JPH02170A - チエナマイシン合成中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明に既刈抗生物漬ナエナマインン’ｄＪの立体制御
的全合成゛に関するものである、セトンジ力ルポキシレ
ートから出発し工、成げ中間体■ を経由して立体選択的に進行する。式中Ｒ及び−８Ｒ４
は容易に除去し得る保農基でめり、Ｒ及びＲａａ％なか
んずく、フェニル、ベンンル、１．１．１−トリクロロ
エチル、メチル、エチル、ｔ−ブナル等から選択される
。

本発明の工程は以トの反応図式によって便宜的に１とめ
ることかできる。

図式！ ＨＯ，Ｃ ５ｃ（２４１ １５ｃＬ υＲ 前述の式ａ１ 反応の進中に於て 上述の図 式ｌ。

４　→→２ ６ケ見裏 以下の変ｆ：馨包 言する、 図式■ ＣＨ 図弐出 図式■ ２６α Ｂ ５ｇ 上述の反応図式に関して云えば、アセトンジ刀ルポキシ
レート出発物質１（Ｒ’ｉｌ〜６個の炭素原子を有する
アルキル、フェニルの工うなアリール、又は７−１２個
の炭素原子な有するアルアルキルである）をトルエン、
塩化メチレン、１！ｌ：酸エチル、ニーアル等の溶媒中
に俗かしておき、−１０からｌｌ０ｃの温度に於て０．
５から２４時間アミン、Ｎｌｉ、ｕ（ＲＵ水索、ベンジ
ルの工うな７−１２個の炭素原子を刊するフェニルアル
キル、２．４−ジメトキシペンシル、ｔ−ブナル等の１
−６個の炭素原子を有するアルキルである）で処理する
。１→２への変換のために、上述の反応混合’ｋ（を酸
ナトリウム、モレキュラーシーブ等の脱水剤の存在下に
処理する。２→３への変換ｔｆｆ、２’＆トルエン、塩
化メチレン、酢酸エチル、エーテル等の溶媒中、化学１
１目的に１００倍量のケテン、無水酢酸、又は塩化アセ
チル等の７セナルハライドにエリ三有機アミン例えばト
リエチルアミンのＬつな塩基の存在下約−１Ｏから９５
ｃの温度に於て１０分から１５時間処理することに１っ
て行われる。３→４への変換は、酢酸、エタノール、メ
タノール等の溶媒中　Ｑ　Ｏがら８０Ｃの温度に於て３
馨ナトリヮムシ７ノボ口ヒドリド、ナトリクムボロヒド
リド、ナトリウムアセトキシボロヒドリド等の還元剤に
エリ、酢酸、酪６酸、蓚酸等の存在下処理することＧＣ
Ｊ：って行わｎる。

塩酸浴液な２５からｌ　ＯＯＣに２時間から１２時間加
熱することによって行われる。

アミノ脱保諌化５→５ａは、酢酸、水等の溶媒中、パラ
ジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金等の水素添加
触媒の存在下、水素圧４Ｏ−１５００ｐａｊのもとで、
触媒的に水素添加することにＬつて遂行するのが典型的
である。

５ａ→５ｂへの変換ニ、ペンシルアルコール、２，２．
２−ｈリクロロエタノール、メタノール等のアルコール
に工り、５αを２５〜１００ｃの温度で１ないし２４時
間処理することによって遂行されろ。Ｒ１の１血は５α
→５ｂの変換に用いられろアルコールｌｔ’ＯＢに工っ
て決定さｎる。Ｒ１の通した！に、般に出発物質ｌに対
応して決定きれている。

５ｂ→５ｃの変換に、５６をトリエチルアミン、４−ン
メチルアミノビリジン、ピリジン等の塩基の存在下ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）で処理すること
によって遂行される。

三有機ホスフィンとその活性化剤、例えばアゾジカルボ
キシレート、ケトマロネート、トリフレート（トリクロ
ロスルホニル）等の存在下２４を処理して、中間体ホス
ホニウム２４をつくり、次いでそれを等量ないし２０倍
量のカルボン酸〔蟻酸（２６を得るため）、酢酸、安息
香酸等］と反応させることに工り遂行される。典型的１
ｃｉ、アンジ刀ルポン酸又はその等価物を、β−ラクタ
ム物質、三有機ホスフィン及び適当なカルボン酸、Ｅ’
　Ｃ０ＯＨから成る浴液に添加する。典型的には、−反
応はトルエン、酢酸エチル、ジエチルニーデル、塩化メ
チレン等の浴媒中−１Ｏから一５０℃の温度で、１０分
から１２時間行つ。適した三Ｍ機ホスフィンにトリフェ
ニルホスフィン及びトリアルキルホスフィンであり、後
者の場合アルキル基は１−６個の炭素原子？：有し、−
例としてトリフナルホスフインがあげられる。適した活
性化剤には、例えはジエチル７ゾジカルポキシレート、
ジベンジルアゾジ刀ルポキシレート及びシインプロビル
アゾジ力ルポキシレード等の７ンジカルポキシレート；
トリフレート及びジ低級アルキルケトマロネート（この
場合１−ｂ個の炭素原子を有するアルキル基もまた適し
たものである）が含１れる。

２６→１２の変換ぼ、メタノール、エタノール等の浴媒
中、Ｈｃｔ％昂ＳＯ４のＬうなｅＲ，又は酢酸ナトリウ
ム等の塩基の存在下、−１０から７８０の温度で、１０
分から１２時間２６を処理することにより遂行きれろ。

保護基Ｒ１の導入は１２→１３の変換によって行われろ
。ジメ゛ナルホルムアミド、酢酸エチル、塩化メチレン
等の浴媒中、Ｒ１を導入することができる゛試薬１２を
反応させることが好ましい。好ましい保護基は、三級ブ
チルジメチルシリル等の三有機シリルである。

典型的には、保護基Ｒ”　ｎ　ｓシメナルホルムアミド
、酢酸エチル、塩化メチレン等の浴媒中、ピリジン、ト
リエチルアミン等の塩基の存在下１２を２−５ないし７
０Ｃの温度、３から４８時間化学童論的に等量ないし４
倍量の塩化三級ブチルジメチルシリルで処理することに
よって導入さｎる。

保護基Ｒ２の導入に随意的なものであり、鎖伸長反応１
４→１５はＲ”　＝Ｈの時に効率的に行うことができる
といつ点に注意すべきである。

刀ルボキシル基の脱保護化に、１３→１４の変換で行わ
れる。典型的にに、脱保￥！！！は触媒的水累象加に工
って行わｎろ。典型的Ｋに、１３及びメタノール、酢酸
エチル、エーテル等の浴媒をパラジウム′炭素、酸化白
金等の水素添加触媒の存在下、水素圧ｌないし３気圧の
もとで、０から４０Ｃの温度に於てｌないし３時間反応
させ、１４を供給する。例えば加水−分解等の他の脱保
諌基化法も１だ適したものである、従って１例えばＲ１
がメチルの場合、塩基による加水分解が好ましい。典型
的には、この反応は１２（例えば、メチルエステルとし
て）の水浴液に、Ｎａ０Ｂ　、　ＫＯＨ。

Ｂα（ＯＨ１ｙ　−／’／旬Ｃへ等の塩基の等量を加え
、２５−１０００％　１．０分から１０時間保つことに
工って遂行される。

付加１４→１５は、０から５０Ｃの温度に於て、テトラ
巳ドロフラン、ジメトキシエタン等の浴媒中、１４を１
．１’　　−刀ルポニルジイミダンールで処理し、次い
で０から５０Ｃの温度に？−１、ｌから４８時間１．１
ないし３．０等量の（Ｒ”Ｏ，ＣＣ偽Ｃｏ、）、Ｍσと
反応させろことによって遂行され６．Ｒ”はｐ−二トロ
ベンジル、０−ニトロベンジル、ベンジル等の容易に除
去し得る刀ルボモシル保護基である。保護基Ｒ１の除去
は、１５を１０チ水性メタノール、テトラ巳ドロフラン
等の俗媒中、塩酸、覚醒、リン酸等の存在下、０から５
０℃の温度に於て１０分ないし１０時間処理し、中間体
１５αを供給することに工って遂行される。

ジアゾ化反応１５８→１６は、１５Ｇを酢酸エチル、塩
化メチレン、トルエン等の浴媒中、ｐ−トルエンスルホ
ニルアジド、ｐ−カルボキシベンセンスルホニルアジド
等のジアゾ化試薬とピリジン、トリエチルアミン等の存
在下、０から４００の温度、ＩＯないし１２０分間処理
することに工って遂行されム環化（１６→１７１は、ペ
ンセン、トルエン、ＴＨＦ等の浴媒中、５０〜ｌ　ＩＯ
ｃの温度で１−５時間、ビス（アセチルアセトネート　
　Ｉ　　　Ｃｂ　　　（１［１１（Ｃｕ（ａｃａｃ１２
　　〕　、　　　Ｃｘ５ＱＩ、　　　Ｃ１Ｌ　粉、８％
　（ＯＡｃｌ＜　　又はＰｄ　（ＯＡｃ　ｌｔのような
触媒の存在下１６を処理することに工って遂行される。

別法として、環化け１６をベンゼン、Ｃ仏、ジエチルエ
ーテル等の密謀中、θ〜２５Ｃの温度で０．５から２時
間パイレックスフィルタ（３００ｓｍ以上の波長）を通
して照射することに工って遂行される（”’０Ａｃ＝ア
セテート〕。

脱離基Ｘの導入（１７→１８）は、ケトエステル１７を
無水ｐ−）ルエンスルホン酸、無水ｐ−ニトロフェニル
スルホン酸、無水２゜４．６−トリインブロビルフエニ
ルスルホン酸、無水メタンスルホン酸、塩化トルエンス
ルホニル、塩化ｐ−ブロモフェニルスルホニル等のＢＯ
Ｘと反応させることに工って遂行される。この場合、Ｘ
はトルエンスルホ；・ルオキシ、ｐ−ニトロフェニルス
ルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモ
フェニルスルホニルオキシ等の相当する脱離基、又は常
法に工って導入され、当業界に於て周知の他の脱離基で
ある。典型的には、脱離基Ｘを導入するための上記反応
は、塩化メチレン、アセトニトリル又はジメチルホルム
アミドの工うな密謀中、ジイソプロピルエチルアミン、
トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩
基の存在下、−２０から４０℃の温度に於Ｔ、０．５か
ら５時間行う。中間体１８の脱離基にハロゲンであるＬ
とも可能である。ハロゲン脱離基は、１７をφｊＰα！
。

φ、ＰＢｒ２．ＣφＯ１，ＰＢｒ２　、　　塩化オキザ
リル等のハロゲン化試薬にＬすＣＭ、偽、　ＣＭ、ＣＮ
　。

Ｔｌ１Ｆ等の密謀中ジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、又は４−ジメチルアミノピリジン等の塩
基の存在下処理することによって導入される。〔φ＝フ
ェニル。〕脱離基Ｘは炭酸であることも可能である。

この化合物は、ジイソプロピルエチルアミストジエチル
アミン、又は４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存
在下メチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジルなどのクロ
ロホルメートで１７を処理することに工りｖ？４摂され
る。

脱離基Ｘはイミノエステル であることも可能である。　この化合物は、ジインプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルア
ミノピリジン等の塩基の存在下、Ｎ−フェニルトリメチ
ルアセトイミドクロリドの工うな塩化イミドイルで１７
を処理することに工って調製されろ。

反応１８→１９ｉ、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチ
ルホスホラミド等の密謀中、はぼ等量ないし過剰のメル
カプタン試薬Ｈ８Ｃ昂ＣＢｔ　ＮＨＲ’　を式中８４は
水素又はｐニトロベンジルオキシカルボニル、０−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、ホルムイミドイル、フェ
ノキシアセナル、フェニルアセチル、２−メチル−２−
（ｏ−ニトロフェノ千シ）プロピオニル及び０−ニトロ
フェノキシアセチル等の容易に除去し得るＮ−保饅基で
ある）の存在下、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ９ム、
トリエチルアミン、ジインプロピルエチルアミン等の塩
基の存在下、約−４０から２５０の温度に於て、ｌから
７２時間１８を処理することに工って遂行される。

最終脱保膿段階１９→１μ、加水分解、又は水素添加又
に酵累処理する工うな常法的な方法によって遂行される
。典型的には、ジオキサン−水−エタノール；テトラヒ
ドロフラン−水性リン酸２力νウムーイソブロパノール
：テトラヒドロフラン−水−モルホリノプロパン−スル
ホン酸（水酸化ナトリウムを加、ｔ”ＣＩ）Ｈ’ｋ　７
．ＯＫｖＩ４節）等の密謀中の２０を、約１から４気圧
の水素圧のもとで、パラジウム炭素、水酸化パラジウム
等の水素添加触媒の存在下、０から５００の温度に於て
、０．５から４時間処理して１を供給する。

図式〇に関して云えば、２６のＮ−保ｓに工り２９を形
成する反応は、１２→１３の変換に際して上述したのと
全く同じ方法に工って行われる。

カルボニル説保＠２９→３０ｉ、典型的にはメタノール
、酢酸エチル、エーテル等の温媒中、ｌから３気圧の水
素圧のもとで、パラジウム炭素、酸化白金等の触媒の存
在下、θ〜４０Ｃの温度に於てｌないし３時間触媒的に
水素添加することによって遂行される。

変換３０→３１は、すでに１４→１５の変換に際して議
論したのと全く同一の方法に工つて遂行され、変換３１
→１５ａｔｌ！、丁でに１５→１５ｃの変換に際して議
論したのと全く同一の方法によって遂行される。

図式■に関して云えば、刀ルボニル脱保護段階２６→２
７は変換２９→３０について記述した方法に二つて遂行
される。

変換２７→２８→１５　ａ框、すでＫＩＮ論したのと同
じ方法（３０→３１→１５ａ）忙りつて遂行さｎる。

図式■に関して云えば、２４→２６（！の変換ハ因式ｌ
ですでに議論しである。Ｒ４の一般的定義についても図
式ｌで議論しである。

変換２６ｃＬ→２６６（１２→２６ｂについても同じ）
に、典型的には塩基による加水分解によって遂行される
。その条件は次の通りである。２６ａ（又Ｆ′１１２）
の水性／アルコール浴液に、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化パラジウム、炭酸ナトリワム等の塩基
の等量を加え、２５〜１００℃で１分から１０時間反応
させる。

２６６から１５１＆への変換に、ＣＳ、α２、ジメチル
ホルムアミド、エーテル、アセトニトリル等の温媒中、
１１１’　−ジカルボニルジイミダゾールと０６から４
０Ｃの温度に於て、１０−６０分反応させ、アシルイミ
ダンールの工うな活性化した誘導体に２６６を最初に変
換することに工って遂行される。活性化したｔＳ導体を
含有する俗歌ｔ１次いで予め同定しておいたマロン酸の
ハーフエステルのマグネシウム塩の化学量論量ないしそ
の１０倍量で２５〜８１ＪＣの温度に於て１時間から２
４時間処理する。換言すれば、この変換は既に１４→１
５について一般的に記述したものと１ａ、１じである。

上述の図式ｌに於て中間体５αにうｔミ体であるという
ことに注意すべきである。１９′ｒ望する２３，３３，
４Ｒ−異性体へのこの段階に於る分割に合成が完了した
時点で光学的に純粋なチェナマイシン１ｆ！：与える。

５Ｇ（父にその保羨された中間体５）の分割は、光学活
性の酸との結晶化によって便宜的に遂行さｎる。好まし
い分割法は、刀ンファースルホン酸、θ又は（ト）フェ
ネチルスルホン酸、及び（ハ）又は（ト）α−メトキシ
−ａ−トリフロロメチルフェニル酢酸等との結晶化に工
って遂行される。この種の分割は、同時に出願され、普
通に譲渡されている米国特許出願番号 ＄ｕ４ａｌｏ号、ｉｆＦ？０’ｆ　／／’ｌ　ｆ’？＃
　＊Ｈｒｉ　ｍｌ　’ｍ％〔メルク・エンド・カムパニ
・インコーホレーアラド　代理人記入番号ケース１６４
５６シヨージ刀ル等〕中に記述され、特許請求されてい
る。そのｌｉｔ願ａ、５αの分割に関してＡ特許に引用
文献として取り入れられている。

チェナマイシン全合成の上述の反応図式の３葉の記述に
２いて、正確な反応パラメーターの選択にはかなりの範
囲かめるということか坤解さｎなげれはならない。この
範囲及びその幅に対する示唆は、一般的には等価の浴媒
系、温度範囲、保護基群、使用する試薬の種類の範囲の
列挙にＬつて示されろ。更に、ある一定順序の異なる段
階から成る合成図式に、その注塊に於て必豊条件という
エリも、記述九便利な二うに表現しであるということが
理解されるべきである。従って、機械的に分割された図
式は単一化した合成図式を表しており、実際に合成を行
う時に、成る段階は併合して同時に遂行し、或は合成の
進行を物質的に変化させることなく、逆の順序で反応を
行うことが可能であるといりこと？：認めるであろう。

以下の実施例げ、全合成の正確な図式を説明するもので
ある。本記述の目的に、全合成を更に例示するためのも
のであり、何らの制限ケ刀口えろものではないことが理
解されるべきである。すべての温度はＣである、 実施ｆ１．１１ ト（１６０ｒｌ（０，７９セル）の懸濁准に添加する（
発熱を制御するために外部から冷却する）。この！Ｖ濁
欣を室温で１４−１７時間撹拌し、次いでい過して２を
得る。ｐ過ケーキをトルエンで３回洗う。合せたＦ［げ
、その１１次のケアン反応に使用することかてきろ。

実施−１２ Ｂｇ　＝ベンジル ベンジルアミン（８９，１？、０．８３モル）を、１０
分間にわたって３５０ｔＲｔのトルエン中の粉末化した
５Ａ分子篩（２７０１７及びジエチル１．３−アセトン
ジ力ルポキシレーＣｏ、Ｅｔ　　Ｃへｇｔ ケテン刀ス（アセトンの熱分解に工り発生）を、２２℃
に於て２（実施例１１上述を見工）のｉ拌浴液に吹き込
む。出発物質２が先金に消費された時（ＴＬＣ−浴媒系
ｌ：１へキサン／　Ｆ：ｔＯＡｃ　ｉｃ　Ｊ：り追跡）
、浴液を濃縮すると生成物が褐色の固型物として得られ
る。

収−ｆｆｉ＝２７０．２Ｎ（１（３３％、ＮＭ　ＨＶＣ
よる純匿、ｆＪ９ｏ予） エタノール刀１１−）再結すると純粋な生成物３か無色
のｔｒ状、融点８７−８Ｃとして侍られる。

ら、ム、Ｎら　　Ｃ６４，８５襲　　　　６　４．’ｊ
　　Ｕ　チ＃　　　　　　６．９５　　　　　　　　７
．０６４．２０ ３．９４ 実施例３ ４００−のＨＯＯｃ　　（酢酸）中のエナミン３（８３
，３ｒ、　０．２５ミリモルｌ　ｌａ’Ｙ約ｌＯＣに冷
却し、ナトリツムシアノボロヒドリド（２帆りｔ、ｏ、
３３七ル）′？：固体の１１数区分にわけ、１５−：３
０分間にわたって添加する。冷却浴をとり除き、俗ａン
室温（２２Ｃ１で３．５時間ｆｔ件する。この俗歌を真
空中で濃縮し、残渣をトルエンで洗って大部の昨＠を床
云する。残渣を４００ｔ！ＬｔのＥｔＯＡｃ　（酢酸エ
チル）及び３００ゴの飽和ＮａＨＣＯｓ間で分配する。

有機層を別の３００−のＮａＥＣ０１水で洗う。

水層な会せ、２００ｍのＥｔＯＡａで逆抽出する。

有機層を乾燥しく　Ｎ５．ＳＣｋ　）　、真空中で濃縮
すると４が無色の刀ム、１００　ｔ、として得られる。

実施例４ Ｎ ４，４１ ４．５１ 実施例４ａ 粗アミノアルコール４（ｌｌｏｒ＋を注意深く９υ０−
の線聰酸水に俗解する。この浴液を刀Ω熱ｆＡＬ、還流
している最初の１時間の闇に８ｏ−ｉｏｏｌｎｔの蒸留
物を集める（廃棄する）。３時間の還流期間の後、浴ｇ
、を０″に４５分間冷却し、−過する。固型物をインプ
ロパツール中の４０９ｂ　ＥｔＯＨで３（ロ）洗い、真
壁中で乾燥して一定重童にすると５が得られる。白色の
結晶固型物２４−３Ｏｆ、融点１６０−１７０°　（分
解） ＱａＡａＣ＃Ｑ　”Ａ　ＯＣ５２，９１５２，７９Ｈ６
，３４６，４１ α　１１．１６　　　　　１１．００ Ｃｏ、Ｅｔ ９００−のＣＭ、α、中の同一のバッチの粗アミノフル
）−ル４　（１０１，７ｆ　ｌ　’？：Ｂｄ　刀ス（表
面下に導入）で処理する。飽和浴液（又は懸濁液）′％
：室温で爽に２時間攪拌する。エーテル（８００ｄ）を
この懸濁液に加え、０ＣＫ１時間冷却する。固型物を集
め、冷Ｃ鵡α、で２回洗い、真空中で乾燥すると５が得
られる。

収ｊｌ：２６６ｆ（ジエチル１．３−７ｔトンシ刀ルボ
キシレートから３５％） 融点１８１−７°　（分解） Ｃ１０ん２αＮｏ。

５８．６ ６．７ １０．８ ４．２ ５８．９ ６．７ １０．９ ４．６ 実施例５ チル１１ Ｒ”　　＝−８ｉＣＣ（Ｃムｌｓ〕ｔＣ凡）。

３ｄのＤＭＦ　（分子篩で乾燥）甲のトリエチルアミン
（０，９３７Ｆ、９．２８ミリモル）に、室温で１５１
ｎｔのＤＭＦ中のβ−ラクタム（１，０５６Ｆ、４．０
１ミリモル）を加える。

このｔｅ？＆ｗ　ｏｏに冷却し、３級−ブナルジメナル
シリルクロリド（１，３９ｆ、　９．２８ミリｔル）を
固体の１１３分割して５分間にわたって添加する。ｍ湧
准馨θ℃で１５分間、次いで室温で１９時間熟成する。

債褐色の悪陶准な昌Ｏでうすめ、ＥｔＯＡｃで細小する
。有機層７ａ′Ｂｌｏ、食塩水で洗い、乾燥し、６Ｍす
ると生成物１１が無色のカムとして得られ（２，０ｆ　
ｌ　、放置しておくと固化する。

実施例６ Ｒ２ Ｏ Ｒ２ 元素分析 Ｃ１ｇ　Ｈｌ　ＯＮＱＩＳ　ｆｉ 冥施例７ 計算値 ５　６．８　１ ９．７９ ３．４９ １　３．９　８ 実測値 ５　６．９　５ ９．９８ ３．４５ 相当する良い 値が得られず。

８２２３級−ブチルジメチルシリル ４０ｄのＭｌ　ＯＨ中の粗ペンシルエステル１１　（２
，００ｒ、４．０１ミリモル）とＶ２１のｌ　Ｏ％　Ｐ
ｄ／Ｃの懸／＠ａＫＢ、で加圧しく４０７ｓ（）、７５
分間振とりする。この懸′ＮＪ敵をい過し、Ｆ液を真空
中で濃縮すると生成物１２が白色固体（１，６ｔ　ｌと
して得られる。

ＥｔＯＡｃからの分析用試料は白色針状晶である。融　
１６８−９゜ ＰＮＢ　＝　ｐ−二トロペンシル Ｒ１＝ｔ〜プチルジメナルシリル ３０ｄのＣＢ、α、中のβ−ラクタム１２（１，４６ｔ
、３．６２ミリモル）の浴衣に、室温で１．１′　−刀
ルボニルジイミダゾール（ｌＪ、６４　Ｌ／、６．９５
ミリモル）を加える。

３０分間撹拌した後に、この俗故を２．２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−４，６−シオン（０，７８Ｆ、５
．４３ミリｔル）と４−ジメナルアミノピリジン（０，
６６ｔ、　５．４３ミリモル）で処理し、俗漱′？：呈
温で更に７０時間熟成する。この浴衣をＩＩＪＩｉＣ１
水、次いで昂Ｏで洗い、次いで、ＶＪＳＱで乾燥し、濃
縮する。残渣な２０１ｎｔのＭｅＣＮ　　Ｋｍｒかし、
ｐ−二トロベンジルアルコール（０，９４ｆ、　６．１
５ミリモル）な加え、この浴液を１時間加熱還流する。

反応混合物をＳ縮するとカム状の固体となる。純粋な生
成物１３はインプロパツールからの結晶化、又はシリ刀
ゲルのクロマトグラフィー（ｅ出欣、ヘキサン−ＥｔＯ
Ａａ。

７／３）Ｋ工って単離されろ。

１／ｌヘキサン／Ｆ：ｔ、Ｏからの分析用試料は無色の
針状晶であり、融点１１３．５−１１５°である。

Ｃｙ　ｓ　Ａ　ａ湧０．　Ｓｉ２　　Ｃ５８，ＯＲ８，
Ｏ Ｎ　　　　　４．８ ３ｉ　　　　　９．７ ５　８．３　１ ８．２５ ４．７６ 相当てる良い 値が得られず。

実施例８ エステル Ｎ ８．００ ７．７９ 実施例９ ＰＮＢ　＝　ｐ−二トロベンジル Ｒ”＝ｔ−ブチルジメチルシリル 濃塩酸（０，４５１ｎｔ）’ａ’３Ｕ−の１０％水性Ａ
ｆａ　Ｏｌｉ　中のシリル誘導体（０，６３ｔ、　　１
．（３９ミリモル）の懸濁液に添加する。室温で６時間
攪拌後、浴液を殆んど乾固するまで濃縮する。１４Ｙ含
有する残渣な４ｏとＣＢ２α２間で分配−ｒる。有機Ｍ
ｌ　’ｋ　乾燥シ（ＭａＳＯａ　）、ａｍして無色のゴ
ム、０．４０　ｆにする。粗生成物をその１ま次の段階
に使用する。

ヘキサン／　ＥｔＯＡｃからの分析用試料、融点９７−
９゜ ＣｌａｆｉｓＭ　Ｏｒ　　　　Ｃ５４，８５５５，０２
Ｈ５，１８５，３８ １０−のＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ中の粗β−ケトエステル１４
（０，８３ｆ、２．３７ミリモル）及びｐ−トルエンス
ルホニルアジＦ（ｕ、ｓａｒ。

２．８５ミリ七ル）浴ａ’＆−２，ｓｔのｘｔｏｉ５６
．中のＨＥら（０，３１？、　　３．０８ミリモル）浴
液で処理する。生成した懸ｍｕを１時間攪拌し、Ｏｏに
冷却し、濾過する。生成物１５　（０，７７ｆｌは分析
的に純粋である。、＠点１６０．５−２゜（分解） Ｒ Ｃ１ａ８ｓＮ＊　ｔｈＣ５１，０６５ｔ、ｏ　４Ｈ４，
２９４，２２ Ｎ　　　１４，８９　　　　１４．７６実施例ｉ。

乾燥トルエン（３５ｔｎｌ　）中のシアン化合物１５　
（５００ＭＩ、　　１．３３ミリｔル）と２酢酸ロジウ
ム＋１５■）の攪拌懸濁液を８０−５゜に２．５時間攪
拌する。触媒を濾過した後、浴ｆＬを真空中で濃縮する
と生成物が白色の固体としτ得られる。融点９２−８゜ 冥施例１１ 油化 乾蝕した塩化メチレン（ｌｄｌ中のビシクロケトン１６
　（１００′Ｍｌｉ、０．２８７ミリモル）の攪拌して
いる懸濁液に１輩累雰囲気下、０℃に於て乾燥ＣＢ、α
、（０，４ｄｌ中のジイソプロピルエチルアミン（６２
１Ｆ、０．４８１ミリモル）浴液を満願する。生成した
混合物を１５分間熟成し、次いで無水トリフロロメタン
スルホン酸（９０Ｗ、０．３１９ミリモル）を加え、透
明な浴液をつくる。この混合物にＯＣでＣＨ２Ｃ１２（
０，３ｍｉ、　ｌ中のジインプロピ／１．ｍチルアミン
（２５０■、１．９４ミリモル）の浴液を加え、次いで
Ｎ−Ｐ−ニトロベンジルオキシ刀ルポニルシステアミン
（７７ｍ９．０．３０ミリモル）を固型物のまｉ加える
。この混合物な３０分間攪拌すると、その間に生成物げ
無色の固型物として結晶する。固型物をｆ５過に工り集
め、Ｃ１ｌ、−α、で洗う。ｐ液を稀Ｎａ１ｉＣＱ、水
で洗うことにより、更に生成物が得られる。有機層をＮ
ａｇ　ＳＱに工り乾燥し、真空中でｙｈｍする。残渣を
ＥｔＯＡｅから結晶化する。

生成物１７の合せた収量は１０８〜（６４（６）である
。

操作法Ｂ：トシレート活性化 アセトニトリル（３ゴ）中のビシクロケトン１６（５０
■、０．１４４ミリモル）の懸濁液に、−５０に於てＪ
＆１累雰囲気下、ｌ−のＣＢ、　ＣＮ中のジイソプロピ
ルエチルアミンの浴液を満願する。この温度で１０分間
熟成した後、１ｔＩｔのＣｌ１ｓＣＮ中の無水ｐ−）？
ルエンスルホン酸（５１ｙｖ、０．ｔ５６５６ミリ）の
浴液を加える。生成した混合物ｙａｌ′Ｏ℃で２時間攪
拌する。浴液を真空中で約１−の容重に濃縮し、次いで
３ゴの乾ｆｌ１４Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミＦ：（Ｄ
ＭＦＩ’ｌ加え、残っているＣＨ３ＣＮを真空中で除去
する。−５０に於て、このＤＭＦ浴故ＫＯ１５−のＤＭ
Ｆ中のジイソプロピルエチルアミン（４０ｑ、　　０．
３１ミリモル）浴液を加え、生成した混合物を冷蔵庫中
ＩＣ７０時間保存する。この浴液を食塩水でつ丁め、ｃ
４α、で５１！２１抽出する。合せた細小物を食塩水で
洗い、Ｎａ、　５（ＪＩで乾燥し、真空中で濃縮する。

残渣を酢酸エチル−エーテル混合物から結晶化させると
、生成物１７が無色の固型物、６８ｗｑ（８１％）とし
て得られる。

操作法Ｃ：ホスフェート活性化 ＣＢ、ＣＮ（ｌａｔ）中のビシクロケトン１６（１００
■、０．２９ミリモル）の懸濁液に、ＯＣで室累雰囲気
下、０．４　ｗｔのＣ凡ＣＭ中のジインプロピルエチル
アミン（３７■、０．２９ミリモル）の浴ｇ、を満願す
る。生成した混合物を１５分間＆押し、次いで０．４　
ｍのＣムＣＮ中のジフェニルクロロホスフェート（７７
■、０．２９ミリ七ル１俗ａを加える。この混合物をＯ
Ｃで１５分間、次いで室温で１５分間撹拌する。この混
合物を再びＯｏに冷却し、０．４１ｎｔのＣ１ｉ、　Ｃ
Ｎ中のジインプロピルエチルアミン（３８，７１Ｎｊ、
　　０．３　Ｕミリモル）給液ヲ加工、欠いでＮ−ｐ−
二トロペンシルオキシカルポニルシステアミン（７７ｗ
ｗｉ％　０．３０ミリモル）を加えろ。反応混合物をフ
リーザー中−晩保存し、ＥｔＯＡｅでうすめ、戸遇する
と生成物１７が無色の固体、１１８岬＜７０９６＞とし
て得られる。

実施例１２ Ｈ ＯＲ （２Ｘ１５ｒｒＬ！、）で洗う。水層’ａ−５０−にう
すめ、チェナマイシンの分析なする。

ｘｖ　　Ａｒｎａｚ　　＝　２９８　ｎｍＨＰＬＣの分
析による収率Ｈ８１，４％、保持時間＝２９８秒、天然
のナエナマイシン２９８秒。

実施例１３ ■ ン嬉塩酸塩 テトラヒドロフクン（２ｍｌ、水（１ｍｌ＋及び０．５
　Ｍのモルホリンプロパンスルホン酸（水酸化ナトリウ
ムを添加することに工りｐＢを７．０に調節）（０，５
ｍｌ中の保護したチェナマイシンｌ　７　（４，９岬、
８．３６２　Ｘ　ｌ　Ｏ−’モル）と能代白金（３，４
ｍｙ　ｌの混合物をパールシェーク上４０　ｐａｔで６
０分間水素添加する。触媒を除くためこのＭ濁欣？！′
−過し、触媒を水（２Ｘ２０Ｗ１ｔ）で洗う。ＰｇをＥ
ｔＯＡ。

２００−の酢酸中のベンジルラクトン （５，００ｆ、０．０１６７ミリモル１と１．０？０１
０％Ｐｄ１ＣＩ）懸ＩＲＪｇＫ　ｌ　５００　ｐａｔの
水素を加圧する。この混合物を室温で３日間攪拌し、排
気し、濾過する。ｌ収した触媒な約１５ｔｒＬｔのＨＯ
Ａｃ　　で２回洗う。Ｆ？１１１Ｆを合せ、真壁中で濃
縮する。

残留している酢酸を含有している白色の泡状カムの収量
＝４．Ｕ［）ｒ（１１４チ）酢酸−アセトニトリル−ト
ルエン混合物から結晶化させて調製した分析用試料の融
点１６（Ｊ−５°　（分解） Ｃ４石２αＮ（Ｊ、　　　　　Ｃ４０，１０４０，０５
Ｈ５，７７５，９Ｏ Ｎ　　　　　６．６８　　　　　　６．９３ｃｔ　　１
６．９１　　　　　１６．９７実施例１４ 粗アミノ酸＋２．９Ｏｆ、約１２．１ミリモル］を４０
−のベンジルアルコールに浴かし、７０〜７５°に１日
間加熱する。このｒ４！！液をトルエン＋７０ｍｊ）で
りすの、生成物を各２０ゴのＢ１０で２回抽出する。水
層な会せ、トルエン（４０ｍｌ＋で洗い、Ｘ空中で濃縮
すると３．１０　ｆの粗生成物が泡状カムとしＣ得られ
る。

この祖物質にその１１次の段階に使用し得る。別法とし
て、純粋な結晶！Ｉ１．′４ｖＪ′Ｊｊｉを下記の工す
にして得ることかり能でめる。

２．６１　ｔの粗アミノ酸に４０−のアセトニトリルを
加え、カムがすべて白色固体に変換される１で（ｌ−２
時間）この混合物を攪拌する。この懸濁漱を０°に冷却
し、濾過し、インプロピルアルコールで洗う。

収ｆｉ＝　１．９０　ｒ、白色粉末（ベンジルラクトン
からの収率５９％） Ｑ’ａＨ１゜αＮへ　　　Ｃ５２，９１５２，８０Ｅ　
　　　　　６．３４　　　　　　　６．５４α　　１１
．１６　　　　　１１．０ＯＮ　　　　　４，４１　　
　　　　　４．３３残った生成物及び未反応のラクトン
を含有するＦ准を曾ぜ、ｆＩＩ！縮し貴便用することが
可能である。

笑ａ９ＩＪ１５ ２０Ｕｒｎｔのアセトニトリル中の純粋なアミノ酸（１
６，００ｒ、５０．３ミリモル）懸濁液に、トνエナル
アミン（５，２４ｔ、　　５１．９ミリモル）を蔓温で
加える。この混合物を５分間熟成し、次いでＮ、ｌＶ’
　−ジシクロへ千シル刀ルボシ１ミド（１０，８８ｓ’
、５２．８ミリ七ル）を固体の１１加える。室温で１０
分間熟成した恢、この懸濁液を６０°で３時間加熱し、
次いで鹸縮する。残渣を冷Ｅ　ｔ　ＯＡｃ中のスフυ−
にし、ｖ３：Ａシて尿素を除く。Ｆ准を２ＮＨＣｔ、　
ＢｘＯ，ａ和ＮａＨＣＯｓ　（これらの抽出物框丁べて
Ｅ　ｔ　ＯＡ　６で逆抽出する）及び食塩水の順序で洗
い、乾燥（７Ｖ／〜ＳＱ、　）　、濃縮する。粗生成物
（１３，２９）に次の段階に使用し得るほど十分に純粋
であるが（唯一の不純物は約５％のシクロヘキシル尿素
である）、分析的に純粋な物ｌｊｔ框、ジエチルエーテ
ルからの結晶化、又はシリカゲルのクロマトグラフ１−
（浴出ｇｚｏ＊ヘキサン−ＢｔＵＡｅ　）　Ｋ工って１
ＥＩＩ製可能である。融点６７．５−６８．５゜Ｃ岸／
−／、７　／ＶＯｆ 実施１＋ＩＪ１ ３．８ ６．５ ５．３ ３．８ ６．５ ５．４ モル１及び９８〜ｉｏｏ＊のＭ酸（０，５４７ｆ、１１
．９ミリ七ル）の冷却（０°）した！＠故に、１分間に
わたってジエチル７ンジカルポキシレート（０，８７１
Ｆ、５．００ミリモル）を満願する。この浴ｇをＯＣで
１５分間、次いで室温で３時間熟成する。この反応混合
液を濃縮し、シリカゲル（７５ｆｌのクロマトグラフィ
ーにかける。３０チ酢酸エチル／ヘキサンで浴出される
生成物に無色のカムでめり、放置すると結晶化する（　
０．９２１　ｌ。

実施例１７ １２−の乾燥テトラヒドロフラン中のβ−ラクタム（１
，０４ｒ、３．９６ミリモル）トリフェニルホスフィン
（１，３１？、５．００ミリ４０ｔｎ！、のｈｈＯＨ中
の［［エステル＋　０．９０？、３．０９ミリモル）及
び酢酸ナトリウム・３水和物を室温で２時間熟成する。

この浴液を殆んど濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｅ及びＨ
？Ｏの間で分配する。有機層を乾燥しく　ＭＱＳへ）、
＃縮すると白色固体の生成物（，７７ｔｌが得られる。

実施例１８ １．５−のインプロパツール中のベンジルエステル（１
３４Ｗ９．０．４６ミリ七ル）と２５■の１０％Ｐｄ／
Ｃの混合物を４９　ｐｓｉの水素のもとて１２０分間、
呈ノで振とうする。この懸濁液を濾過し、Ｐｇを真空中
で濃縮すると、ｆｆ１ｉ　（８３Ｍりか白色固型物とし
て得られる。

実施例１９ ルエステル ０　　　１Ｂ Ｃ０Ｈ ２ｔＲｔの１０チ水注メタノール中のホルメート（３０
■、０．０７９ミリモル）の浴液に濃塩酸（０，１０ｍ
／　ｌを加える。この浴液を室偲で１時間熟成し、次い
で水でうすめ、ＣＢ、α。

で３！ｌ！Ｉ抽出する。８句ＳＯ４で乾燥後、有機層を
濃縮すると生成物がうす黄色のカム＋　２５　ｖ９１と
して得られ、これを放置すると結晶化する。

実施例２０ チジン酢酸 ３ｒｎｔのインプロパツール中のベンジルエステル（４
２０■、ｌ、０３ミリモル）及び６０■の１０％Ｐｄ／
Ｃの混合物を水素雰囲気下（４Ｕｐｇｊｌ、室温で２時
間振とりする。触媒な濾過して除き、Ｐ欣を濃縮すると
酢が白色の固体として得られろ（２９３η）。

ヘキサン−酢酸エチルからの再結晶に工り生成物が白色
針状晶、融点１０９−１１０．５゜とレエ得られる。

実施例２１ υ 〉 ４−の乾燥ジメチル不ルムアミド中のβ−ラクタム（３
１６■、１．０９ミリモル）とトリエチルアミン（１２
６■、１．２５ミリモル）浴液に３級−ブチルジメチル
シリルクロリド（１８７ＷＩＩ％　１．２５ミリモル）
を固体のまま加える。この懸濁液を室温で１日攪拌する
。

この懸ｆＲＩ液を水でうすめ、生成物をＩＩｔＯＡｃｒ
で抽出する。有機層をＮ句ＳＱで乾燥し、濃縮すると生
成物が黄色の油、４２０ＴＭ１ｉ、として得られる。

９ｒｎｔの１０％水性メタノール中のシリルホルメート
（６９η、０．１４ミリモル）と６４■のｐ−二トロペ
ンシルアルコールを含有する粗試料”ｋＯ，１５ｔｎｔ
の！Ｉ紹で処理する。３時間熟成した後、この浴ｇ、ｔ
はぼ濃縮乾固し、水でうすめ、生成物をＣμα、で３回
抽出する。

有機層をＮ句ＳＱで乾燥し、＋！Ｉｉａすると粗生成物
がうす黄色の固厘物、９１ηとして得られる。純粋な生
成物はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｏ　
Ｋ工り浴出）にエリ得られる。

実施例２２ ３−のＣＨ，α、中のβ−ラクタム酸（７８■、０．３
８８ミリモル）の懸濁液を室温に於てｌ。

１′−カルボニルジイミタゾール（６６，５■、０．４
１ミリモルンで処理する。生成した浴液Ｙ２５分間熟成
し、次いで２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４
，６−シオン（８４ｑ、　　０．５８ミリモル）と４−
ジメチルアミノピリジン＋７１ｔＮｉ、０．５８ミリモ
ル）の固体混合物で処理する。この緑色の浴液を史に４
０時間熟成し、次いでＣ鵡偽でうすめ、稀敏、ん０１．
飽和ＮａＨＣへ水、食塩水の順に洗う。重機ＮＩＩ′４
ｒ：Ｎ句Ｓへで乾床し、濃縮して黄色のカムとする。３
ｒｎｔのＭｅ　ＣＮ　甲のこのカム及びｐ−ニトロペン
シルアルコール＋　１００■、０．６５ミリモル）の蒸
成を７５分間還流し、次いで真空中で＠縮し黄色固体と
する。これを２０００ミクロンのシリ刀ゲルプレートの
クロマトグラフィー（８：　２　ＥｔＯＡｃ　：へ千サ
ン、Ｒ／＝　　０．３０１により精製すると生成物がう
丁黄色のカムとして得られる。

実施例２３ ジン酢酸 ＼ ３ゴのＣｋ＆α、中のβ−ラクタム酸（１０１■、０．
３２１　’ｔ：／Ｌ、　）　ｆ）ｍａ？：ＷＡＲテｌ　
　ｌ　’−カルポニルジイミダンール（５７ｊｖ。

０．３５３ミリモル）にＬり処理し、３０分間熟成する
。次いで２．２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，
６−シオン（６９１Ｐ。

０．４８１ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（
５９ｗ９％　０．４８１ミリモル）の混合物を加え、こ
の溶液を３日間熟成する。浴液をＥｔＯＡｏでうすめ、
稀ＥＣ１，次いで水で洗い、濃縮して黄色の油とする。

３１ＲｔのＭｍＣＮ　中のこの油とｐ−二トロベンジル
アルコールを７０分間還流し、次いで濃縮してカム状固
型物とし、２０００ミクロンのシリカゲルプレートのク
ロマトグラフィー（６：　４　ＥｔＯＡｃ　：ヘキサン
、ｕｌ＝　　０．５０１に工り精製すると７５モルチの
ｐ−ニトロベンジルアルコールが混ざったβ−ケトエス
テルが得られる。全重量＝１３３■。

実施例２４ Ｈ ５０ｍｔのテトラヒドロフラン中のβ−ラクタム（２，
５０？、　　９．４９ミリモル）と０．５ｔの１０チＰ
ｄ／Ｃの混合物を４０１ｓｉの圧力下パールシェーカー
に工り２時間水素添加する。

この懸濁液を濾過し、ＦｆＩ！、にｌ　ｍ　ｌ’　−刀
ルポニルシイミダンール（１，６１？、　９．９３ミリ
モル）を固体のまま加え、この浴液を窒素雰囲気下、室
温に於て３時間熟成する。この浴液に、ｐ−ニトロベン
ジルへイドロジエンタ　ロ　佑−トのマグキシラム塩（
４，９７ｆ。

９．９３ミリモル）を加え、 そしてすぐに懸濁液になる生成溶液を室温で２０時間攪
拌する。この懸濁液を減圧下で濃縮し、そして塩化メチ
レン中の残渣を希薄ＨＣＣ氷水性溶液続いて水性炭酸水
素ナトリウムで洗浄する。各水洗抽出物を塩化メチレン
で抽出する。併せた有機層を乾爆しそして減圧下濃縮し
淡黄色のガム状物質として２．９２９の生成物を得る。

生成は溶離剤か酢酸エヂルのシリカゲル上クロマトグラ
フィーによって行なわれる。

本発明の別の実施の態様を示す。

１、　　Ｒ’が水素又は容易に除去し得る保護基であり
、ＣＯＲ’が容易に除去し得るアシル基である構造： を有する化合物。

２、　Ｒ４が水素、１−６個の炭素原子を有すす低級ア
ルキル、フェニル、及びフェニル低級アルキルから成る
群から選ばれる前項記載の化合物。

３、　Ｒ４が水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベン
ジル、フェニル及び１．ｌ、１−トリクロロエチルから
成る群から選ばれる前項記載の化合物。

４、構造： ０己対 を製造し１次いで加水分解してＣＯＲ’を開裂すること
から成る、構造： を有する化合物を製造する方法。

（ＲＩは水素又は容易に除去し得る保護基である）をト
リオルガノホスフィン及びその活性化剤の存在下、カル
ボン酸 Ｒ’　ＣＯ，Ｈで処理して 関）１！特許の文献 同時に出願さ才〔、普通に譲渡されている以下の米国轡
許ｌｌｔ１ｗ４ａ１　同様にナエナマイシンの製造のた
めの全台［を目的としたものであり、その点に関して不
出願の記述な補うものでるる。従ってこれらの出ｍば不
文中に弓１用文献として収り人ｎらｎている。

１、米国％許出願香ち　第１１２Ｊ］５８号１９８０年
１月１４日出頭〔メルク・エンド・カムパニー・インコ
ーポレーテツド代理人記入番号ケース１６３３５ トーマスｉ１．Ｉ１．　　υ）等〕 ２　米国特許出願ｊｌｒ号第１１２Ａ２０４！ｒ、　１
９８０年１月１４日出頭〔メルク・エンド・カムパニー
・インコーポレーテツド代理人紀人査号ケースｌ　６４
５６、ジ−ジーカル等〕λ　米国特許出願番号　第１１
２Ｊ）２１Ｍ　１９８０年１月１４日出願〔メルク・エ
ンド・カムパニー・インコーポレーテツド代理人記入番
号ケース１６４５７ トーマス　Ｍ、Ｈ，リウ等］ ４、米国特許出願番号　第１１２ＪＪ５７号１９８０年
１月１４日出酋〔メルク・エンド・カムパニー・インコ
ーポレーテツド代理人記人査号グース１６４５９、 テビット　Ｇ　メν口等〕 ５、米国特許出願番号　第１１２Ａ２２号１９８０年１
月１４日出頭〔メルク・エンド・カムパニー・インコー
ポレーテツド代理人記入番号ケース１６．４６０、 トーマス　Ｍ、Ｈ，リウ等〕

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１は水素又は容易に除去し得る保護基である）を
   トリオルガノホスフイン及びその活性化剤の存在下、カ
   ルボン酸Ｒ＾４ＣＯ＿２Ｈで処理して ▲数式、化学式、表等があります▼ を製造し、次いで加水分解してＣＯＲ＾４を開裂するこ
   とから成る、構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を製造する方法。