JP3296560B2 - 光学的に活性なアミノジオールを製造するための化学的方法 - Google Patents
光学的に活性なアミノジオールを製造するための化学的方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ヌクレオシドのキラル炭素環状類似体を製
造するために使用することのできる光学的に活性なアミ
ノジオールを製造する新規な方法に関するものである。
造するために使用することのできる光学的に活性なアミ
ノジオールを製造する新規な方法に関するものである。
過去20年の間、ヌクレオシドの炭素環状類似体の合成
および生物学的研究に非常な注目が集められた。最近、
例えば、不斉合成によっておよびクロマトグラフィーお
よび酵素分割によって化学酵素的に、鏡像異性体的に純
粋なカルバ−２′−デオキシリボヌクレオシドを製造す
る多数の方法が文献にみられる。２′−デオキシリボヌ
クレオシドの炭素環状類似体の重要な合成プレカーサー
は、最初にL tvｓらによってTetrahedron Letters,
28（50）,6381−6384,1987に記載された以下の式（Ｉ） の化合物、〔1S（１α,2β,4β）〕−４−アミノ−２−
ヒドロキシメチル−１−シクロペンタノールである。
および生物学的研究に非常な注目が集められた。最近、
例えば、不斉合成によっておよびクロマトグラフィーお
よび酵素分割によって化学酵素的に、鏡像異性体的に純
粋なカルバ−２′−デオキシリボヌクレオシドを製造す
る多数の方法が文献にみられる。２′−デオキシリボヌ
クレオシドの炭素環状類似体の重要な合成プレカーサー
は、最初にL tvｓらによってTetrahedron Letters,
28（50）,6381−6384,1987に記載された以下の式（Ｉ） の化合物、〔1S（１α,2β,4β）〕−４−アミノ−２−
ヒドロキシメチル−１−シクロペンタノールである。
この文献は、不飽和二環式ラクトン、（＋）−（1R,5
S）−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕オクト−６−エン−
３−オンから式（Ｉ）の化合物を製造する方法を記載し
ている。発表者らは、その後、Tetrahedron 44（19）,6
207−6216,1988に、二環式ラクトンジオールからの改良
された操作を報告している。
S）−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕オクト−６−エン−
３−オンから式（Ｉ）の化合物を製造する方法を記載し
ている。発表者らは、その後、Tetrahedron 44（19）,6
207−6216,1988に、二環式ラクトンジオールからの改良
された操作を報告している。
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物を製造する新規な方
法を見出した。
法を見出した。
すなわち、本発明の一態様によれば以下のスキーム１
に示されるような式（Ｉ）の化合物を製造する多工程か
らなる方法が提供される。
に示されるような式（Ｉ）の化合物を製造する多工程か
らなる方法が提供される。
式中、Ｒは、適当な保護基を示す。
工程a:式（VI）の化合物から式（Ｖ）の化合物を製造す
る工程ａは、（VI）を適当な塩基、例えば、有機アミン
〔例えば1,5−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−５−
エン（DBU）〕で処理することからなる。反応は、有利
には上昇した温度（例えば還流）でハロゲン化炭化水素
（例えばジクロロメタン）のような有機溶剤中で行われ
る。
る工程ａは、（VI）を適当な塩基、例えば、有機アミン
〔例えば1,5−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−５−
エン（DBU）〕で処理することからなる。反応は、有利
には上昇した温度（例えば還流）でハロゲン化炭化水素
（例えばジクロロメタン）のような有機溶剤中で行われ
る。
工程b:式（Ｖ）の化合物から式（IV）の化合物を製造す
る工程ｂは、（Ｖ）を、約室温で、有利には炭化水素溶
剤（例えばトルエン）と混合したハロゲン化炭化水素
（例えばジクロロメタン）のような溶剤中で、ルイル
酸、例えば三塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタ
ンまたは三弗化硼素エーテレートで処理し、次いで適当
な水素化物還元剤、例えばジイソブチルアルミニウムヒ
ドリド（DIBAL）のような水素化アルミニウム還元剤で
還元することからなる。DIBALは、有利には炭化水素
（例えばトルエン）中の溶液として加えそして還元は、
還元温度（例えば約０〜10℃）で実施する。反応は、塩
酸のような適当な無機酸の添加により完了することがで
きる。
る工程ｂは、（Ｖ）を、約室温で、有利には炭化水素溶
剤（例えばトルエン）と混合したハロゲン化炭化水素
（例えばジクロロメタン）のような溶剤中で、ルイル
酸、例えば三塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタ
ンまたは三弗化硼素エーテレートで処理し、次いで適当
な水素化物還元剤、例えばジイソブチルアルミニウムヒ
ドリド（DIBAL）のような水素化アルミニウム還元剤で
還元することからなる。DIBALは、有利には炭化水素
（例えばトルエン）中の溶液として加えそして還元は、
還元温度（例えば約０〜10℃）で実施する。反応は、塩
酸のような適当な無機酸の添加により完了することがで
きる。
工程c:式（IV）の化合物から式（III）の化合物を製造
する工程ｃは、（IV）を、保護基Ｒを導入する適当な試
薬で処理することからなる。基Ｒは、例えば普通の条件
下で導入することのできるベンジルのようなアルアルキ
ル基を示すことができる。すなわち、例えば、ベンジル
化は、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類金属の炭
酸塩または重炭酸塩（例えば炭酸カリウム）のような塩
基の存在下において炭化水素（例えばトルエン）のよう
な溶剤中の（IV）にハロゲン化ベンジル（例えば臭化ベ
ンジル）を加えることにより行うことができる。
する工程ｃは、（IV）を、保護基Ｒを導入する適当な試
薬で処理することからなる。基Ｒは、例えば普通の条件
下で導入することのできるベンジルのようなアルアルキ
ル基を示すことができる。すなわち、例えば、ベンジル
化は、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類金属の炭
酸塩または重炭酸塩（例えば炭酸カリウム）のような塩
基の存在下において炭化水素（例えばトルエン）のよう
な溶剤中の（IV）にハロゲン化ベンジル（例えば臭化ベ
ンジル）を加えることにより行うことができる。
工程d:式（III）の化合物から式（II）の化合物を製造
する工程ｄは、（III）を、約室温でエーテル（例えば
テトラヒドロフラン）のような溶剤中でジシアミルボラ
ン（disiamylborane）のような第３アミドに複合するこ
とのできるヒンダードヒドロホウ素化剤（hydroboratin
g agent）で処理し、次いで例えば過酸化水素を使用し
て過酸化物酸化することからなる。酸化工程は、水酸化
ナトリウムのような強無機塩基の存在下でそして低温度
（例えば０〜15℃）で実施することができる。処理条件
は、塩（例えば塩酸塩）の形態の式（II）の化合物を与
える。
する工程ｄは、（III）を、約室温でエーテル（例えば
テトラヒドロフラン）のような溶剤中でジシアミルボラ
ン（disiamylborane）のような第３アミドに複合するこ
とのできるヒンダードヒドロホウ素化剤（hydroboratin
g agent）で処理し、次いで例えば過酸化水素を使用し
て過酸化物酸化することからなる。酸化工程は、水酸化
ナトリウムのような強無機塩基の存在下でそして低温度
（例えば０〜15℃）で実施することができる。処理条件
は、塩（例えば塩酸塩）の形態の式（II）の化合物を与
える。
工程e:式（II）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造す
る工程ｅは、普通の脱保護工程からなる。すなわち、例
えば、Ｒがベンジルのようなアルアルキル基を示す場合
は、脱保護工程は、有利には、パラジウム付炭素のよう
な貴金属触媒の存在下での水素化分解によって実施する
ことができる。処理工程は、塩（例えば塩酸塩）の形態
の式（Ｉ）の化合物を与える。
る工程ｅは、普通の脱保護工程からなる。すなわち、例
えば、Ｒがベンジルのようなアルアルキル基を示す場合
は、脱保護工程は、有利には、パラジウム付炭素のよう
な貴金属触媒の存在下での水素化分解によって実施する
ことができる。処理工程は、塩（例えば塩酸塩）の形態
の式（Ｉ）の化合物を与える。
上記の工程ａ〜ｅの組み合わせは、式（Ｉ）の化合物
の効果的なそして高い収率を与える多工程からなる合成
を提供する。特に、方法工程ｂにおける三塩化アルミニ
ウムのようなルイス酸の使用は、生成物（IV）の意外に
有意な収率増加、典型的には30〜40％の収率増加を与え
る。さらに、ジシアミルボランのようなヒンダードヒド
ロホウ素化剤の使用は、工程ｄにおけるよりレジオ選択
的および立体選択的なヒドロキシル化反応を与える。
の効果的なそして高い収率を与える多工程からなる合成
を提供する。特に、方法工程ｂにおける三塩化アルミニ
ウムのようなルイス酸の使用は、生成物（IV）の意外に
有意な収率増加、典型的には30〜40％の収率増加を与え
る。さらに、ジシアミルボランのようなヒンダードヒド
ロホウ素化剤の使用は、工程ｄにおけるよりレジオ選択
的および立体選択的なヒドロキシル化反応を与える。
式（Ｖ）の化合物からの式（IV）の化合物の製造（上
述した工程ｂにより定義される）は、スキーム１の工程
順序の重要な工程でありそして本発明の特定の見地を示
す。
述した工程ｂにより定義される）は、スキーム１の工程
順序の重要な工程でありそして本発明の特定の見地を示
す。
式（III）の化合物からの式（II）の化合物の製造
（上述した工程ｄにより定義される）は、スキーム１の
工程順序の他の重要な工程でありそして本発明他の特定
の見地を示す。
（上述した工程ｄにより定義される）は、スキーム１の
工程順序の他の重要な工程でありそして本発明他の特定
の見地を示す。
上述した個々の工程ｂおよびｄのほかに、スキーム１
における工程ｂおよび（または）工程ｄを含む任意の順
序の工程の組み合わせも本発明の別の態様を示す。
における工程ｂおよび（または）工程ｄを含む任意の順
序の工程の組み合わせも本発明の別の態様を示す。
式（VI）の化合物は、式（VII） の化合物を、有利には約35〜50℃に加温しながら、硫酸
のような強酸の存在下にメタノールで処理することによ
り製造することができる。
のような強酸の存在下にメタノールで処理することによ
り製造することができる。
式（VII）の化合物は、“（−）Vince Lactam"式（VI
II） の化合物から製造することができる。
II） の化合物から製造することができる。
アシル化反応は、例えば、（VIII）を、約室温で有機
アミン塩基（例えばピリジン）の存在下にハロゲン化ベ
ンゾイル（例えば塩化ベンゾイル）で処理することによ
り普通の条件下で実施することができる。
アミン塩基（例えばピリジン）の存在下にハロゲン化ベ
ンゾイル（例えば塩化ベンゾイル）で処理することによ
り普通の条件下で実施することができる。
式（VI）の化合物は、また、以下のスキーム２によっ
て“ラセミVince Lactam"（XII）から製造することもで
きる。
て“ラセミVince Lactam"（XII）から製造することもで
きる。
工程1:式（XII）の化合物から式（XI）の化合物を製造
する工程１は、式（VIII）の化合物からの式（VII）の
化合物の製造に対して上述した方法によるアシル化から
なる。
する工程１は、式（VIII）の化合物からの式（VII）の
化合物の製造に対して上述した方法によるアシル化から
なる。
工程2:式（XI）の化合物から式（Ｘ）の化合物を製造す
る工程２は、（XI）を適当な酸、例えば硫酸またはｐ−
トルエンスルホン酸で処理することからなる。反応は、
有利には、上昇した温度（例えば還流）でアセトニトリ
ルまたはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のよう
な有機溶剤中で実施することができる。
る工程２は、（XI）を適当な酸、例えば硫酸またはｐ−
トルエンスルホン酸で処理することからなる。反応は、
有利には、上昇した温度（例えば還流）でアセトニトリ
ルまたはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のよう
な有機溶剤中で実施することができる。
工程3:式（Ｘ）の化合物から式（IX）の化合物を製造す
る工程３は、（Ｘ）を適当なキラル分割剤で処理するこ
とからなる。所望の変換を行うことのできるキラル分割
剤は、当業者によく知られている。一つのこのような適
当な剤は、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンであ
りそしてこれは、場合によっては水を含有するアセトニ
トリルのような溶剤中で式（Ｘ）の化合物と反応させて
式（XIII） の塩を得、それから、この化合物を水酸化ナトリウムの
ような適当な塩基の添加によって所望の化合物（IX）に
加水分解することができる。
る工程３は、（Ｘ）を適当なキラル分割剤で処理するこ
とからなる。所望の変換を行うことのできるキラル分割
剤は、当業者によく知られている。一つのこのような適
当な剤は、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミンであ
りそしてこれは、場合によっては水を含有するアセトニ
トリルのような溶剤中で式（Ｘ）の化合物と反応させて
式（XIII） の塩を得、それから、この化合物を水酸化ナトリウムの
ような適当な塩基の添加によって所望の化合物（IX）に
加水分解することができる。
工程4:式（IX）の化合物から式（VI）の化合物を製造す
る工程４は、（IX）をほぼ室温でメタノール性塩化水素
で処理することからなる。
る工程４は、（IX）をほぼ室温でメタノール性塩化水素
で処理することからなる。
式（VIII）および（XII）の化合物は、それぞれJ.Che
m.Soc.Perkin Trans.1,1992,（５）,589−592およびTet
rahedron Letters,1976,（35）,3005−3008に記載され
ている既知化合物である。
m.Soc.Perkin Trans.1,1992,（５）,589−592およびTet
rahedron Letters,1976,（35）,3005−3008に記載され
ている既知化合物である。
式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VI
I）、（IX）、（Ｘ）、（XI）および（XII）の化合物
は、新規な中間体でありそして本発明の他の態様を示
す。式（VI）の化合物は、重要な新規な中間体でありそ
して本発明の特別な態様を示す。
I）、（IX）、（Ｘ）、（XI）および（XII）の化合物
は、新規な中間体でありそして本発明の他の態様を示
す。式（VI）の化合物は、重要な新規な中間体でありそ
して本発明の特別な態様を示す。
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために示す
ものであって、本発明を限定するものではない。
ものであって、本発明を限定するものではない。
製造１（工程１） （±）−２−ベンゾイル−２−アザビシクロ〔2.2.1〕
ヘプト−５−エン−３−オン（中間体XI） 中間体（XII）（“ラセミVince Lactam"）（32.3g）
を、ピリジン（163m）に溶解した。この溶液を、約10
分にわたって塩化ベンゾイル（50m）を添加しながら
氷中で冷却した。得られた暗赤色の混合物を、室温で２
時間撹拌しそしてそれから15℃に冷却した。蒸留水（49
0m）を20分にわたって加えそして得られたスラリーを
室温で１時間それから10〜15℃で30分撹拌した。固体
を、真空濾過によって集め、水で十分洗浄しそして減圧
下50℃で乾燥して標記化合物（54g）を得た。
ヘプト−５−エン−３−オン（中間体XI） 中間体（XII）（“ラセミVince Lactam"）（32.3g）
を、ピリジン（163m）に溶解した。この溶液を、約10
分にわたって塩化ベンゾイル（50m）を添加しながら
氷中で冷却した。得られた暗赤色の混合物を、室温で２
時間撹拌しそしてそれから15℃に冷却した。蒸留水（49
0m）を20分にわたって加えそして得られたスラリーを
室温で１時間それから10〜15℃で30分撹拌した。固体
を、真空濾過によって集め、水で十分洗浄しそして減圧
下50℃で乾燥して標記化合物（54g）を得た。
δ（DMSO−d6）:7.7−7.35（5H,m）,7.07（1H,m）,6.
69（1H,m）,5.08（1H,m）,3.42（1H,m）,2.49（1H,m）,
2.19（1H,m） Mpt＝110℃ 製造２（工程２） シス−４−（ベンゾイルアミノ）−２−シクロペンテン
カルボン酸（中間体Ｘ） 中間体（XI）（53g）を、アセトニトリル（410m）
に溶解しそして脱色炭（12g）を加えた。混合物を室温
で30分撹拌し、それからセライト床を通して直接１の
丸底フラスコ中に真空下で濾過した。アセトニトリル
（140m）を使用してセライトの床を洗浄した。ｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物（4.75g）および水（9.0m
）を加えそして撹拌した混合物を1.5時間おだやかな
還流下で加熱した。それから、撹拌した混合物を約１時
間にわたって室温に冷却した。この温度でさらに撹拌を
１時間つづけ次に10℃でさらに1.5時間冷却した。沈降
した固体を真空濾過により集め、アセトニトリル（２×
70m）で洗浄しそして真空下40℃で乾燥して標記化合
物（47.6g）を得た。
69（1H,m）,5.08（1H,m）,3.42（1H,m）,2.49（1H,m）,
2.19（1H,m） Mpt＝110℃ 製造２（工程２） シス−４−（ベンゾイルアミノ）−２−シクロペンテン
カルボン酸（中間体Ｘ） 中間体（XI）（53g）を、アセトニトリル（410m）
に溶解しそして脱色炭（12g）を加えた。混合物を室温
で30分撹拌し、それからセライト床を通して直接１の
丸底フラスコ中に真空下で濾過した。アセトニトリル
（140m）を使用してセライトの床を洗浄した。ｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物（4.75g）および水（9.0m
）を加えそして撹拌した混合物を1.5時間おだやかな
還流下で加熱した。それから、撹拌した混合物を約１時
間にわたって室温に冷却した。この温度でさらに撹拌を
１時間つづけ次に10℃でさらに1.5時間冷却した。沈降
した固体を真空濾過により集め、アセトニトリル（２×
70m）で洗浄しそして真空下40℃で乾燥して標記化合
物（47.6g）を得た。
δ（DMSO−d6）:8.44（1H,d,6）,7.88（2H,d,8）,7.6
0−7.35（3H,m）,6.00−5.80（2H,m）,5.02（1H,m）,3.
52（1H,m）,2.65−2.45（1H,m）,2.05−1.80（1H,m） Mpt＝169℃ 製造３（工程３） （Ｒ）−４−（ベンゾイルアミノ）−２−シクロペンテ
ンカルボン酸（中間体IX） アセトニトリル（2.3）および蒸留水（105m）中
の中間体（Ｘ）（76g）を、撹拌しそして40〜45℃に加
温した。アセトニトリル（330m）中の（Ｒ）−（＋）
−α−メチルベンジルアミン（39.9g）の溶液を、45℃
で加えて透明な殆んど無色の溶液を得た。10分後に、結
晶化がはじまった。連続的に撹拌した混合物を90分にわ
たって徐々に室温に冷却し、それから０〜５℃の氷水中
で２時間冷却した。沈降した固体を真空濾過によって集
め、冷却したアセトニトリル（３×140m）で洗浄しそ
して減圧下40〜50℃で一夜乾燥して中間体（XIII）（5
3.4g）を得た。蒸留水（530m）およびメチルイソブチ
ルケトン（530m）中の中間体（XIII）（52.9g）の懸
濁液を撹拌しそしてpHを、2M水酸化ナトリウム水溶液を
徐々に添加することにより約6.7〜9.5に調節した。撹拌
をさらに30分つづけ層を分離した。水性層を分離しそし
てメチルイソブチルケトン（150m）で再抽出した。分
離した水性層を撹拌しそして3M水性塩酸を徐々に添加す
ることによって酸性にしpH＜２にした。得られたスラリ
ーを10℃に冷却しながら２時間撹拌しそして濾過した。
固体を蒸留水で洗浄しそして減圧下40〜50℃で乾燥して
標記化合物（33.2g）を得た。
0−7.35（3H,m）,6.00−5.80（2H,m）,5.02（1H,m）,3.
52（1H,m）,2.65−2.45（1H,m）,2.05−1.80（1H,m） Mpt＝169℃ 製造３（工程３） （Ｒ）−４−（ベンゾイルアミノ）−２−シクロペンテ
ンカルボン酸（中間体IX） アセトニトリル（2.3）および蒸留水（105m）中
の中間体（Ｘ）（76g）を、撹拌しそして40〜45℃に加
温した。アセトニトリル（330m）中の（Ｒ）−（＋）
−α−メチルベンジルアミン（39.9g）の溶液を、45℃
で加えて透明な殆んど無色の溶液を得た。10分後に、結
晶化がはじまった。連続的に撹拌した混合物を90分にわ
たって徐々に室温に冷却し、それから０〜５℃の氷水中
で２時間冷却した。沈降した固体を真空濾過によって集
め、冷却したアセトニトリル（３×140m）で洗浄しそ
して減圧下40〜50℃で一夜乾燥して中間体（XIII）（5
3.4g）を得た。蒸留水（530m）およびメチルイソブチ
ルケトン（530m）中の中間体（XIII）（52.9g）の懸
濁液を撹拌しそしてpHを、2M水酸化ナトリウム水溶液を
徐々に添加することにより約6.7〜9.5に調節した。撹拌
をさらに30分つづけ層を分離した。水性層を分離しそし
てメチルイソブチルケトン（150m）で再抽出した。分
離した水性層を撹拌しそして3M水性塩酸を徐々に添加す
ることによって酸性にしpH＜２にした。得られたスラリ
ーを10℃に冷却しながら２時間撹拌しそして濾過した。
固体を蒸留水で洗浄しそして減圧下40〜50℃で乾燥して
標記化合物（33.2g）を得た。
δ（DMSO−d6）:8.49（1H,d,6）,8.00−7.80（2H,
m）,7.60−7.40（3H,m）,6.00−5.80（2H,m）,5.04（1
H,m）,3.54（1H,m）,2.65−2.45（1H,m）,2.05−1.85
（1H,m） Mpt＝146℃ 〔α〕D 20＋24゜（ｃ＝0.5％,MeOH） 製造４（工程４） シス−４−（（Ｒ）−ベンゾイルアミノ）−２−シクロ
ペンテンカルボン酸メチルエステル（中間体VI） メタノール性塩化水素（260m,4.5w/w％）中の中間
体（IX）（37.8g）を室温で1.25時間撹拌した。溶液
を、減圧下で濃縮して95mの残留容量にした。得られ
た撹拌溶液に、蒸留水（380m）を加えた。得られた懸
濁液を撹拌しそして５〜10℃に２時間冷却した。固体を
真空濾過により集め、水（３×100m）で洗浄しそして
減圧下50℃で乾燥して標記化合物（37g）を得た。
m）,7.60−7.40（3H,m）,6.00−5.80（2H,m）,5.04（1
H,m）,3.54（1H,m）,2.65−2.45（1H,m）,2.05−1.85
（1H,m） Mpt＝146℃ 〔α〕D 20＋24゜（ｃ＝0.5％,MeOH） 製造４（工程４） シス−４−（（Ｒ）−ベンゾイルアミノ）−２−シクロ
ペンテンカルボン酸メチルエステル（中間体VI） メタノール性塩化水素（260m,4.5w/w％）中の中間
体（IX）（37.8g）を室温で1.25時間撹拌した。溶液
を、減圧下で濃縮して95mの残留容量にした。得られ
た撹拌溶液に、蒸留水（380m）を加えた。得られた懸
濁液を撹拌しそして５〜10℃に２時間冷却した。固体を
真空濾過により集め、水（３×100m）で洗浄しそして
減圧下50℃で乾燥して標記化合物（37g）を得た。
δ（DMSO−d6）:8.56（1H,d,6）,8.05−7.85（2H,
m）,7.70−7.40（3H,m）,6.10−5.85（2H,m）,5.09（1
H,m）,3.71（3H,s）,3.67（1H,m）,2.80−2.50（1H,
m）,2.10−1.90（1H,m） Mpt＝84℃ 〔α〕D 20＋14゜（ｃ＝0.5％,MeOH） 製造５（工程ａ） （Ｓ）−４−（ベンゾイルアミノ−１−シクロペンテン
カルボン酸メチルエステル（中間体Ｖ） 中間体（VI）（20g）を、ジクロロメタン（100m）
に溶解しそして1,5−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ
−５−エン（17.4m）を加えた。反応混合物を、６時
間還流下で撹拌し、そして室温に冷却した。撹拌を室温
で一夜つづけた。バッチを、０℃に冷却しそして氷（30
g）、水（20m）および濃硫酸（6.0m）を加えた。有
機相を分離しそして水（50m）で洗浄した。分離した
有機相を減圧下で濃縮して軟質の固体を得、これをジイ
ソプロピルエーテル（50m）とともにすりつぶした。
生成物を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗
浄しそして真空下で乾燥して標記化合物（18.76g）を得
た。
m）,7.70−7.40（3H,m）,6.10−5.85（2H,m）,5.09（1
H,m）,3.71（3H,s）,3.67（1H,m）,2.80−2.50（1H,
m）,2.10−1.90（1H,m） Mpt＝84℃ 〔α〕D 20＋14゜（ｃ＝0.5％,MeOH） 製造５（工程ａ） （Ｓ）−４−（ベンゾイルアミノ−１−シクロペンテン
カルボン酸メチルエステル（中間体Ｖ） 中間体（VI）（20g）を、ジクロロメタン（100m）
に溶解しそして1,5−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ
−５−エン（17.4m）を加えた。反応混合物を、６時
間還流下で撹拌し、そして室温に冷却した。撹拌を室温
で一夜つづけた。バッチを、０℃に冷却しそして氷（30
g）、水（20m）および濃硫酸（6.0m）を加えた。有
機相を分離しそして水（50m）で洗浄した。分離した
有機相を減圧下で濃縮して軟質の固体を得、これをジイ
ソプロピルエーテル（50m）とともにすりつぶした。
生成物を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗
浄しそして真空下で乾燥して標記化合物（18.76g）を得
た。
δ（DMSO−d6）:8.59（1H,d,6）,7.89（2H,m）,7.60
−7.35（3H,m）,6.78（1H,m）,4.62（1H,m）,3.73（3H,
s）,3.05−2.80（2H,m）,2.70−2.40（2H,m） 製造６（工程ｂ） （Ｓ）−Ｎ−〔３−（ヒドロキシメチル）−３−シクロ
ペンテニル〕−ベンズアミド（中間体IV） 中間体（Ｖ）（40g）を、ジクロロメタン（200m）
およびトルエン（100m）の混合物中で懸濁しそしてこ
の懸濁液を約３℃に冷却した。三塩化アルミニウム（2
1.75g）を加えそして反応混合物を20分撹拌してくもっ
た溶液を得た。それから得られた混合物を、０℃に冷却
しそしてトルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリ
ドの溶液（100m，ジイソブチルアルミニウムヒドリド
375ミリモル）を、反応混合物が０〜10℃の温度範囲に
あるような速度で加えた。ジイソブチルアルミニウムヒ
ドリドの添加完了後、反応混合物を０〜５℃で10分間撹
拌した。この時間の後に、混合物を16分にわたって室温
の水（200m）中の濃塩酸（100m）の溶液に加えた。
トルエン（100m）を加えそして撹拌をさらに30分つづ
けた。それから、反応混合物を５℃に冷却しそしてこの
温度で１時間撹拌した。生成物を濾過により採取しそし
てトルエン（２×80m）、2M塩酸（40m）および水
（40m）で洗浄した。真空下で乾燥して標記化合物（3
2.36g）を得た。
−7.35（3H,m）,6.78（1H,m）,4.62（1H,m）,3.73（3H,
s）,3.05−2.80（2H,m）,2.70−2.40（2H,m） 製造６（工程ｂ） （Ｓ）−Ｎ−〔３−（ヒドロキシメチル）−３−シクロ
ペンテニル〕−ベンズアミド（中間体IV） 中間体（Ｖ）（40g）を、ジクロロメタン（200m）
およびトルエン（100m）の混合物中で懸濁しそしてこ
の懸濁液を約３℃に冷却した。三塩化アルミニウム（2
1.75g）を加えそして反応混合物を20分撹拌してくもっ
た溶液を得た。それから得られた混合物を、０℃に冷却
しそしてトルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリ
ドの溶液（100m，ジイソブチルアルミニウムヒドリド
375ミリモル）を、反応混合物が０〜10℃の温度範囲に
あるような速度で加えた。ジイソブチルアルミニウムヒ
ドリドの添加完了後、反応混合物を０〜５℃で10分間撹
拌した。この時間の後に、混合物を16分にわたって室温
の水（200m）中の濃塩酸（100m）の溶液に加えた。
トルエン（100m）を加えそして撹拌をさらに30分つづ
けた。それから、反応混合物を５℃に冷却しそしてこの
温度で１時間撹拌した。生成物を濾過により採取しそし
てトルエン（２×80m）、2M塩酸（40m）および水
（40m）で洗浄した。真空下で乾燥して標記化合物（3
2.36g）を得た。
δ（DMSO−d6）:8.49（1H,d,6）,7.87（2H,m）,7.60
−7.40（3H,m）,5.51（1H,m）,4.70（1H,m）,4.60（1H,
m）,4.60（1H,m）,3.99（2H,s,ブロード）2.80−2.55
（2H,m）,2.45−2.20（2H,m） ｎ（max,ヌジョール）:3389cm-1,3315cm-1,1629cm-1 製造７（工程ｃ） （Ｓ）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−〔３〔（フェニ
ルメトキシ）メチル〕−３−シクロペンテニル〕−ベン
ズアミド（中間体III） 中間体（IV）（500g）をｔ−ブチルメチルエーテル
（５）に加えそして得られた懸濁液を炭酸カリウム
（1906g）、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
（117g）および水酸化ナトリウム（644g）を順次加えな
がら室温で撹拌した。熱水浴によって内部温度を還流温
度に上昇させながら撹拌をつづけた。還流をさらに25分
つづけそしてそれから臭化ベンジル（600m）を、還流
懸濁液に滴加した。還流をさらに160分つづけ、さらに
臭化ベンジル（25m）を２時間後に加えた。加熱を中
止しそしてメタノール（25m）を30秒にわたって加え
た。それから、混合物を30.8℃に冷却しそして蒸留水
（５×１）を４分にわたって加えた。混合物を冷水浴
で冷却し、真空によりガラス分離フラスコに移しそして
下部の水性相を除去した。水性相をｔ−ブチルメチルエ
ーテル（１）で抽出しそして有機相を合しそして蒸留
水（３×2.5）で洗浄した。有機相を1.25に濃縮し
そして20分撹拌した。それから石油エーテル（60〜80
゜,2）を滴加しそして撹拌をさらに20分つづけた。一
夜冷却した後、得られた固体を濾去しそして真空下で冷
石油エーテル（60〜80゜,2×１）で洗浄した。これか
らこの固体を乾燥して標記化合物（737.6g）を得た。
−7.40（3H,m）,5.51（1H,m）,4.70（1H,m）,4.60（1H,
m）,4.60（1H,m）,3.99（2H,s,ブロード）2.80−2.55
（2H,m）,2.45−2.20（2H,m） ｎ（max,ヌジョール）:3389cm-1,3315cm-1,1629cm-1 製造７（工程ｃ） （Ｓ）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−〔３〔（フェニ
ルメトキシ）メチル〕−３−シクロペンテニル〕−ベン
ズアミド（中間体III） 中間体（IV）（500g）をｔ−ブチルメチルエーテル
（５）に加えそして得られた懸濁液を炭酸カリウム
（1906g）、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
（117g）および水酸化ナトリウム（644g）を順次加えな
がら室温で撹拌した。熱水浴によって内部温度を還流温
度に上昇させながら撹拌をつづけた。還流をさらに25分
つづけそしてそれから臭化ベンジル（600m）を、還流
懸濁液に滴加した。還流をさらに160分つづけ、さらに
臭化ベンジル（25m）を２時間後に加えた。加熱を中
止しそしてメタノール（25m）を30秒にわたって加え
た。それから、混合物を30.8℃に冷却しそして蒸留水
（５×１）を４分にわたって加えた。混合物を冷水浴
で冷却し、真空によりガラス分離フラスコに移しそして
下部の水性相を除去した。水性相をｔ−ブチルメチルエ
ーテル（１）で抽出しそして有機相を合しそして蒸留
水（３×2.5）で洗浄した。有機相を1.25に濃縮し
そして20分撹拌した。それから石油エーテル（60〜80
゜,2）を滴加しそして撹拌をさらに20分つづけた。一
夜冷却した後、得られた固体を濾去しそして真空下で冷
石油エーテル（60〜80゜,2×１）で洗浄した。これか
らこの固体を乾燥して標記化合物（737.6g）を得た。
δ（DMSO−d6）:7.1−7.6（15H,m）,5.52（1H,ブロー
ドｓ）,4.6（3H,m）,4.38（2H,s）,3.90（2H,s）,2.40
（4H,ブロードｍ） Mpt＝74〜75℃ 製造８（工程ｄ） 〔1S（１α,2β,4β）〕−４−〔（フェニルメチル）ア
ミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１−シ
クロペンタノール（中間体II） ２−メチル−２−ブテン（202m）を、テトラヒドロ
フラン（198m）に加えそして得られた溶液を窒素下で
撹拌しそして０℃に冷却した。それから、ボラン硫化ジ
メチル複合体（90.6m）を、混合物の温度が24℃を超
えないような速度で加えた。それから、この溶液を撹拌
しそしてテトラヒドロフラン（240m）中の中間体（II
I）（120g）の溶液で40分にわたり処理した。撹拌を約2
3〜26℃で24時間つづけそしてそれから溶液を０℃に冷
却しそして水（10.9m）およびテトラヒドロフラン（1
20m）の混合物を滴加することにより反応をクエンチ
した。溶液を０℃に再冷却しそしてそれから3M水酸化ナ
トリウム（302m）を12分にわたって加えた。得られた
溶液／乳濁液を、−20〜−25℃に冷却しそして過酸化水
素（30％,308m）を＜30℃の内部温度が維持されるよ
うにして、約２時間にわたり滴加した。過酸化水素添加
の終りから98分後に、水（240m）中の亜硫酸ナトリウ
ム（60g）の溶液を70分にわたり加えた。過酸化水素の
最終添加後、混合物を窒素下で一夜放置した。それか
ら、混合物を撹拌しそしてメチルイソブチルケトン（60
0m）を加えた。相を分離しそして水性相をメチルイソ
ブチルケトン（240m）で抽出した。合した有機相を水
（４×240m）で洗浄しそして有機相を約600mの容量
に減少させた。得られた黄色の溶液を撹拌しそして４℃
に冷却しそしてそれから濃塩酸（25m）を加えた。冷
却浴を除去しそして30分後に、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル（600m）を滴加した。ｔ−ブチルメチルエーテルの
添加の間中、さらに濃塩酸（0.5m）の添加によってpH
を１〜２に低下させた。得られた懸濁液を、氷／水冷却
しながら約１時間撹拌しそしてそれから濾過した。残留
白色固体をｔ−ブチルメチルエーテル（３×240m）で
洗浄しそしてそれから乾燥して標記化合物（89.7g）を
得た。
ドｓ）,4.6（3H,m）,4.38（2H,s）,3.90（2H,s）,2.40
（4H,ブロードｍ） Mpt＝74〜75℃ 製造８（工程ｄ） 〔1S（１α,2β,4β）〕−４−〔（フェニルメチル）ア
ミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）メチル〕−１−シ
クロペンタノール（中間体II） ２−メチル−２−ブテン（202m）を、テトラヒドロ
フラン（198m）に加えそして得られた溶液を窒素下で
撹拌しそして０℃に冷却した。それから、ボラン硫化ジ
メチル複合体（90.6m）を、混合物の温度が24℃を超
えないような速度で加えた。それから、この溶液を撹拌
しそしてテトラヒドロフラン（240m）中の中間体（II
I）（120g）の溶液で40分にわたり処理した。撹拌を約2
3〜26℃で24時間つづけそしてそれから溶液を０℃に冷
却しそして水（10.9m）およびテトラヒドロフラン（1
20m）の混合物を滴加することにより反応をクエンチ
した。溶液を０℃に再冷却しそしてそれから3M水酸化ナ
トリウム（302m）を12分にわたって加えた。得られた
溶液／乳濁液を、−20〜−25℃に冷却しそして過酸化水
素（30％,308m）を＜30℃の内部温度が維持されるよ
うにして、約２時間にわたり滴加した。過酸化水素添加
の終りから98分後に、水（240m）中の亜硫酸ナトリウ
ム（60g）の溶液を70分にわたり加えた。過酸化水素の
最終添加後、混合物を窒素下で一夜放置した。それか
ら、混合物を撹拌しそしてメチルイソブチルケトン（60
0m）を加えた。相を分離しそして水性相をメチルイソ
ブチルケトン（240m）で抽出した。合した有機相を水
（４×240m）で洗浄しそして有機相を約600mの容量
に減少させた。得られた黄色の溶液を撹拌しそして４℃
に冷却しそしてそれから濃塩酸（25m）を加えた。冷
却浴を除去しそして30分後に、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル（600m）を滴加した。ｔ−ブチルメチルエーテルの
添加の間中、さらに濃塩酸（0.5m）の添加によってpH
を１〜２に低下させた。得られた懸濁液を、氷／水冷却
しながら約１時間撹拌しそしてそれから濾過した。残留
白色固体をｔ−ブチルメチルエーテル（３×240m）で
洗浄しそしてそれから乾燥して標記化合物（89.7g）を
得た。
δ（DMSO−d6）:9.6（2H,ブロード）,7.7−7.2（10H,
m）,4.90（1H,ブロード）,4.48（2H,AB）,4.10（2H,
m）,3.98（1H,m）,3.5および3.35（3H,m）,2.25,1.8−
2.1,1.52（5H,m） Mpt＝136〜138℃ 製造９（工程ｅ） 〔1S（１α,2β,4β）〕−４−アミノ−２−ヒドロキシ
メチル−１−シクロペンタノール 中間体（II）（100g）を、イソプロパノール（250m
）および水（80m）に溶解した。木炭（50g）を加え
そして混合物を30分撹拌した。この後にセライト（25
g）を加えそして混合物をセライトの床を通して濾過し
た。濾過床を、イソプロパノール（125m）および水
（40m）の混合物で２回洗浄した。濾液および洗液を
合した。５％Pt/C（100g）を乾燥フラスコ中に充填し
た。フラスコを窒素でパージしそして上記からの合した
濾液および洗液を加えた。得られた混合物を撹拌しそし
て水素の雰囲気下で３時間約50℃に加熱した。この後
に、反応混合物を冷却しそしてそれからセライトの床を
通して濾過した。それから濾過床をイソプロパノールお
よび水で洗浄した。合した濾液および洗液を蒸発して約
400mにした。ｎ−ブタノール（200m）を加えそして
混合物を減圧下で再蒸発して50mにした。濃塩酸（2m
）を含有するメタノール（40m）を加え次いでｎ−
ブタノール（200m）を加えた。溶剤を減圧下で除去し
てゴム状物質を得た。これを、メタノールにとりそして
容量を結晶化がはじまる点まで減少させた。混合物に、
標記化合物の真正試料を種結晶として加えそしてアセト
ン（200m）を徐々に加えた。濾過次いでｎ−ブタノー
ル／アセトン（1:1,100m）およびアセトン（100m）
で洗浄して、減圧下における乾燥後、標記化合物（39.3
g）を得た。
m）,4.90（1H,ブロード）,4.48（2H,AB）,4.10（2H,
m）,3.98（1H,m）,3.5および3.35（3H,m）,2.25,1.8−
2.1,1.52（5H,m） Mpt＝136〜138℃ 製造９（工程ｅ） 〔1S（１α,2β,4β）〕−４−アミノ−２−ヒドロキシ
メチル−１−シクロペンタノール 中間体（II）（100g）を、イソプロパノール（250m
）および水（80m）に溶解した。木炭（50g）を加え
そして混合物を30分撹拌した。この後にセライト（25
g）を加えそして混合物をセライトの床を通して濾過し
た。濾過床を、イソプロパノール（125m）および水
（40m）の混合物で２回洗浄した。濾液および洗液を
合した。５％Pt/C（100g）を乾燥フラスコ中に充填し
た。フラスコを窒素でパージしそして上記からの合した
濾液および洗液を加えた。得られた混合物を撹拌しそし
て水素の雰囲気下で３時間約50℃に加熱した。この後
に、反応混合物を冷却しそしてそれからセライトの床を
通して濾過した。それから濾過床をイソプロパノールお
よび水で洗浄した。合した濾液および洗液を蒸発して約
400mにした。ｎ−ブタノール（200m）を加えそして
混合物を減圧下で再蒸発して50mにした。濃塩酸（2m
）を含有するメタノール（40m）を加え次いでｎ−
ブタノール（200m）を加えた。溶剤を減圧下で除去し
てゴム状物質を得た。これを、メタノールにとりそして
容量を結晶化がはじまる点まで減少させた。混合物に、
標記化合物の真正試料を種結晶として加えそしてアセト
ン（200m）を徐々に加えた。濾過次いでｎ−ブタノー
ル／アセトン（1:1,100m）およびアセトン（100m）
で洗浄して、減圧下における乾燥後、標記化合物（39.3
g）を得た。
δ（DMSO−d6）:8.20（3H,s,ブロード）,4.90−4.50
（2H,m,ブロード）,3.94（1H,m）,3.53（1H,m）,3.50−
3.25（2H,m）,2.13（1H,m）,1.95−1.70（3H,m）,1.34
（1H,m） 分析値： 実測値:C＝43.5 Ｈ＝8.8 Ｎ＝8.3 計算値:C＝43.0 Ｈ＝8.4 Ｎ＝8.4 製造10 （−）−２−ベンゾイル−２−アザビシクロ〔2.2.1〕
ヘプト−５−エン−３オン（中間体VII） 窒素下約10℃のピリジン（50）中の窒素下（VIII）
（“（−）Vince Lactam"）（1.4kg）の溶液を、温度を
25℃以下に保持しながら、塩化ベンゾイル（15）で処
理した。混合物を20〜30℃で2.5時間撹拌し、約10℃に
冷却しそして約30分にわたって水（30）で処理した。
さらに、水（120）を加えそして混合物５℃で一夜撹
拌した。得られた固体を濾過し、水（４×20）で洗浄
しそして乾燥して標記化合物（16.9kg）を得た。
（2H,m,ブロード）,3.94（1H,m）,3.53（1H,m）,3.50−
3.25（2H,m）,2.13（1H,m）,1.95−1.70（3H,m）,1.34
（1H,m） 分析値： 実測値:C＝43.5 Ｈ＝8.8 Ｎ＝8.3 計算値:C＝43.0 Ｈ＝8.4 Ｎ＝8.4 製造10 （−）−２−ベンゾイル−２−アザビシクロ〔2.2.1〕
ヘプト−５−エン−３オン（中間体VII） 窒素下約10℃のピリジン（50）中の窒素下（VIII）
（“（−）Vince Lactam"）（1.4kg）の溶液を、温度を
25℃以下に保持しながら、塩化ベンゾイル（15）で処
理した。混合物を20〜30℃で2.5時間撹拌し、約10℃に
冷却しそして約30分にわたって水（30）で処理した。
さらに、水（120）を加えそして混合物５℃で一夜撹
拌した。得られた固体を濾過し、水（４×20）で洗浄
しそして乾燥して標記化合物（16.9kg）を得た。
δ（DMSO−d6）:7.7−7.4（5H,m）,7.05（1H,m）,6.7
0（1H,m）,5.07（1H,m）,3.42（1H,ブロードｓ）,2.50
（1H,d）,2.18（1H,d） Mpt＝153℃ 製造11 シス−４−（（Ｒ）−ベンゾイルアミノ）−２−シクロ
ペンテンカルボン酸メチルエステル（中間体VI） 濃硫酸（2.64）を、10分にわたってメタノール（60
）中の中間体（VII）（13.27kg）の撹拌懸濁液に加え
た。さらにメタノール８を懸濁液に加え、これを徐々
に47℃に加温した。得られた溶液を25℃に冷却してそし
てトリエチルアミン（8.6）を約10分にわたって加え
次いで水（90）を加えた。さらにトリエチルアミン
（３×200m）を加えて約７〜7.5の最終pHを得た。メ
タノールを真空中で留去した。この時間の間、さらに水
（40）を小量ずつ加えた。得られたスラリーを０℃に
冷却しそしてこの温度で一夜撹拌した。得られた固体を
濾過し、水（３×25）で洗浄しそして乾燥して標記化
合物（14.42kg）を得た。
0（1H,m）,5.07（1H,m）,3.42（1H,ブロードｓ）,2.50
（1H,d）,2.18（1H,d） Mpt＝153℃ 製造11 シス−４−（（Ｒ）−ベンゾイルアミノ）−２−シクロ
ペンテンカルボン酸メチルエステル（中間体VI） 濃硫酸（2.64）を、10分にわたってメタノール（60
）中の中間体（VII）（13.27kg）の撹拌懸濁液に加え
た。さらにメタノール８を懸濁液に加え、これを徐々
に47℃に加温した。得られた溶液を25℃に冷却してそし
てトリエチルアミン（8.6）を約10分にわたって加え
次いで水（90）を加えた。さらにトリエチルアミン
（３×200m）を加えて約７〜7.5の最終pHを得た。メ
タノールを真空中で留去した。この時間の間、さらに水
（40）を小量ずつ加えた。得られたスラリーを０℃に
冷却しそしてこの温度で一夜撹拌した。得られた固体を
濾過し、水（３×25）で洗浄しそして乾燥して標記化
合物（14.42kg）を得た。
δ（DMSO−d6）:8.55（1H,d）,7.84（2H,m）,7.6−7.
4（3H,m）,5.90（2H,m）,5.02（1H,m）,3.60（1H,m）,
2.58（1H,dt）,1.92（1H,dt） Mpt＝86℃
4（3H,m）,5.90（2H,m）,5.02（1H,m）,3.60（1H,m）,
2.58（1H,dt）,1.92（1H,dt） Mpt＝86℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 233/81 Ｃ０７Ｃ 233/81 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ 61/00 ３００ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 メアホールツ，クライブ・アルビン アメリカ合衆国ノースカロライナ州 27709．リサーチトライアングルパーク. ムーアドライブ５．グラクソ・インコー ポレイテツド内 (72)発明者 ターンブル，ジヨン・ピーター イギリス国ミドルセツクス州ユー・ビー ６ ８アール・エフ．グリーンフオー ド．グリーンフオードロード361 (72)発明者 ハルター，バーナード・チヤールズ イギリス国ミドルセツクス州ユー・ビー ６ ０エイチ・イー．グリーンフオー ド．グリーンフオードロード（番地な し）．グラクソ・リサーチ・アンド・デ イベロツプメント・リミテツド内 (72)発明者 シリング，マーク・ブライアン イギリス国ミドルセツクス州ユー・ビー ６ ０エイチ・イー．グリーンフオー ド．グリーンフオードロード（番地な し）．グラクソ・リサーチ・アンド・デ イベロツプメント・リミテツド内 (56)参考文献 特開 平２−45486（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C C07B C07M B01J ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】工程a:式（VI） の化合物を適当な塩基で処理して式（Ｖ） の化合物を得、 工程b:得られた式（Ｖ）の化合物をルイス酸で処理し、
次いで適当な水素化物還元剤で還元して式（IV） の化合物を得、 工程C:得られた式（IV）の化合物を保護して式（III） （式中、Ｒはアルアルキル基である）の化合物を得、 工程d:得られた式（III）の化合物を、第３アミドに複
合することのできるヒンダードヒドロホウ素化剤で処理
し次いで過酸化物酸化して式（II） （式中、Ｒはアルアルキル基である）の化合物を得、 工程e:得られた式（II）の化合物を脱保護して式（Ｉ） の化合物またはその塩酸塩を製造する方法。 - 【請求項２】式（Ｖ） の化合物をルイス酸で処理し次いで適当な水素化物還元
剤で還元することからなる式（IV） の化合物を製造する方法。 - 【請求項３】ルイス酸が三塩化アルミニウムである請求
項２記載の方法。 - 【請求項４】式（Ｖ）の化合物を溶剤中で三塩化アルミ
ニウムで処理し、次いで水素化アルミニウム還元剤であ
るジイソブチルアルミニウムヒドリドで還元することか
らなる請求項２記載の方法。 - 【請求項５】式（Ｘ） の化合物をＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミンで処
理して式（XIII） の化合物を得、そして得られた式（XIII）の化合物を塩
基性の条件下で加水分解して式（IX） の所望の化合物を得、そして得られた式（IX）の化合物
をメチルエステル化して式（VI）の化合物を得ることを
特徴とする、請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】シス−４−（（Ｒ）−ベンゾイルアミノ）
−２−シクロペンテンカルボン酸メチルエステル（式
（VI）の化合物）。
Applications Claiming Priority (3)
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| GB929217823A GB9217823D0 (en) | 1992-08-21 | 1992-08-21 | Chemical process |
| PCT/EP1993/002219 WO1994004486A1 (en) | 1992-08-21 | 1993-08-19 | Chemical process for preparing an optically active aminodiol |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08500583A JPH08500583A (ja) | 1996-01-23 |
| JP3296560B2 true JP3296560B2 (ja) | 2002-07-02 |
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| DE69311725T2 (de) | 1997-10-30 |
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