CN106349122A

CN106349122A - 新型取代磺酰胺类化合物、制备方法及其作为ptp1b抑制剂的用途

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Publication number: CN106349122A
Application number: CN201510412242.6A
Authority: CN
Inventors: 杜永丽; 沈竞康; 李群益; 刘培红
Original assignee: Qilu University of Technology
Current assignee: Qilu University of Technology
Priority date: 2015-07-15
Filing date: 2015-07-15
Publication date: 2017-01-25
Anticipated expiration: 2035-07-15
Also published as: CN106349122B

Abstract

本发明涉及一种具有通式Ⅰ结构的新型取代磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法；还涉及包含通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；以及通式Ⅰ所包含化合物或其药学上可接受的盐具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）的活性，因而可用于制备预防和/或治疗高血糖、2型糖尿病等症状或疾病的药物的用途。

Description

新型取代磺酰胺类化合物、制备方法及其作为 PTP1B 抑制剂的用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体描述了一类新型取代磺酰胺类化合物、制备方法及其作为蛋白络氨酸酯酶1B（PTP1B）抑制剂在糖尿病尤其是Ⅱ型糖尿病和肥胖症等治疗中的用途。

背景技术

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，患者的主要表现为高血糖。持续的高血糖会导致许多并发症，如视网膜、肾脏、神经系统及微血管并发症等。糖尿病按照发病机制的不同，可分为两类：胰岛素依赖型糖尿病（I型糖尿病IDDM）和非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型糖尿病NIDDM）。I型糖尿病的发病率相对较低，常发生于儿童和青少年中，约占糖尿病患者总人数的 5%，病因是由于胰岛β-细胞受到外界环境刺激发生自身免疫性破坏，导致人体自身不能合成和分泌胰岛素。Ⅱ型糖尿病患病机制比较复杂，其共同病理特征是胰岛素分泌相对缺乏和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是指胰岛素受体与胰岛素之间的作用以及作用后的信号传导发生异常，正常剂量的胰岛素产生低于正常水平的生物学效应。Ⅱ型糖尿病是我们平时最常见的糖尿病类型，约占糖尿病患者总人数的95%。目前，治疗糖尿病的药物主要有胰岛素分泌促进剂(磺酰脲类、瑞格列奈)、胰岛素增敏剂(双胍类、噻唑烷二酮类)和α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖) ，但它们常具有不同程度的副作用，如低血糖、体重增加、心血管副作用等。开发作用于新靶点、避免传统抗糖尿病药物副作用、对胰岛β细胞具有保护作用的新型抗糖尿病药物成为国内外研究的热点。蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（Protein Tyrosine Phosphatase1B，PTP1B）是蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTPs）的一种，在胰岛素信号传导链中起负向调节作用，阻碍细胞中糖原的合成，使血液中血糖浓度升高，最终导致糖尿病。因此，PTP1B可能成为研制糖尿病药物的靶酶，以上理论已经得到了基因实验和动物实验的支持。PTP1B及其抑制剂有望为治疗Ⅱ型糖尿病提供一个新的靶点。

蛋白酪氨酸磷酸酯酶家族（Protein Tyrosine Phosphatases，PTPs）是一个在细胞内催化蛋白质中磷酸化酪氨酸去磷酸化的酶家族，而蛋白酪氨酸激酶家族（Protein TyrosineKinases， PTKs）负责将特定蛋白质底物中的酪氨酸残基磷酸化，两者共同作用，进而动态的调节蛋白质中酪氨酸残基的磷酸化水平，从而控制细胞内各类信号通路的开启与闭合，在细胞的生长、分化、代谢、凋亡等生理活动中发挥着至关重要的作用。PTP1B是第一个从人体细胞中分离鉴别的PTPs家族成员^[3]。它能够专一的水解蛋白质中磷酸化酪氨酸（pTyr）上的磷酸基团，属于非受体型蛋白酪氨酸磷酸酯酶（NRPTPs），是胰岛素激活的信号传导通路的负调控因子。

PTP1B是第一个从人体细胞中分离鉴别的PTPs家族成员。它能够专一的水解蛋白质中磷酸化酪氨酸（pTyr）上的磷酸基团，属于非受体型蛋白酪氨酸磷酸酯酶（NRPTPs），是胰岛素激活的信号传导通路的负调控因子。在胰岛素激活的信号传导通路中，胰岛素（Insulin）与胰岛素受体(Insulin Receptor， IR)α链的结合，使IR自身及胰岛素受体底物(Insulin Receptor Substrate， IRS)磷酸化，进而激活磷脂酰激醇3激酶（Phosphatidylinositol 3 Kinase，PI3K）通路，促进葡萄糖转运蛋白(Glucose Transporters， GLUTs)的转录与翻译并引导葡萄糖转运蛋白(GLUTs)从细胞质向细胞膜转移，最终促进细胞对葡萄糖的吸收。在这整个信号传导过程中，PTP1B可以把磷酸化的IR、IRS去磷酸化，中止胰岛素激活的信号通路。

PTP1B含有一段240个氨基酸残基所组成的催化域，其中71个氨基酸残基是高度保守的，催化活性中心是由11个氨基酸残基所组成的序列，即（I/V）HCXAGXXR（S/T）G，其中半胱氨酸残基（Cys215）和精氨酸残基（Ary221）对PTP-1B酶的活性起着至关重要的作用，若被取代将使酶丧失催化活性。荧光免疫原位杂交法表明，PTP1B主要定位于胞浆内质网组织中，以C 末端的35个特异性氨基酸与内质网结合，其N 末端含有半胱氨酸和精氨酸残基，精氨酸残基的催化心朝向胞浆。PTP1B广泛存在于脂肪细胞、肝组织细胞、肌组织细胞和上皮细胞多个组织中。1990年Cicirelli等首次提出PTP1B与胰岛素信号转导有关，向爪蟾卵母细胞中注射微量的PTP1B后，阻碍了胰岛素对S6肽的磷酸化，并延迟了胰岛素促进卵母细胞的成熟作用。这项具有里程碑标志的研究揭示出了PTP1B在胰岛素信号转导中的负调节作用。Elchebly 等利用基因敲除技术，对PTP1B敲除的小鼠进行胰岛素耐受性和敏感性的研究，明确了PTP1B与Ⅱ型糖尿病和肥胖症疾病之间的关系。研究发现，在PTP1B敲除小鼠的骨骼肌和肝脏中，胰岛素受体的自身磷酸化增加，对胰岛素的敏感性提高，并能抵抗体重的增加。该研究明确了PTP1B是治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症的靶点，说明PTP1B抑制剂通过提高胰岛素的敏感性，可有效治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症。

针对上述PTP1B在糖尿病发生中的作用，近年来研究发现了一系列PTP1B抑制剂，但大多数高活性PTP1B抑制剂，因化合物含质子酸片段本身容易电离、细胞渗透性和生物利用度很不理想，且这些抑制剂大多对其它PTPs尤其是对T-细胞蛋白酪氨酸磷酸酯酶TC-PTP的选择性很差，因而难以成为有治疗前景的抑制剂进行深入的研究。寻求高活性、高选择性同时具有良好类药性的小分子PTP1B抑制剂成为口服抗糖尿病药物所面临的巨大挑战。

本发明针对目前报道的酪氨酸磷酸酶PTP1B抑制剂缺乏选择性、细胞膜通透性差和药性差的突出科学问题，拟以PTP1B为药物靶点，设计系列新型PTP1B靶向化合物库。探索发现了一系列个结构新颖的高活性、高选择性、良好类药性的PTP1B抑制剂，择优对其进行了深入的PTP1B细胞功能活性研究。本发明研究成果将为更进一步阐明PTP1B在人体的生物学功能及其机理提供有效手段，也为新型PTP1B抑制剂类抗糖尿病药物研究奠定基础。

发明内容

发明代表性化合物对PTP1B酶具有较高的亲和力和抑制剂活性，具备进一步开放为新型PTP1B抑制剂的潜力和条件，因此，本发明的目的在于提供一类具有如下通式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐；本发明的另一目的是提供上述通式Ⅰ化合物的制备方法；本发明的又一目的在于提供通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；本发明的再一目的在于提供通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐作为抑制PTP1B酶的用途、降低血糖的用途及治疗2型糖尿病的用途；本发明提供的PTP1B抑制剂具有如下通式Ⅰ的结构：

通式Ⅰ

其中，X为C、O、N；R₁为C1~6 烷基；R₂为H，C1~6烷基，苄基，任选被R₆、R₇、R₈取代的苄基，芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的芳基，杂芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的杂芳基，C3~6 环烷基，任选被R₆、R₇、R₈取代的环烷基等；R₃为H，C1~6烷基，苄基，任选被R₆、R₇、R₈取代的苄基，芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的芳基，杂芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的杂芳基，C3~6 环烷基，任选被R₆、R₇、R₈取代的环烷基等；R₄为H，C1~6烷基，苄基，任选被R₆、R₇、R₈取代的苄基，芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的芳基，杂芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的杂芳基，C3~6 环烷基，任选被R₆、R₇、R₈取代的环烷基，CH₂OR，CH₂NHR，COR，CONHR等，其中R为H，C1~6烷基，环烷基，苄基，任选被R₆、R₇、R₈取代的苄基，芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的芳基，杂芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的杂芳基，C3~6 环烷基，任选被R₆、R₇、R₈取代的环烷基；R₅为COOR，CONHR，CH₂OR，OR等，其中R为H，C1~6烷基，苄基，任选被R₆、R₇、R₈取代的苄基，芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的芳基，杂芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的杂芳基，C3~6 环烷基，任选被R₆、R₇、R₈取代的环烷基等。其中R₆、R₇、R₈各为H，C1~6的直链烷基，C3~6的支链烷基，环烷基，卤素，COOR，CONHR，OR，SR，NR₂，NO₂，CN，CF₃，其中R为H，C1~6烷基，环烷基，苄基，取代苄基，芳基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基等。

本发明提供的通式I 化合物，可用下述方法来制备：包括如下Scheme 1所示的由a至l的各步有机反应，对R₁、R₄、R₅ 的定义如权利要求1所示，

Scheme 1

其中，反应步骤a的条件为：水杨酸与浓硝酸摩尔比范围为0.9:1~2.5:1，溶剂为乙酸，硫酸，二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶剂或溶剂的组合，反应时间为10分钟~12小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得化合物4，收率范围50%~95%；反应步骤b的条件为：浓硫酸与溶剂的体积比范围为0.01:1~0.2:1，溶剂为二氯甲烷、或甲醇或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物5，收率范围50%~95%；反应步骤c的条件为：α-溴代芳香烃与化合物5摩尔比范围为0.8:1~2:1，碳酸钾与化合物5摩尔比范围为0.9:1~5:1，溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物6，收率范围50%~95%；反应步骤d的条件为：NaOH与化合物6d摩尔比范围为0.8:1~5:1，溶剂为水，N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~12小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物7，收率范围50%~95%；反应步骤e的条件为：氯化亚砜与化合物7摩尔比范围为0.8:1~5:1，溶剂为二氯甲烷，N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~12小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物8，收率范围50%~95%；反应步骤f的条件为：苄胺与化合物8摩尔比范围为0.8:1~5:1，溶剂为二氯甲烷，N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~12小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物9，收率范围50%~95%；反应步骤g的条件为：六水合氯化镍与化合物10摩尔比范围为0.9:1~2.5:1，硼氢化钠与化合物10摩尔比范围为0.9:1~4:1，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶剂或溶剂的组合，反应时间为10分钟~12小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得化合物11，收率范围50%~95%；反应步骤h的条件为：芳香基磺酰氯与化合物11摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，吡啶与化合物11摩尔比范围为0.9:1~1.5:1，DMAP与化合物1B的摩尔比为0.01:1~0.5:1溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物12，收率范围50%~95%；反应步骤i的条件为：对甲基苯胺与化合物烷基磺酰氯的摩尔比范围为1:1~1:2，吡啶与化合物烷基磺酰氯的摩尔比=0.8:1~5:1），溶剂二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间6~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物13，收率范围50%~90%；反应步骤j的条件为：化合物13与溴乙酸甲酯的摩尔比范围为1:1~1:2，钠氢与化合物13的摩尔比范围为0.9:1~2:1，溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应时间为6~18小时。反应结束后经萃取、结晶、柱层析等等进行纯化得产品化合14，收率范围50%~90%；反应步骤k的条件为：NBS与化合物14摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，AIBN与化合物14摩尔比范围为0.9:1~1.5:1，溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环,四氯化碳等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~12小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物15，收率范围50%~95%；反应步骤l的条件为：化合物15与化合物12摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，碳酸钾与化合物12 摩尔比范围为0.9:1~5:1，溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物16，收率范围50%~95%；也包括如下 Scheme 2 所示的由a-d的各步有机反应，对R₃、R₄、R的定义如权利要求1所示，Scheme 2中，反应步骤a-d的条件分别与 Scheme 1中k，l，g，i的条件类似，最终获得化合物20。

Scheme 2

本发明的通式I化合物可与任何合适的酸或合适的碱通过药学上常规成盐的方法得到其药学上可接受的盐。

本发明提供的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种通式I化合物或其药学上可接受的盐，该药物组合物可进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明所提供的药物组合物其理想的比例是，通式I 化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比50%~99.5%，其余部分占总重量比50%以下。

本发明通式I 化合物或其药学上可接受的盐具有PTP1B 酶抑制活性，因而可用于制备预防和/或治疗高血糖、Ⅱ型糖尿病等症状或疾病的药物。

为了阐明本发明内容且不受其局限，对本发明分成以下几个小节进行详细描述。

定义：除非另有定义，本发明所用的技术和科学上的术语，与本发明所属领域的通用技术的一般理解具有相同意义。本处提到的来源于基因库和其他数据库的所有专利、申请、公布的申请和其他出版物和序列被全面收入引用作为参考。如果本节阐明的定义与本专利参用的来源于基因库和其他数据库的所有专利、申请、公布的申请和其他出版物和序列被收入和引用的定义阐述相反，或不一致时，以本节阐明的定义为准。

本文所用，“一”或“一个”指“至少一个” 或“一个或多个”本发明的PTP1B抑制剂化合物可含有不对称碳，且本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此可以有光学异构体和非对映体。虽然通式Ⅰ并未以立体化学显示，但本发明包括此类光学异构体和非对映体；以及外消旋的和拆解的对映体纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。

本文所用，“药物学上可接受的盐、酯或其他衍生物” 包括领域技术人员用已知方法易于制备的任何盐、酯或衍生物。这样衍生和生成的化合物可对动物和人给药，不具有毒性作用。该化合物或是具有药物活性，或是前体药物。本文所用，“治疗”指疾病和症状用任何方式得以改善，或其他有益的改变。治疗也包括本发明化合物在药物上的应用。本文所用，给予某一特定药物组合物“改善” 某一特定疾病的症状是指任何减轻，无论永久的、临时的、长时期的、短暂的，都能归因于或与该药物组合物的施用有关。

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明

具体实施方式

制备实施例化合物合成路线：

实施例1：[[4–[[（4-甲氧基苯基）苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺甲酰胺基]乙酸甲酯（P1）的合成具体制备方法：反应步骤g：将对硝基苯甲醚 (321 mg, 2.10 mmol) 置于50mL圆底烧瓶中，加入甲醇30mL溶解并搅拌，在冰浴条件下，向反应物中加入NiCl₂ 6H₂O (856 mg, 3.60 mmol)，15分钟后相混合反应液中加入NaBH₄(272 mg, 7.2 mmol) 反应约30分钟，TLC检测反应完全后，取出搅拌子减压蒸馏除去甲醇，然后先后加入盐酸，氨水，乙酸乙酯 (2×50 mL) 进行萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤 (2×50 mL)，并用无水NaSO₄干燥，减压蒸馏除溶剂得粗品，柱层析分离的纯品对氨基苯甲醚247 mg，收率：96%；反应步骤h：将上述所得产物对氨基苯甲醚 (246 mg, 2.0 mmol) 置于25mL圆底烧瓶中，加入DCM (5mL) 溶解，在搅拌下先后加入吡啶 (208 μL, 2.6 mmol)，适量的DMAP，在氮气氛围下注射进入溶于DCM (5mL) 的苄磺酰氯 (382 mg, 2.0 mmol)。反应过夜，TLC检测反应完全后，倒置分液漏斗中加入DCM稀释后并先后分别用稀盐酸 (2×50 mL) 洗，饱和食盐水洗涤 (2×50mL) 有机相。减压蒸馏除去溶剂得粗品。乙醇重结晶得纯品N-（4-甲氧基苯基）-C-苯基甲磺395 mg，收率：71%；反应步骤i：将4-甲基苯胺 (4.28 g, 40 mmol) 溶于二氯甲烷，在氮气保护下向混合溶液中加入吡啶 (3.54 mL, 44 mmol) 并搅拌，5分钟后向混合溶液中注射甲基磺酰氯 (3.41 mL, 44 mmol)，并保持温度在10℃以下并搅拌过夜。TLC检测反应完全，向反应液中加入6 mol/L的NaOH溶液和适量的水 (150 mL)，分离出水相，并用适量二氯甲烷 (2×50mL) 洗涤，分出水相后，水相冷却至0℃下后滴加盐酸调节到ph=2，析出透明晶体，减压抽滤并干燥得透明固体，重结晶得到纯品N-4-甲基苯基-甲基磺酰胺4.68g，收率：75%；反应步骤j：将上述所得磺酰胺类化合物 (4.26 g, 23mmol) 溶于无水DMF (10 mL) 中，在冰浴并且氮气保护下加入NaH (722 mg, 30 mmol)，并搅拌，30分钟后注射进入溴乙酸甲酯 (3mL，32.4 mmol)，室温下搅拌过夜。TLC检测反应完全，向溶液中加入水 (150 mL)，并用乙酸乙酯 (2×80 mL) 进行萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水 (3×50 mL) 洗涤，减压蒸馏出去溶剂，柱层析 (石油醚：乙酸乙酯，15:1) 分离产物得白色固体（甲磺酰基 - 4 - 甲苯基氨基）乙酸甲酯5.22 g，收率：88%；反应步骤k：将上述所得化合物（甲磺酰基 - 4 - 甲苯基氨基）乙酸甲酯 (5.22 g, 20.3 mmol) 溶于干燥的四氯化碳 (50 mL) 中，对反应物通氮气除去反应液中的氧气和水，然后76℃加热回流并搅拌，在氮气保护下加入适量的AIBN (50 mg)。然后分批加入NBS (3.98 g，22.4 mmol) 继续搅拌7小时，TLC跟踪实验进程待反应完全。反应完成后过滤，四氯化碳 (50 mL) 洗涤固体，滤液减压蒸馏后，用乙酸乙酯溶解，并用饱和食盐水 (2×100mL) 洗涤，无水NaSO₄干燥，减压蒸馏除去溶剂。柱层析 (石油醚：乙酸乙酯，15:1) 分离后并用丙酮重结晶，过滤后得白色固体 [（4 - 溴甲基苯基）甲磺酰胺基）]乙酸甲酯4.77 g，收率：70%；反应步骤l：将上述所得产物N-（4-甲氧基苯基）-C-苯基甲磺 (250 mg, 0.9 mmol) 溶于DMF (12mL) 中，然后向反应液中加入碳酸钾 (621 mg, 4.5 mmol) 和少量的碘化钾，室温搅拌，15分钟后氮气保护下注射进入溶于DMF的合成路线1所得的（（4 - 溴甲基苯基）甲磺酰胺基）乙酸甲酯 (336 mg, 1 mmol)，继续搅拌5小时，TLC检测反应，反应结束后，将反应液过滤并用乙酸乙酯 (2 × 70 mL) 洗涤，合并有机相后再用饱和NaCl洗涤三次，并用无水NaSO₄干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到浅黄色固体。将所得粗品柱用乙醇重结晶并柱层析 (石油醚/乙酸乙酯；2:1)，得到白色粉末[[4 – [[（4-甲氧基苯基）苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺甲酰胺基]乙酸甲酯299mg，收率：62 %。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (m, 7H), 7.23 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)。

实施例2：[[4 - [[（3-甲氧基苯基）苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯（P2）的合成具体制备方法参照实施例1，仅将反应步骤g中起始原料对硝基苯甲醚由间硝基苯甲醚代替参与反应。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 – 7.30 (m, 7H), 7.30 – 7.18 (m, 3H), 6.84 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.04 (s, 3H)。

实施例3：[[4 - [[（3,4-二甲氧基苯基）苄磺酰胺基]甲基]苯基甲磺酰胺基]乙酸甲酯（P3）的合成具体制备方法参照实施例1，仅将反应步骤g中起始原料对硝基苯甲醚由1,2-二甲氧基-4-硝基苯代替参与反应。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 – 7.30 (m, 7H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 – 6.76 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (d, J = 11.6 Hz, 6H), 3.04 (s, 3H)。

实施例4：[[4 - [[（4-苄氧基苯基）苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯（P4）的合成 1-苄氧基-4-硝基 - 苯合成反应步骤与c相同：对硝基苯酚 (302 mg, 2.17 mmol) 置于三口烧瓶中，加入DMF溶解，然后加入Na₂CO₃(594 mg, 4.3 mmol)，15分钟后滴入间苄溴 (310 μL, 2.61 mmol)，室温下搅拌，TLC检测反应，约5h反应结束，将反应液过滤并用乙酸乙酯 (2 × 70 mL) 洗涤，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水Na₂SO₄干燥，减压蒸馏除去溶剂得到黄色固体。然后将所得粗产品用乙醇重结晶，析出淡黄色固体过滤得纯品1-苄氧基-4-硝基苯392 mg，收率：79 %；然后具体制备方法参照实施例1, 仅将反应步骤h中的对硝基苯甲醚由1-苄氧基-4-硝基苯代替参与反应。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.58 – 7.30 (m, 12H), 7.20 – 7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)。

实施例5：2-乙氧基-5 – [[4-（甲磺酰胺乙酸甲酯基）苄基] -苄磺酰胺基]苯甲酸甲酯（P5）的合成反应步骤a：将起始原料水杨酸 (20 g, 145 mmol) 置于250mL的三口圆底烧瓶中，加入乙酸 (120 mL) 加热50℃溶解，回流并搅拌，然后向反应液中慢慢滴加浓硝酸 (10 mL) 约6分钟滴加完毕，继续加热搅拌，TLC检测反应，约3小时反应完全。将反应液趁热倒入冰水中，析出大量棕色固体，静置一段时间后抽滤，并用冰水洗涤滤饼，得到棕黄色固体2 - 羟基-5 - 硝基苯甲酸。将滤液放置到0℃继续析出固体，再一次抽滤，将所得固体烘至恒重15.92g，收率：60%，下一步备用；反应步骤b：将上述所得产物2 - 羟基-5 - 硝基苯甲酸 (15.92 g, 87 mmol) 置于250 mL的三口圆底烧瓶，加入甲醇 (150 mL) 加热70℃溶解，回流并搅拌，然后向反应液中滴加10 mL浓硫酸，反应1天，TLC检测反应完全后，将反应液趁热倒入冰水中，有固体析出，静置一段时间后抽滤，并用冰水洗涤滤饼，得到白色固体2 - 羟基-5 - 硝基苯甲酸甲酯。将滤液放置到0℃继续析出固体，再一次抽滤，将所得固体烘至恒重，然后柱层析 (石油醚：乙酸乙酯，40:1) 分离的纯品10.28，收率：60%。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)。反应步骤c：将上述所得产物2 - 羟基-5 - 硝基苯甲酸甲酯 (256 mg，1.3 mmol) 置于25mL圆底烧瓶中，加入 DMF溶解，然后加入K₂CO₃(594 mg, 4.3 mmol)，76℃加热回流并搅拌，达到相应温度后向反应液中滴加溶于DMF (2mL) 的溴乙烷 (97 μL, 1.3 mmol)，反应3小时，TLC检测反应完全后，冷却至室温，相反应液中加入水 (50mL)，并用乙酸乙酯 (2×50mL)萃取，饱和食盐水 (3×50 mL) 洗涤有机相，有机相用无水NaSO₄干燥。减压蒸馏除去有机溶剂，所得粗品用乙醇重结晶得到纯品2 - 乙氧基-5 - 硝基苯甲酸甲酯243 mg，收率：83%；然后具体制备方法参照实施例1，将反应步骤g中的起始原料对硝基甲苯由2 - 乙氧基-5 - 硝基苯甲酸甲酯代替参与反应。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 – 7.28 (m, 9H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。

实施例6：2-丙氧基 -5 - [[4-（甲磺酰胺乙酸甲酯基）苄基] -苄磺酰胺基]苯甲酸甲酯（P6）的合成具体制备方法参照实施例1，将反应步骤c中溴乙烷由溴丙烷代替参与反应。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (m, ,9H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.78 – 1.59 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

实施例7：2-丁氧基-5 - [[4-（甲磺酰胺乙酸甲酯基）苄基]苄磺酰胺基]苯甲酸甲酯（P7）的合成具体制备方法参照实施例1，将反应步骤c中溴乙烷由溴丁烷代替参与反应。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 – 7.40 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.84 – 1.75 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。

实施例8：2-苄氧基-5 - [[4-（甲磺酰胺乙酸甲酯基）苄基]苄磺酰胺基]苯甲酸甲酯（P8）的合成具体制备方法参照实施例1，将反应步骤c中溴乙烷由苄溴代替参与反应。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 – 7.29 (m, 14H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)。

实施例9：2-（4-甲基苄氧基）-5 - [[4-（甲磺酰胺乙酸甲酯基）苄基]苄磺酰胺基]苯甲酸甲酯（P9）的合成具体制备方法参照实施例1，将反应步骤c中溴乙烷由对甲基苄溴代替参与反应。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 – 7.29 (m, 11H), 7.22 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。

实施例10：2-（3-甲基苄氧基）-5 - [[4-（甲磺酰胺乙酸甲酯基）苄基]苄磺酰胺基]苯甲酸甲酯（P10）的合成具体制备方法参照实施例1，将反应步骤c中溴乙烷由间甲基苄溴代替参与反应。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 – 7.19 (m, 14H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。

实施例11：2-（3-氯 - 苄氧基）-5 - [[4-（甲磺酰胺乙酸甲酯基）苄基]苄磺酰胺基]苯甲酸甲酯（P11）的合成具体制备方法参照实施例1，将反应步骤c中溴乙烷由间氯苄溴代替参与反应。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H), 7.48 – 7.30 (m, 12H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.04 (s, 3H)。

实施例12：[[4 – [[（3-苄基甲酰胺基-4-苄氧基苯基）苄磺酰胺基]甲基]苯基甲磺酰胺基]乙酸甲酯（P12）的合成反应步骤d:将化合物2 -（4 - 甲基苄氧基）-5 - 硝基苯甲酸甲酯 (1.9 g, 6.63 mmol)置于圆底烧瓶中，加入水，加热回流并搅拌，待反应液均匀后，先反应液中加入NaOH (531 mg, 13.3mmol)，加热到60℃并继续搅拌5小时，TLC检测反应完全后，将反应液冷却至室温，然后用18%的稀盐酸调节反应液的ph到2.0，有白色固体析出，过滤，并干燥至恒重得2 -（4 - 甲基苄氧基）-5 - 硝基苯甲酸1.5g，收率：83%；反应步骤e：将上述所得化合物2 - （4 - 甲基苄氧基）-5 - 硝基苯甲酸 (1.43 g, 5.22 mmol) 置于50mL圆底烧瓶中，加入DCM并室温搅拌，然后向反应液中滴加二氯亚砜 (1.4 g, 10.44 mmol) 以及3滴DMF，继续搅拌8h后，再加入少量的二氯亚砜，1小时后加压蒸馏除去溶剂，继续用DCM溶解，然后除去溶剂，反复3次得白色固体2 -（4-甲基苄氧基）-5 - 硝基苯甲酰氯1.06g供下步使用；反应步骤f：将化合物2 - （4-甲基苄氧基）-5 - 硝基苯甲酰氯 (190 mg, 0.65 mmol) 溶于DCM中，在冰浴的环境中滴加苄胺 (79 μL, 0.72 mmol)，并搅拌，随后加入Et₃N (100μL, 0.72 mmol)，移去冰浴使反应液逐步升至室温，继续搅拌5小时，TLC检测反应结束后，将反应液用NH₄Cl (2×50 mL) 洗涤，合并有机相后再用饱和NaCl洗涤 (3×50 mL)，合并有机相，经无水Na₂SO₄干燥后加压蒸馏除去溶剂，得到黄色固体N-二甲基-2-（4-甲基苄氧基）-5 - 硝基苯甲酰胺188 mg，收率：80%；然后具体制备方法参照实施例1，分别将反应步骤g中的对硝基苯甲醚由N-二甲基-2 - （4 - 甲基苄氧基）-5 - 硝基苯甲酰胺代替参与反应，反应步骤i中的甲基磺酰氯由乙基磺酰氯代替参与反应。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.47 – 7.10 (m, 20H), 5.18 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.50 – 4.38 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

实施例13：2-苄氧基-5 - [（4-甲磺酰胺基苄基）苄磺酰胺基]苯甲酸甲酯（P13）的合成反应步骤a-d具体方法分别参照实施例1中反应步骤k、l、g、i。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 7.55 – 7.22 (m, 12H), 7.22 – 7.00 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.92 (s, 3H)。

实施例14：磺酰胺类化合物的活性 PTP酶活性抑制实验：PTP1B酶活性抑制实验参考先前的方法，并作适当的修改。PTP1B催化pNPP 生成 pNP，可以在405 nm波长检测pNP的量，从而计算出PTP1B的酶催化活性。将待测化合物溶解于二甲亚砜（DMSO），并以1.0 µL/孔的体积加至96孔测定板中。PTP1B酶催化反应体系为100 µL，包含15 nM的重组PTP1B蛋白、2 mM的pNPP、1 mM的二硫苏糖醇（DTT）及1 mM的EEDTA（pH 6.5）。37^oC孵育30分钟后，加入2.5 M的NaOH终止酶催化反应。用酶标仪在405 nm波长处检测水解产物pNP的量。为了评价化合物的交叉反应，用同样的操作步骤测定了化合物对TCPTP的酶活性抑制效应。所得数据详见下表1、2。

表1目标化合物抑制PTP1B的酶活性测试数据

表2 化合物P6，P8，P9对其他PTPs的抑制作用

葡萄糖摄取实验：2-NBDG是带荧光基团的葡萄糖类似物。按照先前报道的方法，用2-NBDG测定L6肌管细胞葡萄糖摄取。将L6成肌细胞种于96孔荧光细胞板，诱导分化成肌管细胞。用预热的PBS洗涤L6肌管细胞，加入无血清的DMEM，在37 ℃孵育3小时，随后加入含10 nM胰岛素的克雷布氏林格磷酸盐缓冲液（128 mM NaCl， 4.7 mM KCl， 1.25 mM CaCl₂，1.25 mM MgSO₄， 10 mM NaPO₄， pH7.4）刺激10分钟。每孔加入80 µM 2-NBDG ，启动L6肌管细胞对葡萄糖的摄取。30分钟后，弃上清，用PBS洗涤L6，将细胞板放入荧光读板机中，设置激发波长485 nm、发射波长535 nm，读取细胞荧光强度。为排除假阳性，将未加2-NBDG的细胞荧光作为背景扣除，用于实验数据分析。

由图1可知，化合物P6显著增加胰岛素刺激的L6细胞葡萄糖摄取能力；由图2可知，化合物P9显著增加胰岛素刺激的L6细胞葡萄糖摄取能力。通过在分子水平上的筛选，发现上述化合物表现出对PTP1B具有较好的活性和选择性，为进一步研究治疗型糖尿病和肥胖症的创新药物提供了有价值的信息。

附图说明：图1是化合物P6葡萄糖吸收实验柱状图；图2是化合物P9葡萄糖吸收实验柱状图。

Claims

1.一种具有如下结构通式Ⅰ所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、脂、前药或溶剂

合物，或其作为新型的PTP1B抑制剂及其在治疗或预防糖尿病、控制血糖等药物研究及开发方面的用途：

通式Ⅰ

其中，X为C、O、N；R₁为C1~6 烷基；R₂为H，C1~6烷基，苄基，任选被R₆、R₇、R₈取代的苄基，芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的芳基，杂芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的杂芳基，C3~6 环烷基，任选被R₆、R₇、R₈取代的环烷基等；R₃为H，C1~6烷基，苄基，任选被R₆、R₇、R₈取代的苄基，芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的芳基，杂芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的杂芳基，C3~6 环烷基，任选被R₆、R₇、R₈取代的环烷基等；R₄为H，C1~6烷基，苄基，任选被R₆、R₇、R₈取代的苄基，芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的芳基，杂芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的杂芳基，C3~6 环烷基，任选被R₆、R₇、R₈取代的环烷基，CH₂OR，CH₂NHR，COR，CONHR等，其中R为H，C1~6烷基，环烷基，苄基，任选被R₆、R₇、R₈取代的苄基，芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的芳基，杂芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的杂芳基，C3~6 环烷基，任选被R₆、R₇、R₈取代的环烷基；R₅为COOR，CONHR，CH₂OR或OR，其中R为H，C1~6烷基，苄基，任选被R₆、R₇、R₈取代的苄基，芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的芳基，杂芳基，任选被R₆、R₇、R₈取代的杂芳基，C3~6 环烷基，任选被R₆、R₇、R₈取代的环烷基等；其中R₆、R₇、R₈各为H，C1~6的直链烷基，C3~6的支链烷基，环烷基，卤素，COOR，CONHR，OR，SR，NR₂，NO₂，CN，CF₃，其中R为H，C1~6烷基，环烷基，苄基，取代苄基，芳基，取代芳基，杂芳基，取代杂芳基等。

2.根据权利要求书1所述的磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、脂、前药或溶剂合物，其特征是，所述化合物选自下列化合物：[[4 – [[（4-甲氧基苯基）苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺甲酰胺基]乙酸甲酯、[[4 - [[（3-甲氧基苯基）苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4 - [[（3,4-二甲氧基苯基）苄磺酰胺基]甲基]苯基甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4 - [[（4-苄氧基苯基）苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、2-乙氧基-5 – [[4-（甲磺酰胺乙酸甲酯基）苄基] -苄磺酰胺基]苯甲酸甲酯、2-丙氧基 -5 - [[4-（甲磺酰胺乙酸甲酯基）苄基] -苄磺酰胺基]苯甲酸甲酯、2-丁氧基-5 - [[4-（甲磺酰胺乙酸甲酯基）苄基]苄磺酰胺基]苯甲酸甲酯、2-苄氧基-5 - [[4-（甲磺酰胺乙酸甲酯基）苄基]苄磺酰胺基]苯甲酸甲酯、2-（4-甲基苄氧基）-5 - [[4-（甲磺酰胺乙酸甲酯基）苄基]苄磺酰胺基]苯甲酸甲酯、2-（3-甲基苄氧基）-5 - [[4-（甲磺酰胺乙酸甲酯基）苄基]苄磺酰胺基]苯甲酸甲酯、2-（3-氯 - 苄氧基）-5 - [[4-（甲磺酰胺乙酸甲酯基）苄基]苄磺酰胺基]苯甲酸甲酯、[[4 – [[（3-苄基甲酰胺基-4-苄氧基苯基）苄磺酰胺基]甲基]苯基甲磺酰胺基]乙酸甲酯、2-苄氧基-5 - [（4-甲磺酰胺基苄基）苄磺酰胺基]苯甲酸甲酯。

3.根据权利要求1至2所述的化合物或其药学上可接受的盐，当分子中存在手性碳时，其为消旋体或光学活性体。

4.根据权利要求1所述的化合物制备方法，包括如下Scheme 1, Scheme 2 所示的各步有机反应，对R、R₁-R₈的定义如权利要求1所示：

Scheme 1

Scheme 2

其中Scheme 1：反应步骤a的条件为：水杨酸与浓硝酸摩尔比范围为0.9:1~2.5:1，溶剂为乙酸，硫酸，二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶剂或溶剂的组合，反应时间为10分钟~12小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得化合物4，收率范围50%~95%；反应步骤b的条件为：浓硫酸与溶剂的体积比范围为0.01:1~0.2:1，溶剂为二氯甲烷、或甲醇或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物5，收率范围50%~95%；反应步骤c的条件为：α-溴代芳香烃与化合物5摩尔比范围为0.8:1~2:1，碳酸钾与化合物5摩尔比范围为0.9:1~5:1，溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物6，收率范围50%~95%；反应步骤d的条件为：NaOH与化合物6d摩尔比范围为0.8:1~5:1，溶剂为水，N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~12小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物7，收率范围50%~95%；反应步骤e的条件为：氯化亚砜与化合物7摩尔比范围为0.8:1~5:1，溶剂为二氯甲烷，N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~12小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物8，收率范围50%~95%；反应步骤f的条件为：苄胺与化合物8摩尔比范围为0.8:1~5:1，溶剂为二氯甲烷，N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~12小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物9，收率范围50%~95%；反应步骤g的条件为：六水合氯化镍与化合物10摩尔比范围为0.9:1~2.5:1，硼氢化钠与化合物10摩尔比范围为0.9:1~4:1，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶剂或溶剂的组合，反应时间为10分钟~12小时，反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得化合物11，收率范围50%~95%；反应步骤h的条件为：芳香基磺酰氯与化合物11摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，吡啶与化合物11摩尔比范围为0.9:1~1.5:1，DMAP与化合物1B的摩尔比为0.01:1~0.5:1溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物12，收率范围50%~95%；反应步骤i的条件为：对甲基苯胺与化合物烷基磺酰氯的摩尔比范围为1:1~1:2，吡啶与化合物烷基磺酰氯的摩尔比=0.8:1~5:1），溶剂二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间6~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物13，收率范围50%~90%；反应步骤j的条件为：化合物13与溴乙酸甲酯的摩尔比范围为1:1~1:2，钠氢与化合物13的摩尔比范围为0.9:1~2:1，溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应时间为6~18小时；反应结束后经萃取、结晶、柱层析等等进行纯化得产品化合14，收率范围50%~90%；反应步骤k的条件为：NBS与化合物14摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，AIBN与化合物14摩尔比范围为0.9:1~1.5:1，溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环,四氯化碳等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~12小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物15，收率范围50%~95%；反应步骤l的条件为：化合物15与化合物12摩尔比范围为0.8:1~1.5:1，碳酸钾与化合物12 摩尔比范围为0.9:1~5:1，溶剂为N，N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合，反应温度为0~80℃，反应时间3~18小时，反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物16，收率范围50%~95%。

5.其中Scheme 2：反应步骤的条件a-d 分别与 Scheme 1中k，l，g，i的条件类似，最终获得化合物20。

6.一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征是，该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

8.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其特征是，所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比50%~99.5%。

9.权利要求1至2中任一项所述的化合物作为抑制PTP1B酶的用途、降低血糖的用途及治疗Ⅱ型糖尿病的用途。