JPH0366310B2 - - Google Patents
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- JPH0366310B2 JPH0366310B2 JP57171173A JP17117382A JPH0366310B2 JP H0366310 B2 JPH0366310 B2 JP H0366310B2 JP 57171173 A JP57171173 A JP 57171173A JP 17117382 A JP17117382 A JP 17117382A JP H0366310 B2 JPH0366310 B2 JP H0366310B2
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Landscapes
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Description
本発明は新規な3,5,7−トリ置換−トリア
ゾロピリミジン誘導体、更に詳細には、次の一般
式() 〔式中、R1はハロゲン原子、低級アルコキシ
基、ベンジルオキシ基、基
ゾロピリミジン誘導体、更に詳細には、次の一般
式() 〔式中、R1はハロゲン原子、低級アルコキシ
基、ベンジルオキシ基、基
【式】(P=水素
原子、アルキル、ベンジル、ヒドロキシアルキ
ル、Q=水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル)、1−ピロリジニル基又はフエニルヒドラジ
ノ基;R2は低級アルコキシ基、ベンジルオキシ
基、ニトロ基を有することのあるフエノキシ基、
基
ル、Q=水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル)、1−ピロリジニル基又はフエニルヒドラジ
ノ基;R2は低級アルコキシ基、ベンジルオキシ
基、ニトロ基を有することのあるフエノキシ基、
基
【式】(X=水素原子、アルキル、ヒドロ
キシアルキル、Y=水素原子、アルキル、ヒドロ
キシアルキル、ベンジル、フエニル)、1−ピロ
リジニル基、ヒドラジノ基、フエニルヒドラジノ
基、ヒドロキシルアミノ基、ベンジルチオ基、シ
アノ基、基−COR3(R3は低級アルコキシ基、ア
ルキル基を有することのあるアミノ基又は1−ピ
ロリジニル基を示す)又は基
キシアルキル、ベンジル、フエニル)、1−ピロ
リジニル基、ヒドラジノ基、フエニルヒドラジノ
基、ヒドロキシルアミノ基、ベンジルチオ基、シ
アノ基、基−COR3(R3は低級アルコキシ基、ア
ルキル基を有することのあるアミノ基又は1−ピ
ロリジニル基を示す)又は基
【式】(R4は
水素原子、シアノ基、アルコキシカルボニル基、
アルカノイル基;R5はアルコキシカルボニル基
を示す)を示す。但し、R1及びR2が共にアミノ
基である場合を除く〕 で表わされる3,5,7−トリ置換−トリアゾロ
ピリミジン誘導体に関する。 従来、5,7−ジ置換−トリアゾロピリミジン
誘導体としては、8−アサグアニンが抗腫瘍作用
を有することが知られている。然しながら、5,
7−ジ置換−3−フエニル−3H−1,2,3−
トリアゾロピリミジン誘導体については、5−ア
ミノ−7−ヒドロキシ体、5,7−ジアミノ体、
5,7−ジヒドロキシ体等5位又は7位にアミノ
基又は水酸基のいずれかが置換した化合物が知ら
れているのみであり、しかもそれらの抗腫瘍作用
については全く知られていない。 そこで、本発明者らは一連の5,7−ジ置換−
3−フエニル体を合成し、その抗腫瘍作用を検討
した結果、式()で表わされる3,5,7−ト
リ置換−トリアゾロピリミジン誘導体が優れた抗
腫瘍作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。 すなわち、本発明の目的は、優れた抗腫瘍作用
を有する新規な3,5,7−トリ置換−トリアゾ
ロピリミジン誘導体()を提供せんとするにあ
る。 本発明化合物()は、例えば次のいずれかの
方法により製造することができる。 方法 1 〔式中、R1は前記と同じ。R6は低級アルコキ
シ基、ベンジルオキシ基、置換基を有することの
あるフエノキシ基、置換基を有することのあるア
ミノ基、ヒドラジノ基、フエニルヒドラジノ基、
ヒドロキシルアミノ基、ベンジルチオ基又は基
アルカノイル基;R5はアルコキシカルボニル基
を示す)を示す。但し、R1及びR2が共にアミノ
基である場合を除く〕 で表わされる3,5,7−トリ置換−トリアゾロ
ピリミジン誘導体に関する。 従来、5,7−ジ置換−トリアゾロピリミジン
誘導体としては、8−アサグアニンが抗腫瘍作用
を有することが知られている。然しながら、5,
7−ジ置換−3−フエニル−3H−1,2,3−
トリアゾロピリミジン誘導体については、5−ア
ミノ−7−ヒドロキシ体、5,7−ジアミノ体、
5,7−ジヒドロキシ体等5位又は7位にアミノ
基又は水酸基のいずれかが置換した化合物が知ら
れているのみであり、しかもそれらの抗腫瘍作用
については全く知られていない。 そこで、本発明者らは一連の5,7−ジ置換−
3−フエニル体を合成し、その抗腫瘍作用を検討
した結果、式()で表わされる3,5,7−ト
リ置換−トリアゾロピリミジン誘導体が優れた抗
腫瘍作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。 すなわち、本発明の目的は、優れた抗腫瘍作用
を有する新規な3,5,7−トリ置換−トリアゾ
ロピリミジン誘導体()を提供せんとするにあ
る。 本発明化合物()は、例えば次のいずれかの
方法により製造することができる。 方法 1 〔式中、R1は前記と同じ。R6は低級アルコキ
シ基、ベンジルオキシ基、置換基を有することの
あるフエノキシ基、置換基を有することのあるア
ミノ基、ヒドラジノ基、フエニルヒドラジノ基、
ヒドロキシルアミノ基、ベンジルチオ基又は基
【式】(R7はシアノ基、アルコキシカルボ
ニル基、アシル基;R5はアルコキシカルボニル
基を示す)を示す〕 本発明化合物(−1)は、()式で表わさ
れるトリアゾロピリミジン化合物を()式で表
わされる化合物と反応させることにより製造され
る。 原料の化合物()は、次式() で表わされるトリアゾロピリミジン誘導体をハロ
ゲン化試薬と反応させることにより製造される。 反応は、R6が置換基を有することのあるアミ
ノ基、ヒドラジノ基、フエニルヒドラジノ基、ヒ
ドロキシルアミノ基の場合、無溶媒又は適当な溶
媒中20〜100℃で10分〜3時間行なわれる。この
際、アミン類は化合物()1モルに対し2モル
以上使用するが、大過剰使用したときは、7位の
みならず5位へもR6が導入されることがある。
また、R6が低級アルコキシ基、ベンジルオキシ
基、置換基を有することのあるフエノキシ基、ベ
ンジルチオ基又は基
基を示す)を示す〕 本発明化合物(−1)は、()式で表わさ
れるトリアゾロピリミジン化合物を()式で表
わされる化合物と反応させることにより製造され
る。 原料の化合物()は、次式() で表わされるトリアゾロピリミジン誘導体をハロ
ゲン化試薬と反応させることにより製造される。 反応は、R6が置換基を有することのあるアミ
ノ基、ヒドラジノ基、フエニルヒドラジノ基、ヒ
ドロキシルアミノ基の場合、無溶媒又は適当な溶
媒中20〜100℃で10分〜3時間行なわれる。この
際、アミン類は化合物()1モルに対し2モル
以上使用するが、大過剰使用したときは、7位の
みならず5位へもR6が導入されることがある。
また、R6が低級アルコキシ基、ベンジルオキシ
基、置換基を有することのあるフエノキシ基、ベ
ンジルチオ基又は基
【式】(R5はアルコキ
シカルボニル基、R7はシアノ基、アルコキシカ
ルボニル基、アシル基を示す)の場合、反応は、
無溶媒又は適当な溶媒中、化合物()1モルに
対し化合物()1〜数モル用い、氷冷下ないし
80〜90℃で30分〜30時間反応せしめることにより
おこなわれる。なお、この場合適当な塩基を用い
るのが好ましく、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ;水
素化ナトリウム、ナトリウムアルコラート、ナト
リウムアミド等の塩基が使用される。溶媒として
は、メタノール、エタノール等のアルコール類;
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリ
コールジメチルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル類;ベンゼン、ト
ルエン等の炭化水素あるいはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等が使用される。 反応後、反応溶液をそのまま、もしくは溶媒を
留去したのち氷水中に注加するか、あるいは反応
溶液を溶媒抽出したのち、溶媒を留去すれば、目
的生成物(−1)が結晶として得られる。これ
は更に再結晶又はカラムクロマトグラフイー等で
精製しても良い。 方法 2 本発明化合物(−2)は、化合物()をシ
アン化アルカリと反応させることにより製造され
る。 反応は、化合物()1モルに対しシアン化ア
ルカリ6〜8モル使用し、ジメチルホルムアミド
等の溶媒中−10〜10℃で10〜30分間行なわれる。
反応後、反応溶液を氷水に注意すれば、目的生成
物(−2)が結晶として得られる。 方法 3 (式中、R8は低級アルコキシ基又はアミノ基
を示す) 本発明化合物(−3)は、前記の本発明化合
物(−2)を鉱酸の存在下60〜100℃で5分〜
5時間反応させることにより製造される。この場
合、反応を無溶媒で行うとR8はアミノ基となり、
メタノール、エタノール等の低級アルコール類を
溶媒に用いるとR8は低級アルコキシ基となる。
反応後、無溶媒の場合には反応液を水に注加する
ことにより、また低級アルコール類を用いた場合
には溶媒を留去し、有機溶媒で抽出後溶媒を留去
することにより目的生成物(−3)が結晶とし
て得られる。これは更に再結晶又はカラムクロマ
トグラフイー等で精製しても良い。 方法 4 (式中、R9は低級アルコキシ基を示し、R10は
置換基を有するアミノ基を示す) 本発明化合物(−5)は、方法3により製造
された本発明化合物(−4)をアミン類()
と反応させることにより製造される。 反応は、本発明化合物(−4)をベンゼン等
の溶媒中、化合物(−4)1モルに対しアミン
類()を3モル以上使用して2〜4時間還流す
ることにより行なわれる。反応後、反応溶液から
溶媒と過剰のアミン類を減圧留去すれば、目的生
成物(−5)が結晶として得られる。これは更
にカラムクロマトグラフイー等で精製しても良
い。 方法 5 (式中、R11は低級アルコキシ基又は置換基を
有することのあるアミノ基を示す) 本発明化合物(−7)は、方法1で製造され
た本発明化合物(−6)を化合物()と反応
させることにより製造される。 反応は、本発明化合物(−6)を適当な溶媒
中化合物()を大過剰用い、40〜100℃で1〜
4時間行なわれる。化合物()において、R11
が低級アルコキシ基の場合には、あらかじめこれ
を水素化ナトリウム、水素化カリウム、金属ナト
リウムもしくはカリウム等と反応せしめてアルコ
キシドとなしてから反応に供するのが好ましい。
溶媒としては、低級アルコール類、ジオキサン等
のエーテル類又はジメチルホルムアミドが使用さ
れる。反応後、反応溶液をそのまま、もしくは溶
媒を留去したのち、希塩酸酸性とすれば目的生成
物(−7)が結晶として得られる。これは更に
再結晶又はカラムクロマトグラフイー等で精製し
ても良い。 方法 6 〔式中、R12は低級アルコキシ基、置換基を有
することのあるアミノ基、基−COR13(R13は置換
基を有することのあるアミノ基を示す)又は基
ルボニル基、アシル基を示す)の場合、反応は、
無溶媒又は適当な溶媒中、化合物()1モルに
対し化合物()1〜数モル用い、氷冷下ないし
80〜90℃で30分〜30時間反応せしめることにより
おこなわれる。なお、この場合適当な塩基を用い
るのが好ましく、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ;水
素化ナトリウム、ナトリウムアルコラート、ナト
リウムアミド等の塩基が使用される。溶媒として
は、メタノール、エタノール等のアルコール類;
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリ
コールジメチルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル類;ベンゼン、ト
ルエン等の炭化水素あるいはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等が使用される。 反応後、反応溶液をそのまま、もしくは溶媒を
留去したのち氷水中に注加するか、あるいは反応
溶液を溶媒抽出したのち、溶媒を留去すれば、目
的生成物(−1)が結晶として得られる。これ
は更に再結晶又はカラムクロマトグラフイー等で
精製しても良い。 方法 2 本発明化合物(−2)は、化合物()をシ
アン化アルカリと反応させることにより製造され
る。 反応は、化合物()1モルに対しシアン化ア
ルカリ6〜8モル使用し、ジメチルホルムアミド
等の溶媒中−10〜10℃で10〜30分間行なわれる。
反応後、反応溶液を氷水に注意すれば、目的生成
物(−2)が結晶として得られる。 方法 3 (式中、R8は低級アルコキシ基又はアミノ基
を示す) 本発明化合物(−3)は、前記の本発明化合
物(−2)を鉱酸の存在下60〜100℃で5分〜
5時間反応させることにより製造される。この場
合、反応を無溶媒で行うとR8はアミノ基となり、
メタノール、エタノール等の低級アルコール類を
溶媒に用いるとR8は低級アルコキシ基となる。
反応後、無溶媒の場合には反応液を水に注加する
ことにより、また低級アルコール類を用いた場合
には溶媒を留去し、有機溶媒で抽出後溶媒を留去
することにより目的生成物(−3)が結晶とし
て得られる。これは更に再結晶又はカラムクロマ
トグラフイー等で精製しても良い。 方法 4 (式中、R9は低級アルコキシ基を示し、R10は
置換基を有するアミノ基を示す) 本発明化合物(−5)は、方法3により製造
された本発明化合物(−4)をアミン類()
と反応させることにより製造される。 反応は、本発明化合物(−4)をベンゼン等
の溶媒中、化合物(−4)1モルに対しアミン
類()を3モル以上使用して2〜4時間還流す
ることにより行なわれる。反応後、反応溶液から
溶媒と過剰のアミン類を減圧留去すれば、目的生
成物(−5)が結晶として得られる。これは更
にカラムクロマトグラフイー等で精製しても良
い。 方法 5 (式中、R11は低級アルコキシ基又は置換基を
有することのあるアミノ基を示す) 本発明化合物(−7)は、方法1で製造され
た本発明化合物(−6)を化合物()と反応
させることにより製造される。 反応は、本発明化合物(−6)を適当な溶媒
中化合物()を大過剰用い、40〜100℃で1〜
4時間行なわれる。化合物()において、R11
が低級アルコキシ基の場合には、あらかじめこれ
を水素化ナトリウム、水素化カリウム、金属ナト
リウムもしくはカリウム等と反応せしめてアルコ
キシドとなしてから反応に供するのが好ましい。
溶媒としては、低級アルコール類、ジオキサン等
のエーテル類又はジメチルホルムアミドが使用さ
れる。反応後、反応溶液をそのまま、もしくは溶
媒を留去したのち、希塩酸酸性とすれば目的生成
物(−7)が結晶として得られる。これは更に
再結晶又はカラムクロマトグラフイー等で精製し
ても良い。 方法 6 〔式中、R12は低級アルコキシ基、置換基を有
することのあるアミノ基、基−COR13(R13は置換
基を有することのあるアミノ基を示す)又は基
【式】(R5はアルコキシカルボニル基;
R14はシアノ基又はアルコキシカルボニル基を示
す);R15は水素原子又はアルキル基を示す。但
し、R12がアミノ基でかつR15が水素原子の場合
を除く〕 本発明化合物(−9)は、前記の方法1又は
3により製造された本発明化合物(−8)をア
ミン類()と反応させることにより製造され
る。 反応は、本発明化合物(−8)をジオキサン
等のエーテル類又はジメチルホルムアミド等の溶
媒に溶解し、アミン類()を大過剰用い、40〜
100℃で1〜4時間行なわれる。反応終了後、反
応溶液を希塩酸酸性とすれば、目的生成物が結晶
として得られる。 次に斯くして得られる本発明化合物の代表的な
ものについて抗腫瘍作用を試験した結果を示す。 IRC雄性マウス(5週令)を1群8匹とし、1
匹あたりSarcome180腹水癌細胞5×106個を腹腔
内に移植して用いた。被検化合物は、下表に示す
用量を0.5%CMC含有生理食塩液に懸濁し、移植
後24時間後より、1日1回、合計6回腹腔内に投
与した。薬理作用は次式により延命率を求め評価
した。 延命率(T/C%) =被検化合物投与群の平均生存日数/対照群の平均生
存日数×100 結果は第1表に示すとおりである。
す);R15は水素原子又はアルキル基を示す。但
し、R12がアミノ基でかつR15が水素原子の場合
を除く〕 本発明化合物(−9)は、前記の方法1又は
3により製造された本発明化合物(−8)をア
ミン類()と反応させることにより製造され
る。 反応は、本発明化合物(−8)をジオキサン
等のエーテル類又はジメチルホルムアミド等の溶
媒に溶解し、アミン類()を大過剰用い、40〜
100℃で1〜4時間行なわれる。反応終了後、反
応溶液を希塩酸酸性とすれば、目的生成物が結晶
として得られる。 次に斯くして得られる本発明化合物の代表的な
ものについて抗腫瘍作用を試験した結果を示す。 IRC雄性マウス(5週令)を1群8匹とし、1
匹あたりSarcome180腹水癌細胞5×106個を腹腔
内に移植して用いた。被検化合物は、下表に示す
用量を0.5%CMC含有生理食塩液に懸濁し、移植
後24時間後より、1日1回、合計6回腹腔内に投
与した。薬理作用は次式により延命率を求め評価
した。 延命率(T/C%) =被検化合物投与群の平均生存日数/対照群の平均生
存日数×100 結果は第1表に示すとおりである。
【表】
* 実施例中に表示した。
第1表から明らかな如く、本発明化合物には上
記の癌細胞を移植されたマウスにおいて、延命効
果があることが認められた。 次に本発明の実施例を挙げて説明する。 実施例 1 5,7−ジクロル−3−フエニル−3H−1,
2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン
(以下、単に化合物()と称する)0.30gをメ
タノール60mlに溶解し、これに炭酸カリウム1.70
gを加え、室温にて20時間撹拌する。次いでメタ
ノールを減圧留去し、残渣を希塩酸で酸性とし、
結晶を吸引取後、これを水洗し風乾する。更に
メタノールより再結晶すると無色針状晶の5,7
−ジメトキシ−3−フエニル−3H−1,2,3
−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン(化合物
番号1)0.24g(収率83%)を得る。 実施例 2 ベンゼン60mlにフエノール1.00gを溶解し、こ
れに60%水素化ナトリウム0.60gを加え、10分間
還流する。放冷後、これに化合物()0.40gを
加え、1時間還流する。ベンゼンを留去後実施例
1と同様に処理し、メタノールより再結晶すると
無色結晶の5−クロル−7−フエノキシ−3−フ
エニル−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5
−d〕ピリミジン(化合物番号6)0.44g(収率
90%)を得る。 実施例 3 化合物()0.40g、ベンジルアミン3.00gを
ジオキサン3mlに溶解し、60℃にて2時間加温す
る。反応物を氷水に注加し、実施例1と同様に処
理し、無色鱗片状晶の5,7−ジベンジルアミノ
−3−フエニル−3H−1,2,3−トリアゾロ
〔4,5−d〕ピリミジン(化合物番号11)0.60
g(収率98%)を得る。 実施例 4 化合物()0.40gをベンゼン20mlに溶解し、
これにN−メチルエタノールアミン0.60g加え、
1時間還流する。反応終了後ベンゼンを減圧留去
し、残渣をクロロホルムで抽出し、これを水洗後
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。次いでクロロホ
ルムを留去し、クロロホルムを展開溶媒としてシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する
と、先ず、淡黄色結晶の5−クロル−7−(N−
メチル−N−β−ヒドロキシエチル)アミノ−3
−フエニル−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,
5−d〕ピリミジン(化合物番号20)0.20g(収
率51%)を、次いで淡黄色結晶の5,7−ビス
(N−メチル−N−β−ヒドロキシエチル)アミ
ノ−3−フエニル−3H−1,2,3−トリアゾ
ロ〔4,5−d〕ピリミジン(化合物番号19)
0.16g(収率31%)を得る。 実施例 5 化合物()0.35g、ベンジルメルカプタン
0.30g、炭酸水素ナトリウム0.35gをエタノール
20mlに懸濁し、24時間室温で撹拌する。次いで実
施例3と同様に処理し、エタノールより再結晶す
ると、無色針状晶の7−ベンジルチオ−5−クロ
ル−3−フエニル−3H−1,2,3−トリアゾ
ロ〔4,5−d〕ピリミジン(化合物番号29)
0.32g(収率55%)を得る。 実施例 6 化合物()0.60gをジメチルホルムアミド40
mlに溶解し、アセト酢酸エチル0.70gおよび炭酸
カリウム3.40gを加え、室温で20時間撹拌する。
実施例3と同様に処理し、ベンゼン:クロロホル
ム(1:1)を展開溶媒としてシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製すると、無色結晶のエ
チル α−アセチル−5−クロル−3−フエニル
−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕
ピリミジン−7−アセテート(化合物番号30)
0.79g(収率97%)を得る。 実施例 7 ジメチルホルムアミド20ml、60%水素化ナトリ
ウム1.00g、マロン酸ジエチルエステル1.00gよ
り調製したナトリウム塩に化合物()0.40gを
加え、室温で20時間撹拌する。次いで実施例6と
同様にしてカラムクロマトグラフイーで精製する
と無色結晶のジエチル 5−エトキシ−3−フエ
ニル−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−
d〕ピリミジン−7−マロネート(化合物番号
33)0.25g(収率42%)を得る。 実施例 8 化合物()2.00gをジメチルホルムアミド40
mlに溶解し、これに氷冷撹拌下97%シアン化カリ
ウム4.00gを少量ずつ加えたのち20分間撹拌す
る。次いで氷水に注加し、析出した結晶を吸引
取後、ベンゼン−石油ベンジンの混液から再結晶
すると無色針状晶の5−クロル−3−フエニル−
3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピ
リミジン−7−カルボニトリル(化合物番号34)
0.58g(収率30%)を得る。 実施例 9 化合物番号34の化合物0.15gに濃硫酸1.5mlを
加え、90〜100℃にて5分間加温する。冷後、こ
れを氷水に注加し、析出する結晶を取したのち
水洗する。次いでジメチルホルムアミド−メタノ
ールの混液から再結晶し、無色結晶の5−クロル
−3−フエニル−3H−1,2,3−トリアゾロ
〔4,5−d〕ピリミジン−7−カルボキサミド
(化合物番号35)0.14g(収率87%)を得る。 実施例 10 化合物番号34の化合物1.00gに塩化水素飽和メ
タノール溶液150mlを加え4時間還流する。次い
でメタノールを留去したのち氷水を加え、析出す
る結晶を取後、これをベンゼン−クロロホルム
(1:1)を展開溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製するとメチル 5−クロ
ル−3−フエニル−3H−1,2,3−トリアゾ
ロ〔4,5−d〕ピリミジン−7−カルボキシレ
ート(化合物番号36)0.81g(収率72%)を得
る。 実施例 11 化合物番号36の化合物0.20gおよびsec−ブチ
ルアミン0.50gをベンゼン20mlに溶解し、4時間
還流する。次いでベンゼンおよび過剰のアミンを
減圧留去し、ベンゼン−クロロホルム(1:1)
を展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製するとN−sec−ブチル−5−sec−
ブチルアミノ−3−フエニル−3H−1,2,3
−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン−7−カ
ルボキサミド(化合物番号37)0.24g(縮率95
%)を得る。 実施例 12 化合物番号30の化合物0.45gおよび50%ジメチ
ルアミン水溶液4.50gをジメチルホルムアミド15
mlに溶解し、50℃で2時間加温する。次いで実施
例3と同様に処理し、ベンゼン−クロロホルム
(1:1)を展開溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製すると、無色結晶のエチ
ル5−ジメチルアミノ−3−フエニル−3H−1,
2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン−
7−アセテート(化合物番号42)0.29g(収率71
%)を得る。 実施例 13 化合物番号35の化合物0.30gおよび25%アンモ
ニア水3.00gをジオキサン30mlに溶解し、封管中
90−100℃にて2時間撹拌する。冷後、実施例3
と同様に処理し、ジメチルホルムアミド−メタノ
ールの混液から再結晶すると無色微細針状晶の5
−アミノ−3−フエニル−3H−1,2,3−ト
リアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン−7−カルボ
キサミド(化合物番号44)0.22g(収率79%)を
得る。 実施例 14 実施例1〜13と同様にして第2表に示す化合物
を得た。尚表中には実施例1〜13で得た化合物も
あわせて記載した。
第1表から明らかな如く、本発明化合物には上
記の癌細胞を移植されたマウスにおいて、延命効
果があることが認められた。 次に本発明の実施例を挙げて説明する。 実施例 1 5,7−ジクロル−3−フエニル−3H−1,
2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン
(以下、単に化合物()と称する)0.30gをメ
タノール60mlに溶解し、これに炭酸カリウム1.70
gを加え、室温にて20時間撹拌する。次いでメタ
ノールを減圧留去し、残渣を希塩酸で酸性とし、
結晶を吸引取後、これを水洗し風乾する。更に
メタノールより再結晶すると無色針状晶の5,7
−ジメトキシ−3−フエニル−3H−1,2,3
−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン(化合物
番号1)0.24g(収率83%)を得る。 実施例 2 ベンゼン60mlにフエノール1.00gを溶解し、こ
れに60%水素化ナトリウム0.60gを加え、10分間
還流する。放冷後、これに化合物()0.40gを
加え、1時間還流する。ベンゼンを留去後実施例
1と同様に処理し、メタノールより再結晶すると
無色結晶の5−クロル−7−フエノキシ−3−フ
エニル−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5
−d〕ピリミジン(化合物番号6)0.44g(収率
90%)を得る。 実施例 3 化合物()0.40g、ベンジルアミン3.00gを
ジオキサン3mlに溶解し、60℃にて2時間加温す
る。反応物を氷水に注加し、実施例1と同様に処
理し、無色鱗片状晶の5,7−ジベンジルアミノ
−3−フエニル−3H−1,2,3−トリアゾロ
〔4,5−d〕ピリミジン(化合物番号11)0.60
g(収率98%)を得る。 実施例 4 化合物()0.40gをベンゼン20mlに溶解し、
これにN−メチルエタノールアミン0.60g加え、
1時間還流する。反応終了後ベンゼンを減圧留去
し、残渣をクロロホルムで抽出し、これを水洗後
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。次いでクロロホ
ルムを留去し、クロロホルムを展開溶媒としてシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する
と、先ず、淡黄色結晶の5−クロル−7−(N−
メチル−N−β−ヒドロキシエチル)アミノ−3
−フエニル−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,
5−d〕ピリミジン(化合物番号20)0.20g(収
率51%)を、次いで淡黄色結晶の5,7−ビス
(N−メチル−N−β−ヒドロキシエチル)アミ
ノ−3−フエニル−3H−1,2,3−トリアゾ
ロ〔4,5−d〕ピリミジン(化合物番号19)
0.16g(収率31%)を得る。 実施例 5 化合物()0.35g、ベンジルメルカプタン
0.30g、炭酸水素ナトリウム0.35gをエタノール
20mlに懸濁し、24時間室温で撹拌する。次いで実
施例3と同様に処理し、エタノールより再結晶す
ると、無色針状晶の7−ベンジルチオ−5−クロ
ル−3−フエニル−3H−1,2,3−トリアゾ
ロ〔4,5−d〕ピリミジン(化合物番号29)
0.32g(収率55%)を得る。 実施例 6 化合物()0.60gをジメチルホルムアミド40
mlに溶解し、アセト酢酸エチル0.70gおよび炭酸
カリウム3.40gを加え、室温で20時間撹拌する。
実施例3と同様に処理し、ベンゼン:クロロホル
ム(1:1)を展開溶媒としてシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製すると、無色結晶のエ
チル α−アセチル−5−クロル−3−フエニル
−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕
ピリミジン−7−アセテート(化合物番号30)
0.79g(収率97%)を得る。 実施例 7 ジメチルホルムアミド20ml、60%水素化ナトリ
ウム1.00g、マロン酸ジエチルエステル1.00gよ
り調製したナトリウム塩に化合物()0.40gを
加え、室温で20時間撹拌する。次いで実施例6と
同様にしてカラムクロマトグラフイーで精製する
と無色結晶のジエチル 5−エトキシ−3−フエ
ニル−3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−
d〕ピリミジン−7−マロネート(化合物番号
33)0.25g(収率42%)を得る。 実施例 8 化合物()2.00gをジメチルホルムアミド40
mlに溶解し、これに氷冷撹拌下97%シアン化カリ
ウム4.00gを少量ずつ加えたのち20分間撹拌す
る。次いで氷水に注加し、析出した結晶を吸引
取後、ベンゼン−石油ベンジンの混液から再結晶
すると無色針状晶の5−クロル−3−フエニル−
3H−1,2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピ
リミジン−7−カルボニトリル(化合物番号34)
0.58g(収率30%)を得る。 実施例 9 化合物番号34の化合物0.15gに濃硫酸1.5mlを
加え、90〜100℃にて5分間加温する。冷後、こ
れを氷水に注加し、析出する結晶を取したのち
水洗する。次いでジメチルホルムアミド−メタノ
ールの混液から再結晶し、無色結晶の5−クロル
−3−フエニル−3H−1,2,3−トリアゾロ
〔4,5−d〕ピリミジン−7−カルボキサミド
(化合物番号35)0.14g(収率87%)を得る。 実施例 10 化合物番号34の化合物1.00gに塩化水素飽和メ
タノール溶液150mlを加え4時間還流する。次い
でメタノールを留去したのち氷水を加え、析出す
る結晶を取後、これをベンゼン−クロロホルム
(1:1)を展開溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製するとメチル 5−クロ
ル−3−フエニル−3H−1,2,3−トリアゾ
ロ〔4,5−d〕ピリミジン−7−カルボキシレ
ート(化合物番号36)0.81g(収率72%)を得
る。 実施例 11 化合物番号36の化合物0.20gおよびsec−ブチ
ルアミン0.50gをベンゼン20mlに溶解し、4時間
還流する。次いでベンゼンおよび過剰のアミンを
減圧留去し、ベンゼン−クロロホルム(1:1)
を展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで精製するとN−sec−ブチル−5−sec−
ブチルアミノ−3−フエニル−3H−1,2,3
−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン−7−カ
ルボキサミド(化合物番号37)0.24g(縮率95
%)を得る。 実施例 12 化合物番号30の化合物0.45gおよび50%ジメチ
ルアミン水溶液4.50gをジメチルホルムアミド15
mlに溶解し、50℃で2時間加温する。次いで実施
例3と同様に処理し、ベンゼン−クロロホルム
(1:1)を展開溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製すると、無色結晶のエチ
ル5−ジメチルアミノ−3−フエニル−3H−1,
2,3−トリアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン−
7−アセテート(化合物番号42)0.29g(収率71
%)を得る。 実施例 13 化合物番号35の化合物0.30gおよび25%アンモ
ニア水3.00gをジオキサン30mlに溶解し、封管中
90−100℃にて2時間撹拌する。冷後、実施例3
と同様に処理し、ジメチルホルムアミド−メタノ
ールの混液から再結晶すると無色微細針状晶の5
−アミノ−3−フエニル−3H−1,2,3−ト
リアゾロ〔4,5−d〕ピリミジン−7−カルボ
キサミド(化合物番号44)0.22g(収率79%)を
得る。 実施例 14 実施例1〜13と同様にして第2表に示す化合物
を得た。尚表中には実施例1〜13で得た化合物も
あわせて記載した。
【表】
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次の一般式() 〔式中、R1はハロゲン原子、低級アルコキシ
基、ベンジルオキシ基、基【式】(P=水素 原子、アルキル、ベンジル、ヒドロキシアルキ
ル、Q=水素原子、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル)、1−ピロリジニル基又はフエニルヒドラジ
ノ基;R2は低級アルコキシ基、ベンジルオキシ
基、ニトロ基を有することのあるフエノキシ基、
基【式】(X=水素原子、アルキル、ヒドロ キシアルキル、Y=水素原子、アルキル、ヒドロ
キシアルキル、ベンジル、フエニル)、1−ピロ
リジニル基、ヒドラジノ基、フエニルヒドラジノ
基、ヒドロキシルアミノ基、ベンジルチオ基、シ
アノ基、基−COR3(R3は低級アルコキシ基、ア
ルキル基を有することのあるアミノ基又は1−ピ
ロリジニル基を示す)又は基【式】(R4は 水素原子、シアノ基、アルコキシカルボニル基、
アルカノイル基;R5はアルコキシカルボニル基
を示す)を示す。但し、R1及びR2が共にアミノ
基である場合を除く〕 で表わされる3,5,7−トリ置換−トリアゾロ
ピリミジン誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17117382A JPS5962595A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | 3,5,7―トリ置換―トリアゾロピリミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17117382A JPS5962595A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | 3,5,7―トリ置換―トリアゾロピリミジン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5962595A JPS5962595A (ja) | 1984-04-10 |
JPH0366310B2 true JPH0366310B2 (ja) | 1991-10-16 |
Family
ID=15918347
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP17117382A Granted JPS5962595A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | 3,5,7―トリ置換―トリアゾロピリミジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5962595A (ja) |
Families Citing this family (11)
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ZA971896B (en) * | 1996-03-26 | 1998-09-07 | Du Pont Merck Pharma | Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
CA2249598A1 (en) * | 1996-03-26 | 1997-10-02 | Paul Joseph Gilligan | Aryloxy- and arylthio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
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US7674791B2 (en) | 2003-04-09 | 2010-03-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
EP1615930A2 (en) | 2003-04-09 | 2006-01-18 | Biogen Idec MA, Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagonists |
DE602004018637D1 (de) | 2003-04-09 | 2009-02-05 | Biogen Idec Inc | A2a-adenosinrezeptorantagonisten |
EP1598354A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-11-23 | Vasopharm Biotech GmbH | Compounds containing a N-heteroaryl moiety linked to fused ring moieties for the inhibition of NAD(P)H oxidases and platelet activation |
GB0906579D0 (en) | 2009-04-16 | 2009-05-20 | Vernalis R&D Ltd | Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56131587A (en) * | 1980-03-18 | 1981-10-15 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 7-substituted triazolopyrimidine derivative and its preparation |
JPS56131586A (en) * | 1980-03-18 | 1981-10-15 | Ss Pharmaceut Co Ltd | Triazolopyrimidine derivative and its preparation |
-
1982
- 1982-09-30 JP JP17117382A patent/JPS5962595A/ja active Granted
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56131587A (en) * | 1980-03-18 | 1981-10-15 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 7-substituted triazolopyrimidine derivative and its preparation |
JPS56131586A (en) * | 1980-03-18 | 1981-10-15 | Ss Pharmaceut Co Ltd | Triazolopyrimidine derivative and its preparation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5962595A (ja) | 1984-04-10 |
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