CN113666846B - 沙格列汀中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种沙格列汀中间体的合成方法。所述中间体为化合物I，以化合物A2为原料，经水解羟基化、氢化、氨基保护反应得到化合物I；所述化合物A2以1‑金刚烷甲醇为原料，经氧化、对接得化合物A2。本发明由于缩短了合成路线，减少了生产周期，使得生产成本大幅下降。其中化合物A2到化合物A3，水解和羟基化一步合成到位，大幅降低了废酸水的量，同时将光学手性保护基保留下来，在合成路线的最后才脱去，对于最终化合物I的手性值的提高有极大的作用。整个反应过程条件温和，无苛刻的无水无氧反应，废水量大幅减少，产品极高光学活性。

Description

沙格列汀中间体的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种沙格列汀中间体(金刚烷胺化合物)的合成方法。
背景技术
沙格列汀，为施贵宝公司与阿斯利康公司联合开发。该药通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)水平，从而调节血糖。2011年5月，沙格列汀(saxagliptin)，是一种新型的二肽基肽酶-IV(DPP-IV，内源性肠促胰素)抑制剂在中国获得SFDA正式批准。临床研究已经证实沙格列汀具有疗效突出，作用持久等优点。其化学结构如下：
Figure BDA0003239358490000011
该化学结构是由化合物I(金刚烷胺化合物)和化合物II对接合成的，具体路线如下：
Figure BDA0003239358490000012
因此，化合物I(金刚烷胺化合物)和化合物II为沙格列汀的重要中间体。
目前，金刚烷胺化合物I的合成主要有两种方法：
方法1：酶催化氨化还原来构建其手性中心(WO2010032129；US2005090539；Adv.Syn.Cat.，2007，349，1369-1378；Bioorganic.Med.Chem，2011，19(3)，1136-1154；US2010291642)，其路线为：
Figure BDA0003239358490000013
虽然酶催化氨化还原的方法具有转化率高(约99％)和选择性好(e.e.>99％)的优势，但生物酶的操控有很高的技术门槛，不适合大规模的放大生产。
方法2：化学拆分的方法来合成化合物I(J.Med.Chem，2005，48，5025；WO2011117393；US2005090539)。合成路线如下：
Figure BDA0003239358490000021
该合成方法的最大缺点在于最后一步的氧化会有大量的二羟基和三羟基杂质产生，对后续的API的纯度造成重大影响。如需得到合格的化合物I，需要用到柱分离才能拿到纯度98％左右的产品。这使得化合物I的收率极低，制备成本极高，不适合大规模的放大生产。
后续第二代的化学拆分合成方法(CN201310222291；CN103274968A)改变了氧化的次序，提前合成出单羟基化合物，顺利合成化合物I，具体路线为：
Figure BDA0003239358490000022
该合成方法比第一代的合成方法有了很大的改进，但还是存在下面两个问题：1.合成过程中产生的酸性废水量非常巨大：在-CN水解成羧酸这一步和氧化上单羟基这一步都有巨大的废酸水产生，不利于环保生产；2.手性保护基过早的脱去，导致最终产品化合物I的手性值偏低。
发明内容
针对上述问题，本发明提出了沙格列汀中间体金刚烷胺化合物的合成方法，本发明的目的是克服现有化学拆分法的缺点，提供一条高手性，环境友好，废水量大幅减少，工艺合理，操作简便的化学合成方法。本发明很好的解决了金刚烷胺化合物I的高光学活性，同时减少了反应步骤，缩短了生产周期，大幅减少了生产合成中的酸废水量，生产成本得以大幅下降。
本发明所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，所述中间体为化合物I，以化合物A2为原料，经水解羟基化、氢化、氨基保护反应得到化合物I；其反应路线为：
Figure BDA0003239358490000031
所述水解羟基化的具体步骤为：向反应器中加入冰乙酸，冷却至内温为5-10℃，滴加10mol/l硝酸，滴加过程中，控制内温20-30℃；硝酸滴加完毕后，向反应液中分批加入化合物A2，控制内温为20-30℃；加入完毕，保温反应10-12h，继续投入质量分数为36％盐酸，升温至75-80℃，保温10-12h，然后冷却至0℃，搅拌1-1.5h，过滤，抽干；固体加入丙酮，25℃搅拌1h，抽滤，洗涤滤饼，干燥，得到化合物A3。
所述水解羟基化过程中，化合物A2：冰乙酸：10mol/l硝酸：36％盐酸：丙酮＝1g：(3.5-4.5)ml：(0.45-0.56)ml：(3.6-4.4)ml：(1.9-2.4)ml。
本发明所述的水解羟基化反应涉及到两小步反应。第一小步是氧化金刚烷结构的角甲基，合成出一个羟基，所以加料方面用了冰乙酸跟10N硝酸的混合酸来进行常温氧化，由于这个混酸系统的氧化能力很强，氧化过程中放出大量热量，控温极难，所以本发明用分批加料化合物A2的方式来控制反应进程。第二小步是氰基的水解，本发明利用了上一小步的系统酸性，再用36％盐酸来配制反应液中的水解混酸体系，达到水解目的。采用本发明所述的加料方式，可以很好的控制这一步大反应过程中经历的两个小反应的先后反应顺序，并整体利用该反应大酸性体系，分别先后完成氧化，水解，两大反应过程，在节能降耗，三废控制上，有很大的提升。
所述氢化的具体步骤为：反应器中投入化合物A3，有机溶剂，冰乙酸和10％钯炭，35℃搅拌；置换出体系中的空气，保持氢气1KG压力，35℃保温氢化，氢化完毕，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩至干；然后向其中加入甲基叔丁基醚，室温搅拌，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤；干燥，得到化合物A4。
所述氢化过程中采用的有机溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合物，以体积比计，甲醇：二氯甲烷＝1:1。
所述氢化过程中，化合物A3：二氯甲烷：甲醇：冰乙酸：10％钯炭：甲基叔丁基醚＝1g：5ml：5ml：1ml：0.1g：(4-5)ml。
所述氨基保护的具体步骤为：向反应器中投入质量分数为15％的氢氧化钠溶液和化合物A4，降温至反应液温度不超过30℃；向其中加入BOC酸酐，20-25℃搅拌反应，反应完毕，向反应液中加入石油醚，搅拌，静置分液，上层丢弃；下层1mol/l盐酸调节pH至4.0，加入乙酸乙酯，搅拌，静置分液，下层丢弃，上层加水，洗后浓缩；浓缩物中加入乙腈，升温至回流，保温0.5h；冷却至10℃，保温1h，抽滤，干燥，得到化合物I。
所述氨基保护过程中，化合物A4：氢氧化钠溶液：BOC酸酐：石油醚：乙酸乙酯：乙腈＝1g：4ml：4g：4ml：8ml：(5-6)ml。
所述化合物A2的合成路线为：
Figure BDA0003239358490000041
化合物A2可以采用现有技术进行合成。
本发明以1-金刚烷甲醇为原料，经氧化、对接合成化合物A2，然后化合物A2经水解羟基化、氢化、氨基保护得到化合物I。本发明共5步反应来实现化合物I的合成，由于缩短了合成路线，减少了生产周期，该化合物的生产成本大幅下降。其中化合物A2到化合物A3，水解和羟基化一步合成到位，大幅降低了废酸水的量，同时将光学手性保护基保留下来，在合成路线的最后才脱去，对于最终化合物I的手性值的提高有极大的作用。整个反应过程条件温和，无苛刻的无水无氧反应，废水量大幅减少，产品极高光学活性。本方法以极高的收率成功地大量合成了具有高度光学活性的金刚烷胺化合物I(e.e.>99.5％)。
具体实施方式
实施例1
金刚烷甲醛(A1)的制备
5.0L四口瓶中投入1-金刚烷甲醇(250g，1.5mol)，二氯甲烷(1.25L)，碳酸氢钠(63.25g，0.75mol)，水(300g)，2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基(Tempo，2.5g，催化量)，溴化钠(20.6g，0.2mol)，开启搅拌，冰盐浴将体系内温降至0±5℃；滴加次氯酸钠溶液(10％，1.8KG)，滴加过程中，保持体系温度不超过15℃；冰浴下保温搅拌1.0h。静置，分出下层，上层丢弃，下层加入饱和亚硫酸钠溶液800.0mL，搅拌15min，静置，上层丢弃；收集下层减压浓缩，水浴温度不得超过40℃，得黄色油状物232.5g，纯度>95％，摩尔收率93.8％。
化合物(A2)的制备
5.0L四口瓶内投入化合物A1(250.0g)，饮用水(1.75Kg)，亚硫酸氢钠(150.0g)，30％氰化钠溶液(250.0g)，搅拌，冰盐浴降温至0±5℃；滴加50％D-苯甘氨醇的甲醇溶液(420.0g)，滴加时，控制滴加温度不超过10℃；搅拌2h，升温至85℃搅拌8.0h；加入硫酸亚铁50.0g，保温搅拌30min；体系温度冷却至45℃，加入乙酸乙酯4.0L，搅拌30min；静置，分液，下层丢弃；上层用水(1.0L)洗涤，下层丢弃；上层浓缩至无馏分蒸出，加入石油醚500ml，室温搅拌1.0h；过滤，滤饼用石油醚200ml淋洗后，55℃干燥8h，得到化合物A2355.0g，纯度>95％，摩尔收率75.2％。
化合物(A3)的制备
1.0L四口瓶内投入冰乙酸280mL，冰水浴冷却至内温10℃；滴加10mol/l硝酸(36mL)，滴加过程中，控制内温不超过30℃；在该温度下向反应液中分批加入化合物A2(70.0g)，添加时间1h；室温25℃搅拌12.0h；继续投入36％盐酸280ml，外温升至75℃，保温12.0h，冷却至0℃，搅拌1h，过滤，抽干；固体加入150ml丙酮，室温搅拌1h，抽滤，丙酮100ml洗涤滤饼；固体55℃干燥8.0h，得到化合物A351.2g，纯度>95％，摩尔收率65.7％。
化合物(A4)的制备
1L四口瓶内投入化合物A3(70.0g)，二氯甲烷(350mL)，甲醇(350mL)，冰乙酸(70.0mL)，10％钯炭(7.0g)，35℃外温搅拌；置换出体系中的空气，保持氢气1KG压力，35℃外温保温氢化，氢化4h，过滤，滤饼甲醇30ml洗涤，滤液浓缩至干；加入甲基叔丁基醚(280mL)，室温搅拌2h，过滤，滤饼甲基叔丁基醚30ml洗涤；55℃干燥8h，得到化合物A442.15g，纯度>98％，e.e.＝99.68％，摩尔收率92.33％。
化合物(I)的制备
1.0L四口瓶内投入15％氢氧化钠溶液200mL，化合物A450.0g；降温，反应液温度不超过30℃；加入BOC酸酐(200.0g)，室温(20-25℃)搅拌12.0h，反应液中加入石油醚200mL，搅拌0.5h，静置分液，上层丢弃；下层1N盐酸调节PH至4.0，加入乙酸乙酯400.0mL，搅拌0.5h，静置分液，下层丢弃，上层加水300ml，洗后浓缩；浓缩物中加入乙腈(250mL)，升温至回流，保温0.5h；冷却至10℃，保温1h，抽滤，固体65℃干燥8h。得到化合物I 61.0g，纯度>98％，e.e.＝99.88％，摩尔收率84.49％。
实施例2
金刚烷甲醛(A1)的制备
50L反应釜中投入1-金刚烷甲醇(2.0Kg)，二氯甲烷(14.0L)，碳酸氢钠(506.0g)，水(3.0Kg)，2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基(20.0g)，溴化钠(200.0g)，开启搅拌，冰盐浴将体系内温降至0±5℃；滴加10％次氯酸钠溶液(13.0kg)，滴加过程中，保持体系温度不超过15℃；冰浴下保温搅拌1.0h，静置，分出下层，上层丢弃：下层加入饱和亚硫酸钠溶液7.0L，搅拌15min，静置，上层丢弃；收集下层减压浓缩，水浴温度不得超过40℃，得黄色油状物1.86kg，纯度>95％，摩尔收率93.6％
化合物(A2)的制备
50.0L反应釜内投入化合物A1(2.0Kg)，饮用水(15.0kg)，亚硫酸氢钠(1.25Kg)，30％氰化钠溶液(2.0Kg)，搅拌，冰盐浴降温至0±5℃；滴加50％D-苯甘氨醇的甲醇溶液(3.36kg)，滴加时，控制滴加温度不超过10℃；搅拌2h，升温至85℃搅拌8.0h；加入硫酸亚铁450g，保温搅拌30min；体系温度冷却至45℃，加入乙酸乙酯30.0L，搅拌30min；静置，分液，下层丢弃；上层用10.0L水洗涤，下层丢弃；上层浓缩至无馏分蒸出，加入石油醚(5.0Kg)，室温搅拌1.0h；过滤，固体用1.5L石油醚洗涤后，55℃干燥8h；得到化合物A22.88Kg，纯度>95％，摩尔收率76.3％。
化合物(A3)的制备
50.0L四口瓶内投入冰乙酸11.2L，冰水浴冷却至内温10℃；滴加10N硝酸(1.44L)，滴加过程中，控制内温不超过30℃；在该温度下向反应液中分批加入化合物A2(2.80Kg)，添加时间1h；室温25℃搅拌12.0h；继续投入36％盐酸11.2L，外温升至75℃，保温12.0h，冷却至0℃，搅拌1h，过滤，抽干；固体加入6.0L丙酮，室温搅拌1h，抽滤，丙酮2.0L洗涤滤饼；固体55℃干燥8.0h，得到化合物A32.15Kg，纯度>95％，摩尔收率68.9％。
化合物(A4)的制备
50L氢化釜中投入化合物A3(2.0kg)，二氯甲烷(10.0L)，甲醇(10.0L)，冰乙酸(2.0L)，10％钯炭(200.0g)，35℃外温搅拌；氢化釜连接真空装置，将体系真空抽至0.6Mpa，充入氮气，重复3次；体系真空抽至0.6Mpa，冲入氢气，重复3次；35℃外温氢化，保持1Kg氢气压力，氢化4h，过滤，滤饼甲醇1000ml洗涤，滤液55℃水浴浓缩至无馏分被蒸出；加入甲基叔丁基醚(8.0L)，室温搅拌2h，离心，甲基叔丁基醚1kg洗涤；55℃干燥8h后，得到化合物A41.22Kg，纯度>98％，e.e.＝99.58％，摩尔收率93.56％。
化合物(I)的制备
50.0L四口瓶内投入15％氢氧化钠溶液10.0L，化合物A42.5Kg；降温，反应液温度不超过30℃；加入BOC酸酐(10.0Kg)，室温(20-25℃)搅拌12.0h，反应液中加入石油醚10.0L，搅拌0.5h，静置分液，上层丢弃；下层1N盐酸调节PH至4.0，加入乙酸乙酯20.0L，搅拌0.5h，静置分液，下层丢弃，上层加水15.0L，洗后浓缩；浓缩物中加入乙腈(15.0L)，升温至回流，保温0.5h；冷却至10℃，保温1h，抽滤，固体65℃干燥8h。得到化合物I 3.16Kg，纯度>98％，e.e.＝99.76％，摩尔收率87.53％。

Claims (4)

1.一种沙格列汀中间体的合成方法，所述中间体为化合物I，其特征在于，以化合物A2为原料，经水解羟基化、氢化、氨基保护反应得到化合物I；其反应路线为：
Figure FDA0004242942320000011
所述水解羟基化的具体步骤为：向反应器中加入冰乙酸，冷却至内温为5-10℃，滴加10mol/l硝酸，滴加过程中，控制内温20-30℃；硝酸滴加完毕后，向反应液中分批加入化合物A2，控制内温为20-30℃；加入完毕，保温反应10-12h，继续投入质量分数为36％盐酸，升温至75-80℃，保温10-12h，然后冷却至0℃，搅拌1-1.5h，过滤，抽干；固体加入丙酮，25℃搅拌1h，抽滤，洗涤滤饼，干燥，得到化合物A3；
所述水解羟基化过程中，化合物A2：冰乙酸：10mol/l硝酸：36％盐酸：丙酮＝1g：(3.5-4.5)ml：(0.45-0.56)ml：(3.6-4.4)ml：(1.9-2.4)ml；
所述氢化的具体步骤为：反应器中投入化合物A3，有机溶剂，冰乙酸和10％钯炭，35℃搅拌；置换出体系中的空气，保持氢气1KG压力，35℃保温氢化，氢化完毕，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液浓缩至干；然后向其中加入甲基叔丁基醚，室温搅拌，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤；干燥，得到化合物A4；
所述氨基保护的具体步骤为：向反应器中投入质量分数为15％的氢氧化钠溶液和化合物A4，降温至反应液温度不超过30℃；向其中加入BOC酸酐，20-25℃搅拌反应，反应完毕，向反应液中加入石油醚，搅拌，静置分液，上层丢弃；下层用1mol/l盐酸调节pH至4.0，加入乙酸乙酯，搅拌，静置分液，下层丢弃，上层加水，洗后浓缩；浓缩物中加入乙腈，升温至回流，保温0.5h；冷却至10℃，保温1h，抽滤，干燥，得到化合物I。
2.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述氢化过程中采用的有机溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合物，以体积比计，甲醇：二氯甲烷＝1:1。
3.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述氢化过程中，化合物A3：二氯甲烷：甲醇：冰乙酸：10％钯炭：甲基叔丁基醚＝1g：5ml：5ml：1ml：0.1g：(4-5)ml。
4.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物A2的合成路线为：
Figure FDA0004242942320000021
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