WO2024046327A1 - p38α-MK2抑制剂化合物、药物组合物及其应用 - Google Patents

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WO2024046327A1
WO2024046327A1 PCT/CN2023/115579 CN2023115579W WO2024046327A1 WO 2024046327 A1 WO2024046327 A1 WO 2024046327A1 CN 2023115579 W CN2023115579 W CN 2023115579W WO 2024046327 A1 WO2024046327 A1 WO 2024046327A1
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杨方龙
黄悦
傅东林
俞立挺
范景荣
王思勤
金磊
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长春金赛药业有限责任公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmaceutical compounds, and specifically relates to p38 ⁇ -MK2 inhibitor compounds, pharmaceutical compositions and their applications.
  • p38 kinase is a member of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) family and is involved in many cellular physiological and pathological processes, including cell apoptosis, cell stress, cell cycle and the body. inflammatory response.
  • MAPK mitogen-activated protein kinase
  • P38 ⁇ has the greatest physiological relevance, and it and p38 ⁇ are widely distributed in all cells.
  • p38 ⁇ is mainly located in testis, pancreas, small intestine and CD4 + T cells.
  • p38 ⁇ is mainly expressed in muscle.
  • the downstream phosphorylation regulation mediated by it mainly consists of two major categories of proteins.
  • One category is transcription factors, such as p53, ATF2, Elk1, MEF2 and C/EBP ⁇ , and the other category is protein kinases, including MK2 ( Also known as MAPKAP2), MSK1, MNK1 and MNK2.
  • the p38 ⁇ inhibitor CDD-450 can selectively block the activation of pro-inflammatory kinase MK2 by p38 ⁇ and alleviate arthritis in rats by promoting the degradation of IL-1 ⁇ , TNF ⁇ , and IL-6 mRNA. This molecule is currently in clinical phase 2 and is used to treat rheumatoid arthritis and hidradenitis suppurativa.
  • the present invention provides a p38 ⁇ -MK2 inhibitor with a novel structure, and finds that compounds with such a structure have good activity.
  • the present invention provides a compound represented by Formula I, its racemate, stereoisomers, tautomers, isotope markers, nitrogen oxides, solvates, and polymorphs. , pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof:
  • X is selected from CH or N;
  • Y is selected from chemical bonds, C 1-6 alkyl groups, deuterated C 1-6 alkyl groups, and 4-7 membered heterocyclyl groups;
  • Ring A and Ring B are the same or different, and are independently selected from C 6-14 aryl, 5-14-membered heteroaryl, 3-14-membered heterocyclyl, and C 3-12 cycloalkyl;
  • R 1 and R 2 are the same or different, and are independently selected from H, deuterium, halogen, CN, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and deuterated C 1-6 alkyl.
  • R 1 and R 2 together with the atoms they are connected to form optionally 1, 2
  • R 3 is selected from H, deuterium, halogen, CN, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, halo Substitute C 1-6 alkoxy, HO-C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, -(CH 2 ) m C(O)R 8 , -(CH 2 ) m C(O)NR 9 R 10 , -S(O) n -R 11 , -(CH 2 ) m COOR 12 ;
  • Each R 4 and R 7 are the same or different, and are independently selected from H, deuterium, halogen, CN, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl base, halogenated C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cycloalkyl group;
  • R 5 and R 6 are the same or different, and are independently selected from H, deuterium, halogen, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkyl, halo C 1 -6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl;
  • R 21 and R 22 are the same or different, and are independently selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy Base, C 3-8 cycloalkyl;
  • r is selected from 1, 2 or 3;
  • p and q are the same or different, and are independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n is selected from an integer from 0 to 6;
  • n is selected from 0, 1 or 2.
  • X is selected from N;
  • X is selected from CH; when X is CH, R 7 can replace H at this position, preferably, XR 7 is selected from C-CN;
  • Y is selected from C 1-3 alkyl, deuterated C 1-3 alkyl, 4-6 membered heterocyclyl;
  • Y is selected from methylene, deuterated methylene (-CD 2 - or -CHD-), ethylene (-CH(CH 3 )- or -CH 2 CH 2 -), -C (CH 3 ) 2 -, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyrrolyl, azetidinyl;
  • Y is selected from -CH 2 -, -CD 2 -, -CH(CH 3 )-, -C(CH 3 ) 2 -, or azetidinyl;
  • Ring A and Ring B are the same or different, and are independently selected from C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;
  • Ring A and Ring B are the same or different, and are independently selected from phenyl or 5-6-membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S;
  • Ring A is selected from pyridyl or phenyl
  • Ring B is selected from pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridyl, pyridinyl nitroxide, or phenyl;
  • R 1 and R 2 are the same or different, and are independently selected from C 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl; or, R 1 and R 2 together with the atoms to which they are connected form C 3 -8 cycloalkyl;
  • R 1 and R 2 are independently selected from methyl and cyclopropyl; alternatively, R 1 and R 2 together with the atoms to which they are connected form cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl;
  • R 3 is selected from CN, hydroxyl, amino, -C(O)R 8 , -C(O)NR 9 R 10 , -S(O) 2 -R 11 , -COOR 12 ;
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are the same or different, and are independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl; or R 9 and R 10 are the same as them.
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 are the same or different, and are independently selected from H, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl; or R 9 , R 10 Together with the N atoms to which they are attached, they form the following groups that are unsubstituted or optionally substituted by 1, 2 or more Rb: 3-6 membered heterocyclyl; each Rb is the same or different, independently selected from each other From hydroxyl, C 1-6 alkyl;
  • R 8 and R 11 are independently selected from methyl
  • R 9 and R 10 are the same or different, and are independently selected from H, methyl, ethyl, isopropyl, and cyclopropyl; or R 9 and R 10 together with the N atoms to which they are connected form a 1 or 2 Rb substituted azetidinyl, piperazinyl; each Rb is the same or different, independently selected from hydroxyl or methyl;
  • R 9 and R 10 are the same or different, and are independently selected from H, methyl, ethyl, isopropyl, and cyclopropyl; or R 9 and R 10 together with the N atoms to which they are connected form 3 -Hydroxy-1-azetidinyl or 4-methylpiperazin-1-yl;
  • R 3 is selected from CN, hydroxyl, amino, -CONH 2 , -SO 2 CH 3 , -COCH 3 , -CONHCH 3 , -CONHCH 2 CH 3 , -CONHCH(CH 3 ) 2 , -CONH- Cyclopropyl, -CON(CH3) 2 , -C(CH 3 ) 2 (OH), -COOH, -COOCH 3 , -COOC 2 H 5 .
  • R 21 and R 22 are the same or different, and are independently selected from H, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy;
  • R 21 and R 22 are each selected from methyl.
  • each R 4 and R 7 are the same or different, and are independently selected from halogen, CN, C 1-6 alkyl;
  • each R 4 and R 7 are the same or different, and are independently selected from halogen, CN, and methyl;
  • R 4 is selected from methyl or F
  • R 7 is selected from F or CN
  • R 5 and R 6 are the same or different, and are independently selected from halogen, CN, and C 1-6 alkyl;
  • R 5 and R 6 are the same or different, and are independently selected from halogen and methyl;
  • R5 is selected from methyl
  • R is selected from Cl, Br or methyl
  • r is selected from 1 or 2;
  • p is selected from 2 or 3;
  • q is selected from 1 or 2;
  • m is selected from 0 or 1.
  • n is selected from 2.
  • the compound represented by Formula I is selected from the structure shown below:
  • X, Y, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , p, q have the definitions set forth herein.
  • the compound represented by Formula I is selected from the structure shown below:
  • _ _ _ _ _ _ _ _ N N(O) or CH.
  • Z 1 is selected from N
  • Z 2 is selected from N, N(O) or CH
  • Z 3 is selected from N, N(O) or CH;
  • Z 1 is selected from CH
  • Z 2 is selected from N, N(O) or CH
  • Z 3 is selected from N, N(O) or CH;
  • the compound represented by Formula I is selected from the structure shown below:
  • X, Y, Z1 , Z2 , Z3 , R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , p, q have the definitions set forth herein.
  • the compound represented by Formula I is selected from the structure shown below:
  • X, Y, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , p, q have the definitions set forth herein.
  • the compound represented by Formula I is selected from the structure shown below:
  • X, Y, R, R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , r, p, q have the definitions set forth herein.
  • the compound represented by Formula I is selected from the structure shown below:
  • Y, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and q have the definitions set forth herein.
  • the compound represented by Formula I is selected from the structure shown below:
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 9 , R 10 , Y and q have the definitions described herein.
  • the compound represented by Formula I is selected from the structure shown below:
  • R 9 and R 10 have the definitions described herein.
  • the compound represented by Formula I is selected from the structure shown below:
  • Y, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , R, p, q have the definitions set forth herein.
  • the compound represented by Formula I is selected from the structure shown below:
  • Y, R 4 , R 6 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , R and q have the definitions set forth herein.
  • the compound represented by Formula I is selected from the structure shown below:
  • Y, R 4 , R 6 and R have the definitions described herein.
  • the compound represented by Formula I is selected from the following structures:
  • the compound represented by Formula I is selected from the following structures:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of the compound represented by formula I, its racemate, stereoisomer, tautomer, isotope label, nitrogen oxide, solvate, At least one of a polymorph, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof.
  • the pharmaceutical composition further includes one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • An excipient in a pharmaceutical composition is "acceptable” in that it is compatible with (and, preferably, capable of stabilizing the active ingredient) of the composition and is not deleterious to the subject being treated.
  • One or more pharmaceutical excipients may be used for delivery of the active compound.
  • the pharmaceutical composition may further contain one or more additional therapeutic agents.
  • the invention further provides compounds of formula I, their racemates, stereoisomers, tautomers, isotopic markers, nitrogen oxides, solvates, polymorphs, pharmaceutically acceptable salts or their Use of prodrugs or said pharmaceutical compositions in the preparation of medicaments.
  • the medicament is a medicament for diagnosing, preventing and/or treating p38 ⁇ -MK2 mediated diseases or conditions.
  • the drug is a p38 ⁇ -MK2 inhibitor.
  • the p38 ⁇ -MK2-mediated disease or condition is selected from the group consisting of ulcerative colitis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, psoriasis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, myasthenia gravis, Bone diseases, osteoarthritis, septic shock, endotoxic shock, arthritis, sepsis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cryopyrin-related periodic syndrome, rheumatoid arthritis, hidradenitis suppurativa, ankylosing spondylitis or cancer.
  • the compounds of Formula I can be or prodrugs thereof in a form suitable for administration by any appropriate route, formulated by conventional methods using one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the compounds of formula I may Formulated in a variety of dosage forms for oral administration, administration by injection (e.g., intravenously, intramuscularly, or subcutaneously), inhalation, or insufflation; may also be formulated in sustained-release dosage forms, such as tablets, hard or soft capsules , aqueous or oily suspension, emulsion, injection, dispersible powder or granules, suppository, lozenge or syrup.
  • the present invention also provides a method for diagnosing, preventing and/or treating a p38 ⁇ -MK2 mediated disease or disorder, the method comprising separately administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of at least one of the present invention.
  • compound or pharmaceutical composition or optionally, in combination with another compound of the invention and/or at least one other type of therapeutic agent.
  • the p38 ⁇ -MK2-mediated disease or condition is selected from rheumatoid arthritis or ankylosing spondylitis.
  • the patient is a mammal, preferably a human.
  • the present invention provides a class of compounds with novel structures, which creatively changes the core structure of similar compounds while still achieving good p38 ⁇ -MK2 inhibitory effects.
  • the present invention creatively obtains a class of structurally novel compounds, which not only have good p38 ⁇ -MK2 inhibitory effects, but also have improved selectivity and/or pharmacokinetic properties of the compounds.
  • the preferred compounds of the present invention have very outstanding therapeutic effects in vivo, and are significantly better than the therapeutic effects of Yangshen compounds at the same dose;
  • the compound of the present invention has good safety.
  • the compounds of the present invention have good pharmaceutical properties and can be used to treat or prevent conditions and diseases related to p38 ⁇ -MK2, and to prepare drugs for treating or preventing such conditions and diseases.
  • FIG. 1 Histogram of area under the curve (AUC) of preferred compounds and sun ginseng compound CDD450 clinical score;
  • FIG. 1 Micro CT image of the hind paw of rats after treatment with the preferred compound and the yangshen compound CDD450.
  • Machine means three or more, such as 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10.
  • the numerical ranges stated in the specification and claims are equivalent to recording at least each specific integer value therein.
  • the numerical range "1-12” is equivalent to recording every integer value in the numerical range "1-12", that is, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • HO-C 1-6 alkyl refers to a hydroxy-substituted C 1-6 alkyl group.
  • C 1-6 alkyl refers to straight and branched chain alkyl groups having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • the alkyl group is, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1-Methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl base, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl or 1,2-
  • C 3-8 cycloalkyl is understood to mean a saturated monovalent monocyclic, bicyclic (eg bridged, spiro) hydrocarbon ring having 3, 4, 5, 6, 7, 8 carbon atoms.
  • the C 3-8 cycloalkyl group may be a monocyclic hydrocarbon group, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecanyl, or bicyclic Hydrocarbon groups such as bornyl, indolyl, hexahydroindolyl, tetrahydronaphthyl, decahydronaphthyl, bicyclo[2.1.1]hexyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[2.2.
  • heterocyclyl means a saturated or unsaturated non-aromatic ring or ring system and containing at least one heteroatom selected from O, S and N.
  • the heterocyclyl group may be attached to the remainder of the molecule through any of the carbon atoms or a nitrogen atom, if present.
  • the heterocyclyl group may include fused or bridged rings as well as spirocyclic rings.
  • the heterocyclyl group may include, but is not limited to: 4-membered rings, such as azetidinyl, oxetanyl; 5-membered rings, such as tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrole Alkyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl; or 6-membered ring, such as tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl Or trithialkyl; or 7-membered ring, such as diazacycloheptyl.
  • 4-membered rings such as azetidinyl, oxetanyl
  • 5-membered rings such as tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrole Alkyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl
  • the heterocyclyl group may be benzo-fused.
  • the heterocyclyl group may be bicyclic, such as but not limited to a 5,5-membered ring, such as a hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-yl ring, or a 5,6-membered bicyclic ring, such as a hexahydropyrrole And [1,2-a]pyrazine-2(1H)-yl ring.
  • Heterocyclyl may be partially unsaturated, i.e.
  • the carbon atom on the 3-10-membered heterocyclic group can be connected to other groups, or it can be a 3-10-membered heterocyclic group.
  • the heterocyclic atoms on the ring are connected to other groups.
  • the nitrogen atom on the piperazinyl may be connected to other groups.
  • the nitrogen atom on the piperidinyl ring and the carbon atom in the para position may be connected to other groups.
  • heteroaryl is understood to include monovalent monocyclic or bicyclic ring systems having 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms, and which contain 1 to 5, Preference is given to 1 to 3 heteroatoms independently selected from N, O and S and, in addition in each case, may be benzo-fused.
  • monocyclic "heteroaryl” groups include, for example, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazinyl, oxazinyl, triazinyl, thiadiazinyl or oxadiazinyl, and the like.
  • Heteroaryl also refers to a group in which a heteroaromatic ring is fused to one or more aryl, cycloaliphatic or heterocyclyl rings, wherein the point of attachment is on the heteroaromatic ring.
  • Non-limiting examples include 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-indolizinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-isoindolyl , 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indazolyl, 2-, 4-, 5 -, 6-, 7- or 8-purinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- or 9-quinolinyl, 2-, 3-, 4-, 5 -, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 1-, 4-, 5-, 6- , 7- or 8-phthalazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 6-naphthyridinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazole Phylyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-,
  • Typical fused heteroaryl groups include, but are not limited to, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzo [b]Thienyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzimidazolyl and 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl.
  • the carbon atom on the 5-10-membered heteroaryl ring can be connected to other groups, or it can be a 5-10-membered heteroaryl group.
  • Heteroatoms on the aryl ring are attached to other groups.
  • the 5-10 membered heteroaryl group is substituted, it may be mono- or poly-substituted.
  • there is no restriction on the substitution position for example, the hydrogen bonded to the carbon atom on the heteroaryl ring may be substituted, or the hydrogen bonded to the heteroatom on the heteroaryl ring may be substituted.
  • nitrogen oxides refers to compounds formed by the oxidation of nitrogen atoms in the structure of tertiary amines or nitrogen-containing (aromatic) heterocyclic compounds.
  • spiro ring refers to a ring system in which two rings share one ring-forming atom.
  • fused ring refers to a ring system in which two rings share 2 ring-forming atoms.
  • bridged ring refers to a ring system in which two rings share more than three ring-forming atoms.
  • heterocyclyl, heteroaryl or heteroarylene includes all possible isomeric forms thereof, such as positional isomers thereof. Therefore, for some illustrative non-limiting examples, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12 may be included Forms in which 1, 2 or more of the - positions, etc.
  • thienyl or thienylene includes thiophene-2-yl, thiophene-2-yl, thiophene-3-yl, and thiophene-3 - base;
  • alkylamino refers to -NH-(alkyl) or -N-(alkyl) 2 , where alkyl is as defined above.
  • alkylamino include: methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, dipropylamino , methylpropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, etc.
  • alkyloxy refers to -O-(alkyl), where alkyl is as defined above.
  • alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent Preferred are one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyloxy, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, hetero Cycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy or heterocycloalkyloxy.
  • alkyleneoxy and oxyalkylene refer to -alkylene-O- or -O-alkylene-, where alkylene represents a linear or branched saturated divalent hydrocarbon group.
  • alkylene represents a linear or branched saturated divalent hydrocarbon group.
  • the definition of the number of carbon atoms of the "alkylene group” applies to the definition of the "alkyl group” above.
  • an alkyleneoxy or oxyalkylene group can be attached in any orientation to the rest of the molecule containing it, i.e. the two can be used interchangeably.
  • Haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, where alkyl is as defined above.
  • axial chiral compounds are stereoisomer compounds containing a chiral axis, which are usually marked with Ra/Sa or P/M. That is, the compounds marked with the symbol “#” may be P or Ra configuration axial chiral compounds, or they may be M or Sa configuration axial chiral compounds; the carbon atoms marked with the symbol “*” are chiral carbon atoms , each chiral carbon atom can be defined as (R)- or (S)- based on stereochemistry, that is, the carbon atom marked with the symbol "*" may be in R configuration or S configuration.
  • the bond Indicates that the configuration is not specified, Represents the absolute configuration, i.e. if stereoisomers exist in the chemical structure, the bond can be or both Two configurations; Indicates the presence of axial chirality. such as compounds That is, it represents a pair of axial chiral isomers, and the same explanation applies to other chemical structures in the present invention.
  • the compounds referred to also include isotopically labeled compounds that are the same as those shown in formula I, but in which one or more atoms have an atomic mass or mass number different from that of the usual An atomic substitution for a naturally occurring atomic mass or mass number.
  • isotopes that may be incorporated into the compounds of the present invention include isotopes of H, C, N, O, S, F, and Cl, such as 2 H, 3 H, 13 C, 11 C, 14 C, 15 N, 18 O, respectively , 17 O, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl.
  • Compounds of the invention, prodrugs thereof, or pharmaceutically acceptable salts of said compounds or said prodrugs containing the above isotopes and/or other isotopes of other atoms are within the scope of the present invention.
  • Certain isotopically labeled compounds of the present invention for example compounds incorporating radioactive isotopes such as 3 H and 14 C, may be used in drug and/or substrate tissue distribution assays. Tritium (i.e. 3 H) and carbon 14 (i.e. 14 C) isotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability. Furthermore, substitution with heavier isotopes (such as deuterium, i.e.
  • 2 H or D may provide certain therapeutic advantages derived from greater metabolic stability (such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements) and may therefore Preferred in some cases.
  • the compounds of the invention as claimed may be particularly limited to substitution with deuterium or tritium.
  • the occurrence of hydrogen in a substituent without the term deuterium or tritium being separately stated does not exclude deuterium or tritium, but may equally include deuterium or tritium.
  • the compound represented by formula (I) may exist in the form of various pharmaceutically acceptable salts. If these compounds have a basic center, they can form acid addition salts; if these compounds have an acidic center, they can form base addition salts; if these compounds contain both an acidic center (such as a carboxyl group) and a basic center (such as amino), which can also form internal salts.
  • the compounds of the invention may exist in the form of solvates (eg hydrates), wherein the compounds of the invention comprise as structural elements of the crystal lattice of said compounds a polar solvent, in particular such as water, methanol or ethanol.
  • a polar solvent in particular such as water, methanol or ethanol.
  • the amount of polar solvent, especially water, may be present in stoichiometric or non-stoichiometric ratios.
  • the compounds of the invention may be chiral and therefore may exist in various enantiomeric forms. These compounds may thus exist in racemic or optically active form.
  • the compounds of the present invention cover isomers in which each chiral carbon is in the R or S configuration, or their mixtures and racemates.
  • the compounds of the invention or intermediates thereof can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical methods known to those skilled in the art, or used in synthesis in this form. In the case of racemic amines, the diastereomers are prepared from the mixture by reaction with optically active resolving reagents.
  • suitable resolving agents are optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, appropriately N-protected amino acids (e.g. N- Benzoylproline or N-phenylsulfonylproline) or various optically active camphorsulfonic acids.
  • optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, appropriately N-protected amino acids (e.g. N- Benzoylproline or N-phenylsulfonylproline) or various optically active camphorsulfonic acids.
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures, for example, hexane/isopropanol/acetonitrile.
  • the corresponding stable isomers can be separated according to known methods, for example by extraction, filtration or column chromatography.
  • patient refers to any animal including mammals, preferably mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, pigs, cattle, sheep, horses or primates, most preferably humans.
  • terapéuticaally effective amount refers to the amount of an active compound or drug that a researcher, veterinarian, physician, or other clinician is seeking to elicit a biological or medical response in a tissue, system, animal, individual, or human, and includes one of the following or more of: (1) Prevention of disease: e.g., prevention of a disease, disorder, or condition in an individual who is susceptible to the disease, disorder, or condition but who has not yet experienced or developed the pathology or symptoms of the disease. (2) Inhibition of disease: e.g., inhibition of a disease, disorder, or condition (i.e., preventing further progression of pathology and/or symptoms) in an individual who is experiencing or developing pathology or symptoms of the disease, disorder, or condition.
  • Prevention of disease e.g., prevention of a disease, disorder, or condition in an individual who is susceptible to the disease, disorder, or condition but who has not yet experienced or developed the pathology or symptoms of the disease.
  • Inhibition of disease e.g., inhibition of a disease, disorder
  • Disease amelioration e.g., alleviation of a disease, disorder, or condition (i.e., reversal of the pathology and/or symptoms) in an individual who is experiencing or developing the pathology or symptoms of the disease, disorder, or condition.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid mass spectrometry (LC-MS). NMR chemical shifts ( ⁇ ) are given in parts per million (ppm) units. NMR was measured using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument. The measurement solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ). The internal standard was tetrahydrofuran. Methylsilane (TMS).
  • LC-MS was measured using an Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer.
  • HPLC was measured using Agilent 1200DAD high-pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6mm column) and Waters 2695-2996 high-pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 ⁇ 4.6mm column).
  • Thin layer chromatography silica gel plates use Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates.
  • the specifications used for TLC are 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specifications used for thin layer chromatography separation and purification products are 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai Silica Gel 200 ⁇ 300 mesh silica gel as the carrier.
  • HPLC 100% (214nm), 99.18% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 99.0% (254nm).
  • HPLC 99% (214nm), 99% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 100% (254nm).
  • the reaction mixture was stirred at 90°C for 5 hours under N2 .
  • LCMS monitored the end of the reaction. After the reaction was stopped, it was cooled to room temperature.
  • the reaction mixture was filtered through diatomaceous earth and concentrated. and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 10 mL).
  • HPLC 99.55% (214nm), 99.38% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 99.0% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 100% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 100% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 100% (254nm).
  • HPLC 99.52% (214nm), 99.72% (254nm).
  • HPLC 99.46% (214nm), 99.56% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 100% (254nm).
  • HPLC 98.87% (214nm), 98.76% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 99.56% (254nm).
  • HPLC 99.38% (214nm), 98.78% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 100% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 100% (254nm).
  • HPLC 99.00% (214nm), 99.22% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 100% (254nm).
  • Preparation column model REGIS(S,S)-Whelk O1, 250mm*30mm I.D., 10 ⁇ m;
  • HPLC 90.05% (214nm), 90.05% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 100% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 100% (254nm).
  • HPLC 98.89% (214nm), 97.88% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 100% (254nm).
  • HPLC 97.79% (214nm), 97.97% (254nm).
  • HPLC 99.22% (214nm), 98.70% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 100% (254nm).
  • HPLC 99.04% (214nm), 98.55% (254nm).
  • HPLC 99.57% (214nm), 99.47% (254nm).
  • HPLC 91.24% (214nm), 90.34% (254nm).
  • HPLC 99.65% (214nm), 99.77% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 100% (254nm).
  • HPLC 99.52% (214nm), 99.56% (254nm).
  • reaction solution was stirred at 90 degrees Celsius for 1 hour. After the reaction was completed, water (100 mL) was added to quench, and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated.
  • HPLC 100% (214nm), 100% (254nm).
  • HPLC 98.91% (214nm), 99.42% (254nm).
  • HPLC 98.99% (214nm), 97.31% (254nm).
  • HPLC 99.35% (214nm), 98.86% (254nm).
  • HPLC 99.35% (214nm), 98.33% (254nm).
  • HPLC 99.72% (214nm), 99.61% (254nm).
  • Test Example 1 Determination of the inhibitory activity of the compounds of the present invention on recombinant human p38 ⁇ -MK2 kinase
  • Hsp27 polypeptide (FITC) concentration 1051.3 ⁇ M.
  • Test Example 2 Determination of the inhibitory activity of the compounds of the present invention on cytokines (TNF ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6) in human peripheral blood mononuclear cells (PBMC)
  • Step 1 Thaw PBMC (P121010902C, 10 million/tube), transfer the medium (190 ⁇ l/well) to a 96-well cell culture plate (200,000 cells/well), and incubate at 37°C, 5% CO 2 for 2 hours;
  • Step 2 The compound is diluted in equal proportions and dropped onto the assay plate (10 ⁇ l/well), and incubated at 37°C and 5% CO 2 for 1 hour;
  • Step 3 Stimulate PBMC with LPS (100ng/ml), centrifuge after 4h (2 ⁇ L/well), take the supernatant (180 ⁇ l), use MSD kit to measure cytokine levels, store the supernatant at -80°C, and use MSD reagent box detection;
  • Step 4 After 24 hours, dilute the PBMC sample 20 times with diluent to detect TNF- ⁇ , IL-1 ⁇ and IL-6;
  • Step 5 Add 50 ⁇ L/well of prepared sample to the MSD plate, wash 3 times with 150 ⁇ L/well washing solution; then add 25 ⁇ L/well 1X detection antibody solution; wash 3 times with 150 ⁇ L/well washing solution, add 150 ⁇ L/well 2X Read Buffer T, analyze plate on MSD instrument.
  • Test Example 3 Determination and selectivity study of the inhibitory activity of representative compounds of the present invention on recombinant human p38 ⁇ -PRAK kinase
  • Hsp27 polypeptide (FITC) concentration 1051.3 ⁇ M
  • Test Example 4 Pharmacokinetic study of representative compounds of the present invention
  • SD Rat rats were used as test animals, and the LC/MS/MS method was used to determine the drug concentration in the plasma of SD Rat rats at different times after they were administered the compound of the present invention by gavage. Study the pharmacokinetic behavior of the compound of the present invention in SD Rat rats and evaluate its pharmacokinetic characteristics.
  • the prescription is 5% DMSO + 5% polyoxyethylene castor oil + 90% normal saline.
  • the rats were fasted overnight and then administered intragastrically (2mpk).
  • the representative compound of the present invention has good pharmacokinetic absorption, and its pharmacokinetic properties such as in vivo exposure (AUC) and bioavailability (F%) are better than those of the positive compound CDD-450, indicating that the compound of the present invention has good pharmacokinetic absorption. Effect.
  • the purpose of this experiment is to evaluate the effects of the sun ginseng compound CDD450 and the preferred compound of the present invention on adjuvant-induced arthritis in rats. pharmacodynamic effects in disease models, thereby providing preclinical pharmacodynamics-related information for subsequent clinical studies.
  • Methylcellulose Shanghai Aladdin Biochemical Technology Co., Ltd., CAS number: 9004-67-5;
  • volume measuring instrument Italy UGO BASILE, Biological Research Apparatus 21025.
  • Lighting 12 hours each of light (08:00-20:00) and dark (20:00-08:00)
  • Water free drinking water (prepared by ultrapure water machine)
  • a Weigh your body weight three times a week after administration.
  • b Measure the full volume three times a week after administration.
  • c Score three times a week after administration. The scores were scored according to the different degrees of the lesions (redness, swelling, joint deformation) on a scale of 0 to 4 points. The maximum score for each limb was 4 points, and the maximum score for each animal was 12 points (except for the left hind limb induced by the model). The scoring criteria are shown in Table 7.
  • the rats were euthanized.
  • the right hind limb of the rat was taken, soaked in paraformaldehyde solution, decalcified with formic acid solution, embedded in paraffin, sectioned, H&E stained, safranin stained, and observed under a microscope.
  • the degree of joint damage was evaluated from four aspects: inflammatory cell infiltration, pannus formation, cartilage damage, and bone resorption, and was scored on a scale of 0 to 4. A representative photo of each group was provided. The scoring criteria are shown in Table 8.
  • This experiment evaluated the compound's ability to improve clinical scores in a rat arthritis (AIA) model.
  • the rat AIA model was induced and constructed by subcutaneously injecting 0.1 mL of adjuvant into the sole of the rat's left foot on the 0th day of the experiment.
  • the rats began to develop clinical symptoms of arthritis.
  • Administration began on the 13th day, and the average clinical score of the Vehicle group gradually increased, reaching 9.00 on the 27th day, indicating the successful establishment of the adjuvant-induced arthritis model.
  • day 27 On the last day of clinical scoring (day 27), all test substances had an inhibitory effect on the clinical score of arthritis rats.
  • the 3 mg/kg BID group of the preferred compound reduced the clinical score of arthritis rats to less than 4.
  • the therapeutic effect of the preferred compound of the present invention at the same dose in the rat arthritis inflammation model is significantly better than that of the sun ginseng compound CDD450.
  • the CT image of the rat hind paw shows that the therapeutic effect of the preferred compound in vivo is very prominent. Its therapeutic effect at the dose of 3 mg/kg is better than that of the Yangshen compound at the dose of 9 mg/kg.
  • the preferred compounds of the present invention have excellent anti-inflammatory effects.
  • the weight range of male animals is 248.2-270.1g, and the weight range of female animals is 180.1-205.4g. They were randomly divided into 13 groups according to gender and weight. Groups 1-7 were toxicity experimental groups, with 3 animals of each gender in each group; Groups 8-13 were toxicity experimental groups, with 2 animals of each gender in each group. During the experiment, all animals were administered the vehicle or test substance orally once a day for 14 consecutive days. Group 1 was the vehicle control group; Groups 2/8, 3/9, and 4/10 were administered the test substance. It is Yangshen CDD450; Groups 5/11, 6/12 and 7/13 are given the preferred compounds of the present invention.
  • the dosage volume is 10mL/kg, and the dosage is as follows:
  • Group 1 The animal dosage is 0 mg/kg (vehicle control);
  • Groups 2/8, 3/9, and 4/10 The dosages for male animals are 10mg/kg, 30mg/kg and 60mg/kg respectively, and the dosages for female animals are 6mg/kg, 12mg/kg and 30mg/kg respectively. kg;
  • Groups 5/11, 6/12, and 7/13 The dosages for male animals were 6 mg/kg, 20 mg/kg, and 60 mg/kg respectively, and the dosages for female animals were 3 mg/kg, 10 mg/kg, and 30 mg/kg respectively. kg.
  • the surviving animals in groups 1 to 7 were necropsied at the end of the dosing period, and tissues and organs were weighed and the organ coefficients were calculated.
  • Day 1 a total of 8 collection time points, respectively 0.25h and 0.5h after dosing. h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h and 24h (before the next dose); there are 9 collection time points on Day 7 and Day 14, which are before dosing and 0.25h, 0.5h, 1h and 2h after dosing respectively. , 4h, 6h, 8h and 24h.
  • Non-compartmental model calculates AUC (0- t) , C max and T max of the drug. Animals in groups 8-13 were euthanized after the last dose sampling.

Abstract

一种式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药。该类化合物具有良好的p38α-MK2抑制作用，可用于治疗或预防与p38α-MK2相关的病症和疾病，以及制备用于治疗或预防此类病症和疾病的药物。

Description

p38α-MK2抑制剂化合物、药物组合物及其应用
本申请要求享有下述专利申请的优先权：
于2022年08月30日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211058712.X，名称为“p38α-MK2抑制剂化合物、药物组合物及其应用”的在先申请；
于2022年10月27日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211328642.5，名称为“p38α-MK2抑制剂化合物、药物组合物及其应用”的在先申请；
于2022年11月25日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211494113.2，名称为“p38α-MK2抑制剂化合物、药物组合物及其应用”的在先申请；
于2022年12月09日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211589267.X，名称为“p38α-MK2抑制剂化合物、药物组合物及其应用”的在先申请；
于2023年01月06日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310020787.7，名称为“p38α-MK2抑制剂化合物、药物组合物及其应用”的在先申请；
于2023年02月01日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310050723.1，名称为“p38α-MK2抑制剂化合物、药物组合物及其应用”的在先申请；
于2023年02月21日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310145391.5，名称为“p38α-MK2抑制剂化合物、药物组合物及其应用”的在先申请；
于2023年08月04日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310979990.7，名称为“p38α-MK2抑制剂化合物、药物组合物及其应用”的在先申请。
所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于药物化合物领域，具体涉及p38α-MK2抑制剂化合物、药物组合物及其应用。
背景技术
p38激酶，是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族的成员之一，参与着许多的细胞生理和病理的过程，包括细胞的凋亡、细胞应激、细胞周期和机体的炎症反应。哺乳动物细胞中有四种不同的p38异构体，分别为p38α、p38β、p38γ和p38δ。P38α生理相关性最大，它和p38β广泛分布于所有细胞。p38δ主要位于睾丸、胰腺、小肠和CD4+T细胞。p38γ主要在肌肉中表达。p38 MAPK激活后，由其介导的下游磷酸化调节主要为两大类蛋白，一类为转录因子，如p53，ATF2，Elk1，MEF2和C/EBPβ，另一类为蛋白激酶，包括MK2(也称为MAPKAP2)，MSK1，MNK1和MNK2。
尽管有几种p38α和p38β的抑制剂已经进入了临床研究，然而这些抑制剂由于下游通路过于复杂，存在毒副作用大、有效性差的问题，所以大部分的临床开发都已经中止。2004年，Davidson等人(Biochemistry,2004,43,11658)通过稳态的动力学和热力学分析，发现p38α-MK2复合物 非常稳定，其解离常数Kd＝6nM，并发展了一个小分子CMPD1，能够选择性的抑制p38α-MK2信号通路(Kiapp＝330nM)，而对p38α-ATF2的影响很小(Kiapp>20μM)，这为开发选择性p38α-MK2抑制剂奠定了基础。鉴于p38α-MK2信号通路在调节炎症因子(IL-1β、IL-6、TNFα)和负责炎症的酶(COX-2、iNOS、MMP)中起重要作用，2019年Confluence等报道了一种特异性的p38α抑制剂CDD-450，其能够选择性阻断p38α对促炎激酶MK2的活化，并通过促进IL-1β、TNFα、IL-6mRNA的降解来缓解大鼠的关节炎。该分子目前进入临床2期，用于治疗风湿性关节炎和化脓性汗腺炎等。
尽管大量有意义的研究已在该领域进行，目前仍需要继续研究开发更加有效的小分子p38α-MK2抑制剂。本发明提供了一种新型结构的p38α-MK2抑制剂，并发现具有此类结构的化合物具有良好的活性。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供了一种式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药：
其中，
X选自CH或N；
Y选自化学键、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、4-7元杂环基；
环A、环B相同或不同，彼此独立地选自C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、C3-12环烷基；
每个R相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C(R1)(R2)(R3)、-P(＝O)(R21)(R22)；
其中，R1、R2相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基；或者，R1、R2与它们连接的原子一起形成任选被1个，2个或更多个R’取代的下列基团：C3-8环烷基或3-10元杂环基；每个R’相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3选自H、氘、卤素、CN、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、HO-C1-6烷基、C3-8环烷基、-(CH2)mC(O)R8、-(CH2)mC(O)NR9R10、-S(O)n-R11、 -(CH2)mCOOR12；
每个R4、R7相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、羟基、氨基、C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基；
R5、R6相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基；
R8、R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自H、氘、无取代或任选被1个，2个或更多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基；每个Ra相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、氨基、羟基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者R9、R10与它们连接的N原子一起形成无取代或任选被1个，2个或更多个Rb取代的下列基团：3-10元杂环基或5-10元杂芳基；每个Rb相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、氧代(＝O)、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R21、R22相同或不同，彼此独立地选自H、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基；
r选自1、2或3；
p、q相同或不同，彼此独立地选自0、1、2、3或4；
m选自0-6的整数；
n选自0、1或2。
根据一些实施方案，X选自N；
根据一些实施方案，X选自CH；当X为CH时，R7可以取代该位置的H，优选地，X-R7选自C-CN；
根据一些实施方案，Y选自C1-3烷基、氘代C1-3烷基、4-6元杂环基；
根据一些实施方案，Y选自亚甲基、氘代亚甲基(-CD2-或-CHD-)、亚乙基(-CH(CH3)-或-CH2CH2-)、-C(CH3)2-、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、氮杂环丁基；
根据一些实施方案，Y选自-CH2-、-CD2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或氮杂环丁基；
根据一些实施方案，环A、环B相同或不同，彼此独立地选自C6-10芳基、5-10元杂芳基；
根据一些实施方案，环A、环B相同或不同，彼此独立地选自苯基或含有1-3个选自N、O、S的杂原子的5-6元杂芳基；
根据一些实施方案，环A选自吡啶基或苯基；
根据一些实施方案，环B选自嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、吡啶氮氧化物基或苯基；
根据一些实施方案，每个R相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、-C(R1)(R2)(R3)或-P(＝O)(R21)(R22)；
根据一些实施方案，R1、R2相同或不同，彼此独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基；或者，R1、R2与它们连接的原子一起形成C3-8环烷基；
根据一些实施方案，R1、R2彼此独立地选自甲基、环丙基；或者，R1、R2与它们连接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基；
根据一些实施方案，R3选自CN、羟基、氨基、-C(O)R8、-C(O)NR9R10、-S(O)2-R11、-COOR12；
其中，R8、R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基；或者R9、R10与它们连接的N原子一起形成无取代或任选被1个、2个或更多个Rb取代的下列基团：3-8元杂环基；每个Rb相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、氧代(＝O)、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
根据一些实施方案，R8、R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自H、C1-3烷基、C3- 6环烷基；或者R9、R10与它们连接的N原子一起形成无取代或任选被1个、2个或更多个Rb取代的下列基团：3-6元杂环基；每个Rb相同或不同，彼此独立地选自羟基、C1-6烷基；
根据一些实施方案，R8、R11彼此独立地选自甲基；
根据一些实施方案，R9、R10相同或不同，彼此独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基；或者R9、R10与它们连接的N原子一起形成被1个或2个Rb取代的氮杂环丁基、哌嗪基；每个Rb相同或不同，彼此独立地选自羟基或甲基；
根据一些实施方案，R9、R10相同或不同，彼此独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基；或者R9、R10与它们连接的N原子一起形成3-羟基-1-氮杂环丁基或4-甲基哌嗪-1-基；
根据一些实施方案，R3选自CN、羟基、氨基、-CONH2、-SO2CH3、-COCH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CONH-环丙基、-CON(CH3)2、-C(CH3)2(OH)、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5。
根据一些实施方案，R21、R22相同或不同，彼此独立地选自H、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
根据一些实施方案，R21、R22均选自甲基。
根据一些实施方案，每个R4、R7相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、C1-6烷基；
根据一些实施方案，每个R4、R7相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、甲基；
根据一些实施方案，R4选自甲基或F；
根据一些实施方案，R7选自F或CN；
根据一些实施方案，R5、R6相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、C1-6烷基；
根据一些实施方案，R5、R6相同或不同，彼此独立地选自卤素、甲基；
根据一些实施方案，R5选自甲基；
根据一些实施方案，R6选自Cl、Br或甲基；
根据一些实施方案，r选自1或2；
根据一些实施方案，p选自2或3；
根据一些实施方案，q选自1或2；
根据一些实施方案，m选自0或1。
根据一些实施方案，n选自2。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，X、Y、环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、p、q具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，X、Y、R、R4、R5、R6、R7、r、p、q具有本文中所述的定义，Z1、Z2、Z3相同或不同，彼此独立地选自N、N(O)或CH。
根据一些实施方案，Z1选自N，Z2选自N、N(O)或CH，Z3选自N、N(O)或CH；
根据一些实施方案，Z1选自CH，Z2选自N、N(O)或CH，Z3选自N、N(O)或CH；
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，X、Y、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、p、q具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：

其中，X、Y、环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、p、q具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，X、Y、R、R4、R5、R6、R7、r、p、q具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，Y、R1、R2、R3、R4、q具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，R1、R2、R4、R9、R10、Y、q具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，R9、R10具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，Y、R1、R2、R3、R4、R6、R7、Z1、Z2、Z3、R、p、q具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：

其中，Y、R4、R6、Z1、Z2、Z3、R、q具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
其中，Y、R4、R6、R具有本文中所述的定义。
根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自以下结构：











根据一些实施方案，所述式I所示的化合物选自以下结构：









本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料。
所述药物组合物中的辅料为“可接受的”，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种药物赋形剂用于递送活性化合物。
根据本发明的一些实施方案，所述药物组合物还可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。
本发明进一步提供了式I的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药或所述药物组合物在制备药物中的应用。
根据一些实施方案，所述药物为诊断、预防和/或治疗p38α-MK2介导的疾病或病症的药物。
根据一些实施方案，所述药物为p38α-MK2抑制剂。
根据一些实施方案，所述p38α-MK2介导的疾病或症状选自溃疡性结肠炎、炎症性肠炎、克罗恩病、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、骨疾病、骨关节炎、感染性休克、内毒素休克、关节炎、败血症、哮喘、慢性阻塞性肺病、cryopyrin相关的周期性综合症、类风湿性关节炎、化脓性汗腺炎、强直性脊椎炎或癌症。
根据一些实施方案，可将式I的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制。因此，式I的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药可以被配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药、吸入或吹入给药的各种剂型；也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
本发明还提供了一种用于诊断、预防和/或治疗p38α-MK2介导的疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者单独施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物或药物组合物，或任选地，与本发明的另一种化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合。
根据一些实施方案，所述p38α-MK2介导的疾病或症状选自类风湿性关节炎或强直性脊椎炎。
在一些实施方案中，所述患者是哺乳动物，优选是人。
有益效果
(1)本发明提供了一类结构新颖的化合物，其创造性的改变了同类化合物的母核结构，同时仍然取得了良好的p38α-MK2抑制作用。
(2)本发明通过结构优化，创造性的获得了一类结构新颖的化合物，其不仅具有良好的p38α-MK2抑制作用，同时化合物的选择性和/或药代性质得到了提高。
(3)本发明的优选化合物体内治疗效果非常突出，同剂量下显著优于阳参化合物的治疗效果；
(4)本发明化合物安全性良好。本发明化合物具有良好的成药性，可用于治疗或预防与p38α-MK2相关的病症和疾病，以及制备用于治疗或预防此类病症和疾病的药物。
附图说明
图1.化合物Cpd-68A的药代曲线图；
图2.化合物Cpd-81A的药代曲线图；
图3.化合物Cpd-93A的药代曲线图；
图4.化合物Cpd-89D的药代曲线图；
图5.化合物CDD-450的药代曲线图；
图6.优选化合物和阳参化合物CDD450临床评分曲线下面积(AUC)柱状图；
图7.大鼠经优选化合物与阳参化合物CDD450治疗后的后足micro CT图。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当被理解为本申请说明书和/或权利要求书记载的范围内。
本申请通式定义中的术语“任选的”(或“任选地”、“任选”)意味着被零个、一个或多个取代基所取代的情形，例如“任选被一个、两个或更多个R取代”意味着可以不被R取代(无取代)或可以选择被一个、两个或更多个R取代。
“更多个”表示三个或三个以上，例如3、4、5、6、7、8、9或10。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-12”相当于记载了数值范围“1-12”中的每一个整数数值，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
“HO-C1-6烷基”指代羟基取代的C1-6的烷基。
术语“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“C3-8环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环(如桥环、螺环)烃环，其具有3、4、5、6、7、8个碳原子。所述C3-8环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、2,7-二氮杂螺[3,5]壬烷基、2,6-二氮杂螺[3,4]辛烷基。
术语“3-10元杂环基”意指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。杂环基可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于二氢呋喃基、二氢吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、1,2,3,5-四氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。所述3-10元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-10元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-10元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-10元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-10元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。
术语“5-10元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环或双环环系：其具有5、6、7、8、9或10个环原子，且其包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。单环“杂芳基”的实例包括例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基或噁二嗪基等。“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中所述连接的位点在杂芳族环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基(phthalazinyl)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH 咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-邻-嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-4H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。当所述5-10元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-10元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-10元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-10元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
术语“氮氧化物”是指叔胺类或含氮(芳)杂环类化合物结构中的氮原子经氧化而形成的化合物。
术语“螺环”是指两个环共用1个成环原子的环系。
术语“稠环”是指两个环共用2个成环原子的环系。
术语“桥环”是指两个环共用3个以上成环原子的环系。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的1、2个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。
术语“氧代”是指取代基中的碳原子、氮原子或硫原子被氧化后形成的氧基取代(＝O)。
术语“烷基氨基”指-NH-(烷基)或-N-(烷基)2，其中烷基的定义如上所述。烷基氨基的非限制性实例包括：甲氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基等。
术语“烷基氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基 优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氧基或杂环烷基氧基。
术语“亚烷基氧基”和“氧基亚烷基”指-亚烷基-O-或-O-亚烷基-，其中的亚烷基表示直链或支链饱和二价烃基。关于“亚烷基”的碳原子数的定义适用上文对“烷基”的定义。本领域技术人员能够理解，亚烷基氧基或氧基亚烷基可以以任意方向与包含它的分子的其余部分连接，即二者可以互换地使用。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
带有符号“#”标记的化合物表示该化合物为轴手性化合物，本领域公知，轴手性化合物为含有手性轴的立体异构体化合物，其通常以Ra/Sa或P/M标记，即带有符号“#”标记的化合物可能为P或Ra构型轴手性化合物，也可能为M或Sa构型轴手性化合物；带有符号“＊”标记的碳原子为手性碳原子，每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-，即带有符号“＊”标记的碳原子可能为R构型，也可能为S构型。
本发明所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，表示绝对构型，即如果化学结构中存在立体异构体，键可以为或者同时包含两种构型；表示存在轴手性。如化合物 即表示一对轴手性异构体，本发明中其他化学结构也作相同解释。
在本发明中，所涉及的化合物亦包括经同位素标记的化合物，所述经同位素标记的化合物与式I中所示的那些相同，但是其中一或多个原子被原子质量或质量数不同于通常天然存在的原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括H、C、N、O、S、F及Cl的同位素，分别诸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F及36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物、其前药、或者所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的某些经同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(诸如3H和14C)的化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。氚(即3H)和碳14(即 14C)同位素因易于制备和可检测性而成为特别优选的。再者，以较重的同位素(诸如氘，即2H或D)替代可提供源自更高的代谢稳定性的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，并因此可在某些情况下是优选的。如权利要求所请求保护的本发明化合物可特别地限定以氘或氚替代。此外，取代基中出现的氢未单独列明术语氘或氚并不表示排除氘或氚，而是同样也可以包含氘或氚。
本领域技术人员可以理解，式(I)所示化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。
本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物涵盖了各手性碳为R或S构型的异构体或其混合物、消旋体。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离相应的稳定异构体。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺
第一步
2,2-二甲基-6-(2-氧丙基)-4H-1,3-二噁英-4-酮的制备
氮气保护下，向2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮Cpd-01a(30g,211mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中滴加双(三甲基硅基)胺基锂的四氢呋喃溶液(1.0M；500mL,500mmol)。反应混合物在-20℃中搅拌4小时后，滴加二乙基锌的四氢呋喃溶液(1.0M；500mL,500mmol)。4小时后，在-10℃加入N-乙酰基咪唑(32.4g,294mmol)。反应混合物搅拌16小时，缓慢恢复室温。反应结束后，旋干四氢呋喃溶液，用6M盐酸调节pH为2，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩滤液后经硅胶柱色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝7/1)纯化后得到2,2-二甲基-6-(2-氧丙基)-4H-1,3-二噁英-4-酮Cpd-01b(25g)，产率：64％。
MS m/z(ESI)：185.2(M+1).
第二步
2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
将2,2-二甲基-6-(2-氧丙基)-4H-1,3-二噁英-4-酮Cpd-01b(25g，135mmol)和2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶(29g，203mmol)溶于1,4-二氧六环(250mL)。反应混合物在90℃搅拌3.5小时后，滴加浓硫酸(12.5mL)接着反应1小时。反应结束后，浓缩，向反应容器中加入水(200mL)，搅拌30分钟。反应混合物过滤得到2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-01c (30g)，产率：88％。
MS m/z(ESI):251.0(M+1)。
第三步
2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
将2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-01c(20g,0.0798mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，加入2-(溴甲基)-3,5-二氟吡啶(33.2g,0.1596mol)，碳酸钾(33.09g,0.2394mol)，18-冠-6(2.11g,0.0080mol)，氮气下于60℃反应16小时。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，过滤，富集。残液经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-01d(18g)，产率：59.7％。
MS m/z(ESI):378.7(M+1)。
第四步
2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
将2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-01d(18g,0.0476mol)溶于1,4-二氧六环(200mL)中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(18.91g,0.0524mol)，双三苯基磷二氯化钯(3.34g,0.0048mol)，于120℃反应16小时。反应结束后，过滤，旋干。继续将残液溶于四氢呋喃(200mL)中，加入浓盐酸(9mL)，室温反应1小时。反应结束后，旋干，残余物经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-01e(18g)，产率：98.1％。
MS m/z(ESI):386.7(M+1)。
第五步
2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
将2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-01e(18g,0.0467mol)溶于异丙醇(200mL)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(6.86g,0.0514mol)，二氯乙酸(0.6g,0.0047mol)，于60℃反应3小时。反应结束后，旋干溶剂，残余物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-01f(13g)，产率：66.4％。
MS m/z(ESI):420.7(M+1)。
第六步
(E)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
将2'-乙酰基-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-01f(300mg,0.714mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF,5mL)，随后加入DMF-DMA(340mg,2.86mmol)，反应在55℃下搅拌16小时后，旋蒸除去DMF，得到粗产品(E)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-01g(300mg)。
MS m/z(ESI)：475.2(M+1)。
第七步
2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯的制备
将3-氨基-3-亚氨基-2,2-二甲基丙酸乙酯Cpd-01m(1.5g,9mmol)溶于DMF(5mL)，加入(E)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-01g(300mg,0.63mmol)以及碳酸钾(174mg,1.26mmol)，反应液在75℃下搅拌4小时，反应结束后，抽滤，旋干，浓缩后经硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)分离纯化得到2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯Cpd-01h(150mg)，收率42％。
MS m/z(ESI)：570.1(M+1)。
第八步
2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸的制备
将2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸乙酯Cpd-01h(150mg,0.26mmol)溶于乙醇(5mL)，再加入3M氢氧化钠水溶液(5mL)，室温下搅拌3小时，反应结束后，调节pH至酸性，室温下旋蒸除去大部分乙醇，将水溶液冻干，得到2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸Cpd-01i的粗产品，粗产品直接投下一步。
MS m/z(ESI)：542.1(M+1)。
第九步
2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺的制备
向2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酸Cpd-01i的粗产品中加入DMF(5mL)，过滤，向滤液中加入HATU(118mg,0.31mmol)，氯化铵(14mg,0.31mmol)以及二异丙基乙基胺(100mg,0.78mmol)，反应液在室温下搅拌过夜，反应结束后，过滤，经纯化得到2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺Cpd-01(1.15mg)，收率0.8％。
MS m/z(ESI)：541.1(M+1)。
HPLC:100％(214nm),99.18％(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝5.1Hz,1H),8.87(s,1H),8.62(d,J＝2.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.35(s,1H),8.21(d,J＝5.2Hz,1H),8.14–8.07(m,1H),6.97(d,J＝24.6Hz,2H),6.85(s,1H),5.49(s,2H),2.10(s,3H),1.97(s,3H),1.57(s,6H).
将上述制备得到的化合物Cpd-01通过手性拆分的方式获得化合物Cpd-01A(0.6mg)。MS m/z(ESI)：541.1(M+1)。
HPLC:100％(214nm),99.0％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝5.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.42(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(d,J＝5.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.34(td,J＝9.1,2.1Hz,1H),6.45(s,2H),5.44(s,2H),2.20(s, 3H),1.99(s,3H),1.75(s,6H).
拆分条件：
仪器品牌:Waters Acquity UPCC；
制备柱型号:Daicel CHIRALPAK IG_3,3.0*150mm,3μm；
流动相比例：CO2/MeOH(0.1％DEA)＝60/40；
柱温：37度。
3-氨基-3-亚氨基-2,2-二甲基丙酸乙酯Cpd-01m的制备
第一步
3-乙氧基-3-亚氨基-2,2-二甲基丙酸乙酯的制备
将2-氰基-2-甲基丙酸乙酯Cpd-01j(2g,0.014mol)溶于乙醇(5mL)，室温下向反应液中通氯化氢气体2小时，反应结束后，旋蒸除去乙醇后得到3-乙氧基-3-亚氨基-2,2-二甲基丙酸乙酯Cpd-01k的粗产品(2g)。
MS m/z(ESI)：188.2(M+1)。
第二步
3-氨基-3-亚氨基-2,2-二甲基丙酸乙酯的制备
向3-乙氧基-3-亚氨基-2,2-二甲基丙酸乙酯Cpd-01k的粗品(2g,0.011mol)中加入2M的氨的乙醇溶液(5mL)，封管搅拌1小时，随后过滤除去固体，向滤液中加入氨的乙醇溶液(10mL)，封管搅拌过夜，反应结束后，旋蒸除去乙醇后得到3-氨基-3-亚氨基-2,2-二甲基丙酸乙酯Cpd-01m(1.5g)。
MS m/z(ESI)：159.2(M+1)。
实施例2
2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙腈
第一步
2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙腈的制备
将2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙酰胺Cpd-01(10mg,0.018mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，随后加入三氟乙酸酐(7.77mg,0.037mmol)以及三乙胺(7.49mg,0.074mmol)，反应液在室温下搅拌2小时，反应结束后，浓缩经纯化得到2-(4-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙腈Cpd-02(2mg)，收率21％。
MS m/z(ESI)：523.0(M+1)。
HPLC:99％(214nm),99％(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝5.2Hz,1H),8.90(s,1H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(td,J＝10.0,2.3Hz,1H),6.85(s,1H),5.49(s,2H),2.11(s,3H),1.97(s,3H),1.80(s,6H).
将上述制备得到的化合物Cpd-02通过手性拆分的方式获得化合物Cpd-02A(8mg)和化合物Cpd-02B(6mg)。
Cpd-02B
MS m/z(ESI)：523.0(M+1)。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝5.2Hz,1H),8.90(s,1H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(td,J＝10.0,2.3Hz,1H),6.85(s,1H),5.49(s,2H),2.11(s,3H),1.97(s,3H),1.80(s,6H).
实施例3
2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-2-甲基丙腈
第一步
2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈的制备
在0℃条件下，向2-(3-溴苯基)乙腈Cpd-17a(1g,0.0051mol)的THF(20mL)溶液中缓慢加入NaHMDS(2M in THF，2.81g,0.0153mol)。将反应混合物在零度下搅拌30分钟，然后缓慢加入碘甲烷(1.59g,0.01122mol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，TLC监测反应结束。然后用水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化后得到2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈Cpd-17b(611mg)，产率：53.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.44(dd,J＝13.2,5.0Hz,2H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),1.72(s,6H).
第二步
2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)丙腈的制备
将2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈Cpd-17b(50mg,0.2231mmol),双联频哪醇硼酸酯(169.96mg,0.6693mmol)溶于1,4-二氧六环(2.5mL)，随后加入醋酸钾(65.69mg,0.6693mmol)和Pd(dppf)Cl2(16.32mg,0.02231mmol)。反应混合物在N2下90℃反应1小时后，LCMS监测反应结束，反应停止后冷却至室温，将反应混合物经硅藻土过滤并浓缩。并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化后得到2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)丙腈Cpd-17c(50mg)，产率：82.4％。
MS m/z(ESI)：272.2(M+1)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),1.75(s,6H),1.35(s,12H).
第三步
2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-2-甲基丙腈的制备
向2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)丙腈Cpd-17c(39.45mg，0.1455mmol)和2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮(40mg，0.097mmol)的1,4-二氧六环/水(10mL/2mL)溶液中加入碳酸钾(40.22mg，0.291mmol)以及Pd(dppf)Cl2(7.1mg,0.0097mmol)。反应混合物在N2下90℃搅拌5小时，LCMS监测反应结束，反应停止后冷却至室温，将反应混合物经硅藻土过滤并浓缩。并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，纯化，得2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-2-甲基丙腈Cpd-17(20mg)，产率：39.6％。
MS m/z(ESI)：521.2(M+1)。
HPLC:99.55％(214nm),99.38％(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,1H),8.40(s,1H),8.10(s,1H),7.94(s,1H),7.53(d,J＝24.1Hz,3H),7.33(s,1H),6.41(s,1H),5.42(s,2H),2.18(s,3H),2.02(s,3H),1.80(s,6H).
将上述制备得到的化合物Cpd-17通过手性拆分的方式获得化合物Cpd-17A(8mg)和化合物Cpd-17B(6mg)。
Cpd-17A
MS m/z(ESI)：521.2(M+1)。
HPLC:100％(214nm),99.0％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.57–7.47(m,3H),7.36–7.30(m,1H),6.40(s,1H),5.42(d,J＝1.5Hz,2H),2.15(s,3H),2.00(s,3H),1.79(d,J＝3.0Hz,6H).
拆分条件：
仪器品牌:Waters Acquity UPCC；
制备柱型号:Daicel CHIRALPAK IG_3,3.0*150mm,3μm；
流动相比例：CO2/MeOH(0.1％DEA)＝60/40；
柱温：37度。
实施例4
2-(3'-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙腈
第一步
N-(5-溴-2-甲基苯基)-2,6-二甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-甲酰胺的制备
向5-溴-2-甲基苯胺Cpd-45a(1g，5mmol)的N,N-二甲基苯胺(5mL)溶液中加入2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮(3.84g，27mmol)。反应混合物在115℃下搅拌16小时。反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化后得到N-(5-溴-2-甲基苯基)-2,6-二甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-甲酰胺Cpd-45b(2g)，产率：92.59％。
MS m/z(ESI)：338.1(M+1)。
第二步
3-乙酰基-1-(5-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将化合物Cpd-45b(2g，10mmol)溶解在水(15mL)和盐酸/1,4-二氧六环(35mL)中。反应混合物在85℃下搅拌16小时。反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化后得到3-乙酰基-1-(5-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮Cpd-45c(880mg)，产率：23.76％。
MS m/z(ESI)：337.0(M+1)。
第三步
1-(5-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将化合物Cpd-45c(880mg，2mmol)溶解在浓硫酸(12mL)中。反应混合物在100℃下搅拌3小时。反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化后得到1-(5-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮Cpd-45d(360mg)，产率：42.08％。
MS m/z(ESI)：295.0(M+1)。
第四步
1-(5-溴-2-甲基苯基)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将化合物Cpd-45d(360mg，1mmol)、2-(溴甲基)-3,5-二氟吡啶(254mg，1mmol)和碳酸钾(169mg，1mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中，在60℃搅拌16小时。反应结束后加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化后得到1-(5-溴-2-甲基苯基)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮Cpd-45e(500mg)，产率：87.29％。
MS m/z(ESI)：421.0(M+1)。
第五步
1-(5-溴-2-甲基苯基)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将化合物Cpd-45e(500mg，1.1mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(174mg，1.3mmol)和二氯乙酸(15mg，0.1mmol)溶解在异丙醇(12mL)中，在60℃搅拌3小时。反应结束后，用水淬灭反应，乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化后得到1-(5-溴-2-甲基苯基)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮Cpd-45f(350mg)，产率：58.24％。
MS m/z(ESI)：457.0(M+1)。
第六步
2-(3'-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙腈的制备
将化合物Cpd-45f(50mg，0.1mmol)溶解在四氢呋喃：水＝2：1(9mL)中，加入化合物Cpd-17c(75mg，0.1mmol)，碳酸钠(39mg，0.3mmol)和四(三苯基膦)钯(21mg，0.01mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。反应结束后，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩。浓缩液通过制备纯化并冻干得到2-(3'-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙腈(化合物Cpd-45)(2.21mg)，产率：2.28％。
MS m/z(ESI)：520.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.60(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.53–7.50(m,1H),7.47–7.43(m,3H),7.35–7.28(m,2H),6.35(s,1H),5.40(d,J＝1.4Hz,2H),2.12(s,3H),1.99(s,3H),1.77(s,6H).
实施例5
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-2'-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
2-氯-3-氟-5-甲基吡啶-4-胺的制备
向2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺Cpd-40a(50g,0.18mol)，甲基硼酸(13.2g,0.22mol)，Pd(dppf)Cl2(13.4g,0.018mol)以及碳酸铯(119.6g,0.36mol)中加入1,4-二氧六环(500mL)，反应液在100摄氏度下搅拌16小时，反应结束后，过滤，浓缩后经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化得到2-氯-3-氟-5-甲基吡啶-4-胺Cpd-40b(17.4g)，收率60％。
MS m/z(ESI)：161.1(M+1)。
第二步
N-(2-氯-3-氟-5-甲基吡啶-4-基)-2,6-二甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-甲酰胺的制备
向2-氯-3-氟-5-甲基吡啶-4-胺Cpd-40b(8.7g,0.054mol)以及2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(38.5g,0.27mol)中加入DMA(30mL)，反应液在115摄氏度下搅拌16小时，反应结束后，冷却至室温加入水(50ml)，搅拌，将反应液抽滤，滤渣为N-(2-氯-3-氟-5-甲基吡啶-4-基)-2,6-二甲基-4-氧代-4H-吡喃-3-甲酰胺Cpd-40c，粗品直接投下一步。
MS m/z(ESI)：311.1(M+1)。
第三步
3-乙酰基-2'-氯-3'-氟-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
向上一步的粗品中加入水(50mL)，加入4M盐酸的二氧六环溶液(50mL)，反应液在85摄氏度下搅拌16小时，反应结束后，旋蒸除去部分二氧六环，抽滤，滤渣为3-乙酰基- 2'-氯-3'-氟-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-40d(11.5g)。
MS m/z(ESI)：311.1(M+1)。
第四步
2'-氯-3'-氟-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
向3-乙酰基-2'-氯-3'-氟-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-40d(11.5g,0.037mol)中加入浓硫酸(50mL)，反应液在100摄氏度下搅拌16小时，反应结束后，冷却至室温，反应液加入冰水中，用NaOH调pH至9-10，再用浓盐酸调pH至3-4，抽滤，所得滤渣为2'-氯-3'-氟-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-40e(13g)。
MS m/z(ESI)：269.0(M+1)。
第五步
3,5-二氟吡啶-2-甲酸乙酯的制备
将3,5-二氟吡啶-2-甲酸Cpd-40f(10g,62.9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，在0度下滴加二氯亚砜(15g,125.8mmol)，滴加完成后，于50度下反应5小时，反应结束后，加热浓缩，随后加入乙醇(50mL)，在室温条件下搅拌1小时。反应结束后，浓缩，粗产品用硅胶柱(石油醚)纯化得到3,5-二氟吡啶-2-甲酸乙酯Cpd-40g(10g)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：188.1(M+1)。
第六步
(3,5-二氟吡啶-2-基)甲-d2-醇的制备
将3,5-二氟吡啶-2-甲酸乙酯Cpd-40g(500mg，2.67mmol)溶于氘代甲醇(5mL)和四氢呋喃(10mL)，在0度下加入硼氘化钠(145mg,3.47mmol)，在25度下反应2小时。反应结束后，用重水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品(3,5-二氟吡啶-2-基)甲-d2-醇Cpd-40h(300mg)，产率：68％。
MS m/z(ESI):148.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.96–7.81(m,1H),5.34(s,1H).
第七步
2-(氯甲基-d2)-3,5-二氟吡啶的制备
将(3,5-二氟吡啶-2-基)甲-d2-醇Cpd-40h(200mg,1.359mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mg,0.136mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，在0度下滴加二氯亚砜(485mg,4.078mmol)，在25度下反应2小时。反应结束后，反应液浓缩得到2-(氯甲基-d2)-3,5-二氟吡啶Cpd-40i(200mg)，产率：87％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(d,J＝2.4Hz,1H),8.07-8.02(m,1H).
第八步
2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
将2'-氯-3'-氟-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-40e(200mg,0.744mmol)，2-(氯甲基-d2)-3,5-二氟吡啶Cpd-40i(135mg,0.819mmol)，18-冠-6(39mg,0.149mmol)和碳酸钾(206mg,1.489mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，反应在60度下搅拌3小时。反应结束后， 用水(20mL)洗，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝85％)纯化得到2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-40j(200mg)，产率：69％。
MS m/z(ESI):398.1(M+1)。
第九步
2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
将2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-40j(180mg,0.452mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(72mg,0.543mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，在60度下反应5小时。反应结束后，反应结束后，用硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝85％)纯化得到2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-40k(150mg)，产率：75％。
MS m/z(ESI):432.0(M+1)。
第十步
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-2'-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
将2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-40k(1.7g,5.8mmol)，(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)硼酸Cpd-40m(90mg,0.501mmol)，四(三苯基磷)钯(48mg,0.042mmol)和碳酸钠(44mg,0.834mmol)溶于四氢呋喃：水＝3：1(12mL)，在90度下搅拌2小时。反应结束后，过滤，浓缩。粗产品通过制备HPLC纯化(FA，流动相：ACN:H2O(0.1％FA)＝49％:51％)，得到3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-d2)-3'-氟-2'-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5',6-二甲基2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-40(20.86mg)。产率：3.85％。
Cpd-40
MS m/z(ESI)：532.1(M+1)。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.60(ddd,J＝7.6,1.8,1.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(ddd,J＝9.2,8.0,2.4Hz,1H),6.44(d,J＝0.8Hz,1H),2.19(s,3H),2.05(s,3H),2.02(s,1H),1.64(s,6H).
化合物Cpd-40经手性拆分(流动相：CO2/MeOH(0.1％DEA)＝70/30)以及制备得到Cpd-40A(tR＝0.940min)(4mg)；以及Cpd-40B(tR＝1.513min)(6mg)。
Cpd-40A
MS m/z(ESI)：532.1(M+1)。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.85–7.78(m,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.38–7.29(m,1H),6.44(s,1H), 2.19(s,3H),2.04(s,3H),1.64(s,6H).
Cpd-40B
MS m/z(ESI)：532.2(M+1)。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.80(d,J＝7.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(ddd,J＝9.0,8.0,2.4Hz,1H),6.43(s,1H),2.19(s,3H),2.03(s,3H),1.62(s,6H).
手性拆分条件：
仪器品牌：Waters Acquity UPCC
制备柱型号:Daicel CHIRALPAK AD_3,3*150mm,3μm
流动相比例:A/B:CO2/MeOH(0.1％DEA)＝70/30
流速比:2.0ml/min
柱温:37度
实施例6
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-2'-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
向2'-氯-3'-氟-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-40e(4.5g,0.017mol)，2-(溴甲基)-3,5-二氟吡啶(3.9g,0.019mol)，碳酸钾(4.7g,0.034mol)以及18-冠-6(4.5g,0.017mol)中加入DMF(30mL)，反应液在60摄氏度下搅拌16小时，反应结束后，抽滤，滤液中加入溴化锂溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机相干燥浓缩后经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)分离纯化得到2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-53a(3.1g)，收率46％。
MS m/z(ESI)：396.0(M+1)。
第二步
2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
向2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-53a(3.1g,7.8mmol)以及N-氯代丁二酰亚胺(NCS)(1.15g,8.6mmol)中加入DMF(15mL)，再滴加数滴二氯乙酸，反应液在60摄氏度下搅拌1小时，反应结束后，加入硫代硫酸钠水溶液，溴化锂水溶液洗涤，有机相再用饱和氯化钠洗，干燥浓缩后经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)分离纯化得到2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-53b(2.8g)，收率83％。
MS m/z(ESI)：430.0(M+1)。
第三步
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-2'-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
向2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-53b(240mg,0.56mmol)，(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)硼酸Cpd-40m(120mg,0.67mmol)，四三苯基膦钯(65mg,0.056mmol)以及碳酸钠(119mg,1.12mmol)中加入四氢呋喃/水＝2/1(6mL)，反应液在90摄氏度下搅拌1小时，反应结束后，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)分离纯化得到粗产品，再经制备HPLC纯化(FA，流动相：ACN:H2O(0.1％FA)＝49％:51％)得到3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-2'-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-53(135mg)，收率45％。
MS m/z(ESI)：530.1(M+1)。
HPLC:99.52％(214nm),99.72％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.40(d,J＝2.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.81(d,J＝7.4Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.36–7.29(m,1H),6.42(s,1H),5.41(s,2H),2.19(s,3H),2.04(s,3H),2.01(s,1H),1.63(s,6H).
化合物Cpd-53经手性拆分得到Cpd-53A(60.49mg,tR＝1.535min)以及Cpd-53B(51.26mg,tR＝1.950min)。
Cpd-53A
MS m/z(ESI)：530.1(M+1)。
HPLC:99.46％(214nm),99.56％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.40(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.37–7.28(m,1H),6.42(s,1H),5.41(s,2H),2.18(s,3H),2.03(s,3H),1.63(s,6H).
Cpd-53B
MS m/z(ESI)：530.1(M+1)。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.40(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.36–7.28(m,1H),6.42(s,1H),5.41(s,2H),2.17(s,3H),2.03(s,3H),1.62(s,6H).
拆分条件：
仪器品牌：Waters Acquity UPCC；
制备柱型号：Daicel CHIRALCEL OX,250mm 30mm I.D.,10μm；
流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M Solution in MeOH)]＝75/25；
流速比:2.0ml/min；
柱温:37度。
实施例7
2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺
第一步
2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯的制备
向2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-53b(500mg,1.2mmol)，2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(445mg,1.4mmol)，四三苯基膦钯(139mg,0.12mmol)以及碳酸钠(254mg,2.4mmol)中加入四氢呋喃/水＝1/1(4mL)，反应液在90摄氏度下搅拌2小时，反应结束后，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)分离纯化得到2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯Cpd-54a(253mg)，收率36％。
MS m/z(ESI)：586.2(M+1)。
第二步
2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-2-甲基丙酸的制备
将2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯Cpd-54a(270mg,0.46mmol)溶解在10N HCl(30mL)中，反应液在50摄氏度下搅拌6小时，反应结束后，使用氢氧化钠调节反应液pH＝10左右，乙酸乙酯萃取，合并水相，再用盐酸调节水相pH＝3左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥浓缩后经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)分离纯化得到2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-2-甲基丙酸Cpd-54b(196mg)，收率76％。
MS m/z(ESI)：558.1(M+1)。
第三步
2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺的制备
向2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-2-甲基丙酸Cpd-54b(200mg,0.36mmol)，甲胺盐酸盐(33mg,0.4mmol)，2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(140mg,0.36mmol)，三乙胺(0.1mL,0.72mmol)中加入DMF(2mL)，反应液在室温搅拌过夜，反应结束后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，合并有机相，干燥浓缩后得到粗品，再经制备HPLC纯化得到2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺Cpd-54(100mg)，收率49％。
MS m/z(ESI)：571.2(M+1)。
HPLC:98.87％(214nm),98.76％(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),8.60(d,J＝2.2Hz,1H),8.14–8.02(m,1H),7.87(s,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.4Hz,2H),6.88(s,1H),5.50(s,2H),2.54(d,J＝4.4Hz,3H),2.10(s,3H),2.05(d,J＝6.7Hz,3H),1.48(s,6H).
化合物Cpd-54经手性拆分得到Cpd-54A(29.06mg,tR＝2.074min)以及Cpd-54B(26.03mg,tR＝3.600min)。
Cpd-54A
MS m/z(ESI)：571.1(M+1)。
HPLC:100％(214nm),99.56％(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(s,1H),8.59(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(td,J＝9.9,2.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.76(d,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),6.87(s,1H),5.50(s,2H),2.53(d,J＝4.5Hz,3H),2.10(s,3H),2.04(s,3H),1.47(s,6H).
Cpd-54B
MS m/z(ESI)：571.1(M+1)。
HPLC:99.38％(214nm),98.78％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(td,J＝9.9,2.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(s,1H),5.52(s,2H),2.55(d,J＝4.5Hz,3H),2.12(s,3H),2.06(s,3H),1.49(s,6H).
拆分条件：
仪器品牌:Waters Acquity UPCC；
制备柱型号:Daicel CHIRALPAK IG_3,3.0*150mm,3μm；
流动相比例：CO2/MeOH(0.1％DEA)＝60/40；
柱温：37度。
实施例8
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-1-(5-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
第一步
称取化合物Cpd-45f(500mg，1.1mmol)、联硼酸频那醇酯(558.5mg，2.2mmol)、醋酸钾(382.2mg，3.3mmol)和催化量的Pd(dppf)Cl2置于100ml的茄型瓶中,加入二氧六环(50ml)，加热至100度，反应4小时后，冷却至室温，过滤，浓缩，水洗，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)分离纯化得到产品Cpd-55a(496.5mg)，收率90％。
MS m/z(ESI)：503.17(M+1)。
第二步
称取化合物Cpd-55a(300mg，0.6mmol)和化合物Cpd-55b(141.7mg，0.66mmol)、四三苯基膦钯(65mg,0.056mmol)以及碳酸钠(119mg,1.12mmol)中加入四氢呋喃/水＝2/1(6mL)，反应液在90摄氏度下搅拌1小时，反应结束后，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)分离纯化得到粗产品，再经制备HPLC纯化(FA，流动相：ACN:H2O(0.1％FA)＝49％:51％)得到3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-1-(5-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮Cpd-55(169mg)，收率55％。
MS m/z(ESI)：512.17(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.00–7.90(m,2H),7.81(s,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.0Hz,1H),7.34–7.29(m,1H),6.36(s,1H),5.41(d,J＝1.6Hz,2H),2.15(s,3H),2.08(s,3H),1.65(d,J＝8.0Hz,6H).
化合物Cpd-55经手性拆分得到Cpd-55A(78mg,tR＝1.023min)和Cpd-55B(68mg,tR＝1.398min)。
Cpd-55A
MS m/z(ESI)：512.2(M+1)。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.81(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.34–7.29(m,1H),6.36(s,1H),5.41(d,J＝1.8Hz,2H),2.15(s,3H),2.09(s,3H),1.66(d,J＝8.0Hz,6H).
Cpd-55B
MS m/z(ESI)：512.2(M+1)。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.88(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.34–7.29(m,1H),6.36(s,1H),5.41(d,J＝1.8Hz,2H),2.14(s,3H),2.05(s,3H),1.63(d,J＝8.4Hz,6H).
拆分条件：
仪器品牌：Waters Acquity UPCC；
制备柱型号：Daicel CHIRALCEL OD-3，4.6mm*150mm,3μm；
流动相：CO2/MeOH(0.1％DEA)＝70/30；
柱温：37度。
实施例9
2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-2-甲基丙酰胺
第一步
2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯的制备
向2',3-二氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-53b(1g,2.32mmol)，2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(884mg,2.78mmol)，四三苯基膦钯(268mg,0.232mmol)以及碳酸钾(640mg,4.64mmol)中加入四氢呋喃/水＝2/1(15mL)，反应液在90摄氏度下搅拌1小时，反应结束后，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩后经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)分离纯化得到2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯Cpd-37a(1.2g)，收率88％。
MS m/z(ESI)：586.2(M+1)。
第二步
2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-2-甲基丙酸的制备
向2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯Cpd-37a(600mg,1.02mmol)以及氢氧化锂(245mg,10.2mmol)中加入异丙醇：四氢呋喃：水＝1:1:1(30mL)，反应液在50摄氏度下搅拌过夜，反应结束后，旋干，加DMF，抽滤，滤液粗品Cpd-37b直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：558.1(M+1)。
第三步
2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-2-甲基丙酰胺的制备
向上一步的粗品Cpd-37b的DMF溶液中加入氯化铵(54mg,1.02mmol)，HATU(388mg,1.02mmol)以及三乙胺(206mg,2.04mmol)，反应液在室温下搅拌1小时，反应结束后，直接经制备得到2-(3-(3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2-氧代-2H-[1,4'-联吡啶]-2'-基)苯基)-2-甲基丙酰胺Cpd-37(122mg)，收率22％。
MS m/z(ESI)：557.1(M+1)。
HPLC:99.00％(214nm),99.22％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.82(d,J＝6.2Hz,1H),7.68–7.63(m,1H),7.58–7.51(m,1H),7.35–7.29(m,1H),6.45(s,1H),5.42(d,J＝1.4Hz,2H),5.33(s,2H),2.19(s,3H),2.05(s,3H),1.63(s,6H).
化合物Cpd-37经手性拆分得到Cpd-37A(tR＝3.398min)(47.45mg)以及Cpd-37B(tR＝4.164min)(45.4mg)。
Cpd-37B
MS m/z(ESI)：557.1(M+1)。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.40(d,J＝2.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.87–7.80(m,1H),7.48(d,J＝6.3Hz,2H),7.36–7.29(m,1H),6.44(s,1H),5.42(d,J＝1.6Hz,2H),5.27(s,2H),2.19(s,3H),2.05(s,3H),1.64(d,J＝2.6Hz,6H).
拆分条件：
仪器品牌：Waters Acquity UPCC；
制备柱型号：REGIS(S,S)-Whelk O1,250mm*30mm I.D.,10μm；
流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M Solution in MeOH)]＝70/30；
柱温：37度。
实施例10
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-D2)-1-(5-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
第一步
1-(5-溴-2-甲基苯基)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-D2)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将1-(5-溴-2-甲基苯基)-4-羟基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮Cpd-45d(1g，3mmol)，2-(氯甲基-D2)-3,5-二氟吡啶Cpd-40i(0.59g，3mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，随后加入18-冠醚-6(0.09g，0.3mol)以及碳酸钾(0.94g，6mol)，反应液在60摄氏度下搅拌1小时，反应结束后，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝9/1)纯化后得到1-(5-溴-2-甲基苯基)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-D2)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮Cpd-56a(1.3g)，产率：82.35％。
MS m/z(ESI):423.0(M+1)。
第二步
1-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-D2)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将1-(5-溴-2-甲基苯基)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-D2)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮Cpd-56a(1.3g，3mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.68g，4mmol)和双三苯基磷二氯化钯(0.22g，0.3mmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)中，在130度搅拌16小时。反应结束后所得深色溶液通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯漂洗。浓缩滤液，将残余物溶于四氢呋喃(20mL)和浓盐酸(1mL)中。将反应混合物在25度下搅拌1小时。反应结束后，用碳酸氢钠淬灭反应，用水(20mL)洗涤，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化后得到1-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-D2)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮Cpd-56b(1.5g)，产率：93.55％。
MS m/z(ESI):387.1(M+1)。
第三步
1-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-D2)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
向1-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-D2)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮Cpd-56b(1.5g，3mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(0.57g，4mmol)，二氯乙酸(0.05g，0.3mmol)加入异丙醇(20mL)，反应在60摄氏度下反应3小时，反应结束后，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，纯化后得到1-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-D2)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮Cpd-56c(680mg)，产率：38.46％。
MS m/z(ESI)：421.0(M+1)。
第四步
(E)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-D2)-1-(5-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将1-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-D2)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮Cpd-56c(1.24g，2mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.38g，11mmol)。将反应混合物在55度下搅拌16小时。反应结束后，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到(E)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-D2)-1-(5-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮Cpd-56d(1g)，产率：65.52％。
MS m/z(ESI)：476.1(M+1)。
第五步
3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-D2)-1-(5-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
将(E)-3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-D2)-1-(5-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮Cpd-56d(130mg，0.27mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-羟基-2-甲基丙脒Cpd-56e(83mg，0.81mmol)，碳酸钾(151mg，1.09mmol)。将反应混合物在60度下搅拌16小时。反应结束后，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有 机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩。浓缩液通过制备纯化并冻干得到3-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基-D2)-1-(5-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮Cpd-56(2.35mg)，产率：1.50％。
MS m/z(ESI)：515.1(M+1)。
HPLC:90.05％(214nm),90.05％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ8.76(d,J＝5.4Hz,1H),8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.56(d,J＝5.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),6.38(s,1H),2.16(s,3H),1.99(s,3H),1.64(d,J＝3.8Hz,6H).
化合物Cpd-56经手性拆分得到Cpd-56A(10.08mg,tR＝1.031min)和Cpd-56B(4.51mg,tR＝2.208min)。
Cpd-56A
MS m/z(ESI)：515.1(M+1)。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝5.4Hz,1H),8.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.60(d,J＝5.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),6.39(s,1H),2.16(s,3H),1.99(s,3H),1.65(d,J＝3.5Hz,6H).
Cpd-56B
MS m/z(ESI)：515.2(M+1)。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.11–8.08(m,1H),7.88(d,J＝1.3Hz,1H),7.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),6.38(s,1H),2.16(s,3H),1.98(s,3H),1.64(d,J＝4.0Hz,6H).
拆分条件：
仪器品牌：Waters Acquity UPCC；
制备柱型号：Daicel CHIRALCEL OD,250mm*30mm I.D.，10μm；
流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M Solution in MeOH)]＝50/50。
实施例11
3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-6”-(2-羟基丙-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-2-酮
第一步
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙-1-醇的制备
将1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙-1-酮Cpd-67d(1.0g,6.4mmol)溶于甲醇中(10mL)，随后缓慢加入硼氢化钠(0.06g,1.6mmol)，反应混合物在零下10摄氏度下搅拌0.5小时，反应结束后，用饱和氯化铵对反应液进行洗涤，并用乙酸乙酯萃取，随后对有机相进行干燥、过滤、浓缩后经硅胶柱色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/二氯甲烷＝20％-50％)，得到1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙-1-醇Cpd-67e(0.7g)，产率：65％。
MS m/z(ESI)：160.1(M+1)。
第二步
2-(1-氯乙基)-3,5-二氟吡啶的制备
将1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙-1-醇Cpd-67e(500mg,3.14mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在0度下滴加二氯亚砜(1121mg,9.43mmol)，反应在50度下搅拌2小时。反应结束后，反应液浓缩得到粗品2-(1-氯乙基)-3,5-二氟吡啶Cpd-67f(500mg)。产率：71.69％。
MS m/z(ESI)：178.0(M+1)。
第三步
3-溴-2'-氯-3'-氟-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
将2'-氯-3'-氟-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-40e(500mg,1.861mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(331.22mg,1.861mmol)，二氯乙酸(24mg,0.1861mmol)。于60度反应2小时，反应结束后，加水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥过滤富集，残液经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到3-溴-2'-氯-3'-氟-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-67a(400mg)。产率：58.75％。
MS m/z(ESI):347.0(M+1)。
第四步
3-溴-2'-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
将3-溴-2'-氯-3'-氟-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-67a(400mg,1.1509mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-(1-氯乙基)-3,5-二氟吡啶Cpd-67f(224.81mg,1.2660 mmol)，碳酸钾(318.13mg,2.3018mmol)，18-冠醚-6(152.1mg,0.5755mmol)。于60度反应16小时。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥过滤富集，残液经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到3-溴-2'-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-67b(190mg)。产率：30.40％。
MS m/z(ESI):488.1(M+1)。
第五步
3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2'-(三甲基甲锡烷基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
将3-溴-2'-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-67b(190mg,0.3888mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入六甲基二锡(636.91mg,1.944mmol)，三苯基砷(47.62mg,0.1555mmol)，双三苯基膦二氯化钯(109.16mg,0.1555mmol)。于100度封管反应两小时。反应结束后，加入饱和硫代硫酸钠和乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥过滤富集，得粗品(Cpd-67c)直接用于下一步。
MS m/z(ESI):618.1(M+1)。
第六步
3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-6”-(2-羟基丙-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-2-酮的制备
将3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2'-(三甲基甲锡烷基)-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-67c(100mg,0.1621mmol)溶于1,4-二氧六环中(5mL)。加入2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇Cpd-55b(105.08mg,0.4863mmol)，双三苯基膦二氯化钯(22.76mg,0.0324mmol)。于80度封管反应2小时，反应结束后，过滤富集，残液经制备柱(乙腈/水＝65/35)纯化得到3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-6”-(2-羟基丙-2-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-2-酮Cpd-67(3.76mg)。产率：3.95％。
MS m/z(ESI):589.1(M+1)。
HPLC:98.89％(214nm),97.88％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),6.13(s,1H),5.77(q,J＝6.6Hz,1H),2.21(s,3H),1.99(d,J＝5.0Hz,3H),1.87(d,J＝6.6Hz,3H),1.57(d,J＝2.8Hz,6H).
实施例12
3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-2'-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
2'-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
将2'-氯-3'-氟-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-40e(4g,14.9mmol)，2-(1-氯乙基)-3,5-二氟吡啶Cpd-67f(3.97g,22.3mmol)，18-冠-6(390mg,1.4mmol)和碳酸钾(6.18g,44.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，反应在60度下搅拌12小时。反应结束后，用水(20mL)洗，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝75％)纯化得到2'-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-81a(3.7g)，产率：54％。
MS m/z(ESI):410.1(M+1)。
第二步
2',3-二氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
将2'-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-81a(3.6g,8.8mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(1.29g,9.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，在60度下反应5小时。反应结束后，用硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝80％)纯化得到2',3-二氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-81b(2.4g)，产率：57％。
MS m/z(ESI):444.0(M+1)。
第三步
3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-2'-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
将2',3-二氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-81b(2.4g,5.4mmol)，(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)硼酸Cpd-40m(1.17g,6.4mmol)，1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(400mg,0.5mmol)和碳酸钠(1.49g,10.8mmol)溶于1,4-二氧六环：水＝5：1(24mL)，在90度下搅拌2小时。反应结束后，过滤，浓缩。粗产品通过制备纯化(FA，流动相：ACN:H2O(0.1％FA)＝50％:50％)，得到3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-2'-(3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-81(1.6g)。产率：53.70％。
化合物Cpd-81经第一次手性拆分得到光学纯的化合物Cpd-81A(97.30mg,tR＝1.532min)和Cpd-81B(79.38mg,tR＝1.937min)，以及异构体混合物Cpd-81M。
Cpd-81A
MS m/z(ESI)：544.1(M+1)。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.77(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.57–7.54(m,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.30–7.23(m,1H),6.15(s,1H),5.77(q,J＝6.6Hz,1H),2.16(s,3H),1.93(s,3H),1.85(d,J＝6.4Hz,3H),1.60(s,6H).
Cpd-81B
MS m/z(ESI)：544.1(M+1)。
HPLC:97.79％(214nm),97.97％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),6.19(s,1H),5.82(q,J＝6.6Hz,1H),2.16(s,3H),1.99(s,3H),1.89(d,J＝6.4Hz,3H),1.66(s,6H).
第一次拆分条件：
仪器品牌:Waters Acquity UPCC；
制备柱型号:Daicel CHIRALPAK IG_3,3.0*150mm,3μm；
流动相:A/B:CO2/MeOH(0.1％DEA)＝70/30；
柱温:37度。
Cpd-81M经第二次手性拆分得到光学纯的化合物Cpd-81C(38.78mg,tR＝1.926min)和Cpd-81D(27.37mg,tR＝2.331min)。
Cpd-81C
MS m/z(ESI)：544.2(M+1)。
HPLC:99.22％(214nm),98.70％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.74(d,J＝7.4Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),6.10(s,1H),5.73(q,J＝6.6Hz,1H),2.13(s,3H),1.90(s,3H),1.82(d,J＝6.6Hz,3H),1.57(s,6H).
Cpd-81D
MS m/z(ESI)：544.1(M+1)。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),6.15(s,1H),5.78(q,J＝6.6Hz,1H),2.13(s,3H),1.95(s,3H),1.86(d,J＝6.6Hz,3H),1.63(s,6H).
第二次拆分条件：
仪器品牌:Waters Acquity UPCC；
制备柱型号:Daicel CHIRALPAK OJ_3,3*150mm,3μm；
流动相:A/B:CO2/MeOH(0.1％DEA)＝80/20；
柱温:37度。
实施例13
3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
氮气保护下，向2'-氯-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2- 酮Cpd-53a(2.0g,5mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.1mL,6mmol)及双四三苯基膦二氯化钯(0.35g,0.5mmol)中加入1,4-二氧六环(30mL)，反应液在130摄氏度下搅拌12h，待反应液冷却至室温后，加入氟化钾溶液淬灭并搅拌30分钟，然后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，浓缩后溶于四氢呋喃中(15mL)，然后加入浓盐酸(10mL)，室温下搅拌30分钟，然后在冰浴下使用4N氢氧化钠中和反应液pH＝7，乙酸乙酯萃取三次，干燥浓缩后经硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝99/1)分离纯化得到2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-65a(1.6g)，收率79％。
MS m/z(ESI):404.1(M+1)。
第二步
2'-乙酰基-3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
向2'-乙酰基-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-65a(2.0g,5mmol)以及NBS(0.89g,5mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，反应液在60摄氏度下搅拌1小时，反应结束后，干燥浓缩经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/7)分离纯化得到2'-乙酰基-3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-65b(1.78g)，收率74％。
MS m/z(ESI):482.0(M+1)。
第三步
(E)-3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
向2'-乙酰基-3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-65b(1.0g,2.1mmol)以及DMF-DMA(1.1mL,8.4mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，反应液在55摄氏度下搅拌过夜，反应结束后，直接旋干并经硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝95/5)分离纯化得到(E)-3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-65c(1.07g)，收率95％。
MS m/z(ESI):537.0(M+1)。
第四步
3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
向(E)-3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2'-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-65c(500mg,0.93mmol)，2-羟基-2-甲基丙脒(476mg,4.67mmol)以及碳酸钾(513mg,3.72mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，反应液在55摄氏度下搅拌过夜，反应结束后，饱和食盐水洗，乙酸乙酯萃取，有机相合并后干燥浓缩并经硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝95/5)分离纯化得到粗品，再经制备柱纯化得到3-溴-4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-3'-氟-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-65(150mg)，收率28％。
MS m/z(ESI):576.0(M+1)。
HPLC:99.04％(214nm),98.55％(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝5.2Hz,1H),8.77(s,1H),8.60(d,J＝2.3Hz,1H),8.09(td,J＝9.9,2.3Hz,1H),8.03(d,J＝5.2Hz,1H),6.86(s,1H),5.51(s,2H),5.07(s,1H),2.16(s,3H),2.03(s,3H),1.52(s,6H).
化合物Cpd-65经手性拆分得到Cpd-65A(tR＝1.934min,40mg)以及Cpd-65B(tR＝3.070min,40mg)。
Cpd-65A
MS m/z(ESI):576.0(M+1)。
HPLC:98.24％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝5.2Hz,1H),8.77(s,1H),8.60(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(td,J＝9.9,2.3Hz,1H),8.03(d,J＝5.2Hz,1H),6.86(s,1H),5.51(s,2H),5.08(s,1H),2.16(s,3H),2.03(s,3H),1.52(s,6H).
Cpd-65B
MS m/z(ESI):576.0(M+1)。
HPLC:99.57％(214nm),99.47％(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝5.2Hz,1H),8.76(s,1H),8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(td,J＝10.0,2.3Hz,1H),8.02(d,J＝5.2Hz,1H),6.85(s,1H),5.50(s,2H),5.07(s,1H),2.16(s,3H),2.03(s,3H),1.51(s,6H).
拆分条件：
仪器品牌：Waters Acquity UPCC；
制备柱型号：Daicel CHIRALPAK AZ_3,3*150mm,3μm；
流动相：CO2/MeOH(0.1％DEA)＝60/40。
实施例14
3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮
第一步
2'-乙酰基-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
氮气保护下，向2'-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-81a(2.8g,6.8mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.0g,8.2mmol)及双四三苯基膦二氯化钯(0.48g,0.68mmol)中加入1,4-二氧六环(30mL)，反应液在130摄氏度下搅拌12h，待反应液冷却至室温后，加入氟化钾溶液淬灭并搅拌30分钟，然后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，浓缩后溶于四氢呋喃中(20mL)，然后加入浓盐酸(10mL)，室温下搅拌30分钟，然后在冰浴下使用4N氢氧化钠中和反应液pH＝7，乙酸乙酯萃取三次，干燥浓缩后经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝35/65)分离纯化得到2'-乙酰基-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-68a(2.2g)，收率77％。
MS m/z(ESI):418.1(M+1)。
第二步
2'-乙酰基-3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
向2'-乙酰基-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-68a(1.5g,3.6mmol)以及NBS(0.64g,3.6mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，反应液在60摄氏度下搅拌1小时，反应结束后，干燥浓缩经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝35/65)分离纯化得到2'-乙酰基-3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-68b(1.35g)，收率76％。
MS m/z(ESI):496.0(M+1)。
第三步
(E)-3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-2'-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
向2'-乙酰基-3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-68b(1.35g,2.7mmol)以及DMF-DMA(1.4mL,10.9mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，反应液在55摄氏度下搅拌过夜，反应结束后，直接旋干并经硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝95/5)分离纯化得到(E)-3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-2'-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-68c(0.91g)，收率67％。
MS m/z(ESI):551.0(M+1)。
第四步
3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5'-6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
向(E)-3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-2'-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-68c(600mg,1.1mmol)，2-羟基-2-甲基丙脒(561mg,5.5mmol)以及碳酸钾(607mg,4.4mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，反应液在55摄氏度下搅拌过夜，反应结束后，饱和食盐水洗，乙酸乙酯萃取，有机相合并后干燥浓缩并经硅胶柱(乙酸乙酯)分离纯化得到粗品，再经制备柱纯化得到3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-68(160mg)，收率25％。
化合物Cpd-68经第一次手性拆分得到光学纯的化合物Cpd-68A(tR＝1.215min,30mg)和Cpd-68D(tR＝2.663min,30mg)，以及Cpd-68B和Cpd-68C的混合物Cpd-68M(tR＝1.771min)。
Cpd-68M经第二次手性拆分得到光学纯的化合物Cpd-68B(tR＝1.371min,22mg)和Cpd-68C(tR＝1.777min,24mg)。
Cpd-68A
MS m/z(ESI):590.1(M+1)。
HPLC:91.24％(214nm),90.34％(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝5.2Hz,1H),8.76(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.09–8.03(m,1H),8.02(d,J＝5.2Hz,1H),6.65(s,1H),6.06(q,J＝6.3Hz,1H),5.05(s,1H),2.15(s,3H),1.98(s,3H),1.73(d,J＝6.4Hz,3H),1.51(s,6H).
Cpd-68B
MS m/z(ESI):590.2(M+1)。
HPLC:99.65％(214nm),99.77％(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝5.2Hz,1H),8.74(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.09–8.04(m,1H),8.02(d,J＝5.1Hz,1H),6.67(s,1H),6.07(q,J＝6.2Hz,1H),5.06(s,1H),2.11(s,3H),1.99(s,3H),1.73(d,J＝6.4Hz,3H),1.52(s,6H).
Cpd-68C
MS m/z(ESI):590.2(M+1)。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝5.2Hz,1H),8.75(s,1H),8.59(d,J＝2.3Hz,1H), 8.09–8.03(m,1H),8.02(d,J＝5.1Hz,1H),6.68(s,1H),6.07(q,J＝6.3Hz,1H),5.07(s,1H),2.12(s,3H),1.99(s,3H),1.73(d,J＝6.4Hz,3H),1.52(s,6H).
Cpd-68D
MS m/z(ESI):590.2(M+1)。
HPLC:99.52％(214nm),99.56％(254nm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝5.2Hz,1H),8.75(s,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(dd,J＝14.2,5.6Hz,1H),8.01(d,J＝5.3Hz,1H),6.65(s,1H),6.06(q,J＝6.2Hz,1H),5.05(s,1H),2.15(s,3H),1.98(s,3H),1.73(d,J＝6.3Hz,3H),1.50(s,6H).
第一次拆分条件：
仪器品牌:Waters Acquity UPCC；
制备柱型号:Daicel CHIRALPAK AD_3,3*150mm,3μm；
流动相:CO2/MeOH(0.1％DEA)＝80/20。
第二次拆分条件：
仪器品牌:Waters Acquity UPCC；
制备柱型号:CHIRALPAK OD_3,3*150mm,3μm；
流动相:CO2/MeOH(0.1％DEA)＝80/20。
实施例15
第一步
2'-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
将2'-氯-4-羟基-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-01c(900mg，3mmol)，2-(1-氯乙基)-3,5-二氟吡啶Cpd-67f(699mg，3mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，随后加入18-冠醚-6(94mg，0.3mol)以及碳酸钾(992mg，7mol)，反应液在60摄氏度下搅拌1小时，反应结束后，将反应液倒入冰水(200ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化后得到2'-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-89a(940mg)，产率：60％。
MS m/z(ESI):392.0(M+1)。
第二步
2',3-二氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
向2'-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-89a(940mg，2mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(352mg，2mmol)，二氯乙酸(30mg，0.2mmol)加入异丙醇(20mL)，反应在60摄氏度下反应3小时，反应结束后，加入水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后经硅胶柱色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化后得到2',3-二氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-89b(780mg)，产率：68.6％。
MS m/z(ESI):426.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(s,1H),8.05(dd,J＝3.8,1.6Hz,1H),7.67(s,1H),6.59(s,2H),2.73(s,1H),2.56(s,9H).
第三步
3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-2'-(2-氟-3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮的制备
将2',3-二氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-89b(780mg，1mmol)，2-(2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇Cpd-89c(市售)(563mg，2mmol)，碳酸钠(387mg，3mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(211mg，0.1mmol)溶于四氢呋喃：水＝2：1(15mL)。反应液在90摄氏度下搅拌1小时，反应结束后，加入水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液进行浓缩。浓缩液通过制备纯化冻干得到3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-2'-(2-氟-3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-89(113.2mg)，产率：11.4％。
化合物Cpd-89经第一次手性拆分得到化合物Cpd-89A和Cpd-89B的混合物Cpd-89M(tR＝1.627min，45mg)，化合物Cpd-89C(tR＝1.966min,25mg)和Cpd-89D(tR＝2.362min,37mg)；混合物Cpd-89M经第二次手性拆分得到光学纯的化合物Cpd-89A(tR＝3.043min,10mg)和Cpd-89B(tR＝3.258min,14mg)。
Cpd-89A
MS m/z(ESI)：544.2(M+1)。
HPLC:99.57％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.98–7.93(m,1H),7.75(t,J＝7.5Hz,1H),7.67(d,J＝1.3Hz,1H),7.36–7.32(m,1H),7.32–7.28(m,1H),6.18(s,1H),5.78(dd,J＝13.1,6.5Hz,1H),2.18(s,3H),1.96(s,3H),1.86(d,J＝6.6Hz,3H),1.68(d,J＝4.9Hz,6H).
Cpd-89B
MS m/z(ESI)：544.2(M+1)。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.39(d,J＝2.2Hz,1H),7.98(t,J＝7.0Hz,1H),7.77(t,J＝7.1Hz,1H),7.70(d,J＝0.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.31–7.28(m,1H),6.18(s,1H),5.79(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),2.25(s,3H),1.95(s,3H),1.87(d,J＝6.6Hz,3H),1.66(d,J＝3.7Hz,6H).
Cpd-89C
MS m/z(ESI)：544.2(M+1)。
HPLC:98.91％(214nm),99.42％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.39(d,J＝2.2Hz,1H),7.94(t,J＝6.8Hz,1H),7.72(t,J＝7.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.30(ddd,J＝6.7,5.8,5.2Hz,2H),6.16(s,1H),5.78(d,J＝6.6Hz,1H),2.16(s,3H),1.96(s,3H),1.86(d,J＝6.5Hz,3H),1.67(d,J＝4.7Hz,6H).
Cpd-89D
MS m/z(ESI)：544.2(M+1)。
HPLC:99.53％(214nm),100％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.87(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.63(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.29(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),6.12(s,1H),5.78(q,J＝6.5Hz,1H),2.16(s,3H),1.94(s,3H),1.86(d,J＝6.5Hz,3H),1.65(d,J＝2.8Hz,6H).
第一次拆分条件：
仪器品牌：Waters Acquity UPCC；
制备柱型号：Daicel CHIRALCEL OJ,250mm 30mm I.D.，10μm；
流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M Solution in MeOH)]＝85/15。
第二次拆分条件：
仪器品牌：Waters Acquity UPCC；
制备柱型号：Daicel CHIRALCEL AD,250mm 30mm I.D.，10μm
流动相：CO2/MeOH[0.2％NH3(7M Solution in MeOH)]＝70/30。
实施例16
第一步
将3-溴-2'-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-67b(200mg,0.4093mmol)溶于1,4-二氧六环中(10mL)，加入2-乙酰基-6-三甲基锡基吡啶(140mg,0.5mmol)，双三苯基膦二氯化钯(22.76mg,0.0324mmol)。于80度封管反应2小时，反应结束后，过滤富集，残液经制备柱(乙腈/水＝65/35)纯化得到6”-乙酰基-3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-2-酮Cpd-91a(93.8mg)。产率：40％。
MS m/z(ESI)：573.07(M+1)。
第二步
将6”-乙酰基-3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-5',6-二甲基-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-2-酮Cpd91a(50mg,0.087mmol)溶于二氧六环(20mL)中，加入甲基硼酸(8.0mg,0.1305mol)，碳酸铯(85mg,0.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(6mg,0.008mmol)，于90度反应16小时，反应结束后。加水，乙酸乙酯萃取。收集有机相，干燥过滤富集。残液经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到6”-乙酰基-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-3,5',6-三甲基-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-2-酮Cpd-91b(42mg)，产率：95％。
MS m/z(ESI)：509.1(M+1)。
第三步
将6”-乙酰基-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-3,5',6-三甲基-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-2-酮Cpd-91b(42mg,0.082mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入甲基溴化镁(20mg, 0.164mmol)，于0度反应3小时。反应结束后，加氯化铵饱和溶液，再加乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥过滤富集。残液经制备柱(乙腈/水＝65％:35％)得到4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-6”-(2-羟基丙-2-基)-3,5',6-三甲基-2H-[1,4':2',2”-三联吡啶]-2-酮Cpd-91(40mg)，产率：93.0％。
MS m/z(ESI)：525.1(M+1)。
化合物Cpd-91经手性拆分(流动相：CO2/MeOH(0.1％DEA)＝70/30)得到Cpd-91A(tR＝1.223min)和Cpd-91B(tR＝1.305min)的混合物Cpd-91M(19mg)，Cpd-91C(tR＝1.721min，5mg)，Cpd-91D(tR＝1.966min，6mg)；混合物Cpd-91M再经第二次拆分(流动相：CO2/MeOH(0.1％DEA)＝75/25)得到Cpd-91A(tR＝2.725min,8mg)，Cpd-91B(tR＝2.190min,5mg)。
Cpd-91A
MS m/z(ESI)：525.1(M+1)。
HPLC:98.99％(214nm),97.31％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.37(d,J＝2.3Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),6.10(s,1H),5.71(q,J＝6.6Hz,1H),2.19(s,3H),2.05(s,3H),1.96(s,3H),1.80(d,J＝6.5Hz,3H),1.59(s,6H).
Cpd-91B
MS m/z(ESI)：525.1(M+1)。
HPLC:99.35％(214nm),98.86％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(t,J＝7.9Hz,1H),7.39(t,J＝13.3Hz,1H),6.08(s,1H),5.71(q,J＝6.6Hz,1H),2.14(s,3H),2.05(s,2H),1.96(s,3H),1.79(d,J＝6.5Hz,3H),1.58(d,J＝6.5Hz,6H).
Cpd-91C
MS m/z(ESI)：525.1(M+1)。
HPLC:99.35％(214nm),98.33％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.14(t,J＝8.7Hz,1H),7.58(d,J＝7.3Hz,1H),7.30–7.27(m,1H),6.11(s,1H),5.71(q,J＝6.6Hz,1H),2.22(s,3H),2.05(s,3H),1.99(s,3H),1.80(d,J＝6.5Hz,3H),1.72(s,3H),1.66(s,3H).
Cpd-91D
MS m/z(ESI)：525.1(M+1)。
HPLC:99.72％(214nm),99.61％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.38(d,J＝2.2Hz,1H),8.06(d,J＝7.7Hz,1H),7.93(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),6.09(s,1H),5.71(q,J＝6.5Hz,1H),2.15(s,3H),2.05(s,3H),1.97(s,3H),1.79(d,J＝6.5Hz,3H),1.60(s,6H).
第一次拆分条件：
仪器品牌:Waters Acquity UPCC；
制备柱型号:Daicel CHIRALPAK OX_3,3*150mm,3μm；
流动相:A/B:CO2/MeOH(0.1％DEA)＝70/30。
第二次拆分条件：
仪器品牌:Waters Acquity UPCC；
制备柱型号:Daicel CHIRALPAK IC_3,3.0*150mm,3μm；
流动相:A/B:CO2/MeOH(0.1％DEA)＝75/25。
实施例17
将3-氯-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-2'-(2-氟-3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-89D(50mg,0.092mmol)溶于二氧六环(20mL)中，加入甲基硼酸(8.0mg,0.1305mol)，碳酸铯(85mg,0.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(6mg,0.008mmol)，于100度反应16小时，反应结束后。加水，乙酸乙酯萃取。收集有机相，干燥过滤富集。残液经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-2'-(2-氟-3-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3,5',6-三甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-92D(7.2mg)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：524.5(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.84(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.59(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.48(d,J＝2.2Hz,1H),7.28(d,J＝0.9Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),6.05(s,1H),5.72–5.68(m,1H),2.13(s,3H),2.02(s,3H),1.91(s,3H),1.80(d,J＝6.5Hz,3H),1.65(d,J＝3.0Hz,6H).
实施例18
将3-溴-4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-5',6-二甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-68A(50mg,0.085mmol)溶于二氧六环(20mL)中，加入甲基硼酸(8.0mg,0.1305mol)，碳酸铯(85mg,0.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(6mg,0.008mmol)，于90度反应16小时，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥过滤富集。残液经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到4-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙氧基)-3'-氟-2'-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-4-基)-3,5',6-三甲基-2H-[1,4'-联吡啶]-2-酮Cpd-93A(35.7mg)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：526.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(d,J＝5.1Hz,1H),8.57(s,1H),8.37(d,J＝2.1Hz,1H),8.00(d,J＝5.1Hz,1H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),6.12(s,1H),5.71(q,J＝6.4Hz,1H),2.21(s,3H),2.05(s,3H),1.94(s,3H),1.81(d,J＝6.5Hz,3H),1.60(d,J＝5.9Hz,6H).
使用与上述实施例中类似的条件，制备了如下表1中的化合物。将这些化合物的结构表征数据一并列于表1。
表1


注：*代表立体异构体
生物学评价
测试例1本发明化合物对重组人p38α-MK2激酶抑制活性的测定
1.实验目的：测定化合物的p38α-MK2激酶抑制IC50值。
2.实验材料：
GST-MK2溶液浓度：15328.84nM
GST-P-p38α溶液浓度：3030nM
Hsp27多肽(FITC)浓度：1051.3μM。
3.实验操作：
(1)采用Echo进行化合物稀释，最终浓度为10μM～0.17nM，取200nL溶液加入到检测板孔中；
(2)将5μL 4倍稀释的GST-MK2混合物加至检测板孔中(含化合物)；
(3)将15μL 1.33倍稀释的GST-P-p38a、ATP和Hsp27多肽混合物加至检测板孔中(含化合物)；
(4)1000转/分，离心60秒左右，23℃温育120分钟；
(5)加入60μL IMAP溶液开始反应；
(6)以1000转/分离心检测板约60秒，23℃温育30分钟；
(7)在Neo2读取检测板(Ex/Em＝485nm/FITC FP-P pol 528nm&FITC FP-S pol 528nm)；
(8)通过信号比值计算相对DMSO空白的相对酶活性抑制，利用软件拟合曲线计算IC50值。
4.实验结果
表2本发明化合物对p38α-MK2激酶抑制活性测试结果


注：*代表立体异构体
实验结果表明，本发明化合物具有良好的p38α-MK2激酶抑制活性。
测试例2本发明化合物对人外周血单核细胞(PBMC)中细胞因子(TNFα、IL-1β、IL-6)的抑制活性测定
1.实验目的：测定化合物对人外周血单核细胞(PBMC)中细胞因子(TNFα、IL-1β、IL-6)的抑制IC50值。
2.实验材料：人PBMC细胞、V-PLEX人TNF-α检测试剂盒(Cat#K151QWD-2/MSD)。
3.实验步骤
第一步：解冻PBMC(P121010902C,1000万/管)，并将培养基按照(190μl/孔)转移到96孔细胞培养板(200,000细胞/孔)，37℃，5％CO2孵育2h；
第二步：化合物被等比例稀释并滴加到测定板上(10μl/孔)，37℃，5％CO2孵育1h；
第三步：用LPS(100ng/ml)刺激PBMC，4h(2μL/孔)后离心，取上清(180μl)，用MSD试剂盒测定细胞因子水平，上清保存于-80℃，用MSD试剂盒检测；
第四步：24小时后，用稀释剂将PBMC样品稀释20倍检测TNF-α，IL-1β和IL-6；
第五步：加入50μL/孔制备样品到MSD板，用150μL/孔的洗涤液洗涤3次；再加入25μL/孔1X检测抗体溶液；用150μL/孔的洗涤液洗涤3次，添加150μL/孔2X Read Buffer T，在MSD仪器上分析板。
4实验结果
表3本发明化合物对人PBMC中细胞因子的抑制活性

注：*代表立体异构体
结果表明，本发明化合物对p38α-MK2通路下游的TNFα的炎症因子具有显著的抑制作用。
测试例3本发明代表性化合物对重组人p38α-PRAK激酶抑制活性的测定及选择性研究
1.实验目的：测定化合物的p38α-PRAK激酶抑制IC50值，以评价化合物的选择性。
2.实验材料
GST-PRAK溶液浓度：6710.15nM
GST-P-p38α溶液浓度：3030nM
Hsp27多肽(FITC)浓度：1051.3μM
ATP的浓度：10000μM。
3.实验步骤
(1)采用Echo进行化合物稀释，最终浓度为10μM～0.17nM，取200μL溶液加入到检测板孔中；
(2)将5μL 4倍稀释的GST-PRAK混合物加至检测板孔中(含化合物)；
(3)将15μL 1.33倍稀释的GST-P-p38α、ATP和Hsp27多肽混合物加至检测板孔中(含化合物)；
(4)1000转/分，离心60秒左右，23℃温育120分钟；
(5)加入60μL IMAP溶液开始反应；
(6)以1000转/分离心检测板约60秒，23℃温育30分钟；
(7)在Neo2读取检测板(Ex/Em＝485nm/FITC FP-P pol 528nm&FITC FP-S pol 528nm)；
(8)通过信号比值计算相对DMSO空白的相对酶活性抑制，利用软件拟合曲线计算IC50值。
4.实验结果
表4代表性化合物对重组人p38α-PRAK激酶抑制活性及选择性

注：*代表立体异构体
结果表明，本发明代表性化合物对p38α下游的PRAK的抑制活性较弱，而对MK2抑制活性高，即本发明代表性化合物对p38α-MK2具有良好的选择性。
测试例4本发明代表性化合物的药代动力学研究
1.实验目的
以SD Rat大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定SD Rat大鼠经灌胃给予本发明化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在SD Rat大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动力学特征。
2.实验方案
(1)实验动物
SD Rat大鼠15只，雄性，分成5组，购自上海吉辉实验动物饲养有限公司，动物生产许可证SCXK(沪)2017-0012。
(2)药物配制
处方为5％DMSO+5％聚氧乙烯蓖麻油+90％生理盐水。先称量适量受试阳性化合物CDD-450和本发明代表性化合物(折算纯度和盐系数)，加入处方量的DMSO，涡旋得到澄清透明溶液，再加入处方量的聚氧乙烯蓖麻油，涡旋混匀后再加入处方量的生理盐水。得到0.6mg/mL或2mg/mL的溶液。配制过程中，如不能得到溶液，可尝试不高于60℃水浴超声帮助溶解。
(3)给药
大鼠禁食一夜后分别灌胃(2mpk)给药。
(4)样品采集
给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h。在每个时间点采集约30μL血液样品置于含EDTA-K2抗凝剂的抗凝管中，30分钟内离心得血浆。离心前全血样品置于湿冰上。所有采集的血浆样品保存在干冰上或不高于-70℃中直至分析检测。采用液相色谱-串联质谱法(LC/MS/MS)测定血浆和给药溶液中的原形药物浓度。
3.实验结果
本发明代表性化合物Cpd-68A/Cpd-81A/Cpd-89D/Cpd-93A及阳性化合物CDD450的SD Rat大鼠药代动力学参数结果如表5及附图1-5所示。
表5本发明化合物及CDD-450的大鼠药代动力学参数
结论：本发明代表性化合物的药代吸收良好，体内暴露量(AUC)及生物利用度(F％)等药代性质全面优于阳性化合物CDD-450，表明本发明化合物具有良好的药代吸收效果。
测试例5
1.实验目的
本次实验目的是评价阳参化合物CDD450和本发明优选化合物在佐剂诱导的大鼠关节炎 症模型中的药效作用，从而为之后的临床研究提供临床前药效学相关信息。
2.缩略语表
3.实验材料
3.1实验试剂
结核分枝杆菌H37Ra，Difico(Detroit,MI,USA)，货号：231141；
石蜡油，国药集团，货号：30139828；
甲基纤维素，上海阿拉丁生化科技股份有限公司，CAS号：9004-67-5；
Tween-20，Sigma，货号：90005-64-5。
3.2实验仪器
分析天平：Sartorious，CPA225D；
称量天平：常州天之平电子天平，YH-2000；
体积测量仪：Italy UGO BASILE，Biological Research Apparatus 21025。
4.实验方法
4.1实验动物及饲养环境
动物品系：Lewis大鼠
供应商：北京维通利华实验动物有限公司
性别和体重：雌性，170-190g
饲养地：南通药明康德SPF动物房
适应期：≥7天
环境：SPF动物饲养室
温度：20-26℃
湿度：40-70％
光照：明(08:00-20:00)、暗(20:00-08:00)各12小时
饲养密度：3只/笼
食物：自由进食(辐射灭菌饲料)
水：自由饮水(超纯水器制备)
4.2实验方法
4.2.1造模及给药
(1)佐剂配制：称取结核分枝杆菌H37Ra 100mg，研磨约5分钟，石蜡油清洗研钵3次，终浓度为10mg/mL。超声破碎，冰水混合物中超声约30分钟。
(2)关节炎的诱导：将佐剂震荡混匀，用1毫升的玻璃注射器(20G针头)抽取，再换成25G针头注射。免疫前不停地转动注射器，以免结核分枝杆菌沉淀。用异氟烷麻醉大鼠后，在大鼠左脚脚掌皮下注射0.1mL佐剂，正常组注射0.1mL石蜡油。第一次注射佐剂当天为第0天。
(3)给药和剂量设计：在第13天，所有动物均显现足部红斑或红肿等关节炎症状，根据实验方案，按照关节炎评分和体重分组。分组及每组的给药剂量如表6所示，灌胃给药体积为5mL/kg，受试药物组和Vehicle组大鼠每天给药两次，共持续14天。
表6.药效学实验分组及剂量设计
(4)关节炎发病指标测定：a：给药后每周称体重三次。b：给药后每周测量足体积三次。c：给药后每周评分三次。根据病变的不同程度(红肿，关节变形)按照0～4分的标准进行评分，每个肢体的最高评分为4分，每只动物最高评分为12分(模型诱导的左后肢除外)。评分标准如表7所示。
表7.关节炎临床评分标准

4.2.2样品收集及病理检测
实验终点，安乐死大鼠。取大鼠右后肢，用多聚甲醛溶液浸泡，用甲酸溶液脱钙，石蜡包埋，切片，H&E染色，番红染色，显微镜观察。从炎症细胞浸润、血管翳生成、软骨损伤和骨吸收等四个方面对关节的损伤程度进行评价，并按照0～4分的标准进行评分，并提供每组一张代表性照片。各项评分标准如表8所示。
表8.关节炎病理学评分标准
4.3统计学处理
实验数据利用Graph Pad Prism 9软件进行统计分析及作图，用平均数±标准误表示(Mean±SEM)，两组间比较采用t检验，多组间分析选用Dunnett双因素方差分析(Two-way ANOVA)，P<0.05表示具有统计学意义。
5.实验结果
5.1关节炎临床评分
本实验评价了化合物在大鼠关节炎(AIA)模型中对临床评分的改善作用。通过在实验第0天在大鼠左脚脚掌皮下注射0.1mL佐剂诱导构建大鼠AIA模型，免疫后第13天，大鼠开始出现关节炎临床症状。第13天开始给药，Vehicle组的平均临床评分逐渐升高，至第27天达到9.00分，提示佐剂诱导的关节炎模型的成功建立。临床评分最后一天(第27天)时，全部受试物都对大鼠关节炎临床评分有抑制作用，其中优选化合物的3mg/kg BID组对关节炎大鼠临床评分降低至4以下。
与Vehicle组的临床评分相比，所有受试药物组在Day27临床评分降低(P＜0.0001)。通过分析每组每只动物的临床评分曲线，计算曲线下面积AUC，通过组间AUC平均值(参见附图6)，计算各给药组相对于Vehicle组的抑制率，其中受试物CDD450的9mg/kg BID组，优选化合物的1mg/kg BID组和3mg/kg BID组的抑制率分别为47.1％，46.7％和55.2％。计算公式如下：
结论：本发明的优选化合物在大鼠关节炎炎症模型中同剂量下的治疗效果显著优于阳参化合物CDD450，大鼠后足CT图片(参见附图7)显示优选化合物体内治疗效果非常突出，其在3mg/kg剂量下的治疗效果优于阳参化合物9mg/kg剂量的治疗效果。综上，本发明的优选化合物具有出色的抗炎作用。
测试例6
1.实验目的
评价SD大鼠每天1次连续14天经口灌胃给予本发明优选化合物后可能引起毒性反应的性质、程度、量效和时效关系，同时研究其毒代动力学特征，了解毒性研究中暴露剂量与毒理学结果之间的关系，为后续试验设计提供参考。
2.实验方法
66只健康适用的SD大鼠，SPF级，雌雄各半，雄性动物体重范围为248.2-270.1g，雌性动物体重范围为180.1-205.4g。按性别和体重随机分为13组，第1-7组为毒性实验组，每组每性别3只动物；第8-13组为毒代实验组，每组每性别2只动物。实验期间所有动物每天1次，连续14天，经口灌胃给于溶媒或受试物，第1组为溶媒对照组；第2/8、3/9、4/10组给于受试物为阳参CDD450；第5/11、6/12、7/13组给于本发明优选化合物。给药体积均为10mL/kg，给药剂量如下：
第1组：动物给药剂量为0mg/kg(溶媒对照)；
第2/8、3/9、4/10组：雄性动物给药剂量分别为10mg/kg、30mg/kg和60mg/kg，雌性动物给药剂量分别为6mg/kg、12mg/kg和30mg/kg；
第5/11、6/12、7/13组：雄性动物给药剂量分别为6mg/kg、20mg/kg和60mg/kg，雌性动物给药剂量分别为3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg。
适应期，所有动物于Day 1进行1次详细的临床观察、体重称量、每天进行2次笼边观察。
实验期间，所有存活动物每天进行2次笼边观察(计划解剖的动物于解剖当天进行1次笼边观察)；第1-7组所有存活动物在Day 1-Day 14每天给药后观察一次，第8-13组动物仅在笼边观察出现异常时进行详细临床观察；实验期间对第1-13组所有存活动物于Day 1、Day 4、Day 7、Day 10和Day 14给药前各称重1次，计划解剖动物在解剖前(Day 15)称重1次；测定第1-7组动物在Day 2-Day 3、Day 6-Day 7、Day 10-Day 11和Day 13-Day 14的耗食量并记录；且计划解剖(Day15)的存活动物进行临床病理学检查(包括：血液学、凝血、血清生化和尿液分析)。
临检样本采集前所有动物(第1-7组)禁食过夜(12.5h)但不禁水，于Day 15肌肉注射舒泰麻醉后经腹主动脉穿刺采集血样(大约4.8mL)，用于血液学、凝血和血清生化学分析。
解剖及大体观察，第1-7组每组存活动物在给药期末进行剖检，同时取组织器官称重并计算脏器系数。
第8-13组动物于首次给药Day 1、Day 7和末次给药Day 14各采集1轮毒代动力学血样，Day 1：共8个采集时间点，分别为给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h和24h(下次给药前)；Day7和Day 14共9个采集时间点，分别为给药前，给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h和24h。用已验证过的LC-MS/MS分析方法检测血浆中阳参CDD450和优选化合物的浓度，采用Phoenix 7.0非房室模型计算药物的AUC(0- t)、Cmax和Tmax。第8-13组动物，在末次给药采样结束后被安乐死。
3.实验结论
在本试验条件下，未观察到与供试品相关的毒性反应。
以上对本发明技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。

Claims (10)

  1. 一种式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药：
    其中，
    X选自CH或N；
    Y选自化学键、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、4-7元杂环基；
    环A、环B相同或不同，彼此独立地选自C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基、C3-12环烷基；
    每个R相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C(R1)(R2)(R3)、-P(＝O)(R21)(R22)；
    其中，R1、R2相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基；或者，R1、R2与它们连接的原子一起形成任选被1个，2个或更多个R’取代的下列基团：C3-8环烷基或3-10元杂环基；每个R’相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
    R3选自H、氘、卤素、CN、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、HO-C1-6烷基、C3-8环烷基、-(CH2)mC(O)R8、-(CH2)mC(O)NR9R10、-S(O)n-R11、-(CH2)mCOOR12；
    每个R4、R7相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、羟基、氨基、C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基；
    R5、R6相同或不同，彼此独立地选自H、氘、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1- 6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基；
    R8、R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自H、氘、无取代或任选被1个，2个或更多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基；每个Ra相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、氨基、羟基、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者R9、R10与它们连接的N原子一起形成无取代或任选被1个，2个或更多个Rb取代的下列基团：3-10元杂环基或5-10元杂芳基；每个Rb相同或不同，彼此独立地选自氘、卤素、CN、氧代(＝O)、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
    R21、R22相同或不同，彼此独立地选自H、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基；
    r选自1、2或3；
    p、q相同或不同，彼此独立地选自0、1、2、3或4；
    m选自0-6的整数；
    n选自0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自N；
    优选地，X选自CH；当X为CH时，R7可以取代该位置的H，优选地，X-R7选自C-CN；
    优选地，Y选自C1-3烷基、氘代C1-3烷基、4-6元杂环基；
    优选地，Y选自亚甲基、氘代亚甲基(-CD2-或-CHD-)、亚乙基(-CH(CH3)-或-CH2CH2-)、-C(CH3)2-、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、氮杂环丁基；
    优选地，Y选自-CH2-、-CD2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或氮杂环丁基；
    优选地，环A、环B相同或不同，彼此独立地选自C6-10芳基、5-10元杂芳基；
    优选地，环A、环B相同或不同，彼此独立地选自苯基或含有1-3个选自N、O、S的杂原子的5-6元杂芳基；
    优选地，环A选自吡啶基或苯基；
    优选地，环B选自嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、吡啶氮氧化物基或苯基。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，每个R相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、-C(R1)(R2)(R3)或-P(＝O)(R21)(R22)；
    优选地，R1、R2相同或不同，彼此独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基；或者，R1、R2与它们连接的原子一起形成C3-8环烷基；
    优选地，R1、R2彼此独立地选自甲基、环丙基；或者，R1、R2与它们连接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基；
    优选地，R3选自CN、羟基、氨基、-C(O)R8、-C(O)NR9R10、-S(O)2-R11、-COOR12；
    优选地，R8、R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基；或者R9、R10与它们连接的N原子一起形成无取代或任选被1个、2个或更多个Rb取代的下列基团：3-8元杂环基；每个Rb相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、氧代(＝O)、羟基、C1- 6烷基、C1-6烷氧基；
    优选地，R8、R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自H、C1-3烷基、C3-6环烷基；或者R9、R10与它们连接的N原子一起形成无取代或任选被1个、2个或更多个Rb取代的下列基团：3-6元杂环基；每个Rb相同或不同，彼此独立地选自羟基、C1-6烷基；
    优选地，R8、R11彼此独立地选自甲基；
    优选地，R9、R10相同或不同，彼此独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基；或者R9、R10与它们连接的N原子一起形成被1个或2个Rb取代的氮杂环丁基、哌嗪基；每个Rb相同或不同，彼此独立地选自羟基或甲基；
    优选地，R9、R10相同或不同，彼此独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基；或者 R9、R10与它们连接的N原子一起形成3-羟基-1-氮杂环丁基或4-甲基哌嗪-1-基；
    优选地，R3选自CN、羟基、氨基、-CONH2、-SO2CH3、-COCH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CONH-环丙基、-CON(CH3)2、-C(CH3)2(OH)、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5；
    优选地，R21、R22相同或不同，彼此独立地选自H、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
    优选地，R21、R22均选自甲基。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，每个R4、R7相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、C1-6烷基；
    优选地，每个R4、R7相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、甲基；
    优选地，R4选自甲基或F；
    优选地，R7选自F或CN；
    优选地，R5、R6相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、C1-6烷基；
    优选地，R5、R6相同或不同，彼此独立地选自卤素、甲基；
    优选地，R5选自甲基；
    优选地，R6选自Cl、Br或甲基；
    优选地，r选自1或2；
    优选地，p选自2或3；
    优选地，q选自1或2；
    优选地，m选自0或1；
    优选地，n选自2。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
    其中，X、Y、环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、p、q具有如权利要求1-4任一项所述的定义；
    优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
    其中，X、Y、R、R4、R5、R6、R7、r、p、q具有如权利要求1-4任一项所述的定义，Z1、Z2、Z3相同或不同，彼此独立地选自N、N(O)或CH；
    优选地，Z1选自N，Z2选自N、N(O)或CH，Z3选自N、N(O)或CH；
    优选地，Z1选自CH，Z2选自N、N(O)或CH，Z3选自N、N(O)或CH；
    优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
    其中，X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、p、q具有如权利要求1-4任一项所述的定义；Z1、Z2、Z3相同或不同，彼此独立地选自N、N(O)或CH；
    优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：

    其中，X、Y、环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、p、q具有如权利要求1-4任一项所述的定义；
    优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：

    其中，X、Y、R、R4、R5、R6、R7、r、p、q具有如权利要求1-4任一项所述的定义；
    优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
    其中，Y、R1、R2、R3、R4、q具有如权利要求1-4任一项所述的定义；
    优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
    其中，R1、R2、R4、R9、R10、Y、q具有如权利要求1-4任一项所述的定义；
    优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
    其中，R9、R10具有如权利要求1-4任一项所述的定义。
    优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
    其中，Y、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R、p、q具有如权利要求1-4任一项所述的定义；
    优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：

    其中，Y、R4、R6、R、q具有如权利要求1-4任一项所述的定义；
    其中，
    Z1、Z2、Z3相同或不同，彼此独立地选自N、N(O)或CH；
    优选地，Z1选自N，Z2选自N、N(O)或CH，Z3选自N、N(O)或CH；
    优选地，Z1选自CH，Z2选自N、N(O)或CH，Z3选自N、N(O)或CH；
    优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：
    其中，Y、R4、R6、R具有如权利要求1-4任一项所述的定义。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：










    优选地，所述式I所示的化合物选自如下所示的结构：









  7. 一种药物组合物，其包含权利要求1-6任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药中的至少一种。
  8. 权利要求1-6任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药中的至少一种或权利要求7所述的药物组合物在制备药物中的应用，
    优选地，所述药物为诊断、预防和/或治疗p38α-MK2介导的疾病或病症的药物；
    优选地，所述药物为p38α-MK2抑制剂。
  9. 一种用于诊断、预防和/或治疗p38α-MK2介导的疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者单独施用治疗有效量的至少一种权利要求1-6任一项所述的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或其前药，或权利要求7所述的药物组合物，或任选地，和至少一种其他类型的治疗剂组合。
  10. 根据权利要求8所述的应用或根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述p38α-MK2介导的疾病或症状选自溃疡性结肠炎、炎症性肠炎、克罗恩病、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、骨疾病、骨关节炎、感染性休克、内毒素休克、关节炎、败 血症、哮喘、慢性阻塞性肺病、cryopyrin相关的周期性综合症、类风湿性关节炎、化脓性汗腺炎、强直性脊椎炎或癌症；优选地，所述疾病或症状选自类风湿性关节炎或强直性脊椎炎。
PCT/CN2023/115579 2022-08-30 2023-08-29 p38α-MK2抑制剂化合物、药物组合物及其应用 WO2024046327A1 (zh)

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