CN107266370A - 一种奥拉帕尼化合物的精制方法 - Google Patents
一种奥拉帕尼化合物的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107266370A CN107266370A CN201710689829.0A CN201710689829A CN107266370A CN 107266370 A CN107266370 A CN 107266370A CN 201710689829 A CN201710689829 A CN 201710689829A CN 107266370 A CN107266370 A CN 107266370A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- olaparib
- compound
- crude product
- purification
- filtrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XKTWNPBZZANICN-SSDOTTSWSA-N C[C@H]1N=C(CBr)c(cccc2)c2C1=O Chemical compound C[C@H]1N=C(CBr)c(cccc2)c2C1=O XKTWNPBZZANICN-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- YTGOBKAQHWELAE-UHFFFAOYSA-N OC(C1CC1)NCCNC(c1ccccc1F)=O Chemical compound OC(C1CC1)NCCNC(c1ccccc1F)=O YTGOBKAQHWELAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
Abstract
本发明涉及一种奥拉帕尼化合物的精制方法,包括奥拉帕尼粗品的合成和奥拉帕尼的精制,其中精制包括:1)在反应瓶中加入乙酸乙酯石油醚混合液和奥拉帕尼粗品,慢慢加热至50~55℃,保温搅拌20min,继续升温至70~75℃,搅拌,粗品溶解,得到粗品溶液;向粗品溶液中加入活性炭,脱色,过滤,收集滤液;2)缓慢降温,将滤液温度降至20~25℃,保温,搅拌;3)再将滤液降温至0℃及以下,控制搅拌速度15转/分钟,加入晶种,控制温度及搅拌速度养晶1.5h后,过滤,滤饼用少量乙酸乙酯石油醚混合溶液冲洗,干燥,得奥拉帕尼精品。本发明提供的精制方法具有条件简单,奥拉帕尼二取代物减少,产品纯度高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种已知药物的精制方法,具体地说是一种奥拉帕尼化合物的精制方法,属于药物提纯技术领域。
背景技术
奥拉帕尼(Olaparib),化学名为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪,由美国阿斯利康(AstraZeneca)研发,是一种多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂。该药于2014年12月19日被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市(商品名:Lynparza),用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗,成为首个用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的PARP抑制剂。其化学结构式如下所示:
在奥拉帕尼的制备过程中,均会产生如式2所示的双取代产物杂质,该杂质是由合成奥拉帕尼的原料(环丙甲酰基哌嗪)中的杂质哌嗪引入,在奥拉帕尼制备缩合步骤中产生,是普遍存在的。而奥拉帕尼与性质相近的奥拉帕尼二聚体,两者难以分离,直接影响奥拉帕尼的质量。
现有技术中,公布号为CN101528714B的中国专利描述了奥拉帕尼的合成及精制方法,公开了使用乙醇析晶或者乙醇/水体系重结晶对奥拉帕尼进行精制的方法。
中国专利CN201610100873.9将浓缩物加入水和一元醇构成的混合溶液,回流溶解,过滤,搅拌析晶,过滤并干燥后即得高纯度奥拉帕尼。所述一元醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种混合,优选甲醇和/或乙醇。
中国专利CN201510757797.4将奥拉帕尼与溶剂混合回流,得到奥拉帕尼的饱和溶液;所述溶剂优选为正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种或几种。
中国专利CN201510535431.2提供一种奥拉帕尼的精制方法,A)将奥拉帕尼粗品在酰胺类溶剂中溶解,得到奥拉帕尼粗品溶液;B)将所述步骤A)得到的奥拉帕尼粗品溶液进行析晶,得到奥拉帕尼精制品。该发明提供的精制方法采用了酰胺类溶剂,酰胺类溶剂对双取代产物杂质有较好的溶解度,同时该溶剂对奥拉帕尼也有一定的溶解性,故奥拉帕尼收率有所降低。
虽然上述精制方法对奥拉帕尼中大部分杂质有较好的清除效果,但是对于双取代产物这一特殊杂质几乎无清除作用,因此有必要开发一种新的精制方法来获得高纯度的奥拉帕尼。
本发明人在对原料药奥拉帕尼进行了大量的研究后,惊喜地发现采用溶剂乙酸乙酯石油醚混合溶液结合升温溶解、降温析晶等可有效去除奥拉帕尼双取代产物,产品纯度提高至99.96%,从而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奥拉帕尼化合物的精制方法,本发明提供的精制方法能够有效去除双取代产物杂质,提高纯度。
本发明提供一种奥拉帕尼化合物的精制方法,包括以下步骤:
1)在反应瓶中加入乙酸乙酯石油醚混合液和奥拉帕尼粗品,慢慢加热至50~55℃,保温搅拌20min,继续升温至70~75℃,搅拌,粗品溶解,得到奥拉帕尼的粗品溶液;向粗品溶液中加入活性炭,保温脱色20min,保温过滤,收集滤液;
2)缓慢降温,将滤液温度降至20~25℃,保温,搅拌;
3)再将滤液降温至0℃及以下,控制搅拌速度15转/分钟,加入晶种,控制温度及搅拌速度养晶1.5h后,过滤,滤饼用少量乙酸乙酯石油醚混合溶液冲洗,干燥,得奥拉帕尼精品。
本发明通过工艺优化,选择50~55℃、70~75℃两个主要温度,对粗品进行充分溶解,选择20~25℃、0℃及以下两个主要温度梯度进行降温析晶,使产品更多的时间保持在晶体成长介稳区,避免了析晶过程中杂质包裹在晶格中一起析出,通过该种控制析晶的方式,可有效去除奥拉帕尼双取代产物,产品纯度提高至99.96%。
进一步的,本发明所述的奥拉帕尼粗品的合成包括如下步骤:
a)以溴苯(化合物8)为起始原料,在叔丁醇钾存在的条件下与化合物6反应得到化合物5;
b)以邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)为原料,N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,与1-环丙甲酰基哌嗪(化合物3)反应,得到化合物2;
c)以氯代1-乙基-3-甲基咪唑-三氯化铝([Emim]Cl-AlCl3)离子液体为催化剂,将上述化合物5与化合物2反应,生成奥拉帕尼,
现有技术制备过程中会有氰基水解不完全的副产物、水合肼环合不完全的副产物和中间体中苯甲酸易发生胺解的副产物,以及缩合过程中使用有毒偶合剂HBTU,且用量大、提纯难、成本高等问题,导致收率低、很难保证中间体的纯度,不利于工业生产。本发明针对合成路线的关键问题,通过深入研究及反复试验,设计了一种全新的合成工艺路线。
本发明以溴苯为起始原料,在叔丁醇钾存在的条件下先形成苯炔中间体,再与化合物6发生Diels-Alder反应,后发生σ迁移,该反应收率高达94.17%,此步反应避免了氰基水解不完全、水合肼环合不完全和中间体中苯甲酸易发生胺解的产生,反应速率快,收率高,产品质量明显提高;在缩合步骤中,采用过量的1-环丙甲酰基哌嗪,尽量减少奥拉帕尼双取代产物的产生;同时本发明使用[Emim]Cl-AlCl3离子液体,此催化剂无污染,可重复循环使用,生成的烷基化产品与离子液体不互溶,有利于反应向生成目标产物的方向进行,提高了反应的收率和选择性。本发明工艺路线的设计,省略了纯化精制步骤,降低了产品杂质含量。
本发明的合成方法能够顺利实施并实现产业化,新工艺的开发起到了关键作用。
具体地说,本发明的奥拉帕尼的精制过程中,步骤1)中乙酸乙酯石油醚的体积和奥拉帕尼粗品的质量比为9~11(mL):1(g),乙酸乙酯、石油醚的体积比为1.6~2.4:1。
步骤2)中所述的搅拌速度为20转/分钟,搅拌时间为30min。
步骤3)中奥拉帕尼晶种的加入量为奥拉帕尼粗品的2.5wt%。
其中,上述步骤1)中,进一步优选,乙酸乙酯、石油醚的体积比为2.0:1
本发明的奥拉帕尼粗品的精制过程中,所述的步骤a)中,反应溶剂为甲苯;溴苯(化合物8)、叔丁醇钾、化合物6的物质的量比为1:1.2:1.2。
步骤b)中,反应溶剂为二氯甲烷;邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)、DIC、1-环丙甲酰基哌嗪(化合物3)的物质的量配比为3:1.1:4,邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)、DMAP物质的量配比为1:0.11,反应温度为45~50℃,反应时间为9~10h。
步骤c)中,化合物5、化合物2的物质的量比为1.5:1,[Emim]Cl-AlCl3与化合物2的物质的量比为1.5:1,反应温度为50~55℃,反应时间为3~4h,AlCl3在[Emim]Cl-AlCl3中的摩尔分数为0.72。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
(1)本发明通过工艺优化,选择50~55℃、70~75℃两个主要温度,对粗品进行充分溶解,选择20~25℃、0℃及以下两个主要温度梯度进行降温析晶,使产品更多的时间保持在晶体成长介稳区,避免了析晶过程中杂质包裹在晶格中一起析出,通过该种控制析晶的方式,可有效去除奥拉帕尼双取代产物,产品纯度提高至99.96%。
(2)同时,本发明配合奥拉帕尼粗品的合成工艺,该工艺路线具有反应路线短、反应条件温和、收率和纯度高、操作简便等特点,其核心优势是溴苯在叔丁醇钾存在的条件下先形成苯炔中间体,再与化合物6发生Diels-Alder反应,后发生σ迁移,该反应收率高达94.17%;在缩合步骤中,采用过量的1-环丙甲酰基哌嗪,尽量减少奥拉帕尼双取代产物的产生;同时本发明使用[Emim]Cl-AlCl3离子液体,此催化剂无污染,可重复循环使用,生成的烷基化产品与离子液体不互溶,有利于反应向生成目标产物的方向进行,因此提高了反应的收率和选择性。
(3)本发明所提供的奥拉帕尼的精制方法采用了乙酸乙酯石油醚混合液,能够对双取代杂质有较好的溶解度,但是对奥拉帕尼的溶解性较差,本发明提供的精制方法不仅能够有效去除奥拉帕尼中的双取代产物杂质,并且对其他的杂质也具有较好的去除效果。实验结果表明,本发明提供的精制方法得到的奥拉帕尼精制品中,双取代杂质的含量仅有0.02%,总杂为0.04%。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明,但并不因此而限定本发明的内容。
第一部分:奥拉帕尼粗品的制备
实施例1
将溴苯(0.05mol),叔丁醇钾(0.06mol)溶解于100mL甲苯中,升温至90℃,反应3h后,滴加溶有化合物6(0.06mol)的甲苯20mL,继续于110℃下搅拌24h,冷却至室温,用水洗涤(3*50mL),有机层用无水Na2SO4干燥,减压浓缩除去甲苯,残留物经柱层分析(CH2Cl2作为洗脱剂)纯化得到化合物5(11.25g),收率94.17%。
实施例2
将0.06mol邻氟苯甲酸甲酯、0.022mol DIC、6.6mmol DMAP加入到100mL二氯甲烷,搅拌溶解后继续在室温下搅拌30min,逐渐升温至45~50℃,再向反应瓶中加入1-环丙甲酰基哌嗪(0.08mol),继续搅拌反应9~10h。待反应完毕后,降温到0℃搅拌45min,过滤,滤液用水洗涤(3*50mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸除二氯甲烷,得固体,即化合物2(15.27g),产率为92.57%。
实施例3
离子液体的制备
在反应釜上装置搅拌器,在氮气保护下加入0.1mol[Emim]Cl,缓慢分批加入0.26mol AlCl3,在40℃左右搅拌3小时,确保反应完全,制得无色透明的[Emim]Cl-AlCl3离子液体。
奥拉帕尼粗品的制备
将化合物5(0.03mol)与[Emim]Cl-AlCl3(0.03mol)离子液体在瓶内混合,搅拌,升温至50~55℃,于30min内缓慢滴加化合物2(0.02mol),反应3~4h后停止搅拌。降至室温,产品与离子液体自动分层,产物层倒入三氯甲烷中萃取,保留有机相,甲苯洗涤,抽滤,减压干燥,得奥拉帕尼(化合物1)8.15g,收率93.79%。
第二部分:奥拉帕尼的精制方法
实施例4
在反应瓶中加入奥拉帕尼粗品5g,加入50mL乙酸乙酯石油醚混合液(乙酸乙酯、石油醚的体积比为2.0:1),缓慢加热至50~55℃,保温搅拌20min,继续升温至70~75℃,搅拌,待粗品溶解后继续搅拌1.5h,得到奥拉帕尼的粗品溶液;向粗品溶液中加入活性炭0.05g,保温脱色20min,保温过滤,收集滤液;缓慢降温,将滤液温度降至20~25℃,保温,控制搅拌速度20转/分钟,搅拌30min;再将滤液降温至0℃及以下,控制搅拌速度15转/分钟,加入晶种0.125g,控制温度及搅拌速度养晶1.5h后,过滤,滤饼用少量乙酸乙酯石油醚混合溶液冲洗,抽滤,减压干燥,得奥拉帕尼精品4.75g,收率95%。本实例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.96%,单杂0.02%(双取代杂质),总杂0.04%。
实施例5
在反应瓶中加入奥拉帕尼粗品5g,加入55mL乙酸乙酯石油醚混合液(乙酸乙酯、石油醚的体积比为2.4:1),缓慢加热至50~55℃,保温搅拌20min,继续升温至70~75℃,搅拌,待粗品溶解后继续搅拌1.5h,得到奥拉帕尼的粗品溶液;向粗品溶液中加入活性炭0.05g,保温脱色20min,保温过滤,收集滤液;缓慢降温,将滤液温度降至20~25℃,保温,控制搅拌速度20转/分钟,搅拌30min;再将滤液降温至0℃及以下,控制搅拌速度15转/分钟,加入晶种0.125g,控制温度及搅拌速度养晶1.5h后,过滤,滤饼用少量乙酸乙酯石油醚混合溶液冲洗,抽滤,减压干燥,得奥拉帕尼精品4.61g,收率92.2%。
对本实施例得到的奥拉帕尼精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测,本实施例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.94%,单杂0.03%(双取代杂质),总杂0.06%。
实施例6
在反应瓶中加入奥拉帕尼粗品5g,加入45mL乙酸乙酯石油醚混合液(乙酸乙酯、石油醚的体积比为1.6:1),缓慢加热至50~55℃,保温搅拌20min,继续升温至70~75℃,搅拌,待粗品溶解后继续搅拌1.5h,得到奥拉帕尼的粗品溶液;向粗品溶液中加入活性炭0.05g,保温脱色20min,保温过滤,收集滤液;缓慢降温,将滤液温度降至20~25℃,保温,控制搅拌速度20转/分钟,搅拌30min;再将滤液降温至0℃及以下,控制搅拌速度15转/分钟,加入晶种0.125g,控制温度及搅拌速度养晶1.5h后,过滤,滤饼用少量乙酸乙酯石油醚混合溶液冲洗,抽滤,减压干燥,得奥拉帕尼精品4.52g,收率90.4%。
对本实施例得到的奥拉帕尼精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测,本实施例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.93%,单杂0.03%(双取代杂质),总杂0.07%。
对比例1
将5.0g奥拉帕尼粗品,加入到50mL N,N-二甲基乙酰胺中,加热至85~90℃,搅拌,待粗品溶解后,继续搅拌1.5h,得到粗品溶液;向粗品溶液中加入0.05g活性炭,保温脱色,保温过滤,收集滤液;缓慢降温至20~25℃,保温,搅拌30min,抽滤,减压干燥,得4.26g奥拉帕尼精品,收率:85.2%。本对比例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.93%,单杂0.03%(双取代杂质),总杂0.07%。
对比例2
将5.0g奥拉帕尼粗品,加入到50mL乙醇中,升温回流,待体系溶清后保温搅拌1.5h,搅拌下自然冷却至20~25℃析晶,抽滤,减压干燥,得4.03g奥拉帕尼精品,收率80.6%。本比较例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.54%,单杂0.24%(双取代杂质),总杂0.46%。
对比例3
将5.0g奥拉帕尼粗品,加入到12.5mL水、37.5mL乙醇中,升温回流,待体系溶清后,冷却至70℃过滤,将滤液冷却至45℃,加入晶种0.125g,析出固体,之后历经2.5h冷却至20℃,搅拌16h。向体系中滴加50mL水,搅拌2h,过滤,减压干燥,得到4.6g奥拉帕尼精品,收率92.0%。对本比较例得到的奥拉帕尼精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测,本比较例得到的奥拉帕尼精制品纯度99.16%,单杂0.40%(双取代杂质),总杂0.84%。
由以上实施例可以看出,本发明提供的精制方法能够有效去除双取代产物杂质和其他杂质。
检测结果见下表:
表1产品杂质和收率情况
项目 | 单杂(双取代杂质)% | 总杂质% | 纯度% | 收率% |
实验例4 | 0.02 | 0.04 | 99.96 | 95 |
实验例5 | 0.03 | 0.06 | 99.94 | 92.2 |
实验例6 | 0.03 | 0.07 | 99.93 | 90.4 |
对比例1 | 0.03 | 0.07 | 99.93 | 85.2 |
对比例2 | 0.24 | 0.46 | 99.54 | 80.6 |
对比例3 | 0.40 | 0.84 | 99.16 | 92.0 |
Claims (9)
1.一种奥拉帕尼化合物的精制方法,包括奥拉帕尼粗品的合成和奥拉帕尼的精制,其特征在于,所述的奥拉帕尼的精制包括如下步骤:
1)在反应瓶中加入乙酸乙酯石油醚混合液和奥拉帕尼粗品,慢慢加热至50~55℃,保温搅拌20min,继续升温至70~75℃,搅拌,粗品溶解,得到奥拉帕尼的粗品溶液;向粗品溶液中加入活性炭,保温脱色20min,保温过滤,收集滤液;
2)缓慢降温,将滤液温度降至20~25℃,保温,搅拌;
3)再将滤液降温至0℃及以下,控制搅拌速度15转/分钟,加入晶种,控制温度及搅拌速度养晶1.5h后,过滤,滤饼用少量乙酸乙酯石油醚混合溶液冲洗,干燥,得奥拉帕尼精品。
2.根据权利要求1所述的奥拉帕尼化合物的精制方法,其特征在于,所述的奥拉帕尼粗品的合成包括如下步骤:
a)以溴苯(化合物8)为起始原料,在叔丁醇钾存在的条件下与化合物6反应得到化合物5;
b)以邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)为原料,N,N'-二异丙基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂,与1-环丙甲酰基哌嗪(化合物3)反应,得到化合物2;
c)以氯代1-乙基-3-甲基咪唑-三氯化铝([Emim]Cl-AlCl3)离子液体为催化剂,将上述化合物5与化合物2反应,生成奥拉帕尼(化合物1);
3.根据权利要求1或2所述的奥拉帕尼化合物的精制方法,其特征在于,步骤1)中乙酸乙酯石油醚的体积和奥拉帕尼粗品的质量比为9~11(mL):1(g),乙酸乙酯、石油醚的体积比为1.6~2.4:1。
4.根据权利要求1或2所述的奥拉帕尼化合物的精制方法,其特征在于,步骤2)中所述的搅拌速度为20转/分钟,搅拌时间为30min。
5.根据权利要求1或2所述的奥拉帕尼化合物的精制方法,其特征在于,步骤3)中奥拉帕尼晶种的加入量为奥拉帕尼粗品的2.5wt%。
6.根据权利要求3所述的奥拉帕尼化合物的精制方法,其特征在于,步骤1)中,乙酸乙酯、石油醚的体积比为2.0:1。
7.根据权利要求2所述的奥拉帕尼化合物的精制方法,其特征在于,步骤a)中,反应溶剂为甲苯,溴苯(化合物8)、叔丁醇钾、化合物6的物质的量比为1:1.2:1.2。
8.根据权利要求2所述的奥拉帕尼化合物的精制方法,其特征在于,步骤b)中,反应溶剂为二氯甲烷;邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-环丙甲酰基哌嗪(化合物3)的物质的量配比为3:1.1:4,邻氟苯甲酸甲酯(化合物4)、4-二甲氨基吡啶物质的量配比为1:0.11,反应温度为45~50℃,反应时间为9~10h。
9.根据权利要求2所述的奥拉帕尼化合物的精制方法,其特征在于,步骤c)中,化合物5、化合物2的物质的量比为1.5:1;[Emim]Cl-AlCl3与化合物2的物质的量比为1.5:1;反应温度为50~55℃,反应时间为3~4h,AlCl3在[Emim]Cl-AlCl3中的摩尔分数为0.72:1。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710689829.0A CN107266370A (zh) | 2017-08-14 | 2017-08-14 | 一种奥拉帕尼化合物的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710689829.0A CN107266370A (zh) | 2017-08-14 | 2017-08-14 | 一种奥拉帕尼化合物的精制方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107266370A true CN107266370A (zh) | 2017-10-20 |
Family
ID=60077494
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710689829.0A Pending CN107266370A (zh) | 2017-08-14 | 2017-08-14 | 一种奥拉帕尼化合物的精制方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107266370A (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108586355A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-09-28 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼的精制方法 |
US10662178B2 (en) | 2018-01-31 | 2020-05-26 | Apotex Inc. | Crystalline form of Olaparib |
CN111732547A (zh) * | 2020-07-31 | 2020-10-02 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种奥拉帕利的精制方法及用途 |
CN112457300A (zh) * | 2020-12-19 | 2021-03-09 | 南京方生和医药科技有限公司 | 3-羟基-5-取代-1h-吲唑化合物及其制备方法 |
WO2022036940A1 (zh) * | 2020-08-18 | 2022-02-24 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种氟唑帕利的制备方法 |
CN114644604A (zh) * | 2020-12-19 | 2022-06-21 | 南京方生和医药科技有限公司 | 一种奥拉帕利杂质及其制备工艺 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105061328A (zh) * | 2015-08-27 | 2015-11-18 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种奥拉帕尼的精制方法 |
CN105085407A (zh) * | 2015-09-29 | 2015-11-25 | 广州优米健医药科技有限公司 | 一种奥拉帕尼及其类似物的制备方法 |
CN105254572A (zh) * | 2015-11-09 | 2016-01-20 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种奥拉帕尼的晶型及其制备方法和应用 |
CN105503739A (zh) * | 2016-02-24 | 2016-04-20 | 上海今寅生物科技有限公司 | 一种高纯度奥拉帕尼的制备方法 |
CN105820126A (zh) * | 2016-05-12 | 2016-08-03 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
CN106928149A (zh) * | 2015-12-30 | 2017-07-07 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
-
2017
- 2017-08-14 CN CN201710689829.0A patent/CN107266370A/zh active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105061328A (zh) * | 2015-08-27 | 2015-11-18 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种奥拉帕尼的精制方法 |
CN105085407A (zh) * | 2015-09-29 | 2015-11-25 | 广州优米健医药科技有限公司 | 一种奥拉帕尼及其类似物的制备方法 |
CN105254572A (zh) * | 2015-11-09 | 2016-01-20 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种奥拉帕尼的晶型及其制备方法和应用 |
CN106928149A (zh) * | 2015-12-30 | 2017-07-07 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
CN105503739A (zh) * | 2016-02-24 | 2016-04-20 | 上海今寅生物科技有限公司 | 一种高纯度奥拉帕尼的制备方法 |
CN105820126A (zh) * | 2016-05-12 | 2016-08-03 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
陈碧芬: "《应用有机化学》", 31 May 2012, 宁波出版社 * |
黄素媛等: "《有机化学及高分子化学基础》", 31 March 1991, 中国地质大学出版社 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108586355A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-09-28 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼的精制方法 |
US10662178B2 (en) | 2018-01-31 | 2020-05-26 | Apotex Inc. | Crystalline form of Olaparib |
CN111732547A (zh) * | 2020-07-31 | 2020-10-02 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种奥拉帕利的精制方法及用途 |
CN111732547B (zh) * | 2020-07-31 | 2020-12-11 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种奥拉帕利的精制方法及用途 |
WO2022036940A1 (zh) * | 2020-08-18 | 2022-02-24 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种氟唑帕利的制备方法 |
CN112457300A (zh) * | 2020-12-19 | 2021-03-09 | 南京方生和医药科技有限公司 | 3-羟基-5-取代-1h-吲唑化合物及其制备方法 |
CN114644604A (zh) * | 2020-12-19 | 2022-06-21 | 南京方生和医药科技有限公司 | 一种奥拉帕利杂质及其制备工艺 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107266370A (zh) | 一种奥拉帕尼化合物的精制方法 | |
JPH02170A (ja) | チエナマイシン合成中間体の製造方法 | |
CN108129288B (zh) | 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法 | |
CN106589037A (zh) | 制备黄体酮及其衍生物的方法 | |
CN106256824A (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
CN105949118B (zh) | 一种2-芳基喹啉衍生物的制备方法 | |
CN103319548B (zh) | 一种蔗糖-6-乙酸酯的提纯方法 | |
CN108752415A (zh) | 一种非那雄胺手性杂质(5β-非那雄胺)合成及纯化方法 | |
CN103254265A (zh) | 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用 | |
CN108586355A (zh) | 一种奥拉帕尼的精制方法 | |
EP2236510A1 (en) | Process for isolation of a mixture of rrrs and sssr configurations of nebivolol intermediates | |
CN104478974B (zh) | 一种20,23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法 | |
CN101270124B (zh) | 一种提纯制备高纯度荧光素及荧光素盐的新方法 | |
CN103172530B (zh) | 一种托芬那酸的制备方法 | |
CN112724191B (zh) | 一种地诺孕素的精制方法 | |
CN114195720B (zh) | 一种依托咪酯的纯化方法 | |
CN109020933A (zh) | 一种麦考酚酸的纯化方法 | |
CN100408554C (zh) | 高纯度肼基碳酸甲酯的合成新工艺 | |
CN109232254B (zh) | 一种化合物的合成方法及应用 | |
CN107325055A (zh) | 一种奥拉帕尼化合物的合成方法 | |
CN105753733A (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
CN101613314A (zh) | 抗高血压药物非洛地平的制备方法 | |
CN101429224A (zh) | 1,4-双烯-6-亚甲基甾体化合物的合成方法及中间体 | |
CN112939855B (zh) | 一种制备含有薁环结构的1,4-二氢吡啶衍生物的方法 | |
CN117105996B (zh) | 一种脱氧核糖衍生物的制备的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20171020 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |