TW202304879A - Mk2抑制劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明描述MK2抑制劑及包含該等抑制劑之醫藥組合物。本發明化合物及組合物可用於治療自體免疫病症、慢性發炎性病症、急性發炎性病症、自體發炎性病症、纖維變性病症、代謝失調、贅生性病症及心血管或腦血管病症。

Description

MK2抑制劑及其用途
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)為一個保守的酶家族，其中繼及傳播外部刺激，使用磷酸化級聯來產生針對環境之協同細胞反應。MAPK為脯胺酸導向之絲胺酸/蘇胺酸特異性蛋白激酶，其調節細胞活動，諸如基因表現、有絲分裂、分化及細胞存活/細胞凋亡。迄今為止，已鑑別出四種不同類別之哺乳動物MAPK：胞外信號傳導激酶(ERK1及ERK2)、c-jun N端激酶-1 (JNK1-3)、p38 MAPK (ρ38α、ρ38β、ρ38γ及ρ38δ)及ERK5。MAPK係藉由利用協調的雙特異性MAPKK對TXY活化模體內之Thr及Tyr殘基進行雙重磷酸化而活化，其中X在ERK、JNK及p38 MAPK中分別為Glu、Pro及Gly。MAPK彼此之間60%-70%一致，但其活化環序列及大小不同。活化環與酶活性位點相鄰，且其磷酸化使酶將活性位點殘基再定位至最佳位向以用於受質結合及催化。MAPK之下游受質包括促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白(MAPKAP)激酶及轉錄因子，其磷酸化直接或間接地調節數個點處之基因表現，包括轉錄、核輸出以及mRNA穩定性及轉譯。MAPK活化之細胞結果包括發炎、細胞凋亡、分化及增殖。
不同基因編碼人類中之四種p38 MAPK：ρ38α、ρ38β、ρ38γ及ρ38δ。在4種同功異型物中觀測到顯著胺基酸序列同源性，其中整體序列一致性為60-75%且激酶域內一致性＞ 90%。觀測到組織選擇性表現，其中ρ38γ主要存在於骨骼肌中，ρ38δ主要存在於睪丸、胰臟及小腸中。相比之下，p38a及p38β表現更普遍。
p38 MAPK為參與免疫反應及發炎反應之主要同功異型物。因此，其功能對於諸如巨噬細胞、單核球、滑膜細胞及內皮細胞之細胞中包括TNFa、IL-1、IL-6及IL-8之多種促炎性細胞介素的產生及活性至關重要。p38 MAPK亦負責誘導關鍵發炎酶，諸如COX2及iNOS，其分別為發炎部位處類廿烷酸及一氧化氮之主要來源。另外，p38 MAPK路徑調節基質金屬蛋白酶(MMP)之表現，該等MMP包括MMP2、MMP9及MMP13。
使用選擇性及強效抑制劑促進了若干p38 MAPK受質家族的發現，包括轉錄因子、MAPKAP激酶及其他酶。p38 MAPK可直接磷酸化若干轉錄因子，諸如肌細胞特異性強化子結合因子2C (MEF2C)、CHOP、過氧化體增殖物活化受體(PPAR) a、PPAR γ輔助活化因子1及p53。此等轉錄因子參與細胞功能，諸如細胞凋亡、葡萄糖新生及合成脂肪酸氧化中所涉及之酶。p38 MAPK亦參與諸如胞溶質磷脂酶A2及Cdc25磷酸酶之酶受質之直接或間接磷酸化，該等酶受質參與週期蛋白依賴性蛋白激酶活性活化及細胞週期調節。因此，除p38 MAPK在發炎反應中之作用以外，其亦具有與正常及異常細胞生長及存活以及細胞功能及內穩定相關之其他功能。MAPKAP激酶(MK2、MK-3及PRAK)係藉由p38 MAPK選擇性磷酸化，而MSK1/2、MNK1/2及RSKb之磷酸化係藉由p38 MAPK及ERK兩者催化。
MK-2、MK-3及PRAK一旦經p38 MAPK磷酸化及活化，便共有類似的受質特異性。所有此等激酶皆可磷酸化小熱休克蛋白Hsp27。研究表明，PRAK缺陷型及MK3缺陷型小鼠沒有表現出任何內毒素休克抗性或減少脂多醣(LPS)誘導之細胞介素產生。相比之下，MK-2缺陷型小鼠表現出內毒素休克抗性及發炎反應減弱以及諸如TNFa、IFNy及IL-6之細胞介素產生的顯著減少。因此，p38/MK2軸對於介導促炎性反應至關重要。
p38:MK2複合物極穩定，其中Kd為6 nM。p38對MK2之結合親和力係由含有若干帶正電胺基酸殘基之MK2之C端域驅動的。p38:MK2複合物之結晶學研究表明，MK2之C端區包覆p38a且結合至帶負電的ED結合位點。p38與MK2之緊密結合可引起構形變化，從而為特異性地依賴於p38:MK2相互作用之抑制劑提供額外結合袋。綜合而言，此兩項研究表明，選擇性p38/MK2軸阻斷可用小分子抑制劑達成。相比於傳統p38 MAPK抑制劑而言，此等p38/MK2抑制劑在疾病之動物模型中或在人類臨床環境中保留或增強效力且展現經改善之安全特點。
p38/MK2在調節發炎性細胞介素(TNFa、IL-Iβ、IL-6)及負責發炎之酶(COX-2、iNOS及MMP)方面之作用使其成為有吸引力之藥物目標。若干經典p38 MAPK抑制劑已在臨床試驗中進行測試。此等候選物中之一些出於安全性原因或其他原因而不合格，但已報導了若干候選物在諸如類風濕性關節炎、疼痛、克羅恩氏病(Crohn's disease)、急性冠狀動脈症候群、多發性骨髓瘤及慢性阻塞性肺病之疾病中之臨床資料。除了此等疾病之外，若干IL-Iβ介導之疾病亦可受p38抑制劑影響，此係基於p38 MAPK路徑在此細胞介素之生物合成及活性中之關鍵作用。此等疾病包括隱熱蛋白相關週期性病症(CAPS)家族、慢性痛風、糖尿病、斯蒂爾病(Still's disease)、家族性地中海型發熱病以及其他疾病。
本文揭示一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體：
Figure 02_image001
式(II)， 其中： 環A為苯基或雜芳基； 各R A獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aa取代； 或同一原子上之兩個R A一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Aa一起形成側氧基； n為0-4； R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及該雜環烷基視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-或-S-； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 3一起形成側氧基； R 4為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 7為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 環B為雜環烷基或雜芳基； 各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ba取代； 或同一原子上之兩個R B一起形成側氧基； 各R Ba獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ba一起形成側氧基； m為0-4； 環C為5員雜芳基； 各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-S(=O)(=NR b)R a、-SiR cR dOR b、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(C 1-C 6烷基)環烷基、(C 1-C 6烷基)雜環烷基、(C 1-C 6烷基)芳基或(C 1-C 6烷基)雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ca取代； 各R Ca獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ca一起形成側氧基； p為0-4； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 其限制條件為該化合物不為
Figure 02_image004
。
本文揭示一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體：
Figure 02_image006
式(I)， 其中： 環A為苯基或雜芳基； 各R A獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aa取代； 或同一原子上之兩個R A一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Aa一起形成側氧基； n為0-4； R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及該雜環烷基視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-或-S-； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 3一起形成側氧基； R 4為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； Z為N或CR 5； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 環B為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ba取代； 或同一原子上之兩個R B一起形成側氧基； 各R Ba獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ba一起形成側氧基； m為0-4； 環C為雜環烷基或雜芳基； 各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-S(=O)(=NR b)R a、-SiR cR dOR b、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(C 1-C 6烷基)環烷基、(C 1-C 6烷基)雜環烷基、(C 1-C 6烷基)芳基或(C 1-C 6烷基)雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ca取代； 或同一原子上之兩個R C一起形成側氧基； 各R Ca獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ca一起形成側氧基； p為0-4； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 其限制條件為
Figure 02_image008
不為
Figure 02_image010
Figure 02_image012
。
本文亦揭示一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體及醫藥學上可接受之載劑。
本文亦揭示一種用於治療病況之方法，其包含向有需要之受試者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中該病況選自由以下組成之群：自體免疫病症、慢性發炎性病症、急性發炎性病症、自體發炎性病症、纖維變性病症、代謝失調、贅生性病症及心血管或腦血管病症。
本文亦揭示一種治療有需要之受試者之p38 MAP激酶介導之疾病的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體。
本文亦揭示一種治療有需要之受試者之MK2介導之疾病的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體。 以引用方式併入
本說明書中所提及之全部公開案、專利及專利申請案皆以引用之方式併入本文中，其引用程度如同特定地且個別地指示各個別公開案、專利或專利申請案以引用之方式併入一般。
交叉引用
本申請案主張2021年3月31日申請之美國臨時申請案序列號63/168,407及2022年3月9日申請之美國臨時申請案序列號63/318,118之權益，該等案特此以全文引用之方式併入。  定義
在以下描述中，闡述某些特定細節以便提供對各個實施例之透徹理解。然而，熟習此項技術者應理解，可在無此等細節之情況下實踐本發明。在其他情況下，未展示或詳細描述熟知結構以避免不必要地混淆實施例之描述。除非上下文另有要求，否則在整個本說明書及隨後申請專利範圍中，字語「包含(comprise)」及其諸如「包含(comprises/comprising)」之變化形式應解釋為開放式包涵含義，亦即解釋為「包括但不限於(including, but not limited to)」。此外，本文所提供之標題僅出於方便起見，且不解釋所主張本發明之範疇或含義。
在整個本說明書中提及「一些實施例(some embodiments)」或「一實施例(an embodiment)」意謂結合實施例所描述之特定特點、結構或特徵包括於至少一個實施例中。因此，在整個本說明書中在不同位置中出現片語「在一個實施例中(in one embodiment)」或「在一實施例中(in an embodiment)」未必皆指代同一實施例。此外，在一或多個實施例中，特定特點、結構或特徵可以任何合適方式合併。此外，除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。亦應注意，除非上下文另外明確指示，否則術語「或(or)」一般以其包括「及/或(and/or)」之含義而採用。
除非另外指示，否則如本文所使用之下文術語具有以下含義：
「側氧基(oxo)」係指=O。
「羧基(carboxyl)」係指-COOH。
「烷基(alkyl)」係指具有一至約十個碳原子、更佳地一至六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴單自由基。實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基及己基以及諸如庚基、辛基及其類似基團之更長烷基。不論何時出現在本文中時，諸如「C 1-C 6烷基」或「C 1-6烷基」之數值範圍意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「烷基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，烷基為C 1-10烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-6烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-5烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-4烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-3烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素取代。
「烯基(alkenyl)」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有兩個至約十個碳原子、更佳地兩個至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單自由基。該基團可圍繞(多個)雙鍵呈 順式或 反式構形，且應理解為包括兩種異構體。實例包括但不限於乙烯基(-CH=CH 2)、1-丙烯基(-CH 2CH=CH 2)、異丙烯基[-C(CH 3)=CH 2]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。不論何時出現在本文中時，諸如「C 2-C 6烯基」或「C 2-6烯基」之數值範圍意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「烯基」之存在，其中未指定數值範圍。除非本說明書中另有特定說明，否則烯基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烯基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素取代。
「炔基(alkynyl)」係指具有一或多個碳-碳參鍵且具有兩個至約十個碳原子、更佳地兩個至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單自由基。實例包括但不限於乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。不論何時出現在本文中時，諸如「C 2-C 6炔基」或「C 2-6炔基」之數值範圍意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「炔基」之存在，其中未指定數值範圍。除非本說明書中另有特定說明，否則炔基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，炔基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素取代。
「伸烷基(alkylene)」係指直鏈或分支鏈二價烴鏈。除非本說明書中另有特定說明，否則伸烷基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素取代。
「烷氧基(alkoxy)」係指式-OR a基團，其中R a為如所定義之烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷氧基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素取代。
「芳基(aryl)」係指衍生自包含6個至30個碳原子及至少一個芳環之烴環系統的基團。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，該環系統可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，芳基經由芳環原子鍵結)或橋聯環系統。在一些實施例中，芳基為6員至10員芳基。在一些實施例中，芳基為6員芳基(苯基)。芳基包括但不限於衍生自以下烴環系統之芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、
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、𦭽、芴、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。除非本說明書中另有特定說明，否則芳基可視情況例如經鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素取代。
「環烷基(cycloalkyl)」係指部分或完全飽和單環或多環碳環，該碳環可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，環烷基經由非芳環原子鍵結)或橋聯環系統。在一些實施例中，環烷基為完全飽和的。代表性環烷基包括但不限於具有以下之環烷基：三個至十五個碳原子(C 3-C 15環烷基或C 3-C 15環烯基)、三個至十個碳原子(C 3-C 10環烷基或C 3-C 10環烯基)、三個至八個碳原子(C 3-C 8環烷基或C 3-C 8環烯基)、三個至六個碳原子(C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烯基)、三個至五個碳原子(C 3-C 5環烷基或C 3-C 5環烯基)或三個至四個碳原子(C 3-C 4環烷基或C 3-C 4環烯基)。在一些實施例中，環烷基為3員至10員環烷基或3員至10員環烯基。在一些實施例中，環烷基為3員至6員環烷基或3員至6員環烯基。在一些實施例中，環烷基為5員至6員環烷基或5員至6員環烯基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降冰片烷基、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順式十氫萘、反式十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。除非本說明書中另有特定說明，否則環烷基視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，環烷基視情況經鹵素取代。
「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素為氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。
「鹵烷基(haloalkyl)」係指經如上文所定義之一或多個鹵基取代之如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。
「羥烷基(hydroxyalkyl)」係指經一或多個羥基取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個羥基取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個羥基取代。羥烷基包括例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基或羥戊基。在一些實施例中，羥烷基為羥甲基。
「胺烷基(aminoalkyl)」係指經一或多個胺取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個胺取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個胺取代。胺烷基包括例如胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺丁基或胺戊基。在一些實施例中，胺烷基為胺甲基。
「氘烷基(deuteroalkyl)」係指經一或多個氘取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個氘取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個氘取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個、三個、四個、五個或六個氘取代。氘烷基包括例如CD 3、CH 2D、CHD 2、CH 2CD 3、CD 2CD 3、CHDCD 3、CH 2CH 2D或CH 2CHD 2。在一些實施例中，氘烷基為CD 3。
「雜烷基(heteroalkyl)」係指其中烷基之一或多個骨架原子選自除碳以外之例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合之原子的烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基，其中雜烷基由1個至6個碳原子及一或多個除碳以外之例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或其組合之原子構成，其中雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。該雜烷基之實例為例如-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NHCH 3或-CH 2CH 2N(CH 3) 2。除非本說明書中另有特定說明，否則雜烷基視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經鹵素取代。
「雜環烷基(heterocycloalkyl)」係指包含2個至23個碳原子及一至8個選自由氮、氧、磷及硫組成之群之雜原子的3員至24員部分或完全飽和環基團。在一些實施例中，雜環烷基為完全飽和的。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮及氧組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一或兩個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮及一個氧。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，該環系統可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，雜環烷基經由非芳環原子鍵結)或橋聯環系統；且雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。代表性雜環烷基包括但不限於具有以下之雜環烷基：兩個至十五個碳原子(C 2-C 15雜環烷基或C 2-C 15雜環烯基)、兩個至十個碳原子(C 2-C 10雜環烷基或C 2-C 10雜環烯基)、兩個至八個碳原子(C 2-C 8雜環烷基或C 2-C 8雜環烯基)、兩個至七個碳原子(C 2-C 7雜環烷基或C 2-C 7雜環烯基)、兩個至六個碳原子(C 2-C 6雜環烷基或C 2-C 6雜環烯基)、兩個至五個碳原子(C 2-C 5雜環烷基或C 2-C 5雜環烯基)或兩個至四個碳原子(C 2-C 4雜環烷基或C 2-C 4雜環烯基)。該等雜環烷基之實例包括但不限於氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、
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啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基、1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，該等形式包括但不限於單醣、雙醣及寡醣。除非另外指出，否則雜環烷基在環中具有2個至10個碳。應理解，當提及雜環烷基中之碳原子數時，雜環烷基中之碳原子數與構成雜環烷基之原子(亦即，雜環烷基環之骨架原子)總數(包括雜原子)不同。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至7員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為4員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至7員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為4員至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烯基。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環烷基可視情況如下文所描述例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素取代。
「雜芳基(heteroaryl)」係指包含一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群之雜原子及至少一個芳環的5員至14員環系統基團。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮及氧組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一或兩個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一個氮。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，該環系統可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，雜芳基經由芳環原子鍵結)或橋聯環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員至6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員雜芳基。實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚𠯤基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、
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啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及噻吩基(thiophenyl) (亦即噻吩基(thienyl))。除非本說明書中另有特定說明，否則雜芳基可視情況例如經鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素取代。
術語「視情況選用之(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之烷基」意謂如上所定義之「烷基」或「經取代之烷基」。此外，視情況經取代之基團可未經取代(例如-CH 2CH 3)、經完全取代(例如-CF 2CF 3)、經單取代(例如-CH 2CH 2F)或以介於經完全取代與經單取代之間的任何程度經取代(例如-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CFHCHF 2等)。關於含有一或多個取代基之任何基團，熟習此項技術者應理解，該等基團並不意欲引入空間上不切實際及/或合成上不可行之任何取代或取代模式(例如，經取代之烷基包括視情況經取代之環烷基，該視情況經取代之環烷基又定義為包括視情況經取代之烷基，可能為無窮的)。因此，所描述之任何取代基應大體上理解為具有約1,000道爾頓及更通常至多約500道爾頓之最大分子量。
「有效量(effective amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指以單次劑量或以一系列劑量之一部分形式投與哺乳動物受試者之化合物之有效地產生所需治療效果之量。
個體(例如哺乳動物，諸如人類)或細胞之「治療(treatment)」為用於試圖改變受試者或細胞之天然病程之所使用的任何類型之干預。在一些實施例中，治療包括在引發病理性事件或與致病因子接觸之後投與醫藥組合物，且包括使病況穩定(例如病況不惡化)或緩解病況。
「協同性(synergy)」或「協同作用(synergize)」係指一種組合之效果，該效果大於在相同劑量下之各單獨組分之累加效果。
如本文所使用之「與MK2相關之疾病或病症(disease or disorder associated with MK2)」或可替代地「MK2介導之疾病或病症(an MK2-mediated disease or disorder)」意謂其中已知或懷疑MK2或其突變體發揮作用之任何疾病或其他有害病況。  如本文所使用之「與p38 MAP激酶相關之疾病或病症(disease or disorder associated with p38 MAP kinase)」或可替代地「p38 MAP激酶介導之疾病或病症(an p38 MAP kinase-mediated disease or disorder)」意謂其中已知或懷疑p38 MAP激酶或其突變體發揮作用之任何疾病或其他有害病況。 化合物
本文描述可用於治療自體免疫病症、慢性發炎性病症、急性發炎性病症、自體發炎性病症、纖維變性病症、代謝失調、贅生性病症或心血管或腦血管病症之式(I)-(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體。
本文揭示一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體：
Figure 02_image014
式(I)， 其中： 環A為苯基或雜芳基； 各R A獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aa取代； 或同一原子上之兩個R A一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Aa一起形成側氧基； n為0-4； R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及該雜環烷基視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-或-S-； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 3一起形成側氧基； R 4為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； Z為N或CR 5； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 環B為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ba取代； 或同一原子上之兩個R B一起形成側氧基； 各R Ba獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ba一起形成側氧基； m為0-4； 環C為雜環烷基或雜芳基； 各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-S(=O)(=NR b)R a、-SiR cR dOR b、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(C 1-C 6烷基)環烷基、(C 1-C 6烷基)雜環烷基、(C 1-C 6烷基)芳基或(C 1-C 6烷基)雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ca取代； 或同一原子上之兩個R C一起形成側氧基； 各R Ca獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ca一起形成側氧基； p為0-4； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 其限制條件為
Figure 02_image016
不為
Figure 02_image018
Figure 02_image020
。
在式(I)化合物之一些實施例中，環A為雜芳基。在式(I)化合物之一些實施例中，環A為吡啶基。在式(I)化合物之一些實施例中，環A為苯基。
在式(I)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素。
在式(I)化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(I)化合物之一些實施例中，n為1-3。在式(I)化合物之一些實施例中，n為2。在式(I)化合物之一些實施例中，n為1。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R 1及R 2為氫或氘。在式(I)化合物之一些實施例中，R 1及R 2為氫。
在式(I)化合物之一些實施例中，X為-O-。在式(I)化合物之一些實施例中，Z為N。在式(I)化合物之一些實施例中，Z為CR 5。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環B為苯基。在式(I)化合物之一些實施例中，環B為5員雜芳基。在式(I)化合物之一些實施例中，環B為6員雜芳基。在式(I)化合物之一些實施例中，環B為吡啶基。在式(I)化合物之一些實施例中，環B為吡啶酮。
在式(I)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為氘、-CN、-OH、-OR a、C 2-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，m為1或2。在式(I)化合物之一些實施例中，m為1-4。在式(I)化合物之一些實施例中，m為2-4。在式(I)化合物之一些實施例中，m為1。在式(I)化合物之一些實施例中，m為2。
在式(I)化合物之一些實施例中，
Figure 02_image022
為
Figure 02_image024
Figure 02_image026
Figure 02_image028
。在式(I)化合物之一些實施例中，
Figure 02_image030
為
Figure 02_image032
Figure 02_image034
Figure 02_image036
。在式(I)化合物之一些實施例中，
Figure 02_image038
為
Figure 02_image040
。
在式(I)化合物之一些實施例中，環C為5員或6員雜芳基。在式(I)化合物之一些實施例中，環C為嘧啶基。
在式(I)化合物之一些實施例中，環C為噻唑基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻二唑或三唑基。在式(I)化合物之一些實施例中，環C為噻唑基。在式(I)化合物之一些實施例中，環C為吡唑基。在式(I)化合物之一些實施例中，環C為咪唑基。在式(I)化合物之一些實施例中，環C為噻二唑。在式(I)化合物之一些實施例中，環C為三唑基。
在式(I)化合物之一些實施例中，各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，各R C獨立地為C 1-C 6羥烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，p為1或2。在式(I)化合物之一些實施例中，p為1。在式(I)化合物之一些實施例中，p為2。
本文亦揭示一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體：
Figure 02_image042
式(II)， 其中： 環A為苯基或雜芳基； 各R A獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aa取代； 或同一原子上之兩個R A一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Aa一起形成側氧基； n為0-4； R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及該雜環烷基視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-或-S-； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 3一起形成側氧基； R 4為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 7為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 環B為雜環烷基或雜芳基； 各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ba取代； 或同一原子上之兩個R B一起形成側氧基； 各R Ba獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ba一起形成側氧基； m為0-4； 環C為5員雜芳基； 各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-S(=O)(=NR b)R a、-SiR cR dOR b、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(C 1-C 6烷基)環烷基、(C 1-C 6烷基)雜環烷基、(C 1-C 6烷基)芳基或(C 1-C 6烷基)雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ca取代； 各R Ca獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ca一起形成側氧基； p為0-4； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 其限制條件為該化合物不為
Figure 02_image044
。
在式(II)化合物之一些實施例中，環A為雜芳基。在式(II)化合物之一些實施例中，環A為吡啶基。在式(II)化合物之一些實施例中，環A為苯基。
在式(II)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素。
在式(II)化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(II)化合物之一些實施例中，n為1-3。在式(II)化合物之一些實施例中，n為2。在式(II)化合物之一些實施例中，n為1。
在式(II)化合物之一些實施例中，R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 1及R 2獨立地為氫或氘。在式(II)化合物之一些實施例中，R 1及R 2為氫。
在式(II)化合物之一些實施例中，X為-O-。
在式(II)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，R 7為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 7為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，環B為6員雜芳基。在式(II)化合物之一些實施例中，環B為吡啶基。
在式(II)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為C 1-C 6烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，m為1或2。在式(II)化合物之一些實施例中，m為1-4。在式(II)化合物之一些實施例中，m為2-4。在式(II)化合物之一些實施例中，m為1。在式(II)化合物之一些實施例中，m為2。
在式(II)化合物之一些實施例中，環C為噻唑基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻二唑或三唑基。在式(II)化合物之一些實施例中，環C為噻唑基。在式(II)化合物之一些實施例中，環C為吡唑基。在式(II)化合物之一些實施例中，環C為咪唑基。在式(II)化合物之一些實施例中，環C為噻二唑。在式(II)化合物之一些實施例中，環C為三唑基。
在式(II)化合物之一些實施例中，各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R C獨立地為C 1-C 6羥烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，p為1或2。在式(II)化合物之一些實施例中，p為1-3。在式(II)化合物之一些實施例中，p為1。在式(II)化合物之一些實施例中，p為2。
本文亦揭示一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體：
Figure 02_image046
式(III)， 其中： 環A為苯基或雜芳基； 各R A獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aa取代； 或同一原子上之兩個R A一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Aa一起形成側氧基； n為0-4； R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及該雜環烷基視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-或-S-； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 3一起形成側氧基； R 4為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 環D為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R D獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Da取代； 或同一原子上之兩個R D一起形成側氧基； 各R Da獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Da一起形成側氧基； q為0-6； R 9為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 10為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 11為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 12為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-S(=O)(=NR b)R a、-SiR cR dOR b、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(C 1-C 6烷基)環烷基、(C 1-C 6烷基)雜環烷基、(C 1-C 6烷基)芳基或(C 1-C 6烷基)雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 12a取代； 各R 12a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 12a一起形成側氧基； R 13為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 14為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 其限制條件為
Figure 02_image048
不為
Figure 02_image050
。
在式(III)化合物之一些實施例中，環A為雜芳基。在式(III)化合物之一些實施例中，環A為吡啶基。在式(III)化合物之一些實施例中，環A為苯基。
在式(III)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素。
在式(III)化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(III)化合物之一些實施例中，n為1-3。在式(III)化合物之一些實施例中，n為2。在式(III)化合物之一些實施例中，n為1。
在式(III)化合物之一些實施例中，R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，R 1及R 2為氫。
在式(III)化合物之一些實施例中，X為-O-。
在式(III)化合物之一些實施例中，環D為苯基。在式(III)化合物之一些實施例中，環D為吡啶基。
在式(III)化合物之一些實施例中，各R D獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基；或同一原子上之兩個R D一起形成側氧基。在式(III)化合物之一些實施例中，各R D獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OR a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基；或同一原子上之兩個R D一起形成側氧基。
在式(III)化合物之一些實施例中，q為1-4。在式(III)化合物之一些實施例中，q為1-3。在式(III)化合物之一些實施例中，q為2-4。
在式(III)化合物之一些實施例中，
Figure 02_image052
為
Figure 02_image054
Figure 02_image056
Figure 02_image058
Figure 02_image060
。
在式(III)化合物之一些實施例中，R 9為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(III)化合物之一些實施例中，R 10為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(III)化合物之一些實施例中，R 11為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(III)化合物之一些實施例中，R 12為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基。在式(III)化合物之一些實施例中，R 12為C 1-C 6羥烷基。
在式(III)化合物之一些實施例中，R 13為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。
在式(III)化合物之一些實施例中，R 14為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。
一種式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體：
Figure 02_image062
式(IV)， 其中： 環A為苯基或雜芳基； 各R A獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aa取代； 或同一原子上之兩個R A一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Aa一起形成側氧基； n為0-4； R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及該雜環烷基視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-或-S-； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 3一起形成側氧基； R 4為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 環B為環烷基、雜環烷基、烷基或雜芳基； 各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ba取代； 或同一原子上之兩個R B一起形成側氧基； 各R Ba獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ba一起形成側氧基； m為0-4； R 12、R 13及R 14如下定義於(a)、(b)或(c)中： (a) R 12為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-S(=O)(=NR b)R a、-SiR cR dOR b、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6二羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6羥基雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(C 1-C 6烷基)環烷基、(C 1-C 6烷基)雜環烷基、(C 1-C 6烷基)芳基或(C 1-C 6烷基)雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 12a取代； 各R 12a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 12a一起形成側氧基； R 13為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 14為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或 (b) R 12為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 13為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 14為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或 (c) R 12為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 13為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 14為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在式(IV)化合物之一些實施例中，環A為雜芳基。在式(IV)化合物之一些實施例中，環A為吡啶基。在式(IV)化合物之一些實施例中，環A為苯基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素。
在式(IV)化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為1-3。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為2。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為1。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 1及R 2為氫。
在式(IV)化合物之一些實施例中，X為-O-。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，環B為6員雜芳基。在式(IV)化合物之一些實施例中，環B為吡啶基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OR a、C 1-C 6烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(IV)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為C 1-C 6烷基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，m為1或2。在式(IV)化合物之一些實施例中，m為1-4。在式(IV)化合物之一些實施例中，m為2-4。在式(IV)化合物之一些實施例中，m為1。在式(IV)化合物之一些實施例中，m為2。
在式(IV)化合物之一些實施例中：  R 12為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-S(=O) 2NR cR d、-S(=O)(=NR b)R a、-SiR cR dOR b、-NR bS(=O) 2R a、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6二羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6羥基雜烷基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、(C 1-C 6烷基)環烷基或(C 1-C 6烷基)雜環烷基；其中該烷基、炔基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R 12a取代； 各R 12a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基；或同一原子上之兩個R 12a一起形成側氧基； R 13為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基；且 R 14為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。
在式(IV)化合物之一些實施例中：  R 12為-S(=O)(=NR b)R a、-SiR cR dOR b、-NR bS(=O) 2R a、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6二羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6羥基雜烷基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基或(C 1-C 6烷基)環烷基；其中該烷基、炔基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R 12a取代； 各R 12a獨立地為-OH、-NR cR d或C 1-C 6鹵烷基； R 13為氫；且 R 14為氫。
在式(IV)化合物之一些實施例中：  R 12為C 1-C 6羥烷基； R 13為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基；且 R 14為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。
在式(IV)化合物之一些實施例中：  R 12為C 1-C 6羥烷基； R 13為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基；且 R 14為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基。
本文亦揭示一種式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體：
Figure 02_image064
式(V)， 其中： 環A為苯基或雜芳基； 各R A獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aa取代； 或同一原子上之兩個R A一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Aa一起形成側氧基； n為0-4； R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及該雜環烷基視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-或-S-； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 3一起形成側氧基； R 4為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 7為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 8為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 環B為吡啶酮、嘧啶酮、吡𠯤酮或噠𠯤酮； 各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ba取代； 或同一原子上之兩個R B一起形成側氧基； 各R Ba獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ba一起形成側氧基； m為0-4； 環C為雜環烷基或雜芳基； 各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-S(=O)(=NR b)R a、-SiR cR dOR b、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(C 1-C 6烷基)環烷基、(C 1-C 6烷基)雜環烷基、(C 1-C 6烷基)芳基或(C 1-C 6烷基)雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ca取代； 或同一原子上之兩個R C一起形成側氧基； 各R Ca獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ca一起形成側氧基； p為0-4； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在式(V)化合物之一些實施例中，環A為雜芳基。
在式(V)化合物之一些實施例中，環A為吡啶基。
在式(V)化合物之一些實施例中，環A為苯基。
在式(V)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素。
在式(V)化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(V)化合物之一些實施例中，n為1-3。在式(V)化合物之一些實施例中，n為2。在式(V)化合物之一些實施例中，n為1。
在式(V)化合物之一些實施例中，R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R 1及R 2為氫。
在式(V)化合物之一些實施例中，X為-O-。
在式(V)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(V)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(V)化合物之一些實施例中，R 7為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，R 7為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(V)化合物之一些實施例中，R 8為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(V)化合物之一些實施例中，環B為吡啶酮。在式(V)化合物之一些實施例中，環B為嘧啶酮。在式(V)化合物之一些實施例中，環B為吡𠯤酮。在式(V)化合物之一些實施例中，環B為噠𠯤酮。
在式(V)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為C 1-C 6烷基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，m為1或2。在式(IV)化合物之一些實施例中，m為1-4。在式(IV)化合物之一些實施例中，m為2-4。在式(IV)化合物之一些實施例中，m為1。在式(IV)化合物之一些實施例中，m為2。
在式(V)化合物之一些實施例中，
Figure 02_image066
為
Figure 02_image068
Figure 02_image070
。
在式(V)化合物之一些實施例中，環C為5員或6員雜芳基。在式(V)化合物之一些實施例中，環C為嘧啶基。
在式(V)化合物之一些實施例中，各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基。在式(V)化合物之一些實施例中，各R C獨立地為C 1-C 6羥烷基。
在式(V)化合物之一些實施例中，p為1或2。在式(V)化合物之一些實施例中，p為1-3。在式(V)化合物之一些實施例中，p為1。在式(V)化合物之一些實施例中，p為2。
本文亦揭示一種式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體：
Figure 02_image072
式(VI)， 其中： 環A為苯基或雜芳基； 各R A獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aa取代； 或同一原子上之兩個R A一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Aa一起形成側氧基； n為0-4； X及Y如下定義於(a)或(b)中： (a) X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-或-S-； Y為-CR 1R 2-； R 1為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 2為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及該雜環烷基視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 3一起形成側氧基；且 R 4為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或 (b) X為-C(R 3) 2-、-NR 4-或-S-； Y為-CR 1R 2-、-NR 4-、-O-或-S-； R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及該雜環烷基視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 3一起形成側氧基；且 R 4為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 7為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 環B為雜環烷基或雜芳基； 各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ba取代； 或同一原子上之兩個R B一起形成側氧基； 各R Ba獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ba一起形成側氧基； m為0-4； 環C為雜環烷基或雜芳基； 各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-S(=O)(=NR b)R a、-SiR cR dOR b、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(C 1-C 6烷基)環烷基、(C 1-C 6烷基)雜環烷基、(C 1-C 6烷基)芳基或(C 1-C 6烷基)雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ca取代； 或同一原子上之兩個R C一起形成側氧基； 各R Ca獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ca一起形成側氧基； p為0-4； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 其限制條件為該化合物不為：
Figure 02_image074
。
在式(VI)化合物之一些實施例中，環A為雜芳基。在式(VI)化合物之一些實施例中，環A為吡啶基。在式(VI)化合物之一些實施例中，環A為苯基。
在式(VI)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素。
在式(VI)化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(VI)化合物之一些實施例中，n為1-3。在式(VI)化合物之一些實施例中，n為2。在式(VI)化合物之一些實施例中，n為1。
在式(VI)化合物之一些實施例中：  X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-或-S-； Y為-CR 1R 2-； R 1為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 2為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及該雜環烷基視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 3一起形成側氧基；且 R 4為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基。
在式(VI)化合物之一些實施例中：  X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-或-S-； Y為-CR 1R 2-； R 1為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 2為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 4為氫或C 1-C 6烷基。
在式(VI)化合物之一些實施例中：  X為-C(R 3) 2-、-NR 4-或-S-； Y為-CR 1R 2-、-NR 4-、-O-或-S-； R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及該雜環烷基視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 3一起形成側氧基；且 R 4為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基。
在式(VI)化合物之一些實施例中：  X為-C(R 3) 2-； Y為-CR 1R 2-、-NR 4-、-O-或-S-； R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 或兩個R 3一起形成側氧基；且 R 4為氫或C 1-C 6烷基。
在式(VI)化合物之一些實施例中：  X為-NR 4-或-S-； Y為-CR 1R 2-； R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基；且 R 4為氫或C 1-C 6烷基。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R 7為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，R 7為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(VI)化合物之一些實施例中，環B為6員雜芳基。在式(VI)化合物之一些實施例中，環B為吡啶基。
在式(VI)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為C 1-C 6烷基。
在式(VI)化合物之一些實施例中，m為1或2。在式(VI)化合物之一些實施例中，m為1-4。在式(VI)化合物之一些實施例中，m為2-4。在式(VI)化合物之一些實施例中，m為1。在式(VI)化合物之一些實施例中，m為2。
在式(VI)化合物之一些實施例中，環C為5員或6員雜芳基。在式(VI)化合物之一些實施例中，環C為嘧啶基。
在式(VI)化合物之一些實施例中，各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基。在式(VI)化合物之一些實施例中，各R C獨立地為C 1-C 6羥烷基。
在式(VI)化合物之一些實施例中，p為1或2。在式(VI)化合物之一些實施例中，p為1-3。在式(VI)化合物之一些實施例中，p為1。在式(VI)化合物之一些實施例中，p為2。
本文亦揭示一種式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體：
Figure 02_image076
式(VII)， 其中： 環A為苯基或雜芳基； 各R A獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aa取代； 或同一原子上之兩個R A一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Aa一起形成側氧基； n為0-4； R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及該雜環烷基視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 環B為吡啶基； 各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ba取代； 各R Ba獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ba一起形成側氧基； m為0-3； 環D為雙環； 各R D獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Da取代； 或同一原子上之兩個R D一起形成側氧基； 各R Da獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Da一起形成側氧基； q為0-6； R 12為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-S(=O)(=NR b)R a、-SiR cR dOR b、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(C 1-C 6烷基)環烷基、(C 1-C 6烷基)雜環烷基、(C 1-C 6烷基)芳基或(C 1-C 6烷基)雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 12a取代； 各R 12a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 12a一起形成側氧基； R 13為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 14為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在式(VII)化合物之一些實施例中，環A為雜芳基。在式(VII)化合物之一些實施例中，環A為吡啶基。在式(VII)化合物之一些實施例中，環A為苯基。
在式(VII)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素。
在式(VII)化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(VII)化合物之一些實施例中，n為1-3。在式(VII)化合物之一些實施例中，n為2。在式(VII)化合物之一些實施例中，n為1。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R 1及R 2為氫。
在式(VII)化合物之一些實施例中，環D為視情況包含1-4個選自由O、S、N、P或B組成之群之雜原子的6員至12員雙環。在式(VII)化合物之一些實施例中，環D為視情況包含1-4個選自由O、S或N組成之群之雜原子的6員至12員雙環。在式(VII)化合物之一些實施例中，環D為視情況包含1-4個選自由O及N組成之群之雜原子的6員至12員雙環。在式(VII)化合物之一些實施例中，環D為視情況包含1-4個選自由O及N組成之群之雜原子的6員至12員雙環。在式(VII)化合物之一些實施例中，環D為包含1-3個選自由O及N組成之群之雜原子的6員至12員雙環。在式(VII)化合物之一些實施例中，環D為包含1-3個為N之雜原子的6員至10員雙環。
在式(VII)化合物之一些實施例中，各R D獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基；或同一原子上之兩個R D一起形成側氧基。在式(VII)化合物之一些實施例中，各R D獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 2-C 6炔基或環烷基；或同一原子上之兩個R D一起形成側氧基。
在式(VII)化合物之一些實施例中，q為1-4。在式(VII)化合物之一些實施例中，q為1-3。在式(VII)化合物之一些實施例中，q為2-4。
在式(VII)化合物之一些實施例中，
Figure 02_image078
為
Figure 02_image080
Figure 02_image082
。
在式(VII)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為氘、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為C 1-C 6烷基。
在式(VII)化合物之一些實施例中，m為1或2。在式(VII)化合物之一些實施例中，m為1。在式(VII)化合物之一些實施例中，m為2。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R 12為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基。在式(VII)化合物之一些實施例中，R 12為C 1-C 6羥烷基。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R 13為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R 14為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。
本文亦揭示一種式(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體：
Figure 02_image084
式(VIII)， 其中： 環A為苯基或雜芳基； 各R A獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aa取代； 或同一原子上之兩個R A一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Aa一起形成側氧基； n為0-4； R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及該雜環烷基視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-或-S-； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 3一起形成側氧基； R 4為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 7為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 環B為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ba取代； 或同一原子上之兩個R B一起形成側氧基； 各R Ba獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ba一起形成側氧基； m為0-4； 環E為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R E獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-S(=O)(=NR b)R a、-SiR cR dOR b、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(C 1-C 6烷基)環烷基、(C 1-C 6烷基)雜環烷基、(C 1-C 6烷基)芳基或(C 1-C 6烷基)雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ea取代； 各R Ea獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ea一起形成側氧基； R 13為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 14為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； p為0-4； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，環A為雜芳基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，環A為吡啶基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，環A為苯基。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，各R A獨立地為鹵素。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(VIII)化合物之一些實施例中，n為1-3。在式(VIII)化合物之一些實施例中，n為2。在式(VIII)化合物之一些實施例中，n為1。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R 1及R 2為氫。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，X為-O-。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R 5為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R 6為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，R 7為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，R 7為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，環B為6員雜芳基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，環B為吡啶基。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，各R B獨立地為C 1-C 6烷基。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，m為1或2。在式(VIII)化合物之一些實施例中，m為1-4。在式(VIII)化合物之一些實施例中，m為2-4。在式(VIII)化合物之一些實施例中，m為1。在式(VIII)化合物之一些實施例中，m為2。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，環E為環烷基。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，各R E獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基。在式(VIII)化合物之一些實施例中，各R E獨立地為-OH或C 1-C 6烷基。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，p為1或2。在式(VIII)化合物之一些實施例中，p為1或3。在式(VIII)化合物之一些實施例中，p為1。在式(VIII)化合物之一些實施例中，p為2。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，R 13為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。
在式(VIII)化合物之一些實施例中，R 14為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫或C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫或C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R A、R B、R C、R D、R E、R 12、R a、R b、R c、R d及在R c與R d合在一起時形成之雜環烷基獨立地經一個、兩個、三個或四個如本文所定義之取代基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R A、R B、R C、R D、R E、R 12、R a、R b、R c、R d及在R c與R d合在一起時形成之雜環烷基獨立地經一個、兩個或三個如本文所定義之取代基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R A、R B、R C、R D、R E、R 12、R a、R b、R c、R d及在R c與R d合在一起時形成之雜環烷基獨立地經一個或兩個如本文所定義之取代基取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R A、R B、R C、R D、R E、R 12、R a、R b、R c、R d及在R c與R d合在一起時形成之雜環烷基獨立地經一個如本文所定義之取代基取代。
上文針對各種變數所描述之基團之任何組合涵蓋於本文中。在整個本說明書中，熟習此項技術者選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體為表1中之化合物中之一者。 表 1
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Figure 02_image088
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Figure 02_image108
Figure 02_image110
Figure 02_image112
Figure 02_image114
*任意指定立體化學。
在一些實施例中，式(I)化合物選自：
Figure 02_image116
Figure 02_image118
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體。
在一些實施例中，式(II)化合物選自：
Figure 02_image120
Figure 02_image122
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體。
在一些實施例中，式(III)化合物選自：
Figure 02_image124
Figure 02_image126
Figure 02_image128
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體。
在一些實施例中，式(IV)化合物選自：
Figure 02_image130
Figure 02_image132
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體。
在一些實施例中，式(V)化合物選自：
Figure 02_image134
Figure 02_image136
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體。
在一些實施例中，式(VI)化合物選自：
Figure 02_image138
Figure 02_image140
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體。
在一些實施例中，式(VII)化合物選自：
Figure 02_image142
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體。 本文所揭示之化合物之另外形式 異構體 / 立體異構體
在一些實施例中，本文所描述之化合物以幾何異構體形式存在。在一些實施例中，本文所描述之化合物具有一或多個雙鍵。本文所呈現之化合物包括所有順式(cis)、反式(trans)、同側(syn)、反側(anti)、異側(entgegen，E)及同側(zusammen，Z)異構體以及其對應混合物。在一些情況下，本文所描述之化合物具有一或多個掌性中心且各中心以R組態或S組態存在。本文所描述之化合物包括所有非對映異構、對映異構及差向異構形式以及其對應混合物。在本文所提供之化合物及方法之額外實施例中，由單一製備步驟、組合或相互轉化產生之對映異構體及/或非對映異構體之混合物可用於本文所描述之應用。在一些實施例中，本文所描述之化合物藉由以下以其個別立體異構體形式製備：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非對映異構化合物對，將非對映異構體分離且回收光學純對映異構體。在一些實施例中，可解離複合物係較佳的。在一些實施例中，非對映異構體具有不同的物理特性(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)且藉由利用此等不類似性進行分離。在一些實施例中，非對映異構體係藉由掌性層析分離或較佳地藉由基於溶解度差異之分離/解析技術分離。在一些實施例中，接著藉由任何不會造成外消旋化之實用方式連同解析劑一起回收光學純對映異構體。
在一些實施例中，本文所描述之化合物含有具有受阻旋轉之鍵以使得可分離兩種獨立旋轉異構體或滯轉異構體。在一些實施例中，滯轉異構體為
Figure 02_image144
，其中各A對應於如式(I)至(VIII)中之各者中所定義之適當的R基團。在一些實施例中，此等滯轉異構體經分離且發現其具有不同的可有利的生物活性。在一些實施例中，滯轉異構體為
Figure 02_image146
。在一些實施例中，滯轉異構體為
Figure 02_image148
。 經標記化合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以其經同位素標記之形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與該等經同位素標記之化合物來治療疾病之方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與呈醫藥組合物形式之該等經同位素標記之化合物來治療疾病之方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括經同位素標記之化合物，若非一或多個原子經原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現之原子質量或質量數之原子置換的事實，該等經同位素標記之化合物與本文所列舉之化合物相同。可併入本文所揭示之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，該等同位素分別諸如為 2H、 3H、 13C、 14C、 l5N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素的本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體係在本發明之範疇內。例如其中併入有諸如 3H及 14C之放射性同位素之經同位素標記之化合物的某些經同位素標記之化合物可用於藥物及/或受質組織分佈分析。氚化，亦即 3H及碳-14，亦即 14C同位素因其容易製備及可偵測性而特別較佳。此外，用諸如氘，亦即 2H之重同位素進行之取代產生某些由較高代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低。 醫藥學上可接受之鹽
在一些實施例中，本文所描述之化合物以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與該等醫藥學上可接受之鹽來治療疾病之方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與呈醫藥組合物形式之該等醫藥學上可接受之鹽來治療疾病之方法。
在一些實施例中，本文所描述之化合物具有酸性或鹼性基團且因此與多種無機鹼或有機鹼以及無機酸及有機酸中之任一者反應以形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，此等鹽係在本文所揭示之化合物或其溶劑合物或立體異構體之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使呈其游離形式之經純化化合物與適合的酸或鹼單獨反應且分離由此形成之鹽來製備。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括彼等藉由使本文所描述之化合物與無機、有機酸或無機鹼反應而製備之鹽，該等鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、丙磺酸鹽、柳酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及二甲苯磺酸鹽。
此外，本文所描述之化合物可以藉由使該化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接受之無機酸或有機酸反應而形成醫藥學上可接受之鹽形式來製備，該醫藥學上可接受之無機酸或有機酸包括但不限於諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其類似酸之無機酸；及諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸及黏康酸之有機酸。在一些實施例中，諸如草酸之其他酸儘管本身非醫藥學上可接受的，但用於製備鹽，該等鹽用作獲得本文所揭示之化合物、其溶劑合物或立體異構體及其醫藥學上可接受之酸加成鹽時的中間物。
在一些實施例中，包含游離酸基團之本文所描述之彼等化合物與具有醫藥學上可接受之金屬陽離子之諸如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽之適合的鹼、與氨或與醫藥學上可接受之有機一級、二級、三級或四級胺反應。代表性鹽包括如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽以及鋁鹽及其類似鹽之鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。鹼之說明性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、膽鹼氫氧化物、碳酸鈉、N +(C 1-4烷基) 4及其類似鹼。
可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌𠯤及其類似有機胺。應理解，本文所描述之化合物亦包括其所含之任何鹼性含氮基團之四級銨化。在一些實施例中，藉由該四級銨化獲得水溶性或油溶性或分散性產物。 溶劑合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以溶劑合物形式存在。本發明提供藉由投與該等溶劑合物來治療疾病之方法。本發明進一步提供藉由投與呈醫藥組合物形式之該等溶劑合物來治療疾病之方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在一些實施例中，係用諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇合物。本文所描述之化合物之溶劑合物宜可在本文所描述之方法期間製備或形成。另外，本文提供之化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所提供之化合物及方法之目的，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。 互變異構體
在一些情況下，化合物以互變異構體形式存在。本文所描述之化合物包括本文所描述之式內之所有可能的互變異構體。互變異構體為可藉由氫原子遷移伴隨單鍵與鄰近雙鍵之轉換而互相轉化之化合物。在其中可能發生互變異構化之鍵排列中，互變異構體之化學平衡將存在。涵蓋本文所揭示之化合物之所有互變異構形式。互變異構體之精確比率視包括溫度、溶劑及pH之若干因素而定。 治療方法
本文描述一般可用於抑制一或多種酶之激酶活性的化合物及組合物。由本文所描述之化合物及組合物抑制且本文所描述之方法可對其有用之激酶的實例包括p38 MAP激酶MK2或其突變體。
MAP激酶活化蛋白激酶2 (「MK2」)為在人類中由MAPKAPK2基因編碼之酶。此基因編碼Ser/Thr蛋白激酶家族之成員。此激酶係經由利用p38 MAP激酶之直接磷酸化來加以調節。已知此激酶結合p38 MAP激酶參與許多細胞過程，該等細胞過程包括應激及發炎性反應、核輸出、基因表現調節及細胞增殖。已表明熱休克蛋白HSP27為活體內此激酶之受質中之一者。已發現用於此基因之編碼兩種不同同功異型物之兩種轉錄變異體。
MK2為由N端脯胺酸富集域、催化域、自抑制域及C端處之核輸出信號(NES)及核定位信號(NLS)組成之多域蛋白質。已表徵人類MK2之兩種同功異型物。一種同功異型物由400個胺基酸組成且另一同功異型物由370個殘基組成，認為該另一同功異型物係缺失C端NLS之剪接變異體。MK2位於細胞之核中且在結合及利用p38磷酸化時，MK2 NES變為功能性的且兩種激酶經共轉運出核，到達胞質。有趣的是，MK2/p38複合物之轉運無需催化活性MK2，此係因為活性位點突變體Asp207Ala仍經轉運至胞質。在殘基T222、S272及T334上利用p38磷酸化人類MK2視為藉由誘導自抑制域之構形變化，由此暴露用於受質結合之活性位點而使酶活化。鼠類MK2中之兩個自抑制域殘基W332A及K326E之突變展示基本活性提高，且自抑制域之C端缺失使得酶具有組成性活性，為此域在抑制MK2活性中之作用提供額外證據。
可由本文所揭示之化合物治療之與MK2相關之疾病或病症包括自體免疫病症、慢性發炎性病症、急性發炎性病症、自體發炎性病症、纖維變性病症、代謝失調、贅生性病症及心血管或腦血管病症。
在一些實施例中，MK2介導之疾病或病症為自體免疫病症、慢性及/或急性發炎性病症及/或自體發炎性病症。例示性自體免疫病症及/或發炎性病症及/或自體發炎性病症包括：發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病)、多發性硬化症、牛皮癬、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎、僵直性脊椎炎、隱熱蛋白相關週期性症候群、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)、家族性寒性自體發炎性症候群、新生兒發病之多系統發炎性疾病、TNF受體相關週期性症候群、急性胰臟炎及慢性胰臟炎、動脈粥樣硬化、痛風、僵直性脊椎炎、纖維變性病症(例如肝纖維化或特發性肺纖維化)、腎病、類肉瘤病、硬皮病、重度過敏、糖尿病(例如第1型糖尿病或第2型糖尿病)、糖尿病視網膜病變、斯蒂爾氏病(Still's disease)、血管炎、類肉瘤病、肺發炎、急性呼吸窘迫症候群、濕性年齡相關黃斑變性及乾性年齡相關黃斑變性、自體免疫溶血性症候群、自體免疫肝炎及發炎性肝炎、自體免疫神經病變、自體免疫卵巢衰竭、自體免疫睪丸炎、自體免疫血小板減少症、聚矽氧植入體相關自體免疫疾病、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、家族性地中海型發熱病、全身性紅斑狼瘡、血管炎症候群(例如顳動脈炎、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)及巨大細胞動脈炎、貝賽特氏病(Behçet's disease)或韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis))、白斑病、自體免疫疾病之繼發性血液學顯現(例如貧血)、藥物誘發之自體免疫、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、垂體炎、特發性血小板性紫癜、金屬誘發之自體免疫、重症肌無力、天疱瘡、自體免疫性聾(例如梅尼爾氏病(Meniere's disease))、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、葛瑞夫茲氏病(Graves' disease)、HW相關自體免疫症候群、格-巴二氏病(Guillain-Barre disease)、艾迪森氏病(Addison's disease)、抗磷脂症候群、哮喘、異位性皮膚炎、乳糜瀉、庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)、皮肌炎、特發性腎上腺萎縮、特發性血小板減少症、川崎症候群(Kawasaki syndrome)、朗伯-伊頓症候群(Lambert-Eaton Syndrome)、惡性貧血、花粉症、結節性多動脈炎、原發性膽汁性肝硬化症、原發性硬化性膽管炎、雷諾氏症候群(Raynaud's Syndrome)、萊特爾氏症候群(Reiter's Syndrome)、復發性多軟骨炎、施密特氏症候群(Schmidt's syndrome)、甲狀腺毒症、敗血症、敗血性休克、內毒素休克、外毒素誘發之毒性休克、革蘭氏陰性敗血症(gram negative sepsis)、毒性休克症候群、腎絲球腎炎、腹膜炎、間質性膀胱炎、高氧誘發之發炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、血管炎、移植物抗宿主反應(例如移植物抗宿主疾病)、同種異體移植排斥(例如急性同種異體移植排斥或慢性同種異體移植排斥)、早期移植排斥(例如急性同種異體移植排斥)、再灌注損傷、疼痛(例如急性疼痛、慢性疼痛、神經性病變疼痛或肌肉纖維疼痛)、慢性感染、腦膜炎、腦炎、心肌炎、牙齦炎、手術後創傷、組織損傷、創傷性腦損傷、小腸結腸炎、竇炎、眼色素層炎、眼睛發炎、視神經炎、胃潰瘍、食道炎、腹膜炎、齒根骨膜炎、皮肌炎、胃炎、肌炎、多肌痛、肺炎及支氣管炎。
在一些實施例中，MK2介導之疾病或病症為纖維變性病症。例示性纖維變性病症包括全身性硬化症/硬皮病、狼瘡性腎炎、結締組織疾病、傷口癒合、手術瘢痕形成、脊髓損傷、CNS瘢痕形成、急性肺損傷、肺纖維化(例如特發性肺纖維化或囊腫性纖維化)、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、藥物誘發之肺損傷、腎絲球腎炎、慢性腎病(例如糖尿病腎病變)、高血壓誘發之腎病、消化道或胃腸道纖維化、腎纖維化、肝纖維化或膽纖維化、肝纖維化(例如非酒精性脂肪變性肝炎、C型肝炎或肝細胞癌)、肝硬化(例如原發性膽汁性肝硬化或由脂肪肝病(例如酒精性及非酒精性脂肪變性)所致之肝硬化)、放射線誘發之纖維化(例如頭頸部、胃腸道或肺)、原發性硬化性膽管炎、再狹窄、心臟纖維化(例如心內膜心肌纖維化或心房纖維化)、眼瘢痕形成、纖維硬化、纖維變性癌症、肌瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、纖維肉瘤、移植動脈病、瘢痕瘤、縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化、進行性大塊纖維化及腎源性全身性纖維化。
在一些實施例中，MK2介導之疾病或病症為代謝失調。例示性代謝失調包括肥胖症候群、類固醇抗性症候群、葡萄糖不耐症候群及代謝症候群。
在一些實施例中，MK2介導之疾病或病症為贅生性疾病或病症。例示性贅生性疾病或病症包括癌症。在一些實施例中，例示性贅生性疾病或病症包括血管生成病症、多發性骨髓瘤、白血病(例如急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞白血病或前髓細胞性白血病)、淋巴瘤(例如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、肥大細胞腫瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)或非霍奇金氏病)、骨髓發育不良症候群、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡性癌症、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、黑色素瘤、畸胎瘤、橫紋肌肉瘤、轉移性病症及骨病症以及骨癌、口腔/咽癌、食道癌、喉癌、胃癌、腸癌、結腸癌、直腸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌或小細胞肺癌)、肝癌、胰臟癌、神經癌、腦癌(例如神經膠質瘤或多形性神經膠質母細胞瘤)、頭頸癌、咽喉癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、睪丸癌、膀胱癌、腎癌、乳癌、膽囊癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌。
在一些實施例中，MK2介導之病症為心血管或腦血管病症。例示性心血管病症包括動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化性冠狀動脈之再狹窄、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、心肌同種異體移植血管病變及中風。例示性腦血管疾病包括伴有發炎性或細胞凋亡組分之中樞神經系統病症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌萎縮性側索硬化、脊髓損傷、神經元局部缺血及周邊神經病變。 給藥
在某些實施例中，投與含有(多種)本文所描述之化合物的組合物以進行預防性及/或治療性治療。在某些治療應用中，向已患疾病或病況之患者投與呈足以治癒或至少部分抑制該疾病或病況之症狀中之至少一種之量的組合物。對此用途有效之量視疾病或病況之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應以及治療醫師之判斷而定。治療有效量視情況藉由包括但不限於劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法來確定。
在預防性應用中，向易患特定疾病、病症或病況或另外處於疾病、病症或病況之風險下之患者投與含有本文所描述之化合物的組合物。此類量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，精確量亦視患者之健康狀況、體重及其類似因素而定。當用於患者中時，對此用途之有效之量將視疾病、病症或病況之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之判斷而定。在一個態樣中，預防性治療包括向先前經歷所治療之疾病之至少一種症狀或風險因素且當前處於緩解中之哺乳動物投與包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物以便預防疾病或病況之症狀的復發。
在其中患者病況並未改善之某些實施例中，根據醫生之判斷，化合物投與係長期投與，亦即持續延長時段，包括患者生命之整個持續時間，以便改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病況的症狀。
在其中患者狀況有所改善之某些實施例中，將所投與之藥物之劑量暫時減少或暫時暫停一定時長(亦即「藥物假期」)。在具體實施例中，藥物假期之時長在2天與1年之間，僅舉例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超過28天。僅舉例而言，藥物假期期間之劑量減少為10%-100%，僅舉例而言，包括10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。
一旦患者病況發生改善，則在必要時投與維持劑量。隨後，在具體實施例中，根據症狀減少投與劑量或頻率或兩者達到保持經改善之疾病、病症或病況之程度。然而，在某些實施例中，患者需要長期間歇性或每日治療以防任何症狀復發。
對應於此類量之給定藥劑之量視諸如特定化合物、疾病病況及其嚴重程度、需要治療之受試者或宿主之身分(例如體重、性別)之因素而變化，但仍根據圍繞包括例如以下之情況的特定情形來確定：所投與之特定藥劑、投與途徑、所治療之病況及所治療之受試者或宿主。
然而，一般而言，用於成人治療之劑量通常在每天0.01 mg-5000 mg範圍內。在一個態樣中，用於成人治療之劑量為每天約1 mg至約1000 mg。在一個實施例中，所需劑量宜以單次劑量或同時或以適當間隔投與之分次劑量，例如以每天兩次、三次、四次或更多次子劑量呈現。
在一個實施例中，適合於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的日劑量為約0.01至約50 mg/kg體重。在一些實施例中，基於關於個別治療方案之許多變數，劑型中活性物之日劑量或量低於或高於本文所指示之範圍。在各個實施例中，日劑量及單位劑量視許多變數而改變，該等變數包括但不限於所使用之化合物之活性、待治療之疾病或病況、投與模式、個別受試者之需求、所治療之疾病或病況之嚴重程度及行醫者之判斷。
該等治療方案之毒性及治療功效係在細胞培養物或實驗動物中藉由標準醫藥程序來測定，該等程序包括但不限於LD 10及ED 90測定。毒性作用與治療作用之間的劑量比為治療指數，且其表示為LD 50與ED 50之間的比。在某些實施例中，在調配用於包括人類之哺乳動物中之治療有效日劑量範圍及/或治療有效單位劑量中使用獲自細胞培養分析及動物研究之資料。在一些實施例中，本文所描述之化合物之日劑量處於伴隨最低毒性之包括ED 50之循環濃度範圍內。在某些實施例中，日劑量範圍及/或單位劑量視所用劑型及所用投與途徑而在此範圍內變化。
前述態樣中之任一者為另外實施例，在該等實施例中將有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：(a)全身投與至哺乳動物；及/或(b)經口投與至哺乳動物；及/或(c)靜脈內投與至哺乳動物；及/或(d)藉由注射投與至哺乳動物；及/或(e)局部投與至哺乳動物；及/或(f)非全身或局部投與至哺乳動物。
前述態樣中之任一者為包含單次投與有效量之化合物之另外實施例，包括其中(i)一日一次投與化合物；或(ii)在一天內多次向哺乳動物投與化合物之另外實施例。
前述態樣中之任一者為包含多次投與有效量之化合物之另外實施例，包括其中(i)以單次劑量連續地或間歇地投與化合物；(ii)多次投與之間的時間為每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每12小時向受試者投與化合物；(v)每24小時向受試者投與化合物之另外實施例。在另外或替代性實施例中，該方法包含藥物假期，其中化合物之投與暫時暫停或所投與之化合物之劑量暫時減少；在藥物假期結束時，恢復化合物之給藥。在一個實施例中，藥物假期之時長在2天至1年間變化。 投與途徑
適合的投與途徑包括但不限於經口、靜脈內、經直腸、霧劑、非經腸、經眼、經肺、經黏膜、經皮、經陰道、經耳、經鼻及局部投與。另外，僅舉例而言，非經腸遞送包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接心室內、腹膜內、淋巴管內及鼻內注射。
在某些實施例中，如本文所描述之化合物係以局部而非全身方式投與，例如常常以儲槽式製劑或持續釋放型調配物形式經由將化合物直接注射至器官中來投與。在具體實施例中，長效調配物係藉由植入(例如皮下或肌內)或藉由肌內注射來投與。此外，在其他實施例中，藥物係在靶向藥物遞送系統中，例如在包覆有器官特異性抗體之脂質體中進行遞送。在該等實施例中，脂質體靶向器官且經器官選擇性吸收。在又其他實施例中，如本文所描述之化合物係以快速釋放型調配物形式、以延長釋放型調配物形式或以中間釋放型調配物形式提供。在又其他實施例中，本文所描述之化合物係局部投與。 醫藥組 合物 / 調 配物
根據標準醫藥規範，將本文所描述之化合物單獨或與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合以醫藥組合物形式投與有需要之受試者。在一個實施例中，可將本發明化合物投與動物。該等化合物可經口或非經腸投與，包括靜脈內、肌內、腹膜內、皮下、經直腸及局部投與途徑。
在另一態樣中，本文提供包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。醫藥組合物係以習知方式使用一或多種便於加工活性化合物之醫藥學上可接受之賦形劑調配成醫藥學上可使用之製劑。適當調配物視所選投與途徑而定。本文所描述之醫藥組合物之概述可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)中，該揭示內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑選自載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、塑化劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑及其任何組合。
藉由適當投與途徑向受試者投與本文所描述之醫藥組合物，該等投與途徑包括但不限於經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌內)、鼻內、經頰、局部、經直腸或經皮投與途徑。本文所描述之醫藥調配物包括但不限於水性液體分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液、自乳化型分散液、固溶體、脂質體分散液、霧劑、固體口服劑型、散劑、立即釋放型調配物、控制釋放型調配物、速溶型調配物、錠劑、膠囊、丸劑、散劑、糖衣錠、起泡調配物、凍乾調配物、延遲釋放型調配物、延長釋放型調配物、脈衝釋放型調配物、多微粒調配物及混合立即與控制釋放型調配物。
包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體之醫藥組合物係以習知方式，僅舉例而言，諸如藉助於習知混合、溶解、成粒、成糖衣錠、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮方法來製造。
用於口服用途之醫藥組合物係藉由使一或多種固體賦形劑與一或多種本文所描述之化合物混合，視情況研磨所得混合物且視需要在添加適合的助劑之後加工顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣錠核來獲得。適合的賦形劑包括例如填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉蜀黍澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP或普維酮(povidone))或磷酸鈣。視需要，添加諸如交聯型交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其諸如海藻酸鈉之鹽的崩解劑。在一些實施例中，向錠劑或糖衣錠包衣中添加染料或顏料以鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
經口投與之醫藥組合物包括由明膠製成之配合插入膠囊以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇之塑化劑製成之軟密封膠囊。配合插入膠囊含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑及視情況選用之穩定劑的混合物。在軟膠囊中，將活性化合物溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。在一些實施例中，添加穩定劑。
用於非經腸用途之醫藥組合物經調配為輸注劑或注射劑。在一些實施例中，適用於注射或輸注之醫藥組合物包括有包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體之無菌水溶液或分散液或無菌粉末。在一些實施例中，醫藥組合物包含液體載劑。在一些實施例中，液體載劑為包含例如水、鹽水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似多元醇)、植物油、無毒甘油酯及其任何組合之溶劑或液體分散介質。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含用於防止微生物體生長之防腐劑。 組合
本文揭示使用本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體以及額外治療劑來治療自體免疫病症、慢性發炎性病症、急性發炎性病症、自體發炎性病症、纖維變性病症、代謝失調、贅生性病症或心血管或腦血管病症之方法。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：消炎藥、抗動脈粥樣硬化藥物、免疫抑制性藥物、免疫調節性藥物、細胞生長抑制藥物、抗增生劑、血管生成抑制劑、激酶抑制劑、細胞介素阻斷劑及細胞黏附分子抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：NSAID、免疫抑制性藥物、免疫調節性藥物、細胞生長抑制藥物、抗增生劑、血管生成抑制劑、生物藥劑、類固醇、維生素D3類似物、類視黃素、其他激酶抑制劑、細胞介素阻斷劑、皮質類固醇及細胞黏附分子抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：托徹普(torcetrapib)、阿司匹靈(aspirin)、菸鹼酸、HMG CoA還原酶抑制劑(例如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin))、考來維侖(colesevelam)、消膽胺、考來替潑(colestipol)、吉非羅齊(gemfibrozil)、普羅布可(probucol)及克氯吩貝(clofibrate)。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：皮質類固醇、非類固醇消炎藥(NSAID) (例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、乙醯胺酚、阿司匹靈、非諾洛芬(Fenoprofen) (納芬(Nalfon))、氟比洛芬(Flurbiprofen) (安賽德(Ansaid))、酮洛芬(Ketoprofen)、奧沙普𠯤(Oxaprozin) (戴普(Daypro))、雙氯芬酸鈉(服他靈(Voltaren))、雙氯芬酸鉀(克他服寧(Cataflam))、依託度酸(Etodolac) (喏啶(Lodine))、吲哚美辛(Indomethacin) (印多辛(Indocin))、克妥洛(Ketorolac) (托拉多爾(Toradol))、舒林酸(Sulindac) (克林瑞爾(Clinoril))、托美汀(Tolmetin) (托來汀(Tolectin))、甲氯芬那酸(敏康能(Meclomen))、甲芬那酸(寶速達爾(Ponstel))、萘丁美酮(Nabumetone) (瑞力芬(Relafen))、吡羅昔康(Piroxicam) (費爾登(Feldene))、cox-2抑制劑(例如塞內昔布(celecoxib) (西樂葆(Celebrex))))、免疫抑制劑(例如甲胺喋呤(赫瑪瑞斯(Rheumatrex))、來氟米特(leflunomide) (阿拉瓦(Arava))、硫唑嘌呤(依木蘭(Imuran))、環孢素(尼奧拉(Neoral)、山地明(Sandimmune))、他克莫司(tacrolimus)及環磷醯胺(賽托克森(Cytoxan)))、CD20阻斷劑(利妥昔單抗(Rituximab))、腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑(例如依那西普(etanercept) (恩博(Enbrel))、英夫利昔單抗(infliximab) (雷米卡德(Remicade))及阿達木單抗(adalimumab) (修美樂(Humira)))、阿巴西普(Abatacept) (CTLA4-Ig)及介白素-1受體拮抗劑(例如阿那白滯素(Anakinra) (基尼瑞特(Kineret))、介白素6抑制劑(例如安特美(Actemra))、介白素17抑制劑(例如AIN457)、Janus激酶抑制劑(例如塔索替尼(Tasocitinib))、syk抑制劑(例如R788)及氯奎寧(chloroquine)以及其衍生物。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：EGFR激酶抑制劑、MEK抑制劑、VEGFR抑制劑、抗VEGFR2抗體、KDR抗體、AKT抑制劑、PDK-1抑制劑、PI3K抑制劑、c-kit/Kdr酪胺酸激酶抑制劑、Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑、VEGFR2抑制劑、PDGFR-β抑制劑、KIT抑制劑、Flt3酪胺酸激酶抑制劑、PDGF受體家族抑制劑、Flt3酪胺酸激酶抑制劑、RET酪胺酸激酶受體家族抑制劑、VEGF-3受體拮抗劑、Raf蛋白激酶家族抑制劑、血管生成抑制劑、Erb2抑制劑、mTOR抑制劑、IGF-1R抗體、NFkB抑制劑、蛋白酶體抑制劑、化學治療劑及葡萄糖還原劑。
在一些實施例中，額外治療劑與本文所揭示之化合物係同時投與。在一些實施例中，額外治療劑及本文所揭示之化合物係依序投與。在一些實施例中，額外治療劑之投與頻率低於本文所揭示之化合物之投與頻率。在一些實施例中，額外治療劑之投與頻率高於本文所揭示之化合物之投與頻率。在一些實施例中，額外治療劑之投與早於本文所揭示之化合物之投與。在一些實施例中，額外治療劑之投與晚於本文所揭示之化合物之投與。 實例 中間物 1 、 2 、 3
Figure 02_image150
步驟 1 ：製備 3,5- 二氟吡啶甲酸乙酯：
使用冰浴冷卻3,5-二氟吡啶-2-甲酸(50.00 g，314.28 mmol，1.00當量)於乙醇(200 ml)中之溶液，接著在0℃下逐滴添加SOCl 2(50 mL，689.25 mmol，2.20當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物達到室溫。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈無色液體狀之3,5-二氟吡啶甲酸乙酯(59 g，100%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=188.1。 步驟 2 ：製備 (3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲醇：
在0℃下在氮氣氛圍下向3,5-二氟吡啶-2-甲酸乙酯(40.00 g，213.74 mmol，1.00當量)於乙醇(300 ml)中之經攪拌溶液中分批添加NaBH 4(20.22 g，534.34 mmol，2.50當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌30 min。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下再攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。在減壓下移除EtOH。將水層用飽和Na2CO3 (水性，300 mL)鹼化至pH 10，接著用EtOAc (3×300 mL)萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在真空下濃縮濾液，獲得呈無色液體狀之(3,5-二氟吡啶-2-基)甲醇(26.6 g，85.76%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=146.1。 步驟 3 ：製備 2-( 氯甲基 )-3,5- 二氟吡啶：
向(3,5-二氟吡啶-2-基)甲醇(34.00 g，234.31 mmol，1.00當量)於DCM (500ml)中之經攪拌溶液中添加DMF (160 mg)，且隨後使用冰水浴冷卻。在氮氣氛圍下向以上混合物中逐滴添加SOCl 2(40 mL，551.40 mmol，2.35當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物，獲得呈棕黃色半固體狀之2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(34.75 g，90.68%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=164.0。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.35 (d, 1H), 7.28 (td, 1H), 4.73 (d, 2H)。 中間物 4-7
Figure 02_image152
步驟 1 ：製備 2,2- 二甲基 -6-(2- 側氧基丙基 )-1,3- 二氧雜環己烯 -4- 酮：
在-20℃下在氮氣氛圍下用2,2,6-三甲基-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(300 g，2.11 mol，1.00當量)處理LiHMDS (3.16 L，3.16 mol，1.50當量，1M於THF中)於THF (1000 mL)中之溶液1 h，接著在-20℃下經2 h逐滴添加ZnEt 2(3.16 L，3.16 mol，1.50當量，1M於己烷中)。將所得混合物在-20℃下在氮氣氛圍下攪拌30 min。在-10℃下向以上混合物中添加乙醯咪唑(348.58 g，3.16 mol，1.50當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由在-10℃下添加1 L水/THF (1:1)來淬滅反應物。用2M HCl (水性)將混合物酸化至pH 1-2。用EtOAc (3 × 5 L)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×5L)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈棕黃色固體狀之2,2-二甲基-6-(2-側氧基丙基)-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(200 g，51.45%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=185.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.35(s, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.72 (d, 6H)。 步驟 2 ：製備 2'- 氯 -4- 羥基 -5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2,2-二甲基-6-(2-側氧基丙基)-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(200.00 g，1.08 mol，1.00當量)及2-氯-5-甲基吡啶-4-胺(154.83 g，1.08 mol，1.00當量)於二㗁烷(2000 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛圍下攪拌3.5 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。向以上混合物中逐滴添加H 2SO 4(60 mL，1.12 mol，1.05當量)。將所得混合物在90℃下再攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。向所得混合物中添加H 2O (1000 mL)且攪拌30 min。藉由過濾收集所沈澱之固體且用Et 2O (3×50 mL)洗滌。此產生呈黃色固體狀之2'-氯-4-羥基-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(150 g，55.11%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=251.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 2'- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
向2'-氯-4-羥基-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(20.00 g，79.78 mmol，1.00當量)、2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(15.66 g，95.74 mmol，1.20當量)、K 2CO 3(33.08 g，239.35 mmol，3.00當量)及18-冠-6 (2.11 g，7.98 mmol，0.10當量)於DMF (50 ml)中之經攪拌混合物中。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。將殘餘物溶解於EA (1500 mL)中。用水(3×400 mL)洗滌有機層。在減壓下濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之2'-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(23 g，76.3%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=378.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 2',3- 二氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.00 g，2.65 mmol，1.00當量)及NCS (0.37 g，2.78 mmol，1.05當量)於ACN (25 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加2,2-二氯乙酸(0.17 g，1.32 mmol，0.50當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。用乙酸乙酯(300 mL)稀釋所得混合物。將所得混合物用2×100 mL水及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈黃色固體狀之2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(901 mg，82.57%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=411.9。 中間物 8-10
Figure 02_image154
步驟 1 ：製備 2'- 溴 -4- 羥基 -5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2,2-二甲基-6-(2-側氧基丙基)-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(22.16 g，120.296 mmol，1.5當量)及2-溴-5-甲基吡啶-4-胺(15 g，80.197 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(200 mL)中之混合物在90℃下攪拌2 h，在室溫下在空氣氛圍下向以上混合物中逐滴添加H 2SO 4(7.87 g，80.197 mmol，1當量)。將所得混合物在90℃下再攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。向所得混合物中添加H 2O (40 mL)且將漿液攪拌10 min。藉由過濾收集所沈澱之固體且用Et 2O (3×10 mL)洗滌，隨後在真空下乾燥，獲得呈黃色固體狀之2'-溴-4-羥基-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(22.7 g，粗製物)。所得粗混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=294.9。 步驟 2 ： 2'- 氯 -4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-溴-4-羥基-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(42.00 g，142.307 mmol，1當量)及2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(46.55 g，284.614 mmol，2當量)於DMF (450 mL)中之經攪拌混合物中添加K 2CO 3(98.34 g，711.535 mmol，5.00當量)及18-冠-6 (3.76 g，14.231 mmol，0.10當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。將反應混合物分配於EA (1000 mL)與水(500 mL)之間。將有機層用水(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，且隨後經Na 2SO 4乾燥。在減壓下濃縮溶液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之2'-溴-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(48.5 g，80.72%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=424.0。 步驟 3 ：製備 2'- 溴 -3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-溴-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(12 g，28.421 mmol，1當量)及NCS (3.79 g，28.421 mmol，1當量)於2-丙醇(21 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加2,2-二氯乙酸(1.2 mL，2.870 mmol，0.10當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。藉由過濾收集所沈澱之固體且用2-丙醇洗滌，獲得呈白色固體狀之2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(7.40 g，57.02%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 457.9。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (ddd, J= 10.0, 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.48 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.94 (m, 6H)。 中間物 11-16
Figure 02_image156
步驟 1 ： 2'- 氯 -4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
向2'-氯-4-羥基-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(85.00 g，339.08 mmol，1.00當量)於DMF (300 mL)中之溶液中添加4-甲氧基苄基氯(159.31 g，1017.23 mmol，3.00當量)、K 2CO 3(187.45 g，1356.31 mmol，4.00當量)及18-冠-6 (4.48 g，16.95 mmol，0.05當量)。將混合物在60℃下加熱3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。將反應混合物分配於EA (1000 mL)與水(500 mL)之間。將有機層用水(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，且隨後經Na 2SO 4乾燥。在減壓下濃縮溶液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之2'-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(24 g，19.09%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=371.0。 步驟 2 ：製備 2'-(1- 乙氧基乙烯基 )-4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
向2'-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(24.00 g，64.72 mmol，1.00當量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(28.05 g，77.67 mmol，1.20當量)於二㗁烷(200 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(2.27 g，3.23 mmol，0.05當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EA (100 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。粗產物2'-(1-乙氧基乙烯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(32 g)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 407.1。 步驟 3 ：製備 2'- 乙醯基 -4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向2'-(1-乙氧基乙烯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(32 g，78.72 mmol，1.00當量)於THF (200 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加濃HCl (20 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和Na 2CO 3水溶液將混合物鹼化至pH 10。用EA (2 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用飽和NaCl水溶液(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之2'-乙醯基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(20 g，81.63%，兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=379.1。 步驟 4 ：製備 2'- 乙醯基 -3- 氯 -4- 羥基 -5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向2'-乙醯基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(19.00 g，50.21 mmol，1.00當量)及NCS (7.44 g，55.72 mmol，1.10當量)於i-PrOH (100.00 mL)中之經攪拌混合物中添加2,2-二氯乙酸(0.39 g，3.02 mmol，0.06當量)。且將混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌5 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集所沈澱之固體且用冷i-PrOH (10 mL)洗滌。將所得固體溶解於DCM (100 mL)中。在0℃下向以上混合物中添加TFA (100 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用Et 2O (50 mL)濕磨來純化殘餘物。此產生呈淺黃色固體狀之2'-乙醯基-3-氯-4-羥基-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(14 g，粗製物，TFA鹽)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=293.0。 步驟 5 ：製備 2'- 乙醯基 -3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2'-乙醯基-3-氯-4-羥基-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮，TFA鹽(14.00 g，34.42 mmol，1.00當量)、K 2CO 3(14.27 g，103.25 mmol，3.00當量)、18-冠-6 (0.91 g，3.44 mmol，0.10當量)及2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(8.44 g，51.60 mmol，1.50當量)於DMF (100.00 mL)中之混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌10 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之2'-乙醯基-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(11 g，52.38%，兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=420.0。 步驟 6 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[(2E)-3-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 烯醯基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2'-乙醯基-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(11.00 g，26.20 mmol，1.00當量)於DMF-DMA (50 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。 中間物 17-22
Figure 02_image158
步驟 1 ：製備 N-(2- 氯 -5- 甲基吡啶 -4- 基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺：
在0℃下在氮氣氛圍下向2-氯-5-甲基吡啶-4-胺(5.00 g，35.07 mmol，1.00當量)及三氟乙酸酐(14.73 g，70.13 mmol，2.00當量)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA (14.19 g，140.26 mmol，4.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。用水(200 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈淺黃色固體狀之N-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(7.60 g，90.69%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=239.1。 步驟 2 ：製備 N-(2-(1- 乙氧基乙烯基 )-5- 甲基吡啶 -4- 基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(7.50 g，31.44 mmol，1.00當量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(34.06 g，94.30 mmol，3.00當量)於二㗁烷(100 mL)中之經攪拌溶液中分批添加氯化鈀;雙(三苯膦) (1.10 g，1.57 mmol，0.05當量)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EA (100 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=275.0。 步驟 3 ：製備 1-(4- 胺基 -5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 乙酮：
在室溫下向N-[2-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基吡啶-4-基]-2,2,2-三氟乙醯胺(11 g，40.11 mmol，1.00當量)於THF (120 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加濃HCl (10 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。用水(200 mL)稀釋所得混合物。用Et 2O (8 × 200 mL)洗滌所得混合物。用飽和NaHCO 3(水性)將水層鹼化至pH 8。用EtOAc (3 × 200 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈棕色固體狀之1-(4-胺基-5-甲基吡啶-2-基)乙酮(4.00 g，84.62%，兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=151.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 1-(4- 碘 -5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 乙酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向1-(4-胺基-5-甲基吡啶-2-基)乙酮(4.00 g，26.64 mmol，1.00當量)及三碘甲烷(31.46 g，79.90 mmol，3.00當量)於THF (50 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加亞硝酸三級丁酯(5.49 g，53.27 mmol，2.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用水(200 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 200 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈棕色固體狀之1-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)乙酮(2.1 g，30.20%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=261.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。 步驟 5 ：製備 2-[4-(4- 碘 -5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 丙 -2- 醇：
將1-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)乙酮(2.00 g，7.66 mmol，1.00當量)於DMF-DMA (20 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌4 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。用DMF (20 mL)稀釋殘餘物。在氮氣氛圍下向以上混合物中分批添加2-羥基-2-甲基丙脒(1.17 g，11.49 mmol，1.50當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下再攪拌1.5 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用水(150 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 150 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之2-[4-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(2.07 g，76.07%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=355.9。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。 步驟 6 ：製備 2-{4-[5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 基 } 丙 -2- 醇：
在室溫下在氮氣氛圍下向2-[4-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(200 mg，0.56 mmol，1.00當量)及雙(頻哪醇基)二硼(357 mg，1.41 mmol，2.50當量)於二㗁烷(5 mL)中之經攪拌溶液中分批添加Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.03 mmol，0.05當量)及KOAc (221 mg，2.25 mmol，4.00當量)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用水(25 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 25 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×25 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈棕色固體狀之2-{4-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇(150 mg，74.99%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=274.1 (硼酸之質量信號)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, 1H), 8.62-8.66 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 5.19 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.36 (s, 12H)。 中間物 24
Figure 02_image160
步驟 1 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3',6- 二甲基 -2'-( 三甲基錫烷基 )-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
向2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.00 g，2.42 mmol，1.00當量)、Sn 2Me 6(6.36 g，19.40 mmol，8.00當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(681 mg，0.97 mmol，0.40當量)及AsPh 3(0.29 g，0.97 mmol，0.40當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EA (200 mL)稀釋所得混合物。用KF (水性) (3 × 100 mL)洗滌合併有機層。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(1.78 g)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=542.3。 步驟 2 ：製備 2'-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-(三甲基錫烷基)-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(2.00 g，3.70 mmol，1.00當量)及2,6-二溴-吡啶(2.63 g，11.10 mmol，3.00當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.52 g，0.74 mmol，0.20當量)，將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用水(200 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之2'-(6-溴吡啶-2-基)-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(670 mg，33.9%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=535.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.95 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 7.9, 0.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.49 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -120.14, -120.17, -122.36, -122.39。 中間物 25-30
Figure 02_image162
步驟 1 ：製備 2',3- 二氯 -4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(5 g，13.483 mmol，1當量)及2,2-二氯乙酸(0.17 mL，1.348 mmol，0.1當量)於i-PrOH (20.00 mL，261.705 mmol，19.41當量)中之經攪拌混合物中添加NCS (1.80 g，13.483 mmol，1當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。此產生呈黃色固體狀之2',3-二氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(4.9 g，90%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=405.1。 步驟 2 ： 3- 氯 -2'-(1- 乙氧基乙烯基 )-4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2',3-二氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(5 g，12.33 mmol，1.00當量)及二丁基(1-乙氧基乙烯基)丙基錫烷(12.85 g，37.01 mmol，3.00當量)於1,4-二㗁烷(55 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.26 g，0.37 mmol，0.03當量)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 441.1。 步驟 3 ： 2'- 乙醯基 -3- 氯 -4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2'-(1-乙氧基乙烯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(4.00 g，9.07 mmol，1.00當量)於THF (200 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加HCl (4 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。用EtOAc (200 mL)稀釋所得混合物。用2 × 200 mL鹽水洗滌所得混合物。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之2'-乙醯基-3-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(2.90 g，77.43%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=413.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)。 步驟 4 ： 3- 氯 -2'-[(2E)-3-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 烯醯基 ]-4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-乙醯基-3-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(2.90 g，7.02 mmol，1.00當量)於DMF-DMA (25 mL)中之經攪拌混合物中。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物，獲得呈黃色固體狀之3-氯-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(3.26 g，99.18%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 470.1。 步驟 5 ： 3- 氯 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(3.30 g，7.05 mmol，1.00當量)及K 2CO 3(2.92 g，21.15 mmol，3.00當量)於IPA (33 mL)中之經攪拌混合物中添加2-羥基-2-甲基丙脒鹽酸鹽(1.95 g，14.10 mmol，2.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。用EtOAc (200 mL)稀釋所得混合物。用2 × 200 ml鹽水洗滌所得混合物。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=507.0。 步驟 6 ： 3- 氯 -4- 羥基 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(3.70 g，7.29 mmol，1.00當量)於CH 2Cl 2(50 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (15 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。用EtOAc (200 mL)稀釋所得混合物。用2 × 200 ml鹽水洗滌所得混合物。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之3-氯-4-羥基-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(2.50 g，88.55%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=387.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (br, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。 中間物 31-33
Figure 02_image164
步驟 1 ：製備 4- 甲氧基嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在壓力槽中向2-氯-4-甲氧基嘧啶(100.00 g，691.75 mmol，1.00當量)於EtOH (6.00 L)中之經攪拌溶液中添加Et 3N (140.00 g，1383.50 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl 2(10.00 g，13.66 mmol，0.05當量)。在100℃下用氮氣吹掃混合物2 min且隨後用一氧化碳加壓至50 atm達12 h。使反應混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之4-甲氧基嘧啶-2-甲酸乙酯(123.50 g，98.00%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 183.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.34 (t, 3H)。 步驟 2 ：製備 4- 羥基嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下經1 h向4-甲氧基嘧啶-2-甲酸乙酯(83.50 g，458.34 mmol，1.00當量)於MeCN (1.00 L)中之經攪拌溶液中逐滴添加TMSI (262 mL，1833.36 mmol，4.00當量)。將所得混合物在50℃下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物再溶解於DCM (500 mL)中且隨後在減壓下濃縮。重複以上步驟三次。藉由用己烷(800 mL)濕磨來純化殘餘物。在減壓下濃縮所得混合物。此產生呈黃色固體狀之4-羥基嘧啶-2-甲酸乙酯(33.00 g，42.82%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 169.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)。 步驟 3 ：製備 4- 氯嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在0℃下在氮氣氛圍下經2 h向4-羥基嘧啶-2-甲酸乙酯(33.00 g，196.25 mmol，1.00當量)於DCE (1.20 L)中之經攪拌混合物中逐滴添加POCl 3(73 mL，785.00 mmol，4.00當量)。將所得混合物在50℃下再攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。使混合物冷卻至室溫。藉由在0℃下添加水/冰(600 mL)來淬滅反應物。用飽和Na 2CO 3(水性)將混合物鹼化至pH 7-8。用CH 2Cl 2(3 × 800 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(2 × 800 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之4-氯嘧啶-2-甲酸乙酯(20.00 g，54.61%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 187.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 4.40 (q, 2H), 1.34 (t, 3H)。 中間物 34
Figure 02_image166
步驟 1 ：製備 2'- 溴 -4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
向2'-溴-4-羥基-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(7.00 g，23.72 mmol，1.00當量)於DMF (50 mL)中之溶液中添加PMBCl (11.14 g，71.15 mmol，3.00當量)、K 2CO 3(13.11 g，94.872 mmol，4.00當量)及18-冠-6 (310 mg，1.19 mmol，0.05當量)。將混合物在60℃下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。將反應混合物分配於EA (500 mL)與水(200 mL)之間。將有機層用水(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，且隨後經Na 2SO 4乾燥。在減壓下濃縮溶液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之2'-溴-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(5.5 g，55.84%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=415.0/417.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 6.12 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.96(s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 步驟 2 ：製備 2'- 溴 -3- 氯 -4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向2'-溴-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(5.50 g，13.24 mmol，1.00當量)及NCS (1.95 g，14.57 mmol，1.10當量)於IPA (20 mL)中之經攪拌混合物中添加2,2-二氯乙酸(100 mg，0.80 mmol，0.06當量)。將混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集所沈澱之固體，獲得呈白色固體狀之2'-溴-3-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(3 g，50.37%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=451.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。 中間物 35-37
Figure 02_image168
步驟 1 ：製備 3- 氯 -5- 氟吡啶 -2- 甲酸乙酯：
用冰浴冷卻3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(4.50 g，25.63 mmol，1.00當量)於EtOH (100 mL)中之溶液。在0℃下經3 min向以上混合物中逐滴添加SOCl 2(6.13 g，51.53 mmol，2.01當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物達到室溫。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈無色液體狀之3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸乙酯(4.40 g，84.29%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=203.9。 步驟 2 ：製備 (3- 氯 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲醇：
在0℃下在氮氣氛圍下向3-氯-5-氟吡啶-2-甲酸乙酯(2.10 g，10.31 mmol，1.00當量)於EtOH (30 mL)中之經攪拌溶液中分批添加NaBH 4(0.98 g，25.90 mmol，2.51當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌30 min。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下再攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物以移除EtOH，隨後用EA (3 × 30 ml)萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在真空下濃縮濾液，獲得呈黃色油狀之(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇(2 g，95.24%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=162.0。 步驟 3 ：製備 3- 氯 -2-( 氯甲基 )-5- 氟吡啶：
在0℃下在氮氣氛圍下向(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇(2.10 g，12.99 mmol，1.00當量)於DCM (30 mL)中之經攪拌溶液中添加DMF (0.1 mL，1.30 mmol，0.10當量)。在氮氣氛圍下逐滴添加SOCl 2(2.3 mL，32.49 mmol，2.50當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物，獲得呈棕黃色油狀之3-氯-2-(氯甲基)-5-氟吡啶(2.00 g，粗製物)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=179.90。 中間物 38-41
Figure 02_image170
步驟 1 ：製備 2- 溴 -3,5- 二甲基 -4- 硝基吡啶：
在0℃下在氮氣氛圍下向3,5-二甲基-4-硝基吡啶-1-醇(5.00 g，29.38 mmol，1.00當量)於DCE (100 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加POBr 3(12.64 g，44.07 mmol，1.50當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物達到室溫。在0℃下用飽和Na 2CO 3(水性)將殘餘物鹼化至pH 10。在室溫下將反應物傾入水(100 mL)中。用EtOAc (3 × 300 mL)萃取所得混合物。在減壓下濃縮合併有機層。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之2-溴-3,5-二甲基-4-硝基吡啶(5.40 g，39.77%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=231.1/233。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.24 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。 步驟 2 ：製備 2- 溴 -3,5- 二甲基吡啶 -4- 胺：
將2-溴-3,5-二甲基-4-硝基吡啶(5.40 g，23.37 mmol，1.00當量)、Fe (2.61 g，46.74 mmol，5.00當量)及CaCl 2(12.97 g，116.86 mmol，5.00當量)於EtOH (60 mL)中之混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物達到室溫。過濾所得混合物，用乙醇(500 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc (500 mL)中。用飽和Na 2CO 3(水性) (2 × 300 mL)洗滌EtOAc層。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。獲得呈白色固體狀之2-溴-3,5-二甲基吡啶-4-胺(4.60 g，97.89%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=201.0/203.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 2'- 溴 -4- 羥基 -3',5',6- 三甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2-溴-3,5-二甲基吡啶-4-胺(2.30 g，11.43 mmol，1.00當量)及2,2-二甲基-6-(2-側氧基丙基)-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(2.11 g，11.43 mmol，1.00當量)於二㗁烷(15 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛圍下攪拌3.5 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。在0℃下向以上混合物中逐滴添加H 2SO 4(1.12 g，11.43 mmol，1.00當量)。將所得混合物在90℃下再攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆急驟層析法純化殘餘物，獲得呈棕黃色油狀之2'-溴-4-羥基-3',5',6-三甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.70 g，62.46%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=309.2/311.2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.25 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.06 (d, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 2'- 溴 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3',5',6- 三甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2'-溴-4-羥基-3',5',6-三甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.70 g，5.49 mmol，1.00當量)、2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(1.35 g，8.24 mmol，1.50當量)、18-冠-6 (0.15 g，0.55 mmol，0.10當量)及K 2CO 3(3.04 g，21.99 mmol，4.00當量)於DMF (15 mL)中之混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌4 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。將殘餘物溶解於EA (400 mL)中。將混合物用水(3 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃綠色固體狀之2'-溴-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',5',6-三甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.60 g，66.70%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=436.2/438.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.26 (d, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.81 (s, 3H)。 中間物 42-56
Figure 02_image172
步驟 1 ：製備 2- 氯 -3- 氟 -5- 碘吡啶 -4- 胺：
在室溫下在氮氣氛圍下向2-氯-3-氟吡啶-4-胺(5.00 g，34.11 mmol，1.00當量)於CH 3CN (150 mL)中之經攪拌溶液中分批添加NIS (9.21 g，40.94 mmol，1.20當量)及4-甲基苯-1-磺酸水合物(0.32 g，1.70 mmol，0.05當量)。將所得混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用水(300 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 150 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈棕色固體狀之2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺(9.00 g，96.82%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=272.9。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (s, 1H), 6.69 (s, 2H)。 步驟 2 ：製備 2- 氯 -3- 氟 -5- 甲基吡啶 -4- 胺：
在室溫下在氮氣氛圍下向2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺(9.00 g，33.03 mmol，1.00當量)及甲基
Figure 111112312-A0304-3
酸(methylboronic acid) (3.95 g，66.06 mmol，2.00當量)於甲苯(200 mL)及H 2O (20 mL)中之經攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(16.14 g，49.55 mmol，1.50當量)、PCy 3(0.46 g，1.65 mmol，0.05當量)及Pd(OAc) 2(0.37 g，1.65 mmol，0.05當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用水(500 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 200 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色固體狀之2-氯-3-氟-5-甲基吡啶-4-胺(3.50 g，65.98%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=161.00。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.75 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 2'- 氯 -3'- 氟 -4- 羥基 -5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2-氯-3-氟-5-甲基吡啶-4-胺(3.00 g，18.68 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之經攪拌溶液中添加2,2-二甲基-6-(2-側氧基丙基)-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(6.88 g，37.36 mmol，2.00當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。在室溫下向以上混合物中逐滴添加H 2SO 4(1.83 g，18.68 mmol，1.00當量)。將所得混合物在90℃下再攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用水(200 mL)濕磨來純化殘餘物。藉由過濾收集固體且進一步藉由用己烷(200 mL)濕磨來純化，獲得呈棕色固體狀之2'-氯-3'-氟-4-羥基-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(3.00 g，59.77%)。LC-MS: (ES+ H, m/z): [M+H] +=269.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 2'- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3'- 氟 -5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-氯-3'-氟-4-羥基-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(2.00 g，7.44 mmol，1.00當量)及2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(1.83 g，11.16 mmol，1.50當量)於DMF (60 mL)中之經攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(7.28 g，22.33 mmol，3.00當量)及18-冠-6 (196.7 mg，0.74 mmol，0.10當量)。將所得混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用水(150 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色固體狀之2'-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(2.00 g，67.89%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=396.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.27 (d, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)。 步驟 5 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3'- 氟 -5',6- 二甲基 -2'-( 三甲基錫烷基 )-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(500 mg，1.16 mmol，1.00當量)及Sn 2Me 6(761.56 mg，2.32 mmol，2.00當量)於二㗁烷(8 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(163.15 mg，0.23 mmol，0.20當量)及AsPh 3(71.18 mg，0.23 mmol，0.20當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=560.0。 中間物 47-48
Figure 02_image174
步驟 1 ：製備 (3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲 -d2- 醇：
在0℃下在氮氣空氣下向5-氯-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯(500.00 g，2671.71 mmol，1.00當量)於CD 3OD (500 mL)及THF (1000 mL)中之經攪拌溶液中分批添加NaBD 4(111.84 g，2671.71 mmol，1.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加D 2O (200 mL)淬滅所得混合物且在0℃下攪拌30 min。將混合物用EtOAc (2000 mL)稀釋且用水(2000 ml)及鹽水(2000 ml)洗滌。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色油狀之(3,5-二氟吡啶-2-基)甲-d2-醇甲醇(360.00 g，91.5%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=148.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, 1H), 7.88 (ddd, 1H), 5.37 (s, 1H)。 步驟 2 ：製備 2-( 氯甲基 -d2)-3,5- 二氟吡啶：
在氮氣氛圍下在0℃下向(3,5-二氟吡啶-2-基)甲-d2-醇(300.00 g，2039.13 mmol，1.00當量)於DCM (1000 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DMF (14.91 g，203.91 mmol，0.10當量)及SOCl 2(606.44 g，5097.84 mmol，2.50當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在真空下濃縮所得混合物，獲得呈黃色油狀之2-(氯甲基-d2)-3,5-二氟吡啶(320.00 g，94.7%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=166.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (d, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 1H)。 中間物 49-53
Figure 02_image176
步驟 1 ：製備 2'- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )(2H2) 甲氧基 ]-3'- 氟 -5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-氯-3'-氟-4-羥基-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.70 g，6.32 mmol，1.00當量)及2-[氯(2H2)甲基]-3,5-二氟吡啶(1.57 g，9.49 mmol，1.50當量)於DMF (60 mL)中之經攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(6.18 g，18.98 mmol，3.00當量)及18-冠-6 (0.17 g，0.63 mmol，0.10當量)。將所得混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用水(150 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 100mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色固體狀之2'-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基) (2H2)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.40 g，55.62%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=398.1。 步驟 2 ：製備 2',3- 二氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3'- 氟 -5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.40 g，3.52 mmol，1.00當量)及NCS (0.61 g，4.57 mmol，1.30當量)於i-PrOH中之經攪拌溶液中逐滴添加二氯乙酸(0.05 g，0.35 mmol，0.10當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。用水(100 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 50mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色固體狀之2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.2 g，78.88%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=432.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)。 步驟 3 ： 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )(2H2) 甲氧基 ]-2'-(1- 乙氧基乙烯基 )-3'- 氟 -5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.20 g，2.77 mmol，1.00當量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.01 g，5.55 mmol，2.00當量)於24.00 mL二㗁烷中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.10 g，0.14 mmol，0.05當量)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。使混合物冷卻至室溫。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 468.1。 步驟 4 ：製備 2'- 乙醯基 -3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )(2H2) 甲氧基 ]-3'- 氟 -5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下用1,4-二㗁烷(80 mL)稀釋以上混合物，隨後逐滴添加HCl (0.94 g，25.65 mmol，10.00當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌30 min。可藉由LCMS偵測所需產物。用飽和NaHCO 3(水性)將混合物鹼化至pH 8。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色固體狀之2'-乙醯基-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(880 mg，78.01%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 440.20。 步驟 5 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )(2H2) 甲氧基 ]-2'-[(2E)-3-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 烯醯基 ]-3'- 氟 -5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2'-乙醯基-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(880 mg，2.00 mmol，1.00當量)於DMF-DMA (6 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。可藉由LCMS偵測所需產物。使混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集所沈澱之固體且用己烷(3 × 2 mL)洗滌。此產生呈黃色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基) (2H2)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(760 mg，76.75%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 495.1。 中間物 54-55
Figure 02_image178
步驟 1 ：製備 2'- 溴 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 -d2)-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向2'-溴-4-羥基-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(100.00 g，338.82 mmol，1.00當量)、18-冠-6 (5.37 g，3.00 mmol，0.40當量)及K 2CO 3(42.14 g，304.94 mmol，3.00當量)於DMF (200 mL)中之經攪拌混合物中添加2-(氯甲基-d2)-3,5-二氟吡啶(27.75 g，152.47 mmol，1.50當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2.5 h。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，用EtOAc (3 × 500 mL)洗滌濾餅。用EA (3000 mL)稀釋濾液。用鹽水(3 × 2000 mL)及水(5 × 2000 mL)洗滌所得混合物。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由用Et2O (3×250 ml)濕磨來純化殘餘物且在減壓下乾燥，獲得呈白色固體狀之2'-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(90 g，62.8%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=424.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (ddd, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.13 (dd, 1H), 6.03 (d, 1H), 1.97 (s,3H), 1.85 (s, 3H)。 步驟 2 ：製備 2'- 溴 -3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 -d2)-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向2'-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(100.00 g，235.71 mmol，1.00當量)及NCS (37.77 g，282.85 mmol，1.20當量)於IPA (500 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加2,2-二氯乙酸(3.04 g，23.57 mmol，0.10當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集所沈澱之固體且用冷IPA (4×30 mL)洗滌，獲得呈白色固體狀之2'-溴-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(60.00 g，55.5%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=458.0。 1H NMR 300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (ddd, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 1.96 (s, 6H)。 中間物 56-57
Figure 02_image180
步驟 1 ：製備 2-(6- 溴吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 醇：
在-50℃下在氮氣氛圍下向2,6-二溴-吡啶(25.00 g，105.53 mmol，1.00當量)於甲苯(50 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi (46.43 mL，116.08 mmol，1.10當量，2.5M於THF中)。將所得混合物在-50℃下在氮氣氛圍下攪拌30 min。在-50℃下經10 min向以上混合物中逐滴添加丙酮(9.19 g，158.29 mmol，1.5當量)。將所得混合物在-50℃下再攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在-10℃下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 300 mL)萃取所得混合物。在減壓下濃縮合併有機層。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈無色液體狀之2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(15.80 g，69.29%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=216.2/218.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 5.33 (s, 1H), 1.43 (s, 6H)。 步驟 2 ：製備 2- 溴 -6-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -1- 鎓 -1- 醇鹽：
在0℃下在氮氣氛圍下向2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(5.00 g，23.14 mmol，1.00當量)於DCM (50 ml)中之經攪拌溶液中分批添加m-CPBA (11.98 g，69.42 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌24 h。藉由LCMS監測反應。使混合物達到室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之2-溴-6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽(3.70 g，68.90%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=232.3/234.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.70 - 6.04 (m, 1H), 1.58 (s, 6H)。 實例 1
Figure 02_image182
步驟 1 ：製備 2-(5- 溴 -2- 氯 -3- 氟苯氧基甲基 )-3,5- 二氟吡啶：
將5-溴-2-氯-1,3-二氟苯(6.00 g，26.38 mmol，1.00當量)、(3,5-二氟吡啶-2-基)甲醇(3.83 g，26.38 mmol，1.00當量)、18-冠-6 (0.70 g，2.64 mmol，0.10當量)及K 2CO 3(10.94 g，79.15 mmol，3.00當量)於DMF (100 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，且在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈白色固體狀之2-(5-溴-2-氯-3-氟苯氧基甲基)-3,5-二氟吡啶(3.00 g，32%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=351.9/353.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 (d, 1H), 8.07 (td, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.41 (d, 2H)。 步驟 2 ：製備 2-(2- 氯 -3- 氟 -5- 甲基苯氧基甲基 )-3,5- 二氟吡啶：
將2-(5-溴-2-氯-3-氟苯氧基甲基)-3,5-二氟吡啶(3.00 g，8.51 mmol，1.00當量)、甲基
Figure 111112312-A0304-3
酸(0.76 g，12.77 mmol，1.50當量)、Pd(dppf)Cl 2(313 mg，0.43 mmol，0.05當量)及K 2CO 3(3.53 g，25.53 mmol，3.00當量)於二㗁烷: H 2O=10:1 (100 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，且在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈白色固體狀之2-(2-氯-3-氟-5-甲基苯氧基甲基)-3,5-二氟吡啶(1.90 g，77%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=288.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (d, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H), 5.30 (d, 2H), 2.32 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 2-(4- 溴 -2- 氯 -3- 氟 -5- 甲基苯氧基甲基 )-3,5- 二氟吡啶：
將2-(2-氯-3-氟-5-甲基苯氧基甲基)-3,5-二氟吡啶(1.30 g，4.52 mmol，1.00當量)及NBS (804 mg，4.52 mmol，1.00當量)於MeCN中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，且在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈白色固體狀之2-(4-溴-2-氯-3-氟-5-甲基苯氧基甲基)-3,5-二氟吡啶(1.50 g，91%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=365.9/367.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.57 (d, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.36 (d, 2H), 2.39 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 3-{5- 氯 -4-[(2,4- 二氟苯基 ) 甲氧基 ]-2- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -1- 基 }-N- 甲氧基 -N,4- 二甲基苯甲醯胺：
將2-{4-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-基]嘧啶-2-基}丙-2-醇(50 mg，0.18 mmol，1.00當量)、2-(4-溴-2-氯-3-氟-5-甲基苯氧基甲基)-3,5-二氟吡啶(62 mg，0.17 mmol，1.20當量)、Pd(dppf)Cl 2(10 mg，0.01 mmol，0.10當量)及Cs 2CO 3(138 mg，0.42 mmol，3.00當量)於二㗁烷:H 2O=20:1 (1 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之2-[4-(4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-氟-6-甲基苯基}-5-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(50 mg，粗製物)。藉由製備型HPLC純化粗產物(50 mg)且濃縮且凍乾純溶離份，獲得呈灰白色固體狀之2-[4-(4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-氟-6-甲基苯基}-5-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(13 mg，13%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=515.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.10 (td, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -115.32, -120.15, -122.47。 實例 2
Figure 02_image184
步驟 1 ：製備 3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5',6- 二甲基 -2'-( 三甲基錫烷基 )-2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣下向2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(500 mg，1.21 mmol，1.00當量)及六甲基二錫烷(477 mg，1.46 mmol，1.20當量)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(170 mg，0.24 mmol，0.20當量)及AsPh 3(74 mg，0.24 mmol，0.20當量)。將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。混合物直接用於下一步驟上。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=542.1。 步驟 2 ：製備 2-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯：
在室溫下在氮氣下向上個步驟之反應混合物中添加2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(432.59 mg，1.833 mmol，1.50當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(170 mg，0.24 mmol，0.20當量)。將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。首先藉由矽膠管柱層析法純化所得混合物，獲得粗產物(210 mg)。進一步藉由製備型HPLC純化粗產物(210 mg)且濃縮純溶離份，獲得呈白色固體狀之2-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(160 mg，24.74%，兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=533.1。 步驟 3 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下在氮氣下向2-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(100 mg，0.19 mmol，1.00當量)於THF (5 mL)中之混合物中逐滴添加CH 3MgBr (0.6 mL，0.56 mmol，3.00當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。藉由MeOH (1 mL)淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC直接純化殘餘物且濃縮且凍乾純溶離份，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[4-(2-羥基丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(20.3 mg，21%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=518.8。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.10 (ddd, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.15, -122.34。 實例 3 及實例 3A 以及實例 3B
Figure 02_image186
步驟 1 ：製備 1-( 苄氧基 ) 環丙烷 -1- 甲酸甲酯：
在0℃下在氮氣氛圍下用NaH (0.93 g，38.75 mmol，1.50當量，60%wt)處理1-羥基環丙烷-1-甲酸甲酯(3.00 g，25.84 mmol，1.00當量)於DMF (20 mL)中之溶液30 min，接著在0℃下逐滴添加苄基溴(8.84 g，51.67 mmol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS及TLC監測反應。藉由在0℃下添加水/冰(150 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 150 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(1×150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈無色油狀之1-(苄氧基)環丙烷-1-甲酸甲酯(3.20 g，60%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 - 7.23 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.37 - 1.16 (m, 4H)。 步驟 2 ：製備 1-( 苄氧基 ) 環丙烷 -1- 甲脒鹽酸鹽：
在0℃下在氮氣氛圍下向NH 4Cl (2.50 g，46.74 mmol，9.64當量)於甲苯(20 mL，188.00 mmol，38.77當量)中之經攪拌混合物中逐滴添加三甲基鋁(19.25 mL，534.09 mmol，110.15當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌30 min。在室溫下經10 min向以上混合物中逐滴添加含1-(苄氧基)環丙烷-1-甲酸甲酯(1.00 g，4.85 mmol，1.00當量)之甲苯(10 mL)。將所得混合物在80℃下再攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加MeOH (10 mL)淬滅反應物。過濾所得混合物，用EtOH (5 × 20 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此產生呈白色固體狀之1-(苄氧基)環丙烷-1-甲脒鹽酸鹽(1.00 g，91%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=191.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, 4H), 7.56 - 7.23 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 1.48 (s, 4H)。 步驟 3 ：製備 2'-{2-[1-( 苄氧基 ) 環丙基 ] 嘧啶 -4- 基 }-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2'-乙醯基-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(200 mg，0.48 mmol，1.00當量)於DMF-DMA (5 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在真空下濃縮所得混合物。向以上混合物中添加含1-(苄氧基)環丙烷-1-甲脒鹽酸鹽(324 mg，1.43 mmol，3.00當量)及K 2CO 3(395 mg，2.86 mmol，6當量)之IPA (5 mL)。將所得混合物在100℃下再攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (PE/EA=1:3)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之2'-{2-[1-(苄氧基)環丙基]嘧啶-4-基}-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(185 mg，65%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=602.2。 步驟 4 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(1- 羥基環丙基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2'-{2-[1-(苄氧基)環丙基]嘧啶-4-基}-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(150 mg，0.25 mmol，1.00當量)及AlCl3 (199 mg，1.49 mmol，6.00當量)於甲苯(10 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4 h。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，用DCM:MeOH=5:1 (3 × 10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物(100 mg)，濃縮且凍乾純溶離份，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(1-羥基環丙基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(26.3 mg，21%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=511.85。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 - 8.84 (m, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.50 (d, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.21-1.18 (m, 2H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.14 -122.34。 步驟 5 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(1- 羥基環丙基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(1- 羥基環丙基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(1-羥基環丙基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(30 mg，0.059 mmol，1.00當量)。濃縮且凍乾純溶離份，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(1-羥基環丙基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(異構體1，13.6 mg，ee%=100%)及呈白色固體狀之rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(1-羥基環丙基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(異構體2，11.8 mg，ee%=99.8%)。 實例 3A ( 異構體 1) ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=511.80。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 - 8.83 (m, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 (td, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.50 (d, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.18 (d, 2H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.14, -122.35。 實例 3B ( 異構體 2) ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=511.80。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 - 8.83 (m, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 (td, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.50 (d, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.18 (d, 2H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -122.35。 實例 4 、 4A 、 4B
Figure 02_image188
步驟 1 ：製備 3- 羥基 -2,2- 二甲基丙脒鹽酸鹽：
在0℃下在氮氣氛圍下向NH 4Cl (9.15 g，171.02 mmol，5.00當量)於甲苯(40 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加AlMe 3(85.51 mL，2 M於甲苯中，171.02 mmol，5.00當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌10 min，且隨後在室溫下攪拌直至無氣體生成。在室溫下向以上混合物中逐滴添加3-羥基-2,2-二甲基丙酸乙酯(5.00 g，34.20 mmol，1.00當量)於甲苯中之溶液。將所得混合物在80℃下再攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加MeOH (30 mL)淬滅反應物。過濾所得混合物，用MeOH (500 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOH (30 mL)中。過濾所得混合物，用EtOH (15 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此產生呈白色固體狀之3-羥基-2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽) (4 g，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 2H), 8.62 (s, 2H), 5.43 (t, 1H), 3.48 (d, 2H), 1.18 (s, 6H)。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2'-乙醯基-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(450 mg，0.95 mmol，1.00當量)於DMF-DMA (6 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使所得混合物達到室溫且在減壓下濃縮。粗產物(550 mg)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。向以上粗產物於IPA中之溶液(20 mL)中添加3-羥基-2,2-二甲基丙脒，HCl鹽(1.80 g粗製物2，11.58 mmol，10.00當量)及K 2CO 3(1.60 g，11.58 mmol，10.00當量)，且隨後將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使所得混合物達到室溫且用EtOAc (100 mL)稀釋。將合併有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(450 mg，73.59%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=528.25。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.11 (ddd, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.50 (d, 2H), 4.56 (t, 1H), 3.73 (d, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.35 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ-120.11, -120.14, -122.31, -122.336。 步驟 3 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(65 mg)，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(實例4A，18 mg，ee%=99.5%)及rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(實例4B，23 mg，ee%=99.4%)。 實例 4A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 528.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 4.59 (t, 1H), 3.73 (d, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.34 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.06, -120.08, -122.20, -122.22。 實例 4B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 528.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (d, 2H), 4.62 (t, 1H), 3.72 (d, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.33 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.03, -120.05, -122.11, -122.13。 實例 5 、 5A 、 5B
Figure 02_image190
步驟 1 ：製備 2-(4-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 } 嘧啶 -2- 基 )-2- 甲基丙醛：
在室溫下在氮氣氛圍下向戴斯-馬丁(Dess-Martin) (422 mg，1.00 mmol，1.50當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(350 mg，0.66 mmol，1.00當量)於DCM (5 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下移除溶劑。用EtOAc (100 mL)稀釋所得混合物。用3 × 100mL飽和NaHCO 3溶液洗滌所得混合物。將合併有機層用鹽水(1 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之2-(4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}嘧啶-2-基)-2-甲基丙醛(260 mg，74.57%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=526.2。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -2'-[2-(1,1- 二氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向2-(4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}嘧啶-2-基)-2-甲基丙醛(260 mg，0.49 mmol，1.00當量)於DCE (10 mL)中之溶液中逐滴添加BAST (547 mg，2.47 mmol，5.00當量)，隨後將混合物在80℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使所得混合物達到室溫且用EtOAc (100 mL)稀釋。將合併有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之3-氯-2'-[2-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)嘧啶-4-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(195 mg，69.90%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=548.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.11 (ddd, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (t, 1H), 5.50 (d, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.45 (d, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ-120.11, -120.13, -122.29, -122.31, -128.77。 步驟 3 ：製備 rel-3- 氯 -2'-[2-(1,1- 二氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -2'-[2-(1,1- 二氟 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物3-氯-2'-[2-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)嘧啶-4-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(135 mg)，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-2'-[2-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)嘧啶-4-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(實例5A，53 mg，ee%=100%)及rel-3-氯-2'-[2-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)嘧啶-4-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(實例5B，50 mg，ee%=100%)。 實例 5A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 548.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 1H), 6.98 - 6.54 (m, 2H), 5.50 (d, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.12, -120.14, -122.29, -122.31, -128.77。 實例 5B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 548.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 6.95 - 6.55 (m, 2H), 5.50 (d, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.11, -120.14, -122.28, -122.31, -128.77。 實例 6 、 6A 、 6B 、 6C 、 6D
Figure 02_image192
步驟 1 ：製備 2- 環丙基 -2-[( 三甲基矽基 ) 氧基 ] 丙腈：
在室溫下在氮氣氛圍下向環丙基甲酮(10.00 g，118.90 mmol，1.00當量)及三甲基矽基氰化物(14.15 g，142.60 mmol，1.20當量)於THF (150 mL)中之經攪拌溶液中分批添加ZnI 2(1.90 g，5.90 mmol，0.05當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由TLC監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。用水(50 mL)稀釋混合物。用CH 2Cl 2(3 × 200 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈無色油狀之2-環丙基-2-[(三甲基矽基)氧基]丙腈(12.00 g，55.06%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 1.65 (s, 3H), 1.25 - 1.11 (m, 1H), 0.70 - 0.49 (m, 4H), 0.24 (s, 9H)。 步驟 2 ：製備 2- 甲脒基 -2,2- 二甲基乙酸甲酯 HCl 鹽：
在0℃下在氮氣氛圍下向2-氰基-2,2-二甲基乙酸甲酯(12.00 g，94.40 mmol，1.00當量)於MeOH (30 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加HCl (236 mL，944.0 mmol，10.00當量，4M於CH 3OH中)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌7 h。在真空下濃縮所得混合物。在0℃下經20 min向含以上混合物之CH 3OH (30.00 mL)中逐滴添加NH 3溶液(470 mL，1.88 mol，20.00當量，4M於CH 3OH中)。將所得混合物在室溫下再攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由添加EtOH (30 mL)使產物沈澱。過濾所得混合物，用EtOH (2 × 30 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由用Et 2O (3 × 20mL)濕磨來純化殘餘物。此產生呈黃色半固體狀之2-甲脒基-2,2-二甲基乙酸甲酯HCl鹽(3 g，22.05%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 129.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.94 (s, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.40 - 1.24 (m, 1H), 0.58 - 0.30 (m, 4H)。 步驟 3 ：製備 3- 氯 -2'-[2-(1- 環丙基 -1- 羥乙基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(50 mg，0.10 mmol，1.00當量)及2-環丙基-2-羥基丙脒，HCl鹽(108 mg，0.84 mmol，8.00當量)於i-PrOH (1 mL)中之經攪拌混合物中分批添加K 2CO 3(291 mg，2.10 mmol，20.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用水(10 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 ×30 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆combi-flash層析法純化殘餘物。在真空下濃縮純溶離份，獲得呈白色固體狀之3-氯-2'-[2-(1-環丙基-1-羥乙基)嘧啶-4-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(13.0 mg，22.87%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 539.90。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (dd, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.92 (d, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (d, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 0.48 - 0.37 (m, 1H), 0.41 - 0.29 (m, 2H), 0.17 - 0.11 (m, 1H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -122.30。 步驟 4 ：製備 rel-3- 氯 -2'-[2-(1- 環丙基 -1- 羥乙基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮、 rel-3- 氯 -2'-[2-(1- 環丙基 -1- 羥乙基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮、 rel-3- 氯 -2'-[2-(1- 環丙基 -1- 羥乙基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮、 rel-3- 氯 -2'-[2-(1- 環丙基 -1- 羥乙基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物3-氯-2'-[2-(1-環丙基-1-羥乙基)嘧啶-4-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(200 mg)，獲得第一溶離峰(80 mg，實例6A及實例6B)及第二溶離峰(80 mg，實例6C及實例6D)。
進一步藉由製備型掌性HPLC分離第一溶離峰，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-2'-[2-(1-環丙基-1-羥乙基)嘧啶-4-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(實例6A，29.3 mg，ee = 95.3%)及rel-3-氯-2'-[2-(1-環丙基-1-羥乙基)嘧啶-4-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(實例6B，32.3 mg，ee = 98.7%)。 實例 6A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 539.90。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.11 (td, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 0.49 - 0.46 (m, 1H), 0.41 - 0.37 (m, 2H), 0.13 - 0.12 (m, 1H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.30, -122.33。 實例 6B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 540.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.10 (td, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 0.49 - 0.46 (m, 1H), 0.41 - 0.37 (m, 2H), 0.13 - 0.12 (m, 1H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.16, -122.31, -122.33。
進一步藉由製備型掌性HPLC分離以上第二溶離峰，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-2'-[2-(1-環丙基-1-羥乙基)嘧啶-4-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(實例6C，28.0 mg，ee = 99.5%)及rel-3-氯-2'-[2-(1-環丙基-1-羥乙基)嘧啶-4-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(實例6D，28.8 mg，ee = 95.1%)。 實例 6C ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 540.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.10 (td, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 0.48 - 0.44 (m, 1H), 0.40 - 0.38 (m, 2H), 0.13 - 0.12 (m, 1H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.16, -122.32, -122.34。 實例 6D ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ = 540.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.10 (td, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 0.50 - 0.48 (m, 1H), 0.39 - 0.34 (m, 2H), 0.13 - 0.12 (m, 1H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.16, -122.31, -122.33。 實例 7
Figure 02_image194
步驟 1 ：製備 2'- 氯 -4- 羥基 -5'- 甲氧基 -6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向2,2-二甲基-6-(2-側氧基丙基)-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(1.16 g，6.31 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(17 mL)中之經攪拌溶液中添加2-氯-5-甲氧基吡啶-4-胺(1.00 g，6.31 mmol，1.00當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在室溫下向以上混合物中添加H 2SO 4(0.5 mL)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在室溫下向以上混合物中添加H 2O (10 mL)。過濾所得混合物，且用二乙醚(2×10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾餅，獲得呈棕黃色固體狀之2'-氯-4-羥基-5'-甲氧基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(990 mg，粗製物)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=267.1。 步驟 2 ：製備 2'- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5'- 甲氧基 -6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向2'-氯-4-羥基-5'-甲氧基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(990 mg，粗製物)及2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(911 mg，5.57 mmol，1.50當量)於DMF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加18-冠-6 (10 mg，0.04 mmol，0.01當量)及K 2CO 3(1.54 g，11.14 mmol，3.00當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌4 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由急驟層析法純化殘餘物，獲得呈淺黃色固體狀之2'-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-甲氧基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(790 mg，31.8%，歷經2個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=394.0。 步驟 3 ：製備 4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-(1- 乙氧基乙烯基 )-5'- 甲氧基 -6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向2'-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-甲氧基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(790 mg，2.01 mmol，1.00當量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.45 g，4.01 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(141 mg，0.20 mmol，0.10當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，且用EA (2 × 20 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色油狀之4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-(1-乙氧基乙烯基)-5'-甲氧基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(860 mg，粗製物)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=430.0。 步驟 4 ：製備 2'- 乙醯基 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5'- 甲氧基 -6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下向4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-(1-乙氧基乙烯基)-5'-甲氧基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(860 mg，粗製物)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加HCl (0.20 mL，6.59 mmol，28.27當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。用飽和碳酸鈉溶液鹼化混合物。用EA (3 × 50 mL)萃取所得混合物。用鹽水(50 mL)洗滌合併有機層，且在減壓下濃縮合併有機層。藉由急驟層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之2'-乙醯基-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-甲氧基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(540 mg，67.1%，歷經2個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=402.0。 步驟 5 ：製備 2'- 乙醯基 -3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5'- 甲氧基 -6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向2'-乙醯基-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-甲氧基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(500 mg，1.25 mmol，1.00當量)及NCS (175 mg，1.31 mmol，1.05當量)於MeCN (10 mL)中之經攪拌溶液中添加2,2-二氯乙酸(16 mg，0.12 mmol，0.10當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由急驟層析法純化殘餘物，獲得2'-乙醯基-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-甲氧基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(420 mg，77.36%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=436.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.48 (d, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。 步驟 6 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5'- 甲氧基 -6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2'-乙醯基-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-甲氧基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(370 mg，0.85 mmol，1.00當量)於DMF-DMA (3 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。在室溫下向含以上混合物之DMF (5 mL)中添加2-羥基-2-甲基丙脒鹽酸鹽(353 mg，2.55 mmol，3.00當量)及K 2CO 3(587 mg，4.25 mmol，5.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下再攪拌4 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由急驟層析法純化殘餘物，獲得粗產物。進一步藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得純溶離份。在真空下濃縮純溶離份且隨後凍乾，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5'-甲氧基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(120.9 mg，26.82%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=529.90。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.10 (ddd, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.53 (d, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.16, -122.38。 實例 8
Figure 02_image196
步驟 1 ：製備 4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5',6- 二甲基 -2'-( 三甲基錫烷基 )-2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣下向2'-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.10 g，2.91 mmol，1.00當量)及六甲基二錫烷(1.14 g，3.48 mmol，1.20當量)於二㗁烷(20 mL)中之混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.41 g，0.58 mmol，0.20當量)及AsPh 3(0.18 g，0.58 mmol，0.20當量)。將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。混合物直接用於下一步驟上。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=508.1。 步驟 2 ：製備 2-(4- 溴 -2- 氯 -3- 氟 -5- 甲基苯氧基甲基 )-3,5- 二氟吡啶：
在室溫下在氮氣下向上個步驟之反應混合物中添加2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(680 mg，2.91 mmol，1.00當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.41 g，0.58 mmol，0.20當量)。將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。首先藉由矽膠管柱層析法純化所得混合物，獲得粗產物(300 mg)。進一步藉由製備型HPLC純化粗產物(300 mg)且濃縮純溶離份，獲得呈白色固體狀之2-{4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,5'-二甲基-6-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(160 mg，11.0%，兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=499.0。 步驟 3 ：製備 4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下在氮氣下向2-{4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2,5'-二甲基-6-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(160 mg，0.32 mmol，1.00當量)於THF (5 mL)中之混合物中逐滴添加含CH 3MgBr之THF (1.0 mL，0.96 mmol，3.00當量，1M)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。藉由MeOH (1 mL)淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC直接純化殘餘物，且濃縮且凍乾純溶離份，獲得呈白色固體狀之4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[4-(2-羥基丙-2-基)-1,3-噻唑-2-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(20 mg，12.9%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=485.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ-120.29, -122.43。 實例 9 、 9A 、 9B
Figure 02_image198
步驟 1 ：製備 1-(3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸甲酯：
在室溫下向2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(200 mg，0.44 mmol，1.00當量)及1H-吡唑-3-甲酸甲酯(110 mg，0.88 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3(121 mg，0.88 mmol，2.00當量)、CuI (17 mg，0.09 mmol，0.20當量)及N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(25 mg，0.18 mmol，0.40當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由逆combi-flash層析法直接純化混合物。在真空下濃縮純溶離份，獲得呈淺黃色固體狀之1-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2'-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(180 mg，81.89%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=502.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (d, 1H), 8.67 - 8.58 (m, 2H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(5-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在-30℃下在氮氣氛圍下向1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-甲酸甲酯(150 mg，0.30 mmol，1.00當量)於THF (8 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr (3 mL，2.99 mmol，10.00當量，1M於THF中)。使所得混合物升溫至室溫且在氮氣氛圍下攪拌30 min。藉由LCMS監測反應。在室溫下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。藉由逆急驟層析法純化殘餘物，獲得粗產物。進一步藉由製備型HPLC純化粗產物。在真空下濃縮純溶離份且隨後凍乾，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(5-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(25 mg，16.67%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=502.14。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, 1H), 8.57 - 8.49 (m, 2H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 2.01 (d, 6H), 1.48 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ-120.15, -122.32。 步驟 3 ：製備 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由掌性製備型HPLC分離外消旋物3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(80 mg)。在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(實例9A，34 mg，ee=100%)及rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(實例9B，32.9 mg，ee=100%)。 實例 9A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=502.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.48 (d, 2H), 5.09 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.48 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ-120.15, -120.17, -120.34, -122.37。 實例 9B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=502.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.48 (d, 2H), 5.09 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.48 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ-120.15, -120.17, -120.34, -122.37。 實例 10
Figure 02_image200
步驟 1 ：製備 4- 氯 -6- 環丙基嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4,6-二氯嘧啶-2-甲酸乙酯(500 mg，2.262 mmol，1.00當量)及環丙基
Figure 111112312-A0304-3
酸(194.30 mg，2.262 mmol，1當量)於甲苯(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(37.48 mg，0.068 mmol，0.03當量)及Cs 2CO 3(1474.03 mg，4.524 mmol，2當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。用水(2 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 5 mL)萃取水層。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之4-氯-6-環丙基嘧啶-2-甲酸乙酯(410 mg，79.97%)。MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=227.0。 步驟 2 ：製備 4- 環丙基 -6-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-氯-6-環丙基嘧啶-2-甲酸乙酯(400 mg，1.765 mmol，1.00當量)及Sn 2Me 6(636.01 mg，1.942 mmol，1.10當量)於1,4-二㗁烷(2ml)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(247.74 mg，0.353 mmol，0.2當量)及AsPh 3(162.13 mg，0.529 mmol，0.3當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=357.0。 步驟 3 ：製備 4-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 }-6- 環丙基嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-環丙基-6-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-甲酸乙酯(630 mg，1.775 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(5 ml)中之經攪拌溶液中添加2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(405.19 mg，0.887 mmol，0.50當量)及AsPh 3(108.68 mg，0.355 mmol，0.2當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(373.66 mg，0.532 mmol，0.3當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2天。藉由LCMS監測反應。用水(5 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×10 mL)萃取水層。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (PE / EA 1:1)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}-6-環丙基嘧啶-2-甲酸乙酯(70 mg，6.95%)。MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=568.3。 步驟 4 ：製備 3- 氯 -2'-[6- 環丙基 -2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}-6-環丙基嘧啶-2-甲酸乙酯(70 mg，0.123 mmol，1.00當量)於THF (1 ml)中之經攪拌溶液中添加MeMgBr (44.09 mg，0.369 mmol，3當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 5 mL)萃取所得混合物。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物(60 mg)，獲得呈白色固體狀之3-氯-2'-[6-環丙基-2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(17.2 mg，25.19%)。MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=554.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.58 - 5.41 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.18 - 1.08 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.10, -120.13, -122.24, -122.27。 實例 11
Figure 02_image202
步驟 1 ：製備 1-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 }-5- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 甲酸乙酯 ：
將2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(400 mg，0.876 mmol，1.00當量)、5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(271.8 mg，1.752 mmol，2當量)、K 2CO 3(242.12 mg，1.752 mmol，2當量)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(249.18 mg，1.752 mmol，2.00當量)及CuI (41.7 mg，0.220 mmol，0.25當量)於1, 4-二㗁烷(6 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使反應物冷卻至室溫。將所得混合物傾入20 ml水中。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(20 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}-5-甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(240 mg，Y=49.03%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=531.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ：
在-30℃下在N 2氛圍下向1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}-5-甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(200 mg，0.377 mmol，1.00當量)於THF(10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加溴(甲基)鎂(3.77 mL，10當量，1M於THF中)。在室溫下在N 2氛圍下攪拌所得混合物。藉由LCMS監測反應。藉由在室溫下添加飽和NH 4Cl (20 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-1,2,4-三唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(22.4 mg，Y=11.2%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=517.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.15 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ-120.127, -120.151, -122.289, -122.313。 實例 12
Figure 02_image204
步驟 1 ：製備 3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5',6- 二甲基 -2'-( 三甲基錫烷基 )-2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(500 mg，1.213 mmol，1.00當量)及六甲基二錫烷(476.88 mg，1.456 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(10 ml)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(170.27 mg，0.243 mmol，0.2當量)及AsPh 3(74.29 mg，0.243 mmol，0.2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=542.1。 步驟 2 ：製備 5-(3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 )-1,2,4- 噻二唑 -3- 甲酸甲酯：
在室溫下將5-溴-1,2,4-噻二唑-3-甲酸甲酯(136.16 mg，0.611 mmol，0.50當量)、CuI (232.52 mg，1.221 mmol，1當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(171.39 mg，0.244 mmol，0.2當量)添加至前一步驟中之反應物溶液(假設100%產率)中。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2'-基)-1,2,4-噻二唑-3-甲酸甲酯(150 mg，23.63%，歷經兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=520.0。 步驟 3 ：製備 3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1,2,4- 噻二唑 -5- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向5-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2'-基)-1,2,4-噻二唑-3-甲酸甲酯(150 mg，0.289 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加CH 3MgBr (0.58 mL，0.578 mmol，2當量，1 M於THF中)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加MeOH (5 mL)淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化混合物，獲得粗產物(50 mg)。進一步藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(21.3 mg，14.04%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=520.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (td, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.46 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.31, -122.33。 實例 13
Figure 02_image206
步驟 1 ：製備 1-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 } 吡唑 -4- 甲酸乙酯：
在室溫及氮氣氛圍下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2',5',6-三甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(300 mg，0.766 mmol，1當量)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(215 mg，1.534 mmol，2.00當量)、K 2CO 3(212 mg，1.534 mmol，2.00當量)及CuI (36.5 mg，0.192 mmol，0.25當量)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之經攪拌溶液中添加(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(218 mg，1.533 mmol，2.00當量)。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-4-甲酸乙酯(260 mg，65.82%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=516.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.50-5.57 (m, 2H), 4.28 (q, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
向3頸圓底燒瓶中添加含1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-4-甲酸乙酯(200 mg，0.388 mmol，1當量)之THF (5 mL)。在氮氣置換之後，使反應系統之溫度降低至-10℃。在-10℃下向以上混合物中逐滴添加MeMgBr (4 mL，34.719 mmol，10當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[4-(2-羥基丙-2-基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(28.4 mg，13.68%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=502.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.60 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 5.48 (d, 2H), 5.05 (s, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 6H), 1.47 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.32, -122.34。 實例 14
Figure 02_image208
步驟 1 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2'-[6-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-(6-溴吡啶-2-基)-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(150 mg，0.281 mmol，1當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(70.84 mg，0.422 mmol，1.5當量)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之經攪拌溶液中添加CsF (85.38 mg，0.562 mmol，2當量)及Pd(PPh 3) 4(64.95 mg，0.056 mmol，0.2當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在室溫下用飽和NH 4Cl (水性) (10 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 40 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(1 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (PE / EA 1:1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-[6-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基]-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(200 mg，86.28%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=495.2。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[6-(1,2- 二羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-[6-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基]-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(200 mg，0.242 mmol，1當量，60%)及NMO (56.81 mg，0.485 mmol，2.00當量)於THF (3 mL)及t-BuOH (1 mL)中之經攪拌溶液中添加K 2OsO 4.2H 2O (44.67 mg，0.121 mmol，0.50當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物；用THF (2 × 3 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由逆急驟層析法純化殘餘物。此產生呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[6-(1,2-二羥基丙-2-基)吡啶-2-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(42.6 mg，33.22%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=529.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 3.69 - 3.48 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.12, -120.14, -122.33, -122.35。 實例 15
Figure 02_image210
步驟 1 ：製備 3- 氯 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
向2'-乙醯基-3-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(2 g，4.84 mmol，1.00當量)於DMF-DMA (30 mL)中之經攪拌溶液中。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。在室溫下向以上混合物之經攪拌溶液中添加含K 2CO 3(3.35 g，24.22 mmol，5當量)及2-羥基-2-甲基丙脒鹽酸鹽(2.01 g，14.53 mmol，3當量)之DMF (30 mL)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌4 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆急驟層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之3-氯-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.6 g，65.17%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=507.1。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4- 羥基 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向3-氯-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.6 g，3.16 mmol，1.00當量)及TFA (5 mL，67.32 mmol，21.33當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物，藉由用二乙醚(10 mL)濕磨來純化殘餘物，獲得3-氯-4-羥基-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1 g，黃色半固體，TFA鹽)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 387.0。 步驟 3 ：製備三氟甲磺酸 3- 氯 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-4- 基酯：
在0℃下向3-氯-4-羥基-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1 g，假設100%產率，2.58 mmol，1.00當量)、二甲基吡啶(415.6 mg，3.88 mmol，1.5當量)及DMAP (31.6 mg，0.26 mmol，0.1當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加Tf 2O (948.2 mg，3.36 mmol，1.3當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由急驟層析法純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之三氟甲磺酸3-氯-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-4-基酯(486 mg，29.63%，歷經2個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 519.0。 步驟 4 ：製備 2-{3- 氯 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-4- 基 } 乙腈：
在室溫下向三氟甲磺酸3-氯-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-4-基酯(360 mg，0.69 mmol，1.00當量)及Zn(CN) 2(48.89 mg，0.42 mmol，0.6當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 4(80.17 mg，0.07 mmol，0.1當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由急驟層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之2-{3-氯-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-4-基}乙腈(190 mg ,66.79%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 396.0。 步驟 5 ：製備 3- 氯 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-4- 甲酸：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-4-甲腈(190 mg，0.48 mmol，1.00當量)於EtOH (10 mL)中之經攪拌溶液中添加NaOH (96 mg，2.40 mmol，5.00當量)。將所得混合物在100℃下再攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。藉由使用檸檬酸來酸化混合物。用EA (3 × 50 mL)稀釋所得混合物。用NaCl水溶液(50 mL)洗滌所得混合物。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈白色固體狀之3-氯-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-4-甲酸(290 mg，粗製物)，其不經進一步純化即使用。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 415.1。 步驟 6 ：製備 3- 氯 -4-( 羥甲基 )-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-4-甲酸(250 mg，0.603 mmol，1.00當量)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中分批添加CDI (117.26 mg，0.724 mmol，1.20當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在0℃下經5 min將以上混合物逐滴添加至NaBH 4(68.40 mg，1.809 mmol，3.00當量)於THF (10 mL)及H 2O (4 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下再攪拌1 h。藉由在0℃下添加飽和NaHCO 3(20 mL)淬滅反應物。用DCM (3 × 20 mL)萃取所得混合物。在減壓下濃縮合併有機層。藉由逆急驟層析法純化殘餘物，獲得呈棕色固體狀之3-氯-4-(羥甲基)-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(60 mg，24.84%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 401.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.74 - 5.65 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.52 (s, 3H)。 步驟 7 ：製備 3- 氯 -4-{[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 氧基 ] 甲基 }-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將3-氯-4-(羥甲基)-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(40 mg，0.100 mmol，1當量)、2,3,5-三氟吡啶(26.56 mg，0.200 mmol，2當量)及Cs 2CO 3(97.54 mg，0.300 mmol，3當量)於二㗁烷(4 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌5 h。藉由LCMS監測反應。用EA (50 mL)稀釋所得混合物。用2 × 50 mL NaCl (水性)洗滌所得混合物。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈灰色固體狀之3-氯-4-{[(3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]甲基}-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(7 mg，13.14%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 514.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (dd, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.07 (ddd, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.60 - 5.43 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.52 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -133.74, -134.05。 實例 16
Figure 02_image212
步驟 1 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-(6- 乙烯基吡啶 -2- 基 )-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向2'-(6-溴吡啶-2-基)-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(150 mg，0.281 mmol，1當量)、K 2CO 3(77.68 mg，0.562 mmol，2當量)及2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(86.57 mg，0.562 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(2.5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(22.89 mg，0.028 mmol，0.1當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使反應物冷卻至室溫。藉由逆相combi-flash純化粗產物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-(6-乙烯基吡啶-2-基)-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(100 mg，73.99%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=481.12。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.47 - 6.37 (m, 1H), 5.56 - 5.45 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[6-(1,2- 二羥乙基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向NMO (48.72 mg，0.416 mmol，2當量)及3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-(6-乙烯基吡啶-2-基)-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(100 mg，0.208 mmol，1當量)於THF (1.5 mL)及t-BuOH (0.5 mL)中之經攪拌混合物中添加K 2OsO4.2H 2O (38.31 mg，0.104 mmol，0.5當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌15 h。藉由LCMS監測反應。將反應物用飽和硫代硫酸鈉(水性) (40 ml)淬滅，用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物(100 mg)，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[6-(1,2-二羥乙基)吡啶-2-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(46.6 mg，43.35%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=515.12。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.32 - 8.22 (m, 2H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.44 (t, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.136, -120.154, -122.345, -122.364。 實例 17
Figure 02_image214
步驟 1 ：製備 2- 溴 -5- 甲基 -1,3- 噻唑 -4- 甲酸：
在室溫下在氮氣氛圍下向2-溴-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(5.5 g，23.297 mmol，1.00當量)於THF (25 ml)中之經攪拌溶液中添加含LiOH (1.12 g，46.768 mmol，2.01當量)之水(25 ml)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌30 min。藉由LCMS監測反應。用濃HCl將混合物酸化至pH 4。將所得混合物用EtOAc (3 × 100mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈紅色固體狀之2-溴-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸(5 g，96.65%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=221.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 2.67 (s, 3H)。 步驟 2 ：製備 N-(2- 溴 -5- 甲基 -1,3- 噻唑 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯：
在0℃下在氮氣氛圍下向2-溴-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸(5 g，22.516 mmol，1.00當量)及2-甲基丙-2-醇(16.69 g，225.160 mmol，10.00當量)於1,2-二甲氧基乙烷(50 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DPPA (6.82 g，24.768 mmol，1.1當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。用EA (100mL)稀釋所得混合物。用水(3 × 100mL)及NaCl (水性) (100 mL)洗滌所得混合物。在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之N-(2-溴-5-甲基-1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯(3.7 g，56.05%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H-56] +=238.9。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (s, 1H), 2.19 (d, 3H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 3 ：製備 4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-氯嘧啶-2-甲酸乙酯(1.5 g，8.039 mmol，1.00當量)及Sn 2Me 6(6.58 g，20.084 mmol，2.50當量)於1,4-二㗁烷(10 ml)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.69 g，2.412 mmol，0.30當量)及AsPh 3(0.49 g，1.608 mmol，0.2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。將所得混合物用EA (100 mL)稀釋且用5×100 mL水及NaCl (水性) (100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=317.0。 步驟 4 ：製備 4-{4-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-5- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 } 嘧啶 -2- 甲酸酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-甲酸乙酯(2.5 g，7.938 mmol，1.00當量)及N-(2-溴-5-甲基-1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1.86 g，6.350 mmol，0.8當量)於1,4-二㗁烷(20 ml)中之經攪拌溶液中添加CuI (1.51 g，7.938 mmol，1當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.11 g，1.588 mmol，0.2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。將反應混合物分配於EA (100 mL)與水(100 mL)之間。用EtOAc (2 × 200 mL)萃取有機層，在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之4-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-基}嘧啶-2-甲酸乙酯(650 mg，22.47%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H-56] +=309.1。 步驟 5 ：製備 4-(4- 胺基 -5- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-基}嘧啶-2-甲酸乙酯(650 mg，1.784 mmol，1當量)於DCM (2 ml)中之經攪拌溶液中添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(2 ml)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌30 min。藉由LCMS監測反應。用EA (100 mL)稀釋所得混合物。將所得混合物用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色固體狀之4-(4-胺基-5-甲基-1,3-噻唑-2-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(440 mg，93.33%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=265.1。 步驟 6 ：製備 4-[4-(4- 羥基 -2- 甲基 -6- 側氧基吡啶 -1- 基 )-5- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
將4-(4-胺基-5-甲基-1,3-噻唑-2-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(440 mg，1.665 mmol，1當量)及2,2-二甲基-6-(2-側氧基丙基)-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(613.27 mg，3.330 mmol，2當量)於二㗁烷(5 mL)中之溶液在90℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。向以上混合物中逐滴添加H 2SO 4(163.28 mg，1.665 mmol，1當量)。將所得混合物在90℃下再攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。向所得混合物中添加H 2O (25 mL)且攪拌30 min。藉由過濾收集所沈澱之固體且用Et2O (3×50 mL)洗滌。此產生呈黃色固體狀之4-[4-(4-羥基-2-甲基-6-側氧基吡啶-1-基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基]嘧啶-2-甲酸乙酯(380 mg，61.29%)。 步驟 7 ：製備 4-(4-{4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2- 甲基 -6- 側氧基吡啶 -1- 基 }-5- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-[4-(4-羥基-2-甲基-6-側氧基吡啶-1-基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基]嘧啶-2-甲酸乙酯(380 mg，1.020 mmol，1當量)及2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(417.22 mg，2.550 mmol，2.5當量)於DMF (10 ml)中之經攪拌溶液中添加18-冠-6 (80.91 mg，0.306 mmol，0.3當量)及K 2CO 3(423.08 mg，3.060 mmol，3當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。將反應混合物分配於EA (100 mL)與水(100 mL)之間。將有機層用水(200 mL)洗滌，且隨後經Na 2SO 4乾燥。在減壓下濃縮溶液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之4-(4-{4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-6-側氧基吡啶-1-基}-5-甲基-1,3-噻唑-2-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(350 mg，68.67%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 500.1。 步驟 8 ：製備 4-(4-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -1- 基 }-5- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-(4-{4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-6-側氧基吡啶-1-基}-5-甲基-1,3-噻唑-2-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(350 mg，0.701 mmol，1當量)及NCS (121.64 mg，0.911 mmol，1.3當量)於IPA (5 ml)中之經攪拌溶液中。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。將反應混合物分配於EA (10 mL)與水(10 mL)之間。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取有機層。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物(300 mg)，獲得呈黃色油狀之4-(4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-1-基}-5-甲基-1,3-噻唑-2-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(150 mg，40.09%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 534.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.18 - 8.04 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.52 (d, 2H), 4.44 (q,2H), 2.34 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.38 (t, 3H)。 步驟 9 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-1-{2-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5- 甲基 -1,3- 噻唑 -4- 基 }-6- 甲基吡啶 -2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向4-(4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-1-基}-5-甲基-1,3-噻唑-2-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(150 mg，0.281 mmol，1當量)於THF中之經攪拌溶液中添加MeMgBr (335.00 mg，2.810 mmol，10當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌30 min。藉由LCMS監測反應。在0℃下用MeOH淬滅反應物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物(150 mg)，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-{2-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-基}-6-甲基吡啶-2-酮(30.5 mg，20.88%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 520.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.52 (d, 2H), 5.17 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05 (d, 3H), 1.57 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.21, -120.24, -122.44, -122.46。 實例 18A 、 18B 、 18C 、 18D
Figure 02_image216
步驟 1 ：製備 5H,6H-1λ5- 環戊并 [b] 吡啶 -1,7- 二酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向5H,6H-環戊并[b]吡啶-7-酮(5 g，37.552 mmol，1.00當量)於DCM (150 ml)中之經攪拌溶液中分批添加m-CPBA (12.96 g，75.104 mmol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌18 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黑色固體狀之5H,6H-1λ5-環戊并[b]吡啶-1,7-二酮(4 g，71.42%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=150.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.64 (t, 2H)。 步驟 2 ：製備 2- 氯 -5H,6H- 環戊并 [b] 吡啶 -7- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向5H,6H-1λ5-環戊并[b]吡啶-1,7-二酮(3.5 g，23.466 mmol，1.00當量)於DCE (80 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加POCl 3(17.99 g，117.330 mmol，5當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物達到室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黑色固體狀之2-氯-5H,6H-環戊并[b]吡啶-7-酮(1.28 g，32.55%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=168.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 3.09 (t, 2H), 2.71(t, 2H)。 步驟 3 ：製備 2-( 三甲基錫烷基 )-5H,6H- 環戊并 [b] 吡啶 -7- 酮：
將2-氯-5H,6H-環戊并[b]吡啶-7-酮(250 mg，1.492 mmol，1當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(209.41 mg，0.298 mmol，0.20當量)、AsPh 3(91.36 mg，0.298 mmol，0.2當量)及Sn 2Me 6(488.74 mg，1.492 mmol，1當量)於二㗁烷(8 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=298.0。 步驟 4 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2'-{7- 側氧基 -5H,6H- 環戊并 [b] 吡啶 -2- 基 }-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下將2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(328.67 mg，0.719 mmol，0.6當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(168.39 mg，0.240 mmol，0.20當量)及CuI (228.44 mg，1.199 mmol，1當量)添加至前一步驟中之反應物溶液中。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物達到室溫。將所得混合物用EA (200 mL)稀釋，用3 × 150 mL飽和NaHCO 3(水性)洗滌。在減壓下濃縮有機層。且藉由矽膠管柱層析法純化，獲得粗產物。藉由逆急驟層析法純化粗產物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-{7-側氧基-5H,6H-環戊并[b]吡啶-2-基}-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(110 mg，18.02%，歷經兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=508.8。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.71 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。 步驟 5 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-{7- 羥基 -5H,6H,7H- 環戊并 [b] 吡啶 -2- 基 }-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-{7-側氧基-5H,6H-環戊并[b]吡啶-2-基}-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(400 mg，0.786 mmol，1當量)於THF (10 ml)中之經攪拌溶液中分批添加NaBH 4(59.47 mg，1.572 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。用EtOAc萃取所得混合物。在減壓下濃縮合併有機層。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-{7-羥基-5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-2-基}-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(135 mg，33.62%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=510.8。 步驟 6 ：製備 rel-(R)-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊并 [b] 吡啶 -2- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮、 rel-(R)-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊并 [b] 吡啶 -2- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮、 rel-(R)-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊并 [b] 吡啶 -2- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-(R)-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(7- 羥基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊并 [b] 吡啶 -2- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型HPLC分離3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-{7-羥基-5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-2-基}-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(135 mg，0.264 mmol，1當量)，獲得2個峰。藉由製備型掌性HPLC分離第一峰(53 mg)，獲得呈白色固體狀之實例18A (18.3 mg)及實例18B (16.9 mg)。藉由製備型掌性HPLC分離第二峰(45 mg)，獲得呈白色固體狀之實例18C (14.1 mg)及實例18D (14.3 mg)。 實例 18A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=510.80。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 - 8.01 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.42 (d, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.91 - 1.78 (m, 1H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.15, -120.17, -122.34, -122.36。
實例 18B ：LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=510.85。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.41 (d, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.15, -120.17, -122.36, -122.37。
實例 18C ：LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=510.85。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 1H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.16, -122.34, -122.36。
實例 18D ：LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=510.85。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.91 - 1.86 (m, 1H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.12, -120.15, -122.31, -122.33。 實例 19A 、 19B
Figure 02_image218
步驟 1 ：製備 2-(5- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 醇：
在0℃下在氮氣氛圍下向5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3 g，19.459 mmol，1當量)於THF (100 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr (97.30 mL，97.295 mmol，5當量)。
藉由LCMS監測反應。在0℃下將反應物用飽和NH 4Cl (水性)淬滅，用EtOAc (3 × 1L)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(2.9 g，88.24%)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=141.09。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(184.18 mg，1.314 mmol，2當量)、K 2CO 3(181.58 mg，1.314 mmol，2當量)及2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(300 mg，0.657 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之經攪拌混合物中添加(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(37.38 mg，0.263 mmol，0.4當量)及CuI (25.02 mg，0.131 mmol，0.2當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，將所得混合物傾入水(100 mL)中，隨後用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得240 mg粗產物，進一步藉由製備型HPLC將其純化，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(140 mg，41.17%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=516.1。 步驟 3 ：製備 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(140 mg)，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 19A，27.7 mg)及rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 19B，35.0 mg)。 實例 19A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=516.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.48 (d, 2H), 4.98 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.155, -120.173, -122.342, -122.361。 實例 19B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=516.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.48 (d, 2H), 4.98 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.150, -120.176, -122.336, -122.362。 實例 20A 、 20B
Figure 02_image220
步驟 1 ：製備 2-(5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 醇 ：
在-30℃下在N 2氛圍下向5-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(500 mg，2.775 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加溴(甲基)鎂(13.87 mL，5當量，1 M於THF中)。將所得混合物在室溫下在N 2氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。藉由在室溫下添加飽和NH 4Cl (10 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色固體狀之2-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(517 mg，粗製物)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=167.2。 步驟 2 ：製備外消旋物 3- 氯 -2'-[5- 環丙基 -3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ]-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(300 mg，0.657 mmol，1當量)、2-(5-環丙基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(218.39 mg，1.314 mmol，2當量)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(186.89 mg，1.314 mmol，2當量)、K 2CO 3(181.58 mg，1.314 mmol，2當量)及CuI (31.28 mg，0.164 mmol，0.25當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。將所得混合物冷卻至室溫且傾入10 mL水中。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得粗產物，進一步藉由製備型HPLC將其純化，獲得呈白色固體狀之3-氯-2'-[5-環丙基-3-(2-羥基丙-2-基)吡唑-1-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(230 mg，59.59%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=542.2。 步驟 3 ：製備 rel-3- 氯 -2'-[5- 環丙基 -3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ]-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ( 實例 20A) 及 rel-3- 氯 -2'-[5- 環丙基 -3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ]-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ( 實例 20B) ：藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(230 mg)，獲得呈白色固體狀之實例20A (78.4 mg)及呈白色固體狀之實例20B (90.2 mg)。 實例 20A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=541.90。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 4.96 (s, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.04 - 0.93 (m, 2H), 0.74 - 0.62 (m, 2H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ-120.14, -120.17, -122.33, -122.36。 實例 20B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=541.90。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 - 8.03 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 4.96 (s, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.78 - 0.61 (m, 2H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.17, -122.33, -122.35。 實例 21A 、 21B
Figure 02_image222
步驟 1 ：製備 1-( 羥甲基 ) 環丙烷 -1- 甲脒鹽酸鹽 ：
在0℃下在氮氣氛圍下向NH 4Cl (556.54 mg，10.405 mmol，5當量)於甲苯(10 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加AlMe 3(5.2 mL，10.405 mmol，5當量，2 M於甲苯中)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌10 min，且隨後在室溫下攪拌直至無氣體生成。在室溫下向以上混合物中逐滴添加1-(羥甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯(300 mg，2.081 mmol，1當量)於甲苯中之溶液。將所得混合物在80℃下再攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加MeOH (10 mL)淬滅反應物。過濾所得混合物，用MeOH (50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH (30 mL)中。過濾所得混合物，用MeOH (15 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此產生呈白色固體狀之1-(羥甲基)環丙烷-1-甲脒鹽酸鹽(230 mg，粗製物)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (s, 2H), 8.72 (s, 2H), 5.41 (t, 1H), 3.52 (d, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H)。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-{2-[1-( 羥甲基 ) 環丙基 ] 嘧啶 -4- 基 }-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(150 mg，0.316 mmol，1.00當量)及1-(羥甲基)環丙烷-1-甲脒鹽酸鹽(216.33 mg，1.896 mmol，6當量，假設100%產率)於IPA (3 mL)中之經攪拌混合物中添加K 2CO 3(436.53 mg，1.896 mmol，10當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用MeOH (3 × 10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (PE/EA 1:4)純化殘餘物，獲得呈淺黃色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-{2-[1-(羥甲基)環丙基]嘧啶-4-基}-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(75 mg，45%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=526.1。 步驟 3 ：製備 ( 異構體 1) rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(2-(1-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 ( 異構體 2) rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(2-(1-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-{2-[1-(羥甲基)環丙基]嘧啶-4-基}-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(70 mg)，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(1-(羥甲基)環丙基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 21A，異構體1，18.4 mg，ee=100%)及呈白色固體狀之rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(1-(羥甲基)環丙基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 21B，異構體2，19.1 mg，ee=99.1%)。 實例 21A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=526.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (t, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 4.56 (t, 1H), 3.97 (d, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 1.26 - 1.20 (m, 1H), 1.10 - 1.04 (m, 2H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.10, -120.12, -122.31, -122.33。 實例 21B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=526.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (t, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 4.56 (t, 1H), 3.97 (d, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.10 - 1.05 (m, 2H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.10, -120.12, -122.31, -122.32。 實例 22A 、 22B
Figure 02_image224
步驟 1 ： 5- 氟 -4- 甲基吡啶 -2- 甲酸甲酯：
在室溫下在空氣氛圍下向2-溴-3-氟-5-甲基吡啶(3.00 g，15.78 mmol，1.00當量)及DIEA (10.20 g，78.94 mmol，5.00當量)於MeOH (14 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(0.58 g，0.78 mmol，0.05當量)。將所得混合物在110℃下在一氧化碳氛圍(30 atm)下攪拌5 h。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之3-氟-5-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(2.48 g，92.86%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=170.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.58 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。 步驟 2 ： (5- 氟 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲醇：
在室溫下在氮氣氛圍下向5-氟-4-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(1.00 g，5.91 mmol，1.00當量)於THF (8 mL)及MeOH (2 mL)中之經攪拌溶液中分批添加NaBH 4(1.12 g，29.56 mmol，5.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在室溫下用水(50 mL)淬滅反應物。用EtOAc (100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物(700 mg)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=142.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 (d, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 5.44 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.29 (s, 3H)。 步驟 3 ： 2-( 氯甲基 )-5- 氟 -4- 甲基吡啶：
在室溫下在氮氣氛圍下向(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲醇(700 mg，2.80 mmol，1.00當量)於DCM (6 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加SOCl 2(1.5 mL)及DMF (362 mg，2.80 mmol，1.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物(838 mg)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=160.0。 步驟 4 ： 3- 氯 -4-[(5- 氟 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-4-羥基-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(500 mg，1.29 mmol，1.00當量)及2-(氯甲基)-5-氟-4-甲基吡啶(778 mg，4.87 mmol，4.00當量)於DMF (4 ml)中之經攪拌混合物中添加K 2CO 3(891 mg，6.44 mmol，4.99當量)及18-冠-6 (34 mg，0.13 mmol，0.10當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得粗產物(280 mg)，進一步藉由製備型HPLC將其純化，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(200 mg，30.34%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=510.2。 步驟 5 ： rel-3- 氯 -4-[(5- 氟 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(5- 氟 -4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(200 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 22A(73 mg，99.4%，ee=100%)及呈白色固體狀之 實例 22B(69.8 mg，99.4%，ee=98.8%)。 實例 22A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=510.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.38 (d, 2H), 5.25 (s, 1H), 2.35 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ-133.88。 實例 22B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=510.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 5.38 (d, 2H), 5.25 (s, 1H), 2.35 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ-133.88。 實例 23A 、 23B
Figure 02_image226
步驟 1 ：製備 3- 氟 -5- 甲基吡啶 -2- 甲酸甲酯：
將2-溴-3-氟-5-甲基吡啶(3 g，15.788 mmol，1當量)、Pd(dppf)Cl 2(1.16 g，1.579 mmol，0.1當量)及DIEA (10.20 g，78.940 mmol，5當量)於MeOH (30 mL)中之混合物在110℃下在一氧化碳氛圍(30 atm)下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之3-氟-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(2.54 g，94.54%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=170.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 - 8.34 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.40 (t, 3H)。 步驟 2 ：製備 (3- 氟 -5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲醇：
將3-氟-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(500 mg，2.956 mmol，1當量)及NaBH 4(447.32 mg，11.824 mmol，4當量)於THF (4 mL)及甲醇(1 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在室溫下用水淬滅反應物。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色固體狀之(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲醇(400 mg，95.88%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=142.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (d, 1H), 7.56-7.43 (m, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 2-( 氯甲基 )-3- 氟 -5- 甲基吡啶：
將(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲醇(387 mg，2.742 mmol，1當量)、DMF (20.04 mg，0.274 mmol，0.1當量)及SOCl 2(1.5 mL，20.677 mmol，7.54當量)於CH 2Cl 2(3 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物，獲得呈黃色固體狀之2-(氯甲基)-3-氟-5-甲基吡啶(638 mg，粗製物)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=160.0。 步驟 4 ：製備 3- 氯 -4-[(3- 氟 -5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2-(氯甲基)-3-氟-5-甲基吡啶(412.55 mg，2.586 mmol，2當量)、3-氯-4-羥基-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(500 mg，1.293 mmol，1.00當量)、K 2CO 3(893.17 mg，6.465 mmol，5當量)及18-冠-6 (34.16 mg，0.129 mmol，0.1當量)於DMF中之混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。將所得混合物冷卻至室溫且傾入10 mL水中。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得粗產物，進一步藉由製備型HPLC將其純化，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(149 mg，22.15%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=510.1。 步驟 5 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3- 氟 -5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3- 氟 -5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(149 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 23A(64.4 mg，99.2%，ee=100%)及呈白色固體狀之 實例 23B(57.6 mg，99.5%，ee=99.8%)。 實例 23A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=510.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.45 (d, 2H), 5.25 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -126.190。 實例 23B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=510.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.45 (d, 2H), 5.25 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -126.192。 實例 24A 、 24B
Figure 02_image228
步驟 1 ：製備 1-(6- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 乙酮：
在-78℃下在氮氣氛圍下向2-溴-5-氟吡啶(20 g，113.644 mmol，1當量)於Et 2O (500 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加t-BuLi (50.00 mL，125.008 mmol，1.1當量)。將所得混合物在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。在-78℃下在氮氣氛圍下將N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(12.89 g，125.008 mmol，1.1當量)逐滴添加至以上溶液中。將所得混合物在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。使混合物升溫至室溫。藉由LCMS監測反應。藉由添加飽和NH 4Cl (水性) (500 mL)淬滅反應物。收集有機相。用EtOAc (2×500 mL)萃取水層。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈微紅色半固體狀之1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酮(12 g，46.49%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 220.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 2.58 (s, 3H)。 步驟 2 ：製備 1-[3- 氟 -6-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙酮：
在室溫下向1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酮(1.2 g，5.504 mmol，1當量)及Sn2Me6 (7.21 g，22.016 mmol，4當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.77 g，1.101 mmol，0.2當量)及AsPh 3(0.34 g，1.101 mmol，0.2當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物傾入EA (200 ml)中且用5 × 200 mL KF (水性)洗滌。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得1-[3-氟-6-(三甲基錫烷基)吡啶-2-基]乙酮(粗製物)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=304.0。 步驟 3 ：製備 1-{6'- 乙醯基 -5'- 氟 -5- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-4- 基 }-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 酮：
在室溫下向1-[3-氟-6-(三甲基錫烷基)吡啶-2-基]乙酮(1190.10 mg，3.942 mmol，3當量)及2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(600 mg，1.314 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(92.22 mg，0.131 mmol，0.1當量)及CuI (250.22 mg，1.314 mmol，1當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。將所得混合物傾入水(200 ml)中且用EtOAc (3 × 200mL)萃取。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之1-{6'-乙醯基-5'-氟-5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-4-基}-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基吡啶-2-酮(500 mg，51.66%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=515.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 1H), 8.64 - 8.59 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-1-[5'- 氟 -6'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-4- 基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向1-{6'-乙醯基-5'-氟-5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-4-基}-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基吡啶-2-酮(450 mg，0.874 mmol，1當量)於THF (6 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加MeMgBr (2.91 mL，8.740 mmol，10當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-[5'-氟-6'-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-4-基]-6-甲基吡啶-2-酮(80 mg，24.19%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=531.1。 步驟 5 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-1-[5'- 氟 -6'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-4- 基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-1-[5'- 氟 -6'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-4- 基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-[5'-氟-6'-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-4-基]-6-甲基吡啶-2-酮(80 mg)，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-[5'-氟-6'-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-4-基]-6-甲基吡啶-2-酮( 實例 24A，18.6 mg，98.8%，ee=100%)及呈白色固體狀之rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-[5'-氟-6'-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-4-基]-6-甲基吡啶-2-酮( 實例 24B，17.5 mg，99.7%，ee=98.6%%)。 實例 24A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=531.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.46 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -119.955, -120.122, -120.148, -122.312, -122.337。 實例 24B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=531.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.46 (s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -119.954, -120.119, -120.144, -122.307, -122.332。 實例 25 、 25A 、 25B
Figure 02_image230
步驟 1 ： 3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5',6- 二甲基 -2'-(1H- 吡唑 -3- 基 )-2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(960 mg，2.022 mmol，1.00當量)及K 2CO 3(558.77 mg，4.044 mmol，2當量)於ACN (10 mL)中之經攪拌溶液中添加肼(20 mL，1M於THF中，20.220 mmol，10當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。用水(20 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (2 × 20 mL)萃取所得混合物。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆急驟層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-(1H-吡唑-3-基)-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(450 mg，50.15%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=444.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 1H), 7.81 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。 步驟 2 ： 2-(3-(3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-2- 甲基丙酸乙酯：
在室溫下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-(1H-吡唑-3-基)-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(450 mg，1.014 mmol，1當量)及K 2CO 3(280.25 mg，2.028 mmol，2當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加α-溴異丁酸乙酯(988.82 mg，5.070 mmol，5當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。LCMS係良好的。將所得混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆急驟層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之2-(3-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(220 mg，38.89%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=558.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.11 (t, 3H)。 步驟 3 ： 3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(1-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向2-(3-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-1-基)-2-甲基丙酸乙酯(160 mg，0.287 mmol，1當量)於THF (3 mL)及MeOH (1 mL)中之經攪拌溶液中添加NaBH 4(54.24 mg，1.435 mmol，5當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4 h。藉由LCMS監測反應。LCMS係良好的。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液淬滅所得混合物，隨後傾入水(20 mL)中。用EtOAc (2 ×15 mL)萃取所得混合物。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈淡黃色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)吡唑-3-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(100 mg，67.59%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=515.9。 步驟 4 ： rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(1-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(1-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由掌性製備型HPLC分離外消旋物，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)吡唑-3-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(實例25A，41.6 mg，ee=100%)及呈白色固體狀之rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)吡唑-3-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(實例25B，47.3 mg，ee= 99.9%)。 實例 25A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=516.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.87 - 6.73 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.99 (t, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)。 10F NMR (282 MHz, DMSO) δ-120.16, -120.18, -122.36, -122.39。 實例 25B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=516.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 5.52 - 5.45 (m, 2H), 4.97 (t, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ-120.16, -120.18, -122.37, -122.39。 實例 26A 、 26B
Figure 02_image232
步驟 1 ：製備 3- 羥基環丁烷 -1- 甲脒：
在0℃下在氮氣氛圍下向NH 4Cl (2.06 g，38.420 mmol，5當量)於甲苯(10 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加AlMe3 (19.21 mL，38.420 mmol，5當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌10 min，且隨後在室溫下攪拌直至無氣體生成。在室溫下向以上混合物中逐滴添加3-羥基環丁烷-1-甲酸甲酯(1 g，7.684 mmol，1當量)於甲苯中之溶液。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加MeOH (20 mL)淬滅反應物。過濾所得混合物，用MeOH (150 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOH (20 mL)中。過濾所得混合物，用EtOH (10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此產生呈白色固體狀之3-羥基環丁烷-1-甲脒(1.1 g，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 5.42 (d, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 2H)。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(3- 羥基環丁基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(150 mg，0.316 mmol，1.00當量)、K 2CO 3(873.08 mg，6.320 mmol，20當量)及3-羥基環丁烷-1-甲脒(360.55 mg，3.160 mmol，10當量)於IPA (8 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使所得混合物達到室溫。用EA (200 mL)稀釋所得混合物。用2×100 mL水洗滌所得混合物。在減壓下濃縮有機層。藉由製備型TLC (EA)純化殘餘物，獲得3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(3-羥基環丁基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(150 mg，粗製物)。進一步藉由逆combi-flash層析法純化粗產物。在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(3-羥基環丁基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(110 mg，66.22%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=526.3。 步驟 3 ：製備 rel- 3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(2-(3- 羥基環丁基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel- 3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(2-(3- 羥基環丁基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ：
藉由製備型掌性HPLC分離3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(3-羥基環丁基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'- 聯吡啶]-2-酮(100 mg，0.190 mmol，1當量)，獲得呈淺粉色固體狀之rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(3-羥基環丁基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 26A，40.4 mg，40.40%)及rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(3-羥基環丁基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 26B，32.3 mg，32.3%)。[順式/反式=4/1於環丁烯環中]。
實例 26A ：LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=525.85。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.18 (d, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.10, -120.12, -122.28, -122.30。
實例 26B ：LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=525.85。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.16 (d, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.11, -120.13, -122.32, -122.34。 實例 27A 、 27B
Figure 02_image234
步驟 1 ：製備 4- 甲醯基吡啶 -2- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-溴吡啶-2-甲酸甲酯(10 g，46.28 mmol，1.00當量)及TMEDA (10.76 g，92.57 mmol，2.00當量)於甲苯(130 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(AcO) 2(1.04 g，4.62 mmol，0.10當量)及雙(金剛烷-1-基)(丁基)磷烷(3.32 g，9.25 mmol，0.20當量)。將所得混合物在100℃下在一氧化碳/氫氣(15 atm/15 atm)氛圍下攪拌隔夜。可藉由LCMS偵測所需產物。使所得混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。過濾所得混合物，用EtOAc (3 × 20 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之4-甲醯基吡啶-2-甲酸甲酯(1.70 g，粗製物)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H+H 2O] +=183.8。 步驟 2 ：製備 4-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向粗4-甲醯基吡啶-2-甲酸甲酯(1.50 g，9.08 mmol，1.00當量)於DCM (8 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BAST (6.03 g，27.24 mmol，3.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。將所得混合物緩慢傾入冰水(50 mL)中。用CH 2Cl 2(3 × 20 mL)萃取所得混合物。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈淺黃色油狀之4-(二氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(480 mg，28.24%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=188.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 - 8.86 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 3.92 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 [4-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲醇：
將4-(二氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(430 mg，2.29 mmol，1.00當量)及NaBH 4(347 mg，9.19 mmol，4.00當量)於THF (4 mL)及甲醇(1 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在室溫下用水(10 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色固體狀之[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇(328 mg，89.71%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=160.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 5.59 (t, 1H), 4.63 (d, 2H)。 步驟 4 ：製備 2-( 氯甲基 )-4-( 二氟甲基 ) 吡啶：
將[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]甲醇(328 mg，2.06 mmol，1.00當量)、DMF (15 mg，0.20 mmol，0.1當量)及SOCl 2(1.5 mL)於CH 2Cl 2(3 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物，獲得呈黃色固體狀之2-(氯甲基)-4-(二氟甲基)吡啶(700 mg，粗製物)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=178.0。 步驟 5 ：製備 3- 氯 -4-{[4-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲氧基 }-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2-( 氯甲基)-4-(二氟甲基)吡啶(201 mg，1.13 mmol，2.00當量)、3-氯-4-羥基-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(220 mg，0.57 mmol，1.00當量)、K 2CO 3(392 mg，2.84 mmol，5.00當量)及18-冠-6 (15 mg，0.06 mmol，0.10當量)於DMF (3 mL)中之混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。將所得混合物冷卻至室溫且傾入10 mL水中。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得粗產物，進一步藉由製備型HPLC將其純化，獲得3-氯-4-{[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(136 mg，45.29%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=528.2。 步驟 6 ：製備 rel-3- 氯 -4-{[4-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲氧基 }-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-{[4-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲氧基 }-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(136 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 27A(56.3 mg，99.6%，ee=100%)及呈白色固體狀之 實例 27B(53.3 mg，99.4%，ee=99.2%)。 實例 27A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=528.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42-7.02 (t, 1H) 6.84 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -115.08。 實例 27B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=528.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41-7.02 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -115.08。 實例 28A 、 28B
Figure 02_image236
步驟 1 ：製備 3- 氯 -5- 甲基嗒 𠯤 ：
將5-甲基嗒𠯤-3-醇(5.00 g)於POCl 3(50 mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。在室溫下用冰淬滅反應物。用NaOH水溶液將混合物鹼化至pH 9。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈棕色液體狀之3-氯-5-甲基嗒𠯤(1.4 g，23.98%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=129.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 2.37 (s, 3H)。 步驟 2 ：製備 5- 甲基嗒 𠯤 -3- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向DIEA (2.01 g，15.55 mmol，2.00當量)及3-氯-5-甲基嗒𠯤(1.00 g，7.77 mmol，1.00當量)於MeOH (10 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(0.63 g，0.77 mmol，0.10當量)。將所得混合物在100℃下在一氧化碳氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使所得混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈淺黃色固體狀之5-甲基嗒𠯤-3-甲酸甲酯(1.00 g，84.49%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=153.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.32 (d, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 (5- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲醇：
在室溫下向5-甲基嗒𠯤-3-甲酸甲酯(500 mg，3.28 mmol，1.00當量)於THF (3 mL)及MeOH (1 mL)中之經攪拌溶液中添加NaBH 4(621 mg，16.43 mmol，5.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。用水(10 mL)稀釋所得混合物。用CHCl 3及異丙醇(3:1) (3 ×10 mL)萃取所得混合物。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈淡黃色固體狀之(5-甲基嗒𠯤-3-基)甲醇(280 mg，68.64%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=125.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 3-( 氯甲基 )-5- 甲基嗒 𠯤 ：
將(5-甲基嗒𠯤-3-基)甲醇(280 mg，2.25 mmol，1.00當量)、DMF (16 mg，0.22 mmol，0.10當量)及SOCl 2(1.5 mL)於CH 2Cl 2(3 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物，獲得呈黃色固體狀之3-(氯甲基)-5-甲基嗒𠯤(280 mg，粗製物)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=143.1。 步驟 5 ：製備 3- 氯 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -4-[(5- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲氧基 ]-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將3-(氯甲基)-5-甲基嗒𠯤(147 mg，1.03 mmol，2當量)、3-氯-4-羥基-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(200 mg，0.51 mmol，1.00當量)、K 2CO 3(357 mg，2.58 mmol，5.00當量)及18-冠-6 (13 mg，0.05 mmol，0.10當量)於DMF (2 mL)中之混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。將所得混合物冷卻至室溫且傾入10 mL水中。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得粗產物，進一步藉由製備型HPLC將其純化，獲得呈白色固體狀之3-氯-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-4-[(5-甲基嗒𠯤-3-基)甲氧基]-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(60 mg，23.54%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=493.1。 步驟 6 ：製備 rel-3- 氯 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -4-[(5- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲氧基 ]-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -4-[(5- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲氧基 ]-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(60 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 28A(19.1 mg，98.7%，ee=100%)及呈白色固體狀之 實例 28B(18.4 mg，98.7%，ee=100%)。 實例 28A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=493.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.24 (d, 1H),7.71 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。 實例 28B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=493.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。 實例 29A 、 28B
Figure 02_image238
步驟 1 ：製備 2- 氯 -5- 乙基吡啶 -4- 胺：
在室溫下在氮氣氛圍下向2-氯-5-碘吡啶-4-胺(5.50 g，21.61 mmol，1.00當量)及
Figure 111112312-A0304-3
酸, 乙基- (3.19 g，43.22 mmol，2.00當量)於甲苯(500 mL)及H 2O (50 mL)中之經攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(21.13 g，64.84 mmol，3.00當量)及Pd(dppf)Cl 2(880.38 mg，1.08 mmol，0.05當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在室溫下將反應物傾入水(1.5 L)中。用EtOAc (2 × 500 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈白色固體狀之2-氯-5-乙基吡啶-4-胺(1.60 g，47.27%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=157.1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.87 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.33 (br, 2H), 2.46 (q, 2H), 1.24 (t, 3H)。 步驟 2 ：製備 2'- 氯 -5'- 乙基 -4- 羥基 -6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2-氯-5-乙基吡啶-4-胺(1.60 g，10.21 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(40 mL)中之經攪拌溶液中添加2,2-二甲基-6-(2-側氧基丙基)-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(3.76 g，20.43 mmol，2.00當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。在室溫下向以上混合物中逐滴添加濃H 2SO 4(1.00 g，10.21 mmol，1.00當量)。將所得混合物在90℃下再攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。用水(50 mL)稀釋所得混合物。藉由過濾收集所沈澱之固體且用水(3×20 mL)洗滌。藉由用己烷(200 mL)濕磨來純化殘餘物，獲得呈棕色固體狀之2'-氯-5'-乙基-4-羥基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.4 g，51.77%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=265.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 (br, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.07 (t, 3H)。 步驟 3 ：製備 2'- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5'- 乙基 -6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-氯-5'-乙基-4-羥基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.20 g，4.53 mmol，1.00當量)及2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(1.11 g，6.80 mmol，1.50當量)於DMF (50 mL)中之經攪拌溶液中添加18-冠-6 (0.12 g，0.45 mmol，0.10當量)及K 2CO 3(1.25 g，9.06 mmol，2.00當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在室溫下用水(50 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 50mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈黃色固體狀之2'-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-乙基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.40 g，78.82%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=392.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d,1H), 8.53 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.14 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.25 (d, 2H), 2.45 - 2.23 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.08 (t, 3H)。 步驟 4 ：製備 4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-(1- 乙氧基乙烯基 )-5'- 乙基 -6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-乙基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.40 g，3.57 mmol，1.00當量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.58 g，7.14 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(125 mg，0.18 mmol，0.05當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在室溫下用水(100 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈黃色固體狀之4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-(1-乙氧基乙烯基)-5'-乙基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.40 g，91.66%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=428.1。 步驟 5 ：製備 2'- 乙醯基 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5'- 乙基 -6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下向4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-(1-乙氧基乙烯基)-5'-乙基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.40 g，3.27 mmol，1.00當量)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加濃HCl (1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在室溫下將反應物傾入水(50 mL)中。用EtOAc (3×30 mL)萃取所得混合物。用鹽水(40 mL)洗滌合併有機層。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在真空下濃縮純溶離份，獲得呈棕色油狀之2'-乙醯基-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-乙基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.10 g，84.09%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=400.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.14 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.25 (d, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。 步驟 6 ：製備 2'- 乙醯基 -3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5'- 乙基 -6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-乙醯基-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-乙基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.00 g，2.50 mmol，1.00當量)於異丙醇(20 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加NCS (0.37 g，2.75 mmol，1.10當量)及二氯乙酸(0.02 g，0.15 mmol，0.06當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌1.5 h。藉由LCMS監測反應。藉由在室溫下添加水(60 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 25mL)萃取所得混合物。用鹽水(30 mL)洗滌合併有機層。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在真空下濃縮純溶離份，獲得呈黃色固體狀之2'-乙醯基-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-乙基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(800 mg，73.65%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=434.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.48 (d, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。 步驟 7 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[(2E)-3-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 烯醯基 ]-5'- 乙基 -6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向DMF-DMA (4 mL)中添加2'-乙醯基-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-乙基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(400 mg，0.92 mmol，1.00當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=489.2。 步驟 8 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5'- 乙基 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-5'-乙基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(450 mg，0.92 mmol，假設100%產率，1.00當量)於二甲基甲醯胺(10 mL)中之經攪拌溶液中添加2-羥基-2-甲基丙脒鹽酸鹽(1.27 g，2.76 mmol，10.00當量)及K 2CO 3(1.28 g，2.76 mmol，10.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。在室溫下將反應物傾入水(100mL)中。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。用鹽水(5×100 mL)洗滌合併有機層。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC純化殘餘物，在減壓下濃縮殘餘物。藉由製備型HPLC純化粗產物，在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-乙基-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(105 mg，21.61%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 528.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.27(s, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。 步驟 9 ：製備 ( 實例 29A ，異構體 1) rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5'- 乙基 -2'-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6- 甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 ( 實例 28B ，異構體 2) rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5'- 乙基 -2'-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6- 甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋混合物(100 mg)，在減壓下濃縮純溶離份且隨後凍乾，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-乙基-2'-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 29A，異構體1，36.2 mg，ee=100%)及呈白色固體狀之rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5'-乙基-2'-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基)-6-甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 29B，異構體2，32.3 mg，ee=100%)。 實例 29A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=528.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.25(s, 1H), 2.50-2.34 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.15 (t, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.12, -120.15, -122.31, -122.34。 實例 29B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=528.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.25(s, 1H), 2.51-2.37 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.15 (t, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.12, -120.15, -122.32, -122.34。 實例 30
Figure 02_image240
步驟 1 ：製備 4-(3- 甲基 -4- 硝基吡咯 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-氯嘧啶-2-甲酸乙酯(1.00 g，5.35 mmol，1.00當量)及3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.89 g，7.02 mmol，1.31當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(3.49 g，10.71 mmol，2.00當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫。在室溫下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之4-(3-甲基-4-硝基吡咯-1-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(1.00 g，67.55%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=278.1。 步驟 2 ：製備 4-(4- 胺基 -3- 甲基吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在壓力槽中向4-(3-甲基-4-硝基吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(1.00 g，3.60 mmol，1.00當量)於15 mL EtOH中之溶液中添加Pd/C (0.38 g，充足，10wt%)。將混合物在室溫下在30 atm氫氣壓力下氫化40 min，藉由LCMS監測反應。經由矽藻土墊過濾所得混合物且在減壓下濃縮。藉由用二乙醚(5 mL)濕磨來純化殘餘物。藉由過濾收集所沈澱之固體。此產生呈黃色固體狀之4-(4-胺基-3-甲基吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(0.86 g，96.43%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=248.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.54 (br, 2H), 4.38 (q, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)。 步驟 3 ：製備 4-[4-(4- 羥基 -2- 甲基 -6- 側氧基吡啶 -1- 基 )-3- 甲基吡唑 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
將4-(4-胺基-3-甲基吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(0.86 g，3.47 mmol，1.00當量)及2,2-二甲基-6-(2-側氧基丙基)-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(1.60 g，8.69 mmol，2.50當量)於二㗁烷(10 mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫。在室溫下向以上混合物中逐滴添加濃H 2SO 4(0.29 mL，35.48 mmol，1.00當量)。將所得混合物在80℃下再攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於水(1 mL)中。藉由逆combi-flash層析法純化殘餘物。此產生呈棕色固體狀之4-[4-(4-羥基-2-甲基-6-側氧基吡啶-1-基)-3-甲基吡唑-1-基]嘧啶-2-甲酸乙酯(0.80 g，64.73%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=356.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (br, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.57 (d, 1H), 4.40 (q, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.36 (t, 3H)。 步驟 4 ：製備 4-(4-{4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2- 甲基 -6- 側氧基吡啶 -1- 基 }-3- 甲基吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-[4-(4-羥基-2-甲基-6-側氧基吡啶-1-基)-3-甲基吡唑-1-基]嘧啶-2-甲酸乙酯(0.70 g，1.97 mmol，1.00當量)及Na 2CO 3(0.42 g，3.94 mmol，2.00當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(0.48 g，2.95 mmol，1.50當量)及18-冠-6 (0.20 g，0.78 mmol，0.40當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。在室溫下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 20mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之4-(4-{4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-6-側氧基吡啶-1-基}-3-甲基吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(0.50 g，52.61%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=483.2。 步驟 5 ：製備 4-(4-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -1- 基 }-3- 甲基吡唑 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-(4-{4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-6-側氧基吡啶-1-基}-3-甲基吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(0.50 g，1.03 mmol，1.00當量)及二氯乙酸(13 mg，0.10 mmol，0.10當量)於丙-2-醇(2 mL)中之經攪拌溶液中添加NCS (0.15 g，1.14 mmol，1.10當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集所沈澱之固體且用2-丙醇(3×1 mL)洗滌。此產生呈白色固體狀之4-(4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-1-基}-3-甲基吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(0.45 g，84.00%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=517.1。 步驟 6 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-1-{1-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-3- 甲基吡唑 -4- 基 }-6- 甲基吡啶 -2- 酮：
在-10℃下在氮氣氛圍下向4-(4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-1-基}-3-甲基吡唑-1-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(330 mg，0.64 mmol，1.00當量)於THF (2 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr (3.2 mL，6.40 mmol，10當量，2M於THF中)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌20 min。在室溫下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆combi-flash層析法純化殘餘物。此產生呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-{1-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-3-甲基吡唑-4-基}-6-甲基吡啶-2-酮(77 mg，24.08%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=503.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.17 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.52 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.19, -120.21, -122.42, -122.44。 實例 31A 、 31B
Figure 02_image242
步驟 1 ：製備 2'- 溴 -4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ：
向2'-溴-4-羥基-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(7.00 g，23.72 mmol，1.00當量)於DMF (50 mL)中之溶液中添加PMBCl (11.14 g，71.15 mmol，3.00當量)、K 2CO 3(13.11 g，94.872 mmol，4.00當量)及18-冠-6 (310 mg，1.19 mmol，0.05當量)。將混合物在60℃下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。將反應混合物分配於EA (500 mL)與水(200 mL)之間。將有機層用水(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，且隨後經Na 2SO 4乾燥。在減壓下濃縮溶液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之2'-溴-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(5.5 g，55.84%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=415.0/417.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 6.12 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.96(s, 3H), 1.85 (s, 3H)。 步驟 2 ：製備 2'- 溴 -3- 氯 -4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ：
在室溫下向2'-溴-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(5.50 g，13.24 mmol，1.00當量)及NCS (1.95 g，14.57 mmol，1.10當量)於IPA (20 mL)中之經攪拌混合物中添加2,2-二氯乙酸(100 mg，0.80 mmol，0.06當量)。將混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集所沈澱之固體，獲得呈白色固體狀之2'-溴-3-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(3 g，50.37%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=451.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 3- 氯 -2'-(2- 環丙基乙醯基 )-4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-溴-3-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.50 g，3.34 mmol，1.00當量)於甲苯(50 mL)中之經攪拌混合物中添加i-PrMgCl (3.34 mL，6.67 mmol，2當量，2M於THF中)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。在室溫下經5 min向以上混合物中逐滴添加2-環丙基-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(22.39 g，16.68 mmol，5.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl (水性) (10 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之3-氯-2'-(2-環丙基乙醯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(520 mg，34.42%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=453.2。 步驟 4/5 ：製備 3- 氯 -2'-[5- 環丙基 -2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ：
將3-氯-2'-(2-環丙基乙醯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(520 mg，1.15 mmol，1.00當量)於DMF-DMA (4 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物，獲得3-氯-2'-[(2Z)-2-環丙基-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(550 mg，粗製物)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。  將以上粗製物(假設100%產率，1.00當量)再溶解於IPA (3 mL)中且添加2-羥基-2-甲基丙脒鹽酸鹽(1.11 g，10.83 mmol，10.00當量)及K 2CO 3(1.50 g，10.83 mmol，10.00當量)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用MeOH (3 × 10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈淺黃色固體狀之3-氯-2'-[5-環丙基-2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(270 mg，45.59%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=547.2。 步驟 6 ：製備 3- 氯 -2'-[5- 環丙基 -2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4- 羥基 -5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2'-[5-環丙基-2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(270 mg，0.49 mmol，1.00當量)於DCM (3 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用己烷(10 mL)濕磨來純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之3-氯-2'-[5-環丙基-2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-4-羥基-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(180 mg，85.43%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=427.2。 步驟 7 ：製備 3- 氯 -2'-[5- 環丙基 -2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-2'-[5-環丙基-2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-4-羥基-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(175 mg，0.41 mmol，1.00當量)及2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(74 mg，0.45 mmol，1.10當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌混合物中添加18-冠-6 (5.42 mg，0.02 mmol，0.05當量)及K 2CO 3(169.96 mg，1.23 mmol，3.00當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EA (20 mL)稀釋，隨後用H 2O (3×20 mL)洗滌，在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得混合物，獲得呈淺黃色固體狀之3-氯-2'-[5-環丙基-2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(45 mg，19.82%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=554.1。 步驟 8 ：製備 ( 實例 31A ，異構體 1) rel-3- 氯 -2'-(5- 環丙基 -2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -2'-(5- 環丙基 -2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離3-氯-2'-[5-環丙基-2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(外消旋物，40 mg)，獲得呈淺黃色固體狀之 實例 31A(11.1 mg，ee=98.5%)及呈淺黃色固體狀之 實例 31B(11.1 mg，ee=99.6%)。 實例 31A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=554.30。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.08 (s, 1H), 2.75 (td, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.16, -122.33, -122.35。 實例 31B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=554.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (ddd, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.08 (s, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.02 - 0.88 (m, 2H), 0.84 - 0.73 (m, 2H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.16, -122.34, -122.36。 實例 32A 、 32B 、 32C 、 32D
Figure 02_image244
步驟 1 ：製備 2-( 三甲基錫烷基 )-5H,6H- 環戊并 [b] 吡啶 -7- 酮：
將2-氯-5H,6H-環戊并[b]吡啶-7-酮(250 mg，1.492 mmol，1.00當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(209 mg，0.298 mmol，0.20當量)、AsPh 3(91 mg，0.298 mmol，0.20當量)及Sn 2Me 6(488 mg，1.492 mmol，1.00當量)於二㗁烷(8 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=298.0。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2'-{7- 側氧基 -5H,6H- 環戊并 [b] 吡啶 -2- 基 }-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下將2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(328 mg，0.719 mmol，0.6當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(168 mg，0.240 mmol，0.20當量)及CuI (228 mg，1.199 mmol，1當量)添加至前一步驟中之反應物溶液中。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物達到室溫。將所得混合物用EA (200 mL)稀釋，用3×150 mL飽和NaHCO 3(水性)洗滌。在減壓下濃縮有機層且藉由矽膠管柱層析法純化，獲得粗產物。進一步藉由逆combi-flash層析法純化粗產物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-{7-側氧基-5H,6H-環戊并[b]吡啶-2-基}-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(110 mg，18.02%，歷經兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=508.8。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.71 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-{7- 羥基 -7- 甲基 -5H,6H- 環戊并 [b] 吡啶 -2- 基 }-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在-10℃下在氮氣氛圍下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-{7-側氧基-5H,6H-環戊并[b]吡啶-2-基}-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(200 mg，0.393 mmol，1.00當量)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr (1.31 mL，3.93 mmol，10.00當量，3M於THF中)。將所得混合物在-10℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。藉由在-10℃下添加飽和NH 4Cl (水性) (20 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-{7-羥基-7-甲基-5H,6H-環戊并[b]吡啶-2-基}-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(220 mg，粗製物)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=525.2。 步驟 4 ：製備 rel-(R)-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(7- 羥基 -7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊并 [b] 吡啶 -2- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-(R)-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(7- 羥基 -7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊并 [b] 吡啶 -2- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-(R)-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(7- 羥基 -7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊并 [b] 吡啶 -2- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-(R)-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(7- 羥基 -7- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 環戊并 [b] 吡啶 -2- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型HPLC分離3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-{7-羥基-7-甲基-5H,6H-環戊并[b]吡啶-2-基}-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(220 mg，粗製物)，獲得2個溶離份。藉由製備型掌性HPLC分離第一峰(50 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 32A(17.8 mg，純度95.7%，ee=100%)及 實例 32B(17.3 mg，純度95.0%，ee=97.17%)。藉由製備型掌性HPLC分離第二峰(60 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 32C(22.8 mg，純度97.8%，ee=98.67%)及 實例 32D( 23.5 mg，純度97.3%，ee=96.46%)。 實例 32A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =525.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.12 (s, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.31, -122.33。 實例 32B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =525.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.15 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.13 (s, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.12, -120.14, -122.28, -122.30。 實例 32C ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =525.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.12 (s, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.16, -122.33, -122.35。 實例 32D ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =525.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.12 (s, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.16, -122.33, -122.35。 實例 33A 、 33B
Figure 02_image246
步驟 1 ：製備 2- 甲基噻吩 -3- 胺：
在95℃下在氮氣氛圍下向LAH (14.49 g，381.70 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷中之經攪拌溶液中逐滴添加含3-胺基噻吩-2-甲酸甲酯(30.00 g，190.85 mmol，1.00當量)之1,4-二㗁烷。將所得混合物在95℃下在氮氣氛圍下攪拌1.5 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。LCMS係良好的。使混合物冷卻至0℃。向以上混合物中添加水(14.5 mL)、15% NaOH水溶液(43.5 ml)及水(14.5 ml)，將所得混合物在室溫下攪拌1 h，過濾所得混合物，用EtOAc (3×50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，獲得呈黑色油狀之2-甲基噻吩-3-胺(19.00 g，87.96%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=114.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.94 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.48 (br, 2H), 2.11 (s, 3H)。 步驟 2 ：製備 N-(2- 甲基噻吩 -3- 基 ) 乙醯胺：
在室溫下向2-甲基噻吩-3-胺(10.00 g，88.35 mmol，1.00當量)及CH 3COOK (11.27 g，114.86 mmol，1.30當量)於甲苯中之經攪拌溶液中分批添加Ac 2O (10.86 mL，114.86 mmol，1.30當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於DCM (30 mL)中。將合併有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之N-(2-甲基噻吩-3-基)乙醯胺(11.80 g，86.04%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =156.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 N-(5- 溴 -2- 甲基噻吩 -3- 基 ) 乙醯胺：
在室溫下在空氣氛圍下向N-(2-甲基噻吩-3-基)乙醯胺(11.80 g，76.02 mmol，1.00當量)及1-溴吡咯啶-2,5-二酮(13.53 g，76.02 mmol，1.00當量)於乙腈中之經攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。將所得混合物用鹽水(50 mL)稀釋且用CH 2Cl 2(3 × 20mL)萃取。隨後，使有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之N-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)乙醯胺(16.00 g，89.90%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =233.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 N-[2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 噻吩 -3- 基 ] 乙醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下向N-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)乙醯胺(10.00 g，42.71 mmol，1.00當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(14.10 g，55.53 mmol，1.30當量)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之經攪拌溶液中添加CH 3COOK (12.58 g，128.14 mmol，3.00當量)及Pd(dppf)Cl 2(1.56 g，2.13 mmol，0.10當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，用1,4-二㗁烷(3×10 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，獲得呈黑色固體狀之N-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻吩-3-基]乙醯胺(11.00 g，粗製物)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=282.2。 步驟 5 ：製備 4-(4- 乙醯胺基 -5- 甲基噻吩 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向N-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻吩-3-基]乙醯胺(9.00 g，32.00 mmol，假設100%產率，1.00當量)及4-氯嘧啶-2-甲酸乙酯(7.76 g，41.61 mmol，1.30當量)於1,4-二㗁烷/H 2O (50mL /10 mL)中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3(13.27 g，96.02 mmol，3.00當量)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(2.61 g，3.20 mmol，0.10當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。將所得混合物用鹽水(50 mL)稀釋且用DCM (3 × 50 mL)萃取。隨後，使有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈棕色固體狀之4-(4-乙醯胺基-5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(4.70 g，48.09%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=306.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 4.44-4.32 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.38-1.31 (m, 3H)。 步驟 6 ：製備 4-(4- 胺基 -5- 甲基噻吩 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-(4-乙醯胺基-5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(4.70 g，15.39 mmol，1.00當量)、HCl(g)於MeOH (10 mL，4M於MeOH中)中之經攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈棕色固體狀之4-(4-胺基-5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(2.70 g，70.37%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=250.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。 步驟 7 ：製備 4-[4-(4- 羥基 -2- 甲基 -6- 側氧基吡啶 -1- 基 )-5- 甲基噻吩 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-(4-胺基-5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(1.70 g，6.81 mmol，1.00當量)及2,2-二甲基-6-(2-側氧基丙基)-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(1.63 g，8.86 mmol，1.30當量)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之經攪拌溶液中。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。在室溫下經1 min向以上混合物中逐滴添加濃H 2SO 4(0.67 g，6.81 mmol，1.00當量)。將所得混合物在90℃下再攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用Et 2O (100 mL)濕磨來純化殘餘物。藉由過濾收集所沈澱之固體且用Et 2O (5 × 6 mL)洗滌，獲得呈棕色固體狀之4-[4-(4-羥基-2-甲基-6-側氧基吡啶-1-基)-5-甲基噻吩-2-基]嘧啶-2-甲酸甲酯(2.00 g，82.06%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 358.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.94 - 8.91 (m, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。 步驟 8 ：製備 4-(4-{4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2- 甲基 -6- 側氧基吡啶 -1- 基 }-5- 甲基噻吩 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-[4-(4-羥基-2-甲基-6-側氧基吡啶-1-基)-5-甲基噻吩-2-基]嘧啶-2-甲酸甲酯(1.20 g，3.35 mmol，1.00當量)及2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(600.42 mg，3.69 mmol，1.10當量)於DMF (3 mL)中之經攪拌溶液中添加18-冠-6 (90.12 mg，0.33 mmol，0.10當量)及K 2CO 3(2.32 g，16.79 mmol，5.00當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。將所得混合物傾入水(20 mL)中，隨後用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈棕色固體狀之4-(4-{4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-6-側氧基吡啶-1-基}-5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(900 mg，55.32%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=485.0。 步驟 9 ：製備 4-(4-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -1- 基 }-5- 甲基噻吩 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-(4-{4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基-6-側氧基吡啶-1-基}-5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(900 mg，1.85 mmol，1.00當量)及NCS (322 mg，2.41 mmol，1.30當量)於IPA (4 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加2,2-二氯乙酸(24 mg，0.18 mmol，0.10當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。將所得混合物傾入鹽水(50 mL)中且用DCM (3 × 50 mL)萃取。隨後，使有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆combi-flash層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之4-(4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-1-基}-5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(420 mg，43.57%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=519.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 1H), 5.48 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 步驟 10 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-1-{5-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-2- 甲基噻吩 -3- 基 }-6- 甲基吡啶 -2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向4-(4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-1-基}-5-甲基噻吩-2-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(380 mg，0.73 mmol，1.00當量)於THF (3 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr (3.66 mL，7.32 mmol，10.00當量，2M於THF中)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl (水性) (20 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆combi-flash層析法純化殘餘物，獲得呈淺黃色固體狀之粗製3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-{5-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-2-甲基噻吩-3-基}-6-甲基吡啶-2-酮(154 mg，粗製物)。進一步藉由製備型HPLC純化粗產物(154 mg)，獲得呈淺黃色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-{5-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-2-甲基噻吩-3-基}-6-甲基吡啶-2-酮(100 mg，26.31%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=519.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。 步驟 11 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-1-{5-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-2- 甲基噻吩 -3- 基 }-6- 甲基吡啶 -2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-1-{5-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-2- 甲基噻吩 -3- 基 }-6- 甲基吡啶 -2- 酮：
藉由製備型HPLC分離外消旋混合物(100.00 mg)，獲得呈淺黃色固體狀之rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-{5-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-2-甲基噻吩-3-基}-6-甲基吡啶-2-酮(實例33A，異構體1，26.20 mg，ee=100%)及呈白色固體狀之rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-{5-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-2-甲基噻吩-3-基}-6-甲基吡啶-2-酮(實例33B，異構體2，33.50 mg，ee=99.70%)。 實例 33A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=519.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.15-8.06 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.17, -120.20, -122.40, -122.43。 實例 33B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=519.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.17, -120.20, -122.40, -122.43。 實例 34A 、 34B 、 34C 、 34D
Figure 02_image248
步驟 1 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-(6- 乙烯基吡啶 -2- 基 )-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向2'-(6-溴吡啶-2-基)-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(220 mg，0.41 mmol，1.00當量)、K 2CO 3(114 mg，0.82 mmol，2.00當量)及2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(128 mg，0.82 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(3.50 mL)及H 2O (0.70 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(35 mg，0.04 mmol，0.10當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。藉由逆相combi-flash純化混合物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-(6-乙烯基吡啶-2-基)-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(180 mg，90.45%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=481.0。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[6-(1,2- 二羥乙基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向NMO (88 mg，0.75 mmol，2.00當量)及3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-(6-乙烯基吡啶-2-基)-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(180 mg，0.38 mmol，1.00當量)於THF (2 mL)及t-BuOH (0.66 mL)中之經攪拌混合物中添加K 2OsO 4.2H 2O (78 mg，0.19 mmol，0.50當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌15 h。藉由LCMS監測反應。將反應物用飽和硫代硫酸鈉(水性) (30 ml)淬滅，用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物(150 mg)，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[6-(1,2-二羥乙基)吡啶-2-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(80 mg，41.50%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=515.1。 步驟 3 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[6-(1,2- 二羥乙基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[6-(1,2- 二羥乙基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[6-(1,2- 二羥乙基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[6-(1,2- 二羥乙基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[6-(1,2-二羥乙基)吡啶-2-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(120 mg)，獲得兩個峰。藉由製備型掌性SFC分離第一峰，獲得呈白色固體狀之 實例 34A(10.2 mg，ee=99.32%)及 實例 34B(8.3 mg，ee=96.92%)。藉由製備型掌性SFC分離第二峰，獲得呈白色固體狀之 實例 34C(16 mg，ee=100%)及 實例 34D(10.6 mg，ee=98.18%)。 實例 34A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=515.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.11 (td, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.45 (d, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.34, -122.36。 實例 34B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=515.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.11 (td, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.45 (d, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.34, -122.36。 實例 34C ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=515.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 8.11 (ddd, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.45 (d, 1H), 4.74 - 4.55 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.34, -122.36。 實例 34D ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=515.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 8.11 (ddd, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.45 (d, 1H), 4.74 - 4.55 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.34, -122.36。 實例 35A 、 35B 、 35C 、 35D
Figure 02_image250
步驟 1 ：製備 2- 環丙基 -2- 羥基乙醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下向2-環丙基-2-羥基乙酸乙酯(1.20 g，8.33 mmol，1.00當量)於丙酮(20 mL)及H 2O (20 mL)中之經攪拌溶液中添加MnO 2(1.45 g，16.66 mmol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由TLC (PE:EA=1:1，Rf=0.2)監測反應。過濾所得混合物，且在真空下濃縮濾液，獲得呈白色固體狀之2-環丙基-2-羥基乙醯胺(1.00 g，粗製物)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 6.91 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 1.17 - 0.87 (m, 1H), 0.43 - 0.23 (m, 4H)。 步驟 2 及步驟 3 ：製備 2- 環丙基 -2- 羥基乙脒鹽酸鹽：
在0℃下在氮氣氛圍下向2-環丙基-2-羥基乙醯胺(800 mg，6.949 mmol，1.00當量)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加四氟硼酸鹽;三乙基氧鎓(1716 mg，9.034 mmol，1.30當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3 h。在減壓下濃縮所得混合物，獲得粗製2-環丙基-2-羥基乙亞胺酸乙酯。將以上殘餘物溶解於甲醇(20 mL)中，在0℃下經5 min向以上混合物中添加含NH 3(g)之MeOH (20 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於EA (20 mL)中。過濾所得混合物，在0℃下向濾液中添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(5 mL)，將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由過濾收集所沈澱之固體且用EA (3×10 mL)洗滌。此產生呈白色固體狀之2-環丙基-2-羥基乙脒鹽酸鹽(400 mg，38.35%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 - 8.54 (m, 4H), 6.69 - 5.55 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 1.21 - 1.01 (m, 1H), 0.68 - 0.52 (m, 1H), 0.54 - 0.25 (m, 3H)。 步驟 4 ：製備 3- 氯 -2'-{2-[ 環丙基 ( 羥基 ) 甲基 ] 嘧啶 -4- 基 }-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2-環丙基-2-羥基乙脒鹽酸鹽(285 mg，1.89 mmol，3.00當量)、3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(300 mg，0.63 mmol，1.00當量)及K 2CO 3(873 mg，6.32 mmol，10.00當量)於IPA中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。將所得混合物冷卻至室溫且傾入10 mL水中。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得粗產物，進一步藉由製備型HPLC將其純化，獲得呈白色固體狀之3-氯-2'-{2-[環丙基(羥基)甲基]嘧啶-4-基}-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(190 mg，56.16%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=526.0。 步驟 5 ：製備 rel-3- 氯 -2'-{2-[ 環丙基 ( 羥基 ) 甲基 ] 嘧啶 -4- 基 }-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ( 實例 35A 及實例 35B 及實例 35C 及實例 35D) ：藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(190 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 35A 與實例 35B之混合物(90 mg)及呈白色固體狀之 實例 35C 與實例 35D之混合物(85 mg)。 藉由製備型掌性HPLC分離第一外消旋物(90 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 35A(33.4 mg，99.2%，ee=100%)及呈白色固體狀之 實例 35B(30.3 mg，99.7%，ee=100%)。 藉由製備型掌性HPLC分離第二外消旋物(85 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 35C(26.7 mg，99.8%，ee=100%)及呈白色固體狀之 實例 35D(23.8 mg，99.4%，ee=100%)。 實例 35A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=526.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.22 (d, 1H), 4.20 (t, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 0.50 - 0.37 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.17, -122.32, -122.35。 實例 35B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=526.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.23 (d, 1H), 4.20 (t, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 0.49 - 0.34 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.16, -122.32, -122.34。 實例 35C ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=526.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.23 (d, 1H), 4.20 (t, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 0.49 - 0.36 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.16, -122.32, -122.34。 實例 35D ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=526.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.51 (d, 2H), 5.22 (d, 1H), 4.20 (t, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 0.46 - 0.38 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.17, -122.32, -122.35。 實例 36A 、 36B 、 36C 、 36D
Figure 02_image252
步驟 1 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2'-[6-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-(6-溴吡啶-2-基)-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(300 mg，0.56 mmol，1.00當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(142 mg，0.84 mmol，1.50當量)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.4 mL)中之經攪拌溶液中添加CsF (170 mg，1.12 mmol，2.00當量)及Pd(PPh 3) 4(130 mg，0.11 mmol，0.20當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。在室溫下將反應物傾入飽和NH 4Cl (水性) (20 mL)中。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-[6-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基]-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(200 mg，71.94%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=495.2。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[6-(1,2- 二羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
向在室溫下在氮氣氛圍下3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-[6-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基]-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(200 mg，0.24 mmol，1.00當量)及NMO (57 mg，0.48 mmol，2.00當量)於THF (3 mL)及t-BuOH (1 mL)中之經攪拌溶液中添加K 2OsO 4.2H 2O (45 mg，0.12 mmol，0.50當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3 h。過濾所得混合物，用THF (2 × 3 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由逆combi-flash層析法純化殘餘物。此產生呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[6-(1,2-二羥基丙-2-基)吡啶-2-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(120 mg，56.34%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=529.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.19 (d, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.69 - 3.48 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.12, -120.14, -122.33, -122.35。 步驟 3 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[6-(1,2- 二羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[6-(1,2- 二羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[6-(1,2- 二羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[6-(1,2- 二羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[6-(1,2-二羥基丙-2-基)吡啶-2-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(120 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 36A (11.6 mg，ee=100%) 、實例 36B (13.1 mg，ee=99.34%)及 實例 36C 與實例 36D之混合物(56.0 mg)。進一步藉由製備型掌性HPLC分離 實例 36C 與實例 36D之混合物(56.0 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 36C(10.4 mg，ee=100%)及 實例 36D(11.5 mg，ee=99.78%)。 實例 36A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=529.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.20 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.11, -120.14, -122.30, -122.33。 實例 36B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=529.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.20 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.11, -120.14, -122.31, -122.33。 實例 36C ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=529.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.16 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (d, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.04, -120.06, -122.13, -122.16。 實例 36D ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=529.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.16 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (d, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.09, -120.11, -122.26, -122.28。 實例 37A 、 37B
Figure 02_image254
步驟 1 ：製備 (4Z)-5-( 二甲胺基 )-2,2- 二甲基 -3- 側氧基戊 -4- 烯酸甲酯：
在室溫下向250 mL圓底燒瓶中添加2,2-二甲基-3-側氧基丁酸甲酯(4 g，27.745 mmol，1當量)及DMF-DMA (25 mL)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=200.1。 步驟 2 ：製備 2- 甲基 -2-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸甲酯：
在室溫下向100 mL圓底燒瓶中添加(4Z)-5-(二甲胺基)-2,2-二甲基-3-側氧基戊-4-烯酸甲酯(1.50 g，粗製物)及肼(10 mL，1M於THF中)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆combi-flash層析法純化殘餘物。此產生呈無色油狀之2-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯(500 mg，10.86%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=169.2。 1H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.25 - 6.98 (m, 1H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)。 步驟 3 ：製備 2-(1-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 } 吡唑 -3- 基 )-2- 甲基丙酸甲酯：
在室溫下向2-甲基-2-(1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯(220 mg，1.31 mmol，1.50當量)及2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(400 mg，0.87 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之溶液中添加CuI (33 mg，0.17 mmol，0.20當量)、K 2CO 3(185 mg，1.75 mmol，2.00當量)及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(49 mg，0.35 mmol，0.40當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。將反應物傾入水(100 mL)中且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之2-(1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(350 mg，73.46%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=544.3。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.47 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.43 - 6.35 (m, 2H), 5.45 - 5.40 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[3-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下向2-(1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(300 mg，0.55 mmol，1.00當量)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之經攪拌溶液中分批添加NaBH 4(625 mg，16.56 mmol，30.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物傾入水(100 ml)中且用CH 2Cl 2(3 × 100 mL)萃取。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(100 mg，35.14%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=516.3。 步驟 5 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[3-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[3-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性SFC分離外消旋物3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(80 mg)，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮 ( 實例 37A，28.6 mg，ee=97.82% )及呈白色固體狀之rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮 ( 實例 37B，22.8 mg，ee=98.44% )。 實例 37A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=516.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 - 8.59 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.17 - 8.03 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 - 6.45 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.64 (t, 1H), 3.47 (d, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.25 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.148, -120.173, -122.343, -122.369。 實例 37B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=516.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 - 8.59 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.56 - 6.46 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.64 (t, 1H), 3.47 (d, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.25 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ-120.145, -120.170, -122.340, -122.365。 實例 38A 、 38B
Figure 02_image256
步驟 1 ：製備 4-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 } 吡啶 -2- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(500 mg，1.09 mmol，1.00當量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(576 mg，2.19 mmol，2.00當量)於二㗁烷(15 mL)及H 2O (3ml)中之經攪拌混合物中添加CsF (332 mg，2.19 mmol，2.00當量)及Pd(dppf)Cl 2(80 mg，0.11 mmol，0.10當量)。將所得混合物在100℃下再攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3×50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡啶-2-甲酸甲酯(400 mg，71.23%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=513.1。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡啶-2-甲酸甲酯(400 mg，0.78 mmol，1.00當量)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr (2.60 mL，7.80 mmol，10.00當量，3M於THF中)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl (水性) (20 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 ×40 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(1×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物。此產生呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(100 mg，25.00%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=512.9。 步驟 3 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(140 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 38A(41.3 mg，ee=100%)及 實例 38B(43.8 mg，ee=100%)。 實例 38A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =513.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.65 - 8.57 (m, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (td, 1H), 7.92 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.33 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.16, -122.33, -122.36。 實例 38B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=513.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.65 - 8.57 (m, 2H), 8.39 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (ddd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.32 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.16, -122.33, -122.36。 實例 39A 、 39B
Figure 02_image258
步驟 1 ：製備 4- 羥基㗁烷 -4- 甲醯胺：
將4-羥基㗁烷-4-甲酸甲酯(3 g，18.73 mmol，1.00當量)於含NH 3(g)之MeOH (30 mL，4M)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。使所得混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物，獲得呈白色固體狀之4-羥基㗁烷-4-甲醯胺(2.70 g，99.31%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.15 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 3.83 - 3.48 (m, 4H), 2.09 - 1.75 (m, 2H), 1.42 - 1.17 (m, 2H)。 步驟 2 ：製備 4- 羥基㗁烷 -4- 甲脒鹽酸鹽：
在0℃下在氮氣氛圍下向4-羥基㗁烷-4-甲醯胺(2.70 g，18.60 mmol，1.00當量)於THF (60 mL)中之溶液中分批添加四氟硼酸鹽;三乙基氧鎓(5.30 g，27.90 mmol，1.50當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌3 h。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於MeOH (40 mL)中。在0℃下向以上溶液中逐滴添加含NH 3(g)之MeOH (30 mL，4M)。將所得混合物在室溫下再攪拌3 h。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於EA (50 mL)中。在0℃下向以上溶液中逐滴添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(10 mL，7M)。將所得混合物在室溫下再攪拌30 min。藉由過濾收集所沈澱之固體且用EA (10 mL)洗滌。在真空下濃縮濾餅。獲得呈白色固體狀之4-羥基㗁烷-4-甲脒鹽酸鹽(330 mg，9.82%)。 步驟 3 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(4- 羥基㗁烷 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將4-羥基㗁烷-4-甲脒鹽酸鹽(380 mg，2.10 mmol，5.00當量)、K 2CO 3(580 mg，4.20 mmol，10.00當量)及3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(200 mg，0.42 mmol，1.00當量)於IPA (5 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使所得混合物冷卻至室溫。用EA (200 mL)稀釋所得混合物。用水(2×100 mL)洗滌所得混合物。在減壓下濃縮有機層。藉由製備型TLC (EA 0.1% Et 3N)純化殘餘物，獲得3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(4-羥基㗁烷-4-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(200 mg，粗製物)。進一步藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(4-羥基㗁烷-4-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(150 mg，64.06%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=556.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (s, 2H), 8.76 (s, 2H), 6.29 (br, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 2.20 - 1.95 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H)。 步驟 4 ：製備 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(2-(4- 羥基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(2-(4- 羥基四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ：
藉由製備型掌性HPLC分離3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(4-羥基㗁烷-4-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(150 mg)，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 39A ，異構體 1，37.2 mg，ee=99.58%)及rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 39B ，異構體 2，35.3 mg，ee=99.63%)。 實例 39A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=555.85。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.88 - 3.67 (m, 4H), 2.35 - 2.15 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 2H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.31, -122.32。 實例 39B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=555.90。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 4H), 2.35 - 2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.75 - 1.60 (m, 2H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.30, -122.32。 實例 40A 、 40B
Figure 02_image260
步驟 1 ：製備 2- 氯 -5- 環丙基吡啶 -4- 胺：
在室溫下在氮氣氛圍下向2-氯-5-碘吡啶-4-胺(5.00 g，19.64 mmol，1.00當量)、環丙基
Figure 111112312-A0304-3
酸(1.69 g，19.64 mmol，1.00當量)於甲苯(30 mL)及H 2O (3 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(0.72 g，0.98 mmol，0.05當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由TLC監測反應。使混合物冷卻至室溫。藉由在室溫下添加水(50 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得混合物。用鹽水(100 mL)洗滌合併有機層。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在真空下濃縮純溶離份，獲得呈黃色油狀之2-氯-5-環丙基吡啶-4-胺(2.50 g，75.45%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 1.67-1.43 (m, 1H), 0.98 - 0.75 (m, 2H), 0.64 - 0.43 (m, 2H)。 步驟 2 ：製備 2'- 氯 -5'- 環丙基 -4- 羥基 -6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2-氯-5-環丙基吡啶-4-胺(2.40 g，14.23 mmol，1.00當量)及2,2-二甲基-6-(2-側氧基丙基)-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(5.24 g，28.46 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(72 mL)中之經攪拌溶液中。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。在室溫下向以上混合物中逐滴添加H 2SO 4(1.40 g，14.23 mmol，1.00當量)。將所得混合物在90℃下再攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫，隨後濃縮以移除溶劑，接著添加水(20 ml)。藉由過濾收集所沈澱之固體且用Et 2O (3×10 mL)洗滌，獲得呈白色固體狀之2'-氯-5'-環丙基-4-羥基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(2.80 g，71.09%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=277.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (br, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.04-5.91 (m, 1H), 5.66-5.54 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.51-1.35 (m, 1H), 1.00 - 0.80 (m, 3H), 0.73 - 0.55 (m, 1H)。 步驟 3 ：製備 2'- 氯 -5'- 環丙基 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-氯-5'-環丙基-4-羥基-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(2.90 g，10.48 mmol，1.00當量)及2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(3.43 g，20.96 mmol，2.00當量)於DMF (50 mL)中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3(5.79 g，41.92 mmol，4.00當量)及18-冠-6 (277 mg，1.04 mmol，0.10當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在室溫下將反應物傾入水(100 mL)中。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(5 × 100 mL)洗滌，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在真空下濃縮純溶離份，獲得呈黃色固體狀之2'-氯-5'-環丙基-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(3.00 g，70.89%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=404.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62-8.57 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.19-6.11 (m, 1H), 6.08-6.01 (m, 1H), 5.29-5.17 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.48-1.34 (m, 1H), 0.99 - 0.90 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 2H), 0.74 - 0.60 (m, 1H)。 步驟 4 ：製備 5'- 環丙基 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-(1- 乙氧基乙烯基 )-6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-氯-5'-環丙基-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(3.00 g，7.42 mmol，1.00當量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(5.37 g，14.85 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3)Cl 2(260 mg，0.37 mmol，0.05當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由TLC監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之5'-環丙基-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.80 g，粗製物)。 步驟 5 ：製備 2'- 乙醯基 -5'- 環丙基 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向5'-環丙基-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.80 g，4.09 mmol，1.00當量)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加濃HCl (2 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在室溫下將反應物傾入水(40 ml)中。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在真空下濃縮純溶離份，獲得呈黃色固體狀之2'-乙醯基-5'-環丙基-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.40 g，45.81%，兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=412.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63-8.57 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12-8.04 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.18-6.11 (m, 1H), 6.08-6.02 (m, 1H), 5.24 (d, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.14 - 0.94 (m, 3H), 0.88 - 0.76 (m, 1H)。 步驟 6 ：製備 2'- 乙醯基 -3- 氯 -5'- 環丙基 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-乙醯基-5'-環丙基-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.20 g，2.91 mmol，1.00當量)及NCS (506 mg，3.79 mmol，1.30當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液中添加2,2-二氯乙酸(18 mg，0.14 mmol，0.05當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。在室溫下將反應物傾入水(30 ml)中。用CH 2Cl 2(3 ×20 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在真空下濃縮純溶離份，獲得呈黃色固體狀之2'-乙醯基-3-氯-5'-環丙基-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(700 mg，53.83%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=446.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66-8.57 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16-8.03 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.57 - 1.40 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 1H), 1.04-0.95 (m, 2H), 0.91-0.75 (m, 1H)。 步驟 7 ：製備 3- 氯 -5'- 環丙基 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[(2E)-3-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 烯醯基 ]-6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-乙醯基-3-氯-5'-環丙基-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(680 mg，1.52 mmol，1.00當量)於DMF-DMA (20 mL)中之經攪拌溶液中。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物，獲得呈黃色固體狀之3-氯-5'-環丙基-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(440 mg，粗製物)。粗產物混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=501.2。 步驟 8 ：製備 3- 氯 -5'- 環丙基 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-5'-環丙基-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(440 mg，0.87 mmol，1.00當量)及2-羥基-2-甲基丙脒鹽酸鹽(608 mg，4.39 mmol，5.00當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3(364 mg，2.63 mmol，3.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在0℃下將所得混合物傾入水(40 mL)中。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(5×50 mL)洗滌，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC純化殘餘物，在真空下濃縮純溶離份，獲得呈白色固體狀之3-氯-5'-環丙基-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-6-甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(120 mg，14.57%，歷經兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 540.1。 步驟 9 ：製備 rel-3- 氯 -5'- 環丙基 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -5'- 環丙基 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-6- 甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(100 mg)，獲得呈白色固體狀之實例40A (30.9 mg，純度98.2%，ee=100%)及呈白色固體狀之實例40B (37.7 mg，純度96.9%，ee=99.48%)。 實例 40A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=540.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00-8.93 (m, 1H), 8.66(s,1H),8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.56(s,1H) 8.25-8.18 (m, 1H), 8.15-8.07 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.52-5.48 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.56-1.50 (m, 7H), 1.14-1.07 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.87-0.78 (m, 1H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.11, -120.13, -122.29, -122.31。 實例 40B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=539.85。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99-8.94 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63-8.60 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 8.15-8.06 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.54-5.45 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.57-1.50 (m, 7H), 1.17-1.05 (m, 1H), 1.02 - 0.93 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 1H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.10, -120.12, -122.27, -122.29。 實例 41A 、 41B
Figure 02_image262
步驟 1 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2'-( 三甲基錫烷基 )-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ：
在室溫下在氮氣氛圍下向2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(500 mg，1.21 mmol，1.00當量)及Sn 2Me 6(1.59 g，4.85 mmol，4.00當量)於二㗁烷(10 mL)中之經攪拌混合物中添加AsPh 3(185 mg，0.61 mmol，0.50當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(170 mg，0.24 mmol，0.20當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。用乙酸乙酯(50 mL)稀釋所得混合物。用5×20 mL飽和KF水溶液洗滌所得混合物。將合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈棕色半固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-(三甲基錫烷基)-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(700 mg，粗製物)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=541.9。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(1- 羥基環丁基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-(三甲基錫烷基)-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(700 mg，假設100%產率，0.93 mmol，1.00當量)及三氟甲磺酸2-(1-羥基環丁基)嘧啶-4-基酯(827 mg，2.78 mmol，3.00當量)於二㗁烷(10 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(194 mg，0.29 mmol，0.30當量)及CuI (176 mg，0.96 mmol，1.00當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得粗產物(200 mg)，進一步藉由製備型HPLC將其純化，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(1-羥基環丁基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(60 mg，12.33%，歷經2個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=526.2。 步驟 3 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(1- 羥基環丁基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(1- 羥基環丁基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(1-羥基環丁基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(60 mg)，獲得呈灰白色固體狀之 實例 41A(21.6 mg，ee=100%)及呈灰白色固體狀之 實例 41B(20.7 mg，ee=100%)。 實例 41A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=526.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.62 - 8.60 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 - 1.76 (m, 2H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.30, -122.32。 實例 41B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=526.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.62 - 8.60 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.11 (ddd, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.35 - 2.54(m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 - 1.78 (m, 2H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.31, -122.33。 步驟 4 ：製備 1-(4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 環丁 -1- 醇 ：
在0℃下在氮氣氛圍下向2-碘-4-甲氧基嘧啶(8.00 g，33.90 mmol，1.00當量)於甲苯(50 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加i-PrMgCl (3.83 g，37.29 mmol，1.10當量，2M於THF中)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌30 min。在0℃下經2 min向以上混合物中逐滴添加含環丁酮(3.09 g，44.07 mmol，1.30當量)之甲苯(2 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)環丁-1-醇(2.10 g，34.38%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=183.0。 步驟 5 ：製備 2-(1- 羥基環丁基 ) 嘧啶 -4- 醇 ：
在室溫下在氮氣氛圍下向1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)環丁-1-醇(2.10 g，11.65 mmol，1.00當量)於MeCN (20 mL)中之經攪拌溶液中添加TMSI (9.33 g，46.61 mmol，4.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用己烷/EA (3/1) (3×20 mL)濕磨來純化殘餘物，獲得呈淺黃色固體狀之2-(1-羥基環丁基)嘧啶-4-醇(1.33 g，68.68%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=167.1。 步驟 6 ：製備三氟甲磺酸 2-(1- 羥基環丁基 ) 嘧啶 -4- 基酯 ：
在0℃下在氮氣氛圍下向2-(1-羥基環丁基)嘧啶-4-醇(1 g，6.018 mmol，1當量)及吡啶(1.43 g，18.05 mmol，3當量)於DCM (10 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加Tf 2O (3.40 g，12.04 mmol，2當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌5 min。藉由LCMS監測反應。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之三氟甲磺酸2-(1-羥基環丁基)嘧啶-4-基酯(900 mg，50.15%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=299.1。 實例 42A 、 42B
Figure 02_image264
步驟 1 ：製備 2- 甲基 -5-( 三甲基錫烷基 )-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(500 mg，2.27 mmol，1.00當量)及Sn 2Me 6(2.98 g，9.08 mmol，4.00當量)於1,4-二㗁烷中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(478 mg，0.68 mmol，0.30當量)及AsPh 3(208 mg，0.68 mmol，0.30當量)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (100 mL)稀釋所得混合物。用KF (5 × 300 mL)洗滌殘餘物。將合併有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=306.1。 步驟 2 ：製備 5-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 }-2- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向2-甲基-5-(三甲基錫烷基)-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(500 mg，1.64 mmol，1.00當量)及2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(450 mg，0.98 mmol，0.60當量)於二㗁烷(40 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(230 mg，0.32 mmol，0.20當量)及CuI (313 mg，1.64 mmol，1.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之5-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}-2-甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(100 mg，11.76%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=517.2。 步驟 3 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[5-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向5-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}-2-甲基-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(300 mg，0.58 mmol，1.00當量)於THF (30 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr (1.93 mL，5.80 mmol，10.00當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl (水性) (10mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物。此產生呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羥基丙-2-基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(100 mg，33.33%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=517.4。 步驟 3 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[5-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[5-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[5-(2-羥基丙-2-基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(55 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 42A(26.2 mg，純度99.0%，ee=100%)及 實例 42B(26.0 mg，純度99.4%，ee=100%)。 實例 42A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =517.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70-8.76 (m, 1H), 8.56-8.66 (m, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ-120.14, -120.16, -122.33, -122.36。 實例 42B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=517.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.58 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.16, -122.32, -122.35。 實例 43A 、 43B
Figure 02_image266
步驟 1 ：製備 N-{2-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 乙基 }-N- 甲基胍：
在室溫下向吡唑-1-甲脒(1.00 g，9.08 mmol，1.00當量)及{2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙基}(甲基)胺(1.72 g，9.08 mmol，1.00當量)於MeCN (15 mL)中之混合物中添加TEA (2.76 g，27.24 mmol，3.00當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=232.1。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-{2-[(2- 羥乙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 }-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向N-{2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-N-甲基胍(682 mg，2.94 mmol，2.00當量)及3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(700 mg，1.47 mmol，1.00當量)於IPA (15 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2037 mg，14.74 mmol，10.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。將反應物傾入水(300 ml)中，用CH 2Cl 2(3 × 300 mL)萃取。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆急驟層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-{2-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]嘧啶-4-基}-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(230 mg，29.50%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=529.2。 步驟 3 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-{2-[(2- 羥乙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 }-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ( 實例 43A) 及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-{2-[(2- 羥乙基 )( 甲基 ) 胺基 ] 嘧啶 -4- 基 }-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ( 實例 43B) ：
藉由製備型掌性SFC分離外消旋物3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-{2-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]嘧啶-4-基}-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(230 mg)，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-{2-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]嘧啶-4-基}-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮 ( 實例 43A，90.1 mg，ee=100.00% )及呈白色固體狀之rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-{2-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]嘧啶-4-基}-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮 ( 實例 43B，83.3 mg，ee=99.58% )。 實例 43A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=529.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 1H), 8.66 - 8.58 (m, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.03 - 4.37 (br, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.109, -120.134, -122.296, -122.322。 實例 43B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=529.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 1H), 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 - 8.03 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.69 (br, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ-120.104, -120.130, -122.287, -122.312。 實例 44A 、 44B
Figure 02_image268
步驟 1 ：製備 1-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 } 吡唑 -3- 甲酸甲酯：
向2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.00 g，2.19 mmol，1.00當量)及1H-吡唑-3-甲酸甲酯(552 mg，4.38 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(20 ml)中之經攪拌混合物中添加CuI (83 mg，0.43 mmol，0.20當量)、K 2CO 3(605 mg，4.38 mmol，2.00當量)及N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(124 mg，0.87 mmol，0.40當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室內氛圍。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-甲酸甲酯(1.00 g，90.9%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=502.1。 步驟 2 ：製備 1-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 } 吡唑 -3- 甲酸：
將1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-甲酸甲酯(1.00 g，1.99 mmol，1.00當量)及LiOH (47 mg，1.99 mmol，1.00當量)於THF (6 mL)及H 2O (6 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物，獲得呈白色固體狀之粗產物(Li鹽) 1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-甲酸(0.90 g，92.50%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=488.0。 步驟 3 ：製備 1-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 }-N- 環丙基吡唑 -3- 甲醯胺：
將1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-甲酸(900 mg，1.84 mmol，1.00當量)、HATU (2.10 g，5.53 mmol，3.00當量)、DIEA (1.19 g，9.22 mmol，5.00當量)於DMF (30ml)中之混合物攪拌15 min，隨後添加胺基環丙烷(105 mg，1.84 mmol，1.00當量)且將所得混合物在80℃下再攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在室溫下將反應物傾入水(300 mL)中。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(5×300 mL)洗滌，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物。此產生呈白色固體狀之1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}-N-環丙基吡唑-3-甲醯胺(250 mg，25.70%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=527.1。 步驟 4 ：製備 rel-1-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 }-N- 環丙基吡唑 -3- 甲醯胺及 rel-1-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 }-N- 環丙基吡唑 -3- 甲醯胺：
藉由製備型掌性HPLC分離1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}-N-環丙基吡唑-3-甲醯胺(200 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 44A(88.0 mg，ee=100.0%)及 實例 44B(69.6 mg，ee=100.0%)。 實例 44A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=527.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (d, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 0.75 - 0.61 (m, 2H), 0.64-0.56 (m, 2H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.17, -120.20, -122.35, -122.37。 實例 44B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=527.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (d, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.16-8.04 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 0.75 - 0.63 (m, 2H), 0.64-0.56 (m, 2H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.17, -120.20, -122.34, -122.37。 實例 45A 、 45B
Figure 02_image270
步驟 1 ：製備 5'- 溴 -4- 羥基 -2',6- 二甲基 -[1,3'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(10.00 g，53.46 mmol，1.00當量)及2,2-二甲基-6-(2-側氧基丙基)-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(19.70 g，106.92 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。在0℃下向以上混合物中逐滴添加H 2SO 4(3.99 mL，74.85 mmol，1.40當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下再攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物達到室溫。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於水(50 mL)及Et 2O (100 mL)中。藉由過濾收集所沈澱之固體且用Et 2O (3×10 mL)洗滌，獲得呈白色固體狀之5'-溴-4-羥基-2',6-二甲基-[1,3'-聯吡啶]-2-酮(15.00 g，95.06%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=294.9。 步驟 2 ：製備 5'- 溴 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2',6- 二甲基 -[1,3'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向5'-溴-4-羥基-2',6-二甲基-[1,3'-聯吡啶]-2-酮(5.40 g，18.29 mmol，1.00當量)及2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(5.98 g，36.59 mmol，2.00當量)於DMF (100 mL)中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3(10.00 g，73.18 mmol，4.00當量)及18-冠-6 (1.45 g，5.48 mmol，0.30當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌6 h。藉由LCMS監測反應。使混合物達到室溫。在室溫下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。用EtOAc (3×300 mL)萃取水層。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈淺黃色固體狀之5'-溴-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2',6-二甲基-[1,3'-聯吡啶]-2-酮(4.30 g，55.66%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=422.0。 步驟 3 ：製備 2- 丙醇 (3×3 mL) 以獲得 5'- 溴 -3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2',6- 二甲基 -[1,3'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向5'-溴-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2',6-二甲基-[1,3'-聯吡啶]-2-酮(4.90 g，11.60 mmol，1.00當量)及NCS (1.55 g，11.60 mmol，1.00當量)於IPA (25 mL)中之經攪拌溶液中添加2,2-二氯乙酸(0.45 g，3.48 mmol，0.30當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由過濾收集所沈澱之固體且用2-丙醇(3×3 mL)洗滌，獲得呈白色固體狀之5'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2',6-二甲基-[1,3'-聯吡啶]-2-酮(3.00 g，56.61%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=457.9。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.48 (d, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 5'- 乙醯基 -3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2',6- 二甲基 -[1,3'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向5'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2',6-二甲基-[1,3'-聯吡啶]-2-酮(2.40 g，5.25 mmol，1.00當量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(3.80 g，10.51 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(10 ml)中之經攪拌混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.74 g，1.05 mmol，0.20當量)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EA (3×30 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。將所得混合物溶解於THF (20 mL)中。在0℃下向以上混合物中逐滴添加HCl (2 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌1 h。用飽和NaHCO 3(水性)將殘餘物鹼化至pH 9。用EtOAc (3 × 200 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(1×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之5'-乙醯基-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2',6-二甲基-[1,3'-聯吡啶]-2-酮(1.80 g，81.59%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 420.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.15 - 7.95 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。 步驟 5 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5'-[(2Z)-3-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 烯醯基 ]-2',6- 二甲基 -[1,3'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向250 mL圓底燒瓶中添加5'-乙醯基-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2',6-二甲基-[1,3'-聯吡啶]-2-酮(1.80 g，4.28 mmol，1.00當量)及DMF-DMA (30 mL)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物，獲得呈黃色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-[(2Z)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-2',6-二甲基-[1,3'-聯吡啶]-2-酮(粗製物)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=475.0。 步驟 6 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-2',6- 二甲基 -[1,3'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在空氣氛圍下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-[(2Z)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-2',6-二甲基-[1,3'-聯吡啶]-2-酮(1.00 g，2.10 mmol，1.00當量)及K 2CO 3(1.74 g，12.63 mmol，6.00當量)於2-丙醇(20 ml)中之經攪拌混合物中添加2-羥基-2-甲基丙脒(1.08 g，10.53 mmol，5.00當量)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h。使混合物冷卻至室溫且隨後傾入水(200 mL)中。用EtOAc (3 × 300 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-2',6-二甲基-[1,3'-聯吡啶]-2-酮(750 mg，69.30%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=514.4。 步驟 7 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-2',6- 二甲基 -[1,3'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-2',6- 二甲基 -[1,3'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋混合物(750 mg)，獲得呈黃色固體狀之rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-2',6-二甲基-[1,3'-聯吡啶]-2-酮( 實例 45A ：260.7 mg，ee=100%)及呈黃色固體狀之rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-2',6-二甲基-[1,3'-聯吡啶]-2-酮( 實例 45B ：286.4 mg，ee=100%)。 實例 45A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=514.00。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.51 (d, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ-120.14, -120.16, -122.34, -122.36。 實例 45B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=514.20。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.51 (d, 2H), 5.23 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ-120.14, -120.16, -122.34, -122.36。 實例 46A 、 46B
Figure 02_image272
步驟 1 ：製備 2- 甲基 -1-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 醇：
在-5℃下在氮氣氛圍下向2-(1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯(1.50 g，9.73 mmol，1.00當量)於THF (15 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加含MeMgBr之THF (22.70 mL，68.11 mmol，7.00當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在室溫下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。用EtOAc (7 × 10 mL)萃取所得混合物。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之2-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(600 mg，43.99%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=141.3。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[3-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 吡唑 -1- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(500 mg，1.09 mmol，1.00當量)、2-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(230 mg，1.64 mmol，1.50當量)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(311 mg，2.19 mmol，2.00當量)於二㗁烷(7 mL)中之經攪拌溶液中添加CuI (417 mg，2.19 mmol，2.00當量)及K 2CO 3(302 mg，2.19 mmol，2.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。在室溫下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(1 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羥基-2-甲基丙基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(500 mg，88.51%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=516.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.48 (d, 2H), 4.43 (s, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[3-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 吡唑 -1- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[3-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 吡唑 -1- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型HPLC分離3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羥基-2-甲基丙基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(500 mg，0.996 mmol，1當量)，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羥基-2-甲基丙基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮 ( 實例 46A)(208.1 mg，純度97.7%，ee=100%)及rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羥基-2-甲基丙基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮 ( 實例 46B)(243.4 mg，純度96.9%，ee=100%)。
實例 46A ：LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=516.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.48 (d, 2H), 4.43 (s, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.15, -120.17, -122.35, -122.37。 實例 46B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=516.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.48 (d, 2H), 4.43 (s, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.15, -120.16, -122.35, -122.37。 實例 47A 、 47B
Figure 02_image274
步驟 1 ：製備 1-{3- 氯 -4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 } 吡唑 -3- 甲酸甲酯：
在室溫下向2'-溴-3-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(2.00 g，4.44 mmol，1.00當量)、1H-吡唑-3-甲酸甲酯(673 mg，5.33 mmol，1.20當量)、K 2CO 3(1229 mg，8.89 mmol，2.00當量)及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(253 mg，1.77 mmol，0.40當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之混合物中添加CuI (169 mg，0.88 mmol，0.20當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。將反應物傾入水(100 ml)中，隨後用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之1-{3-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-甲酸甲酯(800 mg，36.35%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=495.0。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.59 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 6.99 - 6.96 (m, 2H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。 步驟 2 ：製備 1-{3- 氯 -4- 羥基 -5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 } 吡唑 -3- 甲酸甲酯：
在室溫下向1-{3-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-甲酸甲酯(700 mg，1.41 mmol，1.00當量)於DCM (6.00 mL)中之混合物中添加TFA (2.00 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物，獲得呈黃色油狀之粗產物1-{3-氯-4-羥基-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-甲酸甲酯(1 g，粗製物)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=375.2。 步驟 3 ：製備 1-{3- 氯 -4-[(3- 氯 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 } 吡唑 -3- 甲酸甲酯：
在室溫下向1-{3-氯-4-羥基-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-甲酸甲酯(1.00 g，2.66 mmol，1.00當量)、K 2CO 3(1.11 g，8.00 mmol，3.00當量)及3-氯-2-(氯甲基)-5-氟吡啶(0.96 g，5.32 mmol，2.00當量)於DMF (15.00 mL)中之混合物中添加18-冠-6 (0.35 g，1.33 mmol，0.50當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。將反應物傾入水(200 ml)中，用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之1-{3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-甲酸甲酯(600 mg，43.38%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=518.1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.59 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 3- 氯 -4-[(3- 氯 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向1-{3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-甲酸甲酯(400 mg，0.77 mmol，1.00當量)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加MeMgBr (2.57 mL，7.72 mmol，10.00當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在0℃下用飽和NH 4Cl (水性) (150 ml)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 150 mL)萃取所得混合物。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆急驟層析法純化殘餘物。在減壓下濃縮所得混合物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羥基丙-2-基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(130 mg，32.50%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=518.2。 步驟 5 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3- 氯 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3- 氯 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羥基丙-2-基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(130 mg)，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羥基丙-2-基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮 ( 實例 47A，38.2 mg，ee=100.00% )及呈白色固體狀之rel-3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羥基丙-2-基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮 ( 實例 47B，36.4 mg，ee=100.00% )。 實例 47A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=518.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.48 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -124.16, -124.20。 實例 47B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=518.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.48 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -124.21。 實例 48A 、 48B
Figure 02_image276
步驟 1 ：製備 1-(2,2- 二乙氧基乙基 ) 環丙 -1- 醇 ：
在0℃下在氮氣氛圍下向3,3-二乙氧基丙酸乙酯(30.00 g，157.69 mmol，1.00當量)及Ti(Oi-Pr)4 (67.20 g，236.54 mmol，1.50當量)於Et 2O (200 mL)及THF (50 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加含EtMgBr之2-甲基-THF (2M，233.6 mL，630.784 mmol，4.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由TLC (PE/EA=7:1，Rf=0.4)監測反應。藉由在0℃下添加水(400 mL)淬滅反應物。用Et 2O (2 × 500 mL)萃取所得混合物，將有機相合併且經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈黃色液體狀之1-(2,2-二乙氧基乙基)環丙-1-醇(8.00 g，29.12%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 4.81 (t, 1H), 3.70-3.76 (m, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.25 (t, 6H), 0.78 (d, 2H), 0.47 - 0.44 (m, 2H)。 步驟 2 ：製備乙酸 1-(2,2- 二乙氧基乙基 ) 環丙酯 ：
在0℃下在氮氣氛圍下向1-(2,2-二乙氧基乙基)環丙-1-醇(8.00 g，45.91 mmol，1.00當量)及DMAP (6.17 g，50.50 mmol，1.10當量)於Et 2O (100 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加乙酸酐(7.03 g，68.87 mmol，1.50當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由TLC (PE/EA=10:1，Rf=0.5)監測反應。在0℃下用飽和NaHCO 3(水性)淬滅反應物。用Et 2O (3×100 mL)萃取水層。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈黃色液體狀之乙酸1-(2,2-二乙氧基乙基)環丙酯(7.00 g，70.49%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.71 (t, 1H), 3.63 (q, 2H), 3.52 (q, 2H), 2.08 (d, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.20 (t, 6H), 0.89 - 0.83 (m, 2H), 0.77 - 0.74 (m, 2H)。 步驟 3 ：製備 [1-( 乙醯基氧基 ) 環丙基 ] 乙酸 ：
在室溫下向乙酸1-(2,2-二乙氧基乙基)環丙酯(7.00 g，32.36 mmol，1.00當量)於THF (40 mL)及H 2O (80 mL)中之經攪拌溶液中分批添加過硫酸氫鉀(8.16 g，48.54 mmol，1.50當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC (100% EA，Rf=0.1)監測反應。用水(200 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (5 × 200 mL)萃取所得混合物。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色油狀之[1-(乙醯基氧基)環丙基]乙酸(6 g，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 2.82 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 2H), 0.90 - 0.86 (m, 2H)。 步驟 4 ：製備 2-(1- 羥基環丙基 ) 乙酸乙酯 ：
在室溫下向[1-(乙醯基氧基)環丙基]乙酸(6.00 g，37.93 mmol，1.00當量)於EtOH (200 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加H 2SO 4(60滴)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC (PE/EA=10:1，Rf=0.5)監測反應。在室溫下用飽和NaHCO 3(水性)淬滅反應物。用EtOAc (3×200 mL)萃取水層。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈黃色液體狀之2-(1-羥基環丙基)乙酸乙酯(1.50 g，32.15%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 4.22 (q, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.88 (dd, 2H), 0.55 - 0.48 (m, 2H)。 步驟 5 ：製備 2-(1- 羥基環丙基 ) 乙脒鹽酸鹽 ：
在0℃下在氮氣氛圍下向NH 4Cl (927 mg，17.34 mmol，5.00當量)於甲苯(20 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加AlMe 3(8 mL，2 M於甲苯中，17.34 mmol，5.00當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌10 min，且隨後在室溫下攪拌直至無氣體生成。在室溫下向以上混合物中逐滴添加2-(1-羥基環丙基)乙酸乙酯(500 mg，3.46 mmol，1.00當量)於甲苯中之溶液。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。藉由在0℃下添加MeOH (10 mL)淬滅反應物。過濾所得混合物，用MeOH (6 × 30 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOH (8 mL)中。過濾所得混合物，用EtOH (5 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此產生呈橙色油狀之2-(1-羥基環丙基)乙脒鹽酸鹽(450 mg，粗製物)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 - 8.72 (m, 4H), 5.76 (s, 1H), 2.60 (s, 2H), 0.65 (s, 4H)。 步驟 6 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-{2-[(1- 羥基環丙基 ) 甲基 ] 嘧啶 -4- 基 }-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ：
在室溫下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(315 mg，0.66 mmol，1.00當量)及2-(1-羥基環丙基)乙脒鹽酸鹽(300 mg，1.99 mmol，3.00當量)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3(1.84 g，13.28 mmol，20.00當量)。將所得混合物在60℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用水(20 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×20 mL)萃取水層。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-{2-[(1-羥基環丙基)甲基]嘧啶-4-基}-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(69.0 mg，19.76%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=526.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.11 -8.08 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 0.66 - 0.59 (m, 4H)。 步驟 7 ：製備 rel- 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-{2-[(1- 羥基環丙基 ) 甲基 ] 嘧啶 -4- 基 }-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 及 rel- 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-{2-[(1- 羥基環丙基 ) 甲基 ] 嘧啶 -4- 基 }-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(69 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 48A(26.0 mg， 純度 98.7% ，ee=100%)及呈白色固體狀之 實例 48B(27.3 mg，純度99.2%，ee=100%)。 實例 48A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=526.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.11 -8.08 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 0.66 - 0.59 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.32, -122.35。 實例 48B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=526.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.11 -8.08 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 0.66 - 0.59 (m, 4H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.32, -122.35。 實例 49A 、 49B
Figure 02_image278
步驟 1 ：製備 2'- 溴 -3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3',5',6- 三甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在空氣氛圍下向2'-溴-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',5',6-三甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(2.60 g，5.96 mmol，1.00當量)及NCS (954 mg，7.15 mmol，1.20當量)於IPA (10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加2,2-二氯乙酸(76 mg，0.59 mmol，0.10當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。藉由過濾收集所沈澱之固體且用IPA (5 mL)洗滌，獲得呈白色固體狀之2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',5',6-三甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(2.48 g，88.40%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=470.1/472.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.49 (d, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)。 步驟 2 ：製備 2'- 溴 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3',5',6- 三甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在空氣氛圍下向2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',5',6-三甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.50 g，3.18 mmol，1.00當量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(3.45 g，9.56 mmol，3.00當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之經攪拌混合物中添加二氯鈀;雙(三苯基磷烷) (223 mg，0.31 mmol，0.10當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用乙基EA (3×50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=462.2。 步驟 3 ：製備 2'- 乙醯基 -3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3',5',6- 三甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向以上殘餘物於THF中之經攪拌溶液(20 mL)中逐滴添加HCl (2 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和Na 2CO 3(水性)將殘餘物鹼化至pH 10。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。在減壓下濃縮合併有機層。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之2'-乙醯基-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',5',6-三甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(980 mg，75.61%，歷經兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=434.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.49 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.11 (s, 3H),2.04 (s, 3H), 1.88 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[(2E)-3-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 烯醯基 ]-3',5',6- 三甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2'-乙醯基-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',5',6-三甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(980 mg)於DMF-DMA (5 mL)中之溶液在100℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=489.2。 步驟 5 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-3',5',6- 三甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-3',5',6-三甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1100 mg，假設100%產率，2.25 mmol，1.00當量)、2-羥基-2-甲基丙脒(689 mg，6.75 mmol，3.00當量)、K 2CO 3(1500 mg，11.25 mmol，5.00當量)於丙-2-醇(10 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EA (300 mL)稀釋且用水(1× 100 mL)洗滌。在減壓下濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC分離粗產物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-3',5',6-三甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(400 mg，33.67%，歷經兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=528.0。 步驟 6 ：製備 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3',5',6- 三甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3',5',6- 三甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(190 mg)，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基)-3',5',6-三甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 49A ：66.6 mg，純度96.8%，ee=100%)及呈白色固體狀之rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基)-3',5',6-三甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 49B ：73.0 mg，純度97.9%，ee=99.34%)。 實例 49A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=528.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.22 - 5.00 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.31, -122.32。 實例 49B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=528.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.12 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.30, -122.32。 實例 50A 、 50B
Figure 02_image280
步驟 1 ：製備 2-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 醇：
在0℃下在氮氣氛圍下向1H-吡唑-3-甲酸甲酯(5.00 g，39.64 mmol，1.00當量)於THF中之經攪拌溶液中逐滴添加溴(甲基)鎂(132 mL，3 M於2-MeTHF中，396.46 mmol，10.00當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此產生呈黃色油狀之2-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(3.00 g，粗製物)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=127.08。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ]-3',5',6- 三甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',5',6-三甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(300 mg，0.63 mmol，1.00當量)及2-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(160 mg，1.27 mmol，2.00當量)於二㗁烷(15 mL)中之經攪拌混合物中添加K 2CO 3(176 mg，1.27 mmol，2.00當量)、CuI (242 mg，1.27 mmol，2.00當量)及(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基環己烷-1,2-二胺(181 mg，1.27 mmol，2.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3×50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羥基丙-2-基)吡唑-1-基]-3',5',6-三甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(120 mg，36.49%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=516.3。 步驟 3 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ]-3',5',6- 三甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ]-3',5',6- 三甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羥基丙-2-基)吡唑-1-基]-3',5',6-三甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(120 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 50A(31.7 mg，純度99.7%，ee=100%)及 實例 50B(66.5 mg，純度99.8%，ee=100%)。 實例 50A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=516.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.11 (ddd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.05 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.12, -120.14, -122.29, -122.32。 實例 50B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=516.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.10 (ddd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.50 (d, 2H), 5.05 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.12, -120.14, -122.29, -122.31。 實例 51A 、 51B
Figure 02_image282
步驟 1 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2'-( 三甲基錫烷基 )-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.00 g，2.4 mmol，1.00當量)及Sn 2Me 6(3.18 g，9.70 mmol，4.00當量)於二㗁烷(20 mL)中之經攪拌溶液中添加AsPh 3(222 mg，0.72 mmol，0.3當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(510 mg，0.72 mmol，0.30當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (100 mL)稀釋所得混合物。用4 × 300 mL KF (水性)洗滌所得混合物。將合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。此產生呈棕色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-(三甲基錫烷基)-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.30 g粗製物)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=542.0。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[6-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-(三甲基錫烷基)-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(500 mg，0.92 mmol，1.00當量)及2-(6-溴吡𠯤-2-基)丙-2-醇(200 mg，0.92 mmol，1.00當量)於二㗁烷(15 mL)中之經攪拌混合物中添加CuI (176 mg，0.925 mmol，1.00當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(129 mg，0.18 mmol，0.20當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[6-(2-羥基丙-2-基)吡𠯤-2-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(130 mg粗製物)。藉由逆急驟層析法純化粗製物，在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[6-(2-羥基丙-2-基)吡𠯤-2-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(100 mg，21.04%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=514.2。 步驟 3 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[6-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[6-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[6-(2-羥基丙-2-基)吡𠯤-2-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(250 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 51A(37.0 mg，純度99.6%，ee = 100%)及 實例 51B(60.4 mg，純度= 98.0%，ee = 100%)。 實例 51A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=514.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (ddd, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.53 (d, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.12, -120.15, -122.30, -122.32。 實例 51B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=514.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.42 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (ddd, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.11, -120.13, -122.29, -122.31。 步驟 4 ：製備 2-(6- 溴吡 𠯤 -2- 基 ) 丙 -2- 醇：
在-78℃下在氮氣氛圍下經15 min向2,6-二溴吡𠯤(5.00 g，21.01 mmol，1.00當量)於甲苯(125 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi (8.4 mL，2.5 M於己烷中，21.01 mmol，1.00當量)。將所得混合物在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌30 min。在-78℃下經30 min向以上混合物中逐滴添加丙酮(1.83 g，31.52 mmol，1.50當量)。將所得混合物在-78℃下再攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl (水性) (20 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 100mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(1×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之2-(6-溴吡𠯤-2-基)丙-2-醇(3.00 g，65.75%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=217.2。 實例 52A 、 52B
Figure 02_image284
步驟 1 ：製備 2'- 氯 -4- 羥基 -3',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2-氯-3-甲基吡啶-4-胺(5.00 g，35.06 mmol，1.00當量)及2,2-二甲基-6-(2-側氧基丙基)-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(9.69 g，52.60 mmol，1.50當量)於1,4-二㗁烷中之溶液在90℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。使反應物達到室溫且藉由LCMS監測。在室溫下在氮氣氛圍下向以上混合物中逐滴添加H 2SO 4(3.44 g，35.06 mmol，1.00當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下再攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。濃縮所得混合物，隨後添加水(10 mL)且將漿液在室溫下再攪拌10分鐘。隨後，添加醚(10 mL)且將混合物在室溫下再攪拌10分鐘。藉由過濾收集固體，獲得呈白色固體狀之2'-氯-4-羥基-3',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(5.40 g，61.0%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=251.0。 步驟 2 ：製備 2'- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-氯-4-羥基-3',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(5.00 g，19.94 mmol，1.00當量)及2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(13.05 g，79.78 mmol，4.00當量)於DMF (50 mL)中之經攪拌混合物中添加K 2CO 3(27.57 g，199.46 mmol，10.00當量)及18-冠-6 (2.64 g，9.97 mmol，0.5當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下再攪拌6 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。用乙酸乙酯(400 mL)稀釋所得混合物。將有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，且隨後經Na 2SO 4乾燥。在減壓下濃縮溶液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之2'-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(5.22 g，60.3%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=378.0。 步驟 3 ：製備 2',3- 二氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(5.00 g，13.23 mmol，1.00當量)及2,2-二氯乙酸(0.34 g，2.64 mmol，0.2當量)於i-PrOH (15 mL)中之經攪拌混合物中添加NCS (1.77 g，13.23 mmol，1.00當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。藉由過濾收集所沈澱之固體且用IPA (2×10 mL)洗滌，獲得呈白色固體狀之2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(3.82 g，64.4%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=411.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-3',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(500 mg，1.21 mmol，1.00當量)、2-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(459 mg，3.64 mmol，3.00當量)於1,4-二㗁烷中之經攪拌混合物中添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(345 mg，0.48 mmol，2.00當量)、CuI (230 mg，0.24 mmol，1.00當量)、K 2CO 3(335 mg，2.42 mmol，2.00當量)及NaI (363 mg，2.42 mmol，2.00當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。可藉由LCMS偵測所需產物。將所得混合物用EA (100 mL)稀釋，隨後用水(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(350 mg，57.5%，粗製物)，進一步藉由製備型HPLC將其純化。此產生呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[3-(2-羥基丙-2-基)吡唑-1-基]-3',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(90 mg，14.8%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=502.1。 步驟 5 ：製備 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-3',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-2'-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-3',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(350 mg)，在真空下濃縮純溶離份且凍乾，獲得呈白色固體狀之 實例 52A(32.4 mg，純度99.4%，ee=100%)及呈白色固體狀之 實例 52B(32.2 mg，純度99.0%，ee=99.6%)。 實例 52A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=502.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.49 (d, 2H), 5.08 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15., -122.31, -122.33。 實例 52B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=502.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15., -122.31, -122.33。 實例 53A 、 53B
Figure 02_image286
步驟 1 ：製備 2',3- 二氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3'- 氟 -5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2'-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.90 g，4.80 mmol，1.00當量)及NCS (0.83 g，6.21 mmol，1.30當量)於DCM (40 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加2,2-二氯乙酸(61 mg，0.48 mmol，0.1當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。將所得混合物傾入水(100 mL)中。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色固體狀之2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.80 g，87.15%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=429.8。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.52 (d, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-(1- 乙氧基乙烯基 )-3'- 氟 -5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(800 mg，1.86 mmol，1.00當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(65 mg，0.09 mmol，0.05當量)於1,4-二㗁烷(10 ml)中之經攪拌溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.34 g，3.72 mmol，2.00當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物傾入水(80 mL)中。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮濾液，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-(1-乙氧基乙烯基)-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(700 mg，80.80%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 466.0。 步驟 3 ：製備 2'- 乙醯基 -3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3'- 氟 -5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-(1-乙氧基乙烯基)-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(700 mg，1.50 mmol，1.00當量)於THF (30ml)中之經攪拌溶液中添加濃HCl (3 mL)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下將所得混合物傾入水(100 mL)中。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈白色固體狀之2'-乙醯基-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(680 mg，粗製物)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 438.0。 步驟 4 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[(2E)-3-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 烯醯基 ]-3'- 氟 -5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向40 mL密封管中添加2'-乙醯基-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(680 mg，1.55 mmol，1.00當量)及DMF-DMA (6 mL)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物，獲得呈棕色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(820 mg，粗製物)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 493.0。 步驟 5 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3'- 氟 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 (TFA 鹽 ) ：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(200 mg，0.41 mmol，1.00當量)及2-羥基-2-甲基-丙脒鹽酸鹽(282 mg，2.03 mmol，5.00當量)於DMF (4 ml)中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3(168 mg，1.22 mmol，3.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應。將所得混合物傾入水(80 mL)中。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈棕色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3'-氟-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(TFA鹽) (130 mg，60.23%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 532.1。 步驟 6 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3'- 氟 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3'- 氟 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
用NH 3H 2O將3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3'-氟-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(TFA鹽) (130 mg)鹼化至pH =9，隨後藉由製備型掌性HPLC純化，在壓力下濃縮純溶離份，隨後凍乾，獲得呈白色固體狀之( 實例 53A) (32.7 mg，純度98.0%，ee=100%)及呈白色固體狀之( 實例 53B) (32.4 mg，純度98.0%，ee=100%)。 實例 53A ：LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 532.0。 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.15-8.07 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.53 (d, 2H), 5.08 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.17, -120.19, -122.35, -122.38, -132.08。 實例 53B ：LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 532.0。 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.15-8.07 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.53 (d, 2H), 5.08 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ-120.17, -120.19, -122.35, -122.37, -132.08。 實例 54A 、 54B
Figure 02_image288
步驟 1 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3'- 氟 -2'-[3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(880 mg，2.04 mmol，1.00當量)及2-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(516 mg，4.09 mmol，2.00當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之經攪拌混合物中添加(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(290 mg，2.04 mmol，1.00當量)、CuI (38 mg，0.20 mmol，0.10當量)及K 2CO 3(565 mg，4.09 mmol，2.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用水(20 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在真空下濃縮純溶離份，獲得粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3'-氟-2'-[3-(2-羥基丙-2-基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(100 mg，9.40%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=520.0。 步驟 2 ：製備 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3'- 氟 -2'-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 9 ( 實例 54A) 及 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3'- 氟 -2'-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ( 實例 54B) ：
藉由製備型CHIRAL分離3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3'-氟-2'-[3-(2-羥基丙-2-基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(100 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 54A(25.4 mg，純度99.6%，ee=100%)及 實例 54B(27.6 mg，純度99.7%，ee=98.8%)。 實例 54A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=520.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.30-8.11 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3 H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ-120.18, -120.21, -122.35, -122.38, -138.00。 實例 54B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=520.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3 H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ-120.18, -120.21, -122.35, -122.38 -137.99。 實例 55
Figure 02_image290
步驟 1 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2'-( 三甲基錫烷基 )-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(2.00 g，4.85 mmol，1.00當量)及Sn 2Me 6(6.36 g，19.41 mmol，4.00當量)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加AsPh 3(0.74 g，2.43 mmol，0.50當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.68 g，0.97 mmol，0.20當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS偵測所需產物，使混合物冷卻至室溫。用乙酸乙酯(50 mL)稀釋所得混合物。用5×20 mL飽和KF水溶液洗滌所得混合物。將合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈棕色半固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-(三甲基錫烷基)-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(3.00 g，粗製物)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=541.9。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-2'-[2-(2- 羥基 -1- 甲氧基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-2'-(三甲基錫烷基)-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.60 g，2.96 mmol，1.00當量)及2-(4-氯嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙-2-醇(299.89 mg，1.48 mmol，0.50當量)於二㗁烷(10 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(623.24 mg，0.89 mmol，0.30當量)及CuI (563.69 mg，2.96 mmol，1.00當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS偵測所需產物。使混合物冷卻至室溫。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之粗產物(200 mg)，進一步藉由HP-Flash將其純化，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-2'-[2-(2-羥基-1-甲氧基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(60.8 mg，4.34%，外消旋物)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=544.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.75 (s, 0.5H), 8.70 (s, 0.5H), 8.61 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.35 (s, 0.5H), 5.31 (s, 0.5H), 3.78 - 3.55 (m, 2H), 3.18 (s, 1.5H), 3.16 (s, 1.5H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (d, 3H), 1.48 (s, 1.5H), 1.47 (s, 1.5H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.13, -120.15, -122.31, -122.33。 步驟 3 ：製備 2- 甲氧基 -1-(4- 甲 1- 甲氧基 -2-(4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 丙 -2- 醇
在0℃下在氮氣氛圍下用i-PrMgCl (1.3 mol/L於THF中，46.82 mL，93.64 mmol，1.30當量)處理2-碘-4-甲氧基嘧啶(17.00 g，72.03 mmol，1.00當量)於甲苯(400 mL)中之溶液0.5 h。LCMS顯示反應物經完全消耗且偵測到新峰。隨後，將1-甲氧基丙-2-酮(9.52 g，108.05 mmol，1.50當量)添加至以上溶液中且將混合反應物在0℃下攪拌2 h。LCMS顯示已發現所需MS。藉由在室溫下添加飽和NH 4Cl (水性) (200 mL)淬滅反應物。用EtOAc (2 × 200 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆急驟層析法純化殘餘物。此產生呈黃色油狀之2-甲氧基-1-(4-甲1-甲氧基-2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)丙-2-醇(5.20 g，36.42%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=199.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。 步驟 4 ：製備 2- 甲氧基 -1-(4- 甲 1- 甲氧基 -2-(4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 丙 -2- 醇
在室溫下向500 mL圓底燒瓶中添加含1-甲氧基-2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)丙-2-醇(5.00 g，25.22 mmol，1.00當量)及(乙基硫基)鈉(25.46 g，302.69 mmol，12.00當量)之DMF (300 mL)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。LCMS顯示反應物經完全消耗，已發現所需MS。使混合物冷卻至室溫且用HCl (4M於二㗁烷中)將反應物酸化至pH 6，在減壓下濃縮所得混合物。隨後，將殘餘物溶解於ACN (100 mL)中且過濾，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之2-(2-羥基-1-甲氧基丙-2-基)嘧啶-4-醇(4.20 g，90.40%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=185.2。 步驟 5 ：製備 2-(4- 氯嘧啶 -2- 基 )-1- 甲氧基丙 -2- 醇
在0℃下向2-(2-羥基-1-甲氧基丙-2-基)嘧啶-4-醇(2.50 g，13.57 mmol，1.00當量)於DCE (20 mL)中之溶液中逐滴添加POCl 3(3.80 mL，40.72 mmol，3.00當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS偵測所需產物。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之2-(4-氯嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙-2-醇(350 mg，12.73%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=203.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.52 (s, 3H)。 實例 56A 、 56B
Figure 02_image292
步驟 1 及步驟 2 ：製備 4-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -1- 基 }-3'- 氟 -5- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-2'- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-氯-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(3 g，15.825 mmol，1當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(16.07 g，63.300 mmol，4當量)於1,4-二㗁烷(200 mL)中之經攪拌溶液中添加AcOK (4.66 g，47.475 mmol，3當量)及第4代XPhos鈀環(113.48 mg，0.132 mmol，0.05當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=200.0。
在室溫下在氮氣氛圍下向以上混合物中添加2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.8 g，3.942 mmol，1當量)、K 2CO 3(1.63 g，11.826 mmol，3當量)、Pd(PPh3)4 (455.07 mg，0.394 mmol，0.1當量)及H 2O (50 mL)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1.5 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物傾入水(500 mL)中。用EtOAc (3 × 500 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在壓力下濃縮純溶離份，獲得呈棕色固體狀之4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-1-基}-3'-氟-5-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'-甲酸甲酯(800 mg，38.23%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=531.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-1-[3'- 氟 -2'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-4- 基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-1-基}-3'-氟-5-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'-甲酸甲酯(450 mg，0.84 mmol，1.00當量)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加CH 3MgBr (1.70 mL，5.08 mmol，6.00當量，3.4 M於2-MeTHF中)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NH 4Cl (水性) (50 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (EA)純化殘餘物，獲得粗產物，進一步藉由製備型HPLC將其純化，在壓力下濃縮純溶離份，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3'-氟-2'-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-基]-6-甲基吡啶-2-酮(70 mg，15.55%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=531.1。 步驟 4 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-1-[3'- 氟 -2'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-4- 基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-1-[3'- 氟 -2'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-4- 基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離粗產物(70 mg)，在減壓下濃縮純溶離份且凍乾，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3'-氟-2'-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-基]-6-甲基吡啶-2-酮( 實例 56A，21.8 mg，36.33%，ee=100%)及呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3'-氟-2'-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-基]-6-甲基吡啶-2-酮( 實例 56B，18.6 mg，31.00%，ee=100%)。 實例 56A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 531.25。 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.158, -120.177, -122.350, -122.368, -125.910。 實例 56B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 531.25。 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.140, -120.159, -122.310, -122.330, -125.923。 實例 57A 、 57B
Figure 02_image294
步驟 1 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )(2H2) 甲氧基 ]-3'- 氟 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(0.76 g，1.53 mmol，1.00當量)及2-羥基-2-甲基丙脒鹽酸鹽(1.06 g，7.68 mmol，5.00當量)於 i-PrOH (10 mL)中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3(1.06 g，7.68 mmol，5.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。可藉由LCMS偵測所需產物。過濾所得混合物，用i-PrOH (3×3 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物。此產生呈黃色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基) (2H2)甲氧基]-3'-氟-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(700 mg，85.37%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 534.1。 步驟 2 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )(2H2) 甲氧基 ]-3'- 氟 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )(2H2) 甲氧基 ]-3'- 氟 -2'-[2-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋混合物(550 mg)，獲得rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-3'-氟-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 57A，170.1 mg，純度98.7%，氘純度96.4%，ee=100%)及rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-3'-氟-2'-[2-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-4-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 57B，194.9 mg，純度98.8%，氘純度96.5%，ee=98.6%)。 實例 57A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 534.00。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.25, -120.28, -122.32, -122.34, -132.08。 實例 57B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 534.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 8.04 (d1H), 6.91 (d, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.25, -120.27, -122.31, -122.34, -132.07。 實例 58A
Figure 02_image296
步驟 1 ：製備 1-(3- 氟 -4- 碘吡啶 -2- 基 ) 吡唑 -3- 甲酸甲酯：
將2,3-二氟-4-碘吡啶(50.00 g，207.49 mmol，1.00當量)、1H-吡唑-3-甲酸甲酯(23.53 g，186.74 mmol，0.90當量)及Cs 2CO 3(67.60 g，207.49 mmol，1.00當量)於DMF (500 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3 × 300 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由用水(1000 mL)濕磨來純化殘餘物。藉由過濾收集所沈澱之固體且用Et 2O (3×100 mL)洗滌。此產生呈白色固體狀之1-(3-氟-4-碘吡啶-2-基)吡唑-3-甲酸甲酯(40.00 g，55.54%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=348.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (d, J= 2.7, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。 步驟 2 ：製備 1-{4-[( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ]-3- 氟吡啶 -2- 基 } 吡唑 -3- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向1-(3-氟-4-碘吡啶-2-基)吡唑-3-甲酸甲酯(50.00 g，144.06 mmol，1.00當量)及胺基甲酸三級丁酯(33.75 g，288.12 mmol，2.00當量)於二㗁烷(200 mL)中之經攪拌混合物中添加CsF (65.65 g，432.18 mmol，3.00當量)、XantPhos (8.33 g，14.41 mmol，0.10當量)及Pd2(dba)3 (6.59 g，7.20 mmol，0.05當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用EtOAc (3×400 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之1-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-氟吡啶-2-基}吡唑-3-甲酸甲酯(42.2 g，87.15%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=337.15。 步驟 3 ：製備 1-(4- 胺基 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 吡唑 -3- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下用TFA (250 mL)處理1-{4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-氟吡啶-2-基}吡唑-3-甲酸甲酯(50 g，148.67 mmol，1.00當量)於DCM (500 mL)中之溶液1 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物。用DCM (250mL)稀釋所得混合物。用飽和NaHCO 3(水性)將混合物鹼化至pH 9。用CH 2Cl 2(3 × 250 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(1×1000 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈白色固體狀之1-(4-胺基-3-氟吡啶-2-基)吡唑-3-甲酸甲酯(31.36 g，89.30%)。LC-MS: (ES+ H, m/z): [M+H] +=237.1。 步驟 4 ：製備 [1-(4- 胺基 -3- 氟 -5- 碘哌啶 -2- 基 ) 吡唑啶 -3- 基 ] ( 甲氧基 ) 甲醇：
將1-(4-胺基-3-氟吡啶-2-基)吡唑-3-甲酸甲酯(40.00 g，169.34 mmol，1.00當量)、NIS (45.70 g，203.21 mmol，1.20當量)及TsOH.H 2O (1.61 g，8.47 mmol，0.05當量)於MeCN (250 mL)中之溶液在60℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用乙酸乙酯(500 mL)稀釋所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，獲得呈黃色固體狀之[1-(4-胺基-3-氟-5-碘哌啶-2-基)吡唑啶-3-基] (甲氧基)甲醇(58.7 g，92.67%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=362.90。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.99 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。 步驟 5 ：製備 1-(4- 胺基 -3- 氟 -5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 吡唑 -3- 甲酸甲酯：
將1-(4-胺基-3-氟-5-碘吡啶-2-基)吡唑-3-甲酸甲酯(25.00 g，69.04 mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl 2(5.01 g，6.90 mmol，0.10當量)、Cs 2CO 3(67.49 g，207.12 mmol，3.00當量)及三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼𠮿(87.05 g，345.20 mmol，5.00當量，50 wt%)於二㗁烷(400 mL)中之混合物在100℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用乙酸乙酯(3×1000 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈淺黃色固體狀之1-(4-胺基-3-氟-5-甲基吡啶-2-基)吡唑-3-甲酸甲酯(17.10 g，99.01%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=251.2。 步驟 6 ：製備 1-{3'- 氟 -4- 羥基 -2,5'- 二甲基 -6- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 } 吡唑 -3- 甲酸甲酯：
向1-(4-胺基-3-氟-5-甲基吡啶-2-基)吡唑-3-甲酸甲酯(25.00g, 99.91 mmol，1.00當量)及2,2-二甲基-6-(2-側氧基丙基)-1,3-二氧雜環己烯-4-酮(36.78 g，199.82 mmol，2.00當量)於二㗁烷(260 mL)中之溶液中添加Ti(Oi-Pr)4 (2.84 g，9.99 mmol，0.10當量)，將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。接著，在室溫下向混合物中逐滴添加H 2SO 4(9.79 g，99.91 mmol，1.00當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用水(200 mL)及Et 2O (100 mL)濕磨來純化殘餘物。藉由過濾收集所沈澱之固體且用Et2O (3×100 mL)洗滌，獲得呈棕色固體狀之1-{3'-氟-4-羥基-2,5'-二甲基-6-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-甲酸甲酯(15.38 g，42.97%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 359.0。 步驟 7 ：製備 1-{4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) (2H2) 甲氧基 ]-3'- 氟 -2,5'- 二甲基 -6- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 } 吡唑 -3- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)吡唑-3-甲酸甲酯(10.00 g，42.51 mmol，1.00當量)及2-[氯(2H2)甲基]-3,5-二氟吡啶(10.52 g，63.77 mmol，1.50當量)於DMF (100 mL)中之經攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(41.56 g，127.53 mmol，3.00當量)及18-冠-6 (1.12 g，4.25 mmol，0.10當量)。將所得混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (500 mL)稀釋所得混合物。將有機層用水(5 × 500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之1-{4-[(3,5-二氟吡啶-2-基) (2H2)甲氧基]-3'-氟-2,5'-二甲基-6-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-甲酸甲酯(7.25 g，34.99%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 488.15。 步驟 8 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) (2H2) 甲氧基 ]-2'-[(2E)-3-( 二甲胺基 ) 丙 -2- 烯醯基 ]-3'- 氟 -5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將1-{4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-3'-氟-2,5'-二甲基-6-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-甲酸甲酯(10.00 g，20.52 mmol，1.00當量)、NCS (3.56 g，26.68 mmol，1.30當量)及2,2-二氯乙酸(0.26 g，2.05 mmol，0.10當量)於i-PrOH (100 mL)中之混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EtOAc (200 mL)稀釋所得混合物。用3×200 mL水洗滌所得混合物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基) (2H2)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-甲酸甲酯(6.20 g，57.91%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 522.2。 步驟 9 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) (2H2) 甲氧基 ]-3'- 氟 -2'-[3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向1-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基) (2H2)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}吡唑-3-甲酸甲酯(5.00 g，9.58 mmol，1.00當量)於THF (50 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加CH 3MgBr (31.93 mL，95.80 mmol，10.00當量(3M於THF中))。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。可藉由LCMS偵測所需產物。使混合物冷卻至0℃。藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl (水性) (150 mL)淬滅反應物。用EtOAc (4 × 300 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮濾液，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基) (2H2)甲氧基]-3'-氟-2'-[3-(2-羥基丙-2-基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(2.43 g，48.61%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 522.1。 步驟 10 ：製備 ( 實例 58A) rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )(2H2) 甲氧基 ]-3'- 氟 -2'-[3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ]-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性SFC分離外消旋混合物(17.50 g)，獲得rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基) (2H2)甲氧基]-3'-氟-2'-[3-(2-羥基丙-2-基)吡唑-1-基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 58A，6.49 g，ee=100%)。 實例 58A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 522.15。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.60 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 2.09 (d, J= 16.1 Hz, 6H), 1.48 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.25, -120.27, -122.29, -122.31, -137.97。 實例 59A 、 59B
Figure 02_image298
步驟 1 ：製備 3- 羥基 -2,2- 二甲基丙脒鹽酸鹽：
在0℃下在氮氣氛圍下向NH 4Cl (7.32 g，136.81 mmol，5.00當量)於甲苯(20 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加AlMe 3(9.86 g，136.81 mmol，5.00當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌10 min，隨後使混合物升溫至室溫直至無氣體生成。在室溫下向以上混合物中逐滴添加3-羥基-2,2-二甲基丙酸乙酯(4.00 g，27.36 mmol，1.00當量)於Tol中之溶液。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加MeOH (50 mL)淬滅反應物。過濾所得混合物，用MeOH (300 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOH (20 mL)中。過濾所得混合物，用EtOH (5 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此產生呈白色固體狀之3-羥基-2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽(2 g，47.89%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (s, 2H), 8.61 (s, 2H), 5.41 (t, 1H), 3.46 (d, 2H), 1.15 (s, 6H)。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 -d2)-3'- 氟 -2'-(2-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
向(E)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-2'-(3-(二甲胺基)丙烯醯基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(500 mg，1.01 mmol，1.00當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加3-羥基-2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽(1.17 g，10.10 mmol，10.00當量)及K 2CO 3(1.40 g，10.10 mmol，10.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由HP-Flash純化粗殘餘物(500 mg)，獲得粗產物(280 mg)，進一步藉由製備型HPLC將其純化，獲得呈黃色固體狀之3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-2'-(2-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(180 mg，32.51%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=548.2。 步驟 3 ：製備 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 -d2)-3'- 氟 -2'-(2-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 -d2)-3'- 氟 -2'-(2-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(180 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 59A(66.6 mg，純度99.1%，氘純度95.1%，ee=97.7%)及 實例 59B(62.0 mg，純度99.3%，氘純度95.5%，ee=98.3%)。 實例 59A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=548.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.69 (d, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.32 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.25, -120.27, -122.33, -122.35, -132.33。 實例 59B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=548.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.69 (d, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.32 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.25, -120.28, -122.33, -122.35, -132.33。 實例 60A 、 60B
Figure 02_image300
步驟 1 ：製備 2-(4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 丙二酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯：
在0℃下向丙二酸1-三級丁酯3-甲酯(33.74 g，193.69 mmol，4.00當量)於DMF (70 mL)中之經攪拌溶液中分批添加NaH (6.97 g，290.53 mmol，6.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌30 min。向以上混合物中添加2-氯-4-甲氧基嘧啶(7.00 g，48.42 mmol，1.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl (水性) (100 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(200 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色液體狀之2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)丙二酸1-三級丁酯3-甲酯(6.50 g，47.55%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=283.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。 步驟 2 ：製備 2-(4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 乙酸甲酯：
在室溫下向2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)丙二酸1-三級丁酯3-甲酯(6.5 g，23.02 mmol，1當量)於DCM (60 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加TFA (30 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物，獲得呈黃色液體狀之2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)乙酸甲酯(4.5 g，粗製物)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=183.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d,1H), 6.85 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 2-(4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 )-2- 甲基丙酸甲酯：
在-78℃下在氮氣氛圍下向2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)乙酸甲酯(4.41 g，假設100%產率，24.20 mmol，1.00當量)於THF (50 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加LiHMDS (26.62 mL，26.62 mmol，1.10當量)。將所得混合物在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌30 min。在-78℃下在氮氣氛圍下向以上混合物中逐滴添加CH 3I (3.78 g，26.62 mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌1 h。隨後，在-78℃下向以上混合物中逐滴添加LiHMDS (26.62 mL，26.62 mmol，1.10當量)。將所得混合物在-78℃下在氮氣氛圍下攪拌30 min。在-78℃下在氮氣氛圍下向以上混合物中逐滴添加CH 3I (3.78 g，26.62 mmol，1.10當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 200 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色液體狀之2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(4.75 g，91.47%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 211.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。 步驟 4 ：製備 2-(4- 羥基嘧啶 -2- 基 )-2- 甲基丙酸甲酯：
將2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(4.75 g，22.59 mmol，1.00當量)及TMSI (18.08 g，90.37 mmol，4.00當量)於ACN (50 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。在減壓下濃縮所得混合物，獲得呈棕色固體狀之2-(4-羥基嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(8.24 g，粗製物)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=197.1。 步驟 6 ：製備 2-(4-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 } 嘧啶 -2- 基 )-2- 甲基丙酸甲酯：
向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',6-二甲基-2'-(三甲基錫烷基)-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(920 mg，假設100%產率，1.70 mmol，1.00當量)、2-(4-氯嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(365 mg，1.70 mmol，1.00當量)於1,4-二㗁烷(15 ml)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(238 mg，0.34 mmol，0.20當量)及CuI (324 mg，1.70 mmol，1.00當量)。將所得混合物在120℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得粗產物。藉由逆相flash純化粗產物，獲得呈黃色油狀之2-(4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(250 mg，26.42%，歷經兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=556.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.14-8.04 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)。 步驟 8 ：製備 2-(4-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 } 嘧啶 -2- 基 )-2- 甲基丙酸：
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(300 mg，0.54 mmol，1.00當量)於THF (6 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LiOH (26 mg，1.08 mmol，2.00當量)於H 2O (3 mL)中之溶液。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。所得混合物(300 mg)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=542.3。 步驟 9 ：製備 2-(4-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 } 嘧啶 -2- 基 )-N,2- 二甲基丙醯胺：
在室溫下在氮氣氛圍下向2-(4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸(292 mg，假設100%產率，0.55 mmol，1.00當量)於ACN (3 mL)中之經攪拌溶液中添加甲胺(0.8 mL，2M於THF中)及NMI (454 mg，5.540 mmol，10.00當量)以及TCFH (776 mg，2.77 mmol，5.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。將所得混合物用EA (50 mL)稀釋，隨後用水(2 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，濃縮有機層，獲得粗產物(300 mg)，進一步藉由製備型HPLC將其純化，獲得呈白色固體狀之2-(4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙醯胺(160 mg，52.08%，歷經兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=555.3。 步驟 10 ：製備 rel-2-(4-(3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3',6- 二甲基 -2- 側氧基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 ) 嘧啶 -2- 基 )-N,2- 二甲基丙醯胺及 rel-2-(4-(3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3',6- 二甲基 -2- 側氧基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 ) 嘧啶 -2- 基 )-N,2- 二甲基丙醯胺：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(160 mg)，獲得呈白色固體狀之rel-2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3',6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙醯胺( 實例 60A ：44.2 mg，純度99.6%，ee=100%)及呈白色固體狀之rel-2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3',6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-N,2-二甲基丙醯胺( 實例 60B ：42.6 mg，純度99.2%，ee=100%)。 實例 60A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=555.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (q, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 2.54 (d, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.16, -122.34, -122.36。 實例 60B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=555.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)δ 8.95 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (q, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (d, 2H), 2.55 (d, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.14, -120.16, -122.34, -122.36。 實例 61A 、 61B
Figure 02_image302
步驟 1 ：製備 1-(2,2- 二乙氧基乙基 ) 環丙 -1- 醇 ：
在0℃下在氮氣氛圍下向3,3-二乙氧基丙酸乙酯(10.00 g，52.56 mmol，1.00當量)及Ti(Oi-Pr) 4(22.41 g，78.84 mmol，1.50當量)於Et 2O (80 mL)及THF (20 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加含EtMgBr之2-甲基-THF (3.4 M，61 mL，210.26 mmol，4.00當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。藉由TLC (PE/EA=5:1，Rf=0.3)監測反應。藉由在0℃下添加水(100 mL)淬滅反應物。用Et 2O (3×100 mL)萃取所得混合物，將有機相合併且經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈黃色液體狀之1-(2,2-二乙氧基乙基)環丙-1-醇(6.60 g，72.06%)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 4.82 (t, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 3H), 3.59-3.55 (m, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.28 - 1.23 (m, 6H), 0.81 - 0.76 (m, 2H), 0.49 -0.44 (m, 2H)。 步驟 2 ：製備乙酸 1-(2,2- 二乙氧基乙基 ) 環丙酯 ：
在0℃下在氮氣氛圍下向1-(2,2-二乙氧基乙基)環丙-1-醇(6.60 g，37.87 mmol，1.00當量)及DMAP (5.09 g，41.66 mmol，1.10當量)於Et 2O (60 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加乙酸酐(5.80 g，56.81 mmol，1.50當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由TLC (PE/EA=5:1，Rf=0.4)監測反應。在0℃下用飽和NaHCO 3(水性)淬滅反應物。用Et 2O (3×100 mL)萃取水層。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈黃色液體狀之乙酸1-(2,2-二乙氧基乙基)環丙酯(7.00 g，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.71 (t, 1H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.08 (d, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.20 (t, 6H), 0.85-0.81 (m, 2H), 0.78 - 0.73 (m, 2H)。 步驟 3 ：製備 [1-( 乙醯基氧基 ) 環丙基 ] 乙酸 ：
在室溫下向乙酸1-(2,2-二乙氧基乙基)環丙酯(7.00 g，32.36 mmol，1.00當量)於THF (25 mL)及H 2O (50 mL)中之經攪拌溶液中分批添加過硫酸氫鉀(12.23 g，72.75 mmol，1.50當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC (100% EA，Rf=0.1)監測反應。用水(100 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (5 × 100 mL)萃取所得混合物。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色油狀之[1-(乙醯基氧基)環丙基]乙酸(5.00 g，粗製物)。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 2.85 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.93 - 0.90 (m, 2H)。 步驟 4 ：製備 2-(1- 羥基環丙基 ) 乙酸乙酯 ：
在室溫下向[1-(乙醯基氧基)環丙基]乙酸(4.00 g，25.29 mmol，1.00當量)於EtOH (50 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加H 2SO 4(40滴)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC (PE/EA=10:1，Rf=0.5)監測反應。在室溫下用飽和NaHCO 3(水性)淬滅反應物。用EtOAc (3×100 mL)萃取水層。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在減壓下濃縮純溶離份，獲得呈黃色液體狀之2-(1-羥基環丙基)乙酸乙酯(2.50 g，53.43%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.21 (q, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.29 (t, 3H), 0.89 - 0.85 (m, 2H), 0.53 - 0.47 (m, 2H)。 步驟 5 ：製備 2-(1- 羥基環丙基 ) 乙脒鹽酸鹽 ：
在0℃下在氮氣氛圍下向NH 4Cl (4.64 g，86.70 mmol，5.00當量)於甲苯(50 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加AlMe 3(43 mL，2 M於甲苯中，86.70 mmol，5.00當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌10 min，且隨後在室溫下攪拌直至無氣體生成。在室溫下向以上混合物中逐滴添加2-(1-羥基環丙基)乙酸乙酯(2.50 g，17.34 mmol，1.00當量)於甲苯中之溶液。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。藉由在0℃下添加MeOH (30 mL)淬滅反應物。過濾所得混合物，用MeOH (6 × 50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOH (50 mL)中。過濾所得混合物，用EtOH (20 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。此產生呈橙色油狀之2-(1-羥基環丙基)乙脒鹽酸鹽(2.4 g，粗製物)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 - 8.72 (m, 4H), 5.80 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 0.67 (s, 4H)。 步驟 6 ：製備 3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 -d2)-3'- 氟 -2'-(2-((1- 羥基環丙基 ) 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-2'-[(2E)-3-(二甲胺基)丙-2-烯醯基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(500 mg，1.01 mmol，1.00當量)及2-(1-羥基環丙基)乙脒鹽酸鹽(1.52 g，10.10 mmol，10.00當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3(2.79 g，20.20 mmol，20.00當量)。將所得混合物在60℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用水(20 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×20 mL)萃取水層。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物兩次，獲得呈黃色固體狀之3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-2'-(2-((1-羥基環丙基)甲基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(180 mg，32.63%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=546.3。 步驟 7 ：製備 rel - 3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 -d2)-3'- 氟 -2'-(2-((1- 羥基環丙基 ) 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 及 rel - 3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 -d2)-3'- 氟 -2'-(2-((1- 羥基環丙基 ) 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮 ：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(180 mg)，在減壓下濃縮純溶離份且凍乾，獲得呈黃色固體狀之 實例 61A(62.1 mg， 純度 98.9% ，氘純度 95.3%，ee=100%)及呈白色固體狀之 實例 61B(65.6 mg，純度99.3%， 氘純度 95.3%，ee=100%)。 實例 61A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=546.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.26 - 3.07 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 0.59 (s, 4H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ-120.25, -120.27, -122.33, -122.34, -132.52。 實例 61B ：LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=546.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 0.59 (s, 4H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ-120.24, -120.26, -122.32, -122.34, -132.51。 實例 62A 、 62B
Figure 02_image304
步驟 1 ：製備 4'-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -1- 基 }-3'- 氟 -6-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5'- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-1- 鎓 -1- 醇鹽：
向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-2'-(三甲基錫烷基)-[1,4'-聯吡啶]-2-酮之反應物溶液(假設100%產率，1.00 g，1.79 mmol，1.00當量)中添加2-溴-6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽(0.83 g，3.58 mmol，2.00當量)、CuI (0.34 g，1.79 mmol，1.00當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25 g，0.35 mmol，0.20當量)，將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。藉由LCMS監測反應。使混合物達到室溫。將殘餘物溶解於EtOAc (200 mL)中。用飽和NaHCO 3(水性) (2×100 mL)洗滌所得混合物。在減壓下濃縮合併有機層。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得粗產物(400 mg)。藉由製備型HPLC分離粗產物，獲得呈白色固體狀之4'-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-1-基}-3'-氟-6-(2-羥基丙-2-基)-5'-甲基-[2,2'-聯吡啶]-1-鎓-1-醇鹽(200 mg，20.43%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=547.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 6.89 (d,1H), 6.62 (s, 1H), 5.52 (d, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。 步驟 2 ：製備 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3'- 氟 -6''-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -2H-[1,4':2',2''- 三聯吡啶 ] 1''- 氧化物及 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3'- 氟 -6''-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -2H-[1,4':2',2''- 三聯吡啶 ] 1''- 氧化物：
藉由製備型HPLC分離外消旋物(250 mg)，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-6''-(2-羥基丙-2-基)-5',6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,4':2',2''-三聯吡啶] 1''-氧化物( 實例 62A ：78.2 mg，純度98.1%，ee=100%)及呈白色固體狀之rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-6''-(2-羥基丙-2-基)-5',6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,4':2',2''-三聯吡啶] 1''-氧化物( 實例 62B ：78.6 mg，純度98.7%，ee=98.7%)。 實例 62A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=547.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.18 - 8.01 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.51 (d, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.19, -120.21, -122.37, -122.39, -128.08。 實例 62B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=547.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.51 (d, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.19, -120.21, -122.37, -122.39, -128.08。 實例 63A 、 63B
Figure 02_image306
步驟 1 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-1-[3- 氟 -6'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-4- 基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向步驟3之以上混合物中添加2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(754.34 mg，3.49 mmol，3.00當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(163.36 mg，0.23 mmol，0.20當量)及CuI (221.62 mg，1.16 mmol，1.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-氟-6'-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-4-基]-6-甲基吡啶-2-酮(286.00 mg，46.29%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 531.00。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.52 (d, 2H), 5.31 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.46 (s, 6H)。 步驟 2 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-1-[3- 氟 -6'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-4- 基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-1-[3- 氟 -6'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-4- 基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋混合物(286.00 mg)，獲得rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-氟-6'-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-4-基]-6-甲基吡啶-2-酮( 實例 63A，65.1 mg，純度99.2%，ee=99.9%)及rel-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-1-[3-氟-6'-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-[2,2'-聯吡啶]-4-基]-6-甲基吡啶-2-酮( 實例 63B，59.0 mg，純度99.6%，ee=99.9%)。 實例 63A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 531.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.18 - 8.04 (m, 1H), 8.02 - 7.88 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.52 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.46 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.17, -120.20, -122.36, -122.39, -134.43。 實例 63B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 531.05。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.18 - 8.04 (m, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.52 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.46 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.17, -120.19, -122.36, -122.39, -134.42。 實例 64A 、 64B
Figure 02_image308
步驟 1 ：製備 3- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-氯-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(2.00 g，10.55 mmol，1.00當量)、雙(頻哪醇基)二硼(13.40 g，52.75 mmol，5.00當量)於二㗁烷(10 mL)中之經攪拌混合物中添加AcOK (3.11 g，31.65 mmol，3.00當量)及XPhos Pd G3 (446 mg，0.52 mmol，0.05當量)。將所得混合物在80℃下再攪拌1.5 h。使混合物冷卻至室溫。可藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=200.1 (
Figure 111112312-A0304-3
酸)。 步驟 2 ：製備 4-{3- 氯 -4-[(3- 氯 -5- 氟吡啶 -2- 基 )(2H2) 甲氧基 ]-5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 }-3- 側氧基吡 𠯤 -2- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向以上混合物中添加雙(2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮) (1.96 g，2.13 mmol，0.60當量)、K 2CO 3(1.48 g，10.67 mmol，3.00當量)、Pd(dppf)Cl 2(520 mg，0.71 mmol，0.20當量)及H 2O (2.5 mL)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1.5 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物傾入水(50 mL)中。用EtOAc (3 × 50mL)萃取所得混合物。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在壓力下濃縮純溶離份，獲得呈白色固體狀之4-{3-氯-4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}-3-側氧基吡𠯤-2-甲酸甲酯(450 mg，23.07%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=533.0。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )(2H2) 甲氧基 ]-1-[3'- 氟 -2'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-4- 基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-1-基}-3'-氟-5-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'-甲酸甲酯(450 mg，0.84 mmol，1.00當量)及LiCl (35 mg，0.844 mmol，1當量)於THF (40 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加CH 3MgI (4 mL，8.00 mmol，21.32當量，2.0 M於乙醚中)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NH 4Cl (水性，50 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 30mL)萃取所得混合物。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，在壓力下濃縮純溶離份，獲得粗產物，進一步藉由製備型HPLC將其純化，在壓力下濃縮純溶離份，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-1-[3'-氟-2'-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-基]-6-甲基吡啶-2-酮(120 mg，26.66%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=533.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 2.10(s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。 步驟 4 ：製備 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )(2H2) 甲氧基 ]-1-[3'- 氟 -2'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-4- 基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 酮及 rel-3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )(2H2) 甲氧基 ]-1-[3'- 氟 -2'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-4- 基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(120 mg)，在減壓下濃縮純溶離份且凍乾，獲得呈白色固體狀之 實例 64A(39.3 mg，純度97.6%，氘純度97.3%，ee=100%)及 實例 64B(39.5 mg，純度98.4%，氘純度97.9%，ee=100%)。 實例 64A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=533.20。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.25, -120.27, -122.33, -122.35, -125.91。 實例 64B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=533.25。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.25, -120.27, -122.33, -122.35, -125.91。 實例 65A 、 65B
Figure 02_image310
步驟 1 ：製備 3- 氟 -2-( 甲氧基羰基 ) 吡啶 -4- 基
Figure 111112312-A0304-3
酸 ：
在室溫下在氮氣氛圍下向4-氯-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(1.50 g，7.91 mmol，1.00當量)及雙(頻哪醇基)二硼(10.05 g，39.56 mmol，5.00當量)於二㗁烷(30 mL)中之經攪拌混合物中添加乙酸鉀(2.33 g，23.73 mmol，3.00當量)及XPhos Pd G3 (0.33 g，0.39 mmol，0.05當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1.5 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。粗產物混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=200.0。 步驟 2 ：製備 4-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )(2H2) 甲氧基 ]-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -1- 基 }-3,3'- 二氟 -5- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-2'- 甲酸甲酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向以上混合物中添加雙(2'-溴-3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮) (1.71 g，1.87 mmol，0.70當量)、K 2CO 3(1.11 g，8.01 mmol，3.00當量)、Pd(dppf)Cl 2(0.39 g，0.53 mmol，0.20當量)、二㗁烷(30 mL)及H 2O (3 mL)。將所得混合物在80℃下再攪拌1.5 h。使混合物冷卻至室溫。藉由LCMS監測反應。將所得混合物傾入水(200 mL)中。過濾所得混合物，用EtOAc (3 × 200 mL)洗滌濾餅。用鹽水(200 mL)洗滌合併有機層。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-1-基}-3,3'-二氟-5-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'-甲酸甲酯(1.00 g，22.9%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=551.1。 步驟 3 ：製備 3- 氯 -1-[3,3'- 二氟 -2'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-4- 基 ]-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )(2H2) 甲氧基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向4-{3-氯-4-[(3-氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-1-基}-3,3'-二氟-5-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'-甲酸甲酯(850 mg，1.59 mmol，1.00當量)於THF (80 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加CH 3MgBr (5.32 mL，15.95 mmol，10.00當量，3 M於2-MeTHF中)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1.5 h。藉由LCMS監測反應。在0℃下用飽和NH4CI (水性，20 ml)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 80 ml)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(3×80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得粗產物，進一步藉由製備型HPLC將其純化，在壓力下濃縮純溶離份，獲得呈白色固體狀之3-氯-1-[3,3'-二氟-2'-(2-羥基丙-2-基)-5-甲基-[2,4'-聯吡啶]-4-基]-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-6-甲基吡啶-2-酮(280 mg，純度85%，產率31.9%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=551.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 7.68 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。 步驟 4 ：製備 rel-3- 氯 -1-[3,3'- 二氟 -2'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-4- 基 ]-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )(2H2) 甲氧基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 酮及 rel-3- 氯 -1-[3,3'- 二氟 -2'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-4- 基 ]-4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )(2H2) 甲氧基 ]-6- 甲基吡啶 -2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(270 mg)，在減壓下濃縮純溶離份且凍乾，獲得呈白色固體狀之 實例 65A(61.8 mg，純度99.9%，ee=100%，氘純度96.4%)及呈白色固體狀之 實例 65B(53.1 mg，純度99.8%，ee=99.3%，氘純度96.6%)。 實例 65A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 551.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.79 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.68 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.216, -120.284, -122.313, -122.350, -123.233, -123.343, -132.080, -132.190。 實例 65B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 551.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.68 (t, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.211, -120.279, -122.305, -122.343, -123.230, -123.340, -132.074, -132.185。 實例 66A 、 66B
Figure 02_image312
步驟 1 ：製備 4-(3- 氯 -4-(2-(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-3'- 氟 -5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 ) 嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在室溫下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-2'-(三甲基錫烷基)-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1 g粗製物)中添加4-氯嘧啶-2-甲酸乙酯(1302 mg，6.98 mmol，3.00當量)、Pd(PPh3)2Cl2 (326 mg，0.46 mmol，0.20當量)及CuI (443 mg，2.32 mmol，1.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之4-(3-氯-4-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙基)-3'-氟-5',6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2'-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(500 mg，39.50%，歷經兩個步驟)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] += 546.1。 步驟 2 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-3'- 氟 -2'-{2-[2- 羥基 (1,1,1,3,3,3-2H6) 丙 -2- 基 ] 嘧啶 -4- 基 }-5',6- 二甲基 -[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在-10℃下在氮氣氛圍下向4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}嘧啶-2-甲酸乙酯(550 mg，1.00 mmol，1.00當量)及LiCl (85 mg，2.01 mmol，2.00當量)於THF (8 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加碘((2H3)甲基)鎂(3.02 mL，3.00 mmol，3當量，1 M)。將所得混合物在-10℃下在氮氣氛圍下攪拌30 min。藉由LCMS監測反應。在-10℃下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。使合併有機層經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC分離粗產物，獲得3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基]-3'-氟-2'-{2-[2-羥基(1,1,1,3,3,3-2H6)丙-2-基]嘧啶-4-基}-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(50 mg，9.23%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=538.2。 步驟 3 ：製備 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3'- 氟 -2'-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 -1,1,1,3,3,3-d6) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3'- 氟 -2'-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 -1,1,1,3,3,3-d6) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋混合物(50 mg)，獲得呈白色固體狀之rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-2'-(2-(2-羥基丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 66A：22.6 mg，純度99.7%，ee=100%)及呈白色固體狀之rel-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-2'-(2-(2-羥基丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮( 實例 66B：21.2 mg，純度99.6%，ee=100%)。 實例 66A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=538.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.53 (d, 2H), 5.06 (d, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ-120.17, -120.19, -122.35, -122.36, -132.09。 實例 66B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=538.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.52 (d, 2H), 5.05 (d, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -120.17, -120.19, -122.36, -122.38, -132.09。 實例 67A 、 67B
Figure 02_image314
步驟 1 ：製備 3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 -d2)-3'- 氟 -5',6- 二甲基 -2'-( 三甲基錫烷基 )-2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在室溫下在氮氣氛圍下向2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(2.00 g，4.62 mmol，1.00當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(649 mg，0.92 mmol，0.20當量)於THF(20 mL)中之經攪拌混合物中添加AsPh 3(283 mg，0.92 mmol，0.20當量)及Sn 2Me 6(3.02 g，9.25 mmol，2.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=562.1。 步驟 2 ：製備 4-(3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 -d2)-3'- 氟 -5',6- 二甲基 -2- 側氧基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2'- 基 ) 嘧啶 -2- 甲酸乙酯：
在室溫下在氮氣氛圍下向3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-2'-(三甲基錫烷基)-[1,4'-聯吡啶]-2-酮氫氟化物(2.70 g，4.65 mmol，1.00當量)及4-氯嘧啶-2-甲酸乙酯(1.73 g，9.30 mmol，2.00當量)於THF (20 ml)中之經攪拌混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(652 mg，0.93 mmol，0.20當量)及CuI (885 mg，4.65 mmol，1.00當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。將所得混合物冷卻至室溫且傾入20 mL水中。用EtOAc (3 ×20 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-5',6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2'-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(860 mg，33.75%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H]+ =548.1。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.08 (d, 1H), 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 6.47 (d, 1H),4.56 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.49 (t, 3H)。 步驟 3 ：製備 3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 -d2)-3'- 氟 -2'-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 -1,1,1,3,3,3-d6) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
在0℃下在氮氣氛圍下向4-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)(2H2)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-2-側氧基-[1,4'-聯吡啶]-2'-基}嘧啶-2-甲酸乙酯(480 mg，0.87 mmol，1.00當量)於THF中之經攪拌混合物中逐滴添加碘((2H3)甲基)鎂(9 mL，8.76 mmol，10.00當量)。將所得混合物在0℃下在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。可藉由LCMS偵測所需產物。在0℃下用飽和NH 4Cl (水性)淬滅反應物。用EtOAc (3 ×20 mL)萃取所得混合物。將合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-2'-(2-(2-羥基丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(65 mg，13.74%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=540.2。 步驟 4 ：製備 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 -d2)-3'- 氟 -2'-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 -1,1,1,3,3,3-d6) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮及 rel-3- 氯 -4-((3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 -d2)-3'- 氟 -2'-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 -1,1,1,3,3,3-d6) 嘧啶 -4- 基 )-5',6- 二甲基 -2H-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：藉由製備型掌性HPLC分離外消旋物(65 mg)，獲得呈白色固體狀之 實例 67A(9.7 mg，純度97.4%，氘純度98.9%，ee=97.44%)及 實例 67B(8.8 mg，純度98.4%，氘純度98.6%，ee=97.02%)。 實例 67A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=540.10。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ9.03 (d,1H), 8.77 (s,1H), 8.61 (d,1H), 8.13-8.02 (m,2H), 6.90 (s,1H), 5.04 (s,1H), 2.17 (s,3H), 2.05 (s,3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ-119.61, -119.66, -120.85, -120.87, -132.49。 實例 67B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=540.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ9.03 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.13-8.03 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.23, -120.25, -122.32, -122.34, -132.06。 實例 68A 、 68B
Figure 02_image316
步驟 1 ：製備 3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) (2H2) 甲氧基 ]-3'- 氟 -5',6- 二甲基 -2'-( 三甲基錫烷基 )-[1,4'- 聯吡啶 ]-2- 酮：
將2',3-二氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基) (2H2)甲氧基]-3'-氟-5',6-二甲基-[1,4'-聯吡啶]-2-酮(1.00 g，2.31 mmol，1.00當量)、Sn 2Me 6(1.51 g，4.62 mmol，2.00當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.32 g，0.46 mmol，0.20當量)、AsPh 3(0.14 g，0.46 mmol，0.20當量)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=562.1。 步驟 2 ：製備 4'-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) (2H2) 甲氧基 ]-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -1- 基 }-3'- 氟 -6-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5'- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-1- 鎓 -1- 醇鹽：
向步驟1之以上混合物中添加2-溴-6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽(0.83 g，3.58 mmol，2.00當量)、CuI (0.34 g，1.79 mmol，1.00當量)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.25 g，0.35 mmol，0.20當量)。將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物達到室溫且隨後用EtOAc (200 mL)稀釋。用飽和NaHCO 3(水性) (2× 100 mL)洗滌所得混合物。在減壓下濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，獲得粗產物。藉由製備型HPLC分離粗產物，獲得4'-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基) (2H2)甲氧基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-1-基}-3'-氟-6-(2-羥基丙-2-基)-5'-甲基-[2,2'-聯吡啶]-1-鎓-1-醇鹽(140 mg，11.00%)。LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=549.2。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)。 步驟 3 ：製備 rel-4'-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) (2H2) 甲氧基 ]-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -1- 基 }-3'- 氟 -6-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5'- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-1- 鎓 -1- 醇鹽及 rel-4'-{3- 氯 -4-[(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 ) (2H2) 甲氧基 ]-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -1- 基 }-3'- 氟 -6-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5'- 甲基 -[2,2'- 聯吡啶 ]-1- 鎓 -1- 醇鹽：
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋混合物(140 mg)，獲得呈白色固體狀之rel-4'-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基) (2H2)甲氧基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-1-基}-3'-氟-6-(2-羥基丙-2-基)-5'-甲基-[2,2'-聯吡啶]-1-鎓-1-醇鹽( 實例 68A：40.8 mg，純度99.0%，ee=100.0%)及呈白色固體狀之rel-4'-{3-氯-4-[(3,5-二氟吡啶-2-基) (2H2)甲氧基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-1-基}-3'-氟-6-(2-羥基丙-2-基)-5'-甲基-[2,2'-聯吡啶]-1-鎓-1-醇鹽 ( 實例 68B：40.3 mg，純度98.2%，ee=100.0%)。 實例 68A ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=549.25。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.61 (s, 3H),1.59 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.27, -120.29, -122.33, -122.36, -128.07。 實例 68B ：
LC-MS: (ES+H, m/z): [M+H] +=549.20。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.17 - 8.01 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.61 (s, 3H),1.59 (s, 3H)。 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.27, -120.29, -122.33, -122.36, -128.07。 生物實例 ： 蛋白質表現及純化
重組MK2及PRAK激酶之表現載體係藉由將MK2(Uniprot ID P49137，胺基酸片段F46-H400)或PRAK(Uniprot ID Q8IW41，胺基酸片段M1-Q471)之經密碼子最佳化之基因序列選殖至pGEX-4T1 (GE)中來進行構築，以便過度表現此等具有N端GST標籤之激酶。蛋白質表現係在大腸桿菌BL21中藉由使宿主在TB培養基中生長，在大致0.8 OD 600下用0.5 mM IPTG誘導蛋白質表現且隨後在18℃下培育培養物14-20小時來進行。將所收取之細胞以每公克濕細胞團100 ml溶解緩衝液(50 mM Tris-HCl，pH 8.0、500 mM NaCl、1 mM DTT、5%甘油及1 mM PMSF)再懸浮且在14,000 psi壓力下在4℃下在微流化器(ATS, Suzhou, China)中均質化，進行3遍。藉由離心使細胞溶解液澄清且藉由親和層析法使用在緩衝液A (50 mM Tris-HCl，pH 8.0、500 mM NaCl、1 mM DTT及5%甘油)中經預平衡之GSH-瓊脂糖凝膠(GE)重力流管柱來純化含有GST融合蛋白之上清液。在用緩衝液A徹底洗滌管柱之後，藉由緩衝液B (50 mM Tris，pH 8.0、500 mM NaCl、1 mM DTT、5%甘油、10 mM麩胱甘肽)溶離結合GST蛋白，接著在於緩衝液A中經平衡之Superdex 200管柱上進行粒徑篩析純化。將經純化蛋白質濃縮至大致1 mg/ml且儲存於-80℃下。 生物化學分析
此研究評估本發明化合物對p38/MK2路徑相對於p38/PRAK路徑之抑制效力。更特定言之，測定抑制p38對MK2或PRAK之最大活化之一半的化合物濃度(IC 50)。在對1 µM或10 µM最高劑量之本發明化合物不進行或進行一系列10點1:3稀釋之情況下建立MK2活化研究，且在對300 µM最高劑量之本發明化合物不進行或進行一系列10點1:3稀釋之情況下建立PRAK活化研究。藉由與FITC結合之HSP27肽之磷酸化位準測定MK2及PRAK活性。
典型分析在20 µL體積中進行，包括60 pM活性p38α (Carna，目錄號04-152)、10 µM ATP、1 µM FITC-HSP27肽(Sangon，目錄號P22354)及1 nM非活性MK2或PRAK於1×反應緩衝液(20 mM HEPES，pH 7.5、10 mM MgCl2、1 mM DTT、0.01% Triton X-100、0.01% BSA)中。在將反應混合物與各種濃度之本發明化合物(200 nL)一起培育2 h之後，將60 µL 1× IMAP溶液混合物(Molecular Devices，目錄號R8127)添加至反應混合物中且再培育半小時。隨後，藉由具有濾波器裝置(Ex/Em=485 nm/FITC FP-P pol 528 nm及FITC FP-S pol 528 nm)之Synergy™ Neo2多模式 微定量盤式讀取器讀取信號。
隨後，以媒劑對照標準化信號且在Xfit中擬合該信號以生成IC 50。藉由以下公式計算MK2相對於PRAK之選擇率：選擇率= PRAK之IC 50/MK2之IC 50。
以上分析之資料見於表2中。 表 2
實例編號 p38a/MK2 (10 µM) 酶 pIC 50 p38a/MK2 (1 µM) 酶 pIC 50 p38a/PRAK 酶 pIC 50
1 5.2    ＜3.5
2 7.5    5.4
3 7.7    5.3
3A    8 5.4
3B ＜5.0    ＜3.5
4 7.8    5.1
4A    8.8 5.4
4B 6.1    ＜3.5
5 7.8    5.5
5A 8.2    5.6
5B 5.7    ＜3.5
6 7.5    4.9
6A 7.6    5
6B    8.3 5
6C 5.5    ＜3.5
6D 5.6    ＜3.5
7 6.3    4.2
8 ＜5.0    ＜3.5
9A    8.4 5.5
10 5.8    5.3
14 7.7    4.7
15 5.4    3.8
16 7.4    4.8
17 5.6    4.4
18A 6.8    4.6
18B ＜5.0    ＜3.5
18C ＜5.0    ＜3.5
18D 7.1    5.5
19A 6.6    5.3
19B ＜5.0    ＜3.5
20A 5.7    5.3
20B ＜5.0    ＜3.5
21A ＜5.0    ＜3.5
21B    8.5 5.7
22A 7.5    4.8
22B ＜5.0    ＜3.5
23A    8.5 4.9
23B ＜5.0    ＜3.5
24A    8.8 5.2
24B 5.8    ＜3.5
25A 7.5    5.5
25B 5.5    ＜3.5
26A    7.9 5.7
26B 5.8    ＜3.5
27A 7.2    3.9
27B 5.3    ＜3.5
28A 5.4    ＜3.5
28B ＜5.0    ＜3.5
29A    8.1 4.9
29B ＜5.0    ＜3.5
30 6.2    4.6
31A 5.7    5.5
31B ＜5.0    ＜3.5
32A    7.7 5.2
32B 6    ＜3.5
32C 7.2    5.2
32D 5.9    ＜3.5
33A    7.6 5.3
33B 6.5    4.3
34A    7.7 5
34B 7.9    5.2
34C 5.7    ＜3.5
34D 5.5    ＜3.5
35A    7.3 5
35B    7.8 5.3
35C    ＜6.0 ＜3.5
35D    ＜6.0 ＜3.5
36A    8.3 5.3
36B    8.2 4.8
36C    ＜6.0 ＜3.5
36D    ＜6.0 ＜3.5
37A    8.3 5.6
37B    ＜6.0 ＜3.5
38A    7 4.5
38B    ＜6.0 ＜3.5
39A    8 4.9
39B    ＜6.0 ＜3.5
40A    6.9 4.8
40B    ＜6.0 ＜3.5
41A    8.3 5.5
41B    ＜6.0 ＜3.5
42A    6.3 5.2
42B    ＜6.0 ＜3.5
43A    7.9 5.6
43B    ＜6.0 ＜3.5
44A    7.6 5.2
44B    ＜6.0 ＜3.5
45A    ＜6.0 ＜3.5
45B    6.3 4.4
46A    7.8 5.6
46B    ＜6.0 ＜3.5
47A    8.7 5.3
47B    ＜6.0 ＜3.5
48A    8.3 5.7
48B    ＜6.0 ＜3.5
49A    8.2 5.5
49B    ＜6.0 ＜3.5
50A    7.9 5
50B    ＜6.0 ＜3.5
51A    7.1 5.3
51B    ＜6.0 ＜3.5
52A    ＜6.0 ＜3.5
52B    7.8 4.6
53A    ＜6.0 ＜3.5
53B    9.9 6.1
54A    ＜6.0 ＜3.5
54B    9.2 5.8
55    7.2 5
56A    8.7 5.8
56B    ＜6.0 ＜3.5
57A    8.9 6.1
57B    ＜8.0 3.9
58A    8.9 6
58B    ＜6.0 ＜3.5
59A    ＜6.0 ＜3.5
59B    9 6.5
60A    ＜7.0 ＜3.5
60B    7.6 4.7
61A    ＜7.0 3.8
61B    8.5 6.2
62A    8.8 6.1
62B    ＜7.0 ＜3.5
63A    ＜7.0 ＜3.5
63B    9.5 6.5
64A    8.7 5.7
64B    ＜7.0 ＜3.5
65A    8.4 6.7
65B    ＜7.0 4.1
66A    ＜7.0 ＜3.5
66B    8.2 6
67A    8.8 6.5
67B    7.1 4.5
68A    ＜7.0 ＜3.5
68B    9.7 6.4
Figure 111112312-A0101-11-0002-1

Claims (56)

  1. 一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，
    Figure 03_image318
    式(II)， 其中： 環A為苯基或雜芳基； 各R A獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aa取代； 或同一原子上之兩個R A一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Aa一起形成側氧基； n為0-4； R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及該雜環烷基視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-或-S-； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 3一起形成側氧基； R 4為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 7為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 環B為雜環烷基或雜芳基； 各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ba取代； 或同一原子上之兩個R B一起形成側氧基； 各R Ba獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ba一起形成側氧基； m為0-4； 環C為5員雜芳基； 各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-S(=O)(=NR b)R a、-SiR cR dOR b、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(C 1-C 6烷基)環烷基、(C 1-C 6烷基)雜環烷基、(C 1-C 6烷基)芳基或(C 1-C 6烷基)雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ca取代； 各R Ca獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ca一起形成側氧基； p為0-4； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 其限制條件為該化合物不為
    Figure 03_image320
    。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中環A為雜芳基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中環A為吡啶基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中環A為苯基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中各R A獨立地為鹵素。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中n為1或2。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中R 1及R 2為氫或氘。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中X為-O-。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中R 5為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中R 6為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中R 7為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中R 7為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中環B為吡啶基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中各R B獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中各R B獨立地為C 1-C 6烷基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中m為1或2。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中環C為噻唑基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻二唑或三唑基。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中環C為噻唑基。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中環C為吡唑基。
  23. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中環C為咪唑基。
  24. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中環C為噻二唑。
  25. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中環C為三唑基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中各R C獨立地為C 1-C 6羥烷基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中p為1或2。
  29. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，
    Figure 03_image322
    式(I)， 其中： 環A為苯基或雜芳基； 各R A獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Aa取代； 或同一原子上之兩個R A一起形成側氧基； 各R Aa獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Aa一起形成側氧基； n為0-4； R 1及R 2獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或R 1及R 2一起形成側氧基； 或R 1及R 2一起形成環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及該雜環烷基視情況經氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； X為-C(R 3) 2-、-NR 4-、-O-或-S-； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 或兩個R 3一起形成側氧基； R 4為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； Z為N或CR 5； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基或雜環烷基； 環B為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ba取代； 或同一原子上之兩個R B一起形成側氧基； 各R Ba獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ba一起形成側氧基； m為0-4； 環C為雜環烷基或雜芳基； 各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-S(=O)(=NR b)R a、-SiR cR dOR b、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(C 1-C 6烷基)環烷基、(C 1-C 6烷基)雜環烷基、(C 1-C 6烷基)芳基或(C 1-C 6烷基)雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R Ca取代； 或同一原子上之兩個R C一起形成側氧基； 各R Ca獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R Ca一起形成側氧基； p為0-4； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基取代； 其限制條件為
    Figure 03_image324
    不為
    Figure 03_image326
    Figure 03_image328
    。
  30. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中環A為雜芳基。
  31. 如請求項29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中環A為吡啶基。
  32. 如請求項26至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中各R A獨立地為鹵素。
  33. 如請求項26至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中n為1或2。
  34. 如請求項26至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中R 1及R 2為氫或氘。
  35. 如請求項26至34中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中X為-O-。
  36. 如請求項26至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。
  37. 如請求項26至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中R 5為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
  38. 如請求項26至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中R 6為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。
  39. 如請求項26至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中R 6為氫、氘、鹵素、-CN或C 1-C 6烷基。
  40. 如請求項26至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中環B為6員雜芳基。
  41. 如請求項26至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中環B為吡啶基。
  42. 如請求項26至41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中各R B獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 2-C 6炔基或環烷基。
  43. 如請求項26至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中各R B獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。
  44. 如請求項26至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中m為1或2。
  45. 如請求項26至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中
    Figure 03_image330
    為
    Figure 03_image332
    Figure 03_image334
    Figure 03_image336
    。
  46. 如請求項26至39或45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中
    Figure 03_image338
    為
    Figure 03_image340
    。
  47. 如請求項26至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中環C為5員或6員雜芳基。
  48. 如請求項26至47中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中環C為嘧啶基。
  49. 如請求項26至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基。
  50. 如請求項26至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中各R C獨立地為C 1-C 6羥烷基。
  51. 如請求項26至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中p為1或2。
  52. 一種選自可見於表1或本說明書中化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體。
  53. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體及醫藥學上可接受之賦形劑。
  54. 一種治療病況之方法，其包含向有需要之受試者投與治療有效量之如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體，其中該病況選自由以下組成之群：自體免疫病症、慢性發炎性病症、急性發炎性病症、自體發炎性病症、纖維變性病症、代謝失調、贅生性病症及心血管或腦血管病症。
  55. 一種治療有需要之受試者之p38 MAP激酶介導之疾病的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體。
  56. 一種治療有需要之受試者之MK2介導之疾病的方法，其包含向該受試者投與治療有效量之如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或立體異構體。
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