CN107805217A - 一种氮杂双环[2,2,1]庚‑5‑烯‑3‑酮的制备方法 - Google Patents

一种氮杂双环[2,2,1]庚‑5‑烯‑3‑酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种氮杂双环[2,2,1]庚‑5‑烯‑3‑酮的制备方法，包括：S1)在交联聚苯乙烯亚磺酸钠存在的条件下，将1,3‑环戊二烯与氰化物混合反应，得到双环化合物；S2)将所述双环化合物水解，得到氮杂双环[2,2,1]庚‑5‑烯‑3‑酮。与现有技术相比，本发明采用交联聚苯乙烯亚磺酸钠作为一种聚合物固载的催化剂，可以循环再利用，同时达到简化了反应后处理操作过程，只需简过滤即可，提高了反应收率，降低了成本，减少了对环境的污染。

Description

一种氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的制备方法。
背景技术
阿巴卡韦(abacavir)是一种主要的人类免疫缺陷病毒逆转录酶抑制剂。由于其具有体外抗活性强、生物利用度佳、易渗入中枢神经系统等特点，目前是主要的抗艾滋病药物。阿巴卡韦可以通过中间体氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮可以很方便地合成。
目前中间体氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的合成路线通常包括两个单元反应过程，即双烯体(环戊二烯)和亲双烯体(氰化物)经Diels-Alder反应形成双环化合物，然后水解获得产品。为提高Diels-Alder环化反应的收率，通常采用亚磺酸衍生物作为催化剂，首先与氰化物反应形成反应活性很高的亲双烯体亚磺酸氰，以提高氰基与环戊二烯的反应活性，提高反应收率。例如，专利号为US6060609的美国专利公开了采用对甲基苯亚磺酸钠与氰化物反应，获得对甲苯亚磺酸氰，然后与1,3-环戊二烯发生Diels-Alder，水解后获得产品，收率为79.3％；专利号为US5200527的美国专利公开了利用甲基亚磺酸钠与氰化物反应，获得甲基亚磺酸氰，然后与1,3-环戊二烯发生Diels-Alder反应，水解后获得产品，收率为70％。
但无论采用对甲基苯亚磺酸钠，还是对甲基亚磺酸钠，都需要大过量的亚磺酸衍生物，使用才能提高收率。尽管亚磺酸钠作为催化剂，在反应结束后，依然是亚磺酸钠衍生物形式，并不进入产物结构中，但亚磺酸钠衍生物与其他的无机物和有机物混合在一起难以回收，只能作为废渣处理。
另一方面，氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮产品有很高的水相溶解度，现有方法中，均采用大量的二氯甲烷或者氯仿经多次反复萃取反应溶液体系后，才能从水相中收回产品。尽管多次萃取，水相损失仍然是目前产品实际获得收率比较低的重要原因。另外，大量的萃取液合并后，还得需要干燥剂干燥，然后浓缩，再加入不良溶剂沉淀出产品。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，该方法收率较高。
本发明提供了一种氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，包括：
S1)在交联聚苯乙烯亚磺酸钠存在的条件下，将1,3-环戊二烯与氰化物混合反应，得到双环化合物；
S2)将所述双环化合物水解，得到氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮。
优选的，所述步骤S1)中的反应在醇类溶剂中进行。
优选的，所述步骤S1)中的混合反应的pH值为4～5；所述步骤S1)中混合反应的温度为-20℃～10℃；所述混合反应的时间为4～12h。
优选的，所述步骤S1)具体为：
将交联聚苯乙烯亚磺酸钠、1,3-环戊二烯与醇溶剂混合，控制温度为反应温度，再加入氰化物与碱性物质，控制混合物的pH值为4～5，进行反应，得到双环化合物。
优选的，所述碱性物质为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述氰化物为氯化氢。
优选的，所述交联聚苯乙烯亚磺酸钠的负载量为1～2mequiv/g。
优选的，所述交联聚苯乙烯亚磺酸钠、1,3-环戊二烯与氰化物的质量比为(15～25)：(1.0～2.0)：1。
优选的，所述步骤S2)具体为：
将所述双环化合物与酸性醇溶液混合，进行水解反应，得到氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮。
优选的，所述酸性醇溶液中酸的浓度为2～10wt％。
本发明还提供了交联聚苯乙烯亚磺酸钠作为Diels-Alder反应催化剂的应用。
本发明提供了一种氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，包括：S1)在交联聚苯乙烯亚磺酸钠存在的条件下，将1,3-环戊二烯与氰化物混合反应，得到双环化合物；S2)将所述双环化合物水解，得到氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮。与现有技术相比，本发明采用交联聚苯乙烯亚磺酸钠作为一种聚合物固载的催化剂，可以循环再利用，同时达到简化了反应后处理操作过程，只需简过滤即可，提高了反应收率，降低了成本，减少了对环境的污染。
附图说明
图1为本发明实施例1中的反应流程示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，包括：
S1)在交联聚苯乙烯亚磺酸钠存在的条件下，将1,3-环戊二烯与氰化物混合反应，得到双环化合物；
S2)将所述双环化合物水解，得到氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮。
其中，本发明所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可。
在交联聚苯乙烯亚磺酸钠存在的条件下，将1,3-环戊二烯与氰化物混合反应；其中所述交联聚苯乙烯亚磺酸钠为本领域技术人员熟知的交联聚苯乙烯亚磺酸钠即可，并无特殊的限制，其是由乙烯基苯亚磺酸钠聚合、交联获得的一种固载的亚磺酸钠试剂；所述交联聚苯乙烯亚磺酸钠的负载量优选为1～2mequiv/g，更优选为1.1～1.8mequiv/g，再优选为1.1～1.5mequiv/g；所述氰化物为本领域技术人员熟知的氰化物即可，并无特殊的限制，本发明中优选为氯化氰；所述交联聚苯乙烯亚磺酸钠、1,3-环戊二烯与氰化物的质量比优选为(15～25)：(1.0～2.0)：1，更优选为(18～22)：(1.5～2)：1，再优选为(20～22)：(1.8～2)：1，最优选为20：2：1；所述混合反应优选在醇溶剂中进行；所述醇溶剂为本领域技术人员熟知的醇溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为甲醇、乙醇与异丙醇中的一种或多种；所述交联聚苯乙烯亚磺酸钠与醇溶剂的质量体积比优选为1g：(5～20)ml，更优选为1g：(8～15)ml，再优选为1g：(10～15)ml，最优选为1g：10ml；所述混合反应的pH值优选为4～5；所述混合反应的温度优选为-20℃～10℃，更优选为-10℃～10℃，再优选为-5℃～5℃，最优选为0℃～5℃；所述混合反应的时间优选为4～12h，更优选为6～12h，再优选为8～10h；在本发明中，该步骤优选具体为：在交联聚苯乙烯亚磺酸钠存在的条件下，将1,3-环戊二烯、氰化物与碱性物质混合，控制混合物的pH值为4～5，进行反应，得到双环化合物；更优选先将交联聚苯乙烯亚磺酸钠、1,3-环戊二烯与醇溶剂混合，降至反应温度，再加入氰化物与碱性物质混合；所述碱性物质为本领域技术人员熟知的碱性物质即可，并无特殊的限制，本发明优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述碱性物质优选以碱性物质醇溶液的形式加入；所述碱性物质醇溶液中碱性物质的浓度优选为2～10wt％，更优选为4～8wt％，再优选为5～6wt％。
反应结束后，优选过滤，分离出固体，得到双环化合物。
将所述双环化合物水解，得到氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮；所述水解的方法为本领域技术人员熟知的方法即可，并无特殊的限制，本发明中优选具体为：将所述双环化合物与酸性醇溶液混合，进行水解反应，得到氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮。其中，所述酸性醇溶液中酸的浓度优选为2～10wt％，更优选为4～8wt％，再优选为5～6wt％；所述酸性醇溶液中的酸为本领域技术人员熟知的酸即可，并无特殊的限制，本发明中优选为醋酸；所述酸性醇溶液中的醇为本领域技术人员熟知的醇即可，并无特殊的限制，本发明中优选为甲醇、乙醇与异丙醇中的一种或多种；所述水解反应的温度优选为室温；所述水解反应的时间优选为4～12h，更优选为6～12h，再优选为8～10h；水解反应后，优选过滤，滤液浓缩，析出固体，得到氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮；过滤得到的固体为催化剂，其可通过氢氧化钠水溶液浸泡处理后重复利用；所述氢氧化钠水溶液的浓度优选为5～20wt％，更优选为8～15wt％，再优选为10～15wt％；所述浸泡处理的时间优选为5～30h，更优选为10～20h，再优选为12～15h。
本发明采用交联聚苯乙烯亚磺酸钠作为一种聚合物固载的催化剂，可以循环再利用，同时达到简化了反应后处理操作过程，只需简过滤即可，无需萃取分液的后处理过程，提高了反应收率，降低了成本，减少了对环境的污染。
本发明两步反应均在单一有机溶剂中进行，有利于产品的分离和纯化，也有利于有机溶剂的回收；采用聚合物固载的催化剂可以反复利用，而且第一步反应与第二步反应的溶液体系也可多次回收，不仅可提高环戊二烯的利用率和转化率，同时降低了剧毒物氰化物的影响，减少了氰化物对人体与环境的危害，进而使该反应的总转化率得以提高。
本发明还提供了一种交联聚苯乙烯亚磺酸钠作为Diels-Alder反应催化剂的应用；所述交联聚苯乙烯亚磺酸钠同上所述，在此不再赘述。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
在带温度计及尾气吸收装置的1000mL的三颈瓶中，加入500毫升的甲醇，50g的交联聚苯乙烯亚磺酸钠与5.0g的环戊二烯，控制低温0～5℃，缓慢通入2.5g氯化氰气体，同时滴加5％的氢氧化钠醇溶液，控制pH值为4～5之间。滴加结束，继续反应8小时。过滤，分离出固体。
将此固体加入到100ml 5％醋酸的醇溶液，室温继续反应8小时，滤除固体催化剂颗粒，滤液浓缩，析出白色晶体产品，即为氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮，产品质量为4.21g，收率为95％(相对于氯化氰)，纯度99.5％。
实施例1的反应流程示意图如图1所示。
利用核磁共振对实施例1中得到的氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮进行分析，得到结果1HNMR(CDCl3，TMS):2.22(d),2.39(d,2H,-CH2-)；3.22(s,1H,-CH-C＝O)；4.35(s,1H,-CH-NH-)；6.26(s,1H,-NH-),6.77(m,1H,＝CH-C-C＝O),6.81(m,1H,＝CH-C-N)。
实施例2催化剂的回收再用
催化剂的回收：将反应结束后滤除的固体催化剂颗粒浸泡在10％的氢氧化钠水溶液中12h，过滤，分离出催化剂颗粒。
实施例1中反应溶液的回用：将回收的催化剂颗粒加入到实施例1反应后的溶剂中，加入5.0g的环戊二烯，控制低温0～5℃。缓慢通入2.5g氯化氰气体，同时滴加5％的氢氧化钠醇溶液，控制PH值为4～5之间。滴加结束，继续反应8小时。过滤，分离出固体。将此固体加入到100ml 5％醋酸的醇溶液，室温继续反应8小时。滤除固体催化剂颗粒，滤液浓缩，析出白色晶体产品，产品质量为4.19g，收率为94.5％，纯度为99.5％。

Claims (10)

1.一种氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮的制备方法，其特征在于，包括：
S1)在交联聚苯乙烯亚磺酸钠存在的条件下，将1,3-环戊二烯与氰化物混合反应，得到双环化合物；
S2)将所述双环化合物水解，得到氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)中的反应在醇类溶剂中进行。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)中的混合反应的pH值为4～5；所述步骤S1)中混合反应的温度为-20℃～10℃；所述混合反应的时间为4～12h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)具体为：
将交联聚苯乙烯亚磺酸钠、1,3-环戊二烯与醇溶剂混合，控制温度为反应温度，再加入氰化物与碱性物质，控制混合物的pH值为4～5，进行反应，得到双环化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述氰化物为氯化氢。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述交联聚苯乙烯亚磺酸钠的负载量为1～2mequiv/g。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述交联聚苯乙烯亚磺酸钠、1,3-环戊二烯与氰化物的质量比为(15～25)：(1.0～2.0)：1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)具体为：
将所述双环化合物与酸性醇溶液混合，进行水解反应，得到氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述酸性醇溶液中酸的浓度为2～10wt％。
10.交联聚苯乙烯亚磺酸钠作为Diels-Alder反应催化剂的应用。
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