CN102408417A

CN102408417A - 2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN102408417A
Application number: CN201110287718XA
Authority: CN
Inventors: 傅磊; 刘井宝; 姜发琴; 金焱; 刘晶晶; 刘文陆
Original assignee: Shanghai Jiaotong University
Current assignee: Shanghai Jiaotong University
Priority date: 2011-09-26
Filing date: 2011-09-26
Publication date: 2012-04-11
Anticipated expiration: 2031-09-26
Also published as: CN102408417B

Abstract

本发明涉及一种药物化工领域的2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其制备方法和应用。所述2-取代乙烯磺酸酯类化合物结构式如下式所示：

Figure 201110287718X100004DEST_PATH_IMAGE001

，其中R₁，R₂为取代的芳香类基团，R₃为烷基取代的芳香基团，n₁为1～4的整数中的任意一种，n₂为0、1或2，X为O、取代的烷基或芳香基团，Y为O、S、C、NH中的任意一种；本发明还涉及所述化合物的制备方法以及该化合物在制备用于抑制PTP1B蛋白活性药物中的用途。该类化合物可以用于制备治疗或预防以PTP1B为靶点的糖尿病或肥胖症的药物。

Description

2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及的是一种药物化工技术领域的化合物及其制备和应用方法，具体是一种2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，随着二型糖尿病综合症和肥胖发生率的急速增加，用于治疗这些疾病的新型化合物的设计研究成为迫切需要。二型糖尿病和肥胖病症这两种病症的产生都和胰岛素抵抗有密切关系。胰岛素抵抗现象存在于人体多种组织当中，如肌肉、肝脏、脂肪组织和中枢神经系统中，且对于体内葡萄糖稳态具有重要作用。胰岛素信号的传导通过激活胰岛素受体发生，导致胰岛素受体底物蛋白的复原，进而激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、蛋白激酶B（PKB）和葡萄糖转运蛋白4（GLUT4），这一系列过程在蛋白酪氨酸磷酸化酶（PTPs）负调节下完成。PTPs包括受体蛋白酪氨酸磷酸酶α（rPTP-α），白细胞抗原相关酪氨酸磷酸酶（LAR），SH2结构域含有磷酸化酪氨酸磷酸酶（SHP2）和蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），这几种亚型酶都具有调节胰岛素信号传递作用，其中PTP1B被认为是胰岛素受体作用的关键调节器。

PTP1B是第一个从人类胎盘组织中纯化得到的PTP 酶。Barford. D. 等人在1994年的《science》杂志第263期1397页《Crystal structure of human protein tyrosine phosphatase 1B》一文中提到PTP1B由435个氨基酸残基组成，其中30-278氨基酸组成了催化区域。富含脯氨酸的氨基酸残基将PTP1B靶向定位到内质网的细胞质面。PTP1B的主要结构特征是包含有半胱氨酸（Cys215），WPD（色氨酸，脯氨酸，天冬氨酸）环和中等芳基磷酸盐结合位点。磷酸酶的选择性来自YRD（酪氨酸，精氨酸，天冬氨酸）基序和入口残基，甘氨酸259（Gly259）。

PTP1B自从被发现开始就被认为与肥胖和二型糖尿病综合症的胰岛素抵抗有密切关系。进一步检索发现，Elchebly. M. 等在1999年的《science》杂志第283期1544页《Increased insulin sensitivity and obesity resistance in mice lacking the protein tyrosine phosphatase-1B gene》一文中提到当敲除老鼠的PTP1B酶后，可以增加胰岛素作用，同时预防了肥胖和糖尿病的发生。因此PTP1B可以作为药物治疗肥胖和二型糖尿病的一个理想的靶点。正因为此，以PTP1B为靶点的抑制剂的研究成为近二十年来的研究热点，然而尽管PTP1B抑制剂研究已经取得很大进展，各种的PTP1B抑制剂相继被报道，有些化合物已经进入临床II期阶段（如ertiprotafib），但因为副作用较大而停止研究。进一步研究发现。

有研究发现，PTP1B的抑制和PPARγ的激动可协同作用降低葡萄糖和油脂的水平，作者Zhong-Yin Zhang 和 Seung-Yub Lee在2003年的《Expert Opin. Investig. Drugs》杂志第12期223页《PTP1B inhibitors as potential therapeutics in the treatment of Type 2 diabates and obesity》一文中发现具有抑制PTP1B作用的化合物在抑制PTP1B的同时，激活了PPARγ，有效的降低了葡萄糖和油脂的水平。因此设计能够同时作用于PTP1B和PPARγ靶点的化合物可能会成为治疗糖尿病和肥胖的一个新的研究方向。

传统的具有抑制PTP1B作用的化合物大部分以多个磷酸基团作为头部，尽管这一类化合物活性较好，但同时这类化合物毒副作用很大，我们猜想是由于多个磷酸基团的存在在体内能诱导多个组织中的多种磷酸化酶的作用而诱发不同的副作用。近来避开传统的磷酸类PTP1B抑制剂的新型的PTP1B抑制剂成为研究的一个重要方向，作者Yue-Zhi Lee 等在2008年的《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》第18期5676页《Analogues of 2-phenyl-ethenesulfonic acid phenyl ester have dual functions of inhibiting expression of inducible nitric oxide synthase and activating peroxisome proliferator-activated receptor γ》中提到一类2-苯基-乙烯磺酸酯类化合物，这类化合物在激活PPARγ受体的同时可抑制PTP1B的活性。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一类新型的2-取代乙烯磺酸类化合物及其制备方法和应用。本发明的2-取代乙烯磺酸酯类化合物，以乙烯磺酸酯作为酸性头部，引入不同类型的苯基取代的杂环链状结构增大整个分子的疏水性，是一种新型的安全有效的PTP1B抑制剂；通过初步抑制PTP1B蛋白试验确认本发明所制备的新型化合物具有良好的抑制PTP1B蛋白活性，可以用于制备治疗及预防糖尿病和肥胖的药物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及的一种2-取代乙烯磺酸酯类化合物，其结构式为：

（a）R₁为式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）或式（Ⅳ）所示的结构：

Figure 201110287718X100002DEST_PATH_IMAGE002

（Ⅰ）、（Ⅱ）、

Figure 201110287718X100002DEST_PATH_IMAGE004

（Ⅲ）、

Figure 201110287718X100002DEST_PATH_IMAGE005

（Ⅳ）；

其中，R₄为氢、C₁-C₅的直链或支链烷基；Z，V，W，U为O、S或NH；R₅为式（Ⅴ）所示的结构：

Figure 201110287718X100002DEST_PATH_IMAGE006

（Ⅴ），

R₆，R₇，R₈，R₉为C₁-C₅的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基、杂芳香基中的任意一种；

（b）n₁为1～4的整数中的任意一种；n₂为0、1或2；Y为O、S、C、NH中的任意一种；

（c）R₃为氢、C₁-C₅的直链、支链烷基、取代的芳香基、杂芳香基中的任意一种；X为O或式（Ⅵ）所示的结构：

Figure 201110287718X100002DEST_PATH_IMAGE007

（Ⅵ）；

其中， R₁₄为氢、C₁-C₅的直链或支链烷基；

（d）R₂为式（Ⅶ）、式（Ⅷ）、式（Ⅸ）或式（Ⅹ）所示的结构：

Figure 201110287718X100002DEST_PATH_IMAGE008

（Ⅶ）、（Ⅷ）、

Figure 201110287718X100002DEST_PATH_IMAGE010

（Ⅸ）、（Ⅹ）；

其中，A，B，D为O、S或NH；R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃为C₁-C₅的烷基、硝基、羧基、氯、溴、氟、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基、杂芳香基中的任意一种。

优选的，其结构式为式（Ⅺ）所示的结构：

（Ⅺ），

其中n₃为1～4的整数中的任意一种；R₁₅为氢、C₁-C₅的烷基、芳香基、杂芳香基中的任意一种；R₁₆、R₁₇为氢、C₁-C₅的烷基、硝基、羧基、氟、氯、溴、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基、杂芳香基中的任意一种。

优选的，其结构式为式（Ⅻ）所示的结构：

Figure 201110287718X100002DEST_PATH_IMAGE013

（Ⅻ），

其中R₁₈、R₁₉为氢、C₁-C₅的烷基、芳香基、杂芳香基中的任意一种；R₂₀为氢、C₁-C₅的烷基、硝基、羧基、氟、氯、溴、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基、醛基、芳香基、杂芳香基中的任意一种。

优选的，其结构式为式（XIII）所示的结构：

（XIII），

其中，R为氢、C₁-C₅的直链、支链烷基、取代的芳香基、杂芳香基中的任意一种，X为O或N，Y为O或S。

优选的，其结构式为式（XIV）所示的结构：

Figure 201110287718X100002DEST_PATH_IMAGE015

（XIV）。

本发明还涉及一种制备上述式（XIII）所示的结构的2-取代乙烯磺酸酯类化合物的方法，包括如下步骤：

（1）取1摩尔当量的4-溴-3-氧代戊酸甲酯与1摩尔当量的取代苯甲酰胺或取代的硫代苯甲酰胺在甲苯中回流12小时得到5-甲基-2-取代苯基-4-羧酸甲酯噁唑或噻唑；

（2）取1.5摩尔当量的四氢铝锂溶于无水乙醚中，0℃条件下加入1摩尔当量的5-甲基-2-取代苯基-4-羧酸甲酯噁唑或噻唑还原得到（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲醇；

（3）取1摩尔当量的（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲醇溶于二氯甲烷中，0℃条件下滴加1.5摩尔当量的甲磺酰氯得到（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲磺酸甲酯；

（4）取1摩尔当量的（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲磺酸甲酯、1摩尔当量的羟基取代的苯甲醛与2摩尔当量的碳酸钾在乙腈中回流得到（（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲氧基）-取代苯甲醛；

（5）取1摩尔当量的（（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲氧基）-取代苯甲醛与1摩尔当量的（二乙氧基膦氧基）甲磺酸酯或甲磺酰胺溶于无水四氢呋喃中，在-78℃下滴加1.5摩尔当量的正丁基锂反应得到（反式）-2-（4-（（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲氧基）取代苯基）乙烯磺酸酯或酰胺；

（6）取1摩尔当量（反式）-2-（4-（（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲氧基）取代苯基）乙烯磺酸酯溶于无水四氢呋喃中，滴加3摩尔当量的四丁基氟化铵回流得到（反式）-2-（4-（（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲氧基）取代苯基）乙烯磺酸。

本发明还涉及一种制备上述式（XIV）所示的结构的2-取代乙烯磺酸酯类化合物的方法，包括如下步骤：

（1）取1摩尔当量的2,4-二羟基苯甲醛与1.2摩尔当量的氯化苄在乙腈中回流得到4-（苄氧基）-2-羟基苯甲醛；

（2）取1摩尔当量的4-（苄氧基）-2-羟基苯甲醛与1.5摩尔当量的溴乙酸乙酯在乙腈中回流得到6-（苄氧基）苯并呋喃-2-羧酸乙酯；

（3）取1摩尔当量的6-（苄氧基）苯并呋喃-2-羧酸乙酯经钯/碳常温常压下加氢得到6-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯；

（4）取1摩尔当量的6-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯与1.1摩尔当量的（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）甲磺酸甲酯溶于乙腈中，加入2摩尔当量的碳酸钾回流得到6-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯并呋喃-2-羧酸乙酯；

（5）取1摩尔当量的6-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯并呋喃-2-羧酸乙酯经过1.5摩尔当量的四氢铝锂还原得到（6-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯并呋喃-2-基）甲醇；

（6）取1摩尔当量的（6-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯并呋喃-2-基）甲醇经过2摩尔当量的PCC氧化得到6-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯并呋喃-2-甲醛；

（7）取1摩尔当量的6-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯并呋喃-2-甲醛与1摩尔当量的（二乙氧基膦氧基）甲磺酸酯溶于无水四氢呋喃中，在-78℃下滴加1.5摩尔当量的正丁基锂反应得到（反式）-2-（6-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯并呋喃-2-基）乙烯磺酸酯。

本发明还涉及一种上述的2-取代乙烯磺酸酯类化合物在制备用于抑制PTP1B蛋白活性药物中的用途。

优选的，所述用于抑制PTP1B蛋白活性药物为用于预防或治疗以PTP1B为靶点的糖尿病或肥胖症的药物。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明涉及的2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其衍生物，可以用于制备抑制PTP1B蛋白活性的药物，尤其是用于制备治疗或预防以PTP1B为靶点的糖尿病或肥胖症的药物。

附图说明

图1为2-（烷氧取代苯）乙烯磺酸酯或酰胺的制备方法合成路线示意图；

图2为2-（烷氧基取代本并呋喃）乙烯磺酸酯的制备方法合成路线示意图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙酸甲酯II的合成（图1）：将4-溴-3-氧代戊酸甲酯（10g，45mmol）溶解在甲苯中（200ml），然后分批加入苯甲酰胺（5.45g，45mmol），加完后回流12小时。反应完成后，过滤减压浓缩，硅胶色谱柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=10:1），得到2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙酸甲酯4.4g（黄色油，收率40%）。¹H NMR（（CD₃）₂CO；300MHz），δ_H：2.378（s，3H，CH₃），3.587（s，2H，CH₂），3.665（s，3H，OCH₃），7.473-7.499（m，3H，ArH），7.950-7.982（m，2H，ArH）。

实施例2

2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙醇III的合成（图1）：将四氢铝锂（207.1mg，5.45mmol）溶于无水乙醚（20ml）中，在-5℃时滴加2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙酸甲酯（890mg,3.63mmol）的乙醚溶液，滴加结束后，常温搅拌半小时。反应完成后，向反应体系中滴加饱和的氯化铵水溶液淬灭，直至反应体系出现白色絮状物。过滤，水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用饱和的食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙醇710mg（无色固体，收率96%）。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.347（s，3H，CH₃），2.754-2.792（t，2H，CH₂ CH ₂，J=5.7Hz），3.924-3.963（t，2H，CH ₂CH₂，J=5.8Hz）,6.0-6.5（brs，1H，OH），7.431-7.450（m，3H，ArH），7.989-8.021（m，2H，ArH）。

实施例3

2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）甲磺酸乙酯IV的合成（图1）：将2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙醇（630mg，3.1mmol）溶于二氯甲烷（15ml）中，滴加三乙胺（0.64ml,4.65mmol），然后将甲磺酰氯（0.37ml,4.65mmol）在0℃时滴加到反应体系中，滴加结束后，常温搅拌4小时。反应完成后，向反应体系中滴加饱和的氯化铵水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用饱和的食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后硅胶色谱柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=5:1），得到2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）甲磺酸乙酯700mg（无色固体，收率80%）。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.365（s，3H，CH₃），2.935-2.978（m，5H，CH₂ CH ₂，CH₃），4.509-4.553（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.6Hz），7.423-7.446（m，3H，ArH），7.957-7.990（m，2H，ArH）。

实施例4

4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯甲醛V₁的合成（图1）：将2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）甲磺酸乙酯（690mg,2.45mmol）、对羟基苯甲醛（299mg,2.45mmol）和碳酸钾（675.8mg，4.9mmol）溶于乙腈（20ml）中，回流12小时。反应完成后，向反应体系中滴加饱和的氯化铵水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用饱和的食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后硅胶色谱柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=5:1），得到4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯甲醛620mg（固体，收率82%）。¹H NMR（（CD₃）₂CO；300MHz），δ_H：2.395（s，3H，CH₃），2.989-3.033（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.6Hz），4.366-4.410（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.6Hz），7.104-7.133（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.462-7.488（m,3H，ArH），7.842-7.871（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.957-7.989（m，2H，ArH），9.886（s，1H，CHO）。

实施例5

（二乙氧基膦氧基）甲磺酸乙酯VI₁的合成（图1）：将甲磺酸乙酯（5g,40.3mmol）溶于无水四氢呋喃中，将反应体系温度降至-78℃，在氮气环境下滴加正丁基锂（37.8ml,60.45mmol），滴加完成后，搅拌15分钟，然后滴加膦酰氯二乙酯（5.8ml，40.3mmol），滴加完成后，将反应体系缓慢升至室温，搅拌4小时。反应完成后，向反应体系中滴加饱和的氯化铵水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用饱和的食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后硅胶色谱柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到（二乙氧基膦氧基）甲磺酸乙酯1.61g（无色油，收率20%）。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.333-1.372（t，9H，3OCH₂ CH ₃，J=5.85Hz），3.692-3.749（d，2H，CH₂，J=17.1Hz），4.266-4.337（q，6H，3OCH ₂CH₃，J=6.9Hz，7.2Hz）。

实施例6

（E）-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₁的合成（图1）：将（二乙氧基膦氧基）甲磺酸乙酯（50mg,0.19mmol）溶于无水四氢呋喃（15ml）中，将反应体系温度降至-78℃，在氮气环境下滴加正丁基锂（0.18ml,0.29mmol），滴加完成后，搅拌15分钟。然后加入4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯甲醛（58.4mg,0.19mmol），完成后将反应体系缓慢升至室温，搅拌4小时。反应完成后，向反应体系中滴加饱和的氯化铵水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用饱和的食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后硅胶色谱柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=3:1），得到（E）-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯60mg（白色固体，收率75%）。¹H NMR（（CD₃）₂CO；300MHz），δ_H：1.302-1.349（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），2.403（s，3H，CH₃），2.977-3.021（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.6Hz），4.156-4.227（q，2H，OCH ₂CH₃，J=6.9Hz，7.2Hz），4.334-4.378（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.6Hz），6.950-7.002（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.036-7.065（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.471-7.497（m，3H，ArH），7.507-7.559（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.691-7.720（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.960-7.993（m，2H，ArH）。

实施例7

（E）-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸I₂的合成（图1）：将（E）-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯（100mg,0.24mmol）溶于无水四氢呋喃（15ml）中，滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液（0.72ml,0.72mmol），滴加完成后回流6小时。反应完成后，用1摩尔每升的盐酸水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用饱和的食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后硅胶色谱柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=1:1），得到（E）-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸30mg（白色固体，收率33%）。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.356（s，3H，CH₃），2.940-2.984（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.6Hz），4.201-4.245（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.6Hz），7.174-7.226（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.839-6.859（d，2H，ArH，J=6Hz），7.278-7.419（m，6H，5ArH,CH=CH），7.951-7.974（m，2H，ArH），10.025（s，1H，SO₃H）。

实施例8

（二乙氧基膦氧基）甲磺酸甲酯VI₂的合成（图1）：参照实施例5，收率15%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.365-1.398（t，6H，2CH₂ CH ₃，J=4.95Hz），3.734-3.791（d，2H，CH₂，J=17.1Hz），4.032（s，3H，OCH₃）,4.142-4.219（q，2H，OCH ₂CH₃，J=8.7Hz，7.2Hz），4.243-4.318（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz，8.1Hz）。

实施例9

（二乙氧基膦氧基）甲磺酸丁酯VI₃的合成（图1）：参照实施例5，收率35%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：0.945-0.969（t，3H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₃，J=2.1Hz），1.324-1.370（t，6H，2OCH₂ CH ₃，J=6.9Hz），1.625-1.763（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₃），3.696-3.753（d，2H，CH₂，J=17.1Hz），4.206-4.255（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₃，J=7.35Hz），4.281-4.374（q，4H，2OCH ₂CH₃，J=6.3Hz，6.6Hz）。

实施例10

（二乙氧基膦氧基）-N-甲基-N-苯基甲磺酰胺VI₄的合成（图1）：参照实施例5，收率46%，¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.324-1.370（t，6H，2OCH₂ CH ₃，J=6.9Hz），3.326（s，3H，NCH₃），3.696-3.753（d，2H，CH₂，J=17.1Hz），4.281-4.374（q，4H，2OCH ₂CH₃，J=6.3Hz，6.6Hz），7.378-7.395（m，5H，ArH）。

实施例11

（二乙氧基膦氧基）-N-苯基甲磺酰胺VI₅的合成（图1）：参照实施例5，收率40%，¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.324-1.370（t，6H，2OCH₂ CH ₃，J=6.9Hz），3.696-3.753（d，2H，CH₂，J=17.1Hz），4.281-4.374（q，4H，2OCH ₂CH₃，J=6.3Hz，6.6Hz），7.378-7.395（m，5H，ArH）。

实施例12

（二乙氧基膦氧基）-N-（2-氯苯基）甲磺酰胺VI₆的合成（图1）：参照实施例5，收率51%，¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.186-1.233（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），1.324-1.356（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=4.8Hz），3.696-3.753（d，2H，CH₂，J=17.1Hz），4.096-4.130（q，2H，OCH ₂CH₃，J=6.9Hz，2.4Hz），4.187-4.324（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.5Hz，7.2Hz），7.317-7.350（m，2H，ArH），7.417-7.428（m，1H，ArH），7.475-7.507（m，1H，ArH）。

实施例13

（二乙氧基膦氧基）-N-（2-氯-3-氟苯基）甲磺酰胺VI₇的合成（图1）：参照实施例5，收率38%，¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.312-1.336（t，6H，2OCH₂ CH ₃，J=3.6Hz），3.696-3.753（d，2H，CH₂，J=17.1Hz），4.187-4.261（q，4H，2OCH ₂CH₃，J=7.2Hz，7.8Hz），7.178-7.257（m，2H，ArH），7.377-7.399（m，1H，ArH）。

实施例14

（二乙氧基膦氧基）-N-苄基甲磺酰胺VI₈的合成（图1）：参照实施例5，收率50%，¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.292-1.318（t，6H，2OCH₂ CH ₃，J=3.9Hz），2.863（s，2H，NHCH ₂Ph），4.086-4.119（q，4H，2OCH ₂CH₃，J=3.3Hz，2.4Hz），4.726-4.763（d，2H，CH₂，J=11.1Hz），7.286-7.358（m，3H，ArH），7.487-7.514（m，2H，ArH）。

实施例15

（二乙氧基膦氧基）-N-（2,4-二氟苯基）甲磺酰胺VI₉的合成（图1）：参照实施例5，收率55%，¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.226-1.273（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），1.337-1.384（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），3.696-3.753（d，2H，CH₂，J=17.1Hz），4.096-4.156（q，2H，OCH ₂CH₃，J=6Hz，7.8Hz），4.245-4.318（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz，7.5Hz），6.901-6.963（m，2H，ArH），7.338-7.367（m，1H，ArH）。

实施例16

（二乙氧基膦氧基）-N-（4-甲氧基苄基）甲磺酰胺VI₁₀的合成（图1）：参照实施例5，收率50%，¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.286-1.333（t，6H，2OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），2.822（s，2H，NHCH ₂Ph），3.786（s，3H，OCH₃），4.105-4.136（q，4H，2OCH ₂CH₃，J=2.1Hz，2.1Hz），4.682-4.717（d，2H，CH₂，J=10.5Hz），6.841-6.870（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.428-7.456（d，2H，ArH，J=8.4Hz）。

实施例17

（E）-N-甲基-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）-N-苯基乙烯磺酰胺I₃的合成（图1）：参照实施例6。收率54.2%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.407（s，3H，CH₃），3.007-3.050（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.45Hz），3.273（s，3H，NCH₃），4.289-4.331（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.3Hz），6.514-6.565（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.909-6.937（d，2H，ArH，J=8.4Hz），7.279-7.460（m，11H，10ArH，CH=CH），8.006-8.025（m，2H，ArH）。

实施例18

（E）-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）-N-苯基乙烯磺酰胺I₄的合成（图1）：参照实施例6。收率19%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.383（s，3H，CH₃），2.977-3.021（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.6Hz）,4.251-4.295（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.6Hz）,6.622-6.673（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.658-6.687（d，2H，ArH，J=8.7Hz）,7.197-7.222（d，2H，ArH，J=7.5Hz）,7.279-7.350（m，5H，ArH），7.421-7.471（m，4H，3ArH，CH=CH），7.973-8.006（m，2H，ArH）。

实施例19

（E）-N-（2-氯苯基）-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酰胺I₅的合成（图1）：参照实施例6。收率25%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.399（s，3H，CH₃），3.007-3.049（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.3Hz）,4.277-4.319（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.3Hz）,6.588-6.639（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.876-6.906（d，2H，ArH，J=9Hz）,7.070-7.100（m，1H，ArH），7.341-7.393（m，3H，2ArH，CH=CH），7.444-7.464（m，4H，ArH），7.621-7.653（m，1H，ArH），8.013-8.028（m，2H，ArH）。

实施例20

（E）-N-（3-氯-4-氟苯基）-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酰胺I₆的合成（图1）：参照实施例6。收率19%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.376（s，3H，CH₃），2.970-3.012（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.3Hz）,4.244-4.288（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.6Hz）,6.591-6.642（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.857-6.885（d，2H，ArH，J=8.4Hz）,7.002-7.125（m，2H，ArH），7.321-7.350（d，2H，ArH，J=8.7Hz）,7.381-7.431（m，4H，3ArH，CH=CH），7.864（s，1H，ArH），7.956-7.986（m，2H，ArH）。

实施例21

（E）-N-苄基-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酰胺I₇的合成（图1）：参照实施例6。收率44%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.408（s，3H，CH₃），2.892（s，2H，NHCH ₂Ph），3.012-3.055（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.0Hz）,4.291-4.336（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.75Hz）,6.507-6.558（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.906-6.935（d，2H，ArH，J=8.7Hz）,7.329-7.7.405（m，8H，7ArH，CH=CH），7.442-7.458（m，3H，ArH），8.005-8.036（m，2H，ArH）。

实施例22

（E）-N-（2，4-二氟苯基）-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酰胺I₈的合成（图1）：参照实施例6。收率49%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.392（s，3H，CH₃），2.992-3.035（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.45Hz）,4.269-4.313（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.6Hz）,6.486（s，1H，ArH），6.574-6.625（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.839-6.958（m，3H，ArH）,7.329-7.739（m，3H，2ArH，CH=CH），7.432-7.455（m，3H，ArH），7.521-7.598（m，1H，ArH），7.993-8.017（m，2H，ArH）。

实施例23

（E）-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）-N-（吡啶-2-基）乙烯磺酰胺I₉的合成（图1）：参照实施例6。收率33%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.392（s，3H，CH₃），3.036-3.075（t，2H，CH ₂CH₂，J=5.85Hz）,4.281-4.325（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.6Hz）,5.036（s，1H，NH），6.637-6.689（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.921-6.950（d，2H，ArH，J=8.7Hz）,7.424-7.467（m，9H，ArH），7.497-7.549（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.975-8.007（m，2H，ArH）。

实施例24

（E）-N-（4-甲氧基苄基）-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酰胺I₁₀的合成（图1）：参照实施例6。收率77%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.403（s，3H，CH₃），2.848（s，2H，NHCH ₂Ph），3.004-3.047（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.45Hz）,3.815（s，3H，OCH₃），4.283-4.327（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.6Hz）,6.490-6.541（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.900-6.932（d，2H，ArH，J=9.6Hz）,7.228-7.273（m，3H，2ArH，CH=CH），7.354-7.382（d，2H，ArH，J=8.4Hz），7.434-7.485（m，4H，ArH），7.999-8.025（m，2H，ArH）。

实施例25

4-（3-溴丙氧基）苯甲醛的合成（图1）：将对羟基苯甲醛（5g,41mmol）溶于乙腈（100ml）中，加入碳酸钾（6.2g，45.1mmol）和1,3-二溴丙烷（4.4ml,43.05mmol）,加完以后在80℃条件下搅拌4小时。反应完成后，将反应体系冷却到室温，减压浓缩，得到的残留物分散中水中，用氯仿萃取，合并有机相，用饱和的食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后硅胶色谱柱纯化（氯仿：甲醇=20:1），得到4-（3-溴丙氧基）苯甲醛3.26g（油，收率33%）。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.325-2.385（q，2H，OCH₂ CH ₂CH₂Br，J=6Hz），3.585-3.628（t，2H，OCH₂CH₂ CH ₂Br，J=6.45Hz），4.168-4.206（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂Br，J=5.7Hz），6.986-7.015（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.817-7.846（d，2H，ArH，J=8.7Hz），9.876（s，1H，CHO）。

实施例26

4-（4-溴丁氧基）苯甲醛的合成（图1）：参照实施例25。收率44%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.979-2.095（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₂Br，J=6Hz），3.468-3.510（t，2H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₂Br，J=6.3Hz），4.054-4.093（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₂Br，J=5.85Hz），6.964-6.993（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.809-7.838（d，2H，ArH，J=8.7Hz），9.870（s，1H，CHO）。

实施例27

6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺的合成（图1）：将硫氰酸铵（24.7g，324.8mmol）和BDMS（27g，121.8mmol）溶于乙腈（200ml）中，分批加入对甲氧基苯胺（10g,81.2mmol），加完后室温搅拌4小时。反应完成后，过滤，滤液依次用碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后硅胶色谱柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=5:1）得到6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺12.4g（黄色固体，收率85%）。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：3.838（s，3H，OCH₃），5.0-5.5（brs，2H，NH₂），6.879-6.916（m，1H，ArH），7.115-7.123（d，1H，ArH，J=2.4Hz），7.415-7.444（d，1H，ArH，J=8.7Hz）。

实施例28

4-（3-（6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基胺）丙氧基）苯甲醛V₂的合成（图1）：将4-（3-溴丙氧基）苯甲醛（500mg, 2.1mmol）、6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺（378.5mg, 2.1mmol）和碳酸钾（442.3mg, 3.2mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（20ml）中，反应体系在90℃条件下搅拌18小时。反应结束后，将反应体系温度冷却至室温，向反应体系中加入少量水，然后用甲苯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤三次后，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后硅胶色谱柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=5:1）。得到4-（3-（6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基胺）丙氧基）苯甲醛250mg（黄色固体，收率35%）。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.444-2.488（m，2H，OCH₂ CH ₂CH₂NH），3.891（s，3H，OCH₃），4.135-4.173（t，2H，OCH₂CH₂ CH ₂NH，J=5.7Hz），4.366-4.409（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂NH，J=6.45Hz），6.967-7.079（m，4H，ArH），7.274-7.306（m，1H，ArH），7.837-7.866（d，2H，ArH，J=8.7Hz），9.905（s，1H，CHO）。

实施例29

4-（4-（6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基胺）丁氧基）苯甲醛V₃的合成（图1）：参考实施例28，收率48%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.894-1.963（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₂NH），3.874（s，3H，OCH₃），4.088-4.127（t，2H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₂NH，J=5.85Hz），4.206-4.253（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₂NH，J=7.05Hz），6.958-6.987（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.022-7.060（m，1H，ArH），7.257-7.288（m，1H，ArH），7.682-7.711（d，1H，ArH，J=8.7Hz），7.805-7.834（d，2H，ArH，J=8.7Hz），9.876（s，1H，CHO）。

实施例30

（E）-2-（4-（3-（6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺）丙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₁₁的合成（图1）：参照实施例6，收率35%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.384-1.431（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），2.229-2.248（m，2H，OCH₂ CH ₂CH₂NH），3.664-3.679（t，2H，OCH₂CH₂ CH ₂NH，J=2.25Hz），3.831（s，3H，OCH₃），4.145-4.165（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.05Hz），4.212-4.235（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂NH，J=3.45Hz），6.572-6.624（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.893-6.902（m，1H，ArH），6.933-6.962（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.126-7.134（d，1H，ArH，J=2.4Hz），7.426-7.475（m，1H，ArH），7.523-7.575（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz）。

实施例31

（E）-2-（4-（4-（6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺）丁氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₁₂的合成（图1）：参照实施例6，收率11%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.380-1.428（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.2Hz），1.900-1.941（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₂NH），3.503-3.539（t，2H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₂NH，J=5.4Hz），3.831（s，3H，OCH₃），4.045-4.077（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₂NH，J=4.8Hz），4.185-4.256（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），6.567-6.618（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.890-6.937（m，3H，ArH），7.135-7.143（d，1H，ArH，J=2.4Hz），7.428-7.468（m，3H，ArH），7.525-7.577（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz）。

实施例32

4-苯基噻唑-2-胺的合成（图1）：将硫脲（6.3g，83.2mmol）分批加到苯乙酮（5g,41.6mmol）中，然后分批加入碘（10.6g,41.6mmol），加完后反应体系在室温下机械搅拌1小时。反应结束后，向反应体系中加入乙醇（100ml），待反应物分散后加入适量温水，过滤，收集滤渣，依次用水、乙醇和乙醚洗涤，干燥后得到4-苯基噻唑-2-胺1.56g（无色固体，收率21%）。¹H NMR（DMSO-d₆；300MHz），δ_H：7.219（s，1H，CH），7.423-7.511（m，3H，ArH）,7.706-7.738（m，2H，ArH），8.3-8.8（brs，2H，NH₂）。

实施例33

4-（3-（4-苯基噻唑-2-基胺）丙氧基）苯甲醛V₄的合成（图1）：参照实施例28，收率33%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.470-2.509（m，2H，OCH₂ CH ₂CH₂NH），4.130-4.168（t，2H，OCH₂CH₂ CH ₂NH，J=5.7Hz），4.377-4.420（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂NH，J=6.45Hz），6.995-7.013（d，2H，ArH，J=5.4Hz），7.328-7.434（m，3H，ArH），7.816-7.885（m，4H，ArH），8.597（s，1H，CH），9.886（s，1H，CHO）。

实施例34

4-（4-（4-苯基噻唑-2-基胺）丁氧基）苯甲醛V₅的合成（图1）：参照实施例28，收率27%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.901-1.964（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₂NH），4.092-4.132（t，2H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₂NH，J=6Hz），4.229-4.276（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₂NH，J=7.05Hz），6.958-6.986（d，2H，ArH，J=9Hz），7.314-7.407（m，3H，ArH），7.801-7.880（m，4H，ArH）,8.638（s，1H，CH），9.874（s，1H，CHO）。

实施例35

（E）-2-（4-（3-（4-苯基噻唑-2基胺）丙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₁₃的合成（图1）：参照实施例6，收率47%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.389-1.436（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），2.462-2.507（m，2H，OCH₂ CH ₂CH₂NH），4.096-4.133（t，2H，OCH₂CH₂ CH ₂NH，J=5.55Hz），4.193-4.264（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），4.384-4.427（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂NH，J=6.45Hz）,6.576-6.627（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.925-6.954（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.252（s，1H，CH），7.405-7.473（m，5H，ArH），7.473-7.526（d，1H，CH=CH，J=15.9Hz），7.881-7.905（d，2H，ArH，J=7.2Hz）。

实施例36

（E）-2-（4-（4-（4-苯基噻唑-2基胺）丁氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₁₄的合成（图1）：参照实施例6，收率80%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.357-1.405（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.2Hz），1.906-1.944（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₂NH），4.041-4.081（t，2H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₂NH，J=6Hz），4.162-4.239（q，2H，OCH ₂CH₃，J=6.9Hz），4.333-4.397（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₂NH，J=9.6Hz），6.549-6.600（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.879-6.908（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.225（s，1H，CH），7.359-7.439（m，5H，ArH），7.502-7.554（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.857-7.879（d，2H，ArH，J=6.6Hz）。

实施例37

2,4-二氧-4-苯基丁酸乙酯的合成（图1）：将苯乙酮（10g,83mmol）溶于甲苯（200ml）中，分批加入氢化钠（6.4g,166mmol），加完后将反应体系加热至50℃，然后加入草酸二乙酯（17ml,124.5mmol），加完后回流1.5小时。反应结束后过滤，收集滤液，减压浓缩后硅胶色谱柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=10:1），得到2,4-二氧-4-苯基丁酸乙酯2.49g（红色固体，收率14%）。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.389-1.437（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.2Hz），4.365-4.437（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），7.086（s，2H，CH₂），7.482-7.612（m，3H，ArH），7.984-8.012（m，2H，ArH）。

实施例38

5-苯基异噁唑-3-甲酸乙酯的合成（图1）：将2,4-二氧-4-苯基丁酸乙酯（2g，9.1mmol）溶于乙醇（40ml）中，分批加入羟胺盐酸盐（1.9g,27.3mmol），回流搅拌1小时。反应结束后，将反应体系冷却至室温，过滤，滤液浓缩后经硅胶色谱柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=10:1），得到5-苯基异噁唑-3-甲酸乙酯1.11g（黄色固体，收率56%）。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.389-1.437（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.2Hz），4.365-4.437（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），6.590（s，1H，CH），7.482-7.612（m，3H，ArH），7.984-8.012（m，2H，ArH）。

实施例39

（5-苯基异噁唑-3-基）甲醇的合成（图1）：参照实施例2，收率56%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：4.813（s，2H，CH ₂OH），6.590（s，1H，CH），7.440-7.461（m，3H，ArH），7.751-7.781（m，2H，ArH）。

实施例40

（5-苯基异噁唑-3-基）甲磺酸甲酯的合成（图1）：参照实施例3，收率97%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：3.094（s，3H，CH₃），5.347（s，2H，CH₂），6.680（s，1H，CH），7.464-7.487（m，3H，ArH），7.769-7.801（m，2H，ArH）。

实施例41

4-（（5-苯基异噁唑-3-基）甲氧基）苯甲醛V₆的合成（图1）：参照实施例4，收率73%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：5.290（s，2H，CH₂），6.654（s，1H，CH），7.115-7.144（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.455-7.478（m，3H，ArH），7.771-7.803（m，2H，ArH），7.851-7.880（d，2H，ArH，J=8.7Hz），9.902（s，1H，CHO）。

实施例42

（E）-2-（4-（（5-苯基异噁唑-3-基）甲氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₁₅的合成（图1）：参照实施例5。收率41%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.379-1.427（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.2Hz），4.184-4.256（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），5.264（s，2H，CH₂），6.592-6.657（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.657（s，1H，CH），7.053-7.082（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.468-7.507（m，5H，ArH），7.531-7.583（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.781-7.814（m，2H，ArH）。

实施例43

（E）-2-（4-（（5-（4-乙氧基苯基异噁唑-3-基）甲氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₁₆的合成（图1）。参照实施例5。收率97%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.379-1.479（m，6H，2OCH₂ CH ₃），4.061-4.108（q，2H，OCH ₂CH₃，J=2.4Hz），4.183-4.254（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），5.242（s，2H，CH₂），6.516（s，1H，CH），6.587-6.639（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.955-6.985（d，2H，ArH，J=9Hz），7.048-7.078（d，2H，ArH，J=9Hz），7.503-7.529（d，2H，ArH，J=7.8Hz），7.529-7.581（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.700-7.730（d，2H，ArH，J=9Hz）。

实施例44

（E）-2-（5-（4-乙氧基苯基异噁唑-3-基）乙烯磺酸乙酯I₁₇的合成（图1）。参照实施例5。收率97%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.417-1.488（m，6H，2OCH₂ CH ₃），4.076-4.122（q，2H，OCH ₂CH₃，J=6.6Hz），4.259-4.330（q，2H，OCH ₂CH₃，J=6.9Hz），6.575（s，1H，CH₁），6.930-6.983（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.983-7.013（d，2H，ArH，J=9Hz），7.611-7.664（d，1H，CH=CH，J=15.9Hz），7.719-7.748（d，2H，ArH，J=8.7Hz）。

实施例45

（E）-2-（1-（2-（6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基胺）乙基）-1H-吲哚-5-基）乙烯磺酸乙酯I₁₈的合成（图1）：参照实施例6，收率11%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.254-1.278（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=3.6Hz），3.541-3.634（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.6Hz），3.805（s，3H，OCH₃），4.123-4.146（q，2H，OCH ₂CH₃，J=3.6Hz），4.379-4.417（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6Hz），6.444-6.496（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.759-6.752（s，1H，ArH），7.186-7.194（d，1H，CHCH，J=2.4Hz），7.241-7.248（d，1H，CHCH，J=2.1Hz），7.292-7.664（m，5H，ArH），7.894-7.941（d，1H，CH=CH，J=14.1Hz）。

实施例46

（E）-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸甲酯I₁₉的合成（图1）：参照实施例6，收率87%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.400（s，3H，CH₃），3.006-3.051（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.75Hz），3.841（s，3H，OCH₃），4.300-4.343（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.45Hz），6.526-6.578（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.933-6.961（d，2H，ArH，J=8.4Hz），7.440-7.468（m，5H，ArH），7.532-7.583（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），7.998-8.022（m，2H，ArH）。

实施例47

（E）-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸丁酯I₂₀的合成（图1）：参照实施例6，收率46%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：0.859-0.935（t，3H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₃，J=11.4Hz），1.265-1.340（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₃），2.396（s，3H，CH₃），2.982-3.021（t，2H，CH ₂CH₂，J=5.85Hz），4.118-4.161（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₃，J=6.45Hz），4.282-4.313（t，2H，CH₂ CH ₂，J=4.65Hz），6.548-6.601（d，1H，CH=CH，J=15.9Hz），6.928-6.956（d，2H，ArH，J=8.4Hz），7.431-7.449（m，5H，ArH），7.512-7.563（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），7.991-8.007（m，2H，ArH）。

实施例48

（E）-2-（4-甲氧基-3-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₂₁的合成（图1）：参照实施例6，收率63%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.361-1.408（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），2.401（s，3H，CH₃），3.051-3.097（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.9Hz），3.913（s，3H，OCH₃），4.160-4.231（q，2H，OCH ₂CH₃，J=6.9Hz），4.314-4.360（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.9Hz），6.571-6.623（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.873-6.903（d，1H，ArH，J=9Hz），7.081-7.097（m，2H，ArH），7.432-7.455（m，3H，ArH），7.485-7.537（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.989-8.020（m，2H，ArH）。

实施例49

（E）-2-（4-甲氧基-3-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸甲酯I₂₂的合成（图1）：参照实施例6，收率83%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.396（s，3H，CH₃），3.047-3.092（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.75Hz），3.817（s，3H，OCH₃），3.917（s，3H，OCH₃），4.316-4.362（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.9Hz），6.539-6.591（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.878-6.907（d，1H，ArH，J=8.7Hz），7.095-7.101（m，2H，ArH），7.432-7.452（m，3H，ArH）,7.501-7.552（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），7.988-8.013（m，2H，ArH）。

实施例50

（E）-2-（4-甲氧基-3-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸丁酯I₂₃的合成（图1）：参照实施例6，收率42%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：0.876-0.899（t，3H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₃，J=3.45Hz），1.265-1.344（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₃），2.390（s，3H，CH₃），3.035-3.081（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.9Hz），3.858（s，3H，OCH₃），4.295-4.341（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.9Hz），4.550-4.594（t，2H，OCH₂CH₂CH₂CH₃，J=6.6Hz），6.539-6.591（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.847-6.856（m，2H，ArH），6.944（s，1H，ArH），7.421-7.444（m，3H，ArH），7.501-7.552（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），7.984-8.013（m，2H，ArH）。

实施例51

（E）-2-（4-（苄氧基） -2-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸甲酯I₂₄的合成（图1）：参照实施例6，收率43%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.443（s，3H，CH₃），3.064-3.084（t，2H，CH ₂CH₂，J=6Hz），3.719（s，3H，OCH₃），4.376-4.418（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.3Hz），5.098（s，2H，OCH ₂Ph），6.623（s，1H，ArH），6.681-6.733（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.320-7.349（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.367-7.430（m，8H，ArH），7.621-7.672（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），8.011-8.031（m，2H，ArH）。

实施例52

（E）-2-（4-（苄氧基） -2-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₂₅的合成（图1）：参照实施例6，收率10%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.266-1.307（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=6.15Hz），2.440（s，3H，CH₃），3.030-3.072（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.3Hz），4.072-4.138（q，2H，OCH ₂CH₃，J=6.9Hz），4.358-4.378（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6Hz），5.092（s，2H，OCH ₂Ph），6.616（s，1H，ArH），6.720-6.771（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），7.317-7.347（d，2H，ArH，J=9Hz），7.364-7.414（m，8H，ArH）,7.618-7.670（d，1H,CH=CH，J=15.6Hz），7.992-8.004（m，2H，ArH）。

实施例53

（E）-2-（4-（苄氧基） -2-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸丁酯I₂₆的合成（图1）：参照实施例6，收率11%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：0.848-0.893（t，3H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₃，J=6.75Hz），1.268-1.297（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₃），2.383（s，3H，CH₃），3.003-3.021（t，2H，CH ₂CH₂，J=2.7Hz），4.259-4.277（t，2H，CH₂ CH ₂，J=2.7Hz），4.571-4.616（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₃，J=6.75Hz），5.045（s，2H，OCH ₂Ph），6.559（s，1H，ArH），6.720-6.771（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），7.116-7.142（m，2H，ArH），7.418-7.437（m，8H，ArH），7.618-7.670（d，1H,CH=CH，J=15.6Hz），8.034-8.060（m，2H，ArH）。

实施例54

（E）-2-（4-甲基-3-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸甲酯I₂₇的合成（图1）：参照实施例6，收率36%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：2.22（s，3H，CH₃），2.385（s，3H，CH₃），2.999-3.042（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.45Hz），3.820（s，3H，OCH₃），4.259-4.302（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.45Hz），6.609-6.660（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.961-7.012（m，2H，ArH），7.147-7.172（d，1H，ArH，J=7.5Hz），7.413-7.433（m，3H，ArH），7.520-7.571（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），7.969-7.995（m，2H，ArH）。

实施例55

（E）-2-（4-甲基-3-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₂₈的合成（图1）：参照实施例6，收率32%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.359-1.407（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.2Hz），2.220（s，3H，CH₃），2.389（s，3H，CH₃），3.000-3.043（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.45Hz），4.165-4.236（q，2H，OCH ₂CH₃，J=6.9Hz），4.259-4.302（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.45Hz），6.639-6.691（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.959-7.008（m，2H，ArH），7.146-7.171（d，1H，ArH，J=7.5Hz），7.413-7.438（m，3H，ArH），7.506-7.558（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.973-7.999（m，2H，ArH）。

实施例56

（E）-2-（2-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₂₉的合成（图1）：参照实施例6，收率30%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.280-1.327（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），2.430（s，3H，CH₃），3.020-3.062（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.3Hz），4.079-4.150（q，2H，OCH ₂CH₃，J=6.9Hz），4.372-4.414（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.3Hz），6.845-6.897（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.945-7.002（m，2H，ArH），7.401-7.413（m，5H，ArH），7.704-7.756（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.960-7.986（m，2H，ArH）。

实施例57

（E）-2-（2-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸丁酯I₃₀的合成（图1）：参照实施例6，收率10%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：0.875-0.910（t，3H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₃，J=5.25Hz），1.251-1.422（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₃），2.374（s，3H，CH₃），2.986-3.025（t，2H，CH ₂CH₂，J=5.85Hz），4.046-4.107（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₃，J=9.15Hz），4.292-4.343（t，2H，CH₂ CH ₂，J=7.65Hz），6.845-6.897（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.945-7.002（m，2H，ArH），7.401-7.413（m，5H，ArH），7.704-7.756（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.960-7.986（m，2H，ArH）。

实施例58

（E）-2-（3-甲氧基-2-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₃₁的合成（图1）：参照实施例6，收率35%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.251-1.298（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），2.387（s，3H，CH₃），2.971-3.016（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.75Hz），3.846（s，3H，OCH₃），4.044-4.115（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），4.342-4.387（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.75Hz），6.761-6.814（d，1H，CH=CH，J=15.9Hz），6.964-7.059（m，3H，ArH），7.402-7.420（m，3H，ArH），7.761-7.814（d，1H，CH=CH，J=15.9Hz），7.971-7.996（m，2H，ArH）。

实施例59

（E）-2-（3-甲氧基-2-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸丁酯I₃₂的合成（图1）：参照实施例6，收率43%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：0.715-0.761（t，3H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₃，J=6.9Hz），1.168-1.253（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₃），2.386（s，3H，CH₃），2.958-2.999（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.15Hz），3.841（s，3H，OCH₃），4.370-4.405（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₃，J=5.25Hz），4.702-4.728（t，2H，CH₂ CH ₂，J=3.9Hz），6.761-6.814（d，1H，CH=CH，J=15.9Hz），6.803-6.829（d，1H，ArH，J=7.8Hz），6.877-6.899（d，1H，ArH，J=6.6Hz），6.985-7.033（t，1H，ArH，J=7.2Hz），7.417-7.440（m，3H，ArH），7.761-7.814（d，1H，CH=CH，J=15.9Hz），8.020-8.045（m，2H，ArH）。

实施例60

（E）-3-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）丙烯-1-磺酸乙酯I₃₃的合成（图1）：参照实施例6，收率20%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.351-1.398（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），2.372（s，3H，CH₃），2.961-3.004（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.45Hz），3.929-3.954（t，2H，CH₂ CH ₂，J=7.5Hz），4.232-4.320（m，4H，OCH ₂CH₃，CH ₂CH=CH），6.016-6.094（m，1H，CH₂ CH=CH），6.605-6.658（d，1H，CH₂CH=CH，J=15.9Hz），6.848-6.877（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.299-7.328（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.411-7.429（m，3H，ArH），7.967-7.993（m，2H，ArH）。

实施例61

（E）-4-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）丁烯-1-磺酸乙酯I₃₄的合成（图1）：参照实施例6，收率44%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.255-1.289（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=5.1Hz），2.387（s，3H，CH₃），2.545-2.597（m，2H，CH₂ CH ₂CH=CH），2.724-2.773（t，2H，CH ₂CH₂CH=CH，J=7.35Hz），2.961-3.005（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.6Hz），3.967-4.039（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.5Hz），4.194-4.238（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.6Hz），6.105-6.156（d，1H，CH₂CH₂CH=CH，J=15.3Hz），6.740-6.783（m，1H，CH₂CH₂ CH=CH），6.810-6.838（d，2H，ArH，J=8.4Hz），7.032-7.061（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.413-7.437（m，3H，ArH），7.974-8.006（m，2H，ArH）。

实施例62

（E）-4-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）丁烯-1-磺酸丁酯I₃₅的合成（图1）：参照实施例6，收率58%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：0.877-0.922（t，3H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₃，J=6.75Hz），1.228-1.330（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₃），2.384（s，3H，CH₃），2.543-2.589（m，2H，CH₂ CH ₂CH=CH），2.721-2.745（t，2H，CH ₂CH₂CH=CH，J=7.2Hz），2.963-3.006（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.45Hz），3.931-3.974（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₃，J=6.45Hz），4.196-4.239（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6.45Hz），6.157-6.107（d，1H，CH₂CH₂CH=CH，J=15Hz），6.738-6.774（m，1H，CH₂CH₂ CH=CH），6.808-6.836（d，2H，ArH，J=8.4Hz），7.032-7.061（d，2H，ArH，J=8.7Hz）,7.419-7.430（m，3H，ArH），7.987-8.012（m，2H，ArH）。

实施例63

（E）-2-（苯并[d][1,3]二氧-5-基）乙烯磺酸乙酯I₃₆的合成（图1）：参照实施例6，收率41%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.368-1.415（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），4.173-4.244（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），6.036（s，2H，OCH₂O），6.520-6.571（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.827-6.853（d，1H，ArH，J=7.8Hz），6.984-7.018（m，2H，ArH），7.466-7.518（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz）。

实施例64

（E）-2-（4-（2-（2-（4-氟苯基）-5-甲基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₃₇的合成（图1）：参照实施例6，收率15%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.370-1.415（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=6.75Hz），2.127（s，3H，CH₃），2.785-2.796（t，2H，CH ₂CH₂，J=3.3Hz），3.987-4.031（q，2H，OCH ₂CH₃，J=6.6Hz），4.174-4.183（t，2H，CH₂ CH ₂，J=2.7Hz），6.557-6.610（d，1H，CH=CH，J=15.9Hz），6.921-6.945（d，4H，ArH，J=7.2Hz），7.439-7.468（d，1H，ArH，J=8.7Hz），7.513-7.541（m，3H，CH=CH）。

实施例65

（E）-3-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）丙烯-1-磺酸乙酯I₃₈的合成（图1）：参照实施例6，收率40%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.314-1.360（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=6.9Hz），2.436（s，3H，CH₃），2.916-2.967（m，2H，CH ₂CH=CH），4.060-4.133（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.8Hz），7.448-7.558（m，4H，3ArH，CH₂CH=CH），7.842-7.867（m，2H，ArH），8.155-8.238（m，1H，CH₂ CH=CH）。

实施例66

（E）-2-（4-（苄氧基）-2-（2-（2-（4-氟苯基）-5-甲基噁唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₃₉的合成（图1）：参照实施例6，收率27%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.282-1.306（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=3.6Hz），2.421（s，3H，CH₃），3.006-3.048（t，2H，CH ₂CH₂，J=6.3Hz），4.087-4.134（q，2H，OCH ₂CH₃，J=6.9Hz），4.335-4.375（t，2H，CH₂ CH ₂，J=6Hz），5.082（s，2H，OCH ₂Ph），6.557-6.599（m，2H，ArH），6.711-6.763（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.108-7.137（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.310-7.406（m，6H，ArH），7.603-7.655（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.980-8.008（d，2H，ArH，J=8.4Hz）。

实施例67

（E）-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噻唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₄₀的合成（图1）：参照实施例6，收率27%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.365-1.413（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.2Hz），2.475（s，3H，CH₃），3.208-3.252（t，2H，CH ₂CH₂O，J=6.6Hz）,4.167-4.214（q，2H，OCH ₂CH₃，J=2.7Hz），4.370-4.414（t，2H，CH₂ CH ₂O，6.6Hz），6.542-6.595（d，1H，CH=CH，J=15.9Hz），6.921-6.949（d，2H，ArH，J=8.4Hz），7.407-7.447（m，5H，ArH），7.505-7.556（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），7.875-7.901（m，2H，ArH）。

实施例68

（E）-2-（4-（2-（5-甲基-2-苯基噻唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸丁酯I₄₁的合成（图1）：参照实施例6，收率37%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：0.921-0.960（t，3H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₃，J=5.85Hz），1.315-1.362（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₃），2.476（s，3H，CH₃），3.211-3.251（t，2H，CH ₂CH₂O，J=6 Hz）,4.085-4.134（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₃，J=2.4Hz），4.313-4.358（t，2H，CH₂ CH ₂O，J=6.75Hz），6.535-6.587（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.916-6.945（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.403-7.417（m，5H，ArH），7.498-7.550（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.895-7.906（m，2H，ArH）。

实施例69

（E）-2-（4-甲氧基-3-（2-（5-甲基-2-苯基噻唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₄₂的合成（图1）：参照实施例6，收率38%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.344-1.391（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），2.478（s，3H，CH₃），3.258-3.304（t，2H，CH ₂CH₂O，J=6.9Hz）,3.905（s，3H，OCH₃），4.139-4.210（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），4.381-4.428（t，2H，CH₂ CH ₂O，7.05Hz），6.541-6.592（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.864-6.893（d，1H，ArH，J=8.7Hz），6.955-6.984（d，1H，ArH，J=8.7Hz），7.066（s，1H，ArH），7.404-7.464（m，3H，ArH），7.471-7.523（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.872-7.892（m，2H，ArH）。

实施例70

（E）-2-（4-（2-（2-苯基噻唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₄₃的合成（图1）：参照实施例6，收率42%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.364-1.411（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），3.313-3.356（t，2H，CH ₂CH₂O，J=6.45Hz）,4.167-4.238（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），4.396-4.440（t，2H，CH₂ CH ₂O，J=6.6Hz），6.551-6.603（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.944-6.974（d，2H，ArH，J=9Hz），7.067（s，1H，CH），7.424-7.461（m，5H，ArH），7.510-7.562（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.927-7.959（m，2H，ArH）。

实施例71

（E）-2-（4-（2-（2-苯基噻唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸丁酯I₄₄的合成（图1）：参照实施例6，收率28%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：0.855-0.899（t，3H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₃，J=6.6Hz），1.258-1.333（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₃），3.290-3.332（t，2H，CH ₂CH₂O，J=6.3 Hz）,4.338-4.382（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₃，J=6.6Hz），4.577-4.621（t，2H，CH₂ CH ₂O，J=6.6Hz），6.546-6.597（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.894-6.923（d，2H，ArH，J=8.7Hz），7.063（s，1H，CH），7.241-7.268（d，2H，ArH，J=8.1Hz），7.420-7.437（m，3H，ArH），7.511-7.562（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），7.928-7.953（m，2H，ArH）。

实施例72

（E）-2-（4-（苄氧基）-2-（2-（5-甲基2-苯基噻唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₄₅的合成（图1）：参照实施例6，收率24%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.303-1.351（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.2Hz），2.511（s，3H，CH₃），3.216-3.258（t，2H，CH ₂CH₂O，J=6.3Hz）,4.092-4.140（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），4.437-4.478（t，2H，CH₂ CH ₂O，J=7.05Hz），5.076（s，2H，OCH ₂Ph），6.551-6.611（m，2H，ArH），6.676-6.728（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.305（s，1H，ArH），7.382-7.398（m，8H，ArH），7.602-7.654（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.856-7.886（m，2H，ArH）。

实施例73

（E）-2-（4-（苄氧基）-2-（2-（5-甲基2-苯基噻唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸丁酯I₄₆的合成（图1）：参照实施例6，收率14%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：0.823-0.860（t，3H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₃，J=5.55Hz），1.256-1.294（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₃），2.463（s，3H，CH₃），3.175-3.216（t，2H，CH ₂CH₂O，J=6 .15Hz），4.339-4.380（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₃，J=6.3Hz），4.414-4.455（t，2H，CH₂ CH ₂O，J=6.15Hz），5.025（s，2H，OCH ₂Ph），6.489-6.610（m，2H，ArH），6.676-6.728（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.095-7.123（d，1H，ArH，J=8.4Hz），7.381-7.400（m，8H，ArH），7.602-7.654（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.862-7.886（m，2H，ArH）。

实施例74

（E）-2-（4-（甲氧基）-3-（2-（2-苯基噻唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₄₇的合成（图1）：参照实施例6，收率14%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.376-1.414（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=5.7Hz），3.369-3.413（t，2H，CH ₂CH₂O，J=6.6Hz）,4.151-4.221（q，2H，OCH ₂CH₃，J=6.9Hz），4.426-4.470（t，2H，CH₂ CH ₂O，J=6.6Hz），6.549-6.600（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.880-6.910（d，1H，ArH，J=9Hz），6.961-6.990（d，1H，ArH，J=8.7Hz），7.093（s，1H，ArH），7.438-7.473（m，3H，ArH），7.484-7.535（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），7.941-7.959（m，2H，ArH）。

实施例75

（E）-2-（4-（苄氧基）-2-（2-（2-苯基噻唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₄₈的合成（图1）：参照实施例6，收率29%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.308-1.355（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），3.334-3.375（t，2H，CH ₂CH₂O，J=6.15Hz）,4.072-4.142（q，2H，OCH ₂CH₃，J=6.9Hz），4.432-4.472（t，2H，CH₂ CH ₂O，J=6Hz），5.086（s，2H，OCH ₂Ph），6.561-6.609（m，2H，ArH），6.778-6.829（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），7.138（s，1H，CH），7.295-7.323（d，1H，ArH，J=8.4Hz），7.400-7.410（m，8H，ArH），7.579-7.631（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.917-7.946（m，2H，ArH）。

实施例76

（E）-2-（4-（苄氧基）-2-（2-（2-苯基噻唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸丁酯I₄₉的合成（图1）：参照实施例6，收率11%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：0.856-0.896（t，3H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₃，J=6Hz），1.252-1.291（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₃），3.311-3.346（t，2H，CH ₂CH₂O，J=5.25Hz），4.349-4.392（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₃，J=3.6Hz），4.424-4.454（t，2H，CH₂ CH ₂O，J=4.5Hz），5.031（s，2H，OCH ₂Ph），6.525-6.611（m，2H，ArH），6.778-6.829（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），7.138（s，1H，CH），7.293-7.321（d，1H，ArH，J=8.4Hz），7.342-7.407（m，8H，ArH），7.579-7.631（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.931-7.960（m，2H，ArH）。

实施例77

（E）-2-（2-（2-（5-甲基-2-苯基噻唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₅₀的合成（图1）：参照实施例6，收率66%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.316-1.363（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），2.525（s，3H，CH₃），3.231-3.273（t，2H，CH ₂CH₂O，J=6.3Hz）,4.096-4.167（q，2H，OCH ₂CH₃，J=6.9Hz），4.471-4.514（t，2H，CH₂ CH ₂O，J=6.45Hz），6.810-6.862（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.948-7.019（m，2H，ArH），7.368-7.418（m，5H，ArH），7.702-7.754（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.854-7.873（m，2H，ArH）。

实施例78

（E）-2-（2-（2-（5-甲基-2-苯基噻唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸丁酯I₅₁的合成（图1）：参照实施例6，收率25%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：0.875-0.924（t，3H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₃，J=7.35Hz），1.254-1.423（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₃），2.529（s，3H，CH₃），3.240-3.282（t，2H，CH ₂CH₂O，J=6.3Hz），4.039-4.083（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₃，J=6.6Hz），4.476-4.519（t，2H，CH₂ CH ₂O，J=6.45Hz），6.799-6.850（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.974-7.021（m，2H，ArH），7.387-7.419（m，5H，ArH），7.700-7.752（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.863-7.881（m，2H，ArH）。

实施例79

（E）-2-（2-（2-（2-苯基噻唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸乙酯I₅₂的合成（图1）：参照实施例6，收率48%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.319-1.366（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），3.349-3.390（t，2H，CH ₂CH₂O，J=6.15Hz）,4.097-4.168（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），4.475-4.516（t，2H，CH₂ CH ₂O，J=6.15Hz），6.906-6.957（d，1H，CH=CH，J=15.3Hz），6.983-7.014（m，2H，ArH），7.146（s，1H，CH），7.386-7.426（m，5H，ArH），7.676-7.728（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.914-7.945（m，2H，ArH）。

实施例80

（E）-2-（2-（2-（2-苯基噻唑-4-基）乙氧基）苯基）乙烯磺酸丁酯I₅₃的合成（图1）：参照实施例6，收率22%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：0.877-0.926（t，3H，OCH₂CH₂CH₂ CH ₃，J=7.35Hz），1.255-1.427（m，4H，OCH₂ CH ₂ CH ₂CH₃），3.346-3.387（t，2H，CH ₂CH₂O，J=6.15Hz），4.041-4.084（t，2H，OCH ₂CH₂CH₂CH₃，J=6.45Hz），4.474-4.515（t，2H，CH₂ CH ₂O，J=6.15Hz），6.899-6.951（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），6.984-7.074（m，2H，ArH），7.146（s，1H，CH），7.394-7.425（m，5H，ArH），7.676-7.728（d，1H，CH=CH，J=15.6Hz），7.919-7.943（m，2H，ArH）。

实施例81

（E）-3-（5-甲基-2-苯基噻唑-4-基）丙烯-1-磺酸乙酯I₅₄的合成（图1）：参照实施例6，收率10%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.521-1.568（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），2.644（s，3H，CH₃），4.145-4.169（d，2H，CH ₂CH=CH，J=7.2Hz），4.455-4.526（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），6.841-6.890（m，1H，CH₂ CH=CH），6.940-6.992（d，1H，CH₂CH=CH，J=15.6Hz），7.567-7.588（m，3H，ArH），8.109-8.141（m，2H，ArH）。

实施例82

（E）-3-（2-苯基噻唑-4-基）丙烯-1-磺酸乙酯I₅₅的合成（图1）：参照实施例6，收率13%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.379-1.416（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=5.55Hz），4.184-4.208（d，2H，CH ₂CH=CH，J=7.2Hz），4.323-4.371（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），6.298-6.349（d，1H，CH₂CH=CH，J=15.3Hz），6.706-6.742（m，1H，CH₂ CH=CH），7.168（s，1H，CH），7.432-7.446（m，3H，ArH），7.907-7.968（m，2H，ArH）。

实施例83

4-（苄氧基）-2-羟基苯甲醛VII的合成（图2）：将2,4-二羟基苯甲醛（100mg,0.72mmol）溶于乙腈（15ml）中，然后加入碘化钾（179.3mg,1.08mmol）和碳酸氢钠（90.7mg,1.08mmol），加完以后，缓慢滴加氯化苄（100ul,0.87mmol），回流12小时。反应完成后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到4-（苄氧基）-2-羟基苯甲醛110mg（无色固体，收率67%）。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：5.138（s，2H，OCH ₂Ph），6.535-6.659（m，2H，ArH），7.431-7.484（m，6H，ArH），9.748（s，1H，CHO），11.507（s,1H，OH）。

实施例84

6-（苄氧基）苯并呋喃-2-甲酸乙酯VIII的合成（图2）：将4-（苄氧基）-2-羟基苯甲醛（1g,4.4mmol）溶于乙腈（20ml）中，然后加入溴乙酸乙酯（0.73ml,6.6mmol）和碳酸钾（3g,22mmol），回流48小时。反应完成后，将反应物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=3:1），得到6-（苄氧基）苯并呋喃-2-甲酸乙酯0.4g（无色固体，收率50%）。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.451-1.499（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.2Hz），4.447-4.519（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），5.181（s，2H，OCH ₂Ph），7.062-7.070（d，1H，ArH，J=2.4Hz），7.091-7.099（d，1H，ArH，J=2.4Hz），7.181（s，1H，CH），7.420-7.525（m，5H，ArH），7.587-7.616（d，1H，ArH，J=8.7Hz）。

实施例85

6-羟基苯并呋喃-2-甲酸乙酯XIV的合成（图2）：将6-（苄氧基）苯并呋喃-2-甲酸乙酯（100mg,0.34mmol）溶于乙醇（10ml），加入钯/碳（20mg），在氢气环境中室温剧烈搅拌12小时。反应完成后，过滤，将滤液减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=5:1），得到6-羟基苯并呋喃-2-甲酸乙酯40mg（无色固体，收率58%）。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.456-1.504（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.2Hz），4.457-4.528（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），6.913-6.920（d，1H，ArH，J=2.1Hz），6.941-6.948（d，1H，ArH，J=2.1Hz），7.170（s，1H，CH），7.564-7.592（d，1H，ArH，J=8.4Hz）。

实施例86

6-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯并呋喃-2-甲酸乙酯XV的合成（图2）：参照实施例4，收率54%。¹H NMR（DMSO-d₆；300MHz），δ_H：1.271-1.318（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=7.05Hz），2.354（s，3H，CH₃），2.934-2.977（t，2H，CH ₂CH₂O，J=6.45Hz），4.255-4.341（m，4H，CH₂ CH ₂O，OCH ₂CH₃），6.938-6.974（m，1H，ArH），7.337（s，1H，CH），7.459-7.483（m，3H，ArH）,7.613（s，1H，ArH），7.642-7.650（d，1H，ArH，J=2.4Hz），7.875-7.907（m，2H，ArH）。

实施例87

（6-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯并呋喃-2-基）甲醇XVI的合成（图2）：参照实施例2，收率90%。¹H NMR（DMSO-d₆；300MHz），δ_H：2.350（s，3H，CH₃），2.909-2.953（t，2H，CH ₂CH₂0，J=6.6Hz），4.199-4.243（t，2H，CH2CH2O，J=6.6Hz），4.473（s，2H，CH ₂OH），6.622（s，1H，ArH），6.796-6.831（m，1H，ArH），7.149（s，1H，CH），7.401-7.430（d，1H，ArH，J=8.7Hz），7.462-7.486（m，3H，ArH），7.878-7.910（m，2H，ArH）。

实施例88

6-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯并呋喃-2-甲醛XX的合成（图2）：将（6-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯并呋喃-2-基）甲醇（40mg,0.11mmol）溶于二氯甲烷（10ml）中，分批加入三氧化铬/吡啶盐酸盐（49.4mg,0.22mmol），室温搅拌5小时。反应结束后，用1N盐酸淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=5:1），得到6-（2-（5-甲基-2-苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯并呋喃-2-甲醛20mg（红色固体，50%）。¹H NMR（DMSO-d₆；300MHz），δ_H：2.357（s，3H，CH₃），2.943-2.986（t，2H，CH ₂CH₂0，J=6.45Hz），4.279-4.322（t，2H，CH2CH2O，J=6.45Hz），6.969-7.005（m，1H，ArH），7.339（s，1H，CH），7.461-7.483（m，3H，ArH），7.719-7.748（d，1H，ArH，J=8.7Hz），7.882-7.907（m，2H，ArH）。

实施例89

（E）-2-（6-（2-（5-甲基-2苯基噁唑-4-基）乙氧基）苯并呋喃-2-基）乙烯磺酸乙酯I₅₆的合成（图2）：参照实施例6，收率39%。¹H NMR（CDCl₃；300MHz），δ_H：1.374-1.405（t，3H，OCH₂ CH ₃，J=4.65Hz），2.400（s，3H，CH₃），3.020-3.054（t，2H，CH ₂CH₂O，J=5.1Hz），4.197-4.266（q，2H，OCH ₂CH₃，J=7.2Hz），4.297-4.343（t，2H，CH₂ CH ₂O，J=6.9Hz），6.721-6.768（d，1H，CH=CH，J=14.1Hz），6.872-6.878（d，1H，ArH，J=1.8Hz），6.900-6.906（d，1H，ArH，J=1.8Hz），6.956（s，1H，ArH），7.369（s，1H，CH），7.369-7.426（m，3H，ArH），7.426-7.466（d，1H，CH=CH，J=12Hz），7.991-8.020（m，2H，ArH）。

实施例90

（反式）-2-（4-（（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲氧基）取代苯基）乙烯磺酸的合成（图1）：（1）取1摩尔当量的4-溴-3-氧代戊酸甲酯与1摩尔当量的取代苯甲酰胺或取代的硫代苯甲酰胺在甲苯中回流得到5-甲基-2-取代苯基-4-羧酸甲酯噁唑或噻唑；

（3）取1摩尔当量的（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲醇溶于二氯甲烷中，0℃条件下滴加1.5摩尔当量的甲磺酰氯得到（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲磺酸甲酯；（4）取1摩尔当量的（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲磺酸甲酯、1摩尔当量的羟基取代的苯甲醛与2摩尔当量的碳酸钾在乙腈中回流得到（（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲氧基）-取代苯甲醛；（5）取1摩尔当量的（（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲氧基）-取代苯甲醛与1摩尔当量的（二乙氧基膦氧基）甲磺酸酯或甲磺酰胺溶于无水四氢呋喃中，在-78℃下滴加1.5摩尔当量的正丁基锂反应得到（反式）-2-（4-（（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲氧基）取代苯基）乙烯磺酸酯或酰胺；（6）取1摩尔当量（反式）-2-（4-（（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲氧基）取代苯基）乙烯磺酸酯溶于无水四氢呋喃中，滴加3摩尔当量的四丁基氟化铵回流得到（反式）-2-（4-（（5-甲基-2-取代苯基噁唑或噻唑-4-基）甲氧基）取代苯基）乙烯磺酸。

实施例91、PTP1B抑制活性测试

采用分子生物学方法，构建基因重组的hGST-PTP1B-BL21 E.Coli人类PTP1B工程菌（该工程菌已在《PTP1B抑制剂及合成和在制备治疗2型糖尿病药物中应用》公开，公开号：CN 102018688 A，公开日2011.4.20），以GST亲和层析柱纯化hGST-PTP1B蛋白质，利用含有磷酸的多肽pNPP被PTP1B酶解掉一个磷酸后的产物pNP在波长405nm处有吸收峰的原理，以PTP1B作用后生成pNP的量表示PTP1B酶活性变化以及化合物对酶活性的抑制情况，计算化合物对PTP1B酶抑制率。

测试所用的PTP1B蛋白为重组表达并纯化获得。PTP1B的活性测定体系：在测试溶剂（10 mM Tris, 25 mM NaCl, 1 mM EDTA， pH=7.5）中加入7.5 μg/mL PTP1B , 6 mM pNPP及溶解或稀释于DMSO中待测化合物，每个测试浓度均设置3复孔。采用化合物浓度的对数值对抑制率作回归方程，计算IC50。化合物对PTP1B抑制活性结果见表1。

表1 2-取代乙烯磺酸酯类化合物的PTP1B抑制活性测试结果

Figure 201110287718X100002DEST_PATH_IMAGE017

Figure 201110287718X100002DEST_PATH_IMAGE019

表1中所使用阳性对照样品是正矾酸钠。表1中试验结果说明，所测化合物大部分表现出较好的PTP1B抑制活性，其中化合物I₁₃，I₁₄，I₂₄对PTP1B蛋白的抑制活性较好，IC50值分别为24.8 uM, 22 uM及24.5 uM，和阳性对照物矾酸钠（IC50=7.3uM）接近。其中从化合物I₁₃，I₁₄的结构可以看出，中间连接链的长度越长，抑制PTP1B蛋白效果越好。I₁₅，I₁₆的结果表明尾部苯环上有乙氧基取代要比无取代苯环抑制活性好。I₂₄，I₂₅，I₂₆的结果可以看出，这类型的化合物甲酯的活性要比乙酯和丁酯好。I₂₅，I₄₈的结果显示，苯取代的噻唑环尾部要不苯取代的噁唑环效果优秀。I₄₅，I₄₈的结果显示在噻唑环的5位没有取代基要比甲基取代效果好。

综上所述，本发明的2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其衍生物，具有抑制PTP1B蛋白活性的功能，可用于制备抑制PTP1B蛋白活性的药物，尤其是能够用于制备治疗或预防以PTP1B为靶点的糖尿病或肥胖症的药物。