JP3216912B2 - ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造法 - Google Patents
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造法Info
- Publication number
- JP3216912B2 JP3216912B2 JP16015892A JP16015892A JP3216912B2 JP 3216912 B2 JP3216912 B2 JP 3216912B2 JP 16015892 A JP16015892 A JP 16015892A JP 16015892 A JP16015892 A JP 16015892A JP 3216912 B2 JP3216912 B2 JP 3216912B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- azabicyclo
- hept
- cyanide
- cyclopentadiene
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の技術分野】本発明は、抗ウイルス剤など医薬と
して有用なカルボサイクリックヌクレオシド類を合成す
るための中間体である２−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−３−オンの製造法に関する。
して有用なカルボサイクリックヌクレオシド類を合成す
るための中間体である２−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−３−オンの製造法に関する。
【０００２】
【産業上の利用分野】カルボサイクリックヌクレオシド
はヌクレオシドのフラノース環を構成する酸素原子をメ
チレン基で置換した構造を持ち、その構造が天然のヌク
レオシドと良く似ているため、生体内の各種の酵素の基
質や阻害剤として働き得る。さらにグリコシド結合を持
たないため、ヌクレオシドホスホリラーゼやヒドラーゼ
等による開裂を受けず、代謝経路も天然のヌクレオシド
とは異なるため多彩な生理活性を示し、例えば菌代謝物
であるカルボサイクリックアデノシンはアリステロマイ
シン（Ａｒｉｓｔｅｒｏｍｙｃｉｎ）として知られてお
り、強い細胞毒性を示すことで注目されている。
はヌクレオシドのフラノース環を構成する酸素原子をメ
チレン基で置換した構造を持ち、その構造が天然のヌク
レオシドと良く似ているため、生体内の各種の酵素の基
質や阻害剤として働き得る。さらにグリコシド結合を持
たないため、ヌクレオシドホスホリラーゼやヒドラーゼ
等による開裂を受けず、代謝経路も天然のヌクレオシド
とは異なるため多彩な生理活性を示し、例えば菌代謝物
であるカルボサイクリックアデノシンはアリステロマイ
シン（Ａｒｉｓｔｅｒｏｍｙｃｉｎ）として知られてお
り、強い細胞毒性を示すことで注目されている。
【０００３】また最近では、カルボサイクリック−２，
３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドログアノシンが抗Ｈ
ＩＶ剤として開発されつつある［Ｒ．Ｖｉｎｃｅら、
Ｂ．Ｂ．Ｒ．Ｃ．１５６，１０４６（１９８８）］。
３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドログアノシンが抗Ｈ
ＩＶ剤として開発されつつある［Ｒ．Ｖｉｎｃｅら、
Ｂ．Ｂ．Ｒ．Ｃ．１５６，１０４６（１９８８）］。
【０００４】２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−３−オンは、これらのカルボサイクリックヌ
クレオシドのカルボサイクリック部分である２α，３α
−ジヒドロキシ−４β−アミノシクロペンタン−１β−
メタノールあるいはシス−４−アミノシクロペント−２
−エン−１β−メタノール等を純化学的に合成するため
の中間体として、最も利用される化合物である［Ｒ．Ｖ
ｉｎｃｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３１１
（１９７８）；Ｂ．Ｌ．Ｋａｍｍら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，４６，３２６８（１９８１）；Ｗ．Ｃ．Ｆａｉ
ｔｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，１９８３（１
９８５）；Ｒ．Ｃ．Ｃｅｒｍａｋら、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８１，２３３１；Ｒ．Ｖ
ｉｎｃｅ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１７（１９
９０）；Ｒ．Ｖｉｎｃｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ １９７６，３００５；Ｍ．Ｄ．Ｅｎｎ
ｉｓ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉ
ｄｅｓ ９，８７５（１９９０）］。
５−エン−３−オンは、これらのカルボサイクリックヌ
クレオシドのカルボサイクリック部分である２α，３α
−ジヒドロキシ−４β−アミノシクロペンタン−１β−
メタノールあるいはシス−４−アミノシクロペント−２
−エン−１β−メタノール等を純化学的に合成するため
の中間体として、最も利用される化合物である［Ｒ．Ｖ
ｉｎｃｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３１１
（１９７８）；Ｂ．Ｌ．Ｋａｍｍら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，４６，３２６８（１９８１）；Ｗ．Ｃ．Ｆａｉ
ｔｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，１９８３（１
９８５）；Ｒ．Ｃ．Ｃｅｒｍａｋら、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８１，２３３１；Ｒ．Ｖ
ｉｎｃｅ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１７（１９
９０）；Ｒ．Ｖｉｎｃｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ １９７６，３００５；Ｍ．Ｄ．Ｅｎｎ
ｉｓ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉ
ｄｅｓ ９，８７５（１９９０）］。
【０００５】
【従来の技術】２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト
−５−エン−３−オンの合成法は２種類知られている。
−５−エン−３−オンの合成法は２種類知られている。
【０００６】第一の方法はシクロペンタジエンとｐ−ト
ルエンスルホニルシアニドを環化付加し、３−トシル−
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエ
ンとし、酢酸を用いて３位のトシル基を除去する方法
［Ｊ．Ｃ．Ｊａｇｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３
９，５６４（１９７４）；Ｒ．Ｖｉｎｃｅら、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３１１（１９７８）；Ｂ．
Ｌ．Ｋａｍｍら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３２
６８（１９８１）］であり、第二の方法は、シクロペン
タジエンとクロロスルホニルイソシアナートを環化付加
し、亜硫酸ナトリウムを用いてクロロスルホニル基を除
去する方法（Ｊ．Ｒ．Ｍａｌｐａｓｓら、Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９７７，８７４）
である。
ルエンスルホニルシアニドを環化付加し、３−トシル−
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエ
ンとし、酢酸を用いて３位のトシル基を除去する方法
［Ｊ．Ｃ．Ｊａｇｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３
９，５６４（１９７４）；Ｒ．Ｖｉｎｃｅら、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３１１（１９７８）；Ｂ．
Ｌ．Ｋａｍｍら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３２
６８（１９８１）］であり、第二の方法は、シクロペン
タジエンとクロロスルホニルイソシアナートを環化付加
し、亜硫酸ナトリウムを用いてクロロスルホニル基を除
去する方法（Ｊ．Ｒ．Ｍａｌｐａｓｓら、Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９７７，８７４）
である。
【０００７】第一の方法は、ｐ−トルエンスルホニルシ
アニドに対し化学量論的には等モルでよいシクロペンタ
ジエンを１５〜３５倍モルと大過剰に使用しなければな
らないこと、得られた中間体である３−トシル−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエンを濃
縮して取り出し、粉末に粉砕する工程を必要とするこ
と。得られた中間体の３位のトシル基を除去するため
に、用いたｐ−トルエンスルホニルシアニドに対して、
酢酸を５〜２３倍モルと大過剰に使用し、一気に添加し
なければならないこと、さらに、その際の急激な発熱反
応をコントロールし、所定の温度以下で反応させるため
に特別に除熱効率のよい熱交換器を必要とすること、発
熱反応をコントロールできた場合、６０〜７０％程度の
収率で２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エ
ン−３−オンを合成できるが、発熱反応をコントロール
できない場合、生成物を全く単離できないか、あるい
は、非常に低収率でしか得られないこと。また、２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン
を単離するためには大過剰に用いた酢酸を中和するため
大量のアルカリ性物質を必要とし、その際の発熱反応を
コントロールし所定の温度以下で反応させる必要もある
こと、さらに、得られた結晶の品質も不十分である等数
多くの問題があり、経済的にかつ安全上も、工業的に満
足しうる製法とはいえない。
アニドに対し化学量論的には等モルでよいシクロペンタ
ジエンを１５〜３５倍モルと大過剰に使用しなければな
らないこと、得られた中間体である３−トシル−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエンを濃
縮して取り出し、粉末に粉砕する工程を必要とするこ
と。得られた中間体の３位のトシル基を除去するため
に、用いたｐ−トルエンスルホニルシアニドに対して、
酢酸を５〜２３倍モルと大過剰に使用し、一気に添加し
なければならないこと、さらに、その際の急激な発熱反
応をコントロールし、所定の温度以下で反応させるため
に特別に除熱効率のよい熱交換器を必要とすること、発
熱反応をコントロールできた場合、６０〜７０％程度の
収率で２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エ
ン−３−オンを合成できるが、発熱反応をコントロール
できない場合、生成物を全く単離できないか、あるい
は、非常に低収率でしか得られないこと。また、２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン
を単離するためには大過剰に用いた酢酸を中和するため
大量のアルカリ性物質を必要とし、その際の発熱反応を
コントロールし所定の温度以下で反応させる必要もある
こと、さらに、得られた結晶の品質も不十分である等数
多くの問題があり、経済的にかつ安全上も、工業的に満
足しうる製法とはいえない。
【０００８】第二の方法は本来副生成物である６−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−エン−７−オンの
合成に適した方法であり、２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−３−オンを単離するためにはカ
ラムクロマトグラフィー等により、繰りかえし精製を必
要とし、最高２７．５％の単離収率で結晶の２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを合
成しうることを報告しているにすぎず、また、得られた
結晶の品質も不十分であり、工業的製法としてとても満
足できるものではない。
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−エン−７−オンの
合成に適した方法であり、２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−３−オンを単離するためにはカ
ラムクロマトグラフィー等により、繰りかえし精製を必
要とし、最高２７．５％の単離収率で結晶の２−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを合
成しうることを報告しているにすぎず、また、得られた
結晶の品質も不十分であり、工業的製法としてとても満
足できるものではない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、この
ような従来技術の一つであるスルホニルシアニドとシク
ロペンタジエンとの反応により、２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを合成する
際に見られる欠点を改善し、シクロペンタジエンを出発
原料として、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−３−オンを、高純度でしかも高収率で経済的
にかつ安全に製造する方法を提供せんとするものであ
る。
ような従来技術の一つであるスルホニルシアニドとシク
ロペンタジエンとの反応により、２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを合成する
際に見られる欠点を改善し、シクロペンタジエンを出発
原料として、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−３−オンを、高純度でしかも高収率で経済的
にかつ安全に製造する方法を提供せんとするものであ
る。
【００１０】
【課題を解決するための手段】この目的は、下記一般式
（１）で表される置換スルホニルシアニドとシクロペン
タジエンとを炭化水素系溶媒（ただし、塩素系炭化水素
溶媒を除く）中で反応させる第一工程と、そののち水で
処理する第二工程を経由することを特徴とする２−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの
製造方法により達成される。
（１）で表される置換スルホニルシアニドとシクロペン
タジエンとを炭化水素系溶媒（ただし、塩素系炭化水素
溶媒を除く）中で反応させる第一工程と、そののち水で
処理する第二工程を経由することを特徴とする２−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの
製造方法により達成される。
【００１１】
【化２】 （ただし、Ｒ1 ，Ｒ2 は水素原子、アルキル基、ハロゲ
ン原子である）以下、本発明の方法をさらに詳細に説明
する。
ン原子である）以下、本発明の方法をさらに詳細に説明
する。
【００１２】本発明において使用される下記一般式
（１）で表される置換スルホニルシアニドとしては、好
ましくは、フェニル、ｐ−メチルフェニル（ｐ−トリ
ル、ｐ−トルエン）、ｍ−メチルフェニル、ｏ−メチル
フェニル、３，４−ジメチルフェニル、ｍ−クロロフェ
ニル、ｐ−クロロフェニル誘導体、３，４−ジクロロフ
ェニル、特に好ましくは、フェニル、ｐ−メチルフェニ
ル、ｐ−クロロフェニル誘導体の場合である。
（１）で表される置換スルホニルシアニドとしては、好
ましくは、フェニル、ｐ−メチルフェニル（ｐ−トリ
ル、ｐ−トルエン）、ｍ−メチルフェニル、ｏ−メチル
フェニル、３，４−ジメチルフェニル、ｍ−クロロフェ
ニル、ｐ−クロロフェニル誘導体、３，４−ジクロロフ
ェニル、特に好ましくは、フェニル、ｐ−メチルフェニ
ル、ｐ−クロロフェニル誘導体の場合である。
【００１３】
【化３】 （ただし、Ｒ1 ，Ｒ2 は水素原子、アルキル基、ハロゲ
ン原子である）本発明において使用される置換スルホニ
ルシアニドは、Ｍ．Ｓ．Ａ．Ｖｒｉｊｌａｎｄの方法
［Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ５７，８８］
を用いて、相当する置換スルフィン酸金属塩を塩化シア
ンまたは臭化シアンでシアノ化して合成することがで
き、合成直後の状態の物を乾燥して液体もしくは結晶と
して単離するか、本発明の方法に利用する炭化水素系溶
媒の溶液またはスラリー液として、利用することが望ま
しい。
ン原子である）本発明において使用される置換スルホニ
ルシアニドは、Ｍ．Ｓ．Ａ．Ｖｒｉｊｌａｎｄの方法
［Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ５７，８８］
を用いて、相当する置換スルフィン酸金属塩を塩化シア
ンまたは臭化シアンでシアノ化して合成することがで
き、合成直後の状態の物を乾燥して液体もしくは結晶と
して単離するか、本発明の方法に利用する炭化水素系溶
媒の溶液またはスラリー液として、利用することが望ま
しい。
【００１４】本発明において使用されるシクロペンタジ
エンは、ジシクロペンタジエンの解重合により、受器を
冷媒または寒剤で冷却した状態で分留調整したものをた
だちに全量使用するのが望ましい。
エンは、ジシクロペンタジエンの解重合により、受器を
冷媒または寒剤で冷却した状態で分留調整したものをた
だちに全量使用するのが望ましい。
【００１５】やむをえず貯蔵したシクロペンタジエンを
本発明の方法に利用する場合には、シクロペンタジエン
は常温で速やかに二量化してジシクロペンタジエンにな
るため、調整後２４時間以内に、反応直前まで少なくと
も−２０℃以下に保たせた状態のものを使用するのが望
ましい。
本発明の方法に利用する場合には、シクロペンタジエン
は常温で速やかに二量化してジシクロペンタジエンにな
るため、調整後２４時間以内に、反応直前まで少なくと
も−２０℃以下に保たせた状態のものを使用するのが望
ましい。
【００１６】シクロペンタジエンの使用量は、置換スル
ホニルシアニドに対して、１倍モル以上、好ましくは１
〜２倍モルである。すなわち、２倍モルを越えて反応さ
せても差し支えないが、過剰に用いたシクロペンタジエ
ンを回収するための設備対応が必要であったり、過剰に
用いることにより発生するシクロペンタジエンの二量化
を始めとする多量化反応により、副生成物の形成が多く
なり、収率及び純度ともに低下する。
ホニルシアニドに対して、１倍モル以上、好ましくは１
〜２倍モルである。すなわち、２倍モルを越えて反応さ
せても差し支えないが、過剰に用いたシクロペンタジエ
ンを回収するための設備対応が必要であったり、過剰に
用いることにより発生するシクロペンタジエンの二量化
を始めとする多量化反応により、副生成物の形成が多く
なり、収率及び純度ともに低下する。
【００１７】本発明において適切に使用される炭化水素
系溶媒は、炭素数５〜１０の非環式、環式脂肪族炭化水
素及び／または芳香族炭化水素であり、好ましくはヘキ
サン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンである。
系溶媒は、炭素数５〜１０の非環式、環式脂肪族炭化水
素及び／または芳香族炭化水素であり、好ましくはヘキ
サン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンである。
【００１８】炭化水素系溶媒が適切である理由は原料中
間体および生成物、副生成物の相互の分離に好都合な溶
解性を示すためであり、さらに、加水分解後に析出する
副生成物であるスルフィニルスルホン化合物を反応器の
器壁に付着させにくくする働きをもはたす。また次工程
の水処理工程での発熱を、特別な冷却装置を用いなくと
もコントロールできるという利点も持つことにもある。
間体および生成物、副生成物の相互の分離に好都合な溶
解性を示すためであり、さらに、加水分解後に析出する
副生成物であるスルフィニルスルホン化合物を反応器の
器壁に付着させにくくする働きをもはたす。また次工程
の水処理工程での発熱を、特別な冷却装置を用いなくと
もコントロールできるという利点も持つことにもある。
【００１９】塩素系炭化水素溶媒、エーテル系等のスル
ホニルシアニドに不活性な溶媒も単なる反応溶媒として
利用できるが、上記で述べた溶解性の問題と副生成物の
器壁への付着の問題から望ましいとはいえない。
ホニルシアニドに不活性な溶媒も単なる反応溶媒として
利用できるが、上記で述べた溶解性の問題と副生成物の
器壁への付着の問題から望ましいとはいえない。
【００２０】シクロペンタジエンと置換スルホニルシア
ニドの反応を行う時の溶媒の使用量は、置換スルホニル
シアニドに対し、０．５倍モル以上、好ましくは０．５
〜３倍モルの範囲で使用することが望ましい。
ニドの反応を行う時の溶媒の使用量は、置換スルホニル
シアニドに対し、０．５倍モル以上、好ましくは０．５
〜３倍モルの範囲で使用することが望ましい。
【００２１】反応は置換スルホニルシアニドを始めに溶
媒中に加え、撹拌下にシクロペンタジエンを滴下する方
法が好ましい。
媒中に加え、撹拌下にシクロペンタジエンを滴下する方
法が好ましい。
【００２２】シクロペンタジエン滴下時の温度は、０〜
４０℃、好ましくは１０〜３０℃である。
４０℃、好ましくは１０〜３０℃である。
【００２３】シクロペンタジエン滴下後、反応系の温度
を２０〜３０℃とし、０．５〜１時間撹拌した後冷却し
て次工程の加水分解を行うことが望ましく、得られた生
成物を単離する必要はない。
を２０〜３０℃とし、０．５〜１時間撹拌した後冷却し
て次工程の加水分解を行うことが望ましく、得られた生
成物を単離する必要はない。
【００２４】得られた中間体である３−トシル−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエンの３
位置換基除去のための水処理工程に使用する水の量は、
使用した置換スルホニルシアニドに対し、５〜３０倍モ
ル、好ましくは１０〜２０倍モルである。
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエンの３
位置換基除去のための水処理工程に使用する水の量は、
使用した置換スルホニルシアニドに対し、５〜３０倍モ
ル、好ましくは１０〜２０倍モルである。
【００２５】水処理工程時の温度は０〜２５℃、好まし
くは５〜１０℃である。
くは５〜１０℃である。
【００２６】水を添加した後、０〜２５℃、好ましくは
５〜１０℃で１〜２時間撹拌し、副生成物であるスルフ
ィニルスルフォン化合物をろ過、分液等の通常の有機化
学で用いられる方法により分離する。
５〜１０℃で１〜２時間撹拌し、副生成物であるスルフ
ィニルスルフォン化合物をろ過、分液等の通常の有機化
学で用いられる方法により分離する。
【００２７】水の添加終了後の反応系を長時間放置する
と副生成物であるスルフィニルスルフォン化合物の分解
反応により、生成物が分解反応を引き起こす恐れがある
ため、２４時間以内に副生成物を分離することが望まし
い。
と副生成物であるスルフィニルスルフォン化合物の分解
反応により、生成物が分解反応を引き起こす恐れがある
ため、２４時間以内に副生成物を分離することが望まし
い。
【００２８】２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−３−オンの単離には、ろ過した反応液は２相
系であるため、まず分液する。
５−エン−３−オンの単離には、ろ過した反応液は２相
系であるため、まず分液する。
【００２９】分液した水溶液は、副生する微量のスルフ
ィン酸のため酸性を示すため、長時間酸性状態におく
と、生成物の分解反応を引き起こしやすく、収率及び純
度ともに低下するため、水溶液のｐＨを７〜８に調製す
ることが望ましい。ｐＨ調製には無機アルカリ性物質、
特にアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸化物が好
ましい。
ィン酸のため酸性を示すため、長時間酸性状態におく
と、生成物の分解反応を引き起こしやすく、収率及び純
度ともに低下するため、水溶液のｐＨを７〜８に調製す
ることが望ましい。ｐＨ調製には無機アルカリ性物質、
特にアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸化物が好
ましい。
【００３０】分液した有機溶液には、用いる炭化水素系
溶媒が芳香族系である場合、多少生成物が溶解している
ため、必要に応じて、水で生成物を抽出し、上記と同様
に水溶液のｐＨを７〜８に調製した後、分液後のｐＨ調
製した水溶液とを混合することが望ましい。ｐＨ調製し
た水溶液は必要に応じて、塩化ナトリウムを加えて塩析
し、塩化ナトリウムの飽和溶液とした後、塩素系炭化水
素溶媒、好ましくは、塩化メチレン、ジクロロエタンで
抽出する。
溶媒が芳香族系である場合、多少生成物が溶解している
ため、必要に応じて、水で生成物を抽出し、上記と同様
に水溶液のｐＨを７〜８に調製した後、分液後のｐＨ調
製した水溶液とを混合することが望ましい。ｐＨ調製し
た水溶液は必要に応じて、塩化ナトリウムを加えて塩析
し、塩化ナトリウムの飽和溶液とした後、塩素系炭化水
素溶媒、好ましくは、塩化メチレン、ジクロロエタンで
抽出する。
【００３１】このようにして得られた抽出液を濃縮する
ことにより生成物を単離できる。
ことにより生成物を単離できる。
【００３２】本発明の方法で得られる濃縮後の生成物
は、次工程の抗ウイルス剤中間体の合成に十分利用可能
な純度を持つものであるが、必要に応じて、蒸留または
再結晶、昇華、等の通常の有機化学的手法により、さら
に精製することができる。
は、次工程の抗ウイルス剤中間体の合成に十分利用可能
な純度を持つものであるが、必要に応じて、蒸留または
再結晶、昇華、等の通常の有機化学的手法により、さら
に精製することができる。
【００３３】
合成例１ ベンゼンスルホニルシアニドの合成 温度計、コンデンサー、撹拌器および塩化シアンの導入
管を備えた１０００ｍｌのフラスコに、ベンゼンスルフ
ィン酸ナトリウム２水塩２６８．０ｇ（１．３４ｍｏ
ｌ）、水４７０ｇを入れた。反応系の温度を１０℃に保
って、塩化シアン９０．６ｇ（純度９５．５％，１．４
１ｍｏｌ）を窒素同伴下に１００分間かけてフラスコ内
に導入した。塩化シアンの導入終了後、さらに５℃で３
０分撹拌した。下層を分液し、粗ベンゼンスルホニルシ
アニド２１２．５ｇ（純度９７．９％）を得た。これを
蒸留し、８６〜８８℃／２．５ｍｍＨｇの留分とし、ベ
ンゼンスルホニルシアニド１９８．３ｇを得た。 合成例２ ｐ−トルエンスルホニルシアニドの合成 温度計、コンデンサー、撹拌器および塩化シアンの導入
管を備えた３００ｍｌのフラスコに、ｐ−トルエンスル
フィン酸ナトリウム４水塩５４．８ｇ（０．２１５ｍｏ
ｌ）、水２００ｇおよびトルエン３０ｍｌを仕込んだ。
水浴で反応溶液を１０℃に調整してから、塩化シアン１
２ｍｌ（純度９５．５％，０．２２５ｍｏｌ）を窒素同
伴下に６０分間かけて反応器に導入した。塩化シアンの
導入後さらに１０℃で６０分間撹拌した。ろ過分液後、
ｐ−トルエンスルホニルシアニドのトルエン溶液５６．
１ｇを得た。ｐ−トルエンスルホニルシアニドの濃度は
６１．５％で収率は８８．６％であった。 合成例３ シクロペンタジエンの合成 ５０℃に保温された蒸留塔、−２０℃に冷却された受器
を備えた１０００ｍｌの蒸留フラスコにジシクロペンタ
ジエン５０４．７ｇを入れ、１６０〜１８０℃に加熱し
て、８時間ジシクロペンタジエンを熱分解し、４０〜５
０℃の留分としてシクロペンタジエン３０７．５ｇを得
た。ジシクロペンタジエンからの収率は６０．９％であ
った。 実施例１ ５００ｍｌ四ツ口フラスコに、ベンゼンスルホニルシア
ニド１１０．６ｇ（０．６６ｍｏｌ）とトルエン７４ｇ
を入れ撹拌下に、シクロペンタジエン５３．３ｇ（０．
８０７ｍｏｌ）を加えた。２０〜３０℃で４５分間反応
させた後、反応液を１３〜１７℃に冷却しながら、氷水
１５０ｇを加え３０分間撹拌した。この反応液をろ過し
副生成物であるスルフィニルスルフォン化合物を除去
し、水層とトルエン層に分液した。水層を水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ８まで中和した。トルエン層を水７５
ｇで抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８ま
で中和した。水層を合わせ、これを塩化メチレン２５５
ｇで３回抽出した。抽出液を減圧濃縮し粗生成物８０．
５ｇを得た。粗生成物を蒸留し２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−３−オン４９．６ｇ（収率
６９％）を得た。
管を備えた１０００ｍｌのフラスコに、ベンゼンスルフ
ィン酸ナトリウム２水塩２６８．０ｇ（１．３４ｍｏ
ｌ）、水４７０ｇを入れた。反応系の温度を１０℃に保
って、塩化シアン９０．６ｇ（純度９５．５％，１．４
１ｍｏｌ）を窒素同伴下に１００分間かけてフラスコ内
に導入した。塩化シアンの導入終了後、さらに５℃で３
０分撹拌した。下層を分液し、粗ベンゼンスルホニルシ
アニド２１２．５ｇ（純度９７．９％）を得た。これを
蒸留し、８６〜８８℃／２．５ｍｍＨｇの留分とし、ベ
ンゼンスルホニルシアニド１９８．３ｇを得た。 合成例２ ｐ−トルエンスルホニルシアニドの合成 温度計、コンデンサー、撹拌器および塩化シアンの導入
管を備えた３００ｍｌのフラスコに、ｐ−トルエンスル
フィン酸ナトリウム４水塩５４．８ｇ（０．２１５ｍｏ
ｌ）、水２００ｇおよびトルエン３０ｍｌを仕込んだ。
水浴で反応溶液を１０℃に調整してから、塩化シアン１
２ｍｌ（純度９５．５％，０．２２５ｍｏｌ）を窒素同
伴下に６０分間かけて反応器に導入した。塩化シアンの
導入後さらに１０℃で６０分間撹拌した。ろ過分液後、
ｐ−トルエンスルホニルシアニドのトルエン溶液５６．
１ｇを得た。ｐ−トルエンスルホニルシアニドの濃度は
６１．５％で収率は８８．６％であった。 合成例３ シクロペンタジエンの合成 ５０℃に保温された蒸留塔、−２０℃に冷却された受器
を備えた１０００ｍｌの蒸留フラスコにジシクロペンタ
ジエン５０４．７ｇを入れ、１６０〜１８０℃に加熱し
て、８時間ジシクロペンタジエンを熱分解し、４０〜５
０℃の留分としてシクロペンタジエン３０７．５ｇを得
た。ジシクロペンタジエンからの収率は６０．９％であ
った。 実施例１ ５００ｍｌ四ツ口フラスコに、ベンゼンスルホニルシア
ニド１１０．６ｇ（０．６６ｍｏｌ）とトルエン７４ｇ
を入れ撹拌下に、シクロペンタジエン５３．３ｇ（０．
８０７ｍｏｌ）を加えた。２０〜３０℃で４５分間反応
させた後、反応液を１３〜１７℃に冷却しながら、氷水
１５０ｇを加え３０分間撹拌した。この反応液をろ過し
副生成物であるスルフィニルスルフォン化合物を除去
し、水層とトルエン層に分液した。水層を水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ８まで中和した。トルエン層を水７５
ｇで抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８ま
で中和した。水層を合わせ、これを塩化メチレン２５５
ｇで３回抽出した。抽出液を減圧濃縮し粗生成物８０．
５ｇを得た。粗生成物を蒸留し２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−３−オン４９．６ｇ（収率
６９％）を得た。
【００３４】ｍｐ；５５．０〜５７．０℃，1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：２．２２ｐｐｍ（ｄ），２．３９ｐ
ｐｍ（ｄ）（２Ｈ，−ＣＨ2 −），３．２２ｐｐｍ
（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ），４．３５ｐｐｍ（ｓ，
１Ｈ，−ＣＨ−ＮＨ−），６．２６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，
−ＮＨ−），６．７７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ−Ｃ−
Ｃ＝Ｏ），６．８１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ−Ｃ−
Ｎ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；５３．１ｐｐｍ（−ＣＨ
2 −），５９．２ｐｐｍ（ＣＨ−Ｃ＝Ｏ），６０．２ｐ
ｐｍ（ＣＨ−ＮＨ−），１３８．０ｐｐｍ（＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ−Ｃ＝Ｏ），１４１．１ｐｐｍ（＝ＣＨ−ＣＨ−Ｎ
Ｈ），１８５．３ｐｐｍ（−Ｃ＝Ｏ） 実施例２ １００ｍｌ四ツ口フラスコにｐ−トルエンスルホニルシ
アニドのトルエン溶液５５．３ｇ（濃度６１．５％，
０．１８８ｍｏｌ）およびトルエン６．３５ｇを入れ、
シクロペンタジエン１７．９ｇ（０．２７ｍｏｌ）を加
えた。２０〜３０℃で４５分間反応させた後、反応液を
５℃に冷却し、水５２．３ｇを加え３０℃以下で３０分
間撹拌した。この反応液をろ過し副生成物であるスルフ
ィニルスルフォン化合物を除去し、水層とトルエン層に
分液した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８まで
中和した。トルエン層を水２５ｇで抽出し、抽出水層を
水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８まで中和した。両水層
を合わせ、塩化メチレン８０ｇで３回抽出した。塩化メ
チレン抽出液を減圧濃縮し、粗生成物１７．８ｇを得
た。この粗生成物を蒸留し沸点８５〜９０℃／１ｍｍＨ
ｇ、融点５５．０〜５７．０℃の２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン１３．５ｇ
（収率６５．８％）を得た。 実施例３ ５００ｍｌ四ツ口フラスコにベンゼンスルホニルシアニ
ド７５．０ｇ（０．４４９ｍｏｌ）とヘキサン５０ｇを
入れ、シクロペンタジエン４５．６ｇ（０．６９０ｍｏ
ｌ）を加えて１５〜２５℃で４５分間反応させた。反応
液を５℃に冷却し、水２００ｇを加え０〜５℃で３０分
間撹拌した。この反応液をろ過し副生成物であるスルフ
ィニルスルフォン化合物を除去し、水層とヘキサン層に
分液した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８まで
中和し、水層に食塩を８０ｇ加え塩化メチレン１３１ｇ
で６回抽出した。この塩化メチレン抽出液を減圧濃縮し
粗生成物４５．２ｇを得た。この粗生成物を再結晶し、
融点５５．０〜５７．０℃の２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−３−オン３９．３ｇ（収率
８０％）を得た。 実施例４ ５００ｍｌ四ツ口フラスコにｐ−クロロフェニルスルホ
ニルシアニド１０８．４ｇ（０．５３８ｍｏｌ）、トル
エン１２０ｇを入れ、シクロペンタジエン４６．７０ｇ
（０．７０ｍｏｌ）を加えて反応温度２５℃に管理しな
がら４５分間反応させた。反応液に水１５０ｇを加え、
５℃で５０分間反応させた後、反応液をろ過し副生成物
であるスルフィニルスルフォン化合物を除去し、ろ過物
をトルエン３０ｍｌで洗浄した。濾液をトルエン層１６
０．６ｇと水層１９４．９ｇに分液し、水層を１５℃以
下に保ちながら、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝７．９
まで中和した。トルエン層に水７５ｇを加えて抽出し、
この水層も水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．５まで
中和した。２つの水層を混合し食塩で飽和した後、塩化
メチレン２５０ｇで３回抽出してから、減圧濃縮して、
粗生成物４０．６ｇを得た。減圧蒸留後、融点５５．０
〜５７．０℃の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト
−５−エン−３−オン３６．４ｇ（収率６１．９％）を
得た。 実施例５ ５００ｍｌ四ツ口フラスコにｐ−トルエンスルホニルシ
アニド１２０ｇ（０．６６ｍｏｌ）、シクロヘキサン１
２０ｇを入れ、シクロペンタジエン４６．７０ｇ（０．
７０ｍｏｌ）を加えて２０〜２５℃で３０分間撹拌し
た。反応液に水１５０ｇを加え、５〜１０℃で５０分間
撹拌した後、反応液をろ過しろ過物を水３０ｍｌで洗浄
した。水層を１５℃以下に保ちながら、水酸化ナトリウ
ム水溶液でｐＨ＝８まで中和した。水層を食塩で飽和し
た後、塩化メチレン３００ｇで３回抽出してから、減圧
濃縮し、粗生成物を得た。蒸留後、融点５５．０〜５
７．０℃の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５
−エン−３−オン５０．８ｇ（収率７０．６％）を得
た。 比較例１ ５００ｍｌ四ツ口フラスコに粉砕したｐ−トルエンスル
ホニルシアニド６０ｇ（０．３３ｍｏｌ）を入れ、−１
８℃のシクロベンタジエン３３６ｇ（５．１ｍｏｌ）を
加えた。９〜２４℃で４０分間撹拌してから、反応液を
２０℃以下で加熱せずに減圧して濃縮した。濃縮した中
間体を粉砕し、冷却しておいた氷酢酸１０５ｍｌ（１．
７７ｍｏｌ）をすばやく入れて撹拌した。この間反応系
の温度を２０℃以下になるように冷却した。この反応液
を４３０ｍｌの氷水に注ぎ、撹拌後セライトを加えてろ
過した。ろ過物を水５０ｍｌで洗浄し、ろ過液と洗浄液
を２０℃以下に冷却し、撹拌下に水酸化ナトリウム水溶
液を加えｐＨ８に中和した。この溶液に食塩を飽和さ
せ、塩化メチレン４５０ｍｌで３回抽出した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮し、褐色の油状物２８ｇを得た。
蒸留後、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−
エン−３−オン１８．８ｇ（収率５２％）を得た。単離
物の融点は５０〜５２℃を示した。 比較例２ 粉砕したｐ−トルエンスルホニルシアニド１２ｇ（０．
０６６ｍｏｌ）を２００ｍｌ四ツ口フラスコにいれ、氷
冷下フラスコ内の温度が６℃になってから、−２０℃の
シクロペンタジエン７０．８ｇ（１．０６３ｍｏｌ）を
加え、５０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、淡黄
色固体１７．５ｇを得た。この固体を粉砕し、氷冷下１
３℃の氷酢酸２１．９ｇ（０．３６５ｍｏｌ）を加え
て、１時間撹拌した。反応液を氷水８６ｇ中に注ぎ、３
０分撹拌してからデカンテーションして上澄み液１１
０．３ｇを得た。２０℃に冷やし撹拌しながら１２規定
水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝７．４になるまで加え
た。水層に食塩２１．２ｇを加えて飽和させ、塩化メチ
レン９０ｍｌで３回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮後、茶褐色油状物２．９１ｇを得た。
放置後析出物をろ過し、２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−３−オン１．２５ｇ（収率１７
％）を得た。単離物の融点は４８〜８１℃を示した。 比較例３ ５００ｍｌ四ツ口フラスコに、ベンゼンスルホニルシア
ニド１１０．６ｇ（０．６６ｍｏｌ）とイソプロピルエ
ーテル７０ｇを入れ撹拌下に、シクロペンタジエン５
３．３ｇ（０．８０７ｍｏｌ）を加えた。２０〜３０℃
で４５分間反応させた後、反応液を１３〜１７℃に冷却
しながら、氷水１５０ｇを加え３０分間撹拌した。この
反応液をろ過し、分液した水層を水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ８まで中和した。これを塩化メチレン２００ｇ
で４回抽出した。抽出液を減圧濃縮し粗生成物１９．５
ｇを得た。粗生成物を蒸留し２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−３−オン１１．６ｇ（収率
１６％）を得た。単離物の融点は５０〜５３℃を示し
た。
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：２．２２ｐｐｍ（ｄ），２．３９ｐ
ｐｍ（ｄ）（２Ｈ，−ＣＨ2 −），３．２２ｐｐｍ
（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ），４．３５ｐｐｍ（ｓ，
１Ｈ，−ＣＨ−ＮＨ−），６．２６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，
−ＮＨ−），６．７７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ−Ｃ−
Ｃ＝Ｏ），６．８１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ−Ｃ−
Ｎ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）；５３．１ｐｐｍ（−ＣＨ
2 −），５９．２ｐｐｍ（ＣＨ−Ｃ＝Ｏ），６０．２ｐ
ｐｍ（ＣＨ−ＮＨ−），１３８．０ｐｐｍ（＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ−Ｃ＝Ｏ），１４１．１ｐｐｍ（＝ＣＨ−ＣＨ−Ｎ
Ｈ），１８５．３ｐｐｍ（−Ｃ＝Ｏ） 実施例２ １００ｍｌ四ツ口フラスコにｐ−トルエンスルホニルシ
アニドのトルエン溶液５５．３ｇ（濃度６１．５％，
０．１８８ｍｏｌ）およびトルエン６．３５ｇを入れ、
シクロペンタジエン１７．９ｇ（０．２７ｍｏｌ）を加
えた。２０〜３０℃で４５分間反応させた後、反応液を
５℃に冷却し、水５２．３ｇを加え３０℃以下で３０分
間撹拌した。この反応液をろ過し副生成物であるスルフ
ィニルスルフォン化合物を除去し、水層とトルエン層に
分液した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８まで
中和した。トルエン層を水２５ｇで抽出し、抽出水層を
水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８まで中和した。両水層
を合わせ、塩化メチレン８０ｇで３回抽出した。塩化メ
チレン抽出液を減圧濃縮し、粗生成物１７．８ｇを得
た。この粗生成物を蒸留し沸点８５〜９０℃／１ｍｍＨ
ｇ、融点５５．０〜５７．０℃の２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン１３．５ｇ
（収率６５．８％）を得た。 実施例３ ５００ｍｌ四ツ口フラスコにベンゼンスルホニルシアニ
ド７５．０ｇ（０．４４９ｍｏｌ）とヘキサン５０ｇを
入れ、シクロペンタジエン４５．６ｇ（０．６９０ｍｏ
ｌ）を加えて１５〜２５℃で４５分間反応させた。反応
液を５℃に冷却し、水２００ｇを加え０〜５℃で３０分
間撹拌した。この反応液をろ過し副生成物であるスルフ
ィニルスルフォン化合物を除去し、水層とヘキサン層に
分液した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８まで
中和し、水層に食塩を８０ｇ加え塩化メチレン１３１ｇ
で６回抽出した。この塩化メチレン抽出液を減圧濃縮し
粗生成物４５．２ｇを得た。この粗生成物を再結晶し、
融点５５．０〜５７．０℃の２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−３−オン３９．３ｇ（収率
８０％）を得た。 実施例４ ５００ｍｌ四ツ口フラスコにｐ−クロロフェニルスルホ
ニルシアニド１０８．４ｇ（０．５３８ｍｏｌ）、トル
エン１２０ｇを入れ、シクロペンタジエン４６．７０ｇ
（０．７０ｍｏｌ）を加えて反応温度２５℃に管理しな
がら４５分間反応させた。反応液に水１５０ｇを加え、
５℃で５０分間反応させた後、反応液をろ過し副生成物
であるスルフィニルスルフォン化合物を除去し、ろ過物
をトルエン３０ｍｌで洗浄した。濾液をトルエン層１６
０．６ｇと水層１９４．９ｇに分液し、水層を１５℃以
下に保ちながら、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝７．９
まで中和した。トルエン層に水７５ｇを加えて抽出し、
この水層も水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．５まで
中和した。２つの水層を混合し食塩で飽和した後、塩化
メチレン２５０ｇで３回抽出してから、減圧濃縮して、
粗生成物４０．６ｇを得た。減圧蒸留後、融点５５．０
〜５７．０℃の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト
−５−エン−３−オン３６．４ｇ（収率６１．９％）を
得た。 実施例５ ５００ｍｌ四ツ口フラスコにｐ−トルエンスルホニルシ
アニド１２０ｇ（０．６６ｍｏｌ）、シクロヘキサン１
２０ｇを入れ、シクロペンタジエン４６．７０ｇ（０．
７０ｍｏｌ）を加えて２０〜２５℃で３０分間撹拌し
た。反応液に水１５０ｇを加え、５〜１０℃で５０分間
撹拌した後、反応液をろ過しろ過物を水３０ｍｌで洗浄
した。水層を１５℃以下に保ちながら、水酸化ナトリウ
ム水溶液でｐＨ＝８まで中和した。水層を食塩で飽和し
た後、塩化メチレン３００ｇで３回抽出してから、減圧
濃縮し、粗生成物を得た。蒸留後、融点５５．０〜５
７．０℃の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５
−エン−３−オン５０．８ｇ（収率７０．６％）を得
た。 比較例１ ５００ｍｌ四ツ口フラスコに粉砕したｐ−トルエンスル
ホニルシアニド６０ｇ（０．３３ｍｏｌ）を入れ、−１
８℃のシクロベンタジエン３３６ｇ（５．１ｍｏｌ）を
加えた。９〜２４℃で４０分間撹拌してから、反応液を
２０℃以下で加熱せずに減圧して濃縮した。濃縮した中
間体を粉砕し、冷却しておいた氷酢酸１０５ｍｌ（１．
７７ｍｏｌ）をすばやく入れて撹拌した。この間反応系
の温度を２０℃以下になるように冷却した。この反応液
を４３０ｍｌの氷水に注ぎ、撹拌後セライトを加えてろ
過した。ろ過物を水５０ｍｌで洗浄し、ろ過液と洗浄液
を２０℃以下に冷却し、撹拌下に水酸化ナトリウム水溶
液を加えｐＨ８に中和した。この溶液に食塩を飽和さ
せ、塩化メチレン４５０ｍｌで３回抽出した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮し、褐色の油状物２８ｇを得た。
蒸留後、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−
エン−３−オン１８．８ｇ（収率５２％）を得た。単離
物の融点は５０〜５２℃を示した。 比較例２ 粉砕したｐ−トルエンスルホニルシアニド１２ｇ（０．
０６６ｍｏｌ）を２００ｍｌ四ツ口フラスコにいれ、氷
冷下フラスコ内の温度が６℃になってから、−２０℃の
シクロペンタジエン７０．８ｇ（１．０６３ｍｏｌ）を
加え、５０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、淡黄
色固体１７．５ｇを得た。この固体を粉砕し、氷冷下１
３℃の氷酢酸２１．９ｇ（０．３６５ｍｏｌ）を加え
て、１時間撹拌した。反応液を氷水８６ｇ中に注ぎ、３
０分撹拌してからデカンテーションして上澄み液１１
０．３ｇを得た。２０℃に冷やし撹拌しながら１２規定
水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝７．４になるまで加え
た。水層に食塩２１．２ｇを加えて飽和させ、塩化メチ
レン９０ｍｌで３回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮後、茶褐色油状物２．９１ｇを得た。
放置後析出物をろ過し、２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−３−オン１．２５ｇ（収率１７
％）を得た。単離物の融点は４８〜８１℃を示した。 比較例３ ５００ｍｌ四ツ口フラスコに、ベンゼンスルホニルシア
ニド１１０．６ｇ（０．６６ｍｏｌ）とイソプロピルエ
ーテル７０ｇを入れ撹拌下に、シクロペンタジエン５
３．３ｇ（０．８０７ｍｏｌ）を加えた。２０〜３０℃
で４５分間反応させた後、反応液を１３〜１７℃に冷却
しながら、氷水１５０ｇを加え３０分間撹拌した。この
反応液をろ過し、分液した水層を水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ８まで中和した。これを塩化メチレン２００ｇ
で４回抽出した。抽出液を減圧濃縮し粗生成物１９．５
ｇを得た。粗生成物を蒸留し２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−３−オン１１．６ｇ（収率
１６％）を得た。単離物の融点は５０〜５３℃を示し
た。
【００３５】
【発明の効果】本発明によれば、従来法の問題点であっ
た（１）スルホニルシアニドに対し化学量論的には等モ
ルでよいシクロペンタジエンを１５〜３５倍モルと大過
剰に使用しなければならない（２）得られた中間体であ
るる３−置換スルホニル−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−２，５−ジエンを濃縮して取り出し、粉末
に粉砕する工程を必要とする（３）このスルホニル基を
除去するために、用いたスルホニルシアニドに対し酢酸
を５〜２３倍モルと大過剰に使用してしなければならな
い（４）発熱反応をコントロールする工程の操作のため
に特別に除熱効率のよい熱交換器を必要とし、発熱反応
をコントロールできない場合、生成物を全く単離できな
いか非常に低収率となる（５）大過剰に用いた酢酸を中
和するため大量のアルカリ性物質を必要とする、等の欠
点を解消し、高純度の２−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−３−オンを高収率で、しかも工業的
に極めて簡単な方法で得ることができるという利点があ
る。
た（１）スルホニルシアニドに対し化学量論的には等モ
ルでよいシクロペンタジエンを１５〜３５倍モルと大過
剰に使用しなければならない（２）得られた中間体であ
るる３−置換スルホニル−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−２，５−ジエンを濃縮して取り出し、粉末
に粉砕する工程を必要とする（３）このスルホニル基を
除去するために、用いたスルホニルシアニドに対し酢酸
を５〜２３倍モルと大過剰に使用してしなければならな
い（４）発熱反応をコントロールする工程の操作のため
に特別に除熱効率のよい熱交換器を必要とし、発熱反応
をコントロールできない場合、生成物を全く単離できな
いか非常に低収率となる（５）大過剰に用いた酢酸を中
和するため大量のアルカリ性物質を必要とする、等の欠
点を解消し、高純度の２−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−３−オンを高収率で、しかも工業的
に極めて簡単な方法で得ることができるという利点があ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中村 晶 新潟県北蒲原郡中条町倉敷町２番28号 株式会社クラレ内 審査官 冨永 保 (56)参考文献 特開 平５−97804（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，（1983），116 （３），ｐ．1081−96 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．118，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｏ．80198（＆ Ｒｅｖ．−Ａｃａｄ. Ｇａｌｅｇａ Ｃｉｅｎｃ．, （1991），10，ｐ．60−７) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1974）, 39（４），ｐ．564−６ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/52 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 下記一般式（１）で表される置換スルホ
ニルシアニドとシクロペンタジエンとを炭化水素系溶媒
（ただし、塩素系炭化水素溶媒を除く）中で反応させる
第一工程と、そののち水で処理する第二工程を経由する
ことを特徴とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−５−エン−３−オンの製造方法。 【化１】 （ただし、Ｒ１，Ｒ２は水素原子、アルキル基、ハロゲ
ン原子である） - 【請求項２】 第一工程を０〜３０℃、第二工程を０〜
２５℃の温度条件で行う、請求項１記載の２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造
方法。 - 【請求項３】 置換スルホニルシアニドがベンゼンスル
ホニルシアニド、ｐ−トルエンスルホニルシアニド、ｐ
−クロロフェニルスルホニルシアニドである請求項１，
２記載の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−
エン−３−オンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16015892A JP3216912B2 (ja) | 1992-05-27 | 1992-05-27 | ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16015892A JP3216912B2 (ja) | 1992-05-27 | 1992-05-27 | ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05331139A JPH05331139A (ja) | 1993-12-14 |
| JP3216912B2 true JP3216912B2 (ja) | 2001-10-09 |
Family
ID=15709127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16015892A Expired - Fee Related JP3216912B2 (ja) | 1992-05-27 | 1992-05-27 | ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3216912B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19625323A1 (de) * | 1996-06-25 | 1998-01-02 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von (+-) 2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-on |
| DE69836566T2 (de) * | 1997-12-25 | 2007-06-06 | Kuraray Co., Ltd., Kurashiki | Verfahren zum Kristallisieren von 2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-on |
| EP1048650B1 (en) | 1999-04-30 | 2003-02-26 | Kuraray Co., Ltd. | Process for producing 2-azabicyclo (2.2.1) hept-5-en-3-one |
-
1992
- 1992-05-27 JP JP16015892A patent/JP3216912B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，（１９８３），１１６（３），ｐ．１０８１−９６ |
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｖｏｌ．１１８，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｏ．８０１９８（＆ Ｒｅｖ．−Ａｃａｄ．Ｇａｌｅｇａ Ｃｉｅｎｃ．，（１９９１），１０，ｐ．６０−７） |
| Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９７４），３９（４），ｐ．５６４−６ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05331139A (ja) | 1993-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2564462B2 (ja) | 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物 | |
| JPH02180873A (ja) | ４，５―ジクロロ―６―エチルピリミジンの製造方法 | |
| JP3216912B2 (ja) | ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造法 | |
| JP3216913B2 (ja) | ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造方法 | |
| JP3489874B2 (ja) | ２−アザビシクロ［２．２．１］ ヘプト−５− エン−３− オンの製造方法 | |
| JP3831954B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| US6153765A (en) | Process for producing and method of crystallizing 2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-one | |
| EP0713865B1 (fr) | Dérivés d'acide 2-aminobenzènesulfonique et de chlorure de 2-aminobenzènesulfonyle, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| US3149108A (en) | Preparation of derivatives of 1, 4-benzodioxan | |
| US4980489A (en) | 2-(1-alkylaminoalkyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone | |
| JP3721540B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| US5225578A (en) | 2-(1-alkylaminoalkyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone, process for its production and processes for producing 2-(1-alkenyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone and 2-alkyl-3-acyloxy-1,4-naphthoquinone by using it | |
| JP4886948B2 (ja) | ビフェニルエチルアミン誘導体およびその製造方法 | |
| JP3227675B2 (ja) | スルホニルシアニド類の回収方法 | |
| JP3287680B2 (ja) | ｃｉｓ−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸の製造方法 | |
| JPH09165372A (ja) | ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造法 | |
| JPS5962559A (ja) | 純粋なジアセトニトリルの製法 | |
| JP3296560B2 (ja) | 光学的に活性なアミノジオールを製造するための化学的方法 | |
| US3751462A (en) | Process for preparation of substituted fluoromethanesulfonanilides | |
| JP4076649B2 (ja) | ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造方法 | |
| JPH0417175B2 (ja) | ||
| JP3288685B2 (ja) | ３−メチル−２−オキソインドリンの製造方法 | |
| JPS6317869A (ja) | ２−低級アルキル−４−アミノ−５−ホルミルピリミジンの製造法 | |
| JPH07145120A (ja) | ｃｉｓ−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸の製造法 | |
| Proietti et al. | Stereospecific synthesis of 2, 3‐disubstituted 1, 4‐benzodioxans |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080803 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090803 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |