TW201922724A - 經取代之３－苯基喹唑啉－４（３ｈ）－酮及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明包括如本文所述和定義的取代的3-苯基喹唑啉-4-(3H)-酮化合物，製備所述化合物的方法，用於製備所述化合物的中間體化合物，包含所述化合物的藥物組合物和組合，以及所述化合物在製備用於治療或預防疾病的藥物組合物中的用途，特別是用於治療和/或預防呼吸道和肺部的各種炎性和纖維化疾病以及肺癌的用途，作為唯一的藥劑或與其他活性成分組合。

Description

經取代之3-苯基喹唑啉-4-(3H)-酮及其用途
本發明包括如本文所述和定義之通式(I)經取代的3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮化合物、製備所述化合物的方法、用於製備所述化合物的中間體化合物、藥物組合物和包含所述化合物的組合，和所述化合物在製備用於治療或預防疾病的藥物組合物中的用途，特別是用於治療和/或預防呼吸道和肺部的各種炎性和纖維化疾病以及肺癌，作為唯一藥劑或與其他活性成分組合的用途。
Wnt/β-連環蛋白信號傳導是一種高度進化保守的途徑，在調節多種生物發育和成體過程中發揮核心作用，如細胞命運決定，細胞極性，分裂，增殖，分化，遷移，細胞凋亡，組織再生和恆定性。Wnt/β-連環蛋白信號傳導對於各種系統的器官發生是必需的，包括心臟，肺，皮膚，腸，肌肉，骨，前列腺，腦和腎。
迄今為止至少有三種已知的Wnt信號轉導途徑：1.典型的β-連環蛋白依賴性途徑2.Ca2+依賴性非典型途徑3.平面細胞極性(PCP)非典型途徑。
目前對典型β-連環蛋白依賴性Wnt信號傳導的理解涉及許多Wnt分泌的糖蛋白/配體，其首先結合不同的捲曲蛋白(Fzd)受體和共同受體低密度脂蛋白受體相關蛋白(LRP)，從而激活整個下游級聯(Nat Rev Mol Cell Biol.2009年7月；10(7)：468-77)。支架蛋白Disheveled(Dvl)的募集促進LRP受體的磷酸化，激活並使Axin複合物與質膜上的受體結合。該過程被認為導致Axin介導的β-連環蛋白磷酸化的抑制，後者被認為是穩定β-連環蛋白的關鍵(Cell.2006年11月3日；127(3)：469-80)。儘管涉及多種效應分子、配體、受體和轉導途徑，但典型途徑的標誌包括蛋白質β-連環蛋白在細胞質中的積累及其隨後易位到細胞核中。總之，該過程導致與T細胞因子/淋巴增強因子(TCF /LEF)或幾種其他輔因子如p300和CREB結合蛋白(CBP)形成複合物，因此觸發Wnt靶基因的轉錄。
Wnt信號傳導的其他非典型途徑被認為以更不依賴β-連環蛋白的方式操作。例如，一些Wnt配體/Fzd受體已被證明可促進細胞內Ca2+釋放，從而激活激酶，如蛋白激酶C(PKC)和Ca2+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II(CamKII)(Nat Rev Immunol.2008年8月；8(8)：581-93)。淨效應涉及激活名為神經鈣蛋白的磷酸酶，隨後引發轉錄因子NF-AT的去磷酸化和核積累。此外，Wnt配體還可獨立於LRP結合Fzd受體並刺激GTP酶Rho和Rac，後者分別控制ROCK和JNK信號傳導。值得注意的是，Wnt/Ca2+和PCP非典型途徑均與典型的β-連環蛋白依賴性Wnt途徑緊密相關，並且可以根據生物學背景激活或抑制β-連環蛋白驅動的TCF信號傳導。已經報導了不同Wnt途徑之間的複雜共轉換機制和信號傳導網絡交叉對話(Nat Rev Mol Cell Biol.2010年6月；11(6)：404-13)。
調節Wnt信號轉導的不同受體、蛋白質和效應分子的細胞表現、合成和功能的遺傳擾動或改變，可能導致異常的Wnt/β-連環蛋白信號傳導。失調的Wnt/β-連環蛋白信號傳導涉及許多遺傳性疾病，病理狀況和疾病的病理生理學(Cellular Signaling 27(2015)1380-1391)。這就是為什麼描述典型Wnt/β-連環蛋白信號傳導的抑制劑用於治療廣泛的急性或慢性呼吸和心肺呼吸系統疾病的原因(Respir Res.2006 Jan 26；7：15)。
肺部組織受損(上皮，薄壁組織，血管系統)導致肺部疾病，這可能是由不同的遺傳傾向、感染性或非感染性急性和慢性刺激(包括但不限於病毒，細菌，寄生蟲，真菌，藥物，毒素，煙霧，氣溶膠，過敏原，機械損傷，輻射)造成。這導致宿主防禦，穩態控制和組織修復機制和途徑的刺激。Wnt/β-連環蛋白信號作為其中之一，控制生物過程，如：細胞-細胞粘附，炎症，免疫系統調節，幹細胞維持，再上皮化，細胞命運決定，細胞極性，分裂，增殖，分化，遷移，血管生成，細胞凋亡，上皮-間質轉化(EMT)，成纖維細胞-肌成纖維細胞分化成纖維細胞活化，結締組織合成，傷口癒合，纖維化。(Am J Respir Cell Mol Biol.2010年1月；42(1)：21-31)。如果受損組織中的穩態平衡未成功恢復，則Wnt/β-連環蛋白信號傳導的失調和異常激 活(Nat Med.2016年2月；22(2)：154-162)導致致病事件，例如失控的炎症、血管生成、細胞增殖、異常細胞週期/存活信號、纖維化(J Exp Med.2011年7月4日；208(7)：1339-1350)、腫瘤形成，最終導致器官衰竭和死亡。
使用Wnt/β-連環蛋白信號傳導抑制劑治療不同呼吸疾病的可能性已在各種囓齒動物的肺病實驗動物模型中被證實。抑制Wnt/β-連環蛋白信號傳導透過在體內和體外減弱TGF-β1和FGF-2的表現來抑制博來黴素誘導的肺纖維化(Exp Mol Pathol.2016年8月；101(1)：22-30)。施用WG/β-連環蛋白依賴性轉錄的選擇性抑制劑ICG-001導致小鼠中博來黴素誘導的肺纖維化減弱，保留上皮，而晚期給藥能夠逆轉確定的纖維化並顯著提高生存率(Proc Natl Acad Sci US A.2010 Aug 8；107(32)：14309-14)。與對照組相比，用β-連環蛋白siRNA氣管內治療顯著降低了施用博來黴素的小鼠中的β-連環蛋白表現、肺纖維化和膠原合成(Tohoku J Exp Med.2011年1月；223(1)：45-54)。此外，據報導，Wnt3a可激活肺成纖維細胞中的Wnt/β-連環蛋白信號，從而增強膠原蛋白I、波形蛋白和α-平滑肌肌動蛋白及其他促纖維化信號的表現(J Cell Physiol.2014年2月；229(2)：213-24)。XAV939(一種特異性抑制Tankyrase 1/2的小分子)抑制Wnt/β-catenin信號傳導，促進間充質乾細胞的上皮分化並修復博來黴素誘導的肺損傷(Am J Physiol Cell Physiol.2014年8月1日；307(3))：C234-44)。NSC668036是Dvl中PDZ結構域的一種有機小抑制劑，可抑制β-連環蛋白驅動的基因轉錄，並消除體外成纖維細胞中TGF-β1誘導的遷移、膠原蛋白I和α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的表現，但也顯著抑制體內肺纖維發生(Exp Cell Res.2015年2月1日；331(1)：115-22)。
通過豪豬(porcupine)抑制劑GNF6231靶向Wnt/β-連環蛋白信號傳導途徑也為皮膚和肺纖維化提供治療益處，因為它可以阻止纖維化的進展並且顯示出已確定的纖維化逆轉的證據(Ann Rheum Dis.2016年4月；76(4)：773-778)。因為纖維化肺表現出Wnt/β-連環蛋白信號傳導的異常激活(Am J Pathol.2003年5月；162(5)：1495-502)，靶向該途徑被認為是有效的治療方法。此外，基於通路的關聯研究顯示Wnt信號基因的變異導致哮喘易感性(Clin Exp Allergy.2017年5月；47(5)：618-626)，而阻斷Wnt/β-連環蛋白信號傳導導致小鼠中不同實驗性哮喘模型的減弱(Allergy.2017年4月；72 (4)：579-589；J.Asthma.2017年5月；54(4)：335-340)。Wnt/β-連環蛋白信號傳導途徑在肺血管重塑中也扮演至關重要的作用(PLoS One.2011年4月18日；6(4)：e18883)，因此抑制經典Wnt/β-連環蛋白信號傳導是一種重要的預防和/或逆轉肺動脈高血壓患者的肺血管病變之治療方法。(Drug Discov Today.2014年8月；19(8)：1270-6；Am J Physiol Cell Physiol.2014年9月1日；307(5)：C415-30；J Clin Invest。2009年9月；119(9)：2538-49)。
因此，抑制Wnt/β-連環蛋白信號傳導代表了治療各種炎性和纖維化肺和心血管疾病的有效原理。因此，本發明的一個目的是提供用於預防或治療人和動物的異常Wnt/β-連環蛋白信號傳導障礙，特別是呼吸道和肺的炎性和纖維化疾病的新化合物。
WO 2003/0334 76描述了經取代的嘧啶酮作為黑色素濃縮激素受體1(MCHR1)的拮抗劑，用於治療肥胖症、糖尿病、抑鬱症或焦慮症，WO 2008/079787尤其描述了經取代的苯基喹唑啉-4(3H)-酮作為用於治療血栓形成的受體拮抗劑之ADP，WO 2004/037176尤其描述了經取代的喹唑啉-4(3H)-酮作為用於治療血栓形成的因子Xa抑制劑，和WO 00/55153、EP 1163237 B1、US 7,008,945 B1、US 7,332,483 BB和US 7,442,704 BB描述了經取代的苯基喹唑啉-4(3H)-酮及其在治療由細胞因子介導的疾病中的用途。
發明之說明
本發明提供下式化合物
其中R1 代表氫原子、甲基或鹵素原子，R2 代表苯基或5-至10-員雜芳基， 其中苯基及任一5-至10-員雜芳基各視情況經相同或不同之一、二或三個選自下列之基團取代：鹵素原子、(C1-C4)-烷基、胺基、單-(C1-C4)-烷胺基、二-(C1-C4)-烷胺基、羥基、氰基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C1-C4)-烷氧基及三氟甲氧基，其中該(C1-C4)-烷基視情況經羥基或至多五個氟原子取代，R3 代表氫原子、甲基或鹵素原子，R4 代表選自氫原子、(C1-C4)-烷基及(C3-C6)-環烷基之基團，其中該(C1-C4)-烷基視情況經相同或不同之一或二個選自羥基、(C1-C4)-烷氧基、環丙基及視情況至多五個氟原子之基團取代，R5 代表選自氫原子及(C1-C4)-烷基之基團，但基團R4及R5中至少之一不為氫，或R4及R5與彼等連接之碳原子一起形成3-至6-員碳環或4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環視情況經一或二個(C1-C4)-烷基及視情況至多四個氟原子取代，其中該(C1-C4)-烷基視情況經至多五個氟原子取代，其中該3-至6-員碳環視情況經一或二個(C1-C4)-烷基及視情況至多四個氟原子取代，其中該(C1-C4)-烷基視情況經至多五個氟原子取代，R6 代表#-NR11R12、5-或6-員雜芳基、二-(C1-C4)-烷胺基或(C1-C4)-烷氧羰基胺基，其中# 代表α位置的碳原子與醯胺基團的羰基的連接點，R11及R12 代表(C1-C4)-烷基，其中該(C1-C4)-烷基視情況經(C1-C4)-烷氧基取代，或R11及R12與彼等連接之氮原子一起形成4-至10-員單-或雙環氮雜雜環， 其中該4-至10-員雜環視情況經相同或不同之一至二個選自羥基、(C1-C4)-烷氧基、側氧基及(C1-C4)-烷基之基團取代，其中該(C1-C4)-烷基視情況經至多五個氟原子取代，R7 代表選自三氟甲氧基、二氟甲氧基、單氟甲氧基、甲氧甲基、2,2,2-三氟乙氧基、2-甲氧乙氧基及2-羥基丙-2-基，R8 代表氫原子或氟，R9 代表氫原子或氟，R10 代表氫原子或氟，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其等混合物。
較佳為式(I)化合物，其中R1 代表氫原子、甲基或鹵素原子，R2 代表苯基或5-至10-員雜芳基，其中任一苯基及任一5-至10-員雜芳基各視情況經相同或不同之一、二或三個選自鹵素原子、(C1-C4)-烷基、胺基、單-(C1-C4)-烷胺基、二-(C1-C4)-烷胺基、羥基、氰基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C1-C4)-烷氧基及三氟甲氧基之基團取代，其中該(C1-C4)-烷基視情況經至多五個氟原子取代，R3 代表氫原子、甲基或鹵素原子，R4 代表選自氫原子、(C1-C4)-烷基及(C3-C6)-環烷基之基團，其中該(C1-C4)-烷基視情況經相同或不同之一或二個選自羥基、(C1-C4)-烷氧基、環丙基及視情況至多五個氟原子之基團取代，R5 代表選自氫原子及(C1-C4)-烷基之基團，但基團R4及R5中至少之一不為氫，或R4及R5與彼等連接之碳原子一起形成3-至6-員碳環或4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環視情況經一或二個(C1-C4)-烷基及視情況至多四個氟原子取代，其中該(C1-C4)-烷基視情況經至多五個氟原子取代， 其中該3-至6-員碳環視情況經一或二個(C1-C4)-烷基及視情況至多四個氟原子取代，其中該(C1-C4)-烷基視情況經至多五個氟原子取代R6 代表#-NR11R12、5-或6-員雜芳基、二-(C1-C4)-烷胺基或(C1-C4)-烷氧羰胺基，其中# 代表α位置的碳原子與醯胺基團的羰基的連接點，R11及R12 代表(C1-C4)-烷基，其中該(C1-C4)-烷基視情況經(C1-C4)-烷氧基取代，或R11及R12與彼等連接之氮原子一起形成4-至10-員單-或雙環氮雜雜環其中該4-至10-員雜環視情況經相同或不同之一或二個選自羥基、(C1-C4)-烷氧基、側氧基及(C1-C4)-烷基之基團取代，其中該(C1-C4)-烷基視情況經至多五個氟原子取代R7 代表選自三氟甲氧基、二氟甲氧基、單氟甲氧基、甲氧甲基、2,2,2-三氟乙氧基、2-甲氧乙氧基及2-羥基丙-2-基之基團，R8 代表氫原子或氟，R9 代表氫原子或氟，R10 代表氫原子或氟，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其等之混合物。
術語「經取代」代表指定之原子或基團上一或多個氫原子經指明基團之選擇取代，但不超過現有情況下指定原子的正常價數。取代基和/或變數的組合是允許的。
術語「視情況經取代」是指取代基的數目可以等於或不等於零。除非另有說明，否則視情況經取代的基團可以被任意多個任選的取代基取代，這可以藉由在任何可用的碳原子或雜原子上用非氫取代基取代氫原子來供應。通常，當存在時，任選的取代基的數量可以是1、2、3、4或5，特別是1、2或3。
如本文所用，術語「一個或多個」，例如，在本發明的通式(I)化合物的取代基的定義中，表示「1、2、3、4或5，特別是1、2、3或4，更特別是1、2或3，甚至更特別是1或2」。
當根據本發明的化合物中的基團被取代時，除非另有說明，否則所述基團可以是被取代基單取代的或多取代的。在本發明的範圍內，重複出現的所有基團的涵義彼此獨立。根據本發明的化合物中的基團可以被一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代。
如本文所用，側氧取代基代表氧原子，其藉由雙鍵與碳原子或硫原子鍵合。
術語「環取代基」是指與芳族或非芳族環連接的取代基，其取代環上可用的氫原子。
當在說明書中使用時，術語「包括」包括「由......組成」。
如果在本文中，任何項目被稱為「如本文所述」，則意味著它可以在本文中的任何地方提及。
本文中提到的術語具有以下涵義：術語「鹵素原子」是指氟、氯、溴或碘原子，特別是氟、氯或溴原子，甚至更特別是氟或氯。
術語「C1-C4-烷基」及「C1-C6-烷基」代表具有1、2、3或4個碳原子，和1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈飽和一價烴基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3甲基戊基、4甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基或其異構物。特別地，所述基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4-烷基」)，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基或三級丁基，更特別是1、2或3個碳原子(「C1-C3-烷基」)，例如，甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C1-C4-烷氧基」代表式(C1-C4-烷基)-O-之直鏈或支鏈飽之單價基團，其中術語「C1-C4-烷基」定義如上，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、仲丁氧基、異異氧基、三級丁氧基或其異構物。
術語「C3-C6-環烷基」及「C5-C6-環烷基」代表含有3、4、5或6個碳原子之飽和、單價、單-或雙環烴環(「C3-C6-環烷基」)。該C3-C6-環烷基為例如單環烴環，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，或雙環烴環。術語「3-至6-員環烷基」相當於「C3-C6-環烷基」。因此，「4-員環烷基」具有如「C4-環烷基」之相同意義。
術語「C3-C6-環烷基」及「C5-C6-環烷基」及「3-至6-員碳環」、「3-至7-員碳環」及「4-至6-員碳環」代表含有3、4、5、6或7個碳原子之飽和、單價、單-或雙環烴環(「C3-C6-環烷基」)。該C3-C6-環烷基為例如單環烴環，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，或雙環烴環。術語「3-至6-員碳環」相當於「C3-C6-環烷基」，因此，「4-員碳環」具有如「C4-環烷基」相同之意義。
術語「(C3-C6)-環烷基」及「C3-C8-環烷基」代表含有3、4、5、6、7或8個碳原子之飽和、單價、單-或雙環烴環(「C3-C8-環烷基」)。該C3-C8-環烷基為例如單環烴環，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，或雙環烴環，如雙環[4.2.0]辛基或八氫并環戊二烯基(octahydropentalenyl)。
術語「3-至6-員雜環」、「4-至6-員雜環」、「4-至7-員雜環」、「5-至6-員雜環」及4-至10-員雜環代表分別具有總計4至10、3至6、4至6、4至7或5至6個環原子之單環或雙環飽和雜環，其含有一或二個選自由N、O、S、SO及SO2組成之群組之環雜原子且其經由碳原子或若適當，環氮原子連接。以下可舉例如下：氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基(thiolanyl)、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、四氫噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、六氫氮呯基(hexahydroazepinyl)和六氫1,4-二氮呯基。較佳為氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基，四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基和嗎福啉基。
術語「3-至6-員氮雜雜環」、「4-至6-員氮雜雜環」、「5-至6-員氮雜雜環」及4-至10-員氮雜雜環代表具有共計4至10、3至6、4至6或5至6之環原子之單環或雙環飽和雜環，其含有氮原子且其可另外含有一或二個進一步選自由N、O、S、SO及SO2組成之群組之環雜原子及經由環氮原子連接。
該氮雜雜環，不限於此，可為4-員環，如吖呾基(azetidinyl)，氧呾基(oxetanyl)或硫呾基(thietanyl)，例如；或5員環，例如四氫呋喃基，1,3-二氧戊環基，硫雜環戊烷基(thiolanyl)，吡咯啶基，咪唑啶基，吡唑啶基，1,1-二氧代硫雜環戊烷基，1,2-唑啶基，1,3-唑啶基或1,3-噻唑啶基，例如；或6員環，例如四氫哌喃基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎福啉基，二噻烷基(dithianyl)，硫代嗎福啉基，哌嗪基，1,3-二烷基，1,4-二烷基或1,2-嗪基，例如，或7員環，例如氮雜環庚烷基(azepanyl)，例如，1,4-二氮雜環庚烷基或1,4-氧雜環庚烷基，1,4-氧氮雜環庚烷-4-基，1,4-二氮雜環庚烷-1-基。所述雙環雜環烷基不限於此，可以是氮雜雙環[2.2.1]庚基，氮雜雙環[2.2.1]庚基，噻氮雜雙環[2.2.1]庚基，二氮雜雙環[2.2.1]庚基，氮雜雙環[ ]2.2.2]辛基，二氮雜雙環[2.2.2]辛基，氧氮雜雙環[2.2.2]辛基，噻氮雜雙環[2.2.2]辛基，氮雜雙環[3.2.1]辛基，二氮雜雙環[3.2.1]辛基，氮雜雙環[3.2.1]辛基，噻氮雜雙環[3.2.1]辛基，氮雜雙環[3.3.1]壬基，二氮雜雙環[3.3.1]壬基，氮雜雙環[3.3.1]壬基，噻氮雜雙環[3.3.1]壬基，氮雜雙環[4.2.1]壬基，二氮雜雙環[4.2.1]壬基，氮雜雙環[4.2.1]壬基，噻氮雜雙環[4.2.1]壬基，氮雜雙環[3.3.2]癸基，二氮雜雙環[3.3.2]癸基，氮雜雙環[3.3.2]癸基，噻氮雜雙環[3.3.2]癸基，氮雜雙環[4.2.2]癸基，6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基，2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基，8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基，2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基，2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基，3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基，2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基，3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3]0.1]壬-7-基，3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基，
術語「5-至6-員雜芳基」、「5-或6-員雜芳基」及「5-至10-員雜芳基」代表具有共計5至6、5或6或5至10個環原子之單-或視情況之雙環芳族雜環(雜芳族)，其含有至多三個相同或不同之選自由N、O及/或S組成之群組的環雜原子及經由環碳原子或視情況經由環氮原子連接。通過舉例可提及以下：呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，唑基，異唑基，異噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，吡啶基，吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，三嗪基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，苯並唑基，苯並噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，異喹啉基，萘基乙炔基(naphthyridinyl)，喹唑啉基，喹喔啉基(quinoxalinyl)，酞嗪基，吡唑並[3,4-b] 吡啶基。雜芳基在本發明的上下文中較佳代表單環芳族雜環(雜芳族)，其具有總共5或6個環原子，其含有最多三個相同或不同的選自由N、O和S組成之群組的環雜原子，及經由環碳原子或如合適，環氮原子連接。通過舉例和較佳方式可提及以下：呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，唑基，異唑基，異噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，吡啶基，吡啶基，噠嗪基，吡嗪基和三嗪基。
在本發明的上下文中，單-(C1-C4)-烷胺基是指具有一個含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基的胺基，例如：甲基胺基，乙基胺基，正丙胺基，異丙基胺基，正丁基胺基和三級丁基胺基。
在本發明的上下文中，二-(C1-C4)-烷胺基是指具有二個相同或不同之各含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基的胺基，例如：N,N-二甲基胺基，N,N-二乙基胺基，N-乙基-N-甲基胺基，N-甲基-N-正丙基胺基，N-異丙基-N-甲基胺基，N-異丙基-N-正丙基胺基，N,N-二異丙基胺基，N-正丁基-N-甲基胺基及N-三級丁基-N-甲基胺基。
在本發明的上下文中，(C1-C4)-烷基羰基是指具有一個含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其經由羰基[-C(=O)-]結合至分子之其餘部分，例如乙醯基，丙醯基，正丁醯基，異丁醯基，正戊醯基及三甲基乙醯基(三甲基乙醯基)。
在本發明的上下文中，(C1-C4)-烷氧羰基是指具有一個含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其經由羰基[-C(=O)-]結合至分子之其餘部分，例如：甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，及三級丁氧基羰基。
在本發明的上下文中，單-(C1-C4)-烷胺基羰基是指經由羰基[-C(=O)-]結合至分子之其餘部分之胺基且其具有一個含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基，例如：甲基胺基羰基，乙基胺基羰基，正丙基胺基羰基，異丙基胺基羰基，正丁基胺基羰基，及三級丁基胺基羰基。
在本發明的上下文中，二-(C1-C4)-烷胺基羰基是指經由羰基[-C(=O)-]結合至分子之其餘部分之胺基且其具有二個相同或不同之各含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基，例如：經由羰基[-C(=O)-]結合至分子之 其餘部分之胺基且其具有一個含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基，例如：N,N-二甲基胺基羰基，N,N-二乙基胺基羰基，N-乙基-N-甲基胺基羰基，N-甲基-N-正丙基胺基羰基，N-異丙基-N-甲基胺基羰基，N,N-二異丙基胺基羰基，N-正丁基-N-甲基胺基羰基，及N-三級丁基-N-甲基胺基羰基。
在本發明的上下文中，側氧基取代基是指氧原子，其經由雙鍵結合至碳原子。
通常，且除非另有提及，雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能之異構物形式，如：互變異構物及關於與分子其餘部分之連接點的位置異構物。因此，對於一些說明性的非限制性實例，術語吡啶基包括吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基；或術語噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
術語「C1-C4」，如本文中所用，例如，在「C1-C4-烷基」或「C1-C4-烷氧基」的定義的上下文中，「烷基」是指具有1至4個有限數之碳原子數，即1、2、3或4個碳原子的烷基。
術語「C1-C6」，如本文中所用，例如，在「C1-C6-烷基」的定義的上下文中，「烷基」是指具有1至6個有限數之碳原子數，即1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。
此外，如本文所用，術語「C3-C6」，如本文中所用，例如，在「C3-C6-環烷基」的定義的上下文中，「烷基」是指具有3至6個有限數的碳原子，即3、4、5或6個碳原子的環烷基。
此外，如本文所用，術語「C3-C8」，如本文中所用，例如，在「C3-C8-環烷基」的定義的上下文中，「烷基」是指具有3至8個碳原子的有限數目的環烷基，即3、4、5、6、7或8個碳原子。
當記載一範圍數值時，所述範圍包括所述範圍內的每個值和子範圍。
例如：「C1-C4」包括C1、C2、C3、C4、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C4、C2-C3及C3-C4；「C1-C3」包括C1、C2、C3、C1-C3、C1-C2及C2-C3；「C2-C4」包括C2、C3、C4、C2-C4、C2-C3及C3-C4； 「C3-C6」包括C3、C4、C5、C6、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5及C5-C6；如本文所用，術語「離去基團」是指在化學反應中作為穩定物質取代鍵合電子的原子或原子團。特別地，這種離去基團選自包含下列之基團：鹵化物，特別是氟化物，氯化物，溴化物或碘化物，(甲基磺醯基)氧基(甲磺醯基(酯)，Ms)，[(三氟甲基)磺醯基]氧基(三氟甲磺酸基/(酯)，Tf)，[(九氟丁基)磺醯基]氧基(九氟丁基磺酸酯(nonaflate)，Nf)，(苯磺醯基)氧基，[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基，[(4-溴苯基)磺醯基]氧基，[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基，[(2硝基苯基)磺醯基]氧基，[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基，[(2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基]氧基，[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基，[(4-三級丁基苯基)磺醯基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺醯基]氧基。
通式(I)的化合物可以作為同位素變體存在。因此，本發明包括通式(I)化合物的一種或多種同位素變體，特別是通式(I)的含氘化合物。
術語化合物或試劑的「同位素變體」定義為表現出構成這種化合物的一種或多種同位素的非天然比例的化合物。
術語「通式(I)化合物的同位素變體」定義為通式(I)化合物，其表現出構成這種化合物的一種或多種同位素的非天然比例。
表述「非天然比例」是指這種同位素的比例高於其天然豐度。在本文下適用的同位素的天然豐度描述於“Isotopic Compositions of the Elements 1997”,Pure Appl.Chem.,70(1),217-235,1998。
這種同位素的實例包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯，溴和碘的穩定和放射性同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。
關於本文所述病症的治療和/或預防，通式(I)化合物的同位素變體較佳含有氘(“通式(I)的含氘化合物”)。其中摻入一種或多種放射性同位素如3H或14C的通式(I)化合物的同位素變體是有用的，例如在藥物和/或受質組織分佈研究中。這些同位素特別較佳，因為它們易於摻入和檢測。正電子發射同位素如18F或11C可以摻入通式(I)的化合物中。通式(I)化合物 的這些同位素變體可用於體內影像應用。含氘和含13C的通式(I)化合物可用於臨床前或臨床研究中的質譜分析。
通式(I)化合物的同位素變體通常可以通過本領域技術人員已知的方法製備，例如本文方案和/或實施例中描述的方法，通過用試劑取代所述試劑的同位素變體，較佳用於含氘試劑。取決於所需的氘化位點，在某些情況下，來自D2O的氘可以直接摻入化合物中或摻入可用於合成這些化合物的試劑中(Esaki等，Tetrahedron,2006,62,10954；Esaki et al.,Chem.Eur.J.,2007,13,4052)。氘氣也是將氘摻入分子中的有用試劑。催化氘代烯鍵(H.J.Leis等，Curr.Org.Chem.,1998,2,131；J.R.Morandi等，J.Org.Chem.,1969,34(6),1889)和炔鍵(N.H.Khan，J.Am.Chem.Soc.，1952,74(12)，3018；S.Chandrasekhar等，Tetrahedron Letters，2011,52,3865)是摻入氘的快速途徑。在氘氣存在下的金屬催化劑(即Pd，Pt和Rh)可用於在含烴官能團中直接交換氘氫(J.G.Atkinson等，美國專利3966781)。各種氘代試劑和合成結構單元可從公司商購獲得，例如C/D/N Isotopes，Quebec，Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.，Andover，MA，USA；和CombiPhos觸媒s，Inc.，Princeton，NJ，USA。關於氘-氫交換的現有技術的進一步信息例如記載於Hanzlik等，J.Org.Chem.55,3992-3997,1990；R.P.Hanzlik等，Biochem.Biophys.Res.Commun.160,844,1989；P.J.Reider等，J.Org.Chem.52,3326-3334,1987；M.Jarman等，Carcinogenesis 16(4),683-688,1995；J.Atzrodt等，Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,7744；K.Matoishi等，Chem.Commun.2000,1519-1520；K.Kassahun等，WO2012/112363中。
術語「含氘的通式(I)化合物」定義為通式(I)的化合物，其中一個或多個氫原子被一個或多個氘原子取代，其中通式(I)化合物的每個氘代位置的氘豐度高於氘的天然豐度，約為0.015%。特別地，在通式(I)的含氘化合物中，通式(I)化合物的每個氘代位置處的氘的豐度高於10%，20%，30%，40%，50%，60%。在所述位置，%，70%或80%，較佳高於90%，95%，96%或97%，甚至更較佳高於98%或99%。可以理解，每個氘化位置的氘豐度與其他氘化位置的氘豐度無關。
將一個或多個氘原子選擇性地摻入通式(I)的化合物中可改變物理化學性質(例如酸度[C.L.Perrin，等，J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490；A.Streitwieser等，J.Am.Chem.Soc.,1963,85,2759；]，鹼度[C.L.Perrin等，Am.Chem.Soc.,2005,127,9641；C.L.Perrin，等，J.Am.Chem.Soc.,2003,125,15008；C.L.Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry,44,144]，親脂性[B.Testa等，Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])及/或分子之代謝態樣及可能造成母體化合物對代謝物之比例或形成之代謝物量之變化。這些變化可能導致某些治療優勢，因此在某些情況下可能是較佳的。據報導，在代謝物比例發生變化的情況下，代謝和代謝轉換率降低(A.E.Mutlib等，Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102；D.J.Kushner等，Can.J.Physiol.Pharmacol.,1999,77,79)。母體藥物和代謝物暴露的這些變化對於通式(I)的含氘化合物的藥效學，耐受性和功效可能具有重要的後果。在一些情況下，氘取代減少或消除了不希望的或有毒的代謝物的形成，並增強了所需代謝物的形成(如Nevirapine：A.M.Sharma等，Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；Efavirenz：A.E.Mutlib等，Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其他情況下，氘化的主要作用是降低全身清除率。結果，化合物的生物半衰期增加。潛在的臨床益處包括能夠維持類似的全身暴露，峰值水平降低，谷值增加。這可能導致較低的副作用和增強的功效，這取決於特定化合物的藥物動力學/藥效學關係。ML-337(C.J.Wenthur等，J.Med.Chem.,2013,56,5208)與Odanacatib(K.Kassahun等，WO2012/112363)為氘效用之例子。還報導了其他例子，其中降低的代謝速率導致藥物暴露增加而不改變全身清除率(如Rofecoxib：F.Schneider等，Arzneim.Forsch./Drug.Res.,2006,56,295；Telaprevir：F.Maltais等，J.Med.Chem.,2009,52,7993)。顯示出這種效果的氘代(Deuterated)藥物可能具有減少的劑量要求(例如，較低的劑量數量或較低的劑量以實現期望的效果)和/或可以產生較低的代謝物負荷。
通式(I)的化合物可具有多個潛在的代謝攻擊位點。為了優化上述對物理化學性質和代謝態樣的影響，可以選擇具有一種或多種氘-氫交換的特定模式的通式(I)的含氘化合物。特別地，通式(I)的含氘化合物的氘原子與 碳原子連接和/或位於通式(I)化合物的那些位置，它們是代謝酶的攻擊位點，例如細胞色素P450。
在另一個實施方案中，本發明涉及通式(I)的含氘化合物，其具有1、2、3或4個氘原子，特別是具有1、2或3個氘原子。
當本文使用複數形式的化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物等時，這也意指單一化合物，鹽、多晶型物、異構物、水合物、溶劑合物等。
「穩定化合物」或「穩定結構」是指足夠穩固以從反應混合物中分離至有用純度並配製成有效治療劑的化合物。
本發明化合物視情況包含一個或多個不對稱中心，這取決於所需各種取代基的位置和性質。有可能一個或多個不對稱碳原子以(R)或(S)構型存在，這可以在單個不對稱中心的情況下產生外消旋混合物，在多個不對稱中心的情況下可以產生非對映異構物混合物。在某些情況下，由於圍繞給定鍵的旋轉受限，也可能存在不對稱性，例如，中心鍵鄰接指定化合物的兩個取代的芳環。
較佳的化合物是產生更理想的生物活性的化合物。分離的，純的或部分純化的異構物和本發明化合物的外消旋或非對映異構物混合物也包括在本發明的範圍內。這些材料的純化和分離可以通過本領域已知的標準技術完成。
光學異構物可以通過根據常規方法拆分外消旋混合物來獲得，例如，通過使用光學活性酸或鹼形成二立體異構物鹽或形成共價非對映異構物。合適的酸的實例是酒石酸，二乙醯基酒石酸，二甲苯醯基酒石酸和樟腦磺酸。可以通過本領域已知的方法，例如通過層析法或分級結晶，基於它們的物理和/或化學差異將二立體異構物的混合物分離成它們各自的非對映異構物。然後從分離的非對映物鹽中釋放出光學活性的鹼或酸。用於分離光學異構物的不同方法包括使用手性層析法(例如，使用手性相的HPLC管柱)，使用或不使用常規衍生化，最佳選擇以最大化對映物的分離。使用手性相的合適的HPLC管柱是可商購的，例如由Daicel製造的那些，例如Chiracel OD和Chiracel OJ，以及許多其他常規可選擇的。酶促分離，有或沒有衍生化，也是有用的。同樣可以通過使用光學活性原料的手性合成來獲得本發明的光學活性化合物。
為了區分不同類型的異構物，參考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括本發明化合物的所有可能的立體異構物，作為單個立體異構物，或作為所述立體異構物的任何混合物，例如，以任何比例之(R)-或(S)-異構物。分離單個立體異構物，例如，本發明化合物的單一對映異構物或單一非對映異構物可通過任何合適的現有技術方法實現，例如層析法，尤其是手性層析法。
此外，本發明化合物可以互變異構物的形式存在。例如，任何含有咪唑並吡啶部分作為雜芳基的本發明化合物可以作為1H互變異構物，或3H互變異構物，或者甚至是二互變異構物的任何量的混合物存在，即：
本發明包括本發明化合物的所有可能的互變異構物，作為單一互變異構物，或任何比例的互變異構物的任何混合物。
本發明還包括本發明化合物的有用形式，例如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽，特別是藥學上可接受的鹽和/或共沉澱物。
本發明化合物可以以水合物或溶劑合物形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑，特別是水、甲醇或乙醇，作為化合物晶格的結構元素。極性溶劑，特別是水的量可以以化學計量比或非化學計量比存在。在化學計量的溶劑合物的情況下，例如，分別是水合物、半-、(半-)、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物是可能的。本發明包括所有這些水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物可以以游離形式存在，例如，作為游離鹼，或作為游離酸，或作為兩性離子，或以鹽的形式存在，特別是作為游離酸存在。所述鹽可以是任何鹽，有機或無機加成鹽，特別是任何藥學上可接受的有機或無機加成鹽，其通常用於製藥中，或者用於例如分離或純化本發明化合物。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的無機或有機酸加成鹽，例如，參見S.M.Berge，等，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物的合適的藥學上可接受的鹽可以是，例如，鏈或環帶有氮原子的本發明化合物的酸加成鹽，例如，它是足夠鹼性的，例如，與無機酸的酸加成鹽，或「礦酸」，例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，胺基磺酸，二元硫酸，磷酸或硝酸，或與有機酸，如甲酸，乙酸，乙醯乙酸，丙酮酸，三氟乙酸，丙酸，丁酸，己酸，庚酸，十一烷酸，月桂酸，苯甲酸，水楊酸，2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸，樟腦(camphoric)酸，肉桂酸，環戊烷丙酸，二葡萄糖，3-羥基-2-萘甲酸，菸鹼酸，撲酸，果膠酯酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，2-羥基乙磺酸，衣康酸，三氟甲磺酸，十二烷基硫酸，乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，甲磺酸，2-萘磺酸，萘磺酸，樟腦磺酸酸，檸檬酸，酒石酸，硬脂酸，乳酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，己二酸，海藻酸，馬來酸，富馬酸，D-葡萄糖酸，扁桃酸，抗壞血酸，葡庚糖酸，甘油磷酸，天冬胺酸，磺基水楊酸或硫氰酸，例如。
此外，本發明化合物的另一種合適的藥學上可接受的鹽是足夠酸性的鹽，是鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，鹼土金屬鹽，例如鈣，鎂或鍶鹽，或鋁或鋅鹽，或由氨或含有1至20個碳原子的有機一級、二級或三級胺衍生的銨鹽，如乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二異丙胺，單乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環己基胺，二甲胺基乙醇，二乙胺基乙醇，三(羥甲基)胺基甲烷，普魯卡因，二芐胺，N-甲基嗎啉，精胺酸，賴胺酸，1,2-乙二胺，N-甲基哌啶，N-甲基-葡萄糖胺，N,N-二甲基-葡萄糖胺，N-乙基-葡萄糖胺，1,6-己二胺，葡萄糖胺，肌胺酸，絲胺醇，2-胺基-1,3-丙二醇，3-胺基-1,2-丙二醇，4-胺基-1,2,3-丁三醇，或具有1至20個碳原子的季銨離子的鹽，如四甲基銨，四乙基銨，四(正丙基)銨，四(正丁基)銨，N-芐基-N,N,N-三甲基銨，膽鹼或苯扎氯銨。
根據第一方面的較佳實施方案，本發明包括上述通式(I)，(IC)化合物的藥學上可接受的鹽，其為鹼金屬鹽，特別是鈉鹽或鉀鹽，或衍生自有機三級胺，特別是膽鹼的銨鹽。
本領域技術人員將進一步認識到，所請化合物的酸加成鹽可以通過化合 物與合適的無機或有機酸通過許多已知方法中的任何一種反應來製備。或者，本發明的酸性化合物的鹼金屬和鹼土金屬鹽通過各種已知方法使本發明化合物與適當的鹼反應來製備。
本發明包括本發明化合物的所有可能的鹽，作為單一鹽，或任何比例的所述鹽的任何混合物。
在本文中，特別是在實驗部分中，對於合成中間體和本發明的實施例，當提及化合物與相應的鹼或酸形成鹽形式時，所述鹽形式的精確化學計量組成，在大多數情況下，通過各自的製備和/或純化方法獲得的是未知的。
除非另有說明，否則化學名稱或與鹽有關的結構式的後綴，例如“鹽酸鹽”，“三氟乙酸鹽”，“鈉鹽”或“x HCl”，“x CF3COOH”，“x Na+”，均值鹽形式，其鹽形式的化學計量未指定。
這類似地適用於其中通過所述製備和/或純化方法獲得合成中間體或其實施例化合物或其鹽作為溶劑合物(例如水合物)的情況，其具有(如果定義的)未知的化學計量組成。
如本文所用，術語「體內可水解的酯」是指含有羧基或羥基的本發明化合物的體內可水解的酯，例如在人體或動物體內水解以產生的藥學上可接受的酯。母體酸或醇。適用於羧基的藥學上可接受的酯包括例如烷基、環烷基及視情況經取代之苯烷基，特別是苄酯、C1-C6烷氧基甲酯，如甲氧甲基、C1-C6烷醯氧基甲基酯，如三甲基乙醯基甲基、酞基酯、C3-C8環烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯，如1-環己基羰基氧基乙基；1,3-二氧雜環戊烯(dioxolen)-2-甲基(only)甲酯，如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-甲基甲酯；及C1-C6-烷氧羰基氧基乙基酯，如1-甲氧基羰基氧基乙基，所述酯可以在本發明化合物的任何羧基上形成。
含有羥基的本發明化合物的體內可水解的酯包括無機酯，例如磷酸酯和α-醯氧基烷基醚和相關化合物，其通過體內酯分解的水解得到母體羥基。α-醯氧基烷基醚的實例包括乙醯氧基甲氧基和2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。用於體內羥基的可水解的酯形成基團之選擇包括烷醯基，苯甲醯基，苯乙醯基和取代的苯甲醯基和苯基乙醯基，烷基碳基酯(得到烷基碳酸酯)，二烷基 胺基甲醯基和N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺基甲醯基(給予胺基甲酸酯)，二烷基胺基乙醯基和羧基乙醯基。本發明包括所有這些酯。
此外，本發明包括本發明化合物的所有可能的結晶形式或多晶型物，可以是任何比例的單一多晶型物，或多於一種多晶型物的混合物。
此外，本發明還包括根據本發明的化合物的前驅藥。術語「前驅藥」在此表示化合物，其本身可以是生物活性的或無活性的，但在它們在體內的停留時間內轉化(例如代謝或水解)成本發明的化合物。
較佳的式(I)化合物，其中R1 代表氫原子或氟，R2 代表下式基團， 其中# 代表連接至喹唑啉-4(3H)-酮核心之點，R13、R18、R22及R26 代表氫原子、鹵素原子、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、胺基、羥基或氰基，R14、R19、R23及R27 代表氫原子、鹵素原子、(C1-C4)-烷基、胺基、羥基、氰基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C1-C4)-烷氧基、二氟烷氧基或三氟甲氧基，其中該(C1-C4)-烷基視情況經至多三個氟原子取代，R15、R20及R24 代表氫原子、(C1-C4)-烷氧羰基、胺基或羥基，R16、R25及R28代表氫原子、鹵素原子、(C1-C4)-烷基、胺基、羥基、氰基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，其中該(C1-C4)-烷基視情況經至多三個氟原子取代，R17、R21及R29 代表氫原子、鹵素原子、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、胺基、羥基或氰基，或 1H-吡唑-4-基，其中1H-吡唑-4-基視情況經，相同或不同，一或二個選自(C1-C4)-烷基、三氟甲基、二氟甲基、胺基、羥基與氰基之基團取代，R3 代表氫原子或氟，R4 代表選自氫原子、甲基與乙基之基團，R5 代表選自氫原子、甲基與乙基之基團，但基團R4與R5中至少之一不為氫，或R4及R5與其所連接之碳原子一起形成環丙基環、環丁基環或氧呾環，R6 代表嗎福啉-4-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基、4-甲基哌-1-基、4-乙基哌-1-基、4-環丙基哌-1-基、4-異丙基哌-1-基、4-異丁基哌-1-基、6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-乙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-環丙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-異丙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-異丁基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-異丁基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-環丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-環丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-異丁基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、5-異丁基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、5-環丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、7-甲基-3,7-二雜雙環[3.3.1]壬-3-基、7-乙基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基、7-環丙基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、7-異丙基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、7-異丁基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基，4-甲基-1,4-二氮雜環庚(diazepan)-1-基、4-乙基-1,4- 二氮雜環庚-1-基、4-環丙基-1,4-二氮雜環庚-1-基、4-異丙基-1,4-二氮雜環庚-1-基、4-異丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基或(C1-C4)-烷氧羰基胺基，其中嗎福啉-4-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基、4-甲基哌-1-基、4-乙基哌-1-基、4-環丙基哌-1-基、4-異丙基哌-1-基、4-異丁基哌-1-基、6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-乙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-環丙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-異丙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-異丁基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-異丁基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-環丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-環丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-異丁基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、5-異丁基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、5-環丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、7-甲基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、7-乙基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基，1,4-氧氮雜環庚-4-基、7-環丙基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、7-異丙基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、7-異丁基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基、4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基、4-乙基-1,4-二氮雜環庚-1-基、4-環丙基-1,4-二氮雜環庚-1-基、4-異丙基-1,4-二氮雜環庚-1-基、4-異丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基視情況經相同或不同，一或二個選自羥基、甲基、二氟甲基與三氟甲基之基團取代，R7 代表選自三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧甲基、2,2,2-三氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基與2-羥基丙-2-基之基團，R8 代表氫原子或氟，R9 代表氫原子或氟，R10 代表氫原子或氟， 或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
亦較佳的式(I)化合物，其中R1 代表氫原子或氟，R2 代表下式基團， 其中# 代表連接至喹唑啉-4(3H)-酮核心之點，R13、R18、R22及R26 代表氫原子、氟或甲基，R14、R19、R23及R27 代表氫原子、氯、氟、(C1-C4)-烷氧羰基或甲基，R15、R20及R24 代表氫原子、(C1-C4)-烷氧羰基或胺基，R16、R25及R28 代表氫原子，R17及R21 代表氫原子，R29 代表氫原子、氟或甲基，或1-甲基-1H-吡唑-4-基，R3 代表氫原子或氟，R4 代表選自氫原子與甲基之基團，R5 代表選自氫原子與甲基之基團，但R4及R5中至少之一不為氫，或R4及R5與其連接之碳原子一起形成環丙基環，R6 代表嗎福啉-4-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-甲基哌-1-基、6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、 7-甲基-3,7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基、4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基或(C1-C4)-烷氧羰基胺基，其中嗎福啉-4-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-甲基哌-1-基、6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、7-甲基-3,7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基、4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基或1,4-氧氮雜環庚-4-基視情況經甲基取代，R7 代表選自三氟甲氧基、二氟甲氧基與甲氧甲基之基團，R8 代表氫原子，R9 代表氫原子，R10 代表氫原子，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
還特別較佳的式(I)化合物，其中R1 代表氫原子或氟，R2 代表下式基團， 其中# 代表連接至喹唑啉-4(3H)-酮核心之點，R13及R18 代表氫原子、氟或甲基，R14及R19 代表氫原子、氯、氟、(C1-C4)-烷氧羰基或甲基，R15及R20 代表氫原子、(C1-C4)-烷氧羰基或胺基，R16 代表氫原子，R17及R21 代表氫原子，R3 代表氫原子或氟，R4 代表選自氫原子與甲基之基團，R5 代表選自氫原子與甲基之基團， 但R4及R5中至少之一不為氫，或R4及R5與其連接之碳原子一起形成環丙基環，R6 代表嗎福啉-4-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-甲基哌-1-基、6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、7-甲基-3,7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基、4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基或(C1-C4)-烷氧羰基胺基，其中嗎福啉-4-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-甲基哌-1-基、6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、7-甲基-3,7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基或4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基視情況經甲基取代，R7 代表選自三氟甲氧基、二氟甲氧基與甲氧甲基之基團，R8 代表氫原子，R9 代表氫原子，R10 代表氫原子，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
還特別較佳的式(I)化合物，其中R1 代表氫原子或氟，R2 代表下式基團， 其中# 代表連接至喹唑啉-4(3H)-酮核心之點，R13及R18 代表氫原子、氟或甲基，R14及R19 代表氫原子、氯、氟、(C1-C4)-烷氧羰基或甲基， R15及R20 代表氫原子、(C1-C4)-烷氧羰基或胺基，R16 代表氫原子，R17及R21 代表氫原子，但R13、R14、R15中不多於一者不為氫，但R18、R19及R20中不多於一者不為氫，R3 代表氫原子或氟，R4 代表選自氫原子與甲基之基團，,R5 代表選自氫原子與甲基之基團，但基團R4及R5中至少之一不為氫，或R4及R5與其連接之碳原子一起形成環丙基環，R6 代表嗎福啉-4-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-甲基哌-1-基、6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、7-甲基-3,7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基、4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基或(C1-C4)-烷氧羰基胺基，其中嗎福啉-4-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-甲基哌-1-基、6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、7-甲基-3,7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基或4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基視情況經甲基取代，R7 代表選自三氟甲氧基、二氟甲氧基與甲氧甲基之基團，R8 代表氫原子，R9 代表氫原子，R10 代表氫原子，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
較佳的式(I)化合物，其中R1 代表氫原子， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
較佳其中的式(I)化合物，其中R1 代表氟，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
亦較佳的式(I)化合物，其中R2 代表下式基團， 其中# 代表連接至喹唑啉-4(3H)-酮核心之點，R13及R18 代表氫原子、氟或甲基，R14及R19 代表氫原子、氯、氟、(C1-C4)-烷氧羰基或甲基，R15及R20 代表氫原子，(C1-C4)-烷氧羰基或胺基，R16 代表氫原子，R17及R21 代表氫原子，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
較佳的式(I)化合物，其中R2 代表下式基團， 其中# 代表連接至喹唑啉-4(3H)-酮核心之點，R13及R18 代表氫原子、氟或甲基，R14及R19 代表氫原子、氯、氟、(C1-C4)-烷氧羰基或甲基，R15及R20 代表氫原子、(C1-C4)-烷氧羰基或胺基，R16 代表氫原子，R17及R21 代表氫原子， 但R13、R14、R15中不多於一者不為氫，但R18、R19及R20中不多於一者不為氫，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
較佳的式(I)化合物，其中R2 代表下式基團， 其中# 代表連接至喹唑啉-4(3H)-酮核心之點，R13 代表氫原子、氟或甲基，R14 代表氫原子、氯、氟、(C1-C4)-烷氧羰基或甲基，R15 代表氫原子，R16 代表氫原子，R17 代表氫原子，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
較佳的式(I)化合物，其中R2 代表下式基團， 其中# 代表連接至喹唑啉-4(3H)-酮核心之點，R13 代表氫原子、氟或甲基，R14 代表氫原子、氯、氟、(C1-C4)-烷氧羰基或甲基，R15 代表氫原子，R16 代表氫原子， R17 代表氫原子，但R13及R14中不多於一者不為氫，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
較佳的式(I)化合物，其中R2 代表下式 其中# 代表連接至喹唑啉-4(3H)-酮核心之點，R18 代表氫原子、氟或甲基，R19 代表氫原子，氯、氟、(C1-C4)-烷氧羰基或甲基，R20 代表氫原子、(C1-C4)-烷氧羰基或胺基，R21 代表氫原子，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
較佳的式(I)化合物，其中R2 代表下式基團， 其中# 代表連接至喹唑啉-4(3H)-酮核心之點，R18 代表氫原子、氟或甲基，R19 代表氫原子、氯、氟、(C1-C4)-烷氧羰基或甲基，R20 代表氫原子、(C1-C4)-烷氧羰基或胺基，R21 代表氫原子，但R18、R19及R20中不多於一者不為氫，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
較佳的式(I)化合物， R3 代表氫原子，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
較佳的式(I)化合物，其中R3 代表氟，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
較佳的式(I)化合物，其中R4 代表選自氫原子與甲基之基團，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
較佳的式(I)化合物，其中R5 代表選自氫原子與甲基之基團，但基團R4及R5中至少之一不為氫，或R4及R5與其連接之碳原子一起形成環丙基環，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
較佳的式(I)化合物，其中R5 代表選自氫原子與甲基之基團，但基團R4及R5中至少之一不為氫，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
較佳的式(I)化合物，其中R4及R5與其連接之碳原子一起形成環丙基環，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
亦較佳的式(I)化合物，其中R6 代表嗎福啉-4-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-甲基哌-1-基、6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、7-甲基-3,7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基、4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基或(C1-C4)-烷氧羰基胺基，其中嗎福啉-4-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-甲基哌-1-基、6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、 8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、7-甲基-3,7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基或4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基視情況經甲基取代，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。較佳的式(I)化合物，其中R6 代表嗎福啉-4-基或4-甲基哌-1-基，其中嗎福啉-4-基或4-甲基哌-1-基視情況經甲基取代，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽，及其混合物。
在第一方面的特定進一步的實施方案中，本發明在標題「本發明第一方面的進一步的實施方案」下涵蓋兩個或更多個上述實施方案的組合。
本發明包括上述通式(I)化合物在本發明任何實施方案或方面內的任何亞組合。
本發明包括下文本文實施例部分中公開的通式(I)化合物。
根據第二方面，本發明包括製備如上定義的通式(I)化合物的方法，所述方法包括步驟
[A]使通式(II)之中間體化合物 其中R1、R3、R7、R8、R9及R10如上述通式(I)化合物所定義，及，X 代表氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯，在適當惰性溶劑存在下與通式(III)化合物反應 其中R4及R5如上述通式(I)化合物所定義， 藉此取得通式(IV)化合物 其中R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9及R10如上述通式(I)化合物所定義，及X 代表氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯，，其在適當之鹼存在下及適當時在適當之觸媒存在下與通式(V)胺反應， 其中R11及R12如上述通式(I)化合物所定義，藉此取得通式(VI)化合物 其中R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11及R12如上述通式(I)化合物所定義，及X 代表氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯，其在適當之鹼存在下及適當時在適當之觸媒與適當之鹼存在下與通式(VII-A)硼酸衍生物反應或在適當之銥-觸媒與適當之鹼存在下與通式(VII-B)硼酸衍生物反應， 藉此取得通式(VIII)化合物 其中R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11及R12如上述通式(I)化合物所定義，其在適當之鹼存在下及在適當之觸媒存在下與通式(IX)化合物反應， 其中X1 代表氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸鹽酯，藉此取得通式(I)化合物，再視情況使用對應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化為溶劑合物、鹽及/或此鹽之溶劑合物。
或[B]使通式(II)中間體化合物 其中R1、R3、R7、R8、R9及R10如上述通式(I)化合物所定義，及X 代表氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯，在適當之惰性溶劑存在下及適當時在適當之鹼存在下及適當時在適當之醯胺偶合試劑存在下與通式(X)化合物反應 其中R4、R5及R6如上述通式(I)化合物所定義，及X2 代表氯或羥基，藉此取得通式(VI)化合物，其再依據[A]所示步驟反應取得通式(I)化合物，或 [C]使通式(II)中間體化合物 其中R1、R3、R7、R8、R9及R10如上述通式(I)化合物所定義，及X 代表氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯，其在適當之鹼存在下及適當時在適當之觸媒與適當之鹼存在下與通式(VII-A)硼酸衍生物反應或在適當之銥-觸媒與適當之鹼存在下與通式(VII-B)硼酸衍生物反應， 藉此取得通式(XI)化合物 其中R1、R3、R7、R8、R9及R10如上述通式(I)化合物所定義，其在適當之鹼存在下及在適當之觸媒存在下與通式(IX)化合物反應， 其中X1 代表氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，藉此取得通式(XII)化合物 其中R1、R2、R3、R7、R8、R9及R10如上述通式(I)化合物所定義，在適當之惰性溶劑存在下及適當時在適當之鹼存在下及適當時在適當之醯胺偶合試劑存在下與通式(X)化合物反應 其中R4、R5及R6如上述通式(I)化合物所定義，藉此取得通式(I)化合物，再視情況使用對應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化為溶劑合物、鹽及/或此鹽之溶劑合物。
或[D]使通式(II)中間體化合物 其中R1、R3、R7、R8、R9及R10如上述通式(I)化合物所定義，及X 代表氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯，其在適當之鹼存在下及適當時在適當之觸媒存在下與通式(VII-C)硼酸衍生物反應， 其中R2如上述通式(I)化合物所定義，藉此取得通式(XII)化合物 其中R1、R2、R3、R7、R8、R9及R10如上述通式(I)化合物所定義，其再依據[C]所示步驟反應取得通式(I)化合物，再視情況使用對應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化為溶劑合物、鹽及/或此鹽之溶劑合物。
式(III)、(V)、(VII)、(IX)和(X)的化合物是可商購的，可從文獻中獲知或可類似於文獻中已知的方法製備。式(X)化合物可以由對應的羧酸類似於文獻中已知的方法製備。
所描述的製備方法可以藉由以下合成方案(方案1至5)以例示性方式說明： [a)：甲苯，室溫；b)：三乙胺，碘化鉀，DMF，100℃；c)：PdCl2(dppf)*CH2Cl2，乙酸鉀，二烷，50℃：；d)：PdCl2(dppf)*CH2Cl2，碳酸鉀，水，DMF，1,2-二甲氧基乙烷80℃]。
[a)：吡啶，二氯甲烷，室溫；b)：PdCl2(dppf)*CH2Cl2，乙酸鉀，二烷，80℃；c)：PdCl2(dppf)*CH2Cl2，碳酸鉀，水，DMF，1,2-二甲氧基乙烷80℃]。
[a)：PdCl2(dppf)*CH2Cl2，乙酸鉀，二烷，80℃；b)：PdCl2(dppf)*CH2Cl2，碳酸鉀，水，DMF，1,2-二甲氧基乙烷80℃；c)：吡啶，室溫]。
[a)：T3P，吡啶，二烷，105℃；b)：PdCl2(dppf)*CH2Cl2，碳酸鉀，水，DMF，1,2-二甲氧基乙烷80℃]。
[a)：T3P，吡啶，50℃；b)：PdCl2(dppf)*CH2Cl2，碳酸鉀，水，DMF，1,2-二甲氧基乙烷80℃]。
本發明包括製備通式(I)的本發明化合物的方法，所述方法包括本文實驗部分中所述的步驟。
下面描述的方案和程序說明了本發明通式(I)化合物的合成路線，而不是限制性的。本領域技術人員清楚的是，可以以各種方式修飾如方案1、2和3中舉例說明的轉化順序。因此，這些方案中舉例說明的轉化順序不是限制性的。
除了程序[A]、[B]及[C]以外，任一取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、T1、T2及X之相互轉化可在舉例說明的轉化順序前及/或後達到。這些修飾可以是例如保護基團的引入，保護基團的裂解，官能團的還原或氧化，鹵化，金屬化，取代或本領域技術人員已知的其他反應。
這些轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化的官能團的轉化。適當的保護基團及其引入和裂解是本領域技術人員公知的(參見如T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,Wiley 1999)。
具體實施例在隨後的段落中描述。
適用於方法步驟(II)+(III)→(IV)和(II)+(X)→(VI)和(XII)+(X)→(I)之惰性溶劑包括芳烴如苯、甲苯或二甲苯，醚類如乙醚、二異丙基醚、甲基三級丁 基醚、1,2-二甲氧基乙烷、雙-(2-甲氧基乙基)醚、四氫呋喃或1,4-二烷，鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯或偶極非質子溶劑如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基-丙烯脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。也可以使用所提及的溶劑的混合物，視情況也與水混合。較佳使用二氯甲烷。
適用於方法步驟(II)+(III)→(IV)和(II)+(X)→(VI)和(XII)+(X)→(I)的鹼是常規的無機或有機鹼。這些較佳包括鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，如果合適，添加鹼金屬碘化物，例如碘化鈉或碘化鉀，鹼金屬醇鹽如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或三級丁醇鈉或三級丁醇鉀，鹼金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀，醯胺，例如胺化鈉、雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰或雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀或鋰二異丙基醯胺，或有機胺如三乙基胺、N-甲基嗎福啉、N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO®)。較佳使用吡啶。
方法步驟(II)+(III)→(IV)和(II)+(X)→(VI)和(XII)+(X)→(I)通常在-10℃至+220℃，較佳在+10℃至+150℃的範圍內的溫度範圍內進行。但是，也可以在降低的壓力或升高的壓力下(例如0.5-5巴)進行反應。用微波輻射進行反應視情況可能是有利的。
胺偶合(IV)+(V)→(VI)的惰性溶劑是，例如，醚類如二乙醚、二烷、四氫呋喃、二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴類如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分，鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶劑如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶，二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺，N,N’-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。同樣可以使用所述溶劑的混合物。較佳為二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或這些溶劑的混合物。
適用於方法步驟(IV)+(V)→(VI)的鹼是常規的無機或有機鹼。這些較佳包括鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，如果合適，添加鹼金屬碘化物，例如碘化鈉或碘化鉀，鹼金屬醇鹽如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或三級丁醇鈉或三級丁醇鉀，鹼金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀，醯胺，例如胺化鈉，鋰雙(三甲基甲矽烷基)醯胺或鉀雙(三甲基甲矽烷基)醯胺或鋰二異丙基醯胺，或有機胺如三乙基胺、N-甲基嗎福啉、N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶(DMAP)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]octane(DABCO®)。較佳使用N,N-二異丙基乙胺。
用於方法步驟(IV)+(V)→(VI)的適當觸媒是鹼金屬碘化物，例如碘化鈉、碘化鉀、溴化鈉、溴化鉀、四丁基碘化銨、四丁基溴化銨和DMAP。較佳使用碘化鉀。
胺偶合(IV)+(V)→(VI)通常在-20℃至+150℃的溫度範圍內進行，較佳在0℃至+100℃的溫度範圍內進行。轉化可以在標準、升高或降低的壓力(例如0.5至5巴)下進行。通常，採用標準壓力。用微波輻射進行反應視情況可能是有利的。
適用於方法步驟(VI)+(VII)→(VIII)和(VIII)+(IX)→(I)和(II)+(VII)→(XI)和(XI)+(IX)→(XII)的惰性溶劑是芳烴，如苯、甲苯或二甲苯，醚類，如乙醚、二異丙基醚、甲基三級丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、雙-(2-甲氧基乙基)醚、四氫呋喃或1,4-二烷，或偶極非質子溶劑，如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。也可以使用所提及的溶劑的混合物，視情況也與水混合。較佳使用1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二甲氧基乙烷與水的混合物、二甲基甲醯胺、1,4-二烷和N-甲基吡咯烷酮。
適用於方法步驟(VI)+(VII)→(VIII)和(VIII)+(IX)→(I)和(II)+(VII)→(XI)和(XI)+(IX)→(XII)的適當鹼是常規的無機或有機鹼。這些較佳包括鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，如果合適，添加鹼金屬碘 化物，例如碘化鈉或碘化鉀，鹼金屬醇鹽如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或乙醇鉀或三級丁醇鈉或三級丁醇鉀，鹼金屬乙酸鹽如乙酸鈉或乙酸鉀，鹼金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀，醯胺如氨基鈉，雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰或雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀或二異丙基醯胺，或有機胺如作為三乙胺、N-甲基嗎福啉、N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶(DMAP)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO®)。較佳使用N,N-二異丙基乙胺和乙酸鉀。
用於方法步驟(VI)+(VII)→(VIII)和(VIII)+(IX)→(I)和(II)+(VII)→(XI)和(XI)+(IX)→(XII)的適當鈀觸媒是，例如，活性炭上的鈀，乙酸鈀(II)，雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)，四(三苯基膦)鈀(0)，雙(三苯基膦)氯化鈀(II)，雙(乙腈)氯化鈀(II)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)和相應的二氯甲烷絡合物，視情況與其它膦配體結合，例如1,4-雙(二苯基膦基)丁烷-氯化鈀(II)(Pd(dppb)Cl2)；二氯[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]鈀(II)(Pd(dppp)Cl2)、[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]二氯鈀(Pd(dppf)Cl2、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)、(2-聯苯基)二-三級丁基膦、二環己基[2’,4’,6’-三(1-甲基乙基)聯苯基-2-基]磷烷(XPhos)、雙(2-苯基膦基苯基)醚(DPEphos)或4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基苯并哌喃(Xantphos)[cf.，例如，Hassan J.等，Chem.Rev. 2002,102,1359-1469]、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(BrettPhos)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-(二-三級丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯(RockPhos)及2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(三級丁基XPhos)。又可能使用適當預觸媒(precatalysts)，如氯-[2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基][2-(2-胺基乙基)-苯基]鈀(II)(BrettPhos預觸媒)[cf.，例如，S.L.Buchwald等，Chem.Sci. 2013,4,916]，視情況與另外之磷烷配體結合，如2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(BrettPhos)；較佳雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)與4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基苯并哌喃(Xantphos)與氯-[2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基][2-(2-胺乙基)苯基]-鈀(II) (BrettPhos預觸媒)結合或氯-[2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺乙基)苯基]鈀(II)(BrettPhos預觸媒)與2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(BrettPhos)之混合物。
方法步驟(VI)+(VII)→(VIII)和(VIII)+(IX)→(I)和(II)+(VII)→(XI)和(XI)+(IX)→(XII)通常在大氣壓下在+10℃至+220℃，較佳+20℃至+150℃的溫度範圍內進行。但是，也可以在降低的壓力或升高的壓力下(例如0.5-5巴)進行反應。用微波輻射進行反應視情況可能是有利的。
式(II)化合物可從文獻中獲知或可藉由式(XIII)化合物反應製備， 其中R1及R3如上述通式(I)化合物所定義，及X 代表氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯，及T3 代表三級丁基，在適當惰性溶劑存在下與通式(XIV)胺反應， 其中R7、R8、R9及R10如上述通式(I)化合物所定義，藉此取得通式(XV)化合物， 其中R1、R3、R7、R8、R9及R10如上述通式(I)化合物所定義，及X 代表氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯， 及T3 代表三級丁基，保護基T3在適當惰性溶劑中藉由熟習此藝者已知之方法分開，並使所得式(XVI)化合物與適當還原劑反應以將硝基還原成胺基， 藉此取得式(II)化合物，其視情況以適當(i)溶劑及/或(ii)酸或鹼轉化為其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。
所描述的方法藉由以下方案以例示性方式說明(方案4)： [a)：PYBOP，二異丙基胺，DMF，室溫；b)：甲酸，迴流；c)：TiCl3，HCl，水，THF，25-30℃]。
原料可以商購獲得，或者可以根據公共領域可獲得的程序製備，這是本領域技術人員可以理解的。具體實施例在實驗部分中描述。
醯胺偶合(XIII)+(XIV)→(XV)的惰性溶劑是，例如，醚類如二乙醚、二烷、四氫呋喃、二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴類如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分，鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶劑如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N’-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。同樣可以使用所述溶劑的混合物。較佳二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或這些溶劑的混合物。
用於醯胺形成(XIII)+(XIV)→(XV)的合適的縮合劑是例如碳二亞胺，例如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二異丙基、N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，光氣衍生物如N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1,2-唑(oxazolium)化合物如2-乙基-5-苯基-1,2-唑3-硫酸鹽或2-三級丁基-5-甲基異唑高氯酸鹽，醯胺基化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉或異丁基氯甲酸酯，丙烷膦酸酐(T3P)，1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺，氰基膦酸二乙酯，雙(2-氧代-3-唑烷基)磷醯氯，苯并三唑-1-氧基三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽，苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)，O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TPTU)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TCTU)，視情況與其他助劑如1-羥基苯并三唑(HOBt)或N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)，以及鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或有機鹼如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基嗎福啉基，N-甲基哌啶或N,N-二異丙基乙胺或吡啶。較佳使用PYBOP。
縮合反應(XIII)+(XIV)→(XV)通常在-20℃至+100℃，較佳在0℃至+60℃之溫度範圍進行。轉化可在標準、升高或減壓(例如0.5至5巴)下達到。通常使用標準壓力。
或者，式(XIII)羧酸也可以首先轉化為相應的碳醯氯，然後後者可以直接或在分別之反應中與式(XIV)胺反應為本發明的化合物。由羧酸形成碳醯氯是藉由本領域技術人員已知的方法實現的，例如藉由在合適的鹼存在下用亞硫醯氯或草醯氯處理，例如在吡啶存在下，和視情況在合適的惰性溶劑中視情況加入二甲基甲醯胺。
適用於方法步驟(XV)→(XVI)的合適惰性溶劑是甲酸和三-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基。較佳使用甲酸。
方法(XV)→(XVI)通常在+60℃至+180℃，較佳30℃至+100℃的溫度範圍內進行。
適用於方法步驟(XVI)→(II)的合適惰性溶劑是水或醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、三級丁醇，酯類如乙酸乙酯或乙酸丁酯，羧酸如乙酸，醚類如乙醚、二異丙基醚、甲基三級丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷，雙-(2-甲氧基乙基)醚、四氫呋喃或1,4-二烷，或偶極非質子溶劑，如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。也可以使用所提及的溶劑的混合物，視情況也與水混合。較佳使用醇或水和四氫呋喃的混合物。
適用於方法步驟(XVI)→(II)的還原劑是例如氯化錫(II)、氯化鈦(III)、氯化鐵(III)、氯化鈦(IV)、錫、鐵、鋅、銦、鋁、鎳；較佳氯化錫(II)和氯化鈦(III)。
方法(XVI)→(II)通常在-80℃至+220℃，較佳-10℃至+100℃的溫度範圍內進行。
根據本發明的其他化合物也可以視情況藉由轉化各個取代基的官能團，特別是在R2和R6下列出的那些，從通過上述方法獲得的式(I)化合物開始製備。 這些轉化通過本領域技術人員已知的常規方法進行，包括例如親核性和親電性取代、氧化、還原、氫化、過渡金屬催化的偶合反應、脫去、烷基化、胺化、酯化反應、酯裂解、醚化、醚裂解、羧醯胺的形成，以及暫時保護基團的引入和去除。
本發明的通式(I)化合物可通過本領域技術人員已知的任何方法轉化為如本文所述的任何鹽，較佳藥學上可接受的鹽。類似地，可以通過本領域技術人員已知的任何方法將本發明的通式(I)化合物的任何鹽轉化為游離化合物。
詳細程序也可以在實驗中，在起始化合物和中間體的製備部分中找到。
本發明化合物具有有價值的藥理學性質，可用於預防和治療人和動物的疾病。
本發明的化合物是Wnt/β-連環蛋白信號傳導的有效的，化學穩定的抑制劑，因此適用於治療和/或預防病症和病理過程，特別是那些涉及Wnt/β-連環蛋白信號傳導的病症和病理過程。在本發明的上下文中，這些尤其包括炎性和纖維化性肺病和心肺疾病，例如特發性肺纖維化，間質性肺病，COPD，肺動脈高血壓，閉塞性細支氣管炎，哮喘和過敏性鼻炎，以及肺癌。
本發明進一步提供了本發明化合物用於治療和/或預防疾病的用途，特別是炎性和纖維性肺病和心肺疾病如特發性肺纖維化，間質性肺病，COPD，肺動脈高血壓，閉塞性細支氣管炎，哮喘和過敏性鼻炎，以及肺癌。肺部組織受損(上皮，薄壁組織，血管系統等)導致肺部疾病，這可能是由不同的遺傳傾向，傳染性或非傳染性急性和慢性刺激引起的(包括但不限於病毒，細菌，寄生蟲，真菌，藥物，毒素，煙霧，氣溶膠，過敏原，機械損傷，輻射等)。
這導致宿主防禦，穩態控制和組織修復機制和途徑的刺激，包括Wnt/β-連環蛋白信號傳導，其控制生物過程，例如：細胞-細胞粘附，炎症，免疫系統調節，幹細胞維持，再上皮形成，細胞命運決定，細胞極性，分裂，增殖，分化，遷移，血管生成，細胞凋亡，上皮-間質轉化(EMT)，成纖維細胞-肌成纖維細胞分化成纖維細胞活化，結締組織合成，將癒合，纖維化(Am J Respir Cell Mol Biol.2010 Jan；42(1)：21-31)。如果受損組織中的穩態平衡未能成功恢復，Wnt/β-連環蛋白信號傳導的失調和異常激活(Nat Med.2016 Feb；22(2)：154-162)可能導致致病事件，如失控的炎症，血管生成，細胞增殖，異常細胞週期/存活信號，纖維化(J Exp Med.2011 Jul 4；208(7)：1339-1350)，腫瘤形成，最終導致器官衰竭和死亡。由Wnt/β-連環蛋白信號傳導異常激活引起的此類急性和慢性肺病和病症的非限制性實例包括：
●肺特發性纖維化疾病：特發性肺纖維化/常見間質性肺炎(UIP)，急性間質性肺炎(富含Hamman綜合徵)，家族性肺纖維化，呼吸性毛細支氣管炎/脫屑性間質性肺炎，隱源性組織性肺炎，非特異性間質性肺炎，淋巴細胞間質細胞肺炎，自身免疫性肺纖維化
●原發性ILDs：結節病，肺朗格漢斯細胞組織細胞增生症(嗜酸性肉芽腫)，澱粉樣變性，肺血管炎，淋巴管平滑肌瘤病(+/-結節性硬化症)，ARDS相關，AIDS相關，骨髓移植相關，感染後，嗜酸性粒細胞性肺炎，肺泡蛋白沉積症，瀰漫性肺泡出血徵候群，肺靜脈閉塞性疾病，肺泡微小結石，轉移性鈣化
●結締組織病相關的間質性肺病(ILDs)：硬皮病/系統性硬化症ILD，多發性肌炎-皮肌炎ILD，系統性紅斑狼瘡ILD，類風濕性關節炎ILD，混合性結締組織病ILD，原發性乾燥綜合徵ILD，強直性脊柱炎ILD
●遺傳性和其他ILD：戈謝病，尼曼-皮克病，Hermansky-Pudlak綜合徵，神經纖維瘤病，誤吸，外源性脂質肺炎，淋巴管癌病，肺淋巴瘤
●職業/環境ILDs：矽肺病，石棉沉滯症，硬金屬/煤工塵肺，Berylliosis，Siderosis(弧焊機)/錫沉積症(Stannosis)(錫)，過敏性肺炎，鳥飼養員肺(Bird Breeder’s Lung)&農夫肺(Farmer's Lung)
●藥物誘發之ILDs
●不同形式之肺癌(Nat Rev Cancer.2013 Jan；13(1)：11-26)-例如但不限於小細胞和非小細胞肺癌，支氣管腺瘤，胸膜肺母細胞瘤
●肺動脈高血壓(Drug Discov Today.2014 Aug；19(8)：1270-6)
●哮喘，過敏性氣道疾病，鼻炎(Expert Opin Ther Targets.2014 Sep；18(9)：1023-34)
●鼻粘膜感染和息肉(藥物性鼻炎，血管運動性鼻炎和季節依賴性過敏性鼻炎，花粉症)
●COPD及肺氣腫(PLoS One.2011；6(9)：e25450)
●合併肺纖維化和肺氣腫(CPFE)
●慢性炎症性咳嗽，醫源性咳嗽，慢性持續性咳嗽
●囊腫纖化症
●與急性肺部炎症相關的各種病症和疾病
●肺移植失敗/排斥(J Clin Invest.2017 Feb 27)
●閉塞性細支氣管炎
●機械通氣誘發的和各種其他形式的急性肺損傷(Intensive Care Med.2011 Jul；37(7)：1201-9)
●支氣管肺發育不良(BPD)(Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2017 Feb 1；312(2)：L186-L195)
●高氧誘發的新生兒肺損傷(Pediatric Research(2013)73,719-725)
本文提供的化合物和組合物可進一步用於預防或治療與Wnt信號傳導級聯異常相關的許多疾病，例如但不限於：心血管疾病和心髒病；自身免疫性疾病；造血障礙；神經系統疾病；婦科疾病；腎臟疾病；肥胖與新陳代謝相關的疾病；感染；眼耳病；頭髮生長障礙和其他Wnt信號異常的病症。
Wnt-β-連環蛋白信號通路已被隱喻參與關節，肌肉和骨骼的胚胎髮生，是維持成人肌肉骨骼穩態的主要途徑之一(Nat Med.2013 Feb；19(2)：179-92)。本發明化合物還適用於治療和/或預防與許多肌肉骨骼和骨病理疾病有關的疾病，包括但不限於類風濕性關節炎，骨關節炎，強直性脊柱炎，高骨量疾病，成骨性腫瘤，骨肉瘤，尤因氏(Ewing’s)肉瘤，派氏(Pyle’s)病，肌肉營養不良，肌肉纖維化疾病，多發性肌炎(PM)，皮肌炎(DM)，Duchenne肌營養不良症(DMD)(J Clin Neurol.2016 Jul；12(3)：351-60)。
根據本發明的化合物和組合物可以進一步用於預防或治療與其他信號傳導級聯的異常調節有關的疾病和病症的預防或治療，其中Wnt/β-連環蛋白信號傳導已被證明可調節或與之交叉(cross-talk)及/或其中Wnt/β-連環蛋白信號傳導抑制可能是有益的並具有治療潛力。此類信號傳導途徑的非限制性實例包括Notch，FGF(成纖維細胞生長因子)，EGF(表皮生長因子)，HGF，SHH(音蝟因子，Sonic hedgehog)，Hippo途徑，轉化生長因子(TGF)-β，Hedgehog (Hh)，Notch，ErbB信號傳導及其他(Breast Cancer Res.2011 Jun 10；13(3)：211)。
本文提供的化合物和組合物還可用於治療各種過度增殖性疾病(Nat Rev Cancer.2013 Jan；13(1)：11-26)。Wnt/β-連環蛋白信號調節細胞生長，分化和血管生成，因此該途徑的不規則激活增加了許多細胞類型，組織和器官惡變的風險，但也與促進轉移和化療耐藥有關(Genes & Diseases(2016)3,11e40)。 因此，根據本發明提供的Wnt/β-連環蛋白信號傳導的抑制劑為治療多種過度增殖性疾病及其並發症提供了新的治療途徑，包括但不限於以下：牛皮癬，瘢痕疙瘩，影響皮膚的增生；實體瘤；乳腫瘤(包括但不限於浸潤性導管癌，浸潤性小葉癌，原位導管癌和原位小葉癌)；肺和呼吸道腫瘤(包括但不限於小細胞癌，非小細胞肺癌，支氣管腺瘤，胸膜肺母細胞瘤)；腦腫瘤(包括但不限於腦幹和下丘腦(hypophtalmic)膠質瘤，小腦和腦星形細胞瘤，成神經管細胞瘤，室管膜瘤，神經外胚層和松果體腫瘤)；男性和女性生殖器官的腫瘤(包括但不限於良性前列腺增生，前列腺癌，睾丸癌，子宮內膜癌，宮頸癌，卵巢癌，陰道癌和外陰癌，子宮肉瘤)；消化道腫瘤(包括但不限於肛門，結腸，結腸息肉，結腸直腸，食管，膽囊，胃，胰腺，直腸，小腸和唾液腺癌)；泌尿道腫瘤(包括但不限於尿路上皮細胞癌，膀胱，陰莖，腎，腎盂，輸尿管，尿道和乳頭狀腎癌)；眼部腫瘤(包括但不限於眼內黑色素瘤，視網膜母細胞瘤)；肝癌(包括但不限於肝細胞癌，膽管癌，肝內膽管癌，混合性肝細胞膽管癌)，皮膚癌(包括但不限於鱗狀細胞癌，卡波西氏肉瘤，惡性黑素瘤，Merkel細胞皮膚癌，非黑色素瘤)皮膚癌)；頭頸部癌症(包括但不限於喉癌，下嚥癌，鼻咽癌，口咽癌，唇癌和口腔癌，甲狀腺，甲狀旁腺及其遠處轉移)；淋巴瘤(包括但不限於艾滋病相關淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，皮膚T細胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，霍奇金病和中樞神經系統淋巴瘤)；肉瘤(包括但不限於軟組織，骨肉瘤，惡性纖維組織細胞瘤，淋巴肉瘤，橫紋肌肉瘤)；白血病(包括但不限於急性髓性白血病，急性淋巴細胞白血病，慢性淋巴細胞白血病，慢性髓性白血病，多毛細胞白血病)；骨骼和骨骼肌瘤。
在本發明的上下文中，術語「預防」(prevention)或「預防」(prophylaxis)同義使用，並且是指預防或降低發展，經歷或患有這些病症和/或其相關症狀的風險。
在本發明的上下文中，術語「治療」(treatment)或「治療」(treating)包括抑制，延遲，檢查，減輕，減弱，限制，減少，抑制，排斥或治癒疾病，病症，障礙， 損傷或健康問題，或這些狀態的發展，進程或進展和/或這些狀態的症狀。術語“治療”在此理解為與術語“治療”同義。
術語「預防」(prevention)、「預防」(prophylaxis)和「排除」在本發明的上下文中同義使用，並且是指避免或減少感染，經歷，患有或患有疾病，病症，病症的風險。，傷害或健康問題，或這些狀態的發展或進步和/或這些狀態的症狀。
治療或預防疾病、病症、障礙、損傷或健康問題可以是部分或完全的。
根據另一方面，本發明因此進一步提供了根據本發明的化合物用於治療和/或預防疾病，特別是上述疾病的用途。
根據另一方面，本發明進一步提供了根據本發明的化合物在製備用於治療和/或預防疾病，特別是上述疾病的藥物中的用途。
根據另一方面，本發明進一步提供了藥物，其包含至少一種本發明化合物，用於治療和/或預防疾病，尤其是上述疾病。
根據另一方面，本發明進一步提供了根據本發明的化合物在治療和/或預防疾病，特別是上述疾病的方法中的用途。
根據另一方面，本發明進一步提供了使用有效量的至少一種本發明化合物治療和/或預防疾病，特別是上述疾病的方法。
根據另一方面，如上所述的通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物和鹽，特別是其藥學上可接受的鹽，或其混合物適用於治療和/或預防炎性和纖維性肺病和心肺疾病，例如特發性肺纖維化，間質性肺病，COPD，肺動脈高血壓，閉塞性細支氣管炎，哮喘和過敏性鼻炎，以及肺癌。
根據另一方面，本發明因此進一步提供了根據本發明的化合物用於治療和/或預防炎性和纖維化肺病和心肺疾病如特發性肺纖維化，間質性肺病，COPD，肺動脈高血壓，閉塞性細支氣管炎，哮喘和過敏性鼻炎，以及肺癌。
根據另一方面，本發明進一步提供了根據本發明的化合物在製備用於治療和/或預防炎性和纖維化肺病和諸如特發性肺纖維化的心肺疾病的藥物中的用途，間質性肺病，COPD，肺動脈高血壓，閉塞性細支氣管炎，哮喘和過敏性鼻炎，以及肺癌。
根據另一方面，本發明進一步提供一種藥物，其包含至少一種本發明化合物， 用於治療和/或預防炎性和纖維化性肺病和心肺疾病，例如特發性肺纖維化，間質性肺病，COPD，肺動脈高血壓，閉塞性細支氣管炎，哮喘和過敏性鼻炎，以及肺癌。
根據另一方面，本發明進一步提供了根據本發明的化合物在治療和/或預防炎性和纖維化肺病和心肺疾病(例如特發性肺纖維化，間質性肺)的方法中的用途。疾病，COPD，肺動脈高血壓，閉塞性細支氣管炎，哮喘和過敏性鼻炎，以及肺癌。
根據另一方面，本發明進一步提供治療和/或預防疾病的方法，尤其是炎症和纖維化肺病和心肺疾病，例如特發性肺纖維化，間質性肺病，COPD，肺動脈高壓，閉塞性細支氣管炎，哮喘和過敏性鼻炎，以及肺癌，其使用有效量的至少一種本發明化合物。
根據本發明的化合物可能具有全身和/或局部活性。為此目的，它們可以以合適的方式施用，例如通過口服，腸胃外，肺，鼻，舌下，舌，口腔，直腸，陰道，皮膚，透皮，結膜，耳道途徑或作為植入物或支架。
對於這些給藥途徑，本發明化合物可以以合適的給藥形式給藥。
對於口服給藥，可以將本發明化合物配製成本領域已知的快速和/或以改良方式遞送本發明化合物的劑型，例如錠劑(未包衣或包衣錠劑)，例如，具有延遲溶解或不溶解的腸溶或控釋包衣，口腔崩解錠劑，薄膜/薄片，薄膜/凍乾膠囊，膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)，糖衣錠劑，顆粒，顆粒，粉末，乳液，懸浮液，氣溶膠或溶液。可以將本發明化合物以結晶和/或無定形和/或溶解形式摻入所述劑型中。
腸胃外給藥可以避免吸收步驟(例如靜脈內，動脈內，心臟內，脊柱內或腔內)或包含吸收(例如肌肉內，皮下，皮內，經皮或腹膜內)。適用於腸胃外給藥的給藥形式尤其是以溶液，懸浮液，乳液，凍乾物或無菌粉末形式的注射和輸注製劑。
適用於其他給藥途徑的實例是用於吸入的藥物形式[尤其是粉末吸入器，噴霧器]，滴鼻劑，鼻用溶液，鼻噴霧劑；用於舌，舌下或口腔給藥的片劑/薄膜/薄餅/膠囊；栓劑；滴眼液，眼藥膏，眼部浴液，眼部插入物，滴耳液，耳朵噴霧劑，耳粉，耳洗液，耳塞；陰道膠囊，水性懸浮液(洗劑(lotion)，mixturae agitandae)，親脂性懸浮液，乳液，軟膏，乳膏，透皮治療系統(例如貼劑)，牛奶，糊劑，泡沫，粉劑，植入物或支架。
根據本發明的化合物可以摻入所述的給藥形式中。這可以藉由本身已知的方式與藥學上合適的賦形劑混合實現。藥學上合適的賦形劑尤其包括：●填充劑和載體(例如纖維素，微晶纖維素(例如，Avicel®)，乳糖，甘露醇，澱粉，磷酸鈣(例如，Di-Cafos®))，●軟膏基質(例如凡士林，石蠟，三酸甘油酯，蠟，羊毛蠟，羊毛蠟醇，羊毛脂，親水性軟膏，聚乙二醇)，●栓劑基質(例如聚乙二醇，可可脂，硬脂)，●溶劑(例如水，乙醇，異丙醇，甘油，丙二醇，中鏈長度三酸甘油酯脂肪油，液體聚乙二醇，石蠟)，●表面活性劑，乳化劑，分散劑或濕潤劑(例如，十二烷基硫酸鈉)，卵磷脂，磷脂，脂肪醇(例如，Lanette®)，脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，Span®)，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，Tween®)，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如，Cremophor®)，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，甘油脂肪酸酯，泊洛沙姆(例如，Pluronic®)，●緩衝劑，酸和鹼(例如磷酸鹽，碳酸鹽，檸檬酸，乙酸，鹽酸，氫氧化鈉溶液，碳酸銨，氨丁三醇，三乙醇胺)，●等滲劑(例如葡萄糖，氯化鈉)，●吸附劑(例如高度分散的二氧化矽)，●增粘劑，凝膠形成劑，增稠劑和/或粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，澱粉，卡波姆(carbomers)，聚丙烯酸(例如Carbopol®))；海藻酸鹽，明膠)，●崩解劑(例如改性澱粉，羧甲基纖維素鈉，羥基乙酸澱粉鈉(例如，Explotab®))，交聯聚乙烯吡咯烷酮，交聯羧甲基纖維素鈉(例如，AcDiSol®))，●流量調節劑，潤滑劑，助流劑和脫模劑(例如硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，高分散二氧化矽(例如Aerosil®))， ●塗覆材料(例如糖，蟲膠)和用於薄膜或擴散膜的成膜劑，其快速或以改性方式溶解(例如聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon®)，聚乙烯醇，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，乙基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙酸纖維素，鄰苯二甲酸乙酸纖維素，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，例如(Eudragit®))，●膠囊材料(例如明膠，羥丙基甲基纖維素)，●合成聚合物(例如聚交酯，聚乙交酯，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯(例如，Eudragit)，聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon®)，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚環氧乙烷，聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物),●增塑劑(例如聚乙二醇，丙二醇，甘油，三乙酸甘油酯，檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二丁酯)，●滲透增強劑，●穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸，抗壞血酸棕櫚酸酯，抗壞血酸鈉，丁基羥基苯甲醚，丁基羥甲苯，沒食子酸丙酯),●防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯，山梨酸，硫柳汞(thiomersal)，苯扎氯銨，醋酸氯己定，苯甲酸鈉),●著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵，二氧化鈦)，●調味劑，甜味劑，調味劑和/或氣味掩蔽劑。
本發明還涉及藥物組合物，其包含至少一種本發明化合物，通常與一種或多種藥學上合適的賦形劑一起，以及它們根據本發明的用途。
本發明的一個實施方案是藥物組合物，其包含至少一種本發明的式(I)化合物，較佳與至少一種惰性，無毒，藥學上合適的輔助劑，以及這些藥物組合物在上述目的中的用途。
根據另一方面，本發明包括藥物組合，特別是藥物，其包含至少一種本發明的通式(I)的化合物和至少一種或多種其他活性成分，特別是用於治療和/或預防炎性和纖維化肺病和心肺疾病，如特發性肺纖維化，間質性肺病，COPD，肺動脈高血壓，閉塞性細支氣管炎，哮喘和過敏性鼻炎，以及肺癌。
本領域技術人員已知使用本發明中的術語「組合」，所述組合可以是固定組合，非固定組合或成套部件(kit-of-parts)。
本發明中的「固定組合」如本領域技術人員已知的那樣使用，並且定義為其中例如第一活性成分，例如一種或多種本發明通式(I)化合物的組合。本發明和另外的活性成分一起以一個單位劑量或一個單一實體存在。「固定組合」的一個實例是藥物組合物，其中第一活性成分和另外的活性成分以混合物形式存在以同時給藥，例如在製劑中。「固定組合」的另一個實例是藥物組合，其中第一活性成分和另外的活性成分存在於一個單元中而不是混合物。
本領域技術人員已知使用本發明的非固定組合或「成套部件」，其定義為其中第一活性成分和另外的活性成分存在於一個以上單元中的組合。非固定組合或試劑盒的一個實例是其中第一活性成分和另外的活性成分分開存在的組合。
非固定組合或成套部件的組分可以分開，順序，同時，同時或按時間順序交錯施用。
本發明化合物可以作為唯一的藥劑給藥或與一種或多種其它藥物活性成分組合給藥，其中該組合不會引起不可接受的副作用。本發明還涵蓋這些藥物組合。本發明還涉及含有至少一種本發明化合物和一種或多種其他活性成分的藥物組合物，特別是用於治療和/或預防上述疾病。
合適的組合可以是例如但不限於：絲胺酸/蘇胺酸/酪胺酸激酶抑制劑，例如但不限於，較佳奈特達尼(Nintedanib)，雷洛凡尼(Regorafenib)，伊瑪替尼(Imatinib)，臻服替尼(Gefitinib)，伊羅尼(Erloinib)，索拉非尼(Sorafenib)，達沙替尼(Dasatinib)，舒尼替尼(Sunitinib)，尼羅替尼(Nilotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，帕羅替尼(Pazotinib)，盧利替尼(Ruxolitinib)，快洛替尼(Crizotinib)，凡洛菲尼(Vemurafenib)，凡德它尼(Vandetanib)，普那替尼(Ponatinib)，卡薩替尼(Cabozantinib)，托屝替尼(Tofacitinib)，保蘇替尼(Bosutinib)，阿辛替尼(Axitinib)，伊布替尼(Ibrutinib)，阿法替尼(Afatinib)，達布菲尼(Dabrafenib)，特美替尼(Trametinib)，艾拉利斯(Idelalisib)，賽樂替尼(Ceritinib)，雷法替尼(Lentavatinib)，帕博西尼(Palbocicnib)；抗纖維化劑，例如但不限於，較佳吡非尼酮，腺苷A2b受體拮抗劑，鞘胺醇1-磷酸受體3(S1P3)拮抗劑，自分泌運動因子抑制劑，溶血磷脂酸受體1(LPA-1)和溶血磷脂酸受體2(LPA-2)拮抗劑，FP受體拮抗劑，賴胺醯氧 化酶(LOX)抑制劑，賴胺醯氧化酶樣2抑制劑，CTGF抑制劑，IL-13拮抗劑，TGF-β拮抗劑，αv整聯蛋白拮抗劑，CCR2拮抗劑；在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與補充氧療法聯合給藥；用於治療慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘或其他呼吸病症的抗阻塞劑或抗炎劑，例如但不限於短效支氣管擴張劑，例如沙丁胺醇，左旋沙丁胺醇，異丙托溴銨，沙丁胺醇/異丙托溴銨；皮質類固醇，例如氟替卡松(fluticasone)，布地奈德(budesonide)，潑尼松龍(prednisolone)；甲基黃嘌呤(methylxanthines)，例如茶鹼；長效支氣管擴張劑(長效β2受體激動劑，毒蕈鹼拮抗劑)，例如阿地那嗪(aclidinium)，阿福特羅(arformoterol)，福莫特羅(formoterol)，格隆溴銨(glycopyrrolate)，茚達特羅(indacaterol)，奧達特羅(olodaterol)，沙美特羅(salmeterol)，噻托溴銨(tiotropium)，噻托溴銨(tiotropiumbromid)，英克賜(umeclidinium)；組合藥物，例如格隆溴銨/福莫特羅，格隆溴銨/茚達特羅，噻托溴銨/奧達特羅，英克賜/維蘭特羅(vilanterol)，布地奈德/福莫特羅，氟替卡松/沙美特羅，氟替卡松/維蘭特羅)；磷酸二酯酶-4抑制劑，例如羅氟司特；吸入或全身使用；基於前列環素類似物的血管擴張劑，例如依前列醇(epoprostenol)，貝前列素(beraprost)，伊洛前列素(iloprost)，曲前列環素(treprostinil)，賽樂西帕(selexipag)；內皮素受體拮抗劑，例如波生坦(bosentan)，達依泊坦(darusentan)，馬西替坦(macitentan)，西他賽坦(sitaxsentan)和安倍生坦(ambrisentan)；有機硝酸鹽和NO供體，例如硝普鈉(nitroprusside)，硝酸甘油，單硝酸異山梨酯，硝酸異山梨酯，嗎多明(molsidomine)或SIN-1，以及吸入NO；抑制環磷酸鳥苷(cGMP)和/或環腺苷一磷酸(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制劑，特別是PDE5抑制劑，例如西地那非(Sildenafil)，伐地那非(vardenafil)，他達拉非(tadalafil)，優瑞非(ureafil)，達生他非(dasantafil)，阿伐那非(avanafil)，米羅那非(mirodenafil)或洛地那非(lodenafil)；可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)刺激劑和激活劑-血紅素依賴性，例如利奧西呱片(riociguat)，威利西呱(vericiguat)和血紅素非依賴性激活劑； 在本發明的一個較佳實施方案中，本發明化合物與鈣通道阻滯劑組合給藥，例如氨氯地平(amlodipine)，地爾硫卓(diltiazem)，維拉帕米(verapamil)，硝苯地平(nifedipine)；降血壓活性物質，例如並且優選來自血管緊張素AII拮抗劑，例如羅沙朗(losaran)，坎地沙坦(candesartan)，纈沙坦(valsartan)，替米沙坦(telmisartan)，安普登那(emburdenan)，厄貝沙坦(irbesartan)，奧美沙坦(olmesartan)，依普羅沙坦(eprosartan)或阿拉塔坦(azilartartan)或雙重血管緊張素AII拮抗劑/NEP抑制劑，例如優選LCZ696纈沙坦/沙枯必腈(sacubitrile)，ACE抑製劑，例如依那普利(enalapril)，卡托普利(captopril)，賴諾普利(lisinopril)，雷米普利(ramipril)，地拉普利(delapril)，福辛普利(fosinopril)，喹諾普利(quinopril)，培哚普利(perindopril)或者多巴普利(trandopril)，血管肽酶抑制劑，內皮素拮抗劑，腎素抑制劑，例如阿利吉崙(aliskiren)，SPP-600或SPP-800，β-阻斷劑，例如普萘洛爾(propranolol)，阿替洛爾(atenolol)，噻嗎洛爾(timolol)，吲哚洛爾(pindolol)，阿普洛爾(alprenolol)，奧普瑞洛(oxprenolol)，巴替洛爾(penbutolol)，布普洛爾(bupranolol)，metipropanol(美替普洛爾)，納多洛爾(Nadolol)，美派多洛(mepindolol)，卡拉唑(carazalol)，索他洛爾(sotalol)，美托洛爾(metoprolol)，倍他洛爾(betazolol)，賽利普洛爾(celiprolol)，比索洛爾(bisoprolol)，卡替洛爾(carteolol)，艾司洛爾(esmolol)，拉貝洛爾(labetalol)，卡維地洛(carvedilol)，阿達普洛爾(adaprolol)，蘭地洛爾(landiolol)，奈必洛爾(nebivolol)，衣潘洛爾(epanolol)或布可洛爾(buccololol)，α-受體阻斷劑，例如哌唑嗪(prazosin)，鹽皮質素受體拮抗劑，例如螺內酯，依普利酮(eplerenone)或苯乙烯酮(finerenone)和利尿劑，例如呋塞米(furosemid)，布美他尼(bumetanid)，甲脒(torsemid)，芐氟噻唑(bendroflumethiazid)，氯噻嗪(chlorthiazid)，氫氯噻嗪(hydrochlorthiazid)，氫噻嗪(hydroflumethiazid)，甲基氯噻嗪(methyclothiazid)，聚噻嗪(polythiazid)，三氯噻嗪(trichlormethiazid)，氯噻嗪(chlorthalidon)，吲哚帕米(indapamid)，美脫拉隆(metolazon)，奎內塞隆(quinethazon)，乙醯拉米(acetazolamid)，二氯芬米(dichlophenamid)，美他拉米(metazolamid)，甘油，異山梨醇(isosorbid)，甘露醇，阿米洛利(amilorid)，三安特倫(triamteren)； 在本發明的一個優選實施方案中，本發明化合物與他汀類藥物HMG-CoA還原酶抑制劑聯合給藥，優選洛伐他汀(lovastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，普伐他汀(pravastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)，阿托伐他汀(atorvastatin)，羅蘇伐他汀(rosuvastatin)，匹伐他汀(pitavastatin)或前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)阻斷劑，例如依洛尤單抗(evolocumab)，波可單抗(bococizumab)，阿洛單抗(alirocumab)，擬肽物(petidomimetics)，PCSK9反義寡核苷酸。
干擾鈉(Na+)通道的抗心律不整藥劑，抗交感神經系統藥劑，影響鉀(K+)流出的藥劑，藥劑影響鈣通道和AV節點，通過其他機制起作用的藥劑；抗凝血劑，抗血小板藥劑，纖維蛋白溶解劑和低分子量(LMW)-肝素衍生物，例如維生素K拮抗劑，例如香豆素和非香豆素1,3-茚滿二酮衍生物；肝素(UFH)和低分子量肝素(LMW)，例如，太薩肝素(tinzaparin)，賽托肝素(certoparin)，帕那肝素(parnaparin)，那多肝素(nadroparin)，阿地肝素(ardeparin)，依諾肝素(enoxaparin)，雷維肝素(reviparin)，達特肝素(dalteparin)，丹那肝素(danaparoid)，賽洛肝素(semuloparin)(AVE 5026)，阿多米肝素(adomiparin)(M118)和EP-42675/ORG42675；[中華中醫藥學報直接因子Xa抑制劑，例如，利伐沙班(rivaroxaban)，阿哌沙班(apixaban)，衣多沙班(edoxaban)(DU-176b)，貝三沙班(betrixaban)(PRT-54021)，R-1663，達瑞沙班(darexaban)(YM-150)，歐他米沙班(otamixaban)(FXV-673/RPR-130673)，雷太沙班(letaxaban)(TAK-442)，雷薩沙班(razaxaban)(DPC-906)，DX-9065a，LY-517717，塔諾傳(tanogitran)(BIBT-986，前藥：BIBT-1011)，伊達那絲(idraparinux)和芳達那絲(fondaparinux)，抑制血小板聚集的物質(血小板聚集抑制劑，血小板聚集抑制劑)，例如乙醯水楊酸(例如阿斯匹靈)，P2Y12拮抗劑，例如噻氯匹定(Ticlid)，氯吡格雷(Plavix)，普拉格雷(prasugrel)，替格瑞洛(ticagrelor)，坎格雷洛(cangrelor)，伊利諾格雷(elinogrel)，PAR-1種拮抗劑，例如默腊帕沙(vorapaxar)，PAR-4拮抗劑，EP3拮抗劑，例如DG041；血小板粘附抑制劑如GPVI和/或GPIb拮抗劑，例如瑞賽特(Revacept)或卡西單抗(caplacizumab)；纖維蛋白原受體拮抗劑(糖蛋白-IIb/IIIa拮抗劑)，例 如阿昔單抗(abciximab)，依替非巴肽(eptifibatide)，替羅非班(tirofiban)，拉米非班(lamifiban)，雷達纖班(lefradafiban)和伐達纖班(fradafiban)；抗炎性，免疫調節，免疫抑制和/或細胞毒性劑，例如全身性或吸入性皮質類固醇，非甾體抗炎藥，以及乙醯半胱胺酸，孟魯司特(montelukast)，硫唑嘌呤(azathioprine)，環磷醯胺(cyclophosphamide)，羥基脲(carbamide)，類固醇，阿奇黴素(azithromycin)，吡非尼酮(pirfenidone)或依那西普(etanercept)；合成和生物性疾病改善抗風濕藥物(DMARDs)-例如阿巴西普(abatacept)，阿達木單抗(adalimumab)，硫唑嘌呤(azathioprine)，氯喹(chloroquine)和羥基氯喹，環孢素(環孢菌素A)，D-青黴胺，依那西普(etanercept)，戈利木單抗(golimumab)，金鹽，英夫利昔單抗(infliximab)，來氟米特(leflunomide)，甲氨蝶呤(methotrexate)，米諾環素(minocycline)，利妥昔單抗(rituximab)，柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(SSZ)；生長因子、細胞因子和趨化因子的拮抗劑，例示性和優先地拮抗TGF-β，CTGF，IL-1，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，IL-13，IL-17，IL-33和整合素；化學治療劑，例如，用於治療肺部或其他器官的新生物(腫瘤)；影響心臟能量代謝的化合物，例如乙氧嘧啶(etomoxir)，二氯乙酸鹽，雷諾嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)；抑制嗜中性粒細胞彈性蛋白酶(HNE)，脯胺醯內肽酶(PREP)或基質金屬蛋白酶(MMPs)的藥物，特別是溶基質素(stromelysin)，膠原酶，明膠酶和軟骨聚集蛋白酶抑制劑(如MMP-1，MMP-3，MMP-3，MMP-8，MMP-9，MMP-10，MMP-11和MMP-13)和金屬彈性蛋白酶(MMP-12)；在本發明的一個優選實施方案中，本發明化合物與膽固醇吸收抑制劑組合給藥，例如，優選依澤替米貝(ezetimibe)，替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)；在本發明的一個優選實施方案中，本發明化合物與脂肪酶抑制劑聯合給藥，例如，優選奧利司他(orlistat)。
在本發明的一個優選實施方案中，本發明化合物與聚合膽汁酸吸附劑組合給藥，例如，優選考來烯胺(cholestyramine)，考來替泊(colestipol)，考梭凡(colesolvam)，膽甾醇凝膠或膽甾亞醯胺(colestimide)； 在本發明的一個優選實施方案中，本發明化合物與CETP抑制劑(Torcetrapib，JJT-705或CETP-疫苗)，甲狀腺受體激動劑(D-甲狀腺素，3,5,3'-三碘甲狀腺素(T3)，CGS 23425或阿昔替羅(Axitirome))，角鯊烯合酶抑制劑，ACAT抑制劑，MTP抑制劑，PPAR-α-，PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激動劑，膽固醇吸收抑制劑，聚合性牛酸吸附劑，膽汁酸再吸收抑制劑，脂肪酶抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑聯合給藥；在本發明的一個優選實施方案中，本發明化合物與阻斷5-羥色胺與其受體結合的化合物聯合給藥，實施例優選為5-HT2B受體拮抗劑；與Rho激酶抑制性化合物組合，例如，優選Fasudil，Y 27632，SLx-2119，BF-66851，BF-66852，BF-66853，KI-23095或BA-1049；在本發明的一個優選實施方案中，本發明化合物與質子泵抑制劑(PPI)聯合給藥，如奧美拉唑(omeprazole)，阿斯匹靈林和奧美拉唑(omeprazole)，蘭索拉唑(lansoprazole)，右蘭索拉唑(dexlansoprazole)，雷貝拉唑(rabeprazole)，泮托拉唑(pantoprazole)，埃索美拉唑(esomeprazole)，埃索美拉唑鎂/萘普生(naproxen)，奧美拉唑/碳酸氫鈉。
本發明化合物可以作為唯一的藥劑給藥或與一種或多種其它藥物活性成分組合給藥，其中該組合不會引起不可接受的副作用。本發明還涵蓋這些藥物組合。例如，本發明化合物可與相同適應症治療組的已知藥物組合，例如用於治療和/或預防炎性和纖維化肺病和心肺疾病如特發性肺纖維化的藥劑，間質性肺病，COPD，肺動脈高血壓，閉塞性細支氣管炎，哮喘和過敏性鼻炎，以及肺癌。在本發明的一個特別優選的實施方案中，本發明化合物與一種或多種選自絲胺酸/蘇胺酸/酪胺酸激酶抑制劑和/或抗纖維化劑的其他藥劑聯合給藥。
基於已知的標準實驗室技術評估用於治療炎性和纖維化肺病和心肺疾病的化合物，如特發性肺纖維化，間質性肺病，COPD，肺動脈高壓，閉塞性細支氣管炎，哮喘和過敏性鼻炎，以及肺癌症，通過標準毒性試驗和標準藥理學試驗測定上述哺乳動物中確定的病症，並將這些結果與用於治療這些病症的已知活性成分或藥物的結果進行比較，有效劑量可以容易地確定本發明化合物對於每種所需適應症的治療。在這些病症之一的治療中給予的活性成分的量 可以根據諸如所用的具體化合物和劑量單位，給藥方式，治療時間，患者的年齡和性別及治療，治療的性質和程度等因素而廣泛變化。
待施用的活性成分的總量通常為每天約0.001mg/kg至約200mg/kg體重，優選每天約0.01mg/kg至約50mg/kg體重，並且更優選每天約0.01mg/kg至約10mg/kg體重。臨床上有用的給藥方案將是每天一至三次給藥至每四周給藥一次。此外，「藥物假期」可能有利於藥理作用和耐受性之間的總體平衡，其中患者在一段時間內未給藥。單位劑量可以含有約0.5mg至約1500mg活性成分，並且可以每天給藥一次或多次或每天少於一次。通過注射給藥的平均每日劑量，包括靜脈內，肌肉內，皮下和腸胃外注射，以及使用輸注技術，優選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日直腸給藥方案優選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日陰道給藥方案優選為0.01至200mg/kg總體重。平均每日局部給藥方案優選為每天一至四次給藥0.1至200mg。透皮濃度優選是維持每日劑量0.01至200mg/kg所需的濃度。平均每日吸入劑量方案優選為0.01至100mg/kg總體重。平均每日口服劑量方案優選為0.01至30mg/kg總體重。
當然，每位患者的具體初始和持續劑量方案將根據由主治診斷醫師確定的病症的性質和嚴重程度，所用特定化合物的活性，患者的年齡和一般狀況，給藥時間，給藥途徑，藥物的排泄速度，藥物組合等而變化。本領域技術人員使用常規治療試驗可以確定所需的治療方式和本發明化合物或其藥學上可接受的鹽或酯或其組合物的劑量數。
然而，視情況可能需要偏離所述量，即取決於體重，給藥途徑，對活性物質的個體反應，製劑類型和施用時的時間點或間隔。因此，在某些情況下，使用少於上述最小量可能就足夠了，而在其他情況下，必須超過規定的上限。
當使用較大量時，建議在一天中以幾個單獨的劑量分配這些劑量。
根據進一步的實施方案，根據本發明的式(I)化合物一天一次或兩次或三次口服給藥。根據進一步的實施方案，根據本發明的式(I)化合物每天口服給藥一次或兩次。根據進一步的實施方案，根據本發明的式(I)化合物每天口服給藥一次。對於口服給藥，可以使用快速釋放或改良釋放劑型。
實驗部分 A.實施例
下表1列出了本段和實施例部分中使用的縮寫，只要它們未在文本正文中解釋。其他縮寫本身具有本領域技術人員通常的涵義。
本文未指定的其他縮寫具有本領域技術人員慣用的涵義。
藉由以下實施例說明本申請案中描述的本發明的各個方面，這些實施例不意味著以任何方式限製本發明。
這裡描述的實施例測試實驗用於說明本發明，並且本發明不限於給出的實施例。
實驗部分-一般部分
在實驗部分中未描述合成的所有試劑可商購獲得，或者為已知化合物或可由本領域技術人員通過已知方法由已知化合物形成。
根據本發明方法生產的化合物和中間體可能需要純化。有機化合物的純化是本領域技術人員公知的，並且可以有幾種純化相同化合物的方法。在某些情況下，可能不需要純化。在某些情況下，化合物可以通過結晶純化。在某些情況下，可以使用合適的溶劑攪拌雜質。在一些情況下，化合物可以通過層析法，特別是快速管柱層析法純化，使用例如預裝的矽凝膠柱，例如Biotage SNAP柱KP-Sil®或KP-NH®與Biotage自動純化系統(SP4®或IsoleraFour®)和洗脫液(如己烷/乙酸乙酯梯度或DCM/甲醇)結合使用。在一些情況下，化合物可以通過製備型HPLC純化，例如使用Waters自動純化器，其配備有二極管陣列檢測器和/或線上電噴霧離子化質譜儀，以及與合適的預裝逆相管柱和洗脫液，例如水和乙腈的梯度，它們可能含有添加劑，如三氟乙酸，甲酸或氨水結合使用。
在某些情況下，如上所述的純化方法可以提供具有鹽形式的足夠鹼性或酸性官能團的本發明化合物，例如在本發明化合物足夠鹼性的情況下，例如，三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或者在本發明的化合物具有足夠酸性的情況下，例如銨鹽。這種鹽可以藉由本領域技術人員已知的各種方法分別轉化成其游離鹼或游離酸形式，或者在隨後的生物測定中用作鹽。應理解，分離的和如本文所述的本發明化合物的特定形式(例如鹽，游離鹼等)不一定是所述化合物可應用於生物測定的唯一形式以量化特定的生物活性。
NMR峰形式表示為它們出現在光譜中，未考慮可能的更高階效應。
所選化合物的1H-NMR數據以1H-NMR峰列表的形式列出。對於每個信號峰值，給出以ppm為單位的δ值，然後是圓括號中報告的信號強度。來自不同峰的δ值-信號強度對用逗號分隔。因此，峰列表由一般形式描述：δ1(強度1)，δ2(強度2)，......，δi(強度i)，...，δn(強度n)。
尖銳信號的強度與列印之NMR光譜中信號的高度(以cm為單位)相關聯。
當與其他信號比較時，該數據可以與信號強度的實際比率相關聯。在寬信號的情況下，與頻譜中顯示的最強信號相比，顯示了不止一個峰值，或信號的中心及其相對強度。1H-NMR峰列表類似於經典的1H-NMR讀數，因此通常包含經典NMR解釋中列出的所有峰。此外，類似於經典的1H-NMR打印輸出，峰列表可顯示溶劑信號，源自目標化合物(也是本發明主題)的立體異構體的信號，和/或雜質峰。與目標化合物的峰相比，立體異構體的峰和/或雜質峰通常以較低的強度顯示(例如，純度>90%)。這種立體異構體和/或雜質對於特定的製造過程可能是典型的，因此它們的峰值可以有助於基於“副產物指紋”識別我們的製造過程的再現。通過已知方法(MestReC，ACD模擬或通過使用經驗評估的期望值)計算目標化合物的峰值的專家可以根據需要分離目標化合物的峰，任選地使用額外的強度過濾器。這種操作類似於經典的1H-NMR解釋中的峰值拾取。以峰列表形式報告NMR數據的詳細描述可以在出版物“專利申請中的核磁共振峰列表數據的引用”中找到(參見Research Disclosure Database Number 605005,2014，2014年8月1日，或http：//www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在峰值揀選例程中，如Research Disclosure Database Number 605005中所述，參數“MinimumHeight”可在1%和4%之間調整。根據化學結構和/或取決於測量化合物的濃度，將參數“MinimumHeight”設置為<1%可能是合理的。
使用ACD/Labs的ACD/Name軟體生成化學名稱。在某些情況下，使用通常接受的市售試劑名稱代替ACD/Name產生的名稱。
使用微波輻射的反應可以使用任選配備有機器人單元的Biotage Initator®微波爐進行。報導的採用微波加熱的反應時間應理解為在達到指定的反應溫度後的固定反應時間。根據本發明方法生產的化合物和中間體可能需要純化。有 機化合物的純化是本領域技術人員公知的，並且可以有幾種純化相同化合物的方法。在某些情況下，可能不需要純化。在某些情況下，化合物可以藉由結晶純化。在某些情況下，可以使用合適的溶劑攪拌雜質。在一些情況下，化合物可以藉由層析法，特別是快速管柱層析法純化，使用例如預裝的矽凝膠柱，例如矽凝膠柱。來自Separtis，例如Isolute® Flash矽凝膠或Isolute® FlashNH2矽凝膠，與Isolera自動純化器(Biotage)和洗脫液如己烷/EE或二氯甲烷/甲醇梯度等組合。在一些情況下，化合物可以通過製備型HPLC純化，例如使用Waters自動純化器，其配備有二極管陣列檢測器和/或線上電噴霧離子化質譜儀，以及合適的預裝逆相柱和洗脫液組合，例如水和乙腈的梯度，它們可能含有添加劑，如三氟乙酸，甲酸或氨水。在某些情況下，如上所述的純化方法可以提供具有鹽形式的足夠鹼性或酸性官能團的本發明化合物，例如在本發明化合物足夠鹼性的情況下，例如，三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或者在本發明的化合物具有足夠酸性的情況下，例如銨鹽。這種鹽可以通過本領域技術人員已知的各種方法分別轉化成其游離鹼或游離酸形式，或者在隨後的生物測定中用作鹽。應理解，如本文所述分離的本發明化合物的特定形式(例如鹽，游離鹼等)不一定是所述化合物可用於生物測定以量化具體生物活性的唯一形式。
以下實施例中記載的百分比產率是以最低摩爾量使用的起始組分為基準。經由注射器或套管轉移空氣和濕氣敏感的液體和溶液，並透過橡膠隔片引入反應容器中。使用商業級試劑和溶劑而無需進一步純化。術語「在真空中濃縮」是指使用Buchi旋轉蒸發器，其最小壓力為約15mm Hg。所有溫度記載為攝氏度(℃)，均未校正。
為了可更好地理解本發明，提出以下實施例。這些實施例僅用於說明的目的，不應解釋為以任何方式限制本發明的範圍。本文提及的所有出版物均通過引用整體併入。
方法
HPLC、LC-MS及GC方法：
方法1：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ 50mm x 1mm；流動相A：1升水+0.25毫升99%濃度的甲 酸，流動相B：1升乙腈+0.25毫升99%濃度的甲酸；梯度：0.0分鐘90%A→1.2分鐘5%A→2.0分鐘5%A；烤箱：50℃；流速：0.40毫升/分鐘；UV檢測：208-400nm。
方法2：儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ 50mm x 1mm；流動相A：1升水+0.25毫升99%濃度的甲酸，流動相B：1升乙腈+0.25毫升99%濃度的甲酸；梯度：0.0分鐘95%A→6.0分鐘5%A→7.5分鐘5%A；烤箱：50℃；流速：0.35毫升/分鐘；UV檢測：210-400nm。
方法3：MS儀器：Waters(Micromass)QM；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5微米；流動相A：1升水+0.01摩爾碳酸銨，流動相B：1升乙腈；梯度：0.0分鐘98%A→0.2分鐘98%A→3.0分鐘5%A→4.5分鐘5%A；烤箱：40℃；流速：1.75毫升/分鐘；UV檢測：210nm。
方法4：儀器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；色譜柱：Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ50mm x 2.1mm；流動相A：1升水+0.25毫升99%濃度的甲酸，流動相B：1升乙腈+0.25毫升99%濃度的甲酸；梯度：0.0分鐘90%A→0.3分鐘90%A→1.7分鐘5%A→3.0分鐘5%A；烤箱：50℃；流速：1.20毫升/分鐘；UV檢測：205-305nm。
方法5：儀器：Thermo Scientific DSQII，Thermo Scientific Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35MS，15m x200μmx0.33μm；恆氦流速：1.20毫升/分鐘；烤箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/分鐘→300℃(保持3.33分鐘)。
方法6：MS儀器類型：Thermo Scientific FT-MS；儀器類型UHPLC+：Thermo Scientific UltiMate 3000；柱：Waters，HSST3,2.1mm x 75mm，C181.8μm；流動相A：1l水+0.01%甲酸；流動相B：1l乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0分鐘10%B→2.5分鐘95%B→3.5分鐘95%B；烤箱：50℃；流速：0.90毫升/分鐘；UV檢測：210nm/最佳積分路徑210-300nm。
方法7：儀器：Waters Single Quad MS System；Instrument Waters UPLC Acquity；管柱：Waters BEH C181.7μm50×2.1mm；洗脫液A：1l水+1.0ml(25%氨)/l，洗脫液B：1l乙腈；梯度：0.0分鐘92%A→0.1分鐘92%A→1.8分 鐘5%A→3.5分鐘5%A；烤箱：50℃；流速：0.45mL/分鐘；紫外檢測：210nm(208-400nm)
方法8：儀器：Thermo DFS，Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35,15m x 200μm x 0.33μm；恆氦流速：1.20毫升/分鐘；烤箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/分鐘→300℃(保持3.33分鐘)。
方法9：儀器：SHIMADZU LCMS-2020 SingleQuad；管柱：Chromolith @ Flash RP-18E 25-2 MM；洗脫液A：水+0.0375體積%三氟乙酸，洗脫液B：乙腈+0.01875體積%三氟乙酸；梯度：0-0.8分鐘，5-95%B，0.8-1.2分鐘95%B；流速1.5毫升/分鐘；溫度：50℃；PDA：220nm和254nm。
方法10：儀器：Hewlett Packard HP 1100系列CS Multikrom 100-3系統；管柱：60mm×4.6mm，C18 5μm；流動相A：乙腈+1%甲酸；流動相B：水+1%甲酸；梯度：0.0分鐘20%A→8.0分鐘80%A→10.0分鐘90%A；烤箱：35℃；流速：1.0毫升/分鐘；UV檢測：254nm。
方法11：儀器：SHIMADZU LCMS-2020；管柱：Chromolith @ Flash RP-18E 25-2 MM；洗脫液A：水+0.0375體積%三氟乙酸，洗脫液B：乙腈+0.01875體積%三氟乙酸；梯度：0-0.8分鐘，5-95%B，0.8-1.2分鐘95%B，1.2-1.21分鐘，5%B，1.21-1.55分鐘，5%B；流速1.5毫升/分鐘；溫度：50℃；UV檢測：220nm和254nm。
方法12：儀器：SHIMADZU LCMS-2020；管柱：Chromolith @ Flash RP-18E 25-2 MM；洗脫液A：水+0.0375體積%三氟乙酸，洗脫液B：乙腈+0.01875體積%三氟乙酸；梯度：0-0.8分鐘，0-60%B，0.8-1.2分鐘60%B，1.2-1.21分鐘0%B，1.21-1.55分鐘0%B；流速1.5毫升/分鐘；溫度：50℃；UV檢測：220nm和254nm。
微波爐：所用的微波反應器是EmrysTM Optimizer型的「單模式」儀器。
當根據本發明的化合物藉由製備型HPLC透過上述方法純化，其中洗脫液含有添加劑，例如三氟乙酸，甲酸或氨時，根據本發明的化合物可以以鹽的形式獲得，例如如果根據本發明的化合物含有足夠的鹼性或酸性官能度，則作為三氟乙酸鹽，甲酸鹽或銨鹽。可以藉由本領域技術人員已知的各種方法將這種鹽轉化為對應的游離鹼或酸。
在下文描述的本發明的合成中間體和工作實施例的情況下，以對應的鹼或酸的鹽的形式界定的任何化合物通常是未知的精確化學計量組成的鹽，如透過對應的製備和/或純化過程獲得。除非更詳細地說明，否則在這些鹽的情況下，不應以化學計量的涵義理解添加名稱和結構式，例如“鹽酸鹽”，“三氟乙酸鹽”，“鈉鹽”，但僅具有關於存在的鹽形成組分之描述性特徵。
如果藉由所述製備和/或純化方法以溶劑合物(例如水合物)的形式獲得未知化學計量組成(如果它們具有確定類型)的合成中間體或工作實施例或其鹽，則這相對應地適用。
合成中間體 中間體1
三級丁基(5-溴-2-{[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]胺基甲醯基}苯基)胺基甲酸酯
4-溴-2-[(三級丁氧羰基)胺基]苄酸(99.5g,315mmol)、PYBOP(246g，472mmol)、3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(97.9g,441mmol)和N,N-二異丙基乙胺(160ml，940mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(1.3l，16mol)中並在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配，用1N鹽酸水溶液將pH調節至5。分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取兩次。首先將合併的有機層用水洗滌，然後用鹽水洗滌。減壓蒸發溶液，殘餘物經矽凝膠層析純化，用石油醚/乙酸乙酯9：1洗脫。這樣得到72.6g產物(產率44%)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.71分鐘；MS(ESIneg)：m/z=520[M-H]-
中間體2
7-溴-3-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹唑啉-4(3H)-酮
將三級丁基(5-溴-2-{[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]胺基甲醯基}苯基)胺基甲酸酯(72.6g，140mmol)溶於甲酸(220ml，5.8mol)中並將該混合物回流3小時。然後將反應混合物倒在水上，用33%氫氧化鈉水溶液將pH調節至pH8。 過濾懸浮液，用水洗滌固體並在真空下乾燥，得到58.7g(95%純度，93%產率)產物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
中間體3
3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-溴喹唑啉-4(3H)-酮
將7-溴-3-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹唑啉-4(3H)-酮(10.0g，96%純度，22.3mmol)溶於280mL四氫呋喃中並冷卻至0-5℃。在攪拌下加入在2N鹽酸水溶液中的三氯化鈦(III)溶液(140ml，20%純度，220mmol，10當量)， 同時保持溫度低於10℃。完成添加後，將混合物在室溫下攪拌3小時，此時觀察到完全轉化。加入乙酸乙酯(300mL)並在冷卻(0℃)和強烈攪拌下藉由加入固體碳酸鈉中和反應混合物。將混合物再攪拌10分鐘，然後傾析上清液並透過短矽藻土墊過濾。將剩餘的物質(固體)與200mL乙酸乙酯一起攪拌30分鐘，然後以類似方式傾析並過濾。然後合併兩個有機部分，用硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。然後將殘餘物懸浮在30mL MTBE中並超音波處理。過濾懸浮液及用數毫升MTBE洗滌固體，然後真空乾燥，得到7.28g(95%純度，77%產率)標題產物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.93分鐘；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.41),0.008(2.52),1.157(0.83),1.175(1.72),1.193(0.86),1.356(3.75),1.988(3.17),2.183(0.52),2.328(0.57),2.367(0.49),2.524(1.80),2.670(0.57),2.711(0.47),4.021(0.78),4.038(0.73),5.745(10.59),6.673(4.21),6.679(4.40),6.694(4.47),6.701(4.73),6.900(8.74),6.906(8.25),7.264(3.59),7.267(3.64),7.285(3.36),7.289(3.20),7.752(4.27),7.757(4.32),7.773(4.71),7.778(4.87),7.960(7.26),7.964(7.05),8.096(8.56),8.117(7.57),8.373(16.00).
中間體4
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧醯胺
將1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧酸鹽酸鹽(CAS 1257236-65-9)(858mg，4.13mmol)懸浮於二氯甲烷(46ml)中及加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(760μl，96%純度，5.5mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16小時，然後減壓蒸發。 將殘餘物再次懸浮在二氯甲烷(46ml)中，再次蒸發混合物。然後將殘餘物 懸浮在二氯甲烷(46ml)中及加入吡啶(330μl，4.1mmol)和3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(580mg，95%純度，1.38mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌3天。藉由加入水淬滅混合物並進行萃取後處理，用水洗滌有機相兩次，用鹽水洗滌一次。將有機相用硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。藉由矽膠層析法純化粗物質，用100：0至50：50的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到730mg(94%產率)標題產物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.107(2.89),1.119(8.11),1.127(9.08),1.137(4.14),1.157(0.60),1.175(1.13),1.193(0.54),1.224(0.43),1.266(3.89),1.276(9.00),1.283(7.63),1.296(2.98),1.398(1.95),1.988(1.71),2.328(0.49),2.452(8.37),2.463(12.14),2.473(9.19),2.670(0.49),3.700(12.06),4.021(0.43),4.039(0.41),7.402(4.10),7.409(4.08),7.424(4.63),7.430(4.70),7.688(3.75),7.691(3.79),7.710(3.30),7.713(3.13),7.763(4.30),7.767(4.41),7.784(4.78),7.789(5.00),7.975(7.65),7.979(7.38),8.096(8.60),8.117(7.57),8.408(16.00),8.550(7.95),8.557(7.90),10.613(7.97).
中間體5
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺
使氬氣流通過N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧醯胺(482mg，85%純度，736μmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(206mg，810μmol)和乙酸鉀(217mg，2.21mmol)在二噁烷(7.4ml)之混合物5分鐘。將1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(36.1mg，44.2μmol)加 入混合物中，並在80℃和氬氣下攪拌1小時。然後將反應混合物通過矽藻土過濾，用二噁烷沖洗濾餅兩次。蒸發濾液並在高真空下乾燥。將殘餘物不經進一步純化用於下一步。獲得686mg標題產物(64%純度，99%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.069(0.79),1.159(16.00),1.167(2.12),1.295(0.48),1.348(3.34),1.893(0.78),3.568(1.90).
中間體6
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-氯丙醯胺(外消旋物)
3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-溴喹唑啉-4-(3H)-酮(4.50g，96%純度，10.8mmol)在甲苯中的懸浮液(140ml)用2-氯丙醯氯(外消旋物，1.6ml，97%純度，16mmol)緩慢處理並在100℃下攪拌2小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並蒸發混合物。將殘餘物懸浮在40mL MTBE中並攪拌10分鐘。 然後過濾懸浮液，用另外的10mL MTBE洗滌固體。將固體在高真空下乾燥，得到5.47g(99%產率)標題產物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=490[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.603(15.81),1.620(16.00),2.340(0.52),4.904(1.27),4.921(4.12),4.938(4.07),4.954(1.26),5.469(0.93),7.506(2.89),7.512(2.96),7.528(3.81),7.534(3.97),7.649(3.42),7.651(3.54),7.670(2.61),7.673(2.58),7.768(3.38),7.772(3.69),7.789(3.76),7.794(4.06),7.981(5.95),7.985(6.20),7.999(0.59),8.105(7.84),8.108(7.55),8.115(6.24),8.126(5.99),8.414(0.41),8.442(12.22),10.371(5.68).
中間體7
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-氯丙醯胺(外消旋物)(900mg，96%純度，1.76mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5.5ml)溶液用三乙胺(740μl，5.3mmol)、嗎福啉(460μl，5.3mmol)和碘化鉀(58.5mg，352μmol)處理並在50℃下攪拌16小時。然後將反應混合物在30mL水和60mL乙酸乙酯之間分配，並進行萃取後處理。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。殘餘物藉由矽凝膠層析法純化，用100：0至50：50的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫。獲得的物質在相同條件下在矽凝膠上進行第二次層析，最後得到標題產物，580mg(59%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.86分鐘；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.157(0.56),1.175(1.27),1.190(15.81),1.207(16.00),1.988(1.78),2.570(4.56),2.588(1.80),2.598(1.06),2.670(0.48),3.373(1.32),3.391(4.31),3.408(4.23),3.426(1.26),3.641(7.22),3.651(12.66),3.662(7.20),4.021(0.43),4.038(0.44),7.421(3.13),7.427(3.21),7.443(3.78),7.449(3.89),7.663(3.47),7.684(2.83),7.767(3.20),7.771(3.44),7.788(3.66),7.792(4.00),7.980(5.05),7.983(5.19),8.103(6.56),8.124(5.86),8.400(6.15),8.406(6.35),8.415(12.35),10.084(6.87).
中間體8
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)
使氬氣流通過N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)(1.19g，2.20mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(613mg，2.41mmol)和(646mg，6.59mmol)乙酸鉀的(22ml)二噁烷溶液5分鐘。將1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(108mg，132μmol)加入混合物中，並在80℃和氬氣下攪拌4小時。然後將反應混合物透過矽藻土過濾，用二噁烷沖洗濾餅。將濾液在40℃蒸發並在高真空下乾燥，得到1.83g(70%純度，99%產率)標題產物。該物質無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.070(1.08),1.159(16.00),1.168(2.88),1.190(1.45),1.207(1.39),1.352(9.84),3.568(3.58),3.641(0.67),3.652(1.07),3.663(0.60),7.845(0.42),7.920(1.26),7.972(0.69),8.198(0.54),8.217(0.48),8.388(1.11),8.399(0.55),8.406(0.51),10.086(0.60).
中間體9
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯胺(外消旋物)
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-氯丙醯胺(外消旋物)(250mg，96%純度，489μmol)在N，N-二甲基甲醯胺(1.5ml)之溶液用三乙胺(200μl，1.5mmol)、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(166mg，1.47mmol)和碘化鉀(16.2mg，97.8μmol)處理並在50℃下攪拌16小時。然後將反應混合物在6mL水和20mL乙酸乙酯之間分配，並進行萃取後處理。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。殘餘物藉由矽凝膠層析法純化，用100：0至50：50的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到95.0mg(34%產率)標題產物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.57),1.149(14.41),1.157(6.08),1.166(15.12),1.175(8.63),1.193(3.93),1.398(1.47),1.798(4.44),1.809(3.16),1.826(1.00),1.844(0.66),1.910(1.04),1.935(3.07),1.952(1.88),1.966(1.89),1.980(2.73),1.988(14.55),2.005(0.83),2.451(10.70),2.581(10.88),3.282(1.21),3.299(4.48),3.333(1.34),4.003(1.08),4.021(3.25),4.039(3.22),4.056(1.10),4.260(5.22),4.265(5.24),5.754(16.00),7.423(3.30),7.430(3.42),7.445(3.89),7.452(4.11),7.655(3.03),7.659(3.25),7.677(2.59),7.681(2.59),7.765(3.36),7.770(3.64),7.787(3.75),7.791(4.19),7.978(5.47),7.982(5.67),8.103(6.76),8.124(6.06),8.415(13.12),8.429(6.39),8.436(6.40),9.711(6.78).
中間體10
2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)
使氬氣流通過N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯胺(外消旋物)(95.0mg，167μmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(46.8mg，184μmol)和乙酸鉀(49.3mg，502μmol)在二噁烷(1.7ml)之混合物5分鐘。 1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(8.20mg，10.0μmol)加入混合物中，並在80℃和氬氣下攪拌1小時。然後將反應混合物透過矽藻土過濾，用二噁烷沖洗濾餅兩次。蒸發濾液並在高真空下乾燥，得到150mg(67%純度，98%產率)標題產物。該物質無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體11
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(6-氧雜3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)丙醯胺(外消旋物)
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-氯丙醯胺(外消旋物)(250mg，96%純度，489μmol)在N，N-二甲基甲醯胺(1.5ml)的溶液用三乙胺(200μl，1.5mmol)、6-氧雜3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷和碘化鉀(16.2mg，97.8μmol)處理並在50℃下攪拌24小時。冷卻後，將反應混合物在6mL水和25mL乙酸乙酯之間分配，並進行萃取後處理。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。殘餘物透過矽凝膠層析法純化，用100：0至50：50的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，最後得到標題產物63.0mg(產率23%)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.79分鐘；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.62),-0.008(5.68),0.008(6.30),0.146(0.68),1.175(0.56),1.292(15.82),1.309(16.00),1.988(0.95),2.328(4.82),2.348(4.02),2.670(1.12),2.917(12.87),2.930(3.55),2.950(2.93),2.966(1.33),2.979(3.13),3.006(4.91),3.072(3.93),3.096(2.13),3.100(2.10),3.540(1.24),3.557(4.41),3.575(4.38),3.592(1.27),4.470(5.12),4.485(5.06),7.428(3.46),7.434(3.52),7.450(4.11),7.456(4.32),7.639(3.16),7.643(3.25),7.661(2.63),7.665(2.60),7.767(3.67),7.772(3.84),7.788(4.11),7.793(4.50),7.981(5.44),7.985(5.32),8.104(7.25),8.126(6.54),8.344(5.86),8.351(5.91),8.420(13.55),9.851(6.68).
中間體12
2-(6-氧雜3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)
使氬氣流通過N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)丙醯胺(外消旋物)(63.0mg，114μmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(31.8mg，125μmol)和乙酸鉀(33.5mg，342μmol))在二噁烷(1.1ml)之混合物5分鐘。將1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(5.58mg，6.83μmol)加入混合物中，並在80℃和氬氣下攪拌1小時。然後將反應混合物透過矽藻土過濾，用二噁烷沖洗濾餅兩次。蒸發濾液並在高真空下乾燥，得到110mg(60%純度，96%產率)標題產物。該物質無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體13
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷羧醯胺
將1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷羧酸鹽酸鹽(WO2014147021A2，中間體42)(2.48g，11.2mmol)懸浮於二氯甲烷(40ml)及加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(2.0ml，15mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然後減壓蒸發。將殘餘物再次懸浮在二氯甲烷(40ml)中，再次蒸發混合物並在高真 空下乾燥。然後將殘餘物懸浮在二氯甲烷(40ml)及加入吡啶(910μl，11mmol)和3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(1.58g，95%純度，3.75mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由加入水淬滅混合物並進行萃取後處理，用水洗滌有機相三次。將有機相用硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。通過矽膠層析法純化粗物質，用100：0至90：10的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到1.91g(88%產率)標題產物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.73),-0.008(6.02),0.146(0.74),1.160(7.82),1.169(4.39),1.213(4.12),1.222(7.91),1.243(2.43),2.328(0.88),2.367(0.71),2.670(3.96),2.710(2.87),2.997(1.01),5.754(16.00),7.460(2.54),7.482(3.08),7.674(4.01),7.696(3.19),7.768(4.58),7.772(4.82),7.789(4.99),7.794(5.35),7.981(7.80),7.985(7.76),8.097(8.83),8.118(7.71),8.304(0.98),8.403(15.87),10.226(0.68).
中間體14
1-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺
使氬氣流通過N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷羧醯胺(530mg，88%純度，823μmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(230mg，906μmol)和乙酸鉀(242mg，2.47mmol)於二噁烷(8.3ml)之混合物5分鐘。將1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(40.3mg，49.4μmol)加入混合物中，並在80℃下氬氣下攪拌3小時。然後將反應混合物透過矽藻土過濾，用二噁烷沖洗濾餅兩次。蒸發濾液並在高真空下乾燥，得到940mg(53%純度，99%產率)標題產物。該物質無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.069(1.12),1.110(0.49),1.117(0.55),1.159(16.00),1.243(0.51),1.296(0.70),1.349(7.95),1.905(1.10),2.192(1.90),3.566(12.51),3.568(14.37),7.967(0.57),8.380(0.64),8.598(0.47),8.605(0.47),10.650(0.40).
中間體15
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(外消旋物)
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-氯-丙醯胺(外消旋物)(2.50g，96%純度，4.89mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(15ml，200mmol)之溶液用三乙胺(2.0ml，15mmol)、1-甲基哌(1.6ml，15mmol)和碘化鉀(162mg，978μmol)處理並在50℃下攪拌16小時。然後將反應混合物在40℃蒸發，將殘餘物在30mL水和150mL乙酸乙酯之間分配。進行了萃取後處理。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物與MTBE一起攪拌1小時、過濾並乾燥。然後通過矽凝膠層析法純化固體，用100：0至93：7的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到1.40g(50%產率)標題產物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=554[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.69),-0.008(6.49),0.008(7.34),0.146(0.69),1.174(8.29),1.192(8.43),2.177(16.00),2.327(0.99),2.402(1.15),2.670(0.71),3.392(0.71),3.409(2.36),3.427(2.29),3.444(0.63),7.402(1.96),7.408(1.99),7.424(2.23),7.430(2.31),7.660(1.73),7.663(1.80),7.681(1.52),7.685(1.47),7.767(2.10),7.772(2.20),7.788(2.34),7.793(2.53),7.980(3.27),7.984(3.25),8.104(4.02),8.125(3.58),8.417(7.60),8.482(3.37),8.488(3.40),10.141(3.51).
中間體16
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)
使氬氣流通過N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(外消旋物)(1.14g，95%純度，1.95mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(546mg，2.15mmol)和乙酸鉀(575mg，5.86mmol)於二噁烷(20ml)之混合物5分鐘。將1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(95.7mg，117μmol)加入混合物中並在80℃下攪拌在氬氣下保持3小時。然後將反應混合物透過矽藻土過濾，用二噁烷沖洗濾餅兩次。蒸發濾液並在高真空下乾燥，得到1.80g(65%純度，100%產率)標題產物。該物質無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.63),0.008(0.50),1.069(1.93),1.159(16.00),1.167(1.51),1.174(1.47),1.191(1.38),1.352(10.38),1.908(1.65),2.179(2.45),3.568(7.52),7.845(0.44),7.920(0.55),7.972(0.80),8.198(0.57),8.217(0.52),8.390(1.22),8.481(0.57),8.487(0.57),10.144(0.59).
中間體17
4-溴-3-甲基吡啶1-氧化物
將4-溴-3-甲基吡啶(620mg，3.60mmol)懸浮在二氯甲烷(27ml)中，並在室溫下30分鐘內分四份加入3-氯苯基過氧羧酸(1.05g，77%純度，4.69mmol)。5小時後，通過減壓蒸發將反應體積減少至5-6mL。冷卻剩餘溶液後，發生沉澱，過濾懸浮液，用2mL冰冷卻的二氯甲烷洗滌固體。然後蒸發 濾液，通過矽凝膠層析法用100：0至95：5二氯甲烷/甲醇梯度純化，得到325mg(48%產率)標題產物。
LC-MS(方法6)：Rt=0.72分鐘；(ESIpos)：m/z=188[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.249(16.00),7.626(2.34),7.643(2.61),7.970(1.25),7.975(1.32),7.987(1.17),7.993(1.19),8.282(2.10),8.285(2.08).
中間體18
3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
將3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基l]-7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(250mg，95%純度，594μmol)、4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(169mg，97%純度，801μmol)、1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(24.2mg，29.7μmol)和碳酸鉀(246mg，1.78mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(520μl)、水(2.1ml)和1,2-二甲氧基乙烷(2.9ml)的混合物中。使氬氣流通過該混合物5分鐘，然後將其加熱至80℃並保持2小時。將混合物冷卻至室溫後，將整個溶液加到矽凝膠管柱上，用100：0至40：60的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到202mg(86%產率)標題產物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.08分鐘；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.56),-0.008(4.49),0.008(4.45),0.146(0.56),2.328(0.62),2.367(0.47),2.670(0.66),2.710(0.52),5.748(9.61),6.694(3.96),6.700(4.14),6.715(4.06),6.721(4.49),6.928(8.04),6.934(7.65),7.278(3.24),7.281(3.42),7.299(3.15),7.302(3.09),7.461(1.42),7.479(4.72),7.498(3.79),7.534(6.04),7.554(9.09),7.572(3.79),7.843(8.74),7.861(7.88),7.864(5.86),7.911(3.71),7.916(4.14),7.932(4.02),7.936(4.76),7.993(7.83),7.997(7.32),8.255(7.63),8.276(6.68),8.369(16.00).
中間體19
4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-硝基苯
在0℃下向4-溴-2-硝基苯酚(10.0g，45.9mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液中滴加氫氧化鉀(15.4g，275mmol)的水(61ml)溶液，然後在0℃下滴加[溴(二氟)甲基](三甲基)矽烷(18.6g，91.7mmol)。在20℃下攪拌16小時後，將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌、過濾並濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(1000篩目，石油醚：乙酸乙酯=100：1至50：1)純化殘餘物，得到標題化合物(7.00g，66%純度，38%產率)，為黃色油。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=8.34(d,1H),8.00(dd,1H),7.56-7.18(m,2H)
中間體20
4-(二氟甲氧基)-3-硝基苯胺
向4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-硝基苯(7.00g，66%純度，17.2mmol)和氫氧化銨(24.0ml，170mmol，25%純度的水溶液)在1-甲基-2-吡咯啶酮(30ml)的溶液中中加入氧化銅(I)(123mg，862μmol)。在80℃下攪拌16小時後，將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽凝膠柱層析法(1000篩目，石油醚：乙酸乙酯=100：1至50：1)純化殘餘物，得到標題化合物(2.90g，90%純度，74%產率)，為棕色固體。
LC-MS(方法9)：Rt=0.646分鐘；MS(ESIpos)：m/z=205.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=7.23-6.83(m,4H),5.79(s,2H)
中間體21
4-溴-2-[(三級丁氧羰基)胺基]苄酸
向2-胺基-4-溴芐(30.0g，139mmol)和三乙胺(58.0ml，420mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(300ml)溶液中加入二碳酸二三級丁酯(48.0ml，210mmol)。在50℃下攪拌16小時後，將混合物用水稀釋，用0.5M鹽酸調節至pH<5並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由矽凝膠管柱層析法(1000篩目，石油醚：乙酸乙酯=2：1至1：3)純化，得到標題化合物(26.0g，95%純度，56%產率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.59(s,1H),8.52(d,1H),7.88(d,1H),7.28(dd,1H),1.46(s,9H)
中間體22
三級丁基(5-溴-2-{[4-(二氟甲氧基)-3-硝基苯]胺基甲醯基}苯基)胺基甲酸酯
向4-溴-2-((三級丁氧羰基)胺基)苄酸(5.55g，95%純度，16.7mmol)、4-(二氟甲氧基)-3-硝基苯胺(2.10g，90%純度，9.26mmol)、苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(9.64g，18.5mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(50ml)之溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(4.80ml，28.0mmol)。將混合物在40℃下攪拌16小時。在相似的反應條件下製備另一批(400mg 4-(二氟甲基)-3- 硝基苯胺，90%純度)。合併兩個反應混合物，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(1000篩目，石油醚：乙酸乙酯=10：1至5：1)純化殘餘物，得到標題化合物(3.70g，90%純度)，為黃色固體。
LC-MS(方法9)：Rt=1.041分鐘；MS(ESIpos)：m/z=523.9 and 525.9[M+Na]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]=10.87(s,1H),9.96(s,1H),8.49(d,1H),8.27(d,1H),7.99(dd,1H),7.76(d,1H),7.55(d,1H),7.49-7.10(m,2H),1.44(s,9H)
中間體23
7-溴-3-[4-(二氟甲氧基)-3-硝基苯]喹唑啉-4(3H)-酮
在80℃下攪拌三級丁基(5-溴-2-((4-(二氟甲氧基)-3-硝基苯)胺基甲醯基)苯基)胺甲酸酯(3.12g，90%純度，5.59mmol)在甲酸(30ml)之溶液2小時。濃縮混合物，得到標題化合物(2.10g，90%純度，82%產率)，為白色固體。
LC-MS(方法9)：Rt=0.850分鐘；MS(ESIpos)：m/z=411.8 and 413.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=8.47(s,1H),8.43(d,1H),8.14(d,1H),8.02(dd,1H),8.00(d,1H),7.79(dd,1H),7.75(d,1H),7.48(t,1H)
中間體24
3-[3-胺基-4-(二氟甲氧基)苯基]-7-溴喹唑啉-4(3H)-酮
向7-溴-3-(4-(二氟甲氧基)-3-硝基苯)喹唑啉-4(3H)-酮(2.10g，90%純度，4.59mmol)在四氫呋喃與水(20ml)之溶液中加入氯化錫(II)(4.14g，18.3mmol)和鹽酸(0.038ml，12M，0.460mmol)，將混合物在60℃下攪拌16小時。在相似的反應條件下製備另一批(400mg 7-溴-3-(4-(二氟甲氧基)-3-硝基苯)喹唑啉-4(3H)-酮，純度90%)。合併兩個反應混合物，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮濾液。通過矽凝膠柱層析法(1000篩目，石油醚：乙酸乙酯=5：1至1：1)純化殘餘物，得到標題化合物(1.96g，95%純度)，為灰色固體。
LC-MS(方法9)：Rt=0.785分鐘；MS(ESIpos)：m/z=383.9 and 385.9[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]=8.34(s,1H),8.10(d,1H),7.96(d,1H),7.76(dd,1H),7.41-6.93(m,2H),6.85(d,1H),6.66(dd,1H),5.44(s,2H)
中間體25
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
3-[3-胺基-4-(二氟甲氧基)苯基]-7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(100mg，262μmol)和1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧酸鹽酸鹽(CAS 1257236-65-9)(67.1mg，323μmol) 溶於吡啶(5ml)中。在室溫下加入T3P(620μl，50%純度，1.0mmol)，並在50℃下攪拌反應混合物2小時。然後減壓蒸發溶劑，將殘餘物溶於乙腈、THF、MeOH和水的混合物中。由於所需化合物的溶解性差，其一部分沉澱並過濾並在高真空下乾燥，得到24mg(83%純度，14%產率)標題化合物。剩餘溶液藉由製備型RP-HPLC 125x30mm，用乙腈/水(0.2%甲酸)純化，得到55mg(39%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.07分鐘；MS(ESIpos)：m/z=535[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.006(2.00),0.007(1.27),1.096(2.74),1.106(7.34),1.112(7.57),1.120(3.44),1.177(0.47),1.244(3.53),1.252(7.84),1.258(6.50),1.268(2.62),1.371(0.60),2.073(0.95),3.724(9.54),7.323(3.67),7.329(3.62),7.341(5.07),7.343(4.53),7.346(4.91),7.490(10.18),7.506(4.32),7.637(2.88),7.760(4.25),7.764(4.25),7.777(4.54),7.781(4.64),7.970(7.86),7.974(7.46),8.094(8.11),8.111(7.20),8.372(16.00),8.518(7.76),8.523(7.52),10.676(6.48).
中間體26
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
將3-[3-胺基-4-(二氟甲氧基)苯基]-7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(500mg，1.31mmol)和1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷羧酸鹽酸鹽(WO2014147021A2，中間體42)(433mg，1.96mmol)在氬氣下溶於二噁烷中。在室溫下加入吡啶(1.0ml)和T3P(1.2ml，50%純度，2.00mmol)，並將反應混合物在50℃下攪拌。3.5小時後，藉由HPLC分析反應混合物，顯示原料僅部分轉化。加入吡啶(1.0ml)，然後將反應混合物在105℃下攪拌10小時。再一次加入T3P(1.0ml， 50%純度，1.67mmol)並將反應混合物在105℃攪拌過夜。然後減壓蒸發溶劑，粗物質藉由矽凝膠層析法純化，用95：5至80：20的乙酸乙酯/甲醇梯度洗脫，得到760mg(90%純度，95%產率)標題產品。
LC-MS(方法6)：Rt=1.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=548[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(1.13),-0.007(16.00),0.006(7.85),0.117(1.08),0.924(3.31),0.927(3.36),0.937(7.39),0.942(5.22),0.952(4.46),1.020(0.83),1.033(0.73),1.041(0.46),1.055(1.18),1.069(0.73),1.146(1.45),1.156(3.63),1.161(4.95),1.170(2.21),1.175(3.17),1.189(1.86),1.202(0.54),1.221(2.18),1.228(4.28),1.234(3.01),1.245(1.18),1.467(2.12),1.486(3.68),1.493(2.64),1.506(1.72),1.585(1.13),1.908(1.72),1.988(5.22),2.362(0.75),2.635(1.21),2.741(3.09),3.006(0.70),3.441(2.74),3.516(3.28),3.538(3.09),4.008(0.51),4.022(1.32),4.037(1.26),4.051(0.48),7.279(1.56),7.368(2.10),7.373(1.96),7.385(2.66),7.390(2.58),7.426(3.23),7.472(3.58),7.489(2.47),7.573(1.45),7.766(2.72),7.770(2.64),7.783(2.85),7.787(2.88),7.977(5.08),7.981(4.65),8.094(5.03),8.111(4.41),8.347(2.53),8.364(10.19),10.247(1.05).
中間體27
三級丁基(1-胺基甲醯基環丙基)胺基甲酸酯
室溫下向1-胺基環丙烷-1-羧醯胺(750mg，7.49mmol)的二噁烷(17ml)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(1.9ml，11mmol)和二-三級丁基二碳酸酯(1.9ml，8.2mmol)。將反應混合物在超音波浴中超音波處理20分鐘，並將所得懸浮液在60℃下攪拌過夜。16小時後，減壓蒸發二噁烷並加入20mL水。用二氯甲烷(x2)和EtOAc(x2)萃取水相。將合併的有機部分在除水過濾器上過濾乾燥，減壓蒸發。藉由矽凝膠層析法純化殘餘物，用100：1至90：10之二氯甲烷/MeOH的梯度洗脫，得到標題化合物781mg(52%產率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.33(s,1H),7.10-6.90(m,2H),1.38(s,9H),1.23-1.13(m,2H),0.87-0.78(m,2H).
中間體28
(1-{[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]胺基甲醯基}環丙基)胺基甲酸三級丁基酯
(1-胺基甲醯基環丙基)胺基甲酸三級丁基酯(435mg，2.17mmol)、2-溴-4-硝基-1-(三氟甲氧基)苯的懸浮液(683mg，2.39mmol)、碳酸銫(2.12g，6.52mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(199mg，217μmol)和xantphos(251mg，434μmol)的二噁烷(22ml)溶液藉由通過氬氣流5分鐘脫氣。然後將反應混合物在氬氣下加熱至80℃並保持18小時。再將混合物冷卻至室溫，透過矽藻土過濾並用EtOAc沖洗。將濾液用水和鹽水洗滌，藉由除水過濾器過濾乾燥並蒸發。透過矽凝膠層析法純化殘餘物，用95：5至65：35的環己烷/EtOAc梯度洗脫，得到標題化合物792mg(77%純度，69%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08分鐘；MS(ESIneg)：m/z=404[M-H]-
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.088(1.42),1.097(3.98),1.104(3.87),1.112(1.57),1.398(7.64),1.406(16.00),1.424(5.27),1.430(4.35),1.440(1.70),7.726(1.43),7.729(1.37),7.744(1.58),7.747(1.45),7.841(0.46),8.083(1.22),8.089(1.21),8.102(1.10),8.107(1.06),9.035(0.46),9.397(0.59).
中間體29
(1-{[5-胺基-2-(三氟甲氧基)苯基]胺基甲醯基}環丙基)胺基甲酸三級丁基酯
向(1-{[5硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]胺基甲醯基}環丙基)胺基甲酸三級丁基酯(792mg，純度77%)在THF(6.0ml)及乙醇(14ml)之溶液加入催化劑Pd/C 10%(79.2mg)，將混合物在常壓下氫化18小時。然後將反應混合物透過矽藻土過濾，用EtOH和THF沖洗，並將濾液減壓蒸發。藉由矽凝膠層析法純化殘餘物，用80：20至50：50的環己烷/EtOAc梯度洗脫。獲得的物質藉由製備型RP-HPLC 125x40mm，用乙腈/水(0.2%氨)純化，得到標題化合物491mg(88%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.91分鐘；MS(ESIneg)：m/z=374[M-H]-
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.005(1.17),1.014(3.13),1.021(3.04),1.029(1.23),1.336(1.64),1.344(3.75),1.351(3.49),1.360(1.81),1.390(16.00),5.374(4.57),6.287(1.21),6.292(1.20),6.305(1.26),6.310(1.21),7.003(1.46),7.006(1.43),7.021(1.38),7.023(1.29),7.483(0.67),7.858(0.55),8.720(2.84).
中間體30
(1-{[5-(4-溴-2-硝基苄醯胺基)-2-(三氟甲氧基)苯基]胺基甲醯基}環丙基)胺基甲酸三級丁基酯
用HATU(577mg，1.52mmol)處理三級丁基(1-{[5-胺基-2-(三氟甲氧基)苯基]胺基甲醯基}環丙基)胺基甲酸酯(285mg，759μmol)、4-溴-2-硝基芐酸(205mg，835μmol)和N,N-二異丙基乙胺(400μl，2.3mmol)在DMF(1.9ml)之溶液，並在室溫下攪拌過夜。18小時後，將反應混合物在水和EtOAc之間分配。相分離後，用EtOAc萃取水層(x3)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥，過濾並蒸發。藉由矽凝膠層析法純化殘餘物，用90：10至50：50的環己烷/EtOAc梯度洗脫，得到標題產物377mg(82%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=2.16分鐘；MS(ESIneg)：m/z=601[M-H]-
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.039(0.85),1.048(2.36),1.055(2.26),1.063(0.95),1.364(1.24),1.372(2.84),1.379(2.81),1.388(2.45),1.398(16.00),1.403(11.93),7.428(0.85),7.430(0.84),7.446(1.09),7.561(0.95),7.565(0.92),7.578(0.72),7.583(0.70),7.745(2.39),7.761(2.55),8.093(1.52),8.097(1.47),8.109(1.33),8.113(1.34),8.370(2.85),8.374(2.73),8.500(0.42),9.053(0.48),10.895(2.38).
中間體31
(1-{[5-(2-胺基-4-溴苄醯胺基)-2-(三氟甲氧基)苯基]胺基甲醯基}環丙基)胺基甲酸三級丁基酯
將兩批受質獨立地加氫(hydrogneated)並合併用於純化。在第一批中，(1-{[5-(4-溴-2-硝基苄醯胺基)-2-(三氟甲氧基)苯基]胺基甲醯基}環丙基)胺基甲酸三級丁基酯(50.0mg，98%純度，81.2μmol)在THF(2.0ml)和乙醇(3.0ml)之溶液中加入催化劑(CAS 7440-06-4)活性炭(5.00mg)上鉑1%和釩2%，並將反應混合物在大氣壓下氫化18小時。然後將反應混合物用 矽藻土過濾，用EtOH和THF沖洗。蒸發濾液，並將殘餘物與另一批次類似地來自325mg(1-{[5-(4-溴-2-硝基苄醯胺基)-2-(三氟甲氧基)苯基]胺基甲醯基}環丙基)胺基甲酸三級丁基酯(528μmol)反應的粗物質混合。用矽凝膠上的層析法進行，用90：10至60：40的環己烷/EtOAc梯度洗脫，得到標題產物282mg(95%純度，77%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=2.20分鐘；MS(ESIneg)：m/z=571[M-H]-
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.006(0.45),1.039(1.08),1.048(2.74),1.055(2.57),1.063(1.11),1.356(2.76),1.364(1.71),1.372(3.50),1.379(3.43),1.388(2.85),1.404(16.00),6.593(3.08),6.717(1.45),6.721(1.35),6.734(1.42),6.738(1.35),6.976(2.97),6.980(2.67),7.377(1.11),7.395(1.34),7.562(1.66),7.567(1.65),7.574(2.52),7.580(1.47),7.585(1.43),7.591(2.20),7.845(0.52),8.580(0.55),9.006(0.72),10.231(2.77).
中間體32
(1-{[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]胺基甲醯基}環丙基)胺基甲酸三級丁基酯
將(1-{[5-(2-胺基-4-溴苄醯胺基)-2-(三氟甲氧基)苯基]胺基甲醯基}環丙基)胺基甲酸三級丁基酯(280mg，95%純度，464μmol)溶解在(二乙氧基甲氧基)乙烷(10ml，61mmol)中並在120℃下攪拌2天。然後在減壓下蒸發揮發物，並藉由矽凝膠層析法純化殘餘物，用100：0至90：10之二氯甲烷/MeOH梯度洗脫，得到標題產物272mg(99%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=2.18分鐘；MS(ESIpos)：m/z=583[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.056(1.15),1.065(3.03),1.072(2.89),1.081(1.24),1.140(1.33),1.361(1.56),1.369(3.62),1.376(3.35),1.385(1.93),1.413(16.00),7.424(1.10),7.429(1.10),7.441(1.24),7.447(1.24),7.652(1.38),7.654(1.38),7.669(1.19),7.672(1.10),7.765(1.79),7.769(1.79),7.782(1.97),7.786(2.02),7.864(0.46),7.973(3.30),7.977(3.16),8.102(3.67),8.119(3.26),8.374(0.50),8.414(7.52),9.245(0.73).
中間體33
2-胺基-4-溴-3-氟-N-(3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)苄醯胺
向2-胺基-4-溴-3-氟苄酸(5.00g，21.5mmol)和3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(4.50g，21.5mmol)在無水THF(100ml)的懸浮液中加入三甲胺(18.0ml，129mmol)，然後加入T3P(50%乙酸乙酯溶液，38.5ml，64.5mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌8小時後，加入100ml 2M HCl並繼續攪拌過夜。將冷卻的混合物用100ml乙酸乙酯稀釋，水相用50ml乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機溶劑用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並真空除去溶劑。將殘餘物用少量DCM研磨，過濾固體，用乙醚洗滌並乾燥。得到產物，為灰白色固體(7.0g，68%產率，92%純度)，不經進一步純化直接用於下一步。
HPLC/MS(方法10)：tr=7.42分鐘，[M+H]+ 438,440；[M+H+CH3CN]+ 477,479；[M-H]- 436,438.
中間體34
7-溴-8-氟-3-(3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮
向2-胺基-4-溴-3-氟-N-(3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)苄醯胺(7.00g，14.6mmol)在原甲酸三乙酯(70.0ml)的溶液加入TFA(700μl，8.76mmol)，將反應混合物在120℃下攪拌過夜。減壓除去所有揮發物，將殘餘物通過短矽凝膠管柱，用環己烷/乙酸乙酯4：1洗脫。得到淺黃色固體產物(5.50g，77%產率，80%純度)，不經進一步純化用於下一步。
HPLC/MS(方法10)：tr=6.62分鐘，[M+H]+ 448,480；[M+H+CH3CN]+ 489,491；[M-H]- 436,438；[M-H+Cl]- 481,483,[M-H+HCO2]- 491,493.
中間體35
3-(3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基)-7-溴-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮
向7-溴-8-氟-3-(3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.50g，12.3mmol)在乙酸(275ml)的溶液中加入鐵粉(3.40g，61.3mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌6小時。此後，加入另外的鐵粉(1.70g，60.7mmol)並繼續攪拌過夜。將混合物經Celite®過濾，用乙酸洗滌，並在減壓下除去溶劑。將殘餘物溶於飽和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯中，並將沉澱物透過Celite®過濾。水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。藉由矽凝膠管柱層析法(環己烷/乙酸乙酯3：1)純化粗產物，得到黃色固體(3.10g，58%產率，97%純度)。
HPLC/MS(方法10)：tr=6.12分鐘，[M+H]+ 418,420；[M+H+CH3CN]+ 459,461；[M-H+H2O]- 434,436；[M-H+Cl]- 452,454；[M-H+HCO2]- 462,464.
1H-NMR(CDCl3)：δ=4.3(s,2H),6.7-7.1(m,2H),7.3-7.5(m,1H),7.6-7.9(m,1H),8.0-8.2(m,1H),8.3(s,1H).
中間體36
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
室溫下向3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-溴-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(600mg，1.43mmol)與1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧酸鹽酸鹽(CAS 1257236-65-9)(447mg，2.15mmol)在1,4-二噁烷(15ml)的懸浮液中加入吡啶(350μl，4.3mmol)和T3P(1.7ml，50%純度，2.9mmol)，並將反應混合物在105℃下攪拌22小時。然後減壓蒸發溶劑，粗產物經矽凝膠層析法純化，用環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到722mg(98%純度，86%產率)標題產物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18分鐘；MS(ESIpos)：m/z=571[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.112(3.54),1.121(9.82),1.127(10.03),1.135(4.35),1.175(0.71),1.236(0.61),1.270(4.46),1.278(10.33),1.284(8.61),1.294(3.34),1.356(0.61),1.443(0.51),1.760(0.81),1.988(1.22),2.363(0.61),2.463(13.06),2.472(9.72),2.637(0.51),3.601(0.71),3.700(12.66),5.752(1.01),7.407(4.76),7.412(4.66),7.424(5.27),7.430(5.16),7.702(4.15),7.705(4.05),7.720(3.75),7.852(2.94),7.864(3.14),7.869(4.86),7.881(4.96),7.919(7.70),7.937(4.35),8.461(16.00),8.571(9.42),8.576(9.11),10.619(8.71).
中間體37
4-溴-1-(甲氧基甲基)-2-硝基苯
向(4-溴-2-硝基苯)甲醇(24.0g，103mmol)和水(300ml)在二氯甲烷(300ml)溶液中分批加入氫氧化鈉(29.0g，724mmol)，將混合物在室溫下攪拌15分鐘，在室溫下一次性加入四正丁基硫酸銨(60.1g，103mmol，50%純度的水溶液)，然後在室溫下滴加硫酸二甲酯(26.1g，207mmol)。在室溫下攪拌16小時後，將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(1000篩目，石油醚：乙酸乙酯=1：0至100：1)純化殘餘物，得到標題化合物(22.0g，90%純度，78%產率)，為黃色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]=8.23(d,1H),7.77(d,1H),7.69(d,1H),4.79(s,2H),3.50(s,3H)
中間體38
4-(甲氧基甲基)-3-硝基苯胺
向4-溴-1-(甲氧基甲基)-2-硝基苯(22.0g，90%純度，80.5mmol)於1-甲基-2-吡咯烷酮(150ml)之溶液中一次性加入氫氧化銨(170ml，1.2mol，水中純度25%)和氧化銅(I)(576mg，4.02mmol)。在80℃下攪拌16小時後，將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮濾液。殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法(1000篩目，石油醚：乙酸乙酯=10：1至5：1)純化，得到標題化合物(8.50g，90%純度，52%產率)，為黃色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]=7.46(d,1H),7.33(d,1H),6.91(dd,1H),4.70(s,2H),3.93(br s,2H),3.44(s,3H)
中間體39
三級丁基(5-溴-2-{[4-(甲氧基甲基)-3-硝基苯]胺基甲醯基}苯基)胺基甲酸酯
向4-溴-2-((三級丁氧羰基)胺基)苄酸(22.6g，90%純度64.2mmol)、4-(甲氧基甲基)-3-硝基苯胺(6.50g，90%純度，32.1mmol)及苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(33.4g，64.2mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(80ml)之溶液加入N,N-二異丙基乙胺(17.0ml，96.0mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時。在相似的反應條件下製備另一批(2.00g 4-(三氧基甲基)-3-硝基苯胺，90%純度)。合併兩種混合物，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層析法(1000篩目，石油醚：乙酸乙酯=20：1至5：1)純化殘餘物，得到標題化合物(11.6g，90%純度)，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]=10.84(s,1H),9.98(s,1H),8.50(d,1H),8.28(d,1H),8.01(dd,1H),7.78(d,1H),7.70(d,1H),7.40(dd,1H),4.72(s,2H),3.35(s,3H),1.44(s,9H)
中間體40
7-溴-3-[4-(甲氧基甲基)-3-硝基苯]喹唑啉-4(3H)-酮
級丁基(5-溴-2-((4-(甲氧基甲基)-3-硝基苯)胺基甲醯基)苯基)胺基甲酸酯(11.6g，將90%純度，21.7mmol)在甲酸(100ml)的溶液在80℃下攪拌2小時。濃縮混合物，得到標題化合物(7.50g，90%純度，80%產率)，為白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=8.47(s,1H),8.37(d,1H),8.13(d,1H),8.02-7.95(m,2H),7.90(d,1H),7.79(dd,1H),4.84(s,2H),3.41(s,3H)
中間體41
3-[3-胺基-4-(甲氧基甲基)苯基]-7-溴喹唑啉-4(3H)-酮
向7-溴-3-(4-(甲氧基甲基)-3-硝基苯)喹唑啉-4(3H)-酮(1.95g，90%純度，4.50mmol)和水(40ml)在四氫呋喃(40ml)的混合物中加入氯化錫(II)二水合物(4.06g，18.0mmol)，在60℃下攪拌2.5小時。在相似的反應條件下製備另一批(1.00g 7-溴-3-(4-(甲氧基甲基)-3-硝基苯)喹唑啉-4(3H)-酮，純度90%；1.95g 7-溴-3-(4-(甲氧基甲基)-3-硝基苯)喹唑啉-4(3H)-酮，兩批純度90%)。合併混合物，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱柱層析法(100-200篩目，石 油醚：乙酸乙酯=5：1至1：1)純化殘餘物，得到標題化合物(2.80g，94%純度)，為白色固體。
LC-MS(方法9)：Rt=0.742分鐘；MS(ESIpos)：m/z=359.9 and 361.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=8.33(s,1H),8.10(d,1H),7.95(d,1H),7.76(dd,1H),7.19(d,1H),6.72(d,1H),6.62(dd,1H),5.28(s,2H),4.37(s,2H),3.31(s,3H)
中間體42
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(甲氧基甲基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
在室溫下用吡啶(520μl，6.5mmol)和T3P(1.9ml，50%純度，3.2mmol)處理1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧酸-氯化氫(1/1)(674mg，3.24mmol)於二噁烷(13ml)之懸浮液。將反應混合物加熱至80℃並加入3-[3-胺基-4-(甲氧基甲基)苯基]-7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(500mg，94%純度，1.30mmol)。然後將反應混合物在110℃(不良溫度)下加熱2小時。然後使反應冷卻至室溫並將混合物在EtOAc(80mL)和水(50mL)與飽和NaHCO3水溶液(50mL)的混合物之間分配。萃取後處理後，將合併的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物藉由矽凝膠層析法純化，用二氯甲烷/甲醇99：1至90：10的梯度洗脫，得到629mg(92%產率)標題產物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.96分鐘；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.073(0.82),1.085(2.11),1.093(2.53),1.103(1.19),1.203(1.14),1.213(2.51),1.220(1.98),1.233(1.04),2.440(2.89),3.342(16.00),3.568(6.18),3.716(2.72),3.728(3.75),3.739(2.66),4.655(5.47),7.246(1.16),7.252(1.17),7.266(1.29),7.271(1.32),7.525(2.03),7.545(1.81), 7.758(1.24),7.763(1.32),7.779(1.43),7.784(1.55),7.971(1.88),7.976(1.82),8.096(2.48),8.117(2.21),8.338(2.14),8.343(2.16),8.375(4.70),10.722(1.98).
中間體43
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(甲氧基甲基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
將1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧酸-氯化氫(1/1)(716mg，3.24mmol)於二噁烷(13ml)之懸浮液在室溫下用吡啶(520μl，6.5mmol)和T3P(1.9ml，50%純度，3.2mmol)處理。將反應混合物加熱至80℃並加入3-[3-胺基-4-(甲氧基甲基)苯基]-7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(500mg，94%純度，加入1.30mmol)。然後將反應混合物在110℃(不良溫度)下加熱2小時。然後使反應冷卻至室溫並將混合物在EtOAc(80mL)和水(50mL)與飽和NaHCO3水溶液(50mL)之間分配。萃取後處理後，將合併的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並減壓蒸發。殘餘物藉由矽凝膠層析法純化，用二氯甲烷/甲醇99：1至90：10的梯度洗脫，得到283mg(41%產率)標題產物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=526[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.059(0.87),1.072(2.34),1.079(2.92),1.089(1.38),1.168(1.31),1.178(2.85),1.185(2.17),1.198(0.90),2.206(10.35),2.436(2.90),2.477(2.37),3.373(16.00),4.619(6.33),7.240(1.23),7.245(1.20),7.259(1.39),7.265(1.37),7.518(2.23),7.538(1.96),7.757(1.24),7.762(1.21),7.779(1.44),7.783(1.42),7.970(1.98),7.974(1.79),8.094(2.41),8.115(2.15),8.329(2.53),8.334(2.51),8.374(4.62),10.619(2.26).
中間體44
N-{2-(甲氧基甲基)-5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
使氬氣流通過N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(甲氧基甲基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺(180mg，342μmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙i-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(95.5mg，376μmol)和乙酸鉀(101mg，1.03mmol)於二噁烷(3.4ml)之混合物5分鐘。將1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(16.8mg，20.5μmol)加入混合物中並在80℃下攪拌在氬氣下1.5小時並在室溫下過夜。然後將反應混合物透過矽藻土過濾，用THF沖洗濾餅兩次。蒸發濾液並在高真空下乾燥，得到標題產物。該物質無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體45
甲基(2S)-2-(三氟甲基磺醯氧基)丙酸酯
向甲基(2S)-2-羥基丙酸酯(69.7ml，730mmol)和三乙胺(122ml，877mmol)於二氯甲烷(500ml)之溶液中加入三氟甲磺酸酐(132ml，803mmol)，在氮氣下0℃，將混合物在15℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入水(800ml)中，分離各相。用乙酸乙酯(2×500ml)萃取水層。合併的有機層用鹽水(500ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到188g(定量)標題化合物，其無需進一步純化即可使用。
中間體46
甲基(2R)-2-嗎福啉基丙酸酯
在氮氣下，在0℃下向該溶液中加入嗎福啉(30.3ml，344mmol)和三乙胺(144ml，1.03mol)在DMF(500ml)的溶液，滴加(2S)-2-(三氟甲基磺醯氧基)丙酸甲基酯(105g，445mmol)，並將混合物在15℃下攪拌24小時。將反應混合物用水(2l)稀釋，並用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×1l)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到65.0g(定量)標題化合物，其不經進一步純化而使用。
中間體47
2-嗎福啉基丙酸鹽酸鹽(鏡像異構物1)
將甲基(2R)-2-嗎福啉基丙酸酯(50.0g，289mmol)在12M(200ml)鹽酸水溶液中的混合物在氮氣下在120℃下攪拌24小時，在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物在甲醇(200ml)中攪拌1小時，過濾，乾燥固體，得到15.4g(99%純度，27%產率)標題化合物，其不經進一步純化而使用。
LC-MS(方法7)：Rt=0.22分鐘；MS(ESIpos)：m/z=160[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.54(d,3H),3.34-3.38(m,4H),3.89-3.98(m,4H),4.16-4.21(m,1H).
中間體48
甲基(2R)-2-(三氟甲基磺醯氧基)丙酸酯
在氮氣的氣氛0℃下，向甲基(2R)-2-羥基丙酸酯(46ml，482mmol)和三乙胺(80ml，575mmol)於二氯甲烷(250ml)之溶液中加入三氟甲磺酸酐(90ml，545mmol)，將混合物在15℃下攪拌1小時。將反應混合物倒入水(300ml)中，分離各相。用二氯甲烷(2×300ml)萃取水層。將合併的有機層用鹽水(2×300ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到119g(90%純度，86%產率)標題化合物，其不經進一步純化而使用。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]：1.72(d,3H),3.86(s,3H),5.25(q,1H).
中間體49
甲基(2S)-2-嗎福啉基丙酸酯
在氮氣下，在0℃下向嗎福啉(20ml，227mmol)和三乙胺(95ml，683mmol)於DMF(100ml)之溶液中加入甲基(2R)-2-(三氟甲基磺醯氧基)丙酸酯(69.8g，295mmol)，並將混合物在15℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(300ml)稀釋，並用乙酸乙酯(4×300ml)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×400ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到33.0g(95%純度，80%產率)標題化合物，其不經進一步純化而使用。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]：1.29(dd,3H),2.58(t,4H),3.25(q,1H),3.68-3.73(m,7H).
中間體50
2-嗎福啉基丙酸鹽酸鹽(鏡像異構物2)
將甲基(2S)-2-嗎福啉基丙酸酯(33.0g，191mmol)在12M(150ml)鹽酸水溶液的混合物在120℃下在氮氣下攪拌1小時，在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物在異丙醇(70ml)中攪拌1小時，過濾並將固體真空乾燥。然後將固體溶於甲醇(100ml)中並攪拌1小時，過濾，乾燥固體，得到11.8g(純度98.4%，產率31.2%)標題化合物，其不經進一步純化即可使用。
LC-MS(方法7)：Rt=0.24分鐘；MS(ESIpos)：m/z=160[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.44),0.008(2.78),1.488(15.86),1.506(16.00),2.524(1.00),3.258(2.67),3.291(3.21),3.571(0.40),4.111(0.82),4.129(2.23),4.146(2.19),4.164(0.79).
中間體51
2-胺基-4-溴-5-氟-N-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]苄醯胺
向2-胺基-4-溴-5-氟苄酸(5.00g，21.5mmol)和3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(4.50g，21.5mmol)在無水THF(100ml)之懸浮液中加入三甲胺(18.0ml，129mmol)，然後加入T3P的乙酸乙酯溶液(38.5ml，50%純度，64.5mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌整個週末後，加入2M鹽酸(100ml)並繼續攪拌過夜。冷卻的混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。將合併的有機溶劑用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並真空除去溶劑。藉由矽凝膠管柱層析法(環己烷/乙酸乙酯4：1)純化殘餘物，得到2.50g(92%純度，27%產率)標題化合物。
HPLC/MS(方法10)：Rt=7.23分鐘，MS(ESIpos)：m/z=438[M+H]+.
中間體52
7-溴-6-氟-3-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基l]喹唑啉-4-酮
向2-胺基-4-溴-5-氟-N-(3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)苄醯胺(3.96g，9.04mmol)在原甲酸三乙酯(45.0ml)的溶液中加入三氟乙酸(400μl，5.42mmol)，將反應混合物在120℃下攪拌過夜。減壓去除所有揮發物，殘餘物通過矽凝膠管柱層析法(環己烷/乙酸乙酯4：1)純化，得到2.30g(57%產率)標題化合物。
HPLC/MS(方法10)：Rt=6.80分鐘；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+.
中間體53
3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-溴-6-氟-喹唑啉-4-酮
在乙酸(150ml)中的7-溴-6-氟-3-(3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-4-酮(4.50g，10.0mmol)的溶液中加入鐵粉(2.65g，50.0mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用矽藻土過濾，用乙酸洗滌，減壓去除溶劑。將殘餘物溶於飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯中，並將沉澱物用矽藻土過濾。水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，真空去除溶劑。通過矽凝膠管層析法法(環己烷/乙酸乙酯3：1)純化粗產物，得到2.20g(52%產率)標題化合物。
HPLC/MS(方法10)：Rt=6.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=418[M+H]+.
1H-NMR(90MHz,CDCl3)δ[ppm]：5.5(s,2H),6.7-7.1(m,2H),7.3-7.5(m,1H),8.1-8.4(m,2H),8.5(s,1H).
中間體54
N-[5-(7-溴-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
在室溫下向3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-溴-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(600mg，1.43mmol)與1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧酸鹽酸鹽(CAS 1257236-65-9)(447mg，2.15mmol)於1,4-二噁烷(15ml)的懸浮液中加入吡啶(350μl，4.3mmol)和T3P在乙酸乙酯(1.7ml，50%純度，2.9mmol)的溶液，並將反應混合物在105℃下攪拌22小時。然後減壓蒸發溶劑，粗產物用矽凝膠層析法純化，用環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到558mg(純度90%，產率62%)標題產物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.28分鐘；MS(ESIpos)：m/z=571[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.87),-0.008(6.86),0.008(5.80),0.146(0.73),0.849(1.45),0.867(1.06),0.924(2.08),0.941(3.77),0.956(2.03),0.970(1.16),0.999(0.97),1.017(0.97),1.042(0.82),1.060(1.11),1.107(3.09),1.119(8.02),1.127(9.04),1.137(4.45),1.235(2.47),1.267(4.21),1.277(9.14),1.285(7.88),1.297(3.43),1.463(1.60),1.485(2.85),2.073(1.11),2.126(0.87),2.327(2.61),2.366(1.69),2.463(12.04),2.473(10.49),2.624(0.63),2.665(2.27),2.669(2.66),2.710(1.84),3.700(11.17),5.754(4.59),7.400(4.54),7.407(4.64),7.422(5.17),7.429(5.46),7.694(3.72),7.698(3.87),7.716(3.34),7.720(3.38),8.003(8.41),8.024(8.17),8.176(7.78),8.192(7.83),8.361(0.48),8.397(16.00),8.556(8.75),8.562(8.94),10.617(7.54).
中間體55
N-[5-(7-溴-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
將1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷羧酸鹽酸鹽(WO2014147021A2，中間體42)(3.17g，14.3mmol)懸浮於二氯甲烷(100ml)中及加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(3.83g，28.7mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然後減壓蒸發。將殘餘物再次懸浮在二氯甲烷(100ml)中，再次蒸發混合物；這個操作重複了兩次。後將殘餘物懸浮在二氯甲烷(100ml)和加入吡啶(2.3ml，29mmol)和3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-溴-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(4.00g，9.57mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌18小時。隨後加入二氯甲烷和水，有機相用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠層析法純化粗物質，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到2.87g(96%純度，50%產率)標題產物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.42分鐘；MS(ESIpos)：m/z=584[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.66),-0.008(16.00),0.008(13.76),0.146(1.50),1.112(2.54),1.120(2.93),1.130(1.47),1.237(1.35),1.246(2.93),1.254(2.47),2.192(11.03),2.327(2.20),2.366(1.58),2.454(4.24),2.669(2.00),2.710(1.20),7.387(1.62),7.393(1.58),7.409(1.81),7.415(1.81),7.693(1.35),7.711(1.23),8.004(2.85),8.025(2.93),8.176(2.51),8.192(2.43),8.398(5.47),8.606(2.93),8.613(2.97),10.654(2.58).
中間體56
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
將1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷羧酸鹽酸鹽(WO2014147021A2，中間體42)(3.30g，14.9mmol)懸浮於二氯甲烷(47ml)中及加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(3.20g，23.9mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然後減壓蒸發。將殘餘物再次懸浮在二氯甲烷(47ml)中，再次蒸發混合物；這個操作重複了兩次。然後將殘餘物懸浮在二氯甲烷(47ml)和加入吡啶(1.5ml，18mmol)和3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-溴-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(2.50g，5.98mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌18小時，用飽和氯化銨水溶液(50ml)淬滅，分離有機相並蒸發。通過矽凝膠層析法純化粗物質，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到2.71g(97%純度，77%產率)標題產物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.31分鐘；MS(ESIpos)：m/z=584[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.003(0.44),1.104(1.63),1.114(4.29),1.120(4.46),1.128(1.94),1.239(3.03),1.247(5.31),1.253(4.46),1.263(1.91),2.193(16.00),2.362(0.78),2.453(4.97),2.635(0.41),3.228(0.44),3.265(0.78),3.276(0.92),3.334(0.61),3.338(0.58),7.393(2.28),7.398(2.18),7.410(2.42),7.415(2.42),7.695(1.84),7.713(1.74),7.850(1.43),7.862(1.50),7.868(2.35),7.880(2.42),7.919(3.54),7.936(1.94),8.461(7.56),8.621(4.12),8.626(4.19),10.653(3.64).
中間體57
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
將3-[3-胺基-4-(二氟甲氧基)苯基]-7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(1.00g，2.62mmol)與2-(嗎福啉-4-基)丙酸(鏡像異構物2)(458mg,2.88mmol)溶於吡啶(26ml)中。在室溫下加入在乙酸乙酯(4.6ml，50%純度，7.8mmol)中的T3P溶液，並將反應混合物在50℃下攪拌過夜。將混合物在二氯甲烷和水中稀釋，分離各相，水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過矽凝膠層析法純化殘餘物，用90：10至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到1.14g(99%純度，83%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.66分鐘；MS(ESIpos)：m/z=524[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.188(15.91),1.200(16.00),1.234(0.42),2.074(2.51),2.386(0.42),2.516(2.32),2.564(3.66),2.575(1.84),2.583(1.13),2.614(0.42),3.359(1.26),3.371(4.47),3.383(4.36),3.395(1.22),3.679(8.68),7.310(2.89),7.340(3.40),7.345(3.38),7.355(4.00),7.359(4.12),7.432(6.03),7.469(5.50),7.483(4.31),7.554(2.67),7.766(3.83),7.769(3.96),7.780(4.11),7.784(4.29),7.976(7.15),7.979(7.04),8.102(7.67),8.116(6.96),8.382(15.18),8.427(6.67),8.431(6.71),10.093(6.32).
中間體58
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
將3-[3-胺基-4-(二氟甲氧基)苯基]-7-溴喹唑啉-4(3H)-酮(1.00g，2.62mmol)與2-(嗎福啉-4-基)丙酸(鏡像異構物2)(458mg，2.88mmol)溶於吡啶(26ml)中。在室溫下加入在乙酸乙酯(4.6ml，50%純度，7.8mmol)中的T3P溶液，並將反應混合物在50℃下攪拌過夜。將混合物在二氯甲烷和水中稀釋，分離各相，水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過矽凝膠層析法純化殘餘物，用90：10至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到1.05g(99%純度，77%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.66分鐘；MS(ESIpos)：m/z=524[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.175(0.64),1.188(15.89),1.200(16.00),1.989(0.84),2.075(0.76),2.425(0.41),2.563(3.55),2.575(1.87),2.582(1.15),3.359(1.37),3.371(4.51),3.383(4.40),3.395(1.20),3.679(8.84),7.310(2.95),7.341(3.38),7.345(3.37),7.355(4.04),7.359(4.15),7.432(6.05),7.469(5.56),7.483(4.38),7.554(2.69),7.766(3.85),7.769(3.99),7.780(4.13),7.784(4.34),7.976(7.37),7.979(7.21),8.102(7.83),8.116(7.02),8.382(15.25),8.427(6.68),8.432(6.65),10.094(6.45).
中間體59
N-{2-(甲氧基甲基)-5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
使氬氣流通過N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(甲氧基甲基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(500mg，974μmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(272mg，1.07mmol)和乙酸鉀(287mg，2.92mmol)在二噁烷(9.8ml)之混合物中5分鐘。將1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(47.7mg，58.4μmol)加入混合物中，並在80℃下在氬氣下攪拌1.5小時並在室溫下過夜。然後將反應混合物透過矽藻土 過濾，用THF沖洗濾餅三次。蒸發濾液並在高真空下乾燥，得到標題產物。該物質無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體60
1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)環丙烷甲腈
在25℃下向6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷甲苯磺酸酯(20.0g，73.7mmol)於乙酸(100ml)之溶液中加入乙酸鈉(6.80g，82.9mmol)和1-(乙氧基環丙氧基)-三甲基-矽烷(38ml，189mmol)。然後緩慢加入三甲基甲矽烷基氰化物(24ml，192mmol)，將反應混合物在25℃下攪拌12小時。藉由加入氫氧化鈉水溶液(5M)將反應的pH調節至pH9，並將混合物用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，殘餘物通過矽凝膠層析法純化，用10：1至5：1的石油醚/乙酸乙酯梯度洗脫，得到8.00g(產率66%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ[ppm]：1.17-1.15(m,2H)1.26-1.24(m,2H),2.11(d,1H),3.00-2.98(m,1H),3.15-3.07(m,4H),4.53(d,2H).
中間體61
1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)環丙烷-1-羧醯胺
向1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)環丙烷甲腈(5.00g，30.5mmol)和碳酸鉀(4.20g，30.5mmol)在DMSO(50ml)的溶液中加入過氧化氫(20ml，30%純度，208mmol)，將混合物在25℃下攪拌12小時。然後將反應混合物倒入水(250ml)中並用正丁醇(5×100ml)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將殘餘物在MTBE(20ml)中攪拌30分鐘，過濾， 收集濾餅並乾燥，得到3.40g(100%純度，61.3%產率)標題化合物，其不經進一步純化而使用。
LC-MS(方法1)：Rt=0.39分鐘；MS(ESIpos)：m/z=183[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.98-0.95(m,2H)1.09-1.62(m,2H),2.10(d,1H),2.95-2.88(m,2H),3.03(d,2H),4.48(d,1H),7.00(s,1H),7.62(s,1H).
中間體62
N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)環丙烷-1-羧醯胺
將2-溴-4-硝基-1-(三氟甲氧基)苯(518mg，1.81mmol)、1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)環丙烷-1-羧醯胺(300mg，1.65mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(151mg，165μmol)、Xantphos(191mg，329μmol)和碳酸銫(1.61g，4.94mmol)懸浮在二噁烷(17ml)中並通過使氬氣流通過其中脫氣5分鐘。然後將反應混合物在80℃下加熱16小時。冷卻至室溫後，將反應混合物透過矽藻土過濾，將濾餅用乙酸乙酯洗滌，並將濾液減壓蒸發。藉由矽凝膠層析法純化殘餘物，用100：0至50：50的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到486mg(純度90%，產率69%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=388[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.177(0.60),1.299(0.94),1.312(3.68),1.318(8.03),1.323(4.23),1.334(4.16),1.338(7.49),1.344(3.04),1.358(0.82),1.398(16.00),1.990(1.09),2.274(1.35),2.290(1.38),2.919(2.20),2.942(3.63),3.000(5.55),3.023(3.53),3.038(1.82),3.042(1.13),3.051(1.19),3.055(1.70),3.068(0.81),4.511(4.33),4.523(4.23),7.719(0.77),7.722(1.92),7.726(1.86), 7.729(0.72),7.737(0.91),7.741(2.17),7.744(2.00),7.747(0.73),8.063(3.26),8.069(3.24),8.081(2.90),8.087(2.93),9.208(4.26),9.214(4.17),10.078(1.69).
中間體63
N-[5-胺基-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)環丙烷-1-羧醯胺
將N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)環丙烷-1-羧醯胺(486mg，90%純度，1.13mmol)溶於乙醇(5.3ml)和THF(5.3ml)的混合物中。加入10%活性碳上的鈀(50.0mg)，將反應混合物在大氣壓下氫化過夜。將反應混合物加熱至40℃，然後在矽藻土上溫熱過濾，用THF沖洗。減壓蒸發濾液，殘餘物在高真空下乾燥，得到413mg(96%純度，98%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.84分鐘；MS(ESIpos)：m/z=358[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.44),1.043(2.51),1.057(4.86),1.071(2.45),1.213(1.32),1.227(6.37),1.233(16.00),1.236(9.51),1.242(9.07),1.246(14.40),1.251(5.24),1.266(1.13),1.356(2.13),2.232(2.79),2.249(2.89),2.879(3.61),2.902(8.25),2.931(10.73),2.953(4.45),3.004(1.57),3.016(3.26),3.021(2.07),3.029(2.20),3.033(3.11),3.046(1.47),3.415(0.41),3.425(0.41),3.429(0.97),3.439(1.04),3.443(0.94),3.453(0.94),4.328(0.60),4.338(1.07),4.349(0.50),4.484(7.84),4.496(7.72),5.366(11.45),6.282(5.27),6.288(5.21),6.300(5.36),6.305(5.36),7.006(3.67),7.009(3.55),7.023(3.51),7.026(3.26),7.540(7.47),7.545(7.28),9.611(2.82).
中間體64
4-溴-2-硝基-N-[3-{[1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)環丙烷-1-羰基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]苄醯胺
用HATU(553mg，1.46mmol)處理4-溴-2-硝基芐酸(197mg，800μmol)和N,N-二異丙基乙胺(380μl，2.2mmol)在DMF(1.0ml)中的溶液並在室溫下攪拌15分鐘。向該溶液中加入N-[5-胺基-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)環丙烷-1-羧醯胺(260mg，728μmol)在DMF(1.0ml)的溶液，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。相分離後，水層用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。藉由矽凝膠層析法純化殘餘物，用93：7至40：60的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到318mg(99%純度，82%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.08分鐘；MS(ESIpos)：m/z=585[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.90),1.157(4.35),1.175(8.84),1.193(4.59),1.241(1.25),1.266(12.77),1.284(12.43),1.308(1.12),1.398(1.24),1.909(0.80),1.988(16.00),2.263(2.99),2.284(3.13),2.662(0.47),2.907(3.88),2.934(8.60),2.972(10.56),3.000(4.52),3.017(1.38),3.033(2.89),3.054(2.82),3.070(1.26),4.003(1.28),4.021(3.83),4.039(3.80),4.056(1.29),4.503(7.91),4.518(7.81),7.430(2.63),7.433(2.72),7.452(3.77),7.456(3.62),7.554(4.47),7.561(4.45),7.577(3.05),7.583(3.17),7.739(7.16),7.759(7.88),8.092(4.56),8.096(4.70),8.112(3.99),8.117(4.20),8.369(8.20),8.374(8.09),8.624(6.69),8.630(6.64),9.840(4.31),10.895(8.02).
中間體65
2-胺基-4-溴-N-[3-{[1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)環丙烷-1-羰基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]苄醯胺
向4-溴-2-硝基-N-[3-{[1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)環丙烷-1-羰基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]苄醯胺(312mg，533μmol)在THF(3.0ml)和乙醇(7.0ml)之溶液中加入催化劑鉑1%和釩2%用活性炭(32.8mg；CAS 7440-06-4))及將反應混合物在大氣壓下氫化20小時。然後將反應混合物用矽藻土過濾，用乙醇沖洗。蒸發濾液，殘餘物通過矽凝膠層析法純化，用93：7至60：40的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到242mg(99%純度，82%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15分鐘；MS(ESIneg)：m/z=553[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.03),0.008(1.16),1.157(1.67),1.175(3.38),1.193(1.74),1.242(1.25),1.260(6.29),1.267(16.00),1.282(15.18),1.307(1.16),1.398(0.69),1.988(6.05),2.263(3.62),2.284(3.80),2.327(0.61),2.523(1.79),2.670(0.63),2.913(4.53),2.940(10.67),2.975(12.94),3.003(5.31),3.014(1.85),3.030(3.50),3.051(3.38),3.067(1.51),4.003(0.47),4.021(1.45),4.038(1.45),4.056(0.45),4.504(9.25),4.519(9.09),6.598(10.37),6.714(4.96),6.719(5.10),6.735(5.00),6.740(5.32),6.975(10.40),6.980(10.33),7.380(3.36),7.383(3.47),7.402(4.40),7.406(4.18),7.552(5.49),7.558(5.55),7.575(12.53),7.581(5.12),7.596(8.28),8.694(8.07),8.700(8.02),9.797(5.23),10.232(9.63).
中間體66
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)環丙烷-1-羧醯胺
將2-胺基-4-溴-N-[3-{[1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)環丙烷-1-羰基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]苄醯胺(240mg，432μmol)溶於(二乙氧基甲氧基)乙烷(9.5ml，57mmol)中並在120℃下攪拌2天。然後減壓蒸發揮發物，殘餘物通過矽凝膠層析法純化，用90：10至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到151mg(97%純度，99%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=565[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.74),-0.008(5.58),0.008(5.71),0.146(0.68),1.157(2.14),1.175(3.84),1.193(1.77),1.239(1.83),1.253(4.56),1.261(7.75),1.268(5.61),1.302(7.29),1.325(1.77),1.398(0.90),1.988(5.58),2.283(2.26),2.302(2.57),2.327(1.83),2.366(1.12),2.670(1.64),2.711(0.84),2.926(3.10),2.953(6.64),2.995(8.25),3.022(3.75),3.046(2.42),3.067(2.20),4.021(1.36),4.038(1.33),4.518(6.17),4.533(6.23),7.412(3.97),7.418(3.81),7.434(4.37),7.440(4.53),7.660(3.19),7.682(2.73),7.765(4.25),7.769(4.19),7.786(4.59),7.790(4.90),7.978(7.84),7.983(7.32),8.099(8.09),8.121(7.10),8.411(16.00),8.487(6.88),8.493(6.60),9.979(3.57).
中間體67
2-氯丙醯胺(外消旋物)
在-78℃下向氨(40.0g，2.39mol)於THF(500ml)的溶液中滴加2-氯丙醯氯(76ml，787.59mmol)於THF(500ml)的溶液，在-78℃下攪拌混合物2小時。然後將混合物溫熱至25℃，用水(1l)稀釋並用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。用鹽水(1l)洗滌合併的有機萃取物，透過硫酸鈉乾燥並真空蒸發，得到70.6g(98%純度，82%產率)標題化合物，其不經進一步純化而使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.51(d,3H),4.42(q,1H),7.29(br s,1H),7.62(br s,1H).
中間體68
2-(3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)丙醯胺(外消旋物)
在85℃下攪拌2-氯丙醯胺(1.00g，9.30mmol)、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(1.18g，9.30mmol)、碘化鈉(139mg，929.90μmol)及碳酸鉀(1.93g，13.95mmol)在乙腈(10ml)的混合物24小時。過濾混合物並用乙醇(10ml)洗滌，濃縮濾液，將殘餘物在乙酸乙酯(10ml)乙醇(4ml)的混合物中稀釋。將混合物再次過濾，將濾液真空濃縮。將殘餘物在70-20℃下從乙醇/石油醚(1：2v/v，15ml)中再結晶，並懸浮在二氯甲烷(20ml)中。過濾後，將濾液真空濃縮，得到1.20g(99%純度，65%產率)標題化合物，其不經進一步純化而使用。
LC-MS(方法7)：Rt=1.04分鐘；MS(ESIpos)：m/z=199[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]：1.21(d,3H),1.62-1.74(m,3H),1.89(br d,1H),2.66(br d,1H),2.85-3.01(m,3H),3.16(q,1H),3.76-3.87(m,2H),3.91-4.06(m,2H),5.31(br s,1H),8.51(br s,1H).
中間體69
N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)丙醯胺(250mg，1.26mmol)、2-溴-4-硝基-1-(三氟甲氧基)苯(397mg，1.39mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(115mg，126μmol)、Xantphos(146mg，252μmol)和碳酸銫(1.23g，3.78mmol)懸浮在二噁烷(13ml)中並藉由使氬氣流通過其中脫氣5分鐘。然後將反應混合物在80℃加熱過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物透過矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。將濾液用水和鹽水洗滌，將有機層乾燥，過濾並減壓蒸發。通過矽凝膠層析法純化殘餘物，用100：0至80：20的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到476.5mg(47%純度，43%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(1.79),0.007(1.26),1.174(15.96),1.188(16.00),1.398(13.51),1.604(1.33),1.625(2.77),1.678(2.17),1.715(2.19),1.817(1.59),1.841(1.26),1.997(1.43),2.623(1.69),2.640(1.55),2.645(2.27),2.758(2.07),2.780(1.47),2.869(1.67),2.886(1.53),2.890(2.41),2.971(2.13),2.993(1.39),3.422(1.18),3.436(4.00),3.450(3.93),3.464(1.10),3.669(1.04),3.673(1.79),3.678(1.02),3.691(1.77),3.696(2.87),3.700(1.53),3.720(1.22),3.724(2.07),3.729(1.20),3.742(1.67),3.747(2.73),3.758(2.83),3.780(1.63),3.896(2.45),3.918(1.87),6.386(0.72),6.397(0.80),6.411(0.74),6.880(0.52),6.895(1.06),6.910(0.64),6.966(0.44),6.981(0.58),7.176(0.42),7.321(0.58),7.336(0.96),7.352(0.48),7.547(0.50),7.562(1.12),7.577(0.74),7.619(0.48),7.633(0.58),7.684(1.10),7.688(2.65),7.691(2.55),7.694(0.98),7.702(1.28),7.706(2.97),7.709(2.71),7.861(0.66),7.875(0.64),8.067(4.56),8.072(4.52), 8.085(4.08),8.091(4.12),8.163(0.82),8.176(0.76),9.052(7.03),9.058(6.83),10.649(3.29).
中間體70
N-[5-胺基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)丙醯胺(外消旋物)
將N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)丙醯胺(477mg，47%純度，552μmol)懸浮在乙醇(12ml)和THF(3.0ml)的混合物中。加入10%活性炭上的鈀(47.7mg)，將反應混合物在大氣壓下氫化過夜。將反應混合物透過矽藻土過濾，用乙醇和THF沖洗。減壓蒸發濾液，殘餘物用乙腈/水(中性條件)進行製備型RP-HPLC 125×40mm，得到145.3mg(99%純度，71%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=0.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=374[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.135(15.91),1.150(16.00),1.235(0.67),1.595(1.69),1.618(2.04),1.696(5.33),1.803(2.22),1.828(1.78),2.072(3.91),2.604(2.13),2.626(2.71),2.758(2.76),2.780(2.09),2.816(1.87),2.838(3.11),2.895(3.02),2.917(1.82),3.200(1.24),3.214(4.04),3.229(3.87),3.243(1.20),3.667(2.44),3.690(4.98),3.694(4.40),3.717(3.42),3.768(3.42),3.790(2.27),3.838(3.38),3.860(2.44),5.308(8.67),6.325(4.22),6.331(4.22),6.343(4.36),6.348(4.36),6.961(3.73),6.963(3.64),6.978(3.56),6.980(3.33),7.125(7.64),7.130(7.38),10.054(5.91).
中間體71
4-溴-2-硝基-N-[3-{[2-(3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]苄醯胺(外消旋物)
將4-溴-2-硝基芐酸(210μl，2.0M，420μmol)和N,N-二異丙基乙胺(200μl，1.2mmol)在DMF(1.0ml)的溶液用HATU(293mg，771μmol)處理並在室溫下攪拌10分鐘。向該溶液加入N-[5-胺基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)丙醯胺(144mg，386μmol)並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物在乙腈中稀釋，並直接用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 125×40mm。將殘餘物溶於二氯甲烷中，並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機相乾燥。過濾並蒸發至乾，得到127mg(99%純度，55%產率)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.05分鐘；MS(ESIneg)：m/z=599[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.73),1.155(12.08),1.172(12.21),1.603(2.41),1.634(3.02),1.705(6.65),1.816(3.44),1.847(2.76),2.328(1.29),2.366(1.22),2.523(4.88),2.627(2.47),2.651(3.28),2.710(1.35),2.767(3.37),2.793(2.57),2.849(2.25),2.877(3.69),2.939(3.73),2.964(2.35),3.336(3.66),3.682(3.34),3.711(7.84),3.744(6.20),3.784(3.98),3.812(2.54),3.877(4.18),3.904(3.15),7.389(3.86),7.410(5.01),7.547(8.48),7.553(8.29),7.569(6.30),7.576(6.27),7.745(14.55),7.765(16.00),8.097(8.61),8.102(8.77),8.118(7.58),8.122(7.90),8.312(12.24),8.319(11.69),8.373(13.43),8.378(13.08),10.376(8.61),10.890(8.61).
中間體72
2-胺基-4-溴-N-[3-{[2-(3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]苄醯胺(外消旋物)
將4-溴-2-硝基-N-[3-{[2-(3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]苄醯胺(132mg，219μmol)溶解在四氫呋喃(10.0ml)中並冷卻至0-5℃。在攪拌下加入在2N鹽酸水溶液(1.4ml，20%純度，2.2mmol)中的三氯化鈦(III)溶液，同時保持溫度低於10℃。完成添加後，將混合物在40℃下攪拌2小時，此時觀察到完全轉化。冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯(50ml)並在冷卻(0℃)和強烈攪拌下通過加入固體碳酸鈉中和反應混合物。將混合物再攪拌10分鐘，然後傾去上清液並通過短矽藻土墊過濾。將剩餘的物質(固體)與乙酸乙酯(30ml)一起攪拌30分鐘，然後傾析並類似地過濾。然後合併兩種有機部分，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。殘留物經矽凝膠層析法純化，用二氯甲烷/甲醇97：3至80：20梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 220×50mm，得到67.0mg(97%純度，53%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.42分鐘；MS(ESIpos)：m/z=571[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.50),-0.008(5.04),0.008(4.06),0.146(0.49),1.158(15.75),1.176(16.00),1.235(0.84),1.605(1.61),1.636(2.04),1.709(4.78),1.818(2.15),1.848(1.67),2.073(2.28),2.635(1.98),2.662(2.95),2.710(0.45),2.765(2.91),2.791(1.95),2.861(1.73),2.888(3.27),2.940(3.18),2.967(1.67),3.296(1.50),3.331(4.19),3.348(1.24),3.683(2.07),3.711(4.59),3.716(4.08),3.745(3.23),3.783(3.53),3.811(2.13),3.876(3.31),3.904(2.39),6.588(8.29),6.718(3.65),6.723(3.71),6.739(3.79),6.744(3.87),6.977(8.00),6.982(7.67),7.339(2.78),7.359(3.48),7.565(4.38),7.572(9.90),7.587(3.86),7.594(9.70),8.339(6.80),8.346(6.59),10.213(7.38),10.337(6.98).
中間體73
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)丙醯胺(外消旋物)
將2-胺基-4-溴-N-[3-{[2-(3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]苄醯胺(67.0mg，117μmol)溶於(二乙氧基甲氧基)乙烷(2.6ml，16mmol)中並在120℃下攪拌過夜。然後減壓蒸發揮發物，殘餘物通過矽凝膠層析法純化，用90：10至50：50的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到27.8mg(89%純度，36%產率)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=582[M+H]+
中間體74
2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙酸苄酯(外消旋物)
在氮氣氛下在80℃下攪拌2-氯丙酸芐酯(50.0g，252mmol)、1,4-氧氮雜環庚烷鹽酸鹽(34.6g，252mmol)、磷酸三鉀(160g，755mmol)和碘化鉀(4.18g，25.2mmol)在DMF(250ml)的混合物2小時。通過加入水(600ml)淬滅反應混合物並用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。將合併的有機層用鹽水(500ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。通過矽凝膠層析法純 化殘餘物，用100：1至40：1的梯度石油醚/乙酸乙酯洗脫，得到43.0g(92%純度，60%產率)標題產物。
LC-MS(方法11)：Rt=0.45分鐘；MS(ESIpos)：m/z=264[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]：δ ppm 1.32-1.34(m,3H)1.82-1.87(m,2H),2.76-2.79(m,2H),2.87-2.91(m,2H),3.53-3.55(m,1H),3.65-3.70(m,2H),3.77-3.80(m,2H),5.12-5.22(m,2H),7.33-7.40(m,5H).
中間體75
2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙酸苄酯(鏡像異構物1)
鏡像異構物分離43.0g 2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙酸苄酯(外消旋物)得到16.4g鏡像異構物2(手性SFC：Rt=2.05分鐘)和18.0g標題化合物(鏡像異構物1)：手性SFC：Rt=1.89分鐘；96.4%ee。
方法資訊：管柱：Chiralpak AY，3μm 150mm×4.6mm I.D.；流動相：梯度二氧化碳/乙醇(乙醇相中0.05%二乙胺)，5%至40%乙醇，保持40%，2.5分鐘，然後5%乙醇，2.5分鐘；溫度：35℃；流速：2.5ml/分鐘。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]：1.33-1.35(m,3H)1.80-1.89(m,2H),2.78-2.88(m,2H),2.89-2.91(m,2H),3.54-3.80(m,5H),5.12-5.19(m,2H),7.32-7.40(m,5H).
中間體76
2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙酸苄酯(鏡像異構物2)
鏡像異構物分離43.0g 2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙酸芐酯(外消旋物)得到18.0g鏡像異構物1(手性SFC：Rt=1.89分鐘)和16.4g標題化合物(鏡像異構物2)：手性SFC：Rt=2.05分鐘；97.8%ee。
方法資訊：管柱：Chiralpak AY，3μm 150mm×4.6mm I.D.；流動相：梯度二氧化碳/乙醇(乙醇相中0.05%二乙胺)，5%至40%乙醇，保持40%，2.5分鐘，然後5%乙醇，2.5分鐘；溫度：35℃；流速：2.5ml/分鐘。
LC-MS(方法12)：Rt=0.70分鐘；MS(ESIpos)：m/z=264[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]：1.33-1.35(m,3H),1.80-1.89(m,2H),2.78-2.88(m,2H),2.89-2.91(m,2H),3.54-3.80(m,5H),5.12-5.19(m,2H),7.32-7.39(m,5H).
中間體77
2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙酸(鏡像異構物1)
向2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙酸苄酯(鏡像異構物1)(17.5g，66.5mmol)在甲醇(80ml)之溶液中加入活性碳上鈀10%(5.00g)並將混合物在25℃和氫氣壓力(15psi)下攪拌12小時。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，得到8.76g(產率76.1%)標題化合物，其不經進一步純化即可使用。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ[ppm]：1.48-1.50(m,3H),2.15(s,2H),3.46(s,4H),3.85-3.97(m,5H).
中間體78
2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙酸(鏡像異構物2)
向2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙酸苄酯(鏡像異構物2)(16.4g，62.4mmol)於甲醇(50ml)之溶液中加入活性碳上鈀10%(5.00g)並將混合物在25℃和氫氣壓力(15psi)下攪拌12小時。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，得到10.2g(93.9%產率)標題化合物，其不經進一步純化即可使用。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ[ppm]：1.49-1.50(m,3H),2.17(s,2H),3.47(s,4H),3.85-3.97(m,5H).
中間體79
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
向3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-溴-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(1.20g，2.87mmol)及2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙酸(鏡像異構物1)(547mg，3.16mmol)在無水吡啶(30ml)的溶液中加入T3P的乙酸乙酯溶液(5.0ml，50%純度，8.60mmol)並將反應混合物在50℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，蒸發混合物，通過矽凝膠層析法直接純化，用二氯甲烷/甲醇98：2至85：15的梯度洗脫，得到1.45g(99%純度，88%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.54分鐘；MS(ESIpos)：m/z=573[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.64),0.008(0.77),1.157(0.64),1.175(1.79),1.185(15.65),1.193(2.51),1.202(16.00),1.833(0.99),1.848(2.83),1.862(4.00),1.877(3.23),1.892(1.18),1.988(2.05),2.328(0.64),2.366(0.56),2.523(2.56),2.670(0.77),2.674(0.59),2.701(0.94),2.713(3.10),2.734(8.33),2.747(7.29),2.758(2.40),2.781(0.90),3.647(4.48),3.659(8.79),3.670(5.05),3.674(5.80),3.692(4.33),3.709(1.23),3.729(5.82),3.744(11.25),3.759(5.69),4.021(0.48),4.038(0.51),7.412(3.76),7.419(3.77),7.434(4.24),7.440(4.38), 7.669(3.10),7.672(3.21),7.690(2.75),7.694(2.61),7.852(2.40),7.867(2.24),7.874(4.19),7.888(4.46),7.925(5.66),7.927(5.72),7.946(2.83),7.949(3.10),8.461(6.55),8.467(6.79),8.474(12.15),10.088(6.15).
中間體80
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
向3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-溴-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(1.20g，2.87mmol)與2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙酸(鏡像異構物2)(547mg，3.16mmol)在無水吡啶(30ml)的溶液中加入T3P的乙酸乙酯溶液(5.0ml，50%純度，8.60mmol)並將反應混合物在50℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，蒸發混合物，通過矽凝膠層析法直接純化，用二氯甲烷/甲醇98：2至85：15的梯度洗脫，得到1.57g(95%純度，91%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.54分鐘；MS(ESIpos)：m/z=573[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.47),0.008(0.56),1.184(15.66),1.202(16.00),1.235(0.63),1.833(0.99),1.848(2.83),1.862(3.99),1.877(3.23),1.892(1.20),2.328(0.52),2.366(0.50),2.523(2.15),2.665(0.47),2.670(0.63),2.674(0.50),2.679(0.42),2.700(0.95),2.713(3.10),2.724(4.80),2.734(8.36),2.747(7.34),2.758(2.43),2.781(0.87),2.792(0.42),3.647(4.48),3.659(8.81),3.670(5.10),3.674(5.82),3.692(4.34),3.709(1.23),3.729(5.84),3.744(11.32),3.759(5.74),5.754(1.30),7.412(3.64),7.419(3.71),7.434(4.19),7.441(4.34),7.669(3.03),7.672(3.14),7.690(2.71),7.694(2.55),7.852(2.28),7.867(2.16),7.873(4.06),7.888(4.34),7.925(5.45),7.927(5.49),7.949(3.06),8.461(6.30),8.467(6.59),8.474(11.70),10.089(6.16).
中間體81
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
向3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-溴-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(1.00g，2.39mmol)與2-(嗎福啉-4-基)丙酸(鏡像異構物1)(419mg，2.63mmol)在無水吡啶(25ml)的溶液中加入T3P的乙酸乙酯溶液(4.2ml，50%純度，7.20mmol)並將反應混合物在50℃下攪拌過夜。將冷卻的混合物在二氯甲烷和水之間分配，分離各相，水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。通過矽凝膠層析法純化殘餘物，用90：10至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到910mg(99%純度，68%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.85分鐘；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.175(0.47),1.194(5.10),1.206(5.12),1.989(0.88),2.502(16.00),2.562(1.93),2.570(1.34),2.582(0.67),2.589(0.44),3.358(0.82),3.385(0.47),3.396(1.38),3.408(1.31),3.420(0.41),3.652(2.85),7.385(0.46),7.395(0.44),7.429(1.03),7.433(1.06),7.444(1.15),7.448(1.17),7.679(1.11),7.694(0.97),7.859(0.71),7.869(0.74),7.873(1.11),7.884(1.12),7.928(1.94),7.942(1.23),8.422(1.96),8.426(1.96),8.472(3.90),8.571(0.55),8.578(0.53),10.096(2.19).
中間體82
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
向3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-溴-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(1.00g，2.39mmol)與2-(嗎福啉-4-基)丙酸(鏡像異構物2)(419mg，2.63mmol)在無水吡啶(25ml)的溶液中加入T3P的乙酸乙酯溶液(4.2ml，50%純度，7.20mmol)並將反應混合物在50℃下攪拌過夜。將冷卻的混合物在二氯甲烷和水之間分配，分離各相，水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。通過矽凝膠層析法純化殘餘物，用90：10至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到1.08g(99%純度，80%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.85分鐘；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.175(0.49),1.194(5.57),1.206(5.59),1.989(0.83),2.502(16.00),2.562(2.09),2.569(1.30),2.581(0.77),2.588(0.47),3.299(0.68),3.359(1.39),3.384(0.53),3.396(1.52),3.408(1.47),3.420(0.45),3.652(3.18),7.373(0.47),7.382(0.51),7.386(0.53),7.395(0.49),7.429(1.17),7.433(1.17),7.444(1.28),7.448(1.30),7.679(1.22),7.694(1.07),7.859(0.79),7.869(0.83),7.873(1.22),7.883(1.22),7.928(2.11),7.942(1.36),8.423(2.15),8.426(2.15),8.471(4.22),8.571(0.64),8.578(0.64),10.096(2.43).
中間體83
2-氯丙酸苄酯(外消旋物)
在0℃下向芐醇(123ml，1.18mol)和吡啶(95.4ml，1.18mol)在二氯甲烷(750ml)之溶液中滴加2-氯丙醯氯(114ml，1.18mol)。室溫下攪拌混合 物2小時直至原料完全消耗。然後過濾反應混合物，將濾液倒入0.2M鹽酸水溶液(300ml)中。用鹽水(2×400ml)洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。通過矽凝膠層析法純化殘餘物，用石油醚/乙酸乙酯梯度洗脫，得到190g(95%純度，81%產率)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]：δ ppm 1.72(d,3H),4.45(q,1H),5.23(s,2H),7.33-7.44(m,5H).
實施例： 實施例1
N-{5-[7-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(400mg，60%純度，408μmol)、3-溴-5-氟吡啶(96.9mg，551μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(16.7mg,20.4μmol)和碳酸鉀(113mg，816μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(360μl)、水(1.4ml)和1,2-二甲氧基乙烷(2.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1.5小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至89：11的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到165mg(71%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.66分鐘；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.52),-0.008(4.31),0.008(4.75),0.146(0.50),1.198(15.77),1.216(16.00),2.328(0.78),2.567(7.62),2.579(4.31),2.597(1.67),2.608(0.96),2.670(0.84),3.385(1.39),3.402(4.50),3.420(4.38), 3.437(1.16),3.659(11.73),3.669(6.66),7.449(3.56),7.455(3.56),7.471(4.15),7.477(4.25),7.676(3.33),7.679(3.47),7.698(2.83),7.701(2.67),8.035(3.51),8.040(3.70),8.056(4.04),8.060(4.36),8.200(7.26),8.204(7.05),8.292(7.28),8.298(2.47),8.304(3.29),8.313(6.62),8.324(2.15),8.329(2.97),8.335(2.17),8.429(6.76),8.435(6.76),8.446(14.93),8.686(6.48),8.693(6.25),8.994(7.19),10.099(6.73).
實施例2
N-{5-[7-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
鏡像異構物分離160毫克N-{5-[7-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)得到60毫克鏡像異構物2(手性HPLC：Rt=13.5分鐘)和57毫克標題化合物(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=10.5分鐘；100%ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralcel OD-H，5μm 250mm×20mm；流動相：正庚烷50%/乙醇50%，乙醇相中含0.2%二乙胺；溫度：40℃；流速：25ml/分鐘；UV檢測：210nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak IB-33μm，50mm x 4.6mm；流動相：正庚烷50%/乙醇50%，乙醇相中含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；UV檢測：220nm。
LC-MS(方法6)：Rt=1.66分鐘；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.199(1.22),1.216(1.24),2.567(0.60),3.321(14.95),3.326(14.70),3.332(16.00),3.648(0.53),3.659(0.93),3.670(0.53),8.198(0.57),8.202(0.53),8.292(0.61),8.313(0.52),8.429(0.47),8.435(0.46),8.445(1.14),10.100(0.52).
實施例3
N-{5-[7-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
160mg N-{5-[7-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得57mg鏡像異構物1(手性HPLC：Rt=10.5分鐘)及60mg標題化合物(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=13.5分鐘；100% ee.
分離方法：管柱：Daicel Chiralcel OD-H,5μm 250mm x 20mm；移動相：正庚烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；溫度：40℃；流速：25ml/分鐘；UV偵測：210nm.
分析：管柱：Daicel Chiralpak IB-3 3μm,50mm x 4.6mm；移動相：正庚烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；UV偵測：220nm.
LC-MS(方法6)：Rt=1.65分鐘；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.86),0.146(0.92),1.140(0.65),1.158(1.39),1.177(0.85),1.199(15.62),1.216(16.00),1.234(1.67),2.328(0.79),2.567(8.44),2.578(4.75),2.597(1.91),2.670(1.01),2.710(0.50),3.385(1.37),3.402(4.34),3.420(4.23),3.437(1.30),3.659(12.67),7.449(3.22),7.455(3.38),7.471(3.89),7.477(4.07),7.679(3.71),7.700(2.93),8.039(3.69),8.060(4.39),8.203(7.54),8.292(6.57),8.304(3.38),8.312(6.52),8.329(3.04),8.429(6.80),8.435(7.02),8.445(13.71),8.688(4.72),8.693(4.75),8.995(5.44),10.099(7.04).
實施例4
N-{5-[7-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)(85.0mg，157μmol)、(5-甲基吡啶-3-基)硼酸(38.7mg，283μmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(11.0mg，15.7μmol)和碳酸銫(102mg，314μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(1.6ml)和水(810μl)之混合物中藉由使氬氣通過10分鐘使其脫氣，然後將混合物加熱至100℃，16小時。然後將反應混合物通過注射器過濾器過濾，並用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到物質，然後如下進行第二次純化。儀器：Waters Prep LC/MS系統；管柱：XBridge C18 5μm 100x30mm；移動相：水/乙腈加5ml 2%氨水溶液(洗脫液B)；流速：65ml/分鐘，室溫，偵測波長200-400nm。梯度曲線：0至2分鐘30%洗脫液B，2至2.2分鐘至50%洗脫液B，2.2至7分鐘至90%洗脫液B，7至7.5分鐘至92%洗脫液B，7.5至9分鐘92%B。該純化產生12.2mg(97%純度，14%產率)標題產物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.51分鐘；MS(ESIneg)：m/z=552[M-H]-
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(3.40),0.006(2.13),1.200(9.61),1.214(9.49),2.362(0.50),2.406(0.92),2.421(16.00),2.515(1.92),2.519(1.83),2.522(1.58),2.559(3.47),2.569(3.41),2.578(2.18),2.592(1.02),2.601(0.63),2.635(0.52),3.389(0.84),3.403(2.75),3.417(2.65),3.431(0.71),3.658(5.32),7.449(2.42),7.454(2.37),7.467(2.57),7.472(2.62),7.675(1.90),7.678(1.93),7.693(1.79),7.696(1.54),7.977(2.30),7.980(2.33),7.993(2.40),7.997(2.55), 8.101(4.38),8.104(4.12),8.123(3.04),8.284(4.26),8.300(3.72),8.425(4.50),8.430(13.83),8.514(3.22),8.517(3.05),8.871(3.31),8.875(3.19),10.097(3.67).
實施例5
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(100mg，70%純度，119μmol)、3-溴吡啶(16μl，98%純度，160μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.86mg，5.95μmol)和碳酸鉀(32.9mg，238μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(100μl)、水(420μl)和1,2-二甲氧基乙烷(580μl)之混合物藉由通過氬氣脫氣5分鐘，然後將混合物在60℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到58.4mg(97%純度，88%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.58分鐘；MS(ESIneg)：m/z=538[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.199(15.08),1.216(15.35),2.329(0.68),2.367(0.50),2.597(1.96),2.670(0.83),2.710(0.53),3.384(1.48),3.402(4.30),3.420(4.24),3.437(1.33),3.659(12.86),7.448(3.38),7.454(3.35),7.470(3.97),7.476(4.09),7.558(3.02),7.571(3.20),7.579(3.17),7.591(3.05),7.678(3.73),7.697(2.90),7.988(3.44),7.992(3.73),8.009(3.88),8.013(4.27),8.119(7.29),8.123(7.26),8.281(3.59),8.285(3.11),8.292(7.44),8.301(3.70),8.313(5.87),8.427(6.79),8.436(16.00),8.669(3.85),8.673(4.15),8.681(3.97),8.685(3.97),9.078(5.96),9.084(5.96),10.100(6.90).
實施例6
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(鏡像異構物1)
93.5mg 2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)鏡像異構物分離取得44mg鏡像異構物2(手性HPLC：Rt=13.6分鐘)及42.8mg標題化合物(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=11.58分鐘；99% ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IB,5μm 250mm x 20mm；移動相：正庚烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；溫度：40℃；流速：15ml/分鐘；UV偵測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak IB 5μm,250mm x 4.6mm；移動相：異己烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；UV偵測：235nm。
LC-MS(方法1)：Rt=0.71分鐘；MS(ESIneg)：m/z=538[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.88),-0.008(10.34),0.008(7.64),0.146(0.90),1.117(2.12),1.135(4.29),1.153(2.17),1.199(15.72),1.216(15.75),2.328(0.69),2.366(0.81),2.519(6.19),2.524(5.86),2.568(7.57),2.579(4.29),2.597(1.80),2.608(1.06),2.670(0.85),2.710(0.95),2.862(1.43),2.880(1.39),2.899(0.53),3.384(1.41),3.402(4.53),3.420(4.36),3.437(1.22),3.648(6.74),3.659(11.15),3.670(6.26),7.447(3.67),7.454(3.62),7.469(4.16),7.476(4.23),7.559(2.66),7.571(2.82),7.578(2.79),7.590(2.77),7.675(3.30),7.678(3.35),7.697(2.77),7.700(2.59),7.988(3.60),7.992(3.72),8.009(3.97),8.013(4.20),8.119(7.02),8.123(6.53),8.276(2.45),8.280(3.30),8.286(2.91),8.292(7.41),8.300(3.21),8.306(2.52),8.313(5.96),8.427(6.88),8.436(16.00),8.669 (3.67),8.673(3.65),8.681(3.62),8.685(3.46),9.078(5.08),9.084(5.01),10.099(6.49).
實施例7
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(鏡像異構物2)
93.5mg 2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得42.8mg鏡像異構物1(手性HPLC：Rt=11.58分鐘)及44mg標題化合物(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=13.6分鐘；97% ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IB,5μm 250mm x 20mm；移動相：正庚烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；溫度：40℃；流速：15ml/分鐘；UV偵測：220nm.
分析：管柱：Daicel Chiralpak IB 5μm,250mm x 4.6mm；移動相：異己烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；UV偵測：235nm。
LC-MS(方法1)：Rt=0.71分鐘；MS(ESIneg)：m/z=538[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.55),0.146(0.63),1.132(2.30),1.150(4.77),1.168(2.45),1.198(15.81),1.216(16.00),2.328(0.62),2.366(0.51),2.578(5.02),2.596(2.00),2.670(0.71),2.709(0.62),2.882(0.64),2.900(1.87),2.918(1.86),2.937(0.66),3.384(1.39),3.401(4.31),3.419(4.21),3.436(1.24),3.658(14.19),7.447(3.25),7.454(3.19),7.469(3.86),7.476(3.80),7.558(2.78),7.569(3.01),7.577(3.02),7.589(2.98),7.676(4.06),7.697(3.30),7.988(4.03),8.009(4.68),8.120(8.36),8.281(3.73),8.292(6.91),8.312(5.05),8.427(7.47),8.435(15.26),8.670(4.23),8.682(4.23),9.079(6.19),10.098(7.82).
實施例8
N-{5-[7-(6-胺基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(100mg，70%純度，119μmol)、5-溴吡啶-2-胺(28.6mg，97%純度，161μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.86mg，5.95μmol)和碳酸鉀((32.9mg，238μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(100μl)、水(420μl)和1,2-二甲氧基乙烷(580μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，然後將混合物在60℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到38.5mg(58%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.12分鐘；MS(ESIneg)：m/z=553[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.49),-0.008(4.24),0.008(4.24),0.146(0.51),1.196(15.88),1.213(16.00),2.328(0.82),2.367(0.88),2.564(7.74),2.576(4.36),2.594(1.66),2.605(0.96),2.670(0.80),2.710(0.84),3.380(1.31),3.397(4.47),3.415(4.34),3.432(1.19),3.656(11.76),3.667(6.66),6.312(12.70),6.568(5.67),6.590(5.70),7.430(3.61),7.436(3.52),7.452(4.12),7.458(4.22),7.660(3.34),7.664(3.52),7.682(2.87),7.851(3.42),7.855(3.71),7.872(3.65),7.876(4.36),7.901(3.67),7.908(4.20),7.914(8.13),7.918(7.31),7.930(3.44),8.177(7.07),8.198(6.02),8.372(14.93),8.401(6.64),8.408(6.54),8.466(5.98),8.472(5.94),10.090(6.94).
實施例9
2-(嗎福啉-4-基)-N-[5-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]丙醯胺(外消旋物)
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(200mg，70%純度，238μmol)、溴苯(34μl，320μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(9.72mg，11.9μmol)和碳酸鉀(65.8mg，476μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(210μl)、水(840μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.2ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣。然後將混合物在60℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到97.9mg(93%純度，71%產率)的所需化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.12分鐘；MS(ESIpos)：m/z=539[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.199(15.65),1.216(16.00),2.327(0.70),2.366(0.55),2.567(8.58),2.578(4.87),2.597(1.88),2.670(0.83),2.710(0.63),3.383(1.45),3.401(4.39),3.418(4.31),3.435(1.30),3.658(12.87),7.368(0.58),7.443(3.64),7.450(4.11),7.465(5.82),7.471(5.29),7.483(4.71),7.501(3.64),7.537(5.84),7.557(8.60),7.574(3.61),7.652(1.15),7.671(4.19),7.693(2.98),7.854(8.55),7.872(7.57),7.929(3.49),7.933(3.76),7.950(3.81),7.954(4.29),8.016(7.45),8.019(7.00),8.203(0.40),8.264(6.67),8.285(5.82),8.415(14.62),8.421(7.77),8.427(6.70),8.461(0.75),10.097(6.92).
實施例10
2-(嗎福啉-4-基)-N-[5-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]丙醯胺(鏡像異構物1)
94mg 2-(嗎福啉-4-基)-N-[5-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得40mg鏡像異構物2(手性HPLC：Rt=17.74分鐘)及40mg標題化合物(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=13.95分鐘；99% ee。
分離方法：管柱：YMC Chiralart Cellulose SB,5μm 250mm x 20mm；移動相：正庚烷65%/異丙醇35%，異丙醇相含0.2%二乙胺；溫度：35℃；流速：15ml/分鐘；UV偵測：220nm。
分析：管柱：YMC Cellulose SB 5μm,250mm x 4.6mm；移動相：正庚烷65%/異丙醇35%，異丙醇相含0.2%二乙胺；45℃；流速：1ml/分鐘；UV偵測：235nm。
LC-MS(方法6)：Rt=2.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=539[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.94),1.198(16.00),1.216(15.87),2.327(0.55),2.366(0.44),2.519(4.48),2.567(7.93),2.578(4.47),2.597(1.78),2.607(1.05),2.670(0.64),2.709(0.48),3.383(1.44),3.401(4.47),3.418(4.28),3.435(1.23),3.647(7.43),3.658(12.13),3.668(6.77),7.443(3.59),7.450(3.55),7.465(5.33),7.472(4.44),7.482(4.57),7.501(3.48),7.537(5.95),7.556(8.52),7.574(3.56),7.672(3.45),7.693(2.81),7.853(8.58),7.872(7.41),7.929(3.59),7.933(3.69),7.949(3.83),7.954(4.10),8.015(7.36),8.019(6.59),8.264(6.77),8.284(5.84),8.415(14.39),8.421(7.18),8.427(6.28),10.097(6.83).
實施例11
2-(嗎福啉-4-基)-N-[5-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]丙醯胺(鏡像異構物2)
94mg 2-(嗎福啉-4-基)-N-[5-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得40mg鏡像異構物1(手性HPLC：Rt=13.95分鐘)及40mg標題化合物(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=17.74分鐘；99% ee。
分離方法：管柱：YMC Chiralart Cellulose SB,5μm 250mm x 20mm；移動相：正庚烷65%/異丙醇35%，異丙醇相含0.2%二乙胺；溫度：35℃；流速：15ml/分鐘；UV偵測：220nm。
分析：管柱：YMC Cellulose SB 5μm,250mm x 4.6mm；移動相：正庚烷65%/異丙醇35%，異丙醇相含0.2%二乙胺；45℃；流速：1ml/分鐘；UV偵測：235nm。
LC-MS(方法6)：Rt=2.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=539[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.199(15.73),1.216(16.00),2.328(0.54),2.366(0.46),2.567(8.19),2.578(4.57),2.597(1.80),2.608(1.08),2.669(0.66),2.710(0.52),3.383(1.36),3.401(4.38),3.418(4.25),3.436(1.26),3.658(12.54),7.444(3.40),7.450(3.35),7.465(5.25),7.472(4.35),7.483(4.52),7.501(3.54),7.537(5.94),7.557(8.74),7.575(3.70),7.675(3.56),7.694(2.96),7.854(8.74),7.873(7.67),7.929(3.53),7.933(3.75),7.950(3.87),7.954(4.30),8.016(7.51),8.020(6.99),8.264(6.70),8.285(5.90),8.416(14.62),8.421(7.37),8.427(6.48),10.097(7.11).
實施例12
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(嘧啶-5-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(100mg，70%純度，119μmol)、5-溴嘧啶(25.5mg，161μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.86mg，5.95μmol)和碳酸鉀(32.9mg，238μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(100μl)、水(420μl)和1,2-二甲氧基乙烷(580μl)之混合物中藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，再將混合物在60℃加熱1小時。將反應混合物在4ml二氯甲烷和1ml水之間分配。相分離後，水相用二氯甲烷萃取兩次。蒸發合併的有機萃取物，並將殘餘物在二氧化矽管柱上進行色譜分離，用二氯甲烷/甲醇梯度從100：1至90：10洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到54.7mg(85%產率)所需化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.198(8.97),1.216(9.04),2.328(0.50),2.567(4.70),2.579(2.62),2.598(1.02),2.670(0.55),3.385(0.76),3.402(2.49),3.420(2.45),3.437(0.67),3.658(7.11),7.451(1.91),7.458(1.88),7.473(2.26),7.480(2.26),7.677(2.01),7.699(1.72),8.056(2.07),8.060(2.02),8.077(2.36),8.081(2.39),8.243(4.30),8.246(4.00),8.314(3.99),8.335(3.33),8.432(3.72),8.438(3.63),8.453(7.85),9.286(6.09),9.342(16.00),10.099(4.02).
實施例13
N-{5-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(400mg，60%純度，408μmol)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑(57μl，550μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(16.7mg，20.4μmol)和碳酸鉀(113mg，816μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(360μl)、水(1.4ml)和1,2-二甲氧基乙烷(2.0ml)之混合物藉由將氬氣通過5分鐘使其脫氣，然後將混合物在80℃加熱1.5小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：1至87：13的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到105mg(47%產率)所需化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.90),0.008(2.10),1.194(7.78),1.212(7.73),2.073(1.59),2.563(3.79),2.575(2.13),2.593(0.83),2.603(0.48),3.377(0.69),3.395(2.21),3.412(2.13),3.430(0.57),3.645(3.59),3.655(5.80),3.906(16.00),7.424(1.85),7.431(1.81),7.446(2.05),7.453(2.09),7.655(1.68),7.658(1.71),7.676(1.40),7.680(1.30),7.813(1.84),7.818(1.90),7.834(1.95),7.838(2.11),7.929(3.60),7.933(3.40),8.116(5.29),8.140(3.40),8.161(2.90),8.353(7.28),8.391(3.23),8.398(3.17),8.431(4.91),10.086(3.25).
實施例14
N-{5-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
100mg N-{5-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得40mg鏡像異構物2(手性HPLC：Rt=12.38分鐘)及33mg標題化合物(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=11.64分鐘；99% ee。
分離方法：管柱：YMC Chiralart Cellulose SB,5μm 250mm x 20mm；移動相：正庚烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；溫度：55℃；流速：15ml/分鐘；UV偵測：220nm.
分析：管柱：YMC Cellulose SB 5μm,250mm x 4.6mm；移動相：正庚烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；50℃；流速：1ml/分鐘；UV偵測：235nm。
LC-MS(方法1)：Rt=0.76分鐘；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.126(0.51),1.144(1.06),1.162(0.53),1.194(7.44),1.212(7.58),2.073(2.36),2.328(0.45),2.592(0.81),2.603(0.48),2.670(0.51),3.378(0.65),3.395(2.14),3.412(2.10),3.430(0.61),3.645(3.04),3.655(5.37),3.906(16.00),7.424(1.72),7.431(1.72),7.446(1.94),7.453(2.08),7.655(1.54),7.658(1.65),7.677(1.34),7.680(1.29),7.814(1.63),7.818(1.82),7.835(1.85),7.838(2.05),7.929(3.46),7.933(3.42),8.116(5.34),8.140(3.36),8.161(2.94),8.353(7.27),8.391(3.12),8.397(3.20),8.431(4.97),10.086(3.18).
實施例15
N-{5-[7-(3-氟吡啶-2-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(100mg，60%純度，102μmol)、2-溴-3-氟吡啶(24.2mg，138μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(8.33mg，10.2μmol)和碳酸鉀(28.2mg，204μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(90μl)、水(360μl)和1,2-二甲氧基乙烷(490μl)之混合物藉由通過氬氣5分鐘使其脫氣，然後將混合物在80℃加熱1.5小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至89：11的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到27.0mg(97%純度，46%產率)所需化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.71分鐘；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.79),0.146(0.86),1.199(14.13),1.217(14.30),2.327(1.18),2.568(8.21),2.580(4.60),2.597(1.97),2.670(1.28),3.384(1.52),3.401(4.01),3.419(3.86),3.436(1.18),3.659(12.31),7.455(3.07),7.461(3.15),7.477(3.59),7.483(3.71),7.591(1.50),7.601(2.61),7.612(3.24),7.622(3.07),7.632(1.79),7.680(3.47),7.699(2.83),7.923(2.19),7.952(2.36),7.975(1.94),8.151(3.22),8.172(4.01),8.254(6.37),8.329(6.24),8.350(4.96),8.434(16.00),8.649(3.49),8.660(3.42),10.099(6.41).
實施例16
N-{5-[7-(5-氯吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(100mg，60%純度，102μmol)、3-溴-5-氯吡啶(26.5mg，138μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(8.33mg，10.2μmol)和碳酸鉀(28.2mg，204μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(90μl)、水(360μl)和1,2-二甲氧基乙烷(490μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘使其脫氣，然後將混合物在80℃加熱1.5小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到24.0mg(41%產率)所需化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.81分鐘；MS(ESIpos)：m/z=574[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.23),-0.008(11.56),0.008(11.52),0.069(0.75),0.146(1.23),1.198(15.70),1.216(16.00),2.328(1.57),2.567(8.17),2.579(4.62),2.598(1.83),2.670(1.57),3.385(1.49),3.402(4.40),3.419(4.33),3.437(1.19),3.659(12.42),7.448(3.43),7.455(3.51),7.470(4.03),7.477(4.14),7.679(3.51),7.698(2.98),8.032(3.47),8.036(3.66),8.052(3.88),8.057(4.25),8.198(7.16),8.202(7.09),8.288(6.90),8.309(5.78),8.428(6.56),8.434(6.60),8.445(14.40),8.478(4.18),8.483(7.57),8.488(4.48),8.729(6.19),8.735(5.86),9.055(7.27),9.059(7.24),10.099(6.94).
實施例17
N-{5-[7-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
93mg N-{5-[7-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得42.2mg鏡像異構物2(手性HPLC：Rt=14.4分鐘)及38.9mg標題化合物(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=10.0分鐘；100% ee。
分離方法：管柱：Kromasil 5-CelluCoat,5μm 250mm x 21.1mm；移動相：正庚烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；溫度：室溫；流速：25ml/分鐘；UV偵測：230nm。
分析：管柱：Phenomenex Cellulose-1 3μm,50mm x 4.6mm；移動相：正庚烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；UV偵測：220nm。
LC-MS(方法6)：Rt=1.32分鐘；MS(ESIneg)：m/z=552[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.140(0.66),1.158(1.33),1.176(0.95),1.202(6.64),1.220(6.73),2.322(16.00),2.569(3.59),2.600(0.88),3.388(0.60),3.405(1.41),3.423(1.35),3.440(0.48),3.661(6.11),7.411(1.94),7.423(1.94),7.447(1.68),7.453(1.65),7.468(1.91),7.475(1.87),7.641(2.01),7.645(2.03),7.661(2.12),7.665(2.26),7.678(1.81),7.682(1.79),7.700(1.47),7.773(3.60),7.776(3.35),8.275(3.33),8.295(3.07),8.429(9.08),8.491(1.39),8.512(1.18),10.104(2.47).
實施例18
N-{5-[7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(100mg，60%純度，102μmol)、1-溴-2-氟苯(24.1mg，138μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(8.33mg，10.2μmol)和碳酸鉀(28.2mg，204μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(90μl)、水(360μl)和1,2-二甲氧基乙烷(490μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1.5小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到標題化合物33.0mg(95%純度，55%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=2.02分鐘；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.36),-0.008(11.89),0.008(13.38),0.146(1.45),1.199(14.60),1.217(14.87),2.327(1.45),2.366(0.41),2.567(7.32),2.579(4.16),2.598(1.58),2.608(1.04),2.669(1.58),2.709(0.50),3.384(1.36),3.401(4.11),3.419(4.11),3.437(1.18),3.659(10.98),7.373(2.08),7.382(1.94),7.391(4.34),7.403(2.89),7.408(4.47),7.429(2.35),7.442(3.30),7.449(3.30),7.464(3.89),7.470(4.07),7.512(1.18),7.525(1.99),7.546(1.67),7.559(0.72),7.675(2.98),7.678(3.21),7.684(2.76),7.697(2.94),7.704(4.29),7.708(3.48),7.724(1.58),7.728(1.54),7.788(3.25),7.809(3.57),7.907(5.88),8.208(0.45),8.279(5.92),8.300(5.51),8.423(16.00),8.431(6.10),8.461(0.86),10.099(6.06).
實施例19 N-{5-[7-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(100mg，60%純度，102μmol)、4-溴-3-氟吡啶(24.2mg，138μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(8.33mg,10.2μmol)和碳酸鉀(28.2mg，204μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(90μl)、水(360μl)和1,2-二甲氧基乙烷(490μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1.5小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到標題化合物38.0mg(96%純度，64%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.62分鐘；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.85),-0.008(7.08),0.008(7.20),0.146(0.77),1.199(15.60),1.216(16.00),2.327(1.00),2.567(7.73),2.578(4.29),2.597(1.72),2.670(1.07),3.384(1.50),3.402(4.44),3.419(4.24),3.437(1.25),3.658(11.86),7.447(3.49),7.453(3.49),7.469(4.14),7.475(4.24),7.678(3.34),7.682(3.49),7.700(2.79),7.704(2.72),7.791(3.09),7.804(3.56),7.808(3.49),7.821(3.17),7.875(3.66),7.895(3.99),8.040(6.85),8.328(6.78),8.349(6.08),8.432(6.48),8.439(6.63),8.453(14.60),8.593(5.13),8.605(4.93),8.718(0.45),8.757(6.55),8.763(6.55),10.100(6.63).
實施例20
2-(6-氧雜3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)
2-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(110mg，60%純度，110μmol)、3-溴吡啶(23.4mg，148μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(8.98mg,11.0μmol)和碳酸鉀(30.4mg，220μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(97μl)、水(390μl)和1,2-二甲氧基乙烷(530μl)的混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，並如下進一步純化所得產物。儀器：Waters Prep LC/MS系統；管柱：XBridgeC185μm100x30mm；移動相：水/乙腈加5ml 2%氨水溶液(洗脫液B)；流速：65毫升/分鐘，室溫度，偵測波長200-400nm。梯度曲線：0至2分鐘10%洗脫液B，2至2,2分鐘至30%洗脫液B，2,2至7分鐘至70%洗脫液B，7至7.5分鐘至92%洗脫液B，7，在92%洗脫液B下5至9分鐘。該純化提供11.6mg(95%純度，18%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.37分鐘；MS(ESIneg)：m/z=550[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.74),-0.008(14.40),0.146(1.60),1.301(15.82),1.318(16.00),2.073(1.46),2.337(4.48),2.358(4.25),2.669(1.60),2.710(0.82),2.926(13.39),2.956(3.06),2.972(1.51),2.986(3.20),3.013(5.17),3.082(4.11),3.110(2.29),3.551(1.33),3.568(4.39),3.585(4.34),3.603(1.23),4.476(5.76),4.489(5.67),7.454(3.57),7.460(3.66),7.476(3.98),7.482(4.07),7.559(2.79),7.571(2.93),7.578(2.97),7.591(3.06),7.657(3.61),7.676(2.74),7.988(3.57),7.993(3.89),8.009(3.98),8.014(4.48),8.120(7.36),8.124 (7.22),8.282(3.38),8.287(2.79),8.293(7.73),8.302(3.43),8.314(6.35),8.372(6.58),8.378(6.40),8.440(14.35),8.669(3.93),8.673(4.02),8.681(3.89),8.685(3.89),9.079(5.71),9.084(5.85),9.864(7.13).
實施例21
2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)
2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(164mg，60%純度，160μmol)、3-溴吡啶(34.1mg，216μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(13.1mg,16.0μmol)和碳酸鉀(44.2mg，320μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(140μl)、水(560μl)和1,2-二甲氧基乙烷(770μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。然後將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到45.0mg(98%純度，49%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.74分鐘；MS(ESIneg)：m/z=564[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.91),-0.008(7.41),0.008(7.79),0.069(0.40),0.146(0.96),1.158(15.77),1.175(16.00),1.804(4.56),1.816(3.15),1.920(1.01),1.944(3.15),1.962(1.86),1.989(2.54),2.014(0.78),2.328(0.83),2.366(0.53),2.590(10.94),2.670(0.96),2.710(0.58),3.293(2.12),3.328(5.74),3.345(1.46),4.267(5.34),7.450(3.75),7.456(3.78),7.472(4.33),7.478(4.46), 7.559(2.97),7.571(3.07),7.579(3.07),7.591(3.17),7.671(3.28),7.675(3.45),7.693(2.80),7.697(2.62),7.988(3.73),7.992(3.96),8.009(4.16),8.013(4.59),8.119(7.28),8.124(7.08),8.276(2.32),8.281(3.35),8.286(2.87),8.292(7.71),8.302(3.45),8.306(2.67),8.313(6.40),8.436(15.12),8.455(6.58),8.462(6.55),8.669(3.91),8.673(4.01),8.681(3.93),8.685(3.88),9.079(5.69),9.084(5.62),9.725(7.36).
實施例22
N-{5-[7-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧醯胺
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(295mg，72%純度，354μmol)、3-溴-5-甲基吡啶(55μl，480μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(14.4mg,17.7μmol)和碳酸鉀(97.8mg，708μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(310μl)、水(1.2ml)和1,2-二甲氧基乙烷(1.7ml)的混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣。然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到119mg(60%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.90分鐘；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.00),0.008(1.04),0.067(0.76),1.117(1.32),1.130(3.69),1.137(4.17),1.147(1.95),1.234(0.55),1.273(1.83),1.283(4.08),1.291(3.43),1.303(1.37),2.328(0.53),2.419(16.00),2.472(5.64),2.483(4.87),2.670(0.53),3.708(5.47),7.427(2.13),7.434(2.11),7.449(2.37), 7.456(2.43),7.702(1.79),7.706(1.85),7.724(1.60),7.728(1.48),7.971(1.97),7.975(2.04),7.992(2.20),7.996(2.34),8.097(4.10),8.101(3.92),8.120(3.04),8.275(3.87),8.296(3.32),8.424(8.63),8.513(3.09),8.516(3.08),8.575(4.22),8.581(4.17),8.868(3.29),8.873(3.18),10.628(3.78).
實施例23
1-(嗎福啉-4-基)-N-[5-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]環丙烷羧醯胺
將1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧酸鹽酸鹽(CAS 1257236-65-9)(32.3mg，155μmol)懸浮在二氯甲烷(5.0ml)中並加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(86μl，96%純度，620μmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然後減壓蒸發。將殘餘物再次懸浮在二氯甲烷(46ml)中，再次蒸發混合物。然後將殘餘物懸浮在二氯甲烷(46ml)和加入吡啶(38μl，470μmol)和3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(65.0mg，95%純度，155μmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發混合物，粗物質藉由製備型RP-HPLC 125x30mm，用乙腈/水(0.2%氨)純化，得到31.1mg(97%純度，35%產率)標題產物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=551[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.62),-0.008(6.40),0.008(4.72),0.146(0.66),1.118(3.33),1.130(7.91),1.138(8.77),1.148(3.97),1.189(0.70),1.205(0.43),1.232(0.62),1.272(3.63),1.282(8.23),1.290(6.80),1.302(2.73),2.185(0.79),2.328(0.83),2.366(0.77),2.471(11.39),2.482(9.98),2.523(2.56),2.670(0.87),2.710(0.75),2.960(1.64),3.707(11.11),7.424(4.10),7.431(3.99),7.446(4.63),7.453(4.76),7.462(1.66),7.481(5.03),7.499(3.99),7.535(6.38),7.555(9.36),7.572(3.95),7.700(3.63),7.703(3.63),7.722(3.14),7.725(2.88), 7.851(9.04),7.869(8.28),7.925(3.95),7.929(4.14),7.946(4.27),7.950(4.69),8.011(8.17),8.016(7.34),8.258(7.55),8.278(6.63),8.409(16.00),8.461(0.47),8.571(7.81),8.577(7.62),10.627(7.47).
實施例24
N-{5-[7-(2-甲基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧醯胺
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(70.0mg，64%純度，74.6μmol)、1-溴-2-甲基苯(12μl，100μmol)，[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(3.05mg，3.73μmol)和碳酸鉀(20.6mg，149μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(66μl)、水(260μl)和1,2-二甲氧基乙烷(360μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣。然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到28.2mg(67%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=565[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.121(1.11),1.133(3.19),1.141(3.52),1.151(1.59),1.233(0.47),1.274(1.54),1.284(3.49),1.291(2.94),1.304(1.14),2.283(16.00),2.473(4.93),3.709(4.86),7.303(0.65),7.313(2.07),7.318(3.24),7.333(1.97),7.356(2.79),7.363(3.76),7.369(2.83),7.374(1.95),7.423(1.61),7.430(1.59),7.445(1.86),7.452(1.85),7.578(1.71),7.582(1.78),7.599(1.76),7.603(1.92),7.671(3.32),7.675(3.10),7.703(1.49),7.707(1.50),7.725(1.30), 7.729(1.23),8.236(2.97),8.257(2.80),8.401(6.18),8.574(3.23),8.581(3.13),10.630(3.26).
實施例25
N-{5-[7-(6-胺基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧醯胺
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(95.0mg，64%純度，101μmol)、5-溴吡啶-2-胺(24.4mg，97%純度，137μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.13mg，5.06μmol)和碳酸鉀(28.0mg，203μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(89μl)、水(360μl)和1,2-二甲氧基乙烷(490μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到標題化合物的20.8mg(94%純度，34%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.76分鐘；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.55),0.146(0.55),1.116(2.66),1.128(7.44),1.135(8.13),1.146(3.73),1.270(3.49),1.279(8.09),1.287(6.92),1.299(2.72),2.157(1.34),2.328(0.99),2.366(0.85),2.469(11.88),2.480(9.79),2.670(0.95),2.710(0.79),3.706(11.54),6.311(14.42),6.566(6.39),6.588(6.33),7.411(3.87),7.418(3.87),7.433(4.36),7.439(4.44),7.692(3.69),7.711(3.22),7.848(3.67),7.852(4.08),7.869(3.93),7.873(4.77),7.899(4.04),7.910(9.15),7.914(8.07),7.920(4.16),7.927(3.81),8.171(7.60),8.192(6.51),8.365(16.00),8.463(6.73),8.469(6.71),8.552(7.95),8.558(7.91),10.620(7.83).
實施例26
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(95.0mg，64%純度，101μmol)、3-溴吡啶(13μl，98%純度，140μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.13mg，5.06μmol)和碳酸鉀(28.0mg，203μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(89μl)、水(360μl)和1,2-二甲氧基乙烷(490μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而進行脫氣。然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到29.0mg(98%純度，51%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.86分鐘；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.30),0.008(3.34),1.118(2.81),1.130(8.07),1.138(9.10),1.148(4.40),1.190(0.41),1.231(0.55),1.273(3.91),1.283(8.75),1.291(7.40),1.303(2.93),2.328(0.59),2.367(0.72),2.472(12.48),2.482(9.90),2.671(0.61),2.711(0.68),3.708(12.37),7.429(4.10),7.435(4.08),7.451(4.65),7.457(4.79),7.556(3.38),7.568(3.48),7.576(3.50),7.588(3.54),7.703(3.69),7.706(3.79),7.725(3.26),7.728(3.09),7.984(4.08),7.988(4.32),8.004(4.57),8.009(4.96),8.114(8.32),8.118(7.91),8.272(2.68),8.277(4.02),8.285(8.67),8.292(3.03),8.298(3.91),8.306(7.21),8.429(16.00),8.578(7.89),8.584(7.85),8.667(4.43),8.671(4.49),8.679(4.43),8.683(4.34),9.075(6.62),9.080(6.49),10.628(8.01).
實施例27
N-{5-[7-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧醯胺
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(95.0mg，64%純度，101μmol)、3-溴-4-甲基吡啶(15μl，98%純度，140μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.13mg，5.06μmol)和碳酸鉀(28.0mg，203μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(89μl)、水(360μl)和1,2-二甲氧基乙烷(490μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到標題化合物41.0mg(98%純度，70%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.76分鐘；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.121(1.18),1.134(3.40),1.141(3.80),1.151(1.72),1.275(1.65),1.285(3.71),1.292(3.17),1.305(1.25),2.321(16.00),2.366(0.43),2.474(5.50),2.670(0.60),2.710(0.47),3.710(5.29),7.406(2.41),7.419(2.57),7.426(1.90),7.433(1.76),7.448(1.92),7.455(2.05),7.638(1.85),7.642(1.99),7.659(1.88),7.662(2.14),7.710(1.72),7.728(1.43),7.770(3.66),7.773(3.62),8.269(3.28),8.289(3.04),8.423(6.99),8.483(5.65),8.506(3.31),8.519(3.19),8.579(3.38),8.586(3.42),10.632(3.51).
實施例28
N-{5-[7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧醯胺
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧醯胺(70.0mg，127μmol)、(2-氟苯基)硼酸(23.9mg，171μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(10.3mg，12.7μmol)和碳酸鉀(35.0mg，253μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(110μl)、水(440μl)和2-二甲氧基乙烷(610μl)之混合物藉由將氬氣通過5分鐘使脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到標題化合物38.0mg(95%純度，50%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22分鐘；MS(ESIpos)：m/z=569[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.42),-0.022(0.42),-0.008(3.24),0.008(3.26),1.120(2.48),1.132(7.04),1.139(7.86),1.150(3.68),1.234(0.97),1.273(3.39),1.283(7.72),1.290(6.43),1.303(2.63),2.367(0.71),2.472(10.55),2.483(9.04),2.710(0.69),3.708(10.37),7.370(2.46),7.381(2.29),7.389(5.11),7.401(3.53),7.406(5.42),7.423(4.88),7.430(6.14),7.445(4.48),7.452(4.67),7.506(1.30),7.510(1.41),7.519(1.51),7.524(2.33),7.530(2.02),7.544(2.02),7.549(1.03),7.558(0.86),7.562(0.86),7.681(2.10),7.685(2.08),7.702(6.27),7.706(6.60),7.721(3.28),7.725(4.69),7.784(3.89),7.805(4.16),7.904(7.15),8.273(7.23),8.293(6.64),8.416(16.00),8.576(7.67),8.583(7.57),10.628(7.04).
實施例29
N-{5-[7-(5-氯吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧醯胺
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(185mg，70%純度，216μmol)、3-溴-5-氯吡啶(56.0mg，291μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(8.81mg，10.8μmol)和碳酸鉀(59.6mg，431μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(190μl)、水(760μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。將得到的物質在二乙醚中研磨、過濾、用更多的二乙醚沖洗並在高真空下乾燥。這提供了90.0mg(71%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.17分鐘；MS(ESIpos)：m/z=586[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.137(9.11),1.285(8.96),2.327(3.18),2.672(2.99),3.710(16.00),7.455(5.44),7.708(4.13),8.050(4.40),8.198(6.78),8.283(4.25),8.303(3.83),8.439(7.31),8.480(6.16),8.583(5.78),8.730(5.01),9.056(6.20),10.631(6.24).
實施例30
N-{5-[7-(3-甲基-1-氧化(oxido)吡啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷羧醯胺
1-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(100mg，53%純度，86.4μmol)、4-溴-3-甲基吡啶1-氧化物(21.9mg，117μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(3.53mg，4.32μmol)和碳酸鉀(23.9mg，173μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(77μl)、水(310μl)和1,2-二甲氧基乙烷(420μl)之混合物藉由使中氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到12.0mg(96%純度，22%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=0.90分鐘；MS(ESIneg)：m/z=593[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.42),0.008(2.52),1.110(1.19),1.123(3.39),1.130(3.88),1.140(1.89),1.242(1.78),1.252(3.86),1.259(3.22),1.272(1.31),2.205(6.55),2.251(16.00),2.328(0.78),2.367(0.89),2.670(0.76),2.710(0.68),7.409(4.81),7.414(2.23),7.426(3.71),7.430(2.71),7.436(2.23),7.639(2.04),7.643(2.18),7.659(2.14),7.663(2.35),7.697(1.69),7.701(1.78),7.719(1.50),7.723(1.44),7.785(3.81),7.788(3.86),8.170(1.67),8.173(1.76),8.190(1.72),8.259(3.64),8.279(3.43),8.322(3.09),8.424(8.07),8.618(1.91),8.624(1.95),10.658(1.78).
實施例31
1-(4-甲基哌-1-基)-N-[5-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]環丙烷羧醯胺
將1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷羧酸鹽酸鹽(WO2014147021A2，中間體42)(111mg，503μmol)懸浮在二氯甲烷(16ml)和加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(280μl，96%純度，2.0mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然後減壓蒸發。將殘餘物再次懸浮在二氯甲烷(16ml)中，再次蒸發混合物。然後將殘餘物懸浮在二氯甲烷(16ml)和加入吡啶(120μl，1.5mmol)和3-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(200mg，503μmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發混合物，粗製物質藉由製備型RP-HPLC 125x30mm，用乙腈/水(0.2%氨)純化兩次，得到60.0mg(21%產率)標題產物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.42分鐘；MS(ESIneg)：m/z=562[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.73),-0.008(6.31),0.008(7.24),0.146(0.73),1.116(2.12),1.128(5.78),1.135(6.90),1.145(3.32),1.239(3.45),1.249(7.17),1.256(5.84),1.269(2.39),2.229(3.19),2.328(2.12),2.366(1.59),2.670(2.06),2.711(1.33),7.418(2.59),7.424(2.66),7.440(2.99),7.446(3.05),7.462(1.46),7.481(4.71),7.499(3.85),7.536(6.04),7.555(9.03),7.573(3.78),7.693(3.32),7.697(3.45),7.715(2.92),7.852(8.50),7.869(7.83),7.926(3.72),7.930(4.18),7.946(4.05),7.951(4.78),8.011(7.83),8.016(7.37),8.258(7.37),8.278(6.44),8.409(16.00),8.599(1.46),10.629(0.93).
實施例32
1-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺
1-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(100mg，53%純度，86.4μmol)、3-溴吡啶(18.4mg，117μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(3.53mg，4.32μmol)和碳酸鉀(23.9mg，173μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(77μl)、水(310μl)和1,2-二甲氧基乙烷(420μl)之混合物 藉由使氬氣通過5分鐘使其脫氣，然後將混合物在80℃下加熱2小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到30.0mg(97%純度，60%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.59分鐘；MS(ESIneg)：m/z=563[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.02),0.008(3.06),1.110(1.35),1.123(3.77),1.131(4.36),1.140(2.18),1.242(2.05),1.252(4.24),1.260(3.45),1.272(1.41),2.198(16.00),2.328(0.70),2.367(0.85),2.670(0.68),2.710(0.59),7.414(2.15),7.421(2.17),7.436(2.36),7.443(2.44),7.556(1.67),7.568(1.71),7.576(1.73),7.588(1.79),7.697(1.80),7.701(1.88),7.719(1.67),7.723(1.71),7.983(2.06),7.988(2.20),8.004(2.30),8.009(2.56),8.114(4.14),8.118(4.08),8.272(1.30),8.277(1.97),8.285(4.47),8.292(1.48),8.298(1.95),8.306(3.74),8.430(8.73),8.629(4.11),8.635(4.12),8.667(2.32),8.671(2.36),8.679(2.30),8.682(2.30),9.075(3.26),9.080(3.21),10.665(3.85).
實施例33
1-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[7-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺
1-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(80.0mg，57%純度，74.3μmol)、3-溴-5-甲基吡啶(17.3mg，100μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(6.37mg，7.43μmol)和碳酸鉀(20.5mg，149μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(66μl)、水(260μl)和1,2-二甲氧基乙烷(360μl)之混合物藉由中使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至97：13的二氯甲烷/甲醇梯 度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到17.0mg(40%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.10分鐘；MS(ESIneg)：m/z=577[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.124(4.59),1.251(4.84),2.212(8.26),2.418(16.00),2.467(7.42),7.416(2.14),7.422(1.73),7.438(2.48),7.444(1.97),7.695(2.27),7.717(2.01),7.971(2.46),7.975(1.95),7.991(2.73),7.996(2.24),8.096(5.07),8.120(3.71),8.275(3.29),8.295(2.86),8.421(4.20),8.424(7.03),8.512(3.92),8.615(3.05),8.868(4.20),10.647(2.53).
實施例34
1-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[7-(6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺
1-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(80.0mg，57%純度，74.3μmol)、2-溴-6-甲基吡啶(17.3mg，100μmol)，[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(6.07mg，7.43μmol)和碳酸鉀(20.5mg，149μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(66μl)、水(260μl)和1,2-二甲氧基乙烷(360μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到21.0mg(48%產率)所需化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.27分鐘；MS(ESIneg)：m/z=577[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.90),-0.020(1.20),-0.008(16.00),0.008(14.52),0.016(1.11),0.018(0.87),0.146(1.77),1.109(0.91),1.122(2.47),1.130(2.85),1.140(1.36),1.241(1.32),1.251(2.85),1.258(2.27),1.271(0.99),2.201(4.95),2.323(1.03),2.327(1.32),2.366(1.57),2.464(3.79),2.518 (5.53),2.523(4.12),2.602(13.24),2.670(1.28),2.710(1.36),7.332(1.90),7.351(2.06),7.422(1.36),7.429(1.40),7.444(1.53),7.451(1.57),7.695(1.20),7.698(1.28),7.716(1.07),7.842(1.32),7.861(2.60),7.880(1.57),7.996(2.10),8.016(1.61),8.277(1.53),8.298(3.46),8.325(2.06),8.329(2.23),8.346(0.91),8.350(1.11),8.413(8.78),8.622(1.28),10.661(1.28).
實施例35
N-{5-[7-(2-甲基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷羧醯胺
1-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(100mg，53%純度，86.4μmol)、1-溴-2-甲基苯(19.9mg，117μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(3.53mg，4.32μmol)和碳酸鉀(23.9mg，173μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(77μl)、水(310μl)和1,2-二甲氧基乙烷(420μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到26.0mg(52%產率)標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=578[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.80),-0.008(15.32),0.008(16.00),0.146(1.92),1.126(2.59),1.134(3.15),1.144(1.58),1.243(1.35),1.253(3.04),2.198(11.61),2.282(15.10),2.327(2.70),2.332(2.14),2.366(2.93),2.463(4.62),2.523(8.11),2.670(2.82),2.710(2.70),7.318(2.82),7.333(1.69),7.356(2.37),7.363(3.15),7.369(2.59),7.409(1.46),7.416(1.46),7.431(1.69),7.438(1.80),7.578(1.58),7.582(1.58),7.599(1.69),7.603(1.69),7.671(2.70),7.702 (1.24),7.720(1.13),8.236(2.82),8.257(2.59),8.402(6.08),8.625(2.70),8.632(2.70),10.667(2.70).
實施例36
1-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[7-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺
1-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(100mg，53%純度，86.4μmol)、3-溴-4-甲基吡啶(20.1mg，117μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(3.53mg，4.32μmol)和碳酸鉀(23.9mg，173μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(77μl)、水(310μl)和1,2-二甲氧基乙烷(420μl)藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至87：13的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到25.0mg(97%純度，49%產率)的所需化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.55分鐘；MS(ESIneg)：m/z=577[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.38),0.008(2.31),1.114(1.15),1.126(3.07),1.134(3.55),1.144(1.73),1.244(1.62),1.254(3.55),1.261(2.85),1.274(1.18),2.198(13.51),2.320(16.00),2.366(0.64),2.523(1.60),2.670(0.55),2.710(0.45),7.406(2.44),7.412(2.33),7.418(4.20),7.434(2.05),7.441(2.13),7.637(1.91),7.641(1.98),7.658(1.98),7.662(2.16),7.701(1.53),7.704(1.60),7.722(1.42),7.726(1.29),7.768(3.51),7.772(3.42),8.268(3.35),8.288(3.13),8.423(7.49),8.483(5.55),8.505(3.44),8.518(3.31),8.631(3.51),8.638(3.51),10.668(3.27).
實施例37
N-{5-[7-(6-胺基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷羧醯胺
1-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(100mg，53%純度，86.4μmol)、5-溴吡啶-2-胺(20.2mg，117μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(3.53mg，4.32μmol)和碳酸鉀(23.9mg，173μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(77μl)、水(310μl)和1,2-二甲氧基乙烷(420μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到16.0mg(32%產率)所需化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.48分鐘；MS(ESIneg)：m/z=578[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.52),-0.008(6.22),0.008(4.13),0.146(0.46),1.108(1.55),1.120(3.83),1.128(4.19),1.138(2.01),1.239(2.09),1.249(4.25),1.256(3.46),1.269(1.42),2.196(16.00),2.328(1.17),2.332(1.00),2.366(1.45),2.458(9.07),2.524(5.30),2.670(0.88),2.710(0.57),6.309(7.60),6.566(3.31),6.588(3.25),7.397(2.32),7.403(2.26),7.419(2.41),7.425(2.49),7.683(1.93),7.687(2.03),7.705(1.74),7.709(1.61),7.847(2.12),7.851(2.33),7.868(2.28),7.872(2.72),7.898(2.41),7.909(5.01),7.913(4.33),7.920(2.24),7.926(2.05),8.170(4.15),8.191(3.52),8.366(9.17),8.463(3.56),8.468(3.43),8.603(4.33),8.609(4.25),10.657(3.94).
實施例38
N-{5-[7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
130mg N-{5-[7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得46mg鏡像異構物2(手性HPLC：Rt=10.05分鐘)及44mg標題化合物(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=8.40分鐘；99% ee。
分離方法：管柱：YMC Chiralart Cellulose,5μm 250mm x 21.1mm；移動相：正庚烷55%/異丙醇45%，異丙醇相含0.2%二乙胺；溫度：45℃；流速：15ml/分鐘；UV偵測：220nm。
分析：管柱：YMC Cellulose SB 5μm,50mm x 4.6mm；移動相：正庚烷50%/異丙醇50%，異丙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；溫度：40℃；UV偵測：235nm。
LC-MS(方法7)：Rt=1.87分鐘；MS(ESIpos)：m/z=570[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.15),0.008(1.52),1.183(8.34),1.201(8.53),2.182(16.00),2.328(0.62),2.367(0.91),2.403(1.12),3.402(0.67),3.420(2.36),3.437(2.31),3.455(0.64),7.369(1.00),7.372(1.27),7.382(1.19),7.391(2.70),7.403(1.79),7.407(2.79),7.423(2.21),7.429(3.36),7.445(2.27),7.451(2.38),7.507(0.64),7.511(0.73),7.520(0.74),7.525(1.20),7.531(1.06),7.541(0.95),7.545(1.03),7.550(0.53),7.559(0.44),7.563(0.43),7.674(1.78),7.677(1.91),7.683(1.54),7.687(1.32),7.696(1.82),7.703(2.55),7.708(2.02),7.723(1.02),7.727(0.93),7.787(2.01),7.791(1.26),7.808(2.18),7.812(1.35),7.907(3.65),8.278(3.69),8.299(3.42),8.424(7.96),8.509(3.54),8.516(3.58),10.156(3.60).
實施例39
N-{5-[7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
130mg N-{5-[7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得44mg鏡像異構物1(手性HPLC：Rt=8.40分鐘)及46mg標題化合物(鏡像異構物2)：手性1 HPLC：Rt=10.05分鐘；99% ee。
分離方法：管柱：YMC Chiralart Cellulose,5μm 250mm x 21.1mm；移動相：正庚烷55%/異丙醇45%，異丙醇相含0.2%二乙胺；溫度：45℃；流速：15ml/分鐘；UV偵測：220nm。
分析：管柱：YMC Cellulose SB 5μm,50mm x 4.6mm；移動相：正庚烷50%/異丙醇50%，異丙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；溫度：40℃；UV偵測：235nm。
LC-MS(方法7)：Rt=1.87分鐘；MS(ESIpos)：m/z=570[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.85),0.008(1.84),1.183(8.34),1.201(8.49),2.182(16.00),2.328(0.79),2.367(1.10),2.407(1.12),2.670(0.58),2.710(0.44),3.402(0.68),3.420(2.36),3.438(2.33),3.455(0.63),7.372(1.26),7.382(1.22),7.391(2.74),7.403(1.83),7.408(2.75),7.423(2.17),7.429(3.33),7.445(2.26),7.451(2.32),7.508(0.66),7.512(0.73),7.525(1.21),7.531(1.07),7.546(1.04),7.559(0.43),7.564(0.44),7.674(1.77),7.678(1.95),7.684(1.54),7.687(1.28),7.696(1.84),7.703(2.51),7.708(2.02),7.724(0.99),7.728(0.91),7.787(2.01),7.808(2.18),7.907(3.82),8.279(3.82),8.299(3.52),8.424(8.20),8.509(3.70),8.516(3.69),10.156(3.57).
實施例40
2-(4-甲基哌-1-基)-N-[5-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]丙醯胺(鏡像異構物1)
87mg 2-(4-甲基哌-1-基)-N-[5-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得36mg鏡像異構物2(手性HPLC：Rt=10.20分鐘)及37mg標題化合物(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=8.97分鐘；99% ee。
分離方法：管柱：YMC Chiralart Cellulose,5μm 250mm x 20mm；移動相：正庚烷65%/乙醇35%，乙醇相含0.2%二乙胺；溫度：50℃；流速：15ml/分鐘；UV偵測：220nm。
分析：管柱：YMC Chiralart Amylose SB 5μm,50mm x 4.6mm；移動相：異己烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；溫度：40℃；UV偵測：235nm。
LC-MS(方法1)：Rt=0.79分鐘；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.62),0.008(2.75),1.183(8.74),1.200(8.89),2.182(16.00),2.328(0.66),2.366(1.11),2.404(1.16),2.565(3.46),2.670(0.44),2.710(0.48),3.402(0.75),3.419(2.49),3.437(2.43),3.454(0.68),7.424(2.08),7.430(2.06),7.446(2.36),7.452(2.44),7.464(0.81),7.482(2.51),7.501(2.00),7.537(3.27),7.556(4.84),7.574(2.04),7.671(1.83),7.674(1.89),7.693(1.60),7.696(1.51),7.854(4.69),7.872(4.32),7.875(3.17),7.928(2.03),7.933(2.22),7.949(2.21),7.954(2.52),8.015(4.12),8.019(3.81),8.264(3.88),8.284(3.41),8.417(8.17),8.504(3.52),8.510(3.50),10.154(3.78).
實施例41
2-(4-甲基哌-1-基)-N-[5-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]丙醯胺(鏡像異構物2)
87mg 2-(4-甲基哌-1-基)-N-[5-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]丙醯胺((外消旋物)之鏡像異構物分離取得37mg鏡像異構物1(手性HPLC：Rt=8.97分鐘)及36mg標題化合物(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=10.20分鐘；98.6% ee。
分離方法：管柱：YMC Chiralart Cellulose,5μm 250mm x 20mm；移動相：正庚烷65%/乙醇35%，乙醇相含0.2%二乙胺；溫度：50℃；流速：15ml/分鐘；UV偵測：220nm。
分析：管柱：YMC Chiralart Amylose SB 5μm,50mm x 4.6mm；移動相：異己烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；溫度：40℃；UV偵測：235nm。
LC-MS(方法1)：Rt=0.79分鐘；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.47),0.008(2.78),1.183(10.35),1.201(10.59),2.184(16.00),2.328(0.95),2.366(1.32),2.407(1.36),2.670(0.71),2.710(0.59),3.402(0.86),3.420(2.94),3.438(2.85),3.455(0.79),7.424(2.51),7.431(2.47),7.446(2.87),7.453(2.98),7.464(1.03),7.483(3.14),7.501(2.51),7.537(4.05),7.557(5.97),7.575(2.46),7.671(2.26),7.675(2.37),7.693(1.96),7.697(1.84),7.854(5.77),7.872(5.28),7.876(3.96),7.929(2.46),7.933(2.74),7.950(2.71),7.954(3.14),8.015(5.15),8.019(4.85),8.264(4.92),8.285(4.30),8.417(10.43),8.503(4.25),8.509(4.26),10.154(4.48).
實施例42
N-{5-[7-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(100mg，60%純度，99.8μmol)、3-溴-5-氟吡啶(23.7mg，135μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(8.15mg，9.98μmol)和碳酸鉀(27.6mg，200μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(88μl)、水(350μl)和1,2-二甲氧基乙烷(480μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，然後將混合物在80℃加熱1.5小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到30.0mg(53%產率)所需化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=571[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.16),1.182(8.38),1.200(8.51),2.182(16.00),2.328(0.65),2.404(1.16),2.565(3.39),2.670(0.41),3.402(0.69),3.420(2.35),3.438(2.31),3.455(0.65),7.429(1.87),7.436(1.91),7.451(2.16),7.457(2.25),7.675(1.72),7.678(1.81),7.696(1.52),7.700(1.43),8.035(1.80),8.039(1.87),8.055(2.06),8.060(2.22),8.199(3.67),8.203(3.60),8.291(3.45),8.297(1.35),8.303(1.77),8.311(3.22),8.323(1.11),8.329(1.60),8.334(1.13),8.446(7.45),8.513(3.52),8.519(3.56),8.685(3.03),8.692(2.99),8.993(3.66),10.156(3.67).
實施例43
N-{5-[7-(5-氯吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(100mg，60%純度，99.8μmol)、3-溴-5-氯吡啶(25.9mg，135μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(8.15mg，9.98μmol)和碳酸鉀(27.6mg，200μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(88μl)、水(350μl)和1,2-二甲氧基乙烷(480μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後在80℃加熱1.5小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到35.0mg(60%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=587[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48),-0.008(3.49),0.008(3.37),0.146(0.45),1.182(8.36),1.200(8.51),2.182(16.00),2.327(1.26),2.366(0.93),2.399(1.05),2.670(1.11),2.674(0.87),3.403(0.72),3.420(2.41),3.438(2.35),3.455(0.69),7.429(1.95),7.435(1.86),7.451(2.14),7.457(2.23),7.675(1.65),7.679(1.71),7.697(1.44),7.701(1.35),8.032(1.95),8.037(2.02),8.053(2.17),8.057(2.38),8.198(3.79),8.202(3.67),8.288(3.73),8.309(3.19),8.446(8.03),8.478(2.35),8.483(4.27),8.489(2.47),8.511(3.43),8.517(3.40),8.729(2.71),8.735(2.59),9.055(4.00),9.060(3.97),10.156(3.46).
實施例44
N-{5-[7-(3-氟吡啶-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(100mg，60%純度，99.8μmol)、4-溴-3-氟吡啶(23.7mg，135μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(8.15mg，9.98μmol)和碳酸鉀(27.6mg，200μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(88μl)、水(350μl)和1,2-二甲氧基乙烷(480μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1.5小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到36.0mg(63%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.12分鐘；MS(ESIpos)：m/z=571[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.52),-0.008(6.85),0.008(4.34),0.146(0.52),1.183(8.54),1.200(8.52),2.181(16.00),2.328(1.00),2.399(1.25),2.564(3.51),2.670(0.71),3.402(0.79),3.420(2.46),3.438(2.38),3.455(0.66),7.428(2.14),7.434(2.08),7.449(2.35),7.456(2.35),7.678(1.92),7.681(1.84),7.699(1.62),7.703(1.43),7.791(1.76),7.804(2.04),7.808(1.87),7.821(1.72),7.875(2.03),7.895(2.21),8.039(3.70),8.328(3.73),8.349(3.38),8.454(8.29),8.516(3.80),8.522(3.66),8.593(2.78),8.605(2.60),8.757(3.71),8.763(3.51),10.157(3.56).
實施例45
N-{5-[7-(3-氟吡啶-2-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(100mg，60%純度，99.8μmol)、2-溴-3-氟吡啶(23.7mg，135μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(8.15mg，9.98μmol)和碳酸鉀(27.6mg，200μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(88μl)、水(350μl)和1,2-二甲氧基乙烷(480μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1.5小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到34.0mg(60%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.19分鐘；MS(ESIneg)：m/z=569[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.86),0.008(2.80),1.183(8.39),1.201(8.49),2.182(16.00),2.328(0.69),2.333(0.63),2.407(1.10),2.566(3.14),2.670(0.45),3.401(0.70),3.419(2.39),3.437(2.32),3.454(0.66),7.435(1.95),7.442(1.94),7.457(2.18),7.464(2.27),7.590(0.95),7.601(1.51),7.611(2.14),7.622(1.83),7.632(1.22),7.676(1.70),7.680(1.79),7.698(1.50),7.701(1.42),7.922(1.21),7.925(1.29),7.943(1.15),7.946(1.21),7.951(1.29),7.954(1.31),7.972(1.10),7.975(1.14),8.151(1.83),8.155(1.24),8.172(2.33),8.253(3.39),8.328(3.93),8.349(3.17),8.435(8.10),8.514(3.53),8.521(3.57),8.645(1.13),8.649(1.75),8.653(1.43),8.656(1.37),8.660(1.76),8.664(1.26),10.156(3.44).
實施例46
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[7-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(鏡像異構物1)
93mg 2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[7-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得40mg鏡像異構物2(手性HPLC：Rt=10.99分鐘)及40mg標題化合物(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=7.65分鐘；100% ee。
分離方法：管柱：Kromasil 5-CelluCoat,250mm x 21.2mm；移動相：正庚烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；溫度：室溫；流速：25ml/分鐘；UV偵測：230nm。
分析：管柱：Phenomenex Cellulose-1 3μm,50mm x 4.6mm；移動相：正庚烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；溫度：30℃；UV偵測：220nm。
LC-MS(方法1)：Rt=0.56分鐘；MS(ESIneg)：m/z=565[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.83),0.008(2.97),1.187(7.25),1.205(7.42),1.235(0.91),2.211(3.33),2.323(16.00),2.366(0.82),2.670(0.62),2.710(0.55),3.413(0.56),3.431(1.64),3.448(1.62),3.466(0.53),7.409(2.03),7.422(2.16),7.430(1.73),7.437(1.59),7.452(1.79),7.458(1.86),7.641(1.78),7.645(1.93),7.662(1.89),7.666(2.18),7.677(1.64),7.680(1.69),7.699(1.37),7.702(1.34),7.773(3.37),7.776(3.38),8.275(3.20),8.295(3.00),8.431(6.88),8.487(2.71),8.504(2.29),8.521(1.61),10.149(2.58).
實施例47
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[7-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(340mg，53%純度，300μmol)、3-溴-5-甲基吡啶(69.6mg，404μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(12.2mg，15.0μmol)和碳酸鉀(82.8mg，599μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(270μl)、水(1.1ml)和1,2-二甲氧基乙烷(1.5ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘通過以下方式而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到92.0mg(54%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.59分鐘；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.36),1.183(7.96),1.200(7.89),2.182(14.89),2.328(0.69),2.367(1.11),2.421(16.00),2.670(0.46),2.710(0.42),3.402(0.72),3.420(2.27),3.437(2.17),3.455(0.64),7.427(1.83),7.433(1.80),7.449(2.08),7.455(2.05),7.673(1.73),7.676(1.73),7.695(1.47),7.974(1.88),7.979(1.91),7.995(2.03),8.000(2.13),8.100(3.96),8.105(3.67),8.122(2.96),8.281(3.57),8.302(3.07),8.432(7.18),8.508(3.89),8.514(6.02),8.870(3.11),8.876(2.93),10.155(3.47).
實施例48
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[7-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(鏡像異構物1)
92mg 2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[7-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得43mg鏡像異構物2(手性HPLC：Rt=10.13分鐘)及40mg標題化合物(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=8.77分鐘；99% ee。
分離方法：管柱：YMC Chiralart Cellulose SB 5μm,250mm x 20mm；移動相：正庚烷35%/乙醇65%，乙醇相含0.2%二乙胺；溫度：50℃；流速：15ml/分鐘；UV偵測：220nm。
分析：管柱：YMC Chiralart Amylose SB,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：正庚烷30%/乙醇70%，乙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；溫度：50℃；UV偵測：265nm。
LC-MS(方法1)：Rt=0.60分鐘；MS(ESIneg)：m/z=565[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.53),0.008(1.59),1.183(7.91),1.200(8.04),2.182(15.13),2.328(0.66),2.366(1.01),2.421(16.00),2.523(1.63),2.670(0.45),2.710(0.42),3.402(0.66),3.420(2.22),3.437(2.17),3.455(0.62),7.427(1.75),7.433(1.75),7.449(2.02),7.455(2.08),7.673(1.63),7.676(1.70),7.695(1.42),7.698(1.35),7.974(1.74),7.978(1.86),7.995(1.94),7.999(2.15),8.101(3.70),8.105(3.59),8.123(2.93),8.281(3.42),8.302(2.99),8.432(7.13),8.508(3.93),8.514(5.79),8.872(2.45),10.155(3.56).
實施例49
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[7-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(鏡像異構物2)
92mg 2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[7-(5-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得40mg鏡像異構物1(手性HPLC：Rt=8.77分鐘)及43mg標題化合物(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=10.13分鐘；98.8% ee。
分離方法：管柱：YMC Chiralart Cellulose SB 5μm,250mm x 20mm；移動相：正庚烷35%/乙醇65%，乙醇相含0.2%二乙胺；溫度：50℃；流速：15ml/分鐘；UV偵測：220nm。
分析：管柱：YMC Chiralart Amylose SB,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：正庚烷30%/乙醇70%，乙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；溫度：50℃；UV偵測：265nm。
LC-MS(方法1)：Rt=0.61分鐘；MS(ESIneg)：m/z=565[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.52),0.008(1.47),1.183(8.14),1.200(8.26),2.182(15.51),2.328(0.63),2.366(1.19),2.421(16.00),2.524(1.68),2.562(3.32),2.670(0.43),2.710(0.59),3.402(0.68),3.420(2.33),3.437(2.27),3.455(0.64),7.427(1.85),7.433(1.83),7.449(2.10),7.455(2.17),7.673(1.68),7.676(1.72),7.695(1.47),7.698(1.37),7.974(1.84),7.978(1.92),7.995(2.03),7.999(2.22),8.100(3.78),8.104(3.63),8.123(2.89),8.281(3.58),8.302(3.13),8.432(7.34),8.508(4.11),8.514(4.47),8.873(1.19),10.155(3.60).
實施例50
N-{5-[7-(6-胺基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(45.0mg，55%純度，41.2μmol)、5-溴吡啶-2-胺(9.61mg，55.6μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(1.68mg，2.06μmol)和碳酸鉀(11.4mg，82.3μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(37μl)、水(150μl)和1,2-二甲氧基乙烷(200μl)的混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在95℃加熱2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用2mL二氯甲烷/甲醇9：1和0.5mL氯化鈉水溶液處理。相分離後，用二氯甲烷/甲醇9：1重複萃取水層。蒸發合併的有機物，殘餘物藉由製備型RP-HPLC 125x30mm，用乙腈/水(0.1%甲酸)純化，得到9.00mg(97%純度，37%產率)所需化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=0.75分鐘；MS(ESIneg)：m/z=566[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.46),0.146(0.45),1.180(8.40),1.197(8.45),2.181(16.00),2.328(0.81),2.366(1.29),2.402(1.41),2.670(0.53),2.710(0.43),3.398(1.10),3.416(2.59),3.433(2.45),3.451(0.80),6.312(7.16),6.568(2.89),6.590(2.93),7.410(1.76),7.417(1.77),7.432(2.02),7.438(2.08),7.660(1.77),7.681(1.59),7.851(1.85),7.855(1.99),7.872(2.04),7.876(2.32),7.901(1.94),7.913(4.45),7.917(3.98),7.929(1.87),8.177(3.38),8.197(2.93),8.373(6.88),8.465(3.25),8.471(3.25),8.484(3.43),8.491(3.34),10.147(3.79).
實施例51
N-{5-[7-(6-胺基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
84mg N-{5-[7-(6-胺基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得37mg鏡像異構物2(手性HPLC：Rt=10.92分鐘)及37mg標題化合物(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=9.32分鐘；99% ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm,250mm x 20mm；移動相：正庚烷30%/乙醇70%，乙醇相含0.2%二乙胺；溫度：50℃；流速：15ml/分鐘；UV偵測：235nm。
分析：管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：異己烷30%/乙醇70%，乙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；溫度：50℃；UV偵測：235nm。
LC-MS(方法1)：Rt=0.46分鐘；MS(ESIneg)：m/z=566[M-H]-
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(1.22),0.006(0.83),1.181(8.65),1.196(8.60),1.406(0.45),2.181(16.00),2.362(0.76),2.401(0.78),2.565(2.59),3.402(0.73),3.416(2.48),3.430(2.39),3.444(0.65),6.311(6.85),6.571(2.92),6.589(2.85),7.413(2.16),7.418(2.08),7.430(2.27),7.436(2.30),7.661(1.78),7.664(1.79),7.679(1.59),7.681(1.42),7.853(1.98),7.856(2.11),7.870(2.06),7.873(2.32),7.903(2.16),7.909(2.48),7.913(4.54),7.916(4.00),7.921(2.11),7.926(1.93),8.178(4.08),8.195(3.52),8.373(8.98),8.467(2.76),8.471(2.69),8.486(3.99),8.492(3.85),10.146(3.62).
實施例52
N-{5-[7-(6-胺基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
84mg N-{5-[7-(6-胺基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得37mg鏡像異構物1(手性HPLC：Rt=9.32分鐘)及37mg標題化合物(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=10.92分鐘；99% ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm,250mm x 20mm；移動相：正庚烷30%/乙醇70%，乙醇相含0.2%二乙胺；溫度：50℃；流速：15ml/分鐘；UV偵測：235nm。
分析：管柱：Daicel Chiralcel OX-H,5μm,250mm x 4.6mm；移動相：異己烷30%/乙醇70%，乙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；溫度：50℃；UV偵測：235nm.
LC-MS(方法1)：Rt=0.48分鐘；MS(ESIneg)：m/z=566[M-H]-
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.006(1.71),0.006(1.30),1.182(8.54),1.196(8.51),1.234(0.51),2.181(16.00),2.362(0.82),2.406(0.79),2.565(2.62),2.636(0.42),3.403(0.73),3.417(2.47),3.431(2.40),3.445(0.69),6.311(6.77),6.571(2.80),6.588(2.74),7.413(2.14),7.418(2.07),7.430(2.25),7.436(2.27),7.661(1.74),7.664(1.80),7.679(1.60),7.682(1.43),7.853(1.95),7.857(2.10),7.870(2.01),7.874(2.31),7.903(2.11),7.909(2.43),7.913(4.48),7.916(4.01),7.921(2.13),7.926(1.93),8.178(4.00),8.195(3.47),8.373(8.95),8.467(2.64),8.471(2.59),8.486(3.96),8.491(3.88),10.146(3.61).
實施例53
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(120mg，65%純度，130μmol)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑(28.2mg，175μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(10.6mg，13.0μmol)和碳酸鉀(35.8mg，259μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(120μl)、水(460μl)和1,2-二甲氧基乙烷(630μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在60℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到24.0mg(33%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=556[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.006(2.26),0.006(1.47),1.180(7.17),1.194(7.14),2.179(13.66),2.362(0.79),2.400(0.70),2.447(0.62),2.519(1.35),2.522(1.20),2.562(2.30),3.401(0.60),3.415(2.01),3.429(1.96),3.442(0.55),3.906(16.00),7.407(1.65),7.412(1.63),7.425(1.81),7.430(1.82),7.656(1.51),7.658(1.54),7.673(1.35),7.816(1.68),7.819(1.72),7.832(1.77),7.835(1.88),7.928(3.53),7.931(3.32),8.114(5.50),8.141(3.35),8.158(2.91),8.354(6.88),8.430(5.04),8.476(3.16),8.481(3.12),10.142(3.14).
實施例54
N-{5-[7-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(120mg，65%純度，130μmol)、5-溴嘧啶-2-胺(30.5mg，176μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(5.31mg，6.50μmol)和碳酸鉀(35.9mg，260μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(120μl)、水(460μl)和1,2-二甲氧基乙烷(630μl)的混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物在4mL乙酸乙酯和1mL 50%水和50%鹽水的水溶液之間分配。用乙酸乙酯和二氯甲烷進行萃取後處理。蒸發合併的有機萃取物，用二氧化矽管柱純化殘餘物，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。這樣得到25.0mg(98%純度，33%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=0.92分鐘；MS(ESIneg)：m/z=567[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.47),-0.008(4.82),0.146(0.48),1.180(8.83),1.198(8.96),1.908(0.56),2.184(13.69),2.328(0.83),2.366(1.24),2.405(1.33),2.670(0.60),2.710(0.50),3.400(0.79),3.417(2.50),3.435(2.43),3.453(0.72),7.005(8.21),7.415(1.88),7.421(1.90),7.437(2.18),7.443(2.29),7.666(1.93),7.684(1.69),7.899(1.99),7.903(2.03),7.920(2.19),7.924(2.35),8.015(4.27),8.019(3.97),8.201(3.87),8.222(3.24),8.392(7.77),8.488(3.27),8.494(3.23),8.796(16.00),10.147(3.93).
實施例55
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(120mg，65%純度，130μmol)、3-溴吡啶(19μl，180μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(5.31mg，6.50μmol)和碳酸鉀(35.9mg，260μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(120μl)、水(460μl)和1,2-二甲氧基乙烷(630μl)之混合物藉由中使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在60℃加熱2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物在4mL乙酸乙酯和1mL水之間分配。用乙酸乙酯進行萃取後處理，蒸發合併的有機層。將殘餘物用乙腈/水(0.1%甲酸)藉由125×30mm的製備型RP-HPLC得到54.0mg(97%純度，73%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.01分鐘；MS(ESIneg)：m/z=551[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.50),0.008(2.33),1.183(8.34),1.200(8.39),2.182(16.00),2.328(0.63),2.367(1.04),2.402(1.21),2.524(1.63),3.402(0.84),3.420(2.39),3.438(2.30),3.455(0.66),7.428(1.98),7.435(1.98),7.450(2.18),7.457(2.26),7.558(1.49),7.569(1.56),7.577(1.56),7.589(1.57),7.674(1.78),7.677(1.80),7.696(1.51),7.699(1.40),7.987(1.88),7.991(1.96),8.008(2.10),8.012(2.26),8.118(3.85),8.122(3.62),8.275(1.22),8.280(1.82),8.284(1.59),8.291(4.01),8.300(1.78),8.304(1.31),8.312(3.21),8.438(7.69),8.511(3.51),8.517(3.48),8.669(2.15),8.673(2.10),8.681(2.13),8.685(2.02),9.077(3.05),9.083(3.05),10.156(3.65).
實施例56
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[7-(6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(285mg，64%純度，303μmol)、2-溴-6-甲基吡啶(70.4mg，409μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(24.8mg，30.3μmol)和碳酸鉀(83.8mg，607μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(270μl)、水(1.1ml)和1,2-二甲氧基乙烷(1.5ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至87：13的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到100mg(58%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.20分鐘；MS(ESIneg)：m/z=565[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.182(7.14),1.200(7.26),2.182(13.67),2.328(0.66),2.367(0.90),2.406(1.01),2.524(1.81),2.565(2.99),2.605(16.00),2.670(0.43),3.401(0.61),3.418(2.04),3.436(1.97),3.453(0.56),7.333(2.34),7.353(2.53),7.434(1.67),7.441(1.67),7.456(1.92),7.463(2.00),7.671(1.55),7.674(1.64),7.693(1.34),7.696(1.29),7.844(1.50),7.863(3.00),7.882(1.73),7.999(2.54),8.018(1.92),8.283(1.76),8.304(4.20),8.329(2.52),8.332(2.70),8.350(0.96),8.353(1.18),8.420(10.22),8.505(3.12),8.512(3.17),10.153(3.23).
實施例57
N-{5-[7-(5-氯吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
220mg N-{5-[7-(5-氯吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得85mg鏡像異構物2(手性HPLC：Rt=16.40分鐘)及85mg標題化合物(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=12.98分鐘；99% ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IB 5μm,250mm x 20mm；移動相：正庚烷35%/乙醇65%，乙醇相含0.2%二乙胺；溫度：25℃；流速：15ml/分鐘；UV偵測：210nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak IB-3,3μm,50mm x 4.6mm；移動相：正庚烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；溫度：室溫；UV偵測：220nm.
LC-MS(方法6)：Rt=1.85分鐘；MS(ESIpos)：m/z=574[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.99),-0.008(16.00),0.008(15.25),0.147(1.83),1.123(2.96),1.141(6.20),1.159(3.12),1.198(14.22),1.216(14.22),1.356(1.51),2.328(2.91),2.366(1.67),2.567(7.33),2.579(4.20),2.596(1.78),2.670(3.18),2.710(1.83),2.879(1.67),2.896(1.78),3.384(1.29),3.402(4.09),3.420(3.88),3.437(1.08),3.659(9.86),7.448(3.29),7.455(3.07),7.470(3.82),7.477(3.88),7.679(2.96),7.701(2.42),8.032(3.18),8.037(3.12),8.053(3.61),8.057(3.82),8.199(6.57),8.203(6.25),8.289(6.52),8.310(5.66),8.428(6.09),8.434(6.14),8.445(13.79),8.478(3.66),8.484(7.00),8.489(4.09),8.730(6.14),8.735(5.87),9.055(6.52),9.060(6.41),10.099(5.98).
實施例58
N-{5-[7-(5-氯吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
220mg N-{5-[7-(5-氯吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得85mg鏡像異構物1(手性HPLC：Rt=12.98分鐘)及85mg標題化合物(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=16.40分鐘；99% ee。
分離方法：管柱：Daicel Chiralpak IB 5μm,250mm x 20mm；移動相：正庚烷35%/乙醇65%，乙醇相含0.2%二乙胺；溫度：25℃；流速：15ml/分鐘；UV偵測：210nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak IB-3,3μm,50mm x 4.6mm；移動相：正庚烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；溫度：室溫；UV偵測：220nm。
LC-MS(方法6)：Rt=1.85分鐘；MS(ESIpos)：m/z=574[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.97),-0.008(8.94),0.008(8.75),0.146(0.91),1.127(3.20),1.145(6.75),1.164(3.61),1.198(15.84),1.216(16.00),1.356(1.91),2.327(1.29),2.366(0.69),2.567(7.56),2.579(4.24),2.597(1.63),2.607(0.97),2.665(1.04),2.670(1.35),2.674(1.04),2.710(0.69),2.871(0.69),2.889(1.98),2.907(1.91),2.925(0.63),3.384(1.35),3.401(4.36),3.419(4.30),3.437(1.19),3.648(6.43),3.659(11.26),3.669(6.46),7.448(3.36),7.455(3.42),7.470(3.95),7.476(4.14),7.675(3.11),7.679(3.33),7.697(2.67),7.701(2.64),8.031(3.45),8.036(3.67),8.052(3.92),8.057(4.36),8.198(6.87),8.202(6.87),8.288(6.65),8.309(5.68),8.428(6.09),8.434(6.27),8.444(14.02),8.477(4.05),8.483(7.59),8.488(4.58),8.729(5.33),8.734(5.27),9.055(6.65),9.059(6.84),10.099(6.56).
實施例59
2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(鏡像異構物1)
123mg 2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得53mg鏡像異構物2(手性HPLC：Rt=16.66分鐘)及50mg標題化合物(鏡像異構物1)：手性HPLC：Rt=13.53分鐘；99% ee,90%純度。該物質再使用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到37mg標題化合物。
分離方法：管柱：Daicel Chiralcel IB,5μm 250mm x 30mm；移動相：正庚烷60%/乙醇40%，乙醇相含0.2%二乙胺；溫度：35℃；流速：40ml/分鐘；UV偵測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak IB-3 3μm,50mm x 4.6mm；移動相：庚烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；UV偵測：220nm。
LC-MS(方法1)：Rt=0.85分鐘；MS(ESIneg)：m/z=564[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.51),0.008(2.22),1.157(15.76),1.175(16.00),1.804(4.52),1.816(3.14),1.920(1.00),1.943(3.16),1.962(1.87),1.989(2.57),2.014(0.79),2.328(0.59),2.367(0.60),2.524(1.89),2.590(11.05),2.670(0.71),2.710(0.65),3.293(1.71),3.327(4.76),3.344(1.27),4.266(5.30),7.449(3.44),7.456(3.43),7.471(4.03),7.477(4.14),7.559(2.89),7.571(3.03),7.579(3.03),7.591(3.08),7.670(3.19),7.674(3.35),7.692(2.74),7.696(2.58),7.988(3.71),7.992(3.96),8.009(4.14),8.013(4.63),8.119(7.22),8.123(7.01),8.276(2.36),8.282(3.36),8.286(2.98),8.292(7.58),8.302(3.43),8.306(2.70), 8.313(6.22),8.436(14.83),8.455(6.83),8.461(6.79),8.669(3.90),8.673(4.03),8.681(3.89),8.685(3.79),9.079(5.72),9.084(5.61),9.725(7.09).
實施例60
2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(鏡像異構物2)
123mg 2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)之鏡像異構物分離取得50mg鏡像異構物1(手性HPLC：Rt=13.53分鐘)及53mg標題化合物(鏡像異構物2)：手性HPLC：Rt=16.66分鐘；99% ee,90%純度。該物質再使用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到39mg標題化合物。
分離方法：管柱：Daicel Chiralcel IB,5μm 250mm x 30mm；移動相：正庚烷60%/乙醇40%，乙醇相含0.2%二乙胺；溫度：35℃；流速：40ml/分鐘；UV偵測：220nm。
分析：管柱：Daicel Chiralpak IB-3 3μm,50mm x 4.6mm；移動相：庚烷50%/乙醇50%，乙醇相含0.2%二乙胺；流速：1ml/分鐘；UV偵測：220nm。
LC-MS(方法1)：Rt=0.87分鐘；MS(ESIneg)：m/z=564[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.04),1.157(15.84),1.175(16.00),1.803(4.57),1.816(3.15),1.918(0.98),1.943(3.18),1.961(1.92),1.989(2.58),2.013(0.81),2.327(0.52),2.590(11.06),2.670(0.57),2.710(0.42),3.292(1.57),3.327(4.67),3.344(1.24),4.267(5.47),7.449(3.68),7.455(3.64),7.471(4.29),7.477(4.42),7.557(2.99),7.569(3.11),7.577(3.18),7.589(3.21),7.670(3.47),7.674(3.55),7.692(2.91),7.696(2.71),7.987(3.82),7.992(3.94),8.008(4.21),8.012(4.53),8.118(7.87),8.123(7.47),8.275(2.45),8.280(3.60),8.285 (3.08),8.291(8.08),8.300(3.60),8.305(2.77),8.312(6.62),8.436(15.97),8.455(7.62),8.462(7.61),8.669(4.49),8.672(4.41),8.681(4.45),8.684(4.24),9.077(6.04),9.083(6.22),9.725(7.11).
實施例61
4-{3-[3-({[1-(嗎福啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}苄酸甲酯
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧醯胺(40.0mg，98%純度，70.8μmol)、[4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(17.7mg，97%純度，95.6μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(2.89mg，3.54μmol)和碳酸鉀(19.6mg，142μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(62μl)、水(250μl)和1,2-二甲氧基乙烷(340μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。將得到的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型HPLC，得到36.9mg(86%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19分鐘；MS(ESIpos)：m/z=609[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.96),0.008(0.86),0.068(0.59),1.117(1.23),1.129(3.54),1.137(3.84),1.147(1.76),1.233(0.45),1.272(1.67),1.283(3.82),1.290(3.27),1.303(1.30),2.471(5.49),2.482(4.48),2.523(0.99),3.708(5.39),3.854(0.77),3.904(16.00),7.430(1.83),7.436(1.77),7.452(2.00),7.458(2.05),7.702(1.63),7.706(1.65),7.724(1.41),7.727(1.32),7.908(0.79),7.982(1.78),7.986(1.89),8.003(2.00),8.007(2.28),8.017(3.81),8.038(6.01), 8.101(9.30),8.123(3.58),8.273(0.56),8.288(3.36),8.309(2.87),8.429(7.00),8.575(3.41),8.582(3.38),10.627(3.60).
實施例62
3-{3-[3-({[1-(嗎福啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}芐酸甲酯
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧醯胺(40.0mg，98%純度，70.8μmol)、[3-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(17.7mg，97%純度，95.6μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(2.89mg，3.54μmol)和碳酸鉀(19.6mg，142μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(62μl)、水(250μl)和1,2-二甲氧基乙烷(340μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型HPLC，得到40.3mg(93%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19分鐘；MS(ESIpos)：m/z=609[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.118(0.91),1.131(2.53),1.138(2.79),1.149(1.28),1.273(1.21),1.283(2.80),1.290(2.36),1.303(0.93),2.472(3.86),2.483(3.28),3.708(3.83),3.920(16.00),7.431(1.44),7.438(1.44),7.453(1.61),7.459(1.63),7.698(1.63),7.702(1.40),7.706(1.40),7.717(2.61),7.724(1.26),7.737(1.43),7.959(1.28),7.963(1.40),7.980(1.40),7.984(1.61),8.054(4.09),8.073(1.46),8.149(1.29),8.170(1.21),8.291(2.68),8.311(2.35),8.342(2.67),8.428(5.98),8.577(2.97),8.583(2.99),10.628(2.65).
實施例63
3-{3-[3-({[1-(嗎福啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}苄酸乙酯
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧醯胺(40.0mg，98%純度，70.8μmol)、[3-(乙氧基羰基)-苯基]硼酸(19.1mg，97%純度，95.6μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(2.89mg，3.54μmol)和碳酸鉀(19.6mg，142μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(62μl)、水(250μl)和1,2-二甲氧基乙烷(340μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型HPLC，得到40.7mg(92%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.43分鐘；MS(ESIpos)：m/z=623[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.25),1.119(1.53),1.131(4.26),1.139(4.81),1.149(2.24),1.273(2.05),1.283(4.70),1.291(3.89),1.303(1.59),1.351(7.48),1.368(16.00),1.386(7.62),2.328(0.48),2.472(6.57),2.670(0.64),3.708(6.44),4.356(2.19),4.374(7.11),4.392(7.03),4.410(2.13),7.432(2.36),7.438(2.37),7.453(2.73),7.460(2.78),7.695(2.15),7.707(2.45),7.714(4.40),7.734(2.86),7.957(2.19),7.961(2.30),7.978(2.29),7.982(2.64),8.048(6.45),8.052(7.03),8.071(2.43),8.143(2.10),8.163(2.10),8.293(4.39),8.314(3.82),8.333(4.46),8.430(9.94),8.578(5.07),8.584(5.08),10.628(4.47).
實施例64
2-氟-3-{3-[3-({[1-(嗎福啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}苄酸乙酯
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧醯胺(40.0mg，98%純度，70.8μmol)、[3-(乙氧基羰基)-2-氟苯基]硼酸(20.9mg，97%純度，95.6μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(2.89mg，3.54μmol)和碳酸鉀(19.6mg，142μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(62μl)、水(250μl)和1,2-二甲氧基乙烷(340μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型HPLC，得到32.5mg(97%純度，69%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=641[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.023(0.54),-0.008(1.34),1.120(1.82),1.132(4.87),1.140(5.37),1.150(2.46),1.233(1.41),1.273(2.34),1.283(5.25),1.290(4.52),1.303(1.82),1.322(7.65),1.339(16.00),1.357(7.79),2.473(7.49),2.483(6.06),3.708(7.51),4.338(2.35),4.356(7.30),4.374(7.24),4.392(2.28),7.428(2.37),7.435(2.39),7.450(2.68),7.457(2.82),7.471(2.13),7.490(4.36),7.509(2.44),7.708(2.35),7.726(1.91),7.730(1.90),7.779(2.37),7.799(2.56),7.911(5.24),7.938(1.36),7.945(1.46),7.949(1.33),7.965(2.28),7.981(1.25),7.985(1.11),8.283(4.35),8.304(3.98),8.426(9.26),8.580(4.88),8.586(4.92),10.629(5.01).
實施例65
4-{3-[3-({[1-(嗎福啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-2-羧酸甲酯
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(85.0mg，62%純度，87.8μmol)、4-溴吡啶-2-羧酸甲酯(26.4mg，97%純度，118μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(3.58mg，4.39μmol)和碳酸鉀(24.3mg，176μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(77μl)、水(310μl)和1,2-二甲氧基乙烷(420μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型HPLC，得到10.5mg(20%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.90分鐘；MS(ESIpos)：m/z=610[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.069(0.50),1.117(1.31),1.129(3.53),1.136(3.70),1.146(1.70),1.274(1.76),1.283(3.75),1.290(3.10),1.303(1.21),2.328(0.44),2.366(0.48),2.472(6.14),3.708(5.56),3.945(16.00),7.436(1.65),7.443(1.54),7.458(1.77),7.464(1.84),7.709(1.61),7.728(1.35),8.072(1.60),8.076(1.61),8.092(1.81),8.097(1.84),8.162(1.73),8.166(1.77),8.175(1.79),8.179(l.79),8.219(3.27),8.222(3.11),8.328(2.87),8.349(2.41),8.442(3.29),8.445(3.27),8.456(5.94),8.583(2.88),8.589(2.86),8.858(2.58),8.870(2.35),10.629(3.31).
實施例66
4-氟-3-{3-[3-({[1-(嗎福啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}苄酸乙酯
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧醯胺(40.0mg，98%純度，70.8μmol)、[5-(乙氧基羰基)-2-氟苯基]硼酸(20.9mg，97%純度，95.6μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(2.89mg，3.54μmol)和碳酸鉀(19.6mg，142μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(62μl)、水(250μl)和1,2-二甲氧基乙烷(340μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。將得到的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型HPLC，得到34.0mg(75%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=641[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.92),0.008(1.63),1.120(1.55),1.132(4.42),1.140(4.79),1.150(2.24),1.233(0.82),1.273(2.13),1.283(4.79),1.290(4.06),1.303(1.62),1.331(7.47),1.349(16.00),1.367(7.60),2.074(0.43),2.472(6.74),2.483(5.79),3.708(6.65),4.336(2.27),4.353(7.17),4.371(7.09),4.389(2.18),7.429(2.46),7.436(2.40),7.451(2.69),7.457(2.74),7.546(1.94),7.567(2.42),7.571(2.29),7.593(2.05),7.708(2.23),7.727(1.89),7.805(2.27),7.825(2.45),7.939(4.52),8.087(1.10),8.092(1.37),8.099(1.28),8.105(1.39),8.114(1.42),8.121(1.14),8.126(1.25),8.171(2.30),8.177(2.07),8.190(2.33),8.195(2.07),8.301(4.42),8.321(3.92),8.432(9.98),8.582(5.17),8.588(5.09),10.628(4.53).
實施例67
4-{3-[3-({[1-(嗎福啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}苄酸乙酯
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧醯胺(40.0mg，98%純度，70.8μmol)、[4-(乙氧基羰基)苯基]-硼酸(19.1mg，97%純度，95.6μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(2.89mg，3.54μmol)和碳酸鉀(19.6mg，142μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(62μl)、水(250μl)和1,2-二甲氧基乙烷(340μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。將得到的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型HPLC 125×30mm，得到32.8mg(74%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=623[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.09),0.008(1.43),1.117(1.84),1.129(4.69),1.137(5.00),1.147(2.29),1.232(0.46),1.273(2.40),1.283(5.09),1.290(4.26),1.303(1.79),1.343(7.80),1.361(16.00),1.378(7.63),2.328(0.51),2.366(0.48),2.472(9.32),2.483(8.97),2.670(0.51),3.707(7.06),4.338(2.19),4.356(6.43),4.373(6.24),4.391(1.90),7.430(2.66),7.437(2.61),7.452(2.83),7.459(2.88),7.702(2.25),7.705(2.28),7.724(1.98),7.727(1.81),7.979(2.64),7.983(2.76),8.000(2.99),8.004(3.32),8.014(5.36),8.035(8.24),8.098(13.03),8.119(5.01),8.290(4.78),8.311(4.06),8.430(10.41),8.575(5.09),8.582(4.96),10.627(4.68).
實施例68
5-{3-[3-({[1-(嗎福啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸甲酯
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(85.0mg，62%純度，87.8μmol)、5-溴吡啶-3-羧酸甲酯(26.4mg，97%純度，118μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(3.58mg，4.39μmol)和碳酸鉀(24.3mg，176μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(77μl)、水(310μl)和1,2-二甲氧基乙烷(420μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。將得到的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型HPLC，得到15.0mg(28%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=610[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.118(1.01),1.131(2.76),1.138(3.08),1.148(1.43),1.274(1.39),1.284(3.03),1.292(2.60),1.304(1.04),2.327(0.72),2.473(4.79),2.670(0.66),2.710(0.40),3.709(4.44),3.955(16.00),7.435(1.47),7.441(1.49),7.457(1.70),7.463(1.77),7.709(1.43),7.727(1.22),8.038(1.42),8.042(1.48),8.059(1.61),8.063(1.76),8.188(2.97),8.193(2.97),8.308(2.84),8.329(2.39),8.446(5.95),8.582(2.93),8.588(2.94),8.645(1.72),8.651(3.05),8.656(1.85),9.165(3.02),9.170(3.08),9.323(2.95),9.329(2.97),10.629(2.79).
實施例69
N-{5-[7-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷羧醯胺
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(230mg，69%純度，264μmol)、3-溴-5-氟吡啶(62.8mg，357μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(10.8mg，13.2μmol)和碳酸鉀(73.1mg，529μmol)在N，N-二甲基甲醯胺(230μl)、水(930μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.3ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣。然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質在異丙醇中研磨，過濾並將固體用乙醚洗滌。在高真空下乾燥後，得到124mg(98%純度，81%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=570[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.134(9.39),1.287(9.30),3.709(16.00),7.438(3.37),7.452(3.90),7.709(3.73),7.724(3.59),8.035(3.59),8.051(4.08),8.196(6.81),8.302(7.26),8.438(7.14),8.584(6.28),8.687(6.10),8.989(6.24),10.629(6.04).
實施例70
5-{3-[3-({[1-(4-甲基哌-1-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸三級丁基酯
1-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(125mg，52%純度，106μmol)、5-溴吡啶-3-羧酸三級丁基酯(37.7mg，98%純度，143μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(8.65mg，10.6μmol)和碳酸鉀(29.3mg，212μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(93μl)、水(370μl)和1,2-二甲氧基乙烷(510μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到33.0mg(46%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.48分鐘；MS(ESIpos)：m/z=665[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.124(0.90),1.130(0.93),1.138(0.45),1.244(0.42),1.252(0.95),1.258(0.79),1.611(16.00),2.197(3.70),7.419(0.58),7.424(0.56),7.437(0.59),7.442(0.60),7.698(0.42),7.701(0.42),8.021(0.52),8.025(0.52),8.038(0.54),8.041(0.56),8.165(0.99),8.168(0.94),8.304(0.98),8.321(0.83),8.442(2.37),8.560(0.66),8.565(1.09),8.569(0.65),8.634(1.07),8.639(1.05),9.111(1.18),9.115(1.15),9.277(1.13),9.282(1.09),10.662(0.85).
實施例71
5-{3-[3-({[1-(4-甲基哌-1-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸丙-2-基酯
1-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(125mg，52%純度，106μmol)、5-溴吡啶-3-羧酸丙-2-基酯(35.6mg，98%純度，143μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(8.65mg，10.6μmol)和碳酸 鉀(29.3mg，212μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(93μl)、水(370μl)和1,2-二甲氧基乙烷(510μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到42.0mg(60%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.39分鐘；MS(ESIpos)：m/z=651[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.007(0.79),0.968(0.46),1.115(1.07),1.124(2.67),1.130(2.71),1.138(1.34),1.245(1.28),1.253(2.83),1.259(2.32),1.269(1.00),1.381(16.00),1.394(15.88),2.198(10.04),2.362(0.51),2.461(2.81),2.636(0.42),5.208(0.44),5.220(1.16),5.233(1.55),5.245(1.14),5.258(0.46),7.424(1.39),7.429(1.37),7.441(1.48),7.446(1.51),7.705(1.16),7.719(1.02),8.034(1.32),8.037(1.34),8.051(1.41),8.054(1.46),8.182(2.71),8.185(2.60),8.313(2.57),8.329(2.25),8.448(5.75),8.610(1.67),8.614(2.83),8.619(1.69),8.635(2.74),8.640(2.69),9.150(2.92),9.154(2.83),9.306(2.88),9.311(2.81),10.666(2.41).
實施例72
5-{3-[3-({[1-(4-甲基哌-1-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸乙酯
1-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(250mg，52%純度，212μmol)、5-溴吡啶-3-羧酸乙酯(65.8mg，286μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(17.3mg，21.2μmol)和碳酸鉀(58.6mg，424μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(190μl)、水(740μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.0ml) 之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到85.0mg(62%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=637[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.99),0.007(0.70),0.962(0.63),1.114(1.62),1.124(4.08),1.130(4.27),1.138(2.16),1.244(1.95),1.252(4.27),1.258(3.57),1.268(1.56),1.371(7.08),1.385(14.88),1.399(7.07),2.198(16.00),2.363(0.54),4.397(2.10),4.411(6.55),4.425(6.46),4.440(2.01),7.422(2.26),7.427(2.23),7.439(2.39),7.445(2.49),7.700(1.77),7.702(1.82),7.717(1.59),7.720(1.48),8.034(2.03),8.037(2.11),8.051(2.19),8.054(2.34),8.181(4.08),8.184(4.03),8.308(3.95),8.324(3.38),8.445(9.31),8.629(2.76),8.634(7.60),8.640(5.17),9.162(4.53),9.166(4.52),9.312(4.39),9.317(4.43),10.663(3.69).
實施例73
5-{3-[3-({[1-(嗎福啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸三級丁基酯
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(90.0mg，72%純度，108μmol)、5-溴吡啶-3-羧酸三級丁基酯(38.4mg，98%純度，146μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.41mg，5.40μmol)和碳酸鉀(29.8mg，216μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(95μl)、水(380μl)和1,2-二甲氧基乙烷(520μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲 烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到56.8mg(81%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=652[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.131(0.95),1.138(1.05),1.149(0.50),1.274(0.47),1.284(1.03),1.291(0.88),1.611(16.00),2.473(1.45),2.484(1.23),3.709(1.42),7.433(0.53),7.439(0.53),7.455(0.58),7.461(0.61),7.705(0.46),7.708(0.48),7.727(0.41),8.023(0.49),8.027(0.51),8.044(0.53),8.048(0.57),8.170(1.03),8.174(0.98),8.306(1.02),8.327(0.87),8.445(2.24),8.563(0.60),8.568(1.08),8.573(0.64),8.583(1.11),8.589(1.10),9.113(1.12),9.117(1.10),9.281(1.08),9.286(1.05),10.629(0.98).
實施例74
5-{3-[3-({[1-(嗎福啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸乙酯
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷羧醯胺(90.0mg，72%純度，108μmol)、5-溴吡啶-3-羧酸乙酯(34.2mg，98%純度，146μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.41mg，5.40μmol)和碳酸鉀(29.8mg，216μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(95μl)、水(380μl)和1,2-二甲氧基乙烷(520μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到49.0mg(100%純度，73%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=624[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.023(0.47),-0.008(1.96),0.008(1.91),1.118(1.69),1.131(4.74),1.138(5.34),1.148(2.52),1.233(1.13),1.274(2.34),1.284(5.13),1.291(4.34),1.304(1.75),1.357(0.67),1.367(7.58),1.375(1.63),1.385(16.00),1.403(7.72),2.473(7.32),2.484(6.16),2.670(0.44),2.710(0.42),3.709(7.24),4.392(2.39),4.410(7.47),4.428(7.39),4.446(2.32),7.435(2.42),7.441(2.44),7.457(2.77),7.463(2.84),7.705(2.15),7.709(2.23),7.727(1.94),7.731(1.77),8.035(2.38),8.040(2.48),8.056(2.66),8.060(2.87),8.186(4.87),8.190(4.72),8.310(4.59),8.331(3.90),8.446(9.67),8.583(4.57),8.589(4.57),8.632(2.92),8.638(5.12),8.643(3.05),9.164(4.12),9.169(4.11),9.316(4.99),9.321(4.91),10.629(4.78).
實施例75
N-{5-[7-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(100mg，70%純度，119μmol)、5-溴嘧啶-2-胺(28.5mg，98%純度，161μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.86mg，5.95μmol)和碳酸鉀(32.9mg，238μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(100μl)、水(420μl)和1,2-二甲氧基乙烷(580μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，然後將混合物在60℃加熱1小時。將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到45.6mg(100%純度，69%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=556[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.61),0.008(2.84),1.196(8.71),1.214(8.84),2.328(0.47),2.565(4.45),2.576(2.49),2.594(0.97),2.605(0.55),2.670(0.49),2.710(0.41),3.381(0.76),3.398(2.47),3.416(2.39),3.433(0.65),3.646(3.78),3.657(6.61),3.667(3.79),7.006(7.49),7.434(1.87),7.440(1.85),7.456(2.15),7.462(2.22),7.663(1.75),7.667(1.85),7.685(1.50),7.899(1.82),7.904(1.97),7.920(2.05),7.925(2.28),8.016(3.92),8.020(3.82),8.202(3.68),8.222(3.13),8.391(7.76),8.406(3.49),8.413(3.46),8.796(16.00),10.091(3.87).
實施例76
N-{5-[7-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(200mg，69%純度，235μmol)、3-溴-4-甲基吡啶(36μl，320μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(9.58mg，11.7μmol)和碳酸鉀(64.8mg，469μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(210μl)、水(820μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.1ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，然後在80℃加熱1小時。然後將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到106mg(80%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.39分鐘；MS(ESIneg)：m/z=552[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.87),0.008(0.82),1.202(7.11),1.219(7.20),2.323(16.00),2.524(1.28),2.569(3.49),2.581(1.95),2.600(0.77),3.387(0.57),3.405(1.64),3.422(1.60),3.439(0.49),3.650(3.43),3.661(5.79), 3.671(3.30),7.408(2.37),7.421(2.44),7.446(1.69),7.453(1.67),7.468(1.99),7.474(2.02),7.641(1.91),7.645(2.01),7.661(1.98),7.665(2.19),7.678(1.67),7.681(1.71),7.700(1.39),7.703(1.32),7.773(3.48),7.776(3.38),8.274(3.23),8.295(3.08),8.429(9.59),8.436(3.09),8.486(5.26),8.508(3.10),8.520(3.01),10.104(2.87).
實施例77
2-(4-甲基哌-1-基)-N-[5-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]丙醯胺(外消旋物)
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(340mg，53%純度，300μmol)、溴苯(63.6mg，405μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(24.5mg，30.0μmol)和碳酸鉀(82.9mg，600μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(270μl)、水(1.1ml)和1,2-二甲氧基乙烷(1.5ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣。然後在80℃加熱2小時。然後將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到89.0mg(54%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.77分鐘；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.60),0.008(2.45),1.183(8.37),1.200(8.46),2.182(16.00),2.328(0.78),2.367(1.10),2.404(1.14),2.524(2.04),2.565(3.32),2.670(0.54),2.710(0.47),3.402(0.69),3.420(2.40),3.437(2.34),3.454(0.65),7.424(1.98),7.430(1.95),7.446(2.24),7.452(2.34),7.464(0.78),7.483(2.40),7.501(1.93),7.537(3.16),7.557(4.67),7.575(1.95),7.671(1.79),7.675(1.84),7.693(1.55),7.697(1.43),7.854(4.53),7.872(4.15),7.876(3.05), 7.929(1.95),7.934(2.09),7.950(2.13),7.954(2.40),8.015(4.04),8.019(3.70),8.264(3.77),8.285(3.30),8.417(7.99),8.504(3.54),8.511(3.50),10.155(3.57).
實施例78
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[7-(4-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(340mg，53%純度，300μmol)、3-溴-4-甲基吡啶(69.7mg，405μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(24.5mg，30.0μmol)和碳酸鉀(82.9mg，600μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(270μl)、水(1.1ml)和1,2-二甲氧基乙烷(1.5ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，然後在80℃加熱2小時。然後將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至87：13的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行125×30mm的製備型RP-HPLC，得到100mg(96%純度，56%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=0.86分鐘；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.96),0.008(1.98),1.185(7.30),1.203(7.39),2.183(14.01),2.323(16.00),2.366(1.04),2.405(1.04),2.523(1.91),2.665(0.45),2.670(0.57),2.674(0.45),2.710(0.46),3.404(0.65),3.422(2.12),3.439(2.07),3.457(0.59),7.408(2.41),7.420(2.57),7.426(2.15),7.432(1.80),7.448(1.98),7.454(2.04),7.641(1.88),7.645(1.99),7.661(2.01),7.665(2.25),7.677(1.63),7.680(1.71),7.699(1.37),7.702(1.31),7.772(3.44),7.776(3.41),8.275(3.25),8.295(3.04),8.431(7.12),8.485(5.50),8.508(3.59),8.513(3.49),8.520(6.25),10.159(3.20).
實施例79
N-{5-[7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(外消旋物)(400mg，60%純度，399μmol)、1-溴-2-氟苯(94.3mg，539μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(32.6mg，39.9μmol)和碳酸鉀(110mg，798μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(350μl)、水(1.4ml)和1,2-二甲氧基乙烷(1.9ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，然後在80℃加熱1.5小時。然後將反應混合物通過二氧化矽管柱過濾，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫。然後將獲得的材料用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到135mg(59%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.41分鐘；MS(ESIneg)：m/z=568[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.25),0.008(1.55),1.183(8.58),1.201(8.55),2.182(16.00),2.328(0.85),2.403(1.27),2.670(0.61),3.403(0.75),3.420(2.47),3.438(2.37),3.455(0.65),7.370(1.24),7.372(1.41),7.382(1.45),7.391(2.79),7.403(2.06),7.408(2.97),7.423(2.50),7.429(3.45),7.445(2.42),7.451(2.40),7.508(0.76),7.512(0.84),7.521(0.92),7.525(1.33),7.546(1.06),7.559(0.53),7.674(2.06),7.678(2.10),7.684(1.69),7.688(1.52),7.696(2.07),7.703(2.61),7.708(1.95),7.724(1.06),7.728(0.91),7.788(2.11),7.808(2.23),7.907(3.77),8.279(3.76),8.299(3.40),8.424(8.12),8.509(3.79),8.516(3.62),10.156(3.64).
實施例80
5-{3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羰基]胺基}苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸乙酯
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(50.0mg，93.4μmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-羧酸乙酯(51.8mg，187μmol)、[1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(10.8mg，9.34μmol)和碳酸鈉(39.6mg，374μmol)在1,4-二烷(5.9ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，並將混合物在105℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，減壓蒸發溶劑，粗物質通過矽凝膠層析法純化，用環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，從90：10至10：90，得到29.0mg(99%純度，51%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.97分鐘；MS(ESIpos)：m/z=606[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(1.24),0.006(0.80),1.107(1.60),1.117(4.33),1.123(4.33),1.131(1.96),1.252(2.01),1.260(4.57),1.266(3.81),1.276(1.56),1.371(7.58),1.385(16.00),1.399(7.54),2.462(5.13),3.341(0.48),3.497(0.48),3.648(1.44),3.732(5.85),4.094(0.56),4.133(0.88),4.397(2.33),4.411(7.18),4.425(7.02),4.439(2.17),7.355(3.09),7.360(2.53),7.372(2.65),7.377(2.69),7.504(5.13),7.507(3.97),7.524(2.73),7.651(1.84),8.030(2.37),8.034(2.37),8.047(2.49),8.050(2.57),8.178(4.61),8.181(4.33),8.306(4.45),8.323(3.81),8.410(10.27),8.551(4.85),8.556(4.69),8.630(2.97),8.634(4.97),8.638(2.89),9.162(5.13),9.166(4.97),9.312(5.01),9.316(4.85),10.692(4.09).
實施例81
N-{2-(二氟甲氧基)-5-[7-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(65.0mg，121μmol)、(5-氟吡啶-3-基)硼酸(34.2mg，243μmol)、[1,1'-雙-(二苯基膦)-二茂鐵]-二氯鈀(9.92mg，12.1μmol)和碳酸鈉(51.5mg，486μmol)在1,4-二烷(7.7ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，將混合物在105℃下攪拌過夜。由於部分轉化，加入(5-氟吡啶-3-基)硼酸(17.1mg，121μmol)、[1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(7.02mg，6.07μmol)和碳酸鈉(25.7mg，243μmol)，將反應混合物在105℃下攪拌過夜。將該作用再重複兩次直至原料完全消耗。冷卻至室溫後，減壓蒸發溶劑，粗物質通過矽凝膠層析法純化，用90：10至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫。收集產物級分並通過製備型RP-HPLC 125x30mm，用乙腈/水(首先用0.1%甲酸，然後在中性條件下)再純化兩次，得到7.00mg(10%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00分鐘；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.106(2.96),1.114(8.69),1.119(8.66),1.126(3.84),1.232(0.88),1.256(3.71),1.263(8.96),1.268(7.88),1.276(3.10),2.387(0.71),2.615(0.57),3.731(10.27),7.356(3.81),7.360(3.84),7.370(4.41),7.375(4.51),7.390(3.27),7.512(9.06),7.525(5.22),7.635(3.00),8.035(4.08),8.038(4.18),8.049(4.38),8.052(4.61),8.197(8.35),8.200(8.29),8.283(7.78),8.298(6.74),8.311(2.32),8.315(3.40),8.318(2.46),8.327(2.29),8.331(3.33),8.335(2.43),8.411(16.00),8.550(8.08),8.555(7.92),8.688(7.48),8.693(7.28),8.994(7.81),10.704(8.15).
實施例82
N-{2-(二氟甲氧基)-5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺(65.0mg，119μmol)、吡啶-3-基硼酸(29.1mg，237μmol)、[1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(9.68mg，11.9μmol)和碳酸鈉(50.3mg，474μmol)在1,4-二烷(7.5ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣並使混合物攪拌在105℃過夜。由於部分轉化，加入吡啶-3-基硼酸(16.7mg，136μmol)，[1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(6.85mg，5.93μmol)和碳酸鈉(25.1mg，237μmol)並將反應混合物在105℃下攪拌過夜。再次重複該操作直至原料完全消耗。冷卻至室溫後，減壓蒸發溶劑，粗物質通過矽凝膠層析法純化兩次，用DCM/甲醇梯度從95：5至80：20洗脫。收集產物級分並通過製備型RP-HPLC 125x30mm，用乙腈/水(0.2%氨)純化，得到22.0mg(34%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.02分鐘；MS(ESIneg)：m/z=545[M-H]-
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.105(3.04),1.113(8.53),1.117(8.70),1.124(4.11),1.151(0.45),1.191(0.47),1.218(4.18),1.225(9.73),1.230(9.69),1.238(3.77),2.270(5.69),2.388(1.02),2.616(1.37),7.351(3.93),7.355(3.78),7.365(4.55),7.369(4.52),7.380(3.07),7.501(9.96),7.515(5.60),7.562(3.58),7.570(3.81),7.575(3.75),7.583(3.72),7.625(2.76),7.986(4.53),7.988(4.44),7.999(4.76),8.002(4.82),8.114(9.32),8.116(8.88),8.281(10.83),8.295(10.08),8.398(16.00),8.550(5.12),8.671(5.21),8.672(5.10),8.678(5.19),9.077(7.42),9.081(7.38),10.665(2.15).
實施例83
5-{3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羰基]胺基}苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸乙酯
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺(65.0mg，119μmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-羧酸乙酯(65.7mg，237μmol)、[1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(9.68mg，11.9μmol)和碳酸鈉(50.3mg，474μmol)在1,4-二烷(7.5ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，並將混合物在105℃下攪拌過夜。由於部分轉化，加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-羧酸乙酯(16.8mg，60.5μmol)、[1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(6.85mg，5.93μmol)和碳酸鈉(25.1mg，237μmol)，並將反應混合物在105℃攪拌過夜。再次重複該操作直至原料完全消耗。冷卻至室溫後，減壓蒸發溶劑，粗物質通過矽凝膠層析法純化兩次，用DCM/甲醇梯度從95：5至80：20洗脫。在期間，收集產物級分並通過製備型RP-HPLC 250x30mmm，用乙腈/水(中性條件)純化，得到22.5mg(31%產率)標題化合物和4.00mg(90%純度)對應於實施例6中描述的甲酯副產物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.30分鐘；MS(ESIneg)：m/z=617[M-H]-
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.005(1.10),1.097(1.33),1.105(4.03),1.110(4.01),1.117(1.84),1.217(1.69),1.224(4.23),1.229(3.63),1.237(1.48),1.372(6.45),1.384(13.42),1.396(6.49),2.206(16.00),2.388(0.67),2.452(1.96),4.399(1.99),4.411(6.14),4.423(6.02),4.434(1.91),7.349(1.92),7.353(1.88),7.363(2.19),7.367(2.24),7.389(1.65),7.502(3.31),7.511(3.68),7.516(2.78),7.634(1.56),8.034(2.02),8.037(2.01),8.048(2.14),8.051(2.21),8.182(4.23), 8.185(4.00),8.303(3.81),8.317(3.33),8.415(8.34),8.578(4.13),8.582(4.07),8.632(2.41),8.635(4.20),8.639(2.39),9.163(4.26),9.166(4.20),9.316(4.24),9.320(4.13),10.719(3.81).
實施例84
5-{3-[4-(二氟甲氧基)-3-{[1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羰基]胺基}苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸甲酯
LC-MS(方法6)：Rt=1.20分鐘；MS(ESIneg)：m/z=603[M-H]-
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.005(0.55),1.097(1.06),1.105(2.73),1.110(2.72),1.117(1.26),1.219(1.33),1.225(2.91),1.230(2.51),1.239(1.01),2.206(10.62),2.388(0.55),2.452(1.38),3.954(16.00),7.350(1.32),7.354(1.28),7.364(1.50),7.368(1.54),7.390(1.09),7.503(2.28),7.512(2.46),7.517(1.83),7.635(1.03),8.040(1.37),8.043(1.38),8.054(1.47),8.057(1.51),8.188(2.83),8.191(2.77),8.305(2.68),8.318(2.31),8.417(5.66),8.577(2.74),8.581(2.70),8.647(1.66),8.651(2.90),8.654(1.67),9.165(2.86),9.168(2.84),9.326(2.90),9.330(2.84),10.722(2.48).
實施例85
[1-({5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-yl)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}胺基甲醯基)環丙基]胺基甲酸三級丁基酯
(1-{[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]胺基甲醯基}環丙基)胺基甲酸三級丁基酯(50.0mg，85.7μmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(47.5mg，50%純度，116μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷絡合物(7.00mg，8.57μmol)和碳酸鉀(23.7mg，171μmol)在DMF(75μl)、水(300μl)和1,2-二甲氧基乙烷(410μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘使其脫氣。然後將反應混合物在80℃下攪拌90分鐘。使混合物通過矽凝膠管柱，用100：0至85：15的二氯甲烷/MeOH梯度洗脫。然後將回收的物質，用乙腈/水藉由製備型RP-HPLC 125x30mm純化，得到標題產物30.9mg(62%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97分鐘；MS(ESIpos)：m/z=582[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.064(1.11),1.073(2.75),1.079(2.63),1.088(1.15),1.381(3.04),1.387(2.99),1.397(2.09),1.419(16.00),2.073(0.62),7.452(0.90),7.469(1.03),7.560(1.17),7.569(1.27),7.575(1.23),7.585(1.17),7.667(1.23),7.684(1.01),7.875(0.50),7.985(1.45),7.988(1.43),8.002(1.55),8.005(1.55),8.112(2.97),8.115(2.75),8.279(1.49),8.283(1.25),8.290(3.34),8.306(2.33),8.402(0.56),8.435(4.96),8.669(1.71),8.672(1.65),8.678(1.67),8.681(1.51),9.074(2.41),9.078(2.31),9.262(0.72).
實施例86
5-{8-氟-3-[3-{[1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羰基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸乙酯
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(70.0mg，123μmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-羧酸乙酯(67.9mg，245μmol)、[1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(10.0mg，12.3μmol)和碳酸鈉(51.9mg，490μmol)在1,4-二烷基(7.7ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，並將混合物在105℃下攪拌過夜。由於部分原料，加入額外的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-羧酸乙酯(34.0mg，123μmol)、[1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(5.00mg，6.13μmol)和碳酸鈉(26.0mg，245μmol)並在105℃下攪拌反應混合物15小時。冷卻至室溫後，減壓蒸發溶劑，粗物質通過矽凝膠層析法純化，用二氯甲烷/乙醇梯度從99：1至85：15洗脫。收集產物級分，再用用乙腈/水(中性條件)進行製備型RP-HPLC 250×30mm再次純化，得到33.0mg(42%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.19分鐘；MS(ESIpos)：m/z=642[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.07),0.008(2.60),1.120(1.64),1.133(4.16),1.140(4.36),1.150(2.03),1.234(1.95),1.287(4.38),1.294(3.97),1.307(1.51),1.356(7.48),1.374(16.00),1.391(7.56),2.073(1.56),2.328(1.53),2.366(1.21),2.474(7.01),2.670(1.42),2.711(0.99),3.710(6.00),4.388(2.30),4.406(7.26),4.423(7.12),4.441(2.08),7.437(2.38),7.443(2.47),7.458(2.71),7.465(2.79),7.722(2.11),7.740(1.89),7.856(1.56),7.876(2.27),7.894(1.95),8.110(3.51),8.131(2.93),8.498(8.77),8.552(3.37),8.601(4.90),8.608(4.88),9.143(3.62),9.192(5.32),9.197(5.40),10.636(4.44).
實施例87
N-{5-[7-(5-氯吡啶-3-基)-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(70.0mg，123μmol)、(5-氯吡啶-3-基)硼酸(28.9mg，184μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(5.00mg，6.13μmol)和碳酸鉀(50.8mg，368μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(110μl)、水(440μl)和1,2-二甲氧基乙烷(610μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，然後將混合物在80℃下加熱2小時。冷卻至室溫後，減壓蒸發溶劑，粗物質通過矽凝膠層析法純化，用二氯甲烷/甲醇的98：2至90：10(+0.2%氨)梯度洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到兩份，19.0mg(100%純度，26%產率)和33.0mg(95%純度，42%產率)標題化合物(總產率68%)。
LC-MS(方法6)：Rt=2.22分鐘；MS(ESIpos)：m/z=604[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.146(0.51),1.118(3.02),1.131(8.53),1.138(9.41),1.148(4.35),1.234(1.60),1.275(4.28),1.286(9.38),1.293(7.92),1.305(3.13),1.478(1.32),1.636(0.48),2.327(1.43),2.366(1.36),2.473(13.55),2.670(1.46),2.710(1.39),3.708(13.04),7.430(4.48),7.436(4.52),7.452(5.10),7.458(5.13),7.720(4.11),7.739(3.60),7.824(3.30),7.845(4.48),7.862(3.84),8.088(6.83),8.109(5.74),8.321(7.30),8.492(16.00),8.597(9.14),8.604(9.27),8.770(8.63),8.775(8.19),8.862(8.46),10.634(8.80).
實施例88
N-{5-[8-氟-7-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(70.0mg，123μmol)、(5-氟吡啶-3-基)硼酸(27.3mg，95%純度，184μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(5.00mg，6.13μmol)和碳酸鉀(50.8mg，368μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(110μl)、水(440μl)和2-二甲氧基乙烷(610μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。冷卻至室溫後，減壓蒸發溶劑，粗物質通過矽凝膠層析法純化，用二氯甲烷/甲醇梯度98：2至90：10(+0.2%氨)洗脫。收集產物級分並通過製備型RP-HPLC 125x30mm，用乙腈/水(0.2%氨)再一次純化，得到28.5mg(98%純度，38%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=588[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.118(3.09),1.131(8.73),1.138(9.49),1.148(4.37),1.233(0.74),1.276(4.21),1.286(9.44),1.293(7.92),1.306(3.33),1.479(0.48),2.327(1.00),2.366(0.93),2.472(13.55),2.670(1.21),2.710(0.97),3.708(13.15),7.430(4.68),7.436(4.54),7.452(5.16),7.458(5.14),7.717(4.14),7.720(4.09),7.739(3.68),7.823(3.42),7.843(4.35),7.860(3.66),8.092(6.61),8.113(5.54),8.142(3.19),8.166(3.23),8.493(16.00),8.598(9.44),8.605(9.30),8.728(8.34),8.735(8.06),8.789(6.85),10.634(8.75).
實施例89
N-{5-[7-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(甲氧基甲基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-{2-(甲氧基甲基)-5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(92.6mg，69%純度，114μmol)、3-溴-5-氟吡啶(27.1mg，154μmol)，[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.65mg，5.70μmol)和碳酸鉀(31.5mg，228μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(100μl)、水(400μl)和1,2-二甲氧基乙烷(550μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時，然後在室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物在水和二氯甲烷之間分配。萃取後處理後，將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠柱層析法純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇梯度從99：1至90：10洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到20.5mg(98%純度，33%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.78分鐘；MS(ESIpos)：m/z=530[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.100(4.57),1.221(4.63),2.074(1.36),3.353(16.00),3.735(8.48),4.668(7.50),7.275(1.88),7.295(2.15),7.541(2.69),7.562(2.48),8.027(1.96),8.048(2.28),8.192(4.03),8.284(3.09),8.303(3.61),8.322(2.06),8.373(3.87),8.404(4.89),8.682(3.32),8.988(3.59),10.737(3.31).
實施例90
N-{5-[7-(5-氯吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(甲氧基甲基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-{2-(甲氧基甲基)-5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(92.6mg，69%純度，114μmol)、3-溴-5-氯吡啶(29.6mg，154μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.65mg，5.70μmol)和碳酸鉀(31.5mg，228μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(100μl)、水(400μl)和1,2-二甲氧基乙烷(550μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時，再在室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物在水和二氯甲烷之間分配。萃取後處理後，將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠柱層析法純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇梯度從99：1至90：10洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到29.9mg(100%純度，48%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.93分鐘；MS(ESIpos)：m/z=546[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.083(0.97),1.095(2.61),1.102(3.05),1.112(1.52),1.211(1.43),1.220(3.05),1.227(2.57),1.240(1.07),3.342(1.66),3.354(16.00),3.725(3.64),3.736(5.09),3.746(3.50),4.667(6.03),7.271(1.32),7.277(1.27),7.291(1.46),7.296(1.43),7.541(2.21),7.561(1.92),8.021(1.28),8.025(1.31),8.042(1.46),8.046(1.50),8.187(2.82),8.191(2.71),8.279(2.44),8.300(2.05),8.369(2.63),8.374(2.71),8.403(4.99),8.470(1.56),8.475(2.66),8.480(1.61),8.723(2.50),8.729(2.39),9.048(2.70),9.053(2.62),10.736(2.44).
實施例91
N-{2-(甲氧基甲基)-5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-{2-(甲氧基甲基)-5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺(65.4mg，114μmol)、3-溴吡啶(24.3mg，154μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.65mg，5.70μmol)和碳酸鉀(31.5mg，228μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(100μl)、水(400μl)和1,2-二甲氧基乙烷(550μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，再將混合物在80℃加熱1.5小時，然後在-18℃下儲存過夜。然後將反應混合物通過矽凝膠管柱過濾，用二氯甲烷/甲醇梯度從99：1至90：10洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到17.3mg(29%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=0.94分鐘；MS(ESIneg)：m/z=523[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.072(0.93),1.085(2.35),1.092(2.83),1.102(1.44),1.177(1.44),1.187(2.90),1.194(2.26),1.206(0.99),1.236(0.70),1.329(0.68),1.353(0.46),2.228(3.91),2.366(0.44),2.455(2.88),3.383(16.00),4.635(6.04),7.267(1.25),7.272(1.25),7.287(1.40),7.292(1.42),7.537(2.26),7.556(2.73),7.567(1.27),7.574(1.20),7.586(1.16),7.980(1.31),7.985(1.39),8.001(1.48),8.005(1.59),8.112(2.66),8.116(2.58),8.278(1.37),8.285(2.87),8.299(1.35),8.306(2.41),8.354(2.18),8.359(2.20),8.395(4.88),8.666(1.40),8.669(1.42),8.678(1.44),8.681(1.40),9.075(2.09),9.080(2.13),10.628(1.94).
實施例92
5-{3-[4-(甲氧基甲基)-3-{[1-(4-甲基啶-1-基)環丙烷-1-羰基]胺基}苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸乙酯
N-{2-(甲氧基甲基)-5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺(65.4mg，114μmol)、5-溴吡啶-3-羧酸乙酯(35.4mg，154μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.65mg，5.70μmol)和碳酸鉀(31.5mg，228μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(100μl)、水(400μl)和1,2-二甲氧基乙烷(550μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，再將混合物在80℃加熱1.5小時，然後在-18℃下儲存過夜。然後將反應混合物通過矽凝膠管柱過濾，用二氯甲烷/甲醇梯度從99：1至90：10洗脫。之後將獲得的物質用乙腈/水進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到18.3mg(27%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.26分鐘；MS(ESIneg)：m/z=595[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.46),1.070(0.80),1.083(2.02),1.090(2.45),1.100(1.20),1.177(1.17),1.186(2.46),1.193(1.86),1.206(0.82),1.234(0.42),1.367(3.72),1.385(7.91),1.403(3.79),2.209(9.69),3.386(16.00),4.392(1.15),4.409(3.64),4.427(3.60),4.445(1.13),4.634(5.31),7.271(1.17),7.276(1.15),7.291(1.27),7.296(1.30),7.538(2.00),7.558(1.76),8.030(1.15),8.034(1.16),8.050(1.29),8.055(1.36),8.180(2.35),8.184(2.23),8.308(2.19),8.329(1.93),8.365(2.17),8.370(2.15),8.413(4.72),8.631(1.40),8.637(2.46),8.642(1.44),9.162(2.06),9.167(2.01),9.314(2.35),9.320(2.32),10.637(2.05).
實施例93
N-{5-[7-(5-氯吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(甲氧基甲基)苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-{2-(甲氧基甲基)-5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺(65.4mg，114μmol)、3-溴-5-氯吡啶(29.6mg，154μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.65mg，5.70μmol)和碳酸鉀(31.5mg，228μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(100μl)、水(400μl)和1,2-二甲氧基乙烷(550μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘以使其脫氣。之後，將混合物在80℃加熱1.5小時，再於-18℃下保存過夜。然後將反應混合物通過矽凝膠管柱過濾，用二氯甲烷/甲醇梯度從99：1至90：10洗脫。然後將獲得的物質用乙腈/水進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到標題化合物20.0mg(100%純度，31%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.069(0.92),1.082(2.53),1.089(3.06),1.098(1.49),1.176(1.39),1.186(2.96),1.205(0.97),2.210(10.53),3.384(16.00),4.632(6.28),7.265(1.26),7.270(1.29),7.285(1.39),7.289(1.49),7.535(2.21),7.555(1.94),8.024(1.45),8.044(1.62),8.190(2.98),8.277(2.12),8.298(1.77),8.361(2.99),8.366(2.98),8.402(4.71),8.474(2.51),8.723(2.38),8.728(2.49),9.052(2.80),10.634(2.52).
實施例94
N-{5-[6-氟-4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(50.0mg，87.5μmol)、吡啶-3-基硼酸(16.1mg，131μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯甲酸-二氯甲烷-絡合物(3.57mg，4.38μmol)和碳酸鉀(36.3mg，263μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(75μl)、水(310μl)和1,2-二甲氧基乙烷(440μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱過夜。將反應混合物通過矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。蒸發濾液，然後將殘餘物用乙腈/水(中性條件)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到2.40mg(99%純度，5%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.97分鐘；MS(ESIneg)：m/z=568[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.936(1.08),1.130(9.59),1.138(9.72),1.285(9.86),2.047(1.28),2.328(1.82),2.670(1.96),2.711(1.15),3.707(14.24),7.425(4.59),7.431(4.46),7.446(5.06),7.453(5.00),7.580(3.71),7.593(4.12),7.599(3.92),7.612(4.05),7.713(4.32),7.731(3.65),8.012(9.05),8.018(8.84),8.037(12.96),8.138(3.85),8.153(3.71),8.421(16.00),8.583(9.05),8.589(8.71),8.696(5.94),8.708(5.74),8.898(7.43),10.632(8.37).
實施例95
5-{6-氟-3-[3-{[1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羰基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸乙酯
N-[5-(7-溴-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(50.0mg，87.5μmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-羧酸乙酯(48.5mg，175μmol)、[1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(6.40mg，8.75μmol)和碳酸鈉(37.1mg，350μmol)在1,4-二烷(3.0ml)使氬氣通過5分鐘脫氣，並將混合物在105℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物通過矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發濾液，然後將粗物質用乙腈/水(中性條件)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到2.40mg(99%純度，4%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.24分鐘；MS(ESIpos)：m/z=642[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.93),0.008(1.72),0.068(0.50),1.119(1.53),1.131(4.11),1.139(4.39),1.149(2.01),1.235(0.64),1.276(2.05),1.286(4.35),1.293(3.77),1.306(1.50),1.355(7.36),1.372(16.00),1.390(7.64),1.439(0.72),1.479(0.67),1.636(0.72),1.676(0.72),2.327(0.96),2.366(0.79),2.472(6.40),2.670(1.05),2.710(0.93),3.710(6.11),4.385(2.27),4.403(7.16),4.421(7.19),4.439(2.34),7.432(2.32),7.438(2.34),7.454(2.48),7.460(2.63),7.715(1.91),7.734(1.89),8.038(4.11),8.064(3.96),8.114(3.80),8.132(3.82),8.436(8.76),8.555(3.39),8.559(3.73),8.588(4.61),8.594(4.61),9.147(3.77),9.194(5.01),9.198(5.23),10.633(4.30).
實施例96
N-{5-[7-(5-氯吡啶-3-基)-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(20.0mg，35.0μmol)、(5-氯吡啶-3-基)硼酸(11.0mg，70.0μmol)、[1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(2.86mg，3.50μmol)和碳酸鈉(14.8mg，140μmol)在1,4-二烷(2.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，將混合物在105℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物通過矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發濾液，然後將粗物質用乙腈/水(中性條件)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到5.60mg(99%純度，26%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.28分鐘；MS(ESIpos)：m/z=604[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.52),-0.008(3.52),0.008(3.44),0.069(1.15),0.146(0.49),1.117(2.78),1.129(7.67),1.137(8.38),1.147(3.88),1.234(0.87),1.275(3.74),1.285(8.25),1.292(7.02),1.304(2.92),2.327(1.28),2.366(0.98),2.471(11.36),2.523(3.58),2.670(1.45),2.710(1.09),3.707(10.98),7.425(4.34),7.432(4.23),7.447(4.75),7.454(4.89),7.709(3.58),7.713(3.71),7.731(3.28),7.735(2.98),8.021(6.61),8.046(6.50),8.091(6.96),8.109(6.91),8.336(5.52),8.428(16.00),8.584(8.74),8.591(8.68),8.770(7.78),8.776(7.70),8.863(7.86),10.631(7.89).
實施例97
N-{5-[6-氟-4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺(60.0mg，95%純度，97.5μmol)、吡啶-3-基硼酸(18.0mg，146μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯甲烷-二氯甲烷-絡合物(7.97mg，9.75μmol)和碳酸鉀(40.4mg，293μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(84μl)、水(350μl)和1,2-二甲氧基乙烷(490μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱過夜。將反應混合物通過矽藻土過濾，並將濾餅用二氯甲烷/甲醇10：1的混合物洗滌。蒸發濾液，然後將殘餘物用乙腈/水(中性條件)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到29.0mg(99%純度，51%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.18分鐘；MS(ESIneg)：m/z=581[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.131(4.54),1.253(4.60),2.197(16.00),2.328(1.90),2.463(6.70),2.670(1.93),2.710(1.06),7.410(2.19),7.417(2.06),7.433(2.51),7.439(2.29),7.580(1.77),7.592(1.80),7.599(1.90),7.612(1.77),7.708(2.09),7.726(1.71),8.012(4.19),8.017(4.22),8.036(5.86),8.138(1.74),8.153(1.67),8.422(8.21),8.634(4.57),8.641(4.41),8.696(2.61),8.708(2.61),8.898(3.19),10.668(3.96).
實施例98
5-{6-氟-3-[3-{[1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羰基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸乙酯
N-[5-(7-溴-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺(60.0mg，95%純度，97.5μmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-羧酸乙酯(54.1mg，195μmol)、[1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(7.14mg，9.75μmol)和碳酸鈉(41.4mg，390μmol)在1,4-二烷(3.3ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，並將混合物在105℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物減壓蒸發，粗物質通過矽凝膠層析法純化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，從98：2至80：20洗脫，得到37.0mg(95%純度，55%產率)標題產物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.45分鐘；MS(ESIneg)：m/z=653[M-H]-
1H-NMR(400MHz，氯FORM-d)δ[ppm]：0.008(1.69),1.189(0.78),1.202(2.15),1.209(2.62),1.220(1.28),1.242(0.74),1.259(0.41),1.317(1.21),1.328(2.77),1.335(2.14),1.348(0.91),1.435(3.99),1.453(8.42),1.470(4.18),1.571(16.00),2.339(11.12),2.441(0.56),4.449(1.28),4.466(4.01),4.484(3.92),4.502(1.27),7.178(1.32),7.185(1.32),7.200(1.50),7.207(1.60),7.458(1.15),7.480(1.00),7.909(2.22),7.926(2.15),8.113(2.33),8.125(4.86),8.138(2.30),8.583(1.83),8.586(1.82),8.778(2.68),8.784(2.65),9.061(2.22),9.304(2.77),9.309(2.75),10.709(1.56).
實施例99
N-{5-[7-(5-氯吡啶-3-基)-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-6-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺(850mg，1.45mmol)、(5-氯吡啶-3-基)硼酸(458mg，2.91mmol)、[1,1’-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(119mg，145μmol)和碳酸鈉(617mg，5.82mmol)在1,4-二烷(14ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，將混合物在105℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。將粗物質通過矽凝膠層析法純化兩次，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 250×30mm，得到541mg(99%純度，60%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.42分鐘；MS(ESIpos)：m/z=617[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.123(4.57),1.253(4.57),2.197(16.00),2.362(3.87),2.634(3.16),7.437(2.46),7.706(2.11),8.024(3.16),8.045(3.16),8.091(2.99),8.105(3.69),8.333(3.16),8.428(7.56),8.640(4.22),8.770(4.22),8.863(4.04),10.665(4.04).
實施例100
N-{5-[8-氟-4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(210mg，368μmol)、吡啶-3-基硼酸(67.8mg，551μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯碳鈀-二氯甲烷-絡合物(15.0mg，18.4μmol)和碳酸鉀(152mg，1.10mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(320μl)、水(1.3ml)和1,2-二甲氧基乙烷(1.8ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物與以相同規模和相同條件進行之第二批合併，並在減壓下蒸發。通過矽凝膠層析法純化殘餘物，用98：2至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 220×50mm，得到170mg(99%純度，40%校正產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=570[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.82),-0.008(6.93),0.008(6.72),0.146(0.75),1.120(3.26),1.132(9.15),1.139(10.15),1.150(4.73),1.191(0.45),1.233(0.52),1.275(4.38),1.286(9.97),1.293(8.36),1.305(3.41),2.328(0.65),2.366(0.80),2.462(9.48),2.473(13.62),2.483(11.16),2.670(0.61),2.710(0.75),3.697(9.61),3.708(13.41),3.718(9.56),7.429(4.90),7.436(4.88),7.451(5.53),7.457(5.64),7.590(3.54),7.602(3.74),7.610(3.82),7.622(3.89),7.716(4.10),7.719(4.19),7.738(3.67),7.741(3.45),7.784(3.58),7.801(4.38),7.805(4.68),7.822(4.08),8.089(6.61),8.109(5.85),8.126(3.48),8.144(3.22),8.482(16.00),8.596(9.07),8.603(9.03),8.693(4.94),8.697(4.94),8.704(4.95),8.708(4.71),8.892(6.31),10.634(9.28).
實施例101
5-{8-氟-3-[3-{[1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羰基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸乙酯
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺(400mg，684μmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-羧酸乙酯(379mg，1.37μmol)、[1,1'-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(55.9mg，68.4μmol)和碳酸鈉(290mg，2.74mmol)在1,4-二烷(11ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，並將混合物在105℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物減壓蒸發，粗物質通過矽凝膠層析法純化，用98：2至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備性RP-HPLC 220×50mm，得到253mg(99%純度，56%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.38分鐘；MS(ESIneg)：m/z=653[M-H]-
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.119(1.70),1.128(4.71),1.134(4.92),1.142(2.35),1.245(2.30),1.254(5.11),1.259(4.37),1.270(1.79),1.359(7.66),1.374(16.00),1.388(7.73),2.217(6.93),2.362(0.56),2.474(5.42),2.635(0.50),4.392(2.44),4.407(7.38),4.421(7.32),4.435(2.30),7.427(2.38),7.432(2.35),7.444(2.57),7.449(2.64),7.713(2.25),7.728(2.01),7.855(1.78),7.871(2.33),7.885(1.86),8.106(3.81),8.123(3.22),8.495(9.01),8.546(3.96),8.639(2.52),9.138(4.04),9.189(5.29),9.193(5.06),10.647(1.87).
實施例102
N-[5-{7-[5-(羥基甲基)吡啶-3-基]-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基}-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷-1-羧醯胺(114mg，50%純度，94.9μmol)、(5-溴吡啶-3-基)甲醇(28.2mg，95%純度，142μmol)、[1,1-雙-(二 苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(3.88mg，4.75μmol)和碳酸鉀(26.2mg，190μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(83μl)、水(330μl)和1,2-二甲氧基乙烷(460μl)藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，並將濾餅用二氯甲烷/甲醇10：1的混合物洗滌。蒸發濾液，然後通過矽凝膠層析法純化殘餘物，用98：2至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備性RP-HPLC 125x30mm，得到39.4mg(99%純度，71%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.61分鐘；MS(ESIpos)：m/z=582[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.74),-0.008(7.20),0.008(7.41),0.146(0.74),1.118(2.69),1.130(7.64),1.138(8.46),1.148(3.95),1.231(0.45),1.273(3.69),1.283(8.25),1.290(7.04),1.303(2.82),2.366(0.66),2.472(11.89),2.483(9.91),2.710(0.61),3.708(11.68),4.654(10.28),4.669(10.60),5.413(3.64),5.427(7.22),5.442(3.40),7.430(4.16),7.436(4.11),7.452(4.51),7.458(4.80),7.703(3.51),7.707(3.64),7.725(3.11),7.728(2.95),7.974(3.98),7.979(4.19),7.995(4.38),8.000(4.82),8.094(7.96),8.098(7.75),8.180(6.70),8.292(7.20),8.313(6.25),8.429(16.00),8.576(7.86),8.583(7.99),8.623(6.54),8.627(6.59),8.951(6.77),8.956(6.83),10.628(7.67).
實施例103
N-[5-{7-[5-(羥基甲基)吡啶-3-基]-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基}-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
1-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷-1-羧醯胺(134mg，62%純度，135μmol)、(5-溴吡啶-3-基)甲醇(40.2mg，95%純度，203μmol)、[1,1- 雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯甲烷-二氯甲烷-絡合物(5.53mg，6.77μmol)和碳酸鉀(37.4mg，271μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(120μl)、水(480μl)和1,2-二甲氧基乙烷(650μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用100：0至80：20(+0.2%氨)的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(中性條件)進行製備型RP-HPLC 125x40mm，得到34.5mg(92%純度，39%產率)和25.0mg(99%純度，31%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=0.94分鐘；MS(ESIneg)：m/z=593[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.50),1.110(1.40),1.123(3.74),1.130(4.19),1.140(1.97),1.242(1.97),1.252(4.17),1.260(3.36),1.272(1.40),1.402(1.09),2.198(16.00),2.327(0.49),2.366(0.69),2.670(0.43),2.710(0.41),4.661(5.62),5.430(1.20),7.416(2.08),7.422(2.07),7.438(2.30),7.444(2.36),7.697(1.73),7.701(1.77),7.719(1.55),7.723(1.44),7.974(2.05),7.978(2.15),7.994(2.23),7.999(2.46),8.093(4.12),8.097(3.92),8.180(3.46),8.292(3.94),8.312(3.43),8.430(8.25),8.622(3.34),8.628(6.44),8.634(3.93),8.950(3.59),8.956(3.54),10.665(3.86).
實施例104
N-{5-[8-氟-7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺(150mg，257μmol)、(2-氟苯基)硼酸(53.9mg，385μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯甲烷-二氯甲烷-絡合物(10.5mg，12.8μmol)和碳酸鉀(106mg，770μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(230μl)、水(970 μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.4ml)之混合物藉由使氬氣通過它5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用97：3至80：20的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到86.0mg(99%純度，56%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.50分鐘；MS(ESIpos)：m/z=600[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(1.70),-0.007(16.00),0.006(15.92),0.042(0.66),0.116(1.86),1.117(1.70),1.127(4.55),1.133(5.00),1.142(2.32),1.247(2.23),1.255(5.21),1.261(4.34),1.271(1.82),2.205(5.58),2.363(1.41),2.636(1.41),3.369(0.66),7.393(1.57),7.406(4.84),7.418(3.18),7.422(7.24),7.435(2.94),7.441(3.60),7.580(2.32),7.593(3.56),7.609(2.15),7.640(1.70),7.656(2.07),7.669(1.82),7.719(2.19),7.734(2.07),8.078(3.84),8.095(3.43),8.468(9.84),8.646(2.07),10.667(1.65).
實施例105
N-{5-[8-氟-4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺(150mg，257μmol)、吡啶-3-基硼酸(47.3mg，385μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(10.5mg，12.8μmol)和碳酸鉀(106mg，770μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(220μl)、水(920μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.3ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。減壓蒸發溶劑，粗物質經矽凝膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇梯度98：2至90：10洗脫，然後用NH-改性二氧化矽凝膠(Biotage SNAP KP-NH柱)進行第二次層析，用95：5至0：100環己烷/乙酸乙酯的梯度洗脫，得到99.0mg(99%純度，66%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.09分鐘；MS(ESIneg)：m/z=581[M-H]-
1H-NMR(500MHz，氯FORM-d)δ[ppm]：0.071(0.56),1.192(1.50),1.202(4.12),1.208(4.33),1.217(1.99),1.321(2.07),1.330(4.75),1.336(3.78),1.346(1.44),1.623(5.00),2.344(16.00),2.669(0.49),5.302(11.86),7.167(2.12),7.172(2.06),7.185(2.29),7.190(2.26),7.459(1.82),7.468(3.36),7.475(1.84),7.485(3.05),7.599(1.62),7.613(1.89),7.616(1.90),7.629(1.70),8.002(1.48),8.017(1.41),8.194(7.01),8.214(2.73),8.230(2.57),8.702(2.18),8.705(2.22),8.711(2.23),8.714(2.10),8.793(4.09),8.798(3.96),8.915(2.85),10.714(2.43).
實施例106
N-{2-(二氟甲氧基)-5-[7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(120mg，224μmol)、(2-氟苯基)硼酸(47.0mg，336μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯甲酸-二氯甲烷-絡合物(9.15mg，11.2μmol)和碳酸鉀(92.9mg，672μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(200μl)、水(850μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.3ml)之混合物藉由使氬氣通過它5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用98：2至20：80的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到108mg(99%純度，88%產率)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.48分鐘；MS(ESIpos)：m/z=551[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.111(0.89),1.119(2.59),1.124(2.53),1.131(1.11),1.252(1.16),1.259(2.70),1.264(2.31),1.272(0.87),3.320(16.00),7.347(1.14),7.352(1.11),7.362(1.32),7.366(1.33),7.375(0.84),7.387(2.59),7.400(2.02),7.418(0.82),7.505(2.56),7.513(0.59),7.516(0.59),7.522(1.98),7.538(0.66),7.628(0.86),7.688(0.62),7.701(1.19),7.714(0.60),7.783(1.20),7.796(1.26),7.899(2.37),8.270(2.14),8.284(1.98),8.381(4.58),8.549(2.29),8.553(2.24),10.694(2.35).
實施例107
N-[2-(二氟甲氧基)-5-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(120mg，224μmol)、苯硼酸(41.0mg，336μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯甲酸-二氯甲烷-絡合物(9.15mg，11.2μmol)和碳酸鉀(92.9mg，672μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(200μl)、水(850μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.3ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用98：2至20：80的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到82.0mg(99%純度，69%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.22分鐘；MS(ESIpos)：m/z=533[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.07),-0.008(9.42),0.008(10.34),0.146(1.07),1.104(2.44),1.116(6.52),1.124(7.33),1.134(3.49),1.249(3.33),1.259(7.38),1.266(6.07),1.279(2.55),2.328(1.07),2.366(1.02),2.461(8.99),2.523(4.54),2.670(1.07),2.674(0.78),2.710(0.94),3.721(6.95),3.731 (10.01),3.741(7.06),7.318(3.52),7.342(3.76),7.349(3.76),7.364(4.46),7.370(4.59),7.461(1.40),7.474(1.15),7.480(4.67),7.485(1.58),7.502(14.04),7.523(4.54),7.534(5.99),7.554(8.67),7.571(3.73),7.686(3.33),7.851(8.05),7.869(7.73),7.872(5.42),7.921(3.68),7.925(3.97),7.941(4.03),7.946(4.51),8.008(7.44),8.012(6.77),8.254(7.14),8.275(6.26),8.373(16.00),8.539(7.38),8.546(7.28),10.691(6.63).
實施例108
N-{5-[7-(5-氰基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(二氟甲氧基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(120mg，224μmol)、(5-氰基吡啶-3-基)硼酸(49.7mg，336μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(9.15mg，11.2μmol)和碳酸鉀(92.9mg，672μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(200μl)、水(850μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.3ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用98：2至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到40.0mg(98%純度，31%產率)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.116(11.12),1.262(11.28),2.385(3.35),2.424(4.11),2.461(15.70),2.614(3.35),2.653(3.05),3.288(4.72),3.351(5.49),3.359(3.96),3.731(16.00),7.359(4.27),7.373(5.03),7.383(3.66),7.506(9.75),7.523(6.10),7.628(3.20),8.060(5.03),8.073(5.33),8.241(10.06),8.301 (7.92),8.316(6.86),8.414(15.54),8.550(8.69),8.554(8.69),8.881(9.60),9.111(9.45),9.374(9.14),10.696(9.75).
實施例109
N-{2-(二氟甲氧基)-5-[7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)(150mg，287μmol)、(2-氟苯基)硼酸(60.2mg，430μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯甲酸-二氯甲烷-絡合物(11.7mg，14.3μmol)和碳酸鉀(119mg，860μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(250μl)、水(1.1ml)和1,2-二甲氧基乙烷(1.6ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用98：2至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 125×40mm，得到45.0mg(99%純度，29%產率)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.24分鐘；MS(ESIpos)：m/z=539[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.198(16.00),1.210(16.00),2.426(0.53),2.565(6.91),2.573(4.64),2.585(2.47),2.655(0.47),3.295(0.70),3.357(0.90),3.370(1.74),3.382(4.54),3.393(4.41),3.405(1.37),3.687(12.03),7.320(2.81),7.362(3.34),7.366(3.34),7.376(6.05),7.390(7.92),7.403(6.65),7.421(2.81),7.442(5.75),7.486(5.98),7.500(4.68),7.518(1.37),7.529(2.51),7.539(2.30),7.553(0.97),7.564(2.67),7.693(2.07),7.705(3.91),7.718(1.97),7.788(3.87),7.801(4.08),7.904(7.82),8.278(6.48),8.292(6.01),8.388(13.19),8.454(6.75),8.458(6.58),10.110(7.48).
實施例110
N-{2-(二氟甲氧基)-5-[7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)(150mg，287μmol)、(2-氟苯基)硼酸(60.2mg，430μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(11.7mg，14.3μmol)和碳酸鉀(119mg，860μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(250μl)、水(1.1ml)和1,2-二甲氧基乙烷(1.6ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用80：20至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到123mg(99%純度，79%產率)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=539[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.199(15.93),1.210(16.00),2.426(0.50),2.525(2.16),2.557(4.14),2.565(6.13),2.573(4.11),2.585(2.16),2.592(1.26),2.655(0.50),3.293(0.43),3.303(0.90),3.359(0.76),3.370(1.48),3.382(4.54),3.393(4.36),3.405(1.26),3.687(10.13),7.320(2.88),7.362(3.32),7.366(3.35),7.376(5.84),7.380(4.68),7.390(7.57),7.403(6.49),7.422(2.59),7.442(5.95),7.486(5.84),7.500(4.54),7.519(1.23),7.528(2.20),7.541(1.95),7.551(0.90),7.564(2.70),7.692(1.80),7.705(3.53),7.718(1.84),7.788(3.60),7.802(3.78),7.904(7.14),8.279(6.74),8.292(6.20),8.389(14.27),8.454(6.77),8.458(6.74),10.110(6.99).
實施例111
5-{3-[4-(甲氧基甲基)-3-{[1-(嗎福啉-4-yl)環丙烷-1-羰基]胺基}苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸乙酯
N-{2-(甲氧基甲基)-5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(92.6mg，69%純度，114μmol)、5-溴吡啶-3-羧酸乙酯(35.4mg，154μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.65mg，5.70μmol)和碳酸鉀(31.5mg，228μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(100μl)、水(400μl)和1,2-二甲氧基乙烷(550μl)之混合物藉由使旦氮氣中通過它5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物在水和二氯甲烷中稀釋。分離各相，水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠層析法純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇梯度從99：1至90：10洗脫，然後用乙腈/水(中性條件)進行製備型RP-HPLC 125x30mm，得到16.9mg(96%純度，24%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=584[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.085(1.11),1.097(2.96),1.104(3.35),1.113(1.71),1.221(3.35),1.227(2.90),1.240(1.18),1.367(4.01),1.385(8.08),1.403(4.03),3.278(0.73),3.355(16.00),3.725(4.25),3.736(5.87),3.746(4.02),4.392(1.32),4.410(3.83),4.427(3.76),4.445(1.24),4.669(6.57),7.278(1.43),7.283(1.43),7.298(1.61),7.303(1.59),7.544(2.39),7.564(2.07),8.033(1.45),8.052(1.69),8.183(3.13),8.309(2.37),8.329(2.04),8.374(2.95),8.378(2.93),8.413(4.96),8.637(2.72),9.163(2.78),9.166(2.67),9.315(2.76),9.320(2.65),10.737(2.78).
實施例112
N-{2-(甲氧基甲基)-5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-{2-(甲氧基甲基)-5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(92.6mg，69%純度，114μmol)、3-溴吡啶(24.3mg，154μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.65mg，5.70μmol)和碳酸鉀(31.5mg，228μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(100μl)、水(400μl)和1,2-二甲氧基乙烷(550μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣。然後將混合物在80℃加熱3小時。將反應混合物在水和二氯甲烷中稀釋。分離各相，水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取液用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。通過矽膠層析法純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇梯度從99：1至90：10洗脫，然後用乙腈/水(中性條件)進行製備型RP-HPLC 125x30mm，得到24.4mg(99%純度，42%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.55分鐘；MS(ESIpos)：m/z=512[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.083(0.88),1.096(2.40),1.103(2.77),1.113(1.33),1.210(1.27),1.220(2.75),1.227(2.15),1.239(0.87),3.278(0.58),3.353(16.00),3.724(3.23),3.735(4.43),3.746(3.00),4.668(5.83),7.272(1.25),7.277(1.23),7.292(1.38),7.297(1.37),7.541(2.16),7.554(1.20),7.562(2.12),7.574(1.13),7.586(1.12),7.979(1.19),7.983(1.18),8.000(1.35),8.004(1.37),8.111(2.50),8.115(2.29),8.277(1.22),8.284(2.53),8.292(0.89),8.296(1.19),8.305(2.11),8.369(2.56),8.374(2.53),8.395(4.80),8.666(1.38),8.670(1.33),8.678(1.39),8.681(1.28),9.074(2.02),9.080(2.01),10.736(2.29).
實施例113
N-{5-[7-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)環丙烷-1-羧醯胺(37.0mg，97%純度，63.5μmol)、(5-氟吡啶-3-基)硼酸(30.2mg，40%純度，85.7μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(5.18mg，6.35μmol)和碳酸鉀(17.5mg，127μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(56μl)、水(220μl)和1,2-二甲氧基乙烷(310μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後在80℃下加熱混合物1小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(中性條件)進行製備型RP-HPLC 125x30mm，得到6.60mg(99%純度，18%產率)標題化合物的。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=582[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.270(12.86),1.309(12.24),2.289(4.39),2.311(4.39),2.367(16.00),2.669(3.76),2.710(16.00),2.933(5.65),2.961(10.67),3.004(13.18),3.033(6.90),3.054(4.08),3.074(3.76),4.524(10.35),4.539(10.04),7.445(4.39),7.467(5.02),7.674(5.02),7.694(4.08),8.037(4.71),8.057(5.65),8.199(10.04),8.288(8.16),8.308(9.73),8.326(4.71),8.440(14.12),8.520(8.16),8.685(8.47),8.691(8.47),8.992(9.10),9.993(5.96).
實施例114
1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)環丙烷-1-羧醯胺(37.0mg，97%純度，63.5μmol)、吡啶-3-基硼酸(31.9mg，33%純度，85.7μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(5.18mg，6.35μmol)和碳酸鉀(17.5mg，127μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(56μl)、水(220μl)和1,2-二甲氧基乙烷(310μl)之混合物藉由使氮氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水進行兩次連續製備型RP-HPLC 125x30mm(首先用0.2%氨水，然後中性條件)得到13.1mg(97%純度，36%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.76分鐘；MS(ESIpos)：m/z=564[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.271(9.56),1.309(9.37),2.291(2.93),2.328(3.32),2.367(7.02),2.670(3.12),2.710(7.02),2.933(3.90),2.962(8.20),3.004(10.34),3.033(5.07),3.054(2.73),3.075(2.73),4.525(7.80),4.540(7.61),7.438(3.90),7.444(3.51),7.460(4.49),7.466(4.68),7.558(2.93),7.570(3.32),7.577(3.12),7.589(3.51),7.674(4.10),7.693(2.73),7.985(4.29),8.011(4.68),8.117(8.39),8.121(8.20),8.288(8.98),8.309(7.80),8.431(16.00),8.513(7.22),8.519(7.61),8.672(5.07),8.680(5.07),9.082(6.63),9.994(5.07).
實施例115
N-{5-[7-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)丙醯胺(外消旋物)
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)丙醯胺(27.8mg，47.8μmol)、(5-氟吡啶-3-基)硼酸(10.1mg，71.7μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(1.95mg，2.39μmol)和碳酸鉀(19.8mg，143μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(41μl)、水(170μl)和1,2-二甲氧基乙烷(240μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用98：2至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到6.00mg(90%純度，19%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.31分鐘；MS(ESIpos)：m/z=598[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.805(1.29),1.096(1.63),1.162(16.00),1.176(15.85),1.235(0.44),1.615(1.85),1.640(2.15),1.715(3.81),1.830(2.32),1.854(1.88),2.362(0.63),2.639(2.73),2.660(2.94),2.787(3.08),2.808(2.35),2.865(3.30),2.886(4.40),2.964(3.23),2.985(2.09),3.349(3.08),3.363(5.39),3.377(4.95),3.391(1.73),3.447(2.51),3.703(2.60),3.725(3.69),3.737(2.88),3.760(3.19),3.817(3.53),3.840(2.51),3.909(3.35),3.931(2.61),7.457(3.54),7.462(3.49),7.474(4.09),7.479(4.13),7.624(3.68),7.640(3.02),8.036(3.77),8.039(3.77),8.053(4.10),8.056(4.25),8.198(7.83),8.201(7.46),8.287(7.84),8.294(10.26),8.303(3.96),8.311(6.74),8.323(3.24),8.456(14.34),8.684(6.60),8.690(6.30),8.992(6.98),10.511(7.05).
實施例116
N-{5-[7-(5-氯吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(二氟甲氧基)苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺(65.0mg，119μmol)、(5-氯吡啶-3-基)硼酸(37.3mg，237μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯甲烷-二氯甲烷-絡合物(4.84mg，5.93μmol)和碳酸鉀(49.1mg，356μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(100μl)、水(430μl)和1,2-二甲氧基乙烷(600μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱過夜。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到2.60mg(95%純度，4%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.30分鐘；MS(ESIpos)：m/z=581[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(4.31),0.146(3.38),1.112(5.85),1.229(6.46),2.209(16.00),2.327(14.77),2.366(8.00),2.669(16.00),2.710(7.38),7.366(2.77),7.501(6.15),8.050(3.38),8.193(6.46),8.279(4.92),8.300(4.62),8.404(9.54),8.480(5.23),8.569(4.92),8.726(4.31),9.056(5.54),10.710(4.31).
實施例117
5-{3-[3-{[1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羰基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸丙-2-基酯
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷-1-羧醯胺(180mg，72%純度，216μmol)、5-溴吡啶-3-羧酸丙-2-基酯(72.6mg，98%純度，291μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(8.81mg，10.8μmol)和碳酸鉀(59.7mg，432μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(190μl)、水(760μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，得到76.8mg(99%純度，56%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19分鐘；MS(ESIpos)：m/z=638[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.20),1.119(0.97),1.131(2.68),1.139(2.93),1.149(1.37),1.234(0.49),1.274(1.28),1.285(2.87),1.292(2.46),1.304(0.98),1.380(15.98),1.395(16.00),2.473(4.33),3.709(4.14),5.202(0.43),5.218(1.15),5.233(1.51),5.249(1.11),5.264(0.42),7.435(1.33),7.442(1.32),7.457(1.50),7.464(1.54),7.709(1.27),7.728(1.08),8.032(1.33),8.037(1.37),8.053(1.48),8.057(1.59),8.184(2.80),8.187(2.72),8.311(2.57),8.332(2.18),8.448(5.32),8.584(2.59),8.590(2.59),8.610(1.63),8.615(2.85),8.620(1.72),9.150(2.53),9.155(2.50),9.307(2.77),9.312(2.76),10.630(2.70).
實施例118
5-{3-[3-{[1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羰基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-2-羧酸甲酯
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷-1-羧醯胺(85.0mg，62%純度，87.8μmol)、5-溴吡啶-2-羧酸甲酯(26.1mg，98%純度，118μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(3.58mg，4.39μmol)和碳酸鉀(24.3mg，176μmol在N,N-二甲基甲醯胺(77μl)、水(310μl)和1,2-二甲氧基乙烷(420μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，取得12.7mg(99%純度，24%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.93分鐘；MS(ESIpos)：m/z=610[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.068(1.19),1.029(0.89),1.137(4.83),1.285(4.99),2.327(1.60),2.367(1.08),2.670(1.82),2.711(1.00),3.708(7.89),3.934(16.00),7.442(2.22),7.464(2.44),7.709(2.47),7.728(1.93),8.055(2.03),8.074(2.33),8.186(2.98),8.214(4.75),8.317(3.47),8.338(3.01),8.450(7.38),8.480(2.22),8.506(2.06),8.582(4.04),8.588(3.91),9.230(3.55),10.629(4.12).
實施例119
3-氟-4-{3-[3-{[1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羰基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}苄酸甲酯
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(40.0mg，98%純度，70.8μmol)、[2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(19.5mg，97%純度，95.6μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(2.89mg，3.54μmol)和碳酸鉀(19.6mg，142μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(62μl)、水(250μl)和1,2-二甲氧基乙烷(340μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，取得15.9mg(99%純度，36%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.35分鐘；MS(ESIpos)：m/z=627[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.68),-0.008(4.26),0.008(4.37),0.146(0.61),1.118(1.15),1.130(3.00),1.138(3.38),1.149(1.60),1.234(0.95),1.283(3.36),2.327(0.95),2.367(0.86),2.472(5.16),2.669(0.90),2.710(0.95),3.708(4.69),3.919(16.00),7.428(1.76),7.435(1.67),7.450(1.94),7.456(1.94),7.709(1.69),7.730(1.31),7.824(1.65),7.845(1.80),7.870(2.01),7.878(2.82),7.897(3.97),7.935(2.64),7.968(3.45),8.302(3.27),8.323(3.02),8.433(7.28),8.579(3.45),8.586(3.54),10.628(3.11).
實施例120
N-{5-[7-(2-甲基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(100mg，69%純度，117μmol)、1-溴-2-甲基苯(19μl，99%純度，160μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.79mg，5.86μmol)和碳酸鉀(32.4mg，235μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(100μl)、水(410μl)和1,2-二甲氧基乙烷(570μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC125×30mm，取得52.8mg(98%純度，產率80%)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.201(7.16),1.218(7.27),2.285(16.00),2.524(1.45),2.569(3.69),2.580(2.04),2.598(0.79),2.608(0.48),3.385(0.63),3.403(1.98),3.420(1.93),3.438(0.56),3.660(5.67),7.306(0.70),7.315(2.12),7.321(3.37),7.335(2.06),7.358(2.83),7.365(3.84),7.371(2.91),7.443(1.64),7.449(1.58),7.465(1.89),7.471(1.88),7.581(1.74),7.585(1.84),7.602(1.79),7.606(1.95),7.675(5.03),7.678(4.91),7.697(1.36),8.243(3.01),8.263(2.81),8.408(6.46),8.425(3.12),8.431(2.99),10.101(3.22).
實施例121
N-{5-[7-(3-甲基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
1-(嗎福啉-4-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}環丙烷-1-羧醯胺(95.0mg，64%純度，101μmol)、1-溴-3-甲基苯(17μl，98%純度，140μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(4.13mg，5.06μmol)和碳酸鉀(28.0mg，203μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(89μl)、水(360μl)和1,2-二甲氧基乙烷(490μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱1小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC125×30mm，取得35.9mg(99%純度，63%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.48分鐘；MS(ESIpos)：m/z=565[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.25),0.008(1.32),1.117(1.40),1.130(3.93),1.137(4.45),1.147(2.09),1.233(0.55),1.271(1.92),1.282(4.33),1.289(3.70),1.302(1.49),2.073(2.06),2.366(0.41),2.407(0.49),2.425(16.00),2.470(6.02),2.481(4.82),3.707(5.97),7.283(1.58),7.302(2.05),7.413(1.88),7.423(2.29),7.432(3.87),7.445(2.52),7.451(4.01),7.630(1.96),7.650(1.67),7.681(3.31),7.698(1.84),7.702(1.84),7.720(1.60),7.724(1.47),7.909(1.98),7.913(2.09),7.930(2.16),7.934(2.38),7.993(4.05),7.997(3.69),8.245(3.73),8.266(3.25),8.402(7.71),8.568(3.74),8.575(3.69),10.625(3.95).
實施例122
N-{5-[7-(2-甲基苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(4-甲基哌-1-基)丙醯胺(外消旋物)
2-(4-甲基哌-1-基)-N-{5-[4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}丙醯胺(340mg，53%純度，300μmol)、1-溴-2-甲基苯(69.3mg，405μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(24.5mg，30.0μmol)和碳酸鉀(82.9mg，600μmol)將N,N-二甲基甲醯胺(270μl)、水(1.1ml)和1,2-二甲氧基乙烷(1.5ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用100：0至90：10的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.2%氨)進行製備型RP-HPLC 125×30mm，取得110mg(98%純度，64%產率)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80分鐘；MS(ESIpos)：m/z=566[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.75),0.008(0.78),1.185(6.82),1.203(6.94),2.183(13.01),2.285(16.00),2.328(0.45),2.333(0.43),2.367(0.77),2.407(0.93),2.524(1.09),3.403(0.59),3.421(1.95),3.438(1.89),3.456(0.52),7.306(0.65),7.315(1.97),7.320(3.04),7.324(2.88),7.329(1.81),7.335(1.91),7.339(1.09),7.358(2.65),7.365(3.56),7.371(2.72),7.376(1.87),7.423(1.61),7.430(1.60),7.445(1.82),7.451(1.87),7.581(1.70),7.585(1.81),7.602(1.74),7.606(1.95),7.674(4.49),7.678(4.31),7.696(1.24),7.700(1.16),8.242(2.93),8.262(2.74),8.410(6.31),8.510(2.77),8.516(2.74),10.158(2.96).
實施例123
N-{2-(二氟甲氧基)-5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)(150mg，287μmol)、吡啶-3-基硼酸(52.8mg，430μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(11.7mg，14.3μmol)和碳酸鉀(119mg，860μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(250μl)、水(1.1ml)和1,2-二甲氧基乙烷(1.6ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 125x40mm，得到89.8mg(97%純度，58%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.62分鐘；MS(ESIneg)：m/z=520[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.194(15.73),1.212(16.00),2.327(0.46),2.366(0.64),2.563(8.94),2.574(4.73),2.592(1.82),2.602(1.00),2.670(0.46),2.710(0.64),3.361(1.43),3.379(4.41),3.396(4.24),3.413(1.19),3.675(8.01),3.686(14.00),3.697(7.75),7.258(3.16),7.360(3.02),7.366(2.99),7.382(4.11),7.388(4.16),7.441(6.43),7.482(6.02),7.503(4.16),7.557(2.94),7.569(3.12),7.577(3.10),7.588(3.12),7.625(3.02),7.983(3.56),7.987(3.65),8.004(3.97),8.008(4.16),8.115(7.33),8.118(6.85),8.279(3.63),8.288(7.41),8.299(3.53),8.309(6.14),8.401(13.25),8.451(6.18),8.457(6.13),8.668(3.90),8.671(3.83),8.680(3.87),9.077(5.82),9.082(5.75),10.105(7.02).
實施例124
N-{2-(二氟甲氧基)-5-[4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)(150mg，287μmol)、吡啶-3-基硼酸(52.8mg，430μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(11.7mg，14.3μmol)和碳酸鉀(119mg，860μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(250μl)、水(1.1ml)和1,2-二甲氧基乙烷(1.6ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 125x40mm，得到105mg(97%純度，68%產率)的標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.35分鐘；MS(ESIneg)：m/z=520[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.194(15.73),1.212(16.00),2.366(0.43),2.562(8.58),2.574(4.60),2.592(1.81),2.603(1.03),2.670(0.45),2.710(0.49),3.361(1.38),3.379(4.39),3.396(4.28),3.413(1.23),3.675(7.62),3.686(13.51),3.697(7.54),7.258(3.21),7.360(3.07),7.367(3.02),7.382(4.17),7.388(4.22),7.442(6.65),7.482(6.01),7.503(4.13),7.557(2.73),7.569(2.92),7.577(2.94),7.588(2.96),7.625(3.09),7.983(3.57),7.987(3.57),8.004(3.99),8.008(4.13),8.114(7.38),8.118(6.73),8.279(3.41),8.288(7.43),8.295(2.63),8.299(3.36),8.309(6.24),8.401(13.78),8.451(6.34),8.457(6.23),8.669(3.61),8.681(3.60),9.077(5.01),9.082(4.91),10.105(6.84).
實施例125
N-{5-[7-(5-氰基吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(二氟甲氧基)苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺(200mg，365μmol)、(5-氰基吡啶-3-基)硼酸(80.9mg，547μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(14.9mg，18.2μmol)和碳酸鉀(151mg，1.09mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(320μl)、水(1.4ml)和1,2-二甲氧基乙烷(2.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用100：0至85：15的二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，然後在矽凝膠上進行第二次層析，用環己烷/乙酸乙酯90：10至0：100梯度至乙酸乙酯/甲醇80：20洗脫，得到121mg(99%純度，57%產率)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.88分鐘；MS(ESIpos)：m/z=572[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.51),0.008(2.37),1.092(1.36),1.105(3.66),1.112(4.23),1.122(2.08),1.214(2.01),1.223(4.30),1.230(3.52),1.243(1.51),1.907(0.43),2.207(16.00),2.327(1.29),2.366(1.65),2.457(5.17),2.523(6.53),2.669(1.22),2.710(1.43),7.319(1.87),7.339(1.94),7.345(2.01),7.360(2.44),7.367(2.51),7.498(3.66),7.503(4.74),7.519(2.58),7.687(1.87),8.053(2.01),8.058(2.08),8.074(2.30),8.079(2.58),8.239(4.09),8.243(4.09),8.299(4.02),8.319(3.37),8.412(8.39),8.572(3.95),8.579(4.09),8.875(2.44),8.880(4.38),8.885(2.73),9.109(3.87),9.113(3.87),9.372(4.09),9.378(4.09),10.711(3.87).
實施例126
N-[2-(二氟甲氧基)-5-(4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺(200mg，365μmol)、苯硼酸(66.7mg，547μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(14.9mg，18.2μmol)和碳酸鉀(151mg，1.09mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(320μl)、水(1.4ml)和1,2-二甲氧基乙烷(2.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用梯度環己烷/乙酸乙酯從90：10至0：100至乙酸乙酯/乙醇85：15洗脫，接著在矽凝膠上進行第二次層析，用梯度環己烷/乙酸乙酯從90：10至0：100至乙酸乙酯/甲醇80：20梯度洗脫，得到33.7mg(95%純度，16%產率)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=546[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.59),1.094(1.87),1.106(4.71),1.114(5.40),1.123(2.65),1.222(5.50),2.209(16.00),2.328(1.87),2.366(1.96),2.458(6.48),2.670(1.87),2.710(1.67),7.316(2.36),7.332(2.55),7.338(2.45),7.353(2.94),7.360(2.94),7.461(1.08),7.480(3.63),7.494(5.79),7.500(6.97),7.515(3.14),7.534(4.12),7.553(6.09),7.571(2.65),7.684(2.16),7.851(5.89),7.869(5.50),7.921(2.45),7.925(2.75),7.941(2.75),7.946(3.14),8.008(5.30),8.011(4.91),8.254(4.71),8.275(4.22),8.373(10.40),8.562(4.42),8.568(4.52),10.708(4.12).
實施例127
N-{2-(二氟甲氧基)-5-[7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]苯基}-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(二氟甲氧基)苯基]-1-(4-甲基哌-1-基)環丙烷-1-羧醯胺(200mg，365μmol)、(2-氟苯基)硼酸(76.5mg，547μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(14.9mg，18.2μmol)和碳酸鉀(151mg，1.09mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(320μl)、水(1.4ml)和1,2-二甲氧基乙烷(2.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用梯度環己烷/乙酸乙酯從90：10至0：100至乙酸乙酯/乙醇85：15洗脫，接著在矽凝膠上用進行第二次層析，用梯度環己烷/乙酸乙酯從90：10至0：100至乙酸乙酯/甲醇80：20洗脫，得到96.0mg(95%純度，44%產率)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=564[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.098(3.45),1.110(8.30),1.118(9.70),1.127(4.72),1.170(1.09),1.213(4.85),1.222(10.09),1.229(8.12),1.242(3.35),2.229(13.56),2.328(0.96),2.366(1.32),2.466(10.32),2.670(0.91),2.710(0.99),7.313(4.15),7.333(4.12),7.339(4.18),7.355(5.06),7.361(5.34),7.379(3.29),7.386(6.41),7.404(6.74),7.425(3.50),7.496(14.18),7.508(2.72),7.517(7.44),7.538(2.57),7.556(1.06),7.680(6.04),7.701(4.54),7.705(4.28),7.720(2.44),7.779(4.80),7.800(4.88),7.899(8.38),7.971(0.44),8.092(0.52),8.114(0.52),8.268(7.86),8.288(7.21),8.379(16.00),8.538(0.57),8.559(6.04),8.565(5.99),10.690(4.51).
實施例128
N-{5-[8-氟-7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)(100mg，174μmol)、(2-氟苯基)硼酸(36.6mg，262μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(7.12mg，8.72μmol)和碳酸鉀(72.3mg，523μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(160μl)、水(660μl)和1,2-二甲氧基乙烷(980μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到85.0mg(99%純度，83%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.74分鐘；MS(ESIpos)：m/z=589[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.41),-0.007(3.25),0.008(3.75),1.194(15.69),1.212(16.00),1.841(1.08),1.857(3.15),1.871(4.50),1.885(3.54),1.900(1.29),2.328(0.64),2.367(0.83),2.670(0.73),2.710(1.82),2.743(9.31),2.756(8.21),2.766(2.72),2.789(0.81),3.655(4.77),3.667(9.49),3.678(5.12),3.685(5.10),3.702(4.23),3.719(1.31),3.736(5.84),3.751(11.21),3.766(5.76),5.754(0.89),7.390(2.26),7.400(2.11),7.408(5.33),7.426(5.14),7.434(4.04),7.441(4.10),7.447(2.88),7.456(4.08),7.462(4.14),7.566(1.68),7.575(2.88),7.579(2.84),7.584(2.78),7.596(4.95),7.615(2.82),7.639(2.49),7.659(3.13),7.676(3.11),7.683(3.30),7.686(3.40),7.705(2.74),7.708(2.65),8.085(5.24),8.105(4.73),8.475(12.25),8.485(6.71),8.491(6.63),10.102(6.90).
實施例129
N-[5-(8-氟-4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)(100mg，174μmol)、苯硼酸(31.9mg，262μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(7.12mg，8.72μmol)和碳酸鉀(72.3mg，523μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(160μl)、水(660μl)和1,2-二甲氧基乙烷(980μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 250×40mm，得到54.0mg(99%純度，54%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.75分鐘；MS(ESIpos)：m/z=571[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.45),-0.008(3.83),0.008(4.75),0.146(0.47),1.194(15.78),1.211(16.00),1.841(1.02),1.856(2.91),1.870(4.16),1.885(3.33),1.900(1.24),2.328(0.60),2.367(0.80),2.524(2.89),2.670(0.67),2.710(1.72),2.722(3.31),2.743(8.78),2.755(7.79),2.766(2.61),2.788(0.85),3.655(4.55),3.666(8.96),3.678(4.93),3.684(5.18),3.702(4.38),3.719(1.32),3.735(6.07),3.751(11.70),3.765(6.00),7.434(3.76),7.440(3.76),7.456(4.21),7.462(4.40),7.490(1.29),7.502(1.02),7.508(4.60),7.514(1.52),7.523(2.21),7.526(4.08),7.530(2.36),7.554(5.70),7.569(4.40),7.573(9.11),7.586(1.69),7.591(4.16),7.594(2.81),7.681(10.23),7.684(9.60),7.702(8.09),7.718(3.19),7.736(3.48),7.739(3.76),7.757(3.31),8.066(5.10),8.087(4.48),8.471(13.34),8.480(6.89),8.486(6.74),10.102(6.42).
實施例130
N-{5-[8-氟-7-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)(100mg，179μmol)、(5-氟吡啶-3-基)硼酸(37.8mg，268μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(7.30mg，8.94μmol)和碳酸鉀(74.1mg，536μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(160μl)、水(680μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到86.0mg(99%純度，84%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.72分鐘；MS(ESIpos)：m/z=576[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.42),-0.008(3.60),0.008(4.05),0.146(0.45),1.175(0.81),1.200(15.72),1.217(16.00),1.988(1.23),2.323(0.64),2.327(0.92),2.332(0.64),2.366(0.67),2.518(5.70),2.523(4.83),2.568(7.29),2.580(4.13),2.598(1.65),2.609(1.01),2.665(0.73),2.670(0.98),2.674(0.75),2.710(0.78),3.387(1.28),3.404(4.50),3.422(4.41),3.439(1.23),3.648(6.00),3.659(10.53),3.670(6.00),7.449(3.80),7.456(3.77),7.471(4.27),7.477(4.41),7.689(3.10),7.692(3.21),7.711(2.74),7.714(2.54),7.826(2.74),7.843(3.13),7.847(3.41),7.864(3.10),8.100(4.77),8.121(4.02),8.144(2.35),8.169(2.35),8.449(6.25),8.455(6.25),8.501(12.31),8.730(5.84),8.737(5.72),8.791(4.52),8.795(4.61),10.106(6.42).
實施例131
N-{5-[8-氟-7-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)(100mg，179μmol)、(5-氟吡啶-3-基)硼酸(37.8mg，268μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(7.30mg，8.94μmol)和碳酸鉀(74.1mg，536μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(160μl)、水(680μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到45.0mg(99%純度，44%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.72分鐘；MS(ESIpos)：m/z=576[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.05),0.008(2.05),1.200(15.74),1.217(16.00),2.328(0.90),2.366(1.54),2.568(8.19),2.580(4.48),2.598(1.79),2.609(1.02),2.670(1.02),2.710(1.54),3.265(0.64),3.387(1.66),3.405(4.61),3.422(4.61),3.439(1.28),3.648(6.53),3.659(11.39),3.670(6.53),7.449(3.46),7.456(3.46),7.471(3.97),7.478(4.10),7.689(3.07),7.693(3.20),7.711(2.69),7.715(2.56),7.827(2.56),7.844(3.07),7.848(3.46),7.865(3.07),8.100(5.12),8.121(4.22),8.144(2.43),8.169(2.43),8.448(6.02),8.455(6.14),8.501(12.16),8.730(5.89),8.737(5.89),8.792(4.74),8.795(4.99),10.108(6.66).
實施例132
N-{5-[8-氟-4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)(100mg，179μmol)、吡啶-3-基硼酸(33.0mg，268μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(7.30mg，8.94μmol)和碳酸鉀(74.1mg，536μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(160μl)、水(680μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 250×40mm，得到31.0mg(99%純度，31%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.52分鐘；MS(ESIneg)：m/z=556[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.49),-0.008(4.10),0.008(4.58),0.146(0.49),1.201(15.80),1.218(16.00),2.328(0.59),2.367(0.95),2.524(4.35),2.598(1.61),2.609(0.97),2.670(0.67),2.710(0.95),3.387(1.31),3.405(4.53),3.422(4.40),3.440(1.15),3.648(6.22),3.659(10.83),3.670(6.17),7.449(3.79),7.455(3.76),7.471(4.25),7.477(4.45),7.593(2.56),7.605(2.71),7.613(2.76),7.625(2.79),7.688(3.25),7.692(3.33),7.710(2.87),7.714(2.64),7.788(2.74),7.805(3.30),7.809(3.58),7.826(3.12),8.096(5.04),8.116(4.48),8.129(2.59),8.148(2.36),8.446(6.68),8.453(6.68),8.490(12.98),8.695(3.56),8.699(3.61),8.707(3.61),8.711(3.48),8.896(4.71),10.107(6.53).
實施例133
N-{5-[8-氟-4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)(100mg，179μmol)、吡啶-3-基硼酸(33.0mg，268μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(7.30mg，8.94μmol)和碳酸鉀(74.1mg，536μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(160μl)、水(680μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到47.0mg(99%純度，47%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.52分鐘；MS(ESIneg)：m/z=556[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.78),0.008(2.97),1.201(15.75),1.218(16.00),2.328(0.40),2.366(0.63),2.519(3.14),2.524(3.20),2.569(7.13),2.580(4.07),2.598(1.56),2.609(0.89),2.710(0.61),3.387(1.27),3.405(4.45),3.422(4.34),3.440(1.16),3.648(6.18),3.659(10.71),3.670(6.07),7.449(3.77),7.455(3.65),7.471(4.20),7.477(4.34),7.593(2.55),7.605(2.66),7.613(2.72),7.625(2.74),7.688(3.10),7.692(3.20),7.710(2.74),7.714(2.51),7.787(2.74),7.805(3.23),7.808(3.48),7.825(3.10),8.095(4.76),8.116(4.24),8.129(2.49),8.147(2.26),8.447(6.09),8.453(6.03),8.490(12.10),8.695(3.14),8.699(3.18),8.707(3.16),8.711(3.02),8.896(4.19),10.107(6.47).
實施例134
N-{5-[8-氟-7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)(100mg，179μmol)、(2-氟苯基)硼酸(37.5mg，268μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(7.30mg，8.94μmol)和碳酸鉀(74.1mg，536μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(160μl)、水(680μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到99.0mg(99%純度，96%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.04分鐘；MS(ESIpos)：m/z=575[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.205(15.92),1.217(16.00),2.422(1.07),2.466(0.78),2.564(4.04),2.572(5.36),2.579(4.12),2.591(2.10),2.598(1.36),2.652(1.07),3.263(1.98),3.338(0.49),3.392(1.36),3.404(4.25),3.416(4.21),3.427(1.28),3.659(9.40),5.747(5.86),7.394(2.35),7.406(5.65),7.418(6.85),7.434(2.52),7.448(3.26),7.452(3.26),7.462(3.63),7.467(3.67),7.571(1.65),7.580(3.13),7.591(5.53),7.603(2.97),7.642(2.47),7.654(3.22),7.666(2.60),7.686(3.51),7.700(3.09),8.086(5.69),8.099(5.32),8.445(5.98),8.449(6.10),8.465(12.70),10.094(6.72).
實施例135
N-{5-[8-氟-7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)(100mg，179μmol)、(2-氟苯基)硼酸(37.5mg，268μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(7.30mg，8.94μmol)和碳酸鉀(74.1mg，536μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(160μl)、水(680μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘使脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到78.0mg(99%純度，76%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=575[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.51),-0.008(3.97),0.008(4.36),0.146(0.46),1.175(0.68),1.201(15.71),1.219(16.00),1.398(0.87),1.988(1.02),2.073(0.90),2.327(0.80),2.366(0.87),2.523(4.60),2.569(7.26),2.580(4.19),2.599(1.65),2.609(0.97),2.670(0.85),2.710(0.92),3.387(1.28),3.404(4.50),3.422(4.41),3.439(1.23),3.648(6.08),3.659(10.82),3.670(6.17),7.390(2.25),7.400(2.06),7.408(5.06),7.421(3.90),7.426(5.06),7.445(6.15),7.452(4.09),7.467(4.24),7.474(4.41),7.565(1.77),7.575(2.74),7.579(2.69),7.583(2.66),7.595(4.65),7.609(1.67),7.614(2.78),7.638(2.52),7.654(2.81),7.658(3.00),7.675(2.81),7.687(3.29),7.690(3.36),7.709(2.83),7.712(2.61),8.084(5.06),8.104(4.57),8.446(6.61),8.452(6.61),8.471(12.85),10.105(6.61).
實施例136
N-[5-(8-氟-4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)(100mg，179μmol)、苯硼酸(32.7mg，268μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(7.30mg，8.94μmol)和碳酸鉀(74.1mg，536μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(160μl)、水(680μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 250×40mm，得到50.0mg(99%純度，50%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.68),-0.008(5.31),0.008(6.13),0.146(0.59),1.201(15.75),1.218(16.00),2.328(1.10),2.366(1.19),2.598(1.67),2.670(1.10),2.710(1.16),3.386(1.30),3.404(4.41),3.421(4.38),3.439(1.24),3.659(11.76),7.445(3.56),7.452(3.59),7.467(4.13),7.473(4.30),7.490(1.36),7.508(4.44),7.526(3.73),7.554(5.68),7.573(8.76),7.591(3.84),7.684(9.75),7.702(6.56),7.718(3.25),7.738(3.76),7.756(3.08),8.065(5.40),8.086(4.75),8.440(6.90),8.446(6.87),8.467(13.17),10.105(6.93).
實施例137
N-[5-(8-氟-4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)(100mg，179μmol)、苯硼酸(32.7mg，268μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(7.30mg，8.94μmol)和碳酸鉀(74.1mg，536μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(160μl)、水(680μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到70.0mg(99%純度，70%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.16),0.008(1.28),1.201(15.77),1.218(16.00),2.073(0.52),2.328(0.52),2.367(0.70),2.569(7.45),2.580(4.31),2.598(1.63),2.609(0.93),2.670(0.52),2.710(0.76),3.386(1.40),3.404(4.60),3.421(4.36),3.438(1.22),3.648(6.28),3.659(11.00),3.670(6.34),7.445(3.67),7.452(3.67),7.467(4.25),7.474(4.42),7.490(1.28),7.502(0.99),7.508(4.36),7.514(1.40),7.523(2.27),7.526(3.84),7.530(2.21),7.554(5.41),7.569(4.36),7.573(8.61),7.586(1.69),7.591(3.96),7.681(8.26),7.684(8.90),7.702(6.28),7.706(5.06),7.711(3.26),7.718(3.20),7.735(3.43),7.739(3.55),7.756(3.08),8.064(4.77),8.085(4.25),8.440(6.17),8.446(6.17),8.467(12.28),10.106(6.46).
實施例138
N-{5-[8-氟-7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(120mg，210μmol)、(2-氟苯基)硼酸(44.1mg，315μmol)、 [1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(8.58mg，10.5μmol)和碳酸鉀(87.1mg，630μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(190μl)、水(800μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.2ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到104mg(99%純度，84%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.31分鐘；MS(ESIpos)：m/z=587[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.128(3.24),1.136(9.94),1.141(10.35),1.149(4.47),1.176(0.41),1.249(0.59),1.276(4.10),1.283(10.44),1.289(9.25),1.297(3.56),2.384(0.55),2.423(1.14),2.473(12.85),2.570(1.05),2.612(0.55),2.652(1.00),3.263(2.32),3.328(2.19),3.708(13.04),6.481(0.68),7.392(2.96),7.404(6.93),7.416(8.75),7.429(5.24),7.433(7.43),7.443(4.83),7.447(4.97),7.575(3.37),7.578(3.56),7.588(6.20),7.601(3.15),7.638(2.92),7.651(3.87),7.662(3.19),7.714(4.19),7.727(3.74),8.080(7.02),8.093(6.52),8.140(0.50),8.458(16.00),8.595(8.48),8.599(8.52),10.622(9.07).
實施例139
N-[5-(8-氟-4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-(嗎福啉-4-基)環丙烷-1-羧醯胺(120mg，210μmol)、苯硼酸(38.4mg，315μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(8.58mg，10.5μmol)和碳酸鉀(87.1mg，630μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(190μl)、水(800μl)和1,2-二甲氧基乙烷(1.2ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃ 加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備RP-HPLC 250×40mm，得到87.0mg(99%純度，73%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.34分鐘；MS(ESIpos)：m/z=569[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.41),-0.008(3.97),0.008(3.62),0.146(0.41),1.120(3.59),1.132(10.10),1.139(11.10),1.150(5.08),1.192(0.49),1.233(1.23),1.274(4.77),1.284(10.97),1.292(9.28),1.304(3.64),2.073(0.51),2.328(0.95),2.366(0.90),2.472(15.87),2.483(13.62),2.670(0.92),2.710(0.79),3.707(15.46),7.425(4.95),7.432(4.90),7.447(5.64),7.454(5.72),7.488(1.64),7.506(5.92),7.524(5.10),7.551(7.85),7.570(12.21),7.588(5.38),7.678(10.72),7.698(8.00),7.713(8.23),7.734(8.85),7.751(4.13),8.057(6.90),8.078(6.13),8.459(16.00),8.590(10.36),8.597(10.31),10.631(10.18).
實施例140
N-{5-[8-氟-4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)(100mg，174μmol)、吡啶-3-基硼酸(32.2mg，262μmol)、[1,1]-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(7.12mg，8.72μmol)和碳酸鉀(72.3mg，523μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(160μl)、水(660μl)和1,2-二甲氧基乙烷(980μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，用二氯甲烷/甲醇4：1的混合物沖洗，蒸發濾液。藉由製備型RP-HPLC用乙腈/水(0.1%甲酸)純化殘餘物，得到52.0mg(99%純度，52%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.26分鐘；MS(ESIneg)：m/z=570[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.92),0.008(1.01),1.194(14.06),1.211(14.29),1.841(0.92),1.856(2.58),1.870(3.69),1.885(2.90),1.900(1.11),2.328(0.41),2.367(0.78),2.523(1.84),2.525(1.75),2.558(1.06),2.560(0.88),2.563(0.69),2.565(0.55),2.568(0.51),2.671(0.51),2.710(1.61),2.722(2.90),2.743(7.70),2.756(6.73),2.766(2.17),2.789(0.69),3.655(4.15),3.667(7.88),3.678(4.29),3.685(4.43),3.703(3.87),3.720(1.15),3.736(5.26),3.751(10.01),3.766(5.12),7.437(3.32),7.444(3.27),7.459(3.73),7.466(3.87),7.593(2.40),7.605(2.49),7.613(2.54),7.625(2.63),7.684(2.77),7.688(2.86),7.706(2.40),7.710(2.26),7.788(2.40),7.806(2.81),7.809(3.09),7.826(2.77),8.097(4.33),8.118(3.87),8.129(2.26),8.148(2.03),8.486(5.95),8.493(16.00),8.695(3.23),8.699(3.32),8.707(3.27),8.711(3.18),8.896(4.01),10.104(5.44).
實施例141
N-{5-[8-氟-4-側氧基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)(100mg，174μmol)、吡啶-3-基硼酸(32.2mg，262μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(7.12mg，8.72μmol)和碳酸鉀(72.3mg，523μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(160μl)、水(660μl)和1,2-二甲氧基乙烷(980μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，用二氯甲烷/乙醇4：1的混合物沖洗，蒸發濾液。將殘餘物藉由製備型RP-HPLC用乙腈/水(0.1%甲酸)純化，得到33.0mg(99%純度，33%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.26分鐘；MS(ESIneg)：m/z=570[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.96),0.008(1.00),1.194(13.25),1.211(13.50),1.841(0.88),1.856(2.46),1.870(3.42),1.885(2.75),1.900(1.00),2.328(0.46),2.367(0.83),2.524(1.96),2.671(0.50),2.710(1.63),2.743(7.12),2.756(6.29),2.766(2.04),2.789(0.67),3.655(3.83),3.667(7.42),3.678(4.00),3.685(4.17),3.703(3.67),3.720(1.08),3.736(4.96),3.751(9.54),3.766(4.83),7.437(3.17),7.444(3.17),7.459(3.58),7.466(3.71),7.593(2.25),7.605(2.33),7.613(2.37),7.625(2.46),7.684(2.63),7.688(2.75),7.706(2.29),7.710(2.17),7.788(2.29),7.806(2.67),7.809(2.92),7.826(2.58),8.096(4.21),8.117(3.75),8.129(2.12),8.147(1.92),8.486(6.00),8.493(16.00),8.695(3.33),8.699(3.37),8.707(3.33),8.711(3.25),8.896(4.04),10.104(5.17).
實施例142
N-{5-[8-氟-7-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)(100mg，174μmol)、(5-氟吡啶-3-基)硼酸(36.9mg，262μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(7.12mg，8.72μmol)和碳酸鉀(72.3mg，523μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(160μl)、水(660μl)和1,2-二甲氧基乙烷(980μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，用二氯甲烷/乙醇4：1的混合物沖洗，蒸發濾液。藉由製備型RP-HPLC用乙腈/水(0.1%甲酸)純化殘餘物，得到42.0mg(96%純度，38%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.45分鐘；MS(ESIpos)：m/z=590[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.96),1.193(15.66),1.211(16.00),1.841(1.22),1.856(2.97),1.870(4.12),1.885(3.24),1.900(1.28),2.329 (0.81),2.367(1.28),2.670(1.01),2.710(2.50),2.743(8.64),2.756(7.56),3.655(4.79),3.666(8.78),3.678(4.86),3.685(5.06),3.703(4.32),3.720(1.42),3.735(5.94),3.751(11.27),3.765(5.81),6.524(0.47),7.438(3.65),7.445(3.65),7.460(4.05),7.467(4.25),7.685(3.04),7.689(3.24),7.707(2.77),7.711(2.57),7.827(2.70),7.845(3.11),7.848(3.38),7.865(3.11),8.101(5.00),8.122(4.19),8.145(2.50),8.170(2.43),8.488(6.62),8.495(6.75),8.504(12.89),8.631(0.41),8.731(6.35),8.737(6.35),8.792(4.86),8.796(5.00),10.104(6.01).
實施例143
N-{5-[8-氟-7-(5-氟吡啶-3-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)(100mg，174μmol)、(5-氟吡啶-3-基)硼酸(36.9mg，262μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(7.12mg，8.72μmol)和碳酸鉀(72.3mg，523μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(160μl)、水(660μl)和1,2-二甲氧基乙烷(980μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，用二氯甲烷/乙醇4：1的混合物沖洗，蒸發濾液。藉由製備型RP-HPLC用乙腈/水(0.1%甲酸)純化殘餘物，得到40.0mg(99%純度，39%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=590[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.63),0.008(3.00),1.193(15.87),1.210(16.00),1.841(1.00),1.855(2.88),1.870(4.00),1.884(3.25),1.900(1.25),2.328(1.25),2.367(2.12),2.524(5.12),2.670(1.37),2.710(3.00),2.743(8.37),2.755(7.37),2.789(0.88),3.655(4.50),3.666(8.63),3.677(4.75),3.685(5.00),3.703(4.37),3.720(1.37),3.735(6.00),3.750(11.37),3.765(5.75),7.438(3.75), 7.445(3.75),7.460(4.25),7.466(4.37),7.685(3.12),7.689(3.12),7.707(2.88),7.711(2.50),7.828(2.75),7.845(3.12),7.849(3.37),7.865(3.25),8.102(5.00),8.122(4.12),8.145(2.37),8.170(2.25),8.488(6.63),8.494(6.75),8.504(12.88),8.730(6.12),8.737(6.00),8.792(4.75),8.796(4.75),10.104(6.12).
實施例144
N-[5-(8-氟-4-側氧基-7-苯基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)(100mg，174μmol)、苯硼酸(31.9mg，262μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(7.12mg，8.72μmol)和碳酸鉀(72.3mg，523μmol)在N,N-二申基甲醯胺(160μl)、水(660μl)和1,2-二甲氧基乙烷(980μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，用二氯甲烷/乙醇4：1的混合物沖洗，蒸發濾液。藉由製備型RP-HPLC，用乙腈/水(0.1%甲酸)純化殘餘物，得到42.0mg(99%純度，42%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.75分鐘；MS(ESIpos)：m/z=571[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.24),0.008(1.45),1.194(15.64),1.211(16.00),1.841(1.04),1.856(3.00),1.870(4.19),1.885(3.37),1.900(1.24),2.328(0.62),2.367(0.83),2.670(0.62),2.710(1.76),2.743(8.80),2.756(7.82),2.765(2.59),2.789(0.83),3.655(4.61),3.666(9.11),3.678(4.97),3.684(5.13),3.702(4.35),3.719(1.29),3.736(5.90),3.751(11.29),3.765(5.75),7.434(3.73),7.440(3.73),7.456(4.14),7.462(4.40),7.490(1.24),7.508(4.35),7.514(1.45),7.527(3.78),7.554(5.64),7.573(8.65),7.591(3.88),7.681(10.15),7.702(7.97), 7.719(3.00),7.739(3.62),7.757(3.11),8.066(5.13),8.087(4.50),8.471(13.10),8.480(7.04),8.486(6.89),10.103(6.32).
實施例145
N-{5-[8-氟-7-(2-氟苯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)(100mg，174μmol)、(2-氟苯基)硼酸(36.6mg，262μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(7.12mg，8.72μmol)和碳酸鉀(72.3mg，523μmol)在N,N-二甲基甲醯胺(160μl)、水(660μl)和1,2-二甲氧基乙烷(980μl)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物在80℃加熱2小時。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 250×40mm，得到57.0mg(99%純度，56%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.74分鐘；MS(ESIpos)：m/z=589[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.32),0.008(1.48),1.194(15.74),1.212(16.00),1.841(1.00),1.856(2.90),1.871(4.01),1.885(3.22),1.900(1.21),2.328(0.63),2.367(0.90),2.524(2.48),2.670(0.69),2.711(1.80),2.743(8.50),2.756(7.60),2.766(2.43),2.789(0.79),3.655(4.49),3.667(8.92),3.678(4.81),3.685(5.07),3.702(4.38),3.719(1.27),3.736(5.97),3.751(11.35),3.766(5.81),7.391(2.32),7.401(2.11),7.409(5.12),7.422(4.01),7.426(5.17),7.434(4.38),7.441(4.38),7.446(2.75),7.456(4.49),7.463(4.44),7.566(1.80),7.575(2.80),7.579(2.80),7.584(2.80),7.595(4.70),7.610(1.69),7.615(2.90),7.639(2.53),7.655(2.85),7.659(3.01),7.676(3.06),7.683(3.38),7.687(3.43),7.705(2.85), 7.709(2.59),8.085(5.17),8.105(4.54),8.475(13.36),8.485(6.97),8.491(6.86),10.103(6.23).
實施例146
5-{8-氟-3-[3-{[2-(嗎福啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸乙酯(鏡像異構物1)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)(130mg，232μmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-yl)吡啶-3-羧酸乙酯(129mg，465μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(19.0mg，23.2μmol)和碳酸鈉(98.5mg，930μmol)在1,4-二烷(4.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物加熱至105℃過夜。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 250×40mm，得到73.0mg(96%純度，48%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.86分鐘；MS(ESIpos)：m/z=630[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.65),0.008(1.90),1.201(10.38),1.219(10.57),1.357(7.48),1.375(16.00),1.393(7.69),2.581(2.95),2.599(1.16),2.609(0.72),2.670(0.42),3.388(0.91),3.405(3.00),3.423(2.95),3.440(0.81),3.649(4.30),3.660(7.55),3.671(4.39),4.389(2.35),4.407(7.36),4.425(7.25),4.443(2.25),7.456(2.35),7.463(2.39),7.478(2.74),7.484(2.86),7.691(2.16),7.694(2.25),7.713(1.88),7.716(1.74),7.859(1.76),7.879(2.30),7.897(2.04),8.116(3.48),8.136(2.90),8.453(4.39),8.459(4.34),8.506(8.59),8.553(3.44),9.146(3.79),9.193(4.71),9.198(4.69),10.109(4.55).
實施例147
5-{8-氟-3-[3-{[2-(嗎福啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸乙酯(鏡像異構物2)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎福啉-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)(130mg，232μmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-羧酸乙酯(129mg，465μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(19.0mg，23.2μmol)和碳酸鈉(98.5mg，930μmol)在1,4-二烷(4.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣，然後將混合物加熱至105℃過夜。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 250×40mm，得到99.0mg(95%純度，65%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.86分鐘；MS(ESIpos)：m/z=630[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.12),0.008(2.63),1.201(9.81),1.219(9.91),1.357(7.43),1.375(16.00),1.393(7.68),2.366(0.63),2.523(2.91),2.569(4.65),2.580(2.68),2.599(1.01),2.609(0.61),2.670(0.45),2.710(0.66),3.388(0.83),3.405(2.81),3.423(2.70),3.440(0.78),3.649(3.87),3.660(6.90),4.389(2.33),4.407(7.30),4.425(7.25),4.443(2.25),7.456(2.27),7.462(2.25),7.478(2.55),7.484(2.68),7.691(2.07),7.694(2.10),7.712(1.79),7.716(1.62),7.859(1.67),7.876(2.05),7.879(2.22),7.897(2.00),8.116(3.31),8.137(2.73),8.453(3.99),8.459(4.02),8.506(8.06),8.553(3.18),9.146(3.61),9.193(4.83),9.198(4.85),10.108(4.25).
實施例148
5-{8-氟-3-[3-{[2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸乙酯(鏡像異構物1)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物1)(130mg，227μmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-yl)吡啶-3-羧酸乙酯(126mg，453μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(18.5mg，22.7μmol)和碳酸鈉(96.1mg，907μmol)在1,4-二烷(4.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣。然後將混合物在105℃加熱過夜。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 250×40mm，得到100mg(99%純度，69%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.58分鐘；MS(ESIpos)：m/z=644[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.70),0.008(1.89),1.194(10.11),1.212(10.24),1.357(7.37),1.375(16.00),1.393(7.61),1.842(0.67),1.857(1.93),1.871(2.70),1.885(2.15),1.901(0.78),2.711(0.98),2.744(5.61),2.756(4.93),2.767(1.61),2.790(0.54),3.656(2.98),3.667(5.72),3.679(3.13),3.686(3.22),3.703(2.76),3.721(0.85),3.736(3.83),3.751(7.28),3.766(3.74),4.389(2.28),4.407(7.15),4.425(7.13),4.443(2.22),7.445(2.37),7.451(2.35),7.467(2.63),7.473(2.76),7.686(2.04),7.690(2.13),7.708(1.78),7.712(1.65),7.859(1.67),7.879(2.24),7.897(1.93),8.117(3.37),8.137(2.78),8.492(4.39),8.499(4.41),8.509(8.52),8.554(3.28),9.146(3.61),9.193(4.80),9.198(4.80),10.105(4.17).
實施例149
5-{8-氟-3-[3-{[2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-7-基}吡啶-3-羧酸乙酯(鏡像異構物2)
N-[5-(7-溴-8-氟-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙醯胺(鏡像異構物2)(130mg，227μmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-羧酸乙酯(126mg，453μmol)、[1,1-雙-(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀-二氯甲烷-絡合物(18.5mg，22.7μmol)和碳酸鈉(96.1mg，907μmol)在1,4-二烷(4.0ml)之混合物藉由使氬氣通過5分鐘而脫氣。然後將混合物在105℃加熱過夜。將反應混合物通過矽凝膠層析法直接純化，用95：5至0：100的環己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，然後用乙腈/水(0.1%甲酸)進行製備型RP-HPLC 250×40mm，得到57.0mg(99%純度，39%產率)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.58分鐘；MS(ESIpos)：m/z=644[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.38),0.008(1.63),1.194(9.51),1.212(9.68),1.358(7.28),1.375(16.00),1.393(7.54),1.842(0.60),1.857(1.77),1.871(2.42),1.886(1.98),1.901(0.75),2.367(0.58),2.524(1.47),2.710(1.14),2.744(5.06),2.756(4.48),2.767(1.45),2.790(0.47),3.656(2.64),3.667(5.20),3.679(2.85),3.686(3.03),3.703(2.64),3.721(0.75),3.736(3.61),3.751(6.91),3.766(3.54),4.389(2.21),4.407(7.16),4.425(7.07),4.443(2.17),7.445(2.35),7.451(2.33),7.467(2.59),7.473(2.68),7.687(1.89),7.690(2.01),7.708(1.72),7.712(1.56),7.859(1.59),7.876(1.93),7.880(2.07),7.897(1.86),8.117(3.10),8.138(2.54),8.493(4.25),8.499(4.27),8.509(8.33),8.553(2.98),9.146(3.24),9.193(4.78),9.198(4.78),10.105(3.85).
實驗部分-生物學分析 生物調查
這裡描述的實施例測試實驗用於說明本發明，並且本發明不限於記載的實施例。
以下分析可用於說明根據本發明的化合物的商業用途。
在選定的生物學分析中測試實施例一次或多次。當不止一次測試時，數據被報告為平均值或中值，其中˙平均值，也稱為算術平均值，代表獲得的值之和除以測試次數，以及˙中值表示按升序或降序排列時的值組的中間數。如果數據集中的值的數量是奇數，則中值是中間值。如果數據集中的值的數量是偶數，則中值是兩個中間值的算術平均值。
實施例合成一次或多次。當合成不止一次時，來自生物測定的數據代表使用從一個或多個合成批次的測試獲得的數據集計算的平均值。
本發明化合物的活體外活性可在以下分析中被證實：
生物學分析： B-1測量所選化合物對野生型Wnt信號級聯的抑制活性：HEK293 TOP/FOP
為了發現和表徵抑制野生型Wnt途徑的小分子，使用細胞報導子測定法。通過用Super TopFlash載體轉染哺乳動物細胞系HEK293(ATCC，# CRL-1573)產生相應的測定細胞(Morin，Science 275,1997,1787-1790；Molenaar等，Cell 86(3)，1996年，391-399)。HEK293細胞株在37℃和5%CO2的DMEM(Life Technologies，# 41965-039)中培養，補充有2mM谷氨醯胺，20mM HEPES，1.4mM丙酮酸鹽，0.15%碳酸氫鈉和10%胎牛血清(GIBCO，# 10270)。通過用300μg/ml潮黴素(Hygromycin)選擇產生穩定的轉染子。
在平行方法中，用FOP對照載體和pcDNA3共轉染HEK293細胞。FOP載體與TOP構建體相同，但它包含隨機化的非功能性序列而不是功能性TCF元件。對於該轉染，基於用遺傳黴素(Geneticin)(1mg/ml)的選擇，也產生穩定的轉染細胞株。
在製備分析中，在開始測試之前3小時將兩種細胞株以每孔10000個細胞接種在30μl生長培養基中的384微滴定板(MTP)中。預先通過用不同濃度的人類 重組Wnt-3a(R & D，# 5036-WN-010)在37℃和5%CO2下刺激分析細胞株44小時來記錄Wnt依賴性熒光素酶表現的劑量響應曲線，然後隨後測量熒光素酶，以確定HEK293 TOP細胞株的Wnt-3a EC50，其相當於150ng/ml Wnt-3a。
因此，重組人類Wnt-3a以2500倍和5ng/ml之間的稀釋系列以兩倍稀釋步驟施用。
在平行培育(TOP和FOP)HEK293報導細胞株二者與50μM至15nM的化合物稀釋系列後，在含有2mM Ca2+和0.01%BSA的CAFTY緩衝液(130mM氯化鈉，5mM氯化鉀，20mM HEPES，1mM氯化鎂，5mM碳酸氫鈉，pH7.4)中以3.16倍稀釋的步驟測定野生型Wnt途徑上小分子的選擇性抑制活性。
由此將化合物在100%DMSO中連續預稀釋，然後50倍進入CAFTY化合物稀釋緩衝液(如上所述)。從該稀釋液中將10μl與重組Wnt3a的EC50濃度組合添加至30μl生長培養基中的細胞，並在37℃和5%CO2下培育44小時。此後熒光素酶測定緩衝液(熒光素酶受質緩衝液的1：1混合物(20mM Tricine，2.67mM硫酸鎂，0.1mM EDTA，4mM DTT，270μM輔酶A，470μM熒光素，530μM ATP，pH調節至pH 7.8，足量體積的5M氫氧化鈉)和Triton緩衝液(30ml Triton X-100,115ml甘油，308mg二硫蘇糖醇，4.45g磷酸氫二鈉，2H2O，3.03g Tris.HCL，ad 11H20，pH7.8)以等體積加入以測定熒光素酶表現作為發光計中Wnt信號傳導活性的量度。測定Wnt抑制活性作為所得劑量反應曲線的IC50。
B-2測量所選化合物對β-連環蛋白突變體Wnt信號級聯的抑制活性：HCT116 TOP/FOP分析
為了發現和表徵抑制組成型(constitutively)活性的β-連環蛋白突變體Wnt途徑的小分子，使用細胞報導子測定法。藉由用Super TopFlash載體轉染哺乳動物細胞株HCT116(ATCC，# CCL-247)產生相應的測定細胞(Morin，Science 275,1997,1787-1790；Molenaar等，Cell 86(3)，1996年，391-399)。HCT116細胞株在37℃和5%CO2的DMEM/F12(Life Technologies，# 11320-033)中培養，補充2mM谷氨醯胺，20mM HEPES，1.4mM丙酮酸，0.15%碳酸氫鈉和10%胎牛血清(GIBCO，# 10270)。藉由使用400μg/ml潮黴素選擇產生穩定的轉染子。
在平行方法中，用FOP對照載體和pcDNA3共轉染HCT116細胞。FOP載體與TOP構建體相同，但它包含隨機化的非功能性序列而不是功能性TCF元件。對於該轉染，基於用遺傳黴素(1mg/ml)的選擇，也產生穩定的轉染細胞系。
在製備測定中，在開始測試之前3小時將兩種細胞係以每孔10000個細胞接種在30μl生長培養基中的384微滴定板(MTP)中。
平行培育(TOP和FOP)HCT116報導細胞株二者與50μM至15nM的化合物稀釋系列後，在含有2mM Ca2+和0.01%BSA的CAFTY緩衝液(130mM氯化鈉，5mM氯化鉀，20mM HEPES，1mM氯化鎂，5mM碳酸氫鈉，pH7.4)中以3.16倍稀釋的步驟中測定小分子對β-連環蛋白Wnt途徑的選擇性抑制活性。
藉此將化合物在100%DMSO中連續預稀釋，然後50倍進入CAFTY化合物稀釋緩衝液(如上所述)。從該稀釋液中，將10μl加入到30μl生長培養基中的細胞中，並在37℃和5%CO2下培育44小時。此後加入等體積熒光素酶測定緩衝液(熒光素酶受質緩衝液(20mM Tricine，2.67mM硫酸鎂，0.1mM EDTA，4mM DTT，270μM輔酶A，470μM熒光素，530μM ATP，以足量體積的5M氫氧化鈉將pH調節至pH 7.8)和Triton緩衝液(30ml Triton X-100,115ml甘油，308mg二硫蘇糖醇，4.45g磷酸氫二鈉，2H2O，3.03g Tris.HCL，ad 11H20，pH7.8)的1：1混合物以測定熒光素酶表現作為發光計中Wnt信號傳導活性的量度.Wnt抑制活性測定為所得劑量反應曲線的IC50。
生物體內分析 本發明化合物的體內活性可在以下分析中證實：
B-3博來黴素(BLEOMYCIN)誘導的肺纖維化模型(囓齒動物)-單次或再激發動物模型：使用雄性Wistar WU大鼠或C57B16小鼠，因為這些動物作為特發性肺纖維化的模型已經很好地確立，因為在博來黴素或二氧化矽治療之後，這些動物的肺中良好發展肺纖維化。雄性Wistar WU大鼠[Crl：WI(WU)]由Sulzfeld的Charles River Deutschland提供，為期9週。在研究開始時(第0天)，動物將是10週齡。對於小鼠模型，在所有實驗中使用年齡為8-12週，體重為22-30mg的C57/BL6小鼠(Charles River，Sulzfeld，Germany)。
藉由博來黴素誘導肺纖維化：在第0天(在再激發模型中第14天第二次劑量)通過氣霧器(MicroSprayer®Amosolizer-Model給大鼠之IA-1C-R或給小鼠之IA-1C-M型)氣管內給予博來黴素氣霧劑至小鼠或大鼠。將裝置的尖端輕輕插入麻醉動物的氣管中-靠近但不接觸隆突(第一次分叉)。劑量相當於1U博來黴素(=大鼠/小鼠約4U/kg)，分別在動物左側，然後右側給予兩個劑量。對照組動物接受0.9%NaCl。
用劑
規格：博來黴素硫酸鹽溶液(Bleomedac ®)
顏色：白色至淡黃色
形狀：粉末
供應商：德國威德爾Medac GmbH
使用溶液：0.9% NaCl水溶液
溶液穩定性：在冰箱中冷卻7天(約+5℃，用蓋子密封)
用於陰性對照組的載劑(i.tr.代替博來黴素)：
規格：NaCl(生理氯化鈉溶液)
顏色：清澈(溶液)
形狀：0.9%水溶液
供應商：Braun,Melsungen
打開後的穩定性：(通過套管槽橡膠密封取用)：在冰箱中冷卻2週(約+5℃)。
博萊黴素誘導的肺纖維化模型(囓齒動物)-單一
在單次命中的博來黴素誘導的肺纖維化模型中，在第0天(基線)氣管內施予博來黴素，並且僅在第10天后開始治療以允許解決急性炎症期。在第28天記錄所有功能性終點，隨後處死動物用於進一步的體外生物標記測量。
博萊黴素誘導的肺纖維化模型(囓齒動物)-再激發
在再激發博來黴素誘導的肺纖維化模型中，氣管內施予博來黴素兩次：分別在第0天(第一次命中)和第14天(再次激發)。在第28天開始治療，以使動物從博來黴素的第二次激發中恢復。在第10週，進行所有評估，隨後處死動物用於進一步的體外生物標記評估。
二氧化矽誘導的肺纖維化模型(囓齒動物)-單次或再激發
該模型使用與博來黴素模型相同的設置，但使用DQ12二氧化矽激發。
通過二氧化矽誘導肺纖維化：纖維化誘導：用高純度DQ12結晶二氧化矽30mg/大鼠和2.5mg/小鼠氣管內處理囓齒動物。給藥體積為10ml/kg體重。對照組動物僅接受載劑。
讀取博來黴素誘導的肺纖維化模型以及二氧化矽誘發的肺纖維化模型：
按照製造商的方案(Eur.J.Immunol 44,3283-3294(2014))，使用強制肺動作系統(DSI Buxco Research Systems，Wilmington，NC，USA)評估小鼠/大鼠肺功能。通過使用Skyscan 1178微CT系統(比利時Kontich)的高解析度計算機斷層掃描來量化緻密肺實質組織。使用FUJIFILM Visual Sonics Vevo 3100系 統進行詳細的超聲心動圖檢查，重點是評估左心功能和右心功能。進一步處理肺以進行詳細的組織學和生物標記分析。

Claims (12)

  1. 一種通式(I)化合物： 其中R 1 代表氫原子、甲基或鹵素原子，R 2 代表苯基或5-至10-員雜芳基，其中任一苯基及任一5-至10-員雜芳基各視情況經相同或不同之一、二或三個選自下列之基團取代：鹵素原子、(C 1-C 4)-烷基、胺基、單-(C 1-C 4)-烷胺基、二-(C 1-C 4)-烷胺基、羥基、氰基、(C 1-C 4)-烷氧羰基、(C 1-C 4)-烷氧基及三氟甲氧基，其中該(C 1-C 4)-烷基視情況經羥基或至多五個氟原子取代，R 3 代表氫原子、甲基或鹵素原子，R 4 代表選自氫原子、(C 1-C 4)-烷基及(C 3-C 6)-環烷基之基團，其中該(C 1-C 4)-烷基視情況經相同或不同之一或二個選自羥基、(C 1-C 4)-烷氧基、環丙基及視情況至多五個氟原子之基團取代，R 5 代表選自氫原子及(C 1-C 4)-烷基之基團，但基團R 4及R 5中至少之一不為氫，或R 4及R 5與彼等連接之碳原子一起形成3-至6-員碳環或4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環視情況經一或二個(C 1-C 4)-烷基及視情況至多四個氟原子取代， 其中該(C 1-C 4)-烷基視情況經至多五個氟原子取代，其中該3-至6-員碳環視情況經一或二個(C 1-C 4)-烷基及視情況至多四個氟原子取代，其中該(C 1-C 4)-烷基視情況經至多五個氟原子取代，R 6 代表#-NR 11R 12、5-或6-員雜芳基、二-(C 1-C 4)-烷胺基或(C 1-C 4)-烷氧羰基胺基，其中# 代表α位置的碳原子與醯胺基團的羰基的連接點，R 11及R 12 代表(C 1-C 4)-烷基，其中該(C 1-C 4)-烷基視情況經(C 1-C 4)-烷氧基取代，或R 11及R 12與彼等連接之氮原子一起形成4-至10-員單-或雙環氮雜雜環，其中該4-至10-員雜環視情況經相同或不同之一至二個選自羥基、(C 1-C 4)-烷氧基、側氧基及(C 1-C 4)-烷基之基團取代，其中該(C 1-C 4)-烷基視情況經至多五個氟原子取代，R 7 代表選自三氟甲氧基、二氟甲氧基、單氟甲氧基、甲氧甲基、2,2,2-三氟乙氧基、2-甲氧乙氧基及2-羥基丙-2-基，R 8 代表氫原子或氟，R 9 代表氫原子或氟，R 10 代表氫原子或氟，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其等混合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1 代表氫原子或氟，R 2 代表下式基團， 其中# 代表連接至喹唑啉-4(3H)-酮核心之點，R 13、R 18、R 22及R 26 代表氫原子、鹵素原子、(C 1-C 4)-烷基、三氟甲基、胺基、羥基或氰基，R 14、R 19、R 23及R 27 代表氫原子、鹵素原子、(C 1-C 4)-烷基、胺基、羥基、氰基、(C 1-C 4)-烷氧羰基、(C 1-C 4)-烷氧基、二氟烷氧基或三氟甲氧基，其中該(C 1-C 4)-烷基視情況經至多三個氟原子取代，R 15、R 20及R 24 代表氫原子、(C 1-C 4)-烷氧羰基、胺基或羥基，R 16、R 25及R 28 代表氫原子、鹵素原子、(C 1-C 4)-烷基、胺基、羥基、氰基、(C 1-C 4)-烷氧羰基、(C 1-C 4)-烷氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，其中該(C 1-C 4)-烷基視情況經至多三個氟原子取代，R 17、R 21及R 29 代表氫原子、鹵素原子、(C 1-C 4)-烷基、三氟甲基、胺基、羥基或氰基，或1H-吡唑-4-基，其中1H-吡唑-4-基視情況經，相同或不同，一或二個選自(C 1-C 4)-烷基、三氟甲基、二氟甲基、胺基、羥基與氰基之基團取代，R 3 代表氫原子或氟， R 4 代表選自氫原子、甲基與乙基之基團，R 5 代表選自氫原子、甲基與乙基之基團，但基團R 4與R 5中至少之一不為氫，或R 4及R 5與其所連接之碳原子一起形成環丙基環、環丁基環或氧呾環，R 6 代表嗎福啉-4-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基、4-甲基哌 -1-基、4-乙基哌 -1-基、4-環丙基哌 -1-基、4-異丙基哌 -1-基、4-異丁基哌 -1-基、6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-乙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-環丙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-異丙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-異丁基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-異丁基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-環丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-環丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-異丁基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、5-異丁基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、5-環丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、7-甲基-3,7-二雜雙環[3.3.1]壬-3-基、7-乙基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基、7-環丙基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、7-異丙基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、7-異丁基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基，4-甲基-1,4-二 氮雜環庚(diazepan)-1-基、4-乙基-1,4-二氮雜環庚-1-基、4-環丙基-1,4-二氮雜環庚-1-基、4-異丙基-1,4-二氮雜環庚-1-基、4-異丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基或(C 1-C 4)-烷氧羰基胺基，其中嗎福啉-4-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基、4-甲基哌 -1-基、4-乙基哌 -1-基、4-環丙基哌 -1-基、4-異丙基哌 -1-基、4-異丁基哌 -1-基、6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-乙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-環丙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-異丙基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、6-異丁基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-異丁基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-環丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-乙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-環丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-異丙基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、8-異丁基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、5-異丁基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、5-環丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、7-甲基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、7-乙基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基，1,4-氧氮雜環庚-4-基、7-環丙基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、7-異丙基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、7-異丁基-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基、4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基、4-乙基-1,4-二氮雜環庚-1-基、4-環丙基-1,4-二氮雜環庚-1-基、4-異丙基-1,4-二氮雜環庚-1-基、4- 異丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基視情況經相同或不同，一或二個選自羥基、甲基、二氟甲基與三氟甲基之基團取代，R 7 代表選自三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧甲基、2,2,2-三氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基與2-羥基丙-2-基之基團，R 8 代表氫原子或氟，R 9 代表氫原子或氟，R 10 代表氫原子或氟，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中：R 1 代表氫原子或氟，R 2 代表下式基團， 其中# 代表連接至喹唑啉-4(3H)-酮核心之點，R 13、R 18、R 22及R 26 代表氫原子、氟或甲基，R 14、R 19、R 23及R 27 代表氫原子、氯、氟、(C 1-C 4)-烷氧羰基或甲基，R 15、R 20及R 24 代表氫原子、(C 1-C 4)-烷氧羰基或胺基，R 16、R 25及R 28 代表氫原子，R 17及R 21 代表氫原子，R 29 代表氫原子、氟或甲基，或1-甲基-1H-吡唑-4-基，R 3 代表氫原子或氟，R 4 代表選自氫原子與甲基之基團， R 5 代表選自氫原子與甲基之基團，但R 4及R 5中至少之一不為氫，或R 4及R 5與其連接之碳原子一起形成環丙基環，R 6 代表嗎福啉-4-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-甲基哌 -1-基、6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、7-甲基-3,7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基、4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基或(C 1-C 4)-烷氧羰基胺基，其中嗎福啉-4-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-甲基哌 -1-基、6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、7-甲基-3,7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基、4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基或1,4-氧氮雜環庚-4-基視情況經甲基取代，R 7 代表選自三氟甲氧基、二氟甲氧基與甲氧甲基之基團，R 8 代表氫原子，R 9 代表氫原子，R 10 代表氫原子，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  4. 如申請專利範圍第1、2或3項之通式(I)化合物，R 1 代表氫原子或氟，R 2 代表下式基團， 其中 # 代表連接至喹唑啉-4(3H)-酮核心之點，R 13及R 18 代表氫原子、氟或甲基，R 14及R 19 代表氫原子、氯、氟、(C 1-C 4)-烷氧羰基或甲基，R 15及R 20 代表氫原子、(C 1-C 4)-烷氧羰基或胺基，R 16 代表氫原子，R 17及R 21 代表氫原子，但R 13、R 14、R 15中不多於一者不為氫，但R 18、R 19及R 20中不多於一者不為氫，R 3 代表氫原子或氟，R 4 代表選自氫原子與甲基之基團，,R 5 代表選自氫原子與甲基之基團，但基團R 4及R 5中至少之一不為氫，或R 4及R 5與其連接之碳原子一起形成環丙基環，R 6 代表嗎福啉-4-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-甲基哌 -1-基、6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、7-甲基-3,7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基、4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基或(C 1-C 4)-烷氧羰基胺基，其中嗎福啉-4-基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-甲基哌 -1-基、6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基、8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基、3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基、7-甲基-3,7-二氮雜雙環-[3.3.1]壬-3-基、1,4-氧氮雜環庚-4-基或4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基視情況經甲基取代，R 7 代表選自三氟甲氧基、二氟甲氧基與甲氧甲基之基團，R 8 代表氫原子，R 9 代表氫原子， R 10 代表氫原子，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  5. 一種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項之通式(I)化合物之方法，該方法包含步驟[A]使通式(II)之中間體化合物 其中R 1、R 3、R 7、R 8、R 9及R 10如上述通式(I)化合物所定義，及X 代表氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯，在適當惰性溶劑存在下與通式(III)化合物反應 其中R 4及R 5如上述通式(I)化合物所定義，藉此取得通式(IV)化合物 其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 7、R 8、R 9及R 10如上述通式(I)化合物所定義，及X 代表氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯，, 其在適當之鹼存在下及適當時在適當之觸媒存在下與通式(V)胺反應， 其中R 11及R 12如上述通式(I)化合物所定義，藉此取得通式(VI)化合物 其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11及R 12如上述通式(I)化合物所定義，及X 代表氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯，其在適當之鹼存在下及適當時在適當之觸媒與適當之鹼存在下與通式(VII-A)硼酸衍生物反應或在適當之銥-觸媒與適當之鹼存在下與通式(VII-B)硼酸衍生物反應， 藉此取得通式(VIII)化合物 其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11及R 12如上述通式(I)化合物所定義，其在適當之鹼存在下及在適當之觸媒存在下與通式(IX)化合物反應， 其中X 1 代表氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，藉此取得通式(I)化合物，再視情況使用對應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化為溶劑合物、鹽及/或此鹽之溶劑合物。或[B]使通式(II)中間體化合物 其中R 1、R 3、R 7、R 8、R 9及R 10如上述通式(I)化合物所定義，及X 代表氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯， 在適當之惰性溶劑存在下及適當時在適當之鹼存在下及適當時在適當之醯胺偶合試劑存在下與通式(X)化合物反應 其中R 4、R 5及R 6如上述通式(I)化合物所定義，及X 2 代表氯或羥基，藉此取得通式(VI)化合物，其再依據[A]所示步驟反應取得通式(I)化合物，或[C]使通式(II)中間體化合物 其中R 1、R 3、R 7、R 8、R 9及R 10如上述通式(I)化合物所定義，及X 代表氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯，其在適當之鹼存在下及適當時在適當之觸媒與適當之鹼存在下與通式(VII-A)硼酸衍生物反應或在適當之銥-觸媒與適當之鹼存在下與通式(VII-B)硼酸衍生物反應， 藉此取得通式(XI)化合物 (XI)，其中R 1、R 3、R 7、R 8、R 9及R 10如上述通式(I)化合物所定義，其在適當之鹼存在下及在適當之觸媒存在下與通式(IX)化合物反應， 其中X 1 代表氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，藉此取得通式(XII)化合物 其中R 1、R 2、R 3、R 7、R 8、R 9及R 10如上述通式(I)化合物所定義，在適當之惰性溶劑存在下及適當時在適當之鹼存在下及適當時在適當之醯胺偶合試劑存在下與通式(X)化合物反應 其中R 4、R 5及R 6如上述通式(I)化合物所定義，藉此取得通式(I)化合物，再視情況使用對應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化為溶劑合物、鹽及/或此鹽之溶劑合物。或[D]使通式(II)中間體化合物 其中R 1、R 3、R 7、R 8、R 9及R 10如上述通式(I)化合物所定義，及X 代表氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯，其在適當之鹼存在下及適當時在適當之觸媒存在下與通式(VII-C)硼酸衍生物反應， 其中R 2如上述通式(I)化合物所定義，藉此取得通式(XII)化合物 其中R 1、R 2、R 3、R 7、R 8、R 9及R 10如上述通式(I)化合物所定義，其再依據[C]所示步驟反應取得通式(I)化合物，再視情況使用對應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化為溶劑合物、鹽及/或此鹽之溶劑合物。
  6. 一種用於治療或預防疾病之如申請專利範圍第1至4項中任一項之通式(I)化合物。
  7. 一種用於治療及/或預防炎性和纖維化肺病和心肺疾病(如特發性肺纖維化，間質性肺病，COPD，肺動脈高血壓，閉塞性細支氣管炎，哮喘和過敏性鼻炎，以及肺癌)之方法的如申請專利範圍第1至4項中任一項所定義之化合物。
  8. 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之通式(I)化合物於治療或預防疾病之用途。
  9. 一種醫藥品，其包含如申請專利範圍第1至4項中任一項之通式(I)化合物與一或多種醫藥上可容許之賦形劑。
  10. 一種醫藥品，其包含如如申請專利範圍第1至4項中任一項所定義之通式(I)化合物與一或多種其他選自由絲胺酸/蘇胺酸/酪胺酸激酶抑制劑及抗纖維化劑組成之群組的活性成分之組合。
  11. 如申請專利範圍第9或11項之醫藥品，其用於治療及/或預防炎性和纖維化肺病和心肺疾病，如特發性肺纖維化，間質性肺病，COPD，肺動脈高血壓，閉塞性細支氣管炎，哮喘和過敏性鼻炎，以及肺癌。
  12. 一種治療及/或預防人類及動物炎性和纖維化肺病和心肺疾病(如特發性肺纖維化，間質性肺病，COPD，肺動脈高血壓，閉塞性細支氣管炎，哮喘和過敏性鼻炎，以及肺癌)之方法，其使用有效量之至少一種如申請專利範圍第1至4項中任一項所定義之化合物或如申請專利範圍第9至11項中任一項所定義之醫藥品。
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