DE69836566T2 - Verfahren zum Kristallisieren von 2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-on - Google Patents

Verfahren zum Kristallisieren von 2-Azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-on Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Kristallisieren von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in feine partikuläre Kristalle von hervorragender Handhabbarkeit.
  • Da carbocyclische Nucleoside eine Struktur aufweisen, in der ein Sauerstoffatom, welches einen Furanosering des Nucleosids bildet, mit einer Methylengruppe substituiert ist und die Struktur stark einem gewöhnlichen Nucleosid mit einem Furanosering ähnelt, können sie als ein Substrat oder ein Inhibitor für verschiedene Enzyme in lebenden Körpern wirken. Ferner weisen sie, da die carbocyclischen Nucleoside keine Glycosidbindung aufweisen, keine Aufspalt- oder Spaltwirkung durch Enzyme wie eine Nucleosidphosphorylase oder Nucleosidhydrase auf, haben einen anderen Stoffwechselweg als Nucleoside mit dem Furanosering und weisen verschiedene physiologische Aktivitäten auf.
  • Beispielsweise ist carbocyclisches Adenosin, bekannt als Aristeromycin, eine Art von carbocyclischem Nucleosid, das ein Metabolit von Streptomyces citricolor ist und auf das man im Hinblick auf seine starke Zytotoxizität, die sich von der von Nucleosiden mit dem Furanosering unterscheidet, aufmerksam geworden ist.
  • Außerdem ist nunmehr das carbocyclische 2,3-Dideoxy-2,3-didehydroguanosin als eine Art von carbocyclischem Nucleosid als ein Anti-HIV-Mittel entwickelt worden [R. Vince, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 156, 1046 (1988)].
  • Der carbocyclische Teil des carbocyclischen Nucleosids wird häufig unter Verwendung von beispielsweise 2α,3α-Dihydroxy-4β-aminocyclopentanon-1β-methanol oder cis-4-Aminocyclopent-2-en-1β-methanol gebildet, und solche 1β-Methanole werden häufig aus 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on chemisch synthetisiert [R. Vince, et al., J. Org. Chem., 43, 2311 (1978); B. L. Kamm, et al., J. Org. Chem., 46, 3268 (1981); W. C. Faith, et al., J. Org. Chem., 50, 1983 (1985)]. Folglich ist 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on als Zwischenprodukt zum Synthetisieren von 1β-Methanolen und somit auch von carbocyclischen Nucleosiden nützlich.
  • Beschreibung der verwandten Technik
  • Als ein Synthetisierungsverfahren für 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on ist ein Verfahren bekannt, bei dem Cyclopentadien und p-Toluolsulfonylcyanid einer Cyclisierungsadditionsreaktion unterzogen werden, um 3-p-Toluolsulfonyl-2-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien als Zwischenprodukt zu bilden und die Toluolsulfonylgruppe an der 3-Stellung in dem Zwischenprodukt unter Verwendung von Essigsäure zu entfernen [J. C. Jagt. et al., J. Org. Chem., 39, 564 (1974); R. Vince, et al., J. Org. Chem., 43, 2311 (1978)].
  • Das obenbeschriebene Synthetisierungsverfahren bringt jedoch verschiedene Probleme mit sich, beispielsweise insofern, als (1) Cyclopentadien, das theoretisch in einer äquimolaren Menge zu p-Toluolsulfonylcyanid verwendet werden kann, tatsächlich in einem großen molaren Überschuß des 15- bis einschließlich 35fachen verwendet werden muß; (2) das Synthetisierungsverfahren mühsam und zeitaufwendig ist, da das Verfahren eine Mehrschrittreaktion ist; (3) 3-p-Toluolsulfonyl-2-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien, erhalten durch Umsetzen von p-Toluolsulfonylcyanid mit Cyclopentadien, kondensiert und als Klumpen entnommen werden muß, die zu Pulver pulverisiert und dann mit Essigsäure umgesetzt werden; (4) Essigsäure in einem großen molaren Überschuß des 5- bis einschließlich 23fachen mit einem Mal beim Entfernen der Toluolsulfonylgruppe an der 3-Stellung durch Behandeln von 3-p-Toluolsulfonyl-2-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien mit Essigsäure zugegeben werden muß, so daß die abrupte exotherme Reaktion kontrolliert werden muß; (5) wenn die exotherme Reaktion in (4) nicht ausreichend kontrolliert werden kann und die Reaktionstemperatur übermäßig steigt, das beabsichtigte Produkt, 2-Azabicyclo [2.2.1]hept-5-en-3-on, überhaupt nicht erhalten werden kann oder nur in äußerst geringer Ausbeute erhältlich ist; (6) bei der Reaktion in (4) feste Nebenprodukte gebildet werden, die ein gleichmäßiges Rühren behindern und so die Reaktion nicht reibungslos verlaufen kann; und (7) eine große Abwassermenge gebildet wird, wodurch die Belastung des Behandelns dieser zunimmt. Daher kann mit dem obenbeschriebenen Syntheseverfahren das beabsichtigte 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on nicht industriell in hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute mit einer verringerten Menge an Reagens und Lösungsmittel sicher und mit hoher Produktivität hergestellt werden.
  • Unter den obenbeschriebenen Umständen haben die betreffenden Erfinder Untersuchungen zur Entwicklung eines Verfahrens weitergeführt, das 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute mit einer verkleinerten Menge an verwendetem Reagens und Lösungsmittel sicher und mit hoher Produktivität herstellen kann.
  • Der betreffende Anmelder hat zuvor andere geeignete Verfahren entwickelt, umfassend:
    • (i) ein Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on über einen ersten Schritt des Kondensierens von Sulfonylcyanid und Cyclopentadien in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel und einen anschließenden zweiten Schritt des Behandelns mit Wasser (ungeprüfte japanische veröffentlichte Patentanmeldung Hei 5-331139),
    • (ii) ein Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch Umsetzen von Sulfonylcyanid und Cyclopentadien in Wasser oder einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem Kohlenwasserstoff (ungeprüfte japanische veröffentlichte Patentanmeldung Hei 5-331140),
    • (iii) ein Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch Umsetzen von Benzolsulfonylcyanid und Cyclopentadien in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem wasserlöslichen Lösungsmittel unter der Bedingung eines pH von 3 bis einschließlich 4 (ungeprüfte japanische veröffentlichte Patentanmeldung Hei 8-27110), und
    • (iv) ein Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch Umsetzen von Sulfonylcyanid und Cyclopentadien in einem Kohlenwasserstofflösungs mittel, um 3-Sulfonyl-2-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien als Zwischenprodukt zu bilden, und Hydrolisieren des Zwischenproduktes durch Zugabe einer Lösung des Zwischenproduktes zu einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem wasserlöslichen Lösungsmittel unter der Bedingung eines pH von 3 bis einschließlich 7 (ungeprüfte japanische veröffentlichte Patentanmeldung Hei 9-165372).
  • Im Vergleich zu dem bestehenden Verfahren von J. C. Jagt, et al. [ein Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch Umsetzen von Essigsäure mit 3-p-Toluol-sulfonyl-2-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,4-dien, hergestellt durch Umsetzen von Cyclopentadien und p-Toluolsulfonylcyanid] weisen die obenbeschriebenen Verfahren (i) – (iv) verschiedene Vorteile auf, die darin bestehen, daß:
    • (1) Cyclopentadien nicht in großem Überschuß in bezug auf Sulfonylcyanid verwendet werden muß,
    • (2) keine aufwendigen Verfahren der Entnahme von 3-p-Toluolsulfonyl-2-azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien, gebildet als das Zwischenprodukt in kondensierter Form, des Pulverisierens dessen zu Pulver, das dann dem folgenden Schritt unterzogen wird, erforderlich sind,
    • (3) da keine abrupte exotherme Reaktion stattfindet, die Reaktion sich leicht kontrollieren läßt und äußerst sicher ist,
    • (4) die Ausbeute des beabsichtigen 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons hoch ist,
    • (5) feste Nebenprodukte, die das Rühren während der Reaktion behindern, in verhältnismäßig geringem Grad gebildet werden, und
    • (6) die zu behandelnde Abwassermenge das Verfahren gering bis mäßig belastet.
  • Jedes der obigen Verfahren (i) und (iv) wird über zwei Schritte durchgeführt: das Umsetzen von Sulfonylcyanid und Cyclopentadien in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel in dem ersten Schritt zum Bilden von 3-Sulfonyl-2-azabicyclo [2.2.1]hepta-2,5-dien als Zwischenprodukt und dann das Verarbeiten der Lösung des Zwischenprodukts in Wasser oder einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem wasserlöslichen Lösungsmittel in dem zweiten Schritt zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on.
  • Andererseits ist jedes der obigen Verfahren (ii) und (iii) ein Verfahren zur direkten Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch Umsetzen von Sulfonylcyanid und Cyclopentadien in Wasser oder einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem Kohlenwasserstofflösungsmittel oder in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem wasserlöslichen Lösungsmittel in einem Schritt, wobei dieses Verfahren in dem einen Schritt im Vergleich zu dem obigen Zwei-Schritt-Verfahren (i) oder (iv) einfacher ist, und es kann so als industriell vorteilhaft bezeichnet werden.
  • In dem Verfahren (ii) wird der pH während des Umsetzens von Sulfonylcyanid und Cyclopentadien jedoch nicht kontrolliert, und es wurde festgestellt, daß der pH in dem Reaktionsgemisch, aufgrund des Sulfonylcyanids, das in dem Gemisch vorliegt, oder der Sulfinsäure (beispielsweise Benzolsulfinsäure), die durch die Reaktion gebildet wird, 3 oder weniger (allgemein ein pH von 2 bis einschließlich 3) beträgt. In diesem Fall ist es schwierig, eine Abscheidung in dem Reaktionsgemisch von festen Produkten wie Dimerisationsprodukten (beispielsweise Benzolsulfinylsulfon) von Sulfinsäure, die aus der Umsetzung von Sulfonylcyanid und Cyclopentadien resultiert (beispielsweise Benzolsulfinsäure), gänzlich zu verhindern, wodurch ein Filtrationsschritt für abgeschiedene feste Produkte erforderlich wird. Dann muß, wenn die Abscheidung der festen Produkte gänzlich verhindert werden soll, eine große Menge an Wasser oder Kohlenwasserstofflösungsmittel verwendet werden, wodurch die Belastung aufgrund der Abwasserbehandlung zunimmt und folglich Raum für Verbesserungen läßt.
  • Außerdem werden in dem obigen Verfahren (iii) Sulfonylcyanid und Cyclopentadien unter der Bedingung eines pH von 3 bis einschließlich 4 umgesetzt, und so ist es schwierig, eine Abscheidung von Dimerisationsprodukten (beispielsweise Benzolsulfinylsulfon) von Sulfinsäure (beispielsweise Benzolsulfinsäure) gänzlich zu verhin dern, was eventuell daran liegt, daß ein gemischtes Lösungsmittel aus Wasser und einem wasserlöslichen Lösungsmittel als Lösungsmittel verwendet wird. Ferner ergibt das Verfahren (iii) eine geringere Ausbeute für 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on im Vergleich zu der in dem obenbeschriebenen Verfahren (ii).
  • Weitere Entwicklungen führten zu einem verbesserten Verfahren, mit dem Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in hoher Reinheit reibungslos großtechnisch hergestellt werden kann.
  • Dadurch ist festgestellt worden, daß, wenn das obenbeschriebene Verfahren (ii) des Umsetzens von Sulfonylcyanid und Cyclopentadien normalerweise in einem pH-Bereich von 2 bis einschließlich 3 ohne pH-Kontrolle in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem Kohlenwasserstofflösungsmittel derart angepaßt wird, daß die Reaktion nicht bei einem pH von 3 oder weniger, sondern unter ständigem Halten des pH in einem Bereich von 4 bis einschließlich 7 durch Zugabe von Alkali zu dem Reaktionsgemisch durchgeführt wird, eine Abscheidung von Dimerisationsprodukten (beispielsweise Benzolsulfinylsulfon) von Sulfinsäure (beispielsweise Benzolsulfinsäure) gänzlich verhindert werden kann, Probleme wie eine Hemmung des Rührens während der Reaktion überhaupt nicht verursacht werden, der Filtrationsschritt für die Lösung nach Beendigung der Reaktion nicht mehr erforderlich ist und das beabsichtigte 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute industriell sicher und mit hoher Produktivität hergestellt werden kann.
  • Ferner ist festgestellt worden, daß, wenn die Reaktion unter Kontrolle des pH in dem Reaktionsgemisch in einem Bereich von 4 bis einschließlich 7 durchgeführt wird, die Reaktion ohne Abscheidung von festen Produkten durchgeführt werden kann, selbst dann, wenn die Menge an Wasser oder dem zu verwendenden Kohlenwasserstofflösungsmittel verringert wird.
  • Es ist außerdem festgestellt worden, daß Verunreinigungen wie ölige Produkte, abgeleitet von Cyclopentadien, ausreichend beseitigt werden können, wenn eine Lösung, enthaltend 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, die mit dem obenbeschriebenen Verfahren hergestellt worden ist, durch eine mit Aktivkohle gepackte Säule geleitet wird, wodurch 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in hoher Reinheit erhalten wird.
  • Andererseits weist 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, welches durch die bekannten Verfahren erhalten wurde, da es häufig in Form von Öl oder eines Festkörpers aus großen Klumpen vorliegt, eine schlechte Handhabbarkeit, wie etwa beim Füllen in einen Behälter, der Wägung und der Verwendung zur chemischen Synthese, auf, so daß bisher Bedarf an Kristallen von fein partikulärem 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on mit geringerer Klebrigkeit und hervorragendem Fließvermögen und hervorragender Handhabbarkeit bestand. Es wurde auch bemerkt, daß gemäß der vorliegenden Erfindung feine partikuläre Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on ausreichend und mit hoher Ausbeuterate durch Lösen von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on unter Verwendung eines speziellen gemischten organischen Lösungsmittels, umfassend:
    Diisopropylether und Methylenchlorid, wobei der Diisopropylether in einer Menge von 50 Gew.-% oder mehr vorliegt und das Methylenchlorid in einer Menge von 50 Gew.-% oder weniger vorliegt, oder
    Methyl-tertiär-butylether und Hexan, wobei der Methyl-tertiär-butylether in einer Menge von 50 Gew.-% oder mehr vorliegt und das Hexan in einer Menge von 50 Gew.-% oder weniger vorliegt,
    als ein Kristallisationslösungsmittel und durch Kühlen der so erhaltenen Lösung abgeschieden werden können, wobei diese Verfahren äußerst bequem sind.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Kristallisieren von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on bereitgestellt, umfassend das Lösen von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in einem organischen Lösungsmittel, umfassend:
    Diisopropylether und Methylenchlorid, wobei der Diisopropylether in einer Menge von 50 Gew.-% oder mehr vorliegt und das Methylenchlorid in einer Menge von 50 Gew.-% oder weniger vorliegt, oder
    Methyl-tertiär-butylether und Hexan, wobei der Methyl-tertiär-butylether in einer Menge von 50 Gew.-% oder mehr vorliegt und das Hexan in einer Menge von 50 Gew.-% oder weniger vorliegt,
    um eine Lösung herzustellen, und anschließend das Kühlen der Lösung, um Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on abzuscheiden.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on umfaßt das Umsetzen von Sulfonylcyanid, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I): R-SO2CN (I)(worin R eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt, welche einen Substituenten aufweisen kann), mit Cyclopentadien in Gegenwart von Wasser und in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel unter der Bedingung eines pH von 4 bis einschließlich 7.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on umfaßt die Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch das obenbeschriebenen Verfahren, wobei eine Reaktionslösung, enthaltend 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, in eine wässerige Schicht und eine organische Schicht getrennt wird, indem die wässerige Schicht durch eine mit Aktivkohle gepackte Säule geleitet und anschließend 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on von einer wässerigen Schicht isoliert wird.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wird ausführlich beschrieben.
  • Gemäß dem Verfahren wird 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch Umsetzen von Sulfonylcyanid (I) mit Cyclopentadien in Gegenwart von Wasser in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel unter der Bedingung eines pH von 4 bis einschließlich 7 hergestellt.
  • In dem Sulfonylcyanid, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), das in dem Verfahren verwendet werden soll (hierin nachstehend einfach als Sulfonylcyanid (I) bezeichnet), stellt R eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe mit oder ohne Substituenten dar. Wenn R eine Alkylgruppe ist, ist es vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, i-Butylgruppe oder t-Butylgruppe. Wenn R eine Phenylgruppe ist, ist es vorzugsweise eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, dargestellt durch die folgende Formel (II):
    Figure 00090001
    (worin R1 und R2 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom darstellen).
  • In der Formel (II) ist R1 und/oder R2, wenn es eine Alkylgruppe ist, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise eine Methylgruppe oder Ethylgruppe. Ferner ist R1 und/oder R2, wenn es ein Halogenatom in der Formel (II) ist, vorzugsweise ein Chloratom, Bromatom oder Fluoratom.
  • Die Gruppe R in dem Sulfonylcyanid (I) ist stärker bevorzugt eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Phenylgruppe oder p-Tolylgruppe, und folglich wird vorzugsweise Methansulfonylcyanid, Ethansulfonylcyanid, Benzolsulfonylcyanid, p-Toluolsulfonylcyanid oder ein Gemisch aus zwei oder mehr dieser als das Sulfonylcyanid (I) verwendet, und stärker bevorzugt wird Benzolsulfonylcyanid, p-Toluolsulfonylcyanid oder ein Gemisch davon verwendet.
  • Das Verfahren zur Herstellung des Sulfonylcyanids (I), das in dem Verfahren verwendet werden soll, ist nicht besonders eingeschränkt, und es kann durch ein beliebiges bekanntes Verfahren hergestellt werden. Außerdem ist auch die Reinheit des Sulfonylcyanids (I), das in dem Verfahren verwendet werden soll, nicht besonders eingeschränkt, doch werden vorzugsweise gewöhnlich jene mit einer Reinheit von 70 % oder mehr verwendet, da so das 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on reibungslos erhalten werden kann.
  • Das Verfahren zur Herstellung von Cyclopentadien, das in dem Verfahren verwendet werden soll, ist auch nicht besonders eingeschränkt, und es kann durch ein beliebiges bekanntes Verfahren hergestellt werden. Außerdem ist auch die Reinheit von Cyclopentadien nicht besonders eingeschränkt. Die Verwendung von Cyclopentadien, gebildet durch thermische Zersetzung von Dicyclopentadien gleich nach der Herstellung, ist bevorzugt, da das Verhältnis von Verunreinigungen gering ist, und die Nachbehandlung nach der Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on einfach ist.
  • Bei der obenbeschriebenen Reaktion wird bevorzugt Cyclopentadien in einem Verhältnis von einem Mol oder mehr, bezogen auf ein Mol Sulfonylcyanid (I), verwendet, und stärker bevorzugt wird Cyclopentadien in einem Verhältnis von 1 bis einschließlich 5 mol, bezogen auf ein Mol Sulfonylcyanid (I) verwendet, insbesondere im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit und Mühelosigkeit der Nachbehandlung.
  • Als das Kohlenwasserstofflösungsmittel können beliebige gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel und gemischte Lösungsmittel davon verwendet werden. Als das gesättigte aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel kann irgendeines von gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln, das bei der Reaktionstemperatur flüssig ist und inert zu der Reaktion ist, verwendet werden. Lineare oder cyclische gesättigte aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen können vorzugsweise verwendet werden, und insbesondere wären Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Nonan, Decan und Cyclohexan zu erwähnen. Außerdem kann als das aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel irgendeines von aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln, das bei der Reaktionstemperatur flüssig ist und zu der Reaktion inert ist, verwendet werden, wobei Benzol, Toluol und Xylol bevorzugt sind. In der vorliegenden Erfindung können die Kohlenwasserstofflösungsmittel allein oder als Gemisch aus zwei oder mehr dieser verwendet werden.
  • Bei der Reaktion beträgt das Verhältnis des zu verwendenden Kohlenwasserstofflösungsmittels vorzugsweise 0,1 bis einschließlich 20 Gew.-Teile und stärker bevorzugt 0,1 bis einschließlich 5 Gew.-Teile, bezogen auf einen Gewichtsteil Sulfonylcyanid (I). Insbesondere kann, selbst wenn das Kohlenwasserstofflösungsmittel in einer so geringen Menge wie ein Gewichtsteil oder weniger verwendet wird, insbesondere 0,5 Gew.-Teile oder weniger, bezogen auf einen Gewichtsteil Sulfonylcyanid (I), das 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on reibungslos hergestellt werden, wobei eine Abscheidung von festen Produkten wie einem Dimerisationsprodukt (beispielsweise Benzolsulfinylsulfon) von Sulfinsäure (beispielsweise Benzolsulfinsäure) verhindert wird, so daß das Verfahren im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit und Abmilderung der Belastung in bezug auf die Abwasserbehandlung hervorragend ist.
  • Bei der Reaktion beträgt das Verhältnis des zu verwendenden Wassers vorzugsweise 0,1 bis einschließlich 20 Gew.-Teile, bezogen auf einen Gewichtsteil Sulfonylcyanid (I), und stärker bevorzugt wird im Hinblick auf die Extraktionswirksamkeit des beabsichtigten 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on Wasser in einem Verhältnis von 0,1 bis einschließlich 5 Gew.-Teilen, bezogen auf einen Gewichtsteil Sulfonylcyanid (I), verwendet.
  • Das Verhältnis des zu verwendenden Kohlenwasserstofflösungsmittels zu dem Wasser ist vorzugsweise Kohlenwasserstofflösungsmittel : Wasser = 1 : 0,005 ~ einschließlich 200 und stärker bevorzugt 1 : 0,2 ~ einschließlich 50, bezogen auf das Gewichtsverhältnis. Vorzugsweise beträgt das Gesamtgewicht des Kohlenwasserstofflösungsmittels und des Wassers im Hinblick auf die Wirtschaftlichkeit und Abmilderung der Belastung in bezug auf die Abwasserentsorgung 0,2 bis einschließlich 10 Gew.-Teile, stärker bevorzugt 0,2 bis einschließlich 5 Gew.-Teile, bezogen auf einen Gewichtsteil Sulfonylcyanid (I). Gemäß dem Verfahren kann 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on reibungslos hergestellt werden, wobei eine Abscheidung von festen Produkten wie Dimerisationsprodukten (beispielsweise Benzolsulfinylsulfon) von Sulfinsäure (beispielsweise Benzolsulfinsäure), ungeachtet der Verwendung des Kohlenwasserstofflösungsmittels und des Wassers in der so geringen Menge von 0,2 bis einschließlich 5 Gew.-Teilen, insbesondere 0,2 bis einschließlich 2,5 Gew.-Teilen, verhindert wird.
  • Das Verfahren des Mischens von Sulfonylcyanid (I) und Cyclopentadien beim Durchführen der Reaktion ist nicht besonders eingeschränkt, und es kann beispielsweise Cyclopentadien zu Sulfonylcyanid (I) zugegeben werden, oder Sulfonylcyanid (I) kann zu Cyclopentadien zugegeben werden, oder Sulfonylcyanid (I) und Cyclopentadien können gleichzeitig gemischt werden. In diesem Fall können das Kohlenwasserstofflösungsmittel und Wasser entweder nur dem Sulfonylcyanid (I) oder dem Cyclopentadien beigemischt werden, oder sie können beiden beigemischt werden, oder es kann entweder das Kohlenwasserstofflösungsmittel und Wasser vorher in das Sulfonylcyanid (I) gemischt werden, wobei der Rest des Kohlenwasserstofflösungsmittels und des Wassers vorher Cyclopentadien beigemischt werden können. Von diesen Möglichkeiten ist es bevorzugt, ein Verfahren anzuwenden, bei dem vorher Cyclopentadien in einem gemischten Lösungsmittel aus dem Kohlenwasserstofflösungsmittel und Wasser gelöst wird, allmählich Sulfonylcyanid (I) tropfenweise dazu gegeben wird, oder vorher das Sulfonylcyanid (I) in einem gemischten Lösungsmittel aus dem Kohlenwasserstofflösungsmittel und Wasser gelöst wird und allmählich Cyclopentadien tropfenweise dazugegeben wird, wodurch die Reaktion reibungslos unter gemäßigten Bedingungen durchgeführt werden kann, und das beabsichtigte 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on mit hoher Ausbeute hergestellt werden kann.
  • Vorzugsweise wird Sulfonylcyanid (I) mit Cyclopentadien umgesetzt, während die Temperatur des Reaktionsgemisches in einem Bereich von 0 bis einschließlich 50 °C gehalten wird, um eine Hydrolyse von im Verlauf der Reaktion hergestellten Zwischenprodukten und des schließlich daraus hergestellten 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons zu verhindern, und stärker bevorzugt wird die Reaktion durchgeführt, während die Temperatur in einem Bereich von 5 bis einschließlich 30 °C gehalten wird.
  • In dem Verfahren ist es wichtig, daß die Umsetzung von Sulfonylcyanid (I) mit Cyclopentadien unter Halten des pH des Reaktionsgemisches in einem Bereich von 4 bis einschließlich 7 durchgeführt wird.
  • Wenn der pH des Reaktionsgemisches weniger als 4 beträgt, werden feste Produkte wie Dimerisationsprodukte (beispielsweise Benzolsulfinylsulfon) von Sulfinsäure (beispielsweise Benzolsulfinsäure) in dem Reaktionsgemisch abgeschieden, wodurch sich bei der Reaktion das Rühren erschwert und ein Filtrationsschritt zum Trennen der festen Produkte erforderlich wird, wodurch der Reaktionsschritt verkompliziert und die Ausbeute und Reinheit von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on verringert wird.
  • Andererseits findet, wenn der pH des Reaktionsgemisches 7 übersteigt, Hydrolyse des resultierenden 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons statt, wodurch die Ausbeute verringert wird.
  • In dem Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wird der pH des Reakionsgemisches vorzugsweise in einem Bereich von 4 bis einschließlich 6,5, stärker bevorzugt von 4,2 bis einschließlich 5,5 gehalten, um eine Abscheidung der Feststoffe zu verhindern und die Hydrolyse des resultierenden 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons zu verhindern.
  • Als ein Verfahren zum Halten des pH des Reaktionsgemisches in einem Bereich von 4 bis einschließlich 7 wird vorzugsweise ein Verfahren verwendet, bei dem gegebenenfalls eine oder mehrere organische und anorganische Alkaliverbindungen, welche nicht die Reaktion behindern, zu dem Reaktionsgemisch zugegeben werden, während der pH des Reaktionsgemisches stets beobachtet wird. Insbesondere wird der pH vorzugsweise in einem Bereich von 4 bis einschließlich 7 gehalten, indem eine wässerige Lösung aus einer oder mehreren anorganischen Alkaliverbindungen, wie Alkalimetallhydroxiden (beispielsweise Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxiden (beispielsweise Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Bariumhydroxid), Alkalimetallcarbonaten (beispielsweise Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat), Erdalkalimetallcarbonaten (beispielsweise Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat und Bariumcarbonat), Alkalimetallbicarbonaten (beispielsweise Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat), zugegeben wird, wodurch sich der pH leicht kontrollieren läßt.
  • Die obenbeschriebene Reaktion wird vorzugsweise unter Rühren durchgeführt, da die Reaktion dadurch reibungslos verlaufen kann. Die Reaktionszeit kann je nach den Arten des Sulfonylcyanids (I), der Menge und dem Verhältnis des zu verwendenden Sulfonylcyanids (I) und des zu verwendenden Cyclopentadiens, der Menge des zu verwendenden Kohlenwasserstofflösungsmittels und Wassers, der Reaktionstemperatur, dem Maßstab des Reaktors und dergleichen kontrolliert werden, und besonders bevorzugt wird die Reaktion für eine Dauer in einem Bereich von 30 min bis 48 Stunden, einschließlich der Zugabezeit (Tropfzeit) der Reaktionsbestandteile, durchgeführt.
  • Wenn die Reaktion unter Verwendung von beispielsweise Natriumhydroxid als ein pH-Regler des Reaktionsgemisches durchgeführt wird, wird angenommen, daß das 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on gemäß der folgenden Reaktionsformel gebildet wird:
    Figure 00140001
    (worin R den gleichen Rest wie oben definiert darstellt).
  • Wenn der pH des Reaktionsgemisches beim Umsetzen von Sulfonylcyanid (I) und Cyclopentadien außerhalb des Bereiches von 4 bis 7 liegt, treten ungewünschte Nebenreaktionen wie die Hydrolyse des Zwischenproduktes für 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in dem obenerwähnten Reaktionsschema auf, oder eine Hydrolyse des beabsichtigten 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons findet statt, wodurch gewöhnlich Aminocarbonsäure hergestellt wird, dargestellt durch die folgende chemische Formel:
    Figure 00140002
    oder ein festes Dimerisationsprodukt (R-SO-SO2-R) von Sulfinsäure (R-SO2H), gebildet durch das Umsetzen von Sulfonylcyanid (I) mit Cyclopentadien, hergestellt wird.
  • Nach der Umsetzung des Sulfonylcyanids (I) mit Cyclopentadien unter Halten des pH des Reaktionsgemisches in einem Bereich von 4 bis einschließlich 7, um das beabsichtigte 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on herzustellen, kann die Reaktion durch Kontrollieren des pH des Reaktionsgemisches, der 7 übersteigt und 8 oder weniger beträgt, beendet werden.
  • Die Reaktionslösung, enthaltend 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, erhalten wie oben beschrieben, kann in der Form, wie sie ist ohne Isolierung des 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons aus der Reaktionslösung als Ausgangsmaterial zum Synthetisieren von carbocyclischen Nucleosiden usw. verwendet werden, doch wird vorzugsweise 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on aus der Reaktionslösung isoliert.
  • Das Verfahren zum Isolieren von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on aus der Reaktionslösung ist nicht besonders eingeschränkt, und es kann ein beliebiges Verfahren verwendet werden, solange es 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on reibungslos isolieren kann. Ein bevorzugtes Beispiel für ein Verfahren des Isolierens von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on aus der Reaktionslösung umfaßt ein Verfahren des Trennens der Reaktionslösung, enthaltend 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, in eine wässerige Schicht und eine Kohlenwasserstofflösungsmittelschicht, des Rückgewinnens der wässerigen Schicht, der Extraktion von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, enthalten in der wässerigen Schicht, durch ein geeignetes Extraktionslösungsmittel und der anschließenden Abdestillation des Extraktionslösungsmittels zum Erhalt des beabsichtigten 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons, wodurch das 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in hoher Ausbeute und in hoher Reinheit erhalten werden kann. Als das Extraktionslösungsmittel kann in diesem Fall irgendein Lösungsmittel verwendet werden, solange es ein Lösungsmittel ist, das 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on aus der wässerigen Schicht extrahieren kann, doch wird vorzugsweise ein chloriertes Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan verwendet.
  • In dem obenbeschriebenen Isolationsverfahren kann, wenn die Extraktionsbehandlung mit dem Extraktionslösungsmittel nach dem Leiten der wässerigen Schicht, enthaltend 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, durch eine mit Aktivkohle gepackte Säule oder Einspeisen von Aktivkohle in die wässerige Schicht, um Verunreinigungen wie ölige Produkte, abgeleitet von Cyclopentadien, enthalten in der wässerigen Schicht, durchgeführt wird, 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in höherer Reinheit erhalten werden. Von diesen Verfahren ist das Verfahren des Leitens der wässerigen Schicht, enthaltend 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, durch die mit Aktivkohle gepackte Säule äußerst wirksam zum Entfernen von Verunreinigungen. Die Art der Aktivkohle, die zum Entfernen der Verunreinigungen verwendet werden soll, ist nicht besonders eingeschränkt, sondern es kann eine beliebige Aktivkohle verwendet werden, wobei vorzugsweise KURARAY COAL GC-F (hergestellt von Kuraray Chemical Co., Ltd.) verwendet wird. Form, Struktur und Größe der mit Aktivkohle gepackten Säule sind nicht besonders eingeschränkt, und können je nach den Bedingungen festgelegt werden.
  • 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, erhalten wie oben beschrieben, weist an sich eine ausreichend hohe Reinheit auf und kann wirksam als Material zum Synthetisieren des carbocyclischen Nucleosids verwendet werden, kann aber außerdem ebenso gereinigt werden oder leicht handhabbar gemacht werden, indem gegebenenfalls eine Destillation, Aktivkohle-Behandlung, Sublimation oder Umkristallisierung durchgeführt wird.
  • In dem obenbeschriebenen Isolationsschritt verbleibt Sulfinat [R-SO2M (M stellt ein salzbildendes Kation dar)] in der wässerigen Schicht nach dem Isolieren von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durch Durchführen einer Extraktionsbehandlung, beispielsweise unter Verwendung des chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittels. Wenn Cyanchlorid zu der wässerigen Schicht, enthaltend Sulfinat, nach der Extraktionsbehandlung zugegeben wird, kann, da sich Sulfinat leicht in Sulfonylcyanid (I) umwandeln läßt, das durch die Umwandlung hergestellte Sulfonylcyanid (I) als ein Ausgangsmaterial zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wiederverwendet werden.
  • Gemäß dem Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on werden, da eine Abscheidung von Feststoffen wie Dimerisationsprodukte (beispielsweise Benzolsulfinylsulfon) von Sulfinsäure (beispielsweise Benzolsulfinsäure) in dem Reaktionsgemisch verhindert werden kann, Probleme, etwa daß kein Rühren möglich ist, während der Reaktion überhaupt nicht verursacht, und ein Schritt der Filtration von Feststoffen aus der Lösung nach Beendigung der Reaktion ist nicht mehr notwendig, und das beabsichtigte 2-Azabicyclo[2.2.1]-hept-5-en-3-on kann in hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute mit hoher industrieller Produktivität hergestellt werden. Außerdem ist es möglich, die Reaktion bei Verringerung der Menge an zu verwendendem Wasser und Kohlenwasserstofflösungsmittel durchzuführen, wodurch die Belastung in bezug auf die Abwasserbehandlung erheblich abgemildert wird.
  • Da das Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]-hept-5-en-3-on nur einen Schritt umfaßt, sind komplizierte Verfahren des Entnehmens der Zwischenprodukte unter Konzentration, des Pulverisierens dieser zu einem Pulver mit der anschließenden Durchführung des folgenden Schritts nicht nötig, und außerdem läßt sich die Reaktion leicht kontrollieren, wodurch eine hohe Sicherheit gewährleistet wird, da keine abrupte exotherme Reaktion stattfindet.
  • Außerdem weist das Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, da Cyclopentadien nicht in großem Überschuß zu Sulfonylcyanid verwendet werden muß, einen hervorragenden wirtschaftlichen Vorteil auf.
  • Ferner können, wenn ein Schritt des Leitens der Lösung, enthaltend 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, hergestellt durch obiges Verfahren, durch die mit Aktivkohle gepackte Säule weiter durchgeführt wird, Verunreinigungen wie ölige Produkte, abgeleitet von Cyclopentadien, wirksam entfernt werden, wodurch 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in hoher Reinheit erhalten wird.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Kristallisieren von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, wie im folgenden beschrieben.
  • in dem Verfahren zum Kristallisieren von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on sind das Herstellungsverfahren, die Reinheit und die Form der Phase von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, die zur Kristallisierung verwendet werden sollen, nicht besonders eingeschränkt; das Verfahren kann also auf ein beliebiges 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on angewendet werden, welches notwendigerweise oder gegebenenfalls in Form von feinen partikulären Kristallen verwendet wird.
  • Das 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, das in dem erfindungsgemäßen Kristallisationsverfahren verwendet werden kann, ist nicht eingeschränkt, sondern kann jene, erhalten durch die bestehenden Verfahren, beispielsweise von J. C. Jagt, et al.; jene, erhalten durch die zuvor beschriebenen Herstellungsverfahren (i) bis (iv) von den betreffenden Erfindern; und jene, erhalten durch das obenbeschriebene Herstellungsverfahren, umfassen.
  • Ferner kann das in dem erfindungsgemäßen Kristallisationsverfahren zu verwendende 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in irgendeiner Form wie Öl, einem Klumpen, Grobpulver oder einer Lösung vorliegen. Außerdem kann das in dem erfindungsgemäßen Kristallisationsverfahren zu verwendende 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on eines sein, das durch das oben veranschaulichte Synthetisierungsverfahren oder durch andere Synthetisierungsverfahren erhalten wurde, oder es kann eines sein, wie in dem Zwischenschritt erhalten (beispielsweise jene vor dem Trocknen, vorliegend in in einem Extraktionslösungsmittel gelösten Zustand oder in einem Extraktionslösungsmittel gelösten und zu einem gewissem Ausmaß konzentrierten Zustand). Entsprechend kann das erfindungsgemäße Kristallisationsverfahren unabhängig von bereits getrennt hergestelltem 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durchgeführt werden, oder es kann als ein Teil des Herstellungsschritts in dem letzten Schritt des Synthetisierens von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on durchgeführt werden.
  • In der vorliegenden Erfindung wird 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in einem gemischten organischen Lösungsmittel gelöst.
  • Insbesondere ist das in der vorliegenden Erfindung verwendete gemischte organische Lösungsmittel ein gemischtes Lösungsmittel, umfassend:
    Diisopropylether und Methylenchlorid, wobei der Diisopropylether in einer Menge von 50 Gew.-% oder mehr vorliegt und das Methylenchlorid in einer Menge von 50 Gew.-% oder weniger vorliegt, insbesondere wobei der Diisopropylether in einer Menge von 80 Gew.-% oder mehr vorliegt und das Methylenchlorid in einer Menge von 20 Gew.-% oder weniger vorliegt, oder
    Methyl-tertiär-butylether und Hexan, wobei der Methyl-tertiär-butylether in einer Menge von 50 Gew.-% oder mehr vorliegt und das Hexan in einer Menge von 50 Gew.-% oder weniger vorliegt, insbesondere wobei der Methyl-tertiär-butylether in einer Menge von 60 Gew.-% oder mehr vorliegt und das Hexan in einer Menge von 40 Gew.-% oder weniger vorliegt.
  • Die Konzentration von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in der Lösung, die zur Kristallisierung verwendet werden soll, beträgt vorzugsweise 5 bis einschließlich 30 Gew.-% und stärker bevorzugt 10 bis einschließlich 23 Gew.-%. Wenn die Konzentration von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in der Lösung 30 Gew.-% übersteigt, werden feine partikuläre Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in geringerem Maße abgeschieden, und sie werden gewöhnlich in Ölform abgeschieden. Wenn die öligen Produkte weiter kontinuierlich gekühlt werden, bilden sich daraus häufig feste Klumpen. Andererseits dauert es bei einer Konzentration des 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-ons in der Lösung von weniger als 5 Gew.-% äußerst lange, bis die Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on aus der Lösung abgeschieden sind, oder die Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on werden nicht mehr abgeschieden.
  • Bei der Herstellung der Lösung, die zur Kristallisierung verwendet werden soll, ist die Temperatur zum Lösen von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in dem organischen Lösungsmittel nicht besonders eingeschränkt, sondern es kann eine beliebige Temperatur verwendet werden, bei der keine thermische Zersetzung oder Denaturierung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on verursacht wird, und sie kann je nach Art des organischen Lösungsmittels ausgewählt werden. Im allgemeinen ist es bevorzugt, 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in dem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur in einem Bereich von 40 bis einschließlich 60 °C zu lösen.
  • Anschließend wird die wie oben beschrieben hergestellte Lösung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on gekühlt, um 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on als feine partikuläre Kristalle abzuscheiden.
  • Die Kühltemperatur kann je nach Art des organischen Lösungsmittels und der Konzentration von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in der Lösung ausgewählt werden, aber im allgemeinen ist es bevorzugt, das Kühlen derart durchzuführen, daß die Endtemperatur 0 bis einschließlich 15 °C beträgt, da somit eine ausreichende Abscheidung von Kristallen erreicht wird. Die Kühlgeschwindigkeit ist in diesem Fall nicht besonders eingeschränkt, aber im allgemeinen ist eine Kühlgeschwindigkeit von 2 °C/min oder weniger bevorzugt, da feine partikuläre Kristalle bei einer höheren Rückgewinnungsgeschwindigkeit abgeschieden werden können.
  • Die obenbeschriebene Kristallabscheidung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on kann durch Stehenlassen durchgeführt werden, aber eine Abscheidung unter mäßigem Rühren ist bevorzugt, und fein partikuläre Kristalle ohne Koagulation können durch das Rühren reibungsloser abgeschieden werden.
  • Außerdem können gegebenenfalls Keimkristalle zu der Lösung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on zugegeben werden.
  • Insbesondere, wenn 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, das durch das obenbeschriebene Herstellungsverfahren isoliert worden ist, in einem gemischten Lösungsmittel, umfassend Diisopropylether und Methylenchlorid, gelöst wird, um eine Lösung herzustellen, und 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on aus der Lösung kristallisiert wird, können feine partikuläre Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in hoher Reinheit und mit hervorragender Handhabbarkeit erhalten werden. Außerdem kann anstelle des Umkristallisierens von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, das aus dem Extraktionslösungsmittel isoliert wurde, Diisopropylether zu der Extraktionslö sung, enthaltend 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, erhalten durch eine Extraktionsbehandlung der wässerigen Schicht unter Verwendung eines chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittels wie Methylenchlorid, zugegeben werden, und 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on kann aus der Lösung kristallisiert werden, in der ebenfalls feine partikuläre Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in hoher Reinheit und mit hervorragender Handhabbarkeit reibungslos erhalten werden können.
  • Die abgeschiedenen Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on werden durch Filtration oder ein anderes Trennungsmittel getrennt und gegebenenfalls getrocknet.
  • In einem Fall des erfindungsgemäßen Verfahrens können feine partikuläre Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on mit gleichförmiger Korngröße, mit einem geringeren Klebrigkeitsgrad und einem hervorragenden Fließvermögen sowie einer hervorragenden Handhabbarkeit bei hoher Rückgewinnungsgeschwindigkeit durch äußerst einfache Verfahren erhalten werden.
  • Da die Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, erhalten durch solche Verfahren, eine feine partikuläre Form aufweisen, weniger klebrig sind und ein hervorragendes Fließvermögen und eine hervorragende Handhabbarkeit aufweisen, können sie in einen Behälter gefüllt oder reibungslos gewogen werden, und sie können ferner bei der chemischen Synthese von carbocyclischen Nucleosiden und anderen Verbindungen ganz reibungslos verwendet werden, und außerdem können sie bei der Trennung von racemischem 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in ein D-Isomer und ein L-Isomer verwendet werden.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird ausführlicher anhand von Beispielen erklärt, ist aber nicht auf diese beschränkt.
  • Referenzbeispiel 1
  • [Synthese von Benzolsulfonylcyanid]
    • (1) In einen Vierhalskolben (mit einem Volumen von 200 ml) wurden 70 g Wasser, 2 g Methylenchlorid und 32,0 g (0,16 mol) Natriumbenzolsulfinatdihydrat eingefüllt und anschließend auf 3 °C gekühlt. Dann wurden 10,7 g (0,17 mol) gasförmiges Cyanchlorid für etwa 15 min eingebracht, während die Innentemperatur bei 3 bis einschließlich 6 °C gehalten wurde. Nach Einbringen von Cyanchlorid wurde das Reaktionsgemisch bei 5 °C für 30 min gerührt, um die Reaktion durchzuführen, und dann wurde das Gemisch in einen Trenntrichter zur Trennung in eine wässerige Schicht und eine organische Schicht (Methylenchloridschicht) überführt.
    • (2) Zu der wie oben beschrieben getrennten wässerigen Lösung wurden 5 g Methylenchlorid zur Extraktionsbehandlung zugegeben, und der Extrakt sowie die organische Schicht (Methylenchloridschicht), die in (1) oben getrennt wurden, wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde Methylenchlorid unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 24,8 g (0,14 mol, Reinheit: 94,3 %) Benzolsulfonylcyanid erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 87,5 %.
  • Referenzbeispiel 2
  • [Synthese von p-Toluolsulfonylcyanid]
  • Es wurden dieselben Verfahren wie die in Referenzbeispiel 1 durchgeführt, außer daß 34,3 g (0,16 mol) Natrium-p-toluolsulfinat anstelle von Natriumbenzolsulfinat verwendet wurden, wodurch 27,5 g (0,15 mol, Reinheit: etwa 100 %) p-Toluolsulfonylcyanid erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 93,8 %.
  • Referenzbeispiel 3
  • [Herstellung von Cyclopentadien]
  • In einen Vierhalskolben, ausgerüstet mit einer einfachen Destilliereinrichtung (mit einem Volumen von 500 ml), wurden 300 g (2,27 mol) Dicyclopentadien eingefüllt. Dicyclopentadien wurde thermisch zersetzt und destilliert, während die Innentemperatur bei 155 bis einschließlich 160 °C und die Destilliertemperatur bei 50 bis einschließlich 55 °C gehalten wurde, wodurch 185 g (2,80 mol) Cyclopentadien erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 61,7 %.
  • Beispiel 1
    • (1) In einen Vierhalskolben (mit einem Volumen von 500 ml), ausgerüstet mit einem Stickstoff-Fließrohr und einem Thermometer, wurden 52,9 g (0,80 mol) Cyclopentadien, 10 g Toluol und 130 g Wasser eingefüllt, und die Innentemperatur wurde auf 10 °C geregelt. Dann wurden 103,2 g (Reinheit: 94,3 %, 0,58 mol) Benzolsulfonylcyanid tropfenweise aus einem Tropftrichter für etwa 3 Stunden zugegeben, während die Innentemperatur des Vierhalskolbens bei 8 bis einschließlich 15 °C gehalten wurde. Während der Zugabe von Benzolsulfonylcyanid wurde der pH des Reaktionsgemischs gleichzeitig in dem Kolben kontinuierlich gemessen, und eine wässerige Lösung aus 25 % Natriumhydroxid wurde tropfenweise zugegeben, um den pH des Reaktionsgemischs in einem Bereich von 4,4 bis einschließlich 4,7 zu halten. Die Reaktion wurde weiter für 30 min unter Rühren durchgeführt, während die Innentemperatur bei 8 bis einschließlich 15 °C unter demselben pH-Wert gehalten wurde.
    • (2) Anschließend wurde nach Zugabe der wässerigen Lösung aus 25 % Natriumhydroxid zur Erhöhung des pH des Reaktionsgemischs auf 7,5 die Reaktionslösung in dem Kolben zu einem Trenntrichter überführt, um eine wässerige Schicht abzutrennen.
    • (3) Das Extrahieren der wässerigen Schicht, die in (2) oben unter Verwendung von 40 g Methylenchlorid getrennt wurde, wurde fünfmal wiederholt (Gesamtmenge von verwendetem Methylenchlorid: 200 g), und dann wurde ein Teil von Methylenchlorid unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch 50 g einer konzentrierten Lösung, enthaltend darin gelöstes 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, erhalten wurden.
    • (4) Nach Zugabe von 133 g Diisopropylether zu 50 g der konzentrierten Lösung, enthaltend 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, erhalten in (3) oben, und Lösen dieser durch Erwärmen auf 50 °C wurde die Lösung allmählich auf 10 °C für 30 min unter Rühren gekühlt und bei 10 °C für weitere 30 min unter Rühren gehalten, und fein partikuläre Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wurden abgeschieden. Als die so erhaltenen Kristalle bei 45 °C (100 mmHg) getrocknet wurden, wiesen sie eine gleichförmige Korngröße auf, waren nicht klebrig und wiesen ein hervorragendes Fließvermögen sowie eine hervorragende Handhabbarkeit auf (Ausbeute von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, bezogen auf die Menge an verwendetem Benzolsulfonylcyanid: 65 %).
  • Referenzbeispiel 4
  • In einen Vierhalskolben (mit einem Volumen von 500 ml) wurden 276,5 g Toluollösung von p-Toluolsulfonylcyanid (Konzentration: 61,5 Gew.-%, 0,940 mol) und 31,75 g Toluol eingefüllt, gefolgt von der Zugabe von 89,5 g (1,35 mol) Cyclopentadien. Nach der Reaktion bei 20 bis einschließlich 30 °C für 45 min wurde die Reaktionslösung auf 5 °C gekühlt, 261,5 g Wasser wurden zugegeben und bei 30 °C oder weniger für 30 min gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, um eine Sulfinylsulfonverbindung als Nebenprodukt zu entfernen, und wurde unter Verwendung eines Trennrichters in eine wässerige Schicht und eine Toluolschicht getrennt. Die wässerige Schicht wurde unter Verwendung einer wässerigen Lösung aus Natriumhydroxid auf einen pH von 8 neutralisiert. Die Toluolschicht wurde mit 125 g Wasser extrahiert, und die extrahierte wässerige Schicht wurde mit einer wässerigen Lösung aus Natriumhydroxid auf einen pH von 8 neutralisiert. Beide wässerige Schichten wurden vereinigt und mit 400 g Methylenchlorid dreimal extrahiert. Der flüssige Extrakt aus Methylenchlorid wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 89,0 g Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde destilliert, wodurch 67,5 g 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on erhalten wurden (Siedepunkt: 85 ~ 90 °C/1 mmHg; Schmelzpunkt: 55,0 ~ 57,0 °C). Das in diesem Beispiel erhaltene 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on lag in weißen festen Klumpen vor.
  • Referenzbeispiel 5
  • In einen Dreihalskolben (mit einem Volumen von 100 ml) wurden 5 g 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, erhalten in obenbeschriebenem Referenzbeispiel 4, eingefüllt, wozu 20 g Diisopropylether zugegeben und auf 50 °C erwärmt wurden, um 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on zu lösen, wodurch eine 20gew.-%ige Diisopropyletherlösung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on erhalten wurde.
    • (2) Die 20gew.-%ige Diisopropyletherlösung aus 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, erhalten in (1) oben, wurde allmählich auf 10 °C für 30 min unter Rühren (150 U/min) gekühlt und weiter bei 10 °C für 30 min gerührt. Dadurch wurden fein partikuläre Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on abgeschieden. Während des Verfahrens wurde weder eine Abscheidung von öligem 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on noch eine Haftung von Kristallen an der Wandoberfläche des Kolbens verursacht.
    • (3) Als die oben erhaltenen Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on bei 45 °C (100 mmHg) getrocknet wurden und das Gewicht gemessen wurde, betrug es 4,5 g und die Gewinnungsrate betrug 90 %. Die erhalten Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wiesen eine gleichförmige Korngröße auf, waren nicht klebrig und wiesen ein hervorragendes Fließvermögen sowie eine hervorragende Handhabbarkeit auf.
  • Beispiel 2
  • Die Kristallisierung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wurde in der gleichen Weise wie in (1) und (2) des Referenzbeispiels 5 durchgeführt, außer daß 20 g eines gemischten Lösungsmittels, umfassend 60 Gew.-Teile Methyl-tertiät-butylether und 40 Gew.-Teile Hexan, anstelle von 20 g Diisopropylether als Kristallisierungslösungsmittel verwendet wurden, und die Endkühltemperatur in 3 °C geändert wurde, wodurch fein partikuläre Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on bei einer Gewinnungsrate von 88 % erhalten wurden. Die erhaltenen Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wiesen eine gleichförmige Korngröße auf, waren nicht klebrig, und wiesen ein hervorragendes Fließvermögen sowie eine hervorragende Handhabbarkeit auf. Außerdem wurde in Beispiel 2 weder eine Abscheidung von öligem 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on noch eine Haftung von Kristallen an der Wandoberfläche des Kolbens verursacht.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Die Kristallisierung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wurde in der gleichen Weise wie in (1) und (2) des Referenzbeispiels 5 durchgeführt, außer daß 20 g Toluol anstelle von 20 g Diisopropylether als Kristallisierungslösungsmittel verwendet wurden. Es wurden überhaupt keine Kristalle abgeschieden, und ölige Produkte wurden auch nicht abgeschieden.
  • Vergleichsbeispiel 2
  • Die Kristallisierung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wurde in der gleichen Weise wie in (1) und (2) des Referenzbeispiels 5 durchgeführt, außer daß 20 g an gemischtem Lösungsmittel, umfassend 5 Gew.-Teile Hexan und 1 Gew.-Teil Ethylacetat, anstelle von 20 g Diisopropylether als Kristallisierungslösungsmittel verwen det wurden und bei der Kristallisierung die Endkühltemperatur in 4 °C geändert wurde. Es wurden überhaupt keine Kristalle abgeschieden, und öliges 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wurde abgeschieden.
  • Vergleichsbeispiele 3 und 4
  • Die Kristallisierung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wurde in der gleichen Weise wie in (1) und (2) des Referenzbeispiels 5 durchgeführt, außer daß 20 g an gemischtem Lösungsmittel, umfassend 2 Gew.-Teile Hexan und 1 Gew.-Teil Toluol (Vergleichsbeispiel 3), oder 20 g an gemischtem Lösungsmittel, umfassend 2 Gew.-Teile Hexan und 1 Gew.-Teil Aceton (Vergleichsbeispiel 4), anstelle von 20 g Diisopropylether als Kristallisierungslösungsmittel verwendet wurden und bei der Kristallisierung die Endkühltemperatur in 4 °C geändert wurde. In den beiden Vergleichsbeispielen 3 und 4 wurden überhaupt keine Kristalle abgeschieden, und die Lösung wurde in zwei Schichten getrennt, wobei sich eine ölige Schicht, umfassend 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, als untere Schicht abschied.

Claims (3)

  1. Verfahren zum Kristallisieren von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on, umfassend das Lösen von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in einem gemischten organischen Lösungsmittel, umfassend Diisopropylether und Methylenchlorid, wobei der Diisopropylether in einer Menge von 50 Gew.-% oder mehr vorliegt und das Methylenchlorid in einer Menge von 50 Gew.-% oder weniger vorliegt, oder Methyl-tertiär-butylether und Hexan, wobei der Methyl-tertiär-butylether in einer Menge von 50 Gew.-% oder mehr vorliegt und das Hexan in einer Menge von 50 Gew.-% oder weniger vorliegt, um eine Lösung herzustellen, und anschließend das Kühlen der Lösung, um Kristalle von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on abzuscheiden.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei von 5 bis 30 Gew.-% 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in dem organischen Lösungsmittel gelöst werden.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on in dem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 40 bis 60 °C gelöst wird und die Lösung gekühlt wird, um 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on als Kristalle abzuscheiden.
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