CN104001150A - 光学纯的二肽类衍生物及其制备方法和在医药上的用途 - Google Patents
光学纯的二肽类衍生物及其制备方法和在医药上的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104001150A CN104001150A CN201310060920.8A CN201310060920A CN104001150A CN 104001150 A CN104001150 A CN 104001150A CN 201310060920 A CN201310060920 A CN 201310060920A CN 104001150 A CN104001150 A CN 104001150A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acetylamino
- amino
- hydroxyadamantane base
- ethoxy carbonyl
- hydroxyadamantane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明涉及新的光学纯的二肽类衍生物由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及该化合物作为药物的应用，尤其是作为二肽基肽酶(DPPIV)抑制剂来治疗糖尿病。R1、R2、R3的定义见说明书。
Description
技术领域
本发明涉及新的光学纯的二肽类衍生物、其制备方法以及该化合物作为药物的应用，尤其是作为二肽基肽酶(DPPIV)抑制剂来治疗糖尿病。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为主要特征、严重危害健康的内分泌代谢疾病，是世界上第三大非传染性慢性疾病。据国际糖尿病联盟(IDF)最新数据显示，2007年全球约有2.39亿糖尿病患者。预计2030年将达到4.38亿。目前我国糖尿病患者人数已居世界第二位，预计2025年将达到5931万。2006年，糖尿病位居中国住院患者病因第十位、城市居民死亡原因第六位。因此，糖尿病的防治是国际糖尿病界研究的重大课题。
目前抗糖尿病药物种类繁多，类型各异，临床上使用的II型糖尿病治疗药物主要有磺酰脲类和非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、双胍类、噻唑烷二酮类等胰岛素增敏剂、肝糖生成抑制剂、葡萄糖苷酶抑制剂及新型降糖药二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂，但这些药物的治疗效果还不理想或存在较大副作用，因此，研发具有新颖化学结构、高效低毒的糖尿病药物仍然是糖尿病防治工作中的重要任务。
二肽基肽酶IV(DPPIV)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶。GLP-1是一种内源性的激素，随着餐后血糖的升高，由小肠中的L细胞分泌产生，进而刺激胰岛素的分泌(Drug Discov Today Ther Strateg，2004，1(2)，207-212)DPPIV在体内可以迅速且特异性地裂解GLP-1肽链N末端第二位的脯氨酸或丙胺酸，导致GLP-1的失活(Crit Rev Clin Lab Sci，2003，40(3)，209-294)，因此，抑制DPPIV就可以增强GLP-1的活性，从而提高葡萄糖耐受水平。
目前已有多个DPPIV抑制剂在世界各国上市。DPPIV抑制剂有如下特点1、血糖依赖性促胰岛素分泌；2、抑制胰高血糖素分泌；3、平稳地控制血糖水平不会产生低血糖；4、维持甚至改善2型糖尿病患者的B细胞，延缓疾病进程；5、降低患者的体重。但是此类分子大多存在化学稳定性差的特点。因此，有必要开发出化学稳定性更好的新一代DPPIV抑制剂。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种二肽类衍生物及相应的中间体；目的之二在于提供所述化合物的制备方法；目的之三在于提供所述化合物在医药上的用途，尤其是抗糖尿病方面的。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
1.本发明涉及一种由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自烷基、环烷基、双环烷基、三环烷基、羟基环烷基、羟基双环烷基、羟基三环烷基、芳基或杂芳基的基团；
R2选自-COOH、-CN、-CONH2、-COOR，R为1到4个碳烷基；
R3选自苄基、取代苄基、芳基、取代苯基、1到4个碳直连或支链烷基、环烷烃、杂芳基的基团；
1号碳与2号碳为光学纯的手性碳或者消旋的碳。
进一步，本发明包括下述通式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R2选自-COOH、-CN、-CONH2、-COOR，R为1到4个碳烷基；
R3选自苄基、取代苄基、芳基、取代苯基、1到4个碳直连或支链烷基、环烷烃、杂芳基的基团；
R4、R5各选自氢原子、羟基。
进一步，上述化合物或其药学上可接受的盐可以是单一光学纯的立体异构体(两个手性中心，共四种立体异构体)，也可以为任意两个或多个立体异构体的混合物。
进一步，所述的盐为选自下列酸的盐：盐酸、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸。
具体地，本发明通式(I)所述的化合物及其中间体包括以下化合物并不仅限于此：
(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺；
(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈；
(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
(S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
(S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺；
(S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈；
(S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
(R)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
(R)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺；
(R)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈；
(R)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
(S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
(S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺；
(S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈；
(S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
(R)-2-金刚烷基-2-((S)-1-苯基-2-羟基乙氨基)乙腈；
(R)-2-金刚烷基-2-((R)-1-苯基-2-羟基乙氨基)乙腈；
(R)-2-金刚烷基-2-((S)-1-苯基-2-羟基乙氨基)乙酸；
(R)-金刚烷基甘氨酸盐酸盐；
(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-金刚烷基甘氨酸；
(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)甘氨酸；
(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺；
(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈；
(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺；
(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈；
(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺；
(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈；
(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺；
(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈。
2.本发明提供了一种制备化合物(I)及其中间体的方法，其特征在于包括如下步骤：
a.一种手性氨基酸的合成方法
上式中，R1的定义如前所述。其中氨基酸可为单一构型也可为消旋体。
步骤(1)：在还原剂的作用下将酸还原为醇，其中还原剂可为硼氢化钠/碘、四氢锂铝；硼氢化钠为1～2.5倍当量，碘为0.5～1倍当量；溶剂优选四氢呋喃；
步骤(2)：在氧化剂的作用下，醇被氧化成醛，其中氧化剂优选PCC(氯铬酸吡啶)，当量为1～3倍；溶剂为二氯甲烷；
步骤(3)：醛在手性辅助试剂、氰化物的共同作用下，经过strecker反应立体选择性的生成乙手性腈基中间体，其中，手性辅助试剂部分的R6可为芳基、1到6个碳的直连与支链烷基、杂环芳基、环烷基；R7可为羟烷基、羟芳基、1到6个碳烷基、杂环芳基、环烷基；氰化物可为氰化钠、氰化钾；
步骤(4)：在酸性条件下腈基水解为羧酸，其中酸可为浓硫酸、浓盐酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸，或上述酸的多组分混酸；
步骤(5)：在催化剂、氢气的作用下脱去氮上的基团，其中催化剂可为钯碳、雷尼镍；加氢反应可以加压或者不加压；
步骤(6)：在碱性条件下上述氨基酸与二碳酸二叔丁酯反应生成手性纯的N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-取代甘氨酸，其中碱可以为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基乙胺；
b.一种金刚烷基取代的二肽的合成方法
上式中，R3、R4、R5的定义如前所述。其中二肽化合物可为单一立体构型也可为消旋体或非对应异构体。
步骤(1)：将N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(取代金刚烷基-1-基)甘氨酸与氨基酸甲酯反应生成酰胺键，此过程的实现可以通过缩合剂或者通过将羧酸变成酰氯或者酸酐来活化羧酸，其中缩合剂选自DCC、EDC、DCI、BOP、PIC、BDDC、HOBt、HATU、HBTU、HCTU；形成混合酸酐可以与如下试剂反应，异戊酰氯、氯甲酸乙酯、EDDQ、PNP、HOBt、HOAt；形成酰氯可以用二氯亚砜、草酰氯；
步骤(2)：在碱性条件下脱去脂基，所用碱可以为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠；
步骤(3)：在酸的作用下脱去BOC保护基，所用酸选自盐酸、三氟乙酸。
c.一种二肽酰胺化合物的合成方法
上式中，R3、R4、R5的定义如前所述。其中二肽化合物可为单一立体构型也可为消旋体或非对应异构体。
步骤(1)：将缩合的产物在酸的作用下脱去BOC保护基，所用酸选自盐酸、三氟乙酸；
步骤(2)：在氨试剂的作用下脂基变成酰胺基，其中氨试剂可以是氨水、氨气的甲醇溶液、氨气的四氢呋喃溶液、甲酰胺、氯化铵。
d.一种二肽腈基化合物的合成方法
上式中，R3、R4、R5的定义如前所述。其中二肽化合物可为单一立体构型也可为消旋体或非对应异构体。
步骤(1)：在氨试剂的作用下脂基变成酰胺基，其中氨试剂可以是氨水、氨气的甲醇溶液、氨气的四氢呋喃溶液、甲酰胺、氯化铵；
步骤(2)：在脱水剂的作用下将酰胺键转换成腈基，其中脱水剂可以为氯化亚砜、五氧化磷、三聚氯氰、三氟乙酸酐、三氯氧磷、五氯化磷；
步骤(3)：在酸的作用下脱去BOC保护基，所用酸选自盐酸、三氟乙酸。
3.本发明对所合成化合物进行DPPIV酶抑制活性的体外检测试验
仪器：酶标仪，SpectraMax M5(Molecular Devices，USA)
材料：人源重组DPPIV酶(Cat：SE434-9090，Biomol)；50mM Tris缓冲液，pH＝7.5；荧光底物GP-AMC(Cat：P189-9090，Biomol)；阳性对照P32/98(Cat：PI142-9090，Biomol)；阳性对照沙格列汀，自制；受试化合物1-16，自制。
方法：
a)将96孔黑板平衡到室温。
b)使用反应缓冲液1∶50倍稀释500μM AMC底物，使得AMC底物的反应终浓度为5μM，每个孔需要50μl稀释好的底物溶液。
c)用反应缓冲液稀释16个待测化合物，使其最终的筛选浓度为10μM和100nM，每个稀释度做一个复孔。
d)向96孔反应板上所有不同浓度的待测化合物测定孔中加入25μl反应缓冲液，并依次加入10μl稀释好的不同浓度的化合物到对应的反应孔中。对于阴性对照和空白对照孔，分别加入35μl和50μl反应缓冲液。对于阳性对照孔，加入25μl反应缓冲液和10μl P32/98。对于阳性对照孔，加入25μl反应缓冲液和10μl P32/98。所有的参考化合物孔和对照孔做一个复孔。
e)使用反应缓冲液1∶50倍稀释DPPIV酶，向所有反应孔中除了空白对照孔外，加入15μl稀释好的DPPIV，使得反应孔中DPPIV的酶量为0.26MU/孔。
f)向所有反应孔中加入50μl稀释好的AMC底物溶液来起始反应。
g)常温孵育10分钟后，在SpectraMax M5上读数Ex：380nm/Em：460nm。
待测化合物抑制率的计算：
a)计算每个样本的平均信号值。
b)每个样本浓度的信号值减去平均背景信号值。
c)计算每个样本的抑制率。计算每个样本的抑制率。将100％活性孔读数分别减去每个待测化合物不同浓度对应孔读数后，除以100％活性孔读数，在乘以100分别得到每个待测化合物不同浓度的的抑制率。
％抑制率＝[100％活性孔-样本孔]/100％活性孔×100
测定DPPIV酶抑制活性的实验表明，本发明通式I化合物具有显著的抑制DPPIV酶活性的作用。上述实验结果提示，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以用于制备预防或治疗糖尿病及心血管疾病的药物。
附图说明
图1是(R)-2-金刚烷基-2-((S)-1-苯基-2-羟基乙氨基)乙腈化合物核磁共振氢谱；
图2是(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸化合物核磁共振氢谱；
图3是(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺化合物核磁共振氢谱；
图4是(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈化合物核磁共振氢谱
图5是(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯化合物核磁共振氢谱
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerAvance AV-300和Bruker Avance AV-500型核磁共振仪。测定溶剂为氘代氯仿、氘代二甲基亚砜、氘代甲醇，内标为三甲基硅烷。MS的测定是采用Waters Q-TOF(ESI)质谱仪。
实施例1
(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)甘氨酸
(1)(R)-2-金刚烷基-2-((S)-1-苯基-2-羟基乙氨基)乙腈
50g金刚烷甲醛悬浮于500mL水中，冷却至0℃。31.7g亚硫酸氢钠、14.9g氰化钠依次加入悬浮液中。后将41.7g S-苯甘氨醇溶于180mL甲醇中，缓慢滴入反应体系。室温搅拌2小时后加热回流16小时，后冷至室温。用350mL乙酸乙酯稀释，分层，水相再用乙酸乙酯萃取一遍。合并有机相，用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，得棕色油状物，粗产品可以用甲醇和水重结晶，得到白色晶体51g(61％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.56-1.78(m，13H)，2.03(m，3H)，2.87(s，1H)，3.55(m，1H)，3.79(dd，J＝10.98，3.48，1H)，4.06(m，1H)，7.26-7.39(m，5H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)28.1，35.8，36.6，38.7，59.1，63.6，67.2，118.6，127.9，128.4，128.8，137.9；ESI-MSm/z：333.2[M+Na]+.
(2)(R)-2-金刚烷基-2-((S)-1-苯基-2-羟基乙氨基)乙酸
16g(R)-2-金刚烷基-2-((S)-1-苯基-2-羟基乙氨基)乙腈溶于339mL浓盐酸和85mL乙酸，80℃下反应18个小时，然后冰浴下冷却，真空抽滤得到33.7g产品，产率77.2％。1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)1.46-1.76(m，12H)，1.99(br s，3H)，3.00(s，1H)，3.90(m，1H)，4.00-4.10(m，2H)，7.48(br s，5H)；13C-NMR(75MHz，C5H5N)28.8，35.8，37.1，39.4，65.2，67.7，69.5，128.0，128.8，128.9，141.1，175.9；ESI-MSm/z：328.2[M-H]-.
(3)(R)-金刚烷基甘氨酸盐酸盐
680mg(R)-2-金刚烷基-2-((S)-1-苯基-2-羟基乙氨基)乙酸溶于11mL甲醇和2mL乙酸中，加入200mg Pd-C，通氢气搅拌24小时，过滤除去Pd-C，浓缩滤液用乙醚洗，得到白色固体350mg(77％)。1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)1.58-2.01(m，13H)，2.63(s，3H)，2.95(s，1H)；13C-NMR(75MHz，CD3OD)29.7，35.1，37.6，39.6，39.8，66.2，172.6；ESI-MSm/z：208.1[M-H]-.
(4)(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-金刚烷基甘氨酸
7g(R)-金刚烷基甘氨酸盐酸盐溶于292mL甲醇中，加入16.2mL三乙胺和8.77g碳酸二叔丁酯，反应2小时后减压蒸除甲醇，加入200mL乙醚和200mL水，保留水层，并用乙醚洗两遍。向水中加入乙酸乙酯300mL，用1mol/L盐酸调pH至3，收集乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗两遍，干燥浓缩得6.6g(75.4％)白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.45(s，9H)，1.55-1.73(m，12H)，2.00(br s，3H)，3.98and5.12(2d，1H，rotamers；ESI-MSm/z：308.2[M-H]-.
(5)(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)甘氨酸
将3.37g高锰酸钾溶于60mL2％的氢氧化钾中，加热到60℃，然后将6g(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-金刚烷基甘氨酸分批加入到上述溶液中，升温至90℃，搅拌约1小时。然后将反应体系冷至0℃，加入400mL乙酸乙酯，用1mol/L盐酸调pH至3，分层，保留酯层。有机相用饱和食盐水洗一遍，干燥、浓缩柱层析，洗脱剂浓度用甲醇/二氯甲烷3％加0.5％乙酸，得到3.6g(59％)白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.44(s，9H)，1.40-1.68(m，12H)，2.25(br s，2H)，4.09(br d，1H)，5.19(br d，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)20.7，28.3，30.2，35.1，36.8，37.8，39.8，44.1，45.4，45.9，61.5，69.4，155.7，174.6；ESI-MSm/z：324.2[M-H]-.
实施例2
(R)-2-金刚烷基-2-((R)-1-苯基-2-羟基乙氨基)乙腈
由于立体选择性的strecker反应的d.e.值约为90％，生成的产物主要有目标产物(S)-2-金刚烷基-2-((R)-1-苯基-2-羟基乙氨基)乙腈和(R)-2-金刚烷基-2-((R)-1-苯基-2-羟基乙氨基)乙腈，故有必要分离出光学异构体(R)-2-金刚烷基-2-((R)-1-苯基-2-羟基乙氨基)乙腈，作为对照品，从而建立监测反应d.e.值的方法。分离方法采用柱层析，洗脱剂比例为石油醚/乙酸乙酯20/1，过纯。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.66-1.78(m，13H)，2.06(m，3H)，3.20(s，1H)，3.70(m，1H)，3.77(m，1H)，3.93(m，1H)，7.35-7.38(m，5H)；13C-NMR(300MHz，CDCl3)28.2，29.8，36.7，38.8，60.1，63.6，65.6，119.2，127.4，128.3，128.9，140.1；ESI-MSm/z：311.1[M+H]+.
实施例3
(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸
(1)(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯
将1g(S)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)甘氨酸和1.24g N-羟基苯并三氮唑(HOBt)溶于35mL二氯甲烷中，冷至0℃，将948mg1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)溶于35mL二氯甲烷，缓慢滴入反应瓶中。滴毕分批将729mg D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐加入，再加入1.27mL三乙胺，升至室温反应24小时。蒸除溶剂，向反应瓶中加200mL乙醚溶解产品，过滤除去不溶性固体。收集滤液，分别用用1mol/L氢氧化钠、1mol/L盐酸、饱和食盐水洗两遍(100mL×2)，干燥，浓缩，得粗产品0.9g(63％)白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.25-1.63(m，12H)，1.42(s，9H)，2.11(br s，2H)，2.98-3.23(m，2H)，3.72(s，3H)，3.75(d，1H)，4.84-4.92(m，1H)，5.19(d，J＝9.00，1H)，6.10(d，J＝7.56，1H)，7.15-7.32(m，5H)；13C-NMR(300MHz，CDCl3)28.4，30.1，30.2，35.1，37.1，37.2，38.1，39.9，44.1，44.4，46.3，52.4，53.2，62.4，68.6，80.0，127.2，128.8，129.2，136.0，155.7，169.8，171.8；ESI-MSm/z：509.26[M+Na]+.
(2)(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
将300mg(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯溶于6mL甲醇中，加入1mol/L氢氧化锂1.8mL，室温搅拌3小时后除去溶剂。加入10mL水和10mL二氯甲烷，萃取分层。收集水相，向水相中加入10mL乙酸乙酯，用1mol/L盐酸调pH至3，收集有机相。无水硫酸钠干燥，浓缩得260mg(89.3％)白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)0.94-1.41(m，12H)，1.38(s，9H)，1.89(br s，2H)，2.79-3.13(m，2H)，3.78(d，1H)，4.22(s，1H)，4.44(m，1H)，6.16(d，1H)，7.17-7.28(m，5H)，8.24(d，1H)，12.66(s，1H)；ESI-MSm/z：495.25[M+Na]+.
(3)(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸
将300mg(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸溶于10mL丙酮中，加入0.8mL浓盐酸室温搅拌3小时后除去溶剂得到白色固体，用乙醚研磨得到200mg(77.2％)白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)0.87-1.43(m，12H)，1.90(d，2H)，2.80-3.20(m，2H)，4.40(br s，1H)，4.62(m，1H)，7.17-7.29(m，5H).8.75(d，1H)；13C-NMR(75MHz，D2O)16.8，29.4，29，5，33.7，35.6，36.3，36.8，37.3，42.4，43.8，54.4，61.7，68.7，77.2，127.4，128.9，136.8，167.6，175.3；ESI-MSm/z：373.2[M+H]+.
实施例4
(S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸
(1)(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯
将1g(S)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)甘氨酸和1.24g N-羟基苯并三氮唑(HOBt)溶于35mL二氯甲烷中，冷至0℃，将948mg1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)溶于35mL二氯甲烷，缓慢滴入反应瓶中。滴毕分批将729mg L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐加入，再加入1.27mL三乙胺，升至室温反应24小时。蒸除溶剂，向反应瓶中加200mL乙醚溶解产品，过滤除去不溶性固体。收集滤液，分别用用1mol/L氢氧化钠、1mol/L盐酸、饱和食盐水洗两遍(100mL×2)，干燥，浓缩，得粗产品1.4g(98％)白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.35-1.70(m，12H)，1.45(s，9H)，2.19(br s，2H)，3.09-3.15(m，2H)，3.73(s，3H)，3.74(d，1H)，4.84-4.87(m，1H)，5.21(d，1H)，6.12(d，J＝7.5，1H)，7.08-7.28(m，5H)；13C-NMR(300MHz，CDCl3)28.3，30.2，35.1，37.1，37.2，37.7，39.8，44.4，46.2，52.3，53.1，62.5，68.6，79.8，127.2，128.6，129.2，135.5，155.7，169.7，171.5；ESI-MSm/z：509.3[M+Na]+.
(2)(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸
将300mg(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯溶于6mL甲醇中，加入1mol/L氢氧化锂1.8mL，室温搅拌3小时后除去溶剂。加入10mL水和10mL二氯甲烷，萃取分层。收集水相，向水相中加入10mL乙酸乙酯，用1mol/L盐酸调pH至3，收集有机相。无水硫酸钠干燥，浓缩得250mg(85.9％)白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.15-1.44(m，12H)，1.38(s，9H)，1.99(br s，2H)，2.84-3.11(m，2H)，3.77(d，J＝9.7，1H)，4.27(br s，1H)，4.47(m，1H)，6.35(d，J＝9.7，1H)，7.19-7.22(m，5H)，8.00(d，J＝7.4，1H)，12.66(br s，1H)；13C-NMR(300MHz，DMSO-d6)28.7，30.1，30.2，35.7，36.9，37.1，37.8，38.2，44.9，46.9，53.8，62.8，67.2，78.6，126.8，128.5，129.5，138.0，155.6，169.9，173.3；ESI-MSm/z：471.2[M-H]-.
(3)(S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸
将130mg(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸溶于4.5mL丙酮中，加入0.35mL浓盐酸室温搅拌3小时后除去溶剂得到白色固体，用乙醚研磨得到70mg(62.5％)白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.45-1.59(m，12H)，2.09(br s，2H)，3.02(m，2H)，3.56(br d，1H)，4.47(m，1H)，7.22-7.30(m，5H)，8.16(br s，3H)，8.74(d，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)29.5，34.8，36.2，36.6，36.8，37.8，44.1，45.2，53.9，59.9，66.5，126.5，128.2，129.2，137.1，166.6，172.1；ESI-MS m/z：371.2[M-H]-.
实施例5
(R)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸
(1)(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
将1g(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)甘氨酸和1.24g N-羟基苯并三氮唑(HOBt)溶于35mL二氯甲烷中，冷至0℃，将948mg1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)溶于35mL二氯甲烷，缓慢滴入反应瓶中。滴毕，分批将729mg D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐加入，再加入1.27mL三乙胺，升至室温反应24小时。蒸除溶剂，向反应瓶中加200mL乙醚溶解产品，过滤除去不溶性固体。收集滤液，分别用用1mol/L氢氧化钠、1mol/L盐酸、饱和食盐水洗两遍(100mL×2)，干燥，浓缩，得粗产品1.6g(100％)白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.42-1.68(m，12H)，1.45(s，9H)，2.19(br s，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.73(s，3H)，3.78(d，1H)，4.85-4.87(m，1H)，5.26(d，J＝8.7，1H)，6.24(d，J＝7.3，1H)，7.09-7.31(m，5H)；13C-NMR(300MHz，CDCl3)28.3，30.2，35.1，37.1，37.2，37.7，39.7，44.3，46.2，52.3，53.1，62.5，68.6，79.8，127.2，128.6，129.2，135.5，155.7，169.7，171.5；ESI-MSm/z509.3[M+Na]+.
(2)(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
将200mg(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯溶于6mL甲醇中，加入1mol/L氢氧化锂1.23mL，室温搅拌3小时后除去溶剂。加入15mL水和15mL二氯甲烷，萃取分层。收集水相，向水相中加入10mL乙酸乙酯，用1mol/L盐酸调pH至3，收集有机相。无水硫酸钠干燥，浓缩得149mg(76.71％)白色固体。[a]25 D-6.67(c0.25，CH3OH)；ESI-MS m/z：471.3[M-H]-；HRMS for C26H36N2O6-H calcd471.2495，found471.2500.
(3)(R)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸
将97mg(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸溶于3.36mL丙酮中，加入0.261mL浓盐酸室温搅拌3小时后除去溶剂得到白色固体，用乙醚研磨得到70mg(66％)白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.45-1.55(m，12H)，2.09(br s，2H)，3.03(m，2H)，3.56(br d，1H)，4.49(m，1H)，7.24-7.30(m，5H)，8.15(br s，3H)，8.74(d，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)29.5，34.8，36.1，36.6，36.8，37.8，44.1，45.2，53.9，59.9，66.5，126.5，128.2，129.2，137.1，166.6，172.1；ESI-MS m/z：371.2[M-H]-.
实施例6
(S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸
(1)(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯
将1g(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)甘氨酸和1.24g N-羟基苯并三氮唑(HOBt)溶于35mL二氯甲烷中，冷至0℃，将948mg1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)溶于35mL二氯甲烷，缓慢滴入反应瓶中。滴毕分批将729mg L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐加入，再加入1.27mL三乙胺，升至室温反应24小时。蒸除溶剂，向反应瓶中加200mL乙醚溶解产品，过滤除去不溶性固体。收集滤液，分别用用1mol/L氢氧化钠、1mol/L盐酸、饱和食盐水洗两遍(100mL×2)，干燥，浓缩，得粗产品0.9g(63％)白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.26-1.63(m，12H)，1.42(s，9H)，2.11(br s，2H)，2.97-3.24(m，2H)，3.72(s，3H)，3.75(d，1H)，4.88-4.90(m，1H)，5.25(d，J＝8.5，1H)，6.30(d，1H)，7.16-7.33(m，5H)；13C-NMR(300MHz，CDCl3)28.3，30.1，30.2，35.0，37.0，37.2，38.0，39.8，44.1，44.4，46.3，52.4，53.2，62.3，68.5，79.8，127.2，128.7，129.1，136.0，155.6，169.8，171.9；ESI-MS m/z：509.3[M+Na]+.
(2)(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；将200mg(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯溶于6mL甲醇中，加入1mol/L氢氧化锂1.23mL，室温搅拌3小时后除去溶剂。加入15mL水和15mL二氯甲烷，萃取分层。收集水相，向水相中加入10mL乙酸乙酯，用1mol/L盐酸调pH至3，收集有机相。无水硫酸钠干燥，浓缩得106mg(51.5％)白色固体。[a]25 D-22.40(c0.25，CH3OH)；ESI-MSm/z：471.2[M-H]-；HRMS for C26H36N2O6-H calcd471.2495，found471.2499.
(3)(S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸
将78mg(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸溶于2.6mL丙酮中，加入0.13mL浓盐酸室温搅拌3小时后除去溶剂得到白色固体，用乙醚研磨得到62mg(92％)白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)0.91-1.43(m，12H)，1.91(d，2H)，2.84-3.15(m，2H)，4.41(br s，1H)，4.63(m，1H)，7.20-7.29(m，5H).8.75(d，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)29.2，29.3，34.6，35.8，36.7，36.9，37.2，43.9，44.8，52.0，53.7，60.1，66.4，126.5，128.2，129.1，137.1，166.6，172.5；ESI-MS m/z：371.2[M-H]-.
实施例7
(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯
将260mg(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯溶于15mL二氯甲烷中，缓慢滴入2.6mL三氟乙酸，滴毕，搅拌3小时。真空除去溶剂，加入10mL二氯甲烷和10mL水，萃取，保留水层，用1mol/L氢氧化钠溶液小心调pH至8-9，再用乙酸乙酯20×3萃取水层。收集有几层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得135mg(66％)白色固体。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)0.94-1.46(m，12H)，1.93(m，2H)，3.73(s，1H)，2.86-3.08(m，2H)，3.61(s，3H)，4.17(s，1H)，4.54(m，1H)，7.17-7.28(m，5H).8.07(d，J＝7.5，1H)；13C-NMR(300MHz，CDCl3)30.3，30.4，35.3，37.1，37.4，37.9，39.4，44.4，44.6，46.4，52.3，52.8，64.1，68.8，127.1，128.6，129.1，136.2，172.1，172.6；ESI-MS m/z：387.2[M+H]+.
实施例8
(S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯
将500mg(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯溶于29mL二氯甲烷中，缓慢滴入5mL三氟乙酸，滴毕，搅拌3小时。真空除去溶剂，加入20mL二氯甲烷和20mL水，萃取，保留水层，用1mol/L氢氧化钠溶液小心调pH至8-9，再用乙酸乙酯20×3萃取水层。收集有几层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得260mg(65.5％)白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.15-1.51(m，12H)，2.02(br s，2H)，2.77(s，1H)，2.89-3.06(m，2H)，3.58(s，3H)，4.24(s，1H)，4.52(m，1H)，7.20-7.30(m，5H).8.09(d，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)29.9，35.5，36.7，37.1，44.7，44.8，46.2，51.6，53.2，62.9，66.9，126.5，128.2，129.0，137.1，171.8，173.3；ESI-MS m/z：387.2[M+H]+.
实施例9
(R)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯
将500mg(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯溶于29mL二氯甲烷中，缓慢滴入5mL三氟乙酸，滴毕搅拌3小时。真空除去溶剂，加入20mL二氯甲烷和20mL水，萃取，保留水层，用1mol/L氢氧化钠溶液小心调pH至8-9，再用乙酸乙酯20×3萃取水层。收集有几层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得220mg(60％)白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.24-1.51(m，12H)，2.02(br s，2H)，2.77(s，1H)，2.89-3.06(m，2H)，3.58(s，3H)，4.24(s，1H)，4.52(m，1H)，7.20-7.30(m，5H).8.09(d，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)29.8，35.5，36.7，37.1，44.7，44.8，46.1，51.6，53.1，62.9，66.8，126.5，128.2，129.0，137.1，171.8，173.2；ESI-MSm/z：387.2[M+H]+.
实施例10
(S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯
将500mg(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯溶于29mL二氯甲烷中，缓慢滴入5mL三氟乙酸，滴毕，搅拌3小时。真空除去溶剂，加入20mL二氯甲烷和20mL水，萃取，保留水层，用1mol/L氢氧化钠溶液小心调pH至8-9，再用乙酸乙酯20×3萃取水层。收集有几层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得260mg(65.5％)白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)0.91-1.46(m，12H)，1.92(m，2H)，2.73(s，1H)，2.84-3.09(m，2H)，3.61(s，3H)，4.21(s，1H)，4.54(m，1H)，7.18-7.30(m，5H).8.11(d，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)29.7，29.8，35.4，36.4，36.7，37.7，44.6，44.7，45.7，51.8，53.2，62.9，66.8，126.4，128.1，129.1，137.1，172.1，173.2；ESI-MSm/z：387.2[M+H]+.
实施例11
(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺
将130mg(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯溶于3.6mL甲苯中，加入1.63mL氨水，室温搅拌24小时后除去溶剂，柱层析12.5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂，得纯品70mg(55％).1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)0.78-1.41(m，12H)，1.87(br s，2H)，2.70(s，1H)，2.70-2.77(m，1H)，3.03-3.07(m，1H)，4.17(s，1H)，4.52(m，1H)，7.05-7.34(m，7H)，7.85(d，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)29.7，29.8，35.4，36.2，37.5，37.9，38.4，44.6，44.7，45.6，53.7，62.9，66.8，126.1，127.9，129.1，138.0，173.2，173.3；ESI-MS m/z：394.2[M+Na]+.
实施例12
(S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺
将156mg(S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯溶于3.12mL甲苯中，加入1.95mL氨水，室温搅拌24小时后除去溶剂，柱层析12.5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂，得纯品70mg(46％).[a]25 D18.40(c0.25，CH3OH)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.23-1.47(m，12H)，1.97(br s，2H)，2.78(s，1H)，2.78-2.85(m，1H)，2.98-3.04(m，1H)，4.23(br s，1H)，4.51(m，1H)，7.04-7.34(m，7H)，7.78(d，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)29.8，35.4，36.6，37.1，37.8，38.6，44.7，46.5，53.2，63.5，66.8，126.2，128.0，129.1，137.8，172.7，172.9；ESI-MSm/z：372.2[M+H]+.
实施例13
(R)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺
将159mg(R)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯溶于3.18mL甲苯中，加入1.98mL氨水，室温搅拌24小时后除去溶剂，柱层析12.5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂，得纯品80mg(52.6％).1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.18-1.47(m，12H)，1.97(br s，2H)，2.77(s，1H)，2.81-2.85(m，1H)，2.98-3.04(m，1H)，4.22(br s，1H)，4.50(m，1H)，7.05-7.34(m，7H)，7.75(d，J＝7.7，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)29.8，35.4，36.6，37.1，37.8，38.6，44.7，46.5，53.2，63.5，66.8，126.1，128.0，129.1，137.8，172.8，173.0；ESI-MSm/z：372.2[M+H]+.
实施例14
(S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺
将142mg(S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯溶于2.68mL甲苯中，加入1.67mL氨水，室温搅拌24小时后除去溶剂，柱层析12.5％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂，得纯品70mg(51％).1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)0.78-1.45(m，12H)，1.87(br s，2H)，2.70(s，1H)，2.73-2.77(m，1H)，3.02-3.09(m，1H)，4.17(br s，1H)，4.52(m，1H)，7.05-7.33(m，7H)，7.86(d，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)29.7，29.8，35.4，36.2，37.5，37.9，38.4，44.6，44.7，45.6，53.7，62.9，66.8，126.1，127.9，129.1，138.0，173.1，173.3；ESI-MSm/z：372.2[M+H]+.
实施例15
(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈
(1)(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺
将580mg(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯溶于11mL甲苯中，加入氨水6.84mL，室温搅拌24小时，蒸干反应液后柱层析，洗脱剂比例2.5％甲醇/二氯甲烷，得到400mg(71％)纯品。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10-1.60(m，12H)，1.39(s，9H)，2.07(br s，2H)，2.92-3.38(m，2H)，3.67(d，J＝7.9，1H)，4.84(m，1H)，5.29(br s，1H)，6.05(br s，1H)，6.80(br s，1H)，7.08(d，J＝8.2，1H)，7.22-7.31(m，5H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)28.4，30.1，35.0，37.2，37.5，38.6，44.1，44.2，46.2，53.9，63.2，68.4，80.2，126.9，128.7，129.2，137.1，156.7，171.0，174.0；ESI-MSm/z：494.2[M+Na]+.
(2)(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈将450mg(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺溶于13.5mL干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃。加入0261mL三乙胺，随后缓慢滴加0.135mL三氟乙酸酐。升至室温反应1小时后停止反应。将反应液冷至0℃，慢慢加入10mL水催灭，再向其中加入20mL乙酸乙酯，震荡，分层。有机相分别用1mol/L盐酸，1mol/L氢氧化钠，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，粗产品可以通过柱层析纯化，洗脱剂比例为40％乙酸乙酯/石油醚，得到纯品230mg(53％)白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.26-1.65(m，12H)，1.45(s，9H)，2.13(br s，2H)，3.10-3.16(m，2H)，3.75(d，J＝9.3，1H)，5.15(m，1H)，5.25(d，1H)，6.80(d，1H)，7.26-7.36(m，5H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)28.5，30.1，30.3，35.1，36.9，37.5，38.9，41.4，44.1，44.5，46.5，62.3，68.6，118.3，128.0，129.1，129.4，134.1，168.9；ESI-MSm/z：476.2[M+Na]+.
(3)(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈
将180mg(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈溶于4mL二氯甲烷中，在0℃的条件下缓慢滴加4mL三氟乙酸。0.5小时后停止反应，蒸除反应溶剂，加入10mL水和8mL二氯甲烷。收集水相，用1mol/L氢氧化钠小心调pH至8-9，后用乙酸乙酯15mL×3萃取水相。无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过柱层析纯化，洗脱剂比例为2.5％甲醇/二氯甲烷得到纯品80mg(57％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)0.89-1.43(m，12H)，1.94(br s，2H)，2.68(s，1H)，2.99-3.15(m，2H)，4.23(s，1H)，5.02(m，1H)，7.25-7.32(m，5H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)30.2，30.3，35.9，36.9，37.8，38.2，41.4，45.1，45.2，46.2，63.5，67.3，119.9，127.5，128.8，129.8，136.0，173.9；ESI-MSm/z：354.2[M+H]+.
实施例16
(S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈
(1)(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺
将570mg(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯溶于11mL甲苯中，加入氨水6.72mL，室温搅拌24小时，蒸干反应液后柱层析，洗脱剂比例2.5％甲醇/二氯甲烷，得到360mg(65％)纯品。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.26-1.66(m，12H)，1.41(s，9H)，2.15(br s，2H)，3.00-3.21(m，2H)，3.77(d，J＝6.9，1H)，4.74(m，1H)，5.22(br s，1H)，5.85(br s，1H)，6.41(br s，1H)，6.83(d，J＝7.4，1H)，7.21-7.28(m，5H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)28.3，30.1，35.1，37.0，37.7，37.8，39.2，44.1，44.3，46.5，53.8，63.2，68.4，80.4，127.0，128.7，129.2，136.7，156.0，170.0，173.2；ESI-MSm/z：494.3[M+Na]+.
(2)(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈将311mg(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺溶于9.3mL干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃。加入0.18mL三乙胺，随后缓慢滴加0.093mL三氟乙酸酐。升至室温反应1小时后停止反应。将反应液冷至0℃，慢慢加入10mL水催灭，再向其中加入20mL乙酸乙酯，震荡，分层。有机相分别用1mol/L盐酸，1mol/L氢氧化钠，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，粗产品可以通过柱层析纯化，洗脱剂比例为40％乙酸乙酯/石油醚，得到纯品180mg(60％)白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.45-1.65(m，12H)，1.45(s，9H)，2.21(br s，2H)，3.18(m，2H)，3.84(m，1H)，5.12(m，1H)，5.28(d，J＝8.6，1H)，7.07(m，1H)，7.27-7.34(m，5H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)28.4，30.1，30.2，35.1，36.9，37.3，38.7，39.9，41.5，44.2，44.3，46.5，62.0，68.8，80.3，117.9，127.9，129.0，129.4，133.9，155.9，170.0；ESI-MSm/z：476.3[M+Na]+.
(3)(S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈
将150mg(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈溶于3.33mL二氯甲烷中，在0℃的条件下缓慢滴加3.33mL三氟乙酸。0.5小时后停止反应，蒸除反应溶剂，加入10mL水和8mL二氯甲烷。收集水相，用1mol/L氢氧化钠小心调pH至8-9，后用乙酸乙酯15mL×3萃取水相。无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过柱层析纯化，洗脱剂比例为2.5％甲醇/二氯甲烷得到纯品60mg(51％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.18-1.47(m，12H)，2.02(br s，2H)，2.75(s，1H)，3.09(m，2H)，4.28(s，1H)，4.95(m，1H)，7.25-7.33(m，5H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)29.8，35.4，36.7，37.1，37.2，41.1，44.6，44.7，46.2，63.1，66.8，119.1，127.0，128.3，129.3，135.5，173.5；ESI-MSm/z：376.2[M+Na]+.
实施例17
(R)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈
(1)(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺
将700mg(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯溶于13.3mL甲苯中，加入氨水8.25mL，室温搅拌24小时，蒸干反应液后柱层析，洗脱剂比例2.5％甲醇/二氯甲烷，得到450mg(66％)纯品。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.23-1.59(m，12H)，1.38(s，9H)，1.95(br s，2H)，2.75-2.99(m，2H)，3.68(d，J＝8.8，1H)，4.26(s，1H)，4.54(m，1H)，5.75(br s，1H)，6.55(d，J＝8.9，1H)，7.06(br s，1H)，7.16-7.22(m，5H)，7.32(br s，1H)，7.78(d，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)24.4，25.3，28.2，29.6，29.7，33.3，35.0，36.3，37.2，37.5，44.4，46.6，47.5，53.4，54.9，63.0，66.7，78.2，126.1，127.9，129.1，137.8，155.3，169.2，172.8；ESI-MSm/z：494.3[M+Na]+.
(2)(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈
将450mg(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺溶于13.5mL干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃。加入0.26mL三乙胺，随后缓慢滴加0.14mL三氟乙酸酐。升至室温反应1小时后停止反应。将反应液冷至0℃，慢慢加入10mL水催灭，再向其中加入20mL乙酸乙酯，震荡，分层。有机相分别用1mol/L盐酸，1mol/L氢氧化钠，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，粗产品可以通过柱层析纯化，洗脱剂比例为40％乙酸乙酯/石油醚，得到纯品200mg(46％)白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.45-1.65(m，12H)，1.45(s，9H)，2.21(br s，2H)，3.07(m，2H)，3.84(m，1H)，5.12(m，1H)，5.28(d，J＝8.6，1H)，6.95(m，1H)，7.25-7.37(m，5H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)28.3，30.1，30.2，35.1，36.9，37.3，38.7，39.9，41.5，44.2，44.3，46.4，62.0，68.7，80.3，117.9，127.9，129.0，129.4，133.8，155.9，170.0；ESI-MSm/z：476.3[M+Na]+.
(3)(R)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈
将200mg(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈溶于4mL二氯甲烷中，在0℃的条件下缓慢滴加4mL三氟乙酸。0.5小时后停止反应，蒸除反应溶剂，加入10mL水和8mL二氯甲烷。收集水相，用1mol/L氢氧化钠小心调pH至8-9，后用乙酸乙酯15mL×3萃取水相。无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过柱层析纯化，洗脱剂比例为2.5％甲醇/二氯甲烷得到纯品80mg(52％)。[a]25 D-9.60(c0.25，CH3OH)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.19-1.47(m，12H)，2.02(br s，2H)，2.76(s，1H)，3.09(m，2H)，4.28(s，1H)，4.95(m，1H)，7.25-7.33(m，5H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)29.8，35.4，36.7，37.1，37.2，41.1，44.6，44.7，46.1，63.1，66.8，119.0，127.0，128.3，129.3，135.5，173.5；ESI-MSm/z：376.2[M+Na]+；HRMS for C21H27N3O2+Na calcd376.2001，found376.2006.
实施例18
(S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈
(1)(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺
将600mg(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯溶于11.6mL甲苯中，加入氨水6.07mL，室温搅拌24小时，蒸干反应液后柱层析，
洗脱剂比例2.5％甲醇/二氯甲烷，得到360mg(63％)纯品。[a]25 D-34.60(c0.25，EtOAc)；ESI-MSm/z：494.3[M+Na]+；HRMS for C26H37N3O5+Na calcd494.2631，found494.2636.
(2)(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈将400mg(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺溶于12mL干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃。加入0.232mL三乙胺，随后缓慢滴加0.12mL三氟乙酸酐。升至室温反应1小时后停止反应。将反应液冷至0℃，慢慢加入10mL水催灭，再向其中加入20mL乙酸乙酯，震荡，分层。有机相分别用1mol/L盐酸，1mol/L氢氧化钠，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，粗产品可以通过柱层析纯化，洗脱剂比例为40％乙酸乙酯/石油醚，得到纯品200mg(52％)白色固体。[a]25 D-45.72(c0.25，EtOAc)；ESI-MSm/z：476.3[M+Na]+；HRMS for C26H35N3O4+Na calcd476.2525，found476.2532.
(3)(S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈
将180mg(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈溶于4mL二氯甲烷中，在0℃的条件下缓慢滴加4mL三氟乙酸。0.5小时后停止反应，蒸除反应溶剂，加入10mL水和8mL二氯甲烷。收集水相，用1mol/L氢氧化钠小心调pH至8-9，后用乙酸乙酯15mL×3萃取水相。无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品通过柱层析纯化，洗脱剂比例为2.5％甲醇/二氯甲烷得到纯品80mg(57％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)0.85-1.46(m，12H)，1.93(m，2H)，2.68(s，1H)，23.01-3.17(m，2H)，4.22(s，1H)，5.02(m，1H)，7.23-7.31(m，5H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)29.7，29.8，35.3，36.4，37.3，37.7，40.9，44.6，44.7，45.7，63.0，66.8，119.4，127.0，128.3，129.3，135.5，173.5；ESI-MSm/z：376.2[M+Na]+.
实施例19
本发明化合物对DPPIV酶抑制活性的体外检测试验
仪器：酶标仪，SpectraMax M5(Molecular Devices，USA)
材料：人源重组DPPIV酶(Cat：SE434-9090，Biomol)；50mM Tris缓冲液，pH＝7.5；荧光底物GP-AMC(Cat：P189-9090，Biomol)；阳性对照P32/98(Cat：PI142-9090，Biomol)；阳性对照沙格列汀，自制；受试化合物1-16，自制。
方法：
a)将96孔黑板平衡到室温。
b)使用反应缓冲液1∶50倍稀释500μM AMC底物，使得AMC底物的反应终浓度为5μM，每个孔需要50μl稀释好的底物溶液。
c)用反应缓冲液稀释16个待测化合物，使其最终的筛选浓度为10μM和100nM，每个稀释度做一个复孔。
d)向96孔反应板上所有不同浓度的待测化合物测定孔中加入25μl反应缓冲液，并依次加入10μl稀释好的不同浓度的化合物到对应的反应孔中。对于阴性对照和空白对照孔，分别加入35μl和50μl反应缓冲液。对于阳性对照孔，加入25μl反应缓冲液和10μl P32/98。对于阳性对照孔，加入25μl反应缓冲液和10μl P32/98。所有的参考化合物孔和对照孔做一个复孔。
e)使用反应缓冲液1∶50倍稀释DPPIV酶，向所有反应孔中除了空白对照孔外，加入15μl稀释好的DPPIV，使得反应孔中DPPIV的酶量为0.26MU/孔。
f)向所有反应孔中加入50μl稀释好的AMC底物溶液来起始反应。
g)常温孵育10分钟后，在SpectraMax M5上读数Ex：380nm/Em：460nm。
待测化合物抑制率的计算：
a)计算每个样本的平均信号值。
b)每个样本浓度的信号值减去平均背景信号值。
c)计算每个样本的抑制率。计算每个样本的抑制率。将100％活性孔读数分别减去每个待测化合物不同浓度对应孔读数后，除以100％活性孔读数，在乘以100分别得到每个待测化合物不同浓度的的抑制率。
％抑制率＝[100％活性孔-样本孔]/100％活性孔×100
DPPIV酶抑制活性结果
本发明代表性化合物的DPPIV酶抑制率测试结果如表1所示：
表118个待测化合物抑制率
Claims (9)
1.本发明提供下述通式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐作为DPPIV抑制剂的用途：
其中：
R1选自烷基、环烷基、双环烷基、三环烷基、羟基环烷基、羟基双环烷基、羟基三环烷基、芳基或杂芳基的基团；
R2选自-COOH、-CN、-CONH2、-COOR，R为1到4个碳烷基；
R3选自苄基、取代苄基、芳基、取代苯基、1到4个碳直连或支链烷基、环烷烃、杂芳基的基团；
1号碳与2号碳为光学纯的手性碳或者消旋的碳。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，进一步，本发明包括下述通式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R2选自-COOH、-CN、-CONH2、-COOR，R为1到4个碳烷基；
R3选自苄基、取代苄基、芳基、取代苯基、1到4个碳直连或支链烷基、环烷烃、杂芳基的基团；
R4、R5各选自氢原子、羟基。
3.根据权利要求1和2的化合物或其盐，进一步，上述化合物或其药学上可接受的盐可以是单一光学纯的立体异构体(两个手性中心，共四种立体异构体)，也可以为任意两个或多个立体异构体的混合物。
4.根据权利要求1、2和3的化合物或其盐，所述的盐为选自下列酸的盐：盐酸、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸。
5.根据权利要求1、2和3的化合物或其盐，本发明通式(I)所述的化合物及其中间体包括以下化合物并不仅限于此：
(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺；
(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈；
(R)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
(S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
(S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺；
(S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈；
(S)-2-((2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
(R)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
(R)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺；
(R)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈；
(R)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
(S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
(S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺；
(S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈；
(S)-2-((2R)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
(R)-2-金刚烷基-2-((S)-1-苯基-2-羟基乙氨基)乙腈；
(R)-2-金刚烷基-2-((R)-1-苯基-2-羟基乙氨基)乙腈；
(R)-2-金刚烷基-2-((S)-1-苯基-2-羟基乙氨基)乙酸；
(R)-金刚烷基甘氨酸盐酸盐；
(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-金刚烷基甘氨酸；
(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)甘氨酸；
(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸甲酯；
(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酸；
(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺；
(R)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈；
(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺；
(S)-2-((2S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈；
(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺；
(R)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈；
(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)苯丙酰胺；
(S)-2-((2R)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙腈。
6.一种药物组合，其特征在于，它含有权利要求1至5所述化合物，通式(I)及其药学上可接受的盐、溶剂合物、各种晶型及医学上可接受的赋形剂或载体混合，其形式可为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸和注射剂。
7.一种权利要求1至5所述化合物，通式(I)及其药学上可接受的盐、溶剂合物、各种晶型的用途，其特征在于，用于制备二肽基肽酶(DPPIV)的抑制剂。
8.一种权利要求1至5所述化合物，通式(I)及其药学上可接受的盐、溶剂合物、各种晶型的用途，其特征在于，用于治疗、预防以及缓解与二肽基肽酶(DPPIV)相关的疾病的药物。
9.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的与二肽基肽酶(DPPIV)相关的疾病选自糖尿病、肥胖症或高血脂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310060920.8A CN104001150A (zh) | 2013-02-27 | 2013-02-27 | 光学纯的二肽类衍生物及其制备方法和在医药上的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310060920.8A CN104001150A (zh) | 2013-02-27 | 2013-02-27 | 光学纯的二肽类衍生物及其制备方法和在医药上的用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104001150A true CN104001150A (zh) | 2014-08-27 |
Family
ID=51362238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310060920.8A Pending CN104001150A (zh) | 2013-02-27 | 2013-02-27 | 光学纯的二肽类衍生物及其制备方法和在医药上的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104001150A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017131097A1 (ja) * | 2016-01-26 | 2017-08-03 | 国立大学法人東北大学 | アダマンタン誘導体およびその使用 |
| CN113666846A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-11-19 | 济南立德医药技术有限公司 | 沙格列汀中间体的合成方法 |
| TWI791579B (zh) * | 2017-08-02 | 2023-02-11 | 國立大學法人東北大學 | 金剛烷基甲胺衍生物及其作為醫藥之使用 |
-
2013
- 2013-02-27 CN CN201310060920.8A patent/CN104001150A/zh active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017131097A1 (ja) * | 2016-01-26 | 2017-08-03 | 国立大学法人東北大学 | アダマンタン誘導体およびその使用 |
| CN108495841A (zh) * | 2016-01-26 | 2018-09-04 | 国立大学法人东北大学 | 金刚烷衍生物及其应用 |
| JPWO2017131097A1 (ja) * | 2016-01-26 | 2018-12-13 | 国立大学法人東北大学 | アダマンタン誘導体およびその使用 |
| US10487045B2 (en) | 2016-01-26 | 2019-11-26 | Tohoku University | Adamantane derivative and use thereof |
| CN108495841B (zh) * | 2016-01-26 | 2021-06-15 | 国立大学法人东北大学 | 金刚烷衍生物及其应用 |
| TWI791579B (zh) * | 2017-08-02 | 2023-02-11 | 國立大學法人東北大學 | 金剛烷基甲胺衍生物及其作為醫藥之使用 |
| US11608313B2 (en) | 2017-08-02 | 2023-03-21 | Tohoku University | Adamantylmethylamine derivative and use thereof as pharmaceutical |
| CN113666846A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-11-19 | 济南立德医药技术有限公司 | 沙格列汀中间体的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2021249492A1 (zh) | 甲基取代的苯并二噁唑类化合物及其应用 | |
| CA3181120A1 (en) | Five-membered heteroaromatic imidazole compound and use thereof | |
| CN102050814B (zh) | 达比加群的酯衍生物 | |
| CN103827083B (zh) | N1-环胺-n5-取代苯基双胍衍生物及其制备方法和含有该衍生物的药物组合物 | |
| EP3495354A1 (en) | Ido1 inhibitor and preparation method and application thereof | |
| CN103130819B (zh) | 噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
| CN107074820A (zh) | 新的glp‑1受体调节剂 | |
| CN104003922A (zh) | 取代吡咯烷类衍生物及其制备方法和在医药上的用途 | |
| CN104001150A (zh) | 光学纯的二肽类衍生物及其制备方法和在医药上的用途 | |
| CN103387601A (zh) | 抗登革热病毒(denv)杂环肽类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN103626825A (zh) | 靶向肝脏的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| RU2342368C2 (ru) | Агонисты рецептора пептида-1, подобного глюкагону, их получение и применение | |
| CN107556276B (zh) | C-三芳基葡萄糖苷类化合物及其制备方法和应用 | |
| JP2022542146A (ja) | ＳＧＬＴｓ／ＤＰＰ４阻害剤およびその使用 | |
| CN107987126B (zh) | 4位苯丙酰胺羟基化修饰的内吗啡肽类似物及其合成方法和应用 | |
| EP3620454B1 (en) | Carboxylic acid derivative as at2r receptor antagonist | |
| CN103476260A (zh) | 用于制备丙型肝炎病毒抑制剂的方法 | |
| CN103626837B (zh) | 含生物可裂解二肽的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| CN103694178A (zh) | 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法 | |
| CN103083313B (zh) | 一种取代吡咯色原酮类化合物在制备治疗5型磷酸二酯酶相关疾病的药物中的应用 | |
| CN111960970B (zh) | 抗肿瘤化合物 | |
| CN108368130B (zh) | 一种取代的大环喹喔啉化合物及其药物组合物及应用 | |
| CN103421083A (zh) | 具有1,2,3-三氮唑结构的抗登革热病毒杂环肽类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN110003309A (zh) | 调节nmda受体活性的化合物、其药物组合物及用途 | |
| CN106349122A (zh) | 新型取代磺酰胺类化合物、制备方法及其作为ptp1b抑制剂的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140827 |