JPH0377856A

JPH0377856A - 光学活性アテノロール及びその中間体の製法

Info

Publication number: JPH0377856A
Application number: JP1213148A
Authority: JP
Inventors: Kiwa Takehira; 竹平　喜和
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1989-08-18
Filing date: 1989-08-18
Publication date: 1991-04-03
Anticipated expiration: 2009-05-18
Also published as: JPH0637449B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は狭心症・不整脈・高血圧症の治療藺として有効
なアテノロール及びその中間体の光学活性体の製法に関
する。アテノロールは上記の症状に対して治療薬として
よく用いられているβブロッカ−の中でも特に優れた薬
理作用を有し、注目されている医薬品である。β−ブロ
ッカ−は光学活性体が存在し、中でも８体が有効な薬理
作用を有することが一般に知られている。

（従来の技術）従来光学活性アテノロールの製法としてはローマンニ１
−−ルを出発原料とり゛る下記の方法が知られている（
特開昭５０−７７３３１．　ＤＥ　２４５３３２４）。

（ＩＩＩ）（ＩＶ） ↓ ル（Ｉ）の光学純度は４４％ｅｅ程度と低いものであり
、実用性に乏しい方法である。

また光学活性β−ブロッカ−の合成によく用いられる下
記の方法では（△ｒはＮ）−１２ＣＯＣＨ２Ｃトを、Ｚはハロゲン又
はスルホニルオキシ基を、＊は不斉炭素を表わす。）（発明が解決しようとする課題）しかしながらこの方法では化合物（ＩＩＩ）の合成に多
段階をｈし、しかも化合物（Ｉｌｌ）の−級水酸基をハ
ロゲンもしくはスルホニルオキシ基に変換する際、反応
試剤とＮ１−１２ＣＯＣＨ２基が反応してＮ　ＣＣｆ−
１２基へ変化した副生物が多量に生じ、収率も５０％以
下であり、かつ二級水酸基への反応もいくぶんおこるた
め得られるグリシジルエーテ（Ｖ）（Ｖり（Ａｒ’はアリール基、Ｘは脱離基、＊は不斉炭素を表
わす。）アリールオキシオキサゾリジン−２−オン（Ｖ
ｌ）の環開裂がアルカリ加水分解の強い条件を必要とし
、その際アルカリ条件下で不安定なＮＨ２Ｃ０ＣＨ２Ｊ
ｌが分解するためにアテノロールの合成には用いること
ができない。

（課題を解決するための手段）本発明者は上記の点に鑑み、効率のにい、ラセミ化を起
さず光学純度の高いグリシジルエーテル（Ｉ＞の製法を
得る目的で鋭意検討した。その結果含水溶媒中水酸化ア
ルカリの存在下で光学活性エピクロロヒドリンと式ＮＨ
２Ｃ０ＮＨ２ｏ−ＯＨで表わされる化合物とを０−４５
℃で反応させることにより上記目的を充分達成し得るこ
とを見出し本発明を完成させるに至った。

本発明は、含水溶媒中Ｏ〜４５℃の＠度範囲で光学活性
エピクロロヒドリンに対して１〜１゜５倍当量の水酸化
アルカリの存在下、式ＮＨ２ＣＯＣＨ２＠−ｏＨで表わされる化合物と光学活
性エピクロロヒドリンとを反応させることを特徴とする
式（Ｉ＞す（＊は不斉炭素を表わす。）で表わされる化合物の製法
であり、更に化合物（Ｉ）をインプロピルアミンと反応
させることを特徴とする光学活性アテノロール（ＩＩ）
の製法を提供しようとするものである。

この反応に用いる含水溶媒どしては水又は下記の有機溶
媒との混合物から選ばれる。即ち、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類、ヘキザン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンなどの
炭化水素、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素、アセトン、メチルエチルケトンなどの
ケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの非プロトン系極性溶媒を各々単独あるいは２種
以上を混合して水に加えても良く、均−系でも不均一系
でも良い。水溶媒で反応させると目的の光学活性グリシ
ジルエーテル（Ｉ＞が固形物として析出するので後処理
が非常に簡単で好ましい。基質や塩基の水に対する仕込
量が多いときは、原料のエピクロロヒドリンが生成物（
Ｉ）をとりこみ、粘稠スラリー液となるため上記の有機
溶媒を各々単独あるいは混合１ノで水に加えるとエピク
ロロヒドリンと（Ｉ）が分散し、撹拌しやす゛りするこ
とができる。用いる水の桑はＮＨ２ＣＯＣＨ２＠−ｏ　
Ｈに対ｌノて１〜２０倍重母が適当である。もし有機溶
媒を添加するとぎは水に対（）て１　：　　１〜０．０
００１　（ｖ／ｖ比）で用いることができる。また生成
物の析出を容易にするために反応系に食塩や塩化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、＠酸マグネシウム
、硫酸ナトリウム＠適量添加しても良い。水酸化アルカ
リどしては水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ま
（）く用いられ、その伯は光学活性エピクロロヒドリン
に対して１〜１．５倍当量が適当である。ＮＨ２Ｃ０Ｃ
Ｈ２＠−ＯＨは光学活性エピクロロヒドリンに対してＯ
０５〜２．０モル当量が適当である。反応はエピクロロ
ヒドリンをＮＨ２ＣＯＣＨ２Ｃトｏ＋−ｉのアルカリ水
溶液に加えていっても、またＮＨ２Ｃ０ＣＨ２＠−ｏＭ
（Ｍはアルカリ金属）の固形あるいは水溶液としてエピ
クロロヒドリンに加えても良い。反応は０〜４５℃の温
度範囲、より好ましくは０〜３０℃の温度範囲で行うこ
とが望ましい。

０℃以下では反応は殆んど起らず、水が凍結することも
あり、適当でない。また、４５℃を超えると、得られる
グリシジルエーテル（Ｉ）の光学純度が低下し、かつ副
生成物の割合も増ｈ口するので好ましくない。この反応
では反応温度が高いはどラセミ化もｄノこりやすく、生
成（）たグリシジルエーテル（Ｉ）が過剰のＮＨ２Ｃ０
ＣＩ−１２（Ｊ４トＯＭと反応して副生成物を与えるこ
とがあるので初期は０−２０℃に冷却し、徐々に温度を
上げていくのが最適である。また反応時間が余り長くな
ると副生成物の廻が増加し、ろか困難な微細固形物を与
えるので余り長時間反応させることは好まｔ）＜ない。

この副生成物を生成させない為にはＮＨ２ＣＯＣＨ２＜
Ｄ−ＱＨの量をアルカリに対して１モル当量」ス上加え
る事が好ましい。この場合生成物としてグリシジルエー
テル（１）以外にハロにトリ（ＡｒはＮＨ２Ｃ０ＣＨｚ
　＠−，＊は不斉炭素を表わす。）が副生ずることがあ
るが、このハロヒドリン（ＶＩ）はインプロピルアミン
との反応でアテノロール（ＩＩ）に変換できるので混入
しても差支えない。

反応が進行すると目的のグリシジルエーテル（１）が結
晶として析出するため、ろ別することができるが、必要
なら酢酸エチルなどで抽出することもできる。

本発明の方法の利点は、反応生成物である光学活性グリ
シジルエーテル（Ｉ＞が反応中固形物として分離してく
ることであって、抽出等の操作で副生成物を混入させる
恐れもなく、光学純度、化学純度ともに優れた光学活性
グリシジルエーテル（Ｉ）を簡便に得ることができる。

この反応で用いる光学活性エピクロロヒドリンは本出願
人の出願に係わる特開昭６１−１３２１９６号公報など
ににり得られる光学純度の高いエピクロロヒドリンを用
いることができる。

ここで得られた光学活性グリシジルエーテル（Ｉ＞は光
学純度９０〜９３％ｅｅであり、これをこのままイソプ
ロピルアミンと反応して光学活性アテノロール（ＩＩ）
とし、再結晶あるいは光学活性な有機酸例えば酒石酸、
ジベンゾイル酒石酸、グルタミン酸などとの塩とし、ジ
アステレオマー法により精製しても良いが、光学活性グ
リシジルエーテル（Ｉ＞をメタノール２エタノール、イ
ソプ［］ビルアルフール２　ｎ−ブタノール、　ｔ−ブ
タノール、ヘキサツール、シクロヘキザノールなどの炭
素数１〜６の低級アルコール、アセトン、メチルエチル
ケ１ヘン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチ
ルケトン、シクロヘキザノンなどの炭素数１〜・６のケ
［−ン、酢酸メチル、酢酸エチル。

エチルブチレート、エチレングリコールジアセテートな
どの有機酸エステル、アセ１〜二ｌ−リル、プロピオニ
１ヘリル、ブヂロニトリル、イソブヂ日ニトリルなどの
炭素＠１〜４のアルキルニトリル類から選ばれた１種又
は２種以上を溶媒と（〕、好ましくはアルコール又はケ
トン１ｊを溶媒として、再結晶により光学純度９８％以
上に精製したのち、イソブロビルアミンと反応させて光
学純度の良いアテノロール（ＩＩ）を製造することもで
きる。特に光学活性アテノロールはラセミ体と光学活性
体との溶解度差が小ざくアテノロールで光学純度を上げ
るには非常に操作が繁雑となるため中間体の化合物（Ｉ
）の段階で精製する事が望ましい。

光学活性グリシジルエーテル（Ｉ）から光学活性アテノ
ロール（ＩＩ）への変換は次の様にして行うことができ
る。即ち、化合物（Ｉ＞を水又は低級アルコール例えば
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ
−ブタノール或いはこれらの混合溶媒中でイソ１日ビル
アミン３〜５０倍モル、より好ましくは５〜３０倍モル
と４０〜８０℃の温度で５へ一２０時間加熱撹拌するこ
とにより達成できる。溶媒の量は光学活性グリシジルエ
ーテル（ＩＩＨａに対し、３へ一１００ｒｎｉの範囲で
反応中止合物（Ｉ）が溶解し、均一溶液になる様に適宜
選択することができる。ハロヒドリン（■）が混入した
化合物（Ｉ）を用いる場合は反応の初めからあるいは途
中から炭酸ナトリウム、炭酸カリウム。

水酸化カリウム、水酸化ナト・リウムなどの塩基をハロ
ヒドリン（ＶＩ）に対して１へ・５倍当量添力旧ノ、同
様に行うことにより目的の光学活性アテノロール（ｎ）
を得ることができる。

１−アリールオキシ−３−アミノ−２−プロパツール誘
導体はβ−アドレナリン遮断作用を有し、その多くはラ
セミ体として用いられているが、実質的には８体のみが
有効な薬理作用をもっていることは多くの研究により明
らかにされてきてあり、本発明のアデノロールにおいて
も８体が特に有用であると考えられる。

（発明の効果）本発明によれば、従来法と比べて、ラセミ化を起すこと
なく、筒中な反応経路で光学純度の高い目的物質を、収
率よくかつ容易に得ることかできる。

以下更に具体的に本発明を実施例で詳細説明する。

（実施例）実施例１ＮＨ２ＣＯＣＨ２＠−ｏＨ３，０２ｇ　　（０，０２Ｍ
）　　をＮａＯＨ０，９６ｇ、　Ｈ２０９，６９Ｅとカ
シ、３℃に冷却し、撹拌下［α］習−３５，０”のＲ−
（−）＝エピクロロヒドリンｔｓｓｇを加え、３時間で
室温にもどしながら撹拌した。析出した結晶をろ別し、
水洗し、五酸化リン存在下で真空乾燥するとＳ−（＋）
−グリシジルエーテルれた．、（収率６４％）ｍｐｆｆ６１〜１６２℃ ［ａｌ　＠　＋９．６’　　（ｃ−１．０　、メタノー
ル）（　ｌｉｔ　　ｌ）Ｅ　２４５３３２４　　ｍｌ．
１　１４７〜１４９℃［α］馨＋４．８°　（ｃ＝ｉ．
ｏ，メタノール））ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ　） δ：２．６５〜２．７３　　（ＩＨ，　　ｍ，　ＣＭ）
２、８３　　（１ｔｌ，　ａｔ，　　Ｊ＝１．１，　５
．１Ｈｚ，　ＣＭ＞３、２９　　（２Ｈ，　　Ｓ，　Ｃ
Ｈ２　）３、３３　　（ＩＨ，　　ｍ，ＣＨ）３、８０　　（ｉｌｌ，　　ｄｄｄ，　　Ｊ＝−１１．
４，　１．１。

６、６Ｈｚ，　Ｃｔｌ）４、２９　　（ｉｌｌ，　　ｄｄｄ、、Ｊ＝−１１．４
，　１．１。

２、６Ｈｚ，　ＣＭ）６、８２　　（ＩＨ，　ｂ「ｓ，　ＮＨ）６、　８９　
　（　２Ｈ、　Ｊ＝７．７１（ｚ　、　Ａｒｔｌ　）７
、１７　　（２ｔｌ，　　ｄ，　　Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａ
ｒＨ）７、３９　　（ＩＨ，　ｂｒ　ｓ，　ＮＨ）実施
例２実施例１においてＲ−　（−）−エピクロロヒドリンの
代りに［α］馨＋３５．０”のＳ−　（＋）−エピクロ
ロヒドリンを用いる以外全く同様にして反応させ、Ｒ−
　（−）−グリシジルエーテル（Ｉ）９、　８８（Ｊを
得た。［α］習−９．５４°　（Ｃ＝１．０　、メタノ
ール）実施例３Ｎ　ｆ−１２ＣＯＣＨ２　＠−ＯＨ２０．０９０　（　
０．１３３Ｍ　）をＫＯＨ５．６Ｑ，水５０１；ｌ，メ
タノール５ｇにけんだくさせ、［α］″ｇ＋３４．２°
のＳ−　（十）−エピクロロヒドリンｅ．　３１！Ｊを
１１℃で撹拌下に滴下し、撹拌下３時間かけて３０℃ま
で胃温したのち、生成物をろ別し、水洗し、五酸化リン
存在下真空乾燥してＲ−（−）−グリシジルエーテル（
Ｉ）とハロヒドリン（■）の約１：１混合物１７．９１
７を得た。

各々収率３３．５．２６．８％実施例４実施例１で得たＳ　（＋）−グリシジルエーテル（Ｉ＞
　　２．６６９をメタノール２４．８ｇ、イソプロピル
アミン２１．６ｇ中Ｇ時間加熱還流下に撹拌したのち、
減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで（り【］ロホルム：メタノール２０：１）精製
しＳ−（−）−アテノロール（ＩＩ）３、０４ｇを得た
（収率８９％）。尚このものの光学純度をＣｈｉｒａｌ
ｅｅｌ　ＯＤ　（商品名）を用いたｌ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｇ
で分析すると９３％ｅｅであった。

［α］習−１５，５７°　（ｃ＝１．０　、ＩＮＨＣＩ
）ｍｐ１５１．０〜１５２．５℃ （ｌｉｔ　　ＤＥ　２４５３３２４　　［α］　１−１
３．６゜（Ｃ−１，０、ｌＮＨＣｌ’）　　、　　ｍｐ
　１５１．３〜１５３℃）実施例５実施例３で冑たＲ−（＝）−グリシジルエーテル（Ｉ）
とハロヒドリン（■）の約１：１混合物８、７７０をイ
ソプロピルアミン８００．メタノール８０９中で５時間
加熱還流下に撹拌し、ＮａｚＣＯ３３Ｑを加え、更に２
時間加熱撹拌した。

反応混合物を減圧下に溶媒留去し、シリカゲルカラムク
ロマト・グラフィーで精製して、Ｒ−（十）−アテノロ
ール（■）８゜８９りを得た（収率８５％）。

尚このものの光学純度をＣｈｉｒａｌｃｅｌ　ＯＤ　（
商品名）を用いたＨＰＬＣで分析すると９０％ｅｅであ
った。

［α］π＋１５．０”　　（Ｃ＝１．０．　　ｌＮＨＣ
ｌ＞ｍｐ　１５１．５〜１５２．８℃ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　） δ：０．９９　　　　（６ｔｌ、　　ｄ、　　Ｊ＝６．
２ｔｌＺ　、　ＣＨ３＞２．６０〜２．７５　（２Ｈ，
ＩＩＩ、　ＣＨ２）３．２８　　　　（２Ｈ，Ｓ、　Ｃ
Ｈ２）３．３０〜３．４０　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ）３゜
７７〜３．９６　（３Ｈ，！ｌＩ、　ＣＨ２、Ｃ１）６
．８０　　　　（ＩＮ、　ｂｒ　ｓ、　ＮＨ）６．８Ｂ
　　　　（２１１，ｄ、　　Ｊ＝７．７Ｈｚ　、　Ａｃ
［Ｉ　）７．１７　　　　（２１＋、　　ｄ、　　Ｊ＝
７．７Ｈｚ　、　Ａｒ１１　”）７．３７　　　　（１
Ｍ、　ｂｒ　ｓ、　ＮＨ）実施例６実施例１で得られたＳ−、（十）−グリシジルエーテル
（Ｉ）をメタノールで再結晶すると融点１６７、３〜１
６８’、６℃、［α］Ｌ＋−１０，８’　　（Ｃ＝０゜
５゜メタノール）の化合物（１）が得られた。このもの
を実施例４と同様にしてイソ１日ビルアミンと反応させ
、Ｓ−（−）−アテノロール（ＩＩ）を得た。このもの
の光学純度はＣ１ｖｉｒａｌｃｅｌ　ＯＤ　（商品名）
を用いたＨ　Ｐ　Ｌ　Ｃで分析し、９８．３％ｅｅであ
った。

実施例７実施例３で得られたＲ−（−）−グリシジルエーテル（
Ｉ）をアセトンで再結晶すると融点１６６．２〜１６７
．９℃、　　［ｃｚ］［−１０゜６°　（ｃ＝０．５　
。

メタノール）の化合物（Ｉ＞が得られた。このものを実
施例４と同様にイソプロピルアミンと反応させ、Ｒ−（
十）−アテノロール（ＩＩ）を１牙だ。

ここで得た化合物（ｎ）の光学純度はＣ１由’ａｌｃｅ
ｌＯＤ（商品名）を用いたＨＰＬＣで分析し、９８．１
％ｅｅであった。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）含水溶媒中０〜４５℃で光学活性エピクロロヒド
リンに対して１〜１．５倍当量の水酸化アルカリの存在
下、式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる化合物と光学活性エピクロロヒドリンとを反応させ
ることを特徴とする式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（＊は不斉炭素を表わす。）で表わされる化合物の製法
。
（２）請求項１記載の方法で得た式（ I ）で表わされ
る化合物をイソプロピルアミンと反応させることを特徴
とする光学活性アテノロールの製法。
（３）光学活性アテノロールの不斉炭素の立体配置がＳ
体である請求項２記載の製法。
（４）請求項１記載の方法で得た式（ I ）で表わされ
る化合物を有機溶媒を用いて再結晶したのち、イソプロ
ピルアミンと反応させることを特徴とする光学純度の高
いアテノロールの製法。