BR112020025538A2 - Compostos de cianotriazol e usos dos mesmos - Google Patents

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Jan Jiricek
Shuyi Pearly Ng
Srinivasa P S Rao
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Novartis Ag
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Abstract

compostos de cianotriazol e usos dos mesmos''. a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (i), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (i) em que r1, r2, r3, e r4 são como definidos no presente documento. a presente invenção fornece adicionalmente utilizações terapêuticas destes compostos, por exemplo contra a timpanossomíase humana africana; composições farmacêuticas que compreendem esses compostos e composições que compreendem esses compostos com um coagente terapêutico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE CIANOTRIAZOL E USOS DOS MESMOS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do docu- mento nº de série U.S. 62/687,045, depositado em 19 de junho de 2018, cujos conteúdos estão incorporados ao presente documento a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se a compostos de cianotria- zóis, composições que compreendem tais compostos e sua utilização para o tratamento de doenças cinetoplastídicas, em particular tripa- nossomíase humana africana (HAT), doença de Chagas e leishmani- ose.
ANTECEDENTES
[0003] A tripanossomíase humana africana (HAT), também conhe- cida como doença do sono, é uma doença parasitária causada pelo parasita protozoário Trypanosoma brucei (T.b), transmitido pela picada da mosca tsé-tsé. Mais de 95% dos casos de doença do sono relata- dos são causados pelo T.b. gambiense e <5% dos casos são causa- dos pelo T.b. rhodesiense. A doença é endêmica em 36 países da África Subsaariana e a OMS relatou recentemente que houve < 5,000 novos casos da doença em 2016, mas é provável que um número sig- nificativo de casos permaneça não notificado. Após a transmissão, a HAT se manifesta em 2 estágios conforme o parasita se replica e se espalha dentro do hospedeiro. Os parasitas residem primeiro na cor- rente sanguínea (estágio 1); se não forem tratados, eles eventualmen- te cruzam para o sistema nervoso central (SNC) levando ao estágio 2 da doença, causando graves distúrbios neurológicos que acabam por causar a morte.
[0004] Quatro fármacos são registrados para o tratamento da do-
ença do sono. O protocolo depende do estágio da doença. O trata- mento padrão atual para a doença de primeiro estágio é pentamidina intravenosa ou intramuscular (para T.b. gambiense) ou suramina intra- venosa (para T.b. rnodesiense). O tratamento padrão atual para a do- ença de segundo estágio é: Melarsoprol intravenoso, ou melarsoprol intravenoso em combinação com nifurtimox oral, eflornitina intravenosa apenas ou eflornitina em combinação com nifurtimox. Todos os fárma- cos têm efeitos colaterais indesejáveis ou, por vezes, graves. Por exemplo, 3 a 10% dos pacientes injetados com Melarsoprol (Arsobal), um organoarsenical, desenvolveram encefalopatia reativa (convulsões, coma progressivo ou reações psicóticas) e 10 a 70% desses casos resultam em morte.
[0005] O atual tratamento HAT padrão-ouro (NECT) combina 7 dias de eflornitina (2 infusões/dia) e 10 dias de nifurtimox oral. A admi- nistração deste tratamento é desafiadora, pois requer uma infusão que é extremamente complexa para administrar em locais com poucos re- cursos. A administração de NECT também levou a um aumento signi- ficativo no custo do tratamento de HAT, o que levou a OMS a questio- nar a sustentabilidade da administração de NECT a longo prazo. Em particular, está claro que as terapias atuais não serão práticas para o dimensionamento de programas de controle de doenças e, em última instância, de eliminação. Portanto, há uma necessidade urgente de medicamentos orais mais seguros, eficazes e "fáceis de usar" para a HAT.
[0006] A nova molécula mais avançada é o fexinidazol candidato clínico DNDi, para o qual os ensaios de estágio |l estão em andamento para determinar a segurança e eficácia de um regime de dosagem oral de 1,800 mg por 4 dias seguido de 1,200 mg por 6 dias. Uma análise provisória de segurança dos 300 pacientes sugere que o composto é pelo menos tão eficaz quanto a terapia NECT atual. Embora o novo estudo com fexinidazol tenha o potencial de substituir com sucesso as infusões necessárias para o tratamento NECT, as margens de segu- rança supostamente relatadas e a dosagem de 10 dias com alta carga de comprimidos ainda é um regime desafiador em ambientes com poucos recursos. Portanto, é muito importante identificar uma nova terapia oral de curta duração sem a necessidade de monitoramento de segurança. Será avaliado continuamente o potencial para combinar os novos candidatos da presente invenção a fármacos com fexinidazol (e SCYX-7158), pois quaisquer agentes orais que em combinação com esses compostos podem aumentar sua eficácia e/ou melhorar as mar- gens de segurança podem melhorar significativamente o regime de tratamento.
[0007] A doença de Chagas, também chamada de tripanossomía- se americana, é uma doença parasítica tropical causada pelo protozo- ário flagelado Trypanosoma cruzi. T. cruzi é comumente transmitido a seres humanos e outros mamíferos pelos "barbeiros" sugadores de sangue da subfamília Triatominae (família Reduviidae).
[0008] A doença de Chagas é contraída principalmente nas Améri- cas. É endêmico em vinte e um países da América Central e da Amé- rica Latina; particularmente nas áreas pobres e rurais do México, Amé- rica Central e América do Sul. Movimentos populacionais em grande escala de áreas rurais para áreas urbanas da América Latina e para outras regiões do mundo aumentaram a distribuição geográfica da do- ença de Chagas, e casos foram observados em muitos países, particu- larmente na Europa. Embora existam triatomíneos nos EUA, apenas muito raramente casos da doença de Chagas transmitidos por vetores foram documentados.
[0009] A cada ano, estimadas 10 a 15 milhões de pessoas mundi- almente são infectadas com a doença de Chagas, a maioria das quais não sabem que estão infectadas. A cada ano, 14,000 pessoas morrem devido à doença. Na América do Sul e Central, a doença de Chagas mata mais pessoas do que qualquer outra doença causada por parasi- ta, incluindo malária. Ao aplicar números de soroprevalência publica- dos para populações de imigrantes, o CDC estima que mais de 300,000 pessoas com infecção por Trypanosoma cruzi vivam nos Es- tados Unidos. A maioria das pessoas com doença de Chagas nos Es- tados Unidos adquiriu a infecção em países endêmicos.
[0010] A doença de Chagas tem uma fase aguda e outra crônica. Se não for tratada, a infecção dura toda a vida. A doença de Chagas aguda ocorre imediatamente após a infecção e pode durar até algu- mas semanas ou meses, e parasitas podem ser encontrados no san- gue circulante. A infecção pode ser leve ou assintomática. Pode haver febre ou inchaço ao redor do local da inoculação (onde o parasita en- trou na pele ou na membrana mucosa). Raramente, a infecção aguda pode resultar em inflamação grave do músculo cardíaco ou do cérebro e do revestimento ao redor do cérebro. A fase aguda inicial é respon- siva a tratamentos antiparasitários, com taxas de cura de 60 a 90%. Após a fase aguda, a maioria das pessoas infectadas entra em uma forma assintomática prolongada da doença (chamada "indeterminada crônica"), durante a qual poucos ou nenhum parasita são encontrados no sangue. Durante esse período, a maioria das pessoas não tem co- nhecimento da infecção. Muitas pessoas podem permanecer assinto- máticas por toda a vida e nunca desenvolver sintomas relacionados a Chagas. No entanto, estima-se que 20 a 30% das pessoas infectadas desenvolverão problemas médicos debilitantes e, às vezes, fatais ao longo de suas vidas.
[0011] Os sintomas da doença de Chagas variam no decorrer de uma infecção. No estágio precoce, agudo, os sintomas são brandos e normalmente produzem no máximo inchaço localizado no local da in- fecção. A fase aguda inicial é responsiva a tratamentos antiparasitá-
rios, com taxas de cura de 60 a 90%. Após 4 a 8 semanas, os indiví- duos com infecções ativas entram na fase crônica da doença de Cha- gas que é assintomática para 60 a 80% dos indivíduos cronicamente infectados durante a sua vida.
[0012] Não existe nenhuma vacina contra a doença de Chagas. O tratamento para a doença de Chagas tem como foco matar o parasita e controlar os sinais e sintomas.
[0013] Durante a fase aguda da doença de Chagas, os fármacos atualmente disponíveis para tratamento são benznidazol e nifurtimox. Uma vez que a doença de Chagas atinge a fase crônica, os medica- mentos não são eficazes para a cura da doença. Em vez disso, o tra- tamento depende dos sinais e sintomas específicos. No entanto, os problemas com essas terapias atuais incluem seus diversos efeitos colaterais, o período de tratamento e a necessidade de supervisão médica durante o tratamento.
[0014] A leishmaniose é uma doença causada por parasitas proto- zoários que pertencem ao gênero Leishmania e é transmitida pela pi- cada de determinadas espécies de mosca da areia.
[0015] A leishmaniose é principalmente uma doença do mundo em desenvolvimento e raramente é conhecida no mundo desenvolvido, exceto em um pequeno número de casos, principalmente em casos em que as tropas estão estacionadas fora de seus países de origem. À leishmaniose pode ser transmitida em muitos países tropicais e sub- tropicais e é encontrada em partes de cerca de 88 países. Aproxima- damente 350 milhões de pessoas vivem nessas áreas. Os cenários em que a leishmaniose é encontrada variam de florestas tropicais na América Central e do Sul a desertos na Ásia Ocidental e no Oriente Médio. Afeta tanto quanto 12 milhões de pessoas mundialmente, com 1,5 a 2 milhões de casos novos a cada ano. A forma visceral de leish- maniose tem uma incidência estimada de 500,000 casos novos e
60,000 mortes a cada ano. Mais de 90 por cento dos casos mundiais de leishmaniose visceral ocorrem na Índia, Bangladesh, Nepal, Sudão e Brasil. Cabul é estimado como o maior centro de leishmaniose te- gumentar do mundo, com aproximadamente 67,500 casos em 2004.
[0016] Existem quatro formas principais de leishmaniose. A leish- maniose cutânea é a forma mais comum de leishmaniose. A leishma- niose visceral, também chamada de calazar, é a forma mais grave na qual os parasitas migram para os órgãos vitais. A leishmaniose visce- ral é causada pelo parasita Leishmania donovani e é potencialmente fatal se não tratada. Atualmente, nenhuma vacina está em uso rotinei- ro.
[0017] As duas principais terapias para leishmaniose visceral são os derivados antimoniais estibogluconato de sódio (PENTOSTAMº) e antimoniato de meglumina (GLUCANTIMº). O estibogluconato de só- dio tem sido usado durante cerca de 70 anos e resistência a esses fármacos é um problema crescente. Além disso, o tratamento é relati- vamente longo e doloroso, e pode causar efeitos colaterais indesejá- veis. A anfotericina (AmBisome) é atualmente o tratamento de escolha. A Miltefosina (Impavido) e paromomicina são outros tratamentos alter- nativos. Esses medicamentos são conhecidos por produzir uma cura definitiva em > 90% dos pacientes. A anfotericina (AmBisome) é ex- pansiva e deve ser administrada por via intravenosa; não é acessível para a maioria dos pacientes afetados. A paromomicina, embora aces- sível, requer injeções intramusculares por 3 semanas; conformidade é uma questão importante. A miltefosina é um fármaco oral e foi de- monstrado que é mais eficaz e mais bem tolerado do que outros fár- macos. No entanto, existem problemas associados com o uso de mil- tefosina que surgem da sua teratogenicidade e farmacocinética. De- monstrou-se que a miltefosina é eliminada mais lentamente do corpo e ainda era detectável cinco meses após o final do tratamento. A pre-
sença de concentrações subterapêuticas de miltefosina no sangue de- pois de cinco meses após o tratamento pode contribuir para a seleção de parasitas resistentes e, além disso, as medidas preventivas contra os riscos teratogênicos de miltefosina devem ser reconsideradas. Isso levou a alguma relutância em tomar Miltefosine pelas populações afe- tadas.
[0018] Tendo em vista o exposto, é desejável desenvolver novos compostos como agentes antiparasitários. A invenção atende tais exi- gências.
[0019] A Novartis realizou triagem de alto rendimento com base em células inteiras usando — 2 milhões de compostos e obteve — 28,000 resultados mostrando> 50% de inibição do crescimento contra T. brucei brucei (Tbb) em concentrações de 10 UM. A caracterização biocêntrica adicional de resultados usando uma bateria de ensaios bio- lógicos identificou a série atual de cianotriazol como um dos mais po- tentes inibidores cidal "dependente da concentração e do tempo" de T. brucei brucei. Esta série de compostos não foi apenas ativa contra T.b. gambiense e T.b. rhodesiense, mas também ativo contra T. cruzi, or- ganismo causador da doença de Chagas e L. donovani agente causa- dor da leishmaniose visceral.
SUMÁRIO
[0020] A presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (1): Rº R o Om Rº N Sy " em que R', R?, Rô, e Rº são como definidos no presente documento, incluindo estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente acei- táveis, polimorfos ou solvatos dos mesmos, que são úteis para o tra-
tamento da tripanossomíase humana africana.
[0021] A presente invenção também se refere a processos e in- termediários para preparar os compostos da presente descrição.
[0022] A presente invenção também se refere a composições far- macêuticas que compreendem pelo menos um dos compostos da pre- sente invenção e pelo menos um veículo, diluente ou excipiente far- maceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode adicio- nalmente compreender, pelo menos, um agente terapêutico adicional. De particular interesse são os agentes terapêuticos adicionais selecio- nados de fexinidazol e SCYX-7158, e suas combinações.
[0023] Os compostos da presente invenção podem ser usados no tratamento de tripanossomíase humana africana.
[0024] Os compostos da presente invenção podem ser usados em terapia.
[0025] Os compostos da presente invenção podem ser usados pa- ra a fabricação de um medicamento para o tratamento de tripanosso- míase humana africana.
[0026] A presente invenção também se refere a um método para o tratamento de tripanossomíase humana africana que compreende ad- ministrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um primeiro agente terapêutico opcionalmente com um segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente tera- pêutico é um composto da presente invenção e o segundo agente te- rapêutico é um outro tipo de agente terapêutico.
[0027] A presente invenção adicionalmente refere-se a um método para o tratamento de tripanossomíase humana africana, que compre- ende administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção e opcionalmente com um segundo agente terapêutico que é um outro tipo de agente terapêutico.
[0028] Os compostos da presente invenção podem ser usados so- zinhos, em combinação com outros compostos da presente invenção, ou em combinação com um ou mais, de preferência um a dois outros agentes, simultaneamente ou sequencialmente.
[0029] Outras características e vantagens da presente invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada e reivindicações a se- guir.
DESCRIÇÃO DETALHADA |. COMPOSTOS
[0030] Em uma primeira modalidade, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (|): Ri R2 o Om “ AS O ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R', Re Rº são independentemente H, halogênio ou C1-Ca alquila; R? é independentemente selecionado dentre fenila e um heteroarila de 5 a 6 membros que compreende átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, NRº, O, e S(O),; em que a dita fenila e heteroarila são substituídas com O a 4 Rºº; cada R*º é independentemente selecionado dentre halogê- nio, CN, OH, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs6 alquinila, C1-Cs al- cóxi, C1-Cs haloalquila, C1-Cs haloalcóxi, C(O0)-C1-Ca alquila, e fenila; R', Re Rº são independentemente H, halogênio ou C1-Ca alquila; cada Rº é independentemente selecionado dentre H e C1-Ca alquila; e cada p é independentemente selecionado dentre 0, 1 e 2.
[0031] Em uma segunda modalidade, a presente invenção inclui um composto de qualquer uma das modalidades do presente docu- mento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é fenila.
[0032] Em outra modalidade, a presente invenção inclui um com- posto de qualquer uma das modalidades do presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é selecio- nado dentre Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 4-F-Ph, 2-CI-Ph, 3-CI-Ph, 4-CI-Ph, 4- Br-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 2-OMe-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 2- OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 2-CN-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 2-C(O)Me-Ph, 1,1'-bifenil-2-ila, 3,4-diF-Ph, 3,5-diF-Ph, 2-F-4-CI-Ph, 3-F-4-CI-Ph, 2-CI- 4-F-Ph, 3-CI-4-F-Ph, 2,4-diCI-Ph, 2-CF3-4-F-Ph, 2-CF3-5-F-Ph, 2-CN-4- F-Ph, 2-F-3-CN-Ph, 2-F-5-CN-Ph, 2-CN-4-F-Ph, 2-OMe-4-F-Ph, 2- OMe-5-F-Ph, 2-ClI-4-OMe-Ph, 2-OMe-5-CI-Ph, 2-OMe-4-OMe-Ph, 2- OMe-5-OMe-Ph, 3-Me-4-CF3-Ph, 2-CF3-4-F-Ph, 2-CF3-4-OMe-Ph, 2- OMe-5-OCF3-Ph, 2,4,5-triF-Ph, 2-ClI-4,5-diF-Ph, 2,6-diCI-Ph, 2-CF3-Ph, 2-CI-4-CF3-Ph, 2,4-diF-Ph, e 4-etinil-Ph, em que Ph representa fenila.
[0033] Em outra modalidade, a presente invenção inclui um com- posto de qualquer uma das modalidades do presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R* é piridinila.
[0034] Em outra modalidade, a presente invenção inclui um com- posto de qualquer uma das modalidades do presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é selecio- nado dentre pirid-4-ila, 2-F-pirid-3-ila, 6-F-pirid-3-ila, 2-F-pirid-4-ila, 3-F- pirid-4-ila, 2-Cl-pirid-3-ila, 2-Cl-pirid-4-ila, 2-CF3a-pirid-4-ila, 3-Cl-pirid-4- ila, 3-CF3-pirid-4-ila, 2-CF3-pirid-3-ila, e 4-CF3-pirid-3-ila.
[0035] Em outra modalidade, a presente invenção inclui um com- posto de qualquer uma das modalidades do presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que pelo menos um dentre R', R2 ou Rº é H.
[0036] Em outra modalidade, a presente invenção inclui um com- posto de qualquer uma das modalidades do presente documento, em que o composto é de Fórmula IA: o a
A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0037] Em outra modalidade, a presente invenção inclui um com- posto de qualquer uma das modalidades do presente documento, em que o composto é de Fórmula (IB): o NÃ /=N NÔDRA SN (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0038] Em outra modalidade, a presente invenção inclui um com- posto de qualquer uma das modalidades do presente documento, em que o composto é de Fórmula (IC): Oo NÃ /=N RA “N(IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0039] Em outra modalidade, a presente invenção inclui um com- posto de qualquer uma das modalidades do presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R** é inde- pendentemente selecionado dentre -Me, -OH, -F , —Cl, -CH2F, -CHF>, -CF3, -CH2CF3, -OMe, -OCF3 e -O-CH2-CF3.
[0040] Em outra modalidade, o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado dentre 1-(2-(5-(2-(difluorometil)piridin-3-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(3-cloro-S5-(trifluorometil )piridin-4-il)isoin-
dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(5-cloro-2- fluoropiridin-4-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(3-cloro-2-(trifluorometil )fenil )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila; 1-(2-0x0-2-(5-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il) isoindolin-2-il)etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(6-metil-2-(tri- fluorometil)piridin-3-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbo- nitrila; 1-(2-(5-(5-fluoro-2-(trifluorometil )piridin-3-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0- etil)-1H-1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(5-fluoro-4-(trifluorometil) piridin-3-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2- (5-(2-cloro-4,6-difluorofenil )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; 1-(2-(5-(4-fluoro-2-(pirrolidin-1-il)fenil )isoindolin-2-i1)-2-0x0- etil)-1H-1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-fluoro-6-(trifluorometil) fenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2- metilpiridina-3-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(6-metóxi-2-(trifluorometil )piridin-3-i)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-cloro-3,6-difluorofenil)isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(3-fluoro-5- (trifluorometil)piridin-4-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; — 1-(2-0x0-2-(5-(2-(trifluorometoxi)piridin-3-il)isoindolin-2-il) etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-cloro-2-(trifluorometil) pi- ridin-3-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2- ox0-2-(5-(2-(2,2,2-trifluoroetil )piridin-3-il)isoindolin-2-il)etil)- 1H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-fluoro-2-(trifluorometil )piridin-3-il) isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(2-cloro-4- fluoropiridin-3-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)isoindolin- 2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(4-cloro-2-fluoro- piridin-3-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2- (5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-
1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(6-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-3- iNisoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-0x0-2-(5- (3-(trifluorometil )piridin-4-il)isoindolin-2-il)etil)- 1 H-1,2,4-triazol-3-carbo- nitrila; — 1-(2-(5-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)- 1H-1,2 4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil) isoindolin-2-il1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-cloro- 4, ,5-difluorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-metóxi-2-(trifluorometil )fenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1 H- 1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-ciano-4-fluorofenil)isoindolin-2-il)- 2-0x0€til)-1H-1,2 4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-clorofenil)isoindolin- 2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-cloro-4-metoxi- fenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5- (2,6-diclorofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-0x0-2-(5-(2-(trifluorometil )fenil )isoindolin-2-il)etil)- 1 H-1,2,4-triazol- 3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-cloro-4-fluorofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1 H- 1,2 4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2,4-diclorofenil)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila, — 1-(2-(5-(4-fluoro-2-(2-metoxie- toxi)fenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2- o0x0-2-(5-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoindolin-2-il)etil)- 1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; 1-(2-(5-(5-ciano-2-fluorofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1 H- 1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil) isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(2-cianofe- nil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(3- ciano-2-fluorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbo- nitrila; 1-(2-0x0-2-(5-(2,4,5-trifluorofenil)isoindolin-2-il)etil)- 1 H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-cianofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1 H- 1,2, 4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(2-cloropiridin-3-il )'soindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(1-metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(3-cloropiridin-4-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-
carboniírila; 1-(2-(5-(2-acetilfenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-fluoro-2-metoxifenil)isoindolin-2-i1)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(5-cloro-2-metoxifenil) isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2,4- dimetoxifenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1- (2-(5-(3-cianofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboni- trila; 1-(2-(5-(2,4-difluorofenil )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol- 3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(6-fluoropiridin-3-il)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1 H- 1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(5-fluoro-2-metoxifenil)isoindolin-2- i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-cloro-2- fluorofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1 H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2- (5-(2,5-dimetoxifenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; 1-(2-(5-(3-fluoropiridin-4-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1 H- 1,2, 4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-metoxifenil)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-metóxi-5- (trifluorometoxi)fenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; 1-(2-(5-(2-fluoropiridin-4-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1 H- 1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-etinilfenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)- 1H-1,2 4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-fluorofenil)isoindolin-2-i1)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-0x0-2-(5-(piridin-4- iNisoindolin-2-il)etil)- 1 H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4- bromofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2- (5-(3-cloro-4-fluorofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; 1-(2-(5-([1,1'-bifenil]-2-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-clorofenil)isoindolin-2- i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(3,4- difluorofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1- (2-(5-(2-fluoropiridin-3-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; 1-(2-(5-(3,5-difluorofenil )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-
triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-metoxifenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1 H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-0x0-2-(5-(4-(trifluorometil)fenil) isoindo- lin-2-il)etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(3-metoxifenil) isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(3-metil-4- (trifluorometil)fenil )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboni- trila; 1-(2-0x0-2-(5-fenilisoindolin-2-il)etil)- 1 H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(3-clorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)- 1 H-1,2,4-triazol-3-carbo- nitrila; 1-(2-(5-(3-fluorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; 1-(2-(5-(4-fluorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila; 1-(2-0x0-2-(5-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoindolin-2- i)etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(3-fluoro-2-(trifluorometil) fenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-0x0-2- (5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il )isoindolin-2-il)etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-car- bonitrila; — 1-(2-0x0-2-(5-(4-(trifluorometil)piridin-3-il )isoindolin-2-il)etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila.
[0041] A invenção fornece uma nova classe de compostos, com- posições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados a um parasita. Em particular, os compostos podem ser usados para tratar leishmaniose, tripanossomíase humana e/ou doen- ça de Chagas. Os compostos da invenção são eficazes na inibição, melhoria ou erradicação da patologia e/ou sintomatologia do parasita.
[0042] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção exibem valores de ICso < 10 uM, pelo uso dos ensaios de inibição de crescimento descritos no presente documento, preferencialmente, va- lores de IC5so < 5 uM, mais preferencialmente, valores de IC5o < 1,0 uM, ainda com maior preferência, valores de IC5so < 0,5 uM. I!l. OUTRAS MODALIDADES
[0043] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição que compreende pelo menos um dentre os compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0044] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um dentre os compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo e pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farma- ceuticamente aceitável.
[0045] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de pelo menos um dentre os compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitá- vel.
[0046] A composição farmacêutica é útil no tratamento ou preven- ção de doenças ou distúrbios associados a um parasita.
[0047] A composição farmacêutica é útil no tratamento ou preven- ção da leishmaniose.
[0048] A composição farmacêutica é útil no tratamento ou preven- ção da tripanossomíase humana africana.
[0049] A composição farmacêutica é útil no tratamento ou preven- ção da doença de Chagas.
[0050] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica como definida acima compreendendo ainda agente (ou agentes) terapêutico(s) adicional (ou adicionais).
[0051] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um pro- cesso para produzir um composto da presente invenção.
[0052] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um in- termediário para produzir um composto da presente invenção.
[0053] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da presente invenção, para uso em terapia, sozinho ou, op- cionalmente, em combinação com outro composto da presente inven-
ção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
[0054] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso em terapia, para o tratamen- to de leishmaniose, tripanossomíase humana africana, ou doença de Chagas, sozinho ou, opcionalmente, em combinação com outro com- posto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
[0055] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para o tratamento de leishmaniose, tripanossomíase humana afri- cana, ou doença de Chagas, que compreende administrar a um paci- ente que precisa de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dentre os compostos da presente invenção, sozinho ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêuti- co.
[0056] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para o tratamento de leishmaniose, tripanossomíase humana afri- cana, ou doença de Chagas, que compreende administrar a um paci- ente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro e segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico é um composto da presente invenção e o segundo agente terapêutico é um outro tipo de agente terapêutico.
[0057] Em outra modalidade, a presente invenção também fornece o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de leishmaniose, tripanossomíase humana africana, ou doença de Chagas, sozinho ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
[0058] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma preparação combinada de um composto da presente invenção e agen-
te (ou agentes) terapêutico(s) adicional(ou adicionais) para uso, simul- tâneo, separado ou sequencial em terapia.
[0059] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma preparação combinada de um composto da presente invenção e agen- te (ou agentes) terapêutico(s) adicional(ou adicionais) para uso, simul- tâneo, separado ou sequencial no tratamento de leishmaniose, tripa- nossomíase humana africana ou doença de Chagas. O composto po- de ser administrado como uma composição farmacêutica descrita no presente documento.
[0060] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para o tratamento de leishmaniose, tripanossomíase humana afri- cana, ou doença de Chagas, que compreende administrar a um paci- ente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção e opcionalmente com um se- gundo agente terapêutico que é um outro tipo de agente terapêutico.
[0061] Em outra modalidade, agente (ou agentes) terapêutico(s) adicional(ou adicionais) usado em composições farmacêuticas combi- nadas ou métodos combinados ou usos combinados, são seleciona- dos de um ou mais, de preferência um a três, dos seguintes agentes terapêuticos: Para o tratamento da leishmaniose, antimoniato de me- glumina, estibogluconato, anfotericina, Miltefosina e paromomicina; para o tratamento de tripanossomíase humana africana, pentamidina, suramina, melarsoprol, eflornitina, fexinidazol e SCYX-7158; e para o tratamento da doença de Chagas, benznidazol, nifurtimox e Anfoterici- na b.
[0062] Várias modalidades (enumeradas) da invenção são descri- tas no presente documento. Será reconhecido que os recursos especi- ficados em cada modalidade podem ser combinados com outros re- cursos especificados para fornecer outras modalidades da presente invenção. É também entendido que cada elemento individual das mo-
dalidades é a sua própria modalidade independente.
[0063] Outras características da presente invenção devem se tor- nar aparentes no decurso das descrições acima de modalidades exemplificativas que são dadas para ilustração da invenção e não se destinam a ser limitantes da mesma. Ill. DEFINIÇÕES
[0064] Os termos gerais usados anteriormente e doravante têm preferencialmente dentro do contexto desta invenção os seguintes sig- nificados, a não ser que de outro modo indicado, onde os termos mais gerais onde quer que sejam usados podem, independentemente entre si, ser substituídos por definições mais específicas ou permanecerem, definindo assim modalidades mais detalhadas da invenção.
[0065] Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada a não ser que indicado de outro modo no presente documento ou claramente contradito de outro modo pelo contexto. O uso de qualquer um dos e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, "tal como"), for- necido no presente documento se destina meramente a melhor ilumi- nar a invenção e não coloca uma limitação no escopo da invenção fora isso reivindicada.
[0066] O termo "um", "uma", "o/a" e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivin- dicações) são para ser interpretados para abrangerem tanto o singular como o plural a não ser que de outro modo indicado aqui ou claramen- te contradito pelo contexto.
[0067] Como usado no presente documento, o termo "heteroáto- mos" refere-se a átomos de nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S), em particular nitrogênio ou oxigênio. Salvo indicado de outro modo, qualquer heteroátomo com valências não satisfeitas é considerado com tendo átomos de hidrogênio suficientes para satisfazer as valên-
cias.
[0068] Como usado no presente documento, o termo "alquila" refe- re-se a um radical hidrocarboneto da fórmula geral CnHan+1. O radical alcano pode ser linear ou ramificado. Por exemplo, o termo "C1-Ca10 al- quila" ou "C, a C10 alquila" refere-se a um grupo alifático monovalente, linear ou ramificado contendo 1 a 10 átomos de carbono (por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n- pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, neopentila, 3,3- dimetilpropila, hexila, 2-metilpentila, heptila e similares).
[0069] O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila divalente. Por exemplo, o termo "C1-Cs alquileno" ou "C; a Cs alquileno" refere-se a um grupo alifático bivalente, reto ou ramificado que contém 1 a 6 átomos de carbono (por exemplo, metileno (-CH>2-), etileno (-CH2CH>-), n-propileno (-CH2CH2CH>2-), iso-propileno (-CH(CH3)CH2-), n-butileno, sec-butileno, iso-butileno, terc-butileno, n-pentileno, isopentileno, ne- opentileno, n-hexileno e similares).
[0070] O termo "alcoxi" refere-se a uma alquila ligada a um oxigê- nio, o qual pode também ser representado como —O-R ou -OR, em que o R representa o grupo alquila. "Alcoxi C1-C6" ou "alcoxi C1: a Cs" se destina a incluir grupos alcoxi C1, C2, C3, Ca, Cs e Cs. Exemplos de grupos alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi) e t-butóxi. Similarmente, "alquil- tio" ou "tioalcóxi" representa um grupo alquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligado através de uma ponte de enxofre; por exemplo, metil-S- e etil-S-.
[0071] "Halogênio" ou "halo" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo (halogênios preferenciais como substituintes são flúor e cloro).
[0072] "Haloalquila" se destina a incluir grupos hidrocarboneto ali- fáticos saturados tanto de cadeia ramificada como de cadeia linear com o número especificado de átomos de carbono, substituídos com um ou mais halogênios. Exemplos de haloalquila incluem, porém, sem limitação, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, triciorometila, pen- tafluoroetila, pentacloroetila, 2,2,2-trifluoroetila, heptafluoropropila e heptacloropropila. Exemplos de haloalquila também incluem "fluoroal- quila" que se destina a incluir grupos de hidrocarbonetos alifáticos sa- turados de cadeia ramificada e linear tendo o número especificado de átomos de carbono, substituídos por um ou mais átomos de flúor.
[0073] "Haloalcoxi" representa um grupo haloalquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligado através de uma ponte de oxigênio. Por exemplo, "C1-Cs haloalcoxi" ou "C: a Cs haloalcoxi" destina-se a incluir C1, C2, C3, Ca, Cs, e C6 grupo haloal- cóxi. Exemplos de haloalcoxi incluem, mas não estão limitados a, tri- fluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi e pentafluorotóxi. Similarmente, "halo- alquiltio" ou "tio-haloalcoxi" representa um grupo haloalquila como de- finido acima com o número indicado de átomos de carbono ligado através de uma ponte de enxofre; por exemplo, trifluorometil-S- e pen- tafluoroetil-S-.
[0074] O termo "oxo" ou —C(O)- refere-se a um grupo carbonila. Por exemplo, uma cetona, aldeído ou parte de um grupo ácido, éster, amida, lactona ou lactama.
[0075] O termo "cicloalquila" refere-se a um anel carbocíclico não aromático que é um anel completamente hidrogenado, incluindo sis- temas de anel monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos. "C3-Cs cicloalqui- la" ou "C3 a Ca cicloalquila" destinam-se a incluir grupos cicloalquila C3, Ca, Cs, C6, C7 E Cs. Os grupos cicloalquila exemplificativos incluem, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e norbornila.
[0076] O termo "arila" refere-se a porções químicas carbocíclicas aromáticas de 6 a 10 membros que têm um sistema de anel único (por exemplo, fenila) ou fundido (por exemplo, naftaleno). Um típico grupo arila é o grupo fenila.
[0077] O termo "benzil", como usado no presente documento, refe- re-se a um grupo metila no qual um dos átomos de hidrogênio é subs- tituído por um grupo fenila.
[0078] "Heterocicloalquila" significa cicloalquila, como definida no presente pedido, desde que um ou mais dos carbonos de anel indica- dos, sejam substituídos por uma porção química selecionada dentre - O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - e -S(0)>-, em que R é hidrogênio, C1-4alquila ou um grupo protetor de nitrogênio (por exemplo, carboben- zilóxi, p-metoxibenzilcarbonila, t-butoxicarbonila, acetila, benzoila, benzila, p-metóxi-benzila, p-metoxifenila, 3,4-dimetoxibenzila e seme- lhantes). Por exemplo, uma heterocicloalquila de 3 a 8 membros inclui epóxi, aziridinila, azetidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra-hidrotienil 1,1-dióxido, oxazolidini- la, tiazolidinila, pirrolidinila, pirrolidinil-2-o0na, morfolino, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, pirazolidinila, hexa-hidropirimidinila, 1,4- dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ila, tiomorfolino, sulfanomorfolino, sulfo- nomorfolino, octa-hidropirrolo[3,2-b]pirrolila e semelhantes.
[0079] O termo "heterociclo parcialmente saturado" refere-se a um anel não aromático que é parcialmente hidrogenado e pode existir co- mo um único anel, anel bicíclico (incluindo anéis fundidos). A menos que especificado de outra forma, o referido anel heterocíclico é geral- mente um anel de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos sele- cionados de -O-, -N =, -NR- e -S-, (preferencialmente 1 ou 2 heteroá- tomos). Os anéis heterocíclicos parcialmente saturados incluem gru- pos tais como di-hidrofuranila, di-hidrooxazolila, di-hidropiridinila, imi- dazolinila, 1H-di-hidroimidazolila, 2H-piranila, 4H-piranila, 2H-crome- nila, oxazinila e semelhantes. Um anel heterocíclico parcialmente satu- rado também inclui grupos em que o anel heterocíclico é fundido a um anel de arila ou heteroarila (por exemplo, 2,3-di-hidrobenzofuranila,
indolinila (ou 2,3-di-hidroindolila), 2,3-di-hidrobenzotiofenila, 2,3-di- hidrobenzotiazolila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidrois- oquinolinila, 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-b]pirazinila e semelhantes).
[0080] O termo "heterociclo parcialmente ou totalmente saturado" refere-se a um anel não aromático que é parcial ou totalmente hidro- genado e pode existir como um único anel, anel bicíclico (incluindo anéis fundidos) ou um anel espiral. A menos que especificado o con- trário, o anel heterocíclico é geralmente um anel com 3 a 12 membros que contém 1 a 3 heteroátomos (de preferência, 1 ou 2 heteroátomos) independentemente selecionados dentre enxofre, oxigênio e/ou nitro- gênio. Quando o termo "heterociclo parcialmente ou totalmente satu- rado" é usado, pretende-se incluir "heterocicloalquila" e "heterociclo parcialmente saturado". Exemplos de anéis espirais incluem 2,6- diazaspiro [3.3] heptanila, 3-azaspiro [5.5] undecanila, 3,9-diazaspiro [5.5] undecanila e semelhantes.
[0081] O termo "heteroarila" refere-se a porções químicas aromáti- cas que contêm pelo menos um heteroátomo (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio ou combinações dos mesmos) em um sistema de anel aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, pirrolila, piridila, pira- zolila, indolila, indazolila, tienila, furanila, benzofuranila, oxazolila, iso- xazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, pirimidinila, pirazini- la, tiazolila, purinila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxa- linila, benzopiranila, benzotiofenila, benzoimidazolila, benzoxazolila, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolila e similares). A porção química heteroaro- mática pode consistir em um sistema de anel único ou fundido. Um anel heteroarila único típico é um anel de 5 a 6 membros que contém um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de oxigê- nio, enxofre e nitrogênio e um sistema de anel heteroarila fundido típi- co é um sistema de anel de 9 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio. O sistema de anel heteroarila fundido pode consistir em dois anéis heteroarila fundidos entre si ou uma heteroarila fundida com uma arila (por exemplo, fenila).
[0082] Quando o termo "heterociclo" é usado, pretende-se incluir "heterocicloalquila", "heterociclo parcialmente ou totalmente saturado", "heterociclo parcialmente saturado", "heterociclo totalmente saturado" e "heteroarila".
[0083] O termo "contraíon" é usado para representar uma espécie carregada negativamente, como cloreto, brometo, hidróxido, acetato e sulfato ou uma espécie carregada positivamente, como sódio (Nat), potássio (K+), amônio (RWNHm+, em que n=0 a 4, m=0 a 4 e m+n=4) e semelhantes.
[0084] Quando um anel pontilhado é usado dentro de uma estrutu- ra de anel, isso indica que a estrutura de anel pode ser saturada, par- cialmente saturada ou insaturada.
[0085] Como usado no presente documento, o termo "substituído" significa que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo não hidrogênio, desde que valências normais sejam mantidas e a substituição resulte em um composto estável. Quando um substituin- te for ceto (isto é, =O), então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Substituintes ceto não estão presentes em porções químicas aromáti- cas. Quando um sistema de anel (por exemplo, carbocíclico ou hetero- cíclico) é dito ser substituído por um grupo carbonila ou uma ligação dupla, pretende-se que o grupo carbonila ou ligação dupla faça parte (isto é, dentro) do anel. As ligações duplas do anel, como usado aqui, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos do anel adja- centes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N).
[0086] Nos casos em que existem átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) em compostos da presente invenção, esses podem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agente oxidante
(por exemplo, MCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para fornecer ou- tros compostos da presente invenção. Portanto, os átomos de nitrogê- nio mostrados e reivindicados são considerados como englobando tan- to o nitrogênio mostrado como o seu derivado N-óxido (NO).
[0087] Quando qualquer variável ocorrer mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em cada uma das outras ocorrências. Portanto, por exemplo, se um grupo for mostrado como sendo substituído com O a 3 grupos R, então o referido grupo pode não ser substituído ou pode ser substituído com até três grupos R, e, em cada ocorrência, R é selecionado independentemente da de- finição de R.
[0088] Quando for mostrado que uma ligação para um substituinte cruza uma ligação conectando dois átomos em um anel, então tal substituinte pode estar ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte for mencionado sem indicar o átomo através do qual tal substituinte está ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então tal substituinte pode estar ligado através de qualquer átomo em tal substituinte.
[0089] Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissí- veis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0090] Como uma pessoa de habilidade comum na técnica seria capaz de entender, por exemplo, um grupo cetona (-CH-C=O) em uma molécula pode sofrer tautomeria para sua forma enol (-C=C-OH). Por- tanto, a presente invenção destina-se a abranger todos os possíveis tautômeros até mesmo quando uma estrutura representa apenas um dos mesmos.
[0091] A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a subs- tância ou composição tem de ser compatível quimicamente e/ou toxi- cologicamente, com os outros ingredientes compreendendo uma for-
mulação e/ou o mamífero sendo tratado com ela.
[0092] A menos que seja especificado de outro modo, o termo "compostos da presente invenção" ou "compostos da presente inven- ção" referem-se a compostos de Fórmula (IA), assim como isômeros, tais como estereoisômeros (incluindo diastereoisômeros, enantiômeros e racematos), isômeros geométricos, isômeros conformacionais (inclu- indo rotâmeros e atropisômeros), tautômeros, compostos isotopica- mente marcados (incluindo substituições de deutério), e porções quíi- micas inerentemente formadas (por exemplo, polimorfos, solvatos e/ou hidratos). Quando uma porção química estiver presente que seja ca- paz de formar um sal, então, os sais são incluídos também, em parti- cular, sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0093] Será reconhecido por aqueles versados na técnica que os compostos da presente invenção podem conter centros quirais e, des- se modo, podem existir em diferentes formas isoméricas. Como usado no presente documento, o termo "isômeros" refere-se a diferentes compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas que diferem em termos do arranjo e configuração dos átomos.
[0094] "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens em espelho não sobreponíveis um do outro. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica quando apropriado. Quan- do se designa a estereoquímica para os compostos da presente in- venção, um único estereoisômero com configuração relativa e absoluta conhecida dos dois centros quirais é designado com o uso do sistema RS convencional (por exemplo, (18,28S)); um único estereoisômero com configuração relativa conhecida, mas a configuração absoluta desconhecida é designada com asteriscos (por exemplo, (1R*,2R*)); e um racemato com duas letras (por exemplo, (1RS,2RS) como uma mistura racêmica de (1R,2R) e (18,2S); (1RS,2SR) como uma mistura racêmica de (1R,2S) e (18,2R)). "Diastereoisômeros" são estereoisô- meros que possuem pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens em espelho um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema de R-S Cahn-Ingold-Prelog. Quando um composto for um enantiômero puro a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser de- signados (+) ou (-) dependendo da direção (dextrorrotatório ou levorro- tatório) na qual desviam o plano de luz polarizada no comprimento de onda da linha D do sódio. Alternativamente, os compostos resolvidos podem ser definidos pelos respectivos tempos de retenção para os enantiômeros/diastereoisômeros correspondentes através de HPLC quiral.
[0095] Determinados compostos descritos no presente documento contêm um ou mais centros ou eixos assimétricos e podem, então, dar origem a enantiômeros, diastereoisômeros e outras formas estere- oisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-.
[0096] Isômeros geométricos podem ocorrer quando um composto contém uma ligação dupla ou outra característica que fornece à molé- cula um certo grau de rigidez estrutural. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte ciclo- alquila pode ter uma configuração cis ou trans.
[0097] Isômeros conformacionais (ou confôrmeros) são isômeros que podem diferir por rotações em torno de uma ou mais ligações a. Rotâmeros são confôrmeros que diferem por rotação em torno de apenas uma ligação a simples.
[0098] O termo "atropisômero" refere-se a um isômero estrutural baseado em quiralidade axial ou planar que resulta de rotação restrita na molécula.
[0099] A menos que seja especificado de outro modo, os compos- tos da presente invenção destinam-se a incluir todos tais isômeros possíveis, incluindo misturas racêmicas, formas opticamente puras e misturas intermediárias. Isômeros (R)- e (S)- opticamente ativos po- dem ser preparados com o uso de síntons quirais ou reagentes quirais ou resolvidos com o uso de técnicas convencionais (por exemplo, se- parados em colunas de cromatografia de SFC ou HPLC quiral, tais como CHIRALPAKG e CHIRALCELO disponíveis junto à DAICEL Corp. com o uso do solvente ou mistura de solventes apropriada para obter boa separação).
[00100] Os presentes compostos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Formas opticamente ativas podem ser preparadas por resolução de formas racêmicas ou por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos. Todos os processos usados para preparar os compostos da presente invenção e interme- diários produzidos nos mesmos são considerados parte da presente invenção. Quando produtos enantioméricos ou diastereoisoméricos forem preparados, podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada.
[00101] “Dependendo das condições de processo, os produtos finais da presente invenção são obtidos em forma livre (neutra) ou de sal. Tanto a forma livre como os sais destes produtos finais estão dentro do escopo da invenção. Se assim desejado, uma forma de um com- posto pode ser convertida em outra forma. Uma base ou ácido livre pode ser convertido em um sal; um sal pode ser convertido no com- posto livre ou outro sal; uma mistura de compostos isoméricos da pre- sente invenção pode ser separada nos isômeros individuais.
[00102] Sais farmaceuticamente aceitáveis são preferenciais. No entanto, outros sais podem ser úteis, por exemplo, em etapas de iso-
lamento ou purificação que podem ser empregados durante a prepara- ção e, portanto, são contemplados dentro do escopo da invenção.
[00103] Como usado no presente documento, "sais farmaceutica- mente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos descritos, em que o composto genitor é modificado pela preparação de sais de ácido ou base do mesmo. Por exemplo, sais farmaceuticamente acei- táveis incluem, mas sem limitação, a forma de sal acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbona- to/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloreto/clori- drato, clorteofilonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, iodi- drato/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, ma- leato, malonato/hidroximalonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fenilacetato, fosfato/hidrogenofosfato/di- hidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, salicilatos, estearato, succinato, sulfamato, sulfossalicilato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato ou xinafoato.
[00104] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítri- Co, ácido fosfórico e similares. Ácidos orgânicos dos quais os sais po- dem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiô- nico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, áci- do succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ben- zoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido sulfossalicílico e similares.
[00105] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. As bases inor-
gânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas | a XIl da tabela perió- dica. Em determinadas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Bases orgânicas a partir das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e ter- ciárias, aminas substituídas que incluem aminas substituídas de ocor- rência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básica e simila- res. Determinadas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzati- na, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.
[00106] Os saisfarmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geral- mente, tais sais podem ser preparados por reação das formas ácidas ou básicas livres destes compostos com uma quantidade estequiomé- trica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgâni- co ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferen- ciais. Listas de sais adequados são encontradas em Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22º Edição, Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido (2012), a divulgação dos quais é deste modo incorporada por referência.
[00107] Os compostos da invenção que contêm grupos capazes de atuar como doadores e/ou aceitadores de ligações de hidrogênio po- dem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristais adequados. Esses cocristais podem ser preparados a partir de com- postos da presente invenção por procedimentos de formação de co- cristais conhecidos. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimen-
to, cossublimação, cofusão ou contato em solução de compostos da presente descrição com o formador de cocristais sob condições de cristalização e isolamento de cocristais assim formados. Os formado- res de cocristal adequados incluem aqueles descritos no documento no WO 2004/078163. Portanto, a invenção fornece ainda cocristais compreendendo um composto da presente invenção.
[00108] Qualquer fórmula dada no presente documento também é destinada a representar formas não identificadas, assim como formas isotopicamente identificadas dos compostos. Os compostos isotopica- mente identificados têm estruturas representadas pelas fórmulas da- das no presente documento, exceto pelo fato de que um ou mais áto- mos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem isóto- pos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, ºC, 14C, *N, 18F 31p, 32P, 35S, 36C), 125] respecti- vamente. A presente invenção inclui vários compostos isotopicamente marcados, conforme definido no presente documento, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos, tal como ?H, *ºC e *“C, estão presentes. Esses compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólicos (com *ºC), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imagiologia, como tomo- grafia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição tecidual de fármaco ou substrato ou em tratamento radioativo de paci- entes. Em particular, um composto identificado ou *º9F pode ser particu- larmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Os compostos isotopicamente marcados desta presente invenção podem geralmente ser preparados mediante a realização de procedimentos apresentados nos esquemas ou nos exemplos e nas preparações descritos a seguir,
mediante a substituição de um reagente isotopicamente identificado prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado.
[00109] Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode conferir certas vanta- gens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, tempo de meia-vida in vivo aumentado ou requisitos de do- sagem reduzidos ou uma melhora do índice terapêutico. Entende-se que o deutério nesse contexto é considerado como um substituinte de um composto da presente invenção. A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico", conforme usado no presente documento, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especifi- cado. Se um substituinte em um composto desta invenção for denota- do deutério, esse composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3,500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4,000 (60% de incorporação de deutério) pelo menos 4,500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5,000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5,500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6,000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6,333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6,466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6,600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos 6,633,3 (99,5% de incorpo- ração de deutério).
[00110] Compostos isotopicamente marcados da presente descri- ção podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais co- nhecidas pelos especialistas na técnica ou por processos análogos aos descritos no presente documento com o uso de um reagente iso- topicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado empregado de outro modo. Tais compostos têm uma variedade de usos potenciais, por exemplo, como padrões e reagentes na determi- nação da capacidade de um composto farmacêutico potencial se ligar a proteínas ou receptores alvo, ou para a imagiologia de compostos da presente divulgação ligados a receptores biológicos in vivo ou in vitro.
[00111] “Composto estável" e "estrutura estável" destinam-se a in- dicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz. É preferido que os com- postos da presente invenção não contenham um N-halo, grupo S(O)2H, ou S(O)H.
[00112] O termo "solvato" significa uma associação física entre um composto da presente divulgação e uma ou mais moléculas de solven- te, sendo estas orgânicas ou inorgânicas. Essa associação física inclui a ligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato terá capa- cidade de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. As moléculas de solvente no solvato podem estar presentes com um ar- ranjo regular e/ou um arranjo não ordenado. O solvato pode compre- ender uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica das moléculas de solvente. "Solvato" engloba tanto solvatos de fase de solução como isoláveis. Solvatos exemplificativos incluem, mas sem limitação, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Méto- dos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
[00113] “Como usado no presente documento, "polimorfo(s)" se refe- re(m) a forma(s) cristalina(s) que têm a mesma estrutura/composição química, mas diferentes arranjos espaciais das moléculas e/ou íons formando os cristais. Os compostos da presente invenção podem ser fornecidos como sólidos amorfos ou sólidos cristalinos. Liofilização po- de ser empregado para fornecer os compostos da presente invenção como um sólido.
[00114] Como usado no presente documento, o termo "paciente" engloba todas as espécies de mamífero.
[00115] Como usado no presente documento, o termo "sujeito" refe- re-se a um animal. Tipicamente, o animal é um mamífero. Um "sujeito" também se refere a qualquer organismo humano ou não humano que poderia se beneficiar potencialmente do tratamento com um composto da presente invenção. Um sujeito também se refere a, por exemplo, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cava- los, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixes, pássaros e si- milares. Em certas modalidades, o sujeito é um primata. Em ainda ou- tras modalidades, o indivíduo é um ser humano. Sujeitos exemplificati- vos incluem seres humanos de qualquer idade com fatores de risco para doenças infecciosas.
[00116] Conforme usado no presente documento, um sujeito está "com necessidade de" um tratamento se tal sujeito se beneficiar biolo- gicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento (de preferência, um ser humano).
[00117] Como usado no presente documento, o termo "inibir", "inibi- ção" ou "inibindo" se refere à redução ou supressão de uma dada afecção, sintoma ou distúrbio ou doença, ou uma diminuição significa- tiva da atividade de linha de base de uma atividade ou processo bioló- gico.
[00118] Como usado no presente documento, o termo "tratar", "tra- tando" ou "tratamento" de qualquer doença/distúrbio refere-se ao tra- tamento da doença/distúrbio em um mamífero, particularmente em um ser humano, e inclui: (a) melhoria da doença/disfunção isto é, desace- leração ou paragem ou redução do desenvolvimento da doen- ça/disfunção ou pelo menos um dos seus sintomas clínicos); (b) alívio ou modulação da doença/disfunção (isto é, causando regressão da doença/disfunção, fisicamente (por exemplo, estabilização de um sin- toma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico) ou ambos); (c) alívio ou melhoria de pelo menos um parâmetro físico incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pe- lo sujeito; e/ou (d) prevenção ou retardamento da ocorrência de início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou disfunção em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é predisposto à doença ou disfunção mas não foi ainda diagnosticado como um tendo.
[00119] Como usado aqui, "prevenindo" ou "prevenção" abrange o tratamento preventivo (isto é, profilaxia e/ou redução do risco) de um estado de doença subclínico em um mamífero, particularmente em um humano, visado à redução da probabilidade da ocorrência de um esta- do de doença clínico. Os pacientes são selecionados para terapia pre- ventiva com base em fatores que se sabe que aumentam o risco de sofrerem de um estado de doença clínico em comparação com a po- pulação geral. As terapias de "profilaxia" podem ser divididas em (a) prevenção primária e (b) prevenção secundária. A prevenção primária é definida como tratamento em um sujeito que não apresentou ainda um estado de doença clínico, ao passo que prevenção secundária é definida como prevenção de uma segunda ocorrência do mesmo ou similar estado de doença clínico.
[00120] Como usado no presente documento, "redução do risco" ou "reduzindo risco" abrange terapias que diminuem a incidência do de- senvolvimento de um estado de doença clínico. Como tal, terapias de prevenção primária e secundária são exemplos de redução do risco.
[00121] "Quantidade terapeuticamente eficaz" se destina a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que desenca- deará a resposta biológica ou médica de um sujeito, por exemplo, re- dução ou inibição de EED e/ou PRC2 ou melhorará sintomas, aliviará condições, desacelerará ou retardará a progressão da doença ou pre-
venirá uma doença ou disfunção mediada por PRC2. Quando aplicado a uma combinação, o termo se refere a quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultem no efeito preventivo ou terapêutico, quer administradas em combinação, em série ou simultaneamente.
[00122] As abreviaturas, como usadas aqui, são definidas conforme segue: "1x" para uma vez, "2x" para duas vezes, "3x" para três vezes, "ºC" para graus Celsius, "aq" para aquoso, "Col" para coluna, "eq" para equivalente ou equivalentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para mi- ligrama ou miligramas, "L" para litro ou litros, "ml" para mililitro ou milili- tros, "ul" para microlitro ou microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "AM" para nanomolar, "mol" para mole ou moles, "mmol" para milimol ou milimols, "min" para minuto ou minutos, "h" para hora ou horas, "RT" para temperatura ambiente, "ON" para durante a noite, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por polegada quadrada, "conc." para con- centrado, "sat" ou "satd" para saturado, "PM" para peso molecular, "mo" ou "uwave" para micro-ondas, "pf" para ponto de fusão, "P" para peso, "MS" ou "Espec. Massa" para espectrometria de massa, "ESI" para espectroscopia de massa com ionização por eletropulverização, "HR" para elevada resolução, "HRMS" para espectrometria de massa de elevada resolução, "LCMS" para cromatografia líquida com espec- trometria de massa, "HPLC" para cromatografia líquida de elevada pressão, "RP HPLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" ou "tlc" para cromatografia em camada fina, "RMN" para espectroscopia de resso- nância magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia de efeito de Overhauser nuclear, "'H" para próton, "5" para delta, "s" para singleto, "d" para dubleto, "t" para tripleto, "q" para quarteto, "m" para multipleto, "l" para largo, "Hz" para Hertz, "ee" para "excesso enantiomérico" e "qa", "B", "R", "S", "E" e "Z" são designações estereoquímicas familiares para um especialista na técnica.
[00123] As seguintes abreviaturas usadas aqui abaixo têm os signi-
ficados correspondentes: Aq aquoso AIBN azobisisobutironitrila Bn benzila Boc terc-butoxi carbonila Boc2O dicarbonato de di-terc-butila Bu butila Cs2CO;3 carbonato de césio anidro CHCI3 clorofórmio DAST dietilaminossulfurtrifluoreto DBU 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido[1,2-aJazepina DCM diclorometano DIPEA di-isopropiletilamina DMAP -dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforil azida EA acetato de etila Equiv. equivalência Et etila EtN trietilamina EtO éter dietílico EtoH etanol EtOAc acetato de etila HAUT hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-i1)-1,1,3,3- tetrametilurônio HCI — ácido clorídrico iBu isobutila i-Pr —isopropila
KOAc acetato de potássio LiAlHa hidreto de lítio e alumínio Me metila MeOH metanol mCPBA ácido 3-cloroperoxibenzoico MEeCN cetonitrila MnO, dióxido de manganês N2 nitrogênio NaBH. boro-hidreto de sódio NaHCO3 — bicarbonato de sódio Na2SO,s sulfato de sódio NBS N-Bromossucinimida Ph fenila PPh3z trifenilfosfina Ph3P=O óxido de trifenilfosfina R: fator de retenção TA temperatura ambiente (ºC) t-Bu ou Bu' ferc-butila T3Pº anidrido de ácido propano fosfônico TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano IV. SÍNTESE
[00124] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras conhecidas por um especialista na técnica de sín- tese orgânica tendo em vista os métodos, esquemas de reação e exemplos fornecidos no presente documento. Os compostos da pre- sente invenção podem ser sintetizados com o uso dos métodos descri- tos abaixo, em combinação com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou por variações dos mesmos como constatado pelos especialistas na técnica. Métodos preferenciais incluem, mas sem limitação, os descritos abaixo. As reações são reali- zadas em um solvente ou mistura de solventes adequado para os rea- gentes e materiais empregados e adequado para as transformações sendo efetuadas. Será entendido pelos especialistas na técnica da sín- tese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deverá ser consistente com as transformações propostas. Isso pode às vezes exigir uma decisão em termos de modificar a ordem das etapas sintéti- cas ou selecionar um esquema de processo particular e não outro de modo a obter um composto desejado da descrição.
[00125] Os materiais de partida estão geralmente disponíveis de fontes comerciais, tais como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.), ou são prontamente preparados com o uso de métodos bem conhecidos pelos especialistas na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, Nova lorque (1967-1999 ed.), La- rock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2"*-ed., Wiley- VCH Weinheim, Alemanha (1999), ou Beilsteins Handbuch der orga- nischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlim, incluindo com- plementos (também disponíveis por meio do banco de dados online de Beilstein)).
[00126] Para propósitos ilustrativos, os esquemas de reação repre- sentados abaixo fornecem vias potenciais de síntese dos compostos da presente invenção assim como intermediários-chave. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais, ver a se- ção de Exemplos abaixo. Os especialistas na técnica constatarão que outras vias de síntese poderão ser usadas para sintetizar os compos- tos inventivos. Embora os materiais de partida e reagentes específicos sejam retratados nos esquemas e discutidos abaixo, outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmente substituídos para forne-
cer uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Além dis- so, muitos dos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem ser adicionalmente modificados tendo em vista a presente di- vulgação com o uso de química convencional bem conhecida pelos especialistas na técnica.
[00127] Na preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessária a proteção da funcionalidade remota dos intermediá- rios. A necessidade de tal proteção variará dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de prepara- ção. A necessidade de tal proteção é facilmente determinada por um especialista na técnica. Para uma descrição geral de grupos protetores e seu uso, ver Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4º Ed., Wiley (2007). Os grupos protetores incorporados na preparação dos compostos da presente invenção, tais como o grupo protetor tritila, podem ser mostrados como um regioisômero, mas po- dem também existir como uma mistura de regioisômeros. Via Sintética Geral 1
PS no OE o R?-B(OH) LOO" FAR AUASCA ==.
LDO ,
[00128] Condições de reação: a. Acoplamento de amida com reagentes de acoplamento em solventes polares apróticos; b. Acoplamento de Suzuki com vários catalisadores de Pd na presença de bases inorgânicas, como Na2CO; ou K3PO2.
Via Sintética Geral 2 R*-B(OH), LDO re TARA LIDO! TA LDO"
FS go AN ATE o Fo LO A,
[00129] “Condições de reação: a. Acoplamento de Suzuki com vários catalisadores de Pd na presença de bases inorgânicas, como Na2CO; ou K3PO2.
b. Desproteção com ácidos suportados por polímero ou TFA; c. Acoplamento de amida com reagentes de acoplamento em solventes polares apróticos. Procedimentos Gerais para Acoplamento Amida a=N jet AO o ATO" tu ADO Rº =Brou Arila ns V. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E COMBINAÇÕES
[00130] Os compostos da presente invenção são tipicamente usa- dos como uma composição farmacêutica (por exemplo, um composto da presente invenção e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável). Um "transportador (diluente ou excipiente) farmaceutica- mente aceitável" se refere a meios geralmente aceites na técnica para a administração de agentes biologicamente ativos a animais, em parti- cular, mamíferos, incluindo solventes, meios de dispersão, revestimen- tos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardamento da absorção, sais, conservantes, estabilizantes de fár-
maco, aglutinantes, agentes tamponantes (p.ex., ácido maleico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, bicarbonato de só- dio, fosfato de sódio e similares), agentes de desintegração, lubrifican- tes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, corantes geralmente reconhecidos como seguros (GRAS) e similares e suas combinações, como seria conhecido dos peritos na técnica (ver, por exemplo, Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22º Edição, Pharmaceutical Press (2012). Para o propósito desta invenção, solvatos e hidratos são considerados composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção e um solvente (isto é, solvato) ou água (isto é, hidrato).
[00131] As formulações podem ser preparadas usando procedimen- tos de dissolução e mistura convencionais. Por exemplo, a substância de fármaco em volume (isto é, composto da presente invenção ou for- ma estabilizada do composto (por exemplo, complexo com um deriva- do de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido)) é dis- solvida em um solvente adequado na presença de um ou mais dos ex- cipientes descritos acima.
[00132] Os compostos desta descrição podem ser administrados para qualquer um dos usos descritos no presente documento por quaisquer meios adequados, por exemplo, oralmente, tais como com- primidos, cápsulas (cada uma das quais inclui formulações de libera- ção sustentada ou liberação programada), pílulas, pós, grânulos, elixi- res, tinturas, suspensões (incluindo nanossuspensões, microssuspen- sões, dispersões secas por pulverização), xaropes e emulsões; sublin- gualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como por injeção subcu- tânea, intravenosa, intramuscular ou intrasternal ou técnicas de infu- são (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas injetáveis estéreis); nasalmente, incluindo administração às membranas nasais, tais como por pulverização por inalação; topica-
mente, tal como na forma de um creme ou pomada; ou retalmente tal como na forma de supositórios. Podem ser administrados sozinhos, mas geralmente serão administrados com um transportador farmacêu- tico selecionado com base na rota de administração escolhida e práti- ca farmacêutica padrão.
[00133] O composto da presente invenção é tipicamente formulado nas formas de dosagem farmacêutica para fornecer uma dosagem fa- cilmente controlável do fármaco e para dar ao paciente um produto elegante e facilmente manuseável. O regime de dosagem para os compostos da presente invenção irá, obviamente, variar dependendo de fatores conhecidos, tais como as características farmacodinâmicas do agente particular e seu modo e via de administração; a espécie, idade, sexo, saúde, condição médica e peso do beneficiário; a nature- za e extensão dos sintomas; o tipo de tratamento simultâneo; a fre- quência de tratamento; a via de administração, a função renal e hepá- tica do paciente e o efeito desejado. Os compostos da presente des- crição podem ser administrados em uma dose diária única, ou a dosa- gem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diariamente.
[00134] Em certos casos, pode ser vantajoso administrar o compos- to da presente invenção em combinação com pelo menos um agente farmacêutico (ou terapêutico) adicional, tal como, para o tratamento da tripanossomíase humana africana, pentamidina, suramina, melarso- prol, eflornitina, fexinidazol e Acoziborol; e para o tratamento da doen- ça de Chagas, benznidazol, nifurtimox e Anfotericina b; para o trata- mento de leishmaniose, antimoniato de meglumina, estibogluconato, anfotericina, Miltefosina, paromomicina ou outros novos inibidores em avaliação clínica.
[00135] O termo "terapia de combinação" se refere à administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma doença, disfun-
ção ou condição terapêutica descrita na presente invenção. Tal admi- nistração engloba a coadministração desses agentes terapêuticos de um modo substancialmente simultâneo, tal como em uma cápsula úni- ca tendo uma razão fixa de ingredientes ativos. Alternativamente, tal administração engloba coadministração em recipientes múltiplos ou separados (por exemplo, cápsulas, pós e líquidos) para cada ingredi- ente ativo. O composto da presente invenção e os agentes terapêuti- cos adicionais podem ser administrados através da mesma via de ad- ministração ou através de diferentes vias de administração. Pós e/ou líquidos podem ser reconstituídos ou diluídos até uma dose desejada antes da administração. Além disso, tal administração abrange tam- bém o uso de cada tipo de agente terapêutico de um modo sequencial, aproximadamente ao mesmo tempo ou em diferentes momentos. Em ambos os casos, o regime de tratamento irá conferir efeitos benéficos da combinação de fármaco no tratamento das condições ou distúrbios descritos no presente documento.
[00136] A estrutura dos compostos ativos identificados por números de código, nomes genéricos ou registrados pode ser retirada da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo, Patents International (por exemplo, IMS World Publica- tions).
[00137] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção (por exemplo, um composto da presente inven- ção) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um transportador farmaceuticamente aceitável adequado para administra- ção a um sujeito humano ou animal, sozinhas ou em conjunto com ou- tros agentes anti-infecciosos.
[00138] Em uma modalidade, em ainda outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um método para tratar, prevenir, inibir, me-
lhorar ou erradicar a patologia e/ou sintomatologia de uma doença pa- rasitária. O método envolve a administração a um sujeito em necessi- dade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição farmacêutica de acordo com as modalidades e varia- ções acima.
[00139] Em uma modalidade do método acima para tratar, preve- nir, inibir, melhorar ou erradicar a patologia e/ou sintomatologia de uma doença parasitária, o composto da invenção é capaz de inibir a atividade proteolítica do proteassoma do parasita que causa a doença parasitária.
[00140] Em uma modalidade do método acima para tratar, preve- nir, inibir, melhorar ou erradicar a patologia e/ou sintomatologia de uma doença parasitária, o composto da invenção é capaz de inibir a atividade proteolítica semelhante à quimiotripsina dos proteassomas do parasita que causa a doença parasitária.
[00141] Em outra modalidade do método da invenção, a doença a ser tratada é tripanossomíase humana africana, doença de Chagas ou leishmaniose.
[00142] Em ainda outra modalidade do método da invenção, a do- ença a ser tratada é tripanossomíase humana africana causada por Trypanosoma brucei, particularmente, pela subespécie T.b. gambiense ou T.b. rnodesiense.
[00143] Em ainda outra modalidade do método da invenção, a do- ença a ser tratada é a doença de Chagas (também chamada de tripa- nossomíase americana) causada pelo Trypanosoma cruzi.
[00144] Em ainda outra modalidade do método da invenção, a do- ença a ser tratada é a leishmaniose causada pelo parasita Leishmania donovani, Leishmania infantum, Leishmania braziliensis, Leishmania panamensis, Leishmania guayanensis, Leishmania amazonensis, Leishmania mexicana, Leishmania tropica ou Leishmania major.
[00145] Em ainda outra modalidade do método da invenção, a do- ença a ser tratada é a leishmaniose visceral causada pelo parasita Leishmania donovani.
[00146] A presente invenção proporciona métodos de tratamento de um sujeito humano ou animal com necessidade de tal tratamento, compreendendo administração ao sujeito de uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto da presente invenção (p.ex., um composto da presente invenção) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sozinho ou em combinação com outros agentes anti- infecciosos.
[00147] Em particular, as composições serão formuladas em con- junto com um terapêutico de combinação ou administradas separada- mente.
[00148] Em |terapiade combinação para tratamento de doenças in- fecciosas, o composto da presente invenção e outro ou outros agentes anti-infecciosos podem ser administrados simultânea, concomitante ou sequencialmente sem limites de tempo específicos, em que tal admi- nistração proporciona níveis terapeuticamente eficazes dos dois com- postos no corpo do sujeito.
[00149] Em uma modalidade preferencial, o composto da presente invenção e outro ou outros agentes anti-infecciosos são geralmente administrados sequencialmente em qualquer ordem por infusão ou oralmente. O regime de dosagem pode variar dependendo da etapa da doença, aptidão física do paciente, perfis de segurança dos fármacos individuais e tolerância dos fármacos individuais, bem como outros cri- térios bem conhecidos do médico assistente e praticante (ou pratican- tes) médico administrando a combinação. O composto da presente invenção e outros agentes anti-infecciosos podem ser administrado com diferença de minutos entre si, horas, dias ou mesmo semanas de intervalo dependendo do ciclo particular sendo usado para tratamento.
Além disso, o ciclo poderia incluir a administração de um fármaco mais frequentemente do que o outro durante o ciclo de tratamento e em di- ferentes doses por administração do fármaco.
[00150] Em um outro aspecto da presente invenção, kits que inclu- em um ou mais compostos da presente invenção e um parceiro de combinação conforme descrito no presente documento são fornecidos. Kits representativos incluem (a) um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um parceiro de combinação, por exemplo, conforme indicado acima, em que tal kit pode compreender um inserto de pacote ou outra marcação que inclui diretrizes para administração.
[00151] Em um outro aspecto da presente invenção, kits que inclu- em um ou mais compostos da presente invenção e um parceiro de combinação conforme descrito no presente documento são fornecidos. Kits representativos incluem (a) um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) pelo menos um parceiro de combinação, por exemplo, conforme indicado acima, em que tal kit pode compreender um inserto de pacote ou outra marcação que inclui diretrizes para administração.
[00152] Nas terapias de combinação da invenção, o composto da presente invenção e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formulados pelos mesmos fabricantes ou diferentes. Além do mais, o composto da presente invenção e outro agente terapêutico (ou agente farmacêutico) podem ser levados juntos para uma terapia de combinação: (i) antes da liberação do produto de combinação para médicos (por exemplo, no caso de um kit que compreende o composto da invenção e o outro agente terapêutico); (ii) pelo próprio médico (ou sob a orientação do médico) logo antes da administração; (ili) nos pró- prios pacientes, por exemplo, durante a administração sequencial do composto da invenção e do outro agente terapêutico.
[00153] A composição (ou formulação) farmacêutica para aplicação pode ser empacotada em uma variedade de modos dependendo do método usado para administração do fármaco. Geralmente, um artigo para distribuição inclui um recipiente tendo depositado nele a formula- ção farmacêutica em uma forma apropriada. Recipientes adequados são bem conhecidos dos peritos na técnica e incluem materiais tais como garrafas (plástico e vidro), saquetas, ampolas, sacos de plástico, cilindros de metal e similares. O recipiente pode também incluir uma montagem inviolável para prevenir acesso indiscreto aos conteúdos do pacote. Além disso, o recipiente tem depositado nele um rótulo que descreve o conteúdo do recipiente. O rótulo pode também incluir avi- sos adequados.
MÉTODOS GERAIS
[00154] Os seguintes métodos foram usados nos Exemplos exem- plificativos, exceto onde notado de outro modo. Procedimento de Acoplamento de Amida A: T3Pº e Et3;N, CH2CI2/
DMF
[00155] A uma suspensão de amina (1,0 equiv.) in 5:1 CH2CIl/DMF (0,1 molar) foi adicionado ácido 2-(3-ciano-1H-1,2,4-triazol-1-il) acético (1,0 equiv), TaP (50% solução em DMF, 1,0 equiv) e EtaN (3,0 equiv). A mistura resultante foi agitada em RT por 18 horas antes de ser diluí- da com CH2Cl? e lavada com H2O (duas vezes), solução de LiCI a 10% (duas vezes) e salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre Na>2SO:, filtradas e concentradas sob vácuo para dar matéria-prima que foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa ou cromato- grafia em gel de sílica para fornecer o produto desejado. Procedimento de Acoplamento de Amida B: EDC-HCI, HOBT, DI- PEA, DMF
[00156] A uma solução agitada de ácido 2-(3-ciano-1H-1,2,4-triazol- 1-il) acético (1,5 equiv.) em DMF (0,23 molar) foi adicionado DIPEA
(3,2 equiv.), EDC-HCI (1,5 equiv.) e HOBT (1,5 equiv.). A mistura foi agitada em RT por 30 mins antes de amina (1,0 equiv.) ter sido adicio- nada. A mistura resultante foi agitada em RT por 12 horas antes de ser diluída com água e extraída com EtOAc (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, em seguida salmou- ra, secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob vácuo para dar matéria-prima que foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa ou cromatografia em gel de sílica para fornecer o produto desejado. Procedimentos Gerais para Acoplamento Suzuki o R$-B(OH), o Da o ED Xv Ay Procedimento de Acoplamento Suzuki A: Pd(OAc)», Xphos, Na2CO3, MeCN/DMF
[00157] Um frasco de micro-ondas foi carregado com brometo de arila (0,20 mmol), ácido arilborônico (1,0 equiv.), PAd(OAc)2 (5 mol%) e Xphos (15 mol%) solvatado em 2:1 MeCN/DMF anidro desgaseificado (1,5 ml). A solução 1 M aq. Na2COs; (2,0 equiv.) foi adicionada à mistu- ra de reação e a mistura resultante foi submetida ao aquecimento por micro-ondas a 120 ºC por 15 mins. A mistura de reação foi diluída com volume mínimo de DMSO (0,5 - 1 ml) e filtrada através de filtro de se- ringa Pall GHO Acrodisc de 13 mm e submetida diretamente à purifi- cação por HPLC preparativa de fase reversa. Procedimento de Acoplamento Suzuki B: Pd(dppf)Cl2*CH2CI>, Na2CO;3, DMF
[00158] Um frasco de micro-ondas foi carregado com brometo de arila (0,15 mmol), ácido arilborônico (1,0 equiv.), aduto Pd(dppf)Cl2* CH2Cl2 (5 mol%), solução de 1 M aq. Na2CO; (2,0 equiv.) e DMF (1,7 ml). A mistura resultante de reação foi permitida purgar sob Argon por alguns minutos antes do tubo de reação ter sido tampado e submetido ao aquecimento por micro-ondas a 120 ºC por 30 mins. A mistura re-
sultante foi diluída com DMSO (2 ml), filtradas através de filtro de se- ringa Pall GHO Acrodisc 13 mm e submetida diretamente à purificação por HPLC preparativa de fase reversa. Procedimento de Acoplamento Suzuki C: Pd(PPh3)2Cl2, Na2CO;, 1,4-dioxano
[00159] Brometo de arila (0,064 mmol), ácido arilborônico (1,3 equiv.) e PAd(PPh3)2Cl2 (5 mol%) foram pesados em um frasco de mi- cro-ondas e o frasco de micro-ondas foi evacuado e preenchido com argônio. 1,4-dioxano anidro (0,1 molar) foi adicionado e solução de 1 M aq. Na2CO; (2,0 equiv.) foi adicionada. A mistura de reação foi sub- metida ao aquecimento por micro-ondas a 120 ºC por 20 mins. A mis- tura resultante foi passada através de um cartucho de 2 g de carbona- to de Si (pré-equilibrado com metanol) para eliminar o excesso de ma- terial de partida de ácido borônico. O cartucho foi lavado com MeOH (10 ml) e o eluente foi recolhido e concentrado a pressão reduzida. À matéria-prima foi solvatada em MeOH (1 ml), filtrada através de filtro de seringa Pall GHO Acrodisc de 13 mm e submetida diretamente à purificação por HPLC preparativa de fase reversa. Procedimento de Acoplamento Suzuki D: Pd(OAc)», Xphos, Na2CO3, THF/DMF
[00160] Brometo de arila (0,090 mmol) solvatado em THF anidro (0,5 ml) e DMF (0,25 ml) foi adicionado a um frasco de micro-ondas que contém ácido arilborônico (1,3 equiv.). PAd(OAc)2> (10 mol%) e Xphos (30 mol%) solvatados em THF anidro (0,5 ml) e DMF (0,25 ml) foram adicionados à mistura de reação seguido de solução de 1 M Na2CO; aq. (2,5 equiv.). A mistura de reação foi submetida ao aque- cimento por micro-ondas a 120 ºC por 10 mins antes de a mistura re- sultante ter sido filtrada através de filtro de seringa Pall GHO Acrodisc 13 mm e submetida diretamente à purificação por HPLC preparativa de fase reversa.
Procedimento de Acoplamento Suzuki E: Pd(OAc)», Xphos, Na2CO3, MeCN/DMF
[00161] Brometo de arila (0,090 mmol) solvatado em MeCN anidro (0,8 ml) e DMF (0,4 ml) foi adicionado a um frasco de micro-ondas que contém ácido arilborônico (1,3 equiv.). A solução de 1 M Na2CO; aq. (2,0 equiv.) foi adicionada seguida de Pd(OAc)2 (10 mol%) e Xphos (30 mol%) solvatados em THF anidro (0,1 ml!) e DMF (0,1 ml). A mistura de reação foi submetida ao aquecimento por micro-ondas a 100 ºC por 10 mins antes de a mistura resultante ter sido filtrada através de filtro de seringa Pall GHO Acrodisc 13 mm e submetida diretamente à purifica- ção por HPLC preparativa de fase reversa. LOQre Rº-B(OH), - LOQre Br Rº X=N ou CH Procedimento de Acoplamento Suzuki F: Pd(dppf)Cl2*CH2CL, K3PO:, 1,4-dioxano/H20
[00162] A um tubo vedado que contém brometo de arila (1,0 equiv.) em 7:3 1,4-dioxano/H2O (0,23 molar) foi adicionado K3PO. (1,5 equiv.), ácido arilborônico (1,5 equiv.) e Pd(dppf)Cl2ºCH2Cl2 (5 mol%). A mistu- ra de reação foi aquecida a 100 ºC por 6 horas antes de ser diluída com H2O e extraída com EtOAc (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, em seguida salmoura, secas so- bre Na2SO:, filtradas e concentradas sob vácuo para dar matéria- prima que foi purificada por cromatografia em gel de sílica para forne- cer o produto desejado. Procedimento de Acoplamento Suzuki G: Pd(dppf)Cl2*CH2CI>, Na2CO;, 1,4-dioxano/H2O
[00163] Aum tubo vedado que contém brometo de arila (1,0 equiv.) em 7:3 1,4-dioxano/H2O foi adicionado Na2CO; (1,5- 3,0 equiv.), áci- do/éster arilborônico (1,5 equiv.) e Pd(dppf)Cl2ºCH2Cl2 (5 mol%). À mistura de reação foi aquecida a 100 ºC por 6 horas antes de ser dilu-
ída com H2O e extraída com EtOAc (duas vezes). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com H2O, em seguida salmoura, secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob vácuo para dar matéria- prima que foi purificada por cromatografia em gel de sílica para forne- cer o produto desejado. Procedimento de Acoplamento Suzuki H: Pd(PPh3)2Cl2, K2CO;, DMF/H2O
[00164] Aum tubo vedado que contém brometo de arila (1,0 equiv.) em 1:1 DMF/H2O foi adicionado K2CO;3 (3,0 equiv.), ácido/éster aril- borônico (1,2 equiv.) e Pd(PPh3)2Cl2 (5 mol%). A mistura de reação foi aquecida a 60 ºC por 5 horas antes de ser diluída com H2O e extraída com EtOAc (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, em seguida salmoura, secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob vácuo para dar matéria-prima que foi purificada por cromatografia em gel de sílica para fornecer o produto desejado. Procedimento de Acoplamento Suzuki |: Pd(dtbpf)Cl2a, K3PO:, Dioxano/H20
[00165] — Brometo de arila (1,0 equiv.) solvatado em 4:1 Dioxano/H20 foi adicionado a um frasco de micro-ondas que contém ácido/éster arilborônico (1,3 equiv.). KaPOa (2,5 equiv.) foi adicionado à mistura de reação seguido de Pd(dtbpf)Cl2 (10 mol%). A mistura de reação foi submetida ao aquecimento por micro-ondas a 120 ºC por 30 mins antes de a mistura resultante ter sido filtrada através de leito de celite e filtrado foi evaporado em vácuo para dar matéria-prima que foi purificada por cromatografia em gel de sílica para fornecer o produto desejado. Procedimento de Acoplamento Suzuki J: Pd(dppf)Cl2ºCH2CLl2, TEA, MeOH
[00166] Aum tubo vedado que contém brometo de arila (1,0 equiv.) em MeOH (40 vol) foi adicionado TEA (2,5 equiv.) ácido/éster arilborô- nico (1,0 equiv.) e Pd(dppf)Cl2º CH2CI2 (10 mol%). A mistura de reação foi aquecida a 100 ºC por 10 horas antes de ser diluída com H2O e extra- ída com EtOAc (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, em seguida salmoura, secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob vácuo para dar matéria-prima que foi purificada por cromatografia em gel de sílica para fornecer o produto desejado.
Procedimento de Acoplamento Suzuki K: Pd(PPh3)4, K2CO;3, 1,4- dioxano/H2O0
[00167] Aum tubo vedado que contém brometo de arila (1,0 equiv.) in 4:1 1,4-dioxano/H2O foi adicionado K2C0O3 / K3PO,a (1,5 equiv.), áci- do/éster arilborônico (1,5 equiv.) e PA(PPh3a)a (5 mol%). A mistura de reação foi aquecida a 100 ºC por 6 horas antes de ser diluída com H2O e extraída com EtOAc (duas vezes). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com H2O, em seguida salmoura, secas sobre Na>2SO:, filtradas e concentradas sob vácuo para dar matéria-prima que foi purificada por cromatografia em gel de sílica para fornecer o produto desejado.
Procedimentos Gerais para Desproteção [Ore — Ou Rº Rº R3 =Br ou Arila Procedimento de Desproteção A: Resina SCX-2, CH2CI?
[00168] A resina SCX-2 (0,6 mmol/g, 1,5 equiv.) foi adicionada à amina protegida com Boc (1,0 equiv.) solvatada em CH2Cl2 (0,20 mo- lar). A mistura foi aquecida a 60 ºC por 1 hora antes de ter sido filtrada através de um cartucho vazio. A resina SCX-2 foi coletada e lavada com CH2Cl2 (duas vezes) para remover impurezas presentes antes de o produto desejado ter sido liberado da resina pelo uso de 2 M NH;zem EtOH (5 ml). O eluente foi coletado e concentrado sob pressão reduzi- da para obter a amina livre.
Procedimento de Desproteção B: TFA, CH2CI?
[00169] Ácido trifluoroacético (20 equiv.) foi adicionado à amina pro-
tegida com Boc (1,0 equiv.) solvatada em CH2Cl2 (0,17 molar). A mistu- ra de reação foi agitada em RT por 2 horas antes de ter sido adiciona- da a uma solução saturada de NaHCO;. O produto orgânico foi extraí- do com CH2Cl2 (três vezes) e as camadas orgânicas foram combina- das, lavadas com H2O e separadas através de um cartucho separador de fase. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida pa- ra obter a amina livre. Procedimento de Desproteção C: TFA, CH2CIl2/MeOH
[00170] —Amina protegida com tritil (1,0 equiv.) foi dissolvida em 1:1 CH2CI2/MeOH (0,20 molar) e ácido trifluoroacético (30 equiv.) foi adici- onado a O ºC. A mistura resultante foi aquecida para RT e agitada à RT por 2 horas antes de ter sido concentrada sob vácuo. A matéria- prima foi lavada com 10% Et2O em n-Pentano para dar o produto co- mo um sal de TFA.
[00171] A purificação dos intermediários e produtos finais foi reali- zada por cromatografia de fase normal ou reversa. A cromatografia de fase normal foi realizada usando cartuchos de SiO> pré-embalados eluindo com gradientes de hexanos e acetato de etila ou DCM e MeOH, a menos que indicado de outra forma. Para aminas altamente polares, foram usados gradientes de DCM e 1M NH3 em MeOH. HPLC preparativa de fase reversa foi realizada usando colunas C18 com UV 214 nm e 254 nm ou detecção de LCMS prep eluindo com gradientes de Solvente A (água com 0,1% de TFA) e Solvente B (acetonitrila com 0,1% de TFA) ou com gradientes de Solvente A (água com 0,05% de TFA) e Solvente B (acetonitrila com 0,05% de TFA) ou com gradientes de Solvente A (água com 0,05% de amônia) e Solvente B (acetonitrila com 0,05% de amônia). Métodos de LC/MS Empregados na Caracterização dos Exemplos
[00172] HPLC/MS analítico de fase reversa foi realizado no sistema Waters Acquity UPLC acoplado com detector ZQ (Método A), ou sis-
tema Shimadzu LCMS-8030 (Método B).
Método A: Gradiente linear de 5% a 98% B ao longo de 1,4 min, com 0,4 min mantido em 98% B seguido por gradiente linear de 0,2 min de 98% a 5% B; Visualização por UV a 214 nm e 254 nm Coluna: Acquity HSS T3 1,8 um 2,1 x 50 mm a 60 ºC Taxa de fluxo: 1,0 ml/min Solvente A: 0,05% de ácido fórmico, 99,95% de água Solvente B: 0,04% de ácido fórmico, 99,96% acetonitrila.
Método B: Gradiente linear de 5% a 95% B ao longo de 0,5 min, com 0,5 min mantido em 95% B seguido por gradiente linear de 0,5 min de 95% a 5% B; Visualização por UV a 214 nm e 254 nm Coluna: Mercury MS Synergi 2,5py C18, 20 x 4,0 mm a 40 ºC Taxa de fluxo: 2,0 ml/min Solvente A: 0,1% de ácido fórmico, 99,9% de água Solvente B: acetonitrila Métodos de HPLC Preparativa Empregados na Purificação de Exemplos
[00173] HPLC preparativa de fase reversa foi realizada em Agilent 1200 Series (Método A, B, C, D e E) e Sistema de purificação automá- tica direcionado por massa WATERS (Método F-l).
Método A: Gradiente linear de 50% a 60% B ao longo de 2,0 min, se- guido por gradiente linear de 60% a 80% B ao longo de 3,0 min; Visualização de UV a 210 nm Coluna: KINETEX EVO 5 p C18 (21,2 mmX150 mm) Taxa de fluxo: 18,0 ml/min Solvente A: Água Solvente B: Acetonitrila Método B: Gradiente linear de 30% a 35% B ao longo de 2,0 min, se-
guido por gradiente linear de 35% a 60% B ao longo de 8,0 min;
Visualização de UV a 210 nm
Coluna: ZORBAX 5 yu C18 (21,2 mmX150 mm)
Taxa de fluxo: 20,0 ml/min
Solvente A: Água
Solvente B: Acetonitrila
Método C: Gradiente linear de 30% a 35% B ao longo de 2,0 min, se-
guido por gradiente linear de 35% a 60% B ao longo de 8,0 min;
Visualização de UV a 210 nm
Coluna: X BRIDGE 5 py C18 (21,2 mmX150 mm)
Taxa de fluxo: 20,0 ml/min
Solvente A: Água
Solvente B: Acetonitrila
Método D: Gradiente linear de 20% a 30% B ao longo de 2,0 min, se-
guido por gradiente linear de 30% a 70% B ao longo de 7,0 min;
Visualização de UV a 210 nm
Coluna: WATERS XBRIDGE C18, (21,2 mm x 150mm)
Taxa de fluxo: 20,0 ml/min
Solvente A: Água
Solvente B: Acetonitrila
Método E: Gradiente linear de 20% a 30% B ao longo de 2,0 min, se-
guido por gradiente linear de 30% a 80% B ao longo de 6,0 min;
Visualização de UV a 210 nm
Coluna: kinetex 5 yu C18 (21,2 mmX150 mm)
Taxa de fluxo: 20,0 ml/min
Solvente A: Água
Solvente B: Acetonitrila
Método F: 1,0 min mantém a 40% B, seguido por gradiente linear de
40% a 70% B ao longo de 6,0 min, seguido por gradiente linear de
70% a 100% B ao longo de 0,1 min, com 0,8 min mantido em 100% B seguido por 0,1 min gradiente linear de 100% a 5% B; Visualização de UV a 254 nm Coluna: WATERS Xselect CSH Prep C18 OBD, 5 um, 30 x 100 mm Taxa de fluxo: 50,0 ml/min Solvente A: 5% de ácido fórmico, 95% de água Solvente B: acetonitrila Método G: 1,0 min mantém a 40% B, seguido por gradiente linear de 40% a 70% B ao longo de 6,0 min, seguido por gradiente linear de 70% a 100% B ao longo de 0,1 min, com 0,8 min mantido em 100% B seguido por 0,1 min gradiente linear de 100% a 5% B; Visualização de UV a 254 nm Coluna: WATERS Sunfire Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 100 mm Taxa de fluxo: 20,0 ml/min Solvente A: 0,1% de ácido fórmico, 99,9% de água Solvente B: acetonitrila Método H: 1,0 min mantém a 30% B, seguido por gradiente linear de 30% a 55% B ao longo de 6,0 min, seguido por gradiente linear de 55% a 100% B ao longo de 0,1 min, com 0,8 min mantido em 100% B seguido por 0,1 min gradiente linear de 100% a 5% B; Visualização de UV a 254 nm Coluna: WATERS XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 100 mm Taxa de fluxo: 20,0 ml/min Solvente A: 0,1% de ácido fórmico, 99,9% de água Solvente B: acetonitrila Método |: 1,0 min mantém a 60% B, seguido por gradiente linear de 60% a 85% B ao longo de 6,0 min, seguido por gradiente linear de 85% a 100% B ao longo de 0,1 min, com 0,8 min mantido em 100% B seguido por 0,1 min gradiente linear de 100% a 5% B; Visualização de UV a 254 nm Coluna: WATERS Sunfire Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 100 mm
Taxa de fluxo: 20,0 ml/min Solvente A: 0,1% de ácido fórmico, 99,9% de água Solvente B: acetonitrila RMN Empregado na Caracterização dos Exemplos
[00174] Os espectros de *H RMN foram obtidos com espectrôme- tros de transformada de Fourier da Bruker operando nas frequências como se segue: *H RMN: 400 MHz (Bruker). ºC RMN: 100 MHz (Bruker). Os dados de espectros são relatados no formato: desvio químico (multiplicidade, número de hidrogênios). Os desvios químicos são especificados em ppm em campo baixo de um padrão interno de tetrametilsilano (6 unidades, tetrametilsilano = O ppm) e/ou referencia- dos aos picos de solvente, que nos espectros de *H RMN aparecem a 2,49 ppm para CD2HSOCD;, 3,80 ppm para CD2HOD, 1,94 para CD3CN e 7,24 ppm para CDCI3 e que nos espectros de *?C RMN apa- recem a 39,7 ppm para CD38OCDs;, 49,0 ppm para CD3OD e 77,0 ppm para CDCI3. Todos os espectros de ºC RMN foram decoplados em termos de prótons. V. EXEMPLOS
[00175] Os seguintes Exemplos foram preparados, isolados e ca- racterizados usando os métodos divulgados no presente documento. Os seguintes exemplos demonstram um escopo parcial da descrição e não se destinam a limitar o escopo da descrição.
[00176] A não ser que especificado de outro modo, os materiais de partida estão geralmente disponíveis a partir de fontes comerciais não excludentes, tais como TCI Fine Chemicals (Japão), Shanghai Chempbere Co., Ltd.(Xangai, China), Aurora Fine Chemicals LLC (San Diego, CA), FCH Group (Ucrânia), Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wis.), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, N.H.), Acros Organics (Fairlawn, N.J.), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornualha, Ingla- terra), Tyger Scientific (Princeton, N.J.), AstraZeneca Pharmaceuticals
(Londres, Inglaterra), Chembridge Corporation (EUA), Matrix Scientific (EUA), Conier Chem & Pharm Co., Ltd (China), Enamine Ltd (Ucrânia), Combi-Blocks, Inc. (San Diego, EUA), Oakwood Products, Inc. (EUA), Apollo Scientific Ltd. (Reino Unido), Allichem LLC. (EUA) e Ukrorgsyntez Ltd (Letônia). Síntese de Intermediários: Intermediário |-1: Síntese de 2-bromoacetato de alila an, o RT, 16h
HH
[00177] A uma solução agitada de álcool alílico (26,8 g, 461 mmol) em CH2Cl2 (200 ml) foi adicionado K3PO. (245 g, 1154 mmol, 2,5 equiv.) e brometo de 2-bromoacetila (139 g, 689 mmol, 1,5 equiv.) a O ºC. A mistura resultante foi permitida aquecer até a RT e agitada a RT por 16 horas antes de ter sido filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar |-1 (75,0 g, 91% de rendi- mento) como um óleo incolor. A matéria-prima foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. R; = 0,80 (30% EtOAc/hexanos); *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 5,98-5,85 (m, 1H), 5,40-5,26 (m, 2H), 4,68- 4,65 (m, 2H), 3,86 (s, 2H). Intermediário 1-2: Síntese de acetato de 2-(3-ciano-1H-1,2,4-triazol- 1-il)alila
WB AA ANE 70ºC,16h HH 1-2
[00178] A uma solução agitada de 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (25,0 g, 266 mmol) em MeCN (300 ml) foi adicionado K2CO; (73,5 9, 532 mmol, 2,0 equiv.) e |-1 (52,4 g, 293 mmol, 1,1 equiv) a 0 ºC. À mistura resultante foi aquecida a 70 ºC por 16 horas antes de ter sido filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi concentrado sob vá-
cuo para dar um matéria-prima que foi purificada por cromatografia em gel de sílica para fornecer 1-2 (25,0 g, 49% de rendimento) como um sólido branco. R; = 0,50 (30% EtOAc/hexanos); *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,32 (s, 1H), 5,97-5,83 (m, 1H), 5,39-5,30 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,73-4,69 (m, 2H). Intermediário 1-3: Síntese de ácido 2-(3-ciano-1H-1,2,4-triazol-1-il) acético ã PAPPRA), PPh, À ends mm. 1 Ds 2 RT, 16h a
[00179] A uma solução de |-2 (25,0 g, 130 mmol) in CH2Cl2 (550 ml) foi adicionado morfolina (11,4 ml, 130 mmol, 1,0 equiv.), PPh3 (17,0 9, 65,0 mmol, 0,5 equiv.) e PA(PPh3)a (15,0 g, 13 mmol, 0,1 equiv.). À mistura resultante foi agitada em RT por 16 horas antes de ter sido concentrada sob vácuo. O resíduo foi retomado em acetona (200 ml) e filtrado através de um leito de celite para remover o sal trifenilfosfônio. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar um produto parcialmente purificado que foi então dissolvido em H2O (500 ml) e extraído com EtOAc (2 x 500 ml). A camada aquosa foi acidificada a pH — 6 com ácido cítrico sólido e extraída com 10% MeOH em CH2Cl2 (2 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se- cas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer |- 3 (15,0 g, 76% de rendimento) com traços de sal de TPP como um re- síduo marrom. R; = 0,23 (10% MeOH/CH2Cl2); *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,32 (s, 1H), 5,0 (s, 2H); LC-MS m/z 151 [M-H] (Método B). Intermediário 1-4: Síntese de 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il) isoindolina-2-carboxilato de terc-butila (1-4) QL NBoc ES - LO
O GEE ASS
[00180] A um tubo de vedação que contém 5-bromoisoindolina-2-
carboxilato de terc-butila (20 g, 67,09 mmol, 1,0 equiv.) em DMSO (200 ml) foi adicionado KOAc (26,34 g, 286,36 mmol, 4,0 equiv.), bis- pinacolatodiboro (34,07 g, 134,18 mmol, 2,0 equiv.) e desgaseificado com argônio por 10 min. Pd(PPh3)« (7,75 g, 6,70 mmol, 10 mol%) foi adicionado, vedou o tube e a mistura de reação foi aquecida a 80 ºC por 10 horas antes de ser diluída com H2O e extraída com EtOAc (du- as vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, em seguida salmoura, secas sobre Na2SO:, filtradas e concen- tradas sob vácuo para dar matéria-prima que foi purificada por croma- tografia em gel de sílica pelo uso de 5% EtOAc em hexanos para for- necer o produto desejado 1-4 22,0 g (95,03%) como sólido branco. Rf = 0,6 (10% EtOAC em Hexano). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,75 — 7,65 (m, 2H), 7,30 — 7,20 (m, 1H), 4,77 — 4,57 (m, 4H), 1,51 (s, 9H), 1,34 (s, 12H); HPLC: 95,62 %, tempo de retenção = 6,38 min (Método D). Intermediário 1-5: Síntese de 1-(2-(5-bromoisoindolin-2-il)-2-0x0- etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila
NM ue A ee" 3 ei o ã LSOQOu 130º Et ' ADD
[00181] A uma solução de amina (2,46 g, 12,4 mmol) em DMF (25 ml) foi adicionado ácido 1-3 (1,89 g, 12,4 mmol, 1,0 equiv), T3Pº (9,61 ml, 50% de solução em DMF, 1,3 equiv.) e EtaN (3,46 ml, 24,8 mmol, 2,0 equiv.). A mistura resultante foi agitada em RT por 16 horas antes de a solução de 10% LIiCI ter sido adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc (5 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO:, filtradas e concentradas sob vácuo. A matéria-prima foi purificada por cromatografia em gel de sílica (20% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar 1-5 (2,37 g, 55% de rendimento) como sólido cinza. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,94 (d, J = 15,9 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 17,9 Hz, 2H); LC-MS m/z 332, 334 [M+H]*, tempo de retenção = 0,90 min (Método A). Exemplo 1: 1-(2-(5-(2-(difluorometil)piridin-3-il)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o
ÁAZLIÁA | Ae ; x,
F Preparação de 3-bromo-2-(difluorometil)piridina " Br
F
[00182] A uma solução de 3-bromopicolinaldeído (0,50 g, 2,68 mmol) em diclorometano (10mL) foi adicionado trifluoreto de dietilami- noenxofre (DAST,0,86 g, 5,37 mmol) em gotas a 0ºC. A mistura de re- ação foi agitada por 3 horas a 0ºC. Em seguida, arrefecida bruscamen- te com solução saturada de bicarbonato de sódio com muito cuidado a 0ºC e extraída com diclorometano (10 ml X 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O composto bruto foi purificado por Cromatografia de coluna pelo uso de O a 30 % EtOAc em n-Hexano para proporcionar composto de título como líquido incolor (0,25 g, 44,84 %) Rf = 0,9 (30% EtOAc em n- Hexano); Rf = 0,90 (30% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,65 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 53,9 Hz, 1H).
Preparação de 5-(2-(difluorometil)piridin-3-il)isoindolina-2-carbo- xilato de terc-butila NBoc
N É
[00183] O bloco de construção foi preparado a partir do intermediá- rio |-4 usando o procedimento de acoplamento Suzuki F e 3-bromo-2- (difluorometil)piridina. O composto bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna pelo uso de O a 30 % EtOAc em n-hexanos para propor- cionar composto de título como líquido incolor 0,1 g (59,80 %, de ren- dimento) *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,83 — 8,69 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 — 7,30 (m, 2H), 7,26 (s, 2H), 6,78 — 6,34 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 1,60 (s, 9H); HPLC: 85,68 %, tempo de retenção = 7,55 min (Método E). Preparação de sal ácido de 5-(2-(difluorometil)piridin-3-il)isoindo- linetrifluoroacético NH .TFA
N F
[00184] A amina foi preparada a partir do bloco de construção ante- rior (0,1 g) usando o procedimento de desproteção Boc A. A matéria- prima levada como tal para a próxima etapa (0,1 g). LCO-MS m/z 247,00 [M+H]*, tempo de retenção = 0,87min (Método A). Preparação de 1-(2-(5-(2-(difluorometil)piridin-3-il)isoindolin-2-il)- 2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (1)
[00185] Composto 1 foi preparado a partir de intermediário 1-3 pelo uso de procedimento de acoplamento de amida ácida A. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de O a 80% EtOAc em n-hexanos, purificado adicionalmente por recristalização em acetato de etila para proporcionar composto de título como sólido bronzeado 0,04 g (36,26% de rendimento). *H RMN (600 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,75 (s, 1H), 8,47 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,53 — 7,33 (m, 4H), 6,60 (t, JU = 54,0 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,04 (s, 2 H), 4,93 (s, 2H); LC-MS m/z 381,00 [M+H]*, tempo de retenção = 1,42 min (Método A); HPLC: 97,37 %, tempo de retenção = 6,16 min (Método E). Exemplo 2: 1-(2-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il)isoindolin- 2-11)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila CFs " P < APR, cl 2 Preparação de 3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-amina F3C. SS Cc!
[00186] Uma solução de 2,3-dichloro-S5-(trifluorometil)piridina (1,0 9, 4,65 mmol) em Aq. NH3 (0,5 ml) foi agitada a 100 ºC por 12 h em um tubo vedado. A mistura de reação foi concentrada até a secura e foi purificada por cromatografia em coluna de combiflash pelo uso de 70% EtOAc em n-hexanos para proporcionar composto de título 0,8 g (90,0%), Rf = 0,1 (70% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (300 MHz, Clo- rofórmio-d) 5 8,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H); LC-MS m/z 196,9 [M+H]*, tempo de retenção = 0,98 min (Método D); HPLC: 95,32 %, tempo de retenção = 6,53 min (Método E). Preparação de N-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)pivalamida F3C. Cl
EA
[00187] A uma solução agitada de precursor (400 mg, 2,04 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado piridina (480 mg, 6,12 mmol), seguido de adição em gotas de cloreto de pivaloila (730 mg, 6,12 mmol) a 0ºC e agitada a 40ºC por 48 h. A mistura de reação foi arrefecida brusca-
mente com água e extraída com EtOAc (10 ml X 2). Camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secas sobre Na-SO. anidro e concentrada para obter produto bruto. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de combiflash pelo uso de 35% EtOAc em n- hexanos para proporcionar composto de título 0,1 g (17,45%), R$ = 0,5 (30% EtOAc em n-Hexano); LC-MS m/z 281,10 [M+H]*, tempo de re- tenção = 1,49 min (Método A); HPLC: 97,85 %, tempo de retenção = 3,94 min (Método D).
Preparação de N-(3-cloro-4-iodo-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piva- lamida 1
OS La A
[00188] A uma solução agitada de precursor (800 mg, 2,85 mmol) em THF seco (5 ml) foi adicionada 2M LDA em Hexanos (5,7 ml, 11,40 mmol) a -78ºC, mantida por 2h à mesma temperatura. À massa de re- ação acima, lodina (2,89 g, 11,40 mmol) em THF seco (5 ml) foi adici- onada em gotas e agitada a -78ºC por 30 min. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com água gelada a -78ºC e extraída com EtOAc (20 ml X 2). Camada orgânica combinada foi lavada com sal- moura, secas sobre Na2SO., anidro e concentrada para obter produto bruto. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de combi- flash pelo uso de 3% EtOAc em n-hexanos para proporcionar composto de título 0,840 g (72,48%), Rf = 0,6 (05% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 1,36 (s, 9H); LC- MS m/z 406,8 [M+H]*, tempo de retenção = 2,48 min (Método G).
Preparação de 3-cloro-4-iodo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina do Le NHa
[00189] “Uma solução agitada de precursor (300 mg, 0,73 mmol) em
20% H2SOa aquosa (10 ml) foi agitada a 100ºC por 16 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com amônia aquosa e extraída com EtOAc (10 ml X 2). A camada orgânica combinada foi lavada com sal- moura, secas sobre Na2SO., anidro e concentrada para obter produto bruto de 0,25 g, Rf = 0,3 (10% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,10 (s, 1H), 5,40 (s, 2H); LC-MS m/z 322,9 [M+H]*, tempo de retenção = 1,48 min (Método D); HPLC: 94,41 %, tempo de retenção = 6,93 min (Método E). Preparação de 3-cloro-4-iodo-5-(trifluorometil)piridina | F3C AE!
W N
[00190] A uma solução agitada de precursor (430 mg, 1,33 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado nitrito de t-butila (0,4 ml) e agitada a 65ºC por 10 min. A mistura de reação foi concentrada para obter pro- duto bruto. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de combiflash pelo uso de 3% EtOAc em n-hexanos para proporcionar composto de título 0,20 g (48,78%), Rf = 0,4 (10% EtOAc em n- Hexano); *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,70 (s, 1H), 8,57 (s, 1H); LC-MS m/z 307,9 [M+H]*, tempo de retenção = 2,20 min (Método G); HPLC: 80,73 %, tempo de retenção = 4,43 min (Método D). Preparação de 5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il)isoindolina-2- carboxilato de terc-butila
QE e” Cl
[00191] O composto do título foi preparado a partir do intermediário |-4 usando o procedimento de acoplamento Suzuki F e o precursor (200 mg, 0,65 mmol). O composto bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna pelo uso de 0 a 15% EtOAc em n-hexanos para propor- cionar composto de título (100 mg, 38,61%). '*H RMN (300 MHz,
Clorofórmio-d) 5 8,87 (s, 2H), 7,40 — 7,32 (m, 1H), 7,18 — 6,94 (m, 2H), 4,87 — 4,60 (m, 4H), 1,52 (d, J = 1,5 Hz, 9H); LC-MS m/z 398,9 [M+H]", tempo de retenção = 2,44 min (Método |); HPLC: 91,34 %, tempo de retenção = 7,74 min (Método F). Preparação de 5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il)isoindolina A .TFA
FÊ Ns cl
[00192] O composto de título foi preparado a partir de precursor (100 mg, 0,25 mmol) pelo uso de procedimento de desproteção por Boc A. A matéria-prima foi levada para a próxima etapa como tal (150 mg). HPLC: 93,06 %, tempo de retenção = 5,23 min (Método E). Preparação de 1-(2-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il)isoindo- lin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (2)
[00193] O Exemplo 2 foi preparado a partir de intermediário 1-3 pelo uso de procedimento de acoplamento de amida ácida A e precursor (150 mg, 0,502 mmol). O composto bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna pelo uso de 1% MeOH em DCM para proporcionar composto de título como um sólido esbranquiçado (50 mg, 23,04%). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,89 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,45 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,25 — 7,16 (m, 2H), 5,17 e 5,16 (s, 2H), 5,05 e 5,04 (s, 2H), 4,95 e 4,93 (s, 2H) (RMN mostrando duplicação de prótons devi- do à presença de rotâmeros); LC-MS m/z 433,0 [M+H]*, tempo de retenção = 2,03 min (Método |); HPLC: 95,76 %, tempo de retenção = 7,25 min (Método B). Exemplo 3: 1-(2-(5-(5-cloro-2-fluoropiridin-4-il)isoindolin-2-i1)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila Pa Ne " Non 3
Preparação de 5-(5-cloro-2-fluoropiridin-4-il)isoindolina-2-carbo- xilato de terc-butila em Nº ! cl
[00194] Bloco de construção do título foi preparado a partir de in- termediário |-4 pelo uso de procedimento de acoplamento Suzuki G e B-cloro-2-fluoro-4-iodopiridina (100 mg, 0,388 mmol). O composto bru- to foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de 0 a 30% EtOAc em n-hexanos para proporcionar composto de título (80 mg, 59,26 %). *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,29 (s, 1H), 7,44 — 7,30 (m, 3H), 6,94 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 1,53 (s, 9H). Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-(5-cloro-2-fluoro- piridin-4-il)isoindolina Nm Ns a
[00195] O composto de título foi preparado a partir de precursor (80 mg, 0,22 mmol) pelo uso de procedimento de desproteção por Boc A. A matéria-prima foi levada para a próxima etapa como tal (80 mg). LC- MS m/z 248,95 [M+H]", tempo de retenção = 1,26 min (Método A); HPLC: 97,63 %, tempo de retenção = 5,46 min (Método E). Preparação de 1-(2-(5-(5-cloro-2-fluoropiridin-4-il)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (3)
[00196] O composto 3 foi preparado a partir de intermediário |-3 pe- lo uso de procedimento de acoplamento de amida ácida A e precursor (50 mg, 0,20 mmol). O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de 3% MeOH em DCM para proporcionar compos- to de título como um sólido esbranquiçado (16 mg, 20,77 %). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,46 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,50 —7,42 (m,
3H), 6,95 (d, JU = 2,4 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,94 (s, 2H); LC-MS m/z 380,85 [M-H]*, tempo de retenção = 1,49 min (Método A); HPLC: 95,12 %, tempo de retenção = 7,18 min (Método B). Exemplo 4: 1-(2-(5-(3-cloro-2-(trifluorometil)fenil)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila EP a O 1 Nen Preparação de 5-(3-cloro-2-(trifluorometil)fenil)isoindolina-2- carboxilato de terc-butila a QTO"
[00197] O composto de título foi preparado a partir de 1-bromo-3- cloro-2-(trifluorometil)Denzeno pelo uso de procedimento de acopla- mento Suzuki F e éster boronato |-4. A purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de O a 30% EtOAc em n-hexanos forneceu produto (120 mg, 52,4% de rendimento). *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,58 — 7,48 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 — 7,19 (m, 2H), 7,20 — 7,05 (m, 2H), 4,74 - 4,62 (m, 4H), 1,52 (s, 9H). Preparação de 5-(3-cloro-2-(trifluorometil)fenil)isoindolina
EO O TFA
[00198] O composto de título foi preparado pelo uso de procedimen- to de desproteção por Boc A. A matéria-prima (100 mg) levada para a próxima etapa sem purificação. LC-MS m/z 297,90 [M+H]", tempo de retenção = 1,35 min (Método A). Preparação de 1-(2-(5-(3-cloro-2-(trifluorometil)fenil)isoindolin-2- i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (4)
[00199] O Exemplo 4 foi preparado pelo uso de procedimento de acoplamento ácido-amina A e intermediário ácido 1-3. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 30 a 100% EtO- Ac em n-hexanos forneceu 4 (13 mg, 12,0% de rendimento) como só- lido cinza. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,89 e 8,88 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,72 — 7,67 (m, 1H), 7,46 (d, JU = 8,0 Hz, 1H), 7,36 — 7,30 (m, 2H), 7,25 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,02 e 4,98 (s, 2H), 4,76 — 4,73 (s, 2H); (RMN mostra duplicação de prótons devido à pre- sença de rotâmeros); LC-MS m/z 431,90 [M+H]", tempo de retenção = 1,57 min (Método A); HPLC: 97,10 %, tempo de retenção = 4,95 min (Método C). Exemplo 5: 1-(2-0x0-2-(5-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)isoin- dolin-2-il)etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila q EN NÓDOOCF 5 SN Preparação de 3-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina SS Br Xee,
[00200] A uma suspensão resfriada de NaH (74 mg, 1,56 mmol) in DMF (3 ml) foi adicionado trifluoroetanol (156 mg, 1,56 mmol) em go- tas a 0 ºC e a solução resultante foi agitada a RT por 1 h. A essa solu- ção adicionada de 3-bromo-2-cloropiridina (150 mg, 0,78 mmol) em DMF (1 ml) em gotas e agitada mistura de reação a 55 ºC por 48 h. À mistura de reação diluída com EtOAc (25 ml) e lavada com água, fase orgânica extraída com EtOAc (20 ml X 2). As fases orgânicas combi- nadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vá- cuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de O a 30% EtOAc em n-hexanos para proporci- onar composto de título 110 mg (50,0%), Rf = 0,55 (30% EtOAc em n- Hexano). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,08 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, JU = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 4,81 (q, J= 8,4 Hz, 2H).
Preparação de 5-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)isoindolina-2- carboxilato de terc-butila E" NO SOMCF;
[00201] O composto de título foi preparado pelo uso de procedimen- to de acoplamento Suzuki F e éster boronato |-4. Purificação com cro- matografia em coluna de gel de sílica pelo uso de O a 50% EtOAc em n-hexanos forneceu produto (90 mg, 58,82% de rendimento). *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,13 (dt, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (ddd, J = 7,3, 4,2, 1,9 Hz, 1H), 7,52 — 7,39 (m, 2H), 7,36 — 7,26 (m, 1H), 7,08 (ddd, J = 7,4, 4,9, 1,5 Hz, 1H), 4,82 (qd, J = 8,6, 3,1 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 1,53 (s, 9H). Preparação de 5-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)isoindolina
E | S a TRA NO “CFs
[00202] O composto de título foi preparado a partir de precursor pe- lo uso de procedimento de desproteção por Boc A. A matéria-prima (90 mg) levada para a próxima etapa sem purificação. LC-MS m/z 295 [M+H]*, tempo de retenção = 1,30 min (Método A). Preparação de 1-(2-0x0-2-(5-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)iso- indolin-2-il)etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (5)
[00203] O composto 5 foi preparado pelo uso de procedimento de acoplamento ácido-amina A e intermediário ácido 1-3. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 20 a 100% EtO- Ac em n-hexanos forneceu 5 (50 mg, 38,16% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d): 5 8,46 (s, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,39 (m, J = 7,5 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,88 - 4,77 (m, 2H); LC-MS m/z 429,0 [M+H]*, tempo de retenção = 1,53 min (Método A); HPLC: 98,35 %, tempo de retenção = 7,07 min (Método E). Exemplo 6: 1-(2-(5-(6-metil-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolin- 2-11)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila
CERA
NCFE X Preparação de 5-(6-amino-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina- 2-carboxilato de terc-butila E" HaN“ “Nº “CF3
[00204] O composto de título foi preparado a partir de 5-bromo-6- (trifluorometil)piridin-2-amina pelo uso de procedimento de acoplamen- to Suzuki F e éster boronato |-4. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 0 a 50% EtOAc em n-hexanos for- neceu produto (500 mg, 45,4% de rendimento). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 — 7,20 (m, 1H), 7,22 — 7,08 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 1,52 (s, 9H). Preparação de 5-(6-bromo-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina- 2-carboxilato de terc-butila
DE Br Nº “CF3
[00205] A uma solução resfriada de precursor (500 mg, 1,31 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionado CuBr2 (441 mg, 1,97 mmol) a 0 ºC seguido de adição em gotas de nitrito de t-butila (0,2 ml, 1,58 mmol) e agitada a O ºC por 1 h. Água (20 ml) foi adicionada à reação e extraída com EtOAc (50 ml X 2), camada orgânica combinada lavada com so- lução de salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de O a 30% EtOAc em n-hexanos para proporcionar composto de título 300 mg (51,4%), Rf = 0,4 (20% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (400
MHz, Clorofórmio-d) 5 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 — 7,48 (m, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 7,24 — 7,12 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 1,52 (s, 9H). Preparação de 5-(6-metil-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina-2- carboxilato de terc-butila E" NÓ CF3
[00206] A um tubo vedado que contém precursor (300 mg, 0,67 mmol) em DME (30 ml) foi adicionado K2CO;3 (234 mg, 1,69 mmol), Ácido metil borônico (65 mg, 1,08 mmol) e Pd(dppf)ClaCH2Cl2 (10 mol%). A mistura de reação foi aquecida a 100 ºC por 12 horas antes de ser diluída com H2O e extraída com EtOAc (duas vezes). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, em seguida sal- moura, secas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob vácuo para dar matéria-prima que foi purificada por cromatografia em gel de sílica pelo uso de 10 a 15% EtOAc em n-hexanos para proporcionar com- posto de título como um líquido amarelo pálido 0,18 g (70,21 % de rendimento) *H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 7,82 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,68 (t, JU = 14,9 Hz, 4H), 2,65 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,51 (s, 9H). LC-MS m/z 379,9 [M+H]*, tempo de retenção = 1,88 min (Método AB). ); HPLC: 97,37 %, tempo de retenção = 7,66 min (Método F). Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-(6-metil-2-(triflu- orometil)piridin-3-il)isoindolina
PA TFA NÓ CF;
[00207] O composto de título foi preparado a partir de precursor (0,18 g) pelo uso de procedimento de desproteção por Boc A. A maté- ria-prima levada como tal para a próxima etapa (0,18 g). LC-MS m/z
279,00 [M+H]*, tempo de retenção = 1,28 min (Método A). Preparação de 1-(2-(5-(6-metil-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindo- lin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (6)
[00208] O Exemplo 6 foi preparado a partir de intermediário 1-3 pelo uso de procedimento de acoplamento de amida ácida A. Purificação com HPLC de fase reversa (Método B) forneceu 6(40 mg, 20,30 % de rendimento) como sólido castanho. *H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 5 8,89 e 8,88 (s, 1H), 7,79 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=7,2Hze3,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,02 e 5,01 (s, 2 H), 4,76 e 4,74 (s, 2H), 2,60 (s, 3H). (RMN mostra duplicação de prótons devido à presença de rotâmeros); LC-MS m/z 413,00 [M+H]*, tempo de retenção = 1,50 min (Método A); HPLC: 99,02 %, tempo de retenção = 5,87 min (Método F). Exemplo 7: 1-(2-(5-(5-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolin- 2-11)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila CF; W P ET, NE 7 Preparação de 5-(2-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina-2- carboxilato de terc-butila
EO NS NZ CF;
[00209] O composto de título foi preparado a partir de 3-bromo-2- cloro-4-(trifluorometil)piridina pelo uso de procedimento de acoplamen- to Suzuki F e éster boronato |-4. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 0 a 20% EtOAc em n-hexanos for- neceu produto (120 mg, 51,9% de rendimento). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,60 (d, JU = 5,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,40 — 7,30 (m, 1H), 7,21 — 7,05 (m, 2H), 4,84 — 4,67 (m, 4H), 1,52 (s, 9H).
Preparação de 5-(2-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina
NO Fer, TFA
[00210] O composto de título foi preparado pelo uso de procedimen- to de desproteção por Boc A. A matéria-prima (100 mg) levada para a próxima etapa sem purificação. LC-MS m/z 298,90 [M+H]", tempo de retenção = 1,28 min (Método A). Preparação de 1-(2-(5-(2-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (7)
[00211] O Exemplo 7 foi preparado pelo uso de procedimento de acoplamento ácido-amina A e intermediário ácido 1-3. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 20 a 100% EtO- Ac em n-hexanos forneceu 7 (40 mg, 28,1% de rendimento) como só- lido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,90 e 8,88 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,95 — 7,90 (m, 1H), 7,52 (dd, J= 7,2 Hz e 3,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,04 e 5,02 (s, 2H), 4,78 e 4,73 (s, 2H) (RMN mostra duplicação de prótons devido à presença de rotâmeros); LC-MS m/z 433,2 [M+H]*, tempo de retenção = 1,48 min (Método E); HPLC: 97,85 %, tempo de retenção = 5,82 min (Método F). Exemplo 8: 1-(2-(3-(2,4-diclorofenil)-5,7-di-idro-6H-pirrolo[3,4-b] piridin-6-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila Aa, NCF 8 A Preparação de 3-bromo-5-fluoro-2-iodopiridina F. DD Br
[00212] — 2,3-dibromo-5S-fluoropiridina (12,5 g, 49,042 mmol) e lodeto de sódio (21,90 g, 147,128 mmol) em Acetonitrila (125 ml) foram agi- tados em um tubo vedado e Cloro trimetilsilano (5,32g, 49,042 mmol)
foi adicionado em gotas sob atmosfera de argônio e a mistura de rea- ção foi agitada a 75ºC por 1 h. A mistura de reação foi arrefecida brus- camente com Aq. Amônia (10 ml), extraída com éter dietílico (500 ml X 2) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), salmoura (100 ml), secas sobre sulfato de sódio e con- centradas sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatogra- fia Combiflash usando coluna de 40 g e 2 a 3% de EtOAc em n- hexano para proporcionar o composto do título como um sólido casta- nho claro 7,5 g (50,66%). Rf = 0,4 (100 % n-Hexano); *H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,27 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H). Preparação de 3-bromo-5-fluoro-2-(trifluorometil) piridina F. SS Br
[00213] —3-bromo-S5-fluoro-2-iodopiridina (5 g, 16,56 mmol), iodeto de cobre (22,08 g, 115,94 mmol)e DMF seco (100 ml) foram agitados em um tubo vedado e Metill 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil) acetato (22,279, 115,94 mmol) foi adicionado em gotas sob atmosfera de argônio e a mistura de reação foi agitada a 70ºC por 16 h. A mistura de reação foi filtradas e filtrado foi extraída com Eter Metil t-Butílico (500 ml X 2) du- as vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), salmoura (100 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentra- das sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia Combiflash usando coluna de 40 g e 100% de n-hexano para propor- cionar o composto do título como um sólido castanho claro 4 g (99%). Rf = 0,4 (100 % n-Hexano); *H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,50 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H). Preparação de 5-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) isoindolina-2-carboxilato de terc-butila
O Oo
7TTII5T
[00214] —Terc-butil-5-bromisoindolina-2-carboxilato (20,0 g, 67,09 mmol) foi dissolvida em Dioxano (200 ml) e a solução foi purgada com gás de Argônio por 10 min. Bispinacalato diborano (34,07 g, 134,18 mmol), KOAc (26,34 g, 268,36 mmol) e PAd(PPh3)a (7,75 g, 6,70 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 80ºC por 12h. À mistura de reação foi diluída com água, extraída com EtOAc (1 Ltr. X 2) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (500 ml), salmoura (300 ml), secas sobre sulfato de sódio e con- centradas sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatogra- fia Combiflash pelo uso de Coluna de 40 g e 10% EtOAc em n-Hexano para proporcionar composto de título como um sólido branco 23,0 g (99,30 %). Rf = 0,50 (10% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7,72-7,65 (m, 2H), 7,31-7,20 (m, 1H), 4,70-4,60 (m, 4H), 1,40 (s, 9 H), 1,37 (s, 12H). Preparação de 5-(5-fluoro-2-(trifluorometil) piridin-3-il) isoindolina- 2-carboxilato de terc-butila
EO NÓ CF;
[00215] 5-(4,4,5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) isoindolina- 2-carboxilato de terc-butila (5,6 g, 16,389 mmol) foi dissolvido em Dioxano:H2O (8:2) (100 ml), purgado com gás de Argônio por 10 min., K3POa (8,67 g, 40,98 mmol), 3-bromo-5-fluoro-2-(trifluorometil)piridina (4,0 g, 16,39 mmol) e Pd(dppf)Cl2.DCM (1,34 g, 1,63 mmol) foram adi- cionados e a mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 3 h. A mistura de reação foi diluída com água, extraída com EtOAc (500 ml X 2) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 ml), salmoura (300 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentra- das em vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia Combiflash pelo uso de Coluna de 40 g e 25% EtOAc em n-Hexano para proporcionar composto de título como um semissólido acasta-
nhado 3,0 g (47,86%). Rf = 0,50 (20% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50-7,32 (m, 2H), 7,32- 7,15 (m, 2H), 4,75(s, 2H), 4,71(s,2H), 1,52(s,9H). LOC-MS: [M-Boc]+1 =282,8. Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-(5-fluoro-2-(triflu- orometil)piridin-3-il)isoindolina
EO TFA N CF3
[00216] —5-(5-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina-2- carboxilato de terc-butila (3 g, 382,36 mmol) foi dissolvida em DOM (15 ml) e ácido trifluoroacético (15 ml) foi adicionado a 0ºC. A mistura de reação foi agitada por 1h e concentrada sob vácuo. O composto bruto foi purificado por 10% éter dietílico em lavagens de n-Pentano para proporcionar composto de título como um sólido semelhante a trigo 3,0 g (bruto). Rf = 0,10 (10% MeOH em DCM); LC-MS: [M-TFA]+1=282,9, HPLC: 96,87 %, RT: 5,676 min. Preparação de 1-(2-(5-(5-fluoro-2-(trifluorometil) piridin-3-il) isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil) -1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila era | Nor NÓDCF;3
[00217] A uma solução agitada de derivado de isoindolina despro- tegida (3,0 9, 7,57 mmol) e ácido 2-(3-ciano-1H-1,2,4-triazol-1-il) acéti- co (7,34 g, 48,34 mmol) em DCM (45 ml) foram adicionados DIPEA (4,89 g, 37,85 mmol), anidrido propilfosfônico (T3P) (solução de 50% de EtOAc) (6,26 ml, 9,84 mmol) a 0ºC e agitada a RT por 3 h. A mistu- ra de reação foi diluída com água, extraída com DCM (500 ml X 2) du- as vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 ml), salmoura (150 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentra- das em vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia
Combiflash pelo uso de Coluna de 40 g e 70% EtOAc em n-Hexano para proporcionar o composto de título como um sólido branco 2,5 g (79,31%). Rf = 0,4 (100% EtOAc em hexano); *H RMN (600 MHz, DMSO): 8,89 (dd, J= 6,0 Hz e 1,8 Hz, 1H), 8,84-8,82 (m, 1H), 7,99 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,04 e 5,02 (s, 2H), 4,77 e 4,75 (s, 2H); LC-MS: 416,7 (M+H), HPLC: 99,43 %, RT: 7,173 min. Exemplo 9: 1-(2-(5-(5-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolin- 2-11)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila SS | 9 Now Preparação de 5-(5-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina- 2-carboxilato de de terc-butila CF.
O N
[00218] O composto de título foi preparado a partir de intermediário |-4 pelo uso de procedimento de acoplamento Suzuki F e 3-bromo-5- fluoro-4-(trifluorometil) piridina. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de 10 a 15 % EtOAc em n-hexanos para proporcionar composto de título como massa aderente sem cor 0,04 g (51,28 % de rendimento) *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,65 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,42 — 7,11 (m, 3H), 4,76 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 1,53 (s, 9H); LC-MS m/z 381,90 [M-H]*, tempo de retenção = 1,68 min (Método A). Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-(5-fluoro-4-(triflu- orometil)piridin-3-il)isoindolina CF. O" .TFA
N
[00219] O composto de título foi preparado pelo uso do procedimen-
to de TFA A. O composto bruto foi purificado por trituração em pentano para proporcionar composto de título como massa aderente castanho- claro 0,04 g. Preparação de 1-(2-(5-(5-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (9)
[00220] Composto 9 foi preparado a partir de intermediário 1-3 pelo uso de procedimento de acoplamento de amida ácida. Purificação com HPLC de fase reversa (Método C) forneceu 9 (10 mg, 23,81% de ren- dimento) como sólido branco. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,68 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,46 — 7,26 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 5,04 (s, 2 H), 4,93 (s, 2H); LC-MS m/z 416,95 [M+H]”, tempo de retenção = 1,49 min (Método A); HPLC: 97,81 %, tempo de retenção = 5,76 min (Método F). Exemplo 10: 1-(2-(5-(2-cloro-4,6-difluorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0- etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o
ATA F E 1 en Preparação de 5-(2-cloro-4,6-difluorofenil)isoindolina-2-carbo- xilato de terc-butila
EE F O F
[00221] O composto de título foi preparado a partir de 2-bromo-1- cloro-3,5-difluorobenzeno pelo uso de procedimento de acoplamento Suzuki F e éster boronato |-4. Purificação com cromatografia em colu- na de gel de sílica pelo uso de O a 20% EtOAc em n-hexanos forneceu produto (100 mg, 47,84% de rendimento). *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) à 7,40 — 7,31 (m, 1H), 7,24 — 7,16 (m, 2H), 7,08 (dt, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,86 (td, J = 8,8, 8,7, 2,6 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 1,52 (s, 9H).
Preparação de 5-(2-cloro-4,6-difluorofenil)isoindolina
EX F O e TFA
[00222] O composto de título foi preparado pelo uso de procedimen- to de desproteção por Boc A. A matéria-prima (100 mg) levada para a próxima etapa sem purificação. LC-MS m/z 265,90 [M+H]*, tempo de retenção = 1,31 min (Método A). Preparação de 1-(2-(5-(2-cloro-4,6-difluorofenil)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (10)
[00223] “Composto 10 foi preparado pelo uso de procedimento de acoplamento ácido-amina A e ácido |-3. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 20 a 90% EtOAc em n-hexanos forneceu 10 (11 mg, 10% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 8,90 e 8,89 (s, 1H), 7,56 — 7,46 (m, 3H), 7,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,02 e 5,01 (s, 2H), 4,76 e 4,74 (s, 2H); (RMN mostra duplicação de prótons devi- do à presença de rotâmeros); LC-MS m/z 399,80 [M+H]*, tempo de retenção = 2,30 min (Método H); HPLC: 98,51 %, tempo de retenção = 6,38 min (Método F). Exemplo 11: 1-(2-(5-(4-fluoro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)isoindolin-2-il)- 2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila
N P EN
E Preparação de 1-(2-bromo-5-fluorofenil)pirrolidina Br Pr
[00224] A uma solução de 2-bromo-5-fluoroanilina (0,5 g, 2,63 mmol) em tolueno (5,0 ml) foi adicionado di-isopropil etil amina (0,85 9, 6,57 mmol) em gotas à temperatura ambiente, em seguida 1,4-
dibromo butano (0,85 g, 3,94 mmol) foi adicionado em gotas à tempe- ratura ambiente e agitado a 115 ºC por 16 h. A mistura de reação dilu- ída com água e extraída com acetato etílico (20 ml X 2). A camada or- gânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O composto bruto foi purificado por Cromatografia de coluna pelo uso de O a 5% EtOAc em n-Hexano para proporcionar composto de título como líquido incolor (0,1 g, 15,57 %) Rf = 0,8 (10% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (600 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,43 — 7,37 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 11,8, 2,9 Hz, 1H), 6,46 — 6,40 (m, 1H), 3,41 — 3,35 (m, 4H), 1,98 — 1,90 (m, 4H). Preparação de 5-(4-fluoro-2-(pirrolidin-1-il) fenil)isoindolina-2- carboxilato de terc-butila
E F CG O
[00225] O composto de título foi preparado a partir de intermediário |-4 pelo uso de procedimento de acoplamento Suzuki K e 1-(2-bromo- B-fluorofenil)pirrolidina. O composto bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna pelo uso de 10% EtOAc em n-hexanos para propor- cionar composto de título como líquido incolor 0,06 g (38,35% de ren- dimento). *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,30 — 7,14 (m, 3H), 7,03 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,4 Hz, 1H), 6,57 — 6,45 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,90 — 2,81 (m, 4H), 1,78 — 1,70 (m, 4H), 1,51 (s, 9H); LC- MS m/z 383,4 [M+H]*, tempo de retenção = 2,14 min (Método B); HPLC: 85,72 %, tempo de retenção = 9,39 min (Método F). Preparação de ácido trifluoroacético de 5-(4-fluoro-2-(pirrolidin-1- iI)fenil)isoindolina
RA TFA F Q S
[00226] O composto de título foi preparado a partir de precursor
(0,23 g) pelo uso de procedimento de desproteção por Boc A. A maté- ria-prima levada como tal para a próxima etapa (0,25 g). LC-MS m/z 283,3 [M+H]*, tempo de retenção = 0,38 min (Método B); HPLC: 85,79%, tempo de retenção = 6,03 min (Método O). Preparação de 1-(2-(5-(4-fluoro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)isoindolin-2- i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (11)
[00227] Composto 11 foi preparado a partir de intermediário 1-3 pelo uso de procedimento de acoplamento de amida ácida A. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 11 (30 mg, 11,43% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) à 8,46 (s, 1H), 7,40 — 7,25 (m, 3H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,60 — 6,50 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 2,92 — 2,85 (m, 4H), 1,80- 1,73 (m, 4H); LC-MS m/z 417,3 [M+H]*, tempo de retenção = 1,79 min (Método B); HPLC: 99,72 %, tempo de retenção = 5,26 min (Método C). Exemplo 12: 1-(2-(5-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)isoindolin-2-il)- 2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila Aa F 12 NON Preparação de 5-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)isoindolina-2- carboxilato de terc-butila
E A,
[00228] O composto de título foi preparado a partir de 2-bromo-1- fluoro-3-(trifluorometil)Denzeno pelo uso de procedimento de acopla- mento Suzuki F e éster boronato |-4. A purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de O a 20% EtOAc em n-hexanos forneceu produto (130 mg, 55,1% de rendimento). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 — 7,40 (m, 1H), 7,40 —
7,28 (m, 2H), 7,22 -7,13 (m, 2H), 4,84 — 4,61 (m, 4H), 1,52 (s, 9H). Preparação de 5-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)isoindolina CF3 NH
[00229] O composto de título foi preparado a partir de precursor pe- lo uso de procedimento de desproteção por Boc A. A matéria-prima (130 mg) levada para a próxima etapa sem purificação. Preparação de 1-(2-(5-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)isoindolin-2- i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (12)
[00230] “Composto 12 foi preparado pelo uso de procedimento de acoplamento ácido-amina A e ácido |-3. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 20 a 90% EtOAc em n-hexanos forneceu 12 (30 mg, 21,1% de rendimento) como um sólido esbranqui- çado. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,90 e 8,89 (s, 1H), 7,78 — 7,65 (m, 3H), 7,50 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,27 (dy J =7,2 Hz, 1H), 5,52 e 5,51 (s, 2H), 5,03 e 5,01 (s, 2H), 4,78 e 4,73 (s, 2H); (RMN mostra duplicação de prótons devido à presença de rotâmeros); LC-MS m/z 415,90 [M+H]*, tempo de retenção = 1,53 min (Método A); HPLC: 98,45 %, tempo de retenção = 4,49 min (Método C). Exemplo 13: 1-(2-(5-(2-metilpiridina-3-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila a | nº 13 x, Preparação de 5-(2-metilpiridina-3-il)isoindolina-2-carboxilato de terc-butila
EO N
[00231] O composto de título foi preparado a partir de 3-bromo-2- metilpiridina pelo uso do procedimento de acoplamento Suzuki F e és-
ter boronato |-4. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 0 a 50% EtOAc em n-hexanos forneceu produto (120 mg, 66,67% de rendimento). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,50 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,50 (dt, JU = 7,7, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 7,39 — 7,07 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,53 (s, 9H); LC-MS m/z 311,05 [M+H]*, tempo de retenção = 1,33 min (Método A). Preparação de 5-(2-metilpiridina-3-il)isoindolina
NH
[00232] O composto de título foi preparado pelo uso de procedimen- to de desproteção por Boc A. A matéria-prima (90 mg) levada para a próxima etapa sem purificação. LC-MS m/z 211,0 [M+H]*, tempo de retenção = 0,10 min (Método A). Preparação de 1-(2-(5-(2-metilpiridina-3-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0e- til)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (13)
[00233] “Composto 13 foi preparado pelo uso de procedimento de acoplamento ácido-amina A e ácido intermediário 1-3. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 20 a 100% EtO- Ac em n-hexanos forneceu 13 (30 mg, 18,4% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d): 5 8,55 - 8,52 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 7,5 e 1,2 Hz, 1H), 7,45 -7,38 (m, 1H), 7,35 - 7,19 (m, 3H), 5,18 e 5,17 (s, 2H), 5,02 (s, 2 H), 4,92 (s, 2H), 2,50 (s, 3H); LC-MS m/z 345,0 [M+H]*, tempo de retenção = 1,24 min (Método A); HPLC: 97,06 %, tempo de retenção = 5,24 min (Método B). Exemplo 14: 1-(2-(5-(6-metóxi-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindo- lin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o N = : AO Me O TNÔVCFZ 14 “SN
Preparação de 5-(6-amino-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina- 2-carboxilato de terc-butila cm" HaN Nº “CF;
[00234] O composto de título foi preparado a partir de 5-bromo-6- (trifluorometil)piridin-2-amina pelo uso de procedimento de acoplamen- to Suzuki F e éster boronato |-4. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 0 a 50% EtOAc em n-hexanos for- neceu produto (500 mg, 45,4% de rendimento). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 — 7,20 (m, 1H), 7,22 — 7,08 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 1,52 (s, 9H). Preparação de 5-(6-bromo-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina- 2-carboxilato de terc-butila
DE Br “NÓ CFs3
[00235] Auma solução resfriada de precursor (500 mg, 1,31 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionado CuBr2 (441 mg, 1,97 mmol) a 0 ºC seguido de adição em gotas de nitrito de t-butila (0,2 ml, 1,58 mmol) e agitada a O ºC por 1 h. Água (20 ml) foi adicionada à reação e extraída com EtOAc (50 ml X 2), camada orgânica combinada lavada com so- lução de salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de O a 30% EtOAc em n-hexanos para proporcionar composto de título 300 mg (51,4%), Rf = 0,4 (20% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) à 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 — 7,48 (m, 1H), 7,35 — 7,26 (m, 1H), 7,24 — 7,12 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 1,52 (s, 9H).
Preparação de 5-(6-metóxi-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina- 2-carboxilato de terc-butila
AE SON VCEFs
[00236] À solução de precursor (300 mg, 0,67 mmol) em Metanol (2 ml) foi adicionado solução de 25% de NaOMe (5 ml) a 0 ºC e agitou-se a mistura de reação por 10 h à temperatura ambiente. Solução com gelo (10 ml) foi adicionada lentamente à reação e extraída com EtOAc (20 ml X 2), fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O composto bruto foi purificado por croma- tografia em coluna pelo uso de O a 30% EtOAc em n-hexanos para proporcionar composto de título 150 mg (57,6%), Rf = 0,55 (30% EtO- Ac em n-Hexano). *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 — 7,12 (m, 2H), 6,94 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,87 — 4,58 (m, 4H), 1,52 (s, 9H). Preparação de 5-(6-metóxi-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina o | NÓ OCF; TAA
[00237] O composto de título foi preparado pelo uso de procedimen- to de desproteção por Boc A. A matéria-prima (150 mg) levada para a próxima etapa sem purificação. LC-MS m/z 295,0 [M+H]*, tempo de retenção = 1,30 min (Método A). Preparação de 1-(2-(5-(6-metóxi-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (14)
[00238] O composto 14 foi preparado pelo uso de procedimento de acoplamento ácido-amina A e intermediário ácido 1-3. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 20 a 100% EtO- Ac em n-hexanos forneceu 14 (43 mg, 26,3% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d): 5 8,46 (s,
1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 — 7,35 (m, 1H), 7,40 — 7,23 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 8,0 Hz e 3,2 Hz, 1H), 5,17 e 5,16 (s, 2H), 5,01 e 5,00 (s, 2H), 4,91 e 4,90 (s, 2H), 4,03 e 4,02 (s, 3H) (RMN mostra duplicação de prótons devido à presença de rotâmeros); LC-MS m/z 428,95 [M+H]*, tempo de retenção = 1,55 min (Método A). HPLC: 99,33 %, tempo de retenção = 4,20 min (Método D). Exemplo 15: 1-(2-(5-(2-cloro-3,6-difluorofenil)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila
EP O F 15 Non Preparação de 5-(2-cloro-3,6-difluorofenil)isoindolina-2-carboxi- lato de de terc-butila : QE CX,
[00239] O composto de título foi preparado a partir de 2-bromo-3- cloro-1,4-difluorobenzeno pelo uso de procedimento de acoplamento Su- zuki F e éster boronato |-4. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de O a 20% EtOAc em n-hexanos forneceu 2 (120 mg, 49,8% de rendimento). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,42 — 7,32 (m, 1H), 7,25 — 7,01 (m, 4H), 4,87 — 4,57 (m, 4H), 1,52 (s, 9H). Preparação de 5-(2-cloro-3,6-difluorofenil)isoindolina
O F TFA
[00240] O composto de título foi preparado procedimento de des- proteção por Boc A. A matéria-prima (100 mg) levada para a próxima etapa sem purificação. LC-MS m/z 265,90 [M+H]*, tempo de retenção = 1,30 min (Método A)
Preparação de 1-(2-(5-(2-cloro-3,6-difluorofenil)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (15)
[00241] O composto 15 foi preparado pelo uso de procedimento de acoplamento ácido-amina A e intermediário ácido 1-3. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 30 a 100% EtO- Ac em n-hexanos forneceu 15 (30 mg, 27,5% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,90 e 8,89 (s, 1H), 7,60 — 7,52 (m, 2H), 7,49 — 7,42 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,53 e 5,52 (s, 2H), 5,03 e 5,02 (s, 2H), 4,77 e 4,75 (s, 2H); (RMN mostra duplicação de prótons devido à presença de rotâmeros); LC-MS m/z 399,90 [M+H]*, tempo de retenção = 1,52 min (Método A); HPLC: 95,03 %, tempo de retenção = 11,76 min (Método A). Exemplo 16: 1-(2-(5-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-4-il)isoindo- lin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila CF3 Pp
AT Preparação de 3-fluoro-4-iodo-5-(trifluorometil)piridina
CF OX F
[00242] A uma solução resfriada de 3-fluoro-5-(trifluorometil)piridina (0,3 g, 1,81 mmol) em THF anidro (10 ml) foi adicionado LDA (2M em THF, 1,1 ml, 2,18 mmol) em gotas ao longo de 5 min e a solução resul- tante foi agitada por 1 h a -78ºC. lodina (0,46 g, 1,81 mmol) em THF anidro (2 ml) foi em seguida adicionada em gotas ao longo de 5 min a - 78ºC e agitada por uma hora à mesma temperatura. A mistura de rea- ção foi em seguida arrefecida bruscamente com solução aquosa satu- rada de NHaCI (5 ml). O bruto foi extraído com EtOAc (10 ml X 2) e fa- ses orgânicas combinadas foram lavadas com Na2S2O3 (2M, 10 ml), secas sobre sulfato de sódio, evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar um composto de título como sólido esbranquiçado (0,19,
18,90 %), Rf = 0,3 (100% n-Hexano). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio- d) 5 8,56 (s, 1H), 8,48 (s, 1H); HPLC: 99,35 %, tempo de retenção = 7,08 min (Método E). Preparação de 3-fluoro-4-iodo-5-(trifluorometil)piridina Á |
F
[00243] O composto de título foi preparado a partir de intermediário |-4 pelo uso do procedimento de acoplamento Suzuki F e 3-fluoro-4- iodo-5-(trifluorometil)piridina. O composto bruto foi purificado por cro- matografia em coluna pelo uso de 5 a 15 % EtOAc em n-hexanos para proporcionar composto de título como um sólido esbranquiçado 0,095 g (86,3 % de rendimento) *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,82 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,75 — 7,63 (m, 1H), 7,42-7,29 (m, 1H), 7,23 — 7,12 (m, 1H), 4,91 — 4,49 (m, 4H), 1,55 (s, 9H). Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-(3-fluoro-5- (trifluorometil)piridin-4-il)isoindolina EO .TFA Á |
F
[00244] O composto de título foi preparado a partir de precursor (0,09 g) pelo uso de procedimento de desproteção por Boc A. A maté- ria-prima levada como tal para a próxima etapa (0,09 g). LC-MS m/z 283,00 [M+H]*, tempo de retenção = 1,25 min (Método A). Preparação de 1-(2-(5-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-4-il)isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (16)
[00245] O composto 16 foi preparado a partir de intermediário 1-3 pelo uso de procedimento de acoplamento de amida ácida A. Purifica- ção com HPLC de fase reversa (Método D) forneceu 16 (11 mg, 11,22 % de rendimento) como sólido branco. *H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 9,04 e 9,03 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,90 — 8,88 (m, 1H), 7,55 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,46 e 7,44 (s, 1H), 7,38 — 7,36 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,04 e
5,02 (s, 2 H), 4,78 e 4,75 (s, 2H) (RMN mostra duplicação de prótons devido à presença de rotâmeros); LC-MS m/z 416,95 [M+H]*, tempo de retenção = 1,467 min (Método A); HPLC: 99,06 %, tempo de retenção = 3,72 min (Método D). Exemplo 17: 1-(2-0x0-2-(5-(2-(trifluorometoxi)piridin-3-il)isoindo- lin-2-il)etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila Ea (oc, 7 N, Preparação de 6-cloro-3-iodo-2-(trifluorometoxi)piridina
SK CI” “NÓ “ocFs
[00246] A uma solução resfriada de 2-cloro-6-(trifluorometoxi) piridi- na (0,3 g, 1,51 mmol) em THF anidro (2 ml) foi adicionado LDA (2M em THF, 0,9 ml, 1,82 mmol) em gotas ao longo de 5 min e a solução resul- tante foi agitada por 2 h a -78ºC. lodina (0,5 g, 1,97 mmol) em THF anidro (1 ml) foi em seguida adicionada em gotas ao longo de 5 min a - 78ºC e agitada por uma hora à mesma temperatura. A mistura de rea- ção foi em seguida arrefecida bruscamente com solução aquosa satu- rada de NHaCI (5 ml). Crude foi extraída com EtOAc (10 ml X 2) e fa- ses orgânicas combinadas foram lavadas com Na2S2O3 (2M, 10 ml), secas sobre sulfato de sódio, evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar um composto de título como líquido incolor (0,30g, 61,07 %), Rf = 0,6 (05% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (300 MHz, Clorofór- mio-d) 5 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H). Preparação de 5-(6-cloro-2-(trifluorometoxi)piridin-3-il)isoindolina- 2-carboxilato de terc-butila CI NÓ "ocF;
[00247] O composto de título foi preparado a partir de intermediário |-4 pelo uso de procedimento de acoplamento Suzuki F. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de 0 a 20 % EtOAc em n-hexanos para proporcionar produto como uma massa grudenta amarela 0,19 g (53,60 % de rendimento) *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) à 7,74 (dd, J = 7,9, 2,6 Hz, 1H), 7,43 — 7,26 (m, 4H), 4,74 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 1,52 (s, 9H); HPLC: 76,57 %, tempo de re- tenção = 8,24 min (Método F). Preparação de 5-(6-cloro-2-(trifluorometoxi)piridin-3-il)isoindolina- 2-carboxilato de terc-butila
OS NÓ OCFz3
[00248] A uma solução agitada de precursor (0,19, 0,241 mmol) em metanol (3 ml), 10% Pd/C (0,03 g) e formato de amônio (0,061 9, 0,964 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. Mistura de reação foi em seguida agitada a 60ºC por 5 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de leito de celite. O leito de celi- te foi lavado com metanol (20 ml), evaporado o solvente sob vácuo à secura. O composto bruto foi purificado por método de TLC prep para proporcionar composto de título como uma massa pegajosa incolor 0,07 g (76,92 % de rendimento) *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,30 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,87 — 7,70 (m, 1H), 7,46 — 7,24 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 1,53 (s, 9H). Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-(2-(trifluorome- toxi)piridin-3-il)isoindolina NH .TFA
E NÓ DOCFz
[00249] O composto de título foi preparado a partir de precursor (0,07 g) pelo uso de procedimento de TFA A. O composto bruto foi pu- rificado por trituração em pentano para proporcionar composto de título como massa aderente castanho-claro 0,07 g. LO-MS m/z 280,8 [M+H]*, tempo de retenção = 0,14 min (Método B). Preparação de 1-(2-0x0-2-(5-(2-(trifluorometoxi)piridin-3-il)isoindo- lin-2-il)etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (17)
[00250] — Composto 17 foi preparado a partir de intermediário 1-3 pelo uso de procedimento de acoplamento de amida ácida A. Purificação com HPLC de fase reversa (Método E) forneceu 7 (35 mg, 47,94% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) à 8,46 (s, 1H), 8,36 — 8,32 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0 Hz e 2,0 Hz, 1H), 7,50 — 7,41 (m, 3H), 7,36 — 7,31 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,03 e 5,02 (s, 2H), 4,92 (s, 2H) (RMN mostra dobra de prótons devido à presença de rotâmeros); LC-MS m/z 415,10 [M+H]*, tempo de retenção = 1,51 min (Método A); HPLC: 99,46 %, tempo de retenção = 5,97 min (Método F). Exemplo 18: 1-(2-(5-(4-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolin- 2-11)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o So SU e 18 Non Preparação de ácido 4-cloro-2-(trifluorometil)nicotínico CF; O Oo Sel
[00251] A uma solução resfriada de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4,43 g, 31,39 mmol) em THF anidro (50 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5M em hexano, 16,74 ml, 41,86 mmol) em gotas ao longo de 5 min a -78ºC e a solução resultante foi agitada por 30 minutes a -78ºC. Em seguida, o ácido 2-(trifluorometil)nicotínico (2,0 g, 10,46 mmol) em THF anidro (20 ml) foi adicionado em gotas ao longo de 5 min a -78ºC e a solução resultante foi agitada por 20 minutos a -78ºC, seguido de - 50ºC por 1 hora. Hexacloroetano (7,43 g, 31,39 mmol) em THF anidro
(30 ml) foi em seguida adicionado em gotas ao longo de 5 min a -78ºC. A mistura de reação foi permitida aquecer para temperatura ambiente e agitada por 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida arrefecida bruscamente com água, o THF foi removido por pressão reduzida, a camada aquosa resultante foi lavada com 50% éter dietílico em pentano (50 ml) e ajustado o pH 4 a 5 pelo uso de so- lução de 1,0 M de HCI e extraída com EtOAc (100 ml X 3), fases orgâ- nicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar um composto de título como sólido bronzeado (1,50g, 63,57%), Rf = 0,1 (5% metanol em diclorometano) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,80 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H); LC-MS m/z 225,95 [M+H]*, tempo de retenção = 0,32 min (Método A). Preparação de cloreto de 4-cloro-2-(trifluorometil)nicotinoila (eta- pa-1) CcF3 O
OO SW el
[00252] Uma mistura de ácido 4-cloro-2-(trifluorometil)nicotínico (1,5 g, 6,65 mmol) em cloreto de tionila (10,0 ml) foi agitada a 100ºC por 5 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para proporcionar o composto de título (1,60 g, Bruto) Rf = 0,9 (5% metanol em diclorome- tano). Preparação de 4-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamida CF; O
OO SN e
[00253] A uma solução de cloreto de 4-cloro-2-(trifluorometil) nicoti- noila (1,6 g, 6,55 mmol) em tolueno (5,0 ml) foi adicionado amônia aquosa (80 ml) em gotas a 0ºC. A mistura de reação foi agitada à tem- peratura ambiente por 3 h. A mistura de reação diluída com água e extraída com acetato etílico (50 ml X 2). A camada orgânica combina-
da foi seca sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O com- posto bruto foi purificado por Cromatografia de coluna pelo uso de 80 a 100% EtOAc em n-Hexano para proporcionar composto de título como sólido bronzeado (1,10 g, 74,82%) Rf = 0,4 (50% EtOAc em n- Hexano); *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,24 (s |, 2H), 8,00 (d, J = 5,3 Hz, 1H); LC-MS m/z 224,95 [M+H]", tempo de retenção = 0,63 min (Método A); HPLC: 96,15 %, tempo de retenção = 4,85 min (Método E). Preparação de 4-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-amina CF3
O SR el
[00254] A uma solução de 4-cloro-2-(trifluorometil)nicotinamida (1,0 9, 4,5 mmol) em acetonitrila (10 ml) e água (10 ml) foi adicionado Bis (trifluoroacetoxi iodo benzeno) (2,10 g, 4,89 mmol) à temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 h. A mistura de reação diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato etílico (100 ml X 3). A camada orgânica combina- da foi lavada com solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O composto bruto foi purificado por Cromatogra- fia de coluna pelo uso de 80 a 100% EtOAc em n-Hexano para proporci- onar composto de título como sólido bronzeado (0,55 g, 62,85 %) Rf = 0,8 (30% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H). LC-MS m/z 237,95 [M+H+ACN]', tempo de retenção = 1,42 min (Método A); HPLC: 99,60 %, tempo de retenção = 5,07 min (Método F). Preparação de 3-bromo-4-cloro-2-(trifluorometil)piridina CF3
OX NS e
[00255] A uma solução de 4-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-amina (0,50 g, 2,54 mmol) em acetonitrila (10mL) foi adicionado Brometo de cobre (II) (0,85 g, 3,81 mmol) em lotes a 0ºC, em seguida nitrito de t- butila (0,52 g, 5,08 mmol) foi adicionado em gotas a 0ºC e agitada à temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, em seguida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e, em seguida, lavado com água seguida de solução de salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado em vácuo. O composto bruto foi purificado por Cromatografia de coluna pelo uso de O a 10 % EtOAc em n-Hexano para proporcionar composto de título como um líquido amarelo pálido, 0,459 (67,71%). Rf = 0,90 (30% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H); HPLC: 95,27%, tempo de retenção = 7,46 min (Método E). Preparação de 5-(4-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina-2- carboxilato de terc-butila
SEO
NÃ Se
[00256] O composto de título foi preparado a partir de intermediário |-4 pelo uso de procedimento de acoplamento Suzuki F e 3-bromo-4- cloro-2-(trifluorometil)piridina. O composto bruto foi purificado por cro- matografia em coluna pelo uso de O a 30% EtOAc em n-hexanos para proporcionar composto de título como líquido incolor 0,3 g (49,22% de rendimento) *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 15,0, 7,9 Hz, 1H), 7,20 — 7,01 (m, 2H), 4,86 — 4,67 (m, 4H), 1,53 (s, 9H); HPLC: 97,59 %, tempo de retenção = 7,56 min (Método F). Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-(4-cloro-2-(triflu- orometil)piridin-3-il)isoindolina
SEO TFA Ko Se
[00257] O composto de título foi preparado a partir de precursor (0,3 g ) pelo uso de procedimento de desproteção por Boc A. A matéria- prima levada como tal para a próxima etapa (0,3 g). LC-MS m/z 298,95 [M+H]*, tempo de retenção = 1,27 min (Método A). Preparação de 1-(2-(5-(4-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindo- lin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (18)
[00258] “Composto 18 foi preparado a partir de intermediário 1-3 pelo uso de procedimento de acoplamento de amida ácida A. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de O a 80% EtOAc em n-hexanos, purificado adicionalmente por dissolução em clorofórmio e adição de pentano até precipitação para proporcionar composto de título como sólido branco 0,095 g (29,20% de rendimen- to). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,64 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,70 — 7,66 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 — 7,18 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 5,05 e 5,04 (s, 2 H), 4,95 e 4,93 (s, 2H) (RMN mostra duplicação de prótons devido à presença de rotâmeros); LC-MS m/z 432,90 [M+H]', tempo de retenção = 1,49 min (Método A); HPLC: 99,62 %, tempo de retenção = 5,79 min (Método F). Exemplo 19: 1-(2-0x0-2-(5-(2-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-3-il)isoindo- lin-2-il)etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila ” Cs do q, Preparação de 1-(3-bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol CA or N 3 oH
[00259] A uma solução de 3-bromopicolinaldeído (1 g, 5,43 mmol) in THF (15 ml) foi adicionado Fluoreto de césio (1,23 g, 8,15 mmol) a O ºC seguido de adição em gotas de TMSCF3 (1,08 g, 6,52 mmol). Mistu- ra de reação foi agitada a O ºC por 1 h. A mistura de reação diluída com água e extraída com EtOAc (100 ml X 2). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo.
O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de O a 20% EtOAc em n-hexanos para proporcionar composto de título 0,5 g (36,2%), Rf = 0,35 (10% EtOAc em n-Hexano). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,60 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J= 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 5,46 (da, J = 9,7, 5,9 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 9,9 Hz, 1H).
Preparação de metanossulfonato de 1-(3-bromopiridin-2-i1)-2,2,2- trifluoroetila Ce OMs
[00260] A uma solução de precursor (300 mg, 1,18 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado DIPEA (238 mg, 2,36 mmol) em porções a 0 ºC seguido de adição de cloreto de metanossulfonila (201 mg, 1,77 mmol). Mistura de reação foi agitada a O ºC por 2 h. A mistura de rea- ção diluída com água e extraída com DCM (25 ml X 2). A camada or- gânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada à pressão reduzida para obter composto de título (350 mg), que foi usa- do para a próxima etapa sem purificação adicional. Rf = 0,3 (20% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,71 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 6,55 (q, J = 5,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H); LC-MS m/z 335,90 [M+H]*, tempo de retenção = 1,47 min (Método A).
Preparação de 5-(2-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-3-il)isoindolina-2-car- boxilato de terc-butila NBoc
[00261] O composto de título foi preparado a partir de precursor pe- lo uso do método de acoplamento Suzuki J e éster boronato 1-4. Purifi- cação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 0 a 20% EtOAc em n-hexanos forneceu produto (80 mg, 28,1% de rendi-
mento). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,2, 5,5 Hz, 2H), 7,22 — 7,09 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,58 (q, J = 10,2 Hz, 2H), 1,56 (s, 9H). Preparação de 5-(2-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-3-il)isoindolina NH .TFA
N
[00262] O composto de título foi preparado a partir de pelo uso de procedimento de desproteção por Boc A. A matéria-prima (80 mg) le- vada para a próxima etapa sem purificação. LC-MS m/z 279,10 [M+H]*, tempo de retenção = 1,23 min (Método A). Preparação de 1-(2-0x0-2-(5-(2-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-3-il)isoin- dolin-2-il)etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (19)
[00263] O composto 19 foi preparado pelo uso de procedimento de acoplamento ácido-amina A e intermediário ácido 1-3. Purificação com placa de Prep-TLC para obter 19 (18 mg, 22,5% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d): 5 8,69 (s 1, 1H), 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 — 7,35 (m, 1H), 7,380 — 7,26 (m, 2H), 5,418 e 5,17 (s, 2H), 5,04 e 5,03 (s, 2H), 4,94 e 4,92 (s, 2H), 3,60 (q, J = 10,4 Hz, 2H) (RMN mostra duplicação de prótons devido à presença de rotâmeros); LC-MS m/z 412,7 [M+H]*, tempo de retenção = 1,21 min (Método D); HPLC: 95,08 %, tempo de retenção = 3,58 min (Método D). Exemplo 20: 1-(2-(5-(4-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindo- lin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila CF; Y Pp "
EE A Preparação de 3,5-dibromo-2-(trifluorometil)piridin-4-amina CF3
O
SS NH Br
[00264] A solução agitada de 2-(trifluorometil)piridin-4-amina (1,5 9, 9,25 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi adicionado NBS (4,94 9, 27,75 mmol) e agitada à Temperatura Ambiente por 30 h. A mistura de rea- ção foi concentrada até a secura, agitada com CCla, filtrada e o filtrado foi concentrado para obter crude. Produto foi purificado por combi flash pelo uso de 10%-20% EtOAc em Hexano para proporcionar composto de título (2,5 g, 84,45%), Rf = 0,6 (50% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,37 (s, 1H), 5,44 (s, 2H); LC-MS m/z 320,70 [M+H]', tempo de retenção = 1,51 min (Método A); HPLC: 94,58 %, tempo de retenção = 6,04 min (Método E). Preparação de 3-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-amina CF3
OE SW NH
[00265] A solução agitada de precursor (2,5 g, 7,81 mmol) em EtoH (40 ml) foi adicionado 10% Pd/C (50% molhado) (0,25 g, 10% p/p) e agitada à Temperatura Ambiente por 3 h. A mistura de reação foi filtra- das através de celite e filtrado foi concentrada. Produto foi recristaliza- do a partir de EtOH e seco para proporcionar composto de título (1,59, 79,78%), Rf = 0,3 (50% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H); LC-MS m/z 240,85 [M+H]*, tempo de retenção = 1,42 min (Méto- do A); HPLC: 76,03 %, tempo de retenção = 6,13 min (Método E). Preparação de 5-(4-amino-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina- 2-carboxilato de terc-butila
SEO TC) SW NH
[00266] O título foi preparado a partir de intermediário 1-4 pelo uso de procedimento de acoplamento Suzuki F e precursor (500 mg, 2,07 mmol). O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna pelo uso de 30 a 50 % EtOAc em n-hexanos para proporcionar com- posto de título (320 mg, 40,66%).'H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 14,7, 7,7 Hz, 1H), 7,20 — 7,07 (m, 2H), 6,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,83 — 4,66 (m, 4H), 1,52 (s, 9H); LC- MS m/z 380,00 [M+H]*, tempo de retenção = 1,49 min (Método A); HPLC: 96,33 %, tempo de retenção = 3,75 min (Método D). Preparação de 5-(4-iodo-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina-2- carboxilato de terc-butila
QE É | 1
[00267] A solução agitada de lodine (535 mg, 2,11 mmol) e nitrito de isoamila (394 mg, 3,36 mmol) em ACN (3 ml) foi adicionado precur- sor amina (320 mg, 0,84 mmol) em ACN (1 ml) a 0ºC e agitada à Temperatura Ambiente por 1 h. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com solução saturada de tiossulfato de sódio e extraída com EtOAc (20 ml x 2). Camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e secas sobre Na2-SO. anidro. Camada orgânica foi concentrada para obter produto bruto. Produto foi purificado por cro- matografia em coluna de combiflash pelo uso de 20% EtOAc em n- hexanos, produto resultante foi agitado e filtrado para proporcionar composto de título 0,120 g (29,05%), Rf = 0,6 (20% EtOAc em n- Hexano); *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 14,5, 7,7 Hz, 1H), 7,14 — 6,96 (m, 2H), 4,86 — 4,65 (m, 4H), 1,52 (s, 9H); HPLC: 95,28%, tempo de retenção = 6,49 min (Método C). Preparação de 5-(4-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina- 2-carboxilato de terc-butila Fa NBoc
[00268] À solução agitada de iodo-precursor (120 mg, 0,42 mmol) em DMSO (4 ml) foi adicionado fluoreto de césio (651 mg, 4,28 mmol) e agitada à 100 ºC por 10 h. A mistura de reação foi arrefecida brus- camente com água gelada e extraída com EtOAc (20 ml x 2). Camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e secas sobre Na2SO. anidro. Camada orgânica foi concentrada para obter produto bruto. Produto foi purificado por cromatografia em coluna de combi- flash pelo uso de 20% EtOAc em n-hexanos para proporcionar com- posto de título 0,050 g (64,10%), Rf = 0,5 (20% EtOAc em n-Hexano); 7H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,70 (dd, J = 7,3, 5,4 Hz, 1H), 7,47 — 7,29 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 4,92 — 4,60 (m, 4H), 1,52 (s, 9H); HPLC: 91,25 %, tempo de retenção = 7,23 min (Método F). Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-(4-fluoro-2- (trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina CF3 NH
F
[00269] O composto de título foi preparado a partir de precursor (50 mg, 0,13 mmol) pelo uso de procedimento de desproteção por Boc A. A matéria-prima foi levada para a próxima etapa como tal (40 mg). LC- MS m/z 283,00 [M+H]*, tempo de retenção = 1,26 min (Método A). Preparação de 1-(2-(5-(4-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (20)
[00270] Composto 20 foi preparado a partir de intermediário 1-3 pelo uso de procedimento de acoplamento de amida ácida A e precursor amina (40 mg, 0,20 mmol). O composto bruto foi purificado por croma- tografia em coluna pelo uso de 70 a 90% EtOAc em Hexano para pro- porcionar composto de título como um sólido esbranquiçado (19 mg, 45,23 %). *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,76 — 8,71 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 — 7,28 (m, 3H), 5,17 e 5,16 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,94 e 4,93 (s, 2H). LC-MS m/z 414,85 [M-H]],
tempo de retenção = 1,47 min (Método A); HPLC: 98,01 %, tempo de retenção = 5,54 min (Método F).
Exemplo 21: 1-(2-(5-(2-cloro-4-fluoropiridin-3-il)isoindolin-2-i1)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o ac de | F 21 Non Preparação de 5-(2-cloro-4-fluoropiridin-3-il)isoindolina-2-carbo- xilato de terc-butila
AA NA,
[00271] O composto de título foi preparado a partir de 2-cloro-4- fluoro-3-iodopiridina pelo uso de procedimento de acoplamento Suzuki F e éster boronato |-4. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de O a 30% EtOAc em n-hexanos forneceu produto (120 mg, 59,1% de rendimento). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,38 (dd, J = 7,8, 5,5 Hz, 1H), 7,42 — 7,34 (m, 1H), 7,32 — 7,19 (m, 2H), 7,12 (dd, J =8,0, 5,6 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 1,52 (s, 9H). Preparação de 5-(2-cloro-4-fluoropiridin-3-il)isoindolina
QE | Z F .TFA
[00272] O título de amina foi preparado pelo uso de procedimento de desproteção por Boc A. A matéria-prima (100 mg) levada para a próxima etapa sem purificação. LC-MS m/z 248,90 [M+H]*, tempo de retenção = 1,21 min (Método A).
Preparação de 1-(2-(5-(2-cloro-4-fluoropiridin-3-il)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (21)
[00273] O composto 21 foi preparado pelo uso de procedimento de acoplamento ácido-amina A e intermediário ácido 1-3. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 30 a 100% EtO-
Ac em n-hexanos forneceu 21 (12 mg, 10,9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,90 e 8,89 (s, 1H), 8,50 (t, JU = 6,0 Hz, 1H), 7,60 — 7,52 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,77 e 4,75 (s, 2H); (RMN mostra duplicação de prótons devido à presença de rotâmeros); LC-MS m/z 382,90 [M+H]*, tempo de retenção = 1,45 min (Método A); HPLC: 98,73 %, tempo de retenção = 5,25 min (Método F). Exemplo 22: 1-(2-(5-(2-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindo- lin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o NO DE 22 Preparação de 2-fluoro-3-iodo-4-(trifluorometil)piridina CF3 x
N F
[00274] A uma solução resfriada de 2-fluoro-4-(trifluorometil)piridina (200 mg, 1,21 mmol) em THF anidro (10 ml) foi adicionado LDA (2M em THF, 0,9 ml, 1,81 mmol) em gotas ao longo de 5 min e a solução resultante foi agitada por 2 h a -78ºC. lodina (0,5 g, 1,81 mmol) em THF anidro (2 ml) foi em seguida adicionada em gotas ao longo de 5 min a -78ºC, fazendo com que a cor da solução mude para vermelho- castanho. Após 30 min, a mistura é deixada aquecer e agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada nova- mente para O “C e em seguida arrefecida bruscamente com solução aquosa de NH.CI saturada (5 ml). O bruto foi extraído com EtOAc (10 ml X 2) e combinou fases orgânicas foram lavadas com Na2S2O;3 (2M, ml), secas sobre sulfato de sódio, evaporadas sob pressão reduzi- da para proporcionar um composto de título como óleo amarelo (250 mg, 71,0%), Rf = 0,5 (10% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 5,0 Hz, 1H).
Preparação de 5-(2-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina- 2-carboxilato de terc-butila
QE CO N F
[00275] O composto de título foi preparado pelo uso de procedimen- to de acoplamento Suzuki F e éster boronato |-4. Purificação com cro- matografia em coluna de gel de sílica pelo uso de O a 20% EtOAc em n-hexanos forneceu produto (130 mg, 66% de rendimento). LC-MS m/z 283,2 [M+H-Boc]*, tempo de retenção = 1,85 min (Método D). Preparação de 5-(2-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina Fa NH CE.
N F
[00276] O título de amina foi preparado pelo uso de procedimento de desproteção por Boc A. A matéria-prima (130 mg) levada para a próxima etapa sem purificação, LC-MS m/z 282,90 [M+H]*, tempo de retenção = 1,27 min (Método A). Preparação de 1-(2-(5-(2-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (22)
[00277] O composto 22 foi preparado pelo uso de procedimento de acoplamento ácido-amina A e intermediário ácido 1-3. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 20 a 100% EtO- Ac em n-hexanos forneceu 22 (40 mg, 28,1% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 5 8,90 e 8,89 (s, 1H), 8,58 (s |, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,56 — 7,50 (m, 1H), 7,46 e 7,44 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,04 e 5,02 (s, 2H), 4,74 e 4,78 (s, 2 H) (RMN mostra duplicação de prótons devido à presença de rotâà- meros); LC-MS m/z 416,90 [M+H]*, tempo de retenção = 1,49 min (Método A); HPLC: 99,61 %, tempo de retenção = 4,02 min (Método C).
Exemplo 23: 1-(2-(5-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila Cc à P . Aa,
F Preparação de 5-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)isoindolina-2- carboxilato de terc-butila
QE
É NãO
[00278] O composto de título foi preparado a partir de intermediário |-4 pelo uso de procedimento de acoplamento Suzuki F e 4-bromo-3- cloro-5-fluoropiridina. O composto bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna pelo uso de 5 a 10% EtOAc em n-hexanos para propor- cionar composto de título como sólido amarelo pálido 0,09 g (49,52% de rendimento) *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,55 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,46 — 7,27 (m, 3H), 4,75 (d, J = 10,5 Hz, 4H), 1,52 (s, 9H). Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-(3-cloro-5-fluoro- piridin-4-il)isoindolina
E TFA
FZ Na ) F
[00279] O composto de título foi preparado a partir de precursor (0,09 g) pelo uso de procedimento de desproteção por Boc A. A maté- ria-prima levada como tal para a próxima etapa (0,08 g). LC-MS m/z 248,90 [M+H]*, tempo de retenção = 0,24 min (Método A). Preparação de 1-(2-(5-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (23)
[00280] Composto 23 foi preparado a partir de intermediário 1-3 pelo uso de procedimento de acoplamento de amida ácida A. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de 40 a 70%
EtOAc em n-hexanos para proporcionar composto de título como sóli- do castanho 0,04 g (45,02 % de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,90 e 8,89 (s, 1H), 8,72 e 8,71 (s, 1H), 8,70 e 8,69 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,8 Hz e 4,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,77 e 4,76 (s, 2H) (RMN mostra duplicação de prótons devido à presença de rotâmeros); LC- MS m/z 382,90 [M+H]", tempo de retenção = 1,46 min (Método A); HPLC: 98,83 %, tempo de retenção = 6,95 min (Método B). Exemplo 24: 1-(2-(5-(4-cloro-2-fluoropiridin-3-il)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila e à P . APR,
N F Preparação de 4-cloro-2-fluoropiridina cl
O NE
[00281] A uma solução de composto 4-cloropiridin-2-amina (500 mg, 3,90 mmol) em HF-piridina (2,5 ml) foi adicionado nitrito de sódio (296 mg, 4,29 mmol) em porções a O ºC. A mistura de reação foi agi- tada a 10 ºC por 1 h. A mistura de reação diluída com água e extraída com DCM (25 ml X 2). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentradas à pressão reduzida para obter com- posto bruto de título como líquido castanho (350 mg, 68,46 %) Rf = 0,7(100% n-Hexano); *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,27 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz, 1H), 7,59 — 7,42 (m, 2H) ; LC-MS m/z 132,05 [M+H]*, tem- po de retenção = 1,40 min (Método A); HPLC: 90,08 %, tempo de re- tenção = 5,11 min (Método F). Preparação de 4-cloro-2-fluoro-3-iodopiridina cl
OX N F
[00282] A uma solução resfíriada de 4-cloro-2-fluoropiridina (0,35 9, 2,67 mmol) em THF anidro (5 ml) foi adicionado LDA (2M em THF, 1,46 ml, 2,93 mmol) em gotas ao longo de 5 min e a solução resultante foi agitada por 1 h a -78ºC. lodina (0,74 g, 2,93 mmol) em THF anidro (2 ml) foi em seguida adicionada em gotas ao longo de 5 min a -78º"C e agitada por uma hora à mesma temperatura. A mistura de reação foi em seguida arrefecida bruscamente com solução aquosa saturada de NHCI (5 ml). O bruto foi extraído com EtOAc (10 ml X 2) e fases orgâ- nicas combinadas foram lavadas com Na2S2O;3 (2M, 10 ml), secas so- bre sulfato de sódio, evaporadas sob pressão reduzida para proporci- onar um composto de título como sólido castanho (0,35g, 51,20 %), Rf = 0,6 (100% n-Hexano). *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H).; HPLC: 88,85 %, tempo de retenção = 6,26 min (Método F). Preparação de 5-(4-cloro-2-fluoropiridin-3-il)isoindolina-2-carbo- xilato de terc-butila
QE É NOVE
[00283] O composto de título foi preparado a partir de intermediário |-4 pelo uso de procedimento de acoplamento Suzuki F e 4-cloro-2- fluoro-3-iodopiridina. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de 10 a 20% EtOAc em n-hexanos para proporci- onar composto de título como sólido amarelo pálido 0,095 g (93,77% de rendimento) *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,38 (d, JU = 7,9 Hz, 1H), 7,35 — 7,30 (m, 1H), 7,27 — 7,20 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 1,51 (s, 9H); HPLC: 89,34 %, tempo de retenção = 5,94 min (Método C). Preparação de sal de ácido trifluoroacético de 5-(4-cloro-2-fluoro- piridin-3-il)isoindolina rá NH TFA ZF.
x o)
NOVE
[00284] O composto de título foi preparado a partir de precursor (0,095 g) pelo uso de procedimento de desproteção por Boc A. A ma- téria-prima levada como tal para a próxima etapa (0,095 g). LC-MS m/z 246,05 [M-H]*, tempo de retenção = 1,24 min (Método A). Preparação de 1-(2-(5-(4-cloro-2-fluoropiridin-3-il)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (24)
[00285] Composto 24 foi preparado a partir de intermediário 1-3 pelo uso de procedimento de acoplamento de amida ácida A. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de 40 a 70% EtOAc em n-hexanos para proporcionar composto de título como sólido castanho 0,025 g (25,00 % de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO- d6): 5 8,91 e 8,90 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,58 — 7,52 (m, 1H), 7,48 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1HH), 5,53 e 5,52 (s, 2H), 5,03 e 5,02 (s, 2 H), 4,77 e 4,75 (s, 2H) (RMN mostra duplicação de prótons devido à presença de rotâmeros); LC-MS m/z 382,95 [M+H]", tempo de retenção = 1,47 min (Método A); HPLC: 95,84 %, tempo de retenção = 3,90 min (Método C). Exemplo 25: 1-(2-(5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila x
N N, | o
FC NA NES Nec Preparação de 5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoindo- lina-2-carboxilato de terc-butila
X N.
N | F.C NBoc
[00286] O composto de título foi preparado a partir de 5-bromoisoin-
dolina-2-carboxilato de terc-butila pelo uso de procedimento de aco- plamento Suzuki | e ácido (1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)bo- rônico. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de O a 20% EtOAc em n-hexanos forneceu 3 (120 mg, 75,0% de rendimento). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,48 (s, 1H), 7,36 — 7,20 (m, 3H), 4,71 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,52 (s, 12H). Preparação de 5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il) isoindo- lina
X No) VOO:
TFA
[00287] O composto de título foi preparado pelo uso de procedimen- to de desproteção por Boc A. A matéria-prima (100 mg) levada para a próxima etapa sem purificação. LC-MS m/z 268,00 [M+H]", tempo de retenção = 1,27 min (Método A). Preparação de 1-(2-(5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)iso- indolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (25)
[00288] O composto 25 foi preparado pelo uso de procedimento de acoplamento ácido-amina A e intermediário ácido 1-3. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 20 a 90% EtOAc em n-hexanos forneceu 25 (28 mg, 25,6% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,89 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,48 — 7,32 (m, 3H), 5,51 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,96 (s, 3H); ); LC-MS m/z 401,95 [M+H]*, tempo de retenção = 1,47 min (Método A); HPLC: 99,07 %, tempo de retenção = 3,86 min (Método C). Exemplo 26: 1-(2-(5-(6-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindo- lin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila <A EN FÓONÓDCF; 26 SN
Preparação de 5-bromo-6-(trifluorometil)piridin-2-amina SS Br ande,
[00289] A uma solução agitada de 6-(trifluorometil)piridin-2-amina (2 g, 12,384 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionado N-bromosuccina- mida (2,19 g, 12,34 mmol) em porções a O ºC. A mistura de reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente por 10 h. Após a conclu- são da reação (monitorada por TLC) evaporou-se o solvente em vácuo até à secura. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de O a 50% EtOAc em n-hexanos para proporcionar composto de título 1,4 g (48,2%), Rf = 0,55 (20% EtOAc em n- Hexano). *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,53 (d, JU = 8,7 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H). Preparação de 3-bromo-6-fluoro-2-(trifluorometil)piridina
RB
[00290] Auma solução de amina precursor (300 mg, 1,25 mmol) em HF-piridina (3 ml) foi adicionado nitrito de sódio (103 mg, 1,50 mmol) em porções a O ºC. A mistura de reação foi agitada a O ºC por 1h. À mistura de reação diluída com água e extraída com DCM (25 ml X 2). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concen- trada à pressão reduzida (DCM não foi evaporada completamente devido ao baixo ponto de ebulição de composto) para obter composto bruto de título (500 mg), que foi usado para a próxima etapa sem purificação adi- cional. Rf = 0,4 (10% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (400 MHz, Cloro- fórmio-d) 5 8,29 — 7,97 (m, 1H), 7,07 (ddd, J = 8,6, 3,7, 0,6 Hz, 1H). Preparação de 5-(6-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina- 2-carboxilato de terc-butila
E F Lo CF3
[00291] O composto de título foi preparado pelo uso de procedimen-
to de acoplamento Suzuki F e éster boronato |-1. A purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de O a 50% EtOAc em n-hexanos forneceu produto (100 mg, 13,1% de rendimento). *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,84 — 7,75 (m, 1H), 7,35 — 7,26 (m, 1H), 7,21 — 7,12 (m, 3H), 4,77 — 4,64 (m, 4H), 1,51 (s, 9H). Preparação de 5-(6-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolina e ( TFA
FONE
[00292] O composto de título foi preparado pelo uso de procedimen- to de desproteção por Boc A. A matéria-prima (100 mg) levada para a próxima etapa sem purificação. LC-MS m/z 282,95 [M+H]*, tempo de retenção = 1,29 min (Método A). Preparação de 1-(2-(5-(6-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (26)
[00293] O composto 26 foi preparado pelo uso de procedimento de acoplamento ácido-amina A e intermediário ácido 1-3. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 20 a 100% EtO- Ac em n-hexanos forneceu 26 (16 mg, 14,6% de rendimento) como sólido castanho. *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d): 5 8,46 (s, 1H), 7,83 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 — 7,20 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 5,03 e 5,02 (s, 2 H), 4,93 e 4,91 (s, 2H); LC-MS m/z 414,85 [M-H]*, tempo de retenção = 1,51 min (Método A); HPLC: 95,93 %, tempo de retenção = 5,93 min (Método E). Exemplo 27: 1-(2-0x0-2-(5-(3-(trifluorometil)piridin-4-il)isoindolin- 2-i1)etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o
N CF3 SN 27
[00294] O Exemplo 27 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso do procedimento de acoplamento Suzuki B e ácido (3-
(trifluorometil)piridin-4-il)borônico. Purificação com HPLC de fase re- versa (Método H) forneceu 27 (22% de rendimento) como sólido bran- co. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,06 (s, 1H), 8,97-8,87 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (d, JU = 7,7 Hz, 1H), 5,58-5,49 (m, 2H), 5,05 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 10,4 Hz, 2H); LC-MS m/z 399 [M+H]*, tempo de retenção = 0,88 min (Método A).
Exemplo 28: 1-(2-(5-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)isoindolin-2-il)- 2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila Ee Q CF3 x, 28
[00295] O Exemplo 28 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki B e ácido (5-fluoro-2- (trifluorometil)fenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método G) forneceu 28 (22% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J = 8,1, 5,5, 2,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,382 (tl, J= 6,1 Hz, 2H), 5,53 (s, 2H), 5,03 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,76 (d, J = 11,9 Hz, 2H); LC-MS m/z 416 [M+H]*, tempo de retenção = 1,09 min (Método A). Exemplo 29: 1-(2-(5-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)isoindolin-2-il)- 2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o “O F O CFz , 29
[00296] O Exemplo 29 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil) borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método F) forneceu 29 (8% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,89 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,75 (dt, J= 9,4, 2,5 Hz, 1H), 7,62 (ddt, J = 8,5, 6,1, 2,9 Hz, 1H), 7,48 (dd, JU = 10,1,6,5
Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 5,02 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 11,5 Hz, 2H); LC-MS m/z 416 [M+H]*, tempo de retenção = 1,12 min (Método A). Exemplo 30: 1-(2-(5-(2-cloro-4,5-difluorofenil)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila er F C - x,
[00297] O Exemplo 30 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki B e ácido (2-cloro-4,5- difluorofenil) borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método |) forneceu 30 (55% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,91-7,82 (m, 1H), 7,65- 7,56 (m, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,06- 4,98 (m, 2H), 4,76 (d, J = 4,7 Hz, 2H); LC-MS m/z 400 [M+H]", tempo de retenção = 1,10 min (Método A). Exemplo 31: 1-(2-(5-(4-metóxi-2-(trifluorometil)fenil)isoindolin-2-il)- 2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o Ea o O CF3 x. 31
[00298] O Exemplo 31 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki B e ácido (4-metóxi-2- (trifluorometil)fenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método 1) forneceu 31 (59% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à 8,95-8,83 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m, 5H), 5,60-5,41 (m, 2H), 5,09-4,94 (m, 2H), 4,75 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H); LC-MS m/z 428 [M+H]*, tempo de retenção = 1,08 min (Método A). Exemplo 32: 1-(2-(5-(2-ciano-4-fluorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0-
etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila oa F O SN x, 32
[00299] O Exemplo 32 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e 5-fluoro-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrila. Purificação com HPLC de fase reversa (Método F) forneceu 32 (9% de rendimento) como só- lido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00-7,97 (m, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 3H), 5,46 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,77 (d, J = 5,6 Hz, 2H); LC-MS m/z 371 [M- HJ”, tempo de retenção = 0,96 min (Método A). Exemplo 33: 1-(2-(5-(2-clorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila Pa O cl x. 33
[00300] O Exemplo 33 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki B e ácido (2- clorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método G) forneceu 33 (26% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,52- 7,37 (m, 6H), 5,54 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,77 (s, 2H); LC- MS m/z 364 [M+H]*, tempo de retenção = 1,07 min (Método A). Exemplo 34: 1-(2-(5-(2-cloro-4-metoxifenil)isoindolin-2-i1)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila ca o Q foi] x. 34
[00301] O Exemplo 34 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe-
lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki B e ácido (2-cloro-4- metoxifenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método |) forneceu 34 (42% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,16 (t, JU = 2,6 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,88-3,81 (m, 3H); LC-MS m/z 394 [M+H]*, tempo de retenção = 1,06 min (Método A). Exemplo 35: 1-(2-(5-(2,6-diclorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila Cc à P .
A cl “ôN
[00302] O Exemplo 35 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (2,6- diclorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método F) forneceu 35 (8% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43-7,41 (m, 3H), 7,29-7,28 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 5,17 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,94 (s, 2H); LC-MS m/z 399 [M+H]", tempo de retenção = 1,11 min (Método A). Exemplo 36: 1-(2-0x0-2-(5-(2-(trifluorometil)fenil)isoindolin-2-il) etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila Pa O 'CF3 , 36
[00303] O Exemplo 36 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (2- (trifluorometil)fenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método F) forneceu 36 (8% de rendimento) como sólido branco. *H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,6, 3,6 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 5,02 (d, JU = 6,4 Hz, 2H), 4,76 (d, J= 11,1 Hz, 2H); LC-MS m/z 398 [M+H]*, tempo de retenção = 1,10 min (Método A). Exemplo 37: 1-(2-(5-(2-cloro-4-fluorofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila “e F O Cc! s, 37
[00304] O Exemplo 37 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (2-cloro-4- fluorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método F) forneceu 37 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 11,3, 9,2, 4,9 Hz, 3H), 7,41-7,29 (m, 2H), 5,53 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,76 (s, 2H); LC-MS m/z 382 [M+H]", tempo de retenção = 1,10 min (Método A). Exemplo 38: 1-(2-(5-(2,4-diclorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila N P = ce cl “SN 38
[00305] O Exemplo 38 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki B e ácido (2,4- diclorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método D) forneceu 41 (31% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57-7,36 (m, 5H), 5,59-5,48 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,77 (s, 2H);
LC-MS m/z 399 [M+H]*, tempo de retenção = 1,16 min (Método A). Exemplo 39: 1-(2-(5-(4-fluoro-2-(2-metoxietoxi)fenil)isoindolin-2-il)- 2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o “o F O O 39 x. > Preparação de 5-(4-fluoro-2-hidroxifenil)isoindolina-2-carboxilato de terc-butila ee F O oH
[00306] O composto de título foi preparado a partir de intermediário |-4 pelo uso de procedimento de acoplamento Suzuki H e 2-bromo-5- fluorofenol. O composto bruto foi purificado por cromatografia em colu- na pelo uso de 10% EtOAc em n-hexanos, purificado adicionalmente por trituração com pentano para proporcionar composto de título, 0,5 g (58,04% de rendimento). *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,42 — 7,35 (m, 1H), 7,36 — 7,30 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 6,76 — 6,67 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 1,53 (s, 9H); LC-MS m/z 230,2 [M+H-Boc]”, tempo de retenção = 1,77 min (Método B); Preparação de 5-(4-fluoro-2-(2-metoxietoxi)fenil)isoindolina-2-car- boxilato de terc-butila
E
F O O >
[00307] A uma solução de 5-(4-fluoro-2-hidroxifenil) isoindolina-2- carboxilato de terc-butila (0,1 g, 0,380 mmol) em DMF (5,0 ml) foi adici- onado carbonato de potássio (0,06 g, 0,45 mmol) em lotes à tempera- tura ambiente, em seguida 1-bromo-2-metoxietano (0,05 g, 0,36 mmol)
foi adicionado em gotas à temperatura ambiente e agitado a 60ºC por 4 h. A mistura de reação diluída com água e extraída com acetato etíli- co (10 ml X 2). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O composto bruto foi purificado por Cromatografia de coluna pelo uso de 10% EtOAc em n-Hexano para proporcionar composto de título como um sólido esbranquiçado (0,12 g, 81,53%) Rf = 0,5 (20% EtOAc em n-Hexano); *H RMN (600 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,49 — 7,35 (m, 2H), 7,31 — 7,20 (m, 2H), 6,65 — 6,69 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,09 (t, J = 4,7, 4,7 Hz, 2H), 3,70 — 3,64 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,52 (s, 9H); LC-MS m/z 288,3 [M+H- Boc]*, tempo de retenção = 1,92 min (Método B). Preparação de sal de ácido trifluoroacético 5-(4-fluoro-2-(2-meto- xietoxi)fenil)isoindolina
A TFA F CO o *
[00308] O composto de título foi preparado a partir de precursor (0,12 g) pelo uso de procedimento de desproteção por Boc A. A maté- ria-prima levada como tal para a próxima etapa (0,15 g). LC-MS m/z 288,3 [M+H]*, tempo de retenção = 0,18 min (Método D); HPLC: 90,74 %, tempo de retenção = 5,45 min (Método E). Preparação de 1-(2-(5-(4-fluoro-2-(2-metoxietoxi)fenil)isoindolin-2- i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (39)
[00309] Composto 39 foi preparado a partir de intermediário 1-3 pelo uso de procedimento de acoplamento de amida ácida A. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de 0 a 10% metanol em diclorometano para proporcionar composto de título como um sólido esbranquiçado 0,04 g (24,27 % de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,90 e 8,89 (s, 1H), 7,52 — 7,32 (m, 4H), 7,08
— 7,02 (m, 1H), 6,90 — 6,84 (m, 1H), 5,53 e 5,52 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,18 — 4,13 (m, 2H), 3,64 — 3,60 (m, 2H), 3,28 e 3,25 (s, 3H) (RMN mostra duplicação de prótons devido à presença de rotâmeros); LC-MS m/z 421,95 [M+H]*, tempo de retenção = 1,51 min (Método A); HPLC: 98,24 %, tempo de retenção = 6,13 min (Método F). Exemplo 40: 1-(2-0x0-2-(5-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoindolin-2-il) etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila Pa O 'OCF; x. 40
[00310] O Exemplo 40 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki B e ácido (2-(trifluoro- metoxi)fenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método |) forneceu 40 (63% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,59-7,47 (m, 6H), 7,47- 7,41 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,77 (d, J = 3,2 Hz, 2H); LC- MS m/z 414 [M+H]*, tempo de retenção = 1,10 min (Método A). Exemplo 41: 1-(2-(5-(5-ciano-2-fluorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0- etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila F xs, 41
[00311] O Exemplo 41 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (5-ciano-2- fluorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método F) forneceu 41 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (td, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H), 7,97 (ddt, JU = 8,6, 4,3, 2,0 Hz, 1H), 7,67-7,50 (m, 4H), 5,54 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,77 (s, 2H); LC-MS m/z 373 [M+H]*, tempo de retenção = 0,95 min (Método A).
Exemplo 42: 1-(2-(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)isoindolin-2-il)- 2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o “O FaC CO fo Os, 42
[00312] O Exemplo 42 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki B e ácido (2-cloro-4- (trifluorometil)fenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método 1) forneceu 42 (52% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,91 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,72-7,61 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 31,2, 7,6 Hz, 3H), 5,54 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,78 (s, 2H); LC-MS m/z 432 [M+H]", tempo de retenção = 1,17 min (Método A). Exemplo 43: 1-(2-(5-(2-cianofenil)isoindolin-2-11)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila Fase. A, 43
[00313] O Exemplo 43 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki B e ácido (2- cianofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método G) forneceu 43 (17% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,87-7,78 (m, 1H), 7,70-7,52 (m, 5H), 5,55 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,79 (d, J = 3,8 Hz, 2H); LC-MS m/z 355 [M+H]*, tempo de retenção = 0,93 min (Método A). Exemplo 44: 1-(2-(5-(3-ciano-2-fluorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0- etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o Ea
F SW 7 44
N
[00314] O Exemplo 44 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (3-ciano-2- fluorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método F) forneceu 44 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00-7,85 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,59-7,48 (m, 3H), 5,54 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,77 (s, 2H); LC-MS m/z 371 [M-H], tempo de retenção = 0,95 min (Método A). Exemplo 45: 1-(2-0x0-2-(5-(2,4,5-trifluorofenil)isoindolin-2-il)etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila ee F O F x.
45
[00315] O Exemplo 45 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki C e ácido (2,4,5- trifluorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método |) forneceu 45 (32% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79-7,64 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,76 (s, 2H); LC-MS m/z 384 [M+H]*, tempo de retenção = 1,07 min (Método A). Exemplo 46: 1-(2-(5-(4-cianofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila “e NÊ 9 46 A»
[00316] O Exemplo 46 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki C e ácido (4-ciano-
fenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método G) for- neceu 46 (36% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,99-7,86 (m, 4H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58-7,51 (m, 1H), 5,54 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,77 (d, J = 5,6 Hz, 2H); LC-MS m/z 355 [M+H]*, tempo de retenção = 0,96 min (Método A). Exemplo 47: 1-(2-(5-(2-cloropiridin-3-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o N = PA, NÓ CI “o 47
[00317] O Exemplo 47 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (2-cloro- piridin-3-il)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método F) forneceu 47 (4% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,47-8,42 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 6,9, 24 Hz, 1H), 7,44- 7,42 (m, 3H), 7,37-7,33 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,93 (s, 2H); LC-MS m/z 365 [M+H]*, tempo de retenção = 0,86 min (Método A). Exemplo 48: 1-(2-(5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila Po F23C NX Nx, 48
[00318] O Exemplo 48 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki D e ácido (1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método G) forneceu 48 (44% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,89 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,70-7,32 (m, 3H), 5,55-5,45 (m, 2H), 5,03- 4,90 (m, 2H), 4,76-4,63 (m, 2H), 3,97 (s, 3H); LC-MS m/z 402 [M+H]”,
tempo de retenção = 0,98 min (Método A). Exemplo 49: 1-(2-(5-(3-cloropiridin-4-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila VW o Cc “N 49
[00319] O Exemplo 49 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki C e ácido (3- cloropiridin-4-il)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Mé- todo 1) forneceu 49 (4% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,91 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,9, 2,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,50 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,78 (s, 2H); LC-MS m/z 365 [M+H]*, tempo de retenção = 0,86 min (Método A). Exemplo 50: 1-(2-(5-(2-acetilfenil)isoindolin-2-11)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila Pa N. O 50
[00320] O Exemplo 50 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (2-acetil- fenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método F) for- neceu 50 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,61 (dddd, J = 16,5, 7,5, 3,1, 1,3 Hz, 2H), 7,53-7,40 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (da, J = 6,2, 1,8 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 2,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H); LC-MS m/z 372 [M+H]*, tempo de retenção = 0,93 min (Método A). Exemplo 51: 1-(2-(5-(4-fluoro-2-metoxifenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0- etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o Ae F O q 51 x.
[00321] O Exemplo 51 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (4-fluoro-2- metoxifenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método F) forneceu 51 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,31 (ddd, J = 8,4, 7,0, 5,6 Hz, 1H), 7,04 (dt, J = 11,5, 2,9 Hz, 1H), 6,86 (tt, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,78 (d, J = 3,1 Hz, 3H); LC-MS m/z 378 [M+H]", tempo de retenção = 1,04 min (Método A). Exemplo 52: 1-(2-(5-(5-cloro-2-metoxifenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0- etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila aa ss 2
[00322] O Exemplo 52 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (5-cloro-2- metoxifenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método F) forneceu 52 (8% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,47- 7,37 (m, 3H), 7,32 (dd, J = 6,0, 2,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, JU = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,77 (d, J = 2,6 Hz, 3H); LC-MS m/z 394 [M+H]*, tempo de retenção = 1,11 min (Método A). Exemplo 53: 1-(2-(5-(2,4-dimetoxifenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila ca o Q o x, 6a
[00323] O Exemplo 53 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (2,4- dimetoxifenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 55 (8% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8,4, 4,9 Hz, 1H), 6,70-6,65 (m, 1H), 6,62 (dt, J= 8,4, 2,8 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,81 (d, J=1,8 Hz, 3H), 3,76 (d, J = 3,2 Hz, 3H); LC-MS m/z 390 [M+H]], tempo de retenção = 1,02 min (Método A). Exemplo 54: 1-(2-(5-(3-cianofenil)isoindolin-2-11)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila N e EN “x 1 54
N
[00324] O Exemplo 54 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki B e ácido (3-ciano- fenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método B) for- neceu 56 (45% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,18 (dt, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,85 (dq, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76-7,66 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,0, 2,7 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,77 (d, J = 4,1 Hz, 2H); LC-MS m/z 355 [M+H]”, tempo de retenção = 0,94 min (Método A). Exemplo 55: 1-(2-(5-(2,4-difluorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila o “o F O F x. 55
[00325] O Exemplo 57 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe-
lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (2,4- difluorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 57 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,57- 7,45 (m, 3H), 7,39 (ddt, J = 11,9, 9,4, 2,6 Hz, 1H), 7,22 (tt, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,76 (s, 2H); LC-MS m/z 366 [M+H]*, tempo de retenção = 1,05 min (Método A). Exemplo 56: 1-(2-(5-(6-fluoropiridin-3-il)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila
A EN FON “N 56
[00326] O Exemplo 58 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (6- fluoropiridin-3-il)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Mé- todo A) forneceu 58 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,87 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,29-8,27 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,382 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,76 (d, J= 3,9 Hz, 2H); LC-MS m/z 349 [M+H]*, tempo de retenção = 0,86 min (Método A). Exemplo 57: 1-(2-(5-(5-fluoro-2-metoxifenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0- etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila Sado
RO
[00327] O Exemplo 57 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki E e ácido (5-fluoro-2- metoxifenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método B) forneceu 59 (51% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400
MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,53-7,40 (m, 3H), 7,17 (dddd, J = 19,0, 9,2, 5,1, 3,0 Hz, 3H), 5,53 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,76 (d, J = 3,0 Hz, 3H); LC-MS m/z 378 [M+H]", tempo de retenção = 1,10 min (Método A). Exemplo 58: 1-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o cama cl C F x, 58
[00328] O Exemplo 58 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (4-cloro-2- fluorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 60 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J = 7,3, 4,8, 2,6 Hz, 3H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,41 (dt, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,76 (s, 2H); LC-MS m/z 382 [M+H]*, tempo de retenção = 1,13 min (Método A). Exemplo 59: 1-(2-(5-(2,5-dimetoxifenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila
AP OQ o x, NS )
[00329] O Exemplo 59 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (2,5- dimetoxifenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 61 (8% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49-7,39 (m, 3H), 7,05 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 6,92 (dt, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 4,9, 3,1 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,75 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 3,70 (d, J = 3,3 Hz, 3H); LC-MS m/z 390
[M+H]*, tempo de retenção = 1,01 min (Método A). Exemplo 60: 1-(2-(5-(3-fluoropiridin-4-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila à o
F SN 60
[00330] O Exemplo 60 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (3-fluoro- piridin-4-il)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 62 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,57 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 5,0, 24 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,04 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 4,93 (d, J = 4,4 Hz, 2H); LC-MS m/z 349 [M+H]', tempo de retenção = 0,78 min (Método A). Exemplo 61: 1-(2-(5-(4-metoxifenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila
SPT +O x, 61
[00331] O Exemplo 61 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (4- metoxifenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 63 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,66-7,55 (m, 4H), 7,45 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,09-6,99 (m, 2H), 5,54 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 5,00 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 4,74 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 1,7 Hz, 3H); LC-MS m/z 360 [M+H]*, tempo de retenção = 1,01 min (Método A).
Exemplo 62: 1-(2-(5-(2-metóxi-5-(trifluorometoxi)fenil)isoindolin-2- i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila e FD, La”
[00332] O Exemplo 62 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (2-metóxi-5- (trifluorometoxi)fenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 64 (7% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,49-7,34 (m, 3H), 7,32-7,19 (m, 2H), 5,53 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,80 (d, J = 2,8 Hz, 3H); LC-MS m/z 444 [M+H]*, tempo de retenção = 1,16 min (Método A). Exemplo 63: 1-(2-(5-(2-fluoropiridin-4-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila Pa ( N., 63
[00333] O Exemplo 63 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (2- fluoropiridin-4-il)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Mé- todo A) forneceu 65 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (ddt, J = 7,2, 3,5, 1,8 Hz, 1H), 7,61-7,49 (m, 2H), 5,54 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,77 (d, J = 2,7 Hz, 2H); LC-MS m/z 349 [M+H]", tempo de retenção = 0,84 min (Método A).
Exemplo 64: 1-(2-(5-(4-etinilfenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila o “e
O À 64
[00334] O Exemplo 64 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (4 etinilfenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 66 (8% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62-7,43 (m, 7H), 5,52 (d, J= 2,8 Hz, 2H), 5,00 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 2,55 (s, 1H); LC-MS m/z 354 [M+H]*, tempo de retenção = 1,11 min (Método A). Exemplo 65: 1-(2-(5-(2-fluorofenil)isoindolin-2-11)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila
CO
A F " “No
[00335] O Exemplo 67 foi preparado a partir de intermediário |-5 pelo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (2-fluoro- fenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forne- ceu 67 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,51 (s, 2H), 7,49-7,39 (m, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,76 (s, 2H); LC-MS m/z 348 [M+H]*, tempo de retenção = 1,02 min (Método A). Exemplo 66: 1-(2-0x0-2-(5-(piridin-4-il)isoindolin-2-il)etil)-1 H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila o
N EN OA, 66
[00336] O Exemplo 66 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe-
lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (piridin-4- il)brônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 68 (10% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,70 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 7,57 (dd, J = 8,0, 3,5 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 6,3 Hz, 2H); LC-MS m/z 331 [M+H]*, tempo de retenção = 0,47 min (Método A). Exemplo 67: 1-(2-(5-(4-bromofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila o Pa Br O x, 67
[00337] O Exemplo 67 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (4-bromo- fenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) for- neceu 69 (8% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,89 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 6H), 7,52-7,50 (d, JU = 2,2 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 5,0 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 1,8 Hz, 2H); LC-MS m/z 408, 410 [M+H]*, tempo de retenção = 1,14 min (Método A). Exemplo 68: 1-(2-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila a F x. Cc! 68
[00338] O Exemplo 68 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (3-cloro-4- fluorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 70 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (td, J = 7,4, 2,3 Hz,
1H), 7,77-7,62 (m, 3H), 7,56-7,46 (m, 2H), 5,54 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,75 (d, J = 4,3 Hz, 2H); LC-MS m/z 382 [M+H]*, tempo de retenção = 1,12 min (Método A). Exemplo 69: 1-(2-(5-([1,1'-bifenil]-2-il)isoindolin-2-11)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila N P /=N “E 69
[00339] O Exemplo 69 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido [1,1'-bifenil]- 2-il borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forne- ceu 71 (8% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,87 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,52-7,39 (m, 4H), 7,31-7,19 (m, 5H), 7,17-7,10 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 19,4, 8,6 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,89 (d, J = 25,7 Hz, 2H), 4,63 (d, JU = 23,3 Hz, 2H); LC-MS m/z 406 [M+H]*, tempo de retenção = 1,20 min (Método A). Exemplo 70: 1-(2-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila
OC EA Cc! O x, F 70
[00340] O Exemplo 70 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (4-cloro-3- fluorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 72 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,84-7,75 (m, 2H), 7,69 (ddd, J = 9,7, 8,1, 1,5 Hz, 2H), 7,58 (ddd, J = 8,3, 6,0, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,75 (d, J = 5,3 Hz, 2H); LC-MS m/z 382 [M+H]*, tempo de retenção = 1,13 min (Método A).
Exemplo 71: 1-(2-(5-(4-clorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila o ia Cc! O x, 71
[00341] O Exemplo 71 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (4- clorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 73 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 7,9, 5,1, 24 Hz, 3H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57-7,44 (m, 3H), 5,54 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 5,01 (d, JU = 5,9 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 7,7 Hz, 2H); LC-MS m/z 364 [M+H]*, tempo de retenção = 1,12 min (Método A). Exemplo 72: 1-(2-(5-(3,4-difluorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila .. F x. F 72
[00342] O Exemplo 72 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (3,4- difluorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 74 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,84-7,74 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59-7,45 (m, 3H), 5,54 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 5,5 Hz, 2H); LC-MS m/z 366 [M+H]*, tempo de retenção = 1,06 min (Método A). Exemplo 73: 1-(2-(5-(2-fluoropiridin-3-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o Pa Le F . 73
[00343] O Exemplo 73 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (2- fluoropiridin-3-il)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Mé- todo A) forneceu 75 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN(400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,29-8,23 (m, 1H), 8,18-8,08 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,62-7,47 (m, 3H), 5,54 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,77 (s, 2H); LC-MS m/z 349 [M+H]*, tempo de retenção = 0,84 min (Método A). Exemplo 74: 1-(2-(5-(3,5-difluorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila a x, F 74
[00344] O Exemplo 74 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (3,5- difluorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 76 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (tdd, J = 10,3, 9,2, 8,7, 2,8 Hz, 3H), 7,26 (ddt, J= 9,3, 7,1, 1,8 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,75 (s, 2H); LC-MS m/z 366 [M+H]*, tempo de retenção =1,07 min (Método A). Exemplo 75: 1-(2-(5-(2-metoxifenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila o
PR CX, N, I 75
[00345] O Exemplo 75 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe-
lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (2- metoxifenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 75 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,29 (ddd, J = 7,3, 5,4, 1,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J =7,5, 3,1 Hz, 1H), 7,04 (tdd, J = 7,4, 3,3, 1,1 Hz, 1H), 5,53 (d J = 3,0 Hz, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,77 (d, J = 3,2 Hz, 3H); LC-MS m/z 360 [M+H]*, tempo de retenção = 1,03 min (Método A). Exemplo 76: 1-(2-0x0-2-(5-(4-(trifluorometil)fenil)isoindolin-2- il)etil)-1 H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o Pa F3C O x, 76
[00346] O Exemplo 76 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki B e ácido (4-(trifluoro- metil)fenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método D) forneceu 78 (58% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,87 (s, 1H), 7,96-7,67 (m, 6H), 7,53 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,77 (d, J= 8,4 Hz, 2H); LC- MS m/z 398 [M+H]*, tempo de retenção = 1,12 min (Método A). Exemplo 77: 1-(2-(5-(3-metoxifenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila
N P EN <« Oo 77
[00347] O Exemplo 77 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (3- metoxifenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 79 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (300 MHz, CD3O0D) à 8,67 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,42 (d, J=7,5
Hz, 1H), 7,34 (td, J = 7,5 Hz, 2,4, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15- 7,14 (m, 1H), 6,97-6,96 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,04 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 1,2 Hz, 3H); LC-MS m/z 360 [M+H]*, tempo de retenção = 1,02 min (Método A). Exemplo 78: 1-(2-(5-(3-metil-4-(trifluorometil)fenil)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o
O A AO x. 78
[00348] O Exemplo 78 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (3-metil-4- (trifluorometil)fenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 80 (8% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,82-7,72 (m, 3H), 7,70 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 8,0, 2,6 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 5,03 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,77 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H); LOC-MS m/z 412 [M+H]*, tempo de retenção = 1,20 min (Método A). Exemplo 79: 1-(2-0x0-2-(5-fenilisoindolin-2-il)etil)-1H-1,2,4-triazol- 3-carbonitrila Cox, /=N 79
[00349] O Exemplo 79 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido fenilborôni- co. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 81 (10% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 8,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,72-7,61 (m, 4H), 7,48 (ddd, JU = 7,8, 5,7, 2,4 Hz, 3H), 7,43-7,34 (m, 1H), 5,54 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 5,02 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H); LC-MS m/z 330 [M+H]*, tempo de retenção = 1,03 min (Método A). Exemplo 80: 1-(2-(5-(3-clorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila Cox,
A cl 80
[00350] O Exemplo 80 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (3- clorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 82 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,71- 7,60 (m, 2H), 7,55-7,38 (m, 3H), 5,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,75 (d, J = 4,7 Hz, 2H); LC-MS m/z 364 [M+H]", tempo de retenção = 1,11 min (Método A). Exemplo 81: 1-(2-(5-(3-fluorofenil)isoindolin-2-1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila Cox, /=N F 81
[00351] O Exemplo 81 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (3- fluorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 83 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN(400 MHz, DMSO-d6) à 8,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58-7,47 (m, 4H), 7,26-7,15 (m, 1H), 5,54 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 5,02 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 6,0 Hz, 2H); LC-MS m/z 348 [M+H]*, tempo de retenção = 1,04 min (Método A).
Exemplo 82: 1-(2-(5-(4-fluorofenil)isoindolin-2-1)-2-0x0etil)-1H- 1,2,4-triazol-3-carbonitrila o SPA, F Xv 82
[00352] O Exemplo 82 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (4- fluorofenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 84 (9% de rendimento) como sólido branco. *H RMN(400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,77-7,65 (m, 3H), 7,62 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, JU = 6,9 Hz, 1H), 7,31 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 2H), 5,54 (d, JU = 3,7 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,75 (d, JU = 7,9 Hz, 2H); LC- MS m/z 348 [M+H]*, tempo de retenção = 1,03 min (Método A). Exemplo 83: 1-(2-0x0-2-(5-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoindolin-2- il)etil)-1 H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila e F3CO' O “. 83
[00353] O Exemplo 83 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki A e ácido (4- (trifluorometoxi)fenil)borônico. Purificação com HPLC de fase reversa (Método A) forneceu 85 (8% de rendimento) como sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J = 8,5, 5,3, 2,6 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (d, JU = 8,0 Hz, 1H), 7,55-7,43 (m, 3H), 5,54 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 5,02 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,76 (d, J = 7,3 Hz, 2H); LC-MS m/z 414 [M+H]*, tempo de retenção = 1,16 min (Método A).
Exemplo 84: 1-(2-(5-(3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)isoindolin-2-il)- 2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila É 84 Neon Preparação de 5-(3-cloro-2-(trifluorometil)fenil)isoindolina-2- carboxilato de terc-butila a SO
[00354] O composto de título foi preparado a partir de 1-bromo-3- cloro-2-(trifluorometil)Denzeno pelo uso de procedimento de acopla- mento Suzuki F e éster boronato |-4. A purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de O a 30% EtOAc em n-hexanos forneceu produto (120 mg, 52,4% de rendimento). *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,58 — 7,48 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 — 7,19 (m, 2H), 7,20 — 7,05 (m, 2H), 4,74 - 4,62 (m, 4H), 1,52 (s, 9H). Preparação de 5-(3-cloro-2-(trifluorometil)fenil)isoindolina
A O TFA
[00355] O composto de título foi preparado pelo uso de procedimen- to de desproteção por Boc A. A matéria-prima (100 mg) levada para a próxima etapa sem purificação. LC-MS m/z 297,90 [M+H]*, tempo de retenção = 1,35 min (Método A). Preparação de 1-(2-(5-(3-cloro-2-(trifluorometil)fenil)isoindolin-2- i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (84)
[00356] O composto 84 foi preparado pelo uso de procedimento de acoplamento ácido-amina A e intermediário ácido 1-3. Purificação com cromatografia em coluna de gel de sílica pelo uso de 30 a 100% EtO- Ac em n-hexanos forneceu 84 (13 mg, 12,0% de rendimento) como sólido cinza. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,89 e 8,88 (s, 1H), 7,78
(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,72 — 7,67 (m, 1H), 7,46 (d, JU = 8,0 Hz, 1H), 7,36 — 7,30 (m, 2H), 7,25 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,02 e 4,98 (s, 2H), 4,76 — 4,73 (s, 2H); (RMN mostra duplicação de prótons devido à pre- sença de rotâmeros); LC-MS m/z 431,90 [M+H]", tempo de retenção = 1,57 min (Método A); HPLC: 97,10 %, tempo de retenção = 4,95 min (Método C). Exemplo 85: 1-(2-0x0-2-(5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolin- 2-i1)etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila Pa Le CF; ss. 85 Preparação de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(tri- fluorometil)piridina e NÓ “CF;z
[00357] Um tubo vedado de 250 ml de 3-bromo-2-(trifluorometil) pi- ridina (7,0 g, 30,97 mmol) em dioxano (70 ml) foi purgado com argônio gás for 10 minutes e bispinacolato diboro (8,65 g, 34,07 mmol), KOAc (6,08 g, 61,94 mmol) e Pd(dppf)Cl2a.DCM (1,26 g, 1,54 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 16 h a 100ºC. A mis- tura de reação foi diluída com água, extraída com EtOAc (500 ml X 2) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 ml), salmoura (300 ml), secas sobre sulfato de sódio e con- centradas sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatogra- fia Combiflash pelo uso de Coluna de 40 g e 10% EtOAc em n-Hexano para proporcionar composto de título como um semissólido acasta- nhado 7,0 g (83,0 %). Rf = 0,50 (10% EtOAc em n-Hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,72-8,70 (m, 1H), 8,10-8,00 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 1,37 (s, 12H); LC-MS: m/z 274,0 (M+H).
Preparação de 5-(2-(trifluorometil) piridin-3-il) isoindolina-2-car- boxilato de terc-butila
E NÔÓCFz
[00358] Um tubo vedado de 250 ml com 5-bromoisoindolina-2- carboxilato de terc-butila (7,0 g, 23,48 mmol) em dioxano:H2O (8:2) (100 ml) foi purgado com gás argônio por 10 minutes. K3POa (12,44 9, 58,72 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluoro- metil)piridina (7,0 g, 25,82 mmol) e Pd(dppf)Cla.DCM (1,92 g, 2,34 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 5ha 100 ºC. A mistura de reação foi diluída com água, extraída com EtOAc (500 ml X 2) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 ml), salmoura (300 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia Combiflash pelo uso de Coluna de 40 g e 25% EtOAc em n-Hexano para proporcionar composto de título como um semissó- lido acastanhado 6,0 g (70,17%). Rf = 0,50 (20% EtOAc em n- Hexano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 8,73 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,38-7,28 (m, 1H), 7,25- 7,17 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 1,52 (s, 9H). Preparação de 5-(2-(trifluorometil) piridin-3-il) isoindolina. Sal de
TFA
EO NÔCFz
[00359] O precursor protegido por Boc (6 g, 16,4 mmol) foi dissolvi- do em DCM (20 ml) e ácido trifluoroacético (15 ml) foi adicionado a 0ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente for 2h. À mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o composto bruto foi purificado por 10% éter dietílico em lavagens de n-Pentano para pro-
porcionar composto de título como um sólido semelhante a trigo 7,0 g (Bruto). Rf = 0,10 (10% MeOH em DCM); LC-MS: [M-TFA]+1=264,9). Preparação de 1-(2-0x0-2-(5-(2-(trifluorometil) piridin-3-il) isoindo- lin-2-il) etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o
N NÓ CF; SN 85
[00360] A uma solução agitada do sal de TFA (7,0 g, 19,33 mmol) e ácido 2-(3-ciano-1H-1,2,4-triazol-1-il) acético (7,34 g, 48,34 mmol) em DCM (100 ml), DIPEA (12,47 g, 96,68 mmol) e anidrido propilfosfônico (T3P) (solução de 50% de EtOAc) (14,5 ml, 23,20 mmol) foram adicio- nados a O “C e agitados à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi diluída com água, extraída com DCM (500 ml X 2) duas ve- zes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 ml), salmoura (150 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia Combi- flash pelo uso de Coluna de 40 g e 50% EtOAc em n-Hexano para proporcionar o composto de título como sólido cinza 3,1 g (40,28 %). Rf = 0,4 (70% EtOAc em hexano). Purificação adicional com HPLC de fase reversa (Método G) forneceu 85 como sólido cinza. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,99-7,91 (m, 1H), 7,86-7,77 (m, 1H), 7,52 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,53 (d, JU = 1,8 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,77 (d, J = 10,3 Hz, 2H); LC-MS m/z 399 [M+H]*, tempo de retenção = 0,90 min (Método A). Exemplo 86: 1-(2-0x0-2-(5-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoindolin- 2-i1)etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila o cera Nz CF; x.
86
[00361] O Exemplo 86 foi preparado a partir de intermediário |-5 pe- lo uso de procedimento de acoplamento Suzuki B e 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)piridina. Purificação com HPLC de fase reversa (Método H) forneceu 86 (53% de rendi- mento) como sólido esbranquiçado. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,90 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,71 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5,1,21 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,59-5,49 (m, 2H), 5,05 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 10,9 Hz, 2H); LC-MS m/z 399 [M+H]*, tempo de retenção = 0,89 min (Método A). VI. FARMACOLOGIA E UTILIDADE
[00362] Os compostos de cianotriazol da presente invenção ("com- postos de cianotriazol") mostraram atividade potente contra múltiplos isolados clínicos de T. b. gambiense e T. b. rhodesiense. Eles também foram ativos contra o melarsoprol e mutantes resistentes à pentamidi- na de ambos T. b. brucei e T.b. rhnodesiense, indicando que eles têm um novo modo de ação em comparação com os compostos antitripa- nossomais padrão.
[00363] A investigação morfológica preliminar por microscopia e ci- tometria de fluxo de parasitas incubados com composto de cianotrizol mostrou 2 DNA cinetoplastídeo, mas DNA nuclear único, sugerindo provável defeito na replicação ou segregação do DNA nuclear. Uma vez que esses parasitas se dividem por fissão binária, o defeito na re- plicação do DNA nuclear pode levar ao defeito da citocinese, que pos- teriormente leva à morte dos parasitas. Os compostos de cianotriazol também mostraram "concentração e morte dependente do tempo", in- dicando que tanto o aumento na concentração da droga quanto o au- mento da duração resultaram em aumento da morte dos parasitas. Os aminotiazóis também mostram capacidade de esterilizar parasitas ra- pidamente dentro de 6 horas após o tratamento em condições in vitro.
[00364] Com base nas propriedades farmacológicas in vitro e in vi-
vo favoráveis, compostos de cianotraizol selecionados foram escolhi- dos para o teste em modelos de camundongos de estágio | e estágio Il. O modelo de camundongo estágio | representa a forma hemolinfáti- ca (corrente sanguínea) da infecção humana. Neste modelo, todos os compostos de cianotraizol testados mostraram cura completa sem re- cidiva em doses razoáveis (10 mg/kg QD do Exemplo 8 (1-(2-(5-(5- fluoro-2-(trifluorometil)piridin-3-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-tria- zol-3-carbonitrila ), 10 mg/kg BID do Exemplo 29 (1-(2-(5-(4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboni- trila) e 10 mg/kg QD do Exemplo 85 (1-(2-0x0-2-(5-(2-(trifluorometil) piridin-3-il )isoindolin-2-il)etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila)). O modelo de camundongo estágio Il representa a forma do SNC da doença, on- de os parasitas invadiram o cérebro de maneira semelhante à infecção do SNC humano. Também neste modelo, todos os compostos testa- dos mostraram cura completa sem recaída (15 mg/kg QD do Exemplo 85, 10 mg/kg QD do Exemplo 8 e 100 mg/kg QD do Exemplo 29). VII. ENSAIOS BIOLÓGICOS Cepas e Meios Parasíticos
[00365] Forma de corrente sanguínea de T. b. brucei Lister427 foi obtida do Genomics Institute da Novartis Reseach Foundation. Esta cepa foi usada para realizar ensaios de inibição de crescimento e ciné- tica de morte. T. b. gambiense STIB930 e T. b. rhodesiense STIB900 foram obtidos da Swiss TPH, foram utilizados para a realização dos ensaios de inibição do crescimento.
[00366] Os parasitas de forma de corrente sanguínea T. b. brucei Lister 427 foram continuamente passados em meio de HMI-9 formula- do a partir de meio de IMDM (Invitrogen), 10% soro fetal bovino inati- vado por calor (FBS), suplemento de meio 10% Serum Plus (SAFC Biosciences), 1 mM de hipoxantina (Sigma-Aldrich), 50 uM de ácido dissulfônico de batocuproína (Sigma-Aldrich), 1,5 mM cisteína (Sigma-
Aldrich), 1 mM de ácido pirúvico (Sigma-Aldrich), 39 pg/ml de timidina (Sigma-Aldrich), e 14 ul/l beta-mercaptoetanol (Sigma-Aldrich); todas as concentrações de componentes adicionados referem-se àquelas no meio HMI-9 completo. Os parasitas foram cultivados em meio de 10 ml de HMI-9 em frascos de cultura de tecido T75 CELL-STAR a 37ºC/5% CO.
[00367] A forma de corrente sanguínea de T. b. gambiense e T. b. rhodesiense foram também cultivadas em meios HMI-9, descritos aci- ma, mas os meios foram suplementados por 5% de soro humano e 5% FBS inativado por calor em vez de 10% de FBS.
[00368] As células de fibroblastos NIH 3T3 (ATCC) foram mantidas em meio RPMI-1640 (Life Technologies) suplementado com 10% de soro fetal bovino inativado por calor e 100 UI de penicilina/ 100 pg/ml estreptomicina a 37 ºC/ 5% CO,». Os parasitas T. cruzi Tulahuen que expressam constitutivamenteE. coli B-galactosidase foram mantidos em cultura de tecidos como uma infecção em fibroblastos NIH 3T3. Brevemente, 2 x 107 tripomastigotas T. cruzi foram usados para infec- tar 6 x 10º NIH 3T3 células crescendo em frascos de cultura de tecido T75 CELLSTAR e cultivados a 37 º*C/ 5% CO,» até que a proliferação de parasitas intracelulares lisasse as células 3T3 do hospedeiro e fo- ram liberadas no meio de cultura (tipicamente 6 a 7 dias). Durante a infecção, o meio de cultura de tecidos foi trocado a cada dois dias. O número de tripomastigotas de T. cruzi presentes em 1 ml de meio foi determinado usando um hemocitômetro. Ensaio de Inibição de Crescimento de T. brucei (T. b. brucei e T.b. gambinese)
[00369] Para determinar a potência inibitória do crescimento do composto em parasitas da corrente sanguínea T. b. brucei Lister427, 200 nL de 10 pontos, compostos diluídos em série 3 vezes em DMSO foram transferidos para os poços de placas de 384 poços de fundo só-
lido branco (Greiner Bio-One) ou por um Sistema de manuseio acústi- co de líquidos Echo 555 ou Mosquito. Then, 1 x 10º de parasitas T. b. brucei em 40 ul de meio HMI-9 foram adicionados a cada poço, e as placas foram incubadas por 48 horas a 37 ºC em incubadoras de 5% de CO». Os números de parasitas em poços de placas individuais fo- ram determinados através da quantificação da quantidade de ATP in- tracelular. O reagente de viabilidade celular luminescente CellTiter-Glo (Promega) foi adicionado aos poços da placa e o sinal de luminescên- cia dependente de ATP foi medido no leitor de placas Tecan M1000 após 30 min de incubação. Os valores de luminescência em poços com compostos foram divididos pelo valor de luminescência médio dos controles de DMSO da placa e usados para o cálculo dos valores de ICso do composto.
[00370] Um ensaio similar foi também usado para determinar ICso contra as cepas T.b. gambinese STIB930 e T. b. rhodesiense STIB900, mas a concentração inicial de células usada foi 3 X 10º parasitas/ml. Ensaio de Inibição de Crescimento de Amastigota T. cruzi
[00371] Para determinar a potência do composto em amastigotas intracelulares de T. cruzi, as células NIH 3T3 foram ressuspensas em meio RPMI-1640 sem vermelho de fenol contendo 3% de soro fetal bovino inativado pelo calor e 100 UI de penicilina/ 100 pg/ml estrepto- micina, semeado a 1,000 células/poço (40 ul) em placas de 384 poços de fundo transparente e branco (Greiner Bio-One) e incubado durante a noite a 37 ºC/5% de CO2. No dia seguinte, 100 nl de cada composto em DMSO foram transferidos para poços de placas individuais pelo sistema de manipulação de líquido acústico Echo 555. Após uma hora de incubação, 1 x 106 de tripomastigotas de T.cruzi derivados de cul- tura de tecidos, em 10 ul de meio RPMI-1640 sem vermelho de fenol suplementado com 3% de soro fetal bovino inativado pelo calor e 100 UI de penicilina/ 100 pg/ml de estreptomicina foram adicionados a ca-
da poço. As placas foram então incubadas durante 6 dias a 37 º*C/5% CO?2. Os parasitas intracelulares do T. cruzi foram quantificados me- dindo a atividade da B-galactosidase expressa pelo parasita. Dez mi- crolitros de uma solução de substrato de B-galactosidase cromogênica (0,6 mM de clorofenol vermelho-B-D-galactopiranosídeo/0,6% NP-40 em PBS; ambos os reagentes de Calbiochem) foram adicionados a cada poço e incubados por 2 h em temperatura ambiente. Após a in- cubação, a absorção foi medida a 570 nM no leitor de placas Spectra- Max M2 (Molecular Devices). Os valores de absorbância medidos em poços com compostos foram divididos pelo valor médio de absorbân- cia dos controles de DMSO da placa e usados para o cálculo dos valo- res de EC5so composto como descrito acima. Ensaio de inibição de crescimento de Leishmania donovani Axe- nic Amastigote
[00372] Parasitas amastigotas axênicos Leishmania donovani são cultivados a 37 ºC, 5% CO>2 em meio feito de RPMI 1640, 4 mM L- glutamina, 20% de FBS inativado por calor, 100 unidades/ml de penici- lina e 100 pg/ml de estreptomicina, 23 uM Ácido Fólico, 100 UM Ade- nosina, 22 mM D-glucose, 25 mM MES. O pH do meio é ajustado para 5,5 a 37 ºC usando HCl. 20 ul de meio são primeiro adicionados a pla- cas de 384 poços e 100 nL dos compostos da invenção em DMSO são adicionados aos poços das placas. Ao mesmo tempo, compostos de controle e DMSO são adicionados às placas para servirem como os controles positivo e negativo, respectivamente. 40 ul de cultura parasi- tária (9600 parasitas) são então adicionados aos poços das placas. As placas são então colocadas em incubadoras. Após o dia 2 de incuba- ção, 20 ul de Cell TiterGlo (Promega) é adicionado aos poços das pla- cas. O sinal de luminescência de cada poço é medido usando o leitor Envision (Perkin Elmer). A inibição percentual de 50%, ECso, é calcu- lada para cada um dos compostos.
[00373] Os compostos da invenção têm um ECsoof 25 UM ou me- nos, tipicamente menos que 1 um, e cerca de metade dos compostos têm um ECrso abaixo de 0,1 uM. Os compostos selecionados da inven- ção podem atrasar significativamente a proliferação de L. donovani. À eficácia inibitória dos compostos da invenção contra L. donovani axê- nicos amastigotas in vitro é fornecida na Tabela |.
[00374] Os Exemplos exemplificados divulgados abaixo foram tes- tados nos ensaios de inibição do crescimento descritos acima e encon- trados tendo atividade antiparasitária contra T. b. brucei (T.b.b), T.b. gambiense (T.b.g) T. cruzi (T.c) e L. donovani (L.d). Tipicamente, os valores de ICso de < 5 uM (5,000 nM) foram observados. Os valores IC5o resultantes são resumidos na Tabela 1 abaixo: +21 UM; 1 UM>++20,1 uM; 0,1 UuM>+++
= 2 2 = 2) = 2 2 G + + + + + + + Per + + + + + + + + + + + LQrI+ + + + + + + + + + + + = 2 2 > == 2r = 2 2
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[00375] —Consequentemente, verificou-se que os compostos da pre- sente invenção inibem o crescimento de cinetoplastídeos e, portanto, são úteis no tratamento de doenças ou distúrbios associados a cineto- plastídeos, que incluem, mas não estão limitados a, timpanossomíase humana africana e doença de Chagas.
[00376] Entende-se que os exemplos e as modalidades descritos no presente documento têm apenas propósitos ilustrativos e que vá- rias modificações ou mudanças em luz dos mesmos serão sugeridas a pessoas versadas na técnica e podem ser incluídas no espírito e al- cance deste pedido e escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes citados aqui são deste modo incorporados por referência para todos os propósitos.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (1): Rº RR o DO mm “ AS O) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoem que R', Re Rº são independentemente H, halogênio ou C1-Ca alquila; R? é independentemente selecionado dentre fenila e uma heteroarila de 5 a 6 membros que compreende átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, NRº, O, e S(O),; em que a dita fenila e heteroarila são substituídas com O a 4 Rºº; cada R* é independentemente selecionado dentre halogê- nio, CN, OH, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, C2-Cs6 alquinila, C1-Cs al- cóxi, C1-Cs haloalquila, C1-Cs haloalcóxi, C(O0)-C1-Ca alquila, e fenila; cada Rº é independentemente selecionado dentre H e C1- Ca alquila; e cada p é independentemente selecionado dentre 0, 1 e 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é fenila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado dentre Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 4-F-Ph, 2-CI- Ph, 3-CI-Ph, 4-CI-Ph, 4-Br-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 2-OMe-Ph, 3-OMe- Ph, 4-OMe-Ph, 2-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 2-CN-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph,
2-C(O)Me-Ph, 1,1'-bifenil-2-ila, 3,4-diF-Ph, 3,5-diF-Ph, 2-F-4-CI-Ph, 3- F-4-CI-Ph, 2-CI-4-F-Ph, 3-CI-4-F-Ph, 2,4-diCI-Ph, 2-CF3-4-F-Ph, 2-CF3- 5-F-Ph, 2-CN-4-F-Ph, 2-F-3-CN-Ph, 2-F-5-CN-Ph, 2-CN-4-F-Ph, 2- OMe-4-F-Ph, 2-OMe-5-F-Ph, 2-Cl-4-OMe-Ph, 2-OMe-5-CI-Ph, 2-OMe- 4-OMe-Ph, 2-OMe-5-OMe-Ph, 3-Me-4-CF3-Ph, 2-CF3-4-F-Ph, 2-CF3-4- OMe-Ph, 2-OMe-5-OCF3-Ph, 2,4,5-triF-Ph, 2-Cl-4,5-diF-Ph, 2,6-diCl- Ph, 2-CF3-Ph, 2-CI-4-CF3-Ph, 2,4-diF-Ph, e 4-etinil-Ph, em que Ph re- presenta fenila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? é piridinila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº? é selecionado dentre pirid-4-ila, 2-F-pirid-3-ila, 6-F-pirid- 3-ila, 2-F-pirid-4-ila, 3-F-pirid-4-ila, 2-Cl-pirid-3-ila, 2-Cl-pirid-4-ila, 2- CF3-pirid-4-ila, 3-Cl-pirid-4-ila, 3-CF3-pirid-4-ila, 2-CF3-pirid-3-ila, e 4- CF3-pirid-3-ila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que pelo menos um dentre R', RRou Rº é H.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracteriza- do pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula IA: o
EP OQ RA x, (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-
do pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (IB): o NÃ /=N NÓ SRA *N (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (IC): o NÃ /=N Rã SN (IC) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 7 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R*ºº é independentemente selecionado dentre —Me, -OH, -F, —Cl, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2C0F3, -OMe, -OCF3 e -O- CH2-CF3.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado dentre: 1-(2-(5-(2-(difluorometil)piridin-3-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(3-cloro-S5-(trifluorometil )piridin-4-il)isoindo- lin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(5-cloro-2-flu- oropiridin-4-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1- (2-(5-(3-cloro-2-(trifluorometil)fenil )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila; 1-(2-0x0-2-(5-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il) isoindolin-2-il)etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(6-metil-2-(tri- fluorometil)piridin-3-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbo- nitrila; 1-(2-(5-(5-fluoro-2-(trifluorometil )piridin-3-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0- etil)-1H-1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(5-fluoro-4-(trifluorometil) piridin-3-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2- (5-(2-cloro-4,6-difluorofenil )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-
carbonitrila; 1-(2-(5-(4-fluoro-2-(pirrolidin-1-il)fenil )isoindolin-2-i1)-2-0x0- etil)-1H-1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-fluoro-6-(trifluorometil) fenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2- metilpiridina-3-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(6-metóxi-2-(trifluorometil )piridin-3-i)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-cloro-3,6-difluorofenil) isoindo- lin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(3-fluoro-5- (trifluorometil)piridin-4-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-car- bonitrila; 1-(2-0x0-2-(5-(2-(trifluorometoxi)piridin-3-il )isoindolin-2-il)etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-cloro-2-(trifluorometil )piridin-3- iNisoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-0x0-2-(5- (2-(2,2,2-trifluoroetil )piridin-3-il)isoindolin-2-il)etil)- 1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; 1-(2-(5-(4-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-3-il )isoindolin-2-il)- 2-0x0€til)-1H-1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-cloro-4-fluoropiridin- 3-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(2- fluoro-4-(trifluorometil )piridin-3-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il )isoindolin-2-il)- 2-0x0€til)-1H-1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-cloro-2-fluoropiridin- 3-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(1- metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(6-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-3-il) isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-0x0-2-(5-(3- (trifluorometil)piridin-4-il )isoindolin-2-il)etil)- 1 H-1,2,4-triazol-3-carbonitri- la; —1-(2-(5-(5-fluoro-2-(trifluorometil )fenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1 H- 1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil) isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-cloro-4,5- difluorofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1- (2-(5-(4-metóxi-2-(trifluorometil )fenil )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-ciano-4-fluorofenil)isoindolin-2-i1)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-clorofenil)isoindolin-2-
i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-cloro-4-metoxife- nil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2,6- diclorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1- (2-0x0-2-(5-(2-(trifluorometil)fenil )isoindolin-2-il)etil)- 1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; — 1-(2-(5-(2-cloro-4-fluorofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1 H- 1,2, 4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2,4-diclorofenil)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-fluoro-2-(2-metoxi- etoxi)fenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2- ox0-2-(5-(2-(trifluorometoxi)fenil)isoindolin-2-il)etil)- 1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; 1-(2-(5-(5-ciano-2-fluorofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1 H- 1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil) isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(2-cianofe- nil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(3-ci- ano-2-fluorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitri- la; 1-(2-0x0-2-(5-(2,4,5-trifluorofenil )isoindolin-2-il)etil)- 1 H-1,2,4-triazol- 3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(4-cianofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-cloropiridin-3-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0- etil)- 1H-1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-il)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2- (5-(3-cloropiridin-4-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbo- nitrila; 1-(2-(5-(2-acetilfenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; 1-(2-(5-(4-fluoro-2-metoxifenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1 H- 1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(5-cloro-2-metoxifenil)isoindolin-2-il)- 2-0x0€til)-1H-1,2 4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2,4-dimetoxifenil) iso- indolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(3-cianofe- nil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2,4- difluorofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1- (2-(5-(6-fluoropiridin-3-il)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1 H-1,2,4-triazol-3-car- bonitrila; 1-(2-(5-(5-fluoro-2-metoxifenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1 H- 1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-cloro-2-fluorofenil)isoindolin-2-il)-
2-0x0€til)-1H-1,2 4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2,5-dimetoxifenil)isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(3-fluoropiri- din-4-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1 H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5- (4-metoxifenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila;
1-(2-(5-(2-metóxi-5-(trifluorometoxi)fenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1 H-
1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-fluoropiridin-4-il )isoindolin-2-i1)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-etinilfenil )isoindolin-2- i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(2-fluorofenil) isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-0x0-2-(5-(piri- din-4-il)isoindolin-2-il)etil)- 1 H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-bro- mofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5- (3-cloro-4-fluorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbo- nitrila; — 1-(2-(5-([1,1'-bifenil]-2-il )isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-tria- zol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)- 1H-1,2 4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(4-clorofenil)isoindolin-2-il)-2- oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(3,4-difluorofenil) isoin- dolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(2-fluoropi- ridin-3-il)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2- (5-(3,5-difluorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboni- trila; 1-(2-(5-(2-metoxifenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; 1-(2-0x0-2-(5-(4-(trifluorometil )fenil)isoindolin-2-il)etil)-1 H- 1,2 ,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(3-metoxifenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0- etil)-1H-1,2 4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(3-metil-4-(trifluorometil)fenil) isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-0x0-2-(5- fenilisoindolin-2-il)etil)- 1 H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(3-cloro- fenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-(5-(3- fluorofenil)isoindolin-2-il)-2-0x0etil)-1 H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2- (5-(4-fluorofenil)isoindolin-2-i1)-2-0x0etil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-0x0-2-(5-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoindolin-2-i1)etil)- 1 H-1,2,4-triazol -3-carbonitrila; — 1-(2-(5-(3-fluoro-2-(trifluorometil )fenil)isoindolin-2-il)-2-
oxoetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; — 1-(2-0x0-2-(5-(2-(trifluorometil) piridin-3-il )isoindolin-2-il)etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 1-(2-0x0-2- (5-(4-(trifluorometil)piridin-3-il )isoindolin-2-il)etil)- 1H-1,2,4-triazol-3-car- bonitrila.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um dentre os compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo, diluente ou ex- cipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 12, caracterizada pelo fato de que ainda compreende agente (ou agentes) terapêutico(s) adicional(ou adicionais).
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia, so- zinho ou, opcionalmente, em combinação com outro composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento da patologia e/ou sintomatologia de uma doença causada por um pa- rasita, sozinho ou, opcionalmente, em combinação com outro compos- to, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
16. Método para o tratamento da patologia e/ou sintomato- logia de uma doença causada por um parasita, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente que precisa de tal tra- tamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dentre os compostos, como definidos em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, sozinho ou, opcionalmente, em combinação com outro composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11,
e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
17. Método para o tratamento da patologia e/ou sintomato- logia de uma doença causada por um parasita, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro e um segun- do agentes terapêuticos, em que o primeiro agente terapêutico é um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e o segundo agente terapêutico é um outro tipo de agente terapêutico.
18. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para a fa- bricação de um medicamento para o tratamento da patologia e/ou sin- tomatologia de uma doença causada por um parasita, sozinho ou, op- cionalmente, em combinação com outro composto da presente inven- ção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.
19. Preparação combinada de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e agente (s) terapêuti- co(s) adicional(ou adicionais), caracterizada pelo fato de que é para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia.
20. Preparação combinada para uso no tratamento da pato- logia e/ou sintomatologia de uma doença causada por um parasita, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um agente (s) te- rapêutico(s) adicional(ou adicionais) para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento da patologia e/ou sintomatologia de uma do- ença causada por um parasita.
21. Composições farmacêuticas combinadas, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, métodos combinados, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, usos combinados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14, 15 ou 16, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizados pelo fato de que a doença é selecionada dentre leishmaniose, tripanossomíase humana africana e doença de Chagas.
22. Agente (ou agentes) terapêutico(s) adicional(ou adicio- nais) usado em composições farmacêuticas combinadas, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, métodos combinados, de acordo com as reivindicações 17 ou 18, usos combinados, de acordo com as reivindi- cações 14, 15 ou 16, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizados pelo fato de que são seleciona- dos de, para o tratamento de leishmaniose, antimoniato de meglumina, estibogluconato, anfotericina, Miltefosina e paromomicina; para o tra- tamento de tripanossomíase humana africana, pentamidina, suramina, melarsoprol, eflornitina, fexinidazol e SOCYX-7158; e para o tratamento da doença de Chagas, benznidazol, nifurtimox e Anfotericina b.
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