JPH0670048B2 - ペルゴリド中間体の脱シアン化 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 置換シアナミド誘導体の脱シアン化は、合成有機化学に
おける重要な工程である。通常、この工程は水性酸性媒
体中でシアナミドを加水分解することによって行なわれ
ているが、この方法は酸不安定基質にとって許容し得る
ものではない。アルカリ性条件下のシアナミドの脱シア
ン化は数例知られているが、所望の生成物の収量の損失
をもたらす原因となる問題を生じることがあるのであま
り好ましくない。例えば、酸性および塩基性条件下のジ
アリルシアナミドの脱シアン化の解説を提供している
「有機合成（Organic Synthesis）」集、第１巻、201−
202参照。

本発明は、高められた温度のアルコール溶媒中、エルゴ
リン誘導体をアルカリ金属水酸化物で脱シアン化する方
法に関するものである。エルゴリン類は、亜鉛および酢
酸で処理することによって脱シアン化されている。例え
ば、米国特許第4,246,265号参照。しかしながら、この
方法は、エルゴリン基質の酸不安定性に起因すると考え
られる不純物を生成するので、有意に収量が減少する。

本方法は、アルコール溶媒を含有している塩基性反応混
合物中、高収率かつ純粋な形態で所望の化合物を合成す
ることによって、この問題を避けるものである。

本発明は、式（Ｉ）： で示される化合物の製造方法であって、式（II）： で示されるシアナミドを、約100℃以上の沸点を有する
アルコール溶媒中、約100℃〜約175℃の範囲の温度で、
アルカリ金属水酸化物を使用して加水分解することから
なる方法に関するものである。

本明細書中、容量単位で記される液体以外の量は重量単
位で記す。本明細書に記載される全ての温度は、通常の
または周囲の圧力、即ち約760mm圧に基づく。反応が行
なわれる圧力を高めることまたは下げることによって、
より高いまたはより低い温度となることはよく知られて
いる。従って、本発明方法は種々の圧力条件下で行なう
ことができ、本明細書に記載した温度はそれに応じて調
節する必要があるということが理解される。

本発明は、約100℃以上の沸点を有するアルコール溶媒
中、約100℃〜約175℃の範囲の温度で、8-（ヒドロキシ
メチル）‐D-エルゴリン‐6-カルボニトリルをアルカリ
金属水酸化物で加水分解することによって、この化合物
を脱シアン化する方法を提供するものである。

本発明方法は、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよび
特に水酸化ナトリウムの様なアルカリ金属水酸化物の存
在下で行なわれる。アルカリ金属水酸化物は、固形また
はペレット化形態であるのが好ましい。アルカリ金属水
酸化物は、通常、反応混合物中に出発物質である基質に
対して約等モル量から約5:1モル過剰量含まれる。アル
カリ金属水酸化物の好ましい量は、出発物質である基質
で１モル当量当たり、約1.5〜約2.0モル当量であり、特
に2.0モル当量である。

本発明方法は、約760mm圧で約100℃以上の沸点を有する
アルコール溶媒中で行なわれる。代表的なアルコール溶
媒は、シクロヘキサノールの様な環式脂肪族アルコール
類および好適な多価アルコール溶媒類である。本明細書
で使用される「多価アルコール溶媒」という語句は、２
またはそれ以上のヒドロキシ置換分のある化学構造を有
する溶媒を意味する。代表的な多価アルコールには、シ
ス‐2-ブテン‐1,4-ジオール、トランス‐2-ブテン‐1,
4-ジオール、エチレングリコール、1,2-プロパンジオー
ル、1,3-プロパンジオール、1,3-ブタンジオール、2,3-
ブタンジオール、1,4-ブタンジオールおよびグリセロー
ルがある。これらの内、エチレングリコールが本方法で
の使用に最も好ましい溶媒である。アルコール溶媒中の
出発物質の濃度は重要ではないが、出発物質を溶液に保
っておくのに十分な量の溶媒を使用するのが好ましい。
大量の溶媒は必要ではないが、所望なら使用してもよ
い。

本方法は、通常の周囲条件下で行なわれるのが好ましい
が、反応混合物に接触する水の量を制限するために、窒
素またはアルゴンの様な不活性雰囲気下で行なってもよ
い。本方法の生成物は水に不溶性なので、反応混合物に
接触する水の量を最小にするのが望ましい。

本発明の方法は、約100℃〜約175℃、より好ましくは約
120℃〜約150℃の範囲の温度で行なわれる場合、約１〜
約24時間後に実質上終了する。

本発明の方法が終了した後、常法に従って生成物を単離
することができる。通常、反応混合物に十分量の水を加
えて溶液から生成物を完全に沈澱させるだけで、生成物
が単離される。次いで、通常、沈澱した固形物を減圧濾
過して集め、必要に応じ、常法に従って乾燥する。所望
により、通常の溶媒からの結晶化、またはシリカゲルあ
るいはアルミナ等の固形担体上のクロマトグラフィーの
様な常法によって、得られた生成物を更に精製してもよ
い。

本方法によって製造された化合物は、一般にペルゴリド
メシレートとして知られている８β‐［（メチルチオ）
メチル］‐6-n-プロピルエルゴリンモノメタンスルホネ
ートの合成における中間体として使用されるのに好適で
ある。ベルゴリドメシレートはプロラクチン阻害剤とし
て有用であり、パーキンソン症候群の治療に使用され
る。例えば、ペルゴリドメシレートおよび類似化合物の
使用および合成については米国特許第4,166,182号参
照。

本方法に従って製造されるエルゴリン‐8-メタノール
は、多数の方法によってペルゴリドメシレートに変換す
ることができる。例えば、エルゴリン‐8-メタノールを
ギ酸およびDMF中のプロピオンアルデヒドと反応させ
て、n-プロピルエルゴリン誘導体を製造するのが好まし
い。C-8のヒドロキシメチルを酸ハライドまたは酸無水
物の形態のp-トリエンスルホニルオキシ基またはメタン
スルホニルオキシ基の様な容易に置換し得る基でエステ
ル化する。次いで、この化合物をナトリウムメチルメル
カプチドと反応させてペルゴリドに変換し、得られた化
合物をメタンスルホン酸でメシレート塩に変換するか、
または酸クロリド類似体の様なその誘導体に変換する。

本方法における出発物質として使用される化合物は既知
のものであり、水素雰囲気中、エリモクラビンをラネー
ニッケルで還元し、次いで、得られた化合物を臭化シア
ンで脱メチル化することによって容易に製造される。

以下の実施例は、本発明方法の具体的な態様を示すもの
である。本実施例は、いかなる意味においても本発明の
範囲を制限する意図のものではなく、その様に理解され
るべきではない。以下の実施例において、本方法に従っ
て製造された化合物、即ち、（８β）‐D-エルゴリン‐
8-メタノールの確認は、薄層クロマトグラフィー（溶離
剤、メタノール／酢酸エチル／酢酸（70/30/2、v/v/
v））により、純粋な標準品と比較して行なった。

実施例１ 温度計および還流冷却器を備えた250ml三口丸底フラス
コに、（８β）‐8-（ヒドロキシメチル）‐D-エルゴリ
ン‐6-カルボニトリル5.34g（0.02モル）、純度98.7％
の水酸化ナトリウムペレット1.22g（0.03モル）および
エチレングリコール50mlを入れた。得られた混合物を約
125℃に加熱し、エチレングリコールを更に25ml加え
た。この混合物を約125℃で２時間加熱し、徐々に約35
℃に冷却した。混合物に水150mlを加え、減圧濾過し
て、沈澱した固形物を集めた。得られた固形物を水75ml
で洗浄し、真空乾燥器中、50℃で一夜乾燥し、（８β）
‐D-エルゴリン‐8-メタノール4.87gを得た。収率100
％、mp＝199°−200℃、m/e＝242。高速液体クロマトグ
ラフィー（HPLC）で調べた結果、最終生成物の純度は9
3.3％であった。

実施例２ 温度計および還流冷却器を備えた50ml三口丸底フラスコ
に、（８β）‐8-（ヒドロキシメチル）‐D-エルゴリン
‐6-カルボニトリル0.53g（2.0ミリモル）、水酸化ナト
リウムペレット0.16g（4.0ミリモル）およびエチレング
リコール15mlを入れた。得られた混合物を約65℃で３時
間加熱し、約60時間、約25℃で放置した。混合物を約65
℃で５時間、次いで約125℃で1 1/2時間加熱した。混合
物を50℃以下に冷却し、水25mlを加えた。減圧濾過して
沈澱した固形物を集め、水25mlで洗浄し、真空乾燥器
中、50℃で一夜乾燥して、（８β）‐D-エルゴリン‐8-
メタノール0.45gを得た。mp＝207°−208℃、収率93.6
％。

実施例３ 温度計および還流冷却器を備えた50ml三口丸底フラスコ
に、（８β）‐8-（ヒドロキシメチル）‐D-エルゴリン
‐6-カルボニトリル1.07g（4.0ミリモル）、98.7％の水
酸化ナトリウムペレット0.32g（8.0ミリモル）およびエ
チレングリコール15mlを入れた。得られたスラリーを約
125℃で約２時間加熱し、水酸化ナトリウムを更に0.08g
（2.0ミリモル）加えた。この反応混合物を約45℃に冷
却し、水30mlを加えた。減圧濾過して沈澱した固形物を
集め、水50mlで洗浄し、真空乾燥器中で一夜乾燥後、
（８β）‐D-エルゴリン‐8-メタノール0.96gを得た。m
p＝198°−202℃、収率98.9％。HPLCにより、生成物の
純度は98.288％であることがわかった 実施例４ 窒素ガス注入管、温度計および還流冷却器を備えた50ml
三口丸底フラスコに、（８β）‐8-（ヒドロキシメチ
ル）‐D-エルゴリン‐6-カルボニトリル0.53g（2.0ミリ
モル）、80％の水酸化カリウムペレット0.4g（6.0ミリ
モル）およびエチレングリコール20mlを入れた。得られ
たスラリーを窒素雰囲気下、約125℃で約16時間加熱し
た。反応混合物を約75℃に冷却し、水30mlを加えた。減
圧濾過して沈澱した固形物を集め、水15mlで洗浄し、真
空乾燥器中、約50℃で乾燥して、（８β）‐D-エルゴリ
ン‐8-メタノール0.47gを得た。mp＝206°−208℃、収
率97.8％、m/e＝242。HPLCで調べた結果、この化合物の
純度は99.57％であった。

以下の実施例は、不純な出発物質から所望の化合物を合
成するための本方法の能力を示すものである。

実施例５ メカニカルスターラー、温度計および還流冷却器を備え
た3l三口丸底フラスコに、純度82.5％の（８β）‐8-
（ヒドロキシメチル）‐D-エルゴリン‐6-カルボニトリ
ル133.6g（0.5モル）、エチレングリコール1.07lおよび
水酸化ナトリウムペレット40.0g（1.0モル）を入れた。
得られた茶色のスラリーを約130℃に加熱したところ、
１時間10分後、反応混合物の温度は175℃となった。反
応混合物を約40℃に冷却し、水500mlを加えた。反応混
合物を氷／エタノール外部冷却浴で約５℃に冷却し、減
圧濾過して沈澱した固形物を集めた。単離した固形物を
水500mlおよびアセトン200mlで洗浄した。この固形物を
真空乾燥器中、50℃で一夜乾燥し、純度82.7％の（８
β）‐D-エルゴリン‐8-メタノール110.8gを得た。mp＝
192−195℃、収率91.4％。

実施例６ （８β）‐8-（ヒドロキシメチル）‐D-エルゴリン‐6-
カルボニトリル0.53g（2.0ミリモル）、水酸化ナトリウ
ムペレット0.16g（4.0ミリモル）およびプロピレングリ
コール15mlの混合物を三口の50ml丸底フラスコ中、125
℃で２時間加熱した。この混合物を50℃以下に冷却し、
水30mlを加えた。減圧濾過して沈澱した固形物を集め、
水30mlで洗浄し、真空乾燥器中、50℃で一夜乾燥して、
（８β）‐D-エルゴリン‐8-メタノール0.3gを得た。mp
＝186°−188℃、収率62.4％。HPLCにより、この固形物
の純度は91.42％であることがわかった。

実施例７ 50ml三口丸底フラスコに、（８β）‐8-（ヒドロキシメ
チル）‐D-エルゴリン‐6-カルボニトリル0.53g（2.0ミ
リモル）、水酸化ナトリウムペレット0.16g（4.0ミリモ
ル）およびグリセロール15mlを入れた。得られた混合物
を約125℃で２時間加熱し、冷却した。この反応混合物
を水30mlと合し、減圧濾過して沈澱した固形物を集め、
水30mlで洗浄して、真空乾燥器中、50℃で一夜乾燥し
た。この固形物は、純度87.864％の（８β）‐D-エルゴ
リン‐8-メタノール0.48gであった。収率99.9％、mp＝1
80°−183℃。

実施例８ （８β）‐8-（ヒドロキシメチル）‐D-エルゴリン‐6-
カルボニトリル0.53g（2.0ミリモル）、水酸化ナトリウ
ムペレット0.16g（4.0ミリモル）およびシクロヘキサノ
ール15mlの混合物を三口の50ml丸底フラスコ中、125℃
で２時間加熱した。この混合物を50℃以下に冷却し、水
30mlを加えた。減圧濾過して沈澱した固形物を集め、水
30mlで洗浄し、真空乾燥器中、50℃で一夜乾燥して、
（８β）‐D-エルゴリン‐8-メタノール0.32gを得た。m
p＝204°−206℃、収率66.6％.HPLCにより、この固形物
の純度は84.7％であることがわかった。

以下の実施例は、本発明の方法の大量生産への適用を示
すものである。

実施例９ 温度計および還流冷却器を備えた22lの四口丸底フラス
コに、（８β）‐8-（ヒドロキシメチル）‐D-エルゴリ
ン‐6-カルボニトリル913.5g（3.42モル）、水酸化ナト
リウムペレット276.0g（6.9モル）およびエチレングリ
コール10lを入れた。この反応混合物を約130℃で２時間
加熱し、100℃以下の温度に冷却した。反応混合物に水
5.0lを加え、この反応混合物を約25℃に冷却した。減圧
濾過して沈澱した固形物を集め、水8l、次いでジエチル
エーテル１で洗浄した。この固形物を真空乾燥器中、
70℃で一夜乾燥し、（８β）‐D-エルゴリン‐8-メタノ
ール809.0gを得た。収率97.7％。

この実施例９の一般的記載に従って更に３回の反応を行
ない、所望の化合物を更に2446g得た。４回の反応の総
収量は、（８β）‐D-エルゴリン‐8-メタノール3255
g、収率98.3％であった。

以下の方法は、実施例９で調製した本発明方法の生成物
からのペルゴリドメシレートの合成を示すものである。

A.（８β,D）‐6-プロピルエルゴリン‐8-メタノール 22l三口丸底フラスコに、（８β）‐D-エルゴリン‐8-
メタノール1085g（4.48モル）およびN,N-ジメチルホル
ムアミド6.71を入れた。この溶液にプロピオンアルデ
ヒド967mlを徐々に加え、その間、反応混合物の温度を
外部冷水浴で約25℃〜約30℃に維持した。次いで、ギ酸
1020mlを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混
合物を一夜放置し、次いで、約80℃で１時間15分撹拌し
た。混合物を冷却し、水21、50％水酸化ナトリウム1.
9lおよび酢酸エチル14lからなる溶液に加えた。50％水
酸化ナトリウム800mlを添加して混合物のpHを約8.0に調
節した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル2lで抽出し
た。有機層を合し、塩化ナトリウム水溶液2lずつで２回
洗浄した。有機相を脱色炭650gと混合し、30分間攪拌し
た。この混合物を重力濾過し、次の処理のために保存し
た。

本体、上と同様にして別に２回の操作を行なった。この
３回分の有機溶液を合し、減圧濃縮した。残留物をアセ
トン34lに溶解し、この溶液を２分した。各溶液をメタ
ンスルホン酸436mlと混合し、約０℃〜約５℃で一夜攪
拌した。この２溶液を合し、濾過した。固形物をアセト
ン6lで洗浄し、乾燥した。固形物を水8lと混合し、次い
で、この混合物を酢酸エチル8lと混合した。この混合物
を50％水酸化ナトリウム850mlで塩基性にした。有機相
を分離し、水層を酢酸エチル2lで抽出した。有機層を合
し、減圧濃縮して、（８β,D）‐6-プロピルエルゴリン
‐8-メタノール2742gを得た。

B.（８β）‐6-プロピル‐D-エルゴリン‐8-メタノー
ル、メタンスルホネート 窒素雰囲気下、22lの四口丸底フラスコに、（８β,D）
‐6-プロピルエルゴリン‐8-メタノール2742g（9.64モ
ル）およびピリジン15.4lを入れた。この混合物を約10
℃に冷却し、反応混合物の温度を約35℃以下に維持しな
がら、約90分間でメタンスルホニルクロリド1720g（15.
0モル）を滴下した。混合物を約20℃〜約25℃で90分間
攪拌し、次いで、水64lと水酸化アンモニウム1,200mlの
溶液に加えた。水酸化アンモニウム300mlを加えてこの
混合物のpHを約10.0に調節した。混合物を２時間攪拌
し、濾過した。集めた固形物を水16lで洗浄し、乾燥し
て、（８β）‐6-プロピル‐D-エルゴリン‐8-メタノー
ル、メタンスルホネート3209gを得た。

C.（８β）‐8-［（メチルチオ）メチル］‐6-プロピル
‐D-エルゴリン 22lの四口丸底フラスコに、メタンチオール232mlのN,N-
ジメチルホルムアミド2l溶液を１度に加えた。次いで、
ナトリウムメトキシド224gを反応混合物に加え、約30分
間、約０℃〜約−５℃の範囲の温度に維持した。混合物
の温度を約５℃以下に維持しながら、この混合物に約１
時間で（８β）‐6-プロピル‐D-エルゴリン‐8-メタノ
ール、メタンスルホネート1070g（2.95モル）とN,N-ジ
メチルホルムアミド10.3lの溶液を加えた。混合物を室
温で一夜攪拌し、１時間90℃に温めた。混合物を水と混
合し、濾過した。この方法と同時に別に２つの反応を行
なった。合した固形物を水で洗浄し、乾燥して、（８
β）‐8-［（メチルチオ）メチル］‐6-プロピル‐D-エ
ルゴリン2680gを得た。

D.ペルゴリドメシレート 実質上、以下の様にして、５つの別個の反応を行なっ
た。22lの四口丸底フラスコに、（８β）‐8-［（メチ
ルチオ）メチル］‐6-プロピル‐D-エルゴリン536g（1.
7モル）およびメタノール15lを入れた。この混合物を加
熱還流し、約30分間でメタンスルホン酸256mlを滴下し
た。混合物にダルコ（Darco）170gを加え、この混合物
を30分間還流させた。混合物を濾過し、濾液を別の４つ
の反応からの濾液と合した。この混液を濃縮し、濾過し
て、固形物1355.5gを得た。固形物をメタノール16lと混
合し、得られた溶液を冷却した。この混合物を濾過し、
乾燥して、ペルゴリドメシレート2360gを得た。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： で示される化合物の製造方法であって、式（II）： で示される化合物をアルコール溶媒中、アルカリ金属水
   酸化物で脱シアン化することを特徴とする方法。
2. 【請求項２】アルコール溶媒が、アルコールに２または
   それ以上の水酸基が存在する多価アルコール溶媒である
   第１項に記載の方法。
3. 【請求項３】多価アルコール溶媒がエチレングリコール
   である第２項に記載の方法。
4. 【請求項４】アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムで
   ある第１項〜第３項のいずれかに記載の方法。
5. 【請求項５】アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウム
   である第１項〜第３項のいずれかに記載の方法。
6. 【請求項６】8-ヒドロキシメチル基がβ‐配置を有する
   第１項〜第５項のいずれかに記載の方法。