KR870001540B1 - 퍼골리드 중간체의 탈시안화 방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 퍼골리드(Pergolide) 중간체를 탈시안화 하는 방법에 관한 것이다.
치환된 시안아미드 유도체의 탈시안화하는 합성 유기화학에서 중요한 방법이다. 전형적으로, 이 방법은시안아미드를 수성 산 매질중에서 가수 분해하여 수행하였으나 이러한 방법은 산에 불안정한 기질에 대해서는 허용될 수 없다. 알칼리성 조건하에서 시안아미드를 탈시안화하는 것이 특정한 예로 공지되어 있으나, 이는 부분적으로 목적 생성물의 수율을 손실시킬 수도 있는 조작문제 때문에 덜 바람직하다. 이에관해서는, 산성 미 염기성 조건하에서의 디알릴시안 아미드의 탈시안화에 관하여 기술한 문헌[예 ; Organic Synthesis Coll, Vol. I, 201-202]을 참조하라.
본 발명은 승온하에 알콜성 용매중에서 알칼리금속 수산화물을 사용하여 에르골린 유도체를 탄시안화하는 방법에 관한 것이다. 에르골린은 아연 및 아세트산으로 처리하여 탈시안화해 왔다.[참조 : 예 : 미합중국 특허 제4,246,265호].
그러나, 이 공정은 불순물의 형성으로 인하여 수율이 상당히 감소되는데, 이는 에르골린 기질이 산에 불안정한 성질 때문에 야기되는 것으로 믿어진다. 본 발명은 알콜성 용매를 함유하는 염기성 반응 혼합물중에서 순수한 형태의 목적 화합물을 고수율로 합성함으로서 이러한 문제점을 극복한다.
본 발명은 구조식(Ⅱ)의 시안아미드를 약 100℃내지 약 175℃의 온도범위하에 비점이 약 100℃이상인 알콜성 용매중세서 알칼리 금속 수산화물로 가수분해시킴을 포함하는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서, 양은 액체를 제외하고는 중량단위로 나타내며, 액체는 용적단위로 나타낸다. 모든 온도는 표준압력 또는 대기압을 기준으로 하거나, 약 760mm 압력을 기준으로 한다. 반응이 수행되는 압력을 상승시키거나 강하시키면 온도가 상승 또는 강하된다는 사실은 잘 알려져 있다. 이와같이, 본 방법은 각 압력조건하에서 수행할 수 있으며, 본 명세서에 기재된 온도는 적절히 조절할 필요가 있다고 생각된다.
본 발명은 약 100℃내지 약 175℃의 온도범위하에 비점이 약 100℃이상인 알콜성 용매중세서 알칼리 금속 수산화물로 가수분해시켜 8-(하이드록시메틸)-D-에르골린-6-카보니트릴을 탈시안화하는 방법을 제공한다.
본 발명은 알칼리금속 수산화물(예 : 수산화칼륨, 수산화리튬 및 특히, 수산화나트륨)의 존재하에서 수행한다. 알칼리금속 수산화물은 고체 또는 펠렛 형태가 바람직하다. 알칼리금속 수산화물은 전형적으로 출발기질에 대하여 거의 동몰량 내지 약 5 : 1 의 몰과량으로 반응 혼합물중에 존재한다. 알칼리 금속 수산화물의 바람직한 양은 각 몰당량의 출발기질에 대하여 약 1.5 내지 약 2.0몰당량, 특히 2.0몰당량이다. 본 방법은 약 760mm 압력하에 비점이 약 100℃ 이상인 알콜성 용매중에서 수행한다. 대표적인 알콜성 용매에는 지환족 알콜(예 : 사이클로헥산올)이 포함되며, 바람직하게는 다가 알콜성 용매가 포함된다. 여기에서 사용된 "다가 알콜성 용매"란 용어는 둘 이상의 하이드록시 치환체를 가진 화학구조의 용매를 의미한다. 대표적인 다가알콜에는 시스-2-부텐-1,4-디올, 트랜스-2-부텐-1,4-디올, 에틸렌 글리콜, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올 2,3-부탄디올, 1,4-부탄디올 및 글리세롤이 포함된다. 이들중에서 에틸렌 글리콜이 본 방법에서 사용하기에 바람직한 용매이다. 알콜성 용매중의 출발물질의 농도는 그다지 중요하지 않지만, 출발물질을 용액상태로 유지시키기에 충분한 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 다량의 용매가 필요치는 않으나, 경우에 따라서는 사용할 수 있다.
반응 혼합물과 접촉하는 물의 양을 제한하기 위하여 불활성 대기(예 ; 질소 또는 아르곤)하에서 본 방법을 수행할 수 있을지라도, 본 방법은 표준 대기조건하에서 수행하는 것이 바람직하다. 본 방법의 생성물은 물에 불용성이므로, 반응 혼합물과 접촉하는 물의 양을 최소화하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 약 약 100℃내지 약 175℃, 더욱 바람직하게는 약 120℃내지 150℃의 온도 범위에서 수행할 경우, 약 1내지 약 24시간후에 거의 완결된다.
본 발명의 방법이 완결되면, 생성물을 표준방법에 따라 분리시킬 수 있다. 대표적으로, 단순히 충분한 물을 반응 혼합물에 가하여 용액으로부터 생성물을 완전히 침전시킴으로써 생성물을 분리시킨다. 이어서, 침전된 고체를 대표적으로는 진공여과로 수거한 다음, 필요에 따라 표준방법으로 건조시킨다. 경우에따라, 생성물을 통상의 용매로부터 결정화시키거나, 실리카겔 또는 알루미나와 같은 고체 지지체상에서 크로마토그래피하는 통상의 방법으로 더욱 정제할 수 있다.
본 발명의 방법으로 제조한 화합물은 일반적으로 퍼골리드 메실레이트로 알려진 8β-[(메틸티오)메틸]-6-n-프로필에르골린 모노메탄설포네이트의 합성에서 중간체로서 바람직하게 사용된다. 퍼골리드 메실레이트는 프롤락틴 억제제로서 유용하며, 파킨슨증후군의 치료에 사용된다. 퍼골리드 메실레이트 및 관력화합물의 용도 및 합성에 관해서는 참조문헌으로 인용된 미합중국 특허 제 4,166,182호를 참조하라.
본 방법으로 제조된 에르골린-8-메탄올은 다수의 방법에 의해 퍼골리드 메실레이트로 전환시킬수 있다. 예를들어, 에르골린-8-메탄올을 포름산 및 DMF중에서 프로피온알데하이드와 반응시켜 n-프로필 에르골린 유도체르 제조하는 것이 바람직하다. C-8에 위치한 하이드록시메틸을 산 할라이드 또는 산 무수물 형태의 p-톨루엔설포닐옥시그룹 또는 메탄설포닐옥시그룹과 같은 쉽게 치환될 수 있는 그룹으로 에스테르화한다. 이어서, 이 화합물을 나트륨 메틸머캅티드와 반응시켜 퍼골리드로 전환시킨 다음, 생성된화합물을 메탄설폰산과의 메실레이트염 또는 그의 유도체(예 : 산 클로라이드 동족체(로 전환시킨다.
본 방법에서 출발물질로서 사용된 화합물은 공지의 화합물이며, 이는 수소 대기하에서 라니니켈(Raney Nickel)을 사용하여 엘리모클라빈을 환원시킨 다음, 생성 화합물을 브롬화시아노겐으로 탈메틸화하여 쉽게 제조한다.
하기의 실시예는 본 발명에 따른 방법의 특수 양태를 설명하는 것이다. 그러나, 실시예는 어떠한 면으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니며, 또한 그렇게 해석되어서도 안된다. 하기 실시예에서 본 방법에 따라 제조한 화합물인(8β)-D-에르골린-8-메탄올의 확인은 메탄올 : 에틸 아세테이트 : 아세트산(70 : 30 : 2, V : V : V)을 용출제로서 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 믿을만한 참조표준과 비교하여 수행한다.
[실시예 1]
온도계와 환류 응축기가 장치된 250ml의 3구 환저 플라스크에 5.34g(0.02몰)의 (8β)-8-(하이드록시메틸)-D-에르골린-6-카보니트릴, 1.22g(0.03몰)의 수산화나트륨 펠렛(순도 : 98.7%) 및 50ml의 에틸렌글리콜을 넣는다. 생성된 혼합물을 약 125℃로 가열한 다음, 부가의 에틸렌 글리콜 25ml를 가한다. 혼합물을 약 125℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 약 35℃로 서서히 냉각시킨다. 혼합물에 150ml의 물을 가한 다음, 침전된 고체를 진공여과로 수거한다. 생성된 고체를 75ml의 물로 세척한 다음, 50℃의 온도하에서 진공 오븐에서 밤새 건조시켜서, 4.87g의 (8β)-D-에르골린-8-메탄올을 수득한다. 수율 : 100%, 융점=199°내지 200℃, m/e=242. 고성능액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정한 최종 생성물의 순도는 93.3%이다.
[실시예 2 ]
온도계와 환류 응축기가 장치된 50ml의 3구 환저 플라스크에 0.53g(2.0밀리몰)의 (8β)-8-(하이드록시메틸)-D-에르골린-6-카보니트릴, 0.16g(1.0밀리몰)의 수산화나트륨 펠렛 및 15ml의 에틸렌 글리콜을 넣는다. 생성된 혼합물을 약 65℃에서 5시간 동안 약 25℃에서 약 60시간 동안 정치시킨다. 혼합물을 약 65℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 약 125℃에서 11/2시간 동안 가열한다. 혼합물을 50℃이하로 냉각시킨 다음, 25ml의 물을 가한다. 침전된 고체를 진공여과로 수거한 다음, 25ml의 물로 세정하고,이어서 50℃의 온도하에서 진공오븐에서 밤새 건조시켜서, 0.45g의 (8β)-D-에르골린-8-메탄올을 수득된다. 융점=207°내지 208℃, 수율 : 93.6%
[실시예 3]
온도계와 환류 응축기가 장치된 50ml의 3구 환저 플라스크에 1.07g(4.0밀리몰)의 (8β)-8-(하이드록시메틸)-D-에르골린-6-카보니트릴, 0.32g(8.0밀리몰)의 수산화나트륨 펠렛(순도 : 98.7%) 및 15ml의 에틸렌 글리콜을 넣는다. 생성된 슬러리를 약 125℃에서 약 2시간 동안 가열한 다음, 부가의 수산화나트륨0.08g(2.0밀리몰)을 더 가한다. 반응 혼합물을 약 45℃로 냉각시킨 다음, 30ml의 물을 가한다. 침전된 고체를 진공여과로 수거하고, 이어서 이를 50ml의 물로 세척한 다음, 진공오븐에서 밤새 건조시키면, 0.96g의(8β)-D-에르골린-8-메탄올이 수득된다. 융점=198°내지 202℃, 수율 : 98.9%. HPLC로 측정한 최종 생성물의 순도는 98.288%이다.
[실시예 4]
질소가스 주입관, 온도계 및 환류 응축기가 장치된 50ml의 3구 환저 플라스크에 0.53g(2.0밀리몰)의(8β)-8-(하이드록시메틸)-D-에르골린-6-카보니트릴, 0.4g(6.0밀리몰)의 수산화나트륨 펠렛(순도 : 80%) 및 20ml의 에틸렌 글리콜을 가한다. 생성된 슬러리를 질소 대기하에서 약 16시간 동안 약 125℃로 가열한다. 반응 혼합물을 약 75℃로 냉각시킨 다음, 30ml의 물을 가한다. 침전된 고체를 진공여과로 수거한 다음, 15ml의 물로 세정하고, 이어서 50℃의 온도하에 진공오븐에서 건조시키면, 0.47g의(8β)-D-에르골린-8-메탄올이 수득된다. 융점=206°내지 208℃, 수율 : 97.8%. HPLC로 측정한 최종 생성물의 순도는 99.57%이다.
[실시예 5]
기계적 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 장치된 3l의 환저 플라스크에 133.64g(0.5몰)의 (8β)-8-(하이드록시메틸)-D-에르골린-6-카보니트릴(순도 : 82.5%), 1.07l의 에틸렌 글리콜및 40.0g(1.0몰)의 수산화나트륨 펠렛을 넣는다. 생성된 갈색의 슬러리를 약 130℃로 가열하며, 1시간 10분후, 반응 혼합물의 온도는 175℃이다. 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각시킨 다음, 침전된 고체를 진공여과로 수거한다. 분리된 고체를 500ml의 물 및 200ml의 아세톤으로 세척한다. 고체를 50℃의 온도하에서 진공 오븐에서 밤새 건조시키면, 110.8g의(8β)-D-에르골린-8-메탄올(순도 : 820.7%)이 수득된다. 융점 : 192℃내지 195℃, 수율 : 91.4%하기 추가의 실시예는 본 발명의 방법을 더욱 설명하는 것이다.
[실시예 6]
(8β)-8-(하이드록시메틸)-D-에르골린-6-카보니트릴(2.0밀리몰), 수산화나트룸 펠렛 0.16g(4.0밀리몰) 및 프로필렌 글리콜 15ml의 혼합물을 150℃의 온도하에 50ml의 3구 환저 플라스크내에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 50℃미만으로 냉각시킨 다음, 30ml의 물을 가한다. 침전된 고체를 진공여과로 수거한 다음, 30ml의 물로 세척하고, 이어서 이를 50℃의 온도하에 진공오븐에서 밤새 건조시키면, 0.3g의 (8β)-D-에르골린-8-메탄올이 수득된다. 융점 186℃내지 188℃, 수율 : 62.4%. HPLC로 측정한 최종 생성물의 순도는 91.42%이다.
[실시예 7]
50ml의 3구 환저 플라스크에 0.53g(2.0밀리몰)의 (8β)-8-(하이드록시메틸)-D-에르골린-6-카보니트릴, 0.16g(1.0밀리몰)의 수산화나트륨 펠렛 및 15ml의 에틸렌 글리콜을 넣는다. 생성된 혼합물을 약 2시간 동안 약 125℃로 가열한 다음, 냉각시킨다.반응혼합물을 30ml의 물과 혼합한 다음, 침전된 고체를 진공여과로 수거하고, 이어서 이를 30ml의 물로 세척한 다음, 50℃의 온도하에서 진공오븐에서 밤새 건조시킨다.고체는 (8β)-D-에르골린-8-메탄올(순도 : 87.864%)이며, 중량은 0.48g이다. 수율 : 99.9%, 융점=180℃내지 183℃,
[실시예 8]
(8β)-8-(하이드록시메틸)-D-에르골린-6-카보니트릴 0.53g(2.0밀리몰), 수산화나트룸 펠렛 0.16g(4.0밀리몰) 및 사이클로헥산을 15ml의 혼합물을 125℃의 온도하에 50ml의 3구 환저 플라스크내에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 50℃ 미만으로 냉각시킨 다음, 30ml의 물을 가한다. 침전된 고체를 진공여과로 수거한 다음, 30ml의 물로 세척하고, 이어서 이를 50℃의 온도하에 진공오븐에서 밤새 건조시키면, 0.32g의 (8β)-D-에르골린-8-메탄올이 수득된다. 융점=204℃내지 206℃, 수율 : 66.6%. HPLC로 측정한 최종 생성물의 순도는 84.7%이다.
하기의 실시예는 본 발명세 따른 방법의 대규모 응용을 설명하는 것이다.
[실시예 9]
온도계와 환류 응축기가 장치된 22l의 4구 환전 플라스크에 913.5g(3.42몰)의 (8β)-8-(하이드록시메틸)-D-에르골린-6-카보니트릴, 276.0g(6.9몰)의 수산화나트룸 펠렛 및 10l의 에틸렌 글리콜을 넣는다. 반응 혼합물을 약 130℃에서 2시간동안 가열한 다음, 100℃미만의 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물에 5.0l의 물을 가한 다음, 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시킨다. 침전된 고체를 진공여과로 수거하고, 8l의 물로 세척한 다음, 1l의 디에틸 에테르로 세척한다. 고체를 70℃의 온도하에 진공오븐에서 밤새건조시키면, 809.0g의 (8β)-D-에르골린-8-메탄올이 수득된다. 수율 ; 97.7%.
일반적으로 상기 실시예 9에서 기술한 바와같이 세번의 반응을 추가로 수행하여 2.44g의 목적하는 화합물을 수득한다. 네번의 반응에서 얻은 총 수득량은 (8β)-D-에르골린-8-메탄올 3,255g이다. 수율 : 98.3%.
하기의 방법은 실시예 9에서 제조한 본 방법의 생성물로부터 퍼골리드 메실레이트를 합성하는 방법을 설명하는 것이다.
A. (8β, D)-6-프로필에르골린-8-메탄올
22l의 3구 환저 플라스크에 1085g(4.48몰)의 (8β)-D-에르골린-8-메탄올 및 6.7l의 N,N-디메틸포름아미드를 넣는다. 상기 용액에 967ml으 프로피온알데하이드를 서서히 가하면서, 외부 냉수조를 사용하여 반응 혼합물의 온도를 약 25℃내지 약 30℃로 유지시킨다. 이어서, 1020ml의 포름산을 가한 다음, 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 밤새 보관한 다음, 약 80℃에서 1시간 15분동안 교반한다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 21l의 물, 1.9l의 수산화나트륨(순도 : 50%) 및 14l의 에틸 아세테이트를 함유하는 용액을 붓는다. 800ml의 수산화나트륨(순도 : 50%)을 추가로 가하여 혼합물의 pH를 약 8.0으로 조정한다.유기 층을 분리시킨 다음, 수성상을 2l의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 혼합한 다음, 2l의 염화나트륨 수용액으로 2회 세척한다. 유기상을 650g의 탈색 탄소와 혼합한 다음, 30분 동안 교반한다. 혼합물을 중력여과한 다음, 더욱 처리하기 위하여 보관한다.
일반적으로 상술한 바와 같이 두번의 반응을 추가로 수행한다. 세가지의 유기용액을 혼합한 다음, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 34l의 아세톤에 용해시킨 다음, 용액을 반씩나눈다. 각 용액을 436ml의 메탄설폰산과 혼합한 다음, 약 0℃내지 약 5℃에서 밤새 교반한다. 두 용액을 혼합한 다음, 여과한다. 고체를 6l의 아세톤으로 세척한 다음, 건조시킨다. 고체를 8l의 물과 혼합한 다음, 혼합물을 8l의 에틸 아세테이트와 혼합한다. 850ml의 수산화나트룸(순도 ; 50%)을 사용하여 혼합물을 염기성으로 만든다. 유기상을 분리시킨 다음, 수성 층을 2l의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 혼합한 다음, 진공하에서 농축시키면, 2742g의 (8β, D)-6-프로필에르골린-8-메탄올이 수득된다.
B.(8β, D)-6-프로필에르골린-8-메탄올, 메탄설포네이트
질소 대기하에서, 22l의 4구 환저 플라스크에 2742g(9.64몰)의 (8β, D)-6-프로필에르골린-8-메탄올및 15.4l의 피리딘을 가한다. 혼합물을 약 10℃로 냉각시킨 다음, 1720g(15.0몰)의 메탄설포닐 클로라이드를 약 90분 동안에 걸쳐 적가하는 동안, 반응 혼합물의 온도를 약 35℃이하로 유지시킨다. 혼합물을 약 20℃내지 약 25℃에서 90분동안 교반한 다음, 64l의 몰 미 1200ml의 수산화암모늄의 용액에 붓는다. 300ml의 수산화암모늄을 추가로 가하여 혼합물의 pH를 약 10.0으로 조정한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 여과시킨다. 수거된 고체를 16l의 물로 세척한 다음, 건조시키면 320g의 8β)-6-프로필-D-에르골린-8-메탄올,메탄설포네이트가 수득된다.
C.(8β)-8-[(메틸티오)메틸]-6-프로필-D-에르골린
22l의 4구 환저 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 2l중의 메탄티올 232ml 용액을 한번에 가한다. 이어서 , 약 0℃내지 약-5℃의 온도하에 약 30분동안 유지시킨 반응 혼합물에 224g의 나트륨 메톡사이드를 가한다. 이 혼합물에 1070g(2.95몰)의 ( 8β)-6-프로필-D-에르골린-8-메탄올,메탄설포네이트와 10.l의 N,N-디메틸포름아미드의 용액을 약 1시간 동안에 걸쳐 가하는 동안, 혼합물의 온도를 약 5″이하로 유지시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 1시간동안 90℃로 가온한다. 혼합물을 물과 혼합한 다음, 여과시킨다. 상술한 방법과 동시에 두가시의 반응을 추가로 수행한다. 혼합한 고ㅔ를 물로 세척한 다음, 건조시키면, 2680g의 (8β)-8-[(메틸티오)메틸]-6-프로필-D-에르골린이 수득된다.
D. 퍼골리드 메실레이트
필수적으로 하기와 같이 다섯가지의 독립적인 반응을 수행한다. 22l의 4구 환저 플라스크에 536g(1.7몰)의 (8β)-8-[(메틸티오)메틸]-6-프로필-D-에르골린 및 15l의 메탄올을 넣는다. 혼합물을 환류온도로 가열한 다음 256ml의 메탄설폰산을 약 30분 동안에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물에 170g의 다르코(Darco)를 가한 다음, 혼합물을 30분 동안 환류시킨다. 혼합물을 여과한 다음, 여액을 다른 네가지 반응으로부터의 여액과 혼합한다. 혼합물을 농축시킨 다음, 여과시켜 1355.5g의 고체를 수득한다. 고체를 16l의 메탄올과 혼합한 다음, 생성된 용액을 냉각시킨다. 혼합물을 여과 및 건조시키면, 2360g의 퍼골리드 메실레이트가 수득된다.
Claims (8)
- 약 100℃내지 약 175℃의 온도범위하에 알콜성 용매중에서 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 탈시안화시킴을 포함하는 구조식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 알콜성 용매가 다가 알콜성 용매이며, 여기에서, "다가"란 알콜중에 둘 이상의 하이드록실 그룹이 존재하는 것을 의미하는 방법.
- 제2항에 있어서, 다가 알콜성 용매가 에틸렌 글리콜린 방법.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 알칼리금속 수산화물이 수산화칼륨인 방법.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 알칼리금속 수산화물이 수산화나트륨인 방법.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 8-하이드록시메틸그룹의 배위가 β-배위인 방법.
- 제4항에 있어서, 8-하이드록시메틸그룹의 배위가 β-배위인 방법.
- 제5항에 있어서, 8-하이드록시메틸그룹의 배위가 β-배위인 방법.
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