JPH04134077A - イソオキサゾール化合物 - Google Patents

イソオキサゾール化合物

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JPH04134077A
JPH04134077A JP2253184A JP25318490A JPH04134077A JP H04134077 A JPH04134077 A JP H04134077A JP 2253184 A JP2253184 A JP 2253184A JP 25318490 A JP25318490 A JP 25318490A JP H04134077 A JPH04134077 A JP H04134077A
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JP2253184A
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Masahiro Suzuki
雅博 鈴木
Kyoji Shindo
新藤　恭司
Naohiko Ono
尚彦 小野
Akira Kajitani
亮 梶谷
Kenji Nozaki
野崎　研二
Sanji Yasumoto
三治 安本
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なインオキサゾール化合物に関する。本
発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ阻害作用及びシ
クロオキシゲナーゼ阻害作用を有する。
従来の技術 アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、炎症等の発症に
はアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ生成物であるロ
イコトリエン類、シクロオキシゲナーゼ生成物であるプ
ロスタグランジン類が深く関与すると考えられている。
従って、種々のアレルギー性疾患、炎症等をより強力に
且つ的確に抑制するには、５−リポキシゲナーゼを阻害
すると共にシクロオキシゲナーゼを阻害することが望ま
しく、これら両方を強力に阻害する薬剤の開発が強く望
まれている。
発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、優れた５−リポキシゲナーゼ阻害作用
及びシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有し、抗喘息剤、
抗アレルギー剤、脳疾患用剤、循環器用剤、腎炎治療剤
、消炎鎮痛剤及び肝疾患用剤として有用な新規なイソオ
キサゾール化合物を提供することにある。
課題を解決するだめの手段 本発明は一般式（１） 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ
□は一般式（２） （式中、Ａは−ＮＨ−又は−〇−を示す。Ｂはメチレン
基又はカルボニル基を示す。ｍは０又は１を示し、ｎは
１〜１２の整数を示す。Ｘは水素原子、ヒドロキシ基又
は低級アルコキシカルボニル基を示す。Ｙはハロゲン原
子で置換されていてもよいフェニル基又は水素原子を示
す。）で表わされる基、一般式（３） （Ｚはピリミジニル基を示す。）で表わされる基又は一
般式（４） （式中、Ｒ２は水酸基で置換されていてもよいスチリル
基を示す。）で表わされる基を示す。〕で表わされるイ
ソオキサゾール化合物又はその塩に係る。
一般式（１）で表わされる本発明化合物は、優れた５−
リポキシゲナーゼ阻害活性及びシクロオキシゲナーゼ阻
害活性を有しており、抗喘息剤、抗アレルギー剤、脳疾
患用剤、循環器用剤、腎炎治療剤、消炎鎮痛剤及び肝疾
患用剤として有効である。
本発明においてＲで示される低級アルコキシ基及びＸで
示される低級アルコキシカルボニル基の低級アルコキシ
基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、
ｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状の
アルコキシ基が挙げられる。
Ｙで示されるフェニル基の置換基であるハロゲン原子と
しては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子等を例示できる。
該ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基とし
ては、ハロゲン原子を１〜５個、好ましくは１．２又は
３個有するものが好ましい。
又、一般式（４）におけるＲ２で示されるヒドロキシ基
で置換されていても良いスチリル基としては、ベンゼン
環上にヒドロキシ基を１〜５個、好ましくは１〜３個有
していても良いスチリル基が例示できる。
本発明のイソオキサゾール化合物の塩としては、その薬
学的に許容される塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無
機酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、シュウ酸、フ
マル酸等の有機酸等との塩が挙げられる。
一般式（１）で表わされる本発明化合物は、般には下記
反応工程式（ｉ）に示す方法により製造される。
〈反応工程式（ｉ）〉 〔式中、Ｒ及びＲ□は前記に同じ。〕 一般式（５）で表わされるカルボン酸を、一般式（６）
で表わされるアミン又はアルコールと溶媒中、縮合剤を
用い、塩基の存在下又は非存在下に反応させることによ
り、目的の一般式（１）で表わされるイソオキサゾール
化合物を得る。
この時、一般式（６）で表わされる化合物が」二記縮合
反応に関与すべきでないヒドロキシ基を有する場合には
、適当な保護基によってヒドロキシ基を保護した後に縮
合させることもできる。保護基としては、後に脱保護反
応によってこの基を除去する際に、他に影響を及ぼすこ
とがない限り特に制限はなく、例えば、メトキシエトキ
シメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロフラニル
基、テトラヒドロピラニル基等を使用でき、これら保護
基の導入方法としては、ジャーナル　オブ　アメリカン
　ケミカル　ソサエティー（Ｊ　ｏｕｒｎａｌｏＩ　　
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ
）　１００゜８０３１　（１９７８）に記載の方法等の
慣用されている方法に従って行える。
上記縮合反応の溶媒としては、反応に関与しないもので
あれば特に制限はなく、例えばエーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類、へンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類、Ｎ、　Ｎジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性
溶媒等が使用できる。縮合剤としては、例えばＮ、Ｎ’
　−ジシクロへキシルカルボジイミド、１−エチル−３
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、エト
キシカルボニルクロリド、トリメチルアセチルクロリド
、カルボニルジイミダゾール、２クロロ−１−メチルピ
リジニウム　ヨーダイト、２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウム　ｐ−＋・ルエンスルホネート、１，３−チア
ゾリジン−２−チオン等を例示できる。塩基としては、
例えば４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、ピリジン、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン等を示すことができる。反応に
際しては、一般式（６）の化合物に対し、一般式（５）
の化合物を１〜２倍当量程度、縮合剤を１〜３倍当量程
度、塩基を触媒量もしくは１〜２倍当量程度用いるのが
好ましい。又、反応時間は２〜４８時間程度であり、反
応温度は水冷下から溶媒が還流する温度で有利に進行す
る。
又、Ｒｏが一般式（４）で表わされる基である一般式（
１）で表わされる化合物の場合、下記の反応工程式（ｉ
ｉ　）に従い製造することもできる。
く反応工程式（ｉｉ）＞ 〔式中、Ｒ及びＲ２は前記に同じ。〕 一般式（５）で表わされるカルボン酸を、式（７）で表
わされる公知化合物と反応工程式（ｉ）と同様にして反
応させることにより、一般式（８）で表わされる化合物
を得る。次に、この一般式（８）で表わされる化合物を
、例えば通常用いられるガブリエル合成に従い脱保護す
ることにより、一般式（９）で表わされる化合物へと導
くことができる。更に、この一般式（９）で表わされる
化合物を、一般式（１０）で表わされるカルボン酸と反
応工程式（ｉ）と同様にして反応させることにより、目
的の一般式（１ａ）で表わされるイソオキサゾール化合
物を得る。
上記反応工程式（：）で原料して使用される一般式（６
）で表わされる化合物のうち、Ｒ１が一般式（２）で表
わされる化合物は下記の反応工程式（ｉｉｉ　）に従い
製造することができる。ただし、Ｒ１が一般式（２）で
表わされる一般式（６）の化合物中、ｍが１であり、Ａ
が一〇−で表わされる化合物は、例えば特開昭６１−１
５２６５６号に記載の方法により製造することができ、
又Ｒ１が一般式（３）で表わされる一般式（６）の化合
物は、公知の化合物である。
く反応工程式 ％式％） 〔式中、Ｚｌはｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジル
オキシカルボニル基を示し、Ｘ、Ｙ及びｎは前記に同じ
。〕 反応工程式（ｉｉｉ　）は、まず（Ａ法）により縮合生
成物（１３）を得、これを（Ｂ法）に従い脱保護して化
合物（１４）を得るルート及び、縮合生成物（１３）を
（Ｃ法）に従い還元後（Ｄ法）に従い脱保護して化合物
（１６）を得るルートの２つのルートから成る。
以下、（Ａ法）〜（Ｄ法）まで順に説明する。
（Ａ法） 一般式（１１）で表わされる公知のカルボン酸を、一般
式（１２）で表わされる公知のアミンと反応工程式（ｉ
）と同様にして反応させることにより、一般式（１３）
で表わされるピペラジン化合物を得る。
（Ｂ法） 一般式（１３）で表わされる化合物を、溶媒中、酸で処
理するか又は水素添加することにより、Ｚｌで示される
基を除去し、一般式（１４）で表わされるピペラジン化
合物を得る。溶媒としては反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えば反応工程式（ｉ）で例示した
溶媒の他、メタノール、エタノール等のプロトン性極性
溶媒も使用することができる。酸としては、一般にアミ
ノ基の保護基を脱保護する際に用いられるものであれば
特に制限はなく、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸
、臭化水素酸等を例示できる。水素添加により脱保護す
る場合は、触媒を用いることにより有利に反応は進行す
る。これら脱保護の反応条件は、ペプチド合成時におけ
る脱保護等の公知慣用の方法に従って行える。
（Ｃ法） 一般式（１３）で表わされる化合物を、溶媒中、還元剤
を反応させることにより、一般式（１５）で表わされる
ピペラジン化合物を得る。溶媒としては、反応に関与し
ないものであれば特に制限はなく、例えば反応工程式（
ｉ）で例示した溶媒を使用することができる。反応時間
は２〜４８時間程度、反応温度は水冷下である。還元剤
としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、アルミ
ニウムハイドライド等を例示することができ、これらは
通常は化合物（１３）に対し２〜１０倍当量程度又は過
剰量用いられる。
（Ｄ法） 一般式（１５）で表わされる化合物を、（Ｂ法）と同様
に反応させることにより、一般式（１６）で表わされる
ピペラジン化合物を得る。
上記（Ａ法）〜（Ｄ法）による原料化合物の具体的製造
例を、後記参考例１〜６に示す。
又、上記反応工程式（ｉ）で原料として使用される一般
式（６）で表わされる化合物のうち、Ｒ１が一般式（４
）で表わされる化合物は下記の反応工程式（ｉＶ　）に
従い製造することができる。
く反応工程式（ｉｖ）〉 （式中、Ｒ２は前記に同じ。） 一般式（１７）で表わされるカルボン酸を、１゜３−チ
アゾリジン−２−チオンと溶媒中、縮合剤を用い、触媒
の存在下に反応させることにより、中間体である一般式
（１８）で表わされる化合物を生成させ、次にこれに単
離することな（Ｎ−（β−アミノエチル）ピペラジンを
加え、目的の一般式（１９）で表わされる化合物を得る
。上記反応の溶媒としては、反応に関与しないものであ
れば特に制限はなく、例えばエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類等が使用できる。
縮合剤としては、例えばＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシル
カルボジイミド、エトキシカルボニルクロリド等を例示
できる。触媒としては、例えば４−ジメチルアミノピリ
ジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチル
アミン、ピリジン等を例示できる。反応に際しては、−
綴代（１７）のカルボン酸に対し、１，３−チアゾリジ
ン−２−チオンを１〜１．５倍当量程度、縮合剤を１〜
２倍当量程度、触媒を０．１〜１．５倍当量程度、Ｎ（
β−アミノエチル）ピペラジンを１〜２倍当量程度用い
るのが好ましい。又、反応温度は水冷下から室温程度で
あり、反応時間はカルボン酸と１．３−チアゾリジン−
２−チオンとの反応では１〜４時間程度、中間体とＮ−
（β−アミノエチル）ピペラジンとの反応では１〜４８
時間程度で有利に進行する。
上記反応により得られた本発明化合物は、これを例えば
エーテル類、低級アルコール、酢酸エチル、ヘキサン等
の溶媒中、室温程度の温度下に、前記有機酸または無機
酸と反応させる等の従来公知の方法により、塩の形態と
することができる。
上記反応工程式（ｉ）〜（ｉＶ　）で得られた各化合物
は、濃縮、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の
通常光分野で用いられる手段により単離、精製される。
実施例 次に参考例及び実施例を示し、本発明を更に詳しく説明
する。
参考例１ ｌ−（２−アミノ−２−フェニルアセチル）−４−デシ
ルピペラジンの合成 （ａ）　Ｎ−１ｌｌ／ミルヒヘラジン２０ｇ　（０，１
８ｍｏΩ）、１−ブ０モデカ：／３７．２ｍｆｆ（０，
１８ｍｏρ）と炭酸カリウム２５ｇ（０，１８ｍｏρ）
を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０−に懸濁し、８
０℃で３時間撹拌した。
反応混合物をベンゼン３００ＩｎＩＪで油田し、ベンゼ
ン層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
濃縮した。残渣をメタノール８０ｍ１２に溶解し、濃塩
酸２０ＩＩＬｌｌを加え、３時間加熱還流した。
減圧下溶媒を留去し、析出した結晶をアセトンで洗浄し
、Ｎ−デシルピペラジンを塩酸塩として３５、　６ｇ　
（収率６６％）得た。
（ｂ）　Ｎ−デシルピペラジン２．　０ｇ　（７，３５
ｍｍｏΩ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルグリ
シン１．９ｇ　（７，５６ｍｍｏρ）、炭酸水素ナトリ
ウム１．３ｇ　（１５，５ｍｍｏρ）、４−ジメチルア
ミノピリジン１２２ｍｇ（１，０ｍｍｏ、Ｑ）の乾燥塩
化メチレン溶液２０ｍ７１に、Ｎ。
Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド２．３ｇ（８、
６４ｍ　ｍ　ｏρ）を加え、室温下に１２時間撹拌した
。析出晶を炉取し、塩化メチレンで洗浄し、母液と洗液
とを合わせて減圧下に濃縮した後、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロポルム：メタノール−１５：
１）にて精製し、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフ
ェニルグリシル）４−デシルピペラジンを２．８ｇ　（
収率８３％）得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３　）　δｐｐｍ：０、８７　
（３Ｈｍ）、　１．２４−１．４１　（２５Ｈ，ｍ）、
　２．１４−２．３９　（６）１ｍ）、　３．３０−３
．６８　（４Ｈ，ｍ）、　５．５５　（１）１．　ｄ、
　Ｉ□７．　］ＤＨ）、　６．１２（ＩＨｄ、　Ｊ＝７
．１Ｈｚ）　、　７．２３−７．３３　（５Ｈ，ｍ）Ｍ
Ｓ：４６０（旧１） （ｃ）　　１−　（Ｎ　−ｔ−ブトキシカルボニルフェ
ニルグリシル）−４−デシルピペラジン２．９ｇ（６，
３２ｍｍｏΩ）を酢酸エチル５−に溶解し、水冷下４Ｎ
塩酸−酢酸エチル溶液２０−を加え、１時間撹拌した。
析出晶を炉取し、少量のエーテルで洗浄後、減圧下乾燥
し、１−（２−アミノ２−フェニルアセチル）−４−デ
シルピペラジンを塩酸塩として２．５ｇ（収率９０％）
得た。
”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０）δｐｐｍ０、
８６　ＤＨ，ｍ）　、　１．２７　（１２Ｈ，ｍ）　、
　１．７６　（２Ｈ，ｍ）　、　３．１１−３、５４　
（１２Ｈ，ｍ）　、　４．７２　（ＩＨ，ｍ）　、　７
．４０−７．５７　（５Ｈ，ｍ）ＭＳ　：　３５８　（
Ｍ−１） 参考例２ ｌ−（２−アミノアセチル）−４−デシルピペラジンの
合成 参考例１と同様の方法で、Ｎ−ｔ−ブトキンカルボニル
フェニルグリジンに代えてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
グリシンを用いて、１−（２−アミノアセチル）−４−
デシルピペラジンを塩酸塩として収率７６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０）δｐｐｍ０．
８６（３Ｈｍ）　１．２６（１２Ｈ，ｍ）、　１．７２
（２Ｈ，ｍ）、　３．０９−４、５２　（１４Ｈ，ｍ） ＭＳ：２８３（Ｍ”　） 参考例３ ｌ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−４デシルピ
ペラジンの合成 参考例１（ｂ）と同様にして得た１−’（Ｎ−ｔブトキ
シカルボニルフェニルグリシル）−４−デシルピペラジ
ン１７ｇ　（３７ｍｍｏΩ）のテトラヒドロフラン５〇
−溶液を、アルミニラムノ１イドライドのテトラヒドロ
フラン０．６６ｍ、ｍｏｆｌ／一溶液（Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＣｈｅｍｉｃａＳｏｃｉｅ
ｔｙ、９０．２９２７　　（１９６８））１４０−に氷
冷下滴下して加え、３時間撹拌した。この溶液に水酸化
カリウム２．１ｇの水７．６−溶液を滴下し、室温下１
２時間撹拌した。析出物を炉取し、テトラヒドロフラン
１００−で洗浄し、母液と洗液とを合わせ、減圧下濃縮
した。残渣を酢酸エチル１５０−に溶解し、０．５Ｎ塩
酸８０−１飽和炭酸水素すトリウム水溶液、飽和食塩水
の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下
濃縮した。残渣を参考例１（Ｃ）と同様に処理し、１−
（２−アミノ−２−フェニルエチル）−４デシルピペラ
ジンを塩酸塩として９．９ｇ（収率５９％）得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　＋Ｄ２０）δｐｐｍ０
．８６ＤＨｍ）　１．２６（１２Ｈ，ｍ）、　１．７０
（２Ｈ，ｍ）、　２．９８−３、８６（１４Ｈｍ）　４
．７２（ＩＨｍ）　７．４０−７．６３（５Ｈｍ）ＭＳ
：３４４　（Ｍ−１） 参考例４ ｌ−（２−アミノエチル）−４−デシルピペラジンの合
成 参考例２の中間体として得た１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルグリシル）−４−デシルピペラジンを用い、参
考例３と同様な方法で１−（２アミノエチル）−４−デ
シルピペラジンを塩酸塩として収率６５％で得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０）δｐｐｍ０．
８４（３Ｈ，ｍ）、１．２７（１４Ｈ，ｍ）、１．７４
（２Ｈ，ｍ）、３．１５−玉５１　（１４Ｈｍ） ＩｔｌＳ：２６９（Ｍ”　） 参考例５ ｌ−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−４［１Ｏ−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）デシルピペラジン
の合成 １−ペンシル−４−［１０−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）デシル〕　ピペラジン５８３　ｍｇ（１，４
０ｍｍｏρ）をエタノール２０−に溶解・し、１０％パ
ラジウム炭素２００ｍｇを加えて水素雰囲気下、３気圧
で８時間振盪した。触媒を炉去し、炉液を減圧下濃縮し
、Ｎ−（１０−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）デ
シル〕　ピペラジンを３７５ｍｇ（収率８２％）得た。
次にＮ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルグリシンとＮ
−（１０−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）デシル
コピペラジンを用い、参考例１及び３と同様の方法で１
−（２−アミノ−２−フェニルエチル）−４−［１０−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）デシルコピペラジ
ンを塩酸塩として３８４ｍｇ（収率７５％）得た。
】Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ，Ｑ　３＋Ｄ２０）δｐｐｍ１、
２８−１．６３　（２０Ｈ，ｍ）　、　２．１９−２．
６８　（１４Ｈ，ｍ）、　３．２５−３、８６　（５１
，ｍ）　、　４．５６　（ＩＨ，ｍ）　、　７．２４−
７．３８　（５Ｈ，ｍ）ＭＳ：４４４　（Ｍ−１）、　
４２８　（Ｍ−１７）参考例６ １１−（１−ピペラジニル）ウンデカン酸メチルエステ
ルの合成 １１−ブロモウンデカン酸２６．　５ｇ　（０，１ｍｏ
ρ）をメタノール３００−に溶解し、硫酸５〜６滴を加
え、室温で２４時間撹拌後濃縮した。
残渣に酢酸エチル５００−を加え、水１００−１次いで
飽和食塩水１００−で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣をジメ
チルホルムアミド２００−に溶解し、ホルミルピペラジ
ン１１．４ｇ　（０，１ｍｏρ）、炭酸水素ナトリウム
１８．５ｇ（０，２２ｍ　ｏρ）を加え、８０℃で３時
間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル５０〇−
を加え、水１００−１次いで飽和食塩水１００’ｎｔｌ
ｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下酢酸エチルを留去し、残渣にメタノール３００−
１濃塩酸５０−を加え、３時間加熱還流した。減圧下溶
媒を留去し、析出した白色結晶をアセトンにて洗浄し、
１ｌ−（１−ピペラジニル）ウンデカン酸メチルエステ
ルを塩酸塩として２５ｇ（収率７０％）得た。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　＋Ｄ２０）δｐｐｍ１
、００−１．９４（１８Ｈ，ｍ）、　２．５４（２Ｈ，
ｍ）、　３．１４（２Ｈｍ）３、４７　（６Ｈ，ｍ）　
、　３．５７　（３Ｈｓ）ＭＳ：２８４　（Ｍ”　） 実施例１ ｌ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−４−（
１０−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）デシル〕　
ピペラジン４４７ｍｇ（１，０ｍ　ｍ　ｏρ）、３．４
−ジー（ｐ−メトキシフェニル）−イソオキサゾール−
５−酢酸６９７ｍｇ（２，０ｍｍｏρ）と触媒量の４−
ジメチルアミノピリジンをアセトニトリル２０−に溶解
し、これにＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド５７５ｍｇ　（３，０ｍｍｏΩ）のアセトニトリル２
〇−溶液を水冷下滴下して加え、室温にて６時間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロポルム：メタノール＝２０　：
　１）にて精製した。得られた保護体を２−プロパツー
ル３０−に溶解し、マレイン酸２３５ｍｇを加え、１２
時間加熱還流後、減圧下溶媒を留去した。残渣にＩＮ−
水酸化ナトリウム水溶液５０ＩＩ１ｇを加え、クロロホ
ルム１００−にて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝５　：　１）
にて精製し、得られたオイル状物をエーテル２〇−に溶
解し、これにマレイン酸１４０ｍｇのエーテル溶液（３
０ｍｆｆｌ）を加え、析出晶を炉取した。得られたマレ
イン酸塩を少量のエーテルで洗い、減圧下乾燥し、第１
表記載の化合物１を５５９ｍｇ（収率６１％）得た。
実施例２ 実施例１と同様にして第１表に示す化合物２〜１１及び
１３を合成した。尚、第１表の元素分析値において上段
が分析値、下段が理論値を示す。
実施例３ ３．４−ジー（ｐ−メトキシフェニル）イソオキサゾー
ル−５−酢酸１．４ｇ　（４，０ｍｍｏΩ）、Ｎ−（２
−ピペラジニル）エチルフタルイミド１．５ｇ　（５，
８ｍｍｏΩ）　、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド１．２ｇ　（５，８ｍｍｏΩ）、触媒量の４−
ジメチルアミノピリジンの乾燥塩化メチレン溶液を室温
で２４時間撹拌後、析出晶を炉取し、塩化メチレンで洗
浄後、母液とが液とを合わせ、減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール−１０：１）により精製し、得られたオイル状物質
をエタノール５０−に溶解し、ヒドラジン水和物２００
ｍｇを加え、室温下３日間撹拌した。析出品を炉取し、
エタノールで洗浄し、母液と合わせて減圧下濃縮した。
得られた残渣をジメチルホルムアミド１０−に溶解し、
カフェー酸７２０ｍｇ（４，０ｍｍｏΩ）、１−ハイド
ロキシベンゾトリアゾール５４０ｍｇ　（４，０ｍｍｏ
ρ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド８２
４ｇ　（４，０ｍｍｏΩ）を加え、室温下２４時間撹拌
した。析出晶を炉取し、ジメチルホルムアミドで洗浄し
、母液と合わせて減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカ
ゲルカラ１１クロマトグラフイー（クロロホルム：メタ
ノール−５＝１）で精製した。得られたオイル状物質を
エーテル２ｏ−に溶解し、マレイン酸のエーテル溶液（
８４８ｍｇ／２０−）を加え、析出晶をエーテルでよく
洗浄し、減圧下室温で乾燥し、第１表記載の化合物１２
を１．５ｇ（収率５１％）得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ［１］一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ
    ＿１は一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ａは−ＮＨ−又は−Ｏ−を示す。Ｂはメチレン
    基又はカルボニル基を示す。ｍは０又は１を示し、ｎは
    １〜１２の整数を示す。Ｘは水素原子、ヒドロキシ基又
    は低級アルコキシカルボニル基を示す。Ｙは、ハロゲン
    原子で置換されていてもよいフェニル基又は水素原子を
    示す。）で表わされる基、一般式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （Ｚはピリミジニル基を示す。）で表わされる基又は一
    般式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中、Ｒ＿２は水酸基で置換されていてもよいスチリ
    ル基を示す。）で表わされる基を示す。〕で表わされる
    イソオキサゾール化合物又はその塩。
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