JP3296560B2 - 光学的に活性なアミノジオールを製造するための化学的方法 - Google Patents
光学的に活性なアミノジオールを製造するための化学的方法Info
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Description
造するために使用することのできる光学的に活性なアミ
ノジオールを製造する新規な方法に関するものである。
および生物学的研究に非常な注目が集められた。最近、
例えば、不斉合成によっておよびクロマトグラフィーお
よび酵素分割によって化学酵素的に、鏡像異性体的に純
粋なカルバ−2′−デオキシリボヌクレオシドを製造す
る多数の方法が文献にみられる。2′−デオキシリボヌ
クレオシドの炭素環状類似体の重要な合成プレカーサー
は、最初にL tvsらによってTetrahedron Letters,
28(50),6381−6384,1987に記載された以下の式(I) の化合物、〔1S(1α,2β,4β)〕−4−アミノ−2−
ヒドロキシメチル−1−シクロペンタノールである。
S)−2−オキサビシクロ〔3.3.0〕オクト−6−エン−
3−オンから式(I)の化合物を製造する方法を記載し
ている。発表者らは、その後、Tetrahedron 44(19),6
207−6216,1988に、二環式ラクトンジオールからの改良
された操作を報告している。
法を見出した。
に示されるような式(I)の化合物を製造する多工程か
らなる方法が提供される。
る工程aは、(VI)を適当な塩基、例えば、有機アミン
〔例えば1,5−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−5−
エン(DBU)〕で処理することからなる。反応は、有利
には上昇した温度(例えば還流)でハロゲン化炭化水素
(例えばジクロロメタン)のような有機溶剤中で行われ
る。
る工程bは、(V)を、約室温で、有利には炭化水素溶
剤(例えばトルエン)と混合したハロゲン化炭化水素
(例えばジクロロメタン)のような溶剤中で、ルイル
酸、例えば三塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタ
ンまたは三弗化硼素エーテレートで処理し、次いで適当
な水素化物還元剤、例えばジイソブチルアルミニウムヒ
ドリド(DIBAL)のような水素化アルミニウム還元剤で
還元することからなる。DIBALは、有利には炭化水素
(例えばトルエン)中の溶液として加えそして還元は、
還元温度(例えば約0〜10℃)で実施する。反応は、塩
酸のような適当な無機酸の添加により完了することがで
きる。
する工程cは、(IV)を、保護基Rを導入する適当な試
薬で処理することからなる。基Rは、例えば普通の条件
下で導入することのできるベンジルのようなアルアルキ
ル基を示すことができる。すなわち、例えば、ベンジル
化は、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類金属の炭
酸塩または重炭酸塩(例えば炭酸カリウム)のような塩
基の存在下において炭化水素(例えばトルエン)のよう
な溶剤中の(IV)にハロゲン化ベンジル(例えば臭化ベ
ンジル)を加えることにより行うことができる。
する工程dは、(III)を、約室温でエーテル(例えば
テトラヒドロフラン)のような溶剤中でジシアミルボラ
ン(disiamylborane)のような第3アミドに複合するこ
とのできるヒンダードヒドロホウ素化剤(hydroboratin
g agent)で処理し、次いで例えば過酸化水素を使用し
て過酸化物酸化することからなる。酸化工程は、水酸化
ナトリウムのような強無機塩基の存在下でそして低温度
(例えば0〜15℃)で実施することができる。処理条件
は、塩(例えば塩酸塩)の形態の式(II)の化合物を与
える。
る工程eは、普通の脱保護工程からなる。すなわち、例
えば、Rがベンジルのようなアルアルキル基を示す場合
は、脱保護工程は、有利には、パラジウム付炭素のよう
な貴金属触媒の存在下での水素化分解によって実施する
ことができる。処理工程は、塩(例えば塩酸塩)の形態
の式(I)の化合物を与える。
の効果的なそして高い収率を与える多工程からなる合成
を提供する。特に、方法工程bにおける三塩化アルミニ
ウムのようなルイス酸の使用は、生成物(IV)の意外に
有意な収率増加、典型的には30〜40%の収率増加を与え
る。さらに、ジシアミルボランのようなヒンダードヒド
ロホウ素化剤の使用は、工程dにおけるよりレジオ選択
的および立体選択的なヒドロキシル化反応を与える。
述した工程bにより定義される)は、スキーム1の工程
順序の重要な工程でありそして本発明の特定の見地を示
す。
(上述した工程dにより定義される)は、スキーム1の
工程順序の他の重要な工程でありそして本発明他の特定
の見地を示す。
における工程bおよび(または)工程dを含む任意の順
序の工程の組み合わせも本発明の別の態様を示す。
のような強酸の存在下にメタノールで処理することによ
り製造することができる。
II) の化合物から製造することができる。
アミン塩基(例えばピリジン)の存在下にハロゲン化ベ
ンゾイル(例えば塩化ベンゾイル)で処理することによ
り普通の条件下で実施することができる。
て“ラセミVince Lactam"(XII)から製造することもで
きる。
する工程1は、式(VIII)の化合物からの式(VII)の
化合物の製造に対して上述した方法によるアシル化から
なる。
る工程2は、(XI)を適当な酸、例えば硫酸またはp−
トルエンスルホン酸で処理することからなる。反応は、
有利には、上昇した温度(例えば還流)でアセトニトリ
ルまたはエーテル(例えばテトラヒドロフラン)のよう
な有機溶剤中で実施することができる。
る工程3は、(X)を適当なキラル分割剤で処理するこ
とからなる。所望の変換を行うことのできるキラル分割
剤は、当業者によく知られている。一つのこのような適
当な剤は、R−(+)−α−メチルベンジルアミンであ
りそしてこれは、場合によっては水を含有するアセトニ
トリルのような溶剤中で式(X)の化合物と反応させて
式(XIII) の塩を得、それから、この化合物を水酸化ナトリウムの
ような適当な塩基の添加によって所望の化合物(IX)に
加水分解することができる。
る工程4は、(IX)をほぼ室温でメタノール性塩化水素
で処理することからなる。
m.Soc.Perkin Trans.1,1992,(5),589−592およびTet
rahedron Letters,1976,(35),3005−3008に記載され
ている既知化合物である。
I)、(IX)、(X)、(XI)および(XII)の化合物
は、新規な中間体でありそして本発明の他の態様を示
す。式(VI)の化合物は、重要な新規な中間体でありそ
して本発明の特別な態様を示す。
ものであって、本発明を限定するものではない。
ヘプト−5−エン−3−オン(中間体XI) 中間体(XII)(“ラセミVince Lactam")(32.3g)
を、ピリジン(163m)に溶解した。この溶液を、約10
分にわたって塩化ベンゾイル(50m)を添加しながら
氷中で冷却した。得られた暗赤色の混合物を、室温で2
時間撹拌しそしてそれから15℃に冷却した。蒸留水(49
0m)を20分にわたって加えそして得られたスラリーを
室温で1時間それから10〜15℃で30分撹拌した。固体
を、真空濾過によって集め、水で十分洗浄しそして減圧
下50℃で乾燥して標記化合物(54g)を得た。
69(1H,m),5.08(1H,m),3.42(1H,m),2.49(1H,m),
2.19(1H,m) Mpt=110℃ 製造2(工程2) シス−4−(ベンゾイルアミノ)−2−シクロペンテン
カルボン酸(中間体X) 中間体(XI)(53g)を、アセトニトリル(410m)
に溶解しそして脱色炭(12g)を加えた。混合物を室温
で30分撹拌し、それからセライト床を通して直接1の
丸底フラスコ中に真空下で濾過した。アセトニトリル
(140m)を使用してセライトの床を洗浄した。p−ト
ルエンスルホン酸一水和物(4.75g)および水(9.0m
)を加えそして撹拌した混合物を1.5時間おだやかな
還流下で加熱した。それから、撹拌した混合物を約1時
間にわたって室温に冷却した。この温度でさらに撹拌を
1時間つづけ次に10℃でさらに1.5時間冷却した。沈降
した固体を真空濾過により集め、アセトニトリル(2×
70m)で洗浄しそして真空下40℃で乾燥して標記化合
物(47.6g)を得た。
0−7.35(3H,m),6.00−5.80(2H,m),5.02(1H,m),3.
52(1H,m),2.65−2.45(1H,m),2.05−1.80(1H,m) Mpt=169℃ 製造3(工程3) (R)−4−(ベンゾイルアミノ)−2−シクロペンテ
ンカルボン酸(中間体IX) アセトニトリル(2.3)および蒸留水(105m)中
の中間体(X)(76g)を、撹拌しそして40〜45℃に加
温した。アセトニトリル(330m)中の(R)−(+)
−α−メチルベンジルアミン(39.9g)の溶液を、45℃
で加えて透明な殆んど無色の溶液を得た。10分後に、結
晶化がはじまった。連続的に撹拌した混合物を90分にわ
たって徐々に室温に冷却し、それから0〜5℃の氷水中
で2時間冷却した。沈降した固体を真空濾過によって集
め、冷却したアセトニトリル(3×140m)で洗浄しそ
して減圧下40〜50℃で一夜乾燥して中間体(XIII)(5
3.4g)を得た。蒸留水(530m)およびメチルイソブチ
ルケトン(530m)中の中間体(XIII)(52.9g)の懸
濁液を撹拌しそしてpHを、2M水酸化ナトリウム水溶液を
徐々に添加することにより約6.7〜9.5に調節した。撹拌
をさらに30分つづけ層を分離した。水性層を分離しそし
てメチルイソブチルケトン(150m)で再抽出した。分
離した水性層を撹拌しそして3M水性塩酸を徐々に添加す
ることによって酸性にしpH<2にした。得られたスラリ
ーを10℃に冷却しながら2時間撹拌しそして濾過した。
固体を蒸留水で洗浄しそして減圧下40〜50℃で乾燥して
標記化合物(33.2g)を得た。
m),7.60−7.40(3H,m),6.00−5.80(2H,m),5.04(1
H,m),3.54(1H,m),2.65−2.45(1H,m),2.05−1.85
(1H,m) Mpt=146℃ 〔α〕D 20+24゜(c=0.5%,MeOH) 製造4(工程4) シス−4−((R)−ベンゾイルアミノ)−2−シクロ
ペンテンカルボン酸メチルエステル(中間体VI) メタノール性塩化水素(260m,4.5w/w%)中の中間
体(IX)(37.8g)を室温で1.25時間撹拌した。溶液
を、減圧下で濃縮して95mの残留容量にした。得られ
た撹拌溶液に、蒸留水(380m)を加えた。得られた懸
濁液を撹拌しそして5〜10℃に2時間冷却した。固体を
真空濾過により集め、水(3×100m)で洗浄しそして
減圧下50℃で乾燥して標記化合物(37g)を得た。
m),7.70−7.40(3H,m),6.10−5.85(2H,m),5.09(1
H,m),3.71(3H,s),3.67(1H,m),2.80−2.50(1H,
m),2.10−1.90(1H,m) Mpt=84℃ 〔α〕D 20+14゜(c=0.5%,MeOH) 製造5(工程a) (S)−4−(ベンゾイルアミノ−1−シクロペンテン
カルボン酸メチルエステル(中間体V) 中間体(VI)(20g)を、ジクロロメタン(100m)
に溶解しそして1,5−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ
−5−エン(17.4m)を加えた。反応混合物を、6時
間還流下で撹拌し、そして室温に冷却した。撹拌を室温
で一夜つづけた。バッチを、0℃に冷却しそして氷(30
g)、水(20m)および濃硫酸(6.0m)を加えた。有
機相を分離しそして水(50m)で洗浄した。分離した
有機相を減圧下で濃縮して軟質の固体を得、これをジイ
ソプロピルエーテル(50m)とともにすりつぶした。
生成物を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗
浄しそして真空下で乾燥して標記化合物(18.76g)を得
た。
−7.35(3H,m),6.78(1H,m),4.62(1H,m),3.73(3H,
s),3.05−2.80(2H,m),2.70−2.40(2H,m) 製造6(工程b) (S)−N−〔3−(ヒドロキシメチル)−3−シクロ
ペンテニル〕−ベンズアミド(中間体IV) 中間体(V)(40g)を、ジクロロメタン(200m)
およびトルエン(100m)の混合物中で懸濁しそしてこ
の懸濁液を約3℃に冷却した。三塩化アルミニウム(2
1.75g)を加えそして反応混合物を20分撹拌してくもっ
た溶液を得た。それから得られた混合物を、0℃に冷却
しそしてトルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリ
ドの溶液(100m,ジイソブチルアルミニウムヒドリド
375ミリモル)を、反応混合物が0〜10℃の温度範囲に
あるような速度で加えた。ジイソブチルアルミニウムヒ
ドリドの添加完了後、反応混合物を0〜5℃で10分間撹
拌した。この時間の後に、混合物を16分にわたって室温
の水(200m)中の濃塩酸(100m)の溶液に加えた。
トルエン(100m)を加えそして撹拌をさらに30分つづ
けた。それから、反応混合物を5℃に冷却しそしてこの
温度で1時間撹拌した。生成物を濾過により採取しそし
てトルエン(2×80m)、2M塩酸(40m)および水
(40m)で洗浄した。真空下で乾燥して標記化合物(3
2.36g)を得た。
−7.40(3H,m),5.51(1H,m),4.70(1H,m),4.60(1H,
m),4.60(1H,m),3.99(2H,s,ブロード)2.80−2.55
(2H,m),2.45−2.20(2H,m) n(max,ヌジョール):3389cm-1,3315cm-1,1629cm-1 製造7(工程c) (S)−N−(フェニルメチル)−N−〔3〔(フェニ
ルメトキシ)メチル〕−3−シクロペンテニル〕−ベン
ズアミド(中間体III) 中間体(IV)(500g)をt−ブチルメチルエーテル
(5)に加えそして得られた懸濁液を炭酸カリウム
(1906g)、硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム
(117g)および水酸化ナトリウム(644g)を順次加えな
がら室温で撹拌した。熱水浴によって内部温度を還流温
度に上昇させながら撹拌をつづけた。還流をさらに25分
つづけそしてそれから臭化ベンジル(600m)を、還流
懸濁液に滴加した。還流をさらに160分つづけ、さらに
臭化ベンジル(25m)を2時間後に加えた。加熱を中
止しそしてメタノール(25m)を30秒にわたって加え
た。それから、混合物を30.8℃に冷却しそして蒸留水
(5×1)を4分にわたって加えた。混合物を冷水浴
で冷却し、真空によりガラス分離フラスコに移しそして
下部の水性相を除去した。水性相をt−ブチルメチルエ
ーテル(1)で抽出しそして有機相を合しそして蒸留
水(3×2.5)で洗浄した。有機相を1.25に濃縮し
そして20分撹拌した。それから石油エーテル(60〜80
゜,2)を滴加しそして撹拌をさらに20分つづけた。一
夜冷却した後、得られた固体を濾去しそして真空下で冷
石油エーテル(60〜80゜,2×1)で洗浄した。これか
らこの固体を乾燥して標記化合物(737.6g)を得た。
ドs),4.6(3H,m),4.38(2H,s),3.90(2H,s),2.40
(4H,ブロードm) Mpt=74〜75℃ 製造8(工程d) 〔1S(1α,2β,4β)〕−4−〔(フェニルメチル)ア
ミノ〕−2−〔(フェニルメトキシ)メチル〕−1−シ
クロペンタノール(中間体II) 2−メチル−2−ブテン(202m)を、テトラヒドロ
フラン(198m)に加えそして得られた溶液を窒素下で
撹拌しそして0℃に冷却した。それから、ボラン硫化ジ
メチル複合体(90.6m)を、混合物の温度が24℃を超
えないような速度で加えた。それから、この溶液を撹拌
しそしてテトラヒドロフラン(240m)中の中間体(II
I)(120g)の溶液で40分にわたり処理した。撹拌を約2
3〜26℃で24時間つづけそしてそれから溶液を0℃に冷
却しそして水(10.9m)およびテトラヒドロフラン(1
20m)の混合物を滴加することにより反応をクエンチ
した。溶液を0℃に再冷却しそしてそれから3M水酸化ナ
トリウム(302m)を12分にわたって加えた。得られた
溶液/乳濁液を、−20〜−25℃に冷却しそして過酸化水
素(30%,308m)を<30℃の内部温度が維持されるよ
うにして、約2時間にわたり滴加した。過酸化水素添加
の終りから98分後に、水(240m)中の亜硫酸ナトリウ
ム(60g)の溶液を70分にわたり加えた。過酸化水素の
最終添加後、混合物を窒素下で一夜放置した。それか
ら、混合物を撹拌しそしてメチルイソブチルケトン(60
0m)を加えた。相を分離しそして水性相をメチルイソ
ブチルケトン(240m)で抽出した。合した有機相を水
(4×240m)で洗浄しそして有機相を約600mの容量
に減少させた。得られた黄色の溶液を撹拌しそして4℃
に冷却しそしてそれから濃塩酸(25m)を加えた。冷
却浴を除去しそして30分後に、t−ブチルメチルエーテ
ル(600m)を滴加した。t−ブチルメチルエーテルの
添加の間中、さらに濃塩酸(0.5m)の添加によってpH
を1〜2に低下させた。得られた懸濁液を、氷/水冷却
しながら約1時間撹拌しそしてそれから濾過した。残留
白色固体をt−ブチルメチルエーテル(3×240m)で
洗浄しそしてそれから乾燥して標記化合物(89.7g)を
得た。
m),4.90(1H,ブロード),4.48(2H,AB),4.10(2H,
m),3.98(1H,m),3.5および3.35(3H,m),2.25,1.8−
2.1,1.52(5H,m) Mpt=136〜138℃ 製造9(工程e) 〔1S(1α,2β,4β)〕−4−アミノ−2−ヒドロキシ
メチル−1−シクロペンタノール 中間体(II)(100g)を、イソプロパノール(250m
)および水(80m)に溶解した。木炭(50g)を加え
そして混合物を30分撹拌した。この後にセライト(25
g)を加えそして混合物をセライトの床を通して濾過し
た。濾過床を、イソプロパノール(125m)および水
(40m)の混合物で2回洗浄した。濾液および洗液を
合した。5%Pt/C(100g)を乾燥フラスコ中に充填し
た。フラスコを窒素でパージしそして上記からの合した
濾液および洗液を加えた。得られた混合物を撹拌しそし
て水素の雰囲気下で3時間約50℃に加熱した。この後
に、反応混合物を冷却しそしてそれからセライトの床を
通して濾過した。それから濾過床をイソプロパノールお
よび水で洗浄した。合した濾液および洗液を蒸発して約
400mにした。n−ブタノール(200m)を加えそして
混合物を減圧下で再蒸発して50mにした。濃塩酸(2m
)を含有するメタノール(40m)を加え次いでn−
ブタノール(200m)を加えた。溶剤を減圧下で除去し
てゴム状物質を得た。これを、メタノールにとりそして
容量を結晶化がはじまる点まで減少させた。混合物に、
標記化合物の真正試料を種結晶として加えそしてアセト
ン(200m)を徐々に加えた。濾過次いでn−ブタノー
ル/アセトン(1:1,100m)およびアセトン(100m)
で洗浄して、減圧下における乾燥後、標記化合物(39.3
g)を得た。
(2H,m,ブロード),3.94(1H,m),3.53(1H,m),3.50−
3.25(2H,m),2.13(1H,m),1.95−1.70(3H,m),1.34
(1H,m) 分析値: 実測値:C=43.5 H=8.8 N=8.3 計算値:C=43.0 H=8.4 N=8.4 製造10 (−)−2−ベンゾイル−2−アザビシクロ〔2.2.1〕
ヘプト−5−エン−3オン(中間体VII) 窒素下約10℃のピリジン(50)中の窒素下(VIII)
(“(−)Vince Lactam")(1.4kg)の溶液を、温度を
25℃以下に保持しながら、塩化ベンゾイル(15)で処
理した。混合物を20〜30℃で2.5時間撹拌し、約10℃に
冷却しそして約30分にわたって水(30)で処理した。
さらに、水(120)を加えそして混合物5℃で一夜撹
拌した。得られた固体を濾過し、水(4×20)で洗浄
しそして乾燥して標記化合物(16.9kg)を得た。
0(1H,m),5.07(1H,m),3.42(1H,ブロードs),2.50
(1H,d),2.18(1H,d) Mpt=153℃ 製造11 シス−4−((R)−ベンゾイルアミノ)−2−シクロ
ペンテンカルボン酸メチルエステル(中間体VI) 濃硫酸(2.64)を、10分にわたってメタノール(60
)中の中間体(VII)(13.27kg)の撹拌懸濁液に加え
た。さらにメタノール8を懸濁液に加え、これを徐々
に47℃に加温した。得られた溶液を25℃に冷却してそし
てトリエチルアミン(8.6)を約10分にわたって加え
次いで水(90)を加えた。さらにトリエチルアミン
(3×200m)を加えて約7〜7.5の最終pHを得た。メ
タノールを真空中で留去した。この時間の間、さらに水
(40)を小量ずつ加えた。得られたスラリーを0℃に
冷却しそしてこの温度で一夜撹拌した。得られた固体を
濾過し、水(3×25)で洗浄しそして乾燥して標記化
合物(14.42kg)を得た。
4(3H,m),5.90(2H,m),5.02(1H,m),3.60(1H,m),
2.58(1H,dt),1.92(1H,dt) Mpt=86℃
Claims (6)
- 【請求項1】工程a:式(VI) の化合物を適当な塩基で処理して式(V) の化合物を得、 工程b:得られた式(V)の化合物をルイス酸で処理し、
次いで適当な水素化物還元剤で還元して式(IV) の化合物を得、 工程C:得られた式(IV)の化合物を保護して式(III) (式中、Rはアルアルキル基である)の化合物を得、 工程d:得られた式(III)の化合物を、第3アミドに複
合することのできるヒンダードヒドロホウ素化剤で処理
し次いで過酸化物酸化して式(II) (式中、Rはアルアルキル基である)の化合物を得、 工程e:得られた式(II)の化合物を脱保護して式(I) の化合物またはその塩酸塩を製造する方法。 - 【請求項2】式(V) の化合物をルイス酸で処理し次いで適当な水素化物還元
剤で還元することからなる式(IV) の化合物を製造する方法。 - 【請求項3】ルイス酸が三塩化アルミニウムである請求
項2記載の方法。 - 【請求項4】式(V)の化合物を溶剤中で三塩化アルミ
ニウムで処理し、次いで水素化アルミニウム還元剤であ
るジイソブチルアルミニウムヒドリドで還元することか
らなる請求項2記載の方法。 - 【請求項5】式(X) の化合物をR−(+)−α−メチルベンジルアミンで処
理して式(XIII) の化合物を得、そして得られた式(XIII)の化合物を塩
基性の条件下で加水分解して式(IX) の所望の化合物を得、そして得られた式(IX)の化合物
をメチルエステル化して式(VI)の化合物を得ることを
特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 【請求項6】シス−4−((R)−ベンゾイルアミノ)
−2−シクロペンテンカルボン酸メチルエステル(式
(VI)の化合物)。
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