ES2219319T3 - Derivados de amida. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de amida de un éster escindible in vivo de un compuesto farmacéuticamente aceptable que contiene un grupo carboxi, seleccionado de un éster alcanoil(C1- 6)oximetílico, éster cicloalcoxi(C3- 8)carboniloxialquílico(C1-6), éster 1, 3-dioxolan-2- ilmetílico, y éster alcoxi(C1-6)carboniloxi-etílico; y en la que R1 o Q cuando es arilo, un sustituyente en Q cuando es arilo, o el grupo arilo en un sustituyente R1 o un grupo Q o en un sustituyente en Q, es fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo.
Description
Derivados de amida.
Esta invención se refiere a ciertos derivados de
amida que son útiles como inhibidores de enfermedad mediada por
citoquinas. La invención también se refiere a procedimientos para
la fabricación de los derivados de amida de la invención, a
composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en métodos
terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de la
enfermedad mediada por citoquinas.
Los derivados de amida descritos en la presente
invención son inhibidores de la producción de citoquinas tales como
Factor de Necrosis Tumoral (en lo sucesivo TNF), por ejemplo
TNF\alpha, y diversos miembros de la familia de interleuquinas (en
lo sucesivo IL), por ejemplo IL-1,
IL-6 e IL-8. En consecuencia, los
compuestos de la invención serán útiles en el tratamiento de
enfermedades o afecciones en las que se produce la producción
excesiva de citoquinas, por ejemplo producción excesiva de
TNF\alpha o IL-1. Se sabe que las citoquinas son
producidas por una amplia variedad de células, tales como monocitos
y macrófagos, y que dan lugar a una variedad de efectos
fisiológicos que se cree son importantes en enfermedades o
afecciones tales como inflamación e inmunorregulación. Por ejemplo,
se ha implicado a TNF\alpha e IL-1 en la cascada
de señalización celular, lo que se cree que contribuye a la
patología de enfermedades tales como enfermedades inflamatorias y
alérgicas y toxicidad inducida por citoquinas. También se sabe que,
en ciertos sistemas celulares, la producción de TNF\alpha precede
y media la producción de otras citoquinas, tales como
IL-1.
Los niveles anormales de citoquinas también han
sido implicados en, por ejemplo, la producción de eicosanoides
fisiológicamente activos, tales como las prostaglandinas y
leucotrienos, la estimulación de la liberación de enzimas
proteolíticas tales como colagenasa, la activación del sistema
inmunitario, por ejemplo mediante estimulación de linfocitos T
auxiliadores, la activación de la actividad de osteoclastos que
conduce a la resorción de calcio, la estimulación de la liberación
de proteoglicanos a partir, por ejemplo, de cartílago, la
estimulación de la proliferación celular, y a angiogénesis.
También se cree que las citoquinas están
implicadas en la producción y desarrollo de enfermedades tales como
enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo inflamación de
las articulaciones (especialmente artritis reumatoide,
osteoartritis y gota), inflamación del tubo digestivo (especialmente
enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad
de Crohn y gastritis), dermopatía (especialmente psoriasis, eccema y
dermatitis) y neumopatía (especialmente asma, bronquitis, rinitis
alérgica, síndrome disneico agudo del adulto, y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica), y en la producción y desarrollo de diversos
trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares tales como
insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, la
formación de placas ateroscleróticas, hipertensión, agregación
plaquetaria, angina de pecho, apoplejía, enfermedad de Alzheimer,
lesión por reperfusión, lesión vascular que incluye restenosis y
enfermedad vascular periférica, y, por ejemplo, diversos trastornos
del metabolismo óseo tales como osteoporosis (incluyendo
osteoporosis senil y postmenopáusica), enfermedad de Paget,
metástasis ósea, hipercalcemia, hiperparatiroidismo,
osteoesclerosis, osteoperosis y periodontitis, y los cambios
anormales en el metabolismo óseo que pueden acompañar a la artritis
reumatoide y osteoartritis. La producción excesiva de citoquinas
también ha sido implicada en la mediación de ciertas complicaciones
de infecciones bacterianas, fúngicas y/o víricas, tales como
síndrome de choque endotóxico, de choque séptico y de choque tóxico,
y en la mediación de ciertas complicaciones de cirugía o lesión del
SNC, tales como neurotrauma y apoplejía isquémica. También se ha
implicado a la producción excesiva de citoquinas en la mediación o
exacerbación del desarrollo de enfermedades que implican la
resorción de cartílago o de músculo, fibrosis pulmonar, cirrosis,
fibrosis renal, caquexia encontrada en ciertas enfermedades crónicas
tales como tumor maligno y síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA), invasión tumoral y metástasis tumoral, y esclerosis
múltiple.
La evidencia del papel central desempeñado por
TNF\alpha en la cascada de señalización celular, que da lugar a
artritis reumatoide, se proporciona por la eficacia en estudios
clínicos de anticuerpos de TNF\alpha (The Lancet, 1994,
344, 1125 y British Journal of Rheumatology, 1995,
34, 334).
De este modo, se cree que las citoquinas tales
como TNF\alpha e IL-1 son mediadoras importantes
de un intervalo considerable de enfermedades y afecciones. En
consecuencia, es de esperar que la inhibición de la producción de
estas citoquinas y/o la inhibición de los efectos de estas
citoquinas será beneficioso en la profilaxis, control o tratamiento
de tales enfermedades y afecciones.
Sin desear presuponer que los compuestos
descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica
sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se
cree que los compuestos inhiben los efectos de citoquinas en virtud
de la inhibición de la enzima p38 quinasa. La p38 quinasa, conocida
además como proteína de unión supresora de citoquinas (en lo
sucesivo CSBP) y quinasa reactivante (en lo sucesivo RK), es un
miembro de la familia de enzimas de proteína quinasas activadas por
mitógenos (en lo sucesivo MAP) que se sabe que se activan por estrés
fisiológico, tal como el inducido por radiación ionizante, agentes
citotóxicos y toxinas, por ejemplo endotoxinas, tales como
lipopolisacárido bacteriano, y por una variedad de agentes, tales
como las citoquinas, por ejemplo TNF\alpha e IL-1.
Se sabe que la p38 quinasa fosforila ciertas proteínas
intracelulares que están implicadas en la cascada de etapas
enzimáticas que conducen a la biosíntesis y secreción de citoquinas
tales como TNF\alpha e IL-1. Los inhibidores
conocidos de p38 quinasa han sido estudiados por G J Hanson en
Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7,
729-733. Se sabe que la p38 quinasa existe en
isoformas identificadas como p38\alpha y p38\beta.
Los compuestos descritos en la presente invención
son inhibidores de la producción de citoquinas, tales como TNF, en
particular de TNF\alpha, y diversas interleuquinas, en particular
IL-1.
En Chemical Abstracts, volumen 77, resumen 19599,
se describieron ciertos derivados de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
Los compuestos descritos incluyeron:
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto de la Fórmula Ia
en la que X es
-NHCO- o
-CONH-;
m es 0, 1, 2 ó 3;
R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo,
ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo,
alquilo(C1-6),
alquenilo(C2-6),
alquinilo(C2-6),
alcoxi(C1-6),
alquiltio(C1-6),
alquilsulfinilo(C1-6),
alquilsulfonilo(C1-6),
alquilamino(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo(C2-6),
alcanoiloxi(C2-6),
alcanoil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcanoil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo,
alcano(C1-6)sulfonilamino,
N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino,
halogeno-alquilo(C1-6),
hidroxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
ciano-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
carboxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6),
carbamoil-alquilo(C1-6),
N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6),
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6),
halógeno-alcoxi(C2-6),
hidroxi-alcoxi(C2-6),
alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6),
ciano-alcoxi(C1-6),
carboxi-alcoxi(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6),
carbamoil-alcoxi(C1-6),
N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6),
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6),
amino-alcoxi(C2-6),
alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6),
halógeno-alquil(C2-6)amino,
hidroxi-alquil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino,
ciano-alquil(C1-6)amino,
carboxi-alquil(C1-6)amino,
alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino,
amino-alquil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
halógeno-alcanoil(C2-6)amino,
hidroxi-alcanoil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino,
ciano-alcanoil(C2-6)amino,
carboxi-alcanoil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino,
carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
amino-alcanoil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino
o
di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino,
o R^{1} es arilo,
aril-alquilo(C1-6),
aril-alcoxi(C1-6), ariloxi,
arilamino,
N-alquil(C1-6)-arilamino,
aril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino,
aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo,
aril-alcanoil(C2-6)amino,
heteroarilo,
heteroaril-alquilo(C1-6),
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi(C1-6),
heteroarilamino,
N-alquil(C1-6)-heteroarilamino,
heteroaril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino,
heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino,
N-heteroarilsulfamoilo,
heteroaril-alcanoil(C2-6)amino,
heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
heterociclilo,
heterociclil-alquilo(C1-6),
heterocicliloxi,
heterociclil-alcoxi(C1-6),
heterociclilamino,
N-alquil(C1-6)-heterociclilamino,
heterociclil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino,
heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino,
N-heterociclilsulfamoilo,
heterociclil-alcanoil(C2-6)amino,
heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6)
o
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
o (R^{1})_{m} es un grupo
alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes
R^{1} definidos aquí anteriormente, que comprenda un grupo
CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3}
que esté unido a un átomo de carbono, puede llevar opcionalmente
sobre dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado
de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo, en un sustituyente R^{1}, puede llevar
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi,
halógeno, alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6), carboxi,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo(C2-6), amino,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
halógeno-alquilo(C1-6),
hidroxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
ciano-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
arilo y
aril-alquilo
(C1-6),
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo, en un
sustituyente R^{1}, puede llevar opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o tioxo;
n es 0, 1 ó 2;
R^{2} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo,
ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
alquilo(C1-6),
alquenilo(C2-6),
alquinilo(C2-6),
alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)amino o
di-[alquil(C1-6)]amino;
R^{3} es hidrógeno, halógeno,
alquilo(C1-6) o
alcoxi(C1-6);
q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
Q es arilo, ariloxi,
aril-alcoxi(C1-6), arilamino,
N-alquil(C1-6)-arilamino,
aril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino,
aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilcarbamoilo,
N-arilsulfamoilo,
aril-alcanoil(C2-6)amino,
cicloalquilo(C3-7), heteroarilo,
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi(C1-6),
heteroarilamino,
N-alquil(C1-6)-heteroarilamino,
heteroaril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino,
heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino,
N-heteroaril-carbamoilo,
N-heteroarilsulfamoilo,
heteroaril-alcanoil(C2-6)amino,
heterociclilo, heterocicliloxi,
heterociclil-alcoxi(C1-6),
heterociclilamino,
N-alquil(C1-6)-heterociclilamino,
heterociclil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino,
heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino,
N-heterociclilcarbamoilo, N-heterociclilsulfamoilo o
heterociclil-alcanoil(C2-6)amino;
y Q está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo,
ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo,
alquilo(C1-6),
alquenilo(C2-6),
alquinilo(C2-6),
alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)tio,
alquil(C1-6)sulfinilo,
alquil(C1-6)sulfonilo,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo(C2-6),
alcanoil(C2-6)oxi,
alcanoil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcanoil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo,
alcano(C1-6)sulfonilamino,
N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino,
halógeno-alquilo(C1-6),
hidroxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
ciano-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
carboxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6),
carbamoil-alquilo(C1-6),
N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6),
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6),
halógeno-alcoxi(C2-6),
hidroxi-alcoxi(C2-6),
alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6),
ciano-alcoxi(C1-6),
carboxi-alcoxi(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6),
carbamoil-alcoxi(C1-6),
N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6),
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6),
amino-alcoxi(C2-6),
alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6),
halógeno-alquil(C2-6)amino,
hidroxi-alquil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino,
ciano-alquil(C1-6)amino,
carboxi-alquil(C1-6)amino,
alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino,
amino-alquil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
halógeno-alcanoil(C2-6)amino,
hidroxi-alcanoil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino,
ciano-alcanoil(C2-6)amino,
carboxi-alcanoil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino,
carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
amino-alcanoil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino,
arilo, aril-alquilo(C1-6),
aril-alcoxi(C1-6), ariloxi,
arilamino,
N-alquil(C1-6)-arilamino,
aril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino,
aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo,
aril-alcanoil(C2-6)amino,
heteroarilo,
heteroaril-alquilo(C1-6),
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi(C1-6),
heteroarilamino,
N-alquil(C1-6)-heteroarilamino,
heteroaril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino,
heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino,
N-heteroarilsulfamoilo,
heteroaril-alcanoil(C2-6)amino,
heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
heterociclilo,
heterociclil-alquilo(C1-6),
heterocicliloxi,
heterociclil-alcoxi(C1-6),
heterociclilamino,
N-alquil(C1-6)-heterociclilamino,
heterociclil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino,
heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino,
N-heterociclilsulfamoilo,
heterociclil-alcanoil(C2-6)amino,
heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6)
y
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
o Q está sustituido con un grupo
alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes en Q,
definidos anteriormente, que comprenda un grupo CH_{2} que esté
unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que esté unido a
un átomo de carbono, puede llevar opcionalmente sobre dicho grupo
CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino,
alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo, en un [lacuna] puede llevar opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno,
alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6), carboxi,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo(C2-6), amino,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
halógeno-alquilo(C1-6),
hidroxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
ciano-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
arilo y
aril-alquilo(C1-6),
y en la que Q, cuando es un grupo heterociclilo,
o contiene un grupo heterociclilo o cualquier grupo heterociclilo
en un sustituyente en Q, puede llevar 1 ó 2 sustituyentes oxo o
tioxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster
escindible in-vivo del mismo;
excluyendo
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib
en la que m es 0, 1, 2 ó
3;
R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo,
ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo,
alquilo(C1-6),
alquenilo(C2-6),
alquinilo(C2-6),
alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)tio,
alquil(C1-6)sulfinilo,
alquil(C1-6)sulfonilo,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo(C2-6),
alcanoiloxi(C2-6),
alcanoil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo,
alcano(C1-6)sulfonilamino,
N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino,
halógeno-alquilo(C1-6),
hidroxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
ciano-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
carboxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6),
carbamoil-alquilo(C1-6),
N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6),
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6),
halógeno-alcoxi(C2-6),
hidroxi-alcoxi(C2-6),
alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6),
ciano-alcoxi(C1-6),
carboxi-alcoxi(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6),
carbamoil-alcoxi(C1-6),
N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6),
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6),
amino-alcoxi(C2-6),
alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6),
halógeno-alquil(C2-6)amino,
hidroxi-alquil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino,
ciano-alquil(C1-6)amino,
carboxi-alquil(C1-6)amino,
alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino,
amino-alquil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
halógeno-alcanoil(C2-6)amino,
hidroxi-alcanoil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino,
ciano-alcanoil(C2-6)amino,
carboxi-alcanoil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino,
carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
amino-alcanoil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino
o
di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino,
o R^{1} es arilo,
aril-alquilo(C1-6),
aril-alcoxi(C1-6), ariloxi,
arilamino,
N-alquil(C1-6)-arilamino,
aril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino,
aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo,
aril-alcanoil(C2-6)amino,
heteroarilo,
heteroaril-alquilo(C1-6),
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi(C1-6),
heteroarilamino,
N-alquil(C1-6)-heteroarilamino,
heteroaril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino,
heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino,
N-heteroarilsulfamoilo,
heteroaril-alcanoil(C2-6)amino,
heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
heterociclilo,
heterociclil-alquilo(C1-6),
heterocicliloxi,
heterociclil-alcoxi(C1-6),
heterociclilamino,
N-alquil(C1-6)-heterociclilamino,
heterociclil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino,
heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino,
N-heterociclil-sulfamoilo,
heterociclil-alcanoil(C2-6)amino,
heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6)
o
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
o (R^{1})_{m} es un grupo
alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes
R^{1} definidos aquí anteriormente, que comprenda un grupo
CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3}
que esté unido a un átomo de carbono, puede tener opcionalmente
sobre dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado
de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo, en un sustituyente R^{1}, puede tener
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi,
halógeno, alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6), carboxi,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo(C2-6), amino,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
halógeno-alquilo(C1-6),
hidroxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
ciano-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
arilo y
aril-alquilo(C1-6);
n es 0, 1 ó 2;
R^{2} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo,
ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
alquilo(C1-6),
alquenilo(C2-6),
alquinilo(C2-6),
alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)amino o
di-[alquil(C1-6)]amino;
R^{3} es hidrógeno, halógeno,
alquilo(C1-6) o
alcoxi(C1-6);
q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
Q es arilo, ariloxi,
aril-alcoxi(C1-6), arilamino,
N-alquil(C1-6)-arilamino,
aril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino,
aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilcarbamoilo,
N-arilsulfamoilo,
aril-alcanoil(C2-6)amino,
ciclolaquilo(C3-7), heteroarilo,
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi(C1-6),
heteroarilamino,
N-alquil(C1-6)-heteroarilamino,
heteroaril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino,
heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino,
N-heteroaril-carbamoilo,
N-heteroarilsulfamoilo,
heteroaril-alcanoil(C2-6)amino,
heterociclilo, heterocicliloxi,
heterociclil-alcoxi(C1-6),
heterociclilamino,
N-alquil(C1-6)-heterociclilamino,
heterociclil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino,
heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino,
N-heterociclil-carbamoilo,
N-heterociclilsulfamoilo o
heterociclil-alcanoil(C2-6)amino,
y Q está opcionamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano,
mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo,
alquilo(C1-6),
alquenilo(C2-6),
alquinilo(C2-6),
alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)tio,
alquil(C1-6)sulfinilo,
alquil(C1-6)sulfonilo,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo(C2-6),
alcanoil(C2-6)oxi,
alcanoil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo,
alcano(C1-6)sulfonilamino,
N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino,
halógeno-alquilo(C1-6),
hidroxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
ciano-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
carboxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6),
carbamoil-alquilo(C1-6),
N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6),
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6),
halógeno-alcoxi(C2-6),
hidroxi-alcoxi(C2-6),
alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6),
ciano-alcoxi(C1-6),
carboxi-alcoxi(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6),
carbamoil-alcoxi(C1-6),
N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6),
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6),
amino-alcoxi(C2-6),
alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6),
halógeno-alquil(C2-6)amino,
hidroxi-alquil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino,
ciano-alquil(C1-6)amino,
carboxi-alquil(C1-6)amino,
alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino,
amino-alquil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
halógeno-alcanoil(C2-6)amino,
hidroxi-alcanoil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino,
ciano-alcanoil(C2-6)amino,
carboxi-alcanoil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino,
carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
amino-alcanoil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino,
arilo, aril-alquilo(C1-6),
aril-alcoxi(C1-6), ariloxi,
arilamino,
N-alquil(C1-6)-arilamino,
aril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino,
aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo,
aril-alcanoil(C2-6)amino,
heteroarilo,
heteroaril-alquilo(C1-6),
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi(C1-6),
heteroarilamino,
N-alquil(C1-6)-heteroarilamino,
heteroaril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino,
heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino,
N-heteroarilsulfamoilo,
heteroaril-alcanoil(C2-6)amino,
heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
heterociclilo,
heterociclil-alquilo(C1-6),
heterocicliloxi,
heterociclil-alcoxi(C1-6),
heterociclilamino,
N-alquil(C1-6)-heterociclilamino,
heterociclil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino,
heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino,
N-heterociclilsulfamoilo,
heterociclil-alcanoil(C2-6)amino,
heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6)
y
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
o Q está sustituido con un grupo
alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes en Q,
definidos anteriormente, que comprenda un grupo CH_{2} que esté
unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que esté unido a
un átomo de carbono, puede tener opcionalmente sobre dicho grupo
CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino,
alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo, en un sustituyente Q, puede llevar opcionalmente 1 ó
2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno,
alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6), carboxi,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo(C2-6), amino,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
halógeno-alquilo(C1-6),
hidroxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
ciano-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
arilo y
aril-alquilo(C1-6);
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster
escindible in-vivo del mismo;
excepto que se excluye
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
En esta memoria descriptiva, el término alquilo
(C1-6) incluye grupos alquilo de cadena lineal y de
cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y
terc-butilo, y los grupos
cicloalquilo(C3-6) tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Sin embargo, las
referencias a grupos alquilo individuales, tales como
"propilo", son específicas para la versión de cadena lineal
solamente; las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada
individuales, tales como "isopropilo", son específicas para la
versión de cadena ramificada solamente; y las referencias a grupos
cicloalquílicos individuales, tales como "ciclopentilo", son
específicas para ese anillo de 5 miembros solamente. Se aplica una
convención análoga a otros términos genéricos, por ejemplo
alcoxi(C1-6) incluye metoxi, etoxi,
ciclopropiloxi y ciclopentiloxi,
alquil(C1-6)amino incluye metilamino,
etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y
di-[alquil(C1-6)]amino incluye dimetilamino,
dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y
N-ciclohexil-N-etilamino.
Se entiende que, puesto que ciertos compuestos de
Fórmula I definida anteriormente pueden existir en formas
ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de
carbono asimétricos, la invención incluye en su definición
cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea
la propiedad de inhibir citoquinas, en particular TNF. La síntesis
de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante
técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la
técnica, por ejemplo mediante síntesis de materiales de partida
ópticamente activos, o mediante resolución de una mezcla racémica.
De forma similar, las propiedades inhibidoras frente a TNF se pueden
evaluar usando las técnicas estándares de laboratorio citadas en lo
sucesivo.
Los valores adecuados para los radicales
genéricos citados anteriormente incluyen los expuestos a
continuación.
R^{1} o Q, cuando es arilo, o para un
sustituyente en Q cuando es arilo, o para el grupo arilo en un
sustituyente R^{1} o un grupo Q o en un sustituyente en Q, es
fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo,
preferiblemente fenilo.
R^{1} o Q, cuando es heteroarilo, o para el
grupo heteroarilo en un sustituyente R^{1} o un grupo Q, o para
un sustituyente en Q cuando es heteroarilo, o para el grupo
heteroarilo en un sustituyente en Q, es un anillo monocíclico de 5 ó
6 miembros aromático, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros o un
anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros, cada uno con hasta cinco
heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre,
por ejemplo oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo,
pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo,
indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo,
isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo,
naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo,
S,S-dioxodibenzotiofenilo, xantenilo,
dibenzo-1,4-dioxinilo,
fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzotiinilo, fenotiazinilo,
tiantrenilo, benzofuropiridilo, piridoindolilo, acridinilo o
fenantridinilo, preferentemente furilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo,
indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo,
isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo,
carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, más
preferentemente furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo,
benzotienilo, benzofurazanilo, quinolilo, carbazolilo,
dibenzofuranilo o dibenzotiofenilo.
R^{1} o Q, cuando es heterociclilo, o para un
sustituyente en Q cuando es heterociclilo, o para el grupo
heterociclilo en un sustituyente R^{1} o un grupo Q o en un
sustituyente en Q, es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10
miembros, saturado o parcialmente saturado, no aromático, con hasta
cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por
ejemplo oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
1,1-dioxidoisotiazolidinilo, morfolinilo,
tetrahidro-l,4-tiazinilo,
1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo,
piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o
tetrahidropirimidinilo o benzoderivados de los mismos, tales como
2,3-dihidrobenzofuranilo,
2,3-dihidrobenzotienilo, indolinilo, isoindolinilo,
cromanilo e isocromanilo, preferentemente
azetidin-1-ilo,
3-pirrolin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
1,1-dioxidoisotiazolidin-2-ilo,
morfolino,
1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
homopiperidin-1-ilo, piperidino,
piperazin-1-ilo u
homopiperazin-1-ilo. Un valor
adecuado para tal grupo que tiene 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo
es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo,
2-tioxopirrolidinilo,
2-oxoimidazolidinilo,
2-tioxoimidazolidinilo,
2-oxopiperidinilo,
2,5-dioxopirrolidinilo,
2,5-dioxoimidazolidinilo o
2,6-dioxopiperidinilo.
Un valor adecuado para Q, cuando es
cicloalquilo(C3-7), es, por ejemplo, un
anillo de carbono de 3 a 7 miembros, mono- o bicíclico,
no aromático, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.1]heptilo,
preferiblemente ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo, más preferiblemente ciclohexilo.
Valores adecuados para diversos grupos R^{1},
R^{2} o R^{3}, o para diversos sustituyentes en Q o en un grupo
arilo, heteroarilo o heterociclilo en R^{1}, o en un grupo arilo,
heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q, incluyen:
- para halógeno:
- fluoro, cloro, bromo y yodo;
- para alquilo(C1-6):
- metilo, etilo, propilo, isopropilo, \underline{terc}-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
- para alquenilo(C2-6):
- vinilo y alilo;
- para alquinilo(C2-6):
- etinilo y 2-propinilo;
- para alcoxi(C1-6):
- metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropoxi, butoxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi;
- para alquil(C1-6)amino:
- metilamino, etilamino, propilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino;
- para di-[alquil(C1-6)]amino:
- dimetilamino, dietilamino y \underline{N}-etil-\underline{N}-metilamino;
- para alcoxi(C1-6)carbonilo:
- metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y \underline{terc}-butoxicarbonilo;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)carbamoilo:
- \underline{N}-metilcarbamoilo, \underline{N}-etilcarbamoilo y \underline{N}-propilcarbamoilo;
- para \underline{N,N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo:
- \underline{N,N}-dimetilcarbamoilo, \underline{N}-etil-\underline{N}-metilcarbamoilo y \underline{N,N}-dietilcarbamoilo;
- para alcanoilo(C2-6):
- acetilo y propionilo;
- para halógeno-alquilo(C1-6):
- fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo y 2-bromoetilo;
- para hidroxi-alquilo(C1-6):
- hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo;
- para alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6):
- metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo;
- para ciano-alquilo(C1-6):
- cianometilo, 2-cianoetilo, 1-cianoetilo y 3-cianopropilo;
- para amino-alquilo(C1-6):
- aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo y 3-aminopropilo;
- para alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6):
- metilaminometilo, etilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2-etilaminoetilo y 3-metilaminopropilo;
- para di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6):
- dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo y 3-dimetilaminopropilo.
Valores adecuados para R^{1} o Q, y valores
adecuados para un sustituyente en R^{1} o Q, incluyen: para
aril-alquilo(C1-6): bencilo,
2-feniletilo, 2-fenilpropilo y
3-fenilpropilo;
- para aril-alcoxi(C1-6):
- benciloxi y 2-feniletoxi;
- para ariloxi:
- fenoxi y 2-naftiloxi;
- para arilamino:
- anilino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-arilamino:
- \underline{N}-metilanilino y \underline{N}-etilanilino;
- para aril-alquil(C1-6)amino:
- bencilamino, 2-fenetilamino, 2-fenilpropilamino y 3-fenilpropilamino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino:
- \underline{N}-bencil-\underline{N}-metilamino;
- para aroilamino:
- benzamido y 2-naftoilamino;
- para arilsulfonilamino:
- bencenosulfonilamido;
- para \underline{N}-arilcarbamoilo:
- \underline{N}-fenilcarbamoilo;
- para \underline{N}-arilsulfamoilo:
- \underline{N}-fenilsulfamoilo;
- para aril-alcanoil(C2-6)amino:
- fenilacetamido y 3-fenilpropionamido;
- para heteroail-alquilo(C1-6):
- heteroarilmetilo, 2-heteroariletilo, 2-heteroarilpropilo y 3-heteroarilpropilo;
- para heteroaril-alcoxi(C1-6):
- heteroarilmetoxi y 2-heteroariletoxi;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-heteroarilamino:
- \underline{N}-metilheteroaril-amino;
- para heteroaril-alquil(C1-6)amino:
- heteroarilmetilamino, 2-heteroariletilamino y 3-heteroarilpropilamino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino:
- \underline{N}-metilheteroarilmetilamino y \underline{N}-metil-2-heteroariletil-amino;
- para heteroaril-alcanoil(C1-6)amino:
- heteroarilacetamido y 3-heteroarilpropionamido;
- para heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6):
- heteroarilmetoximetilo, 2-heteroariletoximetilo y 3-heteroarilpropoximetilo;
- para heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6):
- heteroarilmetilaminometilo, 2-heteroariletilaminometilo y 3-heteroarilpropilamino-metilo;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6):
- \underline{N}-heteroarilmetil-\underline{N}-metilaminometilo, \underline{N}-(2-heteroariletil)-\underline{N}-metilaminometilo y \underline{N}-(3-heteroarilpropil)-\underline{N}-metilaminometilo;
- para heterociclil-alquilo(C1-6):
- heterociclilmetilo, 2-heterocicliletilo, 2-heterociclilpropilo y 3-heterociclilpropilo;
- para heterociclil-alcoxi(C1-6):
- heterociclilmetoxi y 2-heterocicliletoxi;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-heterociclilamino:
- \underline{N}-metilheterociclilamino;
- para heterociclil-alquil(C1-6)amino:
- heterociclilmetilamino, 2-heterocicliletilamino y 3-heterociclilpropilamino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino:
- \underline{N}-metilheterociclilmetilamino y \underline{N}-metil-2-heterocicliletilamino;
- para heterociclil-alcanoil(C2-6)amino:
- heterociclilacetamido y 3-heterociclilpropionamido;
- para heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6):
- heterociclilmetoximetilo, 2-heterocicliletoximetilo y 3-heterociclilpropoximetilo;
- para heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6):
- heterociclilmetilaminoetilo, 2-heterocicliletilaminometilo y 3-heterocicliletilaminometilo;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6):
- \underline{N}-heterociclilmetil-\underline{N}-metilaminometilo, \underline{N}-(2-heterocicliletil)-\underline{N}-metilaminometilo y \underline{N}-(3-heterociclilpropil)-\underline{N}-metilaminometilo;
- para alquilen(C1-3)dioxi:
- metilendioxi, etilendioxi y trimetilendioxi;
- para alquil(C1-6)tio:
- metiltio, etiltio y propiltio;
- para alquil(C1-6)sulfinilo:
- metilsulfinilo, etilsulfinilo y propilsulfinilo;
- para alquil(C1-6)sulfonilo:
- metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo;
- para alcanoil(C2-6)oxi:
- acetoxi y propioniloxi;
- para alcanoil(C1-6)amino:
- formamido, acetamido y propionamido;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-alcanoil(C1-6)amino:
- \underline{N}-metilacetamido y \underline{N}-metilpropionamido;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)sulfamoilo:
- \underline{N}-metilsulfamoilo y \underline{N}-etilsulfamoilo;
- para \underline{N,N}-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo:
- \underline{N,N}-dimetilsulfamoilo;
- para alcano(C1-6)sulfonilamino:
- metanosulfonamido y etanosulfonamido;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino:
- \underline{N}-metil-metanosulfonilamino y \underline{N}-metiletanosulfonilamino;
- para carboxi-alquilo(C1-6):
- carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo y 4-carboxibutilo;
- para alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6):
- metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, \underline{terc}-butoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniletilo, 1-etoxicarboniletilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo y 3-etoxicarbonilpropilo;
- para carbamoil-alquilo(C1-6):
- carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo y 3-carbamoilpropilo;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6):
- \underline{N}-metilcarbamoilmetilo, \underline{N}-etilcarbamoilmetilo, \underline{N}-propilcarbamoilmetilo, 1-(\underline{N}-metilcarbamoil)etilo, 1-(\underline{N}-etilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N}-metilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N}-etilcarbamoil)etilo y 3-(\underline{N}-metilcarbamoil)propilo;
- para \underline{N,N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6):
- \underline{N,N}-dimetilcarbamoilmetilo, \underline{N}-etil-\underline{N}-metilcarbamoil-metilo, \underline{N,N}-dietilcarbamoilmetilo, 1-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)-etilo, 1-(\underline{N,N}-dietilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)-etilo, 2-(\underline{N,N}-dietilcarbamoil)etilo, 3-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)-propilo y 4-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)butilo;
- para halógeno-alcoxi(C2-6):
- 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 3-cloropropoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi;
- para hidroxi-alcoxi(C2-6):
- 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-1-metiletoxi, 2-hidroxi-2-propoxi y 4-hidroxibutoxi;
- para alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6):
- 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxi-1-metiletoxi y 4-etoxibutoxi;
- para ciano-alcoxi(C1-6):
- cianometoxi, 2-cianoetoxi y 3-cianopropoxi;
- para carboxi-alcoxi(C1-6):
- carboximetoxi, 1-carboxietoxi, 2-carboxietoxi y 3-carboxipropoxi;
- para alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6):
- metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, \underline{terc}-butoxicarbonilmetoxi, 2-metoxicarboniletoxi y 3-etoxicarbonilpropoxi;
- para carbamoil-alcoxi(C1-6):
- carbamoilmetoxi y 2-carbamoiletoxi;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6):
- \underline{N}-metilcarbamoilmetoxi, 2-(\underline{N}-etilcarbamoil)etoxi y 3-(\underline{N}-metilcarbamoil)propoxi;
- para \underline{N,N}-di[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6):
- \underline{N,N}-dimetilcarbamoilmetoxi, 2-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)etoxi y 3-(\underline{N,N}-dietilcarbamoil)-propoxi;
- para amino-alcoxi(C2-6):
- 2-aminoetoxi, 2-amino-1-metiletoxi, 3-aminopropoxi, 2-amino-2-metilpropoxi y 4-aminobutoxi;
- para alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6):
- 2-metilaminoetoxi, 2-metilamino-1-metiletoxi y 3-etilaminopropoxi;
- para di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6):
- 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-dimetilaminopropoxi, 2-dimetilamino-2-metiletoxi, 3-dimetilaminopropoxi y 4-dimetilaminobutoxi;
- para halógeno-alquil(C2-6)amino:
- 2-fluoroetilamino, 2-cloroetilamino, 2-bromo-etilamino, 3-fluoro-propilamino y 3-cloropropilamino;
- para hidroxi-alquil(C2-6)amino:
- 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-hidroxi-2-metilpropilamino y 4-hidroxibutilamino;
- para alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino:
- 2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 3-metoxi-propilamino y 3-etoxi-propilamino;
- para ciano-alquil(C1-6)amino:
- cianometilamino, 2-ciano-etilamino y 3-cianopropil-amino;
- para carboxi-alquil(C1-6)amino:
- carboximetilamino, 1-carboxietilamino, 2-carboxietilamino y 3-carboxipropilamino;
- para alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino:
- metoxicarbonilmetilamino, 2-(etoxicarbonil)etilamino y 3-(\underline{terc}-butoxicarbonil)-propilamino;
- para carbamoil-alquil(C1-6)amino:
- carbamoilmetilamino y 2-carbamoiletilamino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino:
- \underline{N}-metilcarbamoilmetilamino, \underline{N}-etilcarbamoilmetilamino y 2-(\underline{N}-metilcarbamoil)-etilamino;
- para \underline{N,N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino:
- \underline{N,N}-dimetilcarbamoilmetilamino, \underline{N,N}-dietilcarbamoilmetil-amino y 2-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)etilamino;
- para amino-alquil(C2-6)amino:
- 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-amino-2-metilpropilamino y 4-aminobutilamino;
- para alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino:
- 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 2-propilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-metilamino-2-metilpropilamino y 4-metilaminobutilamino;
- para di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino:
- 2-dimetilaminoetilamino, 2-(\underline{N}-etil-\underline{N}-metilamino)etilamino, 2-dietilaminoetilamino, 2-dipropilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, 2-dimetilamino-2-metilpropilamino y 4-dimetilaminobutilamino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C2-6)amino:
- \underline{N}-(2-cloroetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(2-bromoetil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(2-bromoetil)-\underline{N}-etilamino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)-amino:
- \underline{N}-(2-hidroxietil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(3-hidroxipropil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-etil-\underline{N}-(2-hidroxietil)amino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino:
- \underline{N}-metil-\underline{N}-(2-metoxietil)amino, \underline{N}-metil-\underline{N}-(3-metoxipropil)amino y \underline{N}-etil-\underline{N}-(2-metoxietil)amino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino:
- \underline{N}-(cianometil)-\underline{N}-metilamino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino:
- \underline{N}-carboximetil-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(2-carboxietil)-\underline{N}-metilamino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino:
- \underline{N}-metoxicarbonilmetil-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(2-etoxicarboniletil)-\underline{N}-etilamino y \underline{N}-(2-\underline{terc}-butoxicarboniletil)-\underline{N}-metilamino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino:
- \underline{N}-carbamoilmetil-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(2-carbamoiletil)-\underline{N}-metilamino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-\underline{N}-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino:
- \underline{N}-(\underline{N}-metilcarbamoilmetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(\underline{N}-etilcarbamoilmetil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-[2-(N-metilcarbamoil)etil]-\underline{N}-metilamino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-\underline{N,N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino:
- \underline{N}-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoilmetil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-[2-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)etil]-\underline{N}-metilamino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino:
- \underline{N}-(2-aminoetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(3-aminopropil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(4-aminobutil)-\underline{N}-metilamino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino:
- \underline{N}-(2-metilaminoetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(2-metilaminoetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(3-metilaminopropil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(3-etilaminopropil)-\underline{N}-etilamino y \underline{N}-(4-metilaminobutil)-\underline{N}-metilamino;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino:
- \underline{N}-(2-dimetilaminoetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(2-dietilaminoetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(3-dimetilaminopropil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(4-dimetilaminobutil)-\underline{N}-metilamino;
- para halógeno-alcanoil(C2-6)amino:
- 2-cloroacetamido y 3-cloropropionamido;
- para hidroxi-alcanoil(C2-6)amino:
- 2-hidroxiacetamido y 3-hidroxipropionamido;
- para alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino:
- 2-metoxiacetamido y 3-metoxipropionamido;
- para ciano-alcanoil(C2-6)amino:
- 2-cianoacetamido y 3-cianopropionamido;
- para carboxi-alcanoil(C2-6)amino:
- 2-carboxiacetamido y 3-carboxipropionamido;
- para alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino:
- 2-metoxicarbonilacetamido, 2-(\underline{terc}-butoxicarbonil)-acetamido y 3-metoxicarbonilpropionamido;
- para carbamoil-alcanoil(C2-6)amino:
- 2-carbamoilacetamido, 3-carbamoilpropionamido y 4-carbamoilbutiramido;
- para \underline{N}-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino:
- 2-(\underline{N}-metilcarbamoil)acetamido y 3-(\underline{N}-etilcarbamoil)-propionamido;
- para \underline{N,N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino:
- 2-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)acetamido, 2-(\underline{N,N}-dietilcarbamoilo)acetamido y 3-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)-propionamido;
- para amino-alcanoil(C2-6)amino:
- 2-aminoacetamido, 2-aminopropionamido y 3-aminopropionamido;
- para alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino:
- 2-metilaminoacetamido, 2-etilaminoacetamido, 2-metilaminopropionamido y 3-metilaminopropionamido;
- para di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino:
- 2-dimetilaminoacetamido, 2-dietilaminoacetamido, 2-dimetilaminopropionamido y 3-dimetilaminopropionamido.
Cuando, como se define aquí anteriormente,
cualquiera de los sustituyentes en R^{1} o Q, que comprenda un
grupo CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo
CH_{3} que esté unido a un átomo de carbono, pueda opcionalmente
tener en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un
sustituyente seleccionado de hidroxi, amino,
alcoxi(C1-6),
alquilamino(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo, los
sustituyentes adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos
heterociclilalcoxi(C1-6) sustituidos, tales
como
2-hidroxi-3-piperidinopropoxi
y
2-hidroxi-3-morfolinopropoxi,
grupos amino-alcoxi(C2-6)
sustituidos, tales como
3-amino-2-hidroxipropoxi,
grupos
alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6)
sustituidos, tales como
2-hidroxi-3-metilaminopropoxi,
grupos
di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6)
sustituidos, tales como
3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi,
3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]propoxi
y
3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroxipropoxi,
grupos
heterociclil-alquil(C1-6)amino
sustituidos, tales como
2-hidroxi-3-piperidinopropilamino
y
2-hidroxi-3-morfolinopropilamino,
grupos
amino-alquil(C2-6)amino
sustituidos, tales como
3-amino-2-hidroxipropilamino,
grupos
alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino
sustituidos, tales como
2-hidroxi-3-metilaminopropilamino,
grupos
di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino
sustituidos, tales como
3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino,
3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]propilamino
y
3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroxipropilamino,
y grupos
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6)
sustituidos, tales como
2-dimetilaminoetilaminometilo,
3-dimetilaminopropilaminometilo,
3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo,
2-morfolinoetilaminometilo,
2-piperazin-1-iletilaminometilo
y 3-morfolinopropilaminometilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la Fórmula Ia o Ib es, por ejemplo, una sal de
adición de ácidos de un compuesto de la Fórmula Ia o Ib que sea
suficientemente básico, por ejemplo una sal de adición de ácidos con
un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por
ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula Ia o Ib que sea
suficientemente ácido, por ejemplo una sal de metal alcalino o
alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de
magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal
como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina
o tris-(2-hidroxietil)amina.
En la técnica se conocen diversas formas de
profármacos. Para ejemplos de tales derivados de profármacos
véase:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard,
(Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p.
309-396, editado por Widder, et al.
(Academic Press, 1985),
b) A Textbook of Drug Design and Development,
editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard,
Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H.
Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery
Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of
Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull.,
32, 692 (1984).
Los ejemplos de tales profármacos se pueden usar
para formar ésteres escindibles in vivo de un compuesto de
la Fórmula Ia o Ib. Un éster escindible in vivo de un
compuesto de la Fórmula Ia o Ib que contiene un grupo carboxi es un
éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo del
ser humano o del animal para producir el ácido progenitor. Éstos son
los ésteres alcoxi(C1-6)metílicos, por
ejemplo metoximetilo; ésteres
alcanoil(C1-6)oximetílicos, por
ejemplopivaloiloximetilo; ésteres ftalidílicos; ésteres
cicloalcoxi(C3-8)carboniloxi-alquílicos(C1-6),
por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres
1,3-dioxolan-2-ilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolan-2-ilmetilo;
y ésteres
alcoxi(C1-6)carboniloxietílicos, por
ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; y se pueden
formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta
invención.
Los nuevos compuestos particulares de la
invención incluyen, por ejemplo, derivados de amida de la Fórmula
Ia o Ib, según sea apropiado, o sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, en los que:
(a) R^{3} es hidrógeno o
alquilo(C1-6) tal como metilo, etilo, propilo
e isopropilo, preferiblemente R^{3} es hidrógeno, metilo o etilo,
más preferiblemente hidrógeno o metilo; y X, R^{1}, R^{2}, Q, m,
n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados
definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los
nuevos compuestos particulares de la invención;
(b) Q es fenilo o un anillo monocíclico de 5 ó 6
miembros heteroaromático, o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros,
con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno,
nitrógeno o azufre, que tiene un sustituyente básico seleccionado de
los sustituyentes para Q definidos aquí anteriormente; y X,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen
cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en
esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de
la invención;
(c) Q es fenilo, indenilo, indanilo o fluorenilo
que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de los
sustituyentes para Q definidos aquí anteriormente; y X, R^{1},
R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen los
significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se
refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(d) Q es fenilo o un anillo monocíclico de 5 ó 6
miembros heteroaromático, o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros,
con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno,
nitrógeno y azufre, que tiene un sustituyente básico seleccionado de
amino, alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
amino-alcoxi(C2-6),
alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6),
amino-alquil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
amino-alcanoil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino,
heteroarilo,
heteroaril-alquilo(C1-6),
heteroaril-alcoxi(C1-6),
heterociclilo,
heterociclil-alquilo(C1-6) y
heterociclil-alcoxi(C1-6), y
en el que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo, en un
sustituyente básico en Q, puede tener opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de halógeno,
alquilo(C1-6),
alcanoilo(C2-6), amino,
alquil(C1-6)amino y
di-[alquil(C1-6)]amino; y X, R^{1},
R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera
de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección
que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la
invención;
(e) Q es fenilo, o un anillo monocíclico de 5 ó 6
miembros heteroaromático, o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros,
con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno,
nitrógeno y azufre, que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro,
amino, carboxi, alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
alcanoilo(C2-6),
halógeno-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
halógeno-alcoxi(C2-6),
hidroxi-alcoxi(C2-6),
alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6),
ciano-alcoxi(C1-6),
carboxi-alcoxi(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6),
amino-alcoxi(C2-6),
alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6),
piridilo, imidazolilo,
piridil-alquilo(C1-6),
imidazolil-alquilo(C1-6),
piridil-alcoxi(C1-6),
imidazolil-alcoxi(C1-6),
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
4-alquil(C1-6)piperazinilo,
4-alcanoil(C2-6)piperazinilo,
pirrolidinil-alquilo(C1-6),
piperidinil-alquilo(C1-6),
morfolinil-alquilo(C1-6),
piperazinil-alquilo(C1-6),
4-alquil(C1-6)piperazinil-alquilo(C1-6),
4-alcanoil(C2-6)piperazinil-alquilo(C1-6),
pirrolidiniloxi, piperidiniloxi,
1-alquil(C1-6)piperidiniloxi,
pirrolidinil-alcoxi(C2-6),
piperidinil-alcoxi(C2-6),
morfolinil-alcoxi(C2-6),
piperazinil-alcoxi(C2-6),
4-alquil(C1-6)piperazinil-alcoxi(C2-6)
y
4-alcanoil(C2-6)piperazinil-alcoxi(C2-6),
o Q tiene un sustituyente
alquilen(C1-3)dioxi; y X, R^{1},
R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera
de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección
que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la
invención;
(f) Q es fenilo, indenilo, indanilo, fluorenilo,
o un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros, heteroaromatico, con
hasta tres heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno,
nitrógeno y azufre, que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro,
amino, carboxi, alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
alcanoilo(C2-6),
alcanoil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcanoil(C1-6)amino,
alcano(C1-6)sulfonilamino,
N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino,
fenilo,furilo, tienilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo,
1,1-dioxidoisotiazolidinilo, piperidinilo,
homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
pirrolidinil-alquilo(C1-6),
piperidinil-alquilo(C1-6),
morfolinil-alquilo(C1-6) y
piperazinil-alquilo(C1-6), y
en el que cualquier grupo fenilo, furilo, tienilo o heterociclilo,
en un sustituyente en Q, puede tener opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de halógeno,
alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6) y
alcanoilo(C2-6); y X, R^{1}, R^{2},
R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los
significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se
refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(g) Q es fenilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo,
indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo,
isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo, que
tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de los
definidos en los párrafos (b), (d) o (e) aquí anteriormente; y X,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen
cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en
esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de
la invención;
(h) Q es fenilo, 2- o
3-furilo, 2- o 3-tienilo,
2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4-
o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o
5-imidazolilo, 3- o
4-pirazolilo, 2-, 4- o
5-tiazolilo, 3-, 4- o
5-isotiazolilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 3- o
4-piridazinilo, 2-, 4- o
5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-,
3-, 5- o 6-benzofuranilo, 2-, 3-,
5- o 6-indolilo, 2-, 3-, 5- o
6-benzotienilo, 2-, 5- o
6-benzoxazolilo, 2-, 5- o
6-bencimidazolilo, 2-, 5- o
6-benzotiazolilo, 3-, 5- o
6-indazolilo, 5-benzofurazanilo,
2-, 3-, 6- o 7-quinolilo, 3-,
6- o 7-isoquinolilo, 2-, 6- o
7-quinazolinilo, 2-, 6- o
7-quinoxalinilo, o
1,8-naftiridin-2-ilo
o
1,8-naftiridin-3-ilo
que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados de los
definidos en los párrafos (b), (d) o (e) aquí anteriormente; y X,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen
cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en
esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de
la invención;
(i) Q es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros,
heteroaromatico, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, o un anillo
tricíclico de 13 ó 14 miembros, cada uno con hasta cinco
heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre,
que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de
hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi,
alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6),
alquilen(C1-3)dioxi,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino y
alcoxi(C1-6)carbonilo; y X, R^{1},
R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera
de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección
que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la
invención;
invención;
(j) Q es un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros
heteroaromático, cada uno con hasta cinco heteroátomos anulares
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que tiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi,
halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi,
alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6),
alquilen(C1-3)dioxi,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino y
alcoxi(C1-6)carbonilo; y X, R^{1},
R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera
de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección
que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la
invención;
(k) Q es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo,
benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo,
dibenzotiofenilo o xantenilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de los definidos en el párrafo (i) aquí
anteriormente; y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea
apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí
anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos
compuestos particulares de la
invención;
invención;
(l) Q es 1-, 2- o
3-carbazolilo, 1-, 2-, 3- o
4-dibenzofuranilo, o 1-, 2-, 3- o
4-dibenzotiofenilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de los definidos en el párrafo (i) aquí
anteriormente; y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea
apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí
anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos
compuestos particulares de la invención;
(m) n es 0; y X, R^{1}, R^{3}, Q, m y q,
según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados
definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los
nuevos compuestos particulares de la invención;
(n) n es 1 y R^{2} es halógeno o
alquilo(C1-6); y X, R^{1}, R^{3}, Q, m y
q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados
definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los
nuevos compuestos particulares de la invención;
(o) q es 0, y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m y
n, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados
definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los
nuevos compuestos particulares de la invención;
(p) m es 1 y R^{1} es amino,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
amino-alcoxi(C2-6),
alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6),
amino-alquil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
heteroarilo,
heteroaril-alquilo(C1-6),
heteroaril-alcoxi(C1-6),
heterociclilo,
heterociclil-alquilo(C1-6),
heterocicliloxi o
heterociclil-alcoxi(C1-6), y
en el que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo, en un
sustituyente R^{1}, puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halógeno,
alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6),
alcanoilo(C2-6), amino,
alquil(C1-6)amino y
di-[alquil(C1-6)]amino; y X,R^{2}, R^{3},
Q, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los
significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se
refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(q) m es 1 y R^{1} es amino,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
amino-alcoxi(C2-6),
alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6),
amino-alquil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
piridilo, imidazolilo,
piridil-alquilo(C1-6),
imidazolil-alquilo(C1-6),
piridil-alcoxi(C1-6),
imidazolil-alcoxi(C1-6),
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
4-alquil(C1-6)piperazinilo,
homopiperazinilo,
4-alquil(C1-6)homopiperazinilo,
4-alcanoil(C2-6)piperazinilo,
pirrolidinil-alquilo(C1-6),
piperidinil-alquilo(C1-6),
morfolinil-alquilo(C1-6),
piperazinil-alquilo(C1-6),
4-alquil(C1-6)piperazinil-alquilo(C1-6),
4-alcanoil(C2-6)piperazinil-alquilo(C1-6),
pirrolidiniloxi, piperidiniloxi,
1-alquil(C1-6)piperidiniloxi,
pirrolidinil-alcoxi(C2-6),
piperidinil-alcoxi(C2-6),
morfolinil-alcoxi(C2-6),
piperazinil-alcoxi(C2-6),
4-alquil(C1-6)piperazinil-alcoxi(C2-6)
o
4-alcanoil(C2-6)piperazinil-alcoxi(C2-6);
y X, R^{2}, R^{3}, Q, n y q, según sea apropiado, tienen
cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en
esta sección que se refiere a nuevos compuestos particulares de la
invención;
(r) m es 1 y R^{1} es hidroxi, halógeno,
trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, carboxi,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
alquilo(C1-6) o
alcoxi(C1-6); y X, R^{2}, R^{3}, Q, n y
q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados
definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a
nuevos compuestos particulares de la invención;
(s) m es 2 y el primer sustituyente R^{1} se
selecciona de los sustituyentes especificados en el párrafo (q) aquí
anteriormente, y el segundo sustituyente R^{1} se selecciona de
los sustituyentes especificados en el párrafo (r) aquí
anteriormente; y X, R^{2}, R^{3}, Q, n y q, según sea apropiado,
tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o
en esta sección que se refiere a nuevos compuestos particulares de
la invención; y
(t) X es -NHCO-; y R^{1}, R^{2},
R^{3}, Q, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los
significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se
refiere a nuevos compuestos particulares de la invención.
Un compuesto preferido de la invención es un
derivado de amida de la Fórmula Ib, en la que R^{3} es hidrógeno,
metilo o etilo;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo,
trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino,
metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirolidiniloxi, 1-metilpirolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)-etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)-propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi, 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil)etoxi o 3-(4-acetilpiperazinil)propoxi;
etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirolidiniloxi, 1-metilpirolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)-etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)-propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi, 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil)etoxi o 3-(4-acetilpiperazinil)propoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es fluoro, cloro, bromo, metilo o
etilo;
q es 0; y
Q es fenilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo,
indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo,
isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo, que
opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi,
fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi,
etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino,
dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo,
dimetilaminometilo, dietilaminometilo,
2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi,
2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi,
3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi,
2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi,
2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi,
3-metilaminopropoxi,
3-etilaminopropoxi,
2-dimetilaminoetoxi,
2-dietilaminoetoxi,
3-dimetilaminopropoxi,
3-dietilaminopropoxi, piridilo, piridilmetilo,
piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, 4-metilpiperazinilo,
homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo,
4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo,
piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo,
4-metilpiperazinilmetilo,
4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi,
1-metil-pirrolidiniloxi,
piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi,
2-(pirrolidinil)etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi,
2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi,
2-(morfolinil)-etoxi, 3-(morfolinil)propoxi,
2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi,
2-(4-metilpiperazinil)etoxi,
3-(4-metilpiperazinil)propoxi,
2-(4-acetilpiperazinil)etoxi y
3-(4-acetilpiperazinil)propoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto preferido adicional de la invención
es un derivado de amida de la Fórmula Ia, en la que X es
-NHCO- o -CONH-;
R^{3} es hidrógeno, metilo o etilo;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo,
trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino,
metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etil-aminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilamino-propoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetil-amino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-etil-piperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinil-metilo, homopiperazinilmetilo, 4-metilhomopiperazinil-metilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metil-piperidiniloxi, homopiperidiniloxi, 1-metil-homopiperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)-propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi, 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil)etoxi, 3-(4-acetilpiperazinil)-propoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidiniletil)-aminometilo, 3-pirrolidinilpropilaminometilo, 2-morfoliniletilaminometilo, 3-morfolinilpropilaminometilo, 2-piperaziniletilaminometilo, 3-(4-metilpiperazinil-propil)aminometilo, piridilmetoxi, imidazolilmetoxi, tiazolilmetoxi y 2-metiltiazolilmetoxi;
etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etil-aminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilamino-propoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetil-amino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-etil-piperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinil-metilo, homopiperazinilmetilo, 4-metilhomopiperazinil-metilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metil-piperidiniloxi, homopiperidiniloxi, 1-metil-homopiperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)-propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi, 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil)etoxi, 3-(4-acetilpiperazinil)-propoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidiniletil)-aminometilo, 3-pirrolidinilpropilaminometilo, 2-morfoliniletilaminometilo, 3-morfolinilpropilaminometilo, 2-piperaziniletilaminometilo, 3-(4-metilpiperazinil-propil)aminometilo, piridilmetoxi, imidazolilmetoxi, tiazolilmetoxi y 2-metiltiazolilmetoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es fluoro, cloro, bromo, metilo o
etilo;
q es 0; y
Q es fenilo, indenilo, indanilo,
tetrahidronaftilo, fluorenilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo,
indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo,
isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo,
carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, que
tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi,
fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopentiloxi, metilendioxi,
metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido,
propionamido, N-metilacetamido, metanosulfonamido,
N-metilmetanosulfonamido, aminometilo, metilaminometilo,
etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo,
2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi,
2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi,
3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi,
2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi,
2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi,
3-metilaminopropoxi,
3-etilaminopropoxi,
2-dimetilaminoetoxi,
2-dietilaminoetoxi,
3-dimetilaminopropoxi,
3-dietilaminopropoxi, fenilo, furilo, tienilo,
piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, azetidinilo,
3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo,
4-metilhomopiperazinilo,
4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo,
piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo,
4-metilpiperazinilmetilo,
4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi,
1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi,
1-metilpiperidiniloxi,
2-(pirrolidinil)etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi,
2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi,
2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)propoxi,
2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi,
2-(4-metilpiperazinil)etoxi,
3-(4-metilpiperazinil)propoxi,
2-(4-acetilpiperazinil)etoxi y
3-(4-acetilpiperazinil)propoxi, y en el que
cualquier grupo fenilo, furilo, tienilo, piridilo o heterociclilo,
en un sustituyente en Q, puede tener opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto adicional preferido de la presente
invención es un derivado de amida de la Fórmula Ib, en la que
R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo,
trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino,
metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi o 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi;
etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi o 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} s fluoro, cloro o metilo;
q es 0; y
Q es fenilo, 2-furilo,
2-tienilo, 4-oxazolilo,
5-isoxazolilo, 4-tiazolilo,
5-isotiazolilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-benzofuranilo, 2-indolilo,
2-benzotienilo, 2-benzoxazolilo,
2-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo,
4-benzofurazanilo, 2-quinolilo,
6-quinolilo, 7-quinolilo,
3-isoquinolilo, 6-quinazolinilo,
7-quinazolinilo, 6-quinoxalinilo o
7-quinoxalinilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro,
trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi,
metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino,
aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo,
dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi,
3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi,
2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi,
3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi,
3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi,
2-etilaminoetoxi,
3-metilaminopropoxi,
3-etilaminopropoxi,
2-dimetilaminoetoxi,
2-dietilaminoetoxi,
3-dimetilaminopropoxi,
3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi,
3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi,
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
morfolino, piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilo,
4-acetilpiperazin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilmetilo,
piperidinometilo, morfolinometilo,
piperazin-1-ilmetilo,
4-metilpiperazin-1-ilmetilo,
4-acetilpiperazin-1-ilmetilo,
pirrolidin-3-iloxi,
1-metilpirrolidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi
y
3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de amida de la Fórmula Ib, en la que R^{3} es
hidrógeno o metilo;
m es 0, 1 ó 2,
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo,
trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino,
metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi o 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi;
etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi o 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es fluoro, cloro o metilo;
q es 0; y
Q es fenilo, 2-piridilo,
3-piridilo o 4-piridilo, que tiene
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro,
cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi,
metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino,
aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo,
dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi,
3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi,
2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi,
3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi,
3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi,
2-etilaminoetoxi,
3-metilaminopropoxi,
3-etilaminopropoxi,
2-dimetilaminoetoxi,
2-dietilaminoetoxi,
3-dimetilaminopropoxi,
3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo,
4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi,
3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi,
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
morfolino, piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilo,
4-acetilpiperazin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilmetilo,
piperidinometilo, morfolinometilo,
piperazin-1-ilmetilo,
4-metilpiperazin-1-ilmetilo,
4-acetilpiperazin-1-ilmetilo,
pirrolidin-3-iloxi,
1-metilpirrolidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi
y
3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de amida de la Fórmula Ib, en la que R^{3} es
hidrógeno o metilo;
m es 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, metilo,
metoxi, dimetilaminometilo, dietilaminometilo,
2-dimetilaminoetoxi,
2-dietilaminoetoxi,
3-dimetilaminopropoxi,
3-dietilaminopropoxi,
3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi,
3-dietilamino-2-hidroxipropoxi,
2-aminoetilamino,
3-aminopropilamino,
4-aminobutilamino,
3-metilaminopropilamino,
2-dimetilaminoetilamino,
2-dietilaminoetilamino,
3-dimetilaminopropilamino,
4-dimetilaminobutilamino,
3-amino-2-hidroxipropilamino,
3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino,
N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino,
N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperidino, piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-etilpiperazin-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilo,
piperazin-1-ilmetilo,
4-metilpiperazin-1-ilmetilo,
homopiperazin-1-ilmetilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo,
morfolinometilo,
3-aminopirrolidin-1-ilmetilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo,
4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetilo,
pirrolidin-3-iloxi,
1-metilpirrolidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
1-metilpiperidin-4-iloxi,
1-bencilpiperidin-4-iloxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-piperazin-1-iletoxi,
3-piperazin-1-ilpropoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi,
2-hidroxi-3-piperidinopropoxi,
2-hidroxi-3-morfolinopropoxi,
piperidin-4-ilamino,
1-metilpiperidin-4-ilamino,
1-bencilpiperidin-4-ilamino,
2-pirrolidin-1-iletilamino,
3-pirrolidin-1-ilpropilamino,
2-morfolinoetilamino,
3-morfolinopropilamino,
2-piperidinoetilamino,
3-piperidinopropilamino,
2-piperazin-1-iletilamino,
3-piperazin-1-ilpropilamino,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamino,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino,
2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilamino,
3-(1-metilpirrolidin-2-il)propilamino,
2-dimetilaminoetilaminometilo,
3-dimetilaminopropilaminometilo,
3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo,
2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo,
2-morfolinoetilaminometilo,
3-morfolinopropilaminometilo,
2-piperazin-1-iletilaminometilo,
3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo
o 2-piridilmetoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es cloro o metilo;
q es 0; y
Q es 2-piridilo,
3-piridilo o 4-piridilo, que tiene
un sustituyente seleccionado de
pirrolidin-1-ilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilo,
2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo,
morfolino, piperidino,
4-hidroxipiperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo y
4-metilpiperazin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto especialmente preferido de la
invención es un derivado de amida de la Fórmula Ib, en la que
R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 1 y R^{1} se selecciona de
dietilaminometilo,
N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperidino, piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-etilpiperazin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilo,
piperazin-1-ilmetilo,
4-metilpiperazin-1-ilmetilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo,
morfolinometilo,
3-aminopirrolidin-1-ilmetilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo,
pirrolidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
2-piperidinoetoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-dimetilaminopropilaminometilo,
3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo,
2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo,
2-morfolinoetilaminometilo,
3-morfolinopropilaminometilo,
2-piperazin-1-iletilamino-metilo,
3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo
y 2-piridilmetoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es metilo;
q es 0; y
Q es 3-piridilo o
4-piridilo, que tiene un sustituyente seleccionado
de pirrolidin-1-ilo,morfolino,
piperidino, piperazin-1-ilo y
4-metilpiperazin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto especialmente preferido adicional de
la invención es un derivado de amida de la Fórmula Ib, en la que
R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 1 y R^{1} se selecciona de
dietilaminometilo,
N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino,
3-pirrolin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperidino, homopiperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-etilpiperazin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilo,
piperazin-1-ilmetilo,
4-metilpiperazin-1-ilmetilo,
homopiperazin-1-ilmetilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo,
morfolinometilo,
3-aminopirrolidin-1-ilmetilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo,
pirrolidin-3-iloxi,
N-metilpirrolidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
N-metilpiperidin-4-iloxi,
homopiperidin-4-iloxi,
N-metilhomopiperidin-4-iloxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
2-piperidinoetoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-dimetilaminopropilaminometilo,
3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo,
2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo,
2-morfolinoetilaminometilo,
3-morfolinopropilaminometilo,
2-piperazin-1-iletilaminometilo,
3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo,
2-piridilmetoxi, 4-tiazolilmetoxi y
2-metiltiazol-4-ilmetoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es metilo;
q es 0; y
Q es fenilo, que tiene 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi,
ciclopentiloxi, acetamido, N-metilmetanosulfonamido,
2-furilo,
azetidin-1-ilo,
3-pirrolin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperidino, homopiperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo
y
4-metilhomopiperazin-1-ilo,
o Q es 1-fluorenilo o
4-dibenzofuranilo, o Q es 3-piridilo
o 4-piridilo, que tiene un sustituyente
seleccionado de azetidin-1-ilo,
3-pirrolin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperidino, homopiperidino,
piperazin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo
y
4-metilhomopiperazin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto adicional especialmente preferido de
la invención es un derivado de amida de la Fórmula Ib en la que
R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 1 y R^{1} es
4-metilpiperazin-1-ilo
o
N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino;
n es 0 ó 1;
R^{2} es 6-metilo;
q es 0; y
Q es
2-morfolinopirid-4-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto adicional especialmente preferido de
la invención es un derivado de amida de la Fórmula Ib, en la que
R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 1 y R^{1} es
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilo
o
N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino;
n es 0 ó 1;
R^{2} es 6-metilo;
q es 0; y
Q es
2-pirrolidin-1-ilpirid-4-ilo,
2-(3-pirrolin-1-il)pirid-4-ilo,
2-piperidinopirid-4-ilo,
2-morfolinopirid-4-ilo,
1-fluorenilo,
dibenzofuran-4-ilo,
3-acetamidofenilo o
3-(2-furil)fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto adicional especialmente preferido de
la invención es un derivado de amida de la Fórmula Ib, en la que
R^{3} es hidrógeno;
m es 1 y R^{1} es
piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilo
o
N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino;
n es 0 ó 1;
R^{2} es 6-metilo o
6-fluoro;
q es 0; y
Q es
2-azetidin-1-ilpirid-4-ilo,
2-pirrolidin-1-ilpirid-4-ilo,
2-(3-pirrolin-1-il)pirid-4-ilo,
2-piperidinopirid-4-ilo,
2-morfolinopirid-4-ilo,
1-fluorenilo,
dibenzofuran-4-ilo,
5-(4-clorofenil)furan-2-ilo,
4-(4-clorofenil)tien-2-ilo,
2-metoxifenilo, 3-etoxifenilo,
3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenilo,
3,4-metilendioxifenilo,
3-acetamidofenilo,
3-(4-fluorofenil)fenilo,
3-(2-furil)fenilo,
3-fluoro-5-pirrolidin-1-ilfenilo,
3-fluoro-5-piperidinofenilo,
3-fluoro-5-morfolinofenilo
o
3-morfolino-5-trifluorometilfenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un compuesto particular preferido de la invención
es, por ejemplo:
6-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
6-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-metil-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
6-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-3-[5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
6-(4-metilpiperazin-1-il)-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
u
8-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Otro compuesto particular preferido de la
invención es, por ejemplo:
3-[2-metil-5-(2-pirrolidin-1-ilpirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[2-metil-5-(2-piperidinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-(2-metil-5-[2-(3-pirrolin-1-il)pirid-4-ilcarbonilamino]fenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-dibenzofuran-4-ilcarbonilamino-2-metilfenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-{5-[3-(2-furil)benzamido]-2-metilfenil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
o
3-[5-(3-acetamidobenzamido]-2-metilfenil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un derivado de amida de la Fórmula Ia o Ib, o una
sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo
del mismo, se puede preparar mediante cualquier procedimiento
conocido aplicable a la preparación de compuestos químicamente
relacionados. Tales procedimientos, cuando se usan para preparar un
nuevo derivado de amida de la Fórmula Ia o Ib, se proporcionan como
una característica adicional de la invención, y se ilustran mediante
las siguientes variantes representativas del procedimiento, en las
que, excepto que se establezca de otro modo, X, R^{1}, R^{2},
R^{3}, m, n, q y Q tienen cualquiera de los significados
definidos aquí anteriormente. Los materiales de partida necesarios
se pueden obtener mediante procedimientos estándares de química
orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe
en conjunción con las siguientes variantes representativas del
procedimiento, y con los Ejemplos que se acompañan. Como
alternativa, los materiales de partida necesarios se obtienen
mediante procedimientos análogos a los ilustrados que son conocidos
por el experto normal de la química orgánica.
(a) Un compuesto de la Fórmula Ia, o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo
del mismo, se puede preparar haciendo reaccionar una
N-fenil-2-aminobenzamida de
la Fórmula II
con un ácido carboxílico de la
Fórmula III, o un derivado reactivo del
mismo,
en la que los grupos variables son
como se definen aquí anteriormente, y en la que cualquier grupo
funcional se protege si es necesario,
y:
(i) eliminando cualquiera de los grupos
protectores; y
(ii) formando opcionalmente una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in
vivo.
Un derivado reactivo adecuado de un ácido
carboxílico de la Fórmula III es, por ejemplo, un haluro de acilo,
por ejemplo un cloruro de acilo, formado mediante la reacción del
ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de
tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado
mediante la reacción del ácido y un cloroformiato tal como
cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster
formado mediante la reacción del ácido con un fenol tal como
pentafluorofenol, con un éster tal como trifluoroacetato de
pentafluorofenilo o con un alcohol tal como
N-hidroxibenzotriazol; y azida de acilo, por ejemplo una
azida formada mediante la reacción del ácido y una azida tal como
azida de difenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo un
cianuro formado mediante la reacción de un ácido y un cianuro tal
como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del
ácido y una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida. Un
derivado reactivo preferido de un ácido carboxílico de la Fórmula
III es, por ejemplo, un éster del ortoácido correspondiente del
ácido carboxílico de la Fórmula III, por ejemplo un éster
trialquílico tal como éster trimetílico o trietílico. Para un ácido
carboxílico de la Fórmula III, en la que R^{3} es hidrógeno, un
éster de ortoácido adecuado es ortoformiato de trietilo, y para un
ácido carboxílico de la Fórmula III, en la que R^{3} es metilo, un
éster de ortoácido adecuado es ortoacetato de trietilo.
La reacción se puede llevar a cabo
convenientemente en presencia de una base adecuada tal como, por
ejemplo, un carbonato, alcóxido, hidróxido o hidruro de metal
alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato
de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio,
o una base organometálica tal como un alquil-litio,
por ejemplo n-butil-litio, o un
dialquilamino-litio, por ejemplo diisopropilamiduro
de litio, o, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por
ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La reacción también se puede llevar a cabo
convenientemente en presencia de un ácido adecuado tal como, por
ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, acético, trifluoroacético, cítrico o
maleico.
La reacción también se lleva a cabo
preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por
ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, cloruro de metileno,
1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona,
dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura en el intervalo de,
por ejemplo, 0 hasta 150ºC, convenientemente a 75ºC o próximo a
ella.
Los grupos protectores se pueden escoger, en
general, de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o
conocidos por el químico experto como apropiados para la protección
del grupo en cuestión, y se pueden introducir mediante métodos
convencionales. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante
cualquier método convencional según se describe en la bibliografía o
es conocido por el químico experto como apropiado para la
eliminación del grupo protector en cuestión, escogiéndose tales
métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con el
mínimo estorbo de grupos en cualquier parte en la molécula.
Los ejemplos específicos de grupos protectores se
dan a continuación en aras de conveniencia, en los que
"inferior", como por ejemplo en alquilo inferior, significa que
un grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1-4
átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son
exhaustivos. Cuando se dan más abajo ejemplos específicos de métodos
para la eliminación de grupos protectores, igualmente éstos no son
exhaustivos. El uso de grupos protectores y de métodos de
desprotección no mencionados específicamente está por supuesto
dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector carboxi puede ser el resto de
un alcohol alifático o arilalifático formador de éster, o de un
silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol
preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Los
ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo
(C1-12) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo,
isopropilo, terc-butilo); grupos alcoxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo,
metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); grupos aciloxi
alifático inferior-alquilo inferior (por ejemplo,
acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo,
pivaloiloximetilo); grupos alcoxi inferior
carboniloxi-alquilo inferior (por ejemplo,
1-metoxicarboniloxietilo,
1-etoxicarboniloxietilo); grupos
aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo,
p-metoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos
tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo,
trimetilsililo y terc-butildimetilsililo);
grupos tri(alquilo
inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo,
trimetilsililetilo); y grupos alquenilo (C2-6) (por
ejemplo, alilo y viniletilo). Métodos particularmente apropiados
para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por
ejemplo, la hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o
catalizada enzimáticamente.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi
incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo,
terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por
ejemplo, alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo, acetilo);
grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo,
terc-butoxicarbonilo); grupos
alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo);
grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo,
benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo,
o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo);
grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo,
trimetilsililo, terc-butildimetilsililo) y
aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo).
Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen
formilo, grupos aralquilo (por ejemplo, bencilo y bencilo
sustituido, p-metoxibencilo, nitrobencilo y
2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos
di-p-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior
(por ejemplo, terc-butoxicarbonilo);
alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo);
grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo,
benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo,
o-nitrobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo); trialquilsililo (por ejemplo,
trimetilsililo y terc-butildimetilsililo);
alquilideno (por ejemplo, metilideno); bencilideno y grupos
bencilideno sustituido.
Métodos apropiados para eliminar los grupos
protectores de hidroxi y de amino incluyen, por ejemplo, la
hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales, o catalizada
enzimáticamente, para grupos tales como
p-nitrobenciloxicarbonilo; la hidrogenación para grupos tales
como bencilo; y fotolíticamente para grupos tales como
o-nitrobenciloxicarbonilo.
Se sugiere al lector que consulte Advanced
Organic Chemistry, 4ª Edición, de Jerry March, publicado por John
Wiley & Sons 1992, para una guía general sobre las condiciones
de reacción y los reactivos. Se aconseja al lector repasar
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, de Green et
al., publicado por John Wiley & Sons, para una guía general
sobre grupos protectores.
La
N-fenil-2-aminobenzamida
de la Fórmula II se puede preparar por reducción del nitrocompuesto
correspondiente de la Fórmula IV
Las condiciones típicas de reacción incluyen el
uso de formiato de amonio o hidrógeno gaseoso en presencia de un
catalizador, por ejemplo un catalizador metálico tal como paladio
sobre carbón. Como alternativa, se puede llevar a cabo una reducción
disolviendo un metal, por ejemplo usando hierro en presencia de un
ácido, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o acético. La reacción se lleva
a cabo convenientemente en presencia de un disolvente orgánico
(preferiblemente un disolvente prótico polar), y preferiblemente con
calentamiento, por ejemplo hasta alrededor de 60ºC. Cualquiera de
los grupos funcionales se protege y se desprotege, según sea
necesario.
El nitrobenceno de la Fórmula IV, en la que X es
-NHCO-, se puede preparar mediante la reacción de la
anilina de la Fórmula V
con un ácido carboxílico de la
Fórmula VI, o un derivado reactivo del mismo como se define aquí
anteriormente,
VIHO_{2}C ---
(CH_{2})_{q} ---
Q
usando condiciones estándares de
formación de enlaces de amida, en las que los grupos variables son
como se definen aquí anteriormente, y en las que cualquier grupo
funcional se protege si es
necesario.
Las condiciones típicas incluyen activar el grupo
carboxi del compuesto de Fórmula VI, por ejemplo mediante
tratamiento con un reactivo halo (por ejemplo, cloruro de oxalilo),
para formar un haluro de acilo en un disolvente orgánico a
temperatura ambiente, y después hacer reaccionar el compuesto
activado con la anilina de Fórmula V. Cualquiera de los grupos
funcionales se protege y se desprotege según sea necesario.
Convenientemente se usa un reactivo de acoplamiento de carbodiimida,
en presencia de un disolvente orgánico (preferiblemente un
disolvente orgánico aprótico polar anhidro) a una temperatura no
extrema, por ejemplo en la región -10 hasta 40ºC,
típicamente a temperatura ambiente de alrededor de 20ºC.
Una anilina de la Fórmula V se puede preparar
mediante la reacción de un ácido benzoico de Fórmula VII, o un
derivado activado del mismo como se define aquí anteriormente,
con una anilina de Fórmula
VIII
en condiciones adecuadas de
formación de enlace de amida como se definen aquí
anteriormente.
El nitrobenceno de Fórmula IV, en la que X es
-NHCO-, también se puede preparar mediante la reacción de
un ácido benzoico de Fórmula VII, o un derivado activado del mismo
como se define aquí anteriormente, con una anilina de Fórmula IX
en condiciones adecuadas de
formación de enlace de amida como se definen aquí
anteriormente.
Las reacciones correspondientes según se ilustran
en los Ejemplos se usan para preparar el nitrobenceno de la Fórmula
IV, en la que X es -CONH-.
(b) Un compuesto de la Fórmula Ia en la que X es
-NHCO-, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster
escindible in vivo del mismo, se puede preparar haciendo
reaccionar una anilina de la Fórmula X
con un ácido carboxílico de la
Fórmula VI, o un derivado reactivo del mismo como se define aquí
anteriormente,
VIHO_{2}C ---
(CH_{2})_{q} ---
Q
en condiciones estándares de
formación de enlace de amida como se definen aquí anteriormente, en
las que los grupos variables son como se definen aquí anteriormente,
y en las que cualquier grupo funcional se protege si es necesario,
y:
(i) eliminando cualquier grupo protector; y
(ii) formando opcionalmente una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in
vivo.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente. La
reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o
diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, cloruro de
metileno, 1,2-dimetoxietano,
N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona,
dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura en el intervalo de,
por ejemplo, -78 hasta 150ºC, convenientemente a la
temperatura ambiente o próximo a ella.
Típicamente se usa un reactivo de acoplamiento de
carbodiimida en presencia de un disolvente orgánico (preferiblemente
un disolvente orgánico aprótico polar anhidro) a una temperatura no
extrema, por ejemplo en la región -10 hasta 40ºC,
típicamente a temperatura ambiente de alrededor de 20ºC.
Una anilina de la Fórmula X se puede preparar por
reducción en condiciones estándares como se definen aquí
anteriormente del nitrocompuesto correspondiente de la Fórmula
XI
El nitrocompuesto de la Fórmula XI se puede
preparar haciendo reaccionar una
N-fenil-2-aminobenzamida de
la Fórmula XII
con un ácido carboxílico de la
Fórmula III, o un derivado reactivo del
mismo,
en las que los grupos variables son
como se definen aquí anteriormente, y en las que cualquier grupo
funcional se protege si es
necesario.
(c) Un compuesto de la Fórmula Ia, en la que
R^{1} o un sustituyente en Q es
alcoxi(C1-6) o
alcoxi(C1-6) sustituido,
alquiltio(C1-6),
alquilamino(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino o
alquilamino(C1-6) sustituido, se puede
preparar mediante la alquilación, convenientemente en presencia de
una base adecuada como se define aquí anteriormente, de un derivado
de amida de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q
es hidroxi, mercapto o amino, según sea apropiado.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo
un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o
tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como
tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como
N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 150ºC,
preferiblemente en el intervalo 20 hasta 80ºC.
Un agente alquilante adecuado es, por ejemplo,
cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de
hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de
mercapto a alquiltio, o para la alquilación de amino a alquilamino o
alquilamino sustituido, por ejemplo un haluro de alquilo o de
alquilo sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de
alquilo (C1-6), o un cloruro, bromuro o yoduro de
alquilo (C1-6) sustituido, en presencia de una base
adecuada tal como se define aquí anteriormente, en un disolvente o
diluyente adecuado como se define aquí anteriormente, y a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 140ºC,
convenientemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
(d) Un compuesto de la Fórmula Ia, en la que un
sustituyente en Q es amino,
alquilamino(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino,
alquilamino(C1-6) sustituido,
N-alquil(C1-6)-alquilamino(C2-6)
sustituido o un grupo heterociclilo enlazado a N, se puede
preparar mediante la reacción, convenientemente en presencia de una
base adecuada como se define aquí anteriormente, de un derivado de
amida de la Fórmula Ia, en la que un sustituyente en Q es un grupo
saliente adecuado, con una amina apropiada.
Un grupo saliente adecuado es, por ejemplo, un
grupo halógeno, tal como fluoro, cloro o bromo, un grupo
alcano(C1-6)sulfoniloxi, tal como
metanosulfoniloxi, o un grupo arilsulfoniloxi, tal como
4-toluensulfoniloxi.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define
aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de, por
ejemplo, 20 hasta 200ºC, convenientemente en el intervalo de 75
hasta 150ºC.
(e) Un compuesto de la Fórmula Ia, en la que
R^{1} o un sustituyente en Q es
alcanoil(C1-6)amino o
alcanoil(C2-6)amino sustituido, se
puede preparar mediante la acilación de un compuesto de la Fórmula
Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es amino.
Un agente acilante adecuado es, por ejemplo,
cualquier agente conocido en la técnica para la acilación de amino a
acilamino, por ejemplo un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro o
bromuro de alcanoilo(C1-6), convenientemente
en presencia de una base adecuada, como se define aquí
anteriormente, un anhídrido de ácido alcanoico o un anhídrido mixto,
por ejemplo un anhídrido de ácido
alcanoico(C1-6) tal como anhídrido acético o
el anhídrido mixto formado por la reacción de un ácido alcanoico y
un haluro de alcoxi(C1-6)carbonilo,
por ejemplo un cloruro de
alcoxi(C1-6)carbonilo, en presencia de
una base adecuada como se define aquí anteriormente. En general, la
acilación se lleva a cabo en un disolvente o diluyente inerte
adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en
el intervalo de, por ejemplo, -30 hasta 120ºC,
convenientemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
(f) Un compuesto de la Fórmula Ia, en la que
R^{1} o un sustituyente en Q es
alcano(C1-6)sulfonilamino, se puede
preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula Ia, en
la que R^{1} o un sustituyente en Q es amino, con un ácido
alcano(C1-6)sulfónico, o un derivado
activado del mismo.
Un derivado activado adecuado de un ácido
alcano(C1-6)sulfónico es, por ejemplo,
un haluro de alcanosulfonilo, por ejemplo un cloruro de
alcanosulfonilo formado mediante la reacción del ácido sulfónico y
un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo. La
reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base
adecuada como se define aquí anteriormente, particularmente
piridina, y en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se
define aquí anteriormente, particularmente cloruro de metileno.
(g) Un compuesto de la Fórmula Ia, en la que
R^{1} o un sustituyente en Q es carboxi,
carboxi-alquilo (C1-6),
carboxi-alcoxi (C1-6),
carboxi-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino
o
carboxi-alcanoil(C2-6)amino,
se puede preparar mediante la escisión de un compuesto de la Fórmula
Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcoxicarbonilo
(C1-6), alcoxi
(C1-6)carbonil-alquilo
(C1-6), alcoxi
(C1-6)carbonil-alcoxi
(C1-6), alcoxi
(C1-6)carbonil-alquilamino
(C1-6),
N-alquil(C1-6)-alcoxi
(C1-6)carbonil-alquilamino
(C1-6) o alcoxi
(C1-6)carbonil-alcanoilamino
(C2-6), según sea apropiado.
La reacción de escisión se puede llevar a cabo
convenientemente mediante cualquiera de los muchos procedimientos
conocidos en la técnica para tal transformación. La reacción se
puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante hidrólisis en condiciones
ácidas o básicas. Una base adecuada es, por ejemplo, un carbonato o
hidróxido de metal alcalino, de metal alcalinotérreo o de amonio,
por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de amonio. La reacción se
lleva a cabo preferiblemente en presencia de agua y un disolvente o
diluyente adecuado, tal como metanol o etanol. La reacción se lleva
a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de 10
hasta 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próximo a
ella.
(h) Un compuesto de la Fórmula Ia, en la que
R^{1} es
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6)
o un grupo
heterociclil-alquilo(C1-6),
se puede preparar mediante la reacción, convenientemente en
presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, de
un compuesto de la Fórmula XIII
en la que X, R^{2}, R^{3}, n, q
y Q tienen cualquiera de los significados definidos aquí
anteriormente, y Z es un grupo saliente adecuado, con una amina o
heterociclo
apropiado.
Un grupo saliente adecuado Z es, por ejemplo, un
grupo halógeno tal como fluoro, cloro o bromo, un grupo
alcano(C1-6)sulfoniloxi tal como
metanosulfoniloxi, o un grupo arilsulfoniloxi tal como
4-toluenosulfoniloxi.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado, como se define
aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de, por
ejemplo, 20 hasta 200ºC, convenientemente en el intervalo de 50
hasta 150ºC.
Los siguientes ensayos biológicos y Ejemplos
sirven para ilustrar la presente invención.
Los siguientes ensayos se pueden usar para medir
los efectos inhibidor de p38 quinasa, inhibidor de TNF, y
antiartrítico, de los compuestos de la presente invención.
Se analizó la capacidad de los compuestos de la
invención para inhibir la enzima p38 quinasa. Se determinó la
actividad de compuestos de ensayo frente a cada una de las isoformas
p38\alpha y p38\beta de la enzima.
Se aisló MKK6 recombinante humana (Número de
Adquisición GenBank G1209672) a partir del clon 45578 de la
colección IMAGE (Genomics, 1996, 33, 151), y se
utilizó para producir proteína en forma de una proteína de fusión
con GST en un vector pGEX, usando procedimientos análogos a los
descritos por J. Han et al., Journal of Biological Chemistry,
1996, 271, 2886-2891. Se aisló p38\alpha
(Número de Adquisición de GenBank G529039) y p38\beta (Número de
Adquisición de GenBank G1469305) mediante amplificación por PCR de
ADNc linfoblastoide humano (Número de Adquisición de GenBank GM1416)
y ADNc de cerebro fetal humano [sintetizado a partir de ARNm
(Clontech, número de catálogo 6525-1), usando un
kit de síntesis de ADNc Gibco Superscript], respectivamente, usando
oligonucleótidos diseñados para los extremos 5' y 3' de los genes
p38\alpha y p38\beta humanos usando procedimientos análogos a
los descritos por J. Han et al., Biochimica et Biophysica
Acta, 1995, 1265, 224-227 y Y. Jiang
et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271,
17920-17926.
Ambas isoformas de la proteína p38 se expresaron
en vectores PET en E. coli. Las isoformas p38\alpha y
p38\beta recombinantes humanas se produjeron como proteínas
etiquetadas con 6His, c-myc 5'. Tanto la MKK6 como
las proteínas p38 se purificaron usando protocolos estándares: la
MKK6 con GST se purificó usando columna de
glutationa-Sepharose, y las proteínas p38 se
purificaron usando columnas de quelato de níquel.
Las enzimas p38 se activaron antes del uso
mediante incubación con MKK6 durante 3 horas a 30ºC. La MKK6
inactivada expresada en E. coli retuvo suficiente actividad
para activar completamente ambas isoformas de p38. El incubado de
activación comprendió p38\alpha (10 \mul de 10 mg/ml) o
p38\beta (10 \mul de 5 mg/ml), junto con MKK6 (10 \mul de 1
mg/ml), "tampón de quinasa" [100 \mul; tampón de pH 7,4 que
comprende Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortovanadato de sodio (0,1
mM) y \beta-mercaptoetanol (0,1%)] y MgATP (30
\mul de 50 mM de Mg(OCOCH_{3})_{2} y 0,5 mM de
ATP). Esto produjo suficiente enzima p38 activada para 3 placas de
microtitulación.
Los compuestos de ensayo se solubilizaron en
DMSO, y se añadieron 10 \mul de una mezcla diluida 1:10 en
"tampón de quinasa" a un pocillo en una placa de
microtitulación. Para el ensayo de dosis única, los compuestos se
ensayaron a 10 \muM. Entonces se añadió "mezcla de ensayo de
quinasa" [30 \mul; que comprende proteína básica mielínica
(número de catálogo 1322B-010, de Gibco BRL; 1 ml de
una disolución 3,33 mg/ml en agua), enzima p38 activada (50 \mul)
y "tampón de quinasa" (2 ml)], seguido de "ATP marcado
isotópicamente" [10 \mul; que comprende 50 \muM de ATP, 0,1
\muCi de ^{33}P-ATP (Amersham International,
número de catálogo BF1000) y 50 mM de
Mg(OCOCH_{3})_{2}]. Las placas se incubaron a
temperatura ambiente con agitación suave. Las placas que contienen
p38\alpha se incubaron durante 90 minutos, y las placas que
contienen p38\beta se incubaron durante 45 minutos. La incubación
se detuvo por adición de 50 \mul de ácido tricloroacético (TCA) al
20%. La proteína precipitada se fosforiló mediante p38 quinasa, y
los compuestos de ensayo se analizaron para determinar su capacidad
para inhibir esta fosforilación. Las placas se filtraron usando una
placa Unifilter de Canberra Packard, y se lavaron con 2% de TCA, se
secaron toda la noche y se contaron en un contador de centelleo Top
Count.
Los compuestos de ensayo se analizaron
inicialmente a una dosis única, y los compuestos activos se
volvieron a analizar para que se pudiesen determinar los valores de
IC_{50}.
Se analizó la capacidad de los compuestos de esta
invención para inhibir la producción de TNF\alpha, usando células
mononucleares de sangre periférica humana que sintetizan y segregan
TNF\alpha cuando se estimulan con lipopolisacárido.
Las células mononucleares de sangre periférica
(PBMC) se aislaron de sangre humana heparinizada (10 unidades/ml de
heparina), mediante centrifugación por densidad (Lymphoprep™;
Nycomed). Las células mononucleares se resuspendieron en medio de
cultivo [medio RPMI 1640 (Gibco), suplementado con 50 unidades/ml de
penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina, 2 mM de glutamina y 1%
de suero AB humano inactivado por calor (Sigma
H-1513)]. Los compuestos se solubilizaron en DMSO a
una concentración de 50 mM, se diluyeron 1:100 en medio de cultivo,
y se realizaron después diluciones en serie en medio de cultivo que
contiene 1% de DMSO. Las PBMC (2,4 \times 10^{5} células en 160
\mul de medio de cultivo) se incubaron con 20 \mul de
concentraciones variables de compuesto de ensayo (cultivos por
triplicado), o 20 \mul de medio de cultivo que contiene 1% de DMSO
(pocillos de control), durante 30 minutos a 37ºC en una incubadora
humidificada (5% de CO_{2}/95% de aire) (Falcon 3072; placas de
cultivo de tejido de fondo plano de 96 pocillos). Se añadió a los
pocillos apropiados 20 \mul de lipopolisacárido (LPS E.
coli 0111:B4 (Sigma L-4130), concentración
final 10 \mug/ml] solubilizado en medio de cultivo. Se añadieron
20 \mul de medio de cultivo a los pocillos de control con "medio
solo". En cada placa de 96 pocillos se incluyeron seis controles
de "LPS solo" y cuatro controles de "medio solo". En cada
ensayo se incluyeron concentraciones variables de un inhibidor de
TNF\alpha conocido, es decir, un inhibidor de la enzima PDE tipo
IV (por ejemplo, véase Semmler, J., Wachtel, H., y Endres, S.,
Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3),
409-413), o un inhibidor de proTNF\alpha
convertasa (por ejemplo, véase McGeehan, G. M. et al. Nature
(1994) 370, 558-561). Las placas se incubaron
durante 7 horas a 37ºC (incubadora humidificada), después de lo
cual se retiraron de cada pocillo 100 \mul del sobrenadante, y se
almacenaron a -70ºC (placas de fondo redondo de 96
pocillos; Corning 25850). Los niveles de TNF\alpha se determinaron
en cada muestra usando un ELISA de TNF\alpha humano (véase el
documento WO92/10190 y Current Protocols in Molecular
Biology, vol. 2 de Frederick M. Ausbel et al., John
Wiley and Sons Inc.).
% \ inhibición
= \frac{(LPS \ solo-medio \ solo) - (concentración \
del \ ensayo-medio \ solo)}{(LPS \
solo-medio \ solo)} \times \
100
La capacidad de los compuestos de esta invención
para inhibir la producción de TNF\alpha también se analizó en un
ensayo de sangre completa humana. La sangre completa humana segrega
TNF\alpha cuando es estimulada con LPS. Esta propiedad de la
sangre forma la base de un ensayo que se usa como un ensayo
secundario para compuestos cuyo perfil es activo en el ensayo de
PBMC.
Se obtuvo sangre humana heparinizada (10
unidades/ml) a partir de voluntarios. Se añadieron 160 \mul de
sangre completa a placas de fondo redondo de 96 pocillos (Corning
25850). Los compuestos se solubilizaron y se diluyeron en serie en
medio RPMI 1640 (Gibco) suplementado con 50 unidades/ml de
penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y 2 mM de glutamina, como
se detalla anteriormente. A los pocillos apropiados (cultivos por
triplicado) se añadieron 20 \mul de cada concentración de ensayo.
A los pocillos de control se añadieron 20 \mul de medio RPMI 1640
suplementado con antibióticos y glutamina. Las placas se incubaron
durante 30 minutos a 37ºC (incubadora humidificada), antes de la
adición de 20 \mul de LPS (concentración final de 10 \mug/ml). A
los pocillos de control se les añadió medio RPMI 1640. En cada
placa se incluyeron seis controles de "LPS solo" y cuatro
controles de "medio solo". En cada ensayo se incluyó un
inhibidor conocido de la síntesis/secreción de TNF\alpha. Las
placas se incubaron durante 6 horas a 37ºC (incubadora
humidificada). Las placas se centrifugaron (2000 rpm durante 10
minutos), y se retiraron 100 \mul de plasma y se almacenaron a
-70ºC (placas Corning 25850). Los niveles de TNF\alpha
se midieron mediante ELISA (véase el documento WO92/10190 y
Current Protocols in Molecular Biology, vol. 2 de Frederick
M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.). Los anticuerpos
emparejados que se usaron en el ensayo ELISA se obtuvieron de
R&D Systems (n^{os} de catálogo anticuerpo de revestimiento
anti-TNF\alpha humano MAB610, anticuerpo de
detección anti-TNF\alpha humano biotinilado
BAF210).
La capacidad de los compuestos de esta invención
como inhibidores ex vivo de TNF\alpha se determinó en la
rata o en ratón. Resumiendo, se dosificó a grupos de ratas macho
Wistar Alderley Park (AP) (180-210 g) con compuesto
(6 ratas) o con vehículo de fármaco (10 ratas), mediante la vía
apropiada, por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) o
subcutánea (s.c.). Noventa minutos más tarde, las ratas se
sacrificaron usando una concentración creciente de CO_{2}, y se
desangraron vía la vena cava posterior en 5 unidades de heparina
sódica/ml de sangre. Las muestras de sangre se colocaron
inmediatamente en hielo y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10
minutos a 4ºC, y los plasmas cosechados se congelaron a
-20ºC para el ensayo subsiguiente de su efecto sobre la
producción de TNF\alpha mediante sangre humana estimulada con
LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelaron, y se añadieron
175 \mul de cada muestra a un patrón de formato dado, en una
placa de fondo redondo de 96 pocillos (Corning 25850). Entonces se
añadió a cada pocillo 50 \mul de sangre humana heparinizada, se
mezcló y la placa se incubó durante 30 minutos a 37ºC (incubadora
humidificada). Se añadió LPS (25 \mul; concentración final de 10
\mug/ml) a los pocillos, y la incubación se continuó durante 5,5
horas adicionales. Los pocillos del control se incubaron con 25
\mul de medio solo. Las placas se centrifugaron entonces durante
10 minutos a 2000 rpm, y se transfirieron 200 \mul de los
sobrenadantes a una placa de 96 pocillos y se congeló a
-20ºC para análisis subsiguiente de la concentración de
TNF mediante
ELISA.
ELISA.
El análisis de los datos, mediante un programa de
ordenador conveniente, calcula para cada compuesto/dosis:
% \ de \
inhibición \ de \ TNF\alpha = \frac{TNF\alpha \ Medio \
(Controles)-TNF\alpha \ Medio \ (Tratado)}{TNF\alpha
\ Medio \ (Controles)} \times \
100
Como alternativa, en el procedimiento anterior se
podían usar ratones en lugar de ratas.
La actividad de un compuesto como agente
antiartrítico se determinó según lo siguiente. Trentham et
al. [1] demostró que el colágeno tipo II nativo soluble en
ácido es artritogénico en ratas: provoca poliartritis cuando se
administra en adyuvante incompleto de Freunds. Esto se conoce ahora
como artritis inducida por colágeno (CIA), y se pueden inducir
condiciones similares en ratones y primates. Estudios recientes han
demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-TNF
[2] y las proteínas de fusión IgG receptoras de TNF [3] mejoran la
CIA establecida, indicando que el TNF desarrolla un papel clave en
la patofisiología de CIA. Además, la notable eficacia dada a
conocer para anticuerpos monoclonales anti-TNF en
ensayos clínicos recientes de artritis reumatoide indica que el TNF
desarrolla un papel importante en esta enfermedad inflamatoria
crónica. De este modo, la CIA en ratones DBA/1, según se describe
en las referencias 2 y 3, es un modelo terciario que se puede usar
para demostrar la actividad antiartrítica de un compuesto. Véase
también la referencia 4.
1. Trentham, D.E. et al., (1977)
J. Exp. Med., 146, 857.
2. Williams, R.O. et al., (1992)
Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.
3. Williams, R.O. et al., (1995)
Immunology, 84, 433.
4. Badger, M.B. et al., (1996)
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
279, 1453-1461.
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de la Fórmula Ia varían con el cambio estructural según
es de esperar, en general un compuesto de la Fórmula Ia da una
inhibición de alrededor de 30% de p38\alpha y/o p38\beta a
concentraciones de hasta 10 \muM. No se observó toxicidad
fisiológicamente inaceptable a la dosis eficaz para compuestos
ensayados de la presente invención.
A título de ejemplo:
(i) la
6-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
tiene una IC_{50} de aproximadamente 0,2 \muM frente a
p38\alpha, y una IC_{50} de aproximadamente 2 \muM en el
ensayo de sangre completa humana;
(ii) la
6-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-3-[5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
tiene una IC_{50} de aproximadamente0,05 \muM frente a
p38\alpha, y una IC_{50} de aproximadamente 5 \muM en el
ensayo de sangre completa humana; y
(iii) la
8-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
tiene una IC_{50} de aproximadamente 0,1 \muM frente a
p38\alpha, y una IC_{50} de aproximadamente 7 \muM en el
ensayo de sangre completa humana.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
de amida de la Fórmula Ia o Ib, o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, como se
define aquí anteriormente, o un derivado de amida seleccionado de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en
una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos,
tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires),
para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o
suspensiones o disoluciones acuosas u oleosas), para administración
mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido
o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por
ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración
parenteral (por ejemplo, como una disolución acuosa u oleosa estéril
para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o como un
supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden
obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este
modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por
ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes
y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
única necesariamente dependerá del hospedante tratado y de la vía
particular de la administración. Por ejemplo, una formulación
destinada a la administración oral a seres humanos generalmente
contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g del agente activo en una
composición con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes
que puede variar de alrededor de 5 hasta alrededor de 98% en peso de
la composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o
profilácticos de un compuesto de la Fórmula Ia naturalmente variará
según la naturaleza y gravedad de los estados, la edad y sexo del
animal o paciente, y la vía de administración, según principios
bien conocidos de medicina.
Al usar un compuesto de la Fórmula Ia con fines
terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de forma
que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,5
mg hasta 75 mg por kg de peso corporal, dada en dosis divididas si
es necesario. En general, cuando se emplea la vía parenteral se
administrarán dosis más bajas. De este modo, por ejemplo, para la
administración intravenosa, generalmente se usará una dosis en el
intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg hasta 30 mg por kg de peso
corporal. De forma similar, para la administración por inhalación,
se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg hasta 25
mg por kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la
administración oral, particularmente en forma de comprimidos.
Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán
alrededor de 1 mg hasta 500 mg de un compuesto de esta
invención.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método
de tratamiento del cuerpo humano o animal como terapia.
Según un aspecto adicional de esta invención, se
proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia o Ib, o
una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in
vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o un
derivado de amida seleccionado de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
enfermedades o patologías mediadas por citoquinas.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un método para tratar enfermedades o estados médicos
mediados por citoquinas, que comprende administrar a un animal de
sangre caliente una cantidad eficaz de un derivado de amida de la
Fórmula Ia o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster
escindible in vivo del mismo,como se define aquí
anteriormente, o de un derivado de amida seleccionado de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una
sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, o un derivado de
amida seleccionado de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
enfermedades o patologías mediadas por TNF, IL-1,
IL-6 o IL-8.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un método para tratar enfermedades o estados médicos
mediados por TNF, IL-1, IL-6 o
IL-8, que comprende administrar a un animal de
sangre caliente una cantidad eficaz de un derivado de amida de la
Fórmula Ia o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster
escindible in vivo del mismo, como se define aquí
anteriormente, o de un derivado de amida seleccionado de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una
sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, o un derivado de
amida seleccionado de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
enfermedades o patologías mediadas por TNF.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un método para tratar enfermedades o estados médicos
mediados por TNF, que comprende administrar a un animal de sangre
caliente una cantidad eficaz de un derivado de amida de la Fórmula
Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in
vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o de un
derivado de amida seleccionado de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una
sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo
del mismo, o de un derivado de amida seleccionado de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un
medicamento para uso en la inhibición de TNF, IL-1,
IL-6 o IL-8.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un método para inhibir TNF, IL-1,
IL-6 o IL-8, que comprende
administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un
derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se
define aquí anteriormente, o de un derivado de amida seleccionado
de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una
sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, o un derivado de
amida seleccionado de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de
TNF.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un método para inhibir TNF, que comprende administrar a
un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un derivado de
amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o
éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí
anteriormente, o de un derivado de amida seleccionado de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una
sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, o un derivado de
amida seleccionado de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
enfermedades o patologías mediadas por p38 quinasa.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un método para tratar enfermedades o patologías
mediadas p38 quinasa, que comprende administrar a un animal de
sangre caliente una cantidad eficaz de un derivado de amida de la
Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible
in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o de
un derivado de amida seleccionado de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una
sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo
del mismo, o de un derivado de amida seleccionado de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un
efecto inhibidor de p38 quinasa.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de p38
quinasa, que comprende administrar a un animal de sangre caliente
una cantidad eficaz de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una
sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, o de un derivado de
amida seleccionado de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una
sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo
del mismo, como se define aquí anteriormente, o un derivado de
amida seleccionado de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
en lafabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable,
esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad cardíaca
isquémica o psoriasis.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un método para tratar artritis reumatoide, asma,
enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA,
choque séptico, enfermedad cardíaca isquémica o psoriasis, que
comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad
eficaz de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal
farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del
mismo, como se define aquí anteriormente, o de un derivado de amida
seleccionado de
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
Los compuestos de esta invención se pueden usar
en combinación con otros fármacos y terapias usados en el
tratamiento de enfermedades que se podrían beneficiar de la
inhibición de citoquinas, en particular TNF e IL-1.
Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula Ia se podrían usar en
combinación con fármacos y terapias usados en el tratamiento de
artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable,
esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad cardíaca
isquémica, psoriasis y otros estados mórbidos mencionados
anteriormente en esta memoria descriptiva.
Por ejemplo en virtud de su capacidad para
inhibir citoquinas, los compuestos de la Fórmula Ia son valiosos en
el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no
inflamatorias que se tratan actualmente con un fármaco
antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) inhibidor de la
ciclooxigenasa, tal como indometacina, quetorolac, ácido
acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina y piroxicam. La
coadministración de un compuesto de la Fórmula I con un NSAID puede
dar como resultado una reducción de la cantidad de este último
agente necesaria para producir un efecto terapéutico. De ese modo,
se reduce la probabilidad de efectos secundarios adversos
procedentes del NSAID, tales como los efectos gastrointestinales. De
este modo, según una característica adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o
éster escindible in vivo del mismo, en combinación o mezcla
con un agente antiinflamatorio no esteroideo inhibidor de
ciclooxigenasa, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar con agentes antiinflamatorios tales como un inhibidor de la
enzima 5-lipoxigenasa.
Los compuestos de la Fórmula Ia también se pueden
usar en el tratamiento de estados tales como artritis reumatoide,
en combinación con agentes antiartríticos tales como oro,
metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en estados tales como
osteoartritis, en combinación con esteroides.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar en enfermedades degradativas, por ejemplo
osteoartritis, con agentes condroprotectores, antidegradantes y/o
reparadores, tales como Diacerhein, formulaciones de ácido
hialurónico tales como Hyalan, Rumalon, Arteparon, y sales de
glucosamina tales como Antril.
Los compuestos de la Fórmula Ia se pueden usar en
el tratamiento de asma en combinación con agentes antiasmáticos
tales como broncodilatadores y antagonistas de leucotrienos.
Si se formula como una dosis fija, tales
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
en el intervalo de dosificación descrito aquí, y el otro agente
farmacéuticamente activo con su intervalo de dosificación aprobado.
Cuando una formulación de combinación es inapropiada, se contempla
el uso secuencial.
Aunque los compuestos de la Fórmula Ia son
principalmente valiosos como agentes terapéuticos para uso en
animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son
útiles siempre que se requiera la inhibición de los efectos de
citoquinas. De este modo son útiles como estándares farmacológicos
para uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos, y en la
investigación de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustrará ahora en los siguientes
Ejemplos no limitantes en los que, excepto que se establezca de
otro modo:
(i) las operaciones se llevaron a cabo a
temperatura ambiente, es decir en el intervalo de 17 hasta
25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte tal como argón, excepto
que se establezca de otro modo;
(ii) las evaporaciones se llevaron a cabo
mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos
de tratamiento se llevaron a cabo tras eliminar los sólidos
residuales por filtración;
(iii) la cromatografía en columna (mediante el
procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos a
presión media (MPLC) se realizaron en sílice Merck Kieselgel (Art.
9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep
RP-18 (Art. 9303) obtenida de E. Merck, Darmstadt,
Alemania o la cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) se
realizó en sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna
de fase inversa preparativa de 60 \ring{A} Dynamax
C-18;
(iv) los rendimientos se dan con fines
ilustrativos, y no son necesariamente los máximos obtenibles;
(v) en general, los productos finales de la
Fórmula Ia tienen microanálisis satisfactorios, y sus estructuras se
confirmaron mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN)
y/o Espectro de masas; los datos de Espectros de
masas con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron usando un
espectrómetro Platform y, cuando fue apropiado, se recogieron datos
de iones positivos o datos de iones negativos; los valores de los
desplazamientos químicos de RMN se midieron en la escala de delta
[los espectros de resonancia magnética de protón se determinaron
usando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que funciona a una
potencia de campo de 300 MHz, o en un espectrómetro Bruker AM250 que
funciona a una potencia de campo de 250 MHz]; y se usaron las
siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m,
multiplete; br, ancho;
(vi) los intermedios no se caracterizaron
generalmente de forma completa, y la pureza se determinó mediante
análisis cromatográfico de capa fina, HPLC, infrarrojos (IR) y/O
RMN;
(vii) los puntos de fusión estaban sin corregir,
y se determinaron usando un aparato automático para puntos de
fusión Mettler SP62, o un aparato de baño en aceite; los puntos de
fusión para los productos finales de la Fórmula Ia se determinaron
después de la cristalización en un disolvente orgánico conveniente
tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solo o en mezcla;
y
(viii) se usaron las siguientes abreviaturas
DMF | \hskip0,5cm | N,N-dimetilformamida | |
DMSO | dimetilsulfóxido. |
Se añadió ortoformiato de trietilo (0,189 ml) a
una mezcla agitada de
N-(5-benzamido-2-clorofenil)-2-amino-4-metoxibenzamida
(0,15 g), etanol (10 ml) y ácido acético glacial (0,22 ml), y la
mezcla resultante se calentó hasta 70ºC durante 16 h. La mezcla se
evaporó. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y una
disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, y el residuo se trituró en una
mezcla de acetato de etilo y éter dietílico. El material así
obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía en
columna, en una columna de intercambio iónico (columna Isolute SCX
de International Sorbent Technology Limited, Hengoed,
Mid-Glamorgan, UK), usando inicialmente metanol y
después una mezcla 99:1 de metanol y una disolución de hidróxido
amónico acuosa saturada como eluyente. De este modo se obtuvo el
compuesto del título (0,054 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6})
3,92 (s, 3H), 7,12-7,22 (m, 2H),
7,48-7,6 (m, 3H), 7,68 (d, 1H),
7,88-8,0 (m, 3H), 8,04-8,12 (m, 2H),
8,28 (m, 1H), 10,06 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
406 y 408.
La
N-(5-benzamido-2-clorofenil)-2-amino-4-metoxibenzamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió cloruro de benzoilo (5,2 ml) a una
mezcla agitada de 2,4-diaminoclorobenceno (6,42 g),
trietilamina (12,5 ml) y cloruro de metileno (100 ml) que se había
enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se evaporó, y el residuo
se trituró en una disolución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio. El sólido resultante se aisló, se lavó por orden con agua e
isohexano, y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo
N-(3-amino-4-clorofenil)benzamida
como un sólido (10,38 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 5,32
(s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,9
(d, 2H), 10,05 (s, 1H).
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,781
ml) a una mezcla agitada de ácido
4-metoxi-2-nitrobenzoico
(1,6 g), DMF (unas pocas gotas) y cloruro de metileno (30 ml) que
se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se
evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se
añadió gota a gota a una mezcla agitada de
N-(3-amino-4-clorofenil)benzamida
(2,0 g), trietilamina (2,49 ml) y cloruro de metileno (30 ml). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
El precipitado se aisló, se lavó con disolución acuosa 1 N de ácido
clorhídrico y con metanol, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo
se obtuvo
N-(5-benzamido-2-clorofenil)-4-metoxi-2-nitrobenzamida
(2,49 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,9 (s, 3H), 7,39 (d,
1H), 7,47-7,62 (m, 5H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (d, 1H),
7,97 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 10,46 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 426 y 428.
Se añadió polvo de hierro (2,79 g) a una
suspensión agitada de una porción (2,13 g) del material así
obtenido en una mezcla de etanol (100 ml), agua (20 ml) y ácido
acético (4 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 6
horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió
agua (50 ml), y la mezcla resultante se basificó mediante adición
de carbonato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se
evaporó. El residuo se trituró en agua. El sólido resultante se
aisló y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo el material
de partida requerido (0,911 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6})
3,72 (s, 3H), 6,09 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,62 (s, 2H),
7,45-7,61 (m, 4H), 7,66-7,72 (m,
2H), 7,95 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 9,52 (s, 1H),10,37 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 396 y 398.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 1, se hizo reaccionar ortoacetato de trietilo con
N-(5-benzamido-2-clorofenil)-2-amino-4-metoxibenzamida.
El material así obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna, en una columna de intercambio iónico Isolute SCX, usando
inicialmente metanol y después una mezcla de 99:1 de metanol y una
disolución acuosa saturada de hidróxido amónico como eluyente. De
este modo se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de
27%; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 3,91 (s, 3H),
7,09-7,14 (m, 2H), 7,46-7,6 (m,
3H), 7,71 (d, 1H), 7,87-8,06 (m, 5H), 10,57 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 420 y 422.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 1 o Ejemplo 2, según sea apropiado, se hizo reaccionar la
2-aminobenzamida apropiada con ortoformiato de
trietilo u ortoacetato de trietilo para dar los compuestos
descritos en la Tabla I.
Notas
a) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,73-1,83 (m,
2H), 1,88 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,26-2,34 (m, 2H),
3,07 (s, 3H), 3,44-3,55 (m, 6H)
3,67-3,71 (m, 4H), 7,0 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19
(d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,66 (d, 1H),
7,75 (d, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,69 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 556.
La
N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-2-amino-5-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metila-
mino]benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
mino]benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió trietilamina (31,8 ml) a una mezcla
agitada de
4-metil-3-nitroanilina
(15,8 g), cloruro de
2-cloropiridin-4-carbonilo
(20 g) y cloruro de metileno (1 litro), y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se
aisló, se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y con cloruro de metileno, y se secó a vacío a 40ºC. De este
modo se obtuvo
2-cloro-N-(4-metil-3-nitrofenil)piridin-4-carboxamida
(10,2 g). El filtrado orgánico se lavó con una disolución acuosa
saturada de bicarbonato sódico, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó.
El residuo se trituró en cloruro de metileno, y el sólido resultante
se aisló y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo una
segunda cosecha (8,13 g) de
2-cloro-N-(4-metil-3-nitrofenil)piridin-4-carboxamida;
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,48 (s, 3H), 7,51 (d, 1H),
7,86 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,85 (s,
1H); Espectro de masas: M+H^{+} 292 y 294.
Se agitó una mezcla de la
piridin-4-carboxamida así producida
y morfolina (250 ml), y se calentó hasta 100ºC durante 18 horas. La
mezcla se vertió en agua (250 ml), y se agitó durante 10 minutos.
Se añadió cloruro de metileno (30 ml), y la mezcla resultante se
agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó
con cloruro de metileno y se secó a vacío en un horno a 40ºC durante
18 horas. De este modo se obtuvo
N-(4-metil-3-nitrofenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida
(17,34 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,48 (s, 3H), 3,52
(m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 1H)
7,97 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 343.
Se agitó una mezcla de una porción (8,5 g) del
material así obtenido, 5% de paladio sobre carbón como catalizador
(0,85 g) y metanol (600 ml) en una presión atmosférica de hidrógeno
gaseoso durante 18 horas. Se añadió cloruro de metileno (400 ml), y
la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. El
filtrado se evaporó para dar
N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida
(6,41 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,01 (s, 3H), 3,52 (m,
4H), 3,73 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H)
7,04-7,08 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,95
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 313.
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,55 g)
a una mezcla agitada de ácido
5-cloro-2-nitrobenzoico
(0,726 g), DMF (unas pocas gotas) y cloruro de metileno (25 ml) que
se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se
evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se
añadió gota a gota a una mezcla agitada de
N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida
(0,933 g), trietilamina (1,12 ml) y cloruro de metileno (25 ml).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El
precipitado resultante se aisló, se lavó por orden con agua, cloruro
de metileno y éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este
modo se obtuvo
N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida
(1,12 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,23 (s, 3H),
3,5-3,54 (m, 4H), 3,69-3,73 (m,
4H), 7,12 (d, 1H), 7,2-7,25 (m, 2H), 7,58 (d, 1H),
7,81 (d, 1H), 7,87-7,9 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,26
(d, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 496 y 498.
Una mezcla de una porción (0,2 g) del material
así obtenido y
N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina
(1,5 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 16 horas. La
mezcla se enfrió y se vertió en agua. El precipitado resultante se
aisló, se lavó por orden con agua y éter dietílico, y se secó a
vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo
N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-nitrobenzamida
(0,223 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6})
1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H),
2,18-2,26 (m, 5H), 3,08 (s, 3H),
3,50-3,54 (m, 6H), 3,69-3,71 (m,
4H), 6,75 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,26
(s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,82
(s, 1H), 10,04 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
576.
Se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno una
mezcla del material así obtenido, 10% de paladio sobre carbón (0,02
g) y metanol (15 ml). Después de que la captación de hidrógeno se
detiene, el catalizador se eliminó por filtración a través de
tierra de diatomeas, y el filtrado se evaporó. De este modo se
obtuvo el material de partida requerido (0,15 g); Espectro de
masas: M+H^{+} 546.
a) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,58-1,7 (m,
2H), 1,97 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 2,23 (t, 2H), 2,96
(s, 3H), 3,39-3,48 (m,
2H),3,48-3,52 (m, 4H), 3,68-3,71 (m,
4H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42
(d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,26 (d, 1H),
10,42 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 570.
b) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,66 (m, 2H), 2,12 (s, 6H),
2,22 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,71 (t, 4H), 7,1 (d, 1H),
7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,05 (s,
1H), 8,27 (d, 1H), 10,51 (s ancho, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 542.
La
N-[3-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-2-amino-5-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]benzamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió trietilamina (6,7 ml) a una mezcla
agitada de 3-nitroanilina (3 g), cloruro de
2-cloropiridin-4-carbonilo
(4,6 g) y cloruro de metileno (50 ml), y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla se
evaporó, y el residuo se trituró en agua. El sólido así obtenido se
aisló, se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio, y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo
2-cloro-N-(3-nitrofenil)piridin-4-carboxamida
(6,03 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 7,68 (t, 1H), 7,88 (t,
1H), 7,99 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,73 (t, 1H), 10,95
(s ancho, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 278.
Se agitó una mezcla de la
piridin-4-carboxamida así producida
y morfolina (100 ml), y se calentó hasta 130ºC durante 3,5 horas y
hasta 150ºC durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua (250 ml) y
se agitó durante 10 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó
por orden con agua y con isohexano, y se secó a vacío a 55ºC. De
este modo se obtuvo
N-(3-nitrofenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida
(6,8 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,52 (t, 4H), 3,71 (t,
4H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,15
(d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,73 (t, 1H), 10,72 (s ancho, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 329.
Se agitó una mezcla del material así obtenido,
catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,68 g), formiato de
amonio (13 g) y metanol (150 ml), y se calentó hasta reflujo
durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra
de diatomeas. El filtrado se evaporó, y el residuo se trituró en
agua. El sólido resultante se aisló, se lavó por orden con agua y
con isohexano, y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo
N-(3-aminofenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida
(5,38 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,51 (t, 4H), 3,71 (t,
4H), 5,07 (s ancho, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H),
7,05 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,96 (s ancho, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 299.
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,66
ml) a una mezcla agitada de ácido
5-cloro-2-nitrobenzoico
(1,22 g), DMF (unas pocas gotas) y cloruro de metileno (20 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se
evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se
añadió a una mezcla agitada de
N-(3-aminofenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida
(1,5 g), trietilamina (1,75 ml) y cloruro de metileno (20 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla
se evaporó, y el residuo se trituró en agua. El sólido así obtenido
se aisló, se lavó por orden con disolución acuosa 2 N de hidróxido
sódico y con éter dietílico. El material así obtenido se purificó
en una columna de intercambio iónico Isolute SCX, usando
inicialmente metanol y después una mezcla 99:1 de metanol y una
disolución acuosa saturada de hidróxido amónico como eluyente. De
este modo se obtuvo
N-[3-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida
(1,96 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,51 (t, 4H), 3,71 (t,
4H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,82
(d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 10,37 (s ancho,
1H), 10,73 (s ancho, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
482.
Se agitó una mezcla de una porción (0,384 g) del
material así obtenido y
N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina
(4 ml), y se calentó hasta 120ºC durante 4 horas. La mezcla se
enfrió y se vertió en una mezcla de hielo y agua. El precipitado
resultante se aisló, se lavó con isohexano y se secó a vacío a 55ºC.
De este modo se obtuvo
N-[3-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-nitrobenzamida
(0,376 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,67 (m, 2H), 2,11
(s, 6H), 2,2 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,71 (t, 4H), 6,77
(d, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,31 (m, 2H),
7,48 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,34 (s
ancho, 1H), 10,42 (s ancho, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 562.
Se agitó una mezcla del material así obtenido,
paladio al 10% sobre carbón (0,036 g), formiato de amonio (0,4 g) y
metanol (4 ml), y se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La
mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. El
filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna usando sílice de fase inversa C18 y mezclas
decrecientemente polares de agua y metanol como eluyente. De este
modo se obtuvo el material de partida requerido (0,256 g);
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,59 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,26
(t, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H),
6,67 (d, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,29 (m,
2H), 7,39 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,05
(s ancho, 1H), 10,31 (s ancho, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 532.
c) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,64 (m, 2H), 2,11 (s, 9H),
2,21 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H),
7,09 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,48 (m,
2H), 7,73 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,49 (s ancho, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 556.
d) El producto dio los siguientes datos:
Espectro de masas: M+H^{+} 540.
La
N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
En un procedimiento análogo al descrito en el
quinto párrafo de la parte de la Nota a) que se refiere a la
preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar
N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida
con 1-metilpiperazina para dar
N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida;
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),
2,41-2,47 (m, 4H), 2,63-2,69 (m,
2H), 3,46-3,53 (m, 8H), 3,69-3,72
(m, 4H), 7,0 (s, 1H) 7,04-7,12 (m, 2H), 7,19 (d,
1H), 7,25 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26
(d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 560.
En un procedimiento análogo al descrito en el
sexto párrafo de la parte de la Nota a) que se refiere a la
preparación de materiales de partida, se redujo
N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida
para dar el material de partida requerido; Espectro de
masas: M+H^{+} 530.
e) El producto dio los siguientes datos:
Espectro de masas: M+H^{+} 554.
f) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,22 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 3,3
(m, 4H), 3,51 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,47
(s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,6 (s, 2H), 7,87 (m, 2H), 8,14 (s, 1H),
8,28 (d, 1H), 10,52 (s ancho, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 526.
La
N-[3-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
En un procedimiento análogo al descrito en el
quinto párrafo de la parte de la Nota c) que se refiere a la
preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar
N-[3-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida
con 1-metilpiperazina para dar
N-[3-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida
con un rendimiento de 89%; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,2
(s, 3H), 2,41 (m, 4H), 3,5 (m, 8H), 3,71 (t, 4H), 7,07 (m, 3H),
7,31 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (d,
1H), 10,35 (s ancho, 1H), 10,44 (s ancho, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 546.
En un procedimiento análogo al descrito en el
sexto párrafo de la parte de la Nota c) que se refiere a la
preparación de materiales de partida, se redujo
N-[3-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida.
El material así obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna, en una columna de intercambio iónico Isolute SCX, usando
inicialmente metanol y después una mezcla 99:1 de metanol y una
disolución de hidróxido amónico acuosa saturada como eluyente. De
este modo se obtuvo el material de partida requerido, con un
rendimiento de 50%; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H),
2,4 (m, 4H), 3,0 (t, 4H), 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,68 (d,
1H), 6,96 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 8,15 (s,
1H), 8,26 (d, 1H), 10,01 (s ancho, 1H), 10,31 (s ancho, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 516.
g) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,12 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,5
(m, 4H), 3,22 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,18
(m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,83 (d, 1H),
8,27 (d, 1H), 10,5 (s ancho, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 540.
h) El producto dio los siguientes datos:
Espectro de masas: M+H^{+} 556.
La
N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-2-amino-3-[N-(3-dimetilaminopropil)N-metilamino]benzamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
En un procedimiento análogo al descrito en el
cuarto párrafo de la parte de la Nota a) que se refiere a la
preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar cloruro de
3-cloro-2-nitrobenzoilo
(obtenido mediante la reacción de ácido
3-cloro-2-nitrobenzoico
y cloruro de oxalilo) con
N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida
para dar
N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3-cloro-2-nitrobenzamida;
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H),
3,49-3,53 (m, 4H) 3,69-3,73 (m,
4H), 7,1 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,58 (d, 1H),
7,68-7,78 (m, 2H), 7,58 (d, 1H),
7,68-7,78 (m, 2H), 7,84-8,0 (m, 2H),
8,25 (d, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 496 y 498.
En un procedimiento análogo al descrito en el
quinto párrafo de la parte de la Nota a) que se refiere a la
preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar
N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3-cloro-2-nitrobenzamida
con
N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina
para dar
N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-nitrobenzamida;
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,44-1,58 (m,
2H), 2,06 (s, 6H), 2,15 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,02
(t, 2H), 3,48-3,53 (m, 4H) 3,69-3,73
(m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H),
7,44-7,62 (m, 3H), 7,74-7,64 (m,
1H), 7,94 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,32 (s, 1H),
Espectro de masas: M+H^{+} 576.
En un procedimiento análogo al descrito en el
sexto párrafo de la parte de la Nota a) que se refiere a la
preparación de materiales de partida, se redujo catalíticamente
N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-nitrobenzamida
para dar el material de partida requerido; Espectro de
masas: M+H^{+} 546.
i) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,75 (m,
2H), 2,05 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,47-2,52 (m, 2H),
2,99 (s, 3H), 3,49-3,53 (m, 6H),
3,69-3,73 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (s, 2H),
7,34-7,24 (m, 2H), 7,6 (d, 1H)
7,75-7,8 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 10,42
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 542.
La
N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-2-amino-5-[N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino]benzamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
En un procedimiento análogo al descrito en el
quinto párrafo de la parte de la Nota a) que se refiere a la
preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar
N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida
con
N-(3-metilaminopropil)-N-metilamina
para dar
N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-[N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino-2-nitrobenzamida;
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,61-1,74 (m,
2H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (m, 3H), 2,38-2,44 (m, 2H),
3,09 (s, 3H), 3,5-3,55 (m, 6H),
3,7-3,74 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,14
(d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,04
(d, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 562.
En un procedimiento análogo al descrito en el
sexto párrafo de la parte de la Nota a) que se refiere a la
preparación de materiales de partida, se redujo catalíticamente
N-[2-metil-5-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3-[N-(3-metilaminopropil-N-metilamino]-2-nitrobenzamida
para dar el material de partida requerido; Espectro RMN:
(DMSOd_{6}) 1,57-1,62 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,25
(s, 3H), 2,47-2,5 (m, 2H), 2,77 (s, 3H),
3,19-3,23 (m, 2H), 3,5-3,54 (m, 4H),
3,69-3,73 (m, 4H), 5,6 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,82
(d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,23 (m,
2H), 7,54 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,28
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 532.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 1, se hizo reaccionar la 2-aminobenzamida
apropiada con ortoformiato de trietilo o de trimetilo para dar los
compuestos descritos en la Tabla II.
Notas
a) Se usó ortoformiato de trimetilo como el
agente reaccionante, y el producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,5
(m, 4H), 3,3 (m, 8H), 3,76 (t, 4H), 7,44 (m, 3H), 7,72 (m, 6H), 8,1
(s, 1H), 10,52 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
607.
La
N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometil-benzamido)fenil]-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se preparó
3-morfolino-5-trifluorometilbenzoato
de etilo a partir de
3-fluoro-5-trifluorometilbenzoato
de etilo mediante el método descrito por Brown et al.,
Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1219. El compuesto así
obtenido dio los siguientes datos: Espectro RMN:
(CDCl_{3}) 1,36 (t, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,81 (t, 4H), 4,34 (m,
2H), 7,22 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,76 (s, 1H).
Se agitó una mezcla de
3-morfolino-5-trifluorometilbenzoato
de etilo (0,67 g), disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico (3,3
ml) y etanol (6 ml), y se calentó a reflujo durante 15 minutos, y
después se dejó reposar durante 16 horas. El etanol se evaporó, y
el residuo se disolvió en agua (6 ml). Se añadió ácido clorhídrico
(1 M, 3,3 ml), y el sólido resultante se aisló, se lavó con agua y
se secó. De este modo se obtuvo ácido
3-morfolino-5-trifluorometilbenzoico
como un sólido (0,464 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,25
(t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (s, 1H),
13,3 (s, 1H).
Se añadió una disolución de cloruro de
3-morfolino-5-trifluorometilbenzoilo
(11,43 g; obtenido mediante la reacción del ácido benzoico con
cloruro de oxalilo usando un procedimiento convencional) en cloruro
de metileno (200 ml) a una mezcla agitada de
4-metil-3-nitroanilina
(5,47 g), trietilamina (10 ml) y cloruro de metileno (200 ml). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
La mezcla de reacción se lavó con agua y con disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó. El sólido resultante se agitó con éter dietílico (300 ml)
durante 16 horas. El sólido resultante se recogió, se lavó con éter
dietílico y se secó. De este modo se obtuvo
N-(4-metil-3-nitrofenil)-3-morfolino-5-fluorobenzamida
comoun sólido (10,4 g); Espectro RMN: (CDCl_{3}) 2,58 (s,
3H), 3,22 (t, 4H), 3,83 (t, 4H), 7,21 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,41
(s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,23 (d,
1H).
El compuesto así obtenido se disolvió en acetato
de etilo (500 ml) y se hidrogenó sobre paladio al 10% en carbón
como catalizador (1,1 g) en una presión de 3 atmósferas de
hidrógeno hasta que la captación de hidrógeno se detuvo. El
catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se evaporó. El
residuo se trituró en acetato de etilo para dar
N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolino-5-trifluorometilbenzamida
(8,1 g); Espectro RMN: (CDCl_{3}) 2,01 (s, 3H), 3,23 (t,
4H), 3,75 (t, 4H), 4,81 (s, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,02
(d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 9,9 (s, 1H).
Se añadió diisopropiletilamina (0,918 ml) a una
mezcla de
N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolino-5-trifluorometilbenzamida
(1 g), ácido
5-cloro-2-nitrobenzoico
(0,584 g), hexafluorofosfato (V) de
2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(1,2 g) y DMF (6 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió sobre una mezcla de
hielo y agua, y el precipitado resultante se aisló, se lavó por
orden con metanol e isohexano, y se secó a vacío a 55ºC. De este
modo se obtuvo
N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida
(0,965 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,24 (s, 3H), 3,3 (m,
4H), 3,76 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,6 (d,1H), 7,65 (s,
1H), 7,72 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 10,17
(s, 1H), 10,38 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 563.
Se agitó una mezcla de una porción (0,45 g) del
material así obtenido y N-metilpiperazina (2 ml), y se
calentó hasta 120ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se
vertió sobre una mezcla de hielo y agua. El sólido resultante se
aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a 55ºC. El sólido así
obtenido se purificó por cromatografía en una columna de intercambio
iónico (columna Isolute SCX), usando inicialmente metanol y después
una mezcla de metanol y una disolución acuosa al 1% de hidróxido
amónico como eluyente. De este modo se obtuvo
N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida
(0,29 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 2,24 (s,
3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 3,48 (m, 4H), 3,76 (m, 4H),
7,0 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,6 (m, 3H),
7,88 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); Espectro
de masas: M+H^{+} 627.
Se agitó una mezcla del material así obtenido,
formiato de amonio (0,146 g), catalizador de paladio al 10% sobre
carbón (0,029 g) y metanol (5 ml), y se calentó hasta 65ºC durante
2 horas. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se evaporó.
El residuo se trituró usando cloruro de metileno, y se filtró. El
filtrado se evaporó para dar
N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
que se usó sin purificación posterior.
b) Se usó ortoformiato de trimetilo como el
agente reaccionante, y el producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,67 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,13
(s, 6H), 2,27 (m, 2H), 3,0 (s, 1H), 3,3 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,76
(br s, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,62 (m, 3H), 7,73 (d, 1H),
7,81 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 10,51 (br s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 623.
La
N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometil-benzamido)fenil]-2-amino-5-[N-(3-dimetilaminopropil)N-metila-
mino]benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
mino]benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó una mezcla de
N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida
(0,45 g),
N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina
(2 ml) y DMSO (1 ml), y se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. La
mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y agua. El
sólido resultante se aisló, se lavó con agua, y se secó a vacío a
55ºC. De este modo se obtuvo
N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-5-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-nitrobenzamida
(0,51 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6},) 1,69 (m, 2H), 2,12
(s, 6H), 2,24 (m, 5H), 3,08 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,52 (t, 2H),
3,76 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,36 (s, 1H),
7,66 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,37 (s,
1H).
Se agitó una mezcla del material así obtenido,
formiato de amonio (0,24 g), catalizador de paladio al 10% sobre
carbón (0,05 g) y metanol (10 ml), y se calentó hasta 65ºC durante
7 horas. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se evaporó.
El residuo se trituró en cloruro de metileno, y se filtró. El
filtrado se evaporó para dar
N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-2-amino-5-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]benzamida
que se usó sin purificación adicional.
c) Se usó ortoformiato de trimetilo como el
agente reaccionante, y el producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,72 (m, 2H), 2,06 (m, 9H), 2,19
(t, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,49 (t, 2H), 3,76 (br s, 4H),
7,26 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,21 (s,
1H), 10,49 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 623.
La
N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometil-benzamido)fenil]-2-amino-3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metila-
mino]benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
mino]benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió diisopropiletilamina (0,46 ml) a una
mezcla de
N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolino-5-trifluorometilbenzamida
(0,5 g), ácido
3-cloro-2-nitrobenzoico
(0,292 g), hexafluorofosfato (V) de
2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio
(0,6 g) y DMF (3 ml), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió sobre una
mezcla de hielo y agua, y el precipitado resultante se aisló, se
lavó por orden con metanol e isohexano, y se secó a vacío a 55ºC.
De este modo se obtuvo
N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-3-cloro-2-nitrobenzamida
(0,45 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,22 (s, 3H), 3,3 (m,
4H), 3,76 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (s,1H), 7,71 (m, 5H), 7,96
(d, 2H), 10,36 (br s, 1H), 10,38 (br s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 563.
Se agitó una mezcla del material así obtenido,
N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina
(2 ml) y DMSO (1 ml), y se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. La
mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y agua. El
sólido resultante se aisló, se lavó con agua, y se secó a vacío a
55ºC. De este modo se obtuvo
N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-nitrobenzamida
(0,51 g); espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,52 (m, 2H), 2,06 (s,
6H), 2,15 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 3,3 (m,
4H), 3,76 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,73
(d, 2H), 10,14 (br s, 1H), 10,35 (br s, 1H).
Se agitó una mezcla del material así obtenido,
formiato de amonio (0,24 g), catalizador de paladio al 10% sobre
carbón (0,05 g) y metanol (10 ml), y se calentó hasta 65ºC durante
7 horas. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se evaporó.
El residuo se trituró en cloruro de metileno y se filtró. El
filtrado se evaporó para dar
N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-2-amino-3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]benzamida
que se usó sin purificación adicional.
d) Se usó ortoformiato de trimetilo como el
agente reaccionante, y el producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,06 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 3,73
(m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,29 (s, 1H),
7,42 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (m,
2H), 8,17 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 489.
La
N-[2-metil-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-2-amino-5-metoxibenzamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió una disolución de cloruro de
3,5-difluorobenzoilo (2,82 g) en cloruro de
metileno (20 ml) a una mezcla agitada de
4-metil-3-nitroanilina
(2,28 g), trietilamina (4,35 ml) y cloruro de metileno (80 ml). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
El precipitado se aisló, se lavó con cloruro de metileno y se secó.
De este modo se obtuvo
N-(4-metil-3-nitrofenil)-3,5-difluorobenzamida;
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,43 (s, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,63
(m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 293.
Se agitó una mezcla de una parte (1 g) del
material así obtenido y morfolina (5 ml), y se calentó hasta 100ºC
durante 48 horas, y después hasta 120ºC durante 24 horas. La mezcla
de reacción se enfrió y se vertió en hielo (100 ml). El sólido
resultante se aisló, se lavó con agua y se secó. El material así
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en sílice,
usando una mezcla 1:1 de isohexano y acetato de etilo como
eluyente. De este modo se obtuvo
N-(4-metil-3-nitrofenil)-3-fluoro-5-morfolino-benzamida
como un sólido (0,53 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,46
(s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,98 (m, 1H), 7,12 (d, 1H),
7,27 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,48 (s,
1H); Espectro de masas: M+H^{+} 360.
Una porción (0,483 g) del compuesto así obtenido
se disolvió en acetato de etilo (40 ml) y se hidrogenó sobre
catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,6 g) en una atmósfera
de hidrógeno, hasta que la captación de hidrógeno se detuvo. El
catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se evaporó. El
residuo se trituró en éter dietílico (25 ml). El sólido resultante
se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó. De este modo se
obtuvo
N-(3-amino-4-metilfenil)-3-fluoro-5-morfolinobenzamida
(0,341 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,99 (s, 3H), 3,19
(t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H),
6,9 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 9,81 (s,
1H).
Se añadió cloruro de oxalilo (0,523 ml) a una
mezcla agitada de ácido
5-metoxi-2-nitrobenzoico
(0,99 g), DMF (unas pocas gotas) y cloruro de metileno (30 ml), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La
mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno
(30 ml), y se añadió por orden
N-(3-amino-4-metilfenil)-3-fluoro-5-morfolinobenzamida
(1,65 g) y trietilamina (0,697 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y el
residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó
por orden con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico,
agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se
obtuvo
N-[2-metil-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-5-metoxi-2-nitrobenzamida
(2,29 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,24 (s, 3H), 3,23 (m,
4H), 3,75 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,96 (d, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,32
(s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 10,0 (s, 1H),
10,22 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 509.
Se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno
durante 20 horas una mezcla de una porción (1,28 g) del material
así obtenido, catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,128 g)
y metanol (60 ml). Se añadió acetato de etilo (30 ml), y la mezcla
de reacción se agitó durante 2 horas adicionales en una atmósfera
de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se
evaporó. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de acetato de
etilo, y se precipitó un sólido por adición de éter dietílico. El
sólido se aisló y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo
N-[2-metil-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-2-amino-5-metoxibenzamida
(0,98 g); Espectro RMN:(DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 3,22 (m,
4H), 3,74 (m, 7H), 5,93 (br s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,92 (m, 2H),
7,12 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,77 (s,
1H), 9,69 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 479.
Se añadió cloruro de
2-cloropiridin-4-carbonilo
(0,61 g) a una mezcla agitada de
3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1 g), trietilamina (1 g) y cloruro de metileno (15 ml), y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
La mezcla se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio, y la fase orgánica se evaporó. De este modo se obtuvo el
compuesto del título (1,28 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6})
2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,46-2,5 (m, 4H),
3,25-3,28 (m, 4H), 7,42-7,47 (m,
2H), 7,62 (s, 1H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,85 (d, 1H),
7,98 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 10,65 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 489 y 491.
La
3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (8,5 ml)
a una disolución agitada de ácido
5-cloro-2-nitrobenzoico
(15,1 g) en una mezcla de cloruro de metileno (200 ml) y DMF (unas
pocas gotas) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó
calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas
adicionales. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en
cloruro de metileno (300 ml), y se añadió gota a gota a una mezcla
agitada de
2-metil-5-nitroanilina
(10,6 g), trietilamina (27,2 ml) y cloruro de metileno (300 ml). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
El precipitado se aisló, se lavó por orden con agua y éter
dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo
N-(2-metil-5-nitrofenil)-5-cloro-2-nitrobenzamida
(24,9 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,34 (s, 3H), 7,46 (d,
1H), 7,75 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,03-8,16 (m, 2H),
8,56 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 335.
M+H^{+} 335.
Se agitó una mezcla de una porción (15 g) del
material así obtenido y N-metilpiperazina (24,8 ml), y se
calentó hasta 100ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El
precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío
a 40ºC. De este modo se obtuvo
N-(2-metil-5-nitrofenil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida
(14,8 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,22 (s, 3H), 2,38 (s,
3H), 2,41-2,45 (m, 4H), 3,48-3,53
(m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,98 (d, 1H),
8,07 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 400.
Se agitó una mezcla del material así obtenido,
catalizador de paladio al 10% sobre carbón (1,48 g) y metanol (500
ml), en una atmósfera de gas hidrógeno hasta que la captación de
hidrógeno se detuvo. El catalizador se separó por filtración, y el
filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo
N-(5-amino-2-metilfenil)-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
(10,11 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,02 (s, 3H), 2,2
(s, 3H), 2,4-2,45 (m, 4H), 2,97-3,0
(m, 4H), 4,84 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,57 (s, 1H),
6,66 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 9,4 (s,
1H); Espectro de masas: M+H^{+} 340.
Se agitó una mezcla de una porción (8,27 g) del
material así obtenido, ortoformiato de trietilo (8,27 ml), ácido
acético glacial (0,7 ml) y etanol (150 ml), y se calentó hasta 70ºC
durante 16 horas. Se añadió una disolución acuosa 1 N de ácido
clorhídrico (24 ml), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora. La
mezcla resultante se evaporó. El residuo se disolvió en agua, se
basificó por adición de bicarbonato sódico, y se extrajo con
cloruro de metileno. El extracto orgánico se evaporó para dar
3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(8,29 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,86 (s, 3H), 2,22 (s,
3H), 2,42-2,45 (m, 4H), 3,24-3,28
(m, 4H), 5,14 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,61 (d, 1H),
7,02 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,96 (s, 1H); Espectro
de masas: M+H^{+}
350.
350.
Se agitó una mezcla de
3-[5-(2-cloropirid-4-ilcarbonilamino)-2-metilfenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,18 g) y pirrolidina (2 ml), y se calentó hasta 100ºC durante 16
horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en
agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a
vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,11
g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,94-1,97
(m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,49 (m,
4H), 3,25-3,28 (m, 4H), 3,4-3,45 (m,
4H), 6,85 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,44
(s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,77-7,79 (m, 2H), 8,07 (s,
1H), 8,2 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 524.
M+H^{+} 524.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 6, se hizo reaccionar la
3-[5-(2-cloropirid-4-ilcarbonilamino)-2-metilfenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
sustituida en 6, con la amina apropiada para
dar los compuestos descritos en la Tabla III.
\newpage
Notas
a) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,5-1,64 (m,
6H),2,04 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,45-2,49 (m, 4H),
3,26-3,29 (m, 4H), 3,55-3,59 (m,
4H), 6,98 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62
(s, 2H), 7,76-7,78 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,21 (s,
1H), 10,42 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 538.
b) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H),
2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,31 (m, 4H),
4,23 (s, 4H), 6,03 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,42 (d,
1H), 7,47 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,76-7,81 (m, 2H),
8,07 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,45 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 522.
c) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,45-1,47 (m,
4H), 1,54-1,56 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H),
2,45-2,5 (m, 4H), 3,25-3,27 (m,
4H), 3,62-3,64 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 6,96 (s, 1H),
7,02 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (s, 2H),
7,76-7,81 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 10,42
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 552.
d) El producto dio los siguientes datos:
Espectro de masas: M+H^{+} 510.
e) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,42-1,46 (m,
6H), 1,78 (s, 3H), 1,92-2,04 (m, 2H), 2,48 (s, 3H),
2,48-2,56 (m, 2H), 2,64-2,72 (m,
2H), 3,44-3,58 (m, 6H), 3,6-3,64
(m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,15-7,2 (m,
2H), 7,38 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,58-7,68 (m, 3H),
8,12 (d, 1H), 8,4 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
552.
f) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,84-2,04 (m,
9H), 2,32 (s, 3H), 2,48-2,58 (m, 2H),
2,64-2,7 (m, 2H), 3,32-3,44 (m, 4H),
3,5-3,58 (m, 2H), 3,6-3,64 (m, 2H),
6,72-6,79 (m, 2H), 7,14-7,2 (m, 2H),
7,38 (s, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 8,12
(d, 1H), 8,44 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 538.
g) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,98 (s, 3H),
2,02-2,12 (m, 2H), 2,39 (s, 3H),
2,58-2,62 (m, 2H), 2,74-2,8 (m, 2H),
3,5-3,58 (m, 4H), 3,6-3,66 (m, 2H),
3,66-3,78 (m, 6H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (s, 1H),
7,2-7,26 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64
(d, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,44 (s,
1H); Espectro de masas: M+H^{+} 554.
Se añadió cloruro de
3,5-difluorobenzoilo (0,91 g) a una mezcla agitada
de
3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,5 g), trietilamina (1,04 g) y cloruro de metileno (50 ml), y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
La mezcla se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio, y la fase orgánica se evaporó. De este modo se obtuvo el
compuesto del título (2,04 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6})
2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H),
3,24-3,3 (m, 4H), 7,41-7,56 (m, 3H),
7,61-7,68 (m, 4H), 7,75-7,79 (m,
2H), 8,06 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
490.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 6, se hicieron reaccionar
3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metilfenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(3-fluoro-4-trifluorometilbenzamido)-2-metilfenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
o
3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metilfenil]-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
según sea apropiado, con la amina apropiada para dar los compuestos
descritos en la Tabla IV.
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Notas
a) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,95-2,0 (m,
4H), 2,04 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,0-2,23 (m, 4H),
2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,3 (m, 4H),
6,84-6,89 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,47
(s, 1H), 7,6-7,62 (m, 2H),
7,76-7,82 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,27 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 541.
b) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,22-1,58 (m,
6H), 2,04 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H),
3,25-3,29 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,26
(s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (s, 2H),
7,76-7,81 (m, 2H), 8,06 (s,1H), 10,3 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 555.
c) El producto dio los siguientes datos:
Espectro de masas: M+H^{+} 527.
d) El producto dio los siguientes datos:
Espectro de masas: M+H^{+} 539.
e) El producto dio los siguientes datos:
Espectro de masas: M+H^{+} 557.
f) Se calentaron juntos
3-[5-(3-fluoro-4-trifluorometilbenzamido)-2-metilfenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y morfolina, a 130ºC durante 4 días. El producto dio los siguientes
datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s,
3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,86-2,96 (m,
4H), 3,22-3,32 (m, 4H), 3,64-3,74
(m, 4H), 7,4-7,48 (m, 2H), 7,62 (s, 2H),
7,76-7,86 (m, 4H), 8,06 (d, 2H), 10,53 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 607.
g) Se calentaron juntos
3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metilfenil]-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y pirrolidina, a 95ºC durante 16 horas y a 105ºC durante 4 horas.
El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN:
(CDCl_{3}) 1,98-2,1 (m, 9H), 2,19 (s, 3H),
2,58-2,62 (m, 2H), 2,72-2,8 (m,
2H), 3,24-3,32 (m, 4H), 3,58-3,62
(m, 2H), 3,68-3,72 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,76 (d,
1H), 6,82 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,44 (s, 1H),
7,6-7,68 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,19 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 555.
h) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,52-1,74 (m,
6H), 2,02-2,1 (m, 5H), 2,4 (s, 3H),
2,58-2,6 (m, 2H), 2,76-2,8 (m, 2H),
3,18-3,28 (m, 4H), 3,58-3,62 (m,
2H), 3,68-3,72 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,88 (d, 1H),
7,18 (s, 1H), 7,2-7,32 (m, 2H), 7,44 (s, 1H),
7,6-7,68 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,17 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 569.
Se añadió una disolución de
3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,165 g) en DMF (0,5 ml) a una mezcla agitada de ácido
dibenzofuran-4-carboxílico (0,1 g),
diisopropiletilamina (0,164 ml), hexafluorofosfato (V) de
2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(0,214 g) y DMF (0,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua,
y el sólido resultante se aisló, se lavó por orden con agua y éter
dietílico, y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo el
compuesto del título (0,228 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6})
2,07 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 7,55
(m, 7H), 7,83 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,34 (d, 1H),
10,59 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 544.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 10, se hicieron reaccionar
3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
o
3-(5-amino-2-metilfenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
con el ácido carboxílico apropiado para dar los compuestos
descritos en la Tabla V.
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Notas
a) El producto de reacción se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice de fase inversa, usando
inicialmente agua y después mezclas decrecientemente polares de
metanol y agua como eluyente. De este modo se obtuvo el producto
requerido con un rendimiento de 33%; Espectro RMN:
(DMSOd_{6}) 2,04 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,5-3,3
(m, 8H), 3,42 (s, 3H), 7,54 (m, 13H), 7,72 (d, 1H), 8,09 (s, 1H),
10,52 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 560.
El ácido
2-metoxi-3-fenilbenzoico
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió yoduro de metilo (0,409 ml) a una
mezcla agitada de
2-hidroxi-3-fenilbenzoato
de metilo (0,5 g), carbonato de potasio (0,606 g) y acetona (5 ml),
y lamezcla de reacción se agió a 55ºC durante 2,5 horas. La mezcla
se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua.
La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar una
mezcla del material de partida y
2-metoxi-3-fenilbenzoato
de metilo. Esta mezcla se disolvió en DMF (1 ml), y se añadieron
carbonato de potasio (0,606 g) y sulfato de dimetilo (0,207 ml), y
la mezcla de reacción resultante se agitó a 80ºC durante 16 horas.
La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar
2-metoxi-3-fenilbenzoato
de metilo (0,458 g) como un aceite; Espectro RMN:
(DMSOd_{6}) 3,48 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,4 (m,
6H), 7,73 (d, 1H).
Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas
una mezcla del material así obtenido, disolución acuosa 2 N de
hidróxido sódico (5 ml), metanol (10 ml) y THF (3 ml). Los
disolventes orgánicos se evaporaron, y la mezcla de reacción acuosa
se acidificó por adición de disolución acuosa 2 N de ácido
clorhídrico. El precipitado se aisló, se lavó con agua y se secó a
vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo ácido
2-metoxi-3-fenilbenzoico
(0,395 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,4 (s, 3H), 7,25 (t,
1H), 7,4 (m, 6H), 7,62 (d, 1H), 12,92 (br s, 1H).
b) El material de partida, ácido
3-(4-fluorofenil)benzoico, se describe en
Tetrahedron, 1997, 53, 14437-14450. El
producto dio los siguientes datos: Espectro RMN:
(DMSOd_{6}) 2,02 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,42-2,49
(m, 4H), 3,25-3,29 (m, 4H),
7,28-7,38 (m, 2H), 7,41-7,48 (m,
2H), 7,57-7,84 (m, 3H), 7,84-7,88
(m, 5H), 7,92 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,19 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 548.
c) El material de partida, ácido
3-(2-furil)benzoico, se describe en
Tetrahedron Letters, 1998, 39,
4175-4178. El producto se purificó mediante
cromatografía en columna, en una columna de intercambio iónico
Isolute SCX, usando inicialmente metanol y después una mezcla 99:1
de metanol y una disolución acuosa saturada de hidróxido amónico
como eluyente, y dio los siguientes datos: Espectro RMN:
(DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,45-2,5
(m, 4H), 3,2-3,35 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 7,06 (s,
1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,57-7,63 (m, 3H),
7,78-7,84 (m, 4H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,24
(s, 1H), 10,49 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 520.
d) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,69-1,8 (m,
6H), 1,84-1,98 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),
2,45-2,5 (m, 4H), 3,25-3,29 (m, 4H),
4,86-4,92 (m, 1H), 7,05 (d, 1H),
7,37-7,48 (m, 5H), 7,63 (s, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,07
(s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 538.
El ácido 3-ciclopentiloxibenzoico
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió
1,1'-azodicarbonildipiperidina (6,64 g) a una mezcla
agitada de ciclopentanol (1,59 ml),
3-hidroxibenzoato de etilo (4,37 g), tributilfosfina
(6,48 ml) y THF (100 ml), y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el
filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice, usando isohexano como eluyente. De este
modo se obtuvo 3-ciclopentiloxibenzoato de etilo
(4,3 g); Espectro de masas: M+H^{+} 235.
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas
una mezcla de una porción (1 g) del material así obtenido,
disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico (4,27 ml), metanol (20 ml)
y agua (5 ml). La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre
cloruro de metileno y agua. La fase acuosa se acidificó por adición
de disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, y se extrajo con
cloruro de metileno. El extracto orgánico se evaporó. De este modo
se obtuvo ácido 3-ciclopentiloxibenzoico (0,864 g);
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,51-1,75 (m,
6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 4,8-4,86 (m,
1H), 7,12 (d, 1H), 7,34-7,49 (m, 2H),
7,46-7,49 (m, 1H), 12,89 (s, 1H).
e) El producto de reacción se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice de fase inversa, usando
inicialmente agua y después mezclas decrecientemente polares de
metanol y agua como eluyente. El producto purificado dio los
siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6})
1,48-1,62 (m, 2H), 1,64-1,78 (m,
4H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),
2,45-2,5 (m, 4H), 3,2-3,35 (m, 4H),
3,81 (s, 3H), 7,06 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,48 (d, 2H),
7,57-7,63 (m, 3H), 7,77-7,82 (m,
2H), 8,07 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 568.
El ácido
3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoico
usado como material de partida está comercialmente disponible de
Maybridge International, Tintagel, Cornwall, Reino Unido, o se puede
preparar a partir de
3-hidroxi-4-metoxibenzoato
de etilo usando procedimientos análogos a los descritos en la Nota
d) anterior para la preparación de ácido
3-ciclopentiloxibenzoico.
f) El producto de reacción se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice de fase inversa, usando
inicialmente agua y después mezclas decrecientemente polares de
metanol y agua como eluyente. El producto purificado dio los
siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,04 (s, 3H),
2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H),
3,2-3,35 (m, 4H), 7,38-7,47 (m, 3H),
7,58-7,62 (m, 3H), 7,75-7,81 (m,
3H), 8,05-8,08 (m, 2H), 10,39 (s, 1H); Espectro
de masas: M+H^{+} 511.
g) El producto de reacción se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice de fase inversa, usando
inicialmente agua y después mezclas decrecientemente polares
demetanol y agua como eluyente. El producto purificado dio los
siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,02 (s, 3H),
2,22 (s, 3H), 2,43-2,5 (m, 4H), 2,98 (s, 3H),
3,21-3,3 (m, 4H), 7,4-7,48 (m, 2H),
7,52-7,62 (m, 4H), 7,78-7,82 (m,
2H), 7,88 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,55 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 561.
El ácido
3-(N-metilmetanosulfonamido)benzoico usado
como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (12,1 ml) a
una mezcla agitada de 3-aminobenzoato de etilo
(24,55 g), piridina (14,42 ml) y cloruro de metileno (300 ml), y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla se lavó por orden con agua, y solución acuosa 1 N
de ácido clorhídrico y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó. De este modo se obtuvo
3-metanosulfonamidobenzoato de etilo (35,2 g);
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,3 (m,
2H), 7,46 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 9,95 (s, 1H),
Espectro de masas: (M-H)^{-}
242.
Se añadió yoduro de metilo (4,23 ml) a una mezcla
agitada de 3-metanosulfonamidobenzoato de etilo (15
g), carbonato de cesio (22,12 g) y DMF (60 ml), y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla
se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó
con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. De este modo se obtuvo
3-(N-metilmetanosulfonamido)benzoato de etilo
(14,87 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,32 (t, 3H), 2,95
(s, 3H), 3,26 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,68 (m, 1H),
7,87 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), Espectro de masas:
(M+H)^{+} 258.
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas
una mezcla del material así obtenido, disolución acuosa 10 N de
hidróxido sódico (11,5 ml), etanol (150 ml) y agua (30 ml). La
mezcla se evaporó, y se añadió al residuo disolución acuosa 1 N de
ácido clorhídrico (125 ml) dando como resultado la formación de un
precipitado blanco que se aisló, se lavó por orden con agua y éter
dietílico, y se secó a vacío a 60ºC. De este modo se obtuvo ácido
3-(N-metilmetanosulfonamido)benzoico (9,72 g);
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,94 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 7,52
(t, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), Espectro de
masas: (M-H)^{-} 228.
h) El producto de la reacción se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice de fase inversa,
usando inicialmente agua y después mezclas decrecientemente polares
de metanol y agua como eluyente. El producto purificado dio los
siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,04 (s, 3H),
2,23 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 6H),
3,25-3,29 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,81 (t, 2H),
7,39-7,58 (m, 4H), 7,61 (s, 1H),
7,67-7,68 (m, 2H), 7,78-7,79 (m,
2H), 8,07 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 573.
El ácido
3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)benzoico
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota cloruro de
3-cloropropanosulfonilo (5,1 g) a una mezcla
agitada de 3-aminobenzoato de etilo (4,5 g),
piridina (2,423 ml), 4-dimetilaminopiridina (0,03
g) y cloruro de metileno (100 ml), y la mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se lavó con
disolución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, y la fase orgánica se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó. De este modo se obtuvo
3-(3-cloropropanosulfonamido)benzoato de
etilo (8,19 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,29 (t, 3H),
2,19 (m, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 4,31 (m, 2H), 7,47 (m,
2H), 7,68 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 10,12 (s, 1H); Espectro de
masas: (M-H)^{-} 303 y 305.
Se agitó una mezcla del material así obtenido,
trietilamina (7,3 ml) y etanol (120 ml), y se calentó a reflujo
durante 6 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se repartió entre
cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó. De este modo se obtuvo
3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)benzoato
de etilo (6,99 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H),
2,42 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 4,32 (m, 2H), 7,43 (m,
1H), 7,52 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), espectro de
masas: (M+H)^{+} 269.
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas
una mezcla de una porción (6,87 g) del material así obtenido,
disolución acuosa 10 N de hidróxido sódico (5,1 ml), etanol (80 ml)
y agua (14 ml). La mezcla se evaporó y se añadió disolución acuosa
1 N de ácido clorhídrico (160 ml) al residuo, dando como resultado
la formación de un precipitado blanco que se aisló, se lavó por
orden con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 60ºC. De este
modo se obtuvo ácido
3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)benzoico
(5,45 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,43 (m, 2H), 3,5 (t,
2H), 3,78 (t, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,78
(m, 1H), 13,06 (s, 1H), Espectro de masas:
(M-H)^{-} 239.
i) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,04 (s, 3H), 2,48 (s, 3H),
2,78-2,88 (m, 4H), 3,15-3,19 (m,
4H), 3,28-3,42 (m, 4H), 3,73-3,77
(m, 4H), 7,1-7,18 (m, 1H),
7,35-7,42 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,65 (s, 2H),
7,77-7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 539.
El ácido 3-morfolinobenzoico
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó una mezcla de
3-bromobenzoato de etilo (1,92 ml), morfolina (1,25
ml),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(0,336 g), terc-butóxido de sodio (1,615 g)
y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,33 g) y
tolueno (25 ml), y se agitó a 90ºC durante 18 horas en argón. La
mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se
extrajo con ácido clorhídrico acuoso 1 N. La fase acuosa se
basificó con disolución concentrada de hidróxido sódico, y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4})
y se evaporó. El aceite residual se purificó mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice, usando una mezcla 47:3 de cloruro
de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo
N-3-morfolinobenzoil)morfolina (0,45
g).
Se agitó una mezcla del material así obtenido,
disolución de hidróxido sódico 5 M (2,5 ml) y butanol (2 ml), y se
calentó hasta 115ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el
residuo se acidificó por adición de disolución acuosa 1 N de ácido
clorhídrico (12,5 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó
con agua y se secó para dar ácido
3-morfolinobenzoico (0,15 g); Espectro RMN:
(DMSOd_{6}) 3,1 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d,
1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (s, 1H).
j) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),
2,47-2,53 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H),
7,42-7,48 (m, 2H), 7,62 (s, 2H),
7,76-7,8 (m, 2H), 7,93-8,07 (m, 4H),
7,93-8,07 (m, 4H), 10,64 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 540.
k) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,97 (s, 3H),
2,18-2,28 (m, 2H), 2,38 (s, 3H),
2,62-2,78 (m, 4H), 3,2-3,41 (m, 4H),
3,7-3,92 (m, 4H), 5,04-5,14 (m,
1H), 7,14 (d, 1H), 7,39-7,57 (m, 5H), 7,64 (s, 2H),
7,77-7,82 (m, 2H), 8,08 (s,1H), 10,35 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 540.
El ácido
3-tetrahidrofuraniloxibenzoico usado como material
de partida se preparó usando procedimientos análogos a los descritos
en la Nota d) anterior, excepto que se usó
3-hidroxitetrahidrofurano en lugar de
ciclopentanol.
l) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5
(m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 7,06 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,4
(d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,74-7,81 (m,
2H), 8,1 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 484.
m) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,34 (t, 3H), 2,05 (s, 3H),
2,25 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 4,08 (q, 2H), 7,14 (m, 1H),
7,39-7,55 (m, 5H), 7,64 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,1
(s, 1H), 10,36 (s, 1H); espectro de masas: M+H^{+}
498.
n) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
2,5-3,3 (m, 8H), 6,85 (m, 1H),
7,40-7,55 (m, 3H), 7,65 (m, 3H), 7,8 (m, 3H),7,98
(m, 1H), 8,1 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 570.
o) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,86-1,98 (m,
2H), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H),
2,62-2,66 (m, 2H), 3,15-3,19 (m,
4H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H),
3,72-3,76 (m, 4H), 7,1-7,18 (m, 1H),
7,24 (s, 1H), 7,34-7,44 (m, 5H), 7,58 (d, 1H),
7,76-7,82 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 10,29 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 553.
p) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,86-1,98 (m,
2H), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H),
2,62-2,66 (m, 2H), 3,19-3,23 (m,
4H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H),
3,71-3,75 (m, 4H), 6,98 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,24
(s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32-7,44 (m, 2H), 7,58 (d,
1H), 7,74-7,82 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 10,32 (s,
1H); Espectro de masas: M+H^{+} 571.
El ácido
3-fluoro-5-morfolinobenzoico
usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas
una mezcla de
3-fluoro-5-morfolinobenzoato
de etilo (Tetrahedron, 1999, 55,
13285-13300; 6,7 g), disolución de hidróxido sódico
10 M (13,6 ml), agua (13,6 ml) y etanol (67 ml). La mezcla se
concentró por evaporación, y el residuo se acidificó por adición de
ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se aisló,
se lavó con agua y se secó para dar ácido
3-fluoro-5-morfolinobenzoico
(5,7 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,16 (t, 4H), 3,71 (t,
4H), 7,01 (m, 2H), 7,27 (s, 1H).
q) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,86-1,98 (m,
2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H),
2,62-2,66 (m, 2H), 3,24-3,34 (m,
4H), 3,53(t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H),
3,73-3,77 (m, 4H), 7,24 (s, 1H),
7,32-7,43 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,7
(s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 10,45 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 621.
r) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,86-1,98 (m,
2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H),
2,62-2,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H),
3,58-3,64 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,24
(s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,52-7,6 (m,
2H), 7,78-7,92 (m, 5H), 7,98 (s, 1H), 8,24 (s, 1H),
10,49 (s, 1H); espectro de masas: M+H^{+} 534.
s) El residuo de la reacción se purificó mediante
cromatografía en columna, en una columna de intercambio iónico
Isolute SCX, usando inicialmente metanol y después una mezcla 99:1
de metanol y una disolución acuosa saturada de hidróxido amónico
como eluyente. El material así obtenido se disolvió en acetona y
precipitó por adición de isohexano. El producto así obtenido dio
los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s,
3H), 2,25 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 4H),
3,7-3,8 (m, 4H), 7,1-7,2 (m, 1H),
7,3-7,5 (m, 7H), 7,75-7,85 (m, 3H),
8,25 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
539.
La
3-(5-amino-2-metilfenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (8,5 ml)
a una disolución agitada de ácido
3-cloro-2-nitrobenzoico
(15,1 g) en una mezcla de cloruro de metileno (200 ml) y DMF (unas
pocas gotas) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó
calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante otras 16
horas. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro
de metileno (300 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla agitada
de
2-metil-5-nitroanilina
(10,6 g), trietilamina (27,2 ml) y cloruro de metileno (300 ml). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
El precipitado se aisló, se lavó por orden con disolución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y éter dietílico, y se secó a vacío
a 40ºC. De este modo se obtuvo
N-2-metil-5-nitrofenil)-3-cloro-2-nitrobenzamida
(14,2 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,37 (s, 3H), 7,57 (d,
1H), 7,8-7,85 (m, 1H), 7,95-8,05 (m,
3H), 8,35 (m, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 335.
Se agitó una mezcla del material así obtenido y
N-metilpiperazina (24,5 ml), y se calentó hasta
100ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente, y se vertió en agua. El precipitado resultante
se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a 40ºC. De este modo
se obtuvo
N-(2-metil-5-nitrofenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida
(11,8 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H),
2,35-2,45 (m, 7H), 2,9-3,0 (m, 4H),
7,5-7,7 (m, 4H), 8,0-8,05 (m, 1H),
8,3 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 400.
Se agitó una mezcla del material así obtenido,
catalizador de paladio al 10% sobre carbón (1,2 g) y metanol (600
ml), en una atmósfera de gas hidrógeno hasta que la captación de
hidrógeno se detuvo. El catalizador se separó por filtración, y el
filtrado se evaporó. El material así obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 4:1 de
cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo
N-(5-amino-2-metilfenil)-2-amino-3-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
(7,36 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,0 (s, 3H), 2,2 (s,
3H), 2,75-2,85 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 6,0 (s, 2H),
6,35-6,4 (m, 1H), 6,57 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,07
(d, 1H), 7,45 (d, 1H), 9,35 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 340.
Se agitó una mezcla de una porción (4 g) del
material así obtenido, ortoformiato de trietilo (3,92 ml), ácido
acético glacial (0,34 ml) y etanol (72 ml), y se calentó hasta 80ºC
durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó. El
residuo se disolvió en agua, se basificó por adición de bicarbonato
de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico
se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice, usando una mezcla 20:1 de cloruro de metileno
y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo
3-(5-amino-2-metilfenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(4,1 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,85 (s, 3H), 2,2 (s,
3H), 2,5-2,6 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 6,5 (d, 1H),
6,6-6,65 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (t,
1H), 7,75 (d, 1H), 8,15 (s, 1H); espectro de masas: M+H^{+}
350.
t) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
3,2-3,25 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 4H),
6,95-7,0 (m, 1H), 7,1-7,15 (m, 1H),
7,3-7,4 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H),
7,75-7,8 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 10,33 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 557.
u) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
3,7-3,8 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 4H),
7,6-7,85 (m, 5H), 8,25 (s, 1H), 10,48 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 607.
v) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
6,6-6,65 (m, 1H), 7,05 (m, 1H),
7,3-7,35 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H),
7,5-7,6 (m, 1H), 7,75-7,95 (m, 6H),
8,25-8,3 (m, 2H), 10,5 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 520,
w) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 2H),
7,55-7,65 (m, 1H), 7,75-7,95 (m,
7H), 8,18 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 548.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 1 o Ejemplo 2, según sea apropiado, se hizo reaccionar la
2-aminobenzamida apropiada con ortoformiato de
trietilo u ortoacetato de trietilo para dar los compuestos
descritos en la Tabla VI.
Notas
a) La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC
durante 48 horas. El producto dio los siguientes datos: Espectro
RMN: (DMSOd_{6}) 2,1 (s, 3H), 2,2-2,45 (m,
11H), 3,5 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H),
7,3-7,35 (m, 2H), 7,4-7,55 (m, 4H),
7,55-7,6 (m, 1H), 7,8 (d, 1H),
7,8-7,9 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,0 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 553.
La
N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-amino-3-morfolinobenzamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió cloruro de
3-clorometilbenzoilo (24,8 ml) a una mezcla agitada
de
2-metil-5-nitroanilina
(26,6 g), trietilamina (49 ml) y cloruro de metileno (800 ml), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El
precipitado se aisló, se lavó con disolución acuosa 1 N de ácido
clorhídrico y con éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este
modo se obtuvo
3-clorometil-N-2-metil-5-nitrofenil)benzamida
(43,5 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,38 (s, 3H), 2,85 (s,
2H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,95(d,
1H), 8,01-8,04 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 305.
Se añadió 1-metilpiperazina (8,03
ml) a una mezcla agitada de una porción (20 g) del material así
obtenido, carbonato de potasio (18,2 g) y acetona (750 ml), y la
mezcla se calentó hasta 54ºC y se agitó durante 16 horas. La
disolución resultante se evaporó, y el residuo se disolvió en
cloruro de metileno. La disolución orgánica se lavó con agua y se
evaporó. De este modo se obtuvo
N-(2-metil-5-nitrofenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida
(26,4 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,06 (s, 3H), 2,12 (s,
3H), 2,31-2,37 (m, 8H), 3,52 (s, 2H),
7,48-7,57 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,33
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 369.
Se añadió polvo de hierro a una mezcla agitada de
una porción (18,0 g) del material así obtenido, etanol (500 ml),
agua (50 ml) y ácido acético (10 ml). La mezcla resultante se agitó
y se calentó hasta reflujo durante 5 horas. Se añadió agua (50 ml),
y la mezcla se basificó por adición de carbonato de sodio. La mezcla
se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se
trituró en agua, y el sólido resultante se aisló y se secó a vacío a
40ºC. De este modo se obtuvo
N-(5-amino-2-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida
(11,1 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,03 (s, 3H), 2,13 (s,
3H), 2,24-2,4 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 4,86 (s, 2H)
6,35 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,40-7,48
(m, 2H), 7,78-7,83 (m, 2H), 9,57 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 339.
Se añadió cloruro de oxalilo (0,83 ml) a una
mezcla de ácido
3-cloro-2-nitrobenzoico
(1,45 g), cloruro de metileno (30 ml) y unas pocas gotas de DMF que
se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó. El
residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml), y una porción (5
ml) de la disolución se añadió a una mezcla de
N-(5-amino-2-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida
(1,01 g), trietilamina (1 ml) y cloruro de metileno (20 ml). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre cloruro de
metileno y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. De este modo se
obtuvo
N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-3-cloro-2-nitrobenzamida
(1,69 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s,
3H), 2,2-2,4 (m, 8H), 3,5 (s, 2H),
7,2-7,3 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H),
7,7-7,95 (m, 6H), 9,9 (s, 1H), 10,78 (s, 1H),
Espectro de masas: M+H^{+} 522.
Se agitó una mezcla del material así obtenido y
morfolina (2,71 ml), y se calentó hasta 105ºC durante 16 horas. La
mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El
precipitado se aisló, se lavó con agua y se repartió entre una
disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y cloruro de
metileno. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. De
este modo se obtuvo
N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-nitro-3-morfolinobenzamida
(1,47 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s,
3H), 2,2-2,45 (m, 8H), 2,85-2,95 (m,
4H), 3,5 (s, 2H), 3,6-3,7 (m, 4H), 7,2 (d, 1H),
7,4-7,5 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 1H),
7,6-7,7 (m, 2H), 7,75 (s, 1H),
7,8-7,9 (m, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,62 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 573.
Se agitó una mezcla del material así obtenido,
polvo de hierro (1,435 g), etanol (25,7 ml), agua (2,57 ml) y ácido
acético glacial (0,52 ml), y se calentó hasta 95ºC durante 8 horas.
La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se
basificó hasta pH 9 por adición de bicarbonato de sodio. La mezcla
se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se repartió entre
acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El
material así obtenido se disolvió en acetato de etilo y se precipitó
por adición de isohexano. El sólido se aisló. De este modo se obtuvo
N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-amino-3-morfolinobenzamida
(0,95 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,1 (s, 3H), 2,2 (s,
3H), 2,2-2,4 (m, 8H), 2,75-2,8 (m,
4H), 3,5 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,05 (s, 2H), 6,6
(t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H),
7,8 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 9,85 (s, 1H), 9,95 (s,
1H); Espectro de masas: M+H^{+} 543.
b) La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC
durante 48 horas. El producto dio los siguientes datos: Espectro
RMN: (DMSOd_{6}) 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H),
2,2-2,4 (m, 11H), 3,5 (s, 2H),
3,7-3,85 (m, 4H), 7,2-7,3 (m, 2H),
7,3-7,5 (m, 5H), 7,65 (d, 1H),
7,8-7,9 (m, 2H), 10,0 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 567.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 1 o Ejemplo 2 según sea apropiado, se hizo reaccionar la
2-aminobenzamida apropiada con ortoformiato de
trietilo u ortoacetato de trietilo para dar los compuestos descritos
en la Tabla VII. En cada caso, el producto de reacción se purificó
mediante cromatografía en columna, en una columna de intercambio
iónico Isolute SCX, usando inicialmente metanol y después una mezcla
99:1 de metanol y una disolución acuosa saturada de hidróxido
amónico como eluyente.
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Notas
a) El producto dio los siguientes datos:
Espectro de masas: M+H^{+} 591.
La
3-[2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-benzamido]-4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó una mezcla de
3,5-difluoronitrobenceno (31,1 g) y morfolina (85,2
g), y se calentó a 100ºC durante 66 horas. La mezcla se evaporó y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice, usando una mezcla 4:1 de isohexano y acetato de etilo como
eluyente. De este modo se obtuvo
3-fluoro-5-morfolinonitrobenceno
(33,3 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6})
3,2-3,3 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H),
7,25 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Se agitó en una presión atmosférica de gas
hidrógeno, durante 16 horas, una mezcla del material así obtenido,
paladio al 10% sobre carbón (3,3 g) y etanol (1400ml). La mezcla se
filtró, y el filtrado se evaporó para dar
3-fluoro-5-morfolinoanilina
(27,5 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6})
2,9-3,05 (m, 4H), 3,6-3,7 (m, 4H),
5,15 (s, 2H), 5,75-5,9 (m, 3H).
Se añadió una disolución de cloruro de
4-cloro-3-nitrobenzoilo
(41,2 g) en cloruro de metileno (120 ml) a una mezcla de
3-fluoro-5-morfolinoanilina
(27 g), trietilamina (52,6 ml) y cloruro de metileno (600 ml) que se
había enfriado en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó. Se
añadió cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio, y el precipitado resultante se aisló, se lavó
con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo
4-cloro-3-nitro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
(36,1 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6})
3,05-3,15 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H),
6,5-6,6 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H),
7,95 (d, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 8,6 (s, 1H).
Se agitó una mezcla del material así obtenido,
polvo de hierro (50,6 g), ácido acético glacial (19 ml), agua (95
ml) y etanol (600 ml), y se calentó a reflujo durante 6 horas. La
mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió agua. La
mezcla se basificó con cuidado hasta pH 9 por adición de una
disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
y se evaporó para dar
3-amino-4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
(24,3 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6})
3,0-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H),
5,6 (s, 1H), 6,45-6,55 (m, 1H),
7,0-7,2 (m, 3H), 7,3-7,35 (m, 2H),
10,09 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 350.
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,05
ml) a una mezcla agitada de ácido
5-cloro-2-nitrobenzoico
(2,08 g), cloruro de metileno (100 ml) y DMF (unas pocas gotas) que
se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se
evaporó, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y
se añadió gota a gota a una mezcla agitada de
3-amino-4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
(3,0 g) y piridina (40 ml). La mezcla resultante se calentó a 80ºC
durante 16 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió
en cloruro de metileno (50 ml) y agua (50 ml), y se agitó durante 1
hora. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y éter
dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo
4-cloro-3-(5-cloro-2-nitrobenzamida)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
(1,07 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6})
3,09-3,14 (m, 4H), 3,69-3,74 (m,
4H), 6,58 (d, 1H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,71 (d, 1H),
7,82-7,92 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 10,37
(s, 1H), 10,61 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 533 y
535.
Una porción (0,8 g) del material así obtenido se
disolvió en 1-metilpiperazina (3 ml), y la mezcla
se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 16 horas. La mezcla se
enfrió y se vertió en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó
por orden con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De
este modo se obtuvo
4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamido]benzamida
(0,803 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H),
2,4-2,45 (m, 4H), 3,08-3,13 (m, 4H),
3,46-3,5 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H),
6,58 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,68
(d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,36 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 597.
Se añadió polvo de hierro (0,726 g) a una
suspensión agitada de
4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamido]benzamida
(0,76 g), agua (2 ml), ácido acético (0,5 ml) y etanol (15 ml), y la
mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La
mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (80 ml),
y la mezcla se basificó por adición de carbonato de sodio. La mezcla
resultante se filtró a través de tierra de diatomeas, y los sólidos
separados se lavaron por orden con cloruro de metileno y metanol.
Los filtrados combinados se evaporaron, y el residuo se trituró en
acetato de etilo. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó
para dar
3-[2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamido]-4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
(0,385 g); espectro de masas: M+H^{+} 567.
b) El producto dio los siguientes datos:
Espectro de masas: M+H^{+} 577.
c) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,7 (m, 2H),
2,09 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 2,21 (t, 2H), 2,96 (s, 3H),
3,06-3,14 (m, 4H), 3,37-3,43 (m,
2H), 3,69-3,8 (m, 4H), 6,56 (d, 1H), 7,09 (s, 1H),
7,15-7,19 (m, 2H), 7,32-7,38 (m,
1H), 7,53 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,31
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 607.
La
3-{2-amino-5-[N-3-dimetilaminopropil)N-metil-amino]benzamido}-4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)-benzamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó una mezcla de
4-cloro-3-(5-cloro-2-nitrobenzamido)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
(0,8 g) y
N-3-dimetilaminopropil)N-metilamina (3
ml), y se calentó hasta 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió
y se vertió en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó por
orden con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este
modo se obtuvo
4-cloro-3-{5-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]-2-nitrobenzamido}-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida;
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,62-1,74 (m,
2H), 2,12 (s, 6H), 2,21 (t, 2H), 3,08 (s, 3H),
3,1-3,13 (m, 4H), 3,52 (t, 2H),
3,71-3,74 (m, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84
(d, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (d,
1H), 8,04 (d, 1H), 8,31 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 613 y 615.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
último párrafo de la parte de la Nota a) inmediatamente anterior,
que se refiere a la preparación de materiales de partida, se redujo
la
4-cloro-3-{5-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]-2-nitrobenzamido}-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
para dar
3-{2-amino-5-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]benzamido}-4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida;
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,54-1,62 (m,
2H), 2,1 (s, 6H), 2,18-2,22 (m, 2H), 2,77 (s, 3H),
3,09-3,16 (m, 4H), 3,18-3,22 (m,
2H), 3,7-3,74 (m, 4H), 6,57 (d, 1H), 6,7 (d, 1H),
6,84 (d, 1H), 7,08-7,24 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,8
(d, 1H), 8,27 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 583.
d) El producto dio los siguientes datos:
Espectro de masas: M+H^{+} 593.
c) El producto dio los siguientes datos:
Espectro de masas: M+H^{+} 593.
La
3-[2-amino-5-(3-dimetilaminopropilamino)benzamido]-4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
sexto párrafo de la parte de la Nota a) inmediatamente anterior,
que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo
reaccionar
4-cloro-3-(5-cloro-2-nitrobenzamido)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
con 3-dimetilaminopropilamina para dar
4-cloro-3-[5-(3-dimetilaminopropilamino)-2-nitrobenzamido)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
con un rendimiento de 76%; Espectro RMN: (DMSOd_{6})
1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,27 (t, 2H),
3,08-3,13 (m, 4H), 3,18-3,22 (m,
2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,67 (m, 2H),
7,15-7,2 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,68
(d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,32 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 599.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
último párrafo de la parte de la Nota a) inmediatamente anterior,
que se refiere a la preparación de materiales de partida, se redujo
la
4-cloro-3-[5-(3-dimetilaminopropilamino)-2-nitrobenzamido)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
para dar el material de partida requerido; Espectro RMN:
(DMSOd_{6}) 1,62-1,78 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,33
(t, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,09-3,13 (m, 4H),
3,69-3,74 (m, 4H), 6,56 (d, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,94
(s, 1H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (d,
1H), 8,32 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), Espectro de masas:
M+H^{+} 569.
f) El producto dio los siguientes datos:
Espectro de masas: M+H^{+} 579.
g) El producto dio los siguientes datos:
Espectro de masas: M+H^{+} 593.
La
3-{2-amino-5-[N-3-metilaminopropil)N-metilamino]benzamido}-4-cloroN-(3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
sexto párrafo de la parte de la Nota a) inmediatamente anterior,
que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo
reaccionar la
4-cloro-3-(5-cloro-2-nitrobenzamido)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
con N-3-metilaminopropil)N-metilamina
para dar
4-cloro-3-(5-cloro-2-nitrobenzamido)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)-benzamida;
espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,62-1,74 (m,
2H), 2,25 (s, 3H), 2,46-2,49 (m, 2H), 3,07 (s, 3H),
3,12 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58
(d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,16-7,2 (m,
2H), 7,69 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 599.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
último párrafo de la parte de la Nota a) inmediatamente anterior,
que se refiere a la preparación de materiales de partida, se redujo
la
4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)-3-{5-[N-3-metilaminopropil)N-metilamino]-2-nitrobenzamido}benzamida
para dar
3-{2-amino-5-[N-3-metilaminopropil)N-metilamino]benzamido}-4-cloro-
N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida;
Espectro de masas: M+H^{+} 569 y 571.
h) El producto dio los siguientes datos:
Espectro de masas: M+H^{+} 579.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 1, se hizo reaccionar
3-{2-amino-3-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]benzamido}-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
con ortoformiato de trietilo. El producto de la reacción se
purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de
intercambio iónico Isolute SCX, usando inicialmente metanol y
después una mezcla 99:1 de metanol y una disolución acuosa saturada
de hidróxido amónico como eluyente. De este modo se obtuvo el
compuesto del título; Espectro de masas: M+H^{+} 559.
La
3-{2-amino-3-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]benzamido}-
N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,51 g)
a una mezcla agitada de ácido
3-cloro-2-nitrobenzoico
(0,694 g), cloruro de metileno (50 ml) y DMF (unas pocas gotas) que
se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas. La mezcla se
evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml), y
se añadió gota a gota a una mezcla agitada de
3-amino-4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)-benzamida
(1,0 g) y piridina (20 ml). La mezcla resultante se calentó a 80ºC
durante 16 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió
en cloruro de metileno (50 ml) y agua (50 ml), y se agitó durante 1
hora. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y éter
dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo
4-cloro-3-(3-cloro-2-nitrobenzamido)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
(1,07 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6})
3,09-3,13 (m, 4H), 3,5-3,74 (m, 4H),
6,48 (d, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,63 (d, 1H),
7,7-7,77 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,14
(s, 1H), 10,27 (s, 1H), 10,8 (s, 1H); espectro de masas:
M+H^{+} 533 y 535.
Se agitó una mezcla de
4-cloro-3-(3-cloro-2-nitrobenzamido)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
(0,51 g) y
N-3-dimetilaminopropil)N-metilamina (2
ml), y se calentó hasta 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió
y se vertió en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó por
orden con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este
modo se obtuvo
4-cloro-3-{3-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]-2-nitrobenzamido}-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
(0,45 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6})
1,48-1,58 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,15 (t, 2H), 2,69
(s, 3H), 3,03 (t, 2H), 3,08-3,15 (m, 4H),
3,7-3,75 (m, 4H), 6,74 (d, 1H),
7,15-7,2 (m, 2H), 7,44 (d, 1H),
7,52-7,64 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,08
(s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 613 y
615.
Una mezcla de una porción (0,25 g) del material
así obtenido, paladio al 10% sobre carbón (0,025 g) y metanol (25
ml) se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno. Después de que la
captación de hidrógeno se ha detenido, el catalizador se eliminó por
filtración a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se
evaporó. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía
en columna, en una columna de intercambio iónico Isolute SCX, usando
inicialmente metanol y después una mezcla 99:1 de metanol y una
disolución acuosa saturada de hidróxido amónico como eluyente. De
este modo se obtuvo
3-{2-amino-3-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]benzamido}-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida
(0,102 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6})
1,58-1,62 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,25 (t, 2H), 2,56
(s, 3H), 2,77 (t, 2H), 3,09-3,13 (m, 6H),
3,7-3,73 (m, 4H), 6,39 (s, 1H),
6,48-6,64 (m, 3H), 7,08-7,24 (m,
4H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,92 (d, 1H)
8,26 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 10,22(s, 1H); espectro de
masa: M+H^{+} 549.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 5, se hizo reaccionar
3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
con cloruro de
2-cloropiridin-4-carbonilo
para dar el compuesto del título; espectro RMN: (DMSOd_{6})
1,84-1,96 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,29 (s, 3H),
2,42-2,49 (m, 2H), 2,62-2,68 (m,
2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 7,22 (d, 1H),
7,34 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,73-7,78
(m, 2H), 7,82-7,86 (m, 1H),
7,96-7,98 (m, 2H), 8,50-8,62 (m,
1H), 10,68 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 503 y
505.
La
3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó una mezcla de
N-2-metil-5-nitrofenil)-5-cloro-2-nitrobenzamida
(5 g), N-metilhomopiperazina (9,28 ml) y DMSO (4 ml), y se
calentó hasta 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado
resultante se aisló, se lavó con agua y con éter dietílico, y se
secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo
N-2-metil-5-nitrofenil)-5-(4-metilhomopiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida
(5,42 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6})
1,82-1,96 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,38 (s, 3H),
2,42-2,52 (m, 2H), 2,61-2,65 (m,
2H), 3,59-3,63 (m, 2H), 3,67-3,71
(m, 2H), 6,84-6,93 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,98 (d,
1H), 8,05 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 414.
Una mezcla del material así obtenido, catalizador
de paladio al 10% sobre carbón (0,54 g) y metanol (150 ml) se agitó
en una atmósfera de gas hidrógeno hasta que la captación de
hidrógeno se detuvo. El catalizador se separó por filtración, y el
filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo
N-5-amino-2-metilfenil)-2-amino-5-(4-metilhomopiperazin-1-il)benzamida
(3,64 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6})
1,8-1,92 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
2,42-2,48 (m, 2H), 2,57-2,60 (m,
2H), 3,34-3,39 (m, 2H), 3,4-3,45
(m, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,37 (d, 1H),
6,62-6,74 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 9,46
(d, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 354.
Se agitó una mezcla del material así obtenido,
ortoformiato de trietilo (3,41 ml), ácido acético glacial (0,3 ml)
y etanol (75 ml), y se calentó hasta 70ºC durante 16 horas. Se
añadió una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (20,6 ml), y
la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla resultante se
evaporó. El residuo se disolvió en agua, se basificó por adición de
bicarbonato de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. El
extracto orgánico se evaporó para dar
3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(3,78 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,86 (s, 3H),
1,89-1,92 (m, 2H), 2,24 (s, 3H),
2,44-2,49 (m, 2H),
2,6-2,63(m, 2H), 3,49-3,53
(m, 2H), 3,58-3,62 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,46 (s,
1H), 6,6 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,55 (d,
1H), 7,86 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 364.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 5, se hizo reaccionar
3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
con cloruro de 3,5-difluorobenzoilo para dar el
compuesto del título; Espectro RMN: (DMSOd_{6})
1,84-1,96 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,64 (m,
2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 7,24 (d, 1H),
7,38 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H),
7,48-7,54 (m, 1H), 7,58 (d, 1H),
7,64-7,67 (m, 2H), 7,75-7,78 (m,
2H), 7,96 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 504.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 10, se hizo reaccionar la
3-(5-amino-2-metilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
apropiada con el ácido carboxílico apropiado para dar los
compuestos descritos en la Tabla VIII.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Notas
a) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),
2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H),
4,18 (s, 2H), 7,3-7,48 (m, 4H),
7,5-7,63 (m, 4H), 7,75 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,87
(s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,08-8,11 (m, 2H), 10,49 (s,
1H); Espectro de masas: M+H^{+} 542.
b) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,50
(m, 4H), 3,26 (m, 4H), 6,12 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,41 (d, 1H),
7,49 (d, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,88 (m, 2H), 8,08 (s,
1H), 10,23 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 498.
c) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,25
(s, 3H), 2,5-3,35 (m, 8H), 4,2 (m, 4H), 7,6 (d, 1H),
7,4 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55-7,65 (m, 4H),
7,76-7,85 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,26 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 526.
d) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,55
(m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 4,75 (t, 2H), 6,98 (m, 1H),
7,39-7,49 (m, 3H), 7,58-7,65 (m,
3H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 496.
e) El ácido
2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico,
usado como material de partida, se obtuvo como se describe en
Monatschefte fur Chemie, 1990, 121,
883-891. El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,50 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,25
(s, 3H), 2,55 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 5,12 (m, 1H),
6,98 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,8 (m, 2H),
8,1 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
510.
f) El ácido
2,2-dimetilcromano-6-carboxílico,
usado como material de partida, se obtuvo como se describe en
Tetrahedron, 1982, 38, 3673-3677. El
producto dio los siguientes datos: Espectro RMN:
(DMSOd_{6}) 1,30 (m, 6H), 1,79 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s,
3H), 2,5 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 6,8 (d, 1H), 7,38 (m,
1H), 7,46 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,69-7,98 (m, 4H),
8,09 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
538.
g) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,84-1,94 (m,
2H), 2,07 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H),
2,62-2,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H),
3,58-3,64 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,38 (d, 1H),
7,4-7,5 (m, 2H), 7,51-7,61 (m, 3H),
7,78-7,86 (m, 4H), 8,01 (s, 1H),
7,92-7,99 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,59
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 558.
h) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,86-1,98 (m,
2H), 2,06 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H),
2,62-2,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H),
3,58-3,64 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 7,24 (s, 1H),
7,32-7,43 (m, 4H), 7,52-7,61 (m,
3H), 7,72 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,85 (s, 1H),
7,92-7,99 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 10,49 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 556.
i) El ácido
5-(3-clorofenil)furan-2-carboxílico,
usado como material de partida, se obtuvo como se describe en
Chem. Pharm. Bull., 1981, 29,
2420-2430. El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H),
2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 4H),
7,28 (d, 1H), 7,38-7,48 (m, 5H), 7,62 (s, 2H), 7,76
(s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (s, 2H), 10,38 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 554 y 556.
j) El ácido
5-(4-clorofenil)furan-2-carboxílico,
usado como material de partida, se obtuvo usando procedimientos
análogos a los descritos en Chem. Pharm. Bull., 1981,
29, 2420-2430. El producto dio los siguientes
datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s,
3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m,
4H), 7,2 (d, 1H), 7,39-7,48 (m, 3H), 7,54 (d, 2H),
7,63 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,08 (s,
1H), 10,34 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 554 y
556,
k) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,04 (s, 3H), 2,46 (s, 3H),
2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H),
7,41 (d, 1H), 7,48-7,51 (m, 3H),
7,6-7,65 (m, 3H), 7,73-7,8 (m, 4H),
8,01 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 570 y 572.
l) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H),
2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H),
7,38-7,53 (m, 4H), 7,61-7,65 (m,
2H), 7,72-7,8 (m, 4H), 8,08 (s, 1H), 8,22 (s, 1H),
8,47 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 570
y 572.
m) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),
2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H),
3,7 (s, 3H), 7,01 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,48 (s, 1H),
7,6-7,66 (m, 4H), 7,74-7,8 (m, 2H),
8,02 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Espectro
de masas: M+H^{+} 566.
n) El ácido
3-fenilisotiazol-5-carboxílico,
usado como material de partida, se obtuvo como se describe en
Helv. Chim. Acta, 1966, 49, 2466-2469. El
producto dio los siguientes datos: Espectro RMN:
(DMSOd_{6}) 2,03 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5
(m, 4H), 3,25-3,35 (m, 4H), 7,35 (d, 1H),
7,44-7,52 (m, 5H), 7,62 (s, 1H),
7,64-7,73 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,4
(s, 1H), 10,38 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
537.
o) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,2 (s, 4H),
7,3-7,35 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H),
7,75-7,9 (m, 5H), 8,2 (d, 1H),
8,3-8,4 (m, 2H), 10,6 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 544.
p) El producto dio los siguientes datos:
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H),
2,5-2,65 (m, 4H), 4,18 (s, 2H),
7,3-7,65 (m, 7H), 7,7-7,8 (m, 3H),
7,9 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,5 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 542.
q) Se usó
3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
como material de partida. El producto de reacción inicial fue
3-[5-fluoren-1-ilcarbonilamino-2-metilfenil]-6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
que se trató con una disolución saturada de cloruro de hidrógeno en
etanol para romper el grupo protector
terc-butoxicarbonílico. El producto
resultante dio los siguientes datos: Espectro RMN:
(DMSOd_{6}) 2,07 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 4,18 (s,
2H), 7,32-7,5 (m, 4H), 7,55-7,63 (m,
3H), 7,69-7,81 (m, 4H), 7,91-8,0 (m,
3H), 8,11 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), Espectro de masas: M+H^{+}
528.
La
3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó una mezcla de
N-2-metil-5-nitrofenil)-5-cloro-2-nitrobenzamida
(5,02 g), piperazina (5,13 g) y DMSO (15 ml), y se calentó hasta
100ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente y se vertió en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó
por orden con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 55ºC. De
este modo se obtuvo
N-2-metil-5-nitrofenil)-2-nitro-5-piperazin-1-ilbenzamida
(4,88 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,38 (s, 3H), 2,8 (m,
4H), 3,43 (m, 4H), 7,04 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,01
(m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 10,14 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 386.
Se añadió
2-(terc-butoxicarboniloxiimino)fenil-acetonitrilo
(2,55 g) a una mezcla de
N-2-metil-5-nitrofenil)-2-nitro-5-piperazin-1-ilbenzamida
(2,5 g), trietilamina (1,7 ml), agua (30 ml) y
1,4-dioxano (30 ml), y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó
con agua, y el sólido resultante se aisló y se lavó por orden con
agua y éter dietílico. De este modo se obtuvo
N-2-metil-5-nitrofenil)-5-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida
(2,85 g); Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,48 (s, 9H), 2,37 (s,
3H), 3,48 (m, 4H), 3,61 (m, 4H), 6,77 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,33
(d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,68 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 484.
El material así obtenido se hidrogenó en
presencia de catalizador de paladio al 10% sobre carbón, usando un
procedimiento análogo al descrito en el tercer párrafo de la parte
del Ejemplo 5 que se refiere a la preparación de materiales de
partida. De este modo se obtuvo
N-5-amino-2-metilfenil)-2-amino-5-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)benzamida
con un rendimiento de 96%; espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,5
(s, 9H), 2,21 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 4,98
(s, 2H), 6,47 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,11 (d, 1H),
7,41 (d, 1H), 7,8 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
426.
Se agitó una mezcla del material así obtenido
(2,12 g), ortoformiato de trietilo (1,7 ml), ácido acético glacial
(0,07 ml) y etanol (50 ml), y se calentó hasta 70ºC durante 16
horas. Se añadió una disolución de hidróxido sódico (1 M, 5,0 ml), y
la mezcla se agitó y se calentó hasta 60ºC durante 16 horas. Se
añadió una porción adicional de disolución de hidróxido sódico (1 M,
2,5 ml), y la mezcla se calentó nuevamente hasta 60ºC durante 16
horas. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y
se evaporó. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con cloruro
de metileno. La fase orgánica se secó y se evaporó. El material así
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
usando una mezcla 20:1 de cloruro de metileno y metanol. De este
modo se obtuvo
3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,51 g); Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 2,06 (s,
3H), 3,27 (m, 4H), 3,62 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,74
(m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,86 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 436.
r) Se usó
3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
como material de partida. El producto de reacción inicial fue
3-[5-dibenzofuran-4-ilcarbonilamino-2-metilfenil]-6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
que se trató con una disolución saturada de cloruro hidrógeno en
etanol para romper el grupo protector
terc-butoxicarbonílico. El producto dio los
siguientes datos Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,07 (s, 3H),
3,29 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 7,42-7,6 (m, 6H), 7,67
(m, 1H), 7,8-7,9 (m, 4H), 7,95 (s, 1H),
8,20-8,27 (m, 2H), 8,36 (d, 1H), 8,85 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 530.
Se añadió ortoformiato de trietilo (0,123 ml) a
una mezcla agitada de
N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
(0,31 g), ácido acético glacial (0,016 ml) y etanol (4 ml), y la
mezcla resultante se calentó hasta 76ºC durante 18 horas. La mezcla
se evaporó, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y
una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La disolución
orgánica se lavó con agua y con disolución acuosa saturada de
cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando
mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como
eluyente. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,119 g);
Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,23 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,72
(m, 4H), 6,99 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,47 (m, 2H),
7,63 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 10,44 (s,
1H); Espectro de masas: M+H^{+} 561.
La
N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)-fenil]-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,55 g)
a una mezcla agitada de ácido
3-fluoro-5-morfolinobenzoico
(6,36 g), DMF (unas pocas gotas) y cloruro de metileno (200 ml) que
se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas. La mezcla se
evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) y
se añadió gota a gota a una mezcla agitada de
4-fluoro-3-nitroanilina
(4,05 g), trietilamina (12,0 ml) y cloruro de metileno (100 ml). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre cloruro de
metileno y agua. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. De
este modo se obtuvo
N-4-fluoro-3-nitrofenil)-3-fluoro-5-morfolinobenzamida
(7,06 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,24 (m, 4H), 3,73 (m,
4H), 7,0 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,11 (m,
1H), 8,63 (m, 1H), 10,56 (s, 1H); Espectro de masas:
(M-H)^{-} 362.
Una mezcla de una porción (4,34 g) del material
así obtenido, paladio al 30% sobre carbón (0,68 g) y metanol (500
ml) se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno. Después de que la
captación de hidrógeno se detuvo, el catalizador se eliminó por
filtración, y el filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo
N-3-amino-4-fluorofenil)-3-fluoro-5-morfolinobenzamida
(3,49 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,22 (m, 4H), 3,75
(m, 4H), 5,12 (s, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,89-6,96 (m,
2H), 7,08 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 9,92 (s, 1H); Espectro de
masas: M+H^{+} 334.
Se añadió diisopropilamina (3,13 ml) a una mezcla
de
N-3-amino-4-fluorofenil)-3-fluoro-5-morfolinobenzamida
(1,99 g), ácido
5-cloro-2-nitrobenzoico
(1,45 g), hexafluorofosfato (V) de
2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(2,74 g) en DMF (12 ml), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua,
y el precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a
vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo
N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida
(1,64 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,22 (m, 4H), 3,74 (m,
4H), 6,97 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H),
7,66 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,34 (m,
1H), 10,32 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 517 y 519.
Se agitó una mezcla de una porción (0,55 g) del
material así obtenido y N-metilpiperazina (2 ml), y se
calentó hasta 80ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El
precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío
a 55ºC. De este modo se obtuvo
N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida
(0,55 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 2,41 (m,
3H), 3,22 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 7,07
(m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,63 (m, 1H),
8,14 (d, 1H), 8,36 (m, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,3 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 581.
Una mezcla del material así obtenido, paladio al
30% sobre carbón (0,075 g) y etanol (500 ml) se agitó en una
atmósfera de gas hidrógeno. Después de que se detuvo la captación
de hidrógeno, el catalizador se eliminó por filtración, y el
filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo
N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
(0,52 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,22 (s, 3H), 2,44 (m,
4H), 2,98 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,93 (br s, 1H), 6,69
(d, 1H) 6,94-7,01 (m, 2H), 7,12 (d, 1H),
7,2-7,3 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 10,24
(s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 551.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 18, se hizo reaccionar
N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-2-amino-5-(4-metilhomopiperazin-1-il)benzamida
con ortoformiato de trietilo para dar el compuesto del título con
un rendimiento de 63%; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,92 (m,
2H), 2,25 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,21 (t, 4H), 3,53
(t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 6,99 (d, 1H), 7,12 (d, 1H),
7,23 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,58 (d,
1H), 7,87 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,43 (s, 1H);
Espectro de masas: M+H^{+} 575.
La
N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)-fenil]-2-amino-5-(4-metilhomopiperazin-1-il)benzamida
usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó una mezcla de
N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida
(0,55 g) y N-metilhomopiperazina (2 ml), y se calentó hasta
80ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado resultante
se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a 55ºC. De este modo
se obtuvo
N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-5-(4-metilhomopiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida
(0,58 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,89 (m, 2H), 2,25 (s,
3H), 2,44 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,22 (t, 4H), 3,59 (t, 2H), 3,66
(m, 2H), 3,74 (t, 4H), 6,72 (d, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,97 (d, 1H),
7,16 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,02 (d,
1H), 8,34 (m, 1H), 10,3 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 595.
Una mezcla del material así obtenido, paladio al
30% sobre carbón (0,08 g) y etanol (500 ml) se agitó en una
atmósfera de gas hidrógeno. Después de que se detuvo la captación
de hidrógeno, el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado
se evaporó. De este modo se obtuvo
N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-2-amino-5-(4-metilhomopiperazin-1-il)benzamida
(0,48 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,86 (m, 2H), 2,24 (s,
3H), 2,44 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,22 (t, 4H), 3,38 (t, 2H), 3,43
(m, 2H), 3,72 (t, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,98 (m, 2H),
7,12 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 8,08
(m, 1H), 10,25 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
565.
Lo siguiente ilustra las formas farmacéuticas de
dosificación representativas de la invención, como se definen aquí
(denominándose el ingrediente activo como "Compuesto X"), para
uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
(a) | Comprimido I | mg/comprimido |
Compuesto X | 100 | |
Lactosa Ph. E. | 182,75 | |
Croscarmelosa sódica | 12,0 | |
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) | 2,25 | |
Estearato de magnesio | 3,0 |
(b) | Comprimido II | mg/comprimido |
Compuesto X | 50 | |
Lactosa Ph. E. | 223,75 | |
Croscarmelosa sódica | 6,0 | |
Almidón de maíz | 15,0 | |
Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) | 2,25 | |
Estearato de magnesio | 3,0 |
(c) | Comprimido III | mg/comprimido |
Compuesto X | 1,0 | |
Lactosa Ph. E. | 93,25 | |
Croscarmelosa sódica | 4,0 | |
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) | 0,75 | |
Estearato de magnesio | 1,0 |
(d) | Cápsula | mg/cápsula |
Compuesto X | 10 | |
Lactosa Ph. E. | 488,5 | |
Magnesio | 1,5 |
(e) | Inyección I | (50 mg/ml) |
Compuesto X | 5,0% p/v | |
Disolución de hidróxido sódico 1M | 15,0% v/v | |
Ácido clorhídrico 0,1M (para ajustar el pH hasta 7,6) | ||
Polietilenglicol 400 | 4,5% p/v | |
Agua para inyección | Hasta 100% |
(f) | Inyección II | (10 mg/ml) |
Compuesto X | 1,0% p/v | |
Fosfato de sodio BP | 3,6% p/v | |
Disolución de hidróxido sódico 0.1M | 15,0% v/v | |
Agua para inyección | Hasta 100% |
(g) | Inyección III | (1mg/ml, tamponada hasta pH6) |
Compuesto X | 0,1% p/v | |
Fosfato de sodio BP | 2,26% p/v | |
Acido cítrico | 0,38% p/v | |
Polietilenglicol 400 | 3,5% p/v | |
Agua para inyección | Hasta 100% |
(h) | Aerosol I | mg/ml |
Compuesto X | 10,0 | |
Trioleato de sorbitán | 13,5 | |
Triclorofluorometano | 910,0 | |
Diclorodifluorometano | 490,0 |
(i) | Aerosol II | mg/ml |
Compuesto X | 0,2 | |
Trioleato de sorbitán | 0,27 | |
Triclorofluorometano | 70,0 | |
Diclorodifluorometano | 280,0 | |
Diclorotetrafluoroetano | 1094,0 |
(j) | Aerosol III | mg/ml |
Compuesto X | 2,5 | |
Trioleato de sorbitán | 3,38 | |
Triclorofluorometano | 67,5 | |
Diclorodifluorometano | 1086,0 | |
Diclorotetrafluoroetano | 191,6 |
(k) | Aerosol IV | mg/ml |
Compuesto X | 2,5 | |
Lecitina de soja | 2,7 | |
Triclorofluorometano | 67,5 | |
Diclorodifluorometano | 1086,0 | |
Diclorotetrafluoroetano | 191,6 |
(l) | Ungüento | ml |
Compuesto X | 40 mg | |
Etanol | 300 \mul | |
Agua | 300 \mul | |
1-Dodecilazacicloheptan-2-ona | 50 \mul | |
Propilenglicol | Hasta 1 ml |
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos (a) - (c) se
pueden revestir de forma entérica por medios convencionales, por
ejemplo para proporcionar un revestimiento de
acetato-ftalato de celulosa. Las formulaciones en
aerosol (h)-(k) se pueden usar conjuntamente con dispensadores
estándares de aerosol, de dosis medida; y los agentes de
suspensión, trioleato de sorbitán y lecitina de soja, se pueden
sustituir por un agente de suspensión alternativo, tal como
monooleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, polisorbato 80,
oleato de poliglicerol, o ácido oleico.
Claims (11)
1. Un derivado de amida de la Fórmula Ia
en la que X es
-NHCO- o
-CONH-;
m es 0, 1, 2 ó 3;
R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo,
ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo,
alquilo(C1-6),
alquenilo(C2-6),
alquinilo(C2-6),
alcoxi(C1-6),
alquiltio(C1-6),
alquilsulfinilo(C1-6),
alquilsulfonilo(C1-6),
alquilamino(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo(C2-6),
alcanoiloxi(C2-6),
alcanoil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcanoil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo,
alcano(C1-6)sulfonilamino,
N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino,
halogeno-alquilo(C1-6),
hidroxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
ciano-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
carboxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6),
carbamoil-alquilo(C1-6),
N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6),
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6),
halógeno-alcoxi(C2-6),
hidroxi-alcoxi(C2-6),
alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6),
ciano-alcoxi(C1-6),
carboxi-alcoxi(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6),
carbamoil-alcoxi(C1-6),
N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6),
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6),
amino-alcoxi(C2-6),
alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6),
halógeno-alquil(C2-6)amino,
hidroxi-alquil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino,
ciano-alquil(C1-6)amino,
carboxi-alquil(C1-6)amino,
alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino,
amino-alquil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
halógeno-alcanoil(C2-6)amino,
hidroxi-alcanoil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino,
ciano-alcanoil(C2-6)amino,
carboxi-alcanoil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino,
carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
amino-alcanoil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino
o
di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino,
o R^{1} es arilo,
aril-alquilo(C1-6),
aril-alcoxi(C1-6), ariloxi,
arilamino,
N-alquil(C1-6)-arilamino,
aril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino,
aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo,
aril-alcanoil(C2-6)amino,
heteroarilo,
heteroaril-alquilo(C1-6),
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi(C1-6),
heteroarilamino,
N-alquil(C1-6)-heteroarilamino,
heteroaril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino,
heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino,
N-heteroarilsulfamoilo,
heteroaril-alcanoil(C2-6)amino,
heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
heterociclilo,
heterociclil-alquilo(C1-6),
heterocicliloxi,
heterociclil-alcoxi(C1-6),
heterociclilamino,
N-alquil(C1-6)-heterociclilamino,
heterociclil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino,
heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino,
N-heterociclilsulfamoilo,
heterociclil-alcanoil(C2-6)amino,
heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6)
o
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
o (R^{1})_{m} es un grupo
alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes
R^{1} definidos aquí anteriormente, que comprenda un grupo
CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3}
que esté unido a un átomo de carbono, puede llevar opcionalmente
sobre dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado
de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo, en un sustituyente R^{1}, puede llevar
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi,
halógeno, alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6), carboxi,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo(C2-6), amino,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
halógeno-alquilo(C1-6),
hidroxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
ciano-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
arilo y
aril-alquilo(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo, en un
sustituyente R^{1}, puede llevar opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo o tioxo;
n es 0, 1 ó 2;
R^{2} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo,
ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
alquilo(C1-6),
alquenilo(C2-6),
alquinilo(C2-6),
alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)amino o
di-[alquil(C1-6)]amino;
R^{3} es hidrógeno, halógeno,
alquilo(C1-6) o
alcoxi(C1-6);
q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
Q es arilo, ariloxi,
aril-alcoxi(C1-6), arilamino,
N-alquil(C1-6)-arilamino,
aril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino,
aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilcarbamoilo,
N-arilsulfamoilo,
aril-alcanoil(C2-6)amino,
cicloalquilo(C3-7), heteroarilo,
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi(C1-6),
heteroarilamino,
N-alquil(C1-6)-heteroarilamino,
heteroaril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino,
heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino,
N-heteroaril-carbamoilo,
N-heteroarilsulfamoilo,
heteroaril-alcanoil(C2-6)amino,
heterociclilo, heterocicliloxi,
heterociclil-alcoxi(C1-6),
heterociclilamino,
N-alquil(C1-6)-heterociclilamino,
heterociclil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino,
heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino,
N-heterociclilcarbamoilo, N-heterociclilsulfamoilo o
heterociclil-alcanoil(C2-6)amino;
y Q está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo,
ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo,
alquilo(C1-6),
alquenilo(C2-6),
alquinilo(C2-6),
alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)tio,
alquil(C1-6)sulfinilo,
alquil(C1-6)sulfonilo,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo(C2-6),
alcanoil(C2-6)oxi,
alcanoil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcanoil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo,
alcano(C1-6)sulfonilamino,
N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino,
halógeno-alquilo(C1-6),
hidroxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
ciano-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
carboxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6),
carbamoil-alquilo(C1-6),
N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6),
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6),
halógeno-alcoxi(C2-6),
hidroxi-alcoxi(C2-6),
alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6),
ciano-alcoxi(C1-6),
carboxi-alcoxi(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6),
carbamoil-alcoxi(C1-6),
N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6),
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6),
amino-alcoxi(C2-6),
alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6),
halógeno-alquil(C2-6)amino,
hidroxi-alquil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino,
ciano-alquil(C1-6)amino,
carboxi-alquil(C1-6)amino,
alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino,
amino-alquil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
halógeno-alcanoil(C2-6)amino,
hidroxi-alcanoil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino,
ciano-alcanoil(C2-6)amino,
carboxi-alcanoil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino,
carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
amino-alcanoil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino,
arilo, aril-alquilo(C1-6),
aril-alcoxi(C1-6), ariloxi,
arilamino,
N-alquil(C1-6)-arilamino,
aril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino,
aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo,
aril-alcanoil(C2-6)amino,
heteroarilo,
heteroaril-alquilo(C1-6),
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi(C1-6),
heteroarilamino,
N-alquil(C1-6)-heteroarilamino,
heteroaril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino,
heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino,
N-heteroarilsulfamoilo,
heteroaril-alcanoil(C2-6)amino,
heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
heterociclilo,
heterociclil-alquilo(C1-6),
heterocicliloxi,
heterociclil-alcoxi(C1-6),
heterociclilamino,
N-alquil(C1-6)-heterociclilamino,
heterociclil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino,
heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino,
N-heterociclilsulfamoilo,
heterociclil-alcanoil(C2-6)amino,
heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6)
y
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
o Q está sustituido con un grupo
alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes en Q,
definidos anteriormente, que comprenda un grupo CH_{2} que esté
unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que esté unido a
un átomo de carbono, puede llevar opcionalmente sobre dicho grupo
CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi,
amino, alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo, en un [lacuna] puede llevar opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno,
alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6), carboxi,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo(C2-6), amino,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
halógeno-alquilo(C1-6),
hidroxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
ciano-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
arilo y
aril-alquilo(C1-6),
y en la que Q, cuando es un grupo heterociclilo,
o contiene un grupo heterociclilo o cualquier grupo heterociclilo
en un sustituyente en Q, puede llevar 1 ó 2 sustituyentes oxo o
tioxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster
escindible in-vivo del mismo;
en la que un éster escindible in vivo de
un compuesto de la Fórmula Ia es un éster farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de la Fórmula Ia que contiene un grupo
carboxi, seleccionado de un éster
alcanoil(C1-6)oximetílico, éster
cicloalcoxi(C3-8)carboniloxialquílico(C1-6),
éster
1,3-dioxolan-2-ilmetílico,
y éster
alcoxi(C1-6)carboniloxi-etílico;
y en la que R^{1} o Q cuando es arilo, un
sustituyente en Q cuando es arilo, o el grupo arilo en un
sustituyente R^{1} o un grupo Q o en un sustituyente en Q, es
fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo o
fluorenilo;
y en la que R^{1} o Q cuando es heteroarilo, el
grupo heteroarilo en un sustituyente R^{1} o un grupo Q o un
sustituyente en Q cuando es heteroarilo, o el grupo heteroarilo en
un sustituyente en Q, es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros
aromático, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros o un anillo
tricíclico de 13 ó 14 miembros, cada uno con hasta cinco
heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y
azufre;
y en la que R^{1} o Q cuando es heterociclilo,
un sustituyente en Q cuando es heterociclilo, o para el grupo
heterociclilo en un sustituyente R^{1} o un grupo Q o en un
sustituyente en Q, es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10
miembros, saturado o parcialmente saturado, no aromático, con hasta
cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre;
excepto que se excluye la
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
2. Un derivado de amida según la reivindicación
1, que tiene la Fórmula Ib
en la que m es 0, 1, 2 ó
3;
R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo,
ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo,
alquilo(C1-6),
alquenilo(C2-6),
alquinilo(C2-6),
alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)tio,
alquil(C1-6)sulfinilo,
alquil(C1-6)sulfonilo,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo(C2-6),
alcanoiloxi(C2-6),
alcanoil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo,
alcano(C1-6)sulfonilamino,
N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino,
halógeno-alquilo(C1-6),
hidroxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
ciano-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
carboxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6),
carbamoil-alquilo(C1-6),
N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6),
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6),
halógeno-alcoxi(C2-6),
hidroxi-alcoxi(C2-6),
alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6),
ciano-alcoxi(C1-6),
carboxi-alcoxi(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6),
carbamoil-alcoxi(C1-6),
N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6),
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6),
amino-alcoxi(C2-6),
alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6),
halógeno-alquil(C2-6)amino,
hidroxi-alquil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino,
ciano-alquil(C1-6)amino,
carboxi-alquil(C1-6)amino,
alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino,
amino-alquil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
halógeno-alcanoil(C2-6)amino,
hidroxi-alcanoil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino,
ciano-alcanoil(C2-6)amino,
carboxi-alcanoil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino,
carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
amino-alcanoil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino
o
di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino,
o R^{1} es arilo,
aril-alquilo(C1-6),
aril-alcoxi(C1-6), ariloxi,
arilamino,
N-alquil(C1-6)-arilamino,
aril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino,
aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo,
aril-alcanoil(C2-6)amino,
heteroarilo,
heteroaril-alquilo(C1-6),
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi(C1-6),
heteroarilamino,
N-alquil(C1-6)-heteroarilamino,
heteroaril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino,
heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino,
N-heteroarilsulfamoilo,
heteroaril-alcanoil(C2-6)amino,
heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
heterociclilo,
heterociclil-alquilo(C1-6),
heterocicliloxi,
heterociclil-alcoxi(C1-6),
heterociclilamino,
N-alquil(C1-6)-heterociclilamino,
heterociclil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino,
heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino,
N-heterociclil-sulfamoilo,
heterociclil-alcanoil(C2-6)amino,
heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6)
o
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
o (R^{1})_{m} es un grupo
alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes
R^{1} definidos aquí anteriormente, que comprenda un grupo
CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3}
que esté unido a un átomo de carbono, puede tener opcionalmente
sobre dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado
de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo, en un sustituyente R^{1}, puede tener
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi,
halógeno, alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6), carboxi,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo(C2-6), amino,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
halógeno-alquilo(C1-6),
hidroxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
ciano-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
arilo y
aril-alquilo(C1-6);
n es 0, 1 ó 2;
R^{2} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo,
ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
alquilo(C1-6),
alquenilo(C2-6),
alquinilo(C2-6),
alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)amino o
di-[alquil(C1-6)]amino;
R^{3} es hidrógeno, halógeno,
alquilo(C1-6) o
alcoxi(C1-6);
q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
Q es arilo, ariloxi,
aril-alcoxi(C1-6), arilamino,
N-alquil(C1-6)-arilamino,
aril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino,
aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilcarbamoilo,
N-arilsulfamoilo,
aril-alcanoil(C2-6)amino,
ciclolaquilo(C3-7), heteroarilo,
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi(C1-6),
heteroarilamino,
N-alquil(C1-6)-heteroarilamino,
heteroaril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino,
heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino,
N-heteroaril-carbamoilo,
N-heteroarilsulfamoilo,
heteroaril-alcanoil(C2-6)amino,
heterociclilo, heterocicliloxi,
heterociclil-alcoxi(C1-6),
heterociclilamino,
N-alquil(C1-6)-heterociclilamino,
heterociclil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino,
heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino,
N-heterociclil-carbamoilo,
N-heterociclilsulfamoilo o
heterociclil-alcanoil(C2-6)amino,
y Q está opcionamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano,
mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo,
alquilo(C1-6),
alquenilo(C2-6),
alquinilo(C2-6),
alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)tio,
alquil(C1-6)sulfinilo,
alquil(C1-6)sulfonilo,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo(C2-6),
alcanoil(C2-6)oxi,
alcanoil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo,
alcano(C1-6)sulfonilamino,
N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino,
halógeno-alquilo(C1-6),
hidroxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
ciano-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
carboxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6),
carbamoil-alquilo(C1-6),
N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6),
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6),
halógeno-alcoxi(C2-6),
hidroxi-alcoxi(C2-6),
alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6),
ciano-alcoxi(C1-6),
carboxi-alcoxi(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6),
carbamoil-alcoxi(C1-6),
N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6),
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6),
amino-alcoxi(C2-6),
alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6),
halógeno-alquil(C2-6)amino,
hidroxi-alquil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino,
ciano-alquil(C1-6)amino,
carboxi-alquil(C1-6)amino,
alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino,
amino-alquil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino,
halógeno-alcanoil(C2-6)amino,
hidroxi-alcanoil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino,
ciano-alcanoil(C2-6)amino,
carboxi-alcanoil(C2-6)amino,
alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino,
carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino,
amino-alcanoil(C2-6)amino,
alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino,
arilo, aril-alquilo(C1-6),
aril-alcoxi(C1-6), ariloxi,
arilamino,
N-alquil(C1-6)-arilamino,
aril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino,
aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo,
aril-alcanoil(C2-6)amino,
heteroarilo,
heteroaril-alquilo(C1-6),
heteroariloxi,
heteroaril-alcoxi(C1-6),
heteroarilamino,
N-alquil(C1-6)-heteroarilamino,
heteroaril-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino,
heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino,
N-heteroarilsulfamoilo,
heteroaril-alcanoil(C2-6)amino,
heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
heterociclilo,
heterociclil-alquilo(C1-6),
heterocicliloxi,
heterociclil-alcoxi(C1-6),
heterociclilamino,
N-alquil(C1-6)-heterociclilamino,
heterociclil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino,
heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino,
N-heterociclilsulfamoilo,
heterociclil-alcanoil(C2-6)amino,
heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6)
y
N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
o Q está sustituido con un grupo
alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes en Q,
definidos anteriormente, que comprenda un grupo CH_{2} que esté
unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que esté unido a
un átomo de carbono, puede tener opcionalmente sobre dicho grupo
CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino,
alcoxi(C1-6),
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o
heterociclilo, en un sustituyente Q, puede llevar opcionalmente 1 ó
2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno,
alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6), carboxi,
alcoxi(C1-6)carbonilo,
N-alquil(C1-6)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo,
alcanoilo(C2-6), amino,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
halógeno-alquilo(C1-6),
hidroxi-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6),
ciano-alquilo(C1-6),
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6),
arilo y
aril-alquilo(C1-6);
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster
escindible in-vivo del mismo
en la que un éster escindible in vivo de
un compuesto de la Fórmula Ib es un éster farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de la Fórmula Ib que contiene un grupo
carboxi, seleccionado de un éster
alcanoil(C1-6)oximetílico, éster
cicloalcoxi(C3-8)carboniloxialquílico(C1-6),
éster
1,3-dioxolan-2-ilmetílico,
y éster
alcoxi(C1-6)carboniloxi-etílico;
excepto que se excluye la
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
3. Un derivado de amida de la Fórmula Ia, según
la reivindicación 1, en la que X es -NHCO- o
-CONH-; R^{3} es hidrógeno, metilo o etilo;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo,
trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino,
metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo,
etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo,
2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi,
2-metilaminoetoxi,
2-etil-aminoetoxi,
3-metilaminopropoxi,
3-etilaminopropoxi,
2-dimetilaminoetoxi,
2-dietilaminoetoxi,
3-dimetilamino-propoxi,
3-dietilaminopropoxi,
2-aminoetilamino,
3-aminopropilamino,
2-metilaminoetilamino,
2-etilaminoetil-amino,
3-metilaminopropilamino,
3-etilaminopropilamino,
2-dimetilaminoetilamino,
2-dietilaminoetilamino,
3-dimetilaminopropilamino,
3-dietilaminopropilamino,
N-2-aminoetil)N-metilamino,
N-3-aminopropil)N-metilamino,
N-2-metilaminoetil)N-metilamino,
N-2-etilaminoetil)N-metilamino,
N-3-metilaminopropil)N-metilamino,
N-3-etilaminopropil)N-metilamino,
N-2-dimetilaminoetil)N-metilamino,
N-2-dietilaminoetil)N-metilamino,
N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino,
N-3-dietilaminopropil)N-metilamino,
piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi,
3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazinilo,
4-etil-piperazinilo,
homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo,
4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo,
piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo,
4-metilpiperazinil-metilo,
homopiperazinilmetilo,
4-metilhomopiperazinil-metilo,
4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi,
1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi,
1-metil-piperidiniloxi,
homopiperidiniloxi,
1-metil-homopiperidiniloxi,
2-(pirrolidinil)etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi,
2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi,
2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)-propoxi,
2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi,
2-(4-metilpiperazinil)etoxi,
3-(4-metilpiperazinil)propoxi,
2-(4-acetilpiperazinil)etoxi,
3-(4-acetilpiperazinil)-propoxi,
3-dimetilaminopropilaminometilo,
3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo,
2-(1-metilpirrolidiniletil)-aminometilo,
3-pirrolidinilpropilaminometilo,
2-morfoliniletilaminometilo,
3-morfolinilpropilaminometilo,
2-piperaziniletilaminometilo,
3-(4-metilpiperazinil-propil)aminometilo,
piridilmetoxi, imidazolilmetoxi, tiazolilmetoxi y
2-metiltiazolilmetoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es fluoro, cloro, bromo, metilo o
etilo;
q es 0; y
Q es fenilo, indenilo, indanilo,
tetrahidronaftilo, fluorenilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo,
indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo,
isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo,
carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, que
tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi,
fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopentiloxi, metilendioxi,
metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido,
propionamido, N-metilacetamido, metanosulfonamido,
N-metilmetanosulfonamido, aminometilo, metilaminometilo,
etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo,
2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi,
2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi,
3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi,
2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi,
2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi,
3-metilaminopropoxi,
3-etilaminopropoxi,
2-dimetilaminoetoxi,
2-dietilaminoetoxi,
3-dimetil-aminopropoxi,
3-dietilaminopropoxi, fenilo, furilo, tienilo,
piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, azetidinilo,
3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo,
4-metilhomopiperazinilo,
4-acetil-piperazinilo,
pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo,
piperazinilmetilo,
4-metilpiperazinil-metilo,
4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi,
1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi,
1-metil-piperidiniloxi,
2-(pirrolidinil)etoxi,
3-(pirrolidinil)-propoxi,
2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi,
2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)-propoxi,
2-(piperazinil)-etoxi,
3-(piperazinil)propoxi,
2-(4-metilpiperazinil)etoxi,
3-(4-metilpiperazinil)propoxi,
2-(4-acetilpiperazinil)-etoxi y
3-(4-acetilpiperazinil)-propoxi, y
en el que cualquier grupo fenilo, furilo, tienilo, piridilo o
heterociclilo, en un sustituyente en Q, puede tener opcionalmente 1
ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un derivado de amida de la Fórmula Ib, según
la reivindicación 2, en la que R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 1 y R^{1} se selecciona de
dietilaminometilo,
N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperidino, piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-etilpiperazin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilo,
piperazin-1-ilmetilo,
4-metilpiperazin-1-ilmetilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo,
morfolinometilo,
3-aminopirrolidin-1-ilmetilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo,
pirrolidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
2-piperidinoetoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-dimetilaminopropilaminometilo,
3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo,
2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo,
2-morfolinoetilaminometilo,
3-morfolinopropilaminometilo,
2-piperazin-1-iletilamino-metilo,
3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo
y 2-piridilmetoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es metilo;
q es 0; y
Q es 3-piridilo o
4-piridilo, que tiene un sustituyente seleccionado
de pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperidino, piperazin-1-ilo y
4-metilpiperazin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Un derivado de amida de la Fórmula Ib, según
la reivindicación 2, en la que R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 1 y R^{1} se selecciona de
dietilaminometilo,
N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino,
3-pirrolin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperidino, homopiperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-etilpiperazin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilo,
piperazin-1-ilmetilo,
4-metilpiperazin-1-ilmetilo,
homopiperazin-1-ilmetilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo,
morfolinometilo,
3-aminopirrolidin-1-ilmetilo,
3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo,
pirrolidin-3-iloxi,
N-metilpirrolidin-3-iloxi,
piperidin-4-iloxi,
N-metilpiperidin-4-iloxi,
homopiperidin-4-iloxi,
N-metilhomopiperidin-4-iloxi,
2-pirrolidin-1-iletoxi,
2-piperidinoetoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-dimetil-aminopropilaminometilo,
3-dimetilamino-2,2-dimetilpropil-aminometilo,
2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)-aminometilo,
3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo,
2-morfolinoetilamino-metilo,
3-morfolinopropilaminometilo,
2-piperazin-1-iletilaminometilo,
3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)amino-metilo,
2-piridilmetoxi, 4-tiazolilmetoxi y
2-metiltiazol-4-ilmetoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es metilo;
q es 0; y
Q es fenilo, que tiene 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi,
ciclopentiloxi, acetamido, N-metilmetanosulfonamido,
2-furilo,
azetidin-1-ilo,
3-pirrolin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperidino, homopiperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo
y
4-metilhomopiperazin-1-ilo,
o Q es 1-fluorenilo o
4-dibenzofuranilo, o Q es 3-piridilo
o 4-piridilo, que tiene un sustituyente
seleccionado de azetidin-1-ilo,
3-pirrolin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, morfolino,
piperidino, homopiperidino,
piperazin-1-ilo,
homopiperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo
y
4-metil-homopiperazin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Un derivado de amida de la Fórmula Ib, según
la reivindicación 2, en la que R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 1 y R^{1} es
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilo
o
N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino;
n es 0 ó 1;
R^{2} es 6-metilo;
q es 0; y
Q es
2-pirrolidin-1-ilpirid-4-ilo,
2-(3-pirrolin-1-il)pirid-4-ilo,
2-piperidinopirid-4-ilo,
2-morfolinopirid-4-ilo,
1-fluorenilo,
dibenzofuran-4-ilo,
3-acetamidofenilo o
3-(2-furil)fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Un derivado de amida de la Fórmula Ib, según
la reivindicación 2, en la que R^{3} es hidrógeno;
m es 1 y R^{1} es
piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-metilhomopiperazin-1-ilo
o
N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino;
n es 0 ó 1;
R^{2} es 6-metilo o
6-fluoro;
q es 0; y
Q es
2-azetidin-1-ilpirid-4-ilo,
2-pirrolidin-1-ilpirid-4-ilo,
2-(3-pirrolin-1-il)pirid-4-ilo,
2-piperidinopirid-4-ilo,
2-morfolinopirid-4-ilo,
1-fluorenilo,
dibenzofuran-4-ilo,
5-(4-clorofenil)furan-2-ilo,
4-(4-clorofenil)tien-2-ilo,
2-metoxifenilo, 3-etoxifenilo,
3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenilo,
3,4-metilendioxifenilo,
3-acetamidofenilo,
3-(4-fluorofenil)fenilo,
3-(2-furil)fenilo,
3-fluoro-5-pirrolidin-1-ilfenilo,
3-fluoro-5-piperidinofenilo,
3-fluoro-5-morfolinofenilo
o
3-morfolino-5-trifluorometilfenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. Un derivado de amida de la Fórmula Ia, según
la reivindicación 1, seleccionado de:
6-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
6-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]-2-metil-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
6-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]-3-[5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
6-(4-metilpiperazin-1-il)-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
8-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona;
3-[2-metil-5-(2-pirrolidin-1-ilpirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[2-metil-5-(2-piperidinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-{2-metil-5-[2-(3-pirrolin-1-il)pirid-4-ilcarbonilamino]fenil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-dibenzofuran-4-ilcarbonilamino-2-metilfenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-{5-[3-(2-furil)benzamido]-2-metilfenil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
y
3-[5-(3-acetamidobenzamido]-2-metilfenil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Un procedimiento para la preparación de un
derivado de amida de la Fórmula Ia o Ib, o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, según la
reivindicación 1 o reivindicación 2, que comprende:
(a) hacer reaccionar una
N-fenil-2-aminobenzamida de
la Fórmula II
con un ácido carboxílico de la
Fórmula III, o un derivado reactivo del
mismo,
en las que los grupos variables son
como se definen en la reivindicación 1, y en las que cualquier
grupo funcional se protege si es necesario,
y:
(i) eliminar cualquiera de los grupos
protectores; y
(ii) opcionalmente formar una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in
vivo.
(b) hacer reaccionar una anilina de la Fórmula
X
con un ácido carboxílico de la
Fórmula VI, o un derivado reactivo del
mismo,
VIHO_{2}C ---
(CH_{2})_{q} ---
Q
en condiciones estándares de
formación de enlace de amida, en las que los grupos variables son
como se definen en la reivindicación 1, y en las que cualquier grupo
funcional se protege si es necesario,
y:
(i) eliminar cualquier grupo protector; y
(ii) formar opcionalmente una sal
farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in
vivo.
(c) para la preparación de un derivado de amida
de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es
alcoxi(C1-6) o
alcoxi(C1-6) sustituido,
alquiltio(C1-6),
alquilamino(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino o
alquilamino(C1-6) sustituido, llevar a cabo
la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada,
de un derivado de amida de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un
sustituyente en Q es hidroxi, mercapto o amino, según sea
apropiado;
(d) para la preparación de un derivado de amida
de la Fórmula Ia, en la que un sustituyente en Q es amino,
alquil(C1-6)amino,
di-[alquil(C1-6)]amino,
alquil(C1-6)amino sustituido,
N-alquil(C1-6)-alquil(C2-6)amino
sustituido o un grupo heterociclilo enlazado a N, hacer
reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada, de
un derivado de amida de la Fórmula Ia, en la que un sustituyente en
Q es un grupo saliente adecuado, con una amina apropiada;
(e) para la preparación de un derivado de amida
de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es
alcanoil(C1-6)amino o
alcanoil(C2-6)amino sustituido,
acilar un compuesto de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un
sustituyente en Q es amino;
(f) para la preparación de un derivado de amida
de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es
alcano(C1-6)sulfonilamino, hacer
reaccionar un compuesto de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un
sustituyente en Q es amino, con un ácido
alcano(C1-6)sulfónico, o un derivado
activado del mismo;
(g) para la preparación de un derivado de amida
de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es
carboxi,
carboxi-alquilo(C1-6),
carboxi-alcoxi(C1-6),
carboxi-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino
o
carboxi-alcanoil(C2-6)amino,
escindir un compuesto de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un
sustituyente en Q es
alcoxi(C1-6)carbonilo,
alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6),
alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino,
N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino
o
alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino,
según sea apropiado; o (h) para la preparación de un derivado de
amida de la Fórmula Ia, en la que R^{1} es
amino-alquilo(C1-6),
alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6)
o un grupo
heterociclil-alquilo(C1-6),
hacer reaccionar, convenientemente en presencia de una base
adecuada, un compuesto de la Fórmula XIII
en la que X, R^{2}, R^{3}, n, q
y Q tienen cualquiera de los significados definidos en la
reivindicación 1, y Z es un grupo saliente adecuado, con una amina
o heterociclo
apropiados.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado de amida de la Fórmula Ia o Ib, o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se
define en la reivindicación 1 o reivindicación 2, o un derivado de
amida seleccionado de:
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
en asociación con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de un derivado de amida de la Fórmula
Ia o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible
in vivo del mismo, como se define en la reivindicación 1 o
reivindicación 2, o un derivado de amida seleccionado de:
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento de enfermedades o patologías mediadas por
citoquinas.
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