KR20210022646A - 시아노트리아졸 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure pct00211
의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공하며, 여기서, R1, R2, R3, 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다. 본 발명은 추가로, 예를 들어 인간 아프리카 트리파노소마증에 대한 이들 화합물의 치료적 용도; 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이들 화합물을 치료 보조제와 함께 포함하는 조성물을 제공한다.

Description

시아노트리아졸 화합물 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 6월 19일자로 출원된 미국 가출원 제62/687,045호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 상기 미국 가출원의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 시아노트리아졸 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 운동핵편모충목(kinetoplastid) 질환, 구체적으로 인간 아프리카 트리파노소마증(human African trypanosomiasis; HAT), 샤가스병(Chagas disease) 및 리슈만편모충증(leishmaniasis)의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
수면병으로도 공지된 인간 아프리카 트리파노소마증(HAT)은 체체 파리에 물림으로써 전염되는 원생동물 기생충 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei; T.b)에 의해 야기되는 기생충 질환이다. 보고된 수면병 사례 중 95%가 넘는 사례가 티.비. 감비엔세(T.b. Gambiense)에 의해 야기되고 사례 중 5% 미만은 티.비. 로데시엔세(T.b. Rhodesiense)에 의해 야기된다. 상기 질환은 사하라 사막 이남의 36개 아프리카 국가에서 풍토병이며, WHO는 최근에, 2016년에 상기 질환의 5000건 미만의 새로운 사례가 있다고 보고했지만 상당수의 사례가 여전히 보고되지 않은 채로 있을 가능성이 있다. 전염 후 HAT는 기생충이 숙주 내에서 복제되고 확산됨에 따라 2개의 병기로 나타난다. 기생충은 먼저 혈류에 거주하며(제1기); 치료하지 않으면 결국 중추 신경계(CNS)로 들어가 중증 신경 장애를 야기하여 결국 사망을 야기하는 제2기 질환을 초래한다.
수면병의 치료를 위한 4가지의 약물이 등록되었다. 프로토콜은 질환의 병기에 따라 달라진다. 제1 병기 질환을 위한 현재의 표준 치료법으로는 정맥내 또는 근육내 펜타미딘(티.비. 감비엔세의 경우), 또는 정맥내 수라민(티.비. 로데시엔세의 경우)이 있다. 제2 병기 질환을 위한 현재의 표준 치료법으로는 다음이 있다: 정맥내 멜라르소프롤, 또는 경구 니푸르티목스와 조합된 정맥내 멜라르소프롤, 단독의 정맥내 에플로르니틴 또는 니푸르티목스와 조합된 에플로르니틴.이들 약물 전부는 바람직하지 않은 또는 때때로 심각한 부작용을 갖는다. 예를 들어, 유기비소 화합물인 멜라르소프롤(아르소발(Arsobal))을 주사한 환자의 3~10%에서 반응성 뇌병증(경련, 진행성 혼수, 또는 정신병적 반응)이 발병하고, 이러한 사례의 10~70%가 사망에 이른다.
현재의 금 표준 HAT 치료법(NECT)에서는 7일간의 에플로르니틴(일일 2회 주입)과 10일간의 경구 니푸르티목스가 조합된다. 이 치료법의 투여는 자원이 부족한 환경에서 투여하기에 매우 복잡한 주입을 필요로 하기 때문에 어렵다. NECT 투여는 또한 HAT 치료 비용을 유의하게 증가시켰으며, 이로 인해 WHO는 장기간의 NECT 투여의 지속가능성에 의문을 제기하였다. 특히, 현재의 치료법은 질병 통제의 확장 및 궁극적으로 제거 프로그램에 실용적이지 않을 것임이 분명하다. 따라서 HAT를 위한 더 안전하고 더 효과적이며 "사용하기 쉬운" 경구용 약물에 대한 긴급한 요구가 있다.
가장 발전된 새로운 분자는 DNDi 임상 후보 펙시니다졸이며, 이에 대하여 4일 동안 1800 mg, 이어서 6일 동안 1200 mg의 경구 투약 요법의 안전성 및 효능을 결정하기 위하여 2단계 시험이 진행 중이다. 300명의 환자에 대한 안전성 중간 분석은 이 화합물이 적어도 현재 NECT 치료법만큼 효과적임을 시사한다. 새로운 펙시니다졸에 대한 시험은 NECT 치료법에 필요한 주입을 성공적으로 대체할 잠재력이 있지만, 이른바 보고된 낮은 안전역 및 10일간의 장기 투약(이때 알약 부담이 높음)은 자원이 부족한 환경에서 여전히 어려운 요법이다. 따라서 안전 모니터링이 필요 없는 신규한 단기 과정 경구 치료법을 확인하는 것이 매우 중요하다. 본 발명자는 본 발명자의 신약 후보를, 이러한 화합물과 조합되어 그의 효능을 향상시킬 수 있고/있거나 안전역을 개선시킬 수 있는 임의의 경구 약제로서의 펙시니다졸(및 SCYX-7158)과 조합하면 치료 요법이 유의하게 개선될 수 있을 가능성을 지속적으로 평가할 것이다.
아메리칸 트리파노소마증으로도 칭해지는 샤가스병은 편모가 있는 원생동물인 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)에 의해 야기되는 열대성 기생충 질환이다. 티. 크루지는 일반적으로 흡혈노린재아과(subfamily Triatominae)(침노린재과(family Reduviidae))의 흡혈 "키싱 버그(kissing bug)"에 의해 인간 및 다른 포유동물에게 전염된다.
샤가스병은 주로 아메리카에서 발병한다. 이것은 21개의 중남미 국가; 구체적으로 멕시코, 중미, 및 남미의 가난한 시골 지역에서 풍토병이다. 라틴 아메리카의 시골로부터 도시 지역으로의, 그리고 세계의 다른 지역으로의 대규모 인구 이동으로 인해 샤가스병의 지리적 분포가 증가했으며 많은 국가, 구체적으로 유럽에서 사례들이 주지되었다. 미국에는 트리아토민 버그(triatomine bug)가 있지만, 단지 매우 드물게 벡터 매개 샤가스병 사례가 문서화된 바 있다.
매해, 전 세계적으로 1000만명 내지 1500만명으로 추산되는 사람이 샤가스병에 감염되는데, 이들 중 대부분은 자신이 감염된 것을 모른다. 매해, 14,000명의 사람이 이 질환 때문에 사망한다. 중남미에서, 말라리아를 비롯한 다른 어떤 기생충-매개 질환보다도 샤가스로 인해 더 많은 사람이 사망한다. CDC는, 공개된 혈청 유병률 수치를 이민자 집단에 적용함으로써, 트리파노소마 크루지 감염자가 300,000명 넘게 미국에 거주하는 것으로 추정한다. 미국에서 샤가스병에 걸린 대부분의 사람들은 풍토병 국가에서 감염되었다.
샤가스병에는 급성기 및 만성기가 있다. 치료하지 않으면 감염은 평생 지속된다. 급성 샤가스병은 감염 직후 발생하고 최대 몇 주 또는 몇 달까지 지속될 수 있으며, 순환 혈액에서 기생충이 발견될 수 있다. 감염은 경미하거나 무증상일 수 있다. 주입 부위(기생충이 피부 또는 점막에 들어간 부위) 주변에 열 또는 부기가 있을 수 있다. 드물게, 급성 감염은 심장 근육 또는 뇌 및 뇌 주변의 내벽에 중증 염증을 일으킬 수 있다. 초기 급성기는 항기생충 치료에 대하여 반응성이고, 이때 치유율은 60~90%이다. 급성기 이후, 대부분의 감염된 사람들은 혈액에서 기생충이 거의 또는 전혀 발견되지 않는 장기적인 무증상 형태의 질환("만성 불확정"으로 칭해짐)에 들어간다. 이 기간 동안 대부분의 사람들은 감염 사실을 알지 못한다. 많은 사람들이 평생 무증상 상태로 남아 있을 수 있으며 샤가스-관련 증상이 나타나지 않을 수 있다. 그러나, 감염된 사람들 중 20~30%로 추산되는 사람들이 일생 동안 쇠약 및 때때로 생명을 위협하는 의학적 문제가 발생할 것이다.
샤가스병의 증상은 감염 경과에 따라 달라진다. 초기 급성 병기에서, 증상은 경증이고, 보통은 감염 부위에서 국소 종창만이 발생될 뿐이다. 초기 급성기는 항기생충 치료에 대하여 반응성이고, 이때 치유율은 60~90%이다. 4~8주 후에, 활동성 감염 개체는 샤가스병의 만성기에 진입하는데, 그 동안에는 만성 감염 개체의 60~80%가 평생 동안 무증상 상태이다.
샤가스병에 대한 백신은 존재하지 않는다. 샤가스병의 치료는 기생충을 사멸시키고 징후 및 증상을 관리하는데 초점을 맞추고 있다.
샤가스병의 급성기 동안에, 치료를 위해 현재 이용가능한 약물로는 벤즈니다졸 및 니푸르티목스가 있다. 일단 샤가스병이 만성기에 도달하면, 의약은 질환의 치유에 효과적이지 않다. 그 대신에, 치료가 특정 징후 및 증상에 따라 달라진다. 그러나, 이러한 현재 통용되는 치료법의 문제는 그의 다양한 부작용, 치료 기간, 및 치료 중 의학적 감독에 대한 필요성을 포함한다.
리슈만편모충증은 리슈마니아(Leishmania) 속에 속하는 원생동물 기생충에 의해 야기되는 질환이며, 특정 샌드플라이(sand fly) 종에 물려 전염된다.
리슈만편모충증은 대부분 개발도상국의 질환이며, 소수의 사례(대부분 군대가 고국에서 멀리 주둔하는 경우)를 제외하고는 선진국에서는 거의 알려져 있지 않다. 리슈만편모충증은 많은 열대 및 아열대 국가에서 전염될 수 있으며 약 88개의 국가의 일부에서 발견된다. 대략 3억 5천만명이 이 지역에 살고 있다. 리슈만편모충증이 발견되는 환경은 중남미의 열대 우림에서 서아시아 및 중동의 사막에 이르기까지 다양하다. 이것은 전 세계적으로 무려 1200만명에게서 발생하며, 매해 150만건~200만건의 새로운 사례가 있다. 내장 리슈만편모충증 형태는 매해 500,000건의 새로운 사례의 추산 발생률 및 60,000건의 사망을 갖는다. 전 세계의 내장 리슈만편모충증 사례 중 90%를 넘는 사례가 인도, 방글라데시, 네팔, 수단 및 브라질에 있다. 카불은 2004년 현재 약 67,500건의 사례로 세계에서 가장 큰 피부 리슈만편모충증 중심지로 추정된다.
리슈만편모충증의 4가지 주요 형태가 있다. 피부 리슈만편모충증이 가장 일반적인 형태의 리슈만편모충증이다. 칼라-아자르(kala-azar)로도 칭해지는 내장 리슈만편모충증은 기생충이 주요 장기로 이동하는 가장 심각한 형태이다. 내장 리슈만편모충증은 기생충 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani)에 의해 야기되며, 치료하지 않으면 잠재적으로 치명적이다. 현재, 어떠한 백신도 일상적으로 사용되고 있지 않다.
내장 리슈만편모충증을 위한 2가지 주요 요법제로는 안티몬 유도체인 소듐 스티보글루코네이트(펜토스탐(PENTOSTAM)®) 및 메글루민 안티모니에이트(글루칸팀(GLUCANTIM)®)가 있다. 소듐 스티보글루코네이트는 약 70년간 사용되어 왔으며, 이 약물에 대한 내성이 점점 문제가 되고 있다. 게다가, 치료가 비교적 오래 걸리며, 고통스럽고, 바람직하지 않은 부작용을 야기할 수 있다. 암포테리신(암비솜(AmBisome))이 현재 선택된 치료법이다. 밀테포신(임파비도(Impavido)) 및 파로모마이신이 대안적인 다른 치료법이다. 이들 약물은 90%가 넘는 환자를 확실하게 치유하는 것으로 알려져 있다. 암포테리신(암비솜)은 광범위하며 정맥으로 주어져야 하고; 병에 걸린 대부분의 환자에게 가격이 적당하지 않다. 파로모마이신은, 가격이 적당하기는 하지만, 3주 동안의 근육내 주사를 필요로 하며; 순응도가 주요 쟁점이다. 밀테포신은 경구용 약물이며, 다른 약물보다 더 효과적이고 더 양호한 내약성을 갖는 것으로 나타났다. 그러나, 최기형성 및 약동학적 특성으로 인한, 밀테포신의 사용과 관련된 문제가 있다. 밀테포신은 훨씬 더 느리게 신체로부터 제거되는 것으로 나타났으며, 치료가 종료된지 5개월 후에도 여전히 검출가능하였다. 치료 후 5개월이 넘게 혈액 중 치료용량 미만의(subtherapeutic) 밀테포신 농도의 존재는 내성 기생충의 선발에 기여할 수 있고; 게다가 밀테포신의 최기형성 위험을 예방하기 위한 조치가 재고되어야 한다. 이로 인해, 병에 걸린 집단이 밀테포신을 복용하는 것을 약간 꺼리게 되었다.
전술한 것을 고려하면, 신규 화합물을 항기생충제로서 개발하는 것이 바람직하다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시킨다.
노바티스(Novartis)는 약 2백만가지의 화합물을 사용하여 전체 세포 기반 고처리량 스크리닝을 수행하였으며, 10 μM 농도에서 티. 브루세이 브루세이(T. brucei brucei; Tbb)에 대해 50% 초과의 성장 억제를 나타내는 약 28,000개의 히트(hit)를 수득하였다. 생물학적 분석들의 배터리를 사용한 히트의 추가의 생물중심적 특성화에 의해, 현재의 시아노트리아졸 계열이 티. 브루세이 브루세이의 가장 강력한 "농도 및 시간 의존성" 사멸성(cidal) 억제제 중 하나로 확인되었다. 이 화합물 계열은 티.비. 감비엔세 및 티.비. 로데시엔세에 대하여 활성을 가질 뿐만 아니라 티. 크루지(샤가스병의 원인 유기체) 및 엘. 도노바니(내장 리슈만편모충증의 원인 에이전트)에 대해서도 활성을 가졌다.
본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure pct00001
(여기서, R1, R2, R3, 및 R4는 본원에 정의된 바와 같음)의 화합물(이의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 용매화물을 포함함)에 관한 것으로서, 이들은 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료에 유용하다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
또한 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 적어도 하나의 추가 치료제를 더 포함할 수 있다. 펙시니다졸 및 SCYX-7158, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 추가 치료제가 특히 관심이 있다.
본 발명의 화합물은 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료법에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
또한 본 발명은 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제1 치료제를 선택적으로 제2 치료제와 함께 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 제1 치료제는 본 발명의 화합물이고, 제2 치료제는 하나의 다른 유형의 치료제이다.
추가로 본 발명은 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 선택적으로 하나의 다른 유형의 치료제인 제2 치료제와 함께 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1가지 이상, 바람직하게는 1 내지 2가지의 다른 약제(들)와 조합되어, 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 기타 특징 및 장점은 하기 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용] 및 [청구범위]로부터 명백할 것이다.
I. 화합물
제1 실시 형태에서, 본 발명은 특히 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure pct00002
의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공하며, 여기서,
R1, R2 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이며;
R3은 페닐, 및 탄소 원자와 N, NRa, O, 및 S(O)p로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 상기 페닐 및 헤테로아릴은 0~4개의 R3A로 치환되며;
각각의 R3A는 할로겐, CN, OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C(O)-C1-C4 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며;
R1, R2 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이며;
각각의 Ra는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 p는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된다.
제2 실시 형태에서, 본 발명은 R3이 페닐인 본원의 임의의 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 R3이 Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 4-F-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 4-Cl-Ph, 4-Br-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 2-OMe-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 2-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 2-CN-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 2-C(O)Me-Ph, 1,1’-비페닐-2-일, 3,4-디F-Ph, 3,5-디F-Ph, 2-F-4-Cl-Ph, 3-F-4-Cl-Ph, 2-Cl-4-F-Ph, 3-Cl-4-F-Ph, 2,4-디Cl-Ph, 2-CF3-4-F-Ph, 2-CF3-5-F-Ph, 2-CN-4-F-Ph, 2-F-3-CN-Ph, 2-F-5-CN-Ph, 2-CN-4-F-Ph, 2-OMe-4-F-Ph, 2-OMe-5-F-Ph, 2-Cl-4-OMe-Ph, 2-OMe-5-Cl-Ph, 2-OMe-4-OMe-Ph, 2-OMe-5-OMe-Ph, 3-Me-4-CF3-Ph, 2-CF3-4-F-Ph, 2-CF3-4-OMe-Ph, 2-OMe-5-OCF3-Ph, 2,4,5-트리F-Ph, 2-Cl-4,5-디F-Ph, 2,6-디Cl-Ph, 2-CF3-Ph, 2-Cl-4-CF3-Ph, 2,4-디F-Ph, 및 4-에티닐-Ph(여기서, Ph는 페닐을 나타냄)로부터 선택되는 본원의 임의의 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 R3이 피리디닐인 본원의 임의의 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 R3이 피리드-4-일, 2-F-피리드-3-일, 6-F-피리드-3-일, 2-F-피리드-4-일, 3-F-피리드-4-일, 2-Cl-피리드-3-일, 2-Cl-피리드-4-일, 2-CF3-피리드-4-일, 3-Cl-피리드-4-일, 3-CF3-피리드-4-일, 2-CF3-피리드-3-일, 및 4-CF3-피리드-3-일로부터 선택되는 본원의 임의의 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 R1, R2 또는 R3 중 적어도 하나가 H인 본원의 임의의 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 본원의 임의의 실시 형태의 화합물로서, 하기 화학식 IA:
[화학식 IA]
Figure pct00003
인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 본원의 임의의 실시 형태의 화합물로서, 하기 화학식 IB:
[화학식 IB]
Figure pct00004
인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 본원의 임의의 실시 형태의 화합물로서, 하기 화학식 IC:
[화학식 IC]
Figure pct00005
인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 R3A가 -Me, -OH, -F , -Cl, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OMe, -OCF3 및 -O-CH2-CF3으로부터 독립적으로 선택되는 본원의 임의의 실시 형태의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 1-(2-(5-(2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-플루오로-2-(피롤리딘-1-일)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-메틸피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-시아노-4-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로-4-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2,6-디클로로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로-4-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2,4-디클로로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴, 1-(2-(5-(4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(5-시아노-2-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-시아노페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-시아노-2-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(2,4,5-트리플루오로페닐)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-시아노페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-클로로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-아세틸페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2,4-디메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-시아노페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2,4-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2,5-디메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-에티닐페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-브로모페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-클로로-4-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-([1,1'-비페닐]-2-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-클로로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3,4-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3,5-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-페닐이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-클로로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴로부터 선택된다.
본 발명은 신규한 부류의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이러한 화합물을 사용하여 기생충과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 화합물은 리슈만편모충증, 인간 트리파노소마증 및/또는 샤가스병을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 기생충의 병상 및/또는 증상을 억제, 개선 또는 근절하는 데 효과적이다.
또 다른 실시 형태에서, 본원에 개시된 성장 억제 분석법을 사용하면 본 발명의 화합물은 ≤ 10 μM의 IC50 값, 바람직하게는, ≤ 5 μM의 IC50 값, 더 바람직하게는, ≤ 1.0 μM의 IC50 값, 더욱 더 바람직하게는, ≤ 0.5 μM의 IC50 값을 나타낸다.
II. 다른 실시 형태
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 기생충과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
제약 조성물은 리슈만편모충증의 치료 또는 예방에 유용하다.
제약 조성물은 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료 또는 예방에 유용하다.
제약 조성물은 샤가스병의 치료 또는 예방에 유용하다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 추가 치료제를 더 포함하는, 위에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 단독으로, 또는 선택적으로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합하여 치료법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 단독으로, 또는 선택적으로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합하여 리슈만편모충증, 인간 아프리카 트리파노소마증, 또는 샤가스병을 치료하기 위한, 치료법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 리슈만편모충증, 인간 아프리카 트리파노소마증, 또는 샤가스병의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 단독으로, 또는 선택적으로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 리슈만편모충증, 인간 아프리카 트리파노소마증, 또는 샤가스병의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 제1 치료제는 본 발명의 화합물이며, 제2 치료제는 하나의 다른 유형의 치료제이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 또한 리슈만편모충증, 인간 아프리카 트리파노소마증, 또는 샤가스병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 단독의, 또는 선택적으로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와 조합된 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 치료법에서 동시 사용, 별개 사용 또는 순차적 사용을 위한, 본 발명의 화합물과 추가 치료제(들)의 병용 제제를 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 리슈만편모충증, 인간 아프리카 트리파노소마증, 또는 샤가스병의 치료에 있어서 동시 사용, 별개 사용 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물과 추가 치료제(들)의 병용 제제를 제공한다. 본 화합물은 본원에 기술된 제약 조성물로서 투여될 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 리슈만편모충증, 인간 아프리카 트리파노소마증, 또는 샤가스병의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 선택적으로 하나의 다른 유형의 치료제인 제2 치료제와 함께 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 조합된 제약 조성물 또는 조합된 방법 또는 조합된 용도에 사용되는 추가 치료제(들)는 다음 치료제 중 1가지 이상, 바람직하게는 1 내지 3가지로부터 선택된다: 리슈만편모충증의 치료를 위하여, 메글루민 안티모니에이트, 스티보글루코네이트, 암포테리신(Amphotericin), 밀테포신(Miltefosine) 및 파로모마이신; 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료를 위하여, 펜타미딘, 수라민, 멜라르소프롤, 에플로르니틴, 펙시니다졸 및 SCYX-7158; 및 샤가스병의 치료를 위하여, 벤즈니다졸, 니푸르티목스 및 암포테리신 b.
본 발명의 다양한(열거된) 실시 형태가 본원에 기술된다. 각각의 실시 형태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가 실시 형태를 제공할 수 있음이 인식될 것이다. 또한, 실시 형태들의 각각의 개별적인 요소는 그 자신의 독립적인 실시 형태임이 이해된다.
본 발명의 다른 특징은 예시적인 실시 형태에 대한 위의 설명 과정에서 명백해질 것이며, 이러한 실시 형태는 본 발명의 예시를 위하여 제공된 것으로, 이를 제한하고자 하는 것이 아니다.
III. 정의
이상에서 및 이하에서 사용되는 일반적인 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 바람직하게는 본 발명의 맥락 내에서 다음의 의미를 가지며, 더욱 일반적인 용어가 사용되는 경우에는 어디에서든 서로 독립적으로 더욱 구체적인 정의에 의해 대체되거나 또는 유지될 수 있으며, 따라서 본 발명의 더욱 상세한 실시 형태를 정의할 수 있다.
본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 명백하게 달리 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하고자 하는 것으로, 청구된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
본 발명의 맥락에서 (특히, 청구범위의 맥락에서) 사용되는 단수형 용어("a", "an", "the") 및 유사 용어는 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 또는 맥락에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형과 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로원자"라는 용어는 질소(N), 산소(O) 또는 황(S) 원자, 특히 질소 또는 산소를 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 원자가가 만족되지 않은 임의의 헤테로원자는 원자가를 만족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"이라는 용어는 일반식 CnH2n +1의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알칸 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들어, "C1-C10 알킬" 또는 "C1 내지 C10 알킬"이라는 용어는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 1가, 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸프로필, 헥실, 2-메틸펜틸, 헵틸 등)를 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-C6 알킬렌" 또는 "C1 내지 C6 알킬렌"이라는 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 2가, 직쇄, 또는 분지쇄 지방족 기(예를 들어, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), n-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소-프로필렌(-CH(CH3)CH2-), n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌 등)를 지칭한다.
"알콕시"라는 용어는 R이 알킬 기를 나타내는 -O-R 또는 -OR로도 나타낼 수 있는, 산소에 연결된 알킬을 지칭한다. "C1-C6 알콕시" 또는 "C1 내지 C6 알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하고자 한다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예컨대, n-프로폭시 및 이소프로폭시) 및 t-부톡시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 마찬가지로, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 표시된 탄소 원자 수를 갖는 상기에 정의된 알킬 기가 황 가교체를 통하여 부착된 것; 예를 들어, 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드(치환체로서 바람직한 할로겐은 불소 및 염소임)일 수 있다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된, 특정된 탄소 원자 수를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하고자 한다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 및 헵타클로로프로필을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 할로알킬의 예는 또한 하나 이상의 불소 원자로 치환된, 특정된 탄소 원자 수를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하고자 하는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로알콕시"는 표시된 탄소 원자 수를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기가 산소 가교체를 통하여 부착된 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 할로알콕시" 또는 "C1 내지 C6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시 기를 포함하고자 한다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 및 펜타플루오로톡시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 마찬가지로, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 표시된 탄소 원자 수를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기가 황 가교체를 통하여 부착된 것; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
용어 "옥소" 또는 -C(O)-는 카르보닐 기를 지칭한다. 예를 들어, 산, 에스테르, 아미드, 락톤, 또는 락탐 기의 케톤, 알데히드, 또는 일부.
용어 "시클로알킬"은 단환식, 이환식 또는 다환식 고리 시스템을 포함하는, 완전 수소화된 고리인 비방향족 탄소환식 고리를 지칭한다. "C3-C8 시클로알킬" 또는 "C3 내지 C8 시클로알킬"은 C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8 시클로알킬 기를 포함하고자 한다. 예시적인 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 노르보르닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"아릴"이라는 용어는 단일(예컨대, 페닐) 또는 융합 고리 시스템(예컨대, 나프탈렌)을 갖는 6원 내지 10원 방향족 탄소환식 모이어티를 지칭한다. 전형적인 아릴 기로는 페닐 기가 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "벤질"이라는 용어는 수소 원자들 중 하나가 페닐 기로 대체된 메틸 기를 지칭한다.
"헤테로시클로알킬"은 본 출원에 정의된 바와 같은 시클로알킬을 의미하며, 단, 표시된 고리 탄소들 중 하나 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - 및 -S(O)2-로부터 선택되는 모이어티로 대체되고, 여기서, R은 수소, C1- 4알킬 또는 질소 보호기(예를 들어, 카르보벤질옥시, p-메톡시벤질 카르보닐, t-부톡시카르보닐, 아세틸, 벤조일, 벤질, p-메톡시-벤질, p-메톡시-페닐, 3,4-디메톡시벤질 등)이다. 예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로시클로알킬은 에폭시, 아지리디닐, 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 모르폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐론, 피라졸리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 티오모르폴리노, 술파노모르폴리노, 술포노모르폴리노, 옥타히드로피롤로[3,2-b]피롤릴 등을 포함한다.
"부분 포화 복소환"이라는 용어는 단일 고리, 이환식 고리(융합 고리를 포함함)로 존재할 수 있고 부분적으로 수소화된 비방향족 고리를 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 상기 복소환식 고리는 일반적으로, -O-, -N=, -NR-, 및 -S-로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자(바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자)를 함유하는 5원 내지 10원 고리이다. 부분 포화 복소환식 고리는 디히드로푸라닐, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피리디닐, 이미다졸리닐, 1H-디히드로이미다졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-크로메닐, 옥사지닐 등과 같은 기를 포함한다. 부분 포화 복소환식 고리는 또한 복소환식 고리가 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 기들(예를 들어, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐(또는 2,3-디히드로인돌릴), 2,3-디히드로벤조티오페닐, 2,3-디히드로벤조티아졸릴 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-b]피라지닐 등)을 포함한다.
용어 "부분 또는 완전 포화 복소환"은 단일 고리, 이환식 고리(융합 고리를 포함함) 또는 나선 고리로서 존재할 수 있고 부분적으로 또는 완전히 수소화된 비방향족 고리를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 복소환식 고리는 일반적으로 황, 산소 및/또는 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자(바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자)를 함유하는 3원 내지 12원 고리이다. 용어 "부분 또는 완전 포화 복소환"이 사용되는 경우, 이것은 "헤테로시클로알킬" 및 "부분 포화 복소환"을 포함하고자 한다. 나선 고리의 예는 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 3-아자스피로[5.5]운데카닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 5원 내지 10원 방향족 고리 시스템 내에 적어도 하나의 헤테로원자(예컨대, 산소, 황, 질소 또는 이들의 조합)를 함유하는 방향족 모이어티(예컨대, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1H-벤조[d][1,2,3]티아졸릴 등)를 지칭한다. 헤테로방향족 모이어티는 단일 또는 융합 고리 시스템으로 이루어질 수 있다. 전형적인 단일 헤테로아릴 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 고리이며, 전형적인 융합된 헤테로아릴 고리 시스템은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 내지 10원 고리 시스템이다. 융합된 헤테로아릴 고리 시스템은 함께 융합된 2개의 헤테로아릴 고리 또는 아릴(예컨대, 페닐)에 융합된 헤테로아릴로 이루어질 수 있다.
"복소환"이라는 용어가 사용되는 경우, 이것은 "헤테로시클로알킬", "부분 또는 완전 포화 복소환", "부분 포화 복소환", "완전 포화 복소환" 및 "헤테로아릴"을 포함하고자 한다.
용어 "반대 이온"은 음으로 하전된 화학종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 및 술페이트 또는 양으로 하전된 화학종, 예컨대 나트륨(Na+), 칼륨(K+), 암모늄(RnNHm+, 여기서, n=0~4이며, m=0~4이며, m+n =4임) 등을 나타내기 위하여 사용된다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우, 이것은 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있음을 나타낸다.
본원에 언급되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 적어도 하나의 수소 원자가 비-수소 기로 대체되되, 단, 정상 원자가는 유지되고 치환은 안정한 화합물로 이어짐을 의미한다. 치환체가 케토(즉, =O)이면, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환체는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 고리 시스템(예를 들어, 탄소환식 또는 복소환식)이 카르보닐 기로 치환되거나 이중 결합이라고 하는 경우, 카르보닐 기 또는 이중 결합은 고리의 일부(즉, 내부에 있음)인 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 고리 이중 결합은 2개의 인접 고리 원자 사이에 형성되는 이중 결합(예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자(예컨대, 아민)가 있는 경우, 이들은 본 발명의 다른 화합물을 수득하기 위해 산화제(예컨대, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환될 수 있다. 따라서, 도시되고 청구된 질소 원자는 도시된 질소 및 이의 N-옥시드(N→O) 유도체 둘 다를 커버하는 것으로 여겨진다.
화합물에 대한 임의의 구성요소 또는 화학식에서 임의의 변수가 한 번 넘게 나타나는 경우, 각각의 경우에서의 그의 정의는 기타의 경우마다의 그의 정의와는 관계 없다. 따라서, 예를 들어, 기가 0~3개의 R 기로 치환된 것으로 나타나면, 상기 기는 비치환되거나 또는 3개 이하의 R 기로 치환될 수 있으며, 각각의 경우에 R은 R의 정의와는 독립적으로 선택된다.
치환기에 대한 결합이 고리의 두 원자를 연결시키는 결합을 교차하는 것으로 보이는 경우, 그러한 치환기는 고리상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기는 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 원자를 표시하지 않고 나열된 경우, 그러한 치환기는 치환기에서 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다.
치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용 가능하다.
당업자라면 이해할 수 있는 바와 같이, 예를 들어, 분자 내의 케톤(-CH-C=O) 기는 그의 엔올 형태(-C=C-OH)로 호변이성질체화될 수 있다. 이와 같이, 본 발명은 구조가 호변이성질체들 중 하나만을 도시할 때에도 모든 가능한 호변이성질체를 포함하고자 한다.
"제약상 허용가능한"이라는 어구는 물질 또는 조성물이 제형에 포함되는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료받는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립가능해야 함을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물들"은 화학식 IA의 화합물뿐만 아니라 이성질체, 예컨대 입체이성질체(부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 라세미체를 포함함), 기하 이성질체, 형태 이성질체(conformational isomer)(회전 이성질체 및 회전 장애 이성질체를 포함함), 호변이성질체체, 동위원소 표지된 화합물(중수소 치환을 포함함), 및 고유 형성된 모이어티(예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)도 지칭한다. 염을 형성할 수 있는 모이어티가 존재하면, 염, 특히 제약상 허용가능한 염이 또한 포함된다.
당업자는 본 발명의 화합물이 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 이성질체 형태로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 배치 및 배열에서 차이가 있는 상이한 화합물을 지칭한다.
"거울상 이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 이 용어는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지칭하는 데 사용된다. 본 발명의 화합물에 대한 입체화학을 지정할 때, 2개의 키랄 중심의 알려진 상대 및 절대 배열을 갖는 단일 입체이성질체는 종래의 RS 시스템(예를 들어, (1S,2S))을 사용하여 지정되며; 알려진 상대 배열을 갖지만, 공지되지 않은 절대 배열을 갖는 단일 입체이성질체는 별과 함께 지정되며(예를 들어, (1R*,2R*)); 라세미체는 두 글자로 지정된다(예를 들어, (1R,2R) 및 (1S,2S)의 라세미 혼합물로서 (1RS,2RS); (1R,2S) 및 (1S,2R)의 라세미 혼합물로서 (1RS,2SR))."부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 가지지만, 서로 거울상인 것이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 Cahn-lngold-Prelog R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체일 때, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 구성이 공지되지 않은 분할된 화합물은 (덱스트로- 또는 좌선) 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표시될 수 있으며, 이들은 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시킨다. 대안적으로, 분할된 화합물들은 키랄 HPLC를 통해 상응하는 거울상 이성질체/부분입체이성질체의 각각의 체류 시간에 의해 정의될 수 있다.
본원에 기술된 소정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 포함하고, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
기하 이성질체는 화합물이 이중 결합 또는 분자에 소정량의 구조 강성도를 제공하는 일부 다른 특징을 포함하는 경우 일어날 수 있다. 화합물이 이중 결합을 포함한다면, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 포함한다면, 시클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다.
형태 이성질체(또는 이형태)는 하나 이상의 결합을 중심으로 한 회전에 의해 달라질 수 있는 이성질체이다. 회전 이성질체는 단일 결합만을 중심으로 한 회전에 의해 달라지는 이형태이다.
"회전 장애 이성질체"라는 용어는 분자 내에서의 제한된 회전으로 인한 축 또는 평면 키랄성에 기초한 구조 이성질체를 지칭한다.
달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술(예를 들어, 양호한 분리를 달성하기 위해 키랄 SFC 또는 HPLC 크로마토그래피 칼럼, 예컨대 DAICEL Corp.에서 입수가능한 CHIRALPAK® 및 CHIRALCEL®에서, 적절한 용매 또는 용매들의 혼합물을 사용하여 분리됨)을 사용하여 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 여기에서 제조되는 중간체를 제조하기 위해 사용되는 모든 공정은 본 발명의 일부로 간주된다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 산물이 제조되는 경우, 이들은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
공정 조건에 따라 본 발명의 최종 생성물은 유리(중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태와 염 둘 다는 본 발명의 범주 내에 있다. 원하는 경우, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있으며; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있으며; 본 발명의 이성질체 화합물들의 혼합물은 개별적인 이성질체로 분리될 수 있다.
제약상 허용가능한 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이 예컨대, 제조시 이용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있어서, 본 발명의 범주 내에서 고려된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용가능한 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 개질된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 예를 들어, 제약상 허용가능한 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트/히드록시말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 또는 지나포에이트 염 형태를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
제약상 허용가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용가능한 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄염 및 주기율표의 I 내지 XII열의 금속을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물 중에서 화학량론적인 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로는, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Allen, L.V., Jr., ed., Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 찾아볼 수 있으며, 이의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
수소 결합을 위한 도너 및/또는 억셉터로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공결정 형성제를 사용하여 공결정을 형성할 수 있다. 이들 공결정은 본 발명의 화합물로부터, 공지된 공결정 형성 절차에 의해 제조될 수 있다. 그러한 절차는 결정화 조건 하에서의 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 용액에서 본 발명의 화합물과 공-결정 형성제와의 접촉 및 그에 의해 형성된 공-결정의 단리를 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기술된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 공-결정을 제공한다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 비표지 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태의 화합물을 나타내고자 한다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어, 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대, 3H, 13C, 및 14C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(14C 사용), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석법을 포함하는 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 비표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 아래에서 기술된 반응식 또는 실시예 및 제조예에서 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
게다가, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)로의 대체는 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본 발명의 화합물의 치환체로서 간주되는 것으로 이해된다. 그러한 더 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 풍부 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "동위원소 농축 계수"(isotopic enrichment factor)는 동위원소 존재비와 명시된 동위원소의 자연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환체가 중수소로 표시되는 경우, 그러한 화합물은 각각의 표시된 중수소 원자에 대한 동위원소 농축 계수가 3500 이상(각각의 표시된 중수소 원자에서 52.5% 이상의 중수소 포함), 4000 이상(60% 이상의 중수소 포함), 4500 이상(67.5% 이상의 중수소 포함), 5000 이상(75% 이상의 중수소 포함), 5500 이상(82.5% 이상의 중수소 포함), 6000 이상(90% 이상의 중수소 포함), 6333.3 이상(95% 이상의 중수소 포함), 6466.7 이상(97% 이상의 중수소 포함), 6600 이상(99% 이상의 중수소 포함), 또는 6633.3 이상(99.5% 이상의 중수소 포함)이다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 본원에 기술된 것들과 유사한 공정에 의해, 이용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 화합물은 예컨대, 생체 내 또는 시험관 내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물을 영상화하기 위한, 또는 잠재적인 약학적 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정하는데 있어 표준물 및 시약으로서 다양한 잠재적인 용도를 갖는다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 유용한 정도의 순도로 반응 혼합물 및 제형으로부터 효능이 있는 치료제로의 단리를 견뎌낼 수 있을 정도로 충분히 강한 화합물을 나타냄을 의미한다. 본 발명의 화합물은 N-할로, S(O)2H, 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
"용매화물"이라는 용어는 유기 또는 무기의 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정한 경우, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우, 용매화물은 단리 가능하게 된다. 용매화물 중의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-정렬된 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 단리 가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 용매화의 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "다형체"는 동일한 화학 구조/조성을 갖지만 결정을 형성하는 분자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태(들)를 지칭한다. 본 발명의 화합물은 무정형 고체 또는 결정성 고체로서 제공될 수 있다. 고체로서 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 동결 건조를 사용할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "환자"라는 용어는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 또한, "대상체"는 본 발명의 화합물을 이용한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비-인간 유기체를 지칭한다. 대상체는 또한, 예를 들어, 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시 형태에서, 대상체는 인간이다. 예시적인 대상체는 감염성 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체는 이러한 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질 면에서 이익을 얻을 경우에 이러한 치료를 "필요로 한다"(바람직하게는, 인간).
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 현저한 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환/장애와 관련하여 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 포유동물에서, 특히 인간에서의 질환/장애의 치료를 지칭하며, 다음을 포함한다: (a) 질환/장애의 개선(즉, 질환/장애, 또는 이의 임상 증상 중 적어도 1가지의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소); (b) 질환/장애의 경감 또는 조정(즉, 물리적으로(예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 이들 둘 다에 의한 질환/장애의 퇴행 유발); (c) 대상체가 식별할 수 없는 것들을 포함한, 적어도 1가지의 물리적 파라미터의 경감 또는 개선; 및/또는 (d) 특히, 포유동물이 질환 또는 장애에 취약하나 아직 이를 앓고 있다고 진단되지 않은 경우, 이러한 포유동물에서 발생하는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연.
본 설명에 사용되는 "예방하는" 또는 "예방"은 임상형 질병-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상형 질병-상태의 예방적 치료(즉, 예방 및/또는 위험 감소)를 포함한다. 일반 집단과 비교하여 임상형 질병 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기반하여 예방적 요법을 위한 환자가 선택된다. "예방" 요법은 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉠 수 있다. 1차 예방은 임상형 질병 상태를 아직 보인 바 없는 대상체에서의 치료로서 정의되고, 2차 예방은 동일하거나 유사한 임상형 질병 상태의 제2의 발생의 예방으로서 정의된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "위험 감소" 또는 "위험을 감소시키는"은 임상형 질병 상태의 발생 정도를 낮추는 치료법을 포함한다. 따라서, 1차 및 2차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료적 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 EED 및/또는 PRC2의 감소 또는 억제를 유도하거나, 또는 증상을 개선하거나, 상태를 경감시키거나, 질환 진행을 둔화 또는 지연시키거나, PRC2에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 예방할 본 발명의 화합물의 양을 포함하고자 한다. 조합물에 적용되는 경우, 이 용어는, 조합하여 투여되든지, 연속적으로 투여되든지, 또는 동시에 투여되든지 간에, 예방 또는 치료 효과를 가져오는 활성 성분들을 합한 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 약어는 다음과 같이 정의된다: "1x"는 1회, "2x"는 2회, "3x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "aq"는 수성, "Col”은 컬럼, "eq"는 당량, "g"은 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰 농도, "nM"은 나노몰, "mol"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "RT"는 실온, "ON"은 하룻밤, "atm"은 기압, "psi"는 제곱인치당 파운드, "conc."는 진한, "aq”는 수성”, "sat" 또는 "sat'd"는 포화된, "MW"는 분자량, "mw" 또는 "μwave"는 마이크로웨이브, "mp"는 융점, "Wt"는 중량, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량 분석법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분석법, "LCMS" 또는 "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분석법, "HPLC"는 고속 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박막 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광법, "nOe"는 핵 오버하우저(Overhauser) 효과 분광법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 브로드, "Hz"은 헤르츠, "ee"는 "거울상이성질체 과잉률"이고 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 당업자에게 친숙한 입체화학적 지칭이다.
본원에서 아래에서 사용된 하기 약어는 상응하는 의미를 갖는다:
Aq 수성
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
Bn 벤질
Boc tert-부톡시 카르보닐
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
Bu 부틸
Cs2CO3 무수 탄산세슘
CHCl3 클로로포름
DAST 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드
DBU 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타히드로피리미도[1,2-a]아제핀
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
EA 에틸 아세테이트
Equiv. 당량
Et 에틸
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
i-Bu 이소부틸
i-Pr 이소프로필
KOAc 아세트산칼륨
LiAlH4 리튬 알루미늄 하이드라이드
Me 메틸
MeOH 메탄올
mCPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
MeCN 아세토니트릴
MnO2 이산화망간
N2 질소
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
Ph 페닐
PPh3 트리페닐포스핀
Ph3P=O 트리페닐포스핀 옥시드
Rf 보유 계수
RT 실온(℃)
t-Bu 또는 But tert -부틸
T3P® 프로판 포스폰산 무수물
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
IV. 합성
본 발명의 화합물은 본원에 제공된 방법, 반응식 및 실시예를 고려하여 유기 합성 분야의 숙련자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 알려진 합성 방법과 함께, 또는 당업자에게 이해되는 바와 같은 이의 변형에 의해, 후술되는 방법을 사용되어 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 아래에 기술된 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 반응은 이용되는 시약 및 물질에 적절하고 행해지고 있는 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 수행된다. 유기 합성 분야의 당업자라면 분자 상에 존재하는 작용체가 제안된 변환과 일관되어야 함을 이해할 것이다. 이것은 때때로, 본 발명의 원하는 화합물을 수득하기 위하여 하나의 특정 공정 반응식을 또 다른 것에 대하여 선택하거나 합성 단계들의 순서를 변경하기 위한 판단을 요구할 것이다.
출발 물질은 일반적으로 Aldrich Chemicals(미국 위스콘신주 밀워키 소재)와 같은 상업적 공급처로부터 입수가능하거나 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(예를 들어, 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd-ed., Wiley-VCH Weinheim, Germany (1999)], 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin](증보판 포함)(Beilstein 온라인 데이터베이스를 통해서도 이용가능함)에 일반적으로 기술된 방법에 의해 제조됨).
예시의 목적으로, 하기에 도시된 반응식은 본 발명의 화합물과, 주요 중간체를 합성하기 위한 잠재적 경로를 제공한다. 개별 반응 단계에 대한 더 상세한 설명에 대해서는, 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자라면 다른 합성 경로를 사용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있음을 알 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되어 있고 하기에서 논의되지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 다른 출발 물질 및 시약이 쉽게 치환될 수 있다. 또한, 하기 기술된 방법에 의해 제조된 다수의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 화학을 사용하여 본 개시에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격 작용체의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요성은 원격 작용체의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 변할 것이다. 이러한 보호에 대한 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 이의 사용의 일반 설명에 대해서는, 문헌[Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley (2007)]을 참고한다. 본 발명의 화합물의 제조에 포함되는 보호기, 예컨대 트리틸 보호기는 하나의 위치이성질체로서 나타낼 수 있으나 또한 위치이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
일반 합성 경로 1
Figure pct00006
반응 조건:
a. 극성 비양자성 용매에서 커플링 시약을 이용한 아미드 커플링;
b. Na2CO3 또는 K3PO4와 같은 무기 염기의 존재 하에서 다양한 Pd 촉매를 이용한 스즈키(Suzuki) 커플링.
일반 합성 경로 2
Figure pct00007
반응 조건:
a. Na2CO3 또는 K3PO4와 같은 무기 염기의 존재 하에서 다양한 Pd 촉매를 이용한 스즈키 커플링;
b. 중합체 지지된 산 또는 TFA를 이용한 탈보호;
c. 극성 비양자성 용매에서 커플링 시약을 이용한 아미드 커플링.
아미드 커플링을 위한 일반 절차
Figure pct00008
V. 제약 조성물 및 조합물
본 발명의 화합물은 전형적으로 제약 조성물(예를 들어, 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체)로서 사용된다. "제약상 허용가능한 담체(희석제 또는 부형제)"는 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위하여 당업계에서 일반적으로 허용되는 매체를 지칭하며, 당업자에게 공지된 바와 같이, 일반적으로 안전한 것으로 인식되는(generally recognized as safe, GRAS) 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제(예를 들어, 항균제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 완충제(예를 들어, 말레산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 아세트산, 중탄산나트륨, 인산나트륨 등), 붕해제, 활택제, 감미제, 착향제, 염료 등 및 이들의 조합을 포함한다(예를 들어, 문헌[Allen, L.V., Jr. et al., Remington : The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)] 참조).본 발명의 목적을 위해, 용매화물 및 수화물은 본 발명의 화합물 및 용매(즉, 용매화물) 또는 물(즉, 수화물)을 포함하는 제약 조성물로 간주된다.
제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 안정화된 형태(예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합체 형성제와의 복합체))은 위에 기술된 부형제 중 1가지 이상의 존재 하에 적합한 용매 중에 용해된다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어, 경구로, 예컨대 정제, 캡슐(이들 각각은 지속 방출 또는 시한성 방출 제형을 포함함), 환제, 산제, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액(나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무-건조 분산액을 포함함), 시럽 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사, 또는 주입 기술에 의해(예를 들어, 살균 주사가능 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강 점막으로의 투여를 포함한 비강으로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고의 형태로; 또는 직장으로 예컨대 좌제의 형태로 본원에 기술된 임의의 용도를 위해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 약무를 기반으로 하여 선택된 약학적 담체와 함께 투여될 것이다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 제약 투여 형태로 제형화되어, 약물의 용이하게 제어가능한 투여량을 제공하고, 환자에게 우아한, 그리고 용이하게 취급가능한 제품을 제공한다. 본 발명의 화합물의 투여 요법은, 물론, 알려진 요인, 예컨대 특정한 약제의 약력학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수령자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 병행 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능 및 요망되는 효과에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 단일한 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 전체 일일 투여량이 일일 2, 3, 또는 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
특정한 경우에, 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 추가 의약제(또는 치료제), 예컨대 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료를 위한, 펜타미딘, 수라민, 멜라르소프롤, 에플로르니틴, 펙시니다졸 및 아코지보롤; 및 샤가스병을 치료하기 위한, 벤즈니다졸, 니푸르티목스 및 암포테리신 b; 리슈만편모충증을 치료하기 위한, 메글루민 안티모니에이트, 스티보글루코네이트, 암포테리신, 밀테포신, 파로모마이신 또는 임상 평가에서의 다른 신규 억제제와 조합하여 투여하는 것이 유리할 수 있다.
용어 "병용 요법"은 본 발명에 기술된 치료적 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 2가지 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는 이들 치료제를 실질적으로 동시적인 방식으로, 예컨대 고정된 비의 활성 성분을 갖는 단일한 캡슐로 공동 투여하는 것을 포괄한다. 대안적으로, 이러한 투여는 각 활성 성분에 대해 여러 용기로 또는 개별적인 용기(예를 들어, 캡슐, 산제 및 리퀴드)로 공동 투여하는 것을 포괄한다. 본 발명의 화합물 및 추가 치료제는 동일한 투여 경로를 통해 또는 다른 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 산제 및/또는 리퀴드는 투여 전에 원하는 용량으로 재구성될 수 있거나 희석될 수 있다. 추가적으로, 이러한 투여는 또한 대략 동일한 시점에 또는 상이한 시점에 각 유형의 치료제를 순차적인 방식으로 사용하는 것을 포괄한다. 어느 경우든, 치료 요법은 본원에서 기술되는 병태 또는 장애를 치료하는 데 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"] 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 Patents International(예를 들어, IMS World Publications)로부터 얻을 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 하나의 화합물(예를 들어 본 발명의 화합물) 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 인간 또는 동물 대상체에게 투여하기에 적합한 제약상 허용가능한 담체와 함께 단독으로 또는 다른 항감염제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일 실시 형태에서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 기생충 질환의 병상 및/또는 증상을 치료, 예방, 억제, 개선 또는 근절하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 상기 실시 형태 및 변형에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
기생충 질환의 병상 및/또는 증상을 치료, 예방, 억제, 개선 또는 근절하기 위한 상기 방법의 일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 기생충 질환을 야기하는 기생충의 프로테아좀의 단백질 분해 활성을 억제할 수 있다.
기생충 질환의 병상 및/또는 증상을 치료, 예방, 억제, 개선 또는 근절하기 위한 상기 방법의 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 기생충 질환을 야기하는 기생충의 프로테아좀의 키모트립신-유사 단백질 분해 활성을 억제할 수 있다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시 형태에서, 치료되는 질환은 인간 아프리카 트리파노소마증, 샤가스병, 또는 리슈만편모충증이다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시 형태에서, 치료되는 질환은 트리파노소마 브루세이, 구체적으로, 아종인 티.비. 감비엔세 또는 티.비. 로데시엔세에 의해 야기되는 인간 아프리카 트리파노소마증이다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시 형태에서, 치료되는 질환은 트리파노소마 크루지에 의해 야기되는 샤가스병(아메리칸 트리파노소마증으로도 칭해짐)이다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시 형태에서, 치료되는 질환은 기생충인 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 리슈마니아 인판툼(Leishmania infantum), 리슈마니아 브라질리엔시스(Leishmania braziliensis), 리슈마니아 파나멘시스(Leishmania panamensis), 리슈마니아 구아이아넨시스(Leishmania guayanensis), 리슈마니아 아마조넨시스(Leishmania amazonensis), 리슈마니아 멕시카나(Leishmania mexicana), 리슈마니아 트로피카(Leishmania tropica), 또는 리슈마니아 메이저(Leishmania major)에 의해 야기되는 리슈만편모충증이다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시 형태에서, 치료되는 질환은 기생충인 리슈마니아 도노바니에 의해 야기되는 내장 리슈만편모충증이다.
본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 상기 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물(예를 들어, 본 발명의 화합물) 또는 이의 제약상 허용가능한 염을, 단독으로 또는 다른 항-감염제와 조합하여, 투여하는 것을 포함한다.
특히, 조성물은 조합 치료제로서 함께 제형화되거나 별개로 투여될 것이다.
감염성 질환의 치료를 위한 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 항-감염제(들)는 동시에, 공동으로 또는 어떠한 특정한 시간 제한 없이 순차적으로 투여될 수 있으며, 여기서 이러한 투여는 대상체의 신체 내에서 상기 2가지 화합물의 치료적 유효 수준을 제공한다.
바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 다른 항-감염제(들)는 일반적으로 주입에 의해 또는 경구로 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 투약 요법은 질환의 병기, 환자의 신체적 적합도, 개별 약물의 안전성 프로파일 및 개별 약물의 내약성과, 조합물을 투여하는 주치의 및 개업의(들)에게 주지된 다른 기준에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 항-감염제(들)는 치료에 사용되는 특정한 사이클에 따라 서로 수 분, 수 시간, 수 일, 또는 심지어 수 주 내로 이격되어 투여될 수 있다. 또한, 사이클은 치료 사이클 동안 하나의 약물을 다른 것보다 더 자주 투여하는 것 및 약물의 투여당 상이한 용량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 본원에 개시된 바와 같은 조합 파트너를 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트는 (a) 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, (b) 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 적어도 하나의 조합 파트너를 포함하며, 이에 의해 이러한 키트는 투여 지침서를 포함한 패키지 인서트 또는 다른 라벨링을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 본원에 개시된 바와 같은 조합 파트너를 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트는 (a) 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, (b) 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 적어도 하나의 조합 파트너를 포함하며, 이에 의해 이러한 키트는 투여 지침서를 포함한 패키지 인서트 또는 다른 라벨링을 포함할 수 있다.
본 발명의 병용 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조자에 의해 제조 및 /또는 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(또는 의약제)는(i) 의사에게 조합 제품을 제공하기 전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 안내 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적인 투여 동안 환자 자신에 의해서, 병용 요법제로 합쳐질 수 있다.
적용을 위한 제약 조성물(또는 제형)은 약물을 투여하기 위해 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 패키징될 수 있다. 일반적으로, 유통용 물품은 약학적 제형이 적절한 형태로 놓여있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 주지되어 있고, 병(플라스틱 및 유리), 사세(sachet), 앰풀, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한, 패키지의 내용물에 무분별하게 접근하는 것을 방지하기 위하여 부정 조작 방지 조립물을 포함할 수 있다. 또한, 용기 위에는 용기의 내용물을 설명하는 라벨이 놓인다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
일반적인 방법
달리 명시된 경우를 제외하고는 다음의 방법이 예시된 실시예에서 사용되었다.
아미드 커플링 절차 A: T3P® 및 Et3N, CH2Cl2/DMF
5:1의 CH2Cl2/DMF (0.1 몰랄) 중 아민 (1.0 당량)의 현탁물에 2-(3-시아노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 (1.0 당량), T3P (DMF 중 50% 용액, 1.0 당량) 및 Et3N (3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후 이것을 CH2Cl2로 희석시키고, H2O (2회), 10% LiCl 용액 (2회) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 역상 분취용 HPLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다.
아미드 커플링 절차 B: EDC·HCl, HOBT, DIPEA, DMF
DMF (0.23 몰랄) 중 2-(3-시아노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 (1.5 당량)의 교반 용액에 DIPEA (3.2 당량), EDC·HCl (1.5 당량) 및 HOBT (1.5 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후 아민 (1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 이것을 물로 희석시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 그 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 역상 분취용 HPLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다.
스즈키 커플링을 위한 일반 절차
Figure pct00009
스즈키 커플링 절차 A: Pd(OAc)2, Xphos, Na2CO3, MeCN/DMF
탈기된 2:1의 무수 MeCN/DMF (1.5 mL)에서 용매화된 Xphos (15 몰%), 아릴 브로마이드 (0.20 mmol), 아릴보론산 (1.0 당량), 및 Pd(OAc)2 (5 몰%)를 마이크로웨이브 바이알에 충전시켰다. 1 MNa2CO3 수용액 (2.0 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 반응 혼합물을 최소 부피의 DMSO (0.5~1 mL)로 희석시키고, Pall's GHO Acrodisc 13 mm 시린지 필터를 통해 여과시키고 직접적으로 역상 분취용 HPLC 정제를 하였다.
스즈키 커플링 절차 B: Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, Na2CO3, DMF
아릴 브로마이드 (0.15 mmol), 아릴보론산 (1.0 당량), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 부가물 (5 몰%), 1 MNa2CO3 수용액 (2.0 당량) 및 DMF (1.7 mL)를 마이크로웨이브 바이알에 충전시켰다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에서 몇 분 동안 퍼지시킨 후 반응 튜브의 뚜껑을 닫고 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 생성된 혼합물을 DMSO (2 mL)로 희석시키고, Pall's GHO Acrodisc 13 mm 시린지 필터를 통해 여과시키고 직접적으로 역상 분취용 HPLC 정제를 하였다.
스즈키 커플링 절차 C: Pd(PPh3)2Cl2, Na2CO3, 1,4-디옥산
아릴 브로마이드 (0.064 mmol), 아릴보론산 (1.3 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (5 몰%)를 마이크로웨이브 바이알 내에 칭량하여 넣고, 마이크로웨이브 바이알을 배기하고, 아르곤으로 다시 충전시켰다. 무수 1,4-디옥산 (0.1 몰랄) 을 첨가하고, 1 MNa2CO3 수용액 (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 생성된 혼합물을 2 g Si-카르보네이트 카트리지 (메탄올로 사전 평형화됨)에 통과시켜 여분의 보론산 출발 물질을 제거하였다. 상기 카트리지를 MeOH (10 mL)로 세척하고, 용출액을 수집하고, 감압에서 농축시켰다. 조 물질을 MeOH (1 mL)에서 용매화하고, Pall's GHO Acrodisc 13 mm 시린지 필터를 통해 여과시키고 직접적으로 역상 분취용 HPLC 정제를 하였다.
스즈키 커플링 절차 D: Pd(OAc)2, Xphos, Na2CO3, THF/DMF
아릴보론산 (1.3 당량)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 무수 THF (0.5 mL) 및 DMF (0.25 mL)에서 용매화한 아릴 브로마이드 (0.090 mmol)를 첨가하였다. 무수 THF (0.5 mL) 및 DMF (0.25 mL)에서 용매화한 Pd(OAc)2 (10 몰%) 및 Xphos (30 몰%)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 1 MNa2CO3 수용액 (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 가열한 후, 생성된 혼합물을 Pall's GHO Acrodisc 13 mm 시린지 필터를 통해 여과시키고 직접적으로 역상 분취용 HPLC 정제를 하였다.
스즈키 커플링 절차 E: Pd(OAc)2, Xphos, Na2CO3, MeCN/DMF
아릴보론산 (1.3 당량)을 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 무수 MeCN (0.8 mL) 및 DMF (0.4 mL)에서 용매화한 아릴 브로마이드 (0.090 mmol)를 첨가하였다. 1 MNa2CO3 수용액 (2.0 당량), 이어서 Pd(OAc)2 (10 몰%) 및 Xphos (30 몰%) (무수 THF (0.1 mL) 및 DMF (0.1 mL)에서 용매화됨)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10분 동안 마이크로웨이브로 가열한 후, 생성된 혼합물을 Pall's GHO Acrodisc 13 mm 시린지 필터를 통해 여과시키고 직접적으로 역상 분취용 HPLC 정제를 하였다.
Figure pct00010
스즈키 커플링 절차 F: Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, K3PO4, 1,4-디옥산/H2O
7:3의 1,4-디옥산/H2O (0.23 몰랄) 중 아릴 브로마이드 (1.0 당량)를 함유하는 밀봉 튜브에 K3PO4 (1.5 당량), 아릴보론산 (1.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (5 몰%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열한 후 이것을 H2O로 희석시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O, 그 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다.
스즈키 커플링 절차 G: Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, Na2CO3, 1,4-디옥산/H2O
7:3의 1,4-디옥산/H2O 중 아릴 브로마이드 (1.0 당량)를 함유하는 밀봉 튜브에 Na2CO3 (1.5~3.0 당량), 아릴보론산/ 에스테르 (1.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (5 몰%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열한 후 이것을 H2O로 희석시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O, 그 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다.
스즈키 커플링 절차 H: Pd(PPh3)2Cl2, K2CO3, DMF/H2O
1:1의 DMF/H2O 중 아릴 브로마이드 (1.0 당량)를 함유하는 밀봉 튜브에 K2CO3 (3.0 당량), 아릴보론산/ 에스테르 (1.2 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (5 몰%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열한 후 이것을 H2O로 희석시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O, 그 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다.
스즈키 커플링 절차 I: Pd(dtbpf)Cl2, K3PO4, 디옥산/H2O
아릴보론산/에스테르 (1.3 당량)를 함유하는 마이크로웨이브 바이알에, 4:1의 디옥산/H2O에서 용매화된 아릴 브로마이드 (1.0 당량)를 첨가하였다. K3PO4 (2.5 당량), 이어서 Pd(dtbpf)Cl2 (10 몰%)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 가열한 후, 생성된 혼합물을 셀라이트층을 통하여 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켜 조 물질을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다.
스즈키 커플링 절차 J: Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2, TEA, MeOH
MeOH (40 vol) 중 아릴 브로마이드 (1.0 당량)를 함유하는 밀봉 튜브에 TEA (2.5 당량), 아릴보론산/ 에스테르 (1.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (10 몰%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 가열한 후 이것을 H2O로 희석시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O, 그 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다.
스즈키 커플링 절차 K: Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-디옥산/H2O
4:1의 1,4-디옥산/H2O 중 아릴 브로마이드 (1.0 당량)를 함유하는 밀봉 튜브에 K2CO3 / K3PO4 (1.5 당량), 아릴보론산/ 에스테르 (1.5 당량) 및 Pd(PPh3)4 (5 몰%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열한 후 이것을 H2O로 희석시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O, 그 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 제공하였다.
탈보호를 위한 일반 절차
Figure pct00011
탈보호 절차 A: SCX-2 수지, CH2Cl2
SCX-2 수지 (0.6 mmol/g, 1.5 당량)를 CH2Cl2 (0.20 몰랄)에서 용매화된 Boc-보호 아민 (1.0 당량)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 후 이것을 빈 카트리지를 통해 여과하였다. SCX-2 수지를 수집하고, CH2Cl2 (2 회)로 세척하여 존재하는 불순물을 제거한 후, 원하는 생성물을 EtOH (5 mL) 중 2 M NH3를 사용하여 수지로부터 방출시켰다. 용출액을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 유리 아민을 얻었다.
탈보호 절차 B: TFA, CH2Cl2
트리플루오로아세트산 (20 당량)을 CH2Cl2 (0.17 몰랄)에서 용매화된 Boc-보호 아민 (1.0 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 이것을 포화 NaHCO3 용액에 첨가하였다. 유기 생성물을 CH2Cl2 (3회)로 추출하고, 유기 층을 합하고, H2O로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통하여 분리하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 유리 아민을 얻었다.
탈보호 절차 C: TFA, CH2Cl2/MeOH
트리틸-보호된 아민 (1.0 당량)을 1:1의 CH2Cl2/MeOH (0.20 몰랄)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (30 당량)을 첨가하였다 (0℃에서). 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 이것을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 n-펜탄 중 10% Et2O로 세척하여 생성물을 TFA 염으로 제공하였다.
중간체 및 최종 생성물의 정제는 순상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행하였다. 달리 지시되지 않는 한, 순상 크로마토그래피는 헥산 및 에틸 아세테이트 또는 DCM 및 MeOH의 구배로 용출되는 사전 패킹된 SiO2 카트리지를 사용하여 수행되었다. 고도 극성 아민의 경우, DCM 및 1 M NH3 (MeOH 중)의 구배를 사용하였다. 역상 분취용 HPLC는 UV 214 nm 및 254 nm 또는 분취용 LCMS 검출기를 갖춘 C18 컬럼(용매 A (0.1% TFA를 포함하는 물) 및 용매 B (0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴)의 구배 또는 용매 A (0.05% TFA를 포함하는 물) 및 용매 B (0.05% TFA를 포함하는 아세토니트릴)의 구배 또는 용매 A (0.05% 암모니아를 포함하는 물) 및 용매 B (0.05% 암모니아를 포함하는 아세토니트릴)의 구배로 용출됨)을 사용하여 수행되었다.
실시예의 특성화에 사용되는 LC/MS 방법
Waters Acquity UPLC 시스템이 ZQ 검출기와 커플링된 것(방법 A), 또는 Shimadzu LCMS-8030 시스템과 커플링된 것(방법 B)에서 분석용 역상 HPLC/MS를 수행하였다.
방법 A: 1.4분에 걸친 5%~98% B의 선형 구배(이때 98% B에서 0.4분간 유지), 이어서 98%~5% B의 0.2분간의 선형 구배;
214 nm 및 254 nm에서의 UV 시각화
컬럼: Acquity HSS T3 1.8 μm 2.1 x 50 mm(60℃)
유량: 1.0 mL/분
용매 A: 0.05%의 포름산, 99.95%의 물
용매 B: 0.04%의 포름산, 99.96%의 아세토니트릴.
방법 B: 0.5분에 걸쳐 5%~95% B의 선형 구배(이때 95% B에서 0.5분간 유지), 이어서 95%~5% B의 0.5분간의 선형 구배;
214 nm 및 254 nm에서의 UV 시각화
컬럼: Mercury MS Synergi 2.5μ C18, 20 x 4.0 mm(40℃)
유량: 2.0 mL/분
용매 A: 0.1%의 포름산, 99.9%의 물
용매 B: 아세토니트릴
실시예의 정제에서 이용되는 분취용 HPLC 방법
역상 분취용 HPLC를 Agilent 1200 Series (방법 A, B, C, D 및 E) 및 WATERS Mass Directed Auto Purification System (방법 F~I)에서 수행하였다.
방법 A: 2.0분에 걸친 50%~60% B의 선형 구배, 이어서 3.0분에 걸친 60%~80% B의 선형 구배;
210 nm에서의 UV 시각화
컬럼: KINETEX EVO 5 μ C18 (21.2 mmX150 mm)
유량: 18.0 mL/분
용매 A: 물
용매 B: 아세토니트릴
방법 B: 2.0분에 걸친 30%~35% B의 선형 구배, 이어서 8.0분에 걸친 35%~60% B의 선형 구배;
210 nm에서의 UV 시각화
컬럼: ZORBAX 5 μ C18 (21.2 mmX150 mm)
유량: 20.0 mL/분
용매 A: 물
용매 B: 아세토니트릴
방법 C: 2.0분에 걸친 30%~35% B의 선형 구배, 이어서 8.0분에 걸친 35%~60% B의 선형 구배;
210 nm에서의 UV 시각화
컬럼: X BRIDGE 5 μ C18 (21.2 mmX150 mm)
유량: 20.0 mL/분
용매 A: 물
용매 B: 아세토니트릴
방법 D: 2.0분에 걸친 20%~30% B의 선형 구배, 이어서 7.0분에 걸친 30%~70% B의 선형 구배;
210 nm에서의 UV 시각화
컬럼: WATERS XBRIDGE C18, (21.2 mm x 150 mm)
유량: 20.0 mL/분
용매 A: 물
용매 B: 아세토니트릴
방법 E: 2.0분에 걸친 20%~30% B의 선형 구배, 이어서 6.0분에 걸친 30%~80% B의 선형 구배;
210 nm에서의 UV 시각화
컬럼: kinetex 5 μ C18 (21.2 mmX150 mm)
유량: 20.0 mL/분
용매 A: 물
용매 B: 아세토니트릴
방법 F: 40% B에서 1.0분간 유지, 이어서 6.0분에 걸친 40%~70% B의 선형 구배, 이어서 0.1분에 걸친 70%~100% B의 선형 구배(이때 100% B에서 0.8분간 유지), 이어서 100%~5% B의 0.1분간의 선형 구배;
254 nm에서의 UV 시각화
컬럼: WATERS Xselect CSH Prep C18 OBD, 5 μm, 30 x 100 mm
유량: 50.0 mL/분
용매 A: 5%의 포름산, 95%의 물
용매 B: 아세토니트릴
방법 G: 40% B에서 1.0분간 유지, 이어서 6.0분에 걸친 40%~70% B의 선형 구배, 이어서 0.1분에 걸친 70%~100% B의 선형 구배(이때 100% B에서 0.8분간 유지), 이어서 100%~5% B의 0.1분간의 선형 구배;
254 nm에서의 UV 시각화
컬럼: WATERS Sunfire Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 100 mm
유량: 20.0 mL/분
용매 A: 0.1%의 포름산, 99.9%의 물
용매 B: 아세토니트릴
방법 H: 30% B에서 1.0분간 유지, 이어서 6.0분에 걸친 30%~55% B의 선형 구배, 이어서 0.1분에 걸친 55%~100% B의 선형 구배(이때 100% B에서 0.8분간 유지), 이어서 100%~5% B의 0.1분간의 선형 구배;
254 nm에서의 UV 시각화
컬럼: WATERS XBridge Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 100 mm
유량: 20.0 mL/분
용매 A: 0.1%의 포름산, 99.9%의 물
용매 B: 아세토니트릴
방법 I: 60% B에서 1.0분간 유지, 이어서 6.0분에 걸친 60%~85% B의 선형 구배, 이어서 0.1분에 걸친 85%~100% B의 선형 구배(이때 100% B에서 0.8분간 유지), 이어서 100%~5% B의 0.1분간의 선형 구배;
254 nm에서의 UV 시각화
컬럼: WATERS Sunfire Prep C18 OBD, 5 μm, 19 x 100 mm
유량: 20.0 mL/분
용매 A: 0.1%의 포름산, 99.9%의 물
용매 B: 아세토니트릴
실시예의 특성화에 사용된 NMR
다음과 같은 주파수에서 작동하는 Bruker 푸리에 변환 분광기로 1H NMR 스펙트럼을 획득하였다: 1H NMR: 400 MHz(Bruker).13C NMR: 100 MHz(Bruker).스펙트럼 데이터는 다음의 포맷으로 보고된다: 화학적 이동(다중성, 수소의 수).화학적 이동은 테트라메틸실란 내부 표준물질(δ 단위, 테트라메틸실란 = 0 ppm)의 ppm 다운필드로 명시되어 있고/있거나 용매 피크에 대해 참조되어 있는데, 1H NMR 스펙트럼은 CD2HSOCD3의 경우 2.49 ppm에서, CD2HOD의 경우 3.30 ppm에서, CD3CN의 경우 1.94에서, 그리고 CDCl3의 경우 7.24 ppm에서 나타나고, 13C NMR 스펙트럼은 CD3SOCD3의 경우 39.7 ppm에서, CD3OD의 경우 49.0 ppm에서, 그리고 CDCl3의 경우 77.0 ppm에서 나타난다. 모든 13C NMR 스펙트럼은 양성자 탈커플링되었다.
V. 실시예
다음 실시예는 본원에 개시된 방법을 이용하여 제조, 단리 및 특성화되었다. 하기 실시예는 본 발명의 부분적 범주를 보여주는 것으로서, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다.
달리 명시되지 않는 한, 출발 물질은 일반적으로 비-배타적인 상업적 공급처, 예컨대 TCI Fine Chemicals(일본 소재), Shanghai Chemhere Co., Ltd.(중국 상하이 소재), Aurora Fine Chemicals LLC(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), FCH Group(우크라이나 소재), Aldrich Chemicals Co.(미국 위스콘신주 밀워키 소재), Lancaster Synthesis, Inc.(미국 뉴햄프셔주 윈덤 소재), Acros Organics(미국 뉴저지주 페어론 소재), Maybridge Chemical Company, Ltd.(영국 콘월 소재), Tyger Scientific(미국 뉴저지주 프린스턴 소재), AstraZeneca Pharmaceuticals(영국 런던 소재), Chembridge Corporation(미국 소재), Matrix Scientific(미국 소재), Conier Chem & Pharm Co., Ltd(중국 소재), Enamine Ltd(우크라이나 소재), Combi-Blocks, Inc.(미국 샌디에고 소재), Oakwood Products, Inc.(미국 소재), Apollo Scientific Ltd.(영국 소재), Allichem LLC.(미국 소재) 및 Ukrorgsyntez Ltd(라트비아 소재)로부터 입수가능하다.
중간체의 합성:
중간체 I-1: 알릴 2-브로모아세테이트의 합성
Figure pct00012
CH2Cl2 (200 mL) 중 알릴 알코올 (26.8 g, 461 mmol)의 교반 용액에 K3PO4 (245 g, 1154 mmol, 2.5 당량) 및 2-브로모아세틸 브로마이드 (139 g, 689 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후 이것을 셀라이트층(bed of celite)을 통하여 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 I-1 (75.0 g, 91%의 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. Rf = 0.80 (30% EtOAc/헥산); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.98-5.85 (m, 1H), 5.40-5.26 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.86 (s, 2H).
중간체 I-2: 알릴 2-(3-시아노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00013
MeCN (300 mL) 중 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (25.0 g, 266 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (73.5 g, 532 mmol, 2.0 당량) 및 I-1 (52.4 g, 293 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열한 후 이것을 셀라이트층을 통하여 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 I-2 (25.0 g, 49%의 수율)를 백색 고형물로 수득하였다. Rf = 0.50 (30% EtOAc/헥산); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 5.97-5.83 (m, 1H), 5.39-5.30 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.73-4.69 (m, 2H).
중간체 I-3: 2-(3-시아노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00014
CH2Cl2 (550 mL) 중 I-2 (25.0 g, 130 mmol)의 용액에 모르폴린 (11.4 mL, 130 mmol, 1.0 당량), PPh3 (17.0 g, 65.0 mmol, 0.5 당량) 및 Pd(PPh3)4 (15.0 g, 13 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후 이것을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 아세톤 (200 mL)에 녹이고, 셀라이트층을 통하여 여과시켜 트리페닐포스포늄 염을 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 부분 정제된 생성물을 제공하고, 그 후 이것을 H2O(500 mL)에 용해시키고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 수성 층을 고체 시트르산으로 대략 6의 pH까지 산성화하고, CH2Cl2 중 10% MeOH (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 I-3 (15.0 g, 76%의 수율)을 갈색 잔사로서 미량의 TPP 염과 함께 수득하였다. Rf = 0.23 (10% MeOH/CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 5.0 (s, 2H); LC-MS m/z 151 [M-H]- (방법 B).
중간체 I-4: tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카르복실레이트 (I-4)의 합성
Figure pct00015
DMSO (200 mL) 중 tert-부틸 5-브로모이소인돌린-2-카르복실레이트 (20 g, 67.09 mmol, 1.0 당량)를 함유하는 밀봉 튜브에 KOAc (26.34 g, 286.36 mmol, 4.0 당량), 비스피나콜라토디보론 (34.07 g, 134.18 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (7.75 g, 6.70 mmol, 10 mol%)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 가열한 후 이것을 H2O로 희석시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O, 그 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 헥산 중 5% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 I-4 22.0 g (95.03%)을 백색 고형물로 제공하였다. Rf = 0.6 (헥산 중 10% EtOAC).1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 4.77 - 4.57 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.34 (s, 12H); HPLC: 95.62%, 체류 시간 = 6.38분 (방법 D).
중간체 I-5: 1-(2-(5-브로모이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00016
DMF (25 mL) 중 아민 (2.46 g, 12.4 mmol)의 용액에 산 I-3 (1.89 g, 12.4 mmol, 1.0 당량), T3P® (9.61 mL, DMF 중 50% 용액, 1.3 당량) 및 Et3N (3.46 mL, 24.8 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후 10% LiCl 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (5 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (20% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 I-5 (2.37 g, 55%의 수율)를 회색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.94 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 17.9 Hz, 2H); LC-MS m/z 332, 334 [M+H]+, 체류 시간 = 0.90분 (방법 A).
실시예 1: 1-(2-(5-(2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00017
3-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00018
디클로로메탄 (10mL) 중 3-브로모피콜린알데히드 (0.50 g, 2.68 mmol)의 용액에 디에틸 아미노설퍼 트리플루오라이드 (DAST,0.86 g, 5.37 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 후, 0℃에서 매우 조심스럽게 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (10 mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 n-헥산 중 0~30% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로 수득하였다 (0.25 g, 44.84%): Rf = 0.9 (n-헥산 중 30% EtOAc); Rf = 0.90 (n-헥산 중 30% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.65 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 53.9 Hz, 1H).
tert-부틸 5-(2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00019
스즈키(Suzuki) 커플링 절차 F 및 3-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘을 사용하여 중간체 I-4로부터 빌딩 블록을 제조하였다. 조 화합물을 n-헥산 중 0~30% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다 (0.1 g, 59.80%의 수율) 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 - 8.69 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.78 - 6.34 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 1.60 (s, 9H); HPLC: 85.68%, 체류 시간 = 7.55분 (방법 E).
5-(2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pct00020
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 이전의 빌딩 블록 (0.1 g)으로부터 아민을 제조하였다. 조 물질을 그대로 다음 단계를 위하여 취하였다 (0.1 g).LC-MS m/z 247.00 [M+H]+, 체류 시간 = 0.87분 (방법 A).
1-(2-(5-(2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (1)의 제조
산 아미드 커플링 절차 A를 사용하여 중간체 I-3으로부터 화합물 1을 제조하였다. 조 화합물을 n-헥산 중 0~80% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트에서의 재결정화에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고형물로 수득하였다 (0.04 g, 36.26%의 수율).1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (s, 1H), 8.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 4H), 6.60 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.04 (s, 2 H), 4.93 (s, 2H); LC-MS m/z 381.00 [M+H]+, 체류 시간 = 1.42분 (방법 A); HPLC: 97.37%, 체류 시간 = 6.16분 (방법 E).
실시예 2: 1-(2-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00021
3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00022
수성 NH3 (0.5 mL) 중 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.0 g, 4.65 mmol)의 용액을 밀봉 튜브에서 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, n-헥산 중 70% EtOAc를 사용하여 콤비 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.8 g (90.0%)을 수득하였다: Rf = 0.1 (n-헥산 중 70% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H); LC-MS m/z 196.9 [M+H]+, 체류 시간 = 0.98분 (방법 D); HPLC: 95.32%, 체류 시간 = 6.53분 (방법 E).
N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피발아미드의 제조
Figure pct00023
DCM (10 mL) 중 전구체 (400 mg, 2.04 mmol)의 교반 용액에 피리딘 (480 mg, 6.12 mmol)을 첨가하고, 피발로일 클로라이드 (730 mg, 6.12 mmol)를 0℃에서 적가하고, 40℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (10 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 n-헥산 중 35% EtOAc를 사용하여 콤비 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.1 g (17.45%)을 수득하였다: Rf = 0.5 (n-헥산 중 30% EtOAc); LC-MS m/z 281.10 [M+H]+, 체류 시간 = 1.49분 (방법 A); HPLC: 97.85%, 체류 시간 = 3.94분 (방법 D).
N-(3-클로로-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피발아미드의 제조
Figure pct00024
건조 THF (5 mL) 중 전구체 (800 mg, 2.85 mmol)의 교반 용액에 헥산 중 2 M LDA (5.7 mL, 11.40 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 상기 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 상기 반응 물질에, 건조 THF (5 mL) 중 요오드 (2.89 g, 11.40 mmol)를 적가하고, -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc (20 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 n-헥산 중 3% EtOAc를 사용하여 콤비 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.840 g (72.48%)을 수득하였다: Rf = 0.6 (n-헥산 중 05% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 1.36 (s, 9H); LC-MS m/z 406.8 [M+H]+, 체류 시간 = 2.48분 (방법 G).
3-클로로-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00025
20% 수성 H2SO4 (10 mL) 중 전구체 (300 mg, 0.73 mmol)의 교반 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 암모니아로 켄칭하고, EtOAc (10 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 0.25 g의 조 생성물을 수득하였다: Rf = 0.3 (n-헥산 중 10% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (s, 1H), 5.40 (s, 2H); LC-MS m/z 322.9 [M+H]+, 체류 시간 = 1.48분 (방법 D); HPLC: 94.41%, 체류 시간 = 6.93분 (방법 E).
3-클로로-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00026
THF (4 mL) 중 전구체 (430 mg, 1.33 mmol)의 교반 용액에 t-부틸 니트라이트 (0.4 mL)를 첨가하고, 65℃에서 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 n-헥산 중 3% EtOAc를 사용하여 콤비 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.20 g (48.78%)을 수득하였다: Rf = 0.4 (n-헥산 중 10% EtOAc); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (s, 1H), 8.57 (s, 1H); LC-MS m/z 307.9 [M+H]+, 체류 시간 = 2.20분 (방법 G); HPLC: 80.73%, 체류 시간 = 4.43분 (방법 D).
tert-부틸 5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00027
스즈키 커플링 절차 F 및 전구체 (200 mg, 0.65 mmol)를 사용하여 중간체 I-4로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 n-헥산 중 0~15% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 38.61%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.87 (s, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.18 - 6.94 (m, 2H), 4.87 - 4.60 (m, 4H), 1.52 (d, J = 1.5 Hz, 9H); LC-MS m/z 398.9 [M+H]+, 체류 시간 = 2.44분 (방법 I); HPLC: 91.34%, 체류 시간 = 7.74분 (방법 F).
5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이소인돌린의 제조
Figure pct00028
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 전구체 (100 mg, 0.25 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 다음 단계로 그대로 가져갔다 (150 mg).HPLC: 93.06%, 체류 시간 = 5.23분 (방법 E).
1-(2-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (2)의 제조
산 아미드 커플링 절차 A 및 전구체 (150 mg, 0.502 mmol)를 사용하여 중간체 I-3으로부터 실시예 2를 제조하였다. 조 화합물을 DCM 중 1% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고형물로 수득하였다 (50 mg, 23.04%).1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.89 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 5.17 및 5.16 (s, 2H), 5.05 및 5.04 (s, 2H), 4.95 및 4.93 (s, 2H) (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 433.0 [M+H]+, 체류 시간 = 2.03분 (방법 I); HPLC: 95.76%, 체류 시간 = 7.25분 (방법 B).
실시예 3: 1-(2-(5-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00029
tert-부틸 5-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00030
스즈키 커플링 절차 G 및 5-클로로-2-플루오로-4-요오도피리딘 (100 mg, 0.388 mmol)을 사용하여 중간체 I-4로부터 표제 빌딩 블록을 제조하였다. 조 화합물을 n-헥산 중 0~30% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 59.26%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 3H), 6.94 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 1.53 (s, 9H).
5-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린 트리플루오로 아세트산 염의 제조
Figure pct00031
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 전구체 (80 mg, 0.22 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 다음 단계로 그대로 가져갔다 (80 mg).LC-MS m/z 248.95 [M+H]+, 체류 시간 = 1.26분 (방법 A); HPLC: 97.63%, 체류 시간 = 5.46분 (방법 E).
1-(2-(5-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (3)의 제조
산 아미드 커플링 절차 A 및 전구체 (50 mg, 0.20 mmol)를 사용하여 중간체 I-3으로부터 화합물 3을 제조하였다. 조 화합물을 DCM 중 3 % MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고형물로 수득하였다 (16 mg, 20.77%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 -7.42 (m, 3H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.94 (s, 2H); LC-MS m/z 380.85 [M-H]+, 체류 시간 = 1.49분 (방법 A); HPLC: 95.12%, 체류 시간 = 7.18분 (방법 B).
실시예 4: 1-(2-(5-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00032
tert-부틸 5-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00033
스즈키 커플링 절차 F 및 보로네이트 에스테르 I-4를 사용하여 1-브로모-3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. n-헥산 중 0~30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (120 mg, 52.4%의 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 2H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).
5-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린의 제조
Figure pct00034
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질 (100 mg)을 정제 없이 다음 단계를 위하여 취하였다. LC-MS m/z 297.90 [M+H]+, 체류 시간 = 1.35분 (방법 A).
1-(2-(5-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (4)의 제조
산-아민 커플링 절차 A 및 산 중간체 I-3을 사용하여 실시예 4를 제조하였다. n-헥산 중 30~100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4 (13 mg, 12.0%의 수율)를 회색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 및 8.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.02 및 4.98 (s, 2H), 4.76 - 4.73 (s, 2H); (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 431.90 [M+H]+, 체류 시간 = 1.57분 (방법 A); HPLC: 97.10%, 체류 시간 = 4.95분 (방법 C).
실시예 5: 1-(2-옥소-2-(5-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00035
3-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘의 제조
Figure pct00036
DMF (3 mL) 중 NaH (74 mg, 1.56 mmol)의 냉각 현탁액에 트리플루오로에탄올 (156 mg, 1.56 mmol)을 0℃에서 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이것에 DMF (1 mL) 중 3-브로모-2-클로로피리딘 (150 mg, 0.78 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기 상을 EtOAc (20 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 화합물을 n-헥산 중 0~30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 110 mg (50.0%)을 수득하였다: Rf = 0.55 (n-헥산 중 30% EtOAc).1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.08 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 8.4 Hz, 2H).
tert-부틸 5-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00037
스즈키 커플링 절차 F 및 보로네이트 에스테르 I-4를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. n-헥산 중 0~50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (90 mg, 58.82%의 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13 (dt, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 7.3, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.08 (ddd, J = 7.4, 4.9, 1.5 Hz, 1H), 4.82 (qd, J = 8.6, 3.1 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 1.53 (s, 9H).
5-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이소인돌린의 제조
Figure pct00038
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 전구체로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질 (90 mg)을 정제 없이 다음 단계를 위하여 취하였다. LC-MS m/z 295 [M+H]+, 체류 시간 = 1.30분 (방법 A).
1-(2-옥소-2-(5-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (5)의 제조
산-아민 커플링 절차 A 및 산 중간체 I-3을 사용하여 화합물 5를 제조하였다. n-헥산 중 20~100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5 (50 mg, 38.16%의 수율)를 황백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d):δ 8.46 (s, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.39 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.88 - 4.77 (m, 2H); LC-MS m/z 429.0 [M+H]+, 체류 시간 = 1.53분 (방법 A); HPLC: 98.35%, 체류 시간 = 7.07분 (방법 E).
실시예 6: 1-(2-(5-(6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00039
tert-부틸 5-(6-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00040
스즈키 커플링 절차 F 및 보로네이트 에스테르 I-4를 사용하여 5-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. n-헥산 중 0~50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (500 mg, 45.4%의 수율)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
tert-부틸 5-(6-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00041
건조 THF (10 mL) 중 전구체 (500 mg, 1.31 mmol)의 냉각 용액에 CuBr2 (441 mg, 1.97 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 t-부틸 니트라이트 (0.2 mL, 1.58 mmol)를 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 (20 mL)을 반응물에 첨가하고, EtOAc (50 mL X 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 n-헥산 중 0~30% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 300 mg (51.4%)을 수득하였다: Rf = 0.4 (n-헥산 중 20% EtOAc); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
tert-부틸 5-(6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00042
DME (30 mL) 중 전구체 (300 mg, 0.67 mmol)를 함유하는 밀봉 튜브에 K2CO3 (234 mg, 1.69 mmol), 메틸 보론산 (65 mg, 1.08 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (10 mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열한 후 이것을 H2O로 희석시키고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O, 그 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 제공하고, 이를 n-헥산 중 10~15% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.18 g (70.21%의 수율)을 담황색 액체로 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 14.9 Hz, 4H), 2.65 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H).LC-MS m/z 379.9 [M+H]+, 체류 시간 = 1.88분 (방법 AB).); HPLC: 97.37%, 체류 시간 = 7.66분 (방법 F).
5-(6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pct00043
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 전구체 (0.18 g )로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 그대로 다음 단계를 위하여 취하였다 (0.18 g).LC-MS m/z 279.00 [M+H]+, 체류 시간 = 1.28분 (방법 A).
1-(2-(5-(6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (6)의 제조
산 아미드 커플링 절차 A를 사용하여 중간체 I-3으로부터 실시예 6을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 B)로 정제하여 6(40 mg, 20.30 %의 수율)을 갈색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 및 8.88 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.2 Hz 및 3.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.02 및 5.01 (s, 2 H), 4.76 및 4.74 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).(NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 413.00 [M+H]+, 체류 시간 = 1.50분 (방법 A); HPLC: 99.02%, 체류 시간 = 5.87분 (방법 F).
실시예 7: 1-(2-(5-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00044
tert-부틸 5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00045
스즈키 커플링 절차 F 및 보로네이트 에스테르 I-4를 사용하여 3-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. n-헥산 중 0~20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (120 mg, 51.9%의 수율)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 2H), 4.84 - 4.67 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).
5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린의 제조
Figure pct00046
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질 (100 mg)을 정제 없이 다음 단계를 위하여 취하였다. LC-MS m/z 298.90 [M+H]+, 체류 시간 = 1.28분 (방법 A).
1-(2-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (7)의 제조
산-아민 커플링 절차 A 및 산 중간체 I-3을 사용하여 실시예 7를 제조하였다. n-헥산 중 20~100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7 (40 mg, 28.1%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 및 8.88 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.2 Hz 및 3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.04 및 5.02 (s, 2H), 4.78 및 4.73 (s, 2H) (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 433.2 [M+H]+, 체류 시간 = 1.48분 (방법 E); HPLC: 97.85%, 체류 시간 = 5.82분 (방법 F).
실시예 8: 1-(2-(3-(2,4-디클로로페닐)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00047
3-브로모-5-플루오로-2-요오도피리딘의 제조
Figure pct00048
아세토니트릴 (125 mL) 중 2,3-디브로모-5-플루오로피리딘 (12.5 g, 49.042 mmol) 및 요오드화나트륨 (21.90 g, 147.128 mmol)을 밀봉 튜브에서 교반시키고, 클로로 트리메틸실란 (5.32g, 49.042 mmol)을 아르곤 분위기 하에 적가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성암모니아 (10 ml)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (500 mL X 2)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 40 g 컬럼 및 n-헥산 중 2~3% EtOAc를 사용하여 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연한 갈색 고형물로서 수득하였다 (7.5 g, 50.66%). Rf = 0.4 (n-헥산 중 100%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H).
3-브로모-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸) 피리딘의 제조
Figure pct00049
3-브로모-5-플루오로-2-요오도피리딘 (5 g, 16.56 mmol), 요오드화구리 (22.08 g, 115.94 mmol) 및 건조 DMF (100 mL)를 밀봉 튜브에서 교반시키고, 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐) 아세테이트 (22.27g, 115.94 mmol)를 아르곤 분위기 하에 적가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 메틸 t-부틸 에테르 (500 mL X 2)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 40 g 컬럼 및 100% n-헥산을 사용하여 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연한 갈색 고형물로 수득하였다 (4 g, 99%). Rf = 0.4 (n-헥산 중 100%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.50 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H).
tert-부틸 5-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00050
Tert-부틸-5-브롬이소인돌린-2-카르복실레이트 (20.0 g, 67.09 mmol)를 디옥산 (200 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 아르곤 가스로 10분 동안 퍼지하였다. 비스피나칼라토 디보란 (34.07 g, 134.18 mmol), KOAc (26.34 g, 268.36 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (7.75 g, 6.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc (1 리터X 2)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (500 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 40 g 컬럼 및 n-헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (23.0 g, 99.30%). Rf = 0.50 (n-헥산 중 10% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.72-7.65 (m, 2H), 7.31-7.20 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 4H), 1.40 (s, 9 H), 1.37 (s, 12H).
tert-부틸 5-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일) 이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00051
Tert-부틸 5-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 이소인돌린-2-카르복실레이트 (5.6 g, 16.39 mmol)를 디옥산:H2O (8:2) (100 mL)에 용해시키고, 아르곤 가스로 10분 동안 퍼지하고, K3PO4 (8.67 g, 40.98 mmol), 3-브로모-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (4.0 g, 16.39 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (1.34 g, 1.63 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc (500 mL X 2)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (300 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 40 g 컬럼 및 n-헥산 중 25% EtOAc를 사용하여 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색을 띤 반고체로서 수득하였다 (3.0 g, 47.86%). Rf = 0.50 (n-헥산 중 20% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.32 (m, 2H), 7.32-7.15 (m, 2H), 4.75(s, 2H), 4.71(s,2H), 1.52(s,9H).LC-MS:[M-Boc]+1 =282.8.
5-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pct00052
Tert-부틸 5-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트 (3 g, 382.36 mmol)를 DCM (15 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 첨가하였다 (0℃에서). 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 n-펜탄 중 10% 디에틸 에테르 세척에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 갈색 고형물로서 수득하였다 (3.0 g, 조 물질). Rf = 0.10 (DCM 중 10% MeOH); LC-MS:[M-TFA]+1=282.9, HPLC: 96.87 %, RT:5.676분.
1-(2-(5-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일) 이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸) -1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00053
DCM (45 mL) 중 비보호 이소인돌린 유도체 (3.0 g, 7.57 mmol) 및 2-(3-시아노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 (7.34 g, 48.34 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (4.89 g, 37.85 mmol), 프로필 포스폰산 무수물 (T3P) (50% EtOAc 용액) (6.26 mL, 9.84 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM (500 mL X 2)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 40 g 컬럼 및 n-헥산 중 70% EtOAc를 사용하여 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.5 g, 79.31%). Rf = 0.4 (헥산 중 100% EtOAc); 1H NMR (600 MHz, DMSO):8.89 (dd, J= 6.0 Hz 및 1.8 Hz, 1H), 8.84-8.82 (m, 1H), 7.99 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.04 및 5.02 (s, 2H), 4.77 및 4.75 (s, 2H); LC-MS:416.7 (M+H), HPLC: 99.43 %, RT:7.173분.
실시예 9: 1-(2-(5-(5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00054
tert-부틸 5-(5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00055
스즈키 커플링 절차 F 및 3-브로모-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸) 피리딘을 사용하여 중간체 I-4로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 n-헥산 중 10~15% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 점착성 물질로 수득하였다 (0.04 g, 51.28%의 수율) 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.42 - 7.11 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 1.53 (s, 9H); LC-MS m/z 381.90 [M-H]+, 체류 시간 = 1.68분 (방법 A).
5-(5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pct00056
TFA 절차 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 펜탄에서의 미분화에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 갈색 점착성 물질로 수득하였다 (0.04 g).
1-(2-(5-(5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (9)의 제조
산 아미드 커플링 절차를 사용하여 중간체 I-3으로부터 화합물 9를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 C)로 정제하여 9 (10 mg, 23.81%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.04 (s, 2 H), 4.93 (s, 2H); LC-MS m/z 416.95 [M+H]+, 체류 시간 = 1.49분 (방법 A); HPLC: 97.81%, 체류 시간 = 5.76분 (방법 F).
실시예 10: 1-(2-(5-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00057
tert-부틸 5-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00058
스즈키 커플링 절차 F 및 보로네이트 에스테르 I-4를 사용하여 2-브로모-1-클로로-3,5-디플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. n-헥산 중 0~20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (100 mg, 47.84%의 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (dt, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.8, 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
5-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)이소인돌린의 제조
Figure pct00059
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질 (100 mg)을 정제 없이 다음 단계를 위하여 취하였다. LC-MS m/z 265.90 [M+H]+, 체류 시간 = 1.31분 (방법 A).
1-(2-(5-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (10)의 제조
산-아민 커플링 절차 A 및 산 I-3을 사용하여 화합물 10을 제조하였다. n-헥산 중 20~90% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 10 (11 mg, 10%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 및 8.89 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.02 및 5.01 (s, 2H), 4.76 및 4.74 (s, 2H); (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 399.80 [M+H]+, 체류 시간 = 2.30분 (방법 H); HPLC: 98.51%, 체류 시간 = 6.38분 (방법 F).
실시예 11: 1-(2-(5-(4-플루오로-2-(피롤리딘-1-일)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00060
1-(2-브로모-5-플루오로페닐)피롤리딘의 제조
Figure pct00061
톨루엔 (5.0 mL) 중 2-브로모-5-플루오로아닐린 (0.5 g, 2.63 mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸 아민 (0.85 g, 6.57 mmol)을 실온에서 적가하고, 그 후 1,4-디브로모 부탄 (0.85 g, 3.94 mmol)을 실온에서 적가하고, 115℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸아세테이트 (20 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 n-헥산 중 0~5% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로 수득하였다 (0.1 g, 15.57%) Rf = 0.8 (n-헥산 중 10% EtOAc); 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.43 - 7.37 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 4H).
tert-부틸 5-(4-플루오로-2-(피롤리딘-1-일) 페닐)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00062
스즈키 커플링 절차 K 및 1-(2-브로모-5-플루오로페닐)피롤리딘을 사용하여 중간체 I-4로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 n-헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로 수득하였다 (0.06 g, 38.35%의 수율).1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.30 - 7.14 (m, 3H), 7.03 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.45 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 4H), 1.78 - 1.70 (m, 4H), 1.51 (s, 9H); LC-MS m/z 383.4 [M+H]+, 체류 시간 = 2.14분 (방법 B); HPLC: 85.72%, 체류 시간 = 9.39분 (방법 F).
5-(4-플루오로-2-(피롤리딘-1-일)페닐)이소인돌린 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pct00063
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 전구체 (0.23 g )로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 그대로 다음 단계를 위하여 취하였다 (0.25 g).LC-MS m/z 283.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.38분 (방법 B); HPLC: 85.79%, 체류 시간 = 6.03분 (방법 O).
1-(2-(5-(4-플루오로-2-(피롤리딘-1-일)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (11)의 제조
산 아미드 커플링 절차 A를 사용하여 중간체 I-3으로부터 화합물 11을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 11 (30 mg, 11.43%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.60 - 6.50 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 4H), 1.80-1.73 (m, 4H); LC-MS m/z 417.3 [M+H]+, 체류 시간 = 1.79분 (방법 B); HPLC: 99.72%, 체류 시간 = 5.26분 (방법 C).
실시예 12: 1-(2-(5-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00064
tert-부틸 5-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00065
스즈키 커플링 절차 F 및 보로네이트 에스테르 I-4를 사용하여 2-브로모-1-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. n-헥산 중 0~20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (130 mg, 55.1%의 수율)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.22 -7.13 (m, 2H), 4.84 - 4.61 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).
5-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린의 제조
Figure pct00066
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 전구체로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질 (130 mg)을 정제 없이 다음 단계를 위하여 취하였다.
1-(2-(5-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (12)의 제조
산-아민 커플링 절차 A 및 산 I-3을 사용하여 화합물 12를 제조하였다. n-헥산 중 20~90% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 12 (30 mg, 21.1%의 수율)를 황백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 및 8.89 (s, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52 및 5.51 (s, 2H), 5.03 및 5.01 (s, 2H), 4.78 및 4.73 (s, 2H); (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 415.90 [M+H]+, 체류 시간 = 1.53분 (방법 A); HPLC: 98.45%, 체류 시간 = 4.49분 (방법 C).
실시예 13: 1-(2-(5-(2-메틸피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00067
tert-부틸 5-(2-메틸피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00068
스즈키 커플링 절차 F 및 보로네이트 에스테르 I-4를 사용하여 3-브로모-2-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. n-헥산 중 0~50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (120 mg, 66.67%의 수율)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.50 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 7.7, 1.5, 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.07 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.53 (s, 9H); LC-MS m/z 311.05 [M+H]+, 체류 시간 = 1.33분 (방법 A).
5-(2-메틸피리딘-3-일)이소인돌린의 제조
Figure pct00069
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질 (90 mg)을 정제 없이 다음 단계를 위하여 취하였다. LC-MS m/z 211.0 [M+H]+, 체류 시간 = 0.10분 (방법 A).
1-(2-(5-(2-메틸피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (13)의 제조
산-아민 커플링 절차 A 및 중간체 산 I-3을 사용하여 화합물 13을 제조하였다. n-헥산 중 20~100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 13 (30 mg, 18.4%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d):δ 8.55 - 8.52 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5 및 1.2 Hz, 1H), 7.45 -7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 5.18 및 5.17 (s, 2H), 5.02 (s, 2 H), 4.92 (s, 2H), 2.50 (s, 3H); LC-MS m/z 345.0 [M+H]+, 체류 시간 = 1.24분 (방법 A); HPLC: 97.06%, 체류 시간 = 5.24분 (방법 B).
실시예 14: 1-(2-(5-(6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00070
tert-부틸 5-(6-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00071
스즈키 커플링 절차 F 및 보로네이트 에스테르 I-4를 사용하여 5-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. n-헥산 중 0~50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (500 mg, 45.4%의 수율)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
tert-부틸 5-(6-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00072
건조 THF (10 mL) 중 전구체 (500 mg, 1.31 mmol)의 냉각 용액에 CuBr2 (441 mg, 1.97 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 t-부틸 니트라이트 (0.2 mL, 1.58 mmol)를 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 (20 mL)을 반응물에 첨가하고, EtOAc (50 mL X 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 n-헥산 중 0~30% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 300 mg (51.4%)을 수득하였다: Rf = 0.4 (n-헥산 중 20% EtOAc); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
tert-부틸 5-(6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00073
메탄올 (2 mL) 중 전구체 (300 mg, 0.67 mmol)의 용액에 25% NaOMe 용액 (5 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 얼음 용액 (10 mL)을 반응물에 서서히 첨가하고, EtOAc (20 mL X 2)로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 n-헥산 중 0~30% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 150 mg (57.6%)을 수득하였다: Rf = 0.55 (n-헥산 중 30% EtOAc).1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.58 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).
5-(6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린의 제조
Figure pct00074
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질 (150 mg)을 정제 없이 다음 단계를 위하여 취하였다. LC-MS m/z 295.0 [M+H]+, 체류 시간 = 1.30분 (방법 A).
1-(2-(5-(6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (14)의 제조
산-아민 커플링 절차 A 및 산 중간체 I-3을 사용하여 화합물 14를 제조하였다. n-헥산 중 20~100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 14 (43 mg, 26.3%의 수율)를 황백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d):δ 8.46 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.0 Hz 및 3.2 Hz, 1H), 5.17 및 5.16 (s, 2H), 5.01 및 5.00 (s, 2H), 4.91 및 4.90 (s, 2H), 4.03 및 4.02 (s, 3H) (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 428.95 [M+H]+, 체류 시간 = 1.55분 (방법 A).HPLC: 99.33%, 체류 시간 = 4.20분 (방법 D).
실시예 15: 1-(2-(5-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00075
tert-부틸 5-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00076
스즈키 커플링 절차 F 및 보로네이트 에스테르 I-4를 사용하여 2-브로모-3-클로로-1,4-디플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. n-헥산 중 0~20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2 (120 mg, 49.8%의 수율)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.01 (m, 4H), 4.87 - 4.57 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).
5-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)이소인돌린의 제조
Figure pct00077
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질 (100 mg)을 정제 없이 다음 단계를 위하여 취하였다. LC-MS m/z 265.90 [M+H]+, 체류 시간 = 1.30분 (방법 A)
1-(2-(5-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (15)의 제조
산-아민 커플링 절차 A 및 산 중간체 I-3을 사용하여 화합물 15를 제조하였다. n-헥산 중 30~100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 15 (30 mg, 27.5%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 및 8.89 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.53 및 5.52 (s, 2H), 5.03 및 5.02 (s, 2H), 4.77 및 4.75 (s, 2H); (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 399.90 [M+H]+, 체류 시간 = 1.52분 (방법 A); HPLC: 95.03%, 체류 시간 = 11.76분 (방법 A).
실시예 16: 1-(2-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00078
3-플루오로-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00079
무수 THF (10 mL) 중 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.3 g, 1.81 mmol)의 냉각 용액에 LDA (THF 중 2 M, 1.1 mL, 2.18 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 무수 THF (2 mL) 중 요오드 (0.46 g, 1.81 mmol)를 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. 조 물질을 EtOAc (10 mL X 2)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2S2O3 (2 M, 10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 황백색 고형물로 수득하였다 (0.1 g, 18.90%), Rf = 0.3 (100% n-헥산); 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H); HPLC: 99.35%, 체류 시간 = 7.08분 (방법 E).
3-플루오로-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00080
스즈키 커플링 절차 F 및 3-플루오로-4-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 중간체 I-4로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 n-헥산 중 5~15% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고형물로 수득하였다 (0.095 g, 86.3%의 수율). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.42-7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 4.91 - 4.49 (m, 4H), 1.55 (s, 9H).
5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이소인돌린 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pct00081
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 전구체 (0.09 g )로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 그대로 다음 단계를 위하여 취하였다 (0.09 g).LC-MS m/z 283.00 [M+H]+, 체류 시간 = 1.25분 (방법 A).
1-(2-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (16)의 제조
산 아미드 커플링 절차 A를 사용하여 중간체 I-3으로부터 화합물 16을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 D)로 정제하여 16 (11 mg, 11.22%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 및 9.03 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.90 - 8.88 (m, 1H), 7.55 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.46 및 7.44 (s, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.04 및 5.02 (s, 2 H), 4.78 및 4.75 (s, 2H) (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 416.95 [M+H]+, 체류 시간 = 1.47분 (방법 A); HPLC: 99.06%, 체류 시간 = 3.72분 (방법 D).
실시예 17: 1-(2-옥소-2-(5-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00082
6-클로로-3-요오도-2-(트리플루오로메톡시)피리딘의 제조
Figure pct00083
무수 THF (2 mL) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메톡시)피리딘 (0.3 g, 1.51 mmol)의 냉각 용액에 LDA (THF 중 2 M, 0.9 mL, 1.82 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 무수 THF (1 mL) 중 요오드 (0.5 g, 1.97 mmol)를 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. 조 물질을 EtOAc (10 mL X 2)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2S2O3 (2 M, 10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 액체로 수득하였다 (0.30 g, 61.07%), Rf = 0.6 (n-헥산 중 05% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
tert-부틸 5-(6-클로로-2-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00084
스즈키 커플링 절차 F를 사용하여 중간체 I-4로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 n-헥산 중 0~20% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 점착성 물질로 수득하였다 (0.19 g, 53.60%의 수율). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.74 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 1.52 (s, 9H); HPLC: 76.57%, 체류 시간 = 8.24분 (방법 F).
tert-부틸 5-(6-클로로-2-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00085
메탄올 (3 mL) 중 전구체 (0.1g, 0.241 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (0.03 g) 및 포름산암모늄 (0.061 g, 0.964 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트층을 통하여 여과시켰다. 셀라이트층을 메탄올 (20 mL)로 세척하고, 용매를 진공에서 건조상태까지 증발시켰다. 조 화합물을 분취용 TLC 방법으로 정제하여 표제 화합물을 무색 점착성 물질로 수득하였다 (0.07 g, 76.92%의 수율). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.30 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.70 (m, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 1.53 (s, 9H).
5-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)이소인돌린 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pct00086
TFA 절차 A를 사용하여 전구체 (0.07 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 펜탄에서의 미분화에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 갈색 점착성 물질로 수득하였다 (0.07 g). LC-MS m/z 280.8 [M+H]+, 체류 시간 = 0.14분 (방법 B).
1-(2-옥소-2-(5-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴(17)의 제조
산 아미드 커플링 절차 A를 사용하여 중간체 I-3으로부터 화합물 17을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 E)로 정제하여 7 (35 mg, 47.94%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.36 - 8.32 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0 Hz 및 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.03 및 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H) (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 415.10 [M+H]+, 체류 시간 = 1.51분 (방법 A); HPLC: 99.46%, 체류 시간 = 5.97분 (방법 F).
실시예 18: 1-(2-(5-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00087
4-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴산의 제조
Figure pct00088
무수 THF (50 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (4.43 g, 31.39 mmol)의 냉각 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 16.74 mL, 41.86 mmol)를 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 무수 THF (20 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)니코틴산 (2.0 g, 10.46 mmol)을 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 20분 동안, 이어서 -50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 무수 THF (30 mL) 중 헥사클로로에탄 (7.43 g, 31.39 mmol)을 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, THF를 감압에 의해 제거하고, 생성된 수성 층을 펜탄 중 50% 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하고, 1.0 M HCl 용액을 사용하여 pH 4~5로 조정하고, EtOAc (100 mL X 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 황갈색 고형물로 수득하였다 (1.50 g, 63.57%), Rf = 0.1 (디클로로메탄 중 5% 메탄올)1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H); LC-MS m/z 225.95 [M+H]+, 체류 시간 = 0.32분 (방법 A).
4-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코티노일 클로라이드의 제조 (단계-1)
Figure pct00089
티오닐 클로라이드 (10.0 mL) 중 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴산 (1.5 g, 6.65 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.60 g, 조 물질): Rf = 0.9 (디클로로메탄 중 5% 메탄올).
4-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드의 제조
Figure pct00090
톨루엔 (5.0 mL) 중 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코티노일 클로라이드 (1.6 g, 6.55 mmol)의 용액에 수성 암모니아 (80 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸아세테이트 (50 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 n-헥산 중 80~100% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고형물로 수득하였다 (1.10 g, 74.82%): Rf = 0.4 (n-헥산 중 50% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (bs, 2H), 8.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H); LC-MS m/z 224.95 [M+H]+, 체류 시간 = 0.63분 (방법 A); HPLC: 96.15%, 체류 시간 = 4.85분 (방법 E).
4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민의 제조
Figure pct00091
아세토니트릴 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (1.0 g, 4.5 mmol)의 용액에 비스 (트리플루오로 아세톡시 요오도 벤젠) (2.10 g, 4.89 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 에틸아세테이트 (100 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 n-헥산 중 80~100% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고형물로 수득하였다 (0.55 g, 62.85%): Rf = 0.8 (n-헥산 중 30% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H).LC-MS m/z 237.95 [M+H+ACN]+, 체류 시간 = 1.42분 (방법 A); HPLC: 99.60%, 체류 시간 = 5.07분 (방법 F).
3-브로모-4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00092
아세토니트릴 (10mL) 중 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (0.50 g, 2.54 mmol)의 용액에 브롬화구리 (II) (0.85 g, 3.81 mmol)를 0℃에서 로트 방식으로 첨가하고, 그 후 t-부틸 니트라이트 (0.52 g, 5.08 mmol)을 0℃에서 적가하고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 후 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 그 후 물, 이어서 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 n-헥산 중 0~10% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 액체로 수득하였다 (0.45 g, 67.71%). Rf = 0.90 (n-헥산 중 30% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H); HPLC: 95.27%, 체류 시간 = 7.46분 (방법 E).
tert-부틸 5-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00093
스즈키 커플링 절차 F 및 3-브로모-4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 중간체 I-4로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 n-헥산 중 0~30% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로 수득하였다 (0.3 g, 49.22%의 수율). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 15.0, 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 2H), 4.86 - 4.67 (m, 4H), 1.53 (s, 9H); HPLC: 97.59%, 체류 시간 = 7.56분 (방법 F).
5-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pct00094
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 전구체 (0.3 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 그대로 다음 단계를 위하여 취하였다 (0.3 g).LC-MS m/z 298.95 [M+H]+, 체류 시간 = 1.27분 (방법 A).
1-(2-(5-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (18)의 제조
산 아미드 커플링 절차 A를 사용하여 중간체 I-3으로부터 화합물 18을 제조하였다. 조 화합물을 n-헥산 중 0~80% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 클로로포름에의 용해 및 침전될 때까지의 펜탄의 첨가에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다 (0.095 g, 29.20%의 수율).1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.05 및 5.04 (s, 2 H), 4.95 및 4.93 (s, 2H) (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 432.90 [M+H]+, 체류 시간 = 1.49분 (방법 A); HPLC: 99.62%, 체류 시간 = 5.79분 (방법 F).
실시예 19: 1-(2-옥소-2-(5-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00095
1-(3-브로모피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올의 제조
Figure pct00096
THF (15 mL) 중 3-브로모피콜린알데히드 (1 g, 5.43 mmol)의 용액에 플루오르화세슘 (1.23 g, 8.15 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 TMSCF3 (1.08 g, 6.52 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc (100 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 n-헥산 중 0~20% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.5 g (36.2%)을 수득하였다: Rf = 0.35 (n-헥산 중 10% EtOAc).1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 5.46 (dq, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H).
1-(3-브로모피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에틸 메탄술포네이트의 제조
Figure pct00097
DCM (10 mL) 중 전구체 (300 mg, 1.18 mmol)의 용액에 DIPEA (238 mg, 2.36 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하고, 이어서 메탄술포닐클로라이드 (201 mg, 1.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM (25 mL X 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압에서 농축시켜 표제 화합물 (350 mg)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. Rf = 0.3 (n-헥산 중 20% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 6.55 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H); LC-MS m/z 335.90 [M+H]+, 체류 시간 = 1.47분 (방법 A).
tert-부틸 5-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00098
스즈키 커플링 방법 J 및 보로네이트 에스테르 I-4를 사용하여 전구체로부터 표제 화합물을 제조하였다. n-헥산 중 0~20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (80 mg, 28.1%의 수율)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.58 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H).
5-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일)이소인돌린의 제조
Figure pct00099
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질 (80 mg)을 정제 없이 다음 단계를 위하여 취하였다. LC-MS m/z 279.10 [M+H]+, 체류 시간 = 1.23분 (방법 A).
1-(2-옥소-2-(5-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (19)의 제조
산-아민 커플링 절차 A 및 산 중간체 I-3을 사용하여 화합물 19를 제조하였다. 분취용 TLC 플레이트로 정제하여 19 (18 mg, 22.5%의 수율)를 황백색 고형물로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d):δ 8.69 (bs, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 5.18 및 5.17 (s, 2H), 5.04 및 5.03 (s, 2H), 4.94 및 4.92 (s, 2H), 3.60 (q, J = 10.4 Hz, 2H) (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 412.7 [M+H]+, 체류 시간 = 1.21분 (방법 D); HPLC: 95.08%, 체류 시간 = 3.58분 (방법 D).
실시예 20: 1-(2-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00100
3,5-디브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민의 제조
Figure pct00101
아세토니트릴 (30 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민 (1.5 g, 9.25 mmol)의 교반 용액에 NBS (4.94 g, 27.75 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, CCl4를 이용하여 교반시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 생성물을 헥산 중 10%~20% EtOAc를 사용하여 콤비 플래시로 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 84.45%)을 수득하였다: Rf = 0.6 (n-헥산 중 50% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (s, 1H), 5.44 (s, 2H); LC-MS m/z 320.70 [M+H]+, 체류 시간 = 1.51분 (방법 A); HPLC: 94.58%, 체류 시간 = 6.04분 (방법 E).
3-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-아민의 제조
Figure pct00102
EtOH (40 mL) 중 전구체 (2.5 g, 7.81 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (50% 습윤) (0.25 g, 10% w/w)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 생성물을 EtOH로부터 재결정화하고, 건조시켜 표제 화합물 (1.5 g, 79.78%)을 수득하였다: Rf = 0.3 (n-헥산 중 50% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H); LC-MS m/z 240.85 [M+H]+, 체류 시간 = 1.42분 (방법 A); HPLC: 76.03%, 체류 시간 = 6.13분 (방법 E).
tert-부틸 5-(4-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00103
스즈키 커플링 절차 F 및 전구체 (500 mg, 2.07 mmol)를 사용하여 중간체 I-4로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 n-헥산 중 30~50% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (320 mg, 40.66%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 14.7, 7.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.66 (m, 4H), 1.52 (s, 9H); LC-MS m/z 380.00 [M+H]+, 체류 시간 = 1.49분 (방법 A); HPLC: 96.33%, 체류 시간 = 3.75분 (방법 D).
tert-부틸 5-(4-요오도-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00104
ACN (3 mL) 중 요오드 (535 mg, 2.11 mmol) 및 이소아밀 니트라이트 (394 mg, 3.36 mmol)의 교반 용액에 ACN (1 mL) 중 전구체 아민 (320 mg, 0.84 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨 용액으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 n-헥산 중 20% EtOAc를 사용하여 콤비 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성된 생성물을 교반시키고, 여과시켜 표제 화합물 0.120 g (29.05%)을 수득하였다: Rf = 0.6 (n-헥산 중 20% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 14.5, 7.7 Hz, 1H), 7.14 - 6.96 (m, 2H), 4.86 - 4.65 (m, 4H), 1.52 (s, 9H); HPLC: 95.28%, 체류 시간 = 6.49분 (방법 C).
tert-부틸 5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00105
DMSO (4 mL) 중 요오도-전구체 (120 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액에 플루오르화세슘 (651 mg, 4.28 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, EtOAc (20 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 n-헥산 중 20% EtOAc를 사용하여 콤비 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.050 g (64.10%)을 수득하였다: Rf = 0.5 (n-헥산 중 20% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (dd, J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 4.92 - 4.60 (m, 4H), 1.52 (s, 9H); HPLC: 91.25%, 체류 시간 = 7.23분 (방법 F).
5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pct00106
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 전구체 (50 mg, 0.13 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 다음 단계로 그대로 가져갔다 (40 mg).LC-MS m/z 283.00 [M+H]+, 체류 시간 = 1.26분 (방법 A).
1-(2-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (20)의 제조
산 아미드 커플링 절차 A 및 전구체 아민 (40 mg, 0.20 mmol)을 사용하여 중간체 I-3으로부터 화합물 20을 제조하였다. 조 화합물을 헥산 중 70~90% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고형물로 수득하였다 (19 mg, 45.23%).1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.76 - 8.71 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 5.17 및 5.16 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.94 및 4.93 (s, 2H).LC-MS m/z 414.85 [M-H]+, 체류 시간 = 1.47분 (방법 A); HPLC: 98.01%, 체류 시간 = 5.54분 (방법 F).
실시예 21: 1-(2-(5-(2-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00107
tert-부틸 5-(2-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00108
스즈키 커플링 절차 F 및 보로네이트 에스테르 I-4를 사용하여 2-클로로-4-플루오로-3-요오도피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. n-헥산 중 0~30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (120 mg, 59.1%의 수율)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
5-(2-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린의 제조
Figure pct00109
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 표제 아민을 제조하였다. 조 물질 (100 mg)을 정제 없이 다음 단계를 위하여 취하였다. LC-MS m/z 248.90 [M+H]+, 체류 시간 = 1.21분 (방법 A).
1-(2-(5-(2-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (21)의 제조
산-아민 커플링 절차 A 및 산 중간체 I-3을 사용하여 화합물 21를 제조하였다. n-헥산 중 30~100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 21 (12 mg, 10.9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 및 8.89 (s, 1H), 8.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.77 및 4.75 (s, 2H); (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 382.90 [M+H]+, 체류 시간 = 1.45분 (방법 A); HPLC: 98.73%, 체류 시간 = 5.25분 (방법 F).
실시예 22: 1-(2-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00110
2-플루오로-3-요오도-4-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00111
무수 THF (10 mL) 중 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (200 mg, 1.21 mmol)의 냉각 용액에 LDA (THF 중 2 M, 0.9 mL, 1.81 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 무수 THF (2 mL) 중 요오드 (0.5 g, 1.81 mmol)를 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하여, 용액의 색이 적갈색으로 변하게 하였다. 30분 후, 상기 혼합물을 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 다시 냉각시키고, 그 후 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. 조 물질을 EtOAc (10 mL X 2)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2S2O3 (2 M, 10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (250 mg, 71.0%), Rf = 0.5 (n-헥산 중 10% EtOAc); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
tert-부틸 5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00112
스즈키 커플링 절차 F 및 보로네이트 에스테르 I-4를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. n-헥산 중 0~20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (130 mg, 66%의 수율)을 제공하였다. LC-MS m/z 283.2 [M+H-Boc]+, 체류 시간 = 1.85분 (방법 D).
5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린의 제조
Figure pct00113
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 표제 아민을 제조하였다. 조 물질 (130 mg)을 정제 없이 다음 단계를 위하여 취하였다. LC-MS m/z 282.90 [M+H]+, 체류 시간 = 1.27분 (방법 A).
1-(2-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (22)의 제조
산-아민 커플링 절차 A 및 산 중간체 I-3을 사용하여 화합물 22를 제조하였다. n-헥산 중 20~100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 22 (40 mg, 28.1%의 수율)를 황백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 및 8.89 (s, 1H), 8.58 (bs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.46 및 7.44 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.04 및 5.02 (s, 2H), 4.74 및 4.78 (s, 2 H) (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 416.90 [M+H]+, 체류 시간 = 1.49분 (방법 A); HPLC: 99.61%, 체류 시간 = 4.02분 (방법 C).
실시예 23: 1-(2-(5-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00114
tert-부틸 5-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00115
스즈키 커플링 절차 F 및 4-브로모-3-클로로-5-플루오로피리딘을 사용하여 중간체 I-4로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 n-헥산 중 5~10% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로 수득하였다 (0.09 g, 49.52%의 수율). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 3H), 4.75 (d, J = 10.5 Hz, 4H), 1.52 (s, 9H).
5-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pct00116
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 전구체 (0.09 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 다음 단계를 위하여 그대로 취하였다 (0.08 g).LC-MS m/z 248.90 [M+H]+, 체류 시간 = 0.24분 (방법 A).
1-(2-(5-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (23)의 제조
산 아미드 커플링 절차 A를 사용하여 중간체 I-3으로부터 화합물 23을 제조하였다. 조 화합물을 n-헥산 중 40~70% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고형물로 수득하였다 (0.04 g, 45.02%의 수율).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 및 8.89 (s, 1H), 8.72 및 8.71 (s, 1H), 8.70 및 8.69 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8 Hz 및 4.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.77 및 4.76 (s, 2H) (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 382.90 [M+H]+, 체류 시간 = 1.46분 (방법 A); HPLC: 98.83%, 체류 시간 = 6.95분 (방법 B).
실시예 24: 1-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00117
4-클로로-2-플루오로피리딘의 제조
Figure pct00118
HF-피리딘 (2.5 mL) 중 화합물 4-클로로피리딘-2-아민 (500 mg, 3.90 mmol)의 용액에 아질산나트륨 (296 mg, 4.29 mmol)을 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM (25 mL X 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압에서 농축시켜 조 표제 화합물을 갈색 액체로 얻었다 (350 mg, 68.46%): Rf = 0.7(n-헥산 중 100%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 2H) ; LC-MS m/z 132.05 [M+H]+, 체류 시간 = 1.40분 (방법 A); HPLC: 90.08%, 체류 시간 = 5.11분 (방법 F).
4-클로로-2-플루오로-3-요오도피리딘의 제조
Figure pct00119
무수 THF (5 mL) 중 4-클로로-2-플루오로피리딘 (0.35 g, 2.67 mmol)의 냉각 용액에 LDA (THF 중 2 M, 1.46 mL, 2.93 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 무수 THF (2 mL) 중 요오드 (0.74 g, 2.93 mmol)를 -78℃에서 5분에 걸쳐 적가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. 조 물질을 EtOAc (10 mL X 2)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2S2O3 (2 M, 10 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고형물로 수득하였다 (0.35g, 51.20%), Rf = 0.6 (100% n-헥산). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H); HPLC: 88.85%, 체류 시간 = 6.26분 (방법 F).
tert-부틸 5-(4-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00120
스즈키 커플링 절차 F 및 4-클로로-2-플루오로-3-요오도피리딘을 사용하여 중간체 I-4로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 n-헥산 중 10~20% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물로 수득하였다 (0.095 g, 93.77%의 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 1.51 (s, 9H); HPLC: 89.34%, 체류 시간 = 5.94분 (방법 C).
5-(4-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pct00121
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 전구체 (0.095 g )로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 그대로 다음 단계를 위하여 취하였다 (0.095 g).LC-MS m/z 246.05 [M-H]+, 체류 시간 = 1.24분 (방법 A).
1-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (24)의 제조
산 아미드 커플링 절차 A를 사용하여 중간체 I-3으로부터 화합물 24를 제조하였다. 조 화합물을 n-헥산 중 40~70% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고형물로 수득하였다 (0.025 g, 25.00%의 수율).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 및 8.90 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.53 및 5.52 (s, 2H), 5.03 및 5.02 (s, 2 H), 4.77 및 4.75 (s, 2H) (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 382.95 [M+H]+, 체류 시간 = 1.47분 (방법 A); HPLC: 95.84%, 체류 시간 = 3.90분 (방법 C).
실시예 25: 1-(2-(5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00122
tert-부틸 5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00123
스즈키 커플링 절차 I 및 (1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하여 tert-부틸 5-브로모이소인돌린-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. n-헥산 중 0~20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3 (120 mg, 75.0%의 수율)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.52 (s, 12H).
5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이소인돌린의 제조
Figure pct00124
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질 (100 mg)을 정제 없이 다음 단계를 위하여 취하였다. LC-MS m/z 268.00 [M+H]+, 체류 시간 = 1.27분 (방법 A)
1-(2-(5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (25)의 제조
산-아민 커플링 절차 A 및 산 중간체 I-3을 사용하여 화합물 25를 제조하였다. n-헥산 중 20~90% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 25 (28 mg, 25.6%의 수율)를 황백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.96 (s, 3H); ); LC-MS m/z 401.95 [M+H]+, 체류 시간 = 1.47분 (방법 A); HPLC: 99.07%, 체류 시간 = 3.86분 (방법 C).
실시예 26: 1-(2-(5-(6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00125
5-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00126
메탄올 (20 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (2 g, 12.34 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신아미드 (2.19 g, 12.34 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링함), 용매를 진공에서 건조상태까지 증발시켰다. 조 화합물을 n-헥산 중 0~50% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.4 g (48.2%)을 수득하였다: Rf = 0.55 (n-헥산 중 20% EtOAc).1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H).
3-브로모-6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00127
HF-피리딘 (3 mL) 중 아민 전구체 (300 mg, 1.25 mmol)의 용액에 아질산나트륨 (103 mg, 1.50 mmol)을 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM (25 mL X 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압에서 농축시켜 (DCM은 화합물의 낮은 비점으로 인하여 완전히 증발된 것은 아님) 조 표제 화합물 (500 mg)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. Rf = 0.4 (n-헥산 중 10% EtOAc); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 - 7.97 (m, 1H), 7.07 (ddd, J = 8.6, 3.7, 0.6 Hz, 1H).
tert-부틸 5-(6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00128
스즈키 커플링 절차 F 및 보로네이트 에스테르 I-1을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. n-헥산 중 0~50% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (100 mg, 13.1%의 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 4.77 - 4.64 (m, 4H), 1.51 (s, 9H).
5-(6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린의 제조
Figure pct00129
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질 (100 mg)을 정제 없이 다음 단계를 위하여 취하였다. LC-MS m/z 282.95 [M+H]+, 체류 시간 = 1.29분 (방법 A).
1-(2-(5-(6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (26)의 제조
산-아민 커플링 절차 A 및 산 중간체 I-3을 사용하여 화합물 26을 제조하였다. n-헥산 중 20~100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 26 (16 mg, 14.6%의 수율)을 갈색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d):δ 8.46 (s, 1H), 7.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.03 및 5.02 (s, 2 H), 4.93 및 4.91 (s, 2H); LC-MS m/z 414.85 [M-H]+, 체류 시간 = 1.51분 (방법 A); HPLC: 95.93%, 체류 시간 = 5.93분 (방법 E).
실시예 27: 1-(2-옥소-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00130
스즈키 커플링 절차 B 및 (3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 27을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 H)로 정제하여 27 (22%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.97-8.87 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.58-5.49 (m, 2H), 5.05 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 10.4 Hz, 2H); LC-MS m/z 399 [M+H]+, 체류 시간 = 0.88분 (방법 A).
실시예 28: 1-(2-(5-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00131
스즈키 커플링 절차 B 및 (5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 28을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 G)로 정제하여 28 (22%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.1, 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 5.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 11.9 Hz, 2H); LC-MS m/z 416 [M+H]+, 체류 시간 = 1.09분 (방법 A).
실시예 29: 1-(2-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00132
스즈키 커플링 절차 A 및 (4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 29를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 F)로 정제하여 29 (8%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (ddt, J = 8.5, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.1, 6.5 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 11.5 Hz, 2H); LC-MS m/z 416 [M+H]+, 체류 시간 = 1.12분 (방법 A).
실시예 30: 1-(2-(5-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00133
스즈키 커플링 절차 B 및 (2-클로로-4,5-디플루오로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 30을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 I)로 정제하여 30 (55%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.06-4.98 (m, 2H), 4.76 (d, J = 4.7 Hz, 2H); LC-MS m/z 400 [M+H]+, 체류 시간 = 1.10분 (방법 A).
실시예 31: 1-(2-(5-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00134
스즈키 커플링 절차 B 및 (4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 31을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 I)로 정제하여 31 (59%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95-8.83 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 5H), 5.60-5.41 (m, 2H), 5.09-4.94 (m, 2H), 4.75 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H); LC-MS m/z 428 [M+H]+, 체류 시간 = 1.08분 (방법 A).
실시예 32: 1-(2-(5-(2-시아노-4-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00135
스즈키 커플링 절차 A 및 5-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 32를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 F)로 정제하여 32 (9%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 3H), 5.46 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H); LC-MS m/z 371 [M-H]-, 체류 시간 = 0.96분 (방법 A).
실시예 33: 1-(2-(5-(2-클로로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00136
스즈키 커플링 절차 B 및 (2-클로로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 33을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 G)로 정제하여 33 (26%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.52-7.37 (m, 6H), 5.54 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.77 (s, 2H); LC-MS m/z 364 [M+H]+, 체류 시간 = 1.07분 (방법 A).
실시예 34: 1-(2-(5-(2-클로로-4-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00137
스즈키 커플링 절차 B 및 (2-클로로-4-메톡시페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 34를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 I)로 정제하여 34 (42%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.16 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.88-3.81 (m, 3H); LC-MS m/z 394 [M+H]+, 체류 시간 = 1.06분 (방법 A).
실시예 35: 1-(2-(5-(2,6-디클로로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00138
스즈키 커플링 절차 A 및 (2,6-디클로로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 35를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 F)로 정제하여 35 (8%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.17 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.94 (s, 2H); LC-MS m/z 399 [M+H]+, 체류 시간 = 1.11분 (방법 A).
실시예 36: 1-(2-옥소-2-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00139
스즈키 커플링 절차 A 및 (2-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 36을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 F)로 정제하여 36 (8%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 11.1 Hz, 2H); LC-MS m/z 398 [M+H]+, 체류 시간 = 1.10분 (방법 A).
실시예 37: 1-(2-(5-(2-클로로-4-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00140
스즈키 커플링 절차 A 및 (2-클로로-4-플루오로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 37을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 F)로 정제하여 37 (9%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 11.3, 9.2, 4.9 Hz, 3H), 7.41-7.29 (m, 2H), 5.53 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.76 (s, 2H); LC-MS m/z 382 [M+H]+, 체류 시간 = 1.10분 (방법 A).
실시예 38: 1-(2-(5-(2,4-디클로로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00141
스즈키 커플링 절차 B 및 (2,4-디클로로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 38을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 D)로 정제하여 41 (31%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.36 (m, 5H), 5.59-5.48 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.77 (s, 2H); LC-MS m/z 399 [M+H]+, 체류 시간 = 1.16분 (방법 A).
실시예 39: 1-(2-(5-(4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00142
tert-부틸 5-(4-플루오로-2-히드록시페닐)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00143
스즈키 커플링 절차 H 및 2-브로모-5-플루오로페놀을 사용하여 중간체 I-4로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 화합물을 n-헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 펜탄을 이용한 미분화에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 0.5 g (58.04%의 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 1.53 (s, 9H); LC-MS m/z 230.2 [M+H-Boc]+, 체류 시간 = 1.77분 (방법 B);
tert-부틸 5-(4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00144
DMF (5.0 mL) 중 tert-부틸 5-(4-플루오로-2-히드록시페닐) 이소인돌린-2-카르복실레이트 (0.1 g, 0.30 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.06 g, 0.45 mmol)을 실온에서 로트 방식으로 첨가하고, 그 후 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.05 g, 0.36 mmol)을 실온에서 적가하고, 60℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸아세테이트 (10 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 화합물을 n-헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고형물로 수득하였다 (0.12 g, 81.53%): Rf = 0.5 (n-헥산 중 20% EtOAc); 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 6.65 - 6.69 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.09 (t, J = 4.7, 4.7 Hz, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.52 (s, 9H); LC-MS m/z 288.3 [M+H-Boc]+, 체류 시간 = 1.92분 (방법 B).
5-(4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)이소인돌린 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure pct00145
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 전구체 (0.12 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 다음 단계를 위하여 그대로 취하였다 (0.15 g).LC-MS m/z 288.3 [M+H]+, 체류 시간 = 0.18분 (방법 D); HPLC: 90.74%, 체류 시간 = 5.45분 (방법 E).
1-(2-(5-(4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (39)의 제조
산 아미드 커플링 절차 A를 사용하여 중간체 I-3으로부터 화합물 39를 제조하였다. 조 화합물을 디클로로메탄 중 0~10% 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고형물로 수득하였다 (0.04 g, 24.27%의 수율).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 및 8.89 (s, 1H), 7.52 - 7.32 (m, 4H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 5.53 및 5.52 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.28 및 3.25 (s, 3H) (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 421.95 [M+H]+, 체류 시간 = 1.51분 (방법 A); HPLC: 98.24%, 체류 시간 = 6.13분 (방법 F).
실시예 40: 1-(2-옥소-2-(5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00146
스즈키 커플링 절차 B 및 (2-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 40을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 I)로 정제하여 40 (63%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 6H), 7.47-7.41 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.77 (d, J = 3.2 Hz, 2H); LC-MS m/z 414 [M+H]+, 체류 시간 = 1.10분 (방법 A).
실시예 41: 1-(2-(5-(5-시아노-2-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00147
스즈키 커플링 절차 A 및 (5-시아노-2-플루오로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 41을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 F)로 정제하여 41 (9%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (td, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (ddt, J = 8.6, 4.3, 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.50 (m, 4H), 5.54 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.77 (s, 2H); LC-MS m/z 373 [M+H]+, 체류 시간 = 0.95분 (방법 A).
실시예 42: 1-(2-(5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00148
스즈키 커플링 절차 B 및 (2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 42를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 I)로 정제하여 42 (52%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72-7.61 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 31.2, 7.6 Hz, 3H), 5.54 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.78 (s, 2H); LC-MS m/z 432 [M+H]+, 체류 시간 = 1.17분 (방법 A).
실시예 43: 1-(2-(5-(2-시아노페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00149
스즈키 커플링 절차 B 및 (2-시아노페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 43을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 G)로 정제하여 43 (17%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.70-7.52 (m, 5H), 5.55 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.79 (d, J = 3.8 Hz, 2H); LC-MS m/z 355 [M+H]+, 체류 시간 = 0.93분 (방법 A).
실시예 44: 1-(2-(5-(3-시아노-2-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00150
스즈키 커플링 절차 A 및 (3-시아노-2-플루오로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 44을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 F)로 정제하여 44 (9%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00-7.85 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.77 (s, 2H); LC-MS m/z 371 [M-H]-, 체류 시간 = 0.95분 (방법 A).
실시예 45: 1-(2-옥소-2-(5-(2,4,5-트리플루오로페닐)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00151
스즈키 커플링 절차 C 및 (2,4,5-트리플루오로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 45를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 I)로 정제하여 45 (32%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79-7.64 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.76 (s, 2H); LC-MS m/z 384 [M+H]+, 체류 시간 = 1.07분 (방법 A).
실시예 46: 1-(2-(5-(4-시아노페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00152
스즈키 커플링 절차 C 및 (4-시아노페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 46을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 G)로 정제하여 46 (36%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99-7.86 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 5.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H); LC-MS m/z 355 [M+H]+, 체류 시간 = 0.96분 (방법 A).
실시예 47: 1-(2-(5-(2-클로로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00153
스즈키 커플링 절차 A 및 (2-클로로피리딘-3-일)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 47을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 F)로 정제하여 47 (4%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47-8.42 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.93 (s, 2H); LC-MS m/z 365 [M+H]+, 체류 시간 = 0.86분 (방법 A).
실시예 48: 1-(2-(5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00154
스즈키 커플링 절차 D 및 (1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 48을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 G)로 정제하여 48 (44%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70-7.32 (m, 3H), 5.55-5.45 (m, 2H), 5.03-4.90 (m, 2H), 4.76-4.63 (m, 2H), 3.97 (s, 3H); LC-MS m/z 402 [M+H]+, 체류 시간 = 0.98분 (방법 A).
실시예 49: 1-(2-(5-(3-클로로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00155
스즈키 커플링 절차 C 및 (3-클로로피리딘-4-일)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 49를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 I)로 정제하여 49 (4%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.50 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.78 (s, 2H); LC-MS m/z 365 [M+H]+, 체류 시간 = 0.86분 (방법 A).
실시예 50: 1-(2-(5-(2-아세틸페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00156
스즈키 커플링 절차 A 및 (2-아세틸페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 50을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 F)로 정제하여 50 (9%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.61 (dddd, J = 16.5, 7.5, 3.1, 1.3 Hz, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (dq, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LC-MS m/z 372 [M+H]+, 체류 시간 = 0.93분 (방법 A).
실시예 51: 1-(2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00157
스즈키 커플링 절차 A 및 (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 51을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 F)로 정제하여 51 (9%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.31 (ddd, J = 8.4, 7.0, 5.6 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (tt, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.78 (d, J = 3.1 Hz, 3H); LC-MS m/z 378 [M+H]+, 체류 시간 = 1.04분 (방법 A).
실시예 52: 1-(2-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00158
스즈키 커플링 절차 A 및 (5-클로로-2-메톡시페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 52를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 F)로 정제하여 52 (8%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.77 (d, J = 2.6 Hz, 3H); LC-MS m/z 394 [M+H]+, 체류 시간 = 1.11분 (방법 A).
실시예 53: 1-(2-(5-(2,4-디메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00159
스즈키 커플링 절차 A 및 (2,4-디메톡시페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 53을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 55 (8%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 6.62 (dt, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.81 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.76 (d, J = 3.2 Hz, 3H); LC-MS m/z 390 [M+H]+, 체류 시간 = 1.02분 (방법 A).
실시예 54: 1-(2-(5-(3-시아노페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00160
스즈키 커플링 절차 B 및 (3-시아노페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 54을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 B)로 정제하여 56 (45%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.85 (dq, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.77 (d, J = 4.1 Hz, 2H); LC-MS m/z 355 [M+H]+, 체류 시간 = 0.94분 (방법 A).
실시예 55: 1-(2-(5-(2,4-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00161
스즈키 커플링 절차 A 및 (2,4-디플루오로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 57을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 57 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.39 (ddt, J = 11.9, 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.22 (tt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.76 (s, 2H); LC-MS m/z 366 [M+H]+, 체류 시간 = 1.05분 (방법 A).
실시예 56: 1-(2-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00162
스즈키 커플링 절차 A 및 (6-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 58을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 58 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.76 (d, J = 3.9 Hz, 2H); LC-MS m/z 349 [M+H]+, 체류 시간 = 0.86분 (방법 A).
실시예 57: 1-(2-(5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00163
스즈키 커플링 절차 E 및 (5-플루오로-2-메톡시페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 57을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 B)로 정제하여 59 (51%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.17 (dddd, J = 19.0, 9.2, 5.1, 3.0 Hz, 3H), 5.53 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.76 (d, J = 3.0 Hz, 3H); LC-MS m/z 378 [M+H]+, 체류 시간 = 1.10분 (방법 A).
실시예 58: 1-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00164
스즈키 커플링 절차 A 및 (4-클로로-2-플루오로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 58을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 60 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.3, 4.8, 2.6 Hz, 3H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.41 (dt, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.76 (s, 2H); LC-MS m/z 382 [M+H]+, 체류 시간 = 1.13분 (방법 A).
실시예 59: 1-(2-(5-(2,5-디메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00165
스즈키 커플링 절차 A 및 (2,5-디메톡시페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 59를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 61 (8%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 4.9, 3.1 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.75 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.70 (d, J = 3.3 Hz, 3H); LC-MS m/z 390 [M+H]+, 체류 시간 = 1.01분 (방법 A).
실시예 60: 1-(2-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00166
스즈키 커플링 절차 A 및 (3-플루오로피리딘-4-일)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 60을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 62 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 5.0, 2.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.04 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 4.4 Hz, 2H); LC-MS m/z 349 [M+H]+, 체류 시간 = 0.78분 (방법 A).
실시예 61: 1-(2-(5-(4-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00167
스즈키 커플링 절차 A 및 (4-메톡시페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 61을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 63 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 4H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 5.54 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 1.7 Hz, 3H); LC-MS m/z 360 [M+H]+, 체류 시간 = 1.01분 (방법 A).
실시예 62: 1-(2-(5-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00168
스즈키 커플링 절차 A 및 (2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 62를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 64 (7%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49-7.34 (m, 3H), 7.32-7.19 (m, 2H), 5.53 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.80 (d, J = 2.8 Hz, 3H); LC-MS m/z 444 [M+H]+, 체류 시간 = 1.16분 (방법 A).
실시예 63: 1-(2-(5-(2-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00169
스즈키 커플링 절차 A 및 (2-플루오로피리딘-4-일)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 63을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 65 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (ddt, J = 7.2, 3.5, 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 5.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.77 (d, J = 2.7 Hz, 2H); LC-MS m/z 349 [M+H]+, 체류 시간 = 0.84분 (방법 A).
실시예 64: 1-(2-(5-(4-에티닐페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00170
스즈키 커플링 절차 A 및 (4-에티닐페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 64를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 66 (8%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62-7.43 (m, 7H), 5.52 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H); LC-MS m/z 354 [M+H]+, 체류 시간 = 1.11분 (방법 A).
실시예 65: 1-(2-(5-(2-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00171
스즈키 커플링 절차 A 및 (2-플루오로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 67을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 67 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.76 (s, 2H); LC-MS m/z 348 [M+H]+, 체류 시간 = 1.02분 (방법 A).
실시예 66: 1-(2-옥소-2-(5-(피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00172
스즈키 커플링 절차 A 및 피리딘-4-일보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 66을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 68 (10%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 7.57 (dd, J = 8.0, 3.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.3 Hz, 2H); LC-MS m/z 331 [M+H]+, 체류 시간 = 0.47분 (방법 A).
실시예 67: 1-(2-(5-(4-브로모페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00173
스즈키 커플링 절차 A 및 (4-브로모페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 67을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 69 (8%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 6H), 7.52-7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.0 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 1.8 Hz, 2H); LC-MS m/z 408, 410 [M+H]+, 체류 시간 = 1.14분 (방법 A).
실시예 68: 1-(2-(5-(3-클로로-4-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00174
스즈키 커플링 절차 A 및 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 68을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 70 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 7.77-7.62 (m, 3H), 7.56-7.46 (m, 2H), 5.54 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.75 (d, J = 4.3 Hz, 2H); LC-MS m/z 382 [M+H]+, 체류 시간 = 1.12분 (방법 A).
실시예 69: 1-(2-(5-([1,1'-비페닐]-2-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00175
스즈키 커플링 절차 A 및 [1,1'-비페닐]-2-일보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 69를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 71 (8%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52-7.39 (m, 4H), 7.31-7.19 (m, 5H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 19.4, 8.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 25.7 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 23.3 Hz, 2H); LC-MS m/z 406 [M+H]+, 체류 시간 = 1.20분 (방법 A).
실시예 70: 1-(2-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00176
스즈키 커플링 절차 A 및 (4-클로로-3-플루오로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 70을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 72 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.69 (ddd, J = 9.7, 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.58 (ddd, J = 8.3, 6.0, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.75 (d, J = 5.3 Hz, 2H); LC-MS m/z 382 [M+H]+, 체류 시간 = 1.13분 (방법 A).
실시예 71: 1-(2-(5-(4-클로로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00177
스즈키 커플링 절차 A 및 (4-클로로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 71을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 73 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 7.9, 5.1, 2.4 Hz, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.44 (m, 3H), 5.54 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H); LC-MS m/z 364 [M+H]+, 체류 시간 = 1.12분 (방법 A).
실시예 72: 1-(2-(5-(3,4-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00178
스즈키 커플링 절차 A 및 (3,4-디플루오로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 72를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 74 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.84-7.74 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.45 (m, 3H), 5.54 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 5.5 Hz, 2H); LC-MS m/z 366 [M+H]+, 체류 시간 = 1.06분 (방법 A).
실시예 73: 1-(2-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00179
스즈키 커플링 절차 A 및 (2-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 73을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 75 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29-8.23 (m, 1H), 8.18-8.08 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62-7.47 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.77 (s, 2H); LC-MS m/z 349 [M+H]+, 체류 시간 = 0.84분 (방법 A).
실시예 74: 1-(2-(5-(3,5-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00180
스즈키 커플링 절차 A 및 (3,5-디플루오로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 74를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 76 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (tdd, J = 10.3, 9.2, 8.7, 2.8 Hz, 3H), 7.26 (ddt, J = 9.3, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.75 (s, 2H); LC-MS m/z 366 [M+H]+, 체류 시간 =1.07분 (방법 A).
실시예 75: 1-(2-(5-(2-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00181
스즈키 커플링 절차 A 및 (2-메톡시페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 75를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 75 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.3, 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.5, 3.1 Hz, 1H), 7.04 (tdd, J = 7.4, 3.3, 1.1 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.77 (d, J = 3.2 Hz, 3H); LC-MS m/z 360 [M+H]+, 체류 시간 = 1.03분 (방법 A).
실시예 76: 1-(2-옥소-2-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00182
스즈키 커플링 절차 B 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 76을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 D)로 정제하여 78 (58%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 7.96-7.67 (m, 6H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H); LC-MS m/z 398 [M+H]+, 체류 시간 = 1.12분 (방법 A).
실시예 77: 1-(2-(5-(3-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00183
스즈키 커플링 절차 A 및 (3-메톡시페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 77을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 79 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.5 Hz, 2.4, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 6.97-6.96 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.04 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 1.2 Hz, 3H); LC-MS m/z 360 [M+H]+, 체류 시간 = 1.02분 (방법 A).
실시예 78: 1-(2-(5-(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00184
스즈키 커플링 절차 A 및 (3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 78을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 80 (8%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); LC-MS m/z 412 [M+H]+, 체류 시간 = 1.20분 (방법 A).
실시예 79: 1-(2-옥소-2-(5-페닐이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00185
스즈키 커플링 절차 A 및 페닐보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 79를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 81 (10%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72-7.61 (m, 4H), 7.48 (ddd, J = 7.8, 5.7, 2.4 Hz, 3H), 7.43-7.34 (m, 1H), 5.54 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H); LC-MS m/z 330 [M+H]+, 체류 시간 = 1.03분 (방법 A).
실시예 80: 1-(2-(5-(3-클로로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00186
스즈키 커플링 절차 A 및 (3-클로로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 80을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 82 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 3H), 5.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.75 (d, J = 4.7 Hz, 2H); LC-MS m/z 364 [M+H]+, 체류 시간 = 1.11분 (방법 A).
실시예 81: 1-(2-(5-(3-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00187
스즈키 커플링 절차 A 및 (3-플루오로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 81을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 83 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, 1H), 5.54 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H); LC-MS m/z 348 [M+H]+, 체류 시간 = 1.04분 (방법 A).
실시예 82: 1-(2-(5-(4-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00188
스즈키 커플링 절차 A 및 (4-플루오로페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 82를 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 84 (9%의 수율)을 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H); LC-MS m/z 348 [M+H]+, 체류 시간 = 1.03분 (방법 A).
실시예 83: 1-(2-옥소-2-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00189
스즈키 커플링 절차 A 및 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 83을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 A)로 정제하여 85 (8%의 수율)를 백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 8.5, 5.3, 2.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H), 5.54 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H); LC-MS m/z 414 [M+H]+, 체류 시간 = 1.16분 (방법 A).
실시예 84: 1-(2-(5-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00190
tert-부틸 5-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00191
스즈키 커플링 절차 F 및 보로네이트 에스테르 I-4를 사용하여 1-브로모-3-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. n-헥산 중 0~30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (120 mg, 52.4%의 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 2H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).
5-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린의 제조
Figure pct00192
Boc-탈보호 절차 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질 (100 mg)을 정제 없이 다음 단계를 위하여 취하였다. LC-MS m/z 297.90 [M+H]+, 체류 시간 = 1.35분 (방법 A).
1-(2-(5-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴 (84)의 제조
산-아민 커플링 절차 A 및 산 중간체 I-3을 사용하여 화합물 84를 제조하였다. n-헥산 중 30~100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 84 (13 mg, 12.0%의 수율)를 회색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 및 8.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.02 및 4.98 (s, 2H), 4.76 - 4.73 (s, 2H); (NMR에 의하면 회전이성질체의 존재로 인한 양성자의 배가가 나타남); LC-MS m/z 431.90 [M+H]+, 체류 시간 = 1.57분 (방법 A); HPLC: 97.10%, 체류 시간 = 4.95분 (방법 C).
실시예 85: 1-(2-옥소-2-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00193
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00194
디옥산 (70 mL) 중 3-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (7.0 g, 30.97 mmol)의 250 ml 밀봉 튜브를 아르곤 가스로 10분 동안 퍼지하고, 비스피나칼라토 디보란 (8.65 g, 34.07 mmol), KOAc (6.08 g, 61.94 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (1.26 g, 1.54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc (500 mL X 2)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (300 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 40 g 컬럼 및 n-헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색을 띤 반고체로서 수득하였다 (7.0 g, 83.0%). Rf = 0.50 (n-헥산 중 10% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.72-8.70 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 1.37 (s, 12H); LC-MS:m/z 274.0 (M+H).
tert-부틸 5-(2-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일) 이소인돌린-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00195
디옥산:H2O (8:2) (100 mL) 중 tert-부틸 5-브로모이소인돌린-2-카르복실레이트 (7.0 g, 23.48 mmol)를 포함하는 250 ml 밀봉 튜브를 아르곤 가스로 10분 동안 퍼지하였다. K3PO4 (12.44 g, 58.72 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (7.0 g, 25.82 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (1.92 g, 2.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc (500 mL X 2)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (300 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 40 g 컬럼 및 n-헥산 중 25% EtOAc를 사용하여 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색을 띤 반고체로서 수득하였다 (6.0 g, 70.17%). Rf = 0.50 (n-헥산 중 20% EtOAc); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.25- 7.17 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
5-(2-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일) 이소인돌린.TFA 염의 제조
Figure pct00196
Boc 보호된 전구체 (6 g, 16.4 mmol)를 DCM (20 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 화합물을 n-펜탄 중 10% 디에틸 에테르 세척에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 갈색 고형물로서 수득하였다 (7.0 g, 조 물질). Rf = 0.10 (DCM 중 10% MeOH); LC-MS:[M-TFA]+1=264.9).
1-(2-옥소-2-(5-(2-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일) 이소인돌린-2-일) 에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴의 제조
Figure pct00197
DCM (100 mL) 중 상기 TFA 염 (7.0 g, 19.33 mmol) 및 2-(3-시아노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 (7.34 g, 48.34 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (12.47 g, 96.68 mmol) 및 프로필 포스폰산 무수물 (T3P) (50% EtOAc 용액) (14.5 mL, 23.20 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM (500 mL X 2)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 40 g 컬럼 및 n-헥산 중 50% EtOAc를 사용하여 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회색 고형물로서 수득하였다 (3.1 g, 40.28%). Rf = 0.4 (헥산 중 70% EtOAc). 역상 HPLC (방법 G)로 추가 정제하여 85를 회색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 10.3 Hz, 2H); LC-MS m/z 399 [M+H]+, 체류 시간 = 0.90분 (방법 A).
실시예 86: 1-(2-옥소-2-(5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
Figure pct00198
스즈키 커플링 절차 B 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 중간체 I-5로부터 실시예 86을 제조하였다. 역상 HPLC (방법 H)로 정제하여 86 (53%의 수율)을 황백색 고형물로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.1, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.59-5.49 (m, 2H), 5.05 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 10.9 Hz, 2H); LC-MS m/z 399 [M+H]+, 체류 시간 = 0.89분 (방법 A).
VI. 약리학적 특성 및 유용성
본 발명의 시아노트리아졸 화합물("시아노트리아졸 화합물")은 티. 비. 감비엔세 및 티. 비. 로데시엔세의 다수의 임상 단리물에 대해 강력한 활성을 나타냈다. 본 발명의 시아노트리아졸 화합물은 또한 티. 비. 브루세이 및 티. 비. 로데시엔세 둘 다의 멜라르소프롤 및 펜타미딘 내성 돌연변이체에 대해 활성을 가졌으며, 이는 시아노트리아졸 화합물이 표준 항-트리파노소마 화합물에 비해 신규한 작용 방식을 가짐을 나타낸다.
시아노트리졸 화합물과 함께 인큐베이션된 기생충의 현미경 및 유세포 분석을 사용한 형태학적 예비 조사는 2개의 운동핵편모충목 DNA(그러나 단일 핵 DNA)를 보여주었으며, 이는 핵 DNA 복제 또는 분리에서의 가능한 결함을 시사한다. 이 기생충은 이분법으로 분열하기 때문에 핵 DNA 복제의 결함은 세포질 분열 결함을 초래할 수 있으며 이는 추가로 기생충의 사멸을 초래한다. 시아노트리아졸 화합물은 또한 "농도 및 시간 의존적 사멸"을 보여주었으며, 이는 약물 농도의 증가와 지속 시간 증가 둘 다가 기생충의 사멸을 증가시켰음을 나타낸다. 시아노트리아졸은 또한 시험관 내 조건에서 처리 후 6시간 내에 기생충을 신속하게 살균하는 능력을 보여준다.
유리한 시험관 내 및 생체 내 약리학적 특성에 기초하여, 선택된 시아노트리아졸 화합물을 I기 및 II기 마우스 모델에서 테스트하기 위해 선택하였다. I기 마우스 모델은 혈액림프(혈류) 형태의 인간 감염을 나타낸다. 이 모델에서, 테스트한 모든 시아노트리아졸 화합물은 합리적인 용량(10 mg/kg(매일; QD)의 실시예 8(1-(2-(5-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴), 10 mg/kg(일일 2회; BID)의 실시예 29(1-(2-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴), 및 10 mg/kg(QD)의 실시예 85(1-(2-옥소-2-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴)에서 재발 없이 완전한 치유를 나타냈다. II기 마우스 모델은 CNS 형태의 질환을 나타내며, 여기서, 기생충은 인간 CNS 감염과 유사하게 뇌를 침범하였다. 이 모델에서도, 테스트한 모든 화합물은 재발 없이 완전한 치유를 나타냈다(15 mg/kg(QD)의 실시예 85, 10 mg/kg(QD)의 실시예 8 및 100 mg/kg(QD)의 실시예 29).
VII.생물학적 분석
기생충 주 및 배지
혈류 형태의 티. 비. 브루세이 Lister427 주를 Novartis Reseach Foundation의 Genomics Institute로부터 입수하였다. 이 주를 성장 억제 및 사멸 역학 분석의 수행에 사용하였다. 티. 비. 감비엔세 STIB930 및 티. 비. 로데시엔세 STIB900을 Swiss TPH로부터 획득하고, 성장 억제 분석의 수행에 사용하였다.
혈류 형태 티. 비. 브루세이 Lister 427 기생충을 IMDM 배지(Invitrogen), 10% 열-불활성화 우태 혈청(FBS), 10% Serum Plus 배지 보충제(SAFC Biosciences), 1 mM의 하이포잔틴(Sigma-Aldrich), 50 μM의 바토큐프로인 디술폰산(Sigma-Aldrich), 1.5 mM의 시스테인(Sigma-Aldrich), 1 mM의 피루브산(Sigma-Aldrich), 39 μg/mL의 티미딘(Sigma-Aldrich), 및 14 μL/L의 베타-메르캅토에탄올(Sigma-Aldrich)로부터 조제한 HMI-9 배지에서 계속 계대하였으며; 첨가한 성분들의 모든 농도는 완전 HMI-9 배지에서의 농도를 지칭한다. 37℃/ 5% CO2에서 T75 CELL-STAR 조직 배양 플라스크에서 10 mL의 HMI-9 배지에서 기생충을 배양하였다.
혈류 형태의 티. 비. 감비엔세 및 티. 비. 로데시엔세를 또한 상기에 설명한 HMI-9 배지에서 성장시켰지만, 상기 배지에는 10% FBS 대신 5% 인간 혈청 및 5% 열-불활성화 FBS가 보충되었다.
NIH 3T3 섬유아세포(ATCC)를 10% 열-불활성화 우태 혈청 및 100 IU의 페니실린/100 μg/ml의 스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지(Life Technologies)에서 37℃/5% CO2에서 유지하였다. 이. 콜라이 β-갈락토시다아제를 구성적으로 발현하는 티. 크루지 툴라후엔(Tulahuen) 기생충을 NIH 3T3 섬유아세포의 감염원으로서 조직 배양에서 유지하였다. 간략하게는, 2 × 107개의 티. 크루지 파동편모형을 사용하여, T75 CELLSTAR 조직 배양 플라스크에서 성장 중인 6 × 105개의 NIH 3T3 세포를 감염시키고, 증식 중인 세포내 기생충이 숙주 3T3 세포를 용해시키고 배양 배지 내로 방출될 때까지(전형적으로 6~7일) 37℃/5% CO2에서 배양하였다. 감염 동안, 조직 배양 배지를 2일마다 교환하였다. 1 ml의 배지에 존재하는 티. 크루지 파동편모형의 수는 혈구계를 사용하여 측정하였다.
티. 브루세이(티. 비. 브루세이 및 티. 비. 감비엔세)의 성장 억제 분석
티. 비. 브루세이 Lister427 혈류 형태 기생충에 대한 화합물의 성장 억제 효력을 결정하기 위해 DMSO 중의, 10-포인트, 3배 연속 희석 화합물 200 nL를 Echo 555 음향 액체 처리 시스템 또는 Mosquito에 의해 백색 솔리드 바닥 384웰 플레이트(Greiner Bio-One)의 웰로 옮겼다. 그 후, 40 μL의 HMI-9 배지 중 1 x 104개의 티. 비. 브루세이 기생충을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 개별 플레이트 웰의 기생충 수는 세포내 ATP 양의 정량화를 통해 결정하였다. CellTiter-Glo 발광 세포 생존 시약(Promega)을 플레이트 웰에 첨가하고, ATP-의존성 발광 신호를 30분의 인큐베이션 후 Tecan M1000 플레이트 판독기에서 측정하였다. 화합물이 있는 웰의 발광 값을 플레이트 DMSO 대조군의 평균 발광 값으로 나누어서, 화합물 IC50 값의 계산에 사용하였다.
사용한 세포의 초기 농도가 3 X 104개의 기생충/ml이라는 것을 제외하고는 유사한 분석법을 티. 비. 감비엔세 STIB930 및 티. 비. 로데시엔세 STIB900 주에 대한 IC50의 결정에 또한 사용하였다.
티. 크루지 무편모형의 성장 억제 분석
세포내 티. 크루지 무편모형에 대한 화합물의 효력을 결정하기 위하여, NIH 3T3 세포를 3% 열-불활성화 우태 혈청 및 100 IU의 페니실린/ 100 μg/ml의 스트렙토마이신을 함유하는 페놀 레드-무함유 RPMI-1640 배지에 재현탁시키고, 백색, 투명 바닥 384웰 플레이트(Greiner Bio-One)에서 1,000개의 세포/웰(40 μl)로 접종하고, 37℃/ 5% CO2에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 다음 날, DMSO 중의 각 화합물 100 nl을 Echo 555 음향 액체 처리 시스템에 의해 개별 플레이트 웰로 옮겼다. 1시간 인큐베이션 후, 3% 열-불활성화 우태 혈청 및 100 IU의 페니실린/ 100 μg/ml의 스트렙토마이신이 보충된 페놀 레드-무함유 RPMI-1640 배지 10 μl 중의, 조직 배양물 유래 티. 크루지 파동편모형 1 x 106개를 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후 플레이트를 37℃/ 5% CO2에서 6일 동안 인큐베이션하였다. 세포내 티. 크루지 기생충은 기생충에 의해 발현된 β-갈락토시다아제의 활성을 측정함으로써 정량화하였다. 10 마이크로리터의 발색성 β-갈락토시다아제 기질 용액(0.6 mM의 클로로페놀 레드-β-D-갈락토피라노시드/PBS 중 0.6% NP-40; 상기 시약들 둘 다는 Calbiochem제)을 각각의 웰에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후 SpectraMax M2 플레이트 판독기(Molecular Devices)에서 570 nM에서 흡광도를 측정하였다. 화합물이 있는 웰의 측정된 흡광도 값을 플레이트 DMSO 대조군의 평균 흡광도 값으로 나누어서, 화합물 EC50 값의 계산에 사용하였으며, 이는 상기에 설명된 바와 같다.
리슈마니아 도노바니 순수배양 무편모형의 성장 억제에 대한 분석
37℃, 5% CO2에서, 리슈마니아 도노바니 순수배양 무편모형 기생충을 RPMI 1640, 4 mM L-글루타민, 20% 열 불활성화 FBS, 100 단위/ml의 페니실린 및 100 μg/ml의 스트렙토마이신, 23 μM의 폴산, 100 μM의 아데노신, 22 mM의 D-글루코스, 25 mM의 MES로 이루어진 배지에서 성장시킨다. 배지의 pH를 HCl을 사용하여 37℃에서 5.5로 조정한다. 20 μL의 배지를 먼저 384웰 플레이트 내에 분배하고, DMSO 중 본 발명의 화합물 100 nL를 상기 플레이트 웰에 첨가한다. 이와 동시에, 대조 화합물 및 DMSO를 상기 플레이트에 첨가하여 각각 양성 대조군 및 음성 대조군으로서의 역할을 하도록 하였다. 그 후 40 μL의 기생충 배양물 (9600개의 기생충)을 상기 플레이트 웰에 첨가한다. 그 후 상기 플레이트를 인큐베이터 내에 둔다. 2일간의 인큐베이션 후, 20 μL의 Cell TiterGlo(Promega)를 상기 플레이트 웰에 첨가한다. 각각의 웰의 발광 신호를 Envision 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 측정한다. 50%의 억제 백분율, EC50을 화합물 각각에 대하여 계산한다.
본 발명의 화합물은 25 μM 이하, 전형적으로 1 μm 미만의 EC50을 가지며, 대략 절반의 화합물은 0.1 μM 미만의 EC50을 갖는다. 선택된 본 발명의 화합물은 엘. 도노바니의 증식을 유의하게 지연시킬 수 있다. 시험관 내에서의 엘. 도노바니 순수배양 무편모형에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효능이 표 I에 제공되어 있다.
아래에 개시된 예시된 실시예를 상기 기술된 성장 억제 분석에서 테스트하였더니 티. 비. 브루세이(T.b.b), 티. 비. 감비엔세(T.b.g), 티. 크루지(T.c) 및 엘. 도노바니(L.d)에 대한 항-기생충 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 전형적으로, ≤ 5 μM(5000 nM)의 IC50 값이 관찰되었다. 생성된 IC50 값이 하기 표 1에 요약되어 있다: +≥1 μM; 1 μM>++≥0.1 μM; 0.1 μM>+++
[표 1]
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
따라서, 본 발명의 화합물은 운동핵편모충목의 성장을 억제하고 따라서 인간 아프리카 트리파노소마증 및 샤가스병을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 운동핵편모충목과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
본원에 기술된 실시예 및 실시 형태가 오직 예시적인 목적을 위한 것이고, 이의 견지에서 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이고, 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함됨이 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I:
    [화학식 I]
    Figure pct00207

    의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염
    (여기서,
    R1, R2 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이며;
    R3은 페닐, 및 탄소 원자와 N, NRa, O, 및 S(O)p로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 상기 페닐 및 헤테로아릴은 0~4개의 R3A로 치환되며;-
    각각의 R3A는 할로겐, CN, OH, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C(O)-C1-C4 알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 Ra는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 p는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택됨).
  2. 제1항에 있어서,
    R3은 페닐인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R3은 Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 4-F-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 4-Cl-Ph, 4-Br-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 2-OMe-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 2-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 2-CN-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 2-C(O)Me-Ph, 1,1’-비페닐-2-일, 3,4-디F-Ph, 3,5-디F-Ph, 2-F-4-Cl-Ph, 3-F-4-Cl-Ph, 2-Cl-4-F-Ph, 3-Cl-4-F-Ph, 2,4-디Cl-Ph, 2-CF3-4-F-Ph, 2-CF3-5-F-Ph, 2-CN-4-F-Ph, 2-F-3-CN-Ph, 2-F-5-CN-Ph, 2-CN-4-F-Ph, 2-OMe-4-F-Ph, 2-OMe-5-F-Ph, 2-Cl-4-OMe-Ph, 2-OMe-5-Cl-Ph, 2-OMe-4-OMe-Ph, 2-OMe-5-OMe-Ph, 3-Me-4-CF3-Ph, 2-CF3-4-F-Ph, 2-CF3-4-OMe-Ph, 2-OMe-5-OCF3-Ph, 2,4,5-트리F-Ph, 2-Cl-4,5-디F-Ph, 2,6-디Cl-Ph, 2-CF3-Ph, 2-Cl-4-CF3-Ph, 2,4-디F-Ph, 및 4-에티닐-Ph(여기서, Ph는 페닐을 나타냄)로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3은 피리디닐인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R3은 피리드-4-일, 2-F-피리드-3-일, 6-F-피리드-3-일, 2-F-피리드-4-일, 3-F-피리드-4-일, 2-Cl-피리드-3-일, 2-Cl-피리드-4-일, 2-CF3-피리드-4-일, 3-Cl-피리드-4-일, 3-CF3-피리드-4-일, 2-CF3-피리드-3-일, 및 4-CF3-피리드-3-일로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 또는 R3 중 적어도 하나는 H인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA:
    [화학식 IA]
    Figure pct00208

    인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB:
    [화학식 IB]
    Figure pct00209

    인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IC:
    [화학식 IC]
    Figure pct00210

    인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3A는 -Me, -OH, -F , -Cl, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -OMe, -OCF3 및 -O-CH2-CF3으로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    1-(2-(5-(2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(6-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-플루오로-2-(피롤리딘-1-일)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-메틸피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(2-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-시아노-4-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로-4-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2,6-디클로로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로-4-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2,4-디클로로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(5-시아노-2-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-시아노페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-시아노-2-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(2,4,5-트리플루오로페닐)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-시아노페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-클로로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-클로로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-아세틸페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴;1-(2-(5-(5-클로로-2-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2,4-디메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-시아노페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2,4-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(6-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2,5-디메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-플루오로피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-에티닐페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(피리딘-4-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-브로모페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-클로로-4-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-([1,1'-비페닐]-2-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-클로로-3-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-클로로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3,4-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3,5-디플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(2-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-메톡시페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-페닐이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-클로로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(4-플루오로페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-(5-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)-2-옥소에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴; 1-(2-옥소-2-(5-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)이소인돌린-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 중 하나 이상, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 추가 치료제(들)를 더 포함하는 제약 조성물.
  14. 단독으로, 또는 선택적으로 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 또 다른 화합물 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 치료법에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물.
  15. 단독으로, 또는 선택적으로 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 또 다른 화합물 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 기생충에 의해 야기되는 질환의 병상 및/또는 증상의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물.
  16. 기생충에 의해 야기되는 질환의 병상 및/또는 증상의 치료 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 단독의, 또는 선택적으로 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 또 다른 화합물 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합된, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 중 하나 이상의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 기생충에 의해 야기되는 질환의 병상 및/또는 증상의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 제1 치료제는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물이며, 제2 치료제는 하나의 다른 유형의 치료제인, 방법.
  18. 단독의, 또는 선택적으로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합된, 기생충에 의해 야기되는 질환의 병상 및/또는 증상의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  19. 치료법에서의 동시 사용, 별개 사용 또는 순차적 사용을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 및 추가 치료제(들)의 병용 제제.
  20. 기생충에 의해 야기되는 질환의 병상 및/또는 증상의 치료에서의 동시 사용, 별개 사용 또는 순차적 사용을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 및 추가 치료제(들)를 포함하는, 기생충에 의해 야기되는 질환의 병상 및/또는 증상의 치료에 사용하기 위한 병용 제제.
  21. 질환은 리슈만편모충증, 인간 아프리카 트리파노소마증 및 샤가스병으로부터 선택되는, 제19항 또는 제20항의 조합된 제약 조성물, 제17항 또는 제18항의 조합된 방법, 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조합된 용도, 또는 제12항 또는 제13항의 제약 조성물.
    [청구항 21]
    리슈만편모충증의 치료를 위하여, 메글루민 안티모니에이트, 스티보글루코네이트, 암포테리신(Amphotericin), 밀테포신(Miltefosine) 및 파로모마이신; 인간 아프리카 트리파노소마증의 치료를 위하여, 펜타미딘, 수라민, 멜라르소프롤, 에플로르니틴, 펙시니다졸 및 SCYX-7158; 및 샤가스병의 치료를 위하여, 벤즈니다졸, 니푸르티목스 및 암포테리신 b로부터 선택되는, 제19항 또는 제20항의 조합된 제약 조성물, 제17항 또는 제18항의 조합된 방법, 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조합된 용도, 또는 제12항 또는 제13항의 제약 조성물에서 사용되는 추가 치료제(들).
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