ES2246830T3 - Derivados de amida. - Google Patents

Derivados de amida.

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ES2246830T3
ES2246830T3 ES00909500T ES00909500T ES2246830T3 ES 2246830 T3 ES2246830 T3 ES 2246830T3 ES 00909500 T ES00909500 T ES 00909500T ES 00909500 T ES00909500 T ES 00909500T ES 2246830 T3 ES2246830 T3 ES 2246830T3
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Abstract

Un derivado de amida de la **Fórmula** en la que X es CH o N; Y es CH o N; m es 0, 1, 2 ó 3; R1 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquiltio(C1-6), alquilsulfinilo(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), alquilamino(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N, N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, y en la que cualquiera de los sustituyentes R1 definidos, que comprenda un grupo CH2 que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH3 que esté unido a un átomo de carbono, puede llevar opcionalmente sobre dicho grupo CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1- 6)]amino y heterociclilo, y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente R1, puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1- 6)carbamoilo, N, N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), amino.

Description

Derivados de amida.
Esta invención se refiere a ciertos derivados de amida que son útiles como inhibidores de enfermedad mediada por citoquinas. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de los derivados de amida de la invención, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de la enfermedad mediada por citoquinas.
Los derivados de amida descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citoquinas tales como Factor de Necrosis Tumoral (en lo sucesivo TNF), por ejemplo TNF\alpha, y diversos miembros de la familia de interleuquinas (en lo sucesivo IL), por ejemplo IL-1, IL-6 e IL-8. En consecuencia, los compuestos de la invención serán útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que se produce la producción excesiva de citoquinas, por ejemplo producción excesiva de TNF\alpha o IL-1. Se sabe que las citoquinas son producidas por una amplia variedad de células, tales como monocitos y macrófagos, y que dan lugar a una variedad de efectos fisiológicos que se cree son importantes en enfermedades o afecciones tales como inflamación e inmunorregulación. Por ejemplo, se ha implicado a TNF\alpha e IL-1 en la cascada de señalización celular, lo que se cree que contribuye a la patología de enfermedades tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y toxicidad inducida por citoquinas. También se sabe que, en ciertos sistemas celulares, la producción de TNF\alpha precede y media la producción de otras citoquinas, tales como IL-1.
Los niveles anormales de citoquinas también han sido implicados en, por ejemplo, la producción de eicosanoides fisiológicamente activos, tales como las prostaglandinas y leucotrienos, la estimulación de la liberación de enzimas proteolíticas tales como colagenasa, la activación del sistema inmunitario, por ejemplo mediante estimulación de linfocitos T auxiliadores, la activación de la actividad de osteoclastos que conduce a la resorción de calcio, la estimulación de la liberación de proteoglicanos a partir, por ejemplo, de cartílago, la estimulación de la proliferación celular, y a angiogénesis.
También se cree que las citoquinas están implicadas en la producción y desarrollo de enfermedades tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del aparato digestivo (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y gastritis), dermopatía (especialmente psoriasis, eccema y dermatitis) y neumopatía (especialmente asma, bronquitis, rinitis alérgica, síndrome disneico agudo del adulto, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica), y en la producción y desarrollo de diversos trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares tales como insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, la formación de placas ateroscleróticas, hipertensión, agregación plaquetaria, angina de pecho, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, lesión por reperfusión, lesión vascular que incluye restenosis y enfermedad vascular periférica, y, por ejemplo, diversos trastornos del metabolismo óseo tales como osteoporosis (incluyendo osteoporosis senil y postmenopáusica), enfermedad de Paget, metástasis ósea, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, osteoesclerosis, osteoperosis y periodontitis, y los cambios anormales en el metabolismo óseo que pueden acompañar a la artritis reumatoide y osteoartritis. La producción excesiva de citoquinas también ha sido implicada en la mediación de ciertas complicaciones de infecciones bacterianas, fúngicas y/o víricas, tales como síndrome de choque endotóxico, de choque séptico y de choque tóxico, y en la mediación de ciertas complicaciones de cirugía o lesión del SNC, tales como neurotrauma y apoplejía isquémica. También se ha implicado a la producción excesiva de citoquinas en la mediación o exacerbación del desarrollo de enfermedades que implican la resorción de cartílago o de músculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, caquexia encontrada en ciertas enfermedades crónicas tales como tumor maligno y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), invasión tumoral y metástasis tumoral, y esclerosis múltiple.
La evidencia del papel central desempeñado por TNF\alpha en la cascada de señalización celular, que da lugar a artritis reumatoide, se proporciona por la eficacia en estudios clínicos de anticuerpos de TNF\alpha (The Lancet, 1994, 344, 1125 y British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
De este modo, se cree que las citoquinas tales como TNF\alpha e IL-1 son mediadoras importantes de un intervalo considerable de enfermedades y afecciones. En consecuencia, es de esperar que la inhibición de la producción de estas citoquinas y/o la inhibición de los efectos de estas citoquinas será beneficioso en la profilaxis, control o tratamiento de tales enfermedades y afecciones.
Sin desear presuponer que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los compuestos inhiben los efectos de citoquinas en virtud de la inhibición de la enzima p38 quinasa. La p38 quinasa, conocida además como proteína de unión supresora de citoquinas (en lo sucesivo CSBP) y quinasa reactivante (en lo sucesivo RK), es un miembro de la familia de enzimas de proteína quinasas activadas por mitógenos (en lo sucesivo MAP) que se sabe que se activan por estrés fisiológico, tal como el inducido por radiación ionizante, agentes citotóxicos y toxinas, por ejemplo endotoxinas, tales como lipopolisacárido bacteriano, y por una variedad de agentes, tales como las citoquinas, por ejemplo TNF\alpha e IL-1. Se sabe que la p38 quinasa fosforila ciertas proteínas intracelulares que están implicadas en la cascada de etapas enzimáticas que conducen a la biosíntesis y secreción de citoquinas tales como TNF\alpha e IL-1. Los inhibidores conocidos de p38 quinasa han sido estudiados por G J Hanson en Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. Se sabe que la p38 quinasa existe en isoformas identificadas como p38\alpha y p38\beta.
Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citoquinas, tales como TNF, en particular de TNF\alpha, y diversas interleuquinas, en particular IL-1.
Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X es CH o N;
Y es CH o N;
m es 0, 1, 2 ó 3;
R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquiltio(C1-6), alquilsulfinilo(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), alquilamino(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoiloxi(C2-6), alcanoil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), carboxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6), halógeno-alcoxi(C2-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6), ciano-alcoxi(C1-6), carboxialcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6), carbamoil-alcoxi(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), halógeno-alquil(C2-6)amino, hidroxi-alquil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, ciano-alquil(C1-6)amino, carboxi-alquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, amino-alquil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)-amino, N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]-carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, halógeno-alcanoil(C2-6)amino, hidroxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, ciano-alcanoil(C2-6)amino, carboxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino, carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, amino-alcanoil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino o di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino,
o R^{1} es arilo, aril-alquilo(C1-6), aril-alcoxi(C1-6), ariloxi, arilamino, N-alquil(C1-6)-arilamino, aril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoil(C2-6)amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heteroariloxi, heteroaril-alcoxi(C1-6), heteroarilamino, N-alquil(C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoil(C2-6)amino, heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C1-6), heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi(C1-6), heterociclilamino, N-alquil(C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo, heterociclil-alcanoil(C2-6)amino, heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) o N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), o (R^{1})_{m} es un grupo alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes R^{1} definidos aquí anteriormente, que comprenda un grupo CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que esté unido a un átomo de carbono, puede llevar opcionalmente sobre dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente R^{1}, puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), arilo y aril-alquilo(C1-6), y en la que R^{1}, cuando es arilo, o el grupo arilo en un sustituyente R^{1}, es fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo,
y en la que R^{1}, cuando es heteroarilo, o el grupo heteroarilo en un sustituyente R^{1}, es un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, o un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros, cada uno con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre,
y en la que R^{1}, cuando es heterociclilo, o el grupo heterociclilo en un sustituyente R^{1}, es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre,
y en la que X o Y es un grupo CH, y el anillo en el que los grupos X e Y están inmersos tiene uno o más sustituyentes R^{1}, un sustituyente R^{1} puede estar localizado en cualquier localización adecuada sobre ese anillo, incluyendo sobre el átomo de carbono en la posición X o Y;
R^{3} es halógeno o alquilo (C1-6);
q es 0; y
Q es fenilo o un anillo monocíclico heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), alcanoilo (C2-6), halógeno-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), halógeno-alcoxi (C2-6), hidroxi-alcoxi (C2-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C2-6), ciano-alcoxi (C1-6), carboxi-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-carbonil-alcoxi (C1-6), amino-alcoxi (C2-6), alquil (C1-6)-amino-alcoxi (C2-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alcoxi (C2-6), piridilo, imidazolilo, piridil-alquilo (C1-6), imidazolil-alquilo (C1-6), piridil-alcoxi (C1-6), imidazolil-alcoxi (C1-6), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquil (C1-6)-piperazinilo, 4-alcanoil (C2-6)-piperazinilo, pirrolidinil-alquilo (C1-6), piperidinil-alquilo (C1-6), morfolinil-alquilo (C1-6), piperazinil-alquilo (C1-6), 4-alquil (C1-6)-piperazinil-alquilo (C1-6), 4-alcanoil (C2-6)-piperazinil-alquilo (C1-6), pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquil (C1-6)-piperidiniloxi, pirrolidinil-alcoxi (C2-6), piperidinil-alcoxi (C2-6), morfolinil-alcoxi (C2-6), piperazinil-alcoxi (C2-6), 4-alquil (C1-6)-piperazinil-alcoxi (C2-6) y 4-alcanoil (C2-6)-piperazinil-alcoxi (C2-6), o Q tiene un sustituyente alquilen (C1-3)dioxi, o
Q es fenilo, indenilo, indanilo, fluorenilo, o un anillo monocíclico heteroaromático de 5 ó 6 miembros, con hasta tres heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), alcanoilo (C2-6), alcanoilamino (C1-6), alcano (C1-6)-sulfonilamino, N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, fenilo, furilo, tienilo, acetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,1-dioxidoisotiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinil-alquilo (C1-6), piperidinil-alquilo (C1-6), morfolinil-alquilo (C1-6) y piperazinil-alquilo (C1-6), y en la que cualquier grupo fenilo, furilo, tienilo o heterociclilo, en un sustituyente en Q, puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) y alcanoilo (C2-6), o
Q es un anillo monocíclico heteroaromático de 5 ó 6 miembros, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, o un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros, cada uno con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquilen (C1-3)-dioxi, alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino y alcoxicarbonilo (C1-6); y en la que cualquier grupo alquilo (C1-6) dentro de la definición de un derivado de amida de la fórmula I incluye un grupo alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada, y un grupo cicloalquilo (C3-6);
y en la que cualquier grupo alcoxi (C1-6), dentro de la definición de un derivado de amida de la fórmula I, incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi; y en la que cualquier grupo alquilamino (C1-6) dentro de la definición de un derivado de amida de la fórmula I incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino; y en el que cualquier grupo di-[alquil (C1-6)]amino, dentro de la definición de un derivado de amida de la fórmula I, incluye dimetilamino, dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y N-ciclohexil-N-etilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
En esta memoria descriptiva, el término alquilo (C1-6) incluye grupos alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y terc-butilo, y los grupos cicloalquilo(C3-6) tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente; las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como "isopropilo", son específicas para la versión de cadena ramificada solamente; y las referencias a grupos cicloalquílicos individuales, tales como "ciclopentilo", son específicas para ese anillo de 5 miembros solamente. Se aplica una convención análoga a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi(C1-6) incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi, alquil(C1-6)amino incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y di-[alquil(C1-6)]amino incluye dimetilamino, dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y N-ciclohexil-N-etilamino.
Se entiende que, puesto que ciertos compuestos de Fórmula I definida anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea la propiedad de inhibir citoquinas, en particular TNF. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis de materiales de partida ópticamente activos, o mediante resolución de una mezcla racémica. De forma similar, las propiedades inhibidoras frente a TNF se pueden evaluar usando las técnicas estándares de laboratorio citadas en lo sucesivo.
Los valores adecuados para los radicales genéricos citados anteriormente incluyen los expuestos a continuación.
Un valor adecuado para R^{1} o Q, cuando es arilo, o para un sustituyente en Q cuando es arilo, o para el grupo arilo en un sustituyente R^{1} o un grupo Q o en un sustituyente en Q, es por ejemplo fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo, preferiblemente fenilo.
Un valor adecuado para R^{1} o Q, cuando es heteroarilo, o para el grupo heteroarilo en un sustituyente R^{1} o un grupo Q, o para un sustituyente en Q cuando es heteroarilo, o para el grupo heteroarilo en un sustituyente en Q, es por ejemplo un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros o un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros, cada uno con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, S,S-dioxodibenzotiofenilo, xantenilo, dibenzo-1,4-dioxinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzotiinilo, fenotiazinilo, tiantrenilo, benzofuropiridilo, piridoindolilo, acridinilo o fenantridinilo, preferentemente furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, más preferentemente furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, benzotienilo, benzofurazanilo, quinolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo o dibenzotiofenilo.
Un valor adecuado para R^{1} o Q, cuando es heterociclilo, o para un sustituyente en Q cuando es heterociclilo, o para el grupo heterociclilo en un sustituyente R^{1} o un grupo Q o en un sustituyente en Q, es por ejemplo un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, no aromático, con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,1-dioxidoisotiazolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-l,4-tiazinilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo, o, por ejemplo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, o, por ejemplo, benzoderivados de los mismos, tales como 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, indolinilo, isoindolinilo, cromanilo e isocromanilo, preferentemente el grupo heterociclilo es pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo.
Valores adecuados para diversos grupos R^{1} o R^{3}, o para diversos sustituyentes en Q o en un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en R^{1}, o en un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q, incluyen:
3
4
Valores adecuados para R^{1} o Q, y valores adecuados para un sustituyente en R^{1} o Q, incluyen:
100
5
6
7
8
9
10
11
12
13 
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Cuando, como se define aquí anteriormente, cualquiera de los sustituyentes en R^{1} o Q, que comprenda un grupo CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que esté unido a un átomo de carbono, pueda opcionalmente tener en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6), alquilamino(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo, los sustituyentes adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclilalcoxi(C1-6) sustituidos, tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, grupos amino-alcoxi(C2-6) sustituidos, tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6) sustituidos, tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, grupos di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6) sustituidos, tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-[N-(3-dimetilamino-propil)-N-metilamino]propoxi y 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroxipropoxi, grupos heterociclil-alquil(C1-6)amino sustituidos, tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropilamino y 2-hidroxi-3-morfolinopropilamino, grupos amino-alquil(C2-6)amino sustituidos, tales como 3-amino-2-hidroxipropilamino, grupos alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino sustituidos, tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino, grupos di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino sustituidos, tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]propilamino y 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroxipropilamino, y grupos alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) sustituidos, tales como 2-dimetilaminoetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilamino-metilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo y 3-morfolinopropilaminometilo.
Para evitar cualquier duda, se entiende que, cuando X o Y es un grupo CH, y el anillo en el que los grupos X e Y están inmersos tiene uno o más sustituyentes R^{1}, un sustituyente R^{1} puede estar localizado en cualquier posición adecuada sobre ese anillo, incluyendo sobre el átomo de carbono en la posición X o Y.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la Fórmula I que sea suficientemente básico, por ejemplo una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I que sea suficientemente ácido, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
En la técnica se conocen diversas formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados de profármacos véase:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder et al. (Academic Press, 1985),
b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Los ejemplos de tales profármacos se pueden usar para formar ésteres escindibles in vivo de un compuesto de la Fórmula I. Un éster escindible in vivo de un compuesto de la Fórmula I que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo del ser humano o del animal para producir el ácido progenitor. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen los ésteres alcoxi(C1-6)metílicos, por ejemplo metoximetilo; ésteres alcanoil(C1-6)oximetílicos, por ejemplo pivaloiloximetilo; ésteres ftalidílicos; ésteres cicloalcoxi(C3-8)carboniloxi-alquílicos(C1-6), por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres 1,3-dioxolan-2-ilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolan-2-ilmetilo; y ésteres alcoxi(C1-6)carboniloxietílicos, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Los nuevos compuestos particulares del primer aspecto de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de amida de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
(b)
Q es fenilo o un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros heteroaromático, o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que tiene un sustituyente básico seleccionado de los sustituyentes para Q definidos aquí anteriormente; y X, Y, R^{1}, R^{3}, m y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(c)
Q es fenilo, indenilo, indanilo o fluorenilo que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de los sustituyentes para Q definidos aquí anteriormente; y X, Y, R^{1}, R^{3}, m y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(d)
Q es fenilo o un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros heteroaromático, o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que tiene un sustituyente básico seleccionado de amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), amino-alquil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, amino-alcanoil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heteroaril-alcoxi(C1-6), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C1-6) y heterociclil-alcoxi(C1-6), y en el que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente básico en Q, puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo(C1-6), alcanoilo(C2-6), amino, alquil(C1-6)amino y di-[alquil(C1-6)]amino; y X, Y, R^{1}, R^{3}, m y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(e)
Q es fenilo, o un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros heteroaromático, o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, alcanoilo(C2-6), halógeno-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), halógeno-alcoxi(C2-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6), ciano-alcoxi(C1-6), carboxi-alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), piridilo, imidazolilo, piridil-alquilo(C1-6), imidazolil-alquilo(C1-6), piridil-alcoxi(C1-6), imidazolil-alcoxi(C1-6), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquil(C1-6)piperazinilo, 4-alcanoil(C2-6)piperazinilo, pirrolidinil-alquilo(C1-6), piperidinil-alquilo(C1-6), morfolinil-alquilo(C1-6), piperazinil-alquilo(C1-6), 4-alquil(C1-6)piperazinil-alquilo(C1-6), 4-alcanoil(C2-6)piperazinil-alquilo(C1-6), pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquil(C1-6)piperidiniloxi, pirrolidinil-alcoxi(C2-6), piperidinil-alcoxi(C2-6), morfolinil-alcoxi(C2-6), piperazinil-alcoxi(C2-6), 4-alquil(C1-6)piperazinil-alcoxi(C2-6) y 4-alcanoil(C2-6)piperazinil-alcoxi(C2-6), o Q tiene un sustituyente alquilen(C1-3)dioxi; y X, Y, R^{1}, R^{3}, m y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(f)
Q es fenilo, indenilo, indanilo, fluorenilo, o un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros, heteroaromático, con hasta tres heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, alcanoilo(C2-6), alcanoil(C1-6)amino, alcano(C1-6)sulfonil-amino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, fenilo, furilo, tienilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,1-dioxidoisotiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinil-alquilo(C1-6), piperidinil-alquilo(C1-6), morfolinil-alquilo(C1-6) y piperazinil-alquilo(C1-6), y en el que cualquier grupo fenilo, furilo, tienilo o heterociclilo, en un sustituyente en Q, puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6) y alcanoilo(C2-6); y X, Y, R^{1}, R^{3}, m y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(g)
Q es fenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de los definidos en los párrafos (b), (d) o (e) aquí anteriormente; y X, Y, R^{1}, R^{3}, m y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(h)
Q es fenilo, 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó S-imidazolilo, 3- ó 4-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 3- ó 4-piridazinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-, 3-, 5- ó 6-benzofuranilo, 2-, 3-, 5- ó 6-indolilo, 2-, 3-, 5- ó 6-benzotienilo, 2-, 5- ó 6-benzoxazolilo, 2-, 5- ó 6-bencimidazolilo, 2-, 5- ó 6-benzotiazolilo, 3-, 5- ó 6-indazolilo, 5-benzofurazanilo, 2-, 3-, 6- ó 7-quinolilo, 3-, 6- ó 7-isoquinolilo, 2-, 6- ó 7-quinazolinilo, 2-, 6- ó 7-quinoxalinilo, o 1,8-naftiridin-2-ilo o 1,8-naftiridin-3-ilo que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de los definidos en los párrafos (b), (d) o (e) aquí anteriormente; y X, Y, R^{1}, R^{3}, m y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(i)
Q es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros, heteroaromático, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, o un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros, cada uno con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquilen(C1-3)dioxi, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino y alcoxi(C1-6)carbonilo; y X, Y, R^{1}, R^{3}, m y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(j)
Q es un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros heteroaromático, cada uno con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquilen(C1-3)dioxi, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino y alcoxi(C1-6)carbonilo; y X, Y, R^{1}, R^{3}, m y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(k)
Q es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de los definidos en el párrafo (i) aquí anteriormente; y X, Y, R^{1}, R^{3}, m y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(l)
Q es 1-, 2- ó 3-carbazolilo, 1-, 2-, 3- ó 4-dibenzofuranilo, o 1-, 2-, 3- ó 4-dibenzotiofenilo, que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados de los definidos en el párrafo (i) aquí anteriormente; y X, Y, R^{1}, R^{3}, m y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(o)
q es 0, y X, Y, R^{1}, R^{3}, Q y m, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(p)
m es 1 y R^{1} es amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), amino-alquil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heteroaril-alcoxi(C1-6), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C1-6), heterocicliloxi o heterociclil-alcoxi(C1-6), y en el que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente R^{1}, puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alcanoilo(C2-6), amino, alquil(C1-6)amino y di-[alquil(C1-6)]amino; y X, Y, R^{3}, Q y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(q)
m es 1 y R^{1} es amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), amino-alquil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, piridilo, imidazolilo, piridil-alquilo(C1-6), imidazolil-alquilo(C1-6), piridil-alcoxi(C1-6), imidazolil-alcoxi(C1-6), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquil(C1-6)piperazinilo, homopiperazinilo, 4-alquil(C1-6)homopiperazinilo, 4-alcanoil(C2-6)piperazinilo, pirrolidinil-alquilo(C1-6), piperidinil-alquilo(C1-6), morfolinil-alquilo(C1-6), piperazinil-alquilo(C1-6), 4-alquil(C1-6)piperazinil-alquilo(C1-6), 4-alcanoil(C2-6)piperazinil-alquilo(C1-6), pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquil(C1-6)piperidiniloxi, pirrolidinil-alcoxi(C2-6), piperidinil-alcoxi(C2-6), morfolinil-alcoxi(C2-6), piperazinil-alcoxi(C2-6), 4-alquil(C1-6)piperazinil-alcoxi(C2-6) o 4-alcanoil(C2-6)piperazinil-alcoxi(C2-6); y X, Y, R^{3}, Q y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a nuevos compuestos particulares de la invención;
(r)
m es 1 y R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, alquilo(C1-6) o alcoxi(C1-6); y X, Y, R^{3}, Q y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a nuevos compuestos particulares de la invención;
(s)
m es 2 y el primer sustituyente R^{1} se selecciona de los sustituyentes especificados en el párrafo (q) aquí anteriormente, y el segundo sustituyente R^{1} se selecciona de los sustituyentes especificados en el párrafo (r) aquí anteriormente; y X, Y, R^{3}, Q y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a nuevos compuestos particulares de la invención;
(t)
cada uno de X e Y es un grupo CH; y R^{1}, R^{3}, Q, m y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a nuevos compuestos particulares de la invención; y
u)
uno o ambos de X e Y es un grupo N; y R^{1}, R^{3}, Q, m y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a nuevos compuestos particulares de la invención.
Nuevos compuestos particulares del segundo aspecto de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de amida de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
(a)
R^{3} es halógeno (tal como fluoro, cloro o bromo) o alquilo(C1-6)(tal como metilo, etilo, propilo e isopropilo), preferiblemente R^{3} es cloro, metilo o etilo, más preferiblemente cloro o metilo; y X, Y, R^{1}, Q, m y q, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente.
Un compuesto preferido del primer aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I, en la que:
X es CH o N;
Y es CH o N;
R^{3} es fluoro, cloro, bromo, metilo o etilo;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metil-aminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilamino-etil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metil-homopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metil-piperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi, 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil)-etoxi o 3-(4-acetilpiperazinil)-propoxi;
q es 0; y
Q es fenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo, que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metil-pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)-etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)-etoxi, 3-(morfolinil)propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi, 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetil-piperazinil)etoxi y 3-(4-acetilpiperazinil)propoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto preferido adicional del primer aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I, en la que:
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etil-aminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi o 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi;
q es 0; y
Q es fenilo, 2-furilo, 2-tienilo, 4-oxazolilo, 5-isoxazolilo, 4-tiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-benzofuranilo, 2-indolilo, 2-benzotienilo, 2-benzoxazolilo, 2-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzofurazanilo, 2-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 3-isoquinolilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 6-quinoxalinilo o 7-quinoxalinilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto adicional preferido del primer aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I, en la que:
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilamino-etil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi o 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi;
q es 0; y
Q es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto adicional preferido del primer aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I, en la que:
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, metoxi, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dietilamino-2-hidroxipropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 4-aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, 3-amino-2-hidroxipropilamino, 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo,piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 1-bencilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, piperidin-4-ilamino, 1-metilpiperidin-4-ilamino, 1-bencilpiperidin-4-ilamino, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamino, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino, 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilamino, 3-(1-metil-pirrolidin-2-il)propilamino, 2-dimetilaminoetil-aminometilo, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletil-aminometilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)amino-metilo o 2-piridilmetoxi;
q es 0; y
Q es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene un sustituyente seleccionado de pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto especialmente preferido del primer aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I, en la que:
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 1 y R^{1} se selecciona de dietilaminometilo, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo y 2-piridilmetoxi;
q es 0; y
Q es 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene un sustituyente seleccionado de pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto especialmente preferido adicional del primer aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I, en la que:
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 1 y R^{1} es N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo o pirrolidin-3-iloxi;
n es 0;
q es 0; y
Q es 2-morfolinopirid-4-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto particular preferido de la invención es, por ejemplo:
N-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzamida,
N-[6-(4-etilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-2-cloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzamida,
N-[6-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-2-cloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzamida, o
N-{6-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]pirid-3-il}-2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-benzamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto preferido del segundo aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I, en la que:
X es CH o N;
Y es CH o N;
R^{3} es fluoro, cloro, bromo, metilo o etilo;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metil-aminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilamino-etil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-etilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, homopiperazinilmetilo, 4-metilhomopiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metil-pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metil-piperidiniloxi, homopiperidiniloxi, 1-metil-homopiperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi, 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil)etoxi, 3-(4-acetilpiperazinil)-propoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidiniletil)aminometilo, 3-pirrolidinilpropilaminometilo, 2-morfoliniletilaminometilo, 3-morfolinilpropilaminometilo, 2-piperaziniletil-aminometilo, 3-(4-metilpiperazinilpropil)amino-metilo, piridilmetoxi, imidazolilmetoxi, tiazolilmetoxi y 2-metiltiazolilmetoxi;
q es 0; y
Q es fenilo, indenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopentiloxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, metanosulfonamido, N-metilmetanosulfonamido, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, fenilo, furilo, tienilo, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, azetidinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metil-piperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi, 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil)etoxi y 3-(4-acetilpiperazinil)-propoxi, y en el que cualquier grupo fenilo, furilo, tienilo, piridilo o heterociclilo, en un sustituyente en Q, puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto preferido adicional del segundo aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I, en la que:
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etil-aminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-il-metilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metil-piperidin-4-iloxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi o 3-(4-acetilpiperazin-1-il)-propoxi;
q es 0; y
Q es fenilo, 2-furilo, 2-tienilo, 4-oxazolilo, 5-isoxazolilo, 4-tiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-benzofuranilo, 2-indolilo, 2-benzotienilo, 2-benzoxazolilo, 2-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzofurazanilo, 2-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 3-isoquinolilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 6-quinoxalinilo o 7-quinoxalinilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto adicional preferido del segundo aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I, en la que:
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilamino-etil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi o 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi;
q es 0; y
Q es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto adicional preferido del segundo aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I, en la que:
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, metoxi, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dietilamino-2-hidroxipropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 4-aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, 3-amino-2-hidroxipropilamino, 3-dimetilamino-2-hidroxi-propilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 1-bencilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, piperidin-4-ilamino, 1-metilpiperidin-4-ilamino, 1-bencilpiperidin-4-ilamino, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolino-propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidino-propilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamino, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino, 2-(1-metil-pirrolidin-2-il)etilamino, 3-(1-metilpirrolidin-2-il)propilamino, 2-dimetilaminoetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino-metilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolino-propilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo o 2-piridilmetoxi;
q es 0; y
Q es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene un sustituyente seleccionado de pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto especialmente preferido del segundo aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I, en la que:
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 1 y R^{1} se selecciona de dietilaminometilo, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilamino-propil)-N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilamino-metilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo y 2-piridilmetoxi;
q es 0; y
Q es 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene un sustituyente seleccionado de pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto adicional especialmente preferido del segundo aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I, en la que:
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 1 y R^{1} se selecciona de dietilaminometilo, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, N-metilhomopiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletil-aminometilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)amino-metilo, 2-piridilmetoxi, 4-tiazolilmetoxi y 2-metiltiazol-4-ilmetoxi;
q es 0; y
Q es fenilo, que tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciclopentiloxi, acetamido, N-metilmetanosulfonamido, 2-furilo, azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo,
o Q es 1-fluorenilo o 4-dibenzofuranilo, o Q es 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene un sustituyente seleccionado de azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto adicional especialmente preferido del segundo aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I, en la que:
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 1 y R^{1} es N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4-metil-homopiperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilmetilo;
q es 0; y
Q es 2-(pirrolidin-1-il)pirid-4-ilo, 2-(3-pirrolin-1-il)pirid-4-ilo, 2-piperidinopirid-4-ilo, 2-morfolinopirid-4-ilo, 1-fluorenilo, dibenzofuran-4-ilo, 3-acetamidofenilo o 3-(2-furil)fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto especialmente preferido adicional del segundo aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I, en la que:
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 1 y R^{1} es N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilmetilo;
q es 0; y
Q es 2-morfolinopirid-4-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un derivado de amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, se puede preparar mediante cualquier procedimiento conocido aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procedimientos, cuando se usan para preparar un nuevo derivado de amida de la Fórmula I, se proporcionan como una característica adicional de la invención, y se ilustran mediante las siguientes variantes representativas del procedimiento, en las que, excepto que se establezca de otro modo, X, Y, R^{1}, R^{3}, m, q y Q tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándares de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe en conjunción con las siguientes variantes representativas del procedimiento, y con los Ejemplos que se acompañan. Como alternativa, los materiales de partida necesarios se obtienen mediante procedimientos análogos a los ilustrados que son conocidos por el experto normal de la química orgánica.
(a)
Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, se puede preparar haciendo reaccionar una anilina de la Fórmula II
14
con un ácido benzoico de la Fórmula III, o un derivado reactivo del mismo,
15
en condiciones estándares de formación de enlaces de amida, y en la que los grupos variables son como se definen aquí anteriormente, y en la que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y:
(i)
eliminando cualquiera de los grupos protectores; y
(ii)
formando opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo.
Un derivado reactivo adecuado de un ácido carboxílico de la Fórmula III es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo, formado mediante la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado mediante la reacción del ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado mediante la reacción del ácido con un fenol tal como pentafluorofenol, con un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo, o con un alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol; y azida de acilo, por ejemplo una azida formada mediante la reacción del ácido y una azida tal como azida de difenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado mediante la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida.
Las condiciones estándares de formación de enlaces de amida incluyen convenientemente la presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, un carbonato, alcóxido, hidróxido o hidruro de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un alquil-litio, por ejemplo n-butil-litio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo diisopropilamiduro de litio, o, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La reacción también se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 hasta 100ºC, convenientemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
Típicamente se usa un reactivo de acoplamiento de carbodiimida, en presencia de un disolvente orgánico (preferiblemente un disolvente orgánico aprótico polar anhidro) a una temperatura no extrema, por ejemplo en la región -10 hasta 40ºC, típicamente a temperatura ambiente de alrededor de 20ºC.
Las condiciones estándares típicas de formación de enlaces de amida incluyen activar el grupo carboxi, por ejemplo mediante tratamiento con un reactivo halo (por ejemplo, cloruro de oxalilo), para formar un haluro de acilo en un disolvente orgánico a temperatura ambiente, y después hacer reaccionar con una anilina el compuesto activado. Cualquiera de los grupos funcionales se protege y se desprotege según sea necesario. Convenientemente se usa un reactivo de acoplamiento de carbodiimida, en presencia de un disolvente orgánico (preferiblemente un disolvente orgánico aprótico polar anhidro) a una temperatura no extrema, por ejemplo en la región -10 hasta 40ºC, típicamente a temperatura ambiente de alrededor de 20ºC.
Los grupos protectores se pueden escoger, en general, de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico experto como apropiados para la protección del grupo en cuestión, y se pueden introducir mediante métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante cualquier método convencional según se describe en la bibliografía o es conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, escogiéndose tales métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con el mínimo estorbo de grupos en cualquier parte en la molécula.
Los ejemplos específicos de grupos protectores se dan a continuación en aras de conveniencia, en los que "inferior", como por ejemplo en alquilo inferior, significa que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando se dan más abajo ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores, igualmente éstos no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y de métodos de desprotección no mencionados específicamente está por supuesto dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o arilalifático formador de éster, o de un silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo (C1-12) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, isopropilo, terc-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); grupos aciloxi alifático inferior-alquilo inferior (por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo); grupos (alcoxi inferior)carboniloxi-alquilo inferior (por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquilo inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo, trimetilsililetilo); y grupos alquenilo (C2-6) (por ejemplo, alilo y viniletilo). Métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, la hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales, o la catalizada enzimáticamente.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo, terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo, acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo) y aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo).
Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aralquilo (por ejemplo, bencilo y bencilo sustituido, p-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-p-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo); trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); alquilideno (por ejemplo, metilideno); bencilideno y grupos bencilideno sustituido.
Métodos apropiados para eliminar los grupos protectores de hidroxi y de amino incluyen, por ejemplo, la hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales, o la catalizada enzimáticamente, para grupos tales como p-nitrobenciloxicarbonilo; la hidrogenación para grupos tales como bencilo; y fotolíticamente para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo.
Se sugiere al lector que consulte Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, de Jerry March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para una guía general sobre las condiciones de reacción y los reactivos. Se aconseja al lector repasar Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, de Green et al., publicado por John Wiley & Sons, para una guía general sobre grupos protectores.
El ácido benzoico de la Fórmula III se puede preparar mediante escisión de su éster correspondiente, que a su vez se puede preparar haciendo reaccionar una anilina de la Fórmula IV
16
en la que R es, por ejemplo, alquilo inferior o bencilo, con un ácido carboxílico de la Fórmula V, o un derivado activado del mismo como se define aquí anteriormente,
VHO_{2}C --- (CH_{2})_{q} --- Q
en condiciones estándares de formación de enlaces de amida como se definen aquí anteriormente, y en las que los grupos variables son como se definen aquí anteriormente, y en las que cualquier grupo funcional se protege si es necesario.
(b)
Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, se puede preparar haciendo reaccionar una anilina de la Fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
17
con un ácido carboxílico de la Fórmula V, o un derivado reactivo del mismo como se define aquí anteriormente,
VHO_{2}C --- (CH_{2})_{q} --- Q
en condiciones estándares de formación de enlace de amida como se definen aquí anteriormente, en las que los grupos variables son como se definen aquí anteriormente, y en las que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y:
(i)
eliminando cualquier grupo protector; y
(ii)
formando opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo.
La anilina de la Fórmula VI se puede preparar reduciendo el compuesto nitrobencénico correspondiente de la Fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
18
en las que los grupos variables son como se definen aquí anteriormente, y en las que cualquier grupo funcional se protege si es necesario.
Las condiciones típicas de reacción para la reducción incluyen el uso de formiato de amonio o hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico tal como paladio sobre carbón. Como alternativa, se puede llevar a cabo una reducción disolviendo un metal, por ejemplo usando hierro en presencia de un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o acético. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente orgánico (preferiblemente un disolvente prótico polar), y preferiblemente con calentamiento, por ejemplo hasta alrededor de 60ºC. Cualquiera de los grupos funcionales se protege y se desprotege, según sea necesario.
El compuesto nitrobencénico de la Fórmula VII se puede preparar haciendo reaccionar la anilina de la Fórmula II
19
con un ácido carboxílico de la Fórmula VIII, o un derivado reactivo del mismo como se define aquí anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
20
en condiciones estándares de formación de enlaces de amida, en las que los grupos variables son como se definen aquí anteriormente, y en las que cualquier grupo funcional se protege si es necesario.
(c)
Un compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcoxi(C1-6) o alcoxi(C1-6) sustituido, alquiltio(C1-6), alquilamino(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino o alquilamino(C1-6) sustituido, se puede preparar mediante la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, de un derivado de amida de la Fórmula I, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es hidroxi, mercapto o amino, según sea apropiado.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 150ºC, preferiblemente en el intervalo 20 hasta 80ºC.
Un agente alquilante adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de mercapto a alquiltio, o para la alquilación de amino a alquilamino o alquilamino sustituido, por ejemplo un haluro de alquilo o de alquilo sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo (C1-6), o un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo (C1-6) sustituido, en presencia de una base adecuada tal como se define aquí anteriormente, en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 140ºC, convenientemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
(d)
Un compuesto de la Fórmula I, en la que un sustituyente en Q es amino, alquilamino(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino, alquilamino(C1-6) sustituido, N-alquil(C1-6)-alquilamino(C2-6) sustituido o un grupo heterociclilo enlazado mediante N, se puede preparar mediante la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, de un derivado de amida de la Fórmula I, en la que un sustituyente en Q es un grupo saliente adecuado, con una amina apropiada.
Un grupo saliente adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno, tal como fluoro, cloro o bromo, un grupo alcano(C1-6)sulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, o un grupo arilsulfoniloxi, tal como 4-toluensulfoniloxi.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 20 hasta 200ºC, convenientemente en el intervalo de 75 hasta 150ºC.
(e)
Un compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcanoil(C1-6)amino o alcanoil(C2-6)amino sustituido, se puede preparar mediante la acilación de un compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es amino.
Un agente acilante adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la acilación de amino a acilamino, por ejemplo un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro o bromuro de alcanoilo(C1-6), convenientemente en presencia de una base adecuada, como se define aquí anteriormente, un anhídrido de ácido alcanoico o un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido de ácido alcanoico(C1-6) tal como anhídrido acético o el anhídrido mixto formado por la reacción de un ácido alcanoico y un haluro de alcoxi(C1-6)carbonilo, por ejemplo un cloruro de alcoxi(C1-6)carbonilo, en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente. En general, la acilación se lleva a cabo en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, -30 hasta 120ºC, convenientemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
(f)
Un compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcano(C1-6)sulfonilamino, se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es amino, con un ácido alcano(C1-6)sulfónico, o un derivado activado del mismo.
Un derivado activado adecuado de un ácido alcano(C1-6)sulfónico es, por ejemplo, un haluro de alcanosulfonilo, por ejemplo un cloruro de alcanosulfonilo formado mediante la reacción del ácido sulfónico y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, particularmente piridina, y en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define aquí anteriormente, particularmente cloruro de metileno.
(g)
Un compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es carboxi, carboxi-alquilo (C1-6), carboxi-alcoxi (C1-6), carboxi-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino o carboxi-alcanoil(C2-6)amino, se puede preparar mediante la escisión de un compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcoxicarbonilo (C1-6), alcoxi (C1-6)carbonil-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)carbonil-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)carbonil-alquilamino (C1-6), N-alquil(C1-6)-alcoxi (C1-6)carbonil-alquilamino (C1-6) o alcoxi (C1-6)carbonil-alcanoilamino (C2-6), según sea apropiado.
La reacción de escisión se puede llevar a cabo convenientemente mediante cualquiera de los muchos procedimientos conocidos en la técnica para tal transformación. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante hidrólisis en condiciones ácidas o básicas. Una base adecuada es, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino, de metal alcalinotérreo o de amonio, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de amonio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de agua y un disolvente o diluyente adecuado, tal como metanol o etanol. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de 10 hasta 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
(h)
Un compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} es amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6) o un grupo heterociclil-alquilo(C1-6), se puede preparar mediante la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, de un compuesto de la Fórmula IX
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en la que X, Y, R^{3}, q y Q tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, y Z es un grupo saliente adecuado, con una amina o heterociclo apropiado.
Un grupo saliente adecuado Z es, por ejemplo, un grupo halógeno tal como fluoro, cloro o bromo, un grupo alcano(C1-6)sulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi, o un grupo arilsulfoniloxi tal como 4-toluenosulfoniloxi.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado, como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 20 hasta 200ºC, convenientemente en el intervalo de 50 hasta 150ºC.
Los siguientes ensayos biológicos y Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención.
Ensayos Biológicos
Los siguientes ensayos se pueden usar para medir los efectos inhibidor de p38 quinasa, inhibidor de TNF, y antiartrítico, de los compuestos de la presente invención:
Ensayo de enzima in vitro
Se analizó la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la enzima p38 quinasa. Se determinó la actividad de compuestos de ensayo frente a cada una de las isoformas p38\alpha y p38\beta de la enzima.
Se aisló MKK6 recombinante humana (Número de Adquisición GenBank G1209672) a partir del clon 45578 de la colección IMAGE (Genomics, 1996, 33, 151), y se utilizó para producir proteína en forma de una proteína de fusión con GST en un vector pGEX, usando procedimientos análogos a los descritos por J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. Se aisló p38\alpha (Número de Adquisición de GenBank G529039) y p38\beta (Número de Adquisición de GenBank G1469305) mediante amplificación por PCR de ADNc linfoblastoide humano (Número de Adquisición de GenBank GM1416) y ADNc de cerebro fetal humano [sintetizado a partir de ARNm (Clontech, número de catálogo 6525-1), usando un kit de síntesis de ADNc Gibco Superscript], respectivamente, usando oligonucleótidos diseñados para los extremos 5' y 3' de los genes p38\alpha y p38\beta humanos usando procedimientos análogos a los descritos por J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 y Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.
Ambas isoformas de la proteína p38 se expresaron en vectores PET en E. coli. Las isoformas p38\alpha y p38\beta recombinantes humanas se produjeron como proteínas etiquetadas con 6His, c-myc 5'. Tanto la MKK6 como las proteínas p38 se purificaron usando protocolos estándares: la MKK6 con GST se purificó usando columna de glutationa-Sepharose, y las proteínas p38 se purificaron usando columnas de quelato de níquel.
Las enzimas p38 se activaron antes del uso mediante incubación con MKK6 durante 3 horas a 30ºC. La MKK6 inactivada expresada en E. coli retuvo suficiente actividad para activar completamente ambas isoformas de p38. El incubado de activación comprendió p38\alpha (10 \mul de 10 mg/ml) o p38\beta (10 \mul de 5 mg/ml), junto con MKK6 (10 \mul de 1 mg/ml), "tampón de quinasa" [100 \mul; tampón de pH 7,4 que comprende Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortovanadato de sodio (0,1 mM) y \beta-mercaptoetanol (0,1%)] y MgATP (30 \mul de 50 mM de Mg(OCOCH_{3})_{2} y 0,5 mM de ATP). Esto produjo suficiente enzima p38 activada para 3 placas de microtitulación.
Los compuestos de ensayo se solubilizaron en DMSO, y se añadieron 10 \mul de una mezcla diluida 1:10 en "tampón de quinasa" a un pocillo en una placa de microtitulación. Para el ensayo de dosis única, los compuestos se ensayaron a 10 \muM. Entonces se añadió "mezcla de ensayo de quinasa" [30 \mul; que comprende proteína básica mielínica (número de catálogo 1322B-010, de Gibco BRL; 1 ml de una disolución 3,33 mg/ml en agua), enzima p38 activada (50 \mul) y "tampón de quinasa" (2 ml)], seguido de "ATP marcado isotópicamente" [10 \mul; que comprende 50 \muM de ATP, 0,1 \muCi de ^{33}P-ATP (Amersham International, número de catálogo BF1000) y 50 mM de Mg(OCOCH_{3})_{2}]. Las placas se incubaron a temperatura ambiente con agitación suave. Las placas que contienen p38\alpha se incubaron durante 90 minutos, y las placas que contienen p38\beta se incubaron durante 45 minutos. La incubación se detuvo por adición de 50 \mul de ácido tricloroacético (TCA) al 20%. La proteína precipitada se fosforiló mediante p38 quinasa, y los compuestos de ensayo se analizaron para determinar su capacidad para inhibir esta fosforilación. Las placas se filtraron usando una placa Unifilter de Canberra Packard, y se lavaron con 2% de TCA, se secaron toda la noche y se contaron en un contador de centelleo Top Count.
Los compuestos de ensayo se analizaron inicialmente a una dosis única, y los compuestos activos se volvieron a analizar para que se pudiesen determinar los valores de IC_{50}.
Ensayos a base de células in vitro (i) PBMC
Se analizó la capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNF\alpha, usando células mononucleares de sangre periférica humana que sintetizan y segregan TNF\alpha cuando se estimulan con lipopolisacárido.
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aislaron de sangre humana heparinizada (10 unidades/ml de heparina), mediante centrifugación por densidad (Lymphoprep^{TM}; Nycomed). Las células mononucleares se resuspendieron en medio de cultivo [medio RPMI 1640 (Gibco), suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina, 2 mM de glutamina y 1% de suero AB humano inactivado por calor (Sigma H-1513)]. Los compuestos se solubilizaron en DMSO a una concentración de 50 mM, se diluyeron 1:100 en medio de cultivo, y se realizaron después diluciones en serie en medio de cultivo que contiene 1% de DMSO. Las PBMC (2,4 x 10^{5} células en 160 \mul de medio de cultivo) se incubaron con 20 \mul de concentraciones variables de compuesto de ensayo (cultivos por triplicado), o 20 \mul de medio de cultivo que contiene 1% de DMSO (pocillos de control), durante 30 minutos a 37ºC en una incubadora humidificada (5% de CO_{2}/95% de aire) (Falcon 3072; placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pocillos). Se añadió a los pocillos apropiados 20 \mul de lipopolisacárido (LPS E. coli 0111:B4 (Sigma L-4130), concentración final 10 \mug/ml] solubilizado en medio de cultivo. Se añadieron 20 \mul de medio de cultivo a los pocillos de control con "medio solo". En cada placa de 96 pocillos se incluyeron seis controles de "LPS solo" y cuatro controles de "medio solo". En cada ensayo se incluyeron concentraciones variables de un inhibidor de TNF\alpha conocido, es decir, un inhibidor de la enzima PDE tipo IV (por ejemplo, véase Semmler, J., Wachtel, H, y Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413), o un inhibidor de proTNF\alpha convertasa (por ejemplo, véase McGeehan, G. M. et al. Nature (1994) 370, 558-561). Las placas se incubaron durante 7 horas a 37ºC (incubadora humidificada), después de lo cual se retiraron de cada pocillo 100 \mul del sobrenadante, y se almacenaron a -70ºC (placas de fondo redondo de 96 pocillos; Corning 25850). Los niveles de TNF\alpha se determinaron en cada muestra usando un ELISA de TNF\alpha humano (véase el documento WO92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol. 2 de Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.).
% inhibición = \frac{(LPS \ solo - medio \ solo) - (concentración \ del \ ensayo - medio \ solo)}{(LPS \ solo - medio \ solo)} x \ 100
(ii) Sangre Completa Humana
La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNF\alpha también se analizó en un ensayo de sangre completa humana. La sangre completa humana segrega TNF\alpha cuando es estimulada con LPS. Esta propiedad de la sangre forma la base de un ensayo que se usa como un ensayo secundario para compuestos cuyo perfil es activo en el ensayo de PBMC.
Se obtuvo sangre humana heparinizada (10 unidades/ml) a partir de voluntarios. Se añadieron 160 \mul de sangre completa a placas de fondo redondo de 96 pocillos (Corning 25850). Los compuestos se solubilizaron y se diluyeron en serie en medio RPMI 1640 (Gibco) suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y 2 mM de glutamina, como se detalla anteriormente. A los pocillos apropiados (cultivos por triplicado) se añadieron 20 \mul de cada concentración de ensayo. A los pocillos de control se añadieron 20 \mul de medio RPMI 1640 suplementado con antibióticos y glutamina. Las placas se incubaron durante 30 minutos a 37ºC (incubadora humidificada), antes de la adición de 20 \mul de LPS (concentración final de 10 \mug/ml). A los pocillos de control se les añadió medio RPMI 1640. En cada placa se incluyeron seis controles de "LPS solo" y cuatro controles de "medio solo". En cada ensayo se incluyó un inhibidor conocido de la síntesis/secreción de TNF\alpha. Las placas se incubaron durante 6 horas a 37ºC (incubadora humidificada). Las placas se centrifugaron (2000 rpm durante 10 minutos), y se retiraron 100 \mul de plasma y se almacenaron a -70ºC (placas Corning 25850). Los niveles de TNF\alpha se midieron mediante ELISA (véase el documento WO92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol. 2 de Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.). Los anticuerpos emparejados que se usaron en el ensayo ELISA se obtuvieron de R&D Systems (nos. de catálogo anticuerpo de revestimiento anti-TNF\alpha humano MAB610, anticuerpo de detección anti-TNF\alpha humano biotinilado BAF210).
Determinación Ex vivo/In vivo
La capacidad de los compuestos de esta invención como inhibidores ex vivo de TNF\alpha se determinó en la rata o en ratón. Resumiendo, se dosificó a grupos de ratas macho Wistar Alderley Park (AP) (180-210 g) con compuesto (6 ratas) o con vehículo de fármaco (10 ratas), mediante la vía apropiada, por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) o subcutánea (s.c.). Noventa minutos más tarde, las ratas se sacrificaron usando una concentración creciente de CO_{2}, y se desangraron vía la vena cava posterior en 5 unidades de heparina sódica/ml de sangre. Las muestras de sangre se colocaron inmediatamente en hielo y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 minutos a 4ºC, y los plasmas cosechados se congelaron a -20ºC para el ensayo subsiguiente de su efecto sobre la producción de TNF\alpha mediante sangre humana estimulada con LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelaron, y se añadieron 175 \mul de cada muestra a un patrón de formato dado, en una placa de fondo redondo de 96 pocillos (Corning 25850). Entonces se añadió a cada pocillo 50 \mul de sangre humana heparinizada, se mezcló y la placa se incubó durante 30 minutos a 37ºC (incubadora humidificada). Se añadió LPS (25 \mul; concentración final de 10 \mug/ml) a los pocillos, y la incubación se continuó durante 5,5 horas adicionales. Los pocillos del control se incubaron con 25 \mul de medio solo. Las placas se centrifugaron entonces durante 10 minutos a 2000 rpm, y se transfirieron 200 \mul de los sobrenadantes a una placa de 96 pocillos y se congeló a -20ºC para análisis subsiguiente de la concentración de TNF mediante
ELISA.
El análisis de los datos, mediante un programa de ordenador conveniente, calcula para cada compuesto/dosis:
% \ \text{de inhibición de TNF}\alpha = \frac{TNF\alpha \ \text{Medio} \ (\text{Controles}) - TNF\alpha \ \text{Medio} \ (\text{Tratado})}{TNF\alpha \ \text{Medio} \ (\text{Controles})} x 100
Como alternativa, en el procedimiento anterior se podían usar ratones en lugar de ratas.
Ensayo como agente antiartrítico
La actividad de un compuesto como agente antiartrítico se determinó según lo siguiente. Trentham et al. [1] demostró que el colágeno tipo II nativo soluble en ácido es artritogénico en ratas: provoca poliartritis cuando se administra en adyuvante incompleto de Freunds. Esto se conoce ahora como artritis inducida por colágeno (CIA), y se pueden inducir condiciones similares en ratones y primates. Estudios recientes han demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-TNF [2] y las proteínas de fusión IgG receptoras de TNF [3] mejoran la CIA establecida, indicando que el TNF desarrolla un papel clave en la patofisiología de CIA. Además, la notable eficacia dada a conocer para anticuerpos monoclonales anti-TNF en ensayos clínicos recientes de artritis reumatoide indica que el TNF desarrolla un papel importante en esta enfermedad inflamatoria crónica. De este modo, la CIA en ratones DBA/1, según se describe en las referencias 2 y 3, es un modelo terciario que se puede usar para demostrar la actividad antiartrítica de un compuesto. Véase también la referencia 4.
1. Trentham, D.E. et al., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
2. Williams, R.O. et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.
3. Williams, R.O. et al., (1995) Immunology, 84, 433.
4. Badger, M.B. et al., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural según es de esperar, en general un compuesto de la Fórmula I da una inhibición de alrededor de 30% de p38\alpha y/o p38\beta a concentraciones de hasta 10 \muM. No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable a la dosis eficaz para compuestos ensayados de la presente invención.
A título de ejemplo, el compuesto N-{6-[N-(3-dimetilaminpropil)-N-metilamino]pirid-3-il}-2-cloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzamida tiene una IC_{50} de aproximadamente 0,05 \muM frente a p38\alpha, y una IC_{50} de aproximadamente 5 \muM en el ensayo de sangre completa humana.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o suspensiones o disoluciones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una disolución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado y de la vía particular de la administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g del agente activo en una composición con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar de alrededor de 5 hasta alrededor de 98% en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I naturalmente variará según la naturaleza y gravedad de los estados, la edad y sexo del animal o paciente, y la vía de administración, según principios bien conocidos de medicina.
Al usar un compuesto de la Fórmula I con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de forma que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg hasta 75 mg por kg de peso corporal, dada en dosis divididas si es necesario. En general, cuando se emplea la vía parenteral se administrarán dosis más bajas. De este modo, por ejemplo, para la administración intravenosa, generalmente se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg hasta 30 mg por kg de peso corporal. De forma similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg hasta 25 mg por kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, particularmente en forma de comprimidos. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán alrededor de 1 mg hasta 500 mg de un compuesto de esta invención.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o patologías mediadas por citoquinas.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o patologías mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o patologías mediadas por TNF.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de TNF, IL-1, IL-6 o IL-8.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de TNF.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para inhibir TNF, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o patologías mediadas por p38 quinasa.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de p38 quinasa.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de p38 quinasa, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad cardíaca isquémica o psoriasis.
Los compuestos de esta invención se pueden usar en combinación con otros fármacos y terapias usados en el tratamiento de enfermedades que se podrían beneficiar de la inhibición de citoquinas, en particular TNF e IL-1. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I se podrían usar en combinación con fármacos y terapias usados en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad cardíaca isquémica, psoriasis y otros estados mórbidos mencionados anteriormente en esta memoria descriptiva.
Por ejemplo, en virtud de su capacidad para inhibir citoquinas, los compuestos de la Fórmula I son valiosos en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias que se tratan actualmente con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) inhibidor de la ciclooxigenasa, tal como indometacina, quetorolac, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina y piroxicam. La coadministración de un compuesto de la Fórmula I con un NSAID puede dar como resultado una reducción de la cantidad de este último agente necesaria para producir un efecto terapéutico. De ese modo, se reduce la probabilidad de efectos secundarios adversos procedentes del NSAID, tales como los efectos gastrointestinales. De este modo, según una característica adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en combinación o mezcla con un agente antiinflamatorio no esteroideo inhibidor de ciclooxigenasa, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también se pueden usar con agentes antiinflamatorios tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa.
Los compuestos de la Fórmula I también se pueden usar en el tratamiento de estados tales como artritis reumatoide, en combinación con agentes antiartríticos tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en estados tales como osteoartritis, en combinación con esteroides.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en enfermedades degradativas, por ejemplo osteoartritis, con agentes condroprotectores, antidegradantes y/o reparadores, tales como Diacerhein, formulaciones de ácido hialurónico tales como Hyalan, Rumalon, Arteparon, y sales de glucosamina tales como Antril.
Los compuestos de la Fórmula I se pueden usar en el tratamiento de asma en combinación con agentes antiasmáticos tales como broncodilatadores y antagonistas de leucotrienos.
Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención en el intervalo de dosificación descrito aquí, y el otro agente farmacéuticamente activo con su intervalo de dosificación aprobado. Cuando una formulación de combinación es inapropiada, se contempla el uso secuencial.
Aunque los compuestos de la Fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que se requiera la inhibición de los efectos de citoquinas. De este modo son útiles como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos, y en la investigación de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos no limitantes en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir en el intervalo de 17 hasta 25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte tal como argón, excepto que se establezca de otro modo;
(ii) las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo tras eliminar los sólidos residuales por filtración;
(iii) la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos a presión media (MPLC) se realizaron en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania, o la cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) se realizó en sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna de fase inversa preparativa de 60 \ring{A} Dynamax C-18;
(iv) los rendimientos se dan con fines ilustrativos, y no son necesariamente los máximos obtenibles;
(v) en general, los productos finales de la Fórmula I tienen microanálisis satisfactorios, y sus estructuras se confirmaron mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) y/o espectro de masas; los datos de espectros de masa con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron usando un espectrómetro Platform y, cuando fue apropiado, se recogieron datos de iones positivos o datos de iones negativos; los valores de los desplazamientos químicos de RMN se midieron en la escala de delta [los espectros de resonancia magnética de protón se determinaron usando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que funciona a una potencia de campo de 300 MHz, o en un espectrómetro Bruker AM250 que funciona a una potencia de campo de 250 MHz]; y se usaron las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho;
(vi) los intermedios no se caracterizaron generalmente de forma completa, y la pureza se determinó mediante análisis cromatográfico de capa fina, HPLC, infrarrojos (IR) y/o RMN;
(vii) los puntos de fusión estaban sin corregir, y se determinaron usando un aparato automático para puntos de fusión Mettler SP62, o un aparato de baño en aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de la cristalización en un disolvente orgánico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solo o en mezcla; y
(viii) se usaron las siguientes abreviaturas:
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
THF tetrahidrofurano.
Ejemplo 1 N-(4-propilfenil)-5-(4-cianobenzamido)-2-metilbenzamida
Se añadió 4-n-propilanilina (0,11 g) a una suspensión agitada de cloruro de 5-(4-cianobenzamido)-2-metilbenzoilo (0,224 g), trietilamina (0,21 ml) y cloruro de metileno (5 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo, se obtuvo el compuesto del título (0,049 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 0,87 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,83 (m, 3H), 8,01 (d, 1H), 8,1 (m, 2H); Espectro de masa: M+H^{+} 398.
El cloruro de 5-(4-cianobenzamido)-2-metilbenzoilo, usado como material de partida, se preparó según lo siguiente:
Se añadió cloruro de 4-cianobenzoilo (4,50 g) a una suspensión agitada de 5-amino-2-metilbenzoato de metilo (J. Med. Chem., 1991, 34, 2176-2186; 3 g), trietilamina (2,54 ml) y cloruro de metileno (100 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se acidificó mediante adición de disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío, a 40ºC, para dar 5-(4-cianobenzamido)-2-metilbenzoato de metilo (5,32 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,47 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,27 (s, 1H), 10,57 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 295.
Una mezcla de una porción (3 g) del material así obtenido, disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico (20,4 ml), agua (10 ml) y metanol (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se calentó hasta 50ºC durante 5 horas. La disolución resultante se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se acidificó hasta pH 5 mediante adición de disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, y el sólido resultante se aisló y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo ácido 5-(4-cianobenzamido)-2-metilbenzoico (1,79 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,45 (s, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,02 (m, 4H), 8,26 (s, 1H), 10,41 (d, 1H); Espectro de masa: M-H^{-} 279.
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,104 g) a una mezcla agitada de ácido 5-(4-cianobenzamido)-2-metilbenzoico (0,21 g), DMF (unas pocas gotas) y cloruro de metileno (10 ml) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas. La mezcla se evaporó para dar el material de partida requerido, el cual se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 2
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar el cloruro de benzoilo apropiado con la anilina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla I.
TABLA I 
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22
Notas:
a) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 0,87 (t, 3H), 1,52-1,56 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,48-2,53 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,51-7,63 (m, 5H), 7,8 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 10,21 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 373.
El cloruro de 5-benzamido-2-metilbenzoilo, usado como material de partida, se preparó a partir de 5-amino-2-metilbenzoato de metilo y cloruro de benzoilo usando procedimientos análogos a los descritos en la parte del Ejemplo 1 que se refiere a la preparación de los materiales de partida. De este modo se obtuvo a su vez: 5-benzamido-2-metilbenzoato de metilo Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,43 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,49-7,61 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,29 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{-} 270; 5-benzamido-2-metilbenzoato Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,43 (s, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,44-7,6 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 12,80 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{-} 254; y cloruro de 5-benzamido-2-metilbenzoilo que se usó sin purificación adicional.
b) Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se filtró, y el filtrado se lavó a su vez con una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y con una disolución de bicarbonato sódico acuosa saturada. La fase orgánica se evaporó, y el residuo se trituró en una mezcla de isohexano y acetato de etilo. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó. El producto así obtenido dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,33 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,43-7,58 (m, 4H), 7,78 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 10,13 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 391.
c) Después de que la mezcla de reacción se había agitado a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se filtró, y el filtrado se lavó a su vez con una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y con una disolución de bicarbonato sódico acuosa saturada. La fase orgánica se evaporó, y el residuo se trituró en una mezcla de isohexano y acetato de etilo. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó. El producto así obtenido dio los siguientes datos: Espectro de masa: M+H^{+} 416.
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Ejemplo 3 N-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzamida
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar cloruro de 2-morfolinopiridin-4-carbonilo con N-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-5-amino-2-metilbenzamida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico (columna isolute SCX de International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK), usando inicialmente metanol y después una mezcla 99:1 de metanol y disolución de hidróxido amónico acuosa saturada, como eluyente. De este modo se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 27%: Espectro de masa: M+H^{+} 529.
El cloruro de 2-morfolinopiridin-4-carbonilo usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo (11,2 g) a una mezcla agitada de terc-butóxido de potasio (7,15 g) y THF (50 ml) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico saturada, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. De este modo se obtuvo 2-cloropiridin-4-carboxilato de terc-butilo (10,5 g): Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,6 (s, 9H), 7,72 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,51
(d, 1H).
Después de la repetición de la reacción previa, una mezcla del piridin-4-carboxilato así producido (18,3 g) y morfolina (30 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 40 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente inicialmente una mezcla 5:1 de isohexano y acetato de etilo, y después una mezcla 10:3 de los mismos disolventes. De este modo se obtuvo 2-morfolinopiridin-4-carboxilato de terc-butilo (15 g): Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,52 (s,9H), 3,46-3,55 (m, 4H) 3,62-3,7 (m, 4H) 7,09 (d, 1H), 7,13 (s, 1 H), 8,24 (d, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, agua (10 ml) y ácido trifluoroacético (90 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en una mezcla de isohexano y acetato de etilo. El sólido resultante se aisló, se lavó con acetato de etilo y se secó para dar ácido 2-morfolinopiridin-4-carboxílico (13,2 g): Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,46-3,51 (m, 4H), 3,62-3,7 (m, 4H), 7,07 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).
El material así obtenido se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la parte del Ejemplo 1 que se refiere a la preparación de materiales de partida. De este modo se obtuvo cloruro de 2-morfolinopiridin-4-carbonilo que se usó sin purificación adicional.
La N-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-5-amino-2-metilbenzamida, usada como material de partida, se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de cloruro de 3-nitrobencilo (1 g) y N-metilpiperazina (3 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se evaporó para dar 3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)nitrobenceno (1,05 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,14 (s, 3H), 2,31-2,38 (m, 8H), 3,57 (s, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,07-8,13 (m, 2H).
Se añadió polvo de hierro (2,47 g) a una suspensión agitada del material así obtenido en una mezcla de etanol (30 ml), agua (2 ml) y ácido acético (0,5 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (30 ml), y la mezcla resultante se basificó mediante adición de carbonato sódico. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo 3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)anilina (0,51 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,11 (s, 3H), 2,24-2,36 (m, 8H), 3,28 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,37-6,41 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,9
(t, 1H).
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,31 g) a una mezcla agitada de ácido 2-metil-5-nitrobenzoico (0,4 g), DMF (unas pocas gotas) y cloruro de metileno (25 ml) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante cinco horas. La mezcla se evaporó para dar cloruro de 2-metil-5-nitrobenzoilo que se disolvió en cloruro de metileno (10 ml), y se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)anilina (0,44 g), trietilamina (0,49 g) y cloruro de metileno (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico isolute SCX, usando como eluyente inicialmente metanol, y después una mezcla 99:1 de metanol y disolución acuosa saturada de hidróxido amónico. De este modo se obtuvo N-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-2-metil-5-nitrobenzamida (0,46 g); Espectro de masa: M+H^{+} 369.
Una mezcla de la 5-nitrobenzamida así obtenida, polvo de hierro (2,79 g), agua (1 ml), ácido acético (0,25 ml) y etanol (15 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml), y la mezcla se basificó mediante adición de carbonato sódico. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico isolute SCX, usando como eluyente inicialmente metanol, y después una mezcla 99:1 de metanol y disolución acuosa saturada de hidróxido amónico. De este modo se obtuvo N-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-5-amino-2-metilbenzamida (0,194 g): Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,28 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,42-2,58 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 3,64 (ancho s, 2H), 5,29 (s, 1H), 6,67-6,81 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,3-7,6 (m, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 339.
Ejemplo 4 N-[6-(4-etilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-2-cloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzamida
Se añadió ácido 2-cloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzoico (0,162 g) a una mezcla agitada de 5-amino-2-(4-etilpiperazin-1-il)piridina (0,093 g), diisopropiletilamina (0,232 g), hexafluorofosfato (V) de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,176 g) y DMF (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entre acetato deetilo y agua. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y se evaporó. El residuo se trituró en una mezcla de isohexano y acetato de etilo. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío a 40ºC para dar el compuesto del título (0,071 g): Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,02 (t, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,4-2,46 (m, 4H), 3,38-3,42 (m, 4H), 3,5-3,53 (m, 4H), 3,69-3,71 (m, 4H), 6,82 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,82-7,98 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 8,39 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 550 y 552.
El ácido 2-cloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzoico usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la parte del Ejemplo 3 que se refiere a la preparación de materiales de partida, el 2-cloro-5-nitrobenzoato de metilo se redujo para dar 5-amino-2-clorobenzoato de metilo con unrendimiento de 38%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,79 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 6,66 (d,1H), 6,97 (s, 1H), 7,1 (d, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar cloruro de 2-morfolinopiridin-4-carbonilo con 5-amino-2-clorobenzoato de metilo. El producto de la reacción se trituró en una mezcla de isohexano y acetato de etilo. El sólido resultante se aisló y se lavó con éter dietílico. De este modo se obtuvo 2-cloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzoato de metilo con un rendimiento de 63%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,49-3,53 (m, 4H), 3,69-3,72 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,25-8,28 (m, 2H), 10,55 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 376 y 378.
Una mezcla del benzoato de metilo así obtenido (3 g), disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico (16 ml), agua (25 ml) y metanol (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución resultante se evaporó, y el residuo se acidificó hasta pH 1 mediante adición de disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. Se añadieron agua (1 ml) y metanol (1 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío a 40ºC para dar el material de partida requerido (2,83 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,62-3,74 (m, 8H), 7,21 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,98 (s, 1H); Espectro de masa: M-H 360 y
362.
La 5-amino-2-(4-etilpiperazin-1-il)piridina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 2-cloro-5-nitropiridina (1 g) y N-etilpiperazina (4 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y con éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo 2-(4-etilpiperazin-1-il)-5-nitropiridina (0,22 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,01 (t, 3H), 2,33-2,41 (m, 2H), 2,42-2,44 (m, 4H), 3,71-3,75 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,92 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, paladio al 10% sobre carbón (0,095 g) y metanol (20 ml) se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno. Después de detener la captación de hidrógeno, el catalizador se eliminó mediante filtración, y se evaporó el filtrado. De este modo se obtuvo el material de partida requerido (0,18 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,0 (t, 3H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,38-2,41 (m, 4H), 3,15-3,21 (m, 4H), 4,5 (ancho s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,57 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 207.
Ejemplo 5
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 4, se hizo reaccionar la 5-aminopiridina apropiada con ácido 2-cloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzoico para dar los compuestos descritos en la Tabla II.
TABLA II 
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23
Notas
a) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,4-2,49 (m, 8H), 2,98 (s, 3H), 3,48-3,53 (m, 4H), 3,66-3,72 (m, 6H), 6,61 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,78-7,82 (m, 1H), 7,88-7,93 (m, 2H), 8,27-8,38 (m, 2H), 10,26 (s, 1H), 10,51 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 538 y 540.
La 5-amino-2-[N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino]-piridina usada como material de partida se preparó a partir de 2-cloro-5-nitropiridina y N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamina usando procedimientos análogos a los descritos en la parte del Ejemplo 4 que se refiere a la preparación de 5-amino-2-(4-etilpiperazin-1-il)piridina. El material de partida requerido dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,35 (t, 2H), 2,48 (s, 6H), 2,82 (s, 3H), 3,32-3,44 (m, 6H), 6,4 (m, 1H), 6,84-6,9 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H); Espectro de masa: M+H' 195.
b) El producto se purificó mediante cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico isolute SCX usando como eluyente inicialmente metanol, y después una mezcla 99:1 de metanol y disolución acuosa saturada de hidróxido amónico. El producto dio los siguientes datos: Espectro de masa: M+H^{+} 552 y 554.
La 5-amino-2-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-piridina usada como material de partida se preparó a partir de 2-cloro-5-nitropiridina y N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina usando procedimientos análogos a los descritos en la parte del Ejemplo 4 que se refiere a la preparación de 5-amino-2-(4-etilpiperazin-1-il)piridina. El material de partida requerido dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,48-56 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,16 (t, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,29-3,36 (m, 2H), 4,28 (ancho s, 2H), 6,37-6,42 (m, 1H), 6,84-6,9 (m, 1H), 7,53 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 209.
c) El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 2,36-2,39 (m, 4H), 3,39-3,43 (m, 4H), 3,39-3,52 (m, 4H), 3,68-3,71 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,84-7,94 (m, 3H), 8,27 (d, 1H), 8,39 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 536 y 538.
La 5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridina usada como material de partida se preparó a partir de 2-cloro-5-nitropiridina y N-metilpiperazina usando procedimientos análogos a los descritos en la parte del Ejemplo 4 que se refiere a la preparación de 5-amino-2-(4-etilpiperazin-1-il)piridina. El material de partida requerido dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,26 (s, 3H), 2,47-2,49 (m, 4H), 3,21-3,25 (m, 4H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,57 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 193.
d) El producto se purificó mediante cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico isolute SCX usando como eluyente inicialmente metanol, y después una mezcla 99:1 de metanol y disolución acuosa saturada de hidróxido amónico. El producto dio los siguientes datos: Espectro de masa: M+H^{+} 550 y 552.
La 5-amino-2-(4-metilhomopiperazin-1-il)piridina usada como material de partida se preparó a partir de 2-cloro-5-nitropiridina y N-metilhomopiperazina usando procedimientos análogos a los descritos en la parte del Ejemplo 4 que se refiere a la preparación de 5-amino-2-(4-etilpiperazin-1-il)piridina. El material de partida requerido dio los siguientes datos: Espectro de masa: M+H^{+} 207.
Ejemplo 6 N-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-2-cloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzamida
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 4, se hizo reaccionar 3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)anilina con ácido 2-cloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzoico para dar el compuesto del título con un rendimiento de 32%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,13 (s, 3H), 2,31-2,35 (m, 8H), 3,42 (s, 2H), 3,49-3,53 (m, 4H), 3,69-3,72 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,22-7,3 (m, 2H), 7,57-7,65 (m, 3H), 7,84-7,94 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 10,47 (s, 1H), 10,52 (s, 1H); Espectro de masa: M+H^{+} 549 y 551.
Ejemplo 7 Composiciones farmacéuticas
Lo siguiente ilustra las formas farmacéuticas de dosificación representativas de la invención, como se definen aquí (denominándose el ingrediente activo como "Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
(a) Comprimido I
mg/comprimido
Compuesto X 100
Lactosa Ph. E. 182,75
Croscarmelosa sódica 12,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
(b) Comprimido II
mg/comprimido
Compuesto X 50
Lactosa Ph. E. 223,75
Croscarmelosa sódica 6,0
Almidón de maíz 15,0
Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
(c) Comprimido III
mg/comprimido
Compuesto X 1,0
Lactosa Ph. E. 93,25
Croscarmelosa sódica 4,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 0,75
Estearato de magnesio 1,0
(d) Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10
Lactosa Ph. E. 488,5
Magnesio 1,5
(e) Inyección I (50 mg/ml)
Compuesto X 5,0% p/v
Disolución de hidróxido sódico 1M 15,0% v/v
Ácido clorhídrico 0,1M (para ajustar el pH hasta 7,6) 4,5% p/v
Polietilenglicol 400
Agua para inyección hasta 100%
(f) Inyección II (10 mg/ml)
Compuesto X 1,0% p/v
Fosfato de sodio BP 3,6% p/v
Disolución de hidróxido sódico 0,1 M 15,0% v/v
Agua para inyección hasta 100%
(g) Inyección III (1mg/ml, tamponada hasta pH6)
Compuesto X 0,1% p/v
Fosfato de sodio BP 2,26% p/v
Acido cítrico 0,38% p/v
Polietilenglicol 400 3,5% p/v
Agua para inyección hasta 100%
(h) Aerosol I mg/ml
Compuesto X 10,0
Trioleato de sorbitán 13,5
Triclorofluorometano 910,0
Diclorodifluorometano 490,0
(i) Aerosol II mg/ml
Compuesto X 0,2
Trioleato de sorbitán 0,27
Triclorofluorometano 70,0
Diclorodifluorometano 280,0
Diclorotetrafluoroetano 1094,0
(j) Aerosol III mg/ml
Compuesto X 2,5
Trioleato de sorbitán 3,38
Triclorofluorometano 67,5
Diclorodifluorometano 1086,0
Diclorotetrafluoroetano 191,6
(k) Aerosol IV mg/ml
Compuesto X 2,5
Lecitina de soja 2,7
Triclorofluorometano 67,5
Diclorodifluorometano 1086,0
Diclorotetrafluoroetano 191,6
(l) Ungüento ml
Compuesto X 40 mg
Etanol 300 \mul
Agua 300 \mul
1-Dodecilazacicloheptan-2-ona 50 \mul
Propilenglicol Hasta 1 ml
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir de forma entérica por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa. Las formulaciones en aerosol (h)-(k) se pueden usar conjuntamente con dispensadores estándares de aerosol, de dosis medida; y los agentes de suspensión, trioleato de sorbitán y lecitina de soja, se pueden sustituir por un agente de suspensión alternativo, tal como monooleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, polisorbato 80, oleato de poliglicerol, o ácido oleico.

Claims (11)

1. Un derivado de amida de la Fórmula I
24
en la que
X es CH o N;
Y es CH o N;
m es 0, 1, 2 ó 3;
R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquiltio(C1-6), alquilsulfinilo(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), alquilamino(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoiloxi(C2-6), alcanoil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), carboxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6),carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6), halógeno-alcoxi(C2-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6), ciano-alcoxi(C1-6), carboxialcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6), carbamoil-alcoxi(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6), amino-alcoxi(C2-6),alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), halógeno-alquil(C2-6)amino, hidroxi-alquil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, ciano-alquil(C1-6)amino, carboxi-alquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, amino-alquil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)-amino, N- alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]-carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, halógeno-alcanoil(C2-6)amino, hidroxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, ciano-alcanoil(C2-6)amino, carboxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino, carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, amino-alcanoil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino o di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino,
o R^{1} es arilo, aril-alquilo(C1-6), aril-alcoxi(C1-6), ariloxi, arilamino, N-alquil(C1-6)-arilamino, aril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoil(C2-6)amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heteroariloxi, heteroaril-alcoxi(C1-6), heteroarilamino, N-alquil(C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoil(C2-6)amino, heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C1-6), heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi(C1-6), heterociclilamino, N-alquil(C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquil(C1-6)amino, N- alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo, heterociclil-alcanoil(C2-6)amino, heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) o N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), o (R^{1})_{m} es un grupo alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes R^{1} definidos aquí anteriormente, que comprenda un grupo CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que esté unido a un átomo de carbono, puede llevar opcionalmente sobre dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente R^{1}, puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), arilo y aril-alquilo(C1-6), y en la que R^{1}, cuando es arilo, o el grupo arilo en un sustituyente R^{1}, es fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo,
y en la que R^{1}, cuando es heteroarilo, o el grupo heteroarilo en un sustituyente R^{1}, es un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, o un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros, cada uno con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre,
y en la que R^{1}, cuando es heterociclilo, o el grupo heterociclilo en un sustituyente R^{1}, es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre,
y en la que X o Y es un grupo CH, y el anillo en el que los grupos X e Y están inmersos tiene uno o más sustituyentes R^{1}, un sustituyente R^{1} puede estar localizado en cualquier localización adecuada sobre ese anillo, incluyendo sobre el átomo de carbono en la posición X o Y;
R^{3} es halógeno o alquilo (C1-6);
q es 0; y
Q es fenilo o un anillo monocíclico heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), alcanoilo (C2-6), halógeno-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), halógeno-alcoxi (C2-6), hidroxi-alcoxi (C2-6), alcoxi (C1-6)-alcoxi (C2-6), ciano-alcoxi (C1-6), carboxi-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)-carbonil-alcoxi (C1-6), amino-alcoxi (C2-6), alquil (C1-6)-amino-alcoxi (C2-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alcoxi (C2-6), piridilo, imidazolilo, piridil-alquilo (C1-6), imidazolil-alquilo (C1-6), piridil-alcoxi (C1-6), imidazolil-alcoxi (C1-6), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquil (C1-6)-piperazinilo, 4-alcanoil (C2-6)-piperazinilo, pirrolidinil-alquilo (C1-6), piperidinil-alquilo (C1-6),morfolinil-alquilo (C1-6), piperazinil-alquilo (C1-6), 4-alquil (C1-6)-piperazinil-alquilo (C1-6), 4-alcanoil (C2-6)-piperazinil-alquilo (C1-6), pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquil (C1-6)-piperidiniloxi, pirrolidinil-alcoxi (C2-6), piperidinil-alcoxi (C2-6), morfolinil-alcoxi (C2-6), piperazinil-alcoxi (C2-6), 4-alquil (C1-6)-piperazinil-alcoxi (C2-6) y 4-alcanoil (C2-6)-piperazinil-alcoxi (C2-6), o Q tiene un sustituyente alquilen (C1-3)dioxi, o
Q es fenilo, indenilo, indanilo, fluorenilo, o un anillo monocíclico heteroaromático de 5 ó 6 miembros, con hasta tres heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilo (C1-6), alcanoilo (C2-6), alcanoilamino (C1-6), alcano (C1-6)-sulfonilamino, N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, fenilo, furilo, tienilo,acetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,1-dioxidoisotiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinil-alquilo (C1-6), piperidinil-alquilo (C1-6), morfolinil-alquilo (C1-6) y piperazinil-alquilo (C1-6), y en la que cualquier grupo fenilo, furilo, tienilo o heterociclilo, en un sustituyente en Q, puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) y alcanoilo (C2-6), o
Q es un anillo monocíclico heteroaromático de 5 ó 6 miembros, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, o un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros, cada uno con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquilen (C1-3)-dioxi, alquilamino (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino y alcoxicarbonilo (C1-6); y en la que cualquier grupo alquilo (C1-6) dentro de la definición de un derivado de amida de la fórmula I incluye un grupo alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada, y un grupo cicloalquilo (C3-6);
y en la que cualquier grupo alcoxi (C1-6), dentro de la definición de un derivado de amida de la fórmula I, incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi; y en la que cualquier grupo alquilamino (C1-6) dentro de la definición de un derivado de amida de la fórmula I incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino; y en el que cualquier grupo di-[alquil (C1-6)]amino, dentro de la definición de un derivado de amida de la fórmula I, incluye dimetilamino, dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y N-ciclohexil-N-etilamino; o una salfarmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
2. Un derivado de amida la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropil-amino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N- metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilamino-etil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-piperidino-etoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi o 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi;
q es 0; y
Q es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo,4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, -piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un derivado de amida de la Fórmula I, según la reivindicación 1, en la que
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, metoxi, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dietilamino-2-hidroxipropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 4-aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, 3-amino-2-hidroxipropilamino, 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 1-bencilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, piperidin-4-ilamino, 1-metilpiperidin-4-ilamino, 1-bencilpiperidin-4-ilamino, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamino, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino, 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilamino, 3-(1-metil-pirrolidin-2-il)propilamino, 2-dimetilaminoetil-aminometilo, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletil-aminometilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)amino-metilo o 2-piridilmetoxi;
q es 0; y
Q es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene un sustituyente seleccionado de pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un derivado de amida de la Fórmula I, según la reivindicación 1, en la que
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 1 y R^{1} se selecciona de dietilaminometilo, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletil-aminometilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)amino-metilo y 2-piridilmetoxi;
q es 0; y
Q es 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene un sustituyente seleccionado de pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un derivado de amida de la Fórmula I, según la reivindicación 1, en la que
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 1 y R^{1} se selecciona de dietilaminometilo, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilamino-propil)-N-metilamino, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, N-metilhomopiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletil-aminometilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)amino-metilo, 2-piridilmetoxi, 4-tiazolilmetoxi y 2-metiltiazol-4-ilmetoxi;
q es 0; y
Q es fenilo, que tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciclopentiloxi, acetamido, N-metilmetanosulfonamido, 2-furilo, azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo,
o Q es 1-fluorenilo o 4-dibenzofuranilo, o Q es 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene un sustituyente seleccionado de azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un derivado de amida de la Fórmula I, según la reivindicación 1, en la que
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 1 y R^{1} es N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4-metil-homopiperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilmetilo;
q es 0; y
Q es 2-(pirrolidin-1-il)pirid-4-ilo, 2-(3-pirrolin-1-il)pirid-4-ilo, 2-piperidinopirid-4-ilo, 2-morfolinopirid-4-ilo, 1-fluorenilo, dibenzofuran-4-ilo, 3-acetamidofenilo o 3-(2-furil)fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un derivado de amida de la Fórmula I, según la reivindicación 1, en la que
X es CH;
Y es CH o N;
R^{3} es cloro o metilo;
m es 1 y R^{1} es N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilmetilo;
q es 0; y
Q es 2-morfolinopirid-4-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un derivado de amida de la Fórmula I, según la reivindicación 1, seleccionado de:
N-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzamida,
N-[6-(4-etilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-2-cloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzamida,
N-[6-(4-metilpiperazin-1-il)pirid-3-il]-2-cloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzamida, y
N-{6-[N-(3-dimetilaminpropil)-N-metilamino]pirid-3-il}-2-cloro-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-benzamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un procedimiento para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, según la reivindicación 1, que comprende:
(a)
hacer reaccionar una anilina de la Fórmula II
25
con un ácido benzoico de la Fórmula III, o un derivado reactivo del mismo,
26
en condiciones estándares de formación de enlaces de amida, y en la que los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1, y en la que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y:
(i)
eliminar cualquiera de los grupos protectores;
(ii)
formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo.
(b)
hacer reaccionar una anilina de la Fórmula VI
27
con un ácido carboxílico de la Fórmula V, o un derivado reactivo del mismo como se define aquí anteriormente,
VHO_{2}C --- (CH_{2})_{q} --- Q
en condiciones estándares de formación de enlace de amida, en las que los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1, y en las que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y:
(i)
eliminar cualquier grupo protector; y
(ii)
formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo;
(c)
un derivado de amida de la Fórmula I, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcoxi(C1-6) o alcoxi(C1-6) sustituido, alquiltio(C1-6), alquilamino(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino o alquilamino(C1-6) sustituido, se puede preparar mediante la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un derivado de amida de la Fórmula I, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es hidroxi, mercapto o amino, según sea apropiado;
(d)
un derivado de amida de la Fórmula I, en la que un sustituyente en Q es amino, alquilamino(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino, alquilamino(C1-6) sustituido, N-alquil(C1-6)-alquilamino(C2-6) sustituido o un grupo heterocicliloenlazado mediante N, se puede preparar mediante la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un derivado de amida de la Fórmula I, en la que un sustituyente en Q es un grupo saliente adecuado, con una amina apropiada;
(e)
un derivado de amida de la Fórmula I, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcanoil(C1-6)amino o alcanoil(C2-6)amino sustituido, se puede preparar mediante la acilación de un compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es amino;
(f)
un derivado de amida de la Fórmula I, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcano(C1-6)sulfonilamino, se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es amino, con un ácido alcano(C1-6)sulfónico, o un derivado activado del mismo;
(g)
un derivado de amida de la Fórmula I, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es carboxi, carboxi-alquilo (C1-6), carboxi-alcoxi (C1-6), carboxi-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino o carboxi-alcanoil(C2-6)amino, se puede preparar mediante la escisión de un compuesto de la Fórmula I, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcoxicarbonilo (C1-6), alcoxi (C1-6)carbonil-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)carbonil-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)carbonil-alquilamino (C1-6), N-alquil(C1-6)-alcoxi (C1-6)carbonil-alquilamino (C1-6) o alcoxi (C1-6)carbonil-alcanoilamino (C2-6), según sea apropiado; o
(h)
un derivado de amida de la Fórmula I, en la que R^{1} es amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6) o un grupo heterociclil-alquilo(C1-6), se puede preparar mediante la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un compuesto de la Fórmula IX
28
en la que X, Y, R^{3}, q y Q tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, y Z es un grupo saliente adecuado, con una amina o heterociclo apropiado.
10. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, según la reivindicación 1, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de un derivado de amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o patologías mediadas por citoquinas.
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