JP2016521259A - 置換Ｎ−ビフェニル−３−アセチルアミノ−ベンズアミドおよびＮ−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−ビフェニル−カルボキサミドならびにＷｎｔシグナル伝達経路の阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

置換Ｎ−ビフェニル−３−アセチルアミノ−ベンズアミドおよびＮ−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−ビフェニル−カルボキサミドならびにＷｎｔシグナル伝達経路の阻害剤としてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の置換N−ビフェニル−3−アセチルアミノ−ベンズアミドおよびN−［3−（アセチルアミノ）フェニル］−ビフェニル−カルボキサミド、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。

Description

本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の置換N−ビフェニル−3−アセチルアミノ−ベンズアミドおよびN−［3−（アセチルアミノ）フェニル］−ビフェニル−カルボキサミド、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
Wntシグナル伝達経路は、細胞の外側から細胞表面受容体を通って細胞の内側へシグナルを通すタンパク質で構成されるシグナル伝達経路のグループである。
Wntタンパク質は、39〜46kDの範囲の分子量を有する分泌性糖タンパク質であり、それによってWntタンパク質ファミリーの合計19の異なるメンバーが既知である（McMahon等，Trendsgenet．8，1992，236-242）。それらは、いわゆるFrizzled受容体のリガンドであり、10個の異なるサブタイプを含む7回膜貫通型受容体のファミリーを形成する。それによって特定のWntリガンドは、いくつかの異なるFrizzled受容体のサブタイプを活性化でき、逆も同様で特定のFrizzled受容体が、異なるWntタンパク質サブタイプによって活性化され得る（Huang等，Genome Biol．5，2004，234．1-234．8）。
Wntのその受容体への結合により、2つの異なるシグナル伝達カスケードを活性化でき、1つは非古典的経路であり、CamK IIおよびPKCを含む（Kuhl等，Trendsgenet．16（7），2000，279-283）。他方の、いわゆる古典的経路は（Tamai等，Mol．Cell 13，2004，149−156）、転写因子β−カテニンの濃度を調整する。
非刺激古典的Wntシグナル伝達の場合、β−カテニンは、大腸腺腫症（APC）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3−β（GSK−3β）、Axin−1または−2およびカゼインキナーゼ1αからなる分解複合体によって捕捉される。捕捉されたβ−カテニンは、次いでリン酸化され、ユビキチン化され、続いてプロテアソームによって分解される。
しかし、古典的Wntが、Frizzled受容体、およびそのリポタンパク質5または6（LRP5／6）共受容体の膜複合体を活性化する場合、これが受容体によるディシブルド（Dvl）のリクルートメント、および後続のLRP5／6のリン酸化を導き、続いてAxin−1またはAxin−2の膜複合体への結合を同様に導く。β−カテニン破壊複合体からのAxinの欠乏が、後者の分解を導き、β−カテニンは核に到達でき、ここでそれはTCFおよびLEF転写因子および他の転写制御因子、例えばPygopus、BCL9／Legless、メディエータのCDK8モジュールおよびTRRAPと共に、TCFエレメントを含有するプロモータを有する遺伝子の転写を開始する（Najdi，J．Carcinogenesis 2011；10：5）。
Wntシグナル伝達カスケードは、この経路に含まれる遺伝子の変異によって構成的に活性化され得る。これは、特にAPCおよびaxin遺伝子の変異について、さらにβ−カテニンリン酸化サイトの変異について十分記述されており、これら全てが大腸癌および肝細胞癌の発生に重要である（Polakis，EMBO J．，31，2012，2737−2746）。
Wntシグナル伝達カスケードは、胚発生および組織恒常性において重要な生理学的役割を有し、後者は特に毛包、骨、および胃腸管に関する。Wnt経路の調節解除は、細胞および組織の特異的様式において、発癌に重要であることが既知である多数の遺伝子を活性化し得る。特に、c−myc、サイクリンD1、Axin−2およびメタロプロテアーゼである（He等，Science 281，1998，1509−1512）。
調節解除されたWnt活性は、癌形成を駆動でき、それによって増大したWntシグナル伝達が、異なる乳癌、卵巣癌、前立腺癌および肺癌ならびに種々の癌細胞株に関して示されるように自己分泌Wntシグナル伝達を通して生じ得る（Bafico，Cancer Cell 6，2004，497−506；Yee，Mol．Cancer 9，2010，162−176；Nguyen，Cell 138，2009，51−62）。
癌幹細胞（CSC）に関して、それらは増大したWntシグナル伝達活性を有し、その阻害は転移形成を低減できることが示された（Vermeulen等，Nature Cell Biol．12（5），2010，468−476；Polakis，EMBO J．31，2012，2737−2746；Reya，Nature，434，2005，843−850）。
さらに、循環器疾患におけるWntシグナル伝達の重要な役割を支持する多くのエビデンスがある。それによって1つの態様は、心不全および心肥大であり、ここで古典的β−カテニンWnt経路のアクティベータであるDapper−1の欠損は、機能的不全および肥大を低減することが示されている（Hagenmueller，M.等： Dapper−1 induces myocardial remodeling through activation of canonical wnt signaling in cardiomyocytes；Hypertension，61（6），2013，1177−1183）。
心不全におけるWntシグナル伝達の役割について追加の支持は、動物実験モデルおよび患者による臨床試験によるものであり、ここで分泌性frizzled関連タンパク質3（sFRP3）のレベルが心不全の悪化に関連することが示された（Askevold，E．T.等： The cardiokine secreted Frizzled−related protein 3，a modulator of Wnt signaling in clinical and experimental heart failure；J．Intern Med．，2014（doi：10．1111／joim．12175））。心臓リモデリングおよび梗塞治療に関して、梗塞巣に移動する筋線維細胞におけるFzd2受容体の発現が実証されている（Blankesteijn，W．M.等： A homologue of Drosophila tissue polaritygene frizzled is expressed in migrating myofibroblasts in the infarcted rat heart；Nat．Med．3，1997，541−544）。心不全、線維症および不整脈におけるWntシグナル伝達のマニフォールド作用が、近年、Dawson等によって報告されている（Dawson，K．等： Role of the Wnt−Frizzled system in cardiac pathophysiology：a rapidly developing，poorly understood area with enormous potential；J．Physiol．591（6），2013，1409−1432）。
脈管構造について、Wntシグナル伝達の作用は、主に血管平滑筋細胞増殖の亢進を介する再狭窄に関して同様に示されることができた（Tsaousi，A．等： Wnt4／b−catenin signaling induces VSMC proliferation and is associated with initmal thickening；Circ．Res．108，2011，427−436）。
心臓および脈管構造に対する作用の他、調節不全のWntシグナル伝達はまた、対応する患者からの免疫細胞におけるアップレギュレートされたWnt活性（Al−Chaqmaqchi，H．A．等： Activation of Wnt／b-catenin pathway in monocytes derived from chronic kidney disease patients；PLoS One，8（7），2013，doi：10．1371）および患者の血清における変更レベルの分泌Wnt阻害剤（de Oliveira，R．B．等： Disturbances of Wnt／b−catenin pathway and energy metabolism in early CKD：effect of phosphate binders；Nephrol．Dial．Transplant．（2013）28（10）：2510−2517）について示され得るように、慢性腎臓病における重要なコンポーネントである。
成人において、Wnt経路の誤制御も種々の異常および変性疾患を導く。LRP変異は、規定の位置、例えば顎および口蓋における骨密度の増大を生じることが同定されている（Boyden LM等： High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5；N Engl J Med．2002 May 16；346（20）；1513−21、Gong Y等： LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development；Cell 2001；107：513−23）。変異は、単一アミノ酸置換であり、これがLRP5をDkk−媒介Wnt経路阻害に対して非感受性にし、フェノタイプが骨における過敏性Wntシグナル伝達から生じることを示す。
最近の報告では、WNTシグナル伝達は、脂肪生成またはインスリン分泌のために重要なレギュレータであり、2型糖尿病の発病に関与し得ることが示唆されている。WNT5B遺伝子の発現は、脂肪、膵臓、および肝臓を含むいくつかの組織において検出可能であることが示されている。後続のインビトロ実験により、Wnt5b遺伝子の発現がマウス3T3−L1細胞における脂肪細胞の分化の初期相において増大されるという事実が同定された。さらに、前脂肪細胞におけるWnt5b遺伝子の過剰発現は、脂肪生成の促進およびアディポサイトカイン遺伝子発現の亢進をもたらす。これらの結果は、WNT5B遺伝子が、2型糖尿病への罹患率の付与に寄与する場合があり、脂肪細胞機能のレギュレーションを通してこの疾患の発病に関与し得ることを示す（Kanazawa A等： Association of thegene encoding wingless−type mammary tumor virus integration−site family member 5B（WNT5B）with type 2 diabetes；Am J Humgenet．2004 Nov；75（5）：832−43）。
従って、WNT依存細胞応答を調節する方法および化合物の同定は、生理学的機能および経路の異常活性と関連する疾患の治療を調節するための手段を提供し得る。
WNTシグナル伝達経路の阻害剤は、例えば米国特許第2008−0075714（A1）号明細書、米国特許第2011−0189097（A1）号明細書、米国特許第2012−0322717（A9）号明細書、国際公開第2010／014948（A1）号パンフレット、国際公開第2012／088712（A1）号パンフレット、国際公開第2012／140274（A2，A3）号パンフレットおよび国際公開第2013／093508（A2）号パンフレットに開示されている。
国際公開第2005／084368（A2）号パンフレットには、ヘテロアルキル−置換ビフェニル−4−カルボン酸アリールアミド類縁体およびカプサイシン受容体活性に関連する状態を治療するための、カプサイシン受容体に結合する他の試薬を同定するための、およびカプサイシン受容体の検出および局在化のためのプローブとしての使用が開示されている。請求項1に記載される化合物の構造範囲は膨大である一方で、少しの実施例が及ぶ構造空間は相当小さい。本明細書に記載および定義される式（I）によって網羅される特定の実施例はない。
国際公開第2000／55120（A1）号パンフレットおよび国際公開第2000／07991（A1）号パンフレットには、アミド誘導体およびサイトカイン媒介疾患の治療のためのそれらの使用が開示されている。国際公開第2000／55120（A1）号パンフレットおよび国際公開第2000／07991（A1）号パンフレットに開示される少しの特定実施例は、本明細書に記載および定義されるような式（I）に含まれない。
国際公開第1998／28282（A2）号パンフレットには、因子Xa阻害剤としての酸素または硫黄含有ヘテロ芳香族物質が開示されている。国際公開第1998／28282（A2）号パンフレットに開示される特定実施例は、本明細書に記載および定義されるような式（I）に含まれない。
国際公開第2011／035321（A1）号パンフレットには、ニコロサミド化合物を投与するステップを含むWnt／Frizzled関連疾患を治療する方法が開示されている。国際公開第2011／035321（A1）号パンフレットの明細書によれば、FDA−認証薬物のライブラリーは、Frizzledインターナリゼーションモジュレータとしてのそれらのユーティリティに関して試験され、リードアウトとしてFrizzled1のエンドサイトーシスを使用した一次像に基づくGFP−蛍光アッセイを用いた。サナダムシの治療のために使用される薬物である駆虫性ニコロサミドは、Frizzled1インターナリゼーション（エンドサイトーシス）を促進し、ディシブルド−2タンパク質をダウンレギュレートし、Wnt3A−刺激β−カテニン安定化およびLEF／TCFレポータ活性を阻害することが見出された。国際公開第2011／035321（A1）号パンフレットに開示される特定実施例は、本明細書に記載および定義されるような式（I）に含まれない。加えて、国際公開第2011／035321（A1）号パンフレットには、本明細書に記載および定義されるような式（I）の化合物は教示も示唆もされていない。同じことが、ニコロサミドを患者に投与することによって癌または他の腫瘍を有する患者の治療方法が開示されている関連公開国際公開第2004／006906（A2）号パンフレットについてもあてはまる。
特開2010−138079号公報は、殺虫性作用を示すアミド誘導体に関する。特開2010−138079号公報に開示されている特定の実施例は、本明細書に記載および定義されるような式（I）に含まれない。
国際公開第2004／022536（A1）号パンフレットは、ホスホジエステラーゼタイプ4（PDE4）を阻害する複素環式化合物および炎症状態、中枢神経系の疾患およびインスリン耐性糖尿病を治療するためのそれらの使用に関する。国際公開第2004／022536（A1）号パンフレットに開示されている特定の実施例は本明細書に記載および定義されるような式（I）に含まれない。
米国特許第2008−0075714（A1）号明細書 米国特許第2011−0189097（A1）号明細書 米国特許第2012−0322717（A9）号明細書 国際公開第2010／014948（A1）号パンフレット 国際公開第2012／088712（A1）号パンフレット 国際公開第2012／140274（A2，A3）号パンフレット 国際公開第2013／093508（A2）号パンフレット 国際公開第2005／084368（A2）号パンフレット 国際公開第2000／55120（A1）号パンフレット 国際公開第2000／07991（A1）号パンフレット 国際公開第1998／28282（A2）号パンフレット 国際公開第2011／035321（A1）号パンフレット 国際公開第2004／006906（A2）号パンフレット 特開2010−138079号公報 国際公開第2004／022536（A1）号パンフレット
McMahon等，Trendsgenet．8，1992，236-242 Huang等，Genome Biol．5，2004，234．1-234．8 Kuhl等，Trendsgenet．16（7），2000，279-283 Tamai等，Mol．Cell 13，2004，149−156 Najdi，J．Carcinogenesis 2011；10：5 Polakis，EMBO J．，31，2012，2737−2746 He等，Science 281，1998，1509−1512 Bafico，Cancer Cell 6，2004，497−506 Yee，Mol．Cancer 9，2010，162−176 Nguyen，Cell 138，2009，51−62 Vermeulen等，Nature Cell Biol．12（5），2010，468−476 Polakis，EMBO J．31，2012，2737−2746 Reya，Nature，434，2005，843−850 Hagenmueller，M.等：Dapper−1 induces myocardial remodeling through activation of canonical wnt signaling in cardiomyocytes；Hypertension，61（6），2013，1177−1183 Askevold，E．T.等：The cardiokine secreted Frizzled−related protein 3，a modulator of Wnt signaling in clinical and experimental heart failure；J．Intern Med．，2014（doi：10．1111／joim．12175） Blankesteijn，W．M.等：A homologue of Drosophila tissue polaritygene frizzled is expressed in migrating myofibroblasts in the infarcted rat heart；Nat．Med．3，1997，541−544 Dawson，K．等：Role of the Wnt−Frizzled system in cardiac pathophysiology：a rapidly developing，poorly understood area with enormous potential；J．Physiol．591（6），2013，1409−1432 Tsaousi，A．等：Wnt4／b−catenin signaling induces VSMC proliferation and is associated with initmal thickening；Circ．Res．108，2011，427−436 Al−Chaqmaqchi，H．A．等：Activation of Wnt／b-catenin pathway in monocytes derived from chronic kidney disease patients；PLoS One，8（7），2013，doi：10．1371 de Oliveira，R．B．等：Disturbances of Wnt／b−catenin pathway and energy metabolism in early CKD：effect of phosphate binders；Nephrol．Dial．Transplant．（2013）28（10）：2510−2517 Boyden LM等：High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5；N Engl J Med．2002 May 16；346（20）；1513−21 Gong Y等：LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development；Cell 2001；107：513−23 Kanazawa A等：Association of thegene encoding wingless−type mammary tumor virus integration−site family member 5B（WNT5B）with type 2 diabetes；Am J Humgenet．2004 Nov；75（5）：832−43
本発明は、一般式（I）の化合物：
Figure 2016521259
 式中：
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって：
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は：
C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）−C（＝O）−O−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）R7から選択される基を表し；
ここで前記C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は以下を表し：
Figure 2016521259
 式中、
「*」は、それぞれR3またはLBへの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、ハロ−またはC1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、NH2−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換され；または2つの置換基は、フェニル−基において互いにオルトで存在する場合、前記2つの置換基は共に橋かけ：*O（CH2）2O*、*O（CH2）O*、*O−C（H）2−C（H）2*、*NH（C（＝O））NH*を形成し、ここで*は、フェニル−基に対する結合点を表す；
R4は、水素原子または
C1〜C6−アルキル−、C3〜C4−アルケニル−、C3〜C4−アルキニル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−C4〜C7−シクロアルケニル、−（CH2）m−（3〜10員のヘテロシクロアルキル）、−（CH2）m−（4〜10員のヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）m−アリール、−（CH2）m−ヘテロアリールから選択される基を表す；
R5は、水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す；
R6は：
C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9で1回または複数場合により置換される；
R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−H、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−を表し；前記C1〜C3−アルキル−基は、C1〜C3−アルコキシ−または−N（R12）R13で場合により置換され；
または
R9R10は、それらが結合する原子または原子の群と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
R12、R13は、
互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表し；
または
R12、R13は、それらが結合する原子と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
mは、0、1、または2を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
本発明はさらに、上記式（I）の化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、疾患の予防または治療のための上記式（I）の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、疾患の予防または治療のための薬剤の調製のための上記式（I）の化合物の使用に関する。
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」または「ハロ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解されるべきである。
「C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソ−プロピルである。
「ハロ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語は上記で定義されるものであり、かつ水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルキル基は、例えば−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3、または−CH2CF3である。
「C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語が上記で定義されるものである式−O−（C1〜C6−アルキル）の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上記で定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ基は、例えば−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3、または−OCH2CF3である。
「C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上記で定義されるC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられている、上記で定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上記で定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
「C1〜C6−アルコキシ−C2〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは上記で定義されるように飽和の一価C2〜C6−アルコキシ基（ここで水素原子の1つは、上記で定義されるようなC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられる）、例えばメトキシアルコキシ、エトキシアルコキシ、ペントキシアルコキシ、ヘキソキシアルコキシ基またはメトキシエトキシ、エトキシエトキシ、イソ−プロポキシヘキソキシ基（ここで「アルコキシ」という用語は上記で定義される）またはこれらの異性体を意味すると理解されるべきである。
「C2〜C6−アルケニル」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を有する（「C2〜C3−アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えばビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソ−プロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニル、またはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。
「C2〜C6−アルキニル」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を含む（「C2〜C3−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
「C3〜C7−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C7−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−シクロアルキル」）。
「C4〜C8−シクロアルケニル」という用語は、好ましくは4、5、6、7または8個の炭素原子と、前記シクロアルケニル環のサイズが許す場合に共役しているまたはしていない1個または2個の二重結合とを含む一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。特に、前記環は4、5または6個の炭素原子を含む（「C4〜C6−シクロアルキル」）。前記C4〜C8−シクロアルケニル基は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル基である。
「C3〜C6−シクロアルコキシ」という用語は、式−O−（C3〜C6−シクロアルキル）の飽和の一価単環式基を意味し、ここで「C3〜C6−シクロアルキル」は、上記で定義され、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ基であることが理解されるべきである。
「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。
特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、2、3、4、5または6個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜7員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記ヘテロシクロアルキルは、4、5または6個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「4〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニル等）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル等）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニル等）、または7員環（ジアゼパニル環等）であり得る。
「4〜10員ヘテロシクロアルケニル基」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニルの例は1個または複数の二重結合を含み得る、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル基がある。
「アリール」という用語は、好ましくは6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環（「C6〜C14−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C9−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、またはビフェニル基（「C12−アリール」基）、または13個の炭素原子を有する環（「C13−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール」基）、例えば、アントラセニル基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、アリール基はフェニル基である。
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄等である）を含み、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル（naphthpyridinyl）、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル（oxepinyl）等から選択される。
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。従って、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジルという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルを含む；またはチエニルという用語は、チエン−2−イルおよびチエン−3−イルを含む。好ましくは、ヘテロアリール基はピリジニル基である。
本文の全体にわたって、例えば、「C1〜C6−アルキル」、「C1〜C6−ハロアルキル」、「C1〜C6−アルコキシ」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C6」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4；「C1〜C6−ハロアルキル」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルケニル」および「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3〜C7−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C7」という用語は、3〜7個、すなわち、3、4、5、6または7個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3〜C7」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C7；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1回または複数」という用語は、「1、2、3、4または5回、特に1、2、3または4回、さらに特に1、2または3回、一層さらに特に1または2回」を意味するものと理解される。
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（4−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（4−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（2，4，6−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−tertブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（4−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む基から選択される。
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物等の語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物等も意味するとみなされる。
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含む。不斉炭素原子は（R）または（S）配置で存在し得る。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。
環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Diacelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14C等の1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素等の同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法等によって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：
Figure 2016521259
 としてさえ存在することができる。
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Berge等「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルならびにブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）等の剤によって四級化され得る。
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）の化合物：
Figure 2016521259
 式中、
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって：
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は：
C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）−C（＝O）−O−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）R7から選択される基を表し；
ここで前記C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は以下を表す：
Figure 2016521259
 式中
「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、ハロ−またはC1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、NH2−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換され；または2つの置換基は、フェニル−基において互いにオルトで存在する場合、前記2つの置換基は共に橋かけ：*O（CH2）2O*、*O（CH2）O*、*O−C（H）2−C（H）2*、*NH（C（＝O））NH*を形成し、ここで*は、フェニル−基に対する結合点を表す；
R4は、水素原子または
C1〜C6−アルキル−、C3〜C4−アルケニル−、C3〜C4−アルキニル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−C4〜C7−シクロアルケニル、−（CH2）m−（3〜10員のヘテロシクロアルキル）、−（CH2）m−（4〜10員のヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）m−アリール、−（CH2）m−ヘテロアリールから選択される基を表す；
R5は、水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す；
R6は：
C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9で1回または複数場合により置換される；
R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−H、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−を表し；
前記C1〜C3−アルキル−基は、C1〜C3−アルコキシ−または−N（R12）R13で場合により置換され；
または
R9R10は、それらが結合する原子または原子の群と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
R12、R13は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表し；
または
R12、R13は、それらが結合する原子と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
mは、0、1、または2を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって：
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または
2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって：
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−およびハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、およびC1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって、シアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAはメチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換され、ここで前記メチレンが2つのC1〜C3−アルキル−基で置換される場合、これらは、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−環を形成してもよい。
好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAはメチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−およびハロ−C1〜C3−アルキル−で1回または複数場合により置換され、
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、2つの置換基は、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜C4−シクロアルキル−環を形成してもよい。
特に好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAは−CH2−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−または
Figure 2016521259
 を表し；ここでシクロプロピル−環は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：LAは−C（CH3）2−を表す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：LAは−CH2−または−CH（CH3）−を表す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：LAは−CH2−を表す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：LAは−CH（CH3）−を表す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAは
Figure 2016521259
 を表し；ここでシクロプロピル−環は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：LAは
Figure 2016521259
 を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：LBは−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す。
好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LBは、*N（H）−C（＝O）**を表し；
ここで「*」は、R2との結合点を示し、「**」は、フェニル基との結合点を示す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）から選択される基を表し；ここで各基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）から選択される基を表し；ここで各基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R1はC3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）−C（＝O）−O−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）R7；から選択される基を表し；前記C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、R9−S（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）−C（＝O）−O−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）R7；から選択される基を表し；前記3〜10員のヘテロシクロアルキル−、および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、R9−S（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または5〜6員のヘテロアリール−から選択される基を表し；ここで各基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1はモルホリノ基を表し、これはその窒素原子を介してLAと結合し、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換されてもよく、または前記C1〜C3−アルキル基の2つは共に、C1〜C3−アルキレン基を形成してもよく（前記モルホリノ基の2つの異なる環炭素原子との間に橋かけを形成する）、
または
R1は、チオモルホリノ、4−シクロプロピルピペラジノ、4−メチルピペラジノ、ピペリジノまたはピラゾール−1−イル基を表し、前記基は、それらの環窒素原子を介してLAに結合している。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、
式中：
R1は、
Figure 2016521259
 基を表し；
前記*は、LAとの結合点を示し、ここでAは、−O−、−S−、−S（O）2−、−NR9−から選択された基を表し、ここで炭素原子1および4、1および3、2および3、または2および4は、場合により、メチレンまたはエチレン基を介して橋かけする。
好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1はモルホリノ基を表し、これはその窒素原子を介してLAと結合し、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換されてもよく、または前記C1〜C3−アルキル基の2つは共に、C1〜C3−アルキレン基を形成してもよい（前記モルホリノ基の2つの異なる環炭素原子との間に橋かけを形成する）。
特に好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は：
Figure 2016521259
 から選択される基を表し、ここで「*」は、LAとの結合点を示す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は：
Figure 2016521259
 から選択される基を表し、ここで「*」は、LAとの結合点を示す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は：
Figure 2016521259
 から選択される基を表し、ここで「*」は、LAとの結合点を示す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は：
Figure 2016521259
 を表し、ここで「*」は、LAとの結合点を示す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は：
Figure 2016521259
 を表し、ここで「*」は、LAとの結合点を示す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は：
Figure 2016521259
 を表し、ここで「*」は、LAとの結合点を示す。
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R2は
Figure 2016521259
 を表し、式中「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、ハロ−またはC1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される。
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R2は
Figure 2016521259
 を表し、式中「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、ハロ−で1回または複数場合により置換される。
好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R2は：
Figure 2016521259
 を表し、ここで「**」は、R3またはLBとの結合点を示す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R3は、フェニル基を表し、
前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R3は、フェニル基を表し、前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R3は、フェニル基を表し；前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、NH2−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−NR10R9から選択される置換基で1回または複数で場合により置換され、または2つの置換基がフェニル基において互いにオルトに存在する場合、前記2つの置換基は共に、橋かけ：*O（CH2）2O*、*O（CH2）O*、*O−C（H）2−C（H）2*、*NH（C（＝O））NH*を形成し、ここで*は、フェニル−基との結合点を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R3は、フェニル基を表し、前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、NH2−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−NR10R9から選択される置換基で1回または複数で場合により置換され、または2つの置換基がフェニル基において互いにオルトに存在する場合、前記2つの置換基は共に、橋かけ：*O−（CH2）2−C（H）2*を形成し、ここで*は、フェニル−基との結合点を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R3は、フェニル基を表し、
前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C2−アルキル−、C1〜C2−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C2−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C2−アルキル−、フルオロ−C1〜C2−アルコキシ−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、フルオロ、クロロ、−NH2またはメトキシで1または2回場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3は、フェニル−基を表し、前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、フルオロまたはメトキシで1または2回置換される。
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3はパラ−フルオロフェニル−基を表す。
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3はパラ−メトキシフェニル−基を表す。
特に好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3は、フェニル−基を表し、前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、フルオロで1または2回場合により置換される。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3は非置換フェニル−基を表す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3はオルト−フェニル−基を表す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3はメタ−フェニル−基を表す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3は2，3−ジフルオロフェニル−基を表す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3は3，5−ジフルオロフェニル−基を表す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3は2，6−ジフルオロフェニル−基を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4は、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C4−アルケニル−、C3〜C4−アルキニル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−C4〜C7−シクロアルケニル、−（CH2）m−（3〜10員のヘテロシクロアルキル）、−（CH2）m−（4〜10員のヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）m−アリール、−（CH2）m−ヘテロアリールから選択される基を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4は、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−（3〜10員のヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）m−アリール、−（CH2）m−ヘテロアリールから選択される基を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4は、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−アリールから選択される基を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4はC1〜C6−アルキル−を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4は−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキルを表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4は−（CH2）m−アリールを表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4は−H、C1〜C3−アルキル−またはベンジル−を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4はC1〜C3−アルキル−を表す。
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4は水素を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R5は、水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R5は、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R5は、水素原子またはハロゲン原子を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R5は、水素、フルオロまたはクロロを表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R5は、フルオロまたはクロロを表す。
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R5は水素を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）から選択される基を表し、前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は、C1〜C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、フルオロ−C1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C6−アルコキシ−、フェニル−、5〜6員のヘテロアリール−、シアノ−、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、フルオロ−C1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−ヘテロアリール、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−およびC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S（＝O）2−で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−ヘテロアリール、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−およびC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S（＝O）2−で1回または複数場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は、ハロ−、シアノ−、C1〜C4−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C4−アルコキシ−またはフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−C（O）NR9R10または5員のヘテロアリール−を表し；ここで前記C1〜C4−アルキル−およびC1〜C4−アルコキシ−基は、1つのフェニル−基で場合により置換されてもよい。
好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C4−アルコキシ−またはフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−を表す。
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はハロゲンを表す。
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はフルオロ−C1〜C3−アルキル−を表す。
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−を表す。
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はC1〜C4−アルコキシ−を表す。
特に好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は、クロロ、C1〜C4−アルキル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−またはトリフルオロメチル−を表す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はクロロを表す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はC1〜C4−アルキル−を表す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はメトキシを表す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はトリフルオロメチルを表す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はトリフルオロフルオロメトキシまたはtert−ブチルを表す；
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はtert−ブチルを表す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はトリフルオロメトキシを表す。
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は−C（＝O）−N（R9）（R10）を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R9は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R10は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R10は、C3〜C6−シクロアルキル−を表し；前記C1〜C3−アルキル−基は、C1〜C3−アルコキシ−または−N（R12）R13で場合により置換される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R11は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R12、R13は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R12、R13はそれらが結合する原子と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：mは0、1、または2を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：mは0または1を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：mは0を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：mは1を表す。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（Ia）の化合物に関し：
Figure 2016521259
 式中、R1、R2、R3、R5、R6およびLAは、上記一般式（I）について定義された通りである。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（Ib）の化合物に関し：
Figure 2016521259
 式中、R1、R2、R3、R5、R6およびLAは、上記一般式（I）について定義された通りである。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（Ic）の化合物に関し：
Figure 2016521259
 式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびLAは、上記一般式（I）について定義された通りである。
本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組み合わせに関することも理解されるべきである。
組み合わせのいくつかの例を以下で示す。しかしながら、本発明はこれらの組み合わせに限定されない。
好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）の化合物：
Figure 2016521259
 式中：
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって：
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は：
C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）から選択される基を表し；ここで各基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は以下を表す：
Figure 2016521259
 式中「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル基を表し、
前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R4は、水素原子または
C1〜C6−アルキル−、C3〜C4−アルケニル−、C3〜C4−アルキニル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−C4〜C7−シクロアルケニル、−（CH2）m−（3〜10員のヘテロシクロアルキル）、−（CH2）m−（4〜10員のヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）m−アリール、−（CH2）m−ヘテロアリールから選択される基を表す；
R5は、水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す；
R6は、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）から選択される基を表し、前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9で1回または複数場合により置換される；
R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表し；
または
R9R10は、それらが結合する原子と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
mは、0、1、または2を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって：
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は：
C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）から選択される基を表し；ここで各基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は以下を表す：
Figure 2016521259
 式中「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル基を表し、
前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R4は、水素原子
またはC1〜C6−アルキル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−（3〜10員のヘテロシクロアルキル）、−（CH2）m−アリール、−（CH2）m−ヘテロアリールから選択される基を表す；
R5は、水素原子またはハロゲン原子または
シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す；
R6は、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、フルオロ−C1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C6−アルコキシ−、フェニル−、5〜6員のヘテロアリール−、シアノ−、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、
ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9で1回または複数場合により置換される；
R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
mは、0、1、または2を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって：
シアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換され；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は：
3〜10員のヘテロシクロアルキル−、5〜6員のヘテロアリールから選択される基を表し；ここで各基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は、以下を表す：
Figure 2016521259
 式中「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル基を表し、
前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C2−アルキル−、C1〜C2−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C2−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C2−アルキル−、フルオロ−C1〜C2−アルコキシ−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R4は、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−アリールから選択される基を表す；
R5は、水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す；
R6は、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、フルオロ−C1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9で1回または複数場合により置換される；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
mは、0または1を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって：
ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換され；
または
2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1はモルホリノ基を表し、これはその窒素原子を介してLAと結合し、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換されてもよく、または前記C1〜C3−アルキル基の2つは共に、C1〜C3−アルキレン基を形成してもよく（前記モルホリノ基の2つの異なる環炭素原子との間に橋かけを形成する）、
または
R1は、チオモルホリノ、4−シクロプロピルピペラジノ、4−メチルピペラジノ、ピペリジノまたはピラゾール−1−イル基を表し、前記基は、それらの環窒素原子を介してLAに結合する；
R2は以下を表し：
Figure 2016521259
 式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、フルオロ、クロロ、−NH2またはメトキシで1または2回場合により置換される；
R4は、水素、C1〜C3−アルキル−またはベンジル−を表す；
R5は、水素、フルオロまたはクロロを表す；
R6は、ハロ−、シアノ−、C1〜C4−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C4−アルコキシ−またはフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−C（O）NR9R10または5員のヘテロアリール−を表し；ここで前記C1〜C4−アルキル−およびC1〜C4−アルコキシ−基は、1つのフェニル−基で場合により置換されてもよい；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換され、ここで前記メチレンが2つのC1〜C3−アルキル−基で置換される場合、これらは、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−環を形成してもよい；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1はモルホリノ基を表し、これはその窒素原子を介してLAと結合し、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換されてもよく、または前記C1〜C3−アルキル基の2つは共に、C1〜C3−アルキレン基を形成してもよい（前記モルホリノ基の2つの異なる環炭素原子との間に橋かけを形成する）；
R2は以下を表し：
Figure 2016521259
 式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、フルオロまたはメトキシで1または2回場合により置換される；
R4は水素を表す；
R5は水素を表す；
R6は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C4−アルコキシ−またはフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換され、ここで前記メチレンが2つのC1〜C3−アルキル−基で置換される場合、これらは、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−環を形成してもよい；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1はモルホリノ基を表し、これはその窒素原子を介してLAと結合し、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換されてもよく、または前記C1〜C3−アルキル基の2つは共に、C1〜C3−アルキレン基を形成してもよい（前記モルホリノ基の2つの異なる環炭素原子との間に橋かけを形成する）；
R2は以下を表し：
Figure 2016521259
 式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、フルオロまたはメトキシで1または2回場合により置換される；
R4は水素を表す；
R5は水素を表す；
R6はトリフルオロメトキシを表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは−CH2−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−または
Figure 2016521259
 を表し；ここでシクロプロピル−環は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は
Figure 2016521259
 から選択される基を表し、
式中、「*」はLAとの結合点を示す；
R2は以下を表し：
Figure 2016521259
 式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、フルオロで1または2回場合により置換される；
R4は水素を表す；
R5は水素を表す；
R6は、クロロ、C1〜C4−アルキル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−またはトリフルオロメチル−を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
特に好ましい別の実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは、−CH2−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−または
Figure 2016521259
 を表す；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は、
Figure 2016521259
 から選択される基を表し、
式中、「*」はLAとの結合点を示す；
R2は以下を表し：
Figure 2016521259
 式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、フルオロで1または2回場合により置換される；
R4は水素を表す；
R5は水素を表す；
R6はトリフルオロメトキシを表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
特に好ましい別の実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは−CH2−、−CH（CH3）−または
Figure 2016521259
 を表す；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は、
Figure 2016521259
 から選択される基を表し、
式中、「*」はLAとの結合点を示す；
R2は以下を表し：
Figure 2016521259
 式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、フルオロで1または2回場合により置換される；
R4は水素を表す；
R5は水素を表す；
R6は、トリフルオロメトキシまたはtert−ブチルを表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
特に好ましい別の実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは、−CH2−または−CH（CH3）−を表す；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は
Figure 2016521259
 から選択される基を表し、
式中、「*」はLAとの結合点を示す；
R2は以下を表し：
Figure 2016521259
 式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、フルオロで1または2回場合により置換される；
R4は水素を表す；
R5は水素を表す；
R6はトリフルオロメトキシを表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
Figure 2016521259
 式中：
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換され；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1はC3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）−C（＝O）−O−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）R7から選択される基を表し；前記C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、R9−S（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は以下を表し：
Figure 2016521259
 式中、「*」は、それぞれR3またはLBへの結合点を表し；式中、ここで基は、同一にまたは異なって、ハロ−またはC1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル基を表し；
前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、NH2−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−NR10R9から選択される置換基で1回または複数で場合により置換され；
または2つの置換基がフェニル基において互いにオルトに存在する場合、前記2つの置換基は共に、橋かけ：*O（CH2）2O*、*O（CH2）O*、*O−C（H）2−C（H）2*、*NH（C（＝O））NH*を形成し、ここで*は、フェニル−基との結合点を表す；
R4は、水素原子または
C1〜C3−アルキル、−（CH2）−フェニルから選択される基を表す；
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表す；
R6は：
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−ヘテロアリール、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−およびC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、
ヒドロキシ−、C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S（＝O）2−で1回または複数場合により置換される；
R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−H、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−を表し；
前記C1〜C3−アルキル−基は、C1〜C3−アルコキシ−または−N（R12）R13で場合により置換され；
または
R9R10は、それらが結合する原子または原子の群と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
R12、R13は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表し；
または
R12、R13は、それらが結合する原子と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
Figure 2016521259
 式中：
LAはメチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって：
C1〜C3−アルキル−およびハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される置換基で1回または複数場合により置換され；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、2つの置換基は、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜C4−シクロアルキル−環を形成してもよい；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は：
3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）−C（＝O）−O−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）R7から選択される基を表し；前記3〜10員のヘテロシクロアルキル−および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、R9−S（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は、以下を表す：
Figure 2016521259
 式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、ハロ−で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル基を表し、
前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、NH2−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−NR10R9から選択される置換基で1回または複数で場合により置換され；
または2つの置換基がフェニル基において互いにオルトに存在する場合、前記2つの置換基は共に、橋かけ：*O−C（H）2−C（H）2*を形成し；ここで*は、フェニル−基との結合点を表す；
R4は水素原子を表し；
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表す；
R6は：
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−ヘテロアリール、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−およびC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S（＝O）2−で1回または複数場合により置換される；
R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−H、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−を表し；
前記C1〜C3−アルキル−基は、C1〜C3−アルコキシ−または−N（R12）R13で場合により置換され；
または
R9R10は、それらが結合する原子または原子の群と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
R12、R13は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表し；
または
R12、R13は、それらが結合する原子と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組み合わせに関することも理解されるべきである。
さらにより詳細には、本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）の化合物を網羅する。
別の態様によると、本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を網羅する。
好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（VI）の中間体化合物を：
Figure 2016521259
 （式中、R2、R3、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）；カルボン酸HO2C−LA−R1または対応するアシルクロリドCl−C（＝O）−LA−R1（式中、LAおよびR1は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）と反応させる；あるいは好適な試薬、例えばCl−C（＝O）−LA−LG（式中、LAは、上記一般式（I）に関して定義された通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）と、続いて環状二級アミンに限定されないが、これらに例示されるようなR1の導入に好適な試薬と反応させ；それによって、任意の脱保護の際に、一般式（Ia）の化合物を得るステップを含む：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R2、R3、R5、およびR6は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）。
別の実施形態によれば、本発明はまた、上記一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（XI）の中間体化合物を：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R5、およびR6は上記一般式（I）に関して定義された通りである）一般式R3R2NH2（式中、R2およびR3は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）の化合物と反応させ；それによって、任意の脱保護の際に、一般式（Ia）：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R2、R3、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）の化合物を得るステップを含む。
別の実施形態によれば、本発明はまた、上記一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（XIa）の中間体化合物を：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R5、およびR6は上記一般式（I）に関して定義された通りである）一般式R3R2NH2（式中、R2およびR3は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）の化合物と反応させ；それによって、任意の脱保護の際に、一般式（Ia）：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R2、R3、R5、およびR6は上記一般式（I）に関して定義された通りである）の化合物を得るステップを含む。
別の実施形態によれば、本発明はまた、上記一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（XVII）の中間体化合物を：
Figure 2016521259
 （式中、R2、R3、R5、およびR6は上記一般式（I）に関して定義された通りである）；カルボン酸HO2C−LA−R1または対応するアシルクロリドCl−C（＝O）−LA−R1（式中、LAおよびR1は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）と反応させる；あるいは好適な試薬、例えばCl−C（＝O）−LA−LG（式中、LAは、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）と、続いて環状二級アミンに限定されないが、これらに例示されるようなR1の導入に好適な試薬と反応させ；
それによって、任意の脱保護の際に、一般式（Ib）の化合物を得るステップを含む：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R2、R3、R5、およびR6は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）。
別の実施形態によれば、本発明はまた、上記一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（XXII）の中間体化合物を：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R5、およびR6は上記一般式（I）に関して定義された通りである）カルボン酸HO2C−R2−R3（式中、R2およびR3は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）と反応させる；あるいはカルボン酸X−R2−CO2H（式中、R2は上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）と反応させ、続いてR3−X’（R3は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）とのパラジウム触媒作用のカップリング反応、例えばSuzukiカップリングに供するステップを含む。X−R2−CO2HおよびR3−X’において、XおよびX’の両方は、パラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、またはボロン酸またはこれらのエステルを表すが、但しXはボロン酸エステルまたはこれらのエステルを表す場合、X’は、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ等を表し、逆も同様であり；
それによって、任意の脱保護の際、一般式（Ib）：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R2、R3、R5、およびR6は、上記一般式（I）の化合物について定義された通りである）の化合物を得る。
別の実施形態によれば、本発明はまた、上記一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（XXIV）の中間体化合物を：
Figure 2016521259
 （式中、R2、R3、R4、R5、およびR6は上記一般式（I）に関して定義された通りである）、カルボン酸HO2C−LA−R1または対応するアシルクロリドCl−C（＝O）−LA−R1（式中、LAおよびR1は、上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させ；
それによって、任意の脱保護の際に、一般式（Ic）の化合物：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、上記一般式（I）の化合物について定義された通りである）を得る。
別の実施形態において、本発明はまた、上記一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（XXV）の中間体化合物を：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R2、R5およびR6は、上記一般式（I）に関して定義された通りである）；一般式R3−X’の化合物（式中、R3は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）と反応させるステップを含み；
（ここでXおよびX’は、パラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、またはボロン酸またはこれらのエステルを表すが、但しXがボロン酸エステルまたはこれらのエステルを表す場合、X’は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ等を表し、またはその逆も同様である）、
それによって、任意の脱保護の際に、一般式（Ia）の化合物を得る：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（VI）の中間体化合物を網羅する：
Figure 2016521259
 （式中、R2、R3、R5、およびR6は、上記一般式（I）に関して定義された通りである）。
本発明はまた、一般式（XI）の中間体化合物を網羅する：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R5、およびR6上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）。
本発明はまた、一般式（XIa）の中間体化合物を網羅する：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R5、およびR6上記一般式（I）に関して定義された通りである）。
本発明はまた、一般式（XVII）の中間体化合物を網羅する：
Figure 2016521259
 （式中、R2、R3、R5、およびR6は、上記一般式（I）に関して定義された通りである）。
本発明はまた、一般式（XXII）の中間体化合物を網羅する：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R5、およびR6は、上記一般式（I）に関して定義された通りである）。
本発明はまた、一般式（XXIV）の中間体化合物を網羅する：
Figure 2016521259
 （式中、R2、R3、R4、R5、およびR6は、上記一般式（I）に関して定義された通りである）。
本発明はまた、一般式（XXV）の中間体化合物を網羅する：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R2、R5およびR6は、上記一般式（I）に関して定義された通りであり、Xはパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、またはボロン酸またはこれらのエステルを表す）。
さらに別の態様によると、本発明は、上記で定義される一般式（I）の化合物の調製のための一般式（VI）の中間体化合物の使用を網羅する：
Figure 2016521259
 （式中、R2、R3、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）。
さらに別の態様によると、本発明は、上記で定義される一般式（I）の化合物の調製のための一般式（XI）の中間体化合物の使用を網羅する：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）。
さらに別の態様によると、本発明は、上記で定義される一般式（I）の化合物の調製のための一般式（XIa）の中間体化合物の使用を網羅する：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）。
さらに別の態様によると、本発明は、上記で定義される一般式（I）の化合物の調製のための一般式（XVII）の中間体化合物の使用を網羅する：
Figure 2016521259
 （式中、R2、R3、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）。
さらに別の態様によると、本発明は、上記で定義される一般式（I）の化合物の調製のための一般式（XXII）の中間体化合物の使用を網羅する：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）。
さらに別の態様によると、本発明は、上記で定義される一般式（I）の化合物の調製のための一般式（XXIV）の中間体化合物の使用を網羅する：
Figure 2016521259
 （式中、R2、R3、R4、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）。
さらに別の態様によれば、本発明は、上記で定義される一般式（I）の化合物の調製のための、一般式（XXV）の中間体化合物の使用を網羅する：
Figure 2016521259
 （式中、LA、R1、R2、R5およびR6は、上記一般式（I）に関して定義された通りであり、Xはパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、またはボロン酸またはこれらのエステルを表す）。
本発明の化合物の一般的な合成
以下のパラグラフは、式（Ia）、（Ib）および（Ic）の化合物を調製するのに好適な種々の合成手法を概要するが、式中、LA、R1、R2、R3、R5およびR6は、上記一般式（I）の化合物について定義された通りである。式（Ia）および（Ib）（式中、R4は水素を表す）の両方は、それらがアミドリンカーLBの異なる配向を特徴とする点で式（I）のサブセットを構成し、これは、スキームAに示されるように、式（Ia）の−NH−C（＝O）−を表す一方で、式（Ib）の−C（＝O）−NH−を表す。式（Ic）において、LBは式（Ib）とは異なり−C（＝O）−NH−を表し、R4は、上記一般式（I）の化合物について定義された通りであるが、水素とは異なる。
Figure 2016521259
スキームA：式（I）、（Ia）、Ib）、および（Ic）。
以下に記載される経路に加えて、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識に従って、他の経路も使用して標的化合物を合成してもよい。故に以下のスキームに例示される変形順序は、限定であることを意図せず、種々のスキームからの好適な合成コステップは、組み合わされて追加の合成順序を形成してもよい。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基R1、R2、R3、R4、R5、および／またはR6のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応、置換または当業者に知られている他の反応等であり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体的な例を後の段落で記載する。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
スキームBは、式（Ia）の化合物の調製を概要しており、式中、LA、R1、R2、R3、R5、およびR6は、上記一般式（I）の化合物について定義される通りであり、メタ−ニトロ安息香酸誘導体（II）から出発し、式中、R5およびR6は、一般式（I）の化合物について定義される通りであり、これは、好適な塩素化剤、例えば塩化オキサリルでの処理によって、対応する塩化ベンゾイル（III）に転化できる。式（II）の安息香酸誘導体は、当業者に周知であり、市販されることが多い。式（III）の前記塩化ベンゾイルは、続いて、例えばアミンR3−R2−NH2（式中、R2およびR3は一般式（I）の化合物について定義される通りである）を用いるアミノリシスによって直接、一般式（V）のアミドに転化できる。あるいは式（V）のアミドは、アミンX−R2−NH2（式中、R2は、一般式（I）の化合物について定義される通りである）を用いて（III）のアミノリシスによって2ステップで達成でき、式（IV）のアミドを生じる。前記アミドは、続いて、一般式（V）のアミドを得るためにSuzukiカップリングのようなパラジウム触媒カップリング反応において、R3−X’（式中、R3は一般式（I）の化合物について定義される通りである）とカップリングできる。X−R2−NH2およびR3−X’において、XおよびX’の両方が、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等のパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、あるいはボロン酸またはそのエステルを表し、但し、Xがボロン酸またはそのエステルを表す場合、X’はクロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ等を表し、逆もまた同様である。
前記アミド（V）に存在するニトロ基は、次いで好適な還元剤、例えば塩化チタン（III）を用いる処理または好適な触媒、例えばパラジウムチャコールの存在下での水素化により、式（VI）のアニリンを得る。次いで式（VI）の前記アニリンは、式（Ia）の化合物に合成される。これは、式（VI）の化合物を、アミドカップリング反応において、三級脂肪族アミン、例えばN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても既知）の存在下、好適な溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、例えばカルボン酸HO2C−LA−R1（式中、LAおよびR1は一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させることによって直接達成できる。あるいは、アニリン（VI）の式（Ia）の化合物への転換は、アニリン（VI）と、好適な試薬、例えばCl−C（＝O）−LA−LG（式中、LAは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）との反応によって行われることができ、式（VII）の対応する化合物を得て、これを続いて環状二級アミンに限定されないが、それらによって例示されるR1の導入に好適な試薬と反応させ、式（Ia）の化合物を得る。
Figure 2016521259
スキームB：式（II）のメタ−ニトロ安息香酸誘導体からの式（Ia）の化合物の調製
あるいは、式（Ia）の化合物は、スキームCに概要されるように、式（VIII）のメタ−アミノ安息香酸誘導体から出発して調製でき、式中R5およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）。式（VIII）の前記メタ−アミノ安息香酸誘導体は、当業者に周知であり、市販されていることが多い。式（VIII）の化合物は、アミンR3R2NH2（式中、R2およびR3は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）と、標準アミドカップリング反応において、反応でき、式（VI）のアミド誘導体を得る。式（VI）の前記化合物はまた、式（VIII）の上述の酸を、アミンX−R2−NH2（式中R2は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）とカップリングすることによって得られることができ、式（IX）のアミドを得る。これらは、続いて、それぞれ一般式（VI）のアミドを得るために、R3−X’（式中、R3は一般式（I）の化合物について定義される通りである）とのパラジウム触媒カップリング反応、例えばSuzukiカップリングに供される。X−R2−NH2およびR3−X’において、XおよびX’の両方が、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等のパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、あるいはボロン酸またはそのエステルを表し、但し、Xがボロン酸またはそのエステルを表す場合、X’はクロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ等を表し、逆もまた同様である。式（VI）のアミドは、続いてスキームBに関する文脈において、上記で記載された式（Ia）の化合物へ転化される。
Figure 2016521259
スキームC：式（VIII）のメタ−アミノ安息香酸誘導体からの式（Ia）の化合物の調製
合成ステップの順序は、式（VIII）（式中、R5およびR6は、一般式（I）の化合物について定義される通りである）のメタ−アミノ安息香酸誘導体を式（Ia）の化合物に転化するために、スキームDに概要されるように変更できる。式（VIII）の前記安息香酸誘導体は、式（X）の化合物に転化でき、式中、LGは、脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表し、続いて例えば好適な環状二級アミンに限定されないが、これらに例示されるR1の導入に好適な試薬を用いて式（X）の化合物のアミノリシスを行い、式（XI）の化合物を得る。続いて、式（XI）の化合物に存在するカルボキシ基は、アミンR3R2NH2（式中、R2およびR3は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）とアミドカップリング反応において、例えば三級脂肪族アミン、例えばN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても既知）の存在下、好適な溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、カップリングして、式（Ia）の化合物を得ることができる。
Figure 2016521259
スキームD：式（VIII）のメタ−アミノ安息香酸誘導体からの式（Ia）の化合物の代替調製
式（VIII）の前記安息香酸誘導体の代わりに、式（XII）（式中、R5およびR6は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、REはC1〜C6−アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルを表す）の対応するエステル類縁体がまた、スキームEに概要されるように、式（Ia）の化合物を調製するために、同様の様式で使用できる。式（XII）のエステルは、当業者に周知であり、多くの場合市販されている。式（XII）の前記安息香酸エステルの式（XIV）の化合物への合成（式中、R1は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）は、式（XIII）の化合物を介して進めることができ（式中、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）、スキームDに関する文脈において記載されるように同様に行うことができる。続いて式（XIV）の化合物に存在するエステル基は、水酸化リチウムとの反応によってケン化でき、式（XIa）のリチウム塩を得る。式（XIa）の前記リチウム塩は、次いで式（Ia）の化合物に転化される。
Figure 2016521259
スキームE：式（XII）のメタ−アミノ安息香酸エステルからの式（Ia）の化合物の調製
式（XV）のメタ−ニトロアニリン誘導体からの式（Ib）の化合物への第1の手法は（式中、R5およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）はスキームFに概要される。式（XV）の前記メタ−ニトロアニリン誘導体は、当業者に周知であり、市販されていることが多い。それらは、例えばカルボン酸クロリドR3−R2−C（＝O）Cl（式中、R2およびR3は、上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）と、好適な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、好適な溶媒、例えばアセトニトリル中で反応させることによって、式（XVI）のアミド誘導体に転化できる。塩基性溶媒、例えばピリジンは、それぞれ塩基および溶媒の役割の両方を果たし得る。あるいは（XV）の（XVI）への転化は、標準アミドカップリング反応を介して行われることができる。式（XVI）のアミドに存在するニトロ基は、続いて、例えば好適な触媒、例えばパラジウムチャコールの存在下での水素化により還元されて、式（XVII）の対応するアニリン誘導体を得ることができる。式（XVII）の前記アニリンは、次いで式（Ib）の化合物に合成できる。これは、式（XVII）の化合物を、アミドカップリング反応において、三級脂肪族アミン、例えばN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても既知）の存在下、好適な溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、カルボン酸HO2C−LA−R1（式中、LAおよびR1一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させることによって直接達成できる。あるいは、アニリン（XVII）の式（Ia）の化合物への転換は、アニリン（XVII）と、好適な試薬、例えばCl−C（＝O）−LA−LG（式中、LAは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）との反応によって行われることができ、式（XVIII）の対応する化合物を得て、これを続いて環状二級アミンに限定されないが、それらによって例示されるR1の導入に好適な試薬と反応させ、式（Ib）の化合物を得る。
Figure 2016521259
スキームF：式（XV）のメタ−ニトロアニリン誘導体からの式（Ib）の化合物の調製
スキームGは、式（XIX）のメタ−ニトロアニリン誘導体（式中、R5およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りであるが、それぞれニトロおよびアミノ基の逆配置によって式（XV）の化合物とは異なる）から、式（Ib）の化合物のための代替合成経路としてのスキームFに対する補完的手法を概要する。式（XIX）の前記メタ−ニトロアニリン誘導体は、当業者に周知であり、市販されることが多い。それらは、標準アミドカップリング反応においてカルボン酸LG−LA−CO2Hと反応させることによって、式（XX）のアミド誘導体に転化でき、式中、LAは、上記一般式（I）の化合物について定義される通りであり、LGは、脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す。式（XX）の前記アミドは、続いて環状二級アミンに限定されないが、これらが例示されるR1の導入に好適な試薬を用いて、式（XXI）の化合物に転化でき、式中、R1は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである。式（XXI）のアミドに存在するニトロ基は、次いで、例えば好適な触媒、例えばパラジウムチャコールの存在下での水素化により還元されて、式（XXII）の対応するアニリン誘導体を得ることができる。式（XXII）の化合物は、アミドカップリング反応において、例えば三級脂肪族アミン、例えばN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても既知）の存在下、好適な溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、カルボン酸R3R2CO2H（R2およびR3は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応でき、式（Ib）の化合物を得る。式（Ib）の化合物はまた、式（XXII）の上述のアニリンを、カルボン酸X−R2−CO2H（式中R2は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）とカップリングすることによって得られることができ、式（XXIII）のアミドを得る。これらは、続いて、それぞれ一般式（Ib）の化合物を得るために、R3−X’（式中、R3は一般式（I）の化合物について定義される通りである）とのパラジウム触媒カップリング反応、例えばSuzukiカップリングに供されることができる。X−R2−CO2HおよびR3−X’において、XおよびX’の両方が、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシあるいはボロン酸またはそのエステル等のパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基を表すが、但し、Xがボロン酸またはそのエステルを表す場合、X’はクロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ等を表し、逆もまた同様である。
Figure 2016521259
スキームG：式（XIX）のメタ−ニトロアニリン誘導体からの式（Ib）の化合物の調製
スキームHは、水素と異なるR4基の導入を例示する。そうするために、式（XVII）の一級アニリン（式中、LA、R1、R2、R3、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りであり、スキームFに従って調製できる）を、式（XXIV）の二級アニリン（式中、R4は上記一般式（I）の化合物について定義される通りであるが、水素ではない）に転化できる。これは、当業者に既知の種々の方法、例えばR4を与えるのに好適なアルデヒド、例えばベンズアルデヒド（R4＝ベンジル）と、好適なホウ化水素試薬、例えばナトリウムトリアセトキシホウ化水素の存在下、および好適な酸、例えば酢酸の存在下、好適な溶媒、例えば塩素化炭化水素、好ましくはジクロロメタン中での還元アミノ化により達成できる。式（XXIV）の得られた化合物は、続いて、式（Ic）の化合物に合成され、式中、LA、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、上記一般式（I）の化合物について定義される通りであるが、但しR4は水素とは異なる。
Figure 2016521259
スキームH：式（XVII）のアニリン誘導体からの式（Ic）の化合物の調製
さらなる詳細（反応条件、好適な溶媒等）は、以下の実験項から得ることができる。
本明細書において、特に本発明の中間体および実施例の合成において、化合物が対応する塩基または酸との塩の形態として記述される場合、前記塩の形態の正確な化学量論組成は、それぞれの調製および／または精製プロセスによって得られるので、大抵の場合未知である。
特に断らない限り、化学名または構造式の接尾辞、例えば「塩酸」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」は、化学量論上の仕様ではなく、塩の形態としてのみであることを理解すべきである。
このことは、（規定される場合は）未知の化学量論組成を有する溶媒和物、例えば水和物として、記載された調製および／または精製プロセスによって合成中間体または実施例の化合物またはこれらの塩が得られた場合にも同様に適用される。
実験節
以下の表は、この段落および実施例節で使用される略語を列挙するものである。
Figure 2016521259
方法
方法1：
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；溶出液A：水＋0．05体積％のギ酸（98％），溶出液B：アセトニトリル＋0．05体積％のギ酸（98％）；勾配：0−1．6minで1−99％のB，1．6−2．0minで99％のB；流速0．8mL／min；温度：60℃；DADスキャン：210−400nm；ELSD。
方法2：
機器：Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；水＋0．1体積％のギ酸（99％）／アセトニトリル勾配；温度：室温；注入：2500μL；DADスキャン：210−400nm。
方法3：
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；溶出液A：水＋0．2体積％のアンモニア（32％），溶出液B：アセトニトリル；勾配：0−1．6minで1−99％のB，1．6−2．0minで99％のB；流速0．8mL／min；温度：60℃；DADスキャン：210−400nm；ELSD。
方法4：
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；溶出液A：水＋0．1体積％のギ酸（99％），溶出液B：アセトニトリル；勾配：0−1．6minで1−99％のB，1．6−2．0minで99％のB；流速0．8mL／min；温度：60℃；DADスキャン：210−400nm；ELSD。
方法5：
機器：Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；水＋0．2体積％のアンモニア（32％）／アセトニトリル勾配；温度：室温；注入：2500μL；DADスキャン：210−400nm。
方法6：
機器：JASCO P2000 Polarimeter；波長589nm；温度：20℃；積分時間10s；パス長100mm。
方法7：
機器：Acquity UPLC（Waters製）；質量分析器：Micromass（現在Waters）からのLCT；カラム：Kinetex C18（Phenomenex製），50×2．1mm，2．6μm粒子，60℃；溶媒：A：水＋0．05％のギ酸；B：アセトニトリル＋0．05％のギ酸；注入：0．5μL；速度：1．3mL／min；勾配99％のA，1％のAまで線形で1．9minまで1％のB，99％のB；1．9−2．10minの未充填；2．99％のAに戻るまで20minまで1％のB。
中間体
実施例1A
4−メトキシ−3−ニトロベンゾイルクロリド
Figure 2016521259
 3．00g（15．2mmol）の4−メトキシ−3−ニトロ安息香酸を、室温において、20mLのジクロロメタン中で撹拌した。59μL（0．76mmol）のDMFおよび2．66mL（30．4mmol）のオキサリルクロリドを添加し、ガス形成が停止した後に混合物を50℃にてさらに2時間撹拌した。1．33mL（15．2mmol）のオキサリルクロリドを添加し、混合物を50℃で6時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残りの材料を、室温において20mLのジクロロメタン中に提供した。59μL（0．76mmol）のDMFおよび2．66mL（30．4mmol）のオキサリルクロリドを添加し、ガス形成が停止した後に混合物を50℃にてさらに2時間撹拌した。濃縮の後、3．25gの原料を得て、これをさらに精製することなく使用した。
実施例2A
3−ニトロ−4−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド
Figure 2016521259
 5．00g（21．3mmol）の3−ニトロ−4−（トリフルオロメチル）安息香酸を、室温において28mLのジクロロメタン中で撹拌した。0．08mL（1．06mmol）のDMFおよび3．7mL（42．5mmol）のオキサリルクロリドを添加し、ガス形成が停止した後に混合物を50℃にてさらに1．5時間撹拌した。混合物を室温で一晩放置した。濃縮の後、4．58gの原料を得て、これをさらに精製することなく使用した。
実施例3A
2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロベンゾイルクロリド
Figure 2016521259
 2．00g（8．64mmol）の2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロ安息香酸を、室温において15mLのジクロロメタン中で撹拌した。33μL（0．43mmol）のDMFおよび1．51mL（17．3mmol）のオキサリルクロリドを添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。1．51mL（17．3mmol）のオキサリルクロリドを室温にて添加し、混合物を50℃で1時間、室温で一晩撹拌した。濃縮の後、2．10gの原料を得て、これをさらに精製することなく使用した。
実施例4A
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−ニトロベンズアミド
Figure 2016521259
 1つのフラスコにおいて、5．1mLのTHF中の66．7mg（394μmol）のビフェニル−4−アミンおよび82μL（591μmol）のトリエチルアミンを室温で撹拌した。100mgの85％純度（394μmol）の実施例1Aからの化合物を添加し、混合物を68時間撹拌した。別のフラスコにおいて、208mLのTHF中の2．76g（16．3mmol）のビフェニル−4−アミンおよび3．4mL（24．4mmol）のトリエチルアミンを室温で撹拌した。4．13gの85％純度（16．3mmol）の実施例1Aからの化合物を添加し、混合物を68時間撹拌した。両方の混合物を共に水に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標記化合物5．67g（理論値の96％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.03 (s, 3H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.64 - 7.73 (m, 4H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 8.31 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.43 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+.
実施例5A
N−（ビフェニル−4−イル）−3−ニトロ−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 230mLのTHF中の3．06g（18．1mmol）のビフェニル−4−アミンおよび3．8mL（27．1mmol）のトリエチルアミンを室温で撹拌した。4．58g（18．1mmol）の実施例2Aからの化合物を添加し、混合物を68時間撹拌した。混合物を300mLの水に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標記化合物7．27g（理論値の99％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.66 - 7.75 (m, 4H), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.68 - 8.70 (m, 1H), 10.76 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
実施例6A
N−（ビフェニル−4−イル）−2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロベンズアミド
Figure 2016521259
 100mLのTHF中の1．42g（8．40mmol）のビフェニル−4−アミンおよび1．76mL（12．6mmol）のトリエチルアミンを室温で撹拌した。2．10g（8．40mmol）の実施例3Aからの化合物を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。合わせた有機相を1Nの塩化水素水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標題化合物1．22g（理論値の35％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.03 (s, 3H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.60 - 7.73 (m, 5H), 7.75 - 7.84 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+.
実施例7A
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシベンズアミド
Figure 2016521259
 3．32g（9．54mmol）の実施例4Aからの化合物を100mLのエチルアセテートおよび50mLのTHFの混合物中で撹拌した。1．01g（0．95mmol）のパラジウムチャコール（10％，50％水）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で3．25時間撹拌した。濾過後、溶媒を蒸発させた。標題化合物3．53gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.81 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.81 - 6.90 (m, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.57 - 7.66 (m, 4H), 7.80 - 7.86 (m, 2H), 10.02 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+.
実施例8A
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 4．52g（11．7mmol）の実施例5Aからの化合物を、120mLのエチルアセテートおよび20mLのTHFの混合物中に溶解した。1．25gのパラジウムチャコール（10％，50％水）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で1．5時間撹拌した。濾過後、溶媒を蒸発させた。残りの材料を120mLのエチルアセテートおよび40mLのTHFの混合物中に溶解させた。1．25gのパラジウムチャコール（10％，50％水）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。追加の1．25gのパラジウムチャコール（10％，50％水）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。この後、さらに1．25gのパラジウムチャコール（10％，50％水）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。濾過後、溶媒を蒸発させた。標題化合物3．81g（理論値の91％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.85 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 3H), 7.63 - 7.71 (m, 4H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 10.36 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+.
実施例9A
5−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−2−クロロ−4−メトキシベンズアミド
Figure 2016521259
 1．08gの93％純度（2．63mmol）の実施例6Aからの化合物を、16mLのTHF中に提供し、0℃に冷却した。17．9mL（21．0mmol）の、15％の三塩化チタン（III）を含有する10％の塩化水素水溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。0℃に冷却後。混合物を、重炭酸ナトリウムの添加により中和し、塩化ナトリウムで飽和された重炭酸ナトリウムを添加することによって中和し、エチルアセテートおよびTHFの混合物と共に2時間撹拌した。濾過後、溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標題化合物960mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.83 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.61 - 7.70 (m, 4H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 10.36 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+.
実施例10A
メチル2−アミノ−4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）ベンゾエート
Figure 2016521259
 DMF（35mL）中の3−アミノ−4−（メトキシカルボニル）安息香酸（1．00g，5．12mmol）およびビフェニル−4−アミン（1．73g，10．2mmol，2．0当量）の混合物をプロパンホスホン酸無水物（50％，5．98mL，10．2mmol，2．0当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（4．5mL，25．6mmol，5．0当量）で処理した。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。得られた溶液を、沈殿物が形成し始めるまで減圧下で濃縮した（約20mLの除去）。得られた混合物を、水（25mL）で処理した。得られた固体を分離し、水で洗浄し、減圧下、50℃にて乾燥し、不純なメチル2−アミノ−4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）ベンゾエート（2．9g）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
LC-MS (Method 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 347 ([M+H]+, 100%), 693 ([2M+H]+, 10%); MS (ESIneg): m/z = 345 [M-H]-, 100%).
実施例11A
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（150mL）中の3−アミノ−4−ブロモ安息香酸（4．5g，20．8mmol）およびビフェニル−4−アミン（7．1g，41．7mmol，2．0当量）の混合物を、プロパンホスホン酸無水物（50％，24mL，41．7mmol，2．0当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（18mL，104mmol，5．0当量）で処理した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。得られた混合物を水（150mL）で処理した。得られた固体を分離し、水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥して、不純な3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモベンズアミド（6．0g，79％）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.54 (s, 2H), 7.03 (dd, J=2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.60-7.65 (m, 4H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 10.21 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 367 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 365 [M-H]-, 90%).
実施例12A
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−メトキシベンズアミド
Figure 2016521259
 1．00g（3．14mmol）の実施例7Aからの化合物および279μL（3．46mmol）のピリジンを10mLのジクロロメタン中に提供した。263μL（3．30mmol）のクロロアセチルクロリドを0℃で添加し、混合物を室温で一晩乾燥させた。水およびエタノールを添加し、固体を濾過して、エタノールで洗浄し、乾燥させた。標題化合物968mg（理論値の78％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.95 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.80 - 7.90 (m, 3H), 8.52 - 8.60 (m, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+.
実施例13A
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 0℃にてCH2Cl2（20mL）中の3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例8Aに記載される様式と同様の様式で調製，1．75g，4．91mmol）およびピリジン（0．42mL，5．16mmol，1．05当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（0．41mL，5．16mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでEtOH（25mL）で処理した。得られた固体を除去し、水、続いてEtOHで洗浄し、次いで減圧下、50℃で乾燥して、N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（1．11g，52％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.33 (s, 2H), 7.31 (tm, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.62-7.69 (m, 4H), 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.03 - 8.07 (m, 2H), 10.08 (s, 1H), 10.54 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 433 ([M+H]+, 60%), 865 ([2M+H]+, 20%); MS (ESIneg): m/z = 431 ([M-H]-, 100%), 863 ([2M-H]-, 10%).
実施例14A
メチル4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−［（クロロアセチル）アミノ］ベンゾエート
Figure 2016521259
 0℃においてCH2Cl2（80mL）中のメチル2−アミノ−4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）ベンゾエート（実施例10Aに記載される様式と同様の様式で調製，4．74g，13．7mmol）およびピリジン（2．77mL，34．2mmol，2．5当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（1．20mL，15．1mmol，1．1当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で6時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでEtOH（75mL）で処理した。得られた固体を除去し、EtOH、続いて水、続いてEtOHで洗浄し、次いで減圧下、50℃で乾燥して、メチル4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−［（クロロアセチル）アミノ］ベンゾエート（2．95g，51％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.63-7.68 (m, 4H), 7.78 (dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 423 ([M+H]+, 100%), 845 ([2M+H]+, 20%); MS (ESIneg): m/z = 421 ([M-H]-, 100%).
実施例15A
N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（クロロアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 0℃にてCH2Cl2（100mL）中の3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモベンズアミド（実施例11Aに記載される様式と同様の様式で調製，6．04g，16．5mmol）およびピリジン（2．79mL，34．5mmol，2．1当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（1．38mL，17．3mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでEtOH（75mL）で処理した。得られた固体を除去し、水、続いてEtOHで洗浄し、次いで減圧下、50℃で乾燥して、N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（クロロアセチル）アミノ］ベンズアミド（5．46g，75％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.37 (s, 2H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.63-7.67 (m, 4H), 7.76 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 3H), 8.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 443 ([M+H]+, 80%); MS (ESIneg): m/z = 441 ([M-H]-, 80%).
実施例16A
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（2−クロロプロパノイル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 3．00g（8．42mmol）の実施例8Aからの化合物を、50mLのトルエンに提供し、1．63mL（16．8mmol）の2−クロロプロパノイルクロリドを添加し、混合物を100℃で90分間撹拌した。濃縮の後、3．02gの原料を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.65 (d, 3H), 4.83 (q, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+.
実施例17A
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（2−ブロモ−2−メチルプロパノイル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 500mg（1．40mmol）の実施例8Aからの化合物および125μL（1．54mmol）のピリジンを5mLのジクロロメタン中に提供した。339mg（1．47mmol）の2−ブロモ−2−メチルプロパノイルブロミドを0℃で添加し、混合物を室温で一晩乾燥させた。水を添加し、相を分離させた。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標題化合物665mg（理論値の94％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.01 (s, 6H), 7.30 - 7.41 (m, 1H), 7.42 - 7.52 (m, 2H), 7.63 - 7.75 (m, 4H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 8.09 - 8.17 (m, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+.
実施例18A
ジリチウムN−（ビフェニル−4−イル）−4−カルボキシ−3−｛（Z）−［2−（モルホリン−4−イル）−1−オキシダニジルエチリデン］アミノ｝ベンゼンカルボキシイミデート
Figure 2016521259
 THF（6mL）およびメタノール（1．5mL）の混合物中の実施例12からの化合物（500mg，1．06mmol）の溶液に、1Mの水酸化リチウム水溶液（1．4mL，1．4mmol，1．3当量）を室温で添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2（10mL）で洗浄した。得られた水層を減圧下、乾燥するまで濃縮し、標題化合物（510mg）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.10 (s, 2H), 3.66 - 3.76 (m, 4H), 7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.58 - 7.70 (m, 4H), 7.78 - 7.87 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 9.04 (d, 1H), 14.27 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M-2Li+3H]+.
実施例19A
3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
Figure 2016521259
 0℃においてCH2Cl2（50mL）中の3−アミノ−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（2．50g，11．3mmol）およびピリジン（1．92mL，23．7mmol，2．1当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（0．95mL，11．9mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で5時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2／イソプロパノール混合物（4：1，50mL）で処理した。得られた溶液を1NのHCl水溶液（50mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4無水）、減圧下で濃縮して不純な3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）安息香酸（3．52g）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.35 (s, 2H), 7.52 (ddm, J=1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H), 13.28 (br. s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 298 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 296 ([M-H]-, 100%), 593 ([2M-H]-, 100%).
実施例20A
3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
Figure 2016521259
 DMF（50mL）中の3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（実施例19Aに記載される様式と同様の様式で調製，3．52g，11．8mmol）の溶液に、モルホリン（2．2mL，24．8mmol，2．1当量）、トリエチルアミン（3．5mL，24．8mmol，2．1当量）およびヨウ化カリウム（0．30g，1．83mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（75mL）で希釈した。水溶液をCH2Cl2／イソプロパノール溶液（4：1，5×50mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液（50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮して、不純な3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（2．87g）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.54-2.59 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.76 (dd, J=2.1, 8.6 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 349 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 347 ([M-H]-, 100%).
実施例21A
メチル4−（ベンジルオキシ）−3−［（クロロアセチル）アミノ］ベンゾエート
Figure 2016521259
 0℃においてCH2Cl2（80mL）中のメチル3−アミノ−4−（ベンジルオキシ）−ベンゾエート（5．00g，19．4mmol）およびピリジン（3．30mL，40．8mmol，2．1当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（1．63mL，20．4mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2（75mL）で希釈した。得られた溶液を水（50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮して、不純なメチル4−（ベンジルオキシ）−3−［（クロロアセチル）アミノ］ベンゾエート（7．26g）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
LC-MS (Method 3): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 334 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 332 ([M-H]-, 100%).
実施例22A
メチル4−（ベンジルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート
Figure 2016521259
 DMF（93mL）中のメチル4−（ベンジルオキシ）−3−［（クロロアセチル）アミノ］ベンゾエート（実施例21Aに記載される様式と同様の様式で調製，7．26g，21．8mmol）の溶液に、モルホリン（2．8mL，32．6mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（4．5mL，32．6mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．56g，3．37mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（75mL）に注ぎ、沈殿物を形成した。沈殿物を、濾過によって除去し、水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥して、メチル4−（ベンジルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート（2．15g，26％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.35-2.39 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 3.20-3.24 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.70 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 385 ([M+H]+, 100%), 769 ([2M+H]+, 30%); MS (ESIneg): m/z =383 ([M-H]-, 100%).
実施例23A
リチウム4−（ベンジルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート
Figure 2016521259
 THF（46mL）およびメタノール（12mL）の混合物中のメチル4−（ベンジルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート（実施例22Aに記載される様式と同様の様式で調製，2．15g，5．59mmol）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（1．0N，6．7mL，6．7mmol，1．2当量）を添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、リチウム4−（ベンジルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート（2．13g，100％）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.35-2.40 (m, 4H), 3.02 (s, 2H), 3.22-3.27 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (br. d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.56 (br. d, J=7.8 Hz, 1H), 8.70 (br. s, 1H), 9.52 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 371 ([M-Li+2H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 369 ([M-Li]-, 100%).
実施例24A
N−（ビフェニル−4−イル）−4−ヒドロキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 THF（10mL）中の4−（ベンジルオキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例24に記載される様式と同様の様式で調製，0．21g，0．39mmol）の溶液に、10％のパラジウムオンカーボン（0．07g）を添加した。得られたスラリーを水素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下で濃縮してN−（ビフェニル−4−イル）−4−ヒドロキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（0．12g，68％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.55 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.61-3.65 (m, 4H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 4H), 7.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 432 ([M+H]+, 100%), 863 ([2M+H]+, 10%); MS (ESIneg): m/z = 430 ([M-H]-, 100%), 861 ([2M-H]-, 10%).
実施例25A
N−（4−メトキシ−3−ニトロフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 3．00g（17．8mmol）の4−メトキシ−3−ニトロアニリンおよび8．63g（62．4mmol）の炭酸カリウムを120mLのアセトニトリルに懸濁させた。3．86g（17．8mmol）のビフェニル−4−カルボニルクロリドを0℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この後、混合物を氷冷水に注ぎ、15分間撹拌した。沈殿物を吸引し、水で洗浄して乾燥した。標題化合物5．49g（理論値の88％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.93 (s, 3H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.74 - 7.80 (m, 2H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.00 - 8.11 (m, 3H), 8.45 (d, 1H), 10.52 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+.
実施例26A
N−（4−フルオロ−3−ニトロフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 4．90g（31．4mmol）の4−フルオロ−3−ニトロアニリンおよび15．2g（110mmol）の炭酸カリウムを200mLのアセトニトリル中で0℃で撹拌した。6．80g（31．4mmol）のビフェニル−4−カルボニルクロリドを添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。この後、混合物を氷冷水に注ぎ、15分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。標題化合物8．39g（理論値の79％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 2H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.06 - 8.14 (m, 2H), 8.14 - 8.23 (m, 1H), 8.73 (dd, 1H), 10.71 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+.
実施例27A
N−［3−ニトロ−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 500mg（2．25mmol）の3−ニトロ−4−（トリフルオロメトキシ）アニリンを7．5mLのピリジンに提供した。585mg（2．70mmol）のビフェニル−4−カルボニルクロリドを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。この後、混合物を水に注ぎ、15分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。標題化合物810mg（理論値の90％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.75 - 7.81 (m, 3H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 8.07 - 8.13 (m, 2H), 8.24 (dd, 1H), 8.74 (d, 1H), 10.87 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+.
実施例28A
N−（3−アミノ−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 33．5g（96．2mmol）の実施例25Aからの化合物を、0．4Lのエタノールおよび0．6LのTHFの混合物に提供した。5．12gのパラジウムチャコール（10％，50％水）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。濾過後、溶媒を蒸発させた。標題化合物30．2g（理論値の99％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.75 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.72 - 7.77 (m, 2H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 9.92 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+.
実施例29A
N−（3−アミノ−4−フルオロフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 8．39g（24．9mmol）の実施例26Aからの化合物を100mLのエチルアセテートおよび200mLのTHFの混合物中に懸濁した。1．40g（1．32mmol）ののパラジウムチャコール（10％，50％水）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で3．25時間撹拌した。濾過後、溶媒を蒸発させた。標題化合物7．64g（理論値の100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.18 (s, 2H), 6.82 - 6.99 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.71 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 10.07 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+.
実施例30A
N−［3−アミノ−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 7．10g（17．7mmol）の実施例27Aからの化合物を74mLのエタノールおよび110mLのTHFの混合物中に懸濁させた。0．94g（0．88mmol）のパラジウムチャコール（10％，50％水）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。濾過後、溶媒を蒸発させた。標題化合物6．40g（理論値の95％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.40 (s, 2H), 6.93 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.00 - 8.07 (m, 2H), 10.15 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.
実施例31A
N−｛3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 0℃においてCH2Cl2（25mL）中のN−（3−アミノ−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド（実施例28Aに記載される様式と同様の様式で調製，2．50g，7．85mmol）およびピリジン（0．70mL，8．64mmol，1．10当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（0．66mL，8．24mmol，1．05当量）を添加した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（25mL）で粉砕した。残留固体を濾過により除去し、エタノール、続いて水、続いてエタノールで洗浄し、減圧下50℃で乾燥させて、N−｛3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（2．97g，96％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.82 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.36 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 395 ([M+H]+, 100%), 789 ([2M+H]+, 40%); MS (ESIneg): m/z = 393 ([M-H]-, 100%).
実施例32A
N−｛3−［（2−クロロプロパノイル）アミノ］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 1．00g（3．14mmol）の実施例28Aからの化合物を、15mLのトルエンに提供し、0．61mL（6．28mmol）の2−クロロプロパノイルクロリドを添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。濃縮の後、876mgの原料を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.62 (d, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.99 (q, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.80 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.39 (d, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+.
実施例33A
N−｛3−［（2−クロロプロパノイル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 1．00g（2．69mmol）の実施例30Aからの化合物を20mLのトルエンに提供し、0．52mL（5．37mmol）の2−クロロプロパノイルクロリドを添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。濃縮の後、1．19gの原料を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+.
実施例34A
N−［3−（ベンジルアミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 500mg（1．57mmol）の実施例28Aからの化合物および0．8mL（7．85mmol）ベンズアルデヒドを、室温で50mLのジクロロメタン中に溶解し、333mg（1．57mmol）のナトリウムトリアセトキシホウ化水素および0．09mL（1．57mmol）の酢酸を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。333mg（1．57mmol）のナトリウムトリアセトキシホウ化水素および0．09mL（1．57mmol）の酢酸を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残留材料をエチルアセテートにとり、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：アセトニトリル／水勾配）による精製により、標題化合物293mg（理論値の46％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.80 (s, 3H), 4.32 (d, 2H), 5.52 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.82 (m, 2H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 9.90 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+.
実施例35A
N−［4−メトキシ−3−（メチルアミノ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 195μL（2．07mmol）の無水酢酸を0℃で提供し、95μL（2．53mmol）のギ酸を添加し、混合物を55℃で2時間撹拌した。室温で冷却した後、10mLのTHFおよび4mLのTHF中の250mg（785μmol）の実施例28Aからの化合物の溶液を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。濃縮後、残留材料を10mLのTHFにとり、196μL（1．96mmol）の、THF中のボランジメチルスルフィド錯体の10M溶液を0℃で添加し、混合物を0℃で1時間撹拌して、室温で一晩撹拌した。メタノールを添加し、混合物を1時間撹拌した。1Mの塩化水素水溶液を添加し、混合物を1時間撹拌した。水を添加し、混合物を炭酸カリウムの添加によってpH10に設定し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標題化合物285mg（理論値の87％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.72 (d, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.05 (q, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.73 - 7.84 (m, 4H), 8.01 - 8.09 (m, 2H), 9.97 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+.
実施例36A
2−クロロ−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド
Figure 2016521259
 0℃においてCH2Cl2（250mL）中の5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）アニリン（17．3g，77．7mmol）およびピリジン（6．60mL，81．5mmol，1．05当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（6．50mL，81．5mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2（250mL）で希釈し、水（200mL）で洗浄し、続いて飽和NaCl溶液（250mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4無水）、減圧下で濃縮し、不純な2−クロロ−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド（23．8g）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.40 (s, 2H), 7.69 (dd, J=1.7, 9.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=3.0, 9.2 Hz, 1H), 8.88 (d, J=2.8 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 297 ([M-H]-, 100%).
実施例37A
N−（2−tert−ブチル−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド
Figure 2016521259
 0℃においてCH2Cl2（55mL）中の2−tert−ブチル−5−ニトロアニリン（2．55g，13．1mmol）およびピリジン（2．20mL，27．6mmol，2．1当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（1．10mL，13．8mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2（50mL）で希釈し、水（50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮し、不純なN−（2−tert−ブチル−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド（3．94g）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
LC-MS (Method 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 271 ([M+H]+, 40%); MS (ESIneg): m/z = 269 ([M-H]-, 100%).
実施例38A
N−（2−ブロモ−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド
Figure 2016521259
 0℃においてCH2Cl2（150mL）中の2−ブロモ−5−ニトロアニリン（9．85g，45．4mmol）およびピリジン（7．34mL，90．8mmol，2．0当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（3．80mL，47．7mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2（150mL）で希釈し、水（100mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮し、N−（2−ブロモ−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド（14．1g）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
LC-MS (Method 3): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 291 ([M-H]-, 80%).
実施例39A
2−クロロ−N−（2−クロロ−5−ニトロフェニル）アセトアミド
Figure 2016521259
 0℃においてCH2Cl2（60mL）中の2−クロロ−5−ニトロアニリン（3．00g，17．4mmol）およびピリジン（1．69mL，20．9mmol，1．2当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（1．66mL，20．9mmol，1．2当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2（60mL）で希釈し、水（500mL）で洗浄し、続いて飽和NaCl溶液（50mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4無水）、減圧下で濃縮し、2−クロロ−N−（2−クロロ−5−ニトロフェニル）アセトアミド（4．4g，100％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.42 (s, 2H), 7.80 (d J=8.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.97 min; MS (ESIneg): m/z =247 ([M-H]-, 100%).
実施例40A
2−クロロ−N−（2−メチル−5−ニトロフェニル）アセトアミド
Figure 2016521259
 0℃においてCH2Cl2（30mL）中の2−メチル−5−ニトロアニリン（2．00g，13．1mmol）およびピリジン（1．28mL，15．8mmol，1．2当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（1．1mL，13．8mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2（30mL）で希釈し、水（25mL）で洗浄し、続いて飽和NaCl溶液（25mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4無水）。減圧下で濃縮し、2−クロロ−N−（2−メチル−5−ニトロフェニル）アセトアミド（2．2g，72％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.32 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 229 ([M+H]+, 70%); MS (ESIneg): m/z = 227 ([M-H]-, 100%).
実施例41A
2−クロロ−N−（2−メトキシ−5−ニトロフェニル）アセトアミド
Figure 2016521259
 0℃においてCH2Cl2（175mL）中の2−メトキシ−5−ニトロアニリン（10．00g，59．5mmol）およびピリジン（5．1mL，62．4mmol，1．05当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（4．97mL，62．4mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留固体をエタノールで粉砕し、濾過し、エタノールで洗浄し、続いて水、続いてエタノールで洗浄し、減圧下50℃で乾燥し、2−クロロ−N−（2−メトキシ−5−ニトロフェニル）アセトアミド（14．1g，97％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.98 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.27 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 8.95 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 245 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 243 ([M-H]-, 100%).
実施例42A
2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロアニリン
Figure 2016521259
 0℃においてCH2Cl2（65mL）中の2−アミノ−4−ニトロphenol（5．00g，32．4mmol）の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（4．65g，30．8mmol，0．95当量）、続いてトリエチルアミン（4．97mL，35．7mmol，1．10当量）を添加した。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。次いで溶液をtert−ブチルジメチルシリルクロリド（1．22g，8．10mmol，0．25当量）およびトリエチルアミン（1．13mL，8．11mmol，0．25当量）で処理し、室温でさらに48時間撹拌した。得られた溶液を、ジエチルエーテル（100mL）で処理し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（100mL）に添加した。希釈された反応混合物からの水相をジエチルエーテル（50mL）で抽出した。ジエチルエーテル相を希釈反応混合物からの有機相と合わせた。合わせた有機相を水（50mL）、続いて飽和NaCl溶液（50mL）で洗浄し、次いで乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮し、2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロアニリン（8．1g，93％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.23 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 5.15 (s, 2H), 6.82 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.9, 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.8 Hz, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 269 ([M+H]+, 100%).
実施例43A
N−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド
Figure 2016521259
 0℃においてCH2Cl2（125mL）中の2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロアニリン（実施例42Aに記載される様式と同様の様式で調製，8．06g，30．0mmol）およびピリジン（5．10mL，63．1mmol，2．1当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（2．51mL，31．5mmol，1．05当量）を添加した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2（100mL）で希釈し、水（75mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮し、不純なN−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド（9．6g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -0.08 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 4.41 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H).
実施例44A
2−（モルホリン−4−イル）−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド
Figure 2016521259
 DMF（300mL）中の2−クロロ−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド（実施例36Aに記載される様式と同様の様式で調製，20．6g，69．0mmol）の溶液に、モルホリン（9．0mL，103．5mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（14．4mL，103．5mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（1．78g，10．7mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（300mL）に注いだ。得られた混合物をエチルアセテート（3×100mL）で抽出した。合わせた有機相を半−飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮し、2−（モルホリン−4−イル）−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド（20．0g，83％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53-2.56 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.59-3.62 (m, 4H), 7.72 (dq, J=1.7, 9.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 9.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 10.05 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 350 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 348 ([M-H]-, 100%).
実施例45A
N−（2−tert−ブチル−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
Figure 2016521259
 DMF（60mL）中のN−（2−tert−ブチル−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド（実施例37Aに記載される様式と同様の様式で調製，3．94g，14．6mmol）の溶液に、モルホリン（1．90mL，21．8mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（3．04mL，21．8mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．37g，2．56mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（75mL）に注いだ。得られた混合物をエチルアセテート（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮し、N−（2−tert−ブチル−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（1．61g，34％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.42 (s, 9H), 2.57-2.62 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.60-3.65 (m, 4H), 7.63 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 322 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 320 ([M-H]-, 100%).
実施例46A
N−（2−ブロモ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
Figure 2016521259
 DMF（200mL）中のN−（2−ブロモ−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド（実施例38Aに記載される様式と同様の様式で調製，13．2g，45．0mmol）の溶液に、モルホリン（5．9mL，67．5mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（9．4mL，67．5mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（1．16g，6．98mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（200mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により除去し、水で洗浄して、N−（2−ブロモ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（11．1g，72％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.54-2.60 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.65-3.69 (m, 4H), 7.86 (dd, J=2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.9 Hz, 1H), 9.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 344 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 342 ([M-H]-, 50%).
実施例47A
N−（2−クロロ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
Figure 2016521259
 DMF（75mL）中の2−クロロ−N−（2−クロロ−5−ニトロフェニル）アセトアミド（実施例39Aに記載される様式と同様の様式で調製，4．40g，17．7mmol）の溶液に、モルホリン（2．3mL，26．5mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（3．7mL，26．5mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．45g，2．74mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（75mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により除去し、水、続いてエタノールで洗浄し、減圧下50℃で乾燥し、N−（2−クロロ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（4．8g，90％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.54-2.58 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.63-3.66 (m, 4H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 9.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 298 ([M-H]-, 100%).
実施例48A
N−（2−メチル−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
Figure 2016521259
 DMF（35mL）中の2−クロロ−N−（2−メチル−5−ニトロフェニル）アセトアミド（実施例40Aに記載される様式と同様の様式で調製，2．16g，9．5mmol）の溶液に、モルホリン（1．2mL，14．2mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（2．0mL，14．2mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．24g，1．46mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（35mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により除去し、水、続いてエタノールで洗浄し、減圧下50℃で乾燥し、N−（2−メチル−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（2．1g，79％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.34 (s, 3H), 2.53-2.56 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.61-3.65 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 280 ([M+H]+, 50%); MS (ESIneg): m/z = 278 ([M-H]-, 100%).
実施例49A
N−（2−メトキシ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
Figure 2016521259
 DMF（250mL）中の2−クロロ−N−（2−メトキシ−5−ニトロフェニル）アセトアミド（実施例41Aに記載される様式と同様の様式で調製，14．1g，57．6mmol）の溶液に、モルホリン（7．5mL，86．5mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（12．1mL，86．5mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（1．48g，8．93mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（250mL）に注いだ。得られた混合物をエチルアセテート（3×100mL）で抽出した。合わせた有機相を半飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。得られた材料をエタノールで粉砕して、N−（2−メトキシ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミドを沈殿物として（15．5g，91％）得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.54 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.61-3.64 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 7.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 9.08 (d, J=3.0 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 296 ([M+H]+, 70%); MS (ESIneg): m/z = 294 ([M-H]-, 100%).
実施例50A
N−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
Figure 2016521259
 ステップ1：DMF（120mL）中のN−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド（実施例43Aに記載される様式と同様の様式で調製，9．64g，28．0mmol）の溶液に、モルホリン（3．7mL，41．9mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（5．8mL，41．9mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．72g，4．33mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（100mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により除去した（0．45g）。母液をCH2Cl2／イソプロパノール混合物（4：1，4×100mL）で抽出した。 合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮して、不純なN−（2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（3．6g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.60-3.63 (m, 4H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 9.04 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.47 min; MS (ESIpos): m/z = 282 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 280 ([M-H]-, 100%).
ステップ2：CH2Cl2（30mL）中のステップ1からのN−（2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（1．50g）の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（0．96g，6．4mmol）、続いてトリエチルアミン（1．04mL，7．47mmol）を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。追加のtert−ブチルジメチルシリルクロリド（0．48g，3．2mmol）およびトリエチルアミン（1．04mL，7．47mmol）を添加し、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテル（25mL）で希釈し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（25mL）で洗浄した。水相をジエチルエーテル（25mL）で逆抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（25mL）、続いて水（25mL）、続いて飽和NaCl溶液（25mL）で洗浄し、次いで乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。得られた材料をMPLC（Biotage Isolera；50gのSNAPカートリッジ：100％のヘキサン2．0min．，70％のヘキサン／30％のEtOAcへの勾配3．5min．，70％のヘキサン／30％のEtOAc 2．0min．，45％のヘキサン／55％のEtOAcへの勾配1．5min．，45％のヘキサン／55％のEtOAc 12．0min．）を用いて精製し、N−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（1．35g，2ステップにわたって9％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.38 (s, 6H), 1.07 (s, 9H), 2.63 (br. s, 4H), 3.24 (br. s, 2H), 3.79 (br. s, 4H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=3.0, 8.9 Hz, 1H), 9.34 (br. s, 2H).
実施例51A
N−［5−アミノ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
Figure 2016521259
 エチルアセテート（500mL）中の2−（モルホリン−4−イル）−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド（実施例44Aに記載される様式と同様の様式で調製，20．0g，57．1mmol）の溶液に、10％パラジウムオンカーボン（6．1g，5．72mmolのPd，10mol％のPd）を添加した。得られたスラリーを、水素雰囲気下、3．25時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下で濃縮して、N−［5−アミノ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（17．8g，98％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.49-2.52 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 3.57-3.60 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 6.26 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H).
LC-MS (Method 5): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 320 ([M+H]+, 90%); MS (ESIneg): m/z =318 ([M-H]-, 100%).
実施例52A
N−（5−アミノ−2−tert−ブチルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
Figure 2016521259
 エチルアセテート（50mL）中のN−（2−tert−ブチル−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例45Aに記載される様式と同様の様式で調製，1．61g，5．01mmol）の溶液に、10％パラジウムオンカーボン（0．53g，0．50mmolのPd，10mol％のPd）を添加した。得られたスラリーを水素雰囲気下、4時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下で濃縮して、N−（5−アミノ−2−tert−ブチルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（0．39g，27％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.28 (s, 9H), 2.52-2.56 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 3.58-3.63 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 6.27 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 292 ([M+H]+, 100%), 583 ([2M+H]+, 10%); MS (ESIneg): m/z =290 ([M-H]-, 100%).
実施例53A
N−（5−アミノ−2−ブロモフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
Figure 2016521259
 0℃においてTHF（60mL）中のN−（2−ブロモ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例46Aに記載される様式と同様の様式で調製，2．00g，5．81mmol）の溶液に、三塩化チタン（10％HCl水溶液中15％，18．1mL，46．5mmol，8当量）を添加した。混合物を室温まで加温し、その温度で16時間撹拌した。追加の三塩化チタン（10％HCl水溶液中15％，18．1mL，46．5mmol，8当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を氷浴で冷却し、固体NaHCO3で注意深く中和した。得られたフォームをエチルアセテート（4×100mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液（100mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮して、N−（5−アミノ−2−ブロモフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（1．10g，50％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.55 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 3.63-3.67 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 6.22 (dd, J=2.8, 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 314 ([M+H]+, 100%).
実施例54A
N−（5−アミノ−2−クロロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
Figure 2016521259
 0℃においてメタノール（10mL）中のN−（2−クロロ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例47Aに記載される様式と同様の様式で調製，1．00g，3．33mmol）の溶液に、塩化スズ（II）二水和物（3．76g，16．7mmol，5．0当量）を添加した。得られた混合物を還流温度で16時間加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた混合物をエタノール（20mL）で処理した。得られた沈殿物を濾過で除去し、飽和Na2CO3溶液、続いて水、続いてエタノールで洗浄し、次いで減圧下50℃で乾燥して、N−（5−アミノ−2−クロロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（0．45g，50％）を得た。
LC-MS (Method 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 270 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 268 ([M-H]-, 60%).
実施例55A
N−（5−アミノ−2−メチルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
Figure 2016521259
 エチルアセテート（80mL）中のN−（2−メチル−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例48Aに記載される様式と同様の様式で調製，2．09g，7．47mmol）の溶液に、10％パラジウムオンカーボン（0．80g，0．75mmolのPd，10mol％のPd）を添加した。得られたスラリーを水素雰囲気下、1．5時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下で濃縮して、N−（5−アミノ−2−メチルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（1．80g，97％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 2.52-2.55 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 3.62-3.65 (m, 4H), 4.86 (s, 2H), 6.25 (dd, J=2.2, 7.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H).
実施例56A
N−（5−アミノ−2−メトキシフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
Figure 2016521259
 エチルアセテート（500mL）中のN−（2−メトキシ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例49Aに記載される様式と同様の様式で調製，15．5g，52．5mmol）の溶液に、10％パラジウムオンカーボン（5．59g，5．25mmolのPd，10mol％のPd）を添加した。得られたスラリーを水素雰囲気下、2時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下で濃縮して、N−（5−アミノ−2−メトキシフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（12．2g，88％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.05 (s, 2H), 3.59-3.63 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.19 (dd, J=2.6, 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H), protons at 2.48-2.50 ppm partially obscured by solvent.
LC-MS (Method 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 266 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 264 ([M-H]-, 90%).
実施例57A
N−（5−アミノ−2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
Figure 2016521259
 エチルアセテート（80mL）中のN−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例50Aに記載される様式と同様の様式で調製，1．35g，3．41mmol）の溶液に、10％パラジウムオンカーボン（0．70g，0．66mmolのPd，19mol％のPd）を添加した。得られたスラリーを水素雰囲気下、7時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下で濃縮して、N−（5−アミノ−2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（1．2g，92％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.19 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 3.07 (s, 2H), 3.58-3.61 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 6.14 (dd, J=2.8, 8.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), protons at 2.43-2-45 ppm partially obscured by solvent.
LC-MS (Method 4): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 366 ([M+H]+, 90%); MS (ESIneg): m/z = 364 [M-H]-, 90%).
実施例58A
4−ブロモ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（25mL）中のN−［5−アミノ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例51Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．76g，2．38mmol）および4−ブロモ安息香酸（0．57g，2．86mmol，1．2当量）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，2．97g，3．60mmol，1．20当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（1．66mL，9．5mmol，4．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水（25mL）で希釈した。得られた混合物をエチルアセテート（50mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールから結晶化して、4−ブロモ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ベンズアミド（0．70g，58％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.55 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.58-3.62 (m, 4H), 7.40 (dd, J=1.3, 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
実施例59A
4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（75mL）中のN−（5−アミノ−2−メトキシフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例56Aに記載される様式と同様の様式で調製，1．93g，7．27mmol）および4−ブロモ安息香酸（1．75g，8．73mmol，1．3当量）の溶液に、プロパンホスホン酸環状無水物溶液（50％エチルアセテート中，5．09mL，8．73mmol，1．2当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（3．80mL，21．8mmol，3．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水（100mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（100mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールから結晶化して、4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（1．70g，52％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 448 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 446 ([M-H]-, 100%).
実施例60A
tert−ブチル［4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−4−イル］カルバメート
Figure 2016521259
 ジオキサン（2mL）中の4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例59Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．075g，0．17mmol）および｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（0．079g，0．33mmol，2．0当量）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．013g，0．017mmol，10mol％）および炭酸カリウム水溶液（2．0N，0．25mL，0．50mmol，3．0当量）の混合物を、アルゴン雰囲気下、マイクロ波装置で105℃にて1時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、水（2mL）で処理した。水溶液をエチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮してtert−ブチル［4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−4−イル］カルバメート（0．097g）を得た。
LC-MS (Method 3): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 561 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 559 ([M-H]-, 100%).
実施例61A
メチル4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート
Figure 2016521259
 DMF（20mL）中のメチル3−アミノ−4−メトキシベンゾエート（1．00g，5．52mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（2．88mL，16．6mmol，3．0当量）の溶液に、モルホリン−4−イル酢酸（0．96g，6．62mmol，1．2当量）、続いてプロパンホスホン酸環状無水物溶液（50％エチルアセテート中，3．87mL，6．62mmol，1．2当量）を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水（25mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（25mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣（1．5g）をMPLC（Biotage Isolera；25gのSNAPカートリッジ：100％のヘキサン2．0min．，50％のヘキサン／50％のEtOAcへの勾配4．5min．，50％のヘキサン／50％のEtOAc 8．5min．，45％のヘキサン ／55％のEtOAcへの勾配0．6min．，100％のEtOAcへの勾配5．8min．，100％のEtOAc 5．5min．）を用いて精製して、メチル4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート（1．1g，62％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.53 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 3.61-3.64 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 309 ([M+H]+, 90%); MS (ESIneg): m/z = 307 ([M-H]-, 100%).
実施例62A
4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］安息香酸
Figure 2016521259
 メタノール（7mL）中のメチル4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート（実施例61Aに記載される様式と同様の様式で調製，1．04g，3．37mmol）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（1N，10．1mL，10．1mmol，3．0当量）を添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（10mL）に溶解させ、2NのHCl水溶液（5．06mL，10．1mmol，3．0当量）で酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（10mL）で処理し、次いで減圧下で濃縮して4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］安息香酸（0．80g，81％）を得た。
LC-MS (Method 3): Rt = 0.45 min; MS (ESIpos): m/z = 295 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 293 ([M-H]-, 100%).
実施例63A
1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）
Figure 2016521259
 標題化合物を以下のスキームに従って調製した：
Figure 2016521259
 実施例63Aおよび実施例64AのLC−MS方法：
MS機器タイプ：Agilent 1956A；HPLC機器タイプ：Agilent 1200シリーズ；UV DAD；カラム：Agilent TC−C18，2．1×50mm，5μm；移動相A：水中の0．0375％のTFA，移動相B：アセトニトリル中の0．0188％のTFA；勾配：0．0min 100％のA−＞1．0min 100％のA−＞3．4min 20％のA−＞3．9min 0％のA−＞3．91min 100％のA−＞4．0min 100％のA−＞4．5min 100％のA；流速：0．0min 0．6mL／min−＞1．0min／3．4min／3．9min／3．91min 0．6mL／min−＞4．0min／4．5min 1．0mL／min；カラム温度：40℃；UV検出：220nm。
ステップ1：
エチル1−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（1：1）
Figure 2016521259
 チオニルクロリド（150mL，2．056mol）を0℃未満にて、無水エタノール（1L）中の1−アミノシクロプロパンカルボン酸（100g，0．989mol）の懸濁液に徐々に添加した。混合物を70℃で20時間撹拌した。TLC（メタノール，Rf＝0．4）は、出発材料のほとんどが消費されたことを示した。次いで溶液を濃縮して、210gの粗生成物を得た。残渣を水に溶解し、炭酸カリウムを用いてpHを9〜10に調整した。水層をジクロロメタン（1L×3）で抽出した。合わせた有機層を乾燥するまで濃縮した。残渣をエチルアセテート（300mL）に溶解させ、エチルアセテート（250mL，4M）中の塩酸塩を−30℃未満にて、溶液に徐々に添加した。それを0℃で30分間撹拌した。固体が沈澱し、それを窒素雰囲気下で濾過して、エチル1−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（132g，80．6％収率）を白色固体として得た。
以下の1H−NMRは遊離アミンからである。
1H-NMR (400MHz, chloroform-d1): δ [ppm] = 0.91-1.02 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 5H), 2.17 (s, 2H), 4.10 (d, 2H).
ステップ2：
エチル1−（4−ベンジルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2016521259
 無水エタノール（1．6L）中のエチル1−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（120g，0．725mol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（942g，7．29mol）、N−ベンジル−2−クロロ−N−（2−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（213g，0．793mol）の混合物に、還流下で16時間撹拌した。TLC（PE：EtOAc＝5：1，Rf＝0．4）は出発材料のほとんどが消費されたことを示した。次いで混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（1L）と水（0．5L）とに分割した。層を分離させ、水層をジクロロメタン（0．5L×2）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（PE：EtOAc＝20：1〜10：1）によって精製し、エチル1−（4−ベンジルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート（100g，47．8％）を淡黄色油として得た。
1H-NMR (400MHz, chloroform-d1): δ [ppm] = 0.88-0.97 (m, 2H), 1.23-1.36 (m, 5H), 2.37 (br. S, 4H), 2.98 (br. S, 4H), 3.51 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.23-7.36 (m, 5H).
ステップ3：
エチル1−（ピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（1：1）
Figure 2016521259
 無水ジクロロメタン（700mL）中のエチル1−（4−ベンジルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート（83g，0．288mol）の溶液に、1−クロロエチルカルボノクロライデート（60．4g，0．422mol）を0℃未満で徐々に添加した。添加後、混合物を18℃で1時間撹拌した。TLC（PE：EtOAc＝4：1，Rf＝0．85）は反応が完了したことを示した。次いでそれを乾燥するまで濃縮した。残渣をエタノール（700mL）中に溶解させた。それを還流下で16時間撹拌した。TLC（PE：EtOAc＝4：1，Rf＝0）は反応が完了したことを示した。次いでそれを乾燥するまで濃縮した。残渣をエタノール：メチル−tert−ブチルエーテル＝5：1で撹拌し、エチル1−（ピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（1：1）（62g，92％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, methanol-d4): δ [ppm] = 1.27 (t, 3H), 1.50-1.65 (m, 4H), 3.50 (mc, 4H), 3.65-3.85 (m, 4H), 4.21 (q, 2H).
ステップ4：
エチル1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2016521259
 水（250mL）中のエチル1−（ピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（25g，0．107mol）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（10g，0．119mol）を添加し、結果としてpHを7〜8にした。次いでホルムアルデヒド（13．5g，0．166mol，水中37％）およびナトリウムシアノホウ化水素（17．3g，0．275mol）を10℃未満で添加した。混合物を18℃で18時間撹拌した。TLC（PE：EtOAc＝1：1，Rf＝0．1）は出発材料のほとんどが消費されたことを示した。次いでそれをジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。合わせた有機相を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（PE：EtOAc＝3：1〜ジクロロメタン：メタノール＝15：1）によって精製して、エチル1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート（12g，53％）を得た。
1H-NMR (400MHz, methanol-d4): δ [ppm] = 0.98-1.04 (m, 2H), 1.24 (t, 3H), 1.26-1.31 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.97 (mc, 4H), 3.20 (mc, 4H), 4.11 (q, 2H).
ステップ5：
1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）
Figure 2016521259
 エチル1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート（14g，65．9mmol）を含有する丸底フラスコに、水性塩酸（6M，100mL）を20℃未満で徐々に添加した。添加後、混合物を100〜140℃で24時間撹拌した。TLC（ジクロロメタン：メタノール＝8：1，Rf＝0．0）は、反応が完了したことを示した。次いで反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をエタノール中で撹拌し、固体を濾過して、1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）（6．4g，44％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, water-d2): δ [ppm] = 1.27-1.37 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), 2.88 (d, 3H), 3.08-3.23 (m, 2H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.72-3.87 (m, 2H).
ELSD: M/Z= 211.1 (M+H+).
実施例64A
1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）
Figure 2016521259
ステップ1：
エチル1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート
Figure 2016521259
 無水THF（68mL）およびメタノール（68mL）の混合物中のエチル1−（ピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（12．8g，54．5mmol）の溶液に、（1−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（21．9mL，108．9mmol）および酢酸（10mL）を添加した。次いでナトリウムシアノホウ化水素（5．14g，81．8mmol）を数回で添加した。添加後、混合物を60℃で16時間撹拌した。TLC（ジクロロメタン：メタノール＝4：1，Rf＝0．9）は、反応が完了したことを示した。それを18℃に冷却し、水（5mL）でクエンチした。それを乾燥するまで濃縮し、残渣をジクロロメタン（100mL）と水性飽和炭酸水素ナトリウム（20mL）とに分割した。層を分離させ、水層をジクロロメタン（100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（15mL）で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（PE：EtOAc＝20：1から8：1）によって精製して、エチル1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート（12g，92％）を淡黄色油として得た。
1H-NMR (400MHz, methanol-d4): δ [ppm] = 0.40-0.45 (m, 4H), 0.91-0.97 (m, 2H), 1.19-1.28 (m, 5H), 1.58-1.66 (m, 1H), 2.40-2.70 (m, 4H), 2.87-3.09 (m, 4H), 4.10 (q, 2H).
ステップ2：
1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）
Figure 2016521259
 エチル1−（ピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート（12g，50．4mmol）を含有する丸底フラスコに、水性塩酸（6M，100mL）を0℃未満で添加した。添加後、混合物を100℃で16時間撹拌した。TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1，Rf＝0．4）は、反応が完了したことを示した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をエタノール（40mL）中で撹拌した。固体を濾過して、1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）（10．2g，82％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, water-d2): δ [ppm] = 0.87-0.98 (m, 4H), 1.25-1.33 (m, 2H), 1.45-1.53 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.28-3.78 (m, 8H).
ELSD: M/Z= 211.1 (M+H+).
実施例65A
1−（モルホリン−4−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）
Figure 2016521259
 標題化合物は国際公開第2010／136778号パンフレットから既知である。
実施例66A
4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］−3−ニトロ安息香酸
Figure 2016521259
 615mg（15．4mmol）の水素化ナトリウム（60％）を0℃で少量ずつ15mLの2−メトキシエタノールに添加し、10分間撹拌した。1．00g（3．85mmol）の4−（ブロモメチル）−3−ニトロ安息香酸を添加した。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌し、水に注ぎ、1Nの塩化水素水溶液で酸性化し、エチルアセテートで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して1．23gの標題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.27 (s, 3H), 3.50 - 3.55 (m, 2H), 3.64 - 3.68 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 13.67 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 254 [M-H]-.
実施例67A
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］−3−ニトロベンズアミド
Figure 2016521259
 917mg（5．42mmol）のビフェニル−4−アミンおよび1．9mL（10．8mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを10mLのDMFに提供した。10mLのDMF中の1．23gの実施例66Aからの化合物の溶液およびDMF中の4．22mL（7．23mmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣（6．1g）を、MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）を用いて精製し、標題化合物1．17g（理論値の72％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.50 - 3.56 (m, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.75 (m, 4H), 7.86 - 7.97 (m, 3H), 8.37 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+.
実施例68A
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］ベンズアミド
Figure 2016521259
 30mLのテトラヒドロフラン中の実施例67Aからの化合物（1．14g，2．52mmol）の溶液に、10％塩化水素中の塩化チタン（III）の15％溶液（21．5mL，25．2mmol，10当量）を0℃において滴下した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物のpHを固体の重炭酸ナトリウムを用いて撹拌しながら7に調整した。懸濁液を固体塩化ナトリウムで飽和させ、70mLのテトラヒドロフラン／エチルアセテート1：1混合物と共に2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物0．95g（理論値の100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.49 - 3.54 (m, 2H), 3.55 - 3.60 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.85 - 7.90 (m, 2H), 10.16 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+.
実施例69A
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］ベンズアミド
Figure 2016521259
 475mg（1．26mmol）の実施例68Aの化合物を、11mLのトルエンに提供し、0．2mL（2．52mmol）のクロロアセチルクロリドを添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣（0．72g）を、MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）を用いて精製し、標題化合物148mg（理論値の26％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.50 - 3.56 (m, 2H), 3.58 - 3.65 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 4H), 7.81 - 7.92 (m, 3H), 8.14 - 8.19 (m, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.39 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+.
実施例70A
4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］−3−ニトロ安息香酸
Figure 2016521259
 615mg（15．4mmol）の水素化ナトリウム（60％）を少量ずつ0℃にて10mLの3−メトキシプロパン−1−オールに添加し、10分間撹拌した。1．00g（3．85mmol）の4−（ブロモメチル）−3−ニトロ安息香酸を添加し、反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌し、水に注ぎ、1Nの塩化水素水溶液で酸性化し、エチルアセテートで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して1．16gの標題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.80 (quin, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 13.60 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.96 min; MS (ESIneg): m/z = 268 [M-H]-.
実施例71A
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］−3−ニトロベンズアミド
Figure 2016521259
 875mg（5．17mmol）のビフェニル−4−アミンおよび1．8mL（10．3mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを10mLのDMFに提供した。10mLのDMF中の1．16gの実施例70Aの化合物および4．02mL（6．89mmol）のDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣（5．8g）を、MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）を用いて精製し、標題化合物1．00g（理論値の69％）を得た。
LC-MS (Method 4): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+.
実施例72A
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］ベンズアミド
Figure 2016521259
 30mLのテトラヒドロフラン中の実施例71Aからの化合物（1．12g，2．40mmol）の溶液に、10％塩化水素中の塩化チタン（III）の15％溶液（20．4mL，23．4mmol，10当量）を0℃において滴下した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物のpHを固体の重炭酸ナトリウムを用いて撹拌しながら7に調整した。懸濁液を固体塩化ナトリウムで飽和させ、70mLのテトラヒドロフラン／エチルアセテート1：1混合物と共に2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣（1．03g）を、MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）を用いて精製し、標題化合物566mg（理論値の60％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.78 (quin, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.10 - 7.16 (m, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.62 - 7.71 (m, 4H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 10.18 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+.
実施例73A
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］ベンズアミド
Figure 2016521259
 360mg（0．92mmol）の実施例72Aの化合物を、8mLのトルエンに提供し、0．15mL（1．84mmol）のクロロアセチルクロリドを添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣（0．52g）を、MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）を用いて精製し、標題化合物237mg（理論値の55％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.81 (quin, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 4H), 7.82 - 7.91 (m, 3H), 8.13 - 8.18 (m, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.39 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
実施例74A
メチル4−（ベンジルオキシ）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート
Figure 2016521259
 DMF（50mL）中のメチル3−アミノ−4−（ベンジルオキシ）ベンゾエート（5．00g，19．4mmol）および 1−（モルホリン−4−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）（実施例65A）（4．84g，23．3mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，20．2g，38．9mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（16．9mL，97．2mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン中に溶解させ、1Nの塩化水素水溶液および飽和重炭酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで残留固体をエタノール（100mL）で粉砕し、得られた混合物を30分間撹拌した。残留固体を、濾過により除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で50℃で乾燥し、標題化合物（7．98g，理論値の100％）を得た。
LC-MS (Method 4): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+.
実施例75A
4−（ベンジルオキシ）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
Figure 2016521259
 7．98g（19．4mmol）の中間体74Aの化合物を80mLのジオキサンに提供した。931mg（38．9mmol）の水酸化リチウムおよび34mLの水を室温で添加し、混合物を室温で22時間撹拌した。次いで水および2Nの塩化水素水溶液を、1．5〜2の酸性pHが得られるまで添加した。15分間の撹拌後、沈殿物を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。標題化合物5．70g（理論値の74％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 - 1.09 (m, 2H), 1.10 - 1.16 (m, 2H), 2.21 - 2.29 (m, 4H), 3.14 - 3.23 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 3H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 10.37 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+.
実施例76A
N−（ビフェニル−4−イル）−4−ヒドロキシ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
Figure 2016521259
 THF（43mL）およびメタノール（16mL）の混合物中の実施例88の化合物（0．50g，0．91mmol）の溶液に、10％パラジウムオンカーボン（0．16g，0．15mmol Pd，50％の水）を添加した。得られたスラリーを水素雰囲気下、室温で、出発材料が消費されるまで撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（0．36g，87％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08 - 1.16 (m, 2H), 1.17 - 1.24 (m, 2H), 2.41 - 2.49 (m, 4H), 3.68 - 3.76 (m, 4H), 6.98 (d, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.39 - 7.50 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 4H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 8.79 (d, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.00 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+.
実施例77A
tert−ブチル｛3−［4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］プロピル｝カルバメート
Figure 2016521259
 ジクロロメタン（4mL）中のtert−ブチル（3−ヒドロキシプロピル）カルバメート（0．19mL，1．11mmol）およびトリエチルアミン（0．31mL，2．23mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（0．13mL，1．67mmol）を滴下した。得られた混合物を室温で1．5時間撹拌し、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。DMF（2．5mL）中の残留材料の溶液を、DMF（2．5mL）中の実施例76A（364mg，0．80mmol）の化合物および炭酸セシウム（518mg，1．59mmol）の混合物中に添加した。得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題化合物（560mg）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09 - 1.18 (m, 2H), 1.18 - 1.27 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.93 - 2.09 (m, 2H), 2.39 - 2.48 (m, 4H), 3.10 - 3.22 (m, 2H), 3.64 - 3.78 (m, 4H), 4.21 (t, 2H), 6.94 - 7.06 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.61 - 7.78 (m, 5H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 8.89 (d, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 615 [M+H]+.
実施例78A
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（5mL）中のビフェニル−4−アミン（765mg，4．52mmol）および3−アミノ−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（WO2007／31791から既知，500mg，2．26mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，2．35g，4．52mmol）、続いてジイソプロピルエチルアミン（2．0mL，11．3mmol）を添加した。得られた混合物を室温で3日間撹拌し、次いで水で処理し、15分間撹拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥した。残渣（1．94g）を、MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）および分取HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：0．1％ギ酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）を用いて精製して、標題化合物（433mg，53％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.67 (s, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.63 - 7.71 (m, 4H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 10.29 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.
実施例79A
4−（メトキシメチル）−3−ニトロ安息香酸
Figure 2016521259
 200mLのメタノールの10．0g（38．5mmol）の4−（ブロモメチル）−3−ニトロ安息香酸の溶液に、231mL（115mmol，3当量）のメタノール中のナトリウムメタノレート0．5M溶液を添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで1Nの塩化水素水溶液を、酸性pHが得られるまで添加した。5分間の撹拌後、沈殿物を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。標題化合物5．96g（理論値の73％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.39 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 210 [M-H]-.
実施例80A
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−ニトロベンズアミド
Figure 2016521259
 3．49g（20．6mmol，1．5当量）のビフェニル−4−アミンおよび7．2mL（41．2mmol，3当量）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを20mLのDMFに室温で提供した。20mLのDMF中の2．90g（13．7mmol）の実施例79Aの化合物の溶液および16．0mL（27．5mmol，2当量）の、DMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣をMPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／エチルアセテート勾配）を用いて精製した。標題化合物4．20g（理論値の84％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.41 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.86 - 7.93 (m, 3H), 8.36 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 10.62 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+.
実施例81A
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 130mLのテトラヒドロフラン中の実施例80Aからの化合物（4．20g，11．6mmol）の溶液に、10％塩化水素中の塩化チタン（III）の15％溶液（98．5mL，116mmol，10当量）を0℃において滴下した。反応混合物を室温まで加温し、3日間撹拌した。混合物のpHを固体の重炭酸ナトリウムを用いて撹拌しながら7に調整した。懸濁液を固体塩化ナトリウムで飽和させ、250mLのテトラヒドロフラン／エチルアセテート1：1混合物と共に2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣（4．15g）をMPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール勾配）を用いて精製して、標題化合物3．42g（理論値の80％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.30 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.69 (m, 4H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 10.17 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+.
実施例82A
メチル4−クロロ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート
Figure 2016521259
 DMF（50mL）中のメチル3−アミノ−4−クロロベンゾエート（3．00g，16．2mmol）および1−（モルホリン−4−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）（実施例65A，6．71g，32．3mmol，2当量）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，16．8g，32．3mmol，2当量）およびジイソプロピルエチルアミン（14．1mL，80．8mmol，5当量）を添加した。得られた混合物を室温で3日間撹拌した。（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，16．8g，32．3mmol，2当量）およびジイソプロピルエチルアミン（14．1mL，80．8mmol，5当量）を添加し、得られた混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン中に溶解させ、1Nの塩化水素水溶液および飽和重炭酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで残留固体をエタノール（40mL）で粉砕し、得られた混合物を30分間撹拌した。残留固体を、濾過により除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で50℃で乾燥した。次いで残留固体をエタノール（70mL）で粉砕し、得られた混合物を還流下で撹拌した。室温まで冷却した後、残留固体を、濾過により除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で50℃で乾燥し、標題化合物（3．60g）を得た。
LC-MS (Method 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+.
実施例83A
4−クロロ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
Figure 2016521259
 3．60g（10．6mmol）の中間体82Aの化合物を45mLのジオキサン中に提供し、509mg（21．3mmol）の水酸化リチウムおよび19mLの水を室温で添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。次いで水および2Nの塩化水素水溶液を、1．5〜2の酸性pHが得られるまで添加した。15分間の撹拌後、沈殿物を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。標題化合物2．67g（理論値の77％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 - 1.18 (m, 2H), 1.23 - 1.31 (m, 2H), 2.43 - 2.49 (m, 4H), 3.68 - 3.77 (m, 4H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 8.97 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+.
実施例84A
4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］安息香酸
Figure 2016521259
 1．90g（4．01mmol）の実施例12の化合物を、40mLのTHFおよび20mLのメタノールの混合物中に提供した。8．0mL（40．1mmol）の水酸化ナトリウムの5Nの水溶液を室温で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。エチルアセテートおよび水を添加し、混合物を、5N塩化水素水溶液の添加によって酸性化した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。標題化合物1．80g（理論値の98％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
実施例85A
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルファニル）−3−ニトロベンズアミド
Figure 2016521259
 150mLの無水DMF中の5g（23．45mmol）の4−（メチルスルファニル）−3−ニトロ安息香酸に、4．76g（28．14mmol）のビフェニル−4−アミン、14．64g（28．14mmol）のPYBOPおよび4．9mL（28．14mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加した。それを室温で3時間撹拌した。80mLの水を添加し、固体材料を濾過し、水で3回洗浄した。固体を、100mLのEtOAc中で50℃において30分間撹拌した。固体材料を吸引濾過により単離し、EtOAcで2回洗浄し、真空下で乾燥して、7．8g（75％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.61 (s, 3H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.64 - 7.78 (m, 5H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 8.31 (dd, 1H), 8.87 (d, 1H), 10.61 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+.
実施例86A
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルファニル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 1．5g（4．12mmol）のN−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルファニル）−3−ニトロベンズアミド（実施例85A）を、160mLのメタノール／THF1：1の混合物中に懸濁させた。263mgの10％パラジウムチャコール（50％水）および2滴の水を添加した。それを水素雰囲気下で、60℃で一晩撹拌した。80mLのDMFを添加し、加温混合物をセライト層を含有するWhatmanfilterで吸引濾過した。濾液を濃縮し、メタノール／ジクロロメタン1：1の混合物中で粉砕した。固体材料を濾過し、真空下で乾燥して、1．1g（79％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.41 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.62 - 7.69 (m, 4H), 7.86 (d, 2H), 10.17 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
実施例87A
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−ニトロベンズアミド
Figure 2016521259
 2．275g（13．44mmol）のビフェニル−4−アミン、2．5g（11．20mmol）の4−（シクロプロピルオキシ）−3−ニトロ安息香酸および7．00g（13．44mmol）のPYBOPを72mLの無水DMF中に溶解させた。2．34mL（13．44mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加した。それを室温で3時間撹拌した。反応混合物を元の体積のほぼ半分まで濃縮した。それを水に滴下した。固体材料を濾過し、水で3回洗浄し、少量のEtOAcで3回洗浄した。粗生成物を、メタノールから結晶化し、吸引濾過し、冷メタノールで3回洗浄した。それをシリカゲル（勾配：ヘキサンからEtOAc）で精製し、3．32g（58％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.75 - 0.81 (m, 2H), 0.87 - 0.94 (m, 2H), 4.17 - 4.23 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.64 - 7.71 (m, 4H), 7.77 (d, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.31 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 10.43 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+.
実施例88A
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）ベンズアミド
Figure 2016521259
 3．29g（8．79mmol）のN−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−ニトロベンズアミド（実施例87A）をメタノール／THF1：1の150mLの混合物に懸濁させ、494mgの10％パラジウムチャコール（50％水）を添加した。それを水素雰囲気下で室温において2時間撹拌した。165mgの10％パラジウムチャコール（50％水）を添加し、それを水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒をセライト層を通して濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノール中55℃で撹拌した。次いでそれを冷却させ、残留固体材料を吸引濾過し、2．17g（72％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.67 - 0.72 (m, 2H), 0.77 - 0.83 (m, 2H), 3.88 - 3.94 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.61 - 7.68 (m, 4H), 7.83 - 7.87 (m, 2H), 10.03 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+.
実施例89A
tert−ブチル｛［4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−4−イル］メチル｝−カルバメート
Figure 2016521259
 標題化合物を、150mg（335μmol）の中間体59Aおよび126mg（502μmol）の（4−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）ボロン酸から出発して、実施例118に記載される様式と同様の様式で調製した。反応を後処理するために、混合物を水に注いだ。得られた沈殿物を、濾過により回収し、乾燥して、所望の化合物89A（104mg，27％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LC-MS (Method 4): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]+.
実施例90A
4−ブロモ−3−フルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（6．0mL）中の実施例56Aの化合物（250mg，942μmol）および4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸（227mg，1．04mmol）の溶液をN，N−ジイソプロピルエチルアミン（492μL，2．83mmol）および（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，736mg，1．41mmol）で処理した。混合物を60℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水に注いだ。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下、60℃で乾燥し、所望の化合物（401mg，91％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53 - 2.61 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.61 - 3.73 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.
実施例91A
メチル4−（ブロモメチル）−3−ニトロベンゾエート
Figure 2016521259
 メタノール（20．0mL）中の4−（ブロモメチル）−3−ニトロ安息香酸（2．00g，7．59mmol）の溶液を、3滴の濃硫酸で処理し、2日間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空で濃縮した。残渣をエチルアセテートに溶解した。続いて有機相を水で2回洗浄し、飽和NaHCO3−水溶液で1回洗浄し、再度もう1回水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物91A（1．70g，81％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.92 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.28 - 8.30 (m, 1H), 8.44 - 8.52 (m, 1H).
実施例92A
メチル4−［（メチルスルホニル）メチル］−3−ニトロベンゾエート
Figure 2016521259
 エタノール（19．7mL）中の実施例91Aの化合物（1．97g，7．18mmol）の溶液をメタンスルフィン酸ナトリウム塩（1．10g，10．8mmol）で処理した。反応混合物を6時間還流した。室温まで冷却後、混合物を水で希釈した。得られた懸濁液を30分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下、60℃で乾燥して、所望の化合物92Aを82％純度（680mg，28％）で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.30 - 8.32 (m, 1H), 8.49 (d, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIneg): m/z = 272 [M-H]-.
実施例93A
4−［（メチルスルホニル）メチル］−3−ニトロ安息香酸
Figure 2016521259
 THF／水（12．5mL／12．5mL）の混合物中の実施例92Aの化合物（680mg，2．49mmol）の溶液を、水酸化リチウムの水溶液（4．98mL，1M，4．98mmol）で処理した。混合物を室温で2時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去した。得られた溶液のpHを、3Mの塩酸水溶液の添加によって2に調整した。懸濁液を30分間撹拌し、その後、固体を濾過により回収し、減圧下、60℃で乾燥し、所望の生成物93A（530mg，82％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.03 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.74 - 7.86 (m, 1H), 8.26 - 8.32 (m, 1H), 8.45 - 8.52 (m, 1H), 13.75 (br. s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIneg): m/z = 258 [M-H]-.
実施例94A
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（メチルスルホニル）メチル］−3−ニトロベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（13．1mL）中の実施例93Aの化合物（530mg，2．04mmol）およびビフェニル−4−アミン（415mg，2．45mmol）の溶液に、DMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の1．43mL（2．45mmol）の50％溶液およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（1．07mL）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物の体積を減圧下で低下させた。残渣を水に注ぎ、沈殿物を濾過によって回収した。粗生成物をエタノールから再結晶させ、所望の化合物94A（410mg，50％）を得た。
LC-MS (Method 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+.
実施例95A
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（メチルスルホニル）メチル］ベンズアミド
Figure 2016521259
 THF（16．9mL）中の実施例94Aの化合物（410mg，1．00mmol）の溶液を、パラジウムチャコール（10％Pd，163mg，1．53mmol）で処理し、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、180mgの所望の生成物95Aを得た。セライトをDCM／イソプロパノール（8：2）の混合物中で撹拌し、濾過後、溶媒を除去した。残渣からさらに120mgの所望の化合物を得た。合計300mgの中間体95A（79％）を得た。
LC-MS (Method 4): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+.
実施例96A
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−［（メチルスルホニル）メチル］ベンズアミド
Figure 2016521259
 DCM（2．14mL）中の実施例95Aの化合物（300mg，0．79mmol）およびピリジン（70．1μL，867μmol）の混合物に、クロロアセチルクロリド（66．0μL，828μmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。加えて、1．05eqのクロロアセチルクロリドを添加し、混合物を室温でさらに一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を、ケイ素フィルタの使用によって乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、所望の粗生成物96A（330mg，71％）を得て、次のステップでこれをさらに精製することなく使用した。
LC-MS (Method 4): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+.
実施例97A
tert−ブチル（3−｛4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェノキシ｝プロピル）カルバメート
Figure 2016521259
 DCM（1．7mL）中のtert−ブチル（3−ヒドロキシプロピル）カルバメート（86．4mg，493μmol）およびトリエチルアミン（137μL，986μmol）の溶液をメタンスルホニルクロリド（53μL，740μmol）で処理した。混合物を室温に1．5時間撹拌し、その後水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3−水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除去した。残渣をDMF（1．0mL）中に溶解させ、DMF（1．0mL）中の実施例24Aの化合物（152mg，352μmol）および炭酸セシウム（230mg，705μmol）の懸濁液に注いだ。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を濃縮して、所望の粗生成物97AをDMF（235mg）との混合物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応で使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (s, 9H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 2.52 - 2.59 (m, 4H), 3.14 - 3.22 (m, 4H), 3.62 - 3.69 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 6.93 - 7.02 (m, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.64 - 7.71 (m, 4H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.82 - 8.86 (m, 1H), 9.67 - 9.73 (m, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]+.
実施例98A
4−（3−アミノプロポキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2016521259
 実施例97A（230mg，391μmol）を、ジオキサン中の塩酸の4Mの溶液（4．88mL）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を、濾過により回収し、エタノールで注意深く洗浄し、所望の生成物98A（30．0mg，14％）を得た。この濾液を真空で濃縮し、さらに250mgの粗生成物を得て、これを次のステップでさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.05 - 2.22 (m, 2H), 3.05 (dd, 2H), 3.33 (br. s, 2H), 3.82 - 4.04 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.39 - 4.51 (m, 2H), 7.22- 7.24 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.65 - 7.67 (m, 4H), 7.85 - 7.98 (m, 3H), 8.24 (br. s, 3H), 8.41 (br. s, 1H), 10.14 (br. s, 1H), 10.30 (s, 1H), 10.80 (m, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+.
一般式（I）の実施例：
実施例1
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（2．5mL）中の4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］安息香酸（実施例62Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．10g，0．34mmol）およびビフェニル−4−アミン（0．058g，0．34mmol，1．0当量）の溶液に、プロパンホスホン酸環状無水物溶液（エチルアセテート中50％，0．20mL，0．34mmol，1．0当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（0．18mL，1．02mmol，3．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間を撹拌し、次いで（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，0．177g，0．34mmol，1．0当量）およびジイソプロピルエチルアミン（0．18mL，1．02mmol，3．0当量）で処理した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水（5mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（10mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣（0．25g）をHPLC（方法3）を用いて精製し、N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（0．055g，36％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.55 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7, 2H), 7.61-7.66 (m, 4H), 7.73 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.74 (d, J=1.9 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.19 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 446 ([M+H]+, 100%), 891 ([2M+H]+, 20%); MS (ESIneg): m/z = 444 ([M-H]-, 100%).
実施例2
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−［（1H−ピラゾール−1−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 200mg（628μmol）の実施例7Aの化合物および328μL（1．89mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを3mLのDMF中に提供した。95．0mg（754μmol）の1H−ピラゾール−1−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の440μL（754μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）により精製により88．0mg（理論値の32％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.94 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.32 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.62 - 7.71 (m, 4H), 7.76 - 7.90 (m, 4H), 8.61 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.
実施例3
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（1H−ピラゾール−1−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 150mg（421μmol）の実施例8Aからの化合物および220μL（1．26mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを2mLのDMFに溶解させた。64．0mg（505μmol）の1H−ピラゾール−1−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の295μL（505μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）により精製により129mg（理論値の65％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.14 (s, 2H), 6.30 (t, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 4H), 7.80 (d, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.59 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+.
実施例4
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［2−メチル−2−（1H−ピラゾール−1−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 150mg（973μmol）の2−メチル−2−（1H−ピラゾール−1−イル）プロパン酸を、1．5mLのジクロロメタン中で室温で撹拌した。3．7μL（49μmol）のDMFおよび0．17mL（1．95mmol）のオキサリルクロリドを添加し、ガス形成を停止した後、混合物を50℃でさらに5時間撹拌した。濃縮後、136mgの原料を得て、これをさらに精製することなく使用した。187mg（525μmol）の実施例8Aからの化合物を2mLのDMFに溶解させ、110μL（789μmol）のトリエチルアミンおよび136mgの酸クロリドを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了しなかったので、酸クロリドの別のバッチを合成した：300mg（1．95mmol）の2−メチル−2−（1H−ピラゾール−1−イル）プロパン酸を3mLのジクロロメタン中に室温で撹拌した。7．5μL（97μmol）のDMFおよび0．34mL（3．89mmol）のオキサリルクロリドを添加し、ガス形成が停止した後、混合物を50℃でさらに4時間撹拌した。濃縮後、328mgの原料を得て、これをさらに精製することなく使用した。265μL（1．90mmol）のトリエチルアミンおよび328mgの酸クロリドを反応混合物に添加して、次いでこれを室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により24mg（理論値の9％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.87 (s, 6H), 6.40 (s, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.64 - 7.73 (m, 5H), 7.84 - 7.93 (m, 3H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.59 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+.
実施例5
N−（ビフェニル−4−イル）−2−クロロ−4−メトキシ−5−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド
Figure 2016521259
 110mgの90％純度（281μmol）の実施例9Aからの化合物および147μL（842μmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを1．5mLのDMFに提供した。0．5mLのDMF中の53．6mg（337μmol）の2−（モルホリン−4−イル）プロパン酸の溶液および197μL（337μmol）の、DMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。DMF中の53．6mg（337μmol）の2−（モルホリン−4−イル）プロパン酸および197μL（337μmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、56．3mg（理論値の38％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (d, 3H), 2.48 - 2.61 (m, 4H), 3.32 - 3.43 (m, 1H), 3.62 - 3.74 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.
実施例6
N−（ビフェニル−4−イル）−2−クロロ−4−メトキシ−5−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 110mgの90％純度（281μmol）の実施例9Aからの化合物および147μL（842μmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを1．5mLのDMFに提供した。0．5mLのDMF中の48．9mg（337μmol）のモルホリン−4−イル酢酸の溶液およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の197μL（337μmol）の50％溶液を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により65．6mg（理論値の49％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53 - 2.59 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 4H), 7.77 - 7.84 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+.
実施例7
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝ベンズアミド
Figure 2016521259
 200mg（507μmol）の実施例12Aからの化合物を2mLのDMFに提供した。212μL（1．52mmol）のトリエチルアミン、103mg（760μmol）の（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン塩酸塩および13．0mg（79μmol）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、32．0mg（理論値の13％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.61 - 1.77 (m, 1H), 1.78 - 1.94 (m, 1H), 2.64 - 2.80 (m, 1H), 2.81 - 2.99 (m, 1H), 3.33 - 3.47 (m, 2H), 3.51 - 3.71 (m, 2H), 3.80 - 3.92 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.40 - 4.52 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.51 (m, 2H), 7.62 - 7.72 (m, 4H), 7.73 - 7.82 (m, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+.
実施例8
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、200mg（507μmol）の実施例12Aからの化合物および114mg（760μmol）の8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩から出発して、実施例7からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物131mg（理論値の53％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.81 - 1.94 (m, 2H), 2.04 - 2.13 (m, 2H), 2.42 - 2.52 (m, 2H), 2.60 - 2.69 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.25 - 4.32 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.62 - 7.71 (m, 4H), 7.77 (dd, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 8.89 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+.
実施例9
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（1mL）中のN−（ビフェニル−4−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例13Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．11g，0．25mmol）の溶液に、モルホリン（0．032mL，0．37mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（0．051mL，0．37mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．006g，0．038mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（2mL）で希釈した。得られた溶液をエチルアセテート（3×5mL）で抽出した。得られた混合物を半飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮して、N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（0．076g，64％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53-2.57 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.60-3.65 (m, 4H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.61-7.70 (m, 4H), 7.81-7.93 (m, 4H), 8.67 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 484 ([M+H]+, 100%), 967 ([2M+H]+, 50%); MS (ESIneg): m/z = 482 ([M-H]-, 100%), 965 ([2M-H]-, 10%).
実施例10
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 150mg（347μmol）の実施例13Aからの化合物を2mLのDMFに提供した。121μL（866μmol）のトリエチルアミン、77．8mg（520μmol）の8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩および8．9mg（54μmol）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、115mg（理論値の65％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.77 - 1.83 (m, 2H), 1.94 - 2.00 (m, 2H), 2.44 (dd, 2H), 2.68 (d, 2H), 3.18 (s, 2H), 4.25 - 4.29 (m, 2H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 4H), 7.86 - 7.90 (m, 2H), 7.93 - 7.98 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+.
実施例11
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、150mg（347μmol）の実施例13Aからの化合物および70．5mg（520μmol）の（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン塩酸塩から出発して、実施例10からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物107mg（理論値の60％）が得られた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.67 - 1.72 (m, 1H), 1.79 - 1.84 (m, 1H), 2.67 - 2.72 (m, 1H), 2.88 - 2.93 (m, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 3.60 - 3.64 (m, 2H), 3.81 - 3.86 (m, 1H), 4.43 - 4.47 (m, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 4H), 7.85 - 7.95 (m, 4H), 8.77 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+.
実施例12
メチル4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート
Figure 2016521259
 DMF（30mL）中のメチル4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−［（クロロアセチル）アミノ］ベンゾエート（実施例14Aに記載される様式と同様の様式で調製、2．95g，6．98mmol）の溶液に、モルホリン（0．91mL，10．5mmol，1．5当量），トリエチルアミン（1．46mL，10．5mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．18g，1．08mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（30mL）で希釈した。得られた沈殿物を、水およびエタノールで洗浄し、次いで50℃で乾燥して、メチル4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート（3．10g，90％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53 - 2.61 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.64 - 7.75 (m, 5H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.57 (s, 1H), 11.90 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
実施例13
N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（30mL）中のN−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（クロロアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例15Aに記載される様式と同様の様式で調製、3．00g，6．67mmol）の溶液に、モルホリン（0．88mL，10．1mmol，1．5当量），トリエチルアミン（1．41mL，10．1mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．17g，1．05mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（30mL）で希釈した。得られた沈殿物を水で洗浄し、次いで50℃で乾燥して、N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（3．20g，94％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.55-2.59 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.67-3.70 (m, 4H), 7.30 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.62-7.66 (m, 5H), 7.82-7.85 (m, 3H), 8.75 (d, J=2.3 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 494 ([M+H]+, 90%), 987 ([2M+H]+, 30%); MS (ESIneg): m/z = 492 ([M-H]-, 100%).
実施例14
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 3．00g（6．71mmol）の実施例16Aからの化合物を35mLのDMFに提供した。2．8mL（20．1mmol）のトリエチルアミン、1．8mL（20．1mmol）のモルホリンおよび223mg（1．34mmol）のヨウ化カリウムを添加して、混合物を50℃で一晩撹拌した。0．6mL（6．71mmol）のモルホリンを添加し、混合物を50℃で4時間撹拌した。濾過後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：0．1％ギ酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）による精製により、2．30g（理論値の69％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (d, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.61 - 3.72 (m, 4H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.84 - 7.95 (m, 4H), 8.64 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+.
実施例15および16
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（2S）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 2．30gの実施例14からの化合物のキラルクロマトグラフィー（システム：Sepiatec Prep SFC100，カラム：Chiralpak IC 5μm 250×20mm，溶媒：CO2／エタノール 70／30，流速：60mL／min，圧力（出口）： 150 bar，温度：40℃，検出：UV 254nm）により提供した：
実施例15
995 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (d, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.61 - 3.72 (m, 4H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.84 - 7.95 (m, 4H), 8.64 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+.
LC−MS（システム：Waters Alliance 2695，DAD 996，ESA Corona，カラム：Chiralpak IC 3μm 100×4．6 mm，溶媒：エタノール＋0．1％のジエチルアミン，流速：1．0mL／min，温度：25℃，注入：5．0μL，検出：DAD 254nm）： Rt＝4．84min，94％の鏡像体過剰率。
旋光（方法6）：［α］＝＋6．4°（c＝1．01，CHCl3）。
実施例16
962 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (d, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.61 - 3.72 (m, 4H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.84 - 7.95 (m, 4H), 8.64 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+.
LC−MS（システム：Waters Alliance 2695，DAD 996，ESA Corona，カラム：Chiralpak IC 3μm 100×4．6 mm，溶媒：エタノール＋0．1％のジエチルアミン，流速：1．0mL／min，温度：25℃，注入：5．0μL，検出：DAD 254nm）： Rt＝3．48min，95％の鏡像体過剰率。
旋光（方法6）：［α］＝−9．3°（c＝1．08，CHCl3）。
実施例17
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［2−メチル−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 101mg（199μmol）の実施例17Aからの化合物を2mLのDMF中に提供した。42μL（298μmol）のトリエチルアミンおよび26μL（298μmol）のモルホリンを添加し、混合物を室温で5時間撹拌し、120℃で10時間撹拌した。濾過後、HPLC（1．方法2；2．システム：Waters Autopurificationsystem，カラム：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶媒：水／メタノール＋0．1％のギ酸勾配，速度：50mL／min，温度：室温）の精製により18．9mg（理論値の18％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (s, 6H), 2.50 - 2.54 (m, 4H), 3.65 - 3.70 (m, 4H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 4H), 7.85 - 7.94 (m, 4H), 8.66 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+.
実施例18
N−（ビフェニル−4−イル）−4−シアノ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（3mL）中のN−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例13に記載される様式と同様の様式で調製，0．15g，0．30mmol）の溶液に、アルゴン下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（35mg，0．030mmol，10mol％）、およびシアン化亜鉛（37mg，0．32mmol，1．05当量）を添加した。得られた混合物を90℃で20時間加熱し、次いで氷水（10mL）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、水、続いてエタノールで洗浄し、減圧下、50℃で乾燥した。得られた固体を、HPLCによって精製し、N−（ビフェニル−4−イル）−4−シアノ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（59mg，43％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.55-2.59 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.64-3.69 (m, 4H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.81-7.86 (m, 3H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.3 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H), 10.57 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 441 ([M+H]+, 100%), 881 ([2M+H]+, 60%); MS (ESIneg): m/z = 439 ([M-H]-, 100%), 879 ([2M-H]-, 10%).
実施例19
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（2−チエニル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 マイクロ波バイアルに、N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例13に記載される様式と同様の様式で調製，0．12g，0．243mmol）、2−チエニルボロン酸（0．062g，0．49mmol，2．0当量）、炭酸ナトリウム（0．077mg，0．73mmol，3．0当量）、ジオキサン（2．6mL）および水（0．4mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．020g，0．024mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2およびイソプロパノールの4：1混合物で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。次いで残渣をHPLC（方法2）により精製し、N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（2−チエニル）ベンズアミド（68mg，56％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.40 - 2.47 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.39 - 3.50 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.77 - 7.84 (m, 2H), 7.86 - 7.94 (m, 2H), 8.76 (d, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+.
実施例20
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−フリル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 マイクロ波バイアルに、N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例13に記載される様式と同様の様式で調製，0．12g，0．243mmol）、2−フリルボロン酸（0．054g，0．49mmol，2．0当量）、炭酸ナトリウム（0．077mg，0．73mmol，3．0当量）、ジオキサン（2．6mL）および水（0．4mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．020g，0．024mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2およびイソプロパノールの4：1混合物で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。次いで残渣をHPLC（方法2）により精製し、N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−フリル）3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（33mg，28％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53 - 2.59 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.58 - 3.67 (m, 4H), 6.78 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 4H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 7.86 - 7.92 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+.
実施例21
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1，N1−ジメチル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド
Figure 2016521259
 DMF（2．5mL）中のジリチウムN−（ビフェニル−4−イル）−4−カルボキシ−3−｛（Z）−［2−（モルホリン−4−イル）−1−オキシダニジルエチリデン］アミノ｝ベンゼンカルボキシイミデート（実施例18Aに記載される様式と同様の様式で調製，100mg，0．21mmol）およびTHF（1．06mL，2．12mmol，10当量）中のジメチルアミンの2M溶液を、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，166mg，0．32mmol，1．50当量）およびジイソプロピルエチルアミン（0．19mL，1．06mmol，5．0当量）で処理した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。得られた混合物を水で処理し、ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（4：1）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールから再結晶し、N4−（ビフェニル−4−イル）−N1，N1−ジメチル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド（71．5mg，68％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 - 2.56 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.63 - 3.74 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.55 (m, 3H), 7.63 - 7.71 (m, 4H), 7.75 (dd, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 2H), 8.70 (d, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+.
実施例22
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−メチル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド
Figure 2016521259
 DMF（2．5mL）中のジリチウムN−（ビフェニル−4−イル）−4−カルボキシ−3−｛（Z）−［2−（モルホリン−4−イル）−1−オキシダニジルエチリデン］アミノ｝ベンゼンカルボキシイミデート（実施例18Aに記載される様式と同様の様式で調製，100mg，0．21mmol）およびTHF（1．06mL，2．12mmol，10当量）中のメチルアミンの2Mの溶液の混合物を、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，166mg，0．32mmol，1．50当量）およびジイソプロピルエチルアミン（0．11mL，0．64mmol，3．0当量）で処理した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。得られた混合物を水で処理し、ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（4：1）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールから再結晶し、N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−メチル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド（64mg，61％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 - 2.56 (m, 4H), 2.84 (d, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.70 - 3.79 (m, 4H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.64 - 7.74 (m, 5H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.70 - 8.79 (m, 1H), 9.00 - 9.06 (m, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.87 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+.
実施例23
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（4mL）中の3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（実施例20Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．20g，0．57mmol）およびビフェニル−4−アミン（0．097g，0．57mmol，1．0当量）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，0．30g，0．57mmol，1．0当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（0．30mL，1．72mmol，3．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水（5mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（10mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣（0．25g）をHPLC（方法3）を用いて精製し、N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（0．080g，28％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53-2.57 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.60-3.64 (m, 4H), 7.37 (tm, J=7.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H) 7.79 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 500 ([M+H]+, 30%), 999 ([2M+H]+, 50%); MS (ESIneg): m/z = 498 ([M-H]-, 100%).
実施例24
4−（ベンジルオキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（39mL）中のリチウム4−（ベンジルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート（2．10g，5．58mmol）（実施例23Aに記載される様式と同様の様式で調製，2．15g，5．59mmol）およびビフェニル−4−アミン（1．32g，7．81mmol，1．4当量）の混合物をプロパンホスホン酸無水物（50％，4．6mL，7．81mmol，1．4当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（2．9mL，16．7mmol，3．0当量）で処理した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。次いで得られた混合物を（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，4．36g，8．37mmol，1．50mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（2．9mL，16．7mmol，3．0当量）で処理した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、エタノール／エチルアセテート混合物（1：1，40mL）で処理した。得られた固体を濾過により除去し、エチルアセテートで洗浄し、4−（ベンジルオキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（1．36g，47％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.37-2.42 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 3.23-3.28 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 5H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 4H), 7.74 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 8.84 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 522 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 520 ([M-H]-, 100%).
実施例25
N−（ビフェニル−4−イル）−4−イソプロポキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（2．6mL）中のN−（ビフェニル−4−イル）−4−ヒドロキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例24Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．11g，0．26mmol）、2−ヨードプロパン（0．076mL，0．77mmol，3．0当量）、およびCs2CO3（0．33g，1．02mmol，4．0当量）の混合物を60℃で6時間加熱し、次いで室温で冷却して、水（5mL）を処理した。得られた混合物をCH2Cl2／イソプロパノール混合物（4：1，3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2CO3無水）、減圧下で濃縮した。残渣（0．12g）をエタノールから再結晶し、N−（ビフェニル−4−イル）−4−イソプロポキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（0．053g，43％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (d, J=6.1 Hz, 6H), 2.52-2.56 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.65-3.68 (m, 4H), 4.84 (sept, J=6.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 4H), 7.69 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.84 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.19 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 474 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 472 ([M-H]-, 100%).
実施例26
N−（ビフェニル−4−イル）−4−エトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（2．4mL）中のN−（ビフェニル−4−イル）−4−ヒドロキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例24Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．10g，0．23mmol）、ヨードエタン（0．023mL，0．290mmol，1．25当量）、およびCs2CO3（0．15g，0．46mmol，2．0当量）の混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水（5mL）で処理した。得られた混合物をCH2Cl2／イソプロパノール混合物（4：1，3×5mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2CO3無水）、減圧下で濃縮した。残渣（0．12g）をエタノールから再結晶し、N−（ビフェニル−4−イル）−4−エトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（0．059g，54％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.52-2.56 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.64-3.67 (m, 4H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 4H), 7.71 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.19 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 460 ([M+H]+, 100%), 919 ([2M+H]+, 60%); MS (ESIneg): m/z = 458 ([M-H]-, 100%), 917 ([2M-H]-, 10%).
実施例27
N−｛4−メトキシ−3−［（1H−ピラゾール−1−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 120mg（377μmol）の実施例28Aから化合物および197μL（1．13mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを2mLのDMFに提供した。57．0mg（452μmol）の1H−ピラゾール−1−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の264μL（452μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。64．0mg（507μmol）の1H−ピラゾール−1−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の264μL（452μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、99．0mg（理論値の62％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.83 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.32 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.37 - 7.64 (m, 5H), 7.72 - 7.86 (m, 5H), 8.01 - 8.09 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.19 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.
実施例28
N−（4−メトキシ−3−｛［2−メチル−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 120mg（377μmol）の実施例28Aから化合物および197μL（1．13mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを2mLのDMFに提供した。78．0mg（452μmol）の2−メチル−2−（モルホリン−4−イル）プロパン酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の264μL（452μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。78．0mg（452μmol）の2−メチル−2−（モルホリン−4−イル）プロパン酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の264μL（452μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で24時間撹拌し、50℃で8時間撹拌した。濾過後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：アセトニトリル／水0．1％ギ酸の添加を伴う）による精製により、38．0mg（理論値の19％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1.21 (s, 6H), 2.51 - 2.58 (m, 4H), 3.67 - 3.73 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 3H), 7.72 - 7.85 (m, 4H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.94 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
実施例29
N−｛4−フルオロ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 100mg（326μmol）の実施例29Aからの化合物および171μL（979μmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを室温で2mLのDMFに提供した。DMF中の57．0mg（392μmol）のモルホリン−4−イル酢酸および229μL（392μmol）の50％溶液の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、68mgの91％純度（理論値の44％）の化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.56 - 2.68 (m, 4H), 3.15 - 3.35 (m, 2H), 3.61 - 3.72 (m, 4H), 7.22 - 7.32 (m, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.59 - 7.68 (m, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 8.02 - 8.11 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.68 (s, 1H), 10.38 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+.
実施例30および31
N−（4−フルオロ−3−｛［（2S）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド，N−（4−フルオロ−3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 300mg（979μmol）の実施例29Aの化合物および512μL（2．94mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを室温にて5mLのDMF中に提供した。230mg（1．18mmol）の2−（モルホリン−4−イル）プロパン酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）686μL（1．18mmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。230mg（1．18mmol）の2−（モルホリン−4−イル）プロパン酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の686μL（1．18mmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。濾過後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：0．1％ギ酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）による精製により、296mg（理論値の61％）の標題化合物のラセミ体を得た。260mgのラセミ体のキラルクロマトグラフィー（システム：Agilent Prep 1200，カラム：Chiralpak IC 5μm 250×20mm，溶媒：ヘキサン／エタノール7／3＋0．1％ジエチルアミン，流速：30mL／min，温度：室温，検出：UV280nm）により提供した：
実施例30
88.0 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (d, 3H), 2.51 - 2.63 (m, 4H), 3.37 (q, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 4H), 7.27 (dd, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.64 (ddd, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 8.04 - 8.11 (m, 2H), 8.43 (dd, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.38 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+.
LC−MS（システム：Waters Alliance 2695，DAD 996，ESA Corona，カラム：Chiralpak IC 3μm 100×4．6mm，溶媒：ヘキサン／エタノール7／3＋0．1％ジエチルアミン，流速：1．0mL／min，温度：25℃，注入：5．0μL，検出：DAD280nm）： Rt＝7．2min，100％の鏡像体過剰率
実施例31
84.0 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (d, 3H), 2.51 - 2.63 (m, 4H), 3.37 (q, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 4H), 7.27 (dd, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.64 (ddd, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 8.04 - 8.11 (m, 2H), 8.43 (dd, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.38 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+.
LC−MS（システム：Waters Alliance 2695，DAD 996，ESA Corona，カラム：Chiralpak IC 3μm 100×4．6mm，溶媒：ヘキサン／エタノール7／3＋0．1％ジエチルアミン，流速：1．0mL／min，温度：25℃，注入：5．0μL，検出：DAD280nm）： Rt＝9．5min，100％の鏡像体過剰率
実施例32
N−｛4−メトキシ−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物を2mLのDMF中に提供した。88μL（633μmol）のトリエチルアミン、56．8mg（380μmol）の8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩および6．5mg（39μmol）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、80．7mg（理論値の68％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.81 - 1.94 (m, 2H), 2.02 - 2.14 (m, 2H), 2.42 - 2.49 (m, 2H), 2.59 - 2.68 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.23 - 4.33 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+.
実施例33
N−（4−メトキシ−3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および51．5mg（380μmol）の（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン塩酸塩から出発して、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物62．5mg（理論値の54％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.63 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.94 (m, 1H), 2.62 - 2.82 (m, 1H), 2.84 - 3.01 (m, 1H), 3.33 - 3.49 (m, 2H), 3.57 - 3.70 (m, 2H), 3.81 - 3.93 (m, 4H), 4.41 - 4.49 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 2H), 8.61 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+.
実施例34
N−［3−（｛［（2R）−2−（ヒドロキシメチル）モルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および44．5mg（380μmol）の（2R）−モルホリン−2−イルメタノールから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物78．3mg（理論値の65％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.04 - 2.14 (m, 1H), 2.27 - 2.38 (m, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 3.11 - 3.21 (m, 2H), 3.33 - 3.39 (m, 1H), 3.42 - 3.63 (m, 3H), 3.83 - 3.92 (m, 4H), 4.71 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+.
実施例35
N−（3−｛［（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および76．0mg（380μmol）の1−シクロプロピルピペラジン二塩酸塩から出発して、159μL（1．14mmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物111mg（理論値の90％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.63 (m, 3H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.02 - 8.11 (m, 2H), 9.83 (br. s, 1H), 10.25 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+.
実施例36
N−｛4−メトキシ−3−［（1，4−オキサゼパン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および52．3mg（380μmol）の1，4−オキサゼパン塩酸塩から出発して、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物64．4mg（理論値の52％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.85 - 1.94 (m, 2H), 2.73 - 2.84 (m, 4H), 3.27 - 3.33 (m, 2H), 3.66 - 3.73 (m, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
実施例37
N−｛4−メトキシ−3−［（チオモルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aの化合物および39．0mg（380μmol）のチオモルホリンから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物86．0mg（理論値の74％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.68 - 2.75 (m, 4H), 2.80 (d, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.67 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+.
実施例38
N−（4−メトキシ−3−｛［（3−メトキシピペリジン−1−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および43．8mg（380μmol）の3−メトキシピペリジンから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物57．8mg（理論値の48％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 - 1.33 (m, 1H), 1.41 - 1.64 (m, 1H), 1.68 - 1.84 (m, 1H), 1.86 - 2.02 (m, 1H), 2.10 - 2.31 (m, 2H), 2.61 - 2.76 (m, 1H), 2.90 - 3.04 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.24 - 3.38 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.02 - 8.11 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
実施例39
N−（4−メトキシ−3−｛［（4−メトキシピペリジン−1−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および44．0mg（380μmol）の4−メトキシピペリジンから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物84．0mg（理論値の69％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.44 - 1.65 (m, 2H), 1.84 - 1.99 (m, 2H), 2.27 - 2.42 (m, 2H), 2.69 - 2.83 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.24 - 3.28 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.62 (m, 3H), 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
実施例40
N−［3−（｛［（3S）−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および52．3mg（380μmol）の（3S）−ピペリジン−3−オール塩酸塩から出発して、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物88．4mg（理論値の76％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 - 1.25 (m, 1H), 1.45 - 1.64 (m, 1H), 1.65 - 1.94 (m, 2H), 1.95 - 2.25 (m, 2H), 2.62 - 2.79 (m, 1H), 2.80 - 2.99 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 3.50 - 3.68 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.75 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
実施例41
N−（3−｛［（2，2−ジメチルモルホリン−4−イル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および43．8mg（380μmol）の2，2−ジメチルモルホリンから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物76．8mg（理論値の64％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (s, 6H), 2.33 - 2.40 (m, 2H), 2.43 - 2.48 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.67 - 3.74 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
実施例42
N−（4−メトキシ−3−｛［N−（2−メトキシエチル）グリシル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、88．0mg（223μmol）の実施例31Aからの化合物および29μL（334μmol）の2−メトキシエタンアミンから出発して、47μL（334μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物23．9mg（理論値の24％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.74 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.74 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.61 (d, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+.
実施例43
N−［3−（｛［（3R）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および47．0mg（380μmol）の（3R）−ピロリジン−3−オール塩酸塩から出発して、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物76．1mg（理論値の61％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.60 - 1.73 (m, 1H), 1.99 - 2.14 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.62 - 2.75 (m, 1H), 2.77 - 2.95 (m, 2H), 3.21 - 3.43 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 4.75 - 4.90 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+.
実施例44
N−［3−（｛［（3R）−3−（2−ヒドロキシエチル）モルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および49．8mg（380μmol）の2−［（3R）−モルホリン−3−イル］エタノールから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物48．0mg（理論値の39％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.43 - 1.71 (m, 2H), 2.45 - 2.55 (m, 1H), 2.57 - 2.68 (m, 1H), 2.76 - 2.86 (m, 1H), 3.04 - 3.15 (m, 1H), 3.34 - 3.52 (m, 4H), 3.55 - 3.66 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.84 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.50 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 8.61 (d, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+.
実施例45
N−（3−｛［（4−ヒドロキシピペリジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および38．0mg（380μmol）のピペリジン−4−オールから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物105mg（理論値の90％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 - 1.66 (m, 2H), 1.73 - 1.93 (m, 2H), 2.19 - 2.43 (m, 2H), 2.65 - 2.90 (m, 2H), 2.97 - 3.23 (m, 2H), 3.45 - 3.65 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.65 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.72 - 7.86 (m, 4H), 8.03 - 8.10 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
実施例46
N−｛4−メトキシ−3−［（1−オキサ−6−アザスピロ［3．4］オクタ−6−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および43．0mg（380μmol）の1−オキサ−6−アザスピロ［3．4］オクタンから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。濾過後、HPLC（Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：Waters XBrigde C18 5μm 100×30mm，移動相：0．1％トリフルオロ酢酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）の精製により、19．0mg（理論値の16％）の標題化合物が得られた。
LC-MS (Method 4): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+.
実施例47
N−（4−メトキシ−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、250mg（633μmol）の実施例31Aからの化合物および95．0mg（950μmol）の1−メチルピペラジンから出発して、132μL（950μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。濾過後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：アセトニトリル／水勾配）による精製により、274mg（理論値の94％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.21 (s, 3H), 2.34 - 2.46 (m, 4H), 2.54 - 2.62 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.73 - 7.85 (m, 4H), 8.03 - 8.12 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+.
実施例48
N−［4−メトキシ−3−（｛［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および38．4mg（380μmol）の（3S）−3−メチルモルホリンから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。濾過後、HPLC（カラム：Chiralpak IC 5μm 250×20mm，溶媒：メタノール，流速：20mL／min，温度：室温，検出：UV 280nm）の精製により、25．9mg（理論値の22％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.94 (d, 3H), 2.53 - 2.64 (m, 2H), 2.69 - 2.84 (m, 1H), 3.04 (d, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.52 - 3.64 (m, 1H), 3.68 - 3.82 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
実施例49
N−（4−メトキシ−3−｛［N−（2−メトキシエチル）−N−メチルグリシル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、88．0mg（223μmol）の実施例31Aからの化合物および29．8mg（334μmol）の2−メトキシ−N−メチルエタンアミンから出発して、47μL（334μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物40．0mg（理論値の39％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.43 (s, 3H), 2.63 - 2.84 (m, 2H), 3.14 - 3.40 (m, 5H), 3.51 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.56 - 8.62 (m, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+.
実施例50
N−（3−｛［（4−エチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および43．0mg（380μmol）の1−エチルピペラジンから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物110mg（理論値の91％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.12 (t, 3H), 2.60 - 2.95 (m, 10H), 3.22 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.72 - 7.86 (m, 4H), 8.02 - 8.10 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+.
実施例51
N−［4−メトキシ−3−（｛［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および62．0mg（380μmol）の1−（メチルスルホニル）ピペラジンから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物38．0mg（理論値の29％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.63 - 2.71 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 3.16 - 3.26 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.72 - 7.85 (m, 4H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 8.55 (d, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+.
実施例52
N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 DMF（35mL）中のN−｛3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（実施例31Aに記載される様式と同様の様式で調製，2．96g，7．50mmol）の溶液に、モルホリン（0．99mL，11．2mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（1．57mL，11．2mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．19g，1．16mmol，0．16当量）を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水（50mL）に注いだ。得られた混合物をエチルアセテート（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相を半飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールで粉砕し、N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（3．29g，99％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 446 ([M+H]+, 100%), 919 ([2M+H]+, 60%); MS (ESIneg): m/z = 444 ([M-H]-, 100%), 917 ([2M-H]-, 10%).
実施例53
N−（4−メトキシ−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 435mg（1．06mmol）の実施例32Aの化合物を5mLのDMF中に提供した。0．22mL（1．60mmol）のトリエチルアミン、0．14mL（1．60mmol）のモルホリンおよび27．4mg（0．17mmol）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。0．45mL（3．19mmol）のトリエチルアミンおよび0．28mL（3．19mmol）のモルホリンを添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：0．1％ギ酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）による精製により、308mg（理論値の63％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 2.54 - 2.66 (m, 4H), 3.63 - 3.76 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 3H), 7.72 - 7.87 (m, 4H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
実施例54および55
N−（4−メトキシ−3−｛［（2S）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド，N−（4−メトキシ−3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 300mgの実施例53からの化合物のキラルクロマトグラフィー（システム：Agilent Prep 1200，カラム：Chiralpak IC 5μm 250×30mm，溶媒：ヘキサン／エタノール7／3＋0．1％ギ酸，速度：60mL／min，温度：室温，検出：UV254nm）により提供した：
実施例54
107 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (d, 3H), 2.54 - 2.59 (m, 4H), 3.65 - 3.73 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 8.04 - 8.09 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
LC−MS（システム：Waters Alliance 2695，DAD 996，ESA Corona，カラム：Chiralpak IC 3μm 100×4．6 mm，溶媒：エタノール＋0．1％ギ酸，速度：1．0mL／min，温度：25℃，注入：5．0μL，検出：DAD254nm）： Rt＝14．98min，90％の鏡像体過剰率。
実施例55
88.0 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (d, 3H), 2.54 - 2.59 (m, 4H), 3.65 - 3.73 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 8.04 - 8.09 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
LC−MS（システム：Waters Alliance 2695，DAD 996，ESA Corona，カラム：Chiralpak IC 3μm 100×4．6 mm，溶媒：エタノール＋0．1％ギ酸，速度：1．0mL／min，温度：25℃，注入：5．0μL，検出：DAD254nm）： Rt＝17．19min，97％の鏡像体過剰率。
実施例56および57
N−（4−メトキシ−3−｛［（2S）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド，N−（4−メトキシ−3−｛［（2R）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 435mg（1．06mmol）の実施例32Aの化合物を5mLのDMF中に提供した。0．37mL（2．66mmol）のトリエチルアミン，239mg（1．60mmol）の8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩および27．4mg（0．17mmol）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。0．52mL（3．72mmol）のトリエチルアミンおよび478mg（3．19mmol）の8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩を添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：0．1％ギ酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）による精製して、390mg（理論値の75％）の標題化合物のラセミ体を得た。385mgのラセミ体のキラルクロマトグラフィー（システム：Agilent Prep 1200，カラム：Chiralpak IB 5μm 250×20mm，溶媒：ヘキサン／エタノール7／3＋0．1％のジエチルアミン，速度：20mL／min，温度：室温，検出：UV 254nm）により提供した：
実施例56
95.0 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 1.79 - 1.93 (m, 2H), 2.03 - 2.16 (m, 2H), 2.34 - 2.47 (m, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 3.23 (q, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.25 - 4.32 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 3H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.02 - 8.14 (m, 2H), 8.69 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
LC−MS（システム：Waters Alliance 2695，DAD 996，ESA Corona，カラム：Chiralpak IB 3μm 100×4．6 mm，溶媒：ヘキサン／エタノール7／3＋0．1％のジエチルアミン，速度：1．0mL／min，温度：25℃，注入：5．0μL，検出：DAD254nm）： Rt＝4．25min，100％の鏡像体過剰率。
旋光（方法6）：［α］＝−9．8°（c＝0．77，CHCl3）。
実施例57
110 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 1.79 - 1.92 (m, 2H), 2.02 - 2.15 (m, 2H), 2.35 - 2.47 (m, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 3.23 (q, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.24 - 4.33 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 3H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.12 (m, 2H), 8.69 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
LC−MS（システム：Waters Alliance 2695，DAD 996，ESA Corona，カラム：Chiralpak IB 3μm 100×4．6 mm，溶媒：ヘキサン／エタノール7／3＋0．1％のジエチルアミン，速度：1．0mL／min，温度：25℃，注入：5．0μL，検出：DAD254nm）： Rt＝4．95min，96％の鏡像体過剰率。
旋光（方法6）：［α］＝＋7．7°（c＝0．80，CHCl3）。
実施例58
N−［3−｛［2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 595mg（1．29mmol）の実施例33Aからの化合物を4mLのDMFに提供した。0．72mL（5．14mmol）のトリエチルアミン、577mg（3．86mmol）の8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩および42．7mg（0．26mmol）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（カラム：Xbrigde C18 5μm 150×50mm，移動相：0．1％ギ酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）による精製により、373mg（理論値の53％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (d, 3H), 1.75 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 2.02 (m, 2H), 2.43 - 2.48 (m, 2H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 3.28 (q, 1H), 4.22 - 4.30 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.71 - 7.80 (m, 3H), 7.81 - 7.88 (m, 2H), 8.04 - 8.12 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+.
実施例59および60
N−［3−｛［（2S）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド，N−［3−｛［（2R）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 実施例58からの307mgの化合物のキラルクロマトグラフィー（システム：Agilent Prep 1200，カラム：Chiralpak IA 5μm 250×20mm，溶媒：ヘキサン／ジクロロメタン／エタノール8／1／1，流速：40mL／min，温度：室温，検出：UV254nm）により提供した：
実施例59
130 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (d, 3H), 1.72 - 1.85 (m, 2H), 1.88 - 2.02 (m, 2H), 2.42 - 2.48 (m, 2H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 3.28 (q, 1H), 4.22 - 4.31 (m, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.71 - 7.80 (m, 3H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 8.04 - 8.12 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+.
LC−MS（システム：Agilent：1260AS，MWD，Aurora SFC−Modul，カラム：Chiralpak IB 5μm 100×4．6mm，溶媒：CO2／エタノール85／15，流速：4mL／min，圧力（出口）： 150bar，温度：40℃，検出：UV254nm）： Rt＝3．91min，100％の鏡像体過剰率。
旋光（方法6）：［α］＝−3．1°（c＝1．15，CHCl3）。
実施例60
130 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 1.73 - 1.83 (m, 2H), 1.88 - 2.01 (m, 2H), 2.42 - 2.47 (m, 2H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 3.27 (q, 1H), 4.22 - 4.30 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.71 - 7.80 (m, 3H), 7.80 - 7.88 (m, 2H), 8.03 - 8.12 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+.
LC−MS（システム：Agilent：1260AS，MWD，Aurora SFC−Modul，カラム：Chiralpak IB 5μm 100×4．6mm，溶媒：CO2／エタノール85／15，流速：4mL／min，圧力（出口）： 150bar，温度：40℃，検出：UV254nm）： Rt＝4．54min，95％の鏡像体過剰率。
旋光（方法6）：［α］＝＋2．6°（c＝1．05，CHCl3）。
実施例61
N−［3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 595mg（1．29mmol）の実施例33Aからの化合物を4mLのDMFに提供した。0．54mL（3．86mmol）のトリエチルアミン、0．34mL（3．86mmol）のモルホリンおよび42．7mg（0．26mmol）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（カラム：Xbrigde C18 5μm 150×50mm，移動相：0．1％ギ酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）による精製により、444mg（理論値の66％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 2.50 - 2.62 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 4H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.70 - 7.80 (m, 3H), 7.81 - 7.88 (m, 2H), 8.04 - 8.12 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.89 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+.
実施例62および63
N−［3−｛［（2S）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド，N−［3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 実施例61からの380mgの化合物のキラルクロマトグラフィー（システム：Agilent Prep 1200，カラム：Chiralpak IA 5μm 250×20mm，溶媒：ヘキサン／ジクロロメタン／エタノール8／1／1，流速：40mL／min，温度：室温，検出：UV254nm）により提供した：
実施例62
124 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 2.50 - 2.62 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.61 - 3.70 (m, 4H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.70 - 7.81 (m, 3H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 8.04 - 8.13 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+.
LC−MS（システム：Agilent：1260 AS，MWD，Aurora SFC−Modul，カラム：Chiralpak IB 5μm 100×4．6mm，溶媒：CO2／エタノール8／2，流速：4mL／min，圧力（出口）： 150bar，温度：40℃，検出：UV254nm）： Rt＝2．00min，99％の鏡像体過剰率。
旋光（方法6）：［α］＝−3．1°（c＝0．98，CHCl3）。
実施例63
120 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 2.50 - 2.62 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.60 - 3.70 (m, 4H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.70 - 7.81 (m, 3H), 7.81 - 7.90 (m, 2H), 8.04 - 8.13 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+.
LC−MS（システム：Agilent：1260 AS，MWD，Aurora SFC−Modul，カラム：Chiralpak IB 5μm 100×4．6mm，溶媒：CO2／エタノール8／2，流速：4mL／min，圧力（出口）： 150bar，温度：40℃，検出：UV254nm）： Rt＝2．39min，97％の鏡像体過剰率。
旋光（方法6）：［α］＝＋3．2°（c＝0．88，CHCl3）。
実施例64
N−｛3−［ベンジル（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 100mg（245μmol）の実施例34Aからの化合物および128μL（734μmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを、室温で1．5mLのDMFに提供した。0．5mLのDMF中の42．6mg（294μmol）のモルホリン−4−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の86μL（294μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。42．6mg（294μmol）のモルホリン−4−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の86μL（294μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で5時間撹拌し、50℃で一晩撹拌した。107mg（734μmol）のモルホリン−4−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の214μL（734μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で14時間撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により49．2mgを得て、これをジクロロメタンにとり、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。標題化合物35．5mg（理論値の27％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.27 - 2.40 (m, 4H), 2.87 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.49 (t, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.38 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 3H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 3H), 7.72 - 7.78 (m, 3H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.99 - 8.04 (m, 2H), 10.18 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+.
実施例65
N−｛4−メトキシ−3−［メチル（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 100mg（301μmol）の実施例35Aからの化合物および157μL（903μmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを室温で2mLのDMFに提供した。52．0mg（361μmol）のモルホリン−4−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の211μL（361μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。52．0mg（361μmol）のモルホリン−4−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の211μL（361μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、126mgを得て、これをジクロロメタンにとり、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。標題化合物76．0mg（理論値の54％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.21 - 2.37 (m, 4H), 2.75 - 2.93 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.43 - 3.50 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 7.11 - 7.20 (m, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.70 - 7.80 (m, 4H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 8.01 - 8.10 (m, 2H), 10.28 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
実施例66
N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 DMF（80mL）中のN−［5−アミノ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例51Aに記載される様式と同様の様式で調製，2．46g，7．71mmol）およびビフェニル−4−カルボン酸（2．29g，11．6mmol，1．5当量）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，6．01g，11．6mmol，1．5当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（5．3mL，30．8mmol，4．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。得られた混合物に、追加のビフェニル−4−カルボン酸（1．14g，5．78mmol，0．75当量）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，3．01g，5．78mmol，0．75当量）およびジイソプロピルエチルアミン（2．7mL，15．4mmol，2．0当量）をさらに添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水で（100mL）処理した。得られた混合物をエチルアセテート（100mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣（0．25g）をMPLC（Biotage Isolera；10gのSNAPカートリッジ：100％ヘキサン2．0min．，50％ヘキサン／50％EtOAcへの勾配5．5min．，50％ヘキサン／50％EtOAc5．0min．，100％EtOAcへの勾配7．0min．，100％EtOAc4．8min．）を用いて精製し、N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（01．33g，34％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.56 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.59-3.64 (m, 4H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.48 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.70-7.75 (m, 3H), 7.81 (d, 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 500 ([M+H]+, 100%), 999 ([2M+H]+, 70%); MS (ESIneg): m/z = 498 ([M-H]-, 100%).
実施例67
N−｛4−tert−ブチル−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 DMF（2．4mL）中のN−（5−アミノ−2−tert−ブチルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例52Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．090g，0．31mmol）およびビフェニル−4−カルボン酸（0．077g，0．39mmol，1．25当量）の溶液に、プロパンホスホン酸環状無水物溶液（50％inエチルアセテート，0．23mL，0．39mmol，1．25当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（0．16mL，0．93mmol，3．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いで残渣を水（50mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（50mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣を、MPLC（Biotage Isolera；10gのSNAPカートリッジ：100％ヘキサン2．0min．，50％ヘキサン／50％EtOAcへの勾配2．5min．，50％ヘキサン／50％EtOAc3．5min．，100％EtOAcへの勾配7．5min．，100％EtOAc3．8min．）により精製し、N−｛4−tert−ブチル−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（28mg，19％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s, 9H), 2.55-2.60 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.61-3.65 (m, 4H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 472 ([M+H]+, 100%), 943 ([2M+H]+, 30%); MS (ESIneg): m/z = 470 ([M-H]-, 100%), 941 ([2M-H]-, 10%).
実施例68
N−｛4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 DMF（37mL）中のN−（5−アミノ−2−ブロモフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例53Aに記載される様式と同様の様式で調製，1．10g，3．50mmol）およびビフェニル−4−カルボン酸（1．04g，5．53mmol，1．5当量）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，2．73g，5．25mmol，1．5当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（2．4mL，14．0mmol，4．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（25mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（25mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣（3．5g）をエタノールから結晶化し、N−｛4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（0．91g，52％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.55-2.59 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.66-3.69 (m, 4H), 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.73 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 494 ([M+H]+, 100%); (ESIneg): m/z = 492 ([M-H]-, 100%).
実施例69
N−｛4−クロロ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 DMF（5mL）中のN−（5−アミノ−2−クロロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例54Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．16g，0．59mmol）およびビフェニル−4−カルボン酸（0．17g，0．88mmol，1．5当量）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，0．46g，0．88mmol，1．5当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（0．41mL，2．34mmol，4．0当量）に添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（10mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（10mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣（3．5g）をHPLC（方法3）により精製して、N−｛4−クロロ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（29mg，11％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53-2.58 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.63-3.67 (m, 4H), 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.68 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
実施例70
N−｛4−メチル−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 100mg（401μmol）の実施例55Aからの化合物および103mg（521μmol）のビフェニル−4−カルボン酸を室温で4mLのDMFに提供した。DMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の304μL（521μmol）の50％溶液および279μL（1．60mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。水およびエチルアセテートを添加し、相を分離させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留材料のHPLC（方法2）による精製により、44．2mg（理論値の25％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.22 (s, 3H), 2.55 - 2.61 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.81 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.09 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.
実施例71
N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−3’−メチルビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 DMF（2．5mL）中のN−（5−アミノ−2−メトキシフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例56Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．085g，0．32mmol）および3’−メチルビフェニル−4−カルボン酸（0．082g，0．38mmol，1．20当量）の溶液に、プロパンホスホン酸環状無水物溶液（エチルアセテート中50％，0．22mL，0．38mmol，1．20当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（0．17mL，0．96mmol，3．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いで残渣を水（10mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（10mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC（方法3）により精製し、N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−3’−メチルビフェニル−4−カルボキサミド（32mg，20％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.36 (s, 3H), 2.50-2.55 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.54 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.19 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 460 ([M+H]+, 50%), 919 ([2M+H]+, 50%); MS (ESIneg): m/z = 458 ([M-H]-, 100%).
実施例72
3’−シアノ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 DMF（2．5mL）中のN−（5−アミノ−2−メトキシフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例56Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．085g，0．32mmol）および3’−シアノビフェニル−4−カルボン酸（0．086g，0．38mmol，1．20当量）の溶液に、プロパンホスホン酸環状無水物溶液（エチルアセテート中50％，0．22mL，0．38mmol，1．20当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（0．17mL，0．96mmol，3．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いで残渣を水（10mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（10mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC（方法3）により精製して、3’−シアノ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（37mg，25％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 (dt, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.24 (t, J=1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 471 ([M+H]+, 100%), 941 ([2M+H]+, 70%); MS (ESIneg): m/z = 469 ([M-H]-, 100%), 939 ([2M-H]-, 10%).
実施例73
3’−クロロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 DMF（2．5mL）中のN−（5−アミノ−2−メトキシフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例56Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．085g，0．32mmol）および3’−クロロビフェニル−4−カルボン酸（0．089g，0．38mmol，1．20当量）の溶液に、プロパンホスホン酸環状無水物溶液（エチルアセテート中50％，0．22mL，0．38mmol，1．20当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（0．17mL，0．96mmol，3．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いで残渣を水（10mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（10mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC（方法3）により精製して、3’−クロロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（12mg，8％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.55 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.45 (dt, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.71 (dt, J=1.6, 7.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 480 ([M+H]+, 80%); MS (ESIneg): m/z = 478 ([M-H]-, 60%).
実施例74
3’−フルオロ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ベンズアミド（実施例58Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．10g，0．20mmol）、（3−フルオロフェニル）ボロン酸（0．056g，0．40mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．30mL，0．60mmol，3．0当量）およびジオキサン（2．1mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．016g，0．019mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を氷水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。得られた材料をHPLC（方法3）による精製により、3’−フルオロ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（71mg，65％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.52-2.56 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.59-3.63 (m, 4H), 7.23 (tm, J=8.7, 1H), 7.41 (dd, J=1.3, 9.1 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.72 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 518 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 516 ([M-H]-, 100%).
実施例75
4’−フルオロ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ベンズアミド（実施例58Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．10g，0．20mmol）、（4−フルオロフェニル）ボロン酸（0．056g，0．40mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．30mL，0．60mmol，3．0当量）およびジオキサン（2．1mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．016g，0．019mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を氷水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。得られた材料をHPLC（方法3）により精製して、4’−フルオロ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（70mg，67％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.52-2.55 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.59-3.63 (m, 4H), 7.31 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=1.3, 9.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 4H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 518 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 516 ([M-H]-, 100%).
実施例76
4’−アミノ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ベンズアミド（実施例58Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．10g，0．20mmol）、（4−アミノフェニル）ボロン酸HCl塩（0．069g，0．40mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．40mL，0．80mmol，4．0当量）およびジオキサン（2．1mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．016g，0．019mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を氷水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。得られた材料をHPLC（方法3）により精製して、4’−アミノ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（60mg，59％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.56 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.59-3.63 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 6.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=1.1, 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.68 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 515 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 513 ([M-H]-, 100%).
実施例77
メチル4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−3−カルボキシレート
Figure 2016521259
 マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例59Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．075g，0．167mmol）、［3−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（0．060g，0．33mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．25mL，0．50mmol，3．0当量）およびジオキサン（1．8mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．013g，0．016mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。得られた材料をHPLC（方法3）により精製して、メチル4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−3−カルボキシレート（39mg，46％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.64 (t, H=7.7, 1H), 7.83 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.95-8.04 (m, 2H), 8.06 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.22-8.24 (m, 1H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 504 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 502 ([M-H]-, 100%).
実施例78
N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−3’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例59Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．075g，0．167mmol）、［3−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（0．063g，0．33mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．25mL，0．50mmol，3．0当量）およびジオキサン（1．8mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．013g，0．016mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。得られた材料を、HPLC（方法3）により精製して、N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−3’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−4−カルボキサミド（33mg，39％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.55 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.88 (d, 8.5 Hz, 2H), 8.02-8.09 (m, 4H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 514 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 512 ([M-H]-, 100%).
実施例79
メチル4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−4−カルボキシレート
Figure 2016521259
 マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例59Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．075g，0．167mmol）、［4−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（0．060g，0．33mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．25mL，0．50mmol，3．0当量）およびジオキサン（1．8mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．013g，0．016mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールで粉砕し、次いでHPLC（方法3）により精製して、メチル4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−4−カルボキシレート（30mg，35％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.55 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 6H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 4H), 8.02-8.09 (m, 4H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 504 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 502 ([M-H]-, 100%).
実施例80
3’−メトキシ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例59Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．075g，0．167mmol）、3−（メトキシ）フェニルボロン酸（0．051g，0．33mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．25mL，0．50mmol，3．0当量）およびジオキサン（1．8mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．013g，0．016mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。次いで残渣をHPLC（方法3）により精製して、3’−メトキシ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（46mg，57％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.96 (dd, J=1.8, 6.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 476 ([M+H]+, 100%), 951 ([2M+H]+, 70%); MS (ESIneg): m/z = 474 ([M-H]-, 100%).
実施例81
3’−フルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例59Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．075g，0．167mmol）、3−（フルオロ）フェニルボロン酸（0．047g，0．33mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．25mL，0．50mmol，3．0当量）およびジオキサン（1．8mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．013g，0．016mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。次いで残渣をHPLC（方法3）により精製して、3’−フルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（43mg，56％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.47-7.62 (m, 4H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 464 ([M+H]+, 100%), 927 ([2M+H]+, 40%); MS (ESIneg): m/z = 462 ([M-H]-, 100%).
実施例82
2’−フルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例59Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．075g，0．167mmol）、（2−（フルオロ）フェニルボロン酸（0．047g，0．33mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．25mL，0．50mmol，3．0当量）およびジオキサン（1．8mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．013g，0．016mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。次いで残渣をHPLC（方法3）により精製して、2’−フルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（39mg，50％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 464 ([M+H]+, 100%), 927 ([2M+H]+, 40%); MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]-, 100%), 925 ([2M-H]-, 20%).
実施例83
4’−アミノ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 ジオキサン（3mL）中のtert−ブチル［4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−4−イル］カルバメート（実施例60Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．097g，0．173mmol）の溶液を、HCl（ジオキサン中4M，0．43mL，1．73mmol，10当量）で処理し、得られた溶液を室温で24時間撹拌した。追加のHCl（ジオキサン中4M，0．43mL，1．73mmol，10当量）を添加し、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。得られた固体を濾過により除去し、エチルアセテートで洗浄して、減圧下、50℃で乾燥した。HPLC（方法3）による精製により、4’−アミノ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（15mg，19％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.56-2.59 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.68-3.70 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.68 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.58 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 461 ([M+H]+, 100%).
実施例84
N−｛4−ヒドロキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 DMF（25mL）中のN−（5−アミノ−2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例57Aに記載される様式と同様の様式で調製，1．15g，3．15mmol）およびビフェニル−4−カルボン酸（0．81g，4．09mmol，1．3当量）の溶液に、プロパンホスホン酸環状無水物溶液（エチルアセテート中50％，2．39mL，4．09mmol，1．3当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（1．92mL，11．0mmol，3．5当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水（25mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（3×25mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した（1．20g）。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 432 ([M+H]+, 100%), 863 ([2M+H]+, 10%); MS (ESIneg): m/z = 430 ([M-H]-, 100%), 861 ([2M-H]-, 20%).
室温にてTHF（20mL）中の得られた残渣（1．20g）の溶液を、テトラブチルフッ化アンモニウム溶液（THF中1．0M，6．6mL，6．60mmol，3．0当量）で処理した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。得られたTHF溶液を水（50mL）で希釈した。得られた混合物をエチルアセテート（3×25mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮して、N−｛4−ヒドロキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（0．55g，40％全体）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.49-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.60-3.65 (m, 4H), 6.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.47 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.45 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 10.13 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): MS (ESIpos): m/z = 432 ([M+H]+, 100%), 863 ([2M+H]+, 20%); MS (ESIneg): m/z = 430 ([M-H]-, 100%), 861 ([2M-H]-, 40%).
実施例85
N−｛4−エトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 DMF（2．6mL）中のN−｛4−ヒドロキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（実施例84に記載される様式と同様の様式で調製，0．11g，0．255mmol）、ヨードエタン（0．025mL，0．319mmol，1．25当量）、およびCs2CO3（0．166g，0．510mmol，2．0当量）の混合物を60℃で6時間撹拌し、次いで水（5mL）で処理した。得られた混合物をCH2Cl2／イソプロパノール混合物（4：1，3×5mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2CO3無水）、減圧下で濃縮した。残渣（0．12g）をエタノールから再結晶し、N−｛4−エトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（0．080g，68％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.41 (t, J=6.9 Hz, 3H), 2.51-2.56 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.67 (m, 4H), 4.08 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.70-7.80 (m, 4H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 460 ([M+H]+, 50%), 919 ([2M+H]+, 80%); MS (ESIneg): m/z = 458 ([M-H]-, 100%).
実施例86
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 70．0mg（160μmol）の実施例69Aの化合物を1．5mLのDMFに提供した。32μL（0．23mmol）のトリエチルアミン、20μL（0．23mmol）のモルホリンおよび4．0mg（0．02mmol）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、17．0mg（理論値の22％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.54 - 2.62 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.47 - 3.60 (m, 4H), 3.65 - 3.73 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.54 (m, 3H), 7.64 - 7.75 (m, 5H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+.
実施例87
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 115mg（250μmol）の実施例73Aの化合物を1．5mLのDMFに提供した。51μL（0．37mmol）のトリエチルアミン、32μL（0．37mmol）のモルホリンおよび6．0mg（0．04mmol）のヨウ化カリウムを添加して、混合物を室温で3時間撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、64．0mg（理論値の49％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.81 (quin, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.63 - 3.74 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 3H), 7.64 - 7.75 (m, 5H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+.
実施例88
4−（ベンジルオキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（14mL）中のビフェニル−4−アミン（768mg，4．54mmol）および実施例75Aの化合物（1．50g，3．78mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，3．94g，7．57mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（2．64mL，15．1mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン中に溶解させ、1Nの塩化水素水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで残留固体をエタノール（20mL）で粉砕し、得られた混合物を30分間撹拌した。残留固体を、濾過により除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥した。次いで残留固体をエタノール（50mL）で粉砕し、得られた混合物を還流下で撹拌した。混合物を加温したまま、残留固体を濾過により除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（1．46g，理論値の70％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 - 1.20 (m, 4H), 2.23 - 2.32 (m, 4H), 3.15 - 3.29 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 5H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.92 (d, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+.
実施例89
4−（3−アミノプロポキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド塩酸塩（1：1）
Figure 2016521259
 560mg（0．91mmol）の実施例77Aの化合物を、HCl（ジオキサン中4M，11．4mL，45．6mmol，50当量）で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残留固体をエタノールで粉砕し、30分間撹拌した。沈殿物を、濾過により除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、183mg（理論値の36％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09 - 1.35 (m, 4H), 2.13 - 2.23 (m, 2H), 2.36 - 2.50 (m, 4H), 2.96 - 3.08 (m, 2H), 2.97 - 3.07 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.08 (s, 3H), 8.86 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H-HCl]+.
実施例90
4−（3−アセトアミドプロポキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
Figure 2016521259
 218mg（0．32mmol）の実施例89の化合物を3mLのジクロロメタンに提供し、0．26mL（3．24mmol）のピリジン、0．57mL（3．24mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0．06mL（0．65mmol）の無水酢酸で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残留固体を水およびエタノールで粉砕し、30分間撹拌した。沈殿物を、濾過により除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、59．0mg（理論値の32％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09 - 1.17 (m, 2H), 1.18 - 1.27 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.95 - 2.08 (m, 2H), 2.39 - 2.47 (m, 4H), 3.21 - 3.30 (m, 2H), 3.64 - 3.76 (m, 4H), 4.23 (t, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 4H), 7.73 (dd, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 7.94 - 8.03 (m, 1H), 8.89 (d, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]+.
実施例91
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（3−メトキシプロポキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 65．0mg（150μmol）の実施例24Aの化合物および18．0mg（170μmol）の1−クロロ−3−メトキシプロパンを2mLのDMF中に提供した。62．5mg（0．45mmol）の炭酸カリウムを添加し、混合物を100℃で3日間撹拌した。精製後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，125×30mm，移動相：アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸勾配）による精製により、35．5mg（理論値の47％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.05 - 2.14 (m, 2H), 2.54 - 2.62 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.64 - 3.71 (m, 4H), 4.23 (t, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.75 (dd, 1H), 7.83 - 7.90 (m, 2H), 8.85 (d, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+.
実施例92
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−メトキシエトキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 65．0mg（150μmol）の実施例24Aの化合物および15．7mg（170μmol）の1−クロロ−2−メトキシエタンを2mLのDMFに提供した。62．5mg（0．45mmol）の炭酸カリウムを添加し、混合物を100℃で3日間撹拌した。精製後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，125×30mm，移動相：アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸勾配）による精製により、36．5mg（理論値の49％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53 - 2.60 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.68 - 3.74 (m, 4H), 3.76 - 3.81 (m, 2H), 4.28 - 4.34 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 7.83 - 7.90 (m, 2H), 8.88 (d, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+.
実施例93
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−ヒドロキシエトキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 75．0mg（170μmol）の実施例24Aの化合物および15．4mg（190μmol）の2−クロロエタノールを2mLのDMFに提供した。72．1mg（0．52mmol）の炭酸カリウムを添加し、混合物を100℃で3日間撹拌した。精製後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，125×30mm，移動相：アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸勾配）による精製により、53．0mg（理論値の58％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.54 - 2.59 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.68 - 3.73 (m, 4H), 3.82 - 3.89 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.94 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.85 (d, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+.
実施例94
N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
Figure 2016521259
 415mg（2．00mmol）の1−（モルホリン−4−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）（実施例65A）を室温にて、10mLのジクロロメタンに撹拌した。15．4μL（0．20mmol）のDMFおよび0．35mL（4．00mmol）のオキサリルクロリドを添加し、ガス形成が停止した後に混合物を50℃にてさらに2時間撹拌した。濃縮後、440mgの原料を得て、このうち137mg（0．60mmol）を、2mLのジクロロメタンおよび2mLのTHFの混合物中の150mg（0．40mmol）の実施例78Aの化合物および0．28mL（2．01mmol）のトリエチルアミンの溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、次いで残留固体を水で粉砕し、混合物をエチルアセテートで抽出した。合わせた有機相を1Nの水性塩化水素溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、86．2mg（理論値の41％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 1.32 (m, 2H), 2.42 - 2.49 (m, 4H), 3.64 - 3.76 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.61 - 7.73 (m, 5H), 7.80 (dd, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.90 (d, 1H), 10.47 (s, 1H), 10.54 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+.
実施例95
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（1．5mL）中の実施例81Aの化合物（100mg，0．30mmol）および実施例65Aの化合物（125mg，0．60mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，313mg，0．60mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．26mL，1．50mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、64．0mg（理論値の44％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09 - 1.17 (m, 2H), 1.18 - 1.26 (m, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.67 - 3.77 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 3H), 7.64 - 7.71 (m, 5H), 7.85 - 7.90 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.64 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
実施例96
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−（｛［1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド塩酸塩（1：1）
Figure 2016521259
 DMF（1．25mL）中の実施例81Aの化合物（145mg，0．39mmol）および実施例63Aの化合物（72．0mg，0．33mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，341mg，0．66mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．23mL，1．31mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。実施例63Aの化合物（72．0mg，0．33mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，341mg，0．66mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．23mL，1．31mmol）を添加して、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、78．0mg（理論値の45％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (s, 4H), 2.79 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 4H), 7.76 (dd, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H-HCl]+.
実施例97
N−（ビフェニル−4−イル）−4−クロロ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（1．8mL）中のビフェニル−4−アミン（94．0mg，0．55mmol）および実施例83Aの化合物（150mg，0．46mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，481mg，0．92mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．32mL，1．85mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、濾液を濃縮した。次いで残留材料をエタノール（15mL）で粉砕し、得られた混合物を30分間撹拌した。残留固体を濾過により除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（168mg，理論値の75％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 - 1.20 (m, 2H), 1.25 - 1.32 (m, 2H), 2.45 - 2.50 (m, 4H), 3.71 - 3.78 (m, 4H), 7.29 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.65 - 7.71 (m, 4H), 7.72 - 7.76 (m, 2H), 7.82 - 7.91 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.77 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+.
実施例98
N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 200mg（0．96mmol，2当量）の実施例65Aの化合物を4mLのジクロロメタン中で室温で撹拌した。0．09mL（1．20mmol，2．5当量）のDMFおよび0．08mL（0．96mmol，2当量）のオキサリルクロリドを添加し、混合物を室温でさらに0．5時間撹拌した。0．27mL（2．41mmol，5当量）の4−メチルモルホリンおよび172mg（0．48mmol）の実施例8Aの化合物を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、40℃でさらに24時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、12mg（理論値の5％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 - 1.21 (m, 2H), 1.26 - 1.34 (m, 2H), 2.42 - 2.49 (m, 4H), 3.65 - 3.75 (m, 4H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.64 - 7.74 (m, 4H), 7.81 - 7.97 (m, 4H), 8.81 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.64 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+.
実施例99
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（2mL）中の実施例7Aの化合物（150mg，0．47mmol）および2−（モルホリン−4−イル）ブタン酸塩酸塩（1：1）（148mg，0．71mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，490mg，0．94mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．41mL，2．36mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，245mg，0．47mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．05mL，0．47mmol）を添加し、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、137mg（理論値の60％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.96 (t, 3H), 1.62 - 1.82 (m, 2H), 2.54 - 2.67 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 9.69 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
実施例100
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−（｛［1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド塩酸塩（1：1）
Figure 2016521259
 DMF（1．25mL）中の実施例7Aの化合物（125mg，0．39mmol）および実施例63Aの化合物（72．0mg，0．33mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，341mg，0．66mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．23mL，1．31mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。実施例63Aの化合物（72．0mg，0．33mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，341mg，0．66mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．23mL，1．31mmol）を添加して、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、95．0mg（理論値の55％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 - 1.24 (m, 4H), 2.45 - 2.65 (m, 2H), 2.75 - 3.17 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 3.35 - 3.63 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.80 (dd, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 2H), 8.70 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H-HCl]+.
実施例101
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（1mL）中の実施例7Aの化合物（57．5mg，0．18mmol）および実施例65Aの化合物（45mg，0．22mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，188mg，0．36mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．16mL，0．90mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，125×30mm，移動相：0．1％ギ酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）による精製により、40．6mg（理論値の44％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 - 1.15 (m, 2H), 1.19 - 1.24 (m, 2H), 2.43 - 2.48 (m, 4H), 3.69 - 3.76 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.85 (d, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+.
実施例102
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−エチル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド
Figure 2016521259
 DMF（2mL）中の実施例84Aの化合物（100mg，0．22mmol）およびエタンアミン塩酸塩（1：1）（35．5mg，0．44mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，227mg，0．44mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．19mL，1．09mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、45．8mg（理論値の43％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (t, 3H), 2.46 - 2.58 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 3.69 - 3.81 (m, 4H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.61 - 7.75 (m, 5H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.84 - 7.93 (m, 2H), 8.75 - 8.85 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.83 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+.
実施例103
N4−（ビフェニル−4−イル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N1−［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］テレフタルアミド
Figure 2016521259
 DMF（2mL）中の実施例84Aの化合物（100mg，0．22mmol）および3−（ピロリジン−1−イル）プロパン−1−アミン（55．8mg，0．44mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，227mg，0．44mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．19mL，1．09mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（機器：Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；水＋0．2体積％アンモニア／アセトニトリル勾配）による精製により、26．3mg（理論値の21％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.63 - 1.80 (m, 6H), 2.39 - 2.48 (m, 6H), 2.49 - 2.60 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.74 (m, 5H), 7.74 - 7.80 (m, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.89 (t, 1H), 9.03 (d, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.88 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]+.
実施例104
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド
Figure 2016521259
 DMF（2mL）中の実施例84Aの化合物（100mg，0．22mmol）およびN，N−ジメチルプロパン−1，3−ジアミン（44．5mg，0．44mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，227mg，0．44mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．19mL，1．09mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（機器：Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；水＋0．2体積％アンモニア／メタノール勾配）による精製により、50．1mg（理論値の42％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.70 (quin, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.29 (t, 2H), 2.50 - 2.56 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.33 - 3.39 (m, 2H), 3.70 - 3.79 (m, 4H), 7.29 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 2H), 7.63 - 7.74 (m, 5H), 7.75 - 7.81 (m, 1H), 7.84 - 7.94 (m, 2H), 8.83 (t, 1H), 9.03 (d, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+.
実施例105
ギ酸−N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド（1：1）
Figure 2016521259
 DMF（2mL）中の実施例84Aの化合物（100mg，0．22mmol）およびN，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミン（38．4mg，0．44mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，227mg，0．44mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．19mL，1．09mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、47．1mg（理論値の34％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.25 (s, 6H), 2.50 - 2.56 (m, 6H), 3.16 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.70 - 3.80 (m, 4H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.64 - 7.74 (m, 5H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.79 (t, 1H), 9.04 (d, 1H), 10.47 (s, 1H), 11.86 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H-HCO2H]+.
実施例106
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−（2−メトキシエチル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド
Figure 2016521259
 DMF（2mL）中の実施例84Aの化合物（100mg，0．22mmol）および2−メトキシエタンアミン（32．7mg，0．44mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，227mg，0．44mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．19mL，1．09mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、48．7mg（理論値の42％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.40 - 2.60 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.45 - 3.55 (m, 4H), 3.70 - 3.85 (m, 4H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.65 - 7.90 (m, 8H), 8.86 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 11.81 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+.
実施例107
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−シクロプロピル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド
Figure 2016521259
 DMF（2mL）中の実施例84Aの化合物（100mg，0．22mmol）およびシクロプロパンアミン（24．9mg，0．44mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，227mg，0．44mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．19mL，1．09mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（1．方法2；2．Waters Autopurificationsystem，カラム：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶媒：水／アセトニトリル＋0．2％アンモニア（32％）勾配，流速：70mL／min，温度：室温）による精製により、27．0mg（理論値の25％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.58 - 0.67 (m, 2H), 0.71 - 0.80 (m, 2H), 2.50 - 2.58 (m, 4H), 2.86 - 2.98 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.72 - 3.81 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.64 - 7.77 (m, 6H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 8.76 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 10.44 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+.
実施例108
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−（3−メトキシプロピル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド
Figure 2016521259
 DMF（2mL）中の実施例84Aの化合物（100mg，0．22mmol）および3−メトキシプロパン−1−アミン（38．8mg，0．44mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，227mg，0．44mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．19mL，1．09mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、47．9mg（理論値の37％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.81 (quin, 2H), 2.50 - 2.60 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.34 - 3.45 (m, 4H), 3.65 - 3.84 (m, 4H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 2H), 7.64 - 7.84 (m, 6H), 7.84 - 7.94 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.79 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+.
実施例109
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルファニル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 30mLの無水DMF中に溶解した1g（2．99mmol）の3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルファニル）ベンズアミド（実施例86A）に、521mg（3．59mmol）のモルホリン−4−イル酢酸，1．87g（3．59mmol）のPYBOPおよび625μL（3．59mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加した。それを50℃で一晩撹拌した。217mg（1．50mmol）のモルホリン−4−イル酢酸および778mg（1．50mmol）のPYBOPを添加した。それを50℃で6時間撹拌した。217mg（1．50mmol）のモルホリン−4−イル酢酸、778mg（1．50mmol）のPYBOPおよび0．6mL（3．44mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加し、それを60℃で一晩撹拌した。反応を室温にして、水を添加した。それを30分間撹拌した。固体を、吸引濾過によって除去し、水で3回洗浄した。アグロメレートを微細固体から分離した。それらを真空下で乾燥した。微細固体に、メタノールを添加し、それを還流下で3時間撹拌した。それを室温にして、濾過して、500mg（36％）の標題化合物を得た。微細固体が得られるまで、アグロメレートをメタノール中で溶解した。それを50℃で撹拌した。化合物を濾過し、乾燥して、さらに610mg（43％）の標題化合物を得た。100mgの第2のパッチをHPLC（方法2）により精製して、34mgの標題生成物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.55 (s, 3H), 2.57 - 2.62 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.66 - 3.74 (m, 4H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.63 - 7.71 (m, 4H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.53 (d, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
LC-MS (method 4): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+.
実施例110
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルフィニル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 200mg（0．43mmol）のN−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルファニル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例109）を1mLのアセトン、550μLのメタノールおよび200μLの水中に溶解させた。100mg（0．47mmol）の過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、それを45℃で5日間撹拌した。14mg（0．065mmol）の過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、45℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、固体を吸引濾過して、アセトンで洗浄した。固体を水中で撹拌した。固体を吸引濾過し、水で2回洗浄し、45℃で2日間乾燥した。43．4mg（21％）の標題化合物を単離した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.52 - 2.59 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 3.12 - 3.25 (m, 2H), 3.62 - 3.73 (m, 4H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.64 - 7.72 (m, 4H), 7.81 - 7.95 (m, 4H), 8.47 - 8.51 (m, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
LC-MS (method 4): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.
実施例111
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルホニル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 80mg（0．17mmol）のN−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルフィニル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例110）を7mLのメタノール中に懸濁させた。2mLの水中の51mg（0．17mmol）のオキソンを添加した。それを室温で2．5時間撹拌した。15mLのジクロロメタンおよび亜硫酸水素ナトリウム水溶液（39％）を添加し、10分間撹拌した。固体を吸引濾過し、5mLの水中で撹拌した。残渣を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、27mg（33％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.57 - 2.63 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.69 - 3.73 (m, 4H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 7.66 - 7.71 (m, 4H), 7.85 - 7.90 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 1H), 10.59 (s, 1H), 11.03 (s, 1H).
LC-MS (method 4): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.
実施例112
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 3．6mLの無水DMF中の50mg（0．15mmol）の3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）ベンズアミド（実施例88A）に、25．3mg（0．17mmol）のモルホリン−4−イル酢酸、90．7mg（0．17mmol）のPYBOPおよび76μL（0．44mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加した。それを室温で6時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。それをジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を部分的に濃縮し、固体を濾過した。固体をHPLC（Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：XBridge C18 5μ 100×30mm；溶出液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％），溶出液B：アセトニトリル；勾配：0−8．0minの47−65％B，70mL／min；温度：室温；注入：500−1000μL；DADスキャン：210−400nm）により精製して、29．3mg52％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.73 - 0.80 (m, 2H), 0.88 - 0.96 (m, 2H), 2.52 - 2.58 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.63 - 3.70 (m, 4H), 4.07 - 4.14 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 3H), 7.63 - 7.69 (m, 4H), 7.76 (dd, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.77 (d, 1H), 9.68 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (method 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+.
実施例113
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
Figure 2016521259
 3．6mLの無水DMF中の50mg（0．15mmol）の3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）ベンズアミド（実施例88A）に、29．8mg（0．17mmol）の1−（モルホリン−4−イル）シクロプロパンカルボン酸（実施例65A）、90．7mg（0．17mmol）のPYBOPおよび76μL（0．44mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加した。それを室温で3時間撹拌し、45℃で一晩撹拌した。PYBOPを有するスパチュラの先端を添加し、それを45℃で4時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。それをジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層および水相を濃縮し、HPLC（方法5）により精製して、32mg（44％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.78 - 0.84 (m, 2H), 0.91 - 0.98 (m, 2H), 1.08 - 1.15 (m, 2H), 1.16 - 1.23 (m, 2H), 2.39 - 2.46 (m, 4H), 3.68 - 3.75 (m, 4H), 4.09 - 4.15 (m, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 3H), 7.63 - 7.69 (m, 4H), 7.71 - 7.75 (m, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 2H), 8.84 - 8.86 (m, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
LC-MS (method 4): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+.
実施例114
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−（｛［1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
Figure 2016521259
 3．6mLの無水DMF中の50mg（0．15mmol）の3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）ベンズアミド（実施例88A）に、32．1mg（0．17mmol）の1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボン酸（実施例63A）、90．7mg（0．17mmol）のPYBOPおよび76μL（0．44mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを得た。それを室温で3時間撹拌し、45℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注いだ。それをジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、HPLC（Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：XBridge C18 5μ 100×30mm；溶出液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％），溶出液B：アセトニトリル；勾配：0−0．5minの50％B，25mL／min〜70mL／min，0．5−5．5minの50−60％B，70mL／min；温度：室温；注入：900μL；DADスキャン：210−400nm）により精製して、15．1mg（19％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.83 - 0.90 (m, 2H), 0.91 - 0.98 (m, 2H), 1.08 - 1.13 (m, 2H), 1.14 - 1.19 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.38 - 2.46 (m, 4H), 4.08 - 4.16 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 3H), 7.61 - 7.69 (m, 4H), 7.72 (dd, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 2H), 8.88 (d, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
LC-MS (method 4): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+.
実施例115
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−（｛［1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
Figure 2016521259
 3．6mLの無水DMF中の50mg（0．15mmol）の3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）ベンズアミド（実施例88A）に、36．6mg（0．17mmol）の1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボン酸（実施例実施例64A），90．7mg（0．17mmol）のPYBOPおよび76μL（0．44mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加した。それを室温で3時間撹拌し、45℃で一晩撹拌した。PYBOPを有するスパチュラの先端を添加し、それを45℃で4時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。それをジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層および水相を濃縮して、HPLC（方法5）によって精製し、28mg（36％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.26 - 0.33 (m, 2H), 0.42 - 0.49 (m, 2H), 0.84 - 0.91 (m, 2H), 0.92 - 0.99 (m, 2H), 1.06 - 1.12 (m, 2H), 1.12 - 1.18 (m, 2H), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 2.30 - 2.44 (m, 4H), 2.58 - 2.76 (m, 4H), 4.10 - 4.16 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 3H), 7.62 - 7.68 (m, 4H), 7.72 (dd, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 2H), 8.88 (d, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
LC-MS (method 3): Rt = 1.55 min; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+.
実施例116
N4−（ビフェニル−4−イル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド
Figure 2016521259
 500mg（1．06mmol）の実施例12の化合物を1．5mLのメタノールおよび6mLのTHF中の溶解した。1．37mL（1．37mmol）の水酸化リチウム水溶液（1．0M）を添加し、それを室温で4時間撹拌した。揮発成分を除去し、残渣をジクロロメタンで粉砕した。溶媒を除去し、510mg（104％）のリチウム塩を得て、これをさらに精製することなく使用した。100mgの粗材料および4．2mL（2．10mmol）のアンモニア（THF中5．0M）を2．5mLの無水DMFに溶解した。165．6mg（0．32mmol）のPYBOPおよび111μL（0．64mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加した。それを室温で24時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。それをジクロロメタン／イソプロパノール4：1の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、メタノールから結晶化して、70mgの固体材料を得て、これをHPLC（Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：XBridge C18 5μ 100×30mm；溶出液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％），溶出液B：アセトニトリル；勾配：0．0−8．0minの15−50％B，50mL／min；温度：室温；注入：500μL；DADスキャン：210−400nm）により精製して、10．2mg（11％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.52 - 2.56 (m, 4H, and DMSO signal), 3.17 (s, 2H), 3.72 - 3.76 (m, 4H), 7.33 - 7.38 (m, 1H), 7.45 - 7.49 (m, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 5H), 7.85 - 7.91 (m, 4H), 8.31 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.46 (s, 1H), 12.19 (s, 1H).
LC-MS (method 3): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+.
実施例117
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 75mg（0．16mmol）の実施例12の化合物を5mLの無水THF中に溶解させた。566μL（0．79mmol）のメチルマグネシウムブロミド（THF／トルエン1：3中1．4M）を以下の手順に従って添加した。まず2当量を添加し、それを室温で30分間撹拌した。次いで3当量を添加し、それを室温で8時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。それをジクロロメタン／イソプロパノール4：1の混合物で3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。それをHPLC（Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：XBridge C18 5μ 100×30mm；溶出液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％），溶出液B：アセトニトリル；勾配：0．0−8．0minの40−80％B，50mL／min；温度：室温；注入：600μL；DADスキャン：210−400nm）によって精製して、32mg（43％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.54 (s, 6H), 2.49 - 2.55 (m, 4H, and DMSO signal), 3.11 (s, 2H), 3.63 - 3.70 (m, 4H), 5.91 (s, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 3H), 7.57 (dd, 1H), 7.60 - 7.67 (m, 4H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 8.87 (d, 1H), 10.25 (s, 1H), 11.47 (s, 1H).
LC-MS (method 3): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
実施例118
4’−アセトアミド−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 DMF／水（1．96mL／190μL）の混合物中の実施例59A（152mg，339μmol）および（4−アセトアミドフェニル）ボロン酸（91．0mg，509μmol）の溶液を、炭酸ナトリウム（108mg，1．02mmol）で処理した。アルゴンをこの懸濁液を通して5分間バブリングし、その後［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリド（Pd（dppf）Cl2，24．8mg，24μmol）を添加して、管をシールした。反応混合物を90℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を分取HPLC（方法5）によって精製し、所望の生成物118（22mg，13％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.08 (s, 3H), 2.55 - 2.57 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.67 - 3.69 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.02 - 7.09 (m, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 4H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 8.00 - 8.06 (m, 2H), 8.54 - 8.62 (m, 1H), 9.67 - 9.77 (m, 1H), 10.06 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+.
実施例119
N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−4’−（メチルアミノ）ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 THF／メタノール1：1（4．41mL／4．41mL）の混合物の実施例83（761mg，1．65mmol）およびパラホルムアルデヒド（49．6mg，1．65mmol）の溶液に、ナトリウムシアノホウ化水素（437mg，6．61mmol）を添加した。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。混合物をエチルアセテートおよびブラインで希釈した。得られた沈殿物を濾過により除去し、層を分離させた。有機層をケイ素フィルタを使用して乾燥し、濃縮した。残留残渣を分取HPLC（方法5）によって精製して、所望の材料（84．9mg，10％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.54 - 2.58 (m, 4H), 2.73 (d, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.66 - 3.69 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 5.90 - 5.95 (m, 1H), 6.60 - 6.68 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 3H), 7.65 - 7.74 (m, 2H), 7.95 - 8.03 (m, 2H), 8.58 - 8.60 (m, 1H), 10.13 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.
実施例120
4’−（アミノメチル）−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
Figure 2016521259
 DCM（1．42mL）中の実施例89A（104mg，89μmol）の化合物の溶液を、トリフルオロ酢酸（137μL，1．77mmol）で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を半飽和NaHCO3−水溶液で希釈し、一晩撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／DCM，DCM／メタノール，勾配）によって精製して、所望の化合物120（14．5mg，30μmol，34％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.83 - 2.03 (br. s , 2H), 2.54 - 2.61 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.65 - 3.71 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.57 - 7.68 (m, 4H), 7.74 - 7.80 (m, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.75 - 8.80 (m, 1H), 9.75 - 9.81 (m, 1H), 10.18 - 10.24 (m, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.
実施例121
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（3−ヒドロキシプロポキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 実施例24A（471mg，1．04mmol）をDMF（10．8mL）に溶解し、ヨウ化カリウム（429．9mg，3．11mmol）および3−クロロ−1−プロパノール（95μL，1．14mmol）を添加した。反応混合物をシールされた管において100℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC（溶出液：アセトニトリル／水＋NH3，勾配）によって精製して、所望の生成物121（110mg，21．5％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.00 (t, 2H), 2.53 - 2.60 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.58 - 3.76 (m, 6H), 4.25 (t, 2H), 4.65 (t, 1H), 7.20 - 7.23 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.65 - 7.68 (m, 4H), 7.73 - 7.75 (m, 1H), 7.85 - 7.88 (m, 2H), 8.86 (d, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+.
実施例122
4−（2−アミノ−2−オキソエトキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（5．0mL）中の実施例24Aの化合物（150mg，348μmol）の溶液を2−ブロモアセトアミド（76．6mg，556μmol）、炭酸セシウム（197mg，6．50mmol）およびテトラブチルヨウ化アンモニウム（5．01mg，13．6μmol）で処理した。反応混合物をシールされた管においてアルゴン下、90℃で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水に注ぎ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取HPLC（方法5）によって精製し、所望の化合物122（7．0mg，4％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53 - 2.59 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.62 - 3.73 (m, 4H), 4.67 (s, 2 H), 7.12 - 7.14 (m, 1H), 7.33 - 7.36 (m, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 3H), 7.64 - 7.77 (m, 6H), 7.84 - 7.88 (m, 2H), 8.71 (d, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+.
実施例123
4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−（2，3’，5’−トリフルオロビフェニル−4−イル）ベンズアミド
Figure 2016521259
 標題化合物を、87．5mg（188μmol）の実施例90Aおよび59．3mg（375μmol）の（3，5−ジフルオロフェニル）ボロン酸から出発して、実施例118に記載される様式と同様の様式で調製した。反応を処理するために、混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残渣を分取HPLC（方法2）によって精製し、7．1mg（7％）の所望の化合物123を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.54 - 2.60 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.62 - 3.73 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.05 - 7.08 (m, 1H), 7.30 - 7.44 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.67 - 7.83 (m, 2H), 7.90 - 7.98 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+.
実施例124
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（メチルスルホニル）メチル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（0．94mL）中の実施例96Aの化合物（100mg，219μmol）の溶液を、モルホリン（29μL，328μmol）、トリエチルアミン（46μL，328μmol）およびヨウ化カリウム（5．6mg，34μmol）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加後、混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をケイ素フィルタの使用によって乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取HPLC（方法5）によって精製し、エタノールで粉砕することにより、所望の化合物124（26．7mg，24％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.57 - 2.63 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.63 - 3.72 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 7.58 - 7.71 (m, 5H), 7.79 - 7.89 (m, 3H), 8.29 (d, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+.
実施例125
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−［（メチルスルホニル）メチル］ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（0．94mL）中の実施例96A（100mg，219μmol）の溶液を1−メチルピペラジン（33．2mg，328μmol）、トリエチルアミン（46μL，328μmol）およびヨウ化カリウム（5．6mg，34μmol）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加後、混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をケイ素フィルタの使用によって乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取HPLC（方法5）によって精製し、所望の化合物125（3．6mg，3％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.40 - 2.45 (m, 4H), 2.55 - 2.61 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.13 - 3.18 (m, 2H), 4.60 - 4.67 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 4H), 7.79 - 7.83 (m, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 9.856 (s, 1H), 10.40 (s, 1 H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+.
実施例126
4−（3−アセトアミドプロポキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2016521259
 DCM（2．0mL）中の実施例98Aの粗材料（250mg）、ピリジン（385μL，4．76mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（829μL，4．76mmol）の溶液を、無水酢酸（89μL，952μmol）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC（溶出液：アセトニトリル／水＋0．1％HCOOH，勾配）によって精製し、所望の生成物126（25mg）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.81 (s, 3H), 1.98 (quin, 2H), 2.53 - 2.59 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.63 - 3.69 (m, 4H), 4.15 - 4.24 (m, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 4H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 2H), 7.92 - 8.00 (m, 1H), 8.81 - 8.87 (m, 1H), 9.69 - 9.73 (m, 1H), 10.23 (br. s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+.
実施例127
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 2016521259
 DMF（3．33mL）中の実施例24Aの化合物（100mg，232μmol）の溶液を、炭酸カリウム（131mg，950μmol）、テトラ−n−ブチルヨウ化アンモニウム（3．34mg，9μmol）および2−ブロモ−1，1，1−トリフルオロエタン（60．4mg，371μmol）で処理した。得られた懸濁液をシールされた管において90℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を分取HPLC（溶出液：アセトニトリル／水＋0．1％HCOOH，勾配）によって精製し、所望の生成物127（73．6mg，59％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53 - 2.59 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.62 - 3.68 (m, 4H), 5.02 (q, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.44 - 7.47 (m, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 4H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.90 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+.
以下の実施例を上記で記載の方法と同様に調製した。
Figure 2016521259
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さらに、本発明の式（I）の化合物は、当業者に知られている任意の方法によって、本明細書に記載されている任意の塩に変換することができる。同様に、本発明の式（I）の化合物の任意の塩は、当業者に知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的に等で投与することができる。
併用療法
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit-of-parts）として存在し得る。
本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。
本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することができる。
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種以上の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の化学療法剤または抗癌剤、例えば、抗過増殖または他の適応症の薬剤等、ならびにこれらの混和物および組み合わせと組み合わせることができる。 他の適応症の薬剤には、それだけに限らないが、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤が含まれる。
「（化学療法）抗癌剤」という用語には、それだけに限らないが、131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80−6946、BAY 1000394、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ラファメチニブ、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが含まれる。
過剰増殖障害を治療する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および／または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに／あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移等）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
乳癌の例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
気道の癌の例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
脳癌の例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。
目の癌には、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
肝癌の例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
皮膚癌には、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれる。
頭頸部癌には、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔癌および扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。
これらの障害はヒトにおいてよく特徴付けられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、癌等の疾患または障害の状態等と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
生物学的アッセイ
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
Wntシグナル伝達カスケードにおける選択された化合物の阻害活性の測定
構成的活性直腸結腸癌細胞（CRC）Wnt経路を阻害する小分子を発見および特徴付けるために、細胞レポータアッセイを使用した。対応するアッセイ細胞は、直腸結腸癌細胞株HCT116（ATCC，#CCL−247）のSuper TopFlashベクターによるトランスフェクションにより得た（Morin，Science 275，1997，1787−1790；Molenaar等，Cell 86（3），1996，391−399）。HCT116細胞株は、37℃および5％のCO2においてDMEM／F−12（Life Technologies，#11320−074）において培養し、2mMのグルタミン、20mMのHEPES、1．4mMのピルビン酸塩、0．15％の重炭酸Naおよび10％のウシ胎児血清（GIBCO，#10270）で補充し、この癌細胞株は、β−カテニン遺伝子において位置S45の欠失があるので病態生理学的関連性があり、構成的活性Wntシグナル伝達を導く。安定的トランスフェクタントは、pcDNA3とのコトランスフェクションおよび1mg／mlのG418を用いる安定的トランスフェクション細胞の選択により得た。
平行手法において、HCT116細胞を、FOP制御ベクターおよびpcDNA3とコトランスフェクションした。FOPベクターは、TOPコンストラクトと同一であるが、それは機能性TCFエレメントの代わりに、ランダム化非機能性配列を含有する。このトランスフェクションに関して、安定的トランスフェクション細胞株も同様に得た。
アッセイの調製において、2つの細胞株を、30μLの増殖培地において384マイクロタイタープレート（MTP）のウェルあたり10000個の細胞にて24時間前に播種した。変異Wnt経路に対する小分子の選択的阻害活性は、2mMのCa2＋および0．01％のBSAを含有するCAFTYバッファ（130mMのNaCl，5mMのKCl，20mMのHEPES，1mMのMgCl2，5mMのNaHCO3，pH 7．4）において3．16倍希釈のステップで50μM〜15nMの化合物の希釈シリーズを用いて両方（TOPおよびFOP）のHCT116リポ―タ細胞株の平行インキュベーションの後に決定した。それによって化合物を、100％のDMSOにおいて連続的にプレ希釈し、その後さらにCAFTY化合物希釈バッファ（上記で記載）に50倍に希釈した。この希釈から、10μLを30μLの増殖培地中の細胞に添加し、37℃および5％のCO2において36時間インキュベートした。その後、ルシフェラーゼアッセイバッファ（ルシフェラーゼ基質バッファ（20mMのトリシン，2．67mMのMgSO4，0．1mMのEDTA，4mMのDTT，270μm Coenzyme A，470μmのルシフェリン，530μmのATP，十分な体積の5M NaOHでpH7．8に調節されたph）およびTritonバッファ（30mLのTriton X−100，115mLのグリセロール，308mgのジチオトレイトール，4．45gのNa2HPO4 ．2 H2O，3．03gのTris・HCL，ad 1l H20，pH7．8）の1：1混合物）を、細胞における化合物溶液と等体積として添加し、ルシフェラーゼ発現を、ルミノメーターにおいてWntシグナル伝達活性の測定値として決定した。
WT Wntシグナル伝達経路に関する化合物の阻害活性を決定するために、それぞれSuper TopFlashベクター、FOPベクターをpcDNA3と共にHEK293にコトランスフェクションし、安定的トランスフェクションHEK293細胞を抗生物質選択によって単離した。試験化合物の調製において、Wnt依存ルシフェラーゼ発現についての用量応答曲線は、アッセイ細胞をヒト組み換えWnt−3a（R&D，#5036−WN−010）で異なる濃度において37℃および5％のCO2で16時間刺激することによって記録し、続いて上記で記載された後続ルシフェラーゼ測定を、テストの日に、HEK293 TOP 細胞株についてWnt−3a EC50を決定するために行った。組み換えヒトWnt−3aは、それによって、2倍の希釈ステップにおいて2500〜5ng／mlで使用された。WT Wnt経路における化合物の阻害活性を決定するために、構成的活性Wnt経路について上記で記載されるように、それらを調製し、希釈して、Wnt−3aのEC50濃度により、37℃および5％のCO2にてそれぞれHEK293 TOP、コントロールHEK293 FOP細胞上で16時間コインキュベートした。ルシフェラーゼ発現の測定は、構成的活性Wntアッセイについて記載されるように行った。
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表1の「Ref．」は、本発明の化合物よりも選択性が劣る先行技術（WO2011／035321A1の36頁の化合物1−8）に開示される化合物ニコロサミドを意味する。
野生型Wntシグナル伝達カスケードにおける選択された化合物の阻害活性の測定
野生型Wnt経路を阻害する小分子を発見および特徴付けるために、細胞レポータアッセイを使用した。対応するアッセイ細胞は、Super TopFlashベクターを有する哺乳類細胞株HEK293（ATCC，#CRL−1573）のトランスフェクションによって得た（Morin，Science 275，1997，1787−1790；Molenaar等，Cell 86（3），1996，391−399）。HEK293細胞株を、2mMのグルタミン、20mMのHEPES、1．4mMのピルビン酸塩、0．15％の重炭酸ナトリウムおよび10％のウシ胎児血清（GIBCO，#10270）で補充したDMEM（Life Technologies，#41965−039）において37℃および5％のCO2にて培養した。安定的トランスフェクタントは、300μg／mlのHygromycinによる選択によって得た。
平行アプローチにおいて、HEK293細胞は、FOPコントロールベクターおよびpcDNA3と共にコトランスフェクションした。FOPベクターは、TOPコンストラクトと同一であるが、それは機能性TCFエレメントの代わりに、ランダム化非機能性配列を含有する。このトランスフェクションに関して、Geneticin（1mg／ml）による選択に基づいて安定的トランスフェクション細胞株も同様に得た。
アッセイの調製において、2つの細胞株は、30μLの増殖培地において384マイクロタイタープレート（MTP）においてウェルあたり10000個の細胞においてテストを開始する24時間前に播種した。化合物試験の前に、Wnt依存ルシフェラーゼ発現についての用量応答曲線は、アッセイ細胞株をヒト組み換えWnt−3a（R&D，#5036−WN−010）で異なる濃度において37℃および5％のCO2で16時間刺激することによって記録し、続いて後続ルシフェラーゼ測定を、テストの日に、HEK293 TOP細胞株についてWnt−3a EC50を決定するために行った。組み換えヒトWnt−3aは、それによって、2倍の希釈ステップにおいて2500〜5ng／mlで適用された。
野生型Wnt経路に対する小分子の選択的阻害活性は、2mMのCa2＋および0．01％のBSAを含有するCAFTYバッファ（130mMのNaCl，5mMのKCl，20mMのHEPES，1mMのMgCl2，5mMのNaHCO3，pH 7．4）において3．16倍希釈のステップで50μM〜15nMの化合物の希釈シリーズを有する両方（TOPおよびFOP）のHEK293リポ―タ細胞株の平行インキュベーションの後に決定した。
それによって化合物を、100％のDMSOにおいて連続的にプレ希釈し、その後CAFTY化合物希釈バッファ（上記で記載）に50倍に希釈した。この希釈から、10μLを、30μLの増殖培地においてEC50濃度の組み換えWnt3aと組み合わせて添加し、37℃および5％のCO2で16時間インキュベートした。その後、ルシフェラーゼアッセイバッファ（ルシフェラーゼ基質バッファ（20mMのトリシン，2．67mMのMgSO4，0．1mMのEDTA，4mMのDTT，270μM Coenzyme A，470μMのルシフェリン，530μMのATP，十分な体積の5M NaOHでpH7．8に調節されたph）およびTritonバッファ（30mLのTriton X−100，115mLのグリセロール，308mgのジチオトレイトール，4．45gのNa2HPO4・2H2O，3．03gのTRIS HCl（CAS Number 1185−53−1），ad 1l H20，pH 7．8）の1：1混合物）を、等体積として添加し、ルシフェラーゼ発現を、ルミノメーターにおいてWntシグナル伝達活性の測定値として決定した。Wnt阻害活性を、得られた用量応答曲線のIC50として決定した。
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QPCRプロトコル
TaqMan蛍光発生検出システムを用いたリアルタイムRT−PCRは、遺伝子転写の定量分析のための単純で高感度のアッセイである。TaqMan蛍光発生検出システムは、二重標識蛍光発生ハイブリダイゼーションプローブ（TaqManプローブ）および5’−3’エキソヌクレアーゼ活性を有するポリメラーゼを用いるリアルタイムのPCRをモニターできる。
異なる癌細胞株（HCT116、これらに限定れない）を、384ウェル細胞培地プレートにおいて500−1000細胞／ウェルにて増殖させた。細胞溶解のために、細胞培地を注意深く除去した。細胞を50μL／ウェルのPBSで注意深く1回洗浄した。次いでウェルあたり9．75μL／ウェルの細胞溶解バッファ（50mMのTris Hcl pH 8，0．40mMのNaCl，1．5mMのMgCl2，0．5％のIGEPAL CA 630，50mMのGuanidium チオシアネート）および0．25μL RNASeOUT（40 U／μL，Invitrogen，10777−019））を添加した。プレートを室温で5分間インキュベートした。次いでウェルあたり30μLのDNAse/RNAse-free waterを添加し、ライセートを混合した。One-Step RT−PCRのために、2μLライセート（それぞれ）を384ウェルのPCRプレートに伝達した。PCR反応は、5μLの2x One Step RT qPCR MasterMix Plus、0．05μLのEuroscript RT／RNAse阻害剤（50 U／μL，20 U／μL）および200nMの適切なプライマー／加水分解プローブミックスによって構成された（フォワード、リバースのプライマー配列およびプローブは、対象とするそれぞれの分析遺伝子またはハウスキーピング遺伝子について以下に与える）10μLの水をウェル毎に添加した。接着光学フィルムでプレートをシールした。RT−PCRプロトコルは、RocheからのLightcycler LS440を用いて、30分48℃、次いで10分95℃、続いて15秒95℃／1分60℃の50サイクルおよび40℃30秒の冷却ステップに設定した。対象とした遺伝子（例えばAXIN2，これに限定されない）およびハウスキーピング遺伝子（L32）からのCP値を用いて相対発現を計算した。
使用したプライマー
L32（フォワードプライマー：AAGTTCATCCGGCACCAGTC；リバースプライマー：TGGCCCTTGAATCTTCTACGA；プローブ：CCCAGAGGCATTGACAACAGGG）
AXIN2（フォワードプライマー：AGGCCAGTGAGTTGGTTGTC；リバースプライマー：AGCTCTGAGCCTTCAGCATC；プローブ：TCTGTGGGGAAGAAATTCCATACCG）
配列表
配列番号
1 AAGTTCATCCGGCACCAGTC
2 TGGCCCTTGAATCTTCTACGA
3 CCCAGAGGCATTGACAACAGGG
4 AGGCCAGTGAGTTGGTTGTC
5 AGCTCTGAGCCTTCAGCATC
6 TCTGTGGGGAAGAAATTCCATACCG

Claims (20)

  1. 一般式（I）の化合物：
    Figure 2016521259
     式中、
    LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって：
    ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
    または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
    LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
    R1は：
    C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）−C（＝O）−O−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）R7から選択される基を表し；
    ここで前記C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
    R2は以下を表し：
    Figure 2016521259
     式中、「*」は、それぞれR3またはLBへの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、ハロ−またはC1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
    R3は、フェニル−基を表し、
    前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、NH2−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換され；または2つの置換基は、フェニル−基において互いにオルトで存在する場合、前記2つの置換基は共に橋かけ：*O（CH2）2O*、*O（CH2）O*、*O−C（H）2−C（H）2*、*NH（C（＝O））NH*を形成し、ここで*は、フェニル−基に対する結合点を表す；
    R4は、水素原子または
    C1〜C6−アルキル−、C3〜C4−アルケニル−、C3〜C4−アルキニル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−C4〜C7−シクロアルケニル、−（CH2）m−（3〜10員のヘテロシクロアルキル）、−（CH2）m−（4〜10員のヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）m−アリール、−（CH2）m−ヘテロアリールから選択される基を表す；
    R5は、水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す；
    R6は：
    C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し、前記C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−またはC1−C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキル−、C4−C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9で1回または複数場合により置換される；
    R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
    R9、R10、R11は、互いに独立に、−H、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−を表し；
    前記C1〜C3−アルキル−基は、C1〜C3−アルコキシ−または−N（R12）R13で場合により置換され；
    または
    R9R10は、それらが結合する原子または原子の群と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
    R12、R13は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表し；
    または
    R12、R13は、それらが結合する原子と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
    mは、0、1、または2を表す；
    またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  2. LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって：
    ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、フルオロ−C1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、フルオロ−C1−C3−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
    または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3−C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
    LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
    R1は：
    C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）から選択される基を表し；ここで各基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
    R2は、以下を表す：
    Figure 2016521259
     式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、C1−C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
    R3は、フェニル基を表し、
    前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
    R4は、水素原子またはC1−C6−アルキル−、−（CH2）m−C3−C7−シクロアルキル、−（CH2）m−（3〜10員のヘテロシクロアルキル）、−（CH2）m−アリール、−（CH2）m−ヘテロアリールから選択される基を表す；
    R5は、水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す；
    R6は：
    C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、フルオロ−C1−C6−アルキル−、フルオロ−C1−C6−アルコキシ−、フェニル−、5〜6員のヘテロアリール−、シアノ−、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）から選択される基を表し；前記C1−C6−アルキル−またはC1−C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、
    ハロ−、シアノ−、ヒドロキシ−、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9で1回または複数場合により置換される；
    R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
    R9、R10、R11は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表し；
    または
    R9R10は、それらが結合する原子と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
    mは、0、1または2を表す；
    請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  3. LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって：
    シアノ−、ヒドロキシ−、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、フルオロ−C1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換され；または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3−C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
    LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
    R1は：
    3〜10員のヘテロシクロアルキル−、または5〜6員のヘテロアリールから選択される基を表し；ここで各基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、フルオロ−C1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、フルオロ−C1−C3−アルコキシ−、C3−C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
    R2は、以下を表す：
    Figure 2016521259
     式中「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
    R3は、フェニル基を表し、
    前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C2−アルキル−、C1〜C2−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C2−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C2−アルキル−、フルオロ−C1〜C2−アルコキシ−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
    R4は、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−アリールから選択される基を表す；
    R5は、水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す；
    R6は、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、フルオロ−C1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）から選択される基を表し；
    前記C1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9で1回または複数場合により置換される；
    R9、R10、R11は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
    mは、0または1を表す；
    またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  4. LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
    LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
    R1はモルホリノ基を表し、これはその窒素原子を介してLAと結合し、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換されてもよく、または前記C1〜C3−アルキル基の2つは共に、C1〜C3−アルキレン基を形成してもよく、
    または
    R1は、チオモルホリノ、4−シクロプロピルピペラジノ、4−メチルピペラジノ、ピペリジノまたはピラゾール−1−イル基を表し、前記基は、それらの環窒素原子を介してLAに結合している；
    R2は、以下を表す：
    Figure 2016521259
     式中「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
    R3は、フェニル−基を表し、
    前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、フルオロ、クロロ、−NH2またはメトキシで1または2回場合により置換される；
    R4は、水素、C1〜C3−アルキル−またはベンジル−を表す；
    R5は、水素、フルオロまたはクロロを表す；
    R6は、ハロ−、シアノ−、C1〜C4−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C4−アルコキシ−またはフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−C（O）NR9R10または5員のヘテロアリール−を表し；
    ここで前記C1〜C4−アルキル−およびC1〜C4−アルコキシ−基は、1つのフェニル−基で場合により置換されてもよい；
    またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  5. LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換され、ここで前記メチレンが2つのC1〜C3−アルキル−基で置換される場合、これらは、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−環を形成してもよい；
    LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
    R1はモルホリノ基を表し、これはその窒素原子を介してLAと結合し、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換されてもよく、または前記C1〜C3−アルキル基の2つは共に、C1〜C3−アルキレン基を形成してもよい；
    R2は以下を表し：
    Figure 2016521259
     式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
    R3は、フェニル−基を表し、
    前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、フルオロまたはメトキシで1または2回場合により置換される；
    R4は水素を表す；
    R5は水素を表す；
    R6は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C4−アルコキシ−またはフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−を表す；
    またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  6. LAは−CH2−、−CH（CH3）−、または−C（CH3）2−を表す；
    LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
    R1は、
    Figure 2016521259
     から選択される基を表し、式中、「*」はLAとの結合点を示す；
    R2は以下を表し：
    Figure 2016521259
     式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
    R3は、フェニル−基を表し、
    前記フェニル−基は、フルオロで1または2回場合により置換される；
    R4は水素を表す；
    R5は水素を表す；
    R6は、クロロ、C1〜C4−アルキル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−またはトリフルオロメチル−を表す；
    またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  7. LAは、−CH2−または−CH（CH3）−を表す；
    LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
    R1は、
    Figure 2016521259
     から選択される基を表し、式中、「*」はLAとの結合点を示す；
    R2は以下を表し：
    Figure 2016521259
     式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
    R3は、フェニル−基を表し、
    前記フェニル−基は、フルオロで1または2回場合により置換される；
    R4は水素を表す；
    R5は水素を表す；
    R6は、トリフルオロメトキシまたはtert−ブチルを表す；
    またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  8. 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物：
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−［（1H−ピラゾール−1−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（1H−ピラゾール−1−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［2−メチル−2−（1H−ピラゾール−1−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−2−クロロ−4−メトキシ−5−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−2−クロロ−4−メトキシ−5−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    メチル4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（2S）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［2−メチル−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−シアノ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（2−チエニル）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−フリル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N4−（ビフェニル−4−イル）−N1，N1−ジメチル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド、
    N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−メチル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    4−（ベンジルオキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−イソプロポキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−エトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−｛4−メトキシ−3−［（1H−ピラゾール−1−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−メトキシ−3−｛［2−メチル−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛4−フルオロ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−フルオロ−3−｛［（2S）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−フルオロ−3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛4−メトキシ−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−メトキシ−3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［3−（｛［（2R）−2−（ヒドロキシメチル）モルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（3−｛［（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛4−メトキシ−3−［（1，4−オキサゼパン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛4−メトキシ−3−［（チオモルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−メトキシ−3−｛［（3−メトキシピペリジン−1−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−メトキシ−3−｛［（4−メトキシピペリジン−1−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［3−（｛［（3S）−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（3−｛［（2，2−ジメチルモルホリン−4−イル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−メトキシ−3−｛［N−（2−メトキシエチル）グリシル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［3−（｛［（3R）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［3−（｛［（3R）−3−（2−ヒドロキシエチル）モルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（3−｛［（4−ヒドロキシピペリジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛4−メトキシ−3−［（1−オキサ−6−アザスピロ［3．4］オクタ−6−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−メトキシ−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［4−メトキシ−3−（｛［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−メトキシ−3−｛［N−（2−メトキシエチル）−N−メチルグリシル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（3−｛［（4−エチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［4−メトキシ−3−（｛［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−メトキシ−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−メトキシ−3−｛［（2S）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−メトキシ−3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−メトキシ−3−｛［（2S）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−メトキシ−3−｛［（2R）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［3−｛［2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［3−｛［（2S）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［3−｛［（2R）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［3−｛［（2S）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛3−［ベンジル（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛4−メトキシ−3−［メチル（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛4−tert−ブチル−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛4−クロロ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛4−メチル−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−3’−メチルビフェニル−4−カルボキサミド、
    3’−シアノ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    3’−クロロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    3’−フルオロ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    4’−フルオロ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    4’−アミノ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    メチル4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−3−カルボキシレート、
    N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−3’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    メチル4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−4−カルボキシレート、
    3’−メトキシ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    3’−フルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    2’−フルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    4’−アミノ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛4−ヒドロキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛4−エトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    4−（ベンジルオキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
    4−（3−アミノプロポキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド塩酸塩（1：1）、
    4−（3−アセトアミドプロポキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（3−メトキシプロポキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−メトキシエトキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−ヒドロキシエトキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−（｛［1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド塩酸塩（1：1）、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−クロロ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−（｛［1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、塩酸塩（1：1）、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
    N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−エチル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド、
    N4−（ビフェニル−4−イル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N1−［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］テレフタルアミド、
    N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド、
    ギ酸−N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド（1：1）、
    N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−（2−メトキシエチル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド、
    N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−シクロプロピル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド、
    N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−（3−メトキシプロピル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルファニル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルフィニル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルホニル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−（｛［1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−（｛［1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
    N4−（ビフェニル−4−イル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    4’−アセトアミド−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−4’−（メチルアミノ）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    4’−（アミノメチル）−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（3−ヒドロキシプロポキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    4−（2−アミノ−2−オキソエトキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−（2，3’，5’−トリフルオロビフェニル−4−イル）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（メチルスルホニル）メチル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−［（メチルスルホニル）メチル］ベンズアミド、
    4−（3−アセトアミドプロポキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    tert−ブチル［1−（｛5−［（ビフェニル−4−イルカルボニル）アミノ］−2−メトキシフェニル｝カルバモイル）シクロプロピル］カルバメート、
    N−［3−｛［N−（2−メトキシエチル）グリシル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（2R*）−2−（モルホリン−4−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（2S*）−2−（モルホリン−4−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−（｛［1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−フルオロ−4−メトキシ−5−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−｛3−［（3，3，3−トリフルオロアラニル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−クロロ−4−メトキシ−5−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（2R）−3−メチル−2−（モルホリン−4−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（3−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［2−メチル−3−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    N−［3−｛［N−（2−ヒドロキシエチル）グリシル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−メトキシ−3−｛［3−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（3−｛［（3−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−メトキシ−3−｛［（3−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（4−メトキシ−3−｛［（4−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛3−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−｛［（2R*）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    メチル4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート、
    N−［3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−（メトキシメチル）ベンズアミド、
    N−［4−メトキシ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−フルオロ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N4−（ビフェニル−4−イル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N1−（プロパン−2−イル）ベンゼン−1，4−ジカルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−メトキシベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−（メトキシメチル）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メチル−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−［3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］−3−｛［（2R*）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−［4−メトキシ−3−（｛［1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド塩酸塩（1：1）、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］−3−｛［（2R*）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−｛［（2S*）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（メチルスルホニル）メチル］−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−｛［（2R*）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−｛［2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−［4−フルオロ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［3−｛［（2R*）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−｛［（2S*）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−｛［（3−メトキシピロリジン−1−イル）アセチル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］−3−｛［（2S*）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−［3−｛［2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］−3−｛［（2S*）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−［3−｛［（2S*）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−｛［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−［3−｛［（2R*）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（ジフルオロメトキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−［3−（｛［1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−｛［（3−メトキシアゼチジン−1−イル）アセチル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−［（1H−ピラゾール−1−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−［3−（｛［1−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［3−（｛［1−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    N4−（ビフェニル−4−イル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N1−［2−（ピロリジン−1−イル）エチル］テレフタルアミド
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（3−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    4’−ヒドロキシ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    3，3’，5’−トリフルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［3−｛［（2S*）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    4’−（ジメチルアミノ）−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    3’，5’−ジフルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−［3−（2−メトキシエチル）−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（3−メトキシピロリジン−1−イル）アセチル］アミノ｝ベンズアミド、
    2−フルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（ヒドロキシメチル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−（4−メトキシ−3−｛［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（3−メトキシアゼチジン−1−イル）アセチル］アミノ｝ベンズアミド、
    4−（2，3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル）−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド、
    3’−アミノ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−［メチル（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    N−｛4−（2−アミノ−2−オキソエトキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［3−（｛［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［3−（｛［（3S）−3−（2−ヒドロキシエチル）モルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−［3−（｛［（2S）−2−（ヒドロキシメチル）モルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−クロロ−4−メトキシ−5−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−3−フルオロ−4−メトキシ−5−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−メトキシエトキシ）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルメトキシ）−3−｛［（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝ベンズアミド、
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルメトキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
    4−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−N−（4’−メチルビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、および
    N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルメトキシ）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝ベンズアミド、
    またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  9. 疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
  10. 請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
  11. 疾患を予防または治療するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
  12. 疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
  13. 前記疾患が制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、Wnt経路によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患である、請求項9、11または12に記載の使用。
  14. 一般式（VI）の中間体化合物：
    Figure 2016521259
     （式中、R2、R3、R5、およびR6は、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）に定義される通りである）。
  15. 一般式（XI）の中間体化合物：
    Figure 2016521259
     （式中、LA、R1、R5、およびR6は、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物に定義される通りである）。
  16. 一般式（XIa）の中間体化合物：
    Figure 2016521259
     （式中、LA、R1、R5、およびR6は、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）に定義される通りである）。
  17. 一般式（XVII）の中間体化合物：
    Figure 2016521259
     （式中、R2、R3、R5、およびR6は、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）に定義される通りである）。
  18. 一般式（XXII）の中間体化合物：
    Figure 2016521259
     （式中、LA、R1、R5、およびR6は、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）に定義される通りである）。
  19. 一般式（XXIV）の中間体化合物：
    Figure 2016521259
     （式中、R2、R3、R4、R5、およびR6は、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）に定義される通りである）。
  20. 一般式（XXV）の中間体化合物：
    Figure 2016521259
     （式中、LA、R1、R2、R5およびR6は、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）に関して定義された通りであり、Xはパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、またはボロン酸またはこれらのエステルを表す）。
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