CN106459015A - 作为tnks1和/或tnks2的抑制剂的酰胺基取代的唑类化合物 - Google Patents

作为tnks1和/或tnks2的抑制剂的酰胺基取代的唑类化合物 Download PDF

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J.阿克斯塔夫
S.瓦格纳
D.巴斯廷
S.戈尔兹
E.本德尔
V.M-J.李
P.列诺
N.刘
F.西格尔
M.鲍泽
D.休尔兹尔
S.霍尔顿
M.拜尔雷恩
P.布赫格雷伯
J.巴林特
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Abstract

本发明涉及通式(I)的酰胺基取代的唑类化合物，其中X1、X2、R1、R2、R4、R5、R7和R8如权利要求中所定义，其为TNKS1和/或TNKS2的抑制剂，本发明还涉及制备所述化合物的方法，涉及用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，以及涉及所述化合物作为唯一试剂或与其他活性成分组合用于制备用于治疗或预防疾病(尤其是肿瘤)的药物组合物的用途。

Description

作为TNKS1和/或TNKS2的抑制剂的酰胺基取代的唑类化合物
本发明涉及如本申请中描述和限定的通式(I)的酰胺基取代的唑类化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合，和所述化合物作为单一药物或者与其它活性成分组合用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或者预防疾病，具体为肿瘤(neoplasms)。
发明背景
癌症是发达国家死亡的主要原因，也是发展中国家死亡的第二大原因。预计世界各地癌症的死亡将继续上升，到2030年估计有1200万人死亡。虽然在开发有效的治疗方面取得了实质性进展，但仍需要针对癌症和相关疾病的其他的治疗方式。
癌症疾病的复杂性出现于对细胞的选择过程之后，所述细胞具有获得性功能能力以增强存活和/或对凋亡的抗性和无限的增殖潜力。此外，癌细胞和基质细胞的双向相互作用提供了癌细胞存活和远端转移到次级器官和组织的进一步优势[Liotta LA,KohnEC.The microenvironment of the tumour-host interface.Nature 411：375,2001]。此外，癌症干细胞(CSC)代表肿瘤发生、异质性和转移的分层模型的顶点。CSC具有不受限制的自我更新能力，产生子代细胞的能力，以及对细胞毒性治疗的先天抗性[CorbinE.Meachamand Sean J.Morrison.Tumour heterogeneity and cancer cell plasticity.[Nature 501：328,2013]。因此，需要开发用于解决确立肿瘤的不同特征的用于癌症治疗的药物。
果蝇片段极性基因Wingless与鼠癌基因Int-1具有共同起源的发现导致了对Wnt信号传导通路和19个哺乳动物Wnt和10个Wnt受体的鉴定的深入研究[Rijsewijk F,Schuermann M,Wagenaar E,Parren P,Weigel D,Nusse R.The Drosophila homolog ofthe mouse mammary oncogene int-1 is identical to the segmentpolarity genewingless.Cell.1987；50：649-57.]。Wnt是分泌的糖蛋白，其结合细胞表面受体以启动信号传导级联。Wnt信号传导级联分为两类：规范的和非规范的，通过它们对β-链蛋白的依赖性而区分。非规范Wnt通路，如平面细胞极性(PCP)和Ca2+通路，通过β-链蛋白独立机制发挥作用。当Wnt配体与Frizzled(Fzd)和低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)家族的共同受体结合时，启动规范Wnt信号传导，最终导致β-链蛋白稳定化、核转位和靶基因的活化[Angers S,Moon RT.Proximal events in Wnt signal transduction.Nat Rev Mol CellBiol.2009；10：468-77.68.Cadigan KM,Liu YI.Wnt signaling：complexity at thesurface.J Cell Sci.2006；119：395-402.69.Gordon MD,Nusse R.Wnt signaling：multiple pathways,multiple receptors,and multiple transcription factors.JBiol Chem.2006；281：22429-33.70.Huang H,He X.Wnt/beta-catenin signaling：new(and old)players and new insights.Curr Opin Cell Biol.2008；20：119-25.71.Polakis P.The many ways of Wnt in cancer.Curr Opin Genet Dev.2007；17：45-51.72.Rao TP,Kuhl M.An updated overview on Wnt signaling pathways：aprelude for more.Circ Res.2010；106：1798-806.]。
在不存在Wnt刺激物的情况下，通过由腺瘤性息肉病大肠杆菌(APC)、Axin、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)和酪蛋白激酶1α(CK1α)组成的多聚体“破坏(destruction)”复合物将β-链蛋白保持在非活性状态。APC和Axin作为支架，允许GSK3β和CK1α介导的β-链蛋白中的关键残基的磷酸化。这些磷酸化事件标记β-链蛋白用于E3泛素连接酶β-转导蛋白-重复包含蛋白的泛素化识别，并导致随后的蛋白酶体降解[He X,Semenov M,Tamai K,Zeng X.LDLreceptor-relatedproteins 5 and 6 in Wnt/beta-catenin signaling：arrows pointthe way.Development.131：1663,2004.Kimelman D,Xu W.beta-catenin destructioncomplex：insights and questions from a structural perspective.Oncogene25：7482,2006.]。
在Wnt刺激物的存在下，Axin、GSK3β和Dvl被募集到共受体复合物Fzd和LRP5/6，并导致β-链蛋白破坏复合物的破坏。因此，β-链蛋白被稳定并转移到细胞核。一旦在细胞核中，β-链蛋白与转录因子的T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)家族的成员形成复合物，募集辅因子如CBP，p300，TNIK，Bcl9和Pygopus，最终驱动包括c-myc、Oct4、细胞周期蛋白D、存活素的目标基因的转录。[Joshua C.Curtin and Matthew V.Lorenzi.Drug DiscoveryApproaches to Target Wnt Signaling in Cancer Stem Cells.Oncotarget 1：552,2010]。
端锚聚合酶通过调节限速AXIN蛋白RNF146和端锚聚合酶本身的稳定性在破坏复合体中起关键作用。E3泛素连接酶RNF146识别端锚聚合酶介导的PAR化(PARsylation)和耳标AXIN，端锚聚合酶和本身用于蛋白酶体介导的退化。因此，端锚聚合酶控制破坏复合体的关键组分的蛋白稳定性和周转，并因此控制β-链蛋白的细胞水平[Shih-Min A.Huang,YujiM.Mishina,Shanming Liu,Atwood Cheung,Frank Stegmeier,et al.Tankyraseinhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling.Nature 461：614,2009,Yue Zhang,Shanming Liu,Craig Mickanin,Yan Feng,Olga Charlat,et al.RNF146is a poly(ADP-ribose)-directed E3 ligase that regulates axin degradation andWnt signalling.Nature CellBiology 13：623–629,2011]。
Wnt/β-链蛋白信号传导通路的异常调节是广泛的人类癌症的共同特征，并且成为了癌症生物学的中心机制。首先，Wnt过表达可导致小鼠乳腺组织的恶变[Klaus A,BirchmeierW.Wnt signalling and its impact on development and cancer.NatRevCancer 8：387–398,2008]。第二，肿瘤基因组测序揭示了Wnt/β-链蛋白通路组分中的突变以及改变与Wnt/β-链蛋白通路相关的基因的表达的表观遗传机制[Ying,Y.etal.Epigenetic disruption of the WNT/beta-catenin signaling pathway in humancancers.Epigenetics 4：307,2009]。第三，Wnt/β-链蛋白通路也与癌症中的其他致癌信号通路合作并调节肿瘤发生、生长和转移[KlausA,BirchmeierW.Wnt signalling and itsimpact on development and cancer.Nat Rev Cancer 8：387–398,2008]。此外，在肿瘤和基质细胞相互作用之间存在WNT信号传导会导致肿瘤发生和转移的其他作用[Shahi P,Park D,Pond AC,Seethammagari M,Chiou S-H,Cho K,et al.Activation of Wntsignaling by chemically induced dimerization of LRP5 disrupts cellularhomeostasis.PLoS ONE 7：e30814,2012]。此外，越来越多的证据表明β-链蛋白在CSC中的关键作用[Eaves CJ,Humphries RK.Acute myeloid leukemia and the Wnt pathway.NEngl J Med.362：2326-7,2010；Nusse R,Fuerer C,Ching W,Harnish K,Logan C,Zeng A,ten Berge D,Kalani Y.Wnt signaling and stem cell control.Cold Spring HarbSymp Quant Biol.73：59-66,2008；Reya T,Clevers H.Wnt signalling in stem cellsand cancer.Nature434：843-50,2005]。例如，具有高水平的β-链蛋白信号传导的干样结肠细胞比具有低β-链蛋白信号传导的对应细胞具有更大的致瘤潜力[Vermeulen L,De SousaEMF,van der Heijden M,Cameron K,de Jong JH,Borovski T,Tuynman JB,Todaro M,Merz C,Rodermond H,Sprick MR,Kemper K,Richel DJ,Stassi G,Medema JP.Wntactivity defines colon cancer stem cells andis regulatedby themicroenvironment.Nat Cell Biol.12：468-76,2010]。最后，Wnt/β-链蛋白信号传导通路的激活也是导致肿瘤复发和耐药的主要机制之一。所有这些提供了明确的理由去开发靶向Wnt/β-链蛋白信号传导通路的治疗剂以用于治疗癌症。
抑制Wnt/β-链蛋白信号传导途径的方法之一是靶向药物性的端锚聚合酶。端锚聚合酶1(TNKS1)和端锚聚合酶2(TNKS2)是聚(ADP-核糖基)酶，其与酶家族的其它成员区别在于催化结构域的结构特征，以及存在无菌的a-基序多聚化结构域(a sterile a-motifmultimerization domain)和锚蛋白重复蛋白相互作用结构域。TNKS的抑制阻断了AXIN1和AXIN2的PAR化，并防止其蛋白酶体降解。因此，TNKS抑制增强β-链环蛋白破坏复合体的活性，并抑制β-链蛋白核转位和β-链蛋白靶基因的表达。
除了在Wnt信号传导中通过调节β-链环蛋白破坏实施其功能之外，端锚聚合酶还牵涉在其它细胞功能中，包括端粒内稳态、有丝分裂纺锤体形成、与葡萄糖代谢相关的囊泡转运和病毒复制。在这些过程中，端锚聚合酶与靶蛋白相互作用，催化聚(ADP-核糖基)化，并调节蛋白相互作用和稳定性。例如，TNKS1控制端粒稳态，其通过PAR化TRF1促进端粒延伸。然后通过E3泛素连接酶F-box仅蛋白4(F-box only protein 4)和/或环指LIM结构域结合蛋白(RLIM/RNF12)靶向TRF1蛋白用于酶体降解，其促进了端粒维持[Donigian JR andde Lange T.The role of the poly(ADP-ribose)polymerase Tankyrase1 in telomerelength control by the TRF1 component of the shelterin complex.J Biol Chem282：22662,2007]。此外，端粒末端封闭还需要规范的DNA修复蛋白如DNA依赖性蛋白激酶(DNAPK)TNKS1通过PAR化稳定DNAPK(DNAPKcs)的催化亚单元[Dregalla RC,Zhou J,IdateRR,Battaglia CL,Liber HL,Bailey SM.Regulatory roles of Tankyrase 1 attelomeres and in DNA repair：suppression of T-SCE and stabilization of DNA-PKcs.Aging2(10)：691,2010]。已经在多种肿瘤例如，纤维肉瘤，卵巢癌，成胶质细胞瘤，胰腺癌，乳腺癌，星形细胞瘤，肺癌，胃癌和结肠癌中，检测到了TNKS1和/或TNKS2的表达变化以及端锚聚合酶基因座中的遗传改变[Lari Lehti,Nai-Wen Chi and StefanKrauss.Tankyrase as drug targets.FEBS Journal 280：3576,2013]。此外，端锚聚合酶似乎对病毒感染具有影响。例如，HSV感染，表明病毒不能在与TNKS1和TNKS2两者耗尽的细胞中有效地复制。
此外，端锚聚合酶和葡萄糖代谢之间的联系已经被报告了。因此，编码端锚聚合酶/甲硫氨酸亚砜还原酶A的染色体区域中的DNA多态性与早期发生的肥胖症强烈相关。TNKS1基因敲除小鼠似乎减少了脂肪垫，暗示了TNKS和肥胖的潜在关联。TNKS也可在组织纤维化中起作用。
总之，端锚聚合酶是调节WNT信号传导、端粒长度(例如端粒缩短和DNA损伤诱导的细胞死亡)、肺纤维化、髓鞘形成和病毒感染的有前景的药物靶点。本申请提出的发明描述了一类新的端锚聚合酶抑制剂及其用于治疗多种疾病，如癌症、衰老、代谢疾病(例如糖尿病和肥胖)、纤维化(例如肺纤维化)和病毒感染的潜在临床效用。
下列所选的文献涉及文献或专利中描述的TNKS1和/或TNKS2的抑制剂。但是，这些文献中描述的抑制剂的化学结构和化合物种类完全不同于本发明中的化学结构：
Cancer Research 2013,73(10)：3132,J Med Chem 2013,56(16)：6495,JMedChem 2013,56(3)：1341,J Med Chem 2013,56(17)：7049,J Med Chem 2013,56(24)：10003,JMed Chem 2013,56(7)：3012,J Med Chem 2013,56(20)：7880,J Med Chem 2013,56(11)：4320,Chem Med Chem 2013,8(12)：1978,ACS Med Chem Lett 2013,4(12)：1173,ACS Med Chem Lett2013,4(12)：1218,Acta Crystallogr Sect F Struct Biol CrystCommun 2012,68(Part 2)：115,J Med Chem 2012,55(3)：1360,WO 2009059994,WO2013164061,WO2014023390,WO 2012076898,WO 2013093508,WO 2013010092,WO2013189905,WO 2013189865,WO 2013177349,WO 2013012723,WO 2013134079,WO2013182546。
WO 2008/042283(Exelixis)公开了为JAK2调节剂的咪唑-4,5-二甲酰胺衍生物。
WO 2001/000575公开了杂环二甲酸二酰胺衍生物，其为杀虫剂，包括酰胺基取代的唑类化合物。
但是，上面所述的现有技术并没有描述本申请中所定义的通式(I)的具体取代的酰胺基取代的唑类化合物，即在本申请中所描述和定义，并且在下文中称为“本发明化合物”的咪唑或噁唑部分：
-在其4-位，具有如下结构的基团：
其中：
-*表示所述基团与该分子其余部分的连接点，和
-R1表示-OR9，或-N(R10)R11，其如本申请中所定义，
和
-在其5-位，具有如下结构的基团：
其中：
-*表示所述基团与该分子其余部分的连接点，和
-X2表示CR6或N，以及R4、R5、R6、R7和R8如本申请中所定义，
和
-在其2-位，具有取代基R2，
其中：
-R2表示选自下列的基团：氢、C1-C3-烷基、或C3-C4-环烷基；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，或它们的药理学活性。
现在已经发现，本发明所述化合物具有令人惊讶的和有利的性质，并且这构成了本发明的基础。
具体地，本发明所述化合物令人吃惊地被发现有效抑制TNKS1和/或TNKS2并且因此可用于治疗或者预防不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答，或者不适当的细胞炎性应答的疾病，或者伴有不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答，或者由TNKS1和/或TNKS2介导的和/或由Wnt通路介导的不适当的细胞炎性应答的疾病，例如，血液学肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如，白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移的头颈肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿道肿瘤、皮肤瘤，和肉瘤，和/或其转移。
本发明化合物可另外显示出对于TNKS1和/或TNKS2改善的选择性(例如，相较于其他的PARP(聚(ADP-核糖)-聚合酶)酶)，通过达到充分有效剂量而又不诱导由例如其他PARP抑制驱动的毒性而用于治疗TNKS1和/或TNKS2驱动的疾病。
发明概述
根据第一方面，本发明包括通式(I)化合物：
其中：
X1表示NR3或O，
X2表示CR6或N，
R1表示选自下列的基团：
-OR9，和-N(R10)R11，
R2表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基，和C3-C4-环烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子,
R5表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基，
和卤素，
R6表示选自下列的基团：
氢，和卤素，
R7表示氢原子，
R8表示选自下列的基团：
芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C1-C6-烷基)-、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R12)C(＝O)R13、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基，
R9表示选自下列的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-羟基烷基-，和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R9OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-，和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
和，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在该杂环烷基中另外一个环原子任选地被C(＝O)所置换,所述4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R12表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R13表示选自下列的基团：
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基，和羟基，
R14表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C3-C4-环烷基，
R15表示选自下列的基团：
氢、氰基、(C1-C3-烷基)-C(＝O)-，和(C1-C3-卤代烷基)-C(＝O)-,
R16表示选自下列的基团：
C1-C4-烷基，和C3-C4-环烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
定义
任选地如本申请所述被取代的各个组成可以在任何可能的位置上彼此独立地被取代(除非另有说明)一次或多次。当任一变量在任何组成中出现一次以上时，各个定义是独立的。
当任何变量在本申请所述的任一通式(I)化合物中出现一次以上时，各个定义是独立的。例如，当R9、R10、R11、R12和/或R13在任一通式(I)化合物出现一次以上时，R9、R10、R11、R12和R13的各个定义是独立的。
在组成前面或后面处的连字符表明了与该分子其余部分的连接点。当环被取代基所取代时，可以发生在该环的任何位置，如果适宜的话，当然也可以在环氮原子上。
在本申请中提及的术语优选地具有下列含义：
术语“包含”当在说明书中使用时包括“由…组成”。
如果在说明书中描述的是“如上所提及”或“上述”，则指的是在任何前页说明书中所作出的任一公开。
如果在说明书中描述的是“如本申请中所提及”、“本申请所提及”、“本申请所提供”或“本申请所述”，则指的是在任何前页或后页说明书中所作出的任一公开。
术语“卤素”、“卤素原子”、“卤代-”或“Hal-”应当理解为氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应当理解为优选地指直链或支链的、饱和的、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的一价烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异-丙基、异-丁基、仲-丁基、叔丁基、异-戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新-戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基，或1,2-二甲基丁基，或其异构体。具体地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异-丙基、异-丁基、仲-丁基、叔丁基、更具体地，具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如，甲基、乙基、正-丙基-或异-丙基，甚至更具体地，具有1或2个碳原子(“C1-C2-烷基”)，例如，甲基、乙基。
术语“C1-C6-羟基烷基”应当理解为优选地指直链或支链的、饱和的、一价烃基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义，且其中一个或多个氢原子被羟基所置换，例如，羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、1,3-二羟基丙烷-2-基、3-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-2-甲基-丙基。
术语“C1-C6-卤代烷基”应当理解为优选地指直链或支链的、饱和的、一价烃基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义，且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地置换，例如，一个卤素原子彼此独立于其他的卤素原子。具体地，所述卤素原子为F。所述C1-C6-卤代烷基为例如–CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3，或-CH2CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”应当理解为优选地指直链或支链的、饱和的、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的式–O-烷基的一价烃基团，其中术语“烷基”如上所定义，例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、异-戊氧基或正-己氧基，或其异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”应当理解为优选地指如上所定义的直链或支链的、饱和的、一价C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子相同地或不同地被卤素原子所置换。具体地，所述卤素原子为F。所述C1-C6-卤代烷氧基为例如–OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3，或-OCH2CF3。
术语“C3-C6-环烷基”应当理解为指饱和的、一价、单环烃环，其含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基为例如单环烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
术语“C3-C6-环烷氧基”应当理解为优选地指式–O-环烷基的饱和的、一价烃环，其含有3、4、5或6个碳原子，其中术语“环烷基”如上所定义，例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。
术语“4-至6-元杂环烷基”应当理解为指饱和的、一价、单环烃环，其含有3、4或5个碳原子和选自N、NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的含杂原子基团，其中一个碳原子任选地被其他的选自NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的含杂原子基团所置换，其中R14表示氢原子或C1-C3-烷基-、C1-C3-卤代烷基-或C3-C4-环烷基-，其中杂环烷基的另外一个环原子任选地被C(＝O)所置换；所述杂环烷基可通过任一碳原子或(如果存在的话)氮原子连接至该分子的其余部分。本申请中定义的含杂原子的基团应当理解为是指含有杂原子的基团如NR14、S(＝O)和S(＝O)2或者单个杂原子如N、O和S。
具体地，不限于此，所述杂环烷基可以为4-元环如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，或5-元环如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基，或6-元环如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基。任选地，所述杂环烷基可以为苯并稠合的。具体地，不限于此，4-至6-元杂环烷基可以选自哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代吡咯烷基和1,1-二氧代硫吗啉基。更具体地，不限于此，4-至6-元杂环烷基可以选自哌嗪-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基、四氢呋喃-2-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基和1,1-二氧代硫吗啉-4-基。
术语“芳基”应当理解为优选地指一价、芳香性或部分芳香性、单-或双环烃环，其具有6、7、8、9或10个碳原子(“C6-C10-芳基”)，具体地，具有6个碳原子的环(“C6-芳基”)，例如苯基；或具有9个碳原子的环(“C9-芳基”)，例如茚满基或茚基，或具有10个碳原子的环(“C10-芳基”)，例如萘满基(tetralinyl)、二氢化萘基(dihydronaphthyl)或萘基。
术语“杂芳基”应当理解为优选地指具有5或6个环原子的一价、单环芳香性环体系(“5-至6-元杂芳基”)，其含有至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子为例如氧、氮或硫。具体地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。更具体地，不限于此，杂芳基可选自吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基和吡嗪基。
通常情况下，除非另有说明，杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如，其位置异构体。因此，对于一些示例性非限制性实施例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-2-亚基、吡啶-3-基、吡啶-3-亚基、吡啶-4-基和吡啶-4-亚基；或术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、噻吩-2-亚基、噻吩-3-基和噻吩-3-亚基。
通常情况下，除非另有说明，杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如，其位置异构体。因此，对于一些示例性非限制性实施例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
通常情况下，除非另有说明，芳香性和非芳香性(杂)环基团可任选地如本申请所定义被取代。当所述芳香性和非芳香性(杂)环基团作为(整体)组成存在时(例如C3-C6-环烷基、4-6-元杂环烷基、芳基和杂芳基)，或作为由大于一个部分构成的组成的一部分存在时(例如(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基-、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-，和杂芳基-(C1-C6-烷基)-)，均可以存在取代基。本发明包括所有的适宜地取代的芳香性和非芳香性(杂)环基团，其既包括作为(整体)组成也包括作为由大于一个部分构成的组成的一部分的所述基团。在此处“适宜地”应当理解为本领域技术人员知识范围内的方法所作出的化学上是可能的情况。
在全文中，例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-羟基烷基”、“C1-C6-烷氧基”，或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的背景下使用的术语“C1-C6”应当理解为表示具有1至6，即，1、2、3、4、5或6个碳原子的限定数目的碳原子的烷基。还应理解的是，所述术语“C1-C6”应被解释为其中包含的任何亚范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；具体地，C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更具体地，C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况下，甚至更具体地，C1-C2。
类似地，如本申请所用，在全文中，例如在“C2-C6-烷基”和“C2-C6-羟基烷基”的定义的背景下使用的术语“C2-C6”应被理解为表示具有2至6，即，2、3、4、5或者6个碳原子的限定数目的碳原子的烷基或羟基烷基。还应理解的是，所述术语“C2-C6”应被解释为其中包含的任何亚范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；具体地，C2-C3。
此外，如本申请所用，在全文中，例如在“C3-C6-环烷基”的定义的背景下使用的术语“C3-C6”应被理解为表示具有3至6，即，3、4、5或者6个碳原子的有限数目的碳原子的环烷基。还应理解的是，所述术语“C3-C6”应被解释为其中包含的任何亚范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；具体为C3-C6。
术语"取代"是指在指定原子上的一个或者多个氢被来自指出的基团的选择所替代，条件是不超出所指定原子在现状下的正常化合价，和所述取代导致稳定化合物。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这种组合导致稳定化合物。
术语"任选取代"是指任选取代有指定的基团、原子团或者部分。
环系统取代基是指连接至芳族或者非芳族环系统的取代基，所述取代基例如替代环系统上的可用氢。
本申请使用的术语“一个或者多个”，例如，在本发明通式化合物的取代基的定义中，被理解为表示“一个、两个、三个、四个或者五个，具体为一个、两个、三个或者四个，更具体为一个、两个或者三个，甚至更具体为一个或者两个”。
本发明还包括本发明化合物所有适合的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为这样的化合物，其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子量不同于自然界中常见的或主要存在的原子量的原子替代。可以引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。本发明化合物的一些同位素变体，例如其中引入一个或多个诸如3H或14C的放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。由于易于制备和可检测性，特别优选氚化的和碳-14(即14C)同位素。此外，被诸如氘的同位素取代可以提供一些由于更高的代谢稳定性而产生的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，并因此在一些情况下是优选的。本发明化合物的同位素变体一般可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如使用合适试剂的适当同位素变体通过下文实施例中描述的例证性方法或制备。
当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够牢固，能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。
根据所需的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物任选包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子以(R)或(S)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻也可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳环。
本发明的化合物任选包含不对称的硫原子，例如以下结构的不对称亚砜：
其中*指示可与分子其余部分结合的原子。
环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。旨在将所有此类构型(包括对映异构体和非对映异构体)均包括于本发明的范围内。
优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯净的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类材料的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
可根据常规方法通过拆分外消旋混合物获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异、通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而被分离成它们的各自的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放旋光碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是由Daicel生产，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使用旋光原料通过手性合成获得本发明的旋光化合物。
为了将不同类型的异构体相互之间区分开来，参考了IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45，11-30，1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体(例如，R-或S-异构体，或者E-或Z-异构体)的任意比例的任意混合物。通过任意适合的现有技术方法(例如色谱法，特别是例如手性色谱法)实现本发明化合物的单一立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。
另外，本发明化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含作为杂芳基的吡唑部分的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，即：
具体地，当X1表示NR3，其中R3表示氢原子时，本发明化合物可以以下列互变异构体的一种存在，或者甚至是以任何量的两种互变异构体的混合物存在，亦即：
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐特别是药学上可接受的盐、以及共沉淀物。
本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物例如水合物的情况下，可能分别是半(hemi-)溶剂合物或水合物、(半(semi-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。
另外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱、或游离酸或两性离子的形式，或者可以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，其可为有机或无机加成盐，特别是药学中常用的任意药学上可接受的有机或无机加成盐。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。
本发明化合物的适合的药学上可接受的盐可以是例如在链或环中携带氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸。
另外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐、碱土金属盐例如钙盐或镁盐、铵盐或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等。
本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其可为单一盐或所述盐的任意比例的任意混合物。
在本文中，具体地在实验部分中，为了合成本发明的中间体和实施例，当化合物作为与相应的碱或者酸的盐形式被提及时，如通过各自的制备和/或纯化方法得到的所述盐形式的精确化学计量组成在大部分情况中是未知的。
除非另外规定，化学名称或者结构式的后缀如"盐酸盐"、"三氟乙酸盐"、"钠盐"或者"x HCl"、"x CF3COOH"、"xNa+"应被理解为不是化学计量规格，而仅为盐形式。
这类似地适用于以下情况：其中合成中间体或者实施例化合物或者其盐已经通过所述制备和/或纯化方法作为溶剂合物如水合物以(如果被限定的话)未知化学计量组成得到。
本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为表示包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。适合羧基的药学上可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和任选地取代的苯基烷基酯(特别是苄基酯)、C1-C6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-C6烷酰氧基甲基酯(例如特戊酰氧基甲基酯)、酞基酯、C3-C8环烷氧基羰氧基-C1-C6烷基酯(例如1-环己基羰氧基乙基酯)；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(1,3-dioxolen-2-onylmethyl esters)，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；以及C1-C6-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且所述酯可在本发明化合物的任意羧基上形成。
包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)、[α]-酰氧基烷基醚和相关化合物，所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚和2,2-二甲基丙酰氧基甲基醚。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有此类酯。
另外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
根据第一方面的第二实施方案，本发明尤其包括通式(I)化合物，其中：
X1表示NR3或O,
X2表示CR6或N,
R1表示选自下列的基团：
-OR9，和-N(R10)R11,
R2表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子,
R5表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基，
R6表示选自下列的基团：
氢，和卤素，
R7表示氢原子,
R8表示选自下列的基团：
芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C1-C6-烷基)-、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R12)C(＝O)R13、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基，
R9表示选自下列的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-羟基烷基-，和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R9OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-，和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
和，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在该杂环烷基中另外一个环原子任选地被C(＝O)所置换,所述4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R12表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R13表示选自下列的基团：
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基，和羟基，
R14表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C3-C4-环烷基，
R15表示选自下列的基团：
氢、氰基、(C1-C3-烷基)-C(＝O)-，和(C1-C3-卤代烷基)-C(＝O)-,
R16表示选自下列的基团：
C1-C4-烷基，和C3-C4-环烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第三实施方案，本发明尤其包括通式(I)化合物，其中：
X1表示NR3或O，
X2表示CR6或N，
R1表示选自下列的基团：
-OR9，和-N(R10)R11，
R2表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子,
R5表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R6表示选自下列的基团：
氢，和卤素，
R7表示氢原子,
R8表示选自下列的基团：
芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C1-C6-烷基)-、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R12)C(＝O)R13、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基，
R9表示选自下列的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-羟基烷基-，和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R9OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-，和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
和，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在该杂环烷基中另外一个环原子任选地被C(＝O)所置换,所述4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R12表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R13表示选自下列的基团：
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基，和羟基，
R14表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C3-C4-环烷基，
R15表示选自下列的基团：
氢、氰基、(C1-C3-烷基)-C(＝O)-，和(C1-C3-卤代烷基)-C(＝O)-,
R16表示选自下列的基团：
C1-C4-烷基，和C3-C4-环烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第四实施方案，本发明尤其包括通式(I)化合物，其中：
X1表示NR3或O，
X2表示CR6或N，
R1表示选自下列的基团：
-OR9，和-N(R10)R11，
R2表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子,
R5表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基，
R6表示选自下列的基团：
氢，和卤素，
R7表示氢原子,
R8表示选自下列的基团：
芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C1-C6-烷基)-、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R12)C(＝O)R13、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2，
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基，
R9表示C1-C6-烷基，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
和，
其中芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2，
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在该杂环烷基中另外一个环原子任选地被C(＝O)所置换,所述4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R12表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R13表示选自下列的基团：
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基，和羟基，
R14表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C3-C4-环烷基，
R15表示选自下列的基团：
氢、氰基、(C1-C3-烷基)-C(＝O)-，和(C1-C3-卤代烷基)-C(＝O)-,
R16表示选自下列的基团：
C1-C4-烷基，和C3-C4-环烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第五实施方案，本发明尤其包括通式(I)化合物，其中：
X1表示NR3或O,
X2表示CR6或N,
R1表示选自下列的基团：
-OR9，和-N(R10)R11,
R2表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子,
R5表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R6表示选自下列的基团：
氢，和卤素，
R7表示氢原子,
R8表示选自下列的基团：
芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C1-C6-烷基)-、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R12)C(＝O)R13、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基，
R9表示C1-C6-烷基，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-，和芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
和，
其中芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在该杂环烷基中另外一个环原子任选地被C(＝O)所置换,所述4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R12表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R13表示选自下列的基团：
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基，和羟基，
R14表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C3-C4-环烷基，
R15表示选自下列的基团：
氢、氰基、(C1-C3-烷基)-C(＝O)-，和(C1-C3-卤代烷基)-C(＝O)-,
R16表示选自下列的基团：
C1-C4-烷基，和C3-C4-环烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第六实施方案，本发明尤其包括通式(I)化合物，其中：
X1表示NR3或O,
X2表示CR6或N,
R1表示选自下列的基团：
-OR9，和-N(R10)R11,
R2表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子,
R5表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基，
R6表示选自下列的基团：
氢，和卤素，
R7表示氢原子,
R8表示选自下列的基团：
芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基，
R9表示C1-C6-烷基，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
和，
其中芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在该杂环烷基中另外一个环原子任选地被C(＝O)所置换,所述4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R12表示氢原子,
R13表示选自下列的基团：
氢，和C1-C6-烷基，
R14表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C3-C4-环烷基，
R15表示选自下列的基团：
氢、氰基、甲基-C(＝O)-，和三氟甲基-C(＝O)-,
R16表示选自下列的基团：
C1-C4-烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第七实施方案，本发明尤其包括通式(I)化合物，其中：
X1表示NR3或O,
X2表示CR6或N,
R1表示选自下列的基团：
-OR9，和-N(R10)R11,
R2表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子,
R5表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R6表示氢原子，
R7表示氢原子,
R8表示选自下列的基团：
芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、卤素、硝基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基，
R9表示C1-C6-烷基，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-，和芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
和，
其中芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在该杂环烷基中另外一个环原子任选地被C(＝O)所置换,所述4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R12表示氢原子,
R13表示选自下列的基团：
氢，和C1-C6-烷基，
R14表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C3-C4-环烷基，
R15表示选自下列的基团：
氢、氰基、甲基-C(＝O)-，和三氟甲基-C(＝O)-,
R16表示选自下列的基团：
C1-C4-烷基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第八实施方案，本发明尤其包括通式(I)化合物，其中：
X1表示NR3或O,
X2表示CR6或N,
R1表示选自下列的基团：
-OR9，和-N(R10)R11,
R2表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子,
R5表示选自下列的基团：
氢、甲氧基、三氟甲氧基和甲基，
R6表示氢或氟原子,
R7表示氢原子,
R8表示选自下列的基团：
苯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基，和吡嗪基
其中所述基团任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-卤代烷基、C1-卤代烷氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述苯基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基，
R9表示C1-C2-烷基，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C5-烷基、环丙基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C2-C5-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C2-卤代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-、哌嗪-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-、(哌啶-1-基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶-2-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-3-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-4-基)-(C1-烷基)-、(吗啉-4-基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-2-基)-(C1-C2-烷基)、(吡咯烷-3-基)-(C1-烷基)、(氮杂环丁烷-1-基)-(C2-烷基)、(四氢-2H-吡喃-4-基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃-3-基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃-2-基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷-1-基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷-1-基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基),
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C2-烷基、甲氧基、羟基和氟,
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成：
或者
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
或
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成：
或者基团，
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R12表示氢原子,
R13表示甲基，
R14表示氢或甲基，
R15表示氢原子,
R16表示乙基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第九实施方案，本发明尤其包括通式(I)化合物，其中：
X1表示NR3或O,
X2表示CR6或N,
R1表示选自下列的基团：
-OR9，和-N(R10)R11,
R2表示选自下列的基团：
氢，和C1-C2-烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子,
R5表示选自下列的基团：
氢、甲氧基、三氟甲氧基和甲基，
R6表示氢或氟原子,
R7表示氢原子,
R8表示选自下列的基团：
苯基、吡啶基其中所述基团任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-卤代烷基(优选地CF3)、C1-卤代烷氧基(优选地–OCF3)、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NH)Et、-N(CH3)2、(哌啶-1-基)-(C2-烷氧基)-，和(CH3)2N-(C2-烷氧基)-，
R9表示C1-C2-烷基，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C5-烷基、环丙基、C2-C5-羟基烷基、CH3OCH2CH2-、C1-C2-卤代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C4-烷基)-、哌嗪-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-、(哌啶-1-基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶-2-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-3-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-4-基)-(C1-烷基)-、(吗啉-4-基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-2-基)-(C1-C2-烷基)、(吡咯烷-3-基)-(C1-烷基)、(氮杂环丁烷-1-基)-(C2-烷基)、(四氢-2H-吡喃-4-基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃-3-基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃-2-基)-(C1-烷基)-、(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基),
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C2-烷基、甲氧基、羟基和氟,
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成：
或者基团，
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
或
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成：
或者
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第十实施方案，本发明尤其包括通式(I)化合物，其中：
X1表示NR3或O,
X2表示CR6或N,
R1表示选自下列的基团：
-OR9，和-N(R10)R11,
R2表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子,
R5表示选自下列的基团：
氢，和甲基，
R6表示氢原子，
R7表示氢原子,
R8表示选自下列的基团：
苯基、吡唑基、噻吩基，和吡啶基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-卤代烷基、氟、氯、溴、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述苯基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基，
R9表示C1-C2-烷基，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C5-烷基、环丙基、环丙基甲基-、C2-羟基烷基、甲氧基-(C2-烷基)-、C1-C2-卤代烷基、(甲基)2N(C2-C3-烷基)-、(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-，和苯基-(C1-C2-烷基)-，
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
或
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R12表示氢原子,
R13表示甲基，
R14表示甲基，
R15表示氢原子,
R16表示乙基，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第十一实施方案，本发明尤其包括通式(I)化合物，其选自：
N5-{4-[(2,3-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-(4-{[(2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-(4-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-(4-{[2-氯-4-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(3-氯吡啶-4-甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-仲-丁基-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(1-苯基乙基)-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2,4-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-异丙基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-(4-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-苄基-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-甲基-N5-{4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[4-(苯甲酰基氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(4-氟-2,6-二甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5,N5-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[4-({2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[4-({2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(吗啉-4-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
N5-{4-[(均三甲苯基羰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-(4-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2-溴苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2-乙基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-甲基-N5-{4-[(2,3,4-三甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-环戊基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺，
N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-环戊基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，
N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2,6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-(4-{[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-{4-[(2,4,6-三氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-氟-2-碘苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-氟-2-碘苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4,2-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-甲基-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-乙基-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-乙基-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
5-({3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,
N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
5-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
5-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-异丙基-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-异丙基-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
5-({6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,
N5-{6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-羟基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-5-羟基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-[4-({2-氯-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-[4-({2-氯-5-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(环丙基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-叔丁基-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-环丙基-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-叔丁基-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-乙基-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(2,2-二氟乙基)-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺,
5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5,N5-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-异丁基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-异丁基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(2,2-二甲基丙基)-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4，5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,
N4-(2-氨基-2-甲基丙基)-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(3-氟哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-(4-{[2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-氟-2-羟基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-乙氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[(4-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-乙氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-乙基-N5-(4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[(4-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸盐,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(2-氨基-2-甲基丙基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐,
N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐,
5-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺,
5-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐,
N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(异丙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺,N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐,
N5-(2-氨基乙基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2,5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3,4-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3-氰基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-[4-(3-糠酰基氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(5-溴-2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-(4-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[4-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2,3-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3,4-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-{4-[(2,3,6-三氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3-氟-4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-[4-(2-糠酰基氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-溴-2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3,5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-{4-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-{4-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[2-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3-氯-2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-{4-[(2,4,6-三氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3-氯-4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-{4-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-{4-[(2,3,5-三氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(5-氰基-2-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-氰基-3-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯吡啶-4-甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[(6-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-{4-[(1,2-噁唑-5-基羰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-甲氧基-3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-(4-{[(3-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-(4-{[(5-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3-氯-2,4-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3-氯-5-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-(4-{[(4-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-(4-{[(5-甲基吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3-氟-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-氰基-2-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-3-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3-氰基-5-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[(3-氯吡嗪-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-3,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氟-6-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-{4-[(1,2-噁唑-3-基羰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4,5-二氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[5-(二甲基氨基)戊基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[5-(二乙基氨基)戊烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(3-异丙氧基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(二异丙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[4-(二乙基氨基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[5-(吡咯烷-1-基)戊基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2,2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第十二实施方案，本发明尤其包括通式(I)化合物，其选自：
N5-{4-[(2,3-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[(2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[2-氯-4-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(3-氯吡啶-4-甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-仲-丁基-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(1-苯基乙基)-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2,4-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯,
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-异丙基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-苄基-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-甲基-N5-{4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-[4-(苯甲酰基氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(4-氟-2,6-二甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4,N4-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-[4-({2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-[4-({2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(吗啉-4-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
N5-{4-[(均三甲苯基羰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(4-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-溴苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-{4-[(2-乙基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，和
N4-甲基-N5-{4-[(2,3,4-三甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
根据第一方面的第十三实施方案，本发明尤其包括通式(I)化合物，其选自：
N5-{4-[(2,3-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[(2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[2-氯-4-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(3-氯吡啶-4-甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-仲-丁基-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(1-苯基乙基)-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2,4-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯；
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-异丙基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-苄基-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-甲基-N5-{4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(4-氟-2,6-二甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5,N5-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-[4-({2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-[4-({2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(吗啉-4-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(均三甲苯基羰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-溴苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-乙基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-环戊基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-环戊基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-甲基-N5-(4-{[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-甲基-N5-{4-[(2,4,6-三氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(4-氟-2-碘苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(4-氟-2-碘苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4,2-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-甲基-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-乙基-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-乙基-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯；
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯；
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
5-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯；
N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-异丙基-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
5-({6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯；
N5-{6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-羟基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-5-羟基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-[4-({2-氯-5-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(环丙基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-叔丁基-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-环丙基-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-叔丁基-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-乙基-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(2,2-二氟乙基)-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-异丁基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-异丁基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(2,2-二甲基丙基)-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；
N4-(2-氨基-2-甲基丙基)-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(3-氟哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-甲基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-乙氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[(4-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-乙氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-乙基-N5-(4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[(4-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸盐；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(2-氨基-2-甲基丙基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐；
N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐；
5-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；
5-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(异丙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐；
N5-(2-氨基乙基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2,5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(3,4-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(5-溴-2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-甲基-N5-(4-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2,3-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(3,4-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-甲基-N5-{4-[(2,3,6-三氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(3-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(3-氟-4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(3-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-甲基-N5-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(4-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(4-溴-2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(3-氯-2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-甲基-N5-{4-[(2,4,6-三氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(5-氰基-2-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(4-氰基-3-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-甲基-N5-(4-{[(3-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(3-氯-2,4-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(4-氰基-2-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-3-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-(4-{[(3-氯吡嗪-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-3,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氟-6-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(4,5-二氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[5-(二甲基氨基)戊基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[5-(二乙基氨基)戊烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(二异丙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[4-(二乙基氨基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[5-(吡咯烷-1-基)戊基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2,2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺；
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
X1表示NR3。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
X1表示O。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
X2表示CR6,优选地CH。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
X2表示N。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
X1表示NR3，和
X2表示CR6,优选地CH。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R1表示选自下列的基团：
-OR9，和-N(R10)R11。在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R1表示-OR9。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R1表示-N(R10)R11。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R2表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基，和C3-C4-环烷基，优选地氢和C1-C3-烷基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R2表示氢。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R2表示C1-C3-烷基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R2表示C1-C2-烷基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R3表示氢原子。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R4表示氢原子。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R5表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基，和卤素，优选地氢,C1-C3-烷基，更优选地氢，和甲基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R5表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R5表示选自下列的基团：
氢、甲氧基、三氟甲氧基和甲基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R5表示选自下列的基团：
C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基，优选地选自下列的基团：甲氧基和三氟甲氧基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R5表示氢。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R6表示选自下列的基团：
氢，和卤素，优选地氢。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R6表示卤素,优选地氟原子。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R7表示氢原子。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示选自下列的基团：
芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C1-C6-烷基)-、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R12)C(＝O)R13、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示选自下列的基团：
芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、卤素、硝基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基和-N(R12)C(＝O)R13，
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示选自下列的基团：
苯基、吡唑基、噻吩基，和吡啶基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-卤代烷基、氟、氯、溴、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述苯基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示选自下列的基团：
苯基、吡唑基，和吡啶基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-卤代烷基、氟、氯、溴、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-和苯基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示芳基，优选地苯基，任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、卤素、硝基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示芳基，优选地苯基，任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、卤素、-N(R10)R11和R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示杂芳基，优选地吡唑基或吡啶基，任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、卤素、硝基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基和-N(R12)C(＝O)R13。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示杂芳基，优选地吡唑基或吡啶基，任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、卤素和苯基，优选地C1-C3-烷基、氯和苯基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示选自下列的基团：
芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示选自下列的基团：
芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基被一个选自下列的取代基所取代：
C1-C3-卤代烷氧基、碘、氰基和羟基，和
其中芳基和杂芳基任选地进一步被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示选自下列的基团：
苯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基和吡嗪基其中所述基团任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-卤代烷基、C1-卤代烷氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述苯基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示：
苯基
其中所述苯基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-卤代烷基、C1-卤代烷氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述苯基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示：
苯基
其中所述苯基被一个选自下列的取代基所取代：
C1-C3-卤代烷氧基、碘、羟基和氰基，和
其中所述苯基任选地进一步被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：
C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-卤代烷基、C1-卤代烷氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述苯基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示选自下列的基团：
吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基，和吡嗪基
其中所述基团任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-卤代烷基、C1-卤代烷氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示选自下列的基团：
吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基，和吡嗪基
其中所述基团被一个选自下列的取代基所取代：
C1-C3-卤代烷氧基、碘、羟基和氰基，和
其中所述基团任选地进一步被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：
C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-卤代烷基、C1-卤代烷氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示选自下列的基团：
苯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基和吡嗪基
其中所述基团被一个选自下列的取代基所取代：
C1-C3-卤代烷氧基、碘、羟基和氰基，和
其中所述基团任选地进一步被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：
C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-卤代烷基、C1-卤代烷氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述苯基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示杂芳基，优选地吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或吡嗪基，任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示杂芳基，优选地呋喃基、噻唑基、噁唑基或吡嗪基，任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示杂芳基，优选地吡唑基、噻吩基或吡啶基，所述基团被一个选自下列的取代基所取代：
C1-C3-卤代烷氧基、碘、氰基，和羟基，
所述杂芳基任选地进一步被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示
芳基，
其中芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示芳基，
其中芳基被一个选自下列的取代基所取代：
C1-C3-卤代烷氧基、碘、氰基和羟基，和
其中芳基任选地进一步被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基、或丁烷-1,4-二基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示杂芳基，优选地吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基或吡嗪基，任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、卤素和苯基，优选地C1-C3-烷基、氯和苯基。
在本申请中描述的所有方面的优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示选自下列的基团：芳基和杂芳基，优选地选自苯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基和吡嗪基，
其中芳基和杂芳基在所述基团与该分子的其余部分连接点的邻近(例如，邻位)的环碳原子处被一个卤素原子,优选地氟、氯或溴,更优选地氯和溴所取代，
其中芳基和杂芳基任选地进一步被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基。
在本申请中描述的所有方面的优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示选自下列的基团：
芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个如上述所有方面中所定义的取代基所取代，
其中当所述芳基和杂芳基被卤素原子取代时，所述卤素原子连接至与所述基团与该分子的其余部分连接点邻近(例如，邻位)的环碳原子。
优选地所述卤素原子选自氟、氯和溴,更优选地所述卤素原子为氯或溴。应当理解，所述芳基和杂芳基可任选地进一步被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自如上所述各个方面所定义的取代基，包括一个或两个其他的卤素原子。例如，所述芳基和杂芳基可任选地进一步被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基，和-N(R12)C(＝O)R13。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R8表示选自下列的基团：
苯基、吡啶基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-卤代烷基(优选地CF3)、C1-卤代烷氧基(优选地–OCF3)、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NH)Et、-N(CH3)2，(哌啶-1-基)-(C2-烷氧基)-，和(CH3)2N-(C2-烷氧基)-。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R9表示选自下列的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-羟基烷基-，和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R9表示C1-C6-烷基，优选地C1-C2-烷基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R9OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-，和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
和，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2,
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在该杂环烷基中另外一个环原子任选地被C(＝O)所置换,
所述4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R9OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-，和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
和，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9和-C(＝O)N(R12)2。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-和芳基-(C1-C6-烷基)-。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-和芳基-(C1-C6-烷基)-。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子和氰基，
和，
其中芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH卤素、氰基-C(＝O)OR9和-C(＝O)N(R12)2,
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在该杂环烷基中另外一个环原子任选地被C(＝O)所置换,所述4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子和氰基，
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
和，
其中芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9和-C(＝O)N(R12)2。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R10彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
和，
其中芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9和-C(＝O)N(R12)2。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
和，
其中芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9和-C(＝O)N(R12)2。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R10彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
和，
其中芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9和-C(＝O)N(R12)2,
R11彼此独立地选自：
(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-条件是其不为环丙基甲基-，(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-条件是其不为甲氧基-(C2-烷基)-，H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-，和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
条件是当(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-为(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-时，所述基团的哌啶-1-基环被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子和氰基，
和，
其中芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9和-C(＝O)N(R12)2。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C5-烷基、环丙基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C2-C5-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C2-卤代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-、哌嗪-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-、(哌啶-1-基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶-2-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-3-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-4-基)-(C1-烷基)-、(吗啉-4-基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-2-基)-(C1-C2-烷基)、(吡咯烷-3-基)-(C1-烷基)、(氮杂环丁烷-1-基)-(C2-烷基)、(四氢-2H-吡喃-4-基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃-3-基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃-2-基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷-1-基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷-1-基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基),
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C2-烷基、甲氧基、羟基和氟,
其中所述任选取代的4-6-元杂环烷基选自哌嗪-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基、四氢呋喃-2-基、2-氧代咪唑烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基和1,1-二氧代硫吗啉-4-基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C5-烷基、环丙基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C2-C5-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C2-卤代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、(哌啶基)-(C2-烷基)-、(哌啶基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶基)-(C1-烷基)-、(吗啉基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C1-C2-烷基)、(氮杂环丁烷基)-(C2-烷基)、(四氢-2H-吡喃基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫吗啉基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基),
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C2-烷基、甲氧基、羟基和氟,
其中所述任选取代的4-6-元杂环烷基选自哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代吡咯烷基和1,1-二氧代硫吗啉基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R10彼此独立地选自：
氢、C1-C5-烷基、环丙基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C2-C5-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C2-卤代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、(哌啶基)-(C2-烷基)-、(哌啶基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶基)-(C1-烷基)-、(吗啉基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C1-C2-烷基)、(氮杂环丁烷基)-(C2-烷基)、(四氢-2H-吡喃基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫吗啉基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基),
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C2-烷基、甲氧基、羟基和氟。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R11彼此独立地选自：
氢、C1-C5-烷基、环丙基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C2-C5-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C2-卤代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、(哌啶基)-(C2-烷基)-、(哌啶基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶基)-(C1-烷基)-、(吗啉基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C1-C2-烷基)、(氮杂环丁烷基)-(C2-烷基)、(四氢-2H-吡喃基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫吗啉基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基),
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C2-烷基、甲氧基、羟基和氟。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R10彼此独立地选自：
氢、C1-C5-烷基、环丙基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C2-C5-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C2-卤代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-、哌嗪-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-、(哌啶-1-基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶-2-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-3-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-4-基)-(C1-烷基)-、(吗啉-4-基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-2-基)-(C1-C2-烷基)-、(吡咯烷-3-基)-(C1-烷基)-、(氮杂环丁烷-1-基)-(C2-烷基)-、(四氢-2H-吡喃-4-基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃-3-基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃-2-基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷-1-基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷-1-基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基)-,
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C2-烷基、甲氧基、羟基和氟,
R11彼此独立地选自：
(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-条件是其不为环丙基甲基-、C3-C5-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-条件是其不为甲氧基-(C2-烷基)-、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-条件是其不为(甲基)2N(C2-C3-烷基)-、哌嗪-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-、(哌啶-1-基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶-2-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-3-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-4-基)-(C1-烷基)-、(吗啉-4-基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-2-基)-(C1-C2-烷基)-、(吡咯烷-3-基)-(C1-烷基)-、(氮杂环丁烷-1-基)-(C2-烷基)、(四氢-2H-吡喃-4-基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃-3-基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃-2-基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷-1-基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷-1-基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-(C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基)-,
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C2-烷基、甲氧基、羟基和氟，
条件是(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-在哌啶-1-基环被一个或两个取代基所取代，该取代基彼此独立地选自C1-C2-烷基、甲氧基、羟基和氟。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R10彼此独立地选自：
氢、C1-C5-烷基、环丙基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C2-C5-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C2-卤代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、(哌啶基)-(C2-烷基)-、(哌啶基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶基)-(C1-烷基)-、(吗啉基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C1-C2-烷基)-、(氮杂环丁烷基)-(C2-烷基)-、(四氢-2H-吡喃基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫吗啉基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基)-,
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C2-烷基、甲氧基、羟基和氟,
R11彼此独立地选自：
(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-条件是其不为环丙基甲基-、C3-C5-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-条件是其不为甲氧基-(C2-烷基)-、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-条件是其不为(甲基)2N(C2-C3-烷基)-、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、(哌啶基)-(C2-烷基)-、(哌啶基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶基)-(C1-烷基)-、(吗啉基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷基)-(C1-C2-烷基)、(氮杂环丁烷基)-(C2-烷基)、(四氢-2H-吡喃基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫吗啉基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基),
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C2-烷基、甲氧基、羟基和氟,
条件是当(哌啶基)-(C2-烷基)-为(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-时，则该基团的哌啶-1-基环被一个或两个取代基所取代，该取代基彼此独立地选自C1-C2-烷基、甲氧基、羟基和氟。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R10为氢。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中
R11为氢。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C5-烷基、环丙基、C2-C5-羟基烷基、CH3OCH2CH2-、C1-C2-卤代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C4-烷基)-、哌嗪-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-、(哌啶-1-基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶-2-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-3-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-4-基)-(C1-烷基)-、(吗啉-4-基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-2-基)-(C1-C2-烷基)、(吡咯烷-3-基)-(C1-烷基)、(氮杂环丁烷-1-基)-(C2-烷基)、(四氢-2H-吡喃-4-基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃-3-基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃-2-基)-(C1-烷基)-、(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基),
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C2-烷基、甲氧基、羟基和氟。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在该杂环烷基中另外一个环原子任选地被C(＝O)所置换,
所述4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子和氰基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14和O。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14和O,
所述4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子和氰基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14和O,
所述4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
条件是所述4-6-元杂环烷基不为未取代的
或者基团，
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14和O,
所述4-6-元杂环烷基被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
氨基和卤素原子，例如氟。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成：
或者
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成：
或者
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
其中R14表示氢。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成：
或者
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14和O。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成：
或者基团。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成：
基团。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R12表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基、优选地氢。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R13表示选自下列的基团：
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基，和羟基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R13表示选自下列的基团：氢和C1-C6-烷基，优选地C1-C6-烷基，更优选地甲基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R14表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C3-C4-环烷基，优选地氢、C1-C3-烷基，更优选地甲基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R14表示氢。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R15表示选自下列的基团：
氢、氰基、(C1-C3-烷基)-C(＝O)-和(C1-C3-卤代烷基)-C(＝O)-。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R15表示选自下列的基团：
氢、氰基、甲基-C(＝O)-，和三氟甲基-C(＝O)-，优选地氢原子。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R16表示选自下列的基团：
C1-C4-烷基，和C3-C4-环烷基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R16表示C1-C4-烷基，优选地乙基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
X1表示NR3或O,
X2表示CR6或N,
R1表示选自下列的基团：
-OR9，和-N(R10)R11,
R2表示选自下列的基团：
氢和C1-C3-烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子,
R5表示选自下列的基团：
氢和C1-C3-烷基，
R6表示氢,
R7表示氢原子,
R8表示选自下列的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、卤素、硝基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基，
R9表示C1-C6-烷基，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-和芳基-(C1-C6-烷基)-，
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O,
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R12表示氢,
R13表示C1-C6-烷基，
R14表示C1-C3-烷基，
R15表示氢,
R16表示C1-C4-烷基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
X1表示NR3或O,
X2表示CR6或N,
R1表示选自下列的基团：
-OR9，和-N(R10)R11,
R2表示氢,
R3表示氢原子，
R4表示氢原子,
R5表示选自下列的基团：
氢和C1-C3-烷基，
R6表示氢,
R7表示氢原子,
R8表示选自下列的基团：
芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、卤素、硝基、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基和-N(R12)C(＝O)R13,
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基，
R9表示C1-C6-烷基、
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-和芳基-(C1-C6-烷基)-，
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O,
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R12表示氢,
R13表示C1-C6-烷基、
R14表示C1-C3-烷基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
X1表示NR3或O,
X2表示CR6或N,
R1表示选自下列的基团：
-OR9，和-N(R10)R11,
R2表示氢,
R3表示氢原子，
R4表示氢原子,
R5表示选自下列的基团：
氢和C1-C3-烷基，
R6表示氢,
R7表示氢原子,
R8表示选自下列的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、卤素、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-和苯基，
R9表示C1-C6-烷基，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-和芳基-(C1-C6-烷基)-，
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O,
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R14表示C1-C3-烷基。
在上述各方面中的其他实施方案中，本发明涉及上述任一实施方案的式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
应当理解，本发明尤其涉及本发明通式(I)化合物的任一实施方案或方面内的任一亚组合。
更具体地，本发明还特别包括本申请中实施例部分中描述的通式(I)化合物。
根据另一方面，本发明包括制备本发明化合物的方法，所述方法包括本申请实验部分所描述的步骤。
本发明的另一方面为中间体(II)：
其中X1表示N，R1和R2尤其如通式(I)化合物所定义。
本发明的另一方面为中间体(IV)：
其中X1表示N，X2、R2、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定义。
本发明的另一方面为中间体(VI)：
其中X2、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定义。
本发明的另一方面为中间体(VIII)：
其中：
X1表示N,
R17表示OR18,
R18表示氢或苯基，和
R2尤其如通式(I)化合物所定义。
本发明的另一方面为中间体(IX)：
其中：
X1表示NR3,
R17表示OR18,
R18表示氢或苯基，和
X2、R2、R3、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定义。
在其他方面中，本发明包括通式(II)中间体化合物在制备如本申请所定义的通式(I)化合物，或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐中的用途：
其中X1表示N，R1和R2尤其如通式(I)化合物所定义。
在其他方面中，本发明包括通式(IV)中间体化合物在制备如本申请所定义的通式(I)化合物，或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐中的用途：
其中X1表示N，X2、R2、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定义。
在其他方面中，本发明包括通式(VI)中间体化合物在制备如本申请所定义的通式(I)化合物，或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐中的用途：
其中X2、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定义。
在其他方面中，本发明包括通式(VIII)中间体化合物在制备如本申请所定义的通式(I)化合物，或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐中的用途：
其中：
X1表示N,
R17表示OR18,
R18表示氢或苯基，和
R2尤其如通式(I)化合物所定义。
在其他方面中，本发明包括通式(IX)中间体化合物在制备如本申请所定义的通式(I)化合物，或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐中的用途：
其中：
X1表示NR3,
R17表示OR18,
R18表示氢或苯基，和
X2和R2、R3、R5、R8尤其如通式(I)化合物所定义。
本发明的另一方面涉及本申请中描述的中间体及其在制备本申请中所述的式(I)化合物，或所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐中的用途。
如下所述的用于合成权利要求1-6的化合物的中间体以及它们在合成权利要求1-6的化合物中的用途构成了本发明的一个其他方面。优选的中间体为下述的中间体实施例。
实施例部分
下表列出了在该部分以及中间体实施例和实施例部分中使用的缩写，只要它们没有在文本正文中解释。NMR峰形式如其在波谱中出现时所述，可能的较高级效应未被考虑。化学名称使用ACD/Name Batch Version12.01./Batch Version 12.02生成。在一些情况下，使用商购可得的试剂的普遍接受的名称代替ICS命名工具生成的名称。
其它缩写具有本领域技术人员熟知的含义。通过以下实施例说明本申请中描述的本发明的各个方面，这些实施例不以任何方式限制本发明。
1.化合物的合成(概述)：
本发明的化合物可以如下面部分所述制备。反应路线1至5和下述的步骤说明了本发明通式(I)化合物的通用合成路线，并不意在限制。对于本领域技术人员显而易见的是，反应路线1至5中举例说明的转化顺序可以以多种方式进行修改。因此，反应路线1至5中举例说明的转化顺序并于意欲进行限制。此外，任何取代基R1、R2、R5和R8的相互转化可以在示例的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如引入保护基团，裂解保护基团，交换，官能团的还原或氧化，卤化，金属化，取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入允许取代基进一步相互转化的官能团的那些转化。合适的保护基团及其引入和裂解是本领域技术人员公知的(参见，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis,3rd edition,Wiley 1999)。具体实施例在随后的段落中描述。此外，可以进行两个或更多个连续步骤，而不在所述步骤之间进行后处理，例如，如本领域技术人员所熟知的“一锅”反应。
用于制备本发明化合物的所有试剂可商购得到或可如所述制备。
1.1芳香胺的合成
用于本发明化合物的合成的中间体芳香胺是商购可得的或者可以按照反应路线1所示的那样合成。
反应路线1
反应路线1：合成芳香胺，其中X2、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定义，其中PG表示保护基团，如BOC基团，W表示羟基或氯原子。
由类型1-1的芳香胺起始，其中氨基官能团的对位为第二个被保护的氨基(带有保护基团，例如BOC基团)或硝基(作为第二氨基官能团的前体)，通过标准酰胺键形成反应，例如与类型1-4的羧酸在偶联试剂如HATU或类型1-4的相应酰氯的存在下进行反应，得到类型1-2的化合物。
保护胺的脱保护，在BOC-保护基团的情况下，例如使用TFA或盐酸，或硝基-部分的还原，例如利用氯化锡(II)或钯/炭催化剂使用氢气，得到通式(III)的化合物，其可然后按照例如反应路线3中所描述的那样进一步转化。
1.2咪唑衍生物的合成
本发明化合物的一种可能的合成路线描述于反应路线2和3。
反应路线2
反应路线2：合成3,4二羧酸取代的咪唑，其中X1表示NR3，R2和R3尤其如通式(I)化合物所定义。
商购可得的苯-1,2-二胺2-1可以与羧酸在温度升高下反应，得到类型2-2的化合物。
化合物2-2例如使用过氧化氢在酸性条件下和温度升高下处理，得到化合物2-3。
本发明中要求保护的一些化合物的合成利用反应路线3中描述的类型2-3的二羧酸。
反应路线3
反应路线3：由二羧酸前体起始合成化合物，其中X1表示NR3，除了化合物3-1和(II)(其中X1表示N)，以及X2，和R1、R2、R3、R5、R8、R9、R10和R11尤其如通式(I)化合物所定义，其中PG表示保护基团，如BOC基团，其中YH表示醇R9OH或胺R11(R10)NH2，其中R9、R10和R11尤其如通式(I)化合物所定义，W表示羟基或氯原子。
由相应的1H-咪唑-4,5-二羧酸衍生物2-3出发合成，使用二氯亚砜在温度升高处理后，得到类型3-1的5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯。
类型3-1的化合物可以与适宜的亲核试剂，例如通式(V)的胺或醇在适宜的碱，例如N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺的存在下反应，得到通式(II)的化合物。
类型(II)的化合物可以作为起始原料用于几类转化：
通式(I)的化合物可以通过通式(II)化合物与完全修饰的通式(III)的芳香胺在温度升高下直接反应而获得。
或者，类型3-4的中间体可以通过将式(II)化合物与类型3-5的适宜取代的芳香二胺在温度升高下反应得到，然后通过标准的酰胺键形成反应，例如与类型3-7的甲酸在偶联试剂，例如HATU或类型3-7的相应酰氯的存在下反应，得到类型(I)的化合物。
另一种替代合成路线利用通式(II)化合物在类型3-6的芳香胺的存在下与适宜保护的第二个胺官能团(例如BOC-保护基团)，或硝基(作为第二个胺官能团的前体(N-PG))在温度升高下反应，得到类型3-3的化合物。
保护胺的脱保护，在BOC-保护基团的情况下，例如利用TFA或盐酸，或硝基-部分的还原，例如利用氯化锡(II)或钯/炭催化剂利用氢气，得到类型3-4的化合物，其可然后如上所述进一步转化。
通式(I)的酯(R1＝OR9)可以被转化为通式(I)的酰胺(R1＝N(R10)R11)，根据本发明，例如通过使用不同的胺处理，任选地在碱(例如N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺)的存在下或者以酯水解的两步方法，例如利用氢氧化钠，接着在胺和偶联试剂如HATU的存在下的标准的酰胺键形成反应，或者以三步方法，在酯水解后，形成相应的酰氯，例如利用二氯亚砜以及与胺在碱性条件下在例如N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺的存在下反应。
本发明的咪唑衍生物的替代性合成路线描述于反应路线4中。
反应路线4
反应路线4：替代性合成咪唑衍生物，其中X1表示NR3，除了化合物3-1和(IV)(其中X1表示N)，以及X2、R1、R2、R3、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定义，其中YH表示醇R9OH或胺R11(R10)NH2，其中R9、R10和R11尤其如通式(I)化合物所定义。
起始于类型3-1化合物，通过与通式(III)的芳香胺在碱如N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺的存在下反应，可以得到通式(IV)的化合物。
通式(IV)化合物可以被转化为通式(I)化合物，通过与通式(V)的亲核试剂，例如胺或醇，任选地在碱例如N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺的存在下反应。
1.3噁唑衍生物的合成
另一个合成本发明化合物的可能合成路线描述于反应路线5中。
反应路线5
反应路线5：合成本发明的噁唑衍生物，其中X1表示O，X2、R1、R2、R5、R8、R9、R10和R11尤其如通式(I)化合物所定义。
类型(III)的化合物可以通过与草酰氯反应被转化为类型(VI)化合物。
通式(VI)与通式(VII)的异氰基乙酸烷基酯，在例如咪唑和三乙胺存在下反应，得到本发明要求保护的通式的酯。
通式(I)的酯(R1＝OR9)可以被转化为通式(I)的酰胺(R1＝N(R10)R11)，根据本发明，例如通过使用不同的胺处理，任选地在碱如N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺的存在下，或者以酯的水解构成的两步方法，例如利用氢氧化钠，接着在胺和偶联试剂如HATU的存在下的标准酰胺形成反应，或者以三步方法，酯的水解后，形成相应的酰氯，例如利用二氯亚砜以及与胺在碱性条件下在例如N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺的存在下反应。
反应路线6
反应路线6：由二羧酸前体起始合成化合物，其中X1表示NR3，除了化合物3-1和(VIII)(其中X1表示N)，R17表示OR18，其中R18表示氢或苯基，X2以及R2、R3、R5、R8、R10和R11尤其如通式(I)化合物所定义，其中ZH表示醇R18OH或氨基甲酸酯，如氨基甲酸叔丁基酯。起始于相应的1H-咪唑-4,5-二甲酸衍生物2-3，使用二氯亚砜在温度升高处理后，得到类型3-1的5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯。
类型3-1的化合物可以与适宜的亲核试剂如氨基甲酸酯(氨基甲酸叔丁酯)或通式(X)的醇，在适宜碱如N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺的存在反应，得到式(VIII)化合物。
类型(VIII)的化合物可以与通式(III)的完全修饰的芳香胺在室温或温度升高下进行反应，得到通式(IX)化合物。
通式(IX)化合物(R17＝OR18)可以被转化为通式(I)的酰胺(R17＝N(R10)(R11))，根据本发明，例如通过使用式HN(R10)(R11)的不同胺处理，任选地在碱如N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺的存在下，或者，如果R18为氢，则通过在式HN(R10)R11)的胺和偶联试剂如HATU的存在下的标准酰胺键形成反应。
根据一个实施方案，本发明还涉及制备尤其如上所定义的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使得通式(II)的中间体化合物与通式(III)的化合物反应，从而得到通式(I)化合物的步骤：
其中X1表示N，R1和R2尤其如通式(I)化合物所定义，
其中X2、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定义，
其中X1表示NR3，X2、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8尤其如通式(I)化合物所定义。
根据另一实施方案，本发明还涉及制备尤其如上所定义的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使得通式(IV)的中间体化合物与通式(V)化合物反应，从而得到通式(I)化合物的步骤：
其中X1表示N，以及X2、R2、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定义，
其中YH表示醇R9OH或胺R11(R10)NH2，其中R9、R10和R11尤其如通式(I)化合物所定义，
其中X1表示NR3，X2、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8尤其如通式(I)化合物所定义。
根据另一实施方案，本发明还涉及制备尤其如上所定义的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使得通式(VI)的中间体化合物与通式(VII)的化合物反应，从而得到通式(I)化合物的步骤：
其中X2、R5和R8尤其如通式(I)化合物所定义，
其中R1和R2尤其如通式(I)化合物所定义，
其中X1表示O，X2、R1、R2、R4、R5、R7和R8尤其如通式(I)化合物所定义。
根据另一实施方案，本发明还涉及制备尤其如上所定义的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使得通式(IX)中间体化合物与式HN(R10)(R11)的化合物反应，从而得到通式(I)化合物的步骤：
其中X1表示NR3,
R17表示OR18,
R18表示氢或苯基、
X2和R2、R3、R5、R8、R9如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义,
在式HN(R10)(R11)的化合物中：
R10、R11尤其如通式(I)化合物所定义，
其中X1表示NR3，R1表示-NR10R11，X2、R2、R4、R5、R7和R8尤其如通式(I)化合物所定义。
2.通用部分
HPLC方法：
方法1：
设备：Waters Acquity UPLCMS；柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm,50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸(99％),洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；注射：2μL。
方法2：
设备：Waters Acquity UPLCMS；柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm,50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸(99％),洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；注射：2μL。
方法3：
设备：Waters Acquity UPLCMS；柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm,50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸(99％),洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；注射：2μL。
方法4：
设备：Waters Acquity UPLCMS；柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm,50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸(99％),洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；注射：1μL。
方法5：
设备：Waters Acquity UPLCMS；柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm,50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％),洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；注射：1μL。
方法6：
设备：具有MSD6140的Agilent LC-MS 1200rapid Resolution；柱：AscentisExpress C182.7μm,30x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸(95％),洗脱液B：甲醇+0.1vol％甲酸；梯度：0-1.0min 5％B,1.0-4.0min5-100％B；4.0-6.0100-5％B,流速0.8ml/min；温度：30℃；注射：1μL。
方法7
设备：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm,50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸(99％),洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法8
设备：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm,50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％),洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法9
设备：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEHC181.750x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸(99％),洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法10
设备：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEHC181.750x2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％),洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法11
设备：Waters Acquity UPLCMS Tof；柱：Kinetex C 18(Phenomenex)2.6μm,50x2.1mm；洗脱液A：水+0.05Vol-％甲酸(99％),洗脱液B：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0-0.2min 98％A,0.2-1.7min 98-10％A,1.7-1.9min10％A,1.9-2.0min 10-98％A,2.0-2.5min 98％A；流速1.3ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法12
设备：Agilent 1290UHPLCMS Tof；柱：BEH C 18(Waters)1.7μm,50x2.1mm；洗脱液A：水+0.05Vol-％甲酸(99％),洗脱液B：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0-1.7min 98-10％A,1.7-2.0min 10％A,2.0-2.5min10-98％A,流速1.2ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法13
设备：Waters Acquity UPLC-SQD；柱：Acquity UPLC BEH C181.750x2.1mm；洗脱液A：水+0.2％Vol.氨水(32％),洗脱液B：甲醇；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；注射：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD MS ESI-pos/neg.,扫描范围：160-1000m/z。
方法14
设备：Waters Acquity UPLC-SQD；柱：Acquity UPLC BEH C181.750x2.1mm；洗脱液A：水+0.2％Vol.氨水(32％),洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B,1.6-2.0min 99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；注射：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD MS ESI-pos/neg.,扫描范围：160-1000m/z。
方法15
MS设备：Waters ZQ；HPLC设备：Waters UPLC Acquity；柱：Acquity BEH C18(Waters),50mm x 2.1mm,1.7μm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸,洗脱液B：乙腈(LichrosolvMerck)；梯度：0.0min 99％A-1.6min 1％A-1.8min 1％A-1.81min 99％A-2.0min 99％A；温度：60℃；流速：0.8mL/min；UV检测PDA 210-400nm。
旋光：
设备：JASCO P2000Polarimeter；波长589nm；温度：20℃；积分时间10s；路径长度100mm。
NMR数据：
所选样品的1H-NMR数据以1H-NMR峰列表的形式给出。对于每个信号峰，给出δ值(ppm)，峰的强度报道于圆括号内。不同峰的δ值-信号强度由逗号隔开。因此，峰列表通常表示为：δ1(强度1),δ2(强度2),...,δi(强度i),...,δn(强度n)。
尖锐信号的强度与打印的NMR波谱中的信号的高度(以cm计)相关。当与其他信号比较时，该数据可以与信号强度的实际比率相关。在宽信号的情况下，给出了多于一个峰或信号的中心及其与波谱中显示的最强信号相比的相对强度。1H-NMR峰列表与经典的1H-NMR读数类似，因此通常包含在经典NMR解谱中列出的所有峰。此外，与传统的1H-NMR输出类似，峰列表可以显示溶剂信号，目标化合物的立体异构体(也是本发明的主题)的信号和/或杂质峰。与目标化合物的峰(例如，纯度>90％)相比，立体异构体的峰和/或杂质的峰通常以较低的强度显示。这样的立体异构体和/或杂质对于特定的制造方法可以是典型的，因此基于“副产品指纹”，它们的峰可以有助于鉴定我们的制造方法的再现。通过已知方法(MestReC，ACD模拟或通过使用经验评估的期望值)计算目标化合物的峰的专家可以根据需要分离目标化合物的峰，任选地使用另外的强度过滤器。这种操作将类似于传统1H-NMR解释中的峰值采集。以峰列表的形式报告的NMR数据的详细描述可以在出版物"Citation of NMRPeaklist Data within Patent Applications"(cf.Research Disclosure DatabaseNumber 605005,2014,01Aug 2014，或http://www.researchdisclosure.com/searching- disclosures)中找到。在峰值采集程序中，如Research Disclosure Database Number605005中所述，参数“MinimumHeight”可以在1％和4％之间调整。根据化学结构和/或取决于测量化合物的浓度，可以合理地设置参数“最小高度(MinimumHeight)”<1％。
3.中间体
中间体001
5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯
在干燥烧瓶中，向于334mL甲苯中的25g(157mmol)1H-咪唑-4,5-二甲酸，添加12.1mL DMF和94mL(1.29mol)二氯亚砜。混合物在80℃搅拌24h。
混合物在减压下浓缩。添加100mL甲苯，混合物在减压下浓缩，得到35.5g标题化合物，为粗物质，其在当天不经进一步纯化用于随后的步骤。
中间体002
N,N'-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺
向于460mL THF中的35g(粗产物)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)滴加153mL(307mmol)2M甲基胺的THF溶液和68mL(391mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺。得到的混合物在室温搅拌20h。
沉淀滤出，使用二氯甲烷洗涤。得到的固体物质溶于甲醇，真空干燥，得到15.2g标题化合物，为粗产物，其不经进一步纯化而在随后步骤中使用。
中间体003
N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向于260mL THF中的5.31g(47.6mmol)苯-1,4-二胺添加12g(粗产物)N,N'-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中间体002)和6.64mL(47.6mmol)三乙胺。混合物在室温搅拌30min。
不溶物质滤出，使用THF洗涤。合并的有机层浓缩。得到的固体物质溶于二氯甲烷，真空干燥，得到10.2g标题化合物，为固体物质，其不经进一步纯化而在随后步骤中使用。
LCMS(方法3)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)m/z＝260[M+H]+。
中间体004
N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺
步骤1：向于81mL DMF中的10g(48mmol)(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯添加21.7mL(125mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺,9.64g(55.2mmol)2-氯-4-氟-苯甲酸和34.3mL(57.6mmol)的50％的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物的DMF溶液。得到的混合物在室温搅拌23h。
混合物倾倒至水。沉淀滤出，用水洗涤，冻干。得到BOC-保护的标题化合物，为粗产物，其不经进一步纯化而在步骤2中使用。
步骤2：向于214mL二氯甲烷中的步骤1的粗物质添加107mL三氟乙酸。混合物在室温搅拌30min。
添加水。添加110mL 25％氨水溶液。得到的溶液用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，得到9.2g标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.02(s,1H),7.59(dd,1H),7.53(dd,1H),7.35-7.28(m,3H),6.56-6.47(m,2H),4.92(s,2H)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)m/z＝265[M+H]+。
中间体005
N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺
向于2ml THF中的150mg(0.48mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)添加254mg(0.96mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)和200μL(1.44mmol)三乙胺。得到的混合物在室温搅拌30min。
得到的反应混合物不经后处理而在后一反应中使用。
中间体006
({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基)(氧代)乙酰氯
将1.50mL(17.47mmol)草酰氯和300mg(1.13mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)于4mL三氯甲烷中的混合物在室温搅拌2小时。反应混合物然后在真空下浓缩，得到400mg标题化合物，为固体物质，其不经进一步纯化而使用。
中间体007
4-氟-2,6-二甲基苯甲酰氯
向169mg(1.00mmol)4-氟-2,6-二甲基苯甲酸和112μL(1.30mmol)草酰氯于5mL干燥二氯甲烷的溶液中，在氩气氛下添加几滴DMF。在室温搅拌2小时后，反应混合物在真空下浓缩，得到187mg标题化合物，其不经进一步纯化而使用。
中间体008
3-氯吡啶-4-甲酰氯
向121mg(0.77mmol)3-氯吡啶-4-甲酸和349μL(9.77mmol)草酰氯于4mL干燥二氯甲烷的溶液中，在氩气氛下添加几滴DMF。在室温搅拌3小时后，反应混合物在真空下浓缩，得到136mg标题化合物，为固体物质，其不经进一步纯化而使用。
中间体009
2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰氯
步骤1：
将640mg(3.43mmol)2-氯-4-羟基苯甲酸甲基酯,739mg(5.14mmol)2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐和2.31g(16.7mmol)碳酸钾悬浮于12mL DMF。在室温搅拌2天后，添加15mL水，混合物使用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，溶剂在减压下除去。粗产物通过层析纯化，得到523mg标题化合物，为油状物。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.05min；MS(ESIpos)m/z＝258.3[M+H]+。
步骤2：
向517mg(2.01mmol)2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酸甲基酯于2mL甲醇的溶液中，添加3.01mL(3.01mmol)1N氢氧化钠溶液。在室温搅拌2.5h后，添加3.01mL(3.01mmol)1N盐酸水溶液，溶剂在减压下除去，得到654mg标题化合物(含有27％氯化钠)，为固体物质，其不经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法6)：Rt＝0.25min；MS(ESIpos)m/z＝244.3[M+H]+。
步骤3：
向200mg(0.82mmol)2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酸(含有27％氯化钠)和112μL(1.30mmol)草酰氯于2mL干燥四氢呋喃的溶液中，在氩气氛下添加几滴DMF。在室温搅拌3小时后，反应混合物在真空下浓缩，得到标题化合物，其不经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.0min；MS(ESIpos)m/z＝258.3[M+H]+(甲基酯)。
中间体010
2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰氯
步骤1：
将740mg(3.97mmol)2-氯-4-羟基苯甲酸甲基酯,1.40g(5.94mmol)1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪和2.68g(19.4mmol)碳酸钾悬浮于14mL DMF中。在室温搅拌2天后，添加15mL水，混合物使用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，溶剂在减压下除去。粗产物通过层析纯化，得到400mg标题化合物，为油状物。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.3min；MS(ESIpos)m/z＝313.3[M+H]+。
步骤2：
向391mg(1.25mmol)2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酸甲基酯于2mL甲醇的溶液中添加1.88mL(1.88mmol)1N氢氧化钠溶液。在室温搅拌2.5h后，添加1.88mL(1.88mmol)1N盐酸水溶液，溶剂在减压下除去，得到454mg标题化合物(含有32％氯化钠)，为固体物质，其不经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法6)：Rt＝0.4min；MS(ESIpos)m/z＝299.3[M+H]+。
步骤3：
向200mg(0.67mmol)2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酸和86μL(1.00mmol)草酰氯于2mL干燥四氢呋喃的溶液中，在氩气氛下添加几滴DMF。在室温搅拌3小时后，反应混合物在真空下浓缩，得到标题化合物，固体物质，其不经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.35min；MS(ESIpos)m/z＝313.3[M+H]+(甲基酯)。
中间体013
N4-甲基-N5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将392mg(2.573mmol)3-甲基-4-硝基苯胺,500mg(70％纯,1.158mmol)N,N'-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中间体002)和0.54mL(3.860mmol)三乙胺于14.1mL二氯甲烷中的混合物依次在室温搅拌1h，在45℃搅拌2h，在室温搅拌过夜。得到的沉淀滤出，使用二氯甲烷洗涤，得到497mg标题化合物，为固体物质，其不经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝304[M+H]+。
中间体014
N5-(4-氨基-3-甲基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向于50mL乙酸乙酯中的490mg(1.616mmol)N4-甲基-N5-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体013),添加50mg钯/炭(10％w/w)，混合物在氢气氛室温下搅拌3h。然后，添加10mL甲醇，混合物再在氢气氛室温下搅拌17h。再添加50mg钯/炭(10％w/w)，混合物在氢气氛室温下搅拌5h。将固体滤出，使用乙酸乙酯洗涤，合并的滤液在真空下浓缩，得到490mg标题化合物，为固体物质，其不经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.62min；MS(ESIpos)m/z＝274[M+H]+。
中间体015
5-[(4-氨基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
向257mg(2.301mmol)苯-1,4-二胺混于13mL二氯甲烷中的混合物中，依次添加350mg(1.150mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二甲基酯[描述于WO2006/58630A1,第34-35页]和0.32mL(2.301mmol)三乙胺，混合物在40℃搅拌3h。反应混合物然后在真空下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，得到粗产物，其进一步通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/2-丙醇-梯度)，得到281mg标题化合物，为固体物质。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.49min；MS(ESIpos)m/z＝261[M+H]+。
中间体016
N5-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向152mg(1.390mmol)吡啶-2,5-二胺于8mL二氯甲烷中的混合物，依次添加300mg(70％纯,0.70mmol)N,N'-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中间体002)和0.19mL(1.390mmol)三乙胺，混合物在40℃搅拌3h。反应混合物然后在真空下浓缩，残余物使用甲醇洗涤，得到165mg标题化合物，为固体物质，其不经进一步纯化而使用。
LCMS(方法5)：Rt＝0.48min；MS(ESIpos)m/z＝261[M+H]+。
中间体017
N-(4-氨基苯基)-4-氟苯甲酰胺
步骤1：向80mL DMF中的10g(48mmol)(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯添加21.7mL(125mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺,7.74g(55.2mmol)4-氟-苯甲酸和34.3mL(57.6mmol)50％2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物的DMF溶液。得到的混合物在室温搅拌20h。
混合物倾倒至水。沉淀滤出，用水洗涤，冻干。得到BOC-保护的标题化合物，为粗产物，其不经进一步纯化而在步骤2中使用。
步骤2：向步骤1的粗产物于300mL二氯甲烷中添加150mL三氟乙酸。混合物在室温搅拌30min。
添加水。添加150mL 25％氨水溶液。得到的溶液用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，得到9.9g标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.87(s,1H),7.98(dd,2H),7.38-7.28(m,4H),6.53(d,2H),4.99(br.s.,2H)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)m/z＝231[M+H]+。
中间体018
N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺
向3ml THF中的62mg(0.2mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)添加96mg(0.4mmol)N-(4-氨基苯基)-4-氟苯甲酰胺(中间体017)和84μL(0.6mmol)三乙胺。得到的混合物在室温搅拌30min。
得到的反应混合物不经后处理而在后一反应中使用。
中间体019
5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二甲基酯
将2.00g(粗产物)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)悬浮于10mL甲醇。得到的混合物在室温搅拌3h。沉淀滤出，使用甲醇洗涤。得到的固体物质在真空下50℃干燥，得到1.98g标题化合物，为粗产物，其不经进一步纯化而在随后步骤中使用。
中间体020
5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯基酯
将20.0g(粗产物)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)和12.6g(0.13mol)苯酚悬浮于380mL二氯甲烷。得到的混合物冷却至0℃，滴加10.8mL(0.13mol)吡啶。反应在室温搅拌3h。沉淀滤出，使用二氯甲烷洗涤。得到的固体物质在真空下50℃干燥，得到21.6g标题化合物，为粗产物，其不经进一步纯化而在随后步骤中使用。
中间体021
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯
向476mg(1.80mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)和385mg(0.90mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯基酯(中间体020)于30mL四氢呋喃中的悬浮液中添加0.75mL(5.40mmol)三乙胺。混合物在50℃搅拌2h。反应混合物分为六份，每份不经进一步纯化而在随后步骤中使用。
LCMS(方法1)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝478.8[M+H]+。
中间体022
5-({4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯
向1.13g(4.00mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4,5-二氟苯甲酰胺(中间体004)和856mg(2.00mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯基酯(中间体020)于50mL四氢呋喃中的悬浮液中添加1.67mL(12.0mmol)三乙胺。混合物在50℃搅拌2h。反应混合物分为十份，每份不经进一步纯化而在随后步骤中使用。
LCMS(方法1)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝497.1[M+H]+。
中间体023
3,8-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯
向悬浮于1.5mL氯仿中的128mg(0.75mmol)2-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酸中添加1.50mL(20.7mmol)二氯亚砜和1μL DMF。得到的混合物在65℃搅拌20分钟，在75℃搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物，为粗产物，其不经进一步纯化而在随后步骤中使用。
中间体024
2-乙基-1H-苯并咪唑
向5.50g(50.8mmol)苯-1,2-二胺于8mL(107.2mmol)丙酸的悬浮液中，添加0.1mL(1.8mmol)硫酸(96％ig)。得到的混合物温热至200℃，搅拌3小时以蒸馏出挥发性组分。冷却至室温后，添加50mL水。沉淀滤出，自20ml甲醇和40mL水重结晶，得到4.20g标题化合物，为固体物质。
LC-MS(方法6)：Rt＝0.32min；MS(ESIpos)m/z＝147[M+H]+。
中间体025
2-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酸
向4.00g(50.8mmol)2-乙基-1H-苯并咪唑(中间体024)中添加60mL硫酸(96％ig)。得到的混合物使用冰床冷却，滴加20mL过氧化氢溶液(35％)。得到的混合物温热至120℃，搅拌3小时。使用冰床冷却后，分批添加500mL冰水。沉淀滤出，使用10mL水洗涤五次。沉淀在真空下干燥，得到3.86g标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.27(t,3H),2.81-2.88(q,2H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝0.20min；MS(ESIpos)m/z＝185.3[M+H]+。
中间体026
3,8-二乙基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯
向悬浮于1.5mL氯仿中的185mg(1.00mmol)2-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酸(中间体025)添加1.50mL(20.7mmol)二氯亚砜和2μL DMF。得到的混合物在65℃搅拌20分钟，在75℃搅拌2小时。反应混合物在真空下浓缩，得到标题化合物，为粗产物，其不经进一步纯化而在随后步骤中使用。
中间体027
5-[(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
向于160mL DMF中的1.59g(6.76mmol)2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酸添加2.57g(6.76mmol)HATU和3.21mL N,N-二异丙基乙胺。在搅拌5分钟后，添加1.60g(6.15mmol)5-[(4-氨基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体015)，混合物在室温搅拌4小时。反应倾倒至水，水溶液使用DCM/2-丙醇(8：2)萃取三次。合并的有机层使用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，溶剂在减压下除去，得到粗物质，其使用甲醇研磨，得到2.25g(93％ig)标题化合物，为固体物质。
LCMS(方法5)(：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)m/z＝477.0[M+H]+。
中间体028
5-({4-[(4-氟-2-碘苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
向于10mL DMF中的341mg(1.24mmol)4-氟-2-碘苯甲酸中添加472mg(1.24mmol)HATU和590μL(3.40mmol)N,N-二异丙基乙胺。在搅拌5分钟后，添加300mg(1.13mmol)5-[(4-氨基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体015)，混合物在室温搅拌8小时。反应倾倒至水，水溶液使用DCM/2-丙醇(8：2)萃取三次。合并的有机层使用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，溶剂在减压下除去，得到粗物质，其通过快速柱层析纯化，得到518mg标题化合物，为固体物质。
中间体029
5-[(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
向于10mL DMF中的365mg(1.24mmol)2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸中添加472mg(1.24mmol)HATU和590μL(3.40mmol)N,N-二异丙基乙胺。在搅拌5分钟后，添加300mg(1.13mmol)5-[(4-氨基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体015)，混合物在室温搅拌8小时。反应倾倒至水，水溶液使用DCM/2-丙醇(8：2)萃取三次。合并的有机层使用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，溶剂在减压下除去，得到粗物质，其通过快速柱层析纯化，得到584mg标题化合物，为固体物质。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝528.8[M+H]+。
中间体030
5-[(3-氟-4-硝基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
步骤A：
向于18mL THF中的1.81g(5.77mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)中滴加1.80g(11.53mmol)3-氟-4-硝基苯胺和2.21mL N,N-二异丙基乙胺。得到的混合物在氩气氛下室温搅拌30分钟。
步骤B
将2mL甲醇加至混合物中，反应在70℃搅拌1小时。沉淀滤出，使用甲醇(3mL)洗涤三次。得到的固体物质在真空下干燥，得到3.20g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.72(s,1H),12.12(s,1H),8.22(t,1H),8.04-7.96(m,2H),7.58(s,1H),3.89(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.35min；MS(ESIpos)m/z＝309.2[M+H]+。
中间体031
5-[(4-氨基-3-氟苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
向3.41g(11.06mmol)5-[(3-氟-4-硝基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体030)于40mL二氯甲烷和20mL乙酸乙酯的溶液中添加1.00g钯/炭(10％w/w)，混合物在氢气氛(4bar)下室温搅拌2h，在4.5bar搅拌1小时。固体滤出，使用四氢呋喃(15mL)洗涤四次，合并的滤液在真空下浓缩，得到2.89g标题化合物，为固体物质，其不经进一步纯化而使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.54(s,1H),11.69(s,1H),7.89(s,1H),7.63-7.51(d,1H),7.08-6.99(m,1H),6.79(t,1H),5.05(s,1H),3.91(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.65min；MS(ESIpos)m/z＝279.3[M+H]+。
中间体032
5-[(3-甲基-4-硝基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
步骤A：
向于15mL四氢呋喃中的1.50g(4.79mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)中滴加1.32g(9.58mmol)3-甲基-4-硝基苯胺和1.84mL N,N-二异丙基乙胺。得到的混合物在氩气氛下室温搅拌1小时。
步骤B：
将5mL甲醇添加至混合物，反应在70℃搅拌1小时。沉淀滤出，使用甲醇(3mL)洗涤三次。得到的固体物质在真空下干燥，得到2.39g标题化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.50min；MS(ESIpos)m/z＝305.3[M+H]+。
中间体033
5-[(4-氨基-3-甲基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
向2.39g(7.85mmol)5-[(3-甲基-4-硝基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体032)于40mL二氯甲烷和20mL乙酸乙酯中添加750mg钯/炭(10％w/w)，混合物在氢气氛(4bar)下室温搅拌2h。固体滤出，使用四氢呋喃/甲醇(3：1,1L)洗涤。合并的滤液在减压下浓缩，得到1.90g标题化合物，为固体物质，其不经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.17min；MS(ESIpos)m/z＝275.3[M+H]+。
中间体034
(2-甲氧基-4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
向15.0g(89.2mmol)2-甲氧基-4-硝基苯胺于150mL二氯甲烷中的悬浮液中添加20.4g(93.5mmol)焦炭酸二叔丁酯和30mg(0.2mmol)4-甲基氨基吡啶，混合物回流2小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/环己烷)，得到11.6g标题化合物，为固体物质。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.80min；MS(ESIpos)m/z＝267.2[M+H]+。
中间体035
4-({4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯
步骤A：
向11.5g(42.9mmol)(2-甲氧基-4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(中间体034)于170mL乙酸乙酯中的溶液中添加1.70g钯/炭(10％w/w)，混合物在氢气氛下(3bar)室温搅拌1h。固体滤出，使用乙酸乙酯(30mL)洗涤三次。滤液不经进一步纯化而使用。
步骤B：
添加6.60g(21.1mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)和10mL(57.4mmol)N,N-二异丙基乙胺，得到的混合物在室温搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，为固体物质，其不经进一步纯化而使用。
步骤C：
向步骤B的残余物中添加200mL四氢呋喃和50mL甲醇，混合物回流1小时。添加400ml三氯甲烷，悬浮液通过硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩，残余物悬浮于100mL甲醇。沉淀滤出，使用甲醇洗涤(三次,10mL)和真空干燥后得到10.3g标题化合物，为固体物质。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.74min；MS(ESIpos)m/z＝391.3[M+H]+。
中间体036
4-[(4-氨基-3-甲氧基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯三氟乙酸盐
向10.3g(26.4mmol)4-({4-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(中间体035)于50mL二氯甲烷中的悬浮液中添加25mL(324mmol)三氟乙酸，混合物在室温搅拌3小时。反应在减压下浓缩，残余物悬浮于200mL乙醚，搅拌1小时。沉淀滤出，使用乙醚洗涤(三次,25mL)和真空干燥后，得到10.6g标题化合物，为固体物质。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.14min；MS(ESIpos)m/z＝291.3[M+H]+。
中间体037
4-[(4-氨基-3-甲氧基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯
向5.00g(12.4mmol)2-甲氧基-4-({[5-(甲氧基羰基)-1H-咪唑-4-基]羰基}氨基)苯胺三氟乙酸盐(中间体036)中添加200mL氯仿和300mL饱和碳酸氢钠溶液。分离各相，水相使用400mL氯仿/甲醇(98：2)萃取四次。合并的有机相使用20mL饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，溶液在真空下浓缩。在0℃静置过夜后，得到的沉淀滤出。固体使用甲醇洗涤两次(5mL)，真空干燥后得到2.76g标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.47(s,1H),11.61(s,1H),7.89(s,1H),7.31(m,1H),6.96(m,1H),6.64(m,1H),4.66(s,2H),3.91(s,3H),3.78(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.18min；MS(ESIpos)m/z＝291.3[M+H]+。
中间体038
2-异丙基-1H-苯并咪唑
向5.50g(50.8mmol)苯-1,2-二胺于50mL甲苯中的悬浮液中添加5.5mL(1.8mmol)2-甲基丙醛。得到的混合物在室温于开口烧瓶中搅拌18小时。沉淀滤出，固体使用甲苯(10mL)洗涤三次，真空干燥后得到6.50g标题化合物，为固体物质。
LC-MS(方法6)：Rt＝0.41min；MS(ESIpos)m/z＝161[M+H]+。
中间体039
2-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酸
向4.40g(27.5mmol)2-异丙基-1H-苯并咪唑(中间体038)添加60mL硫酸(96％ig)。得到的混合物使用冰床冷却，滴加20mL过氧化氢溶液(35％)。得到的混合物温热至120℃，反应搅拌3小时。使用冰床冷却后，分批添加500mL冰水。沉淀滤出，使用10mL水洗涤五次。沉淀在真空下干燥，得到1.12g标题化合物，为固体物质。
中间体040
3,8-二异丙基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯
向悬浮于1.5mL氯仿中的149mg(1.00mmol)2-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酸(中间体039)添加1.50mL(20.7mmol)二氯亚砜和1μL DMF。得到的混合物在75℃搅拌3小时。反应混合物在真空下浓缩，得到标题化合物，为粗产物，其不经进一步纯化而在随后步骤中使用。
中间体041
5-[(6-硝基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
步骤A：
向3.50g(11.2mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)于60mL THF中的溶液中添加3.10g(22.4mmol)6-硝基吡啶-3-胺和5.00mL N,N-二异丙基乙胺。得到的混合物在室温在氩气氛下搅拌1小时。
步骤B
将10mL甲醇添加至混合物，反应回流1小时。冷却至室温后，沉淀滤出，固体使用甲醇(25mL)和乙醚洗涤三次。得到的固体物质在真空下干燥，得到5.12g标题化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.90min；MS(ESIpos)m/z＝292.0[M+H]+。
中间体042
5-[(6-氨基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
向5.00g(17.1mmol)5-[(6-硝基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体041)于200mL二氯甲烷/甲醇(1:1)和5mL三氟乙酸中的溶液中添加1.00g钯/炭(10％w/w)。混合物在氢气氛(3bar)下在室温搅拌19小时。固体滤出，使用甲醇(20mL)洗涤三次。合并的滤液在真空下浓缩，残余物使用80mL饱和氯化钠溶液和20mL饱和碳酸氢钠溶液处理。混合物使用四氢呋喃(250mL)萃取三次，合并的有机相用硫酸钠干燥。溶剂在减压下除去，得到2.30g(89％ig)标题化合物，为固体物质。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)m/z＝262.3[M+H]+。
中间体043
5-({6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
将496mg(1.90mmol)5-[(6-氨基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体42)和1.65mL(9.5mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺悬浮于300mL四氢呋喃。在30分钟期间，在50℃滴加稀释于5mL的279μL(2.09mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯，混合物在50℃搅拌1小时。溶剂在减压下除去，将20mL水添加至残余物。沉淀滤出，固体用水和甲醇洗涤，真空干燥后得到600mg标题化合物，为固体物质(含有20％的二酰化产物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.6(s,1H),11.05(s,1H),8.74-8.66(m,1H),8.29-8.13(m,2H),7.96(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.35-7.20(m,1H),3.91(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.44min；MS(ESIpos)m/z＝418.2[M+H]+。
中间体044
5-({6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
将714mg(2.70mmol)5-[(6-氨基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体042)和2.50mL(13.6mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺悬浮于400mL干燥四氢呋喃。在30分钟期间，在50℃滴加稀释于5mL四氢呋喃中的335μL(3.00mmol)4-氟苯甲酰氯，混合物在50℃搅拌1小时。经30分钟的期间，滴加使用4mL四氢呋喃稀释的120μL(1.00mmol)4-氟苯甲酰氯，混合物在50℃搅拌2小时。溶剂在减压下除去，将20mL水添加至残余物。沉淀滤出，固体用水和甲醇洗涤，得到803mg标题化合物，为固体物质(含有20％二酰化产物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.6(s,1H),11.9(s,1H),10.9(s,1H),8.74(s,1H),8.24-8.09(m,4H),7.96(s,1H),7.37-7.27(m,2H),3.91(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.44min；MS(ESIpos)m/z＝384.2[M+H]+。
中间体045
5-({4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
向于20mL DMF中的227mg(1.18mmol)2-氯-4,6-二氟苯甲酸添加448mg(1.18mmol)HATU和560μLN,N-二异丙基乙胺。在搅拌5分钟后，添加300mg(1.07mmol)5-[(4-氨基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体015)，混合物在室温搅拌24小时。反应倾倒至水，水溶液使用DCM/2-丙醇(8：2)萃取三次。合并的有机层使用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，溶剂在减压下除去，得到粗物质，其使用乙醚研磨，得到450mg标题化合物，为固体物质。
LCMS(方法4)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝435.1[M+H]+。
中间体047
5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸
步骤1：
向234mg(2.00mmol)氨基甲酸叔丁基酯于10mL四氢呋喃中的溶液中添加871μL(5mmol)N,N二异丙基乙胺和447mg(1mmol 70％ig)粗5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001))。得到的混合物在室温搅拌5h。反应混合物分为两份，每份不经进一步纯化而在随后步骤中使用。
步骤2：
向粗反应混合物添加378mg(1.53mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-苯甲酰胺(中间体51)，混合物搅拌30分钟。沉淀滤出，得到的溶液通过HPLC色谱纯化，得到77mg标题化合物，为固体物质。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.54min；MS(ESIpos)m/z＝385.1[M+H]+。
中间体048
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸
步骤1：
向234mg(2.00mmol)氨基甲酸叔丁基酯于10mL四氢呋喃中的溶液中添加871μL(5mmol)N,N二异丙基乙胺和447mg(1mmol 70％ig)粗5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001))。得到的混合物在室温搅拌5h。反应混合物分为两份，每份不经进一步纯化而在随后步骤中使用。
步骤2：
向粗反应混合物添加265mg(1mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)，混合物搅拌30分钟。溶剂在减压下除去，残余物悬浮于10mL 4MHCl的二噁烷溶液。混合物搅拌90分钟。反应混合物在减压下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化，得到274mg标题化合物，为固体物质。
LCMS(方法5)：Rt＝0.56min；MS(ESIpos)m/z＝403.1[M+H]+。
中间体049
2-氯-4-羟基苯甲酰氯
向1.30g(7.38mmol)2-氯-4-羟基苯甲酸于15mL干燥二氯甲烷中的溶液中，在氩气氛下添加两滴DMF和9.23mL(18.45mmol)草酰氯(2M二氯甲烷溶液)。在40℃搅拌3小时后，反应混合物在真空下浓缩，得到标题化合物，其不经进一步纯化而使用。
中间体050
2-氯-5-羟基苯甲酰氯
向1.00g(5.80mmol)2-氯-5-羟基苯甲酸于30mL干燥二氯甲烷中的溶液中，在氩气氛下添加0.1mL DMF和7.24mL(14.5mmol)草酰氯(2M二氯甲烷溶液)。在40℃搅拌3小时后，反应混合物在真空下浓缩，得到1.15g标题化合物，其不经进一步纯化而使用。
中间体051
N-(4-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺
步骤1：向于81mL DMF中的10.5g(50.7mmol)(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯添加22.9mL(131mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺,9.12g(58.2mmol)2-氯-苯甲酸和36.2mL(60.8mmol)的50％的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物的DMF溶液。得到的混合物在室温搅拌18h。
将混合物倾倒至350mL水。沉淀滤出，用水洗涤，冻干。得到BOC-保护的标题化合物，为粗产物，其不经进一步纯化而在步骤2中使用。
步骤2：向于238mL二氯甲烷中的步骤1的粗物质添加119mL三氟乙酸。混合物在室温搅拌30min。
添加水。添加170mL 25％氨水溶液。得到的溶液用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥。反应混合物在减压下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化，得到3.98g标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.03(s,1H),7.56-7.47(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.34(d,2H),6.52(d,2H),4.92(s,2H)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.63min；MS(ESIpos)m/z＝246.9[M+H]+。
中间体052
N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺
向于3ml THF中的62mg(0.2mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)添加103mg(0.4mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺(中间体051)和84μL(0.6mmol)三乙胺。得到的混合物在室温搅拌30min。
得到的反应混合物不经后处理而在后一反应中使用。
中间体053
N-(4-氨基苯基)-2-氯-4,5-二氟苯甲酰胺
向于125mL DMF中的2.00g(10.4mmol)2-氯-4,6-二氟苯甲酸添加4.34g(11.4mmol)HATU和5.4mL N,N-二异丙基乙胺。在搅拌5分钟后添加5.62g(51.9mmol)苯-1,4-二胺，混合物在室温搅拌18小时。反应混合物在减压下浓缩。将水添加至剩余的物质中，沉淀滤出，干燥后得到1.9g标题化合物，为固体物质。
LCMS(方法5)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝283.0[M+H]+。
中间体054
N-(4-氨基苯基)-2-溴-4-氟苯甲酰胺盐酸盐
步骤1：向于39mL DMF中的1.32g(6.16mmol)(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(CASNo.71026-66-9)和1.35g(6.16mmol)2-溴-4-氟苯甲酸(CAS No.1006-41-3)添加3.22mL(18.5mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺和3.05g(8.01mmol)HATU。混合物在室温搅拌3h，然后倾倒至100mL水。由此形成的沉淀通过过滤收集，50℃真空干燥过夜，得到{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁基酯(2.44g)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.34(s,1H),9.30(s,1H),7.48-7.81(m,4H),7.24-7.48(m,3H),1.46(s,9H)。
步骤2：将22mL(88mmol)4M盐酸的二噁烷溶液在冷却下添加至2.40g(5.86mmo){4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁基酯于50mL二氯甲烷和50mL乙醇的混合物中的悬浮液中，混合物在室温搅拌3天。沉淀通过过滤收集，50℃真空干燥，得到1.9g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.56(s,1H),7.77-7.60(m,4H),7.44-7.33(m,1H),7.20(d,2H)。
LC-MS(OA01a01)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝309.0[M+H]+。
中间体055
N-[4-氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺
步骤1：将1.17g(5.27mmol)4-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺(CAS No.1261753-88-1)和1.02g(5.27mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯(CAS No.21900-54-9)于12mL邻二甲苯中的混合物在微波反应器中在160℃加热8h。冷却后，沉淀通过过滤收集，使用甲苯洗涤。滤液浓缩，残余物与甲醇搅拌。形成的沉淀通过过滤收集，使用乙醇洗涤，干燥，得到2-氯-4-氟-N-[4-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺(325mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.93(s,1H),8.51-8.31(m,2H),8.25(d,1H),7.71-7.58(m,2H),7.39(td,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)m/z＝377.0[M+H]+。
步骤2：将4.0mL(8.0mmol)2M盐酸在冰冷却下添加至304mg(0.803mmol)2-氯-4-氟-N-[4-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]苯甲酰胺和262mg(4.01mmol)锌粉于9.1mL乙醇中的混合物中。得到的混合物在室温搅拌12h，滤液通过硅藻土垫过滤，使用乙醇和乙酸乙酯的混合物洗涤。将水和饱和碳酸氢钠溶液添加至滤液中，沉淀通过过滤收集。沉淀溶于二氯甲烷，有机相用水洗涤(3x)，通过有机硅过滤器过滤，浓缩，得到标题化合物(276mg)，其不经进一步纯化而使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.82(s,1H),7.57-7.48(m,2H),7.38-7.29(m,1H),7.21(d,1H),6.61-6.52(m,2H),5.49(s,2H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)m/z＝349.1[M+H]+。
中间体056
N5-(4-氨基苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将2.50g(9.61mmol)5-[(4-氨基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体015)于144mL(288mmol)2M乙胺的THF溶液中于密封试管中在室温搅拌过夜。混合物然后在减压下浓缩，残余物自甲醇中重结晶，得到标题化合物(0.73g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.00-12.50(m 2H),9.04-8.38(m,1H),7.87(s,1H),7.38(d,2H),6.57(d,2H),4.98(br.s.,2H),3.47-3.21(m,2H),1.15(t,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝274.1[M+H]+。
中间体057
2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺
步骤1：将1.50g(9.52mmol)4,4-二氟哌啶盐酸盐(CAS No.144230-52-4),0.698mL(10.5mmol)溴乙腈和3.29g(23.8mmol)碳酸钾于乙腈中的混合物在60℃搅拌过夜。固体滤出，滤液浓缩，残余物通过层析纯化(Snap cartdrige,己烷/乙酸乙酯1:1)，得到1.23g(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝3.58(s,2H),2.77-2.69(m,4H),2.16-2.01(m,4H)。
步骤2：将1.23g(7.65mmol)(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈于30mL 7M氨的甲醇溶液中的溶液在高压釜(20bar氢压)中在室温于1.5g Raney-Nickel催化剂(50％湿)的存在下氢化16h。对于后处理，催化剂滤出，滤液在减压下浓缩，得到1.19g标题化合物，其不经进一步纯化而使用。
中间体058
2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙胺
以类似于中间体057的合成制备，利用1.00g(10.1mmol)(S)-(+)-2-甲基哌啶(CASNo.3197-42-0)作为起始原料，得到标题化合物(1.01g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝2.95-2.82(m,2H),2.82-2.67(m,2H),2.39-2.24(m,2H),2.13(td,1H),1.74-1.47(m,6H),1.39-1.25(m,2H),1.08(d,3H)。
中间体059
2-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]乙胺
以类似于中间体057的合成制备，利用1.00g(10.1mmol)(2R)-2-甲基哌啶(CASNo.1722-95-7)作为起始原料，得到标题化合物(0.87g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝2.93-2.82(m,2H),2.82-2.73(m,2H),2.33-2.19(m,2H),2.13(t,1H),1.73-1.45(m,5H),1.39-1.20(m,3H),1.10(d,3H)。
中间体060
2-(3-氟哌啶-1-基)乙胺
以类似于中间体057的合成制备，利用2.00g(14.2mmol)3-氟哌啶盐酸盐(CASNo.737000-77-0)作为起始原料，得到标题化合物(1.70g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝4.76-4.54(m,1H),2.89-2.71(m,3H),2.56-2.35(m,4H),2.34-2.19(m,1H),1.98-1.75(m,2H),1.69-1.49(m,2H)。
中间体061
2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙胺
以类似于中间体057的合成制备，利用1.00g(7.96mmol)(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(CAS No.136725-53-6)作为起始原料，得到标题化合物(0.85g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝5.42-4.99(m,1H),3.01-2.53(m,7H),2.46(m,1H),2.32-1.94(m,2H)。
中间体062
2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙胺
以类似于中间体057的合成制备，利用1.00g(7.96mmol)(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(CAS No.136725-55-8)作为起始原料，得到标题化合物.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝5.39-5.01(m,1H),3.01-2.52(m,7H),2.52-2.39(m,1H),2.30-1.93(m,2H)。
中间体063
2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙胺
以类似于中间体057的合成制备，利用1.01g(6.2mmol)3,3-二氟哌啶盐酸盐(CASNo.496807-97-7)作为起始原料，得到标题化合物(0.94g)。
步骤1((3,3-二氟哌啶-1-基)乙腈)的NMR：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.81(s,2H),2.72(t,2H),1.95-1.81(m,2H),1.72-1.62(m,2H)。
中间体064
2-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]乙胺
步骤1：将3.2g(15.9mmol)(3R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯于80mL二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃。添加2.5mL g(19mmol)N-乙基-N-(三氟-λ4-硫基)乙胺(DAST)。混合物在室温搅拌75min。反应混合物倾倒至冰水，用二氯甲烷萃取。合并的有机层通过有机硅过滤器过滤，在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上快速层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯4：1)，得到(3S)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(773mg)。
步骤2：向773mg(3.80mmol)(3S)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(步骤1)于45mL二氯甲烷中的悬浮液中添加9.5mL(38mmol)4M盐酸的二噁烷溶液。混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩，得到粗(3S)-3-氟哌啶盐酸盐(531mg)，其不经纯化而在下一步骤中使用。
步骤3和4：2-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]乙胺然后以2步，自476mg(3.41mmol)(3S)-3-氟哌啶盐酸盐(步骤2)以类似于合成中间体057而制备，得到标题化合物(255mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝4.79-4.50(m,1H),3.13.-1.39(m,14H)。
中间体065
2-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]乙胺
以类似于中间体068的合成制备，利用3.2g(15.9mmol)(3S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(CAS No.143900-44-1)作为起始原料，得到标题化合物(223mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝4.81-4.48(m,1H),2.90-2.71(m,3H),2.56-2.38(m,4H),2.38-2.24(m,1H),1.96-1.77(m,2H),1.65-1.48(m,4H)。
中间体066
(3S)-1-(2-氨基乙基)哌啶-3-醇
以类似于中间体057的合成制备，利用2.00g(14.5mmol)(3S)-哌啶-3-醇盐酸盐(CAS No.475058-41-4)作为起始原料，得到标题化合物(1.56g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝3.93-3.63(m,1H),2.89-2.64(m,2H),2.61-2.38(m,4H),2.36-2.23(m,1H),1.89-1.73(m,1H),1.72-1.39(m,3H)
中间体067
(3R)-1-(2-氨基乙基)哌啶-3-醇
以类似于中间体057的合成制备，利用2.00g(14.5mmol)(3R)-哌啶-3-醇盐酸盐(CAS No.198976-43-1)作为起始原料和5.02g(36.3mmol,2.5eq.)K2CO3，得到标题化合物(1.38g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝3.92-3.66(m,1H),2.89-2.65(m,2H),2.60-2.38(m,4H),2.36-2.20(m,1H),1.90-1.73(m,1H),1.72-1.44(m,3H)
中间体068
2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙胺
以类似于中间体057的合成制备，利用1.02g(7.1mmol)3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(CAS No.163457-23-6)作为起始原料，得到标题化合物(0.78g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝2.92(t,2H),2.86-2.71(m,4H),2.57(t,2H),2.37-2.18(m,2H)。
中间体069
2-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]乙胺
以类似于中间体057的合成制备，利用1.62g(16.3mmol)(3R)-3-甲基哌啶(CASNo.16078-25-4)，得到标题化合物(0.55g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝2.88-2.72(m,4H),2.42-2.34(m,2H),1.87(td,1H),1.76-1.47(m,7H),0.95-0.79(m,4H)。
中间体70
2-(4-氟哌啶-1-基)乙胺
以类似于中间体057的合成制备，利用338mg(2.35mmol)4-氟哌啶盐酸盐(CASNo.57395-89-8)作为起始原料，得到标题化合物(185mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝4.82-4.49(m,1H),3.00-2.11(m,8H),2.02-1.76(m,2H),1.74-1.32(m,4H)。
中间体071
(3S)-3-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
步骤1：将159mg(0.60mmol,2.0当量)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)和125μL(0.90mmol,3.0当量)三乙胺添加至93.9mg(0.300mmol,1.0当量)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)于4.5mL THF中的悬浮液中，混合物在室温搅拌2.5h，得到N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺。反应混合物在下一步骤中直接使用。
步骤2：将114mg(0.600mmol)(3S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和125μL(0.90mmol,3.equiv.)三乙胺添加至步骤1的反应混合物中，混合物在室温搅拌过夜。混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(86.0mg)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.14min；MS(ESIneg)m/z＝569.3[M-H]-。
中间体072
(3R)-3-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
以类似于中间体71的合成制备，利用114mg(0.600mmol)(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(CAS No.147081-49-0)作为起始原料和157μL(0.900mmol)N,N-二异丙基乙胺作为碱(在第二步中)，得到标题化合物(120mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.81-13.03(m,1H),10.52(s,1H),9.35-8.73(m,1H),7.94(s,1H),7.82-7.54(m,6H),7.35(td,1H),4.50(br.s.,1H),3.67-3.50(m,1H),3.47-3.37(m,2H),3.29-3.21(m,1H),2.21-1.90(m,2H),1.41(s,9H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝571.2[M+H]+。
中间体073
[4-({[4-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)-2-甲基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯
将148mg(0.600mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺(中间体051)和157μL(0.900mmol)N,N-二异丙基乙胺添加至93.9mg(0.300mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)于4.5mL THF中的悬浮液中，混合物在室温搅拌6h。添加143mg(0.600mmol)(4-氨基-2-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯盐酸盐和209μL(1.2mmol)N,N-二异丙基乙胺。混合物在室温搅拌过夜。混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(97.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.80-13.21(m,2H),10.51(s,1H),9.09-8.14(m,1H),7.91(s,1H),7.78-7.66(m,4H),7.65-7.56(m,2H),7.55-7.43(m,2H),6.47(br.s.,1H),1.97-1.81(m,2H),1.38(s,9H),1.23(s,6H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)m/z＝569.3[M+H]+。
中间体074
2-[({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
以类似于中间体071的合成制备，利用120mg(0.600mmol)2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(CAS No.177911-87-4)作为起始原料和157μL(0.900mmol)N,N-二异丙基乙胺作为碱(在第二步中)，得到标题化合物(106mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.80-13.20(m,2H),10.51(s,1H),9.40-8.50(m,1H),7.90(s,1H),7.84-7.64(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(dt,1H),4.02-3.93(m,1H),3.59-3.49(m,1H),3.47-3.35(m,1H),3.29-3.20(m,2H),1.93-1.72(m,4H),1.41(s,9H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)m/z＝585.3[M+H]+。
中间体075
(1-{[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
以类似于中间体071的合成制备，利用112mg(0.600mmol)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(CAS No.99724-19-3)作为起始原料和157μL(0.900mmol)N,N-二异丙基乙胺作为碱(在第二步中)，得到标题化合物(87.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.69-12.89(m,2H),10.62-10.29(m,1H),8.00-7.86(m,1H),7.75-7.63(m,5H),7.62-7.53(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.29-7.12(m,1H),4.22-3.94(m,2H),3.92-3.45(m,3H),2.16-1.96(m,1H),1.92-1.77(m,1H),1.46-1.32(m,9H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝571.2[M+H]+。
中间体076
[4-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)-2-甲基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯
以类似于中间体73的合成制备，利用159mg(0.600mmol,2.0当量)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)作为起始原料，得到标题化合物(33.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.92-12.77(m,2H),10.60-10.48(m,1H),8.96-8.48(m,1H),7.92(s,1H),7.77-7.65(m,5H),7.63-7.57(m,1H),7.43-7.31(m,1H),6.47(br.s.,1H),1.94-1.83(m,2H),1.38(s,9H),1.30-1.18(m,6H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)m/z＝587.4[M+H]+。
中间体077
[2-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
以类似于中间体071的合成制备，利用107mg(0.600mmol)(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(CAS No.121492-06-6)作为起始原料，得到标题化合物(62.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝14.20-12.92(m,1H),10.96-10.09(m,2H),9.04-8.70(m,1H),8.10-7.52(m,8H),7.42-7.30(m,1H),2.96-2.71(m,3H),1.65-0.83(m,8H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝559.3[M+H]+。
中间体078
4-{[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
以类似于中间体071的合成制备，利用113mg(0.600mmol)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(CAS No.5726-71-6)作为起始原料，得到标题化合物(12.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.49(s,1H),7.90-7.84(m,1H),7.72-7.63(m,5H),7.58(dd,1H),7.35(dt,1H),3.74-3.64(m,2H),3.50-3.35(m,4H),1.41(s,9H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.01min；MS(ESIneg)m/z＝571.3[M-H]-.
中间体079
[2-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
以类似于中间体071的合成制备，利用98.1mg(0.60mmol)(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(CAS No.57260-73-8)作为起始原料，得到标题化合物(37.0mg)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)m/z＝545.3[M+H]+。
中间体080
2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酸
步骤1(2-氯-4-(乙基硫基)苯甲酸甲基酯)：
将3.30g(15.2mmol)2-氯-4-(乙基硫基)苯甲酸(CAS No.13205-49-7)于15mL甲醇和16μL浓硫酸的混合物中加热回流过夜。混合物然后浓缩,使用饱和碳酸氢钠溶液中和，使用乙酸乙酯萃取。有机相通过有机硅过滤器过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化(25gSnap柱,己烷/乙酸乙酯梯度)，得到1.40g 2-氯-4-(乙基硫基)苯甲酸甲基酯。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝7.80(d,1H),7.32(s,1H),7.17(d,1H),3.03(q,2H),1.61(s,1H),1.39(t,3H)。
步骤2(2-氯-4-(乙基亚磺酰基)苯甲酸甲基酯)：
将1.77g(65％纯度,6.68mmol)3-氯过氧苯甲酸在冷却下添加至1.40g(6.07mmol)2-氯-4-(乙基硫基)苯甲酸甲基酯于25mL二氯甲烷中的溶液中。反应混合物在4℃搅拌2h。反应混合物然后使用二氯甲烷稀释，使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，通过有机硅过滤器过滤。滤液浓缩，残余物通过快速层析纯化(25g Snap柱,己烷/乙酸乙酯梯度)，得到0.71g 2-氯-4-(乙基亚磺酰基)苯甲酸甲基酯。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]＝7.89(d,1H),7.64(d,1H),7.45(dd,1H),3.90(s,3H),2.97-2.83(m,1H),2.75-2.64(m,1H),1.16(t,3H)
LC-MS(方法8)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)m/z＝247.0[M+H]+。
步骤3(2-氯-4-[S-乙基-N-(三氟乙酰基)亚氨代磺酰基]苯甲酸甲基酯)：
将1.43g(4.34mmol)双(乙酰基氧基)(苯基)-λ3-碘(CAS No.3240-34-4)添加至713mg(2.89mmol)2-氯-4-(乙基亚磺酰基)苯甲酸甲基酯,674mg(5.78mmol)2,2,2-三氟乙酰胺,466mg(11.6mmol)氧化镁和醋酸铑(2+)(CAS No.5503-41-3)于30mL二氯甲烷中的混合物中，混合物在氩气氛下在室温搅拌18h。混合物然后通过硅藻土垫过滤，滤液浓缩。残余物通过快速层析纯化(25g Snap柱,己烷/乙酸乙酯梯度)，得到757mg 2-氯-4-[S-乙基-N-(三氟乙酰基)亚氨代磺酰基]苯甲酸甲基酯。
步骤4(2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酸)：
将750mg(2.10mmol)2-氯-4-[S-乙基-N-(三氟乙酰基)亚氨代磺酰基]苯甲酸甲基酯于5.2mL 1M氢氧化锂水溶液,3.8mL四氢呋喃和15.3mL甲醇的混合物中搅拌2h。混合物然后浓缩，使用水稀释，使用2M盐酸酸化，使用二氯甲烷和2-丙醇的混合物(4：1)萃取数次。合并的有机相通过有机硅过滤器过滤，浓缩，得到523mg粗2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酸，其不经进一步纯化而使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.08-7.83(m,3H),3.30(q,2H),1.08(t,3H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.49min；MS(ESIpos)m/z＝248.0[M+H]+。
4.实施例
实施例1
N5-{4-[(2,3-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向200mg(80％纯,0.617mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)于12.5mL THF中的混合物，依次添加0.09mL(0.617mmol)三乙胺和0.09mL(0.617mmol)2,3-二氯苯甲酰氯，混合物再在室温搅拌90min.。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/丙酮-梯度)。收集含有产物的洗脱液，真空下浓缩，其得到悬浮液。沉淀过滤，使用二氯甲烷洗涤，高真空下干燥，得到120mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.72-13.62(m,1H),13.40(br.s.,1H),10.57(s,1H),8.87-8.75(m,1H),7.91(s,1H),7.76(dd,1H),7.70(s,4H),7.59-7.53(m,1H),7.52-7.44(m,1H),2.86(d,3H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝432[M+H]+。
实施例2
N5-(4-{[(2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于5mL干燥四氢呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和67.9mg(0.39mmol)2-氯烟酰氯，混合物在室温搅拌2小时。溶剂在减压下除去，粗产物通过HPLC纯化，得到61mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.69(s,1H),13.42(br.s.,1H),10.64(s,1H),8.83(d,1H),8.52(dd,1H),8.08(dd,1H),7.92(s,1H),7.70(s,4H),7.56(dd,1H),2.86(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)m/z＝399.2[M+H]+。
实施例3
N5-(4-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
于5.00mL DMF中，将200mg(0.771mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003),161mg(0.771mmol)2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸,293mg(0.771mmol)HATU和0.40mL(2.314mmol)N,N-二异丙基乙胺的混合物在室温搅拌3天。得到的沉淀滤出，固体随后使用DMSO和水处理，过滤和真空干燥后，得到109mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.68-13.56(m,1H),13.44-13.35(m,1H),9.79-9.63(m,1H),8.88-8.71(m,1H),7.90(s,1H),7.75-7.61(m,4H),7.57(t,1H),6.48-6.39(m,1H),6.38-6.30(m,1H),3.29-3.26(m,4H),2.86(d,3H),2.01-1.90(m,4H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)m/z＝451[M+H]+。
实施例4
N5-(4-{[2-氯-4-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
于5.00mL DMF中，将200mg(0.771mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003),154mg(0.771mmol)2-氯-4-(二甲基氨基)苯甲酸,293mg(0.771mmol)HATU和0.40mL(2.314mmol)N,N-二异丙基乙胺的混合物在室温搅拌3天。得到的沉淀滤出，通过制备型HPLC纯化，得到37mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.71-13.54(m,1H),13.41(br.s.,1H),10.17(s,1H),8.95-8.71(m,1H),7.91(s,1H),7.77-7.59(m,4H),7.41(d,1H),6.78-6.64(m,2H),2.96(s,6H),2.86(d,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)m/z＝441[M+H]+。
实施例5
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
于14.83mL THF中，将200mg(0.732mmol)N5-(4-氨基-3-甲基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003),0.10mL(0.732mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯和0.10mL(0.732mmol)三乙胺的混合物在室温搅拌3天。得到的沉淀滤出，通过制备型HPLC纯化，得到26mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.75-13.51(m,1H),13.43-13.33(m,1H),9.92(s,1H),8.96-8.68(m,1H),7.91(s,1H),7.75-7.65(m,1H),7.64-7.52(m,3H),7.43(s,2H),2.87(d,3H),2.29(s,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝430[M+H]+。
实施例6
N5-{4-[(3-氯吡啶-4-甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向200mg(0.77mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)于6mL干燥四氢呋喃中的悬浮液中，添加672μL(3.85mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺和136mg(0.77mmol)3-氯吡啶-4-甲酰氯于5mL干燥THF中的溶液。在室温搅拌1小时后，将7ml水和7mL饱和碳酸钠水溶液添加至反应，混合物再搅拌10分钟。悬浮液过滤，得到194mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.86(s,3H),7.63-7.86(7H),8.64-8.69(d,1H),8.78(s,1H),9.02(s,1H),10.69(s,1H),13.19(s,1H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.2min；MS(ESIpos)m/z＝399.2[M+H]+。
实施例7
N4-仲-丁基-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
向80mg(0.19mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(实施例14)于1mL甲醇中的悬浮液中，添加445μL(3.45mmol)丁烷-2-胺，反应在室温搅拌5小时。溶剂在减压下除去，残余物使用3mL乙醚处理。得到的沉淀过滤，得到33mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝0.88(t,3H),1.21(d,3H),1.64(m,2H),4.04(m,1H),7.28-7.40(m,1H),7.48-7.60(m,1H),7.60-7.80(m,5H),8.79(s,1H),8.89(d,1H),10.53(s,1H),13.28(s,1H)。
实施例8
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(1-苯基乙基)-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
向90mg(0.22mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(实施例14)于1mL甲醇中的悬浮液中，添加445μL(3.45mmol)1-苯基乙胺，反应在室温搅拌5小时。反应使用30mL乙酸乙酯稀释，有机层使用1N盐酸水溶液洗涤三次，使用饱和碳酸钠溶液洗涤一次。有机相用硫酸镁干燥，溶剂在减压下除去，得到66mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.57(d,3H),5.30(t,1H),7.22-7.42(4H),7.42-7.53(2H),7.53-7.77(6H),8.81(s,1H),9.53(d,1H),10.52(s,1H),13.07(s,1H)。
实施例9
N5-{4-[(2,4-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
于15.64mL THF中，将200mg(0.771mmol)N5-(4-氨基-3-甲基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003),0.11mL(0.771mmol)2,4-二氯苯甲酰氯和0.11mL(0.771mmol)三乙胺的混合物在室温搅拌3天。得到的沉淀滤出，通过制备型HPLC纯化，得到135mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.73-13.62(m,1H),13.42(br.s.,1H),10.54(s,1H),8.90-8.77(m,1H),7.91(s,1H),7.78-7.75(m,1H),7.74-7.66(m,4H),7.65-7.60(m,1H),7.58-7.51(m,1H),2.86(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)m/z＝432[M+H]+。
实施例10
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中间体005)的粗反应混合物，添加411μL(4.80mmol)异丙基胺，反应在60℃搅拌48小时。反应混合物吸附至硅胶上，通过快速层析纯化，得到49mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.22(d,6H),4.17(m,1H),7.34(m,1H),7.57(m,1H),7.62-7.84(5H),7.91(s,1H),8.50(s,1H),10.50(s,1H),13.34(s,1H),13.59(s,1H)。
实施例11
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
将90mg(0.22mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(实施例14)悬浮于5mL(10mmol)2M甲基胺的甲醇溶液，反应在室温搅拌5小时。沉淀过滤，使用甲醇洗涤，得到80mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.89(d,3H),7.35(m,1H),7.56(m,1H),7.61-7.83(5H),8.76(s,1H),9.12(s,1H),10.53(s,1H),13.28(s,1H)。
实施例12
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
于720mL THF中，将8.09g(40.7mmol)N5-(4-氨基-苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003),5.59mL(40.7mmol)2-氯-4-氟-苯甲酰氯和5.15mL(37mmol)三乙胺的混合物在室温搅拌2h。
添加300mL THF,3.6mL三乙胺和2.5mL 2-氯-4-氟-苯甲酰氯，继续搅拌1.5h。
添加2.5mL三乙胺和2.5mL 2-氯-4-氟-苯甲酰氯，继续搅拌另外1.5h。
悬浮液浓缩，真空干燥。沉淀悬浮于500mL 1N氢氧化钠水溶液和300mL甲醇的混合物，在0℃搅拌30min(水浴)。混合物的pH通过添加3N盐酸水溶液调节至7。沉淀滤出，用水洗涤，干燥。
粗物质通过快速层析纯化，得到物质，将其溶于甲醇，得到7.59g(49％产率)标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.86(d,3H),7.34(td,1H),7.57(dd,1H),7.64-7.74(m,5H),7.91(s,1H),8.81(d,1H),10.49(s,1H),13.40(s,1H),13.66(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝416[M+H]+。
实施例13
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
向281mg(1.079mmol)5-[(4-氨基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体015)于15.8mL THF中的混合物，依次添加0.17mL(1.187mmol)三乙胺和0.16mL(1.187mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯，混合物再在室温搅拌2h。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用二氯甲烷洗涤后得到69mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.67-13.50(m,1H),11.94-11.78(m,1H),10.51(br.s.,1H),7.92(s,1H),7.75-7.64(m,5H),7.61-7.55(m,1H),7.37-7.29(m,1H),3.91(br.s.,3H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝417[M+H]+。
实施例14
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯
向400mg(1.11mmol)({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-苯基}氨基)(氧代)乙酰氯(中间体006)于5mL二噁烷中的悬浮液中，依次添加90mg(1.32mmol)咪唑,0.5mL(3.60mmol)三乙胺和0.1mL(1.11mmol)异氰基乙酸甲基酯，混合物在90℃搅拌2小时。反应然后冷却至室温，添加50mL水。固体滤出，使用水洗涤(4次)。残余物溶于75mL甲醇和75mL二氯甲烷。悬浮液通过硅藻土垫过滤。滤液浓缩至10mL，固体滤出，使用甲醇洗涤后得到128mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝3.91(s,3H),7.35(m,1H),7.57(m,1H),7.62-7.82(5H),8.72(s,1H),10.54(s,1H),11.16(s,1H)。
实施例15
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-异丙基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
向60mg(0.14mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(实施例14)于1mL甲醇中的悬浮液中，添加0.2mL(2.33mmol)异丙基胺，反应在室温搅拌8小时。沉淀滤出，使用甲醇洗涤，得到40mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.23(d,6H),4.24(m,1H),7.29-7.40(m,1H),7.53-7.61(1H),7.63-7.83(m,5H),8.78(s,1H),8.89-9.02(m,1H),10.53(s,1H),13.28(s,1H)。
实施例16
N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向180mg(0.692mmol)N5-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体016)于10.1mL THF中的混合物，依次添加0.11mL(0.761mmol)三乙胺和0.10mL(0.761mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯，混合物再在室温搅拌3h。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用甲醇洗涤后得到11mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.93-13.80(m,1H),13.58-13.40(m,1H),11.13-10.98(m,1H),8.94-8.84(m,1H),8.77-8.63(m,1H),8.32-8.06(m,2H),7.95(s,1H),7.69-7.61(m,1H),7.59-7.50(m,1H),7.36-7.23(m,1H),2.90-2.83(m,3H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝417[M+H]+。
实施例17
N5-(4-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
于5.00mL DMF中，将200mg(0.771mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003),183mg(0.771mmol)5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸,293mg(0.771mmol)HATU和0.40mL(2.314mmol)N,N-二异丙基乙胺的混合物在室温搅拌3天。得到的沉淀滤出，通过制备型HPLC纯化，得到117mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.68-13.58(m,1H),13.39(br.s.,1H),10.40(s,1H),8.88-8.73(m,1H),7.90(s,1H),7.72-7.60(m,6H),7.44-7.31(m,3H),3.91(s,3H),2.86(d,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝478[M+H]+。
实施例18
N4-苄基-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中间体005)的粗反应混合物添加210μL(1.92mmol)苄胺，反应在室温搅拌48小时。反应混合物吸附至硅胶上，通过快速层析纯化，得到68mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝4.57(d,2H),7.25(m,1H),7.30-7.45(5H),7.57(m,1H),7.62-7.79(5H)7.95(s,1H),9.50(s,1H),10.49(s,3H),13.38(s,1H)。
实施例19
N4-甲基-N5-{4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
于15.64mL THF中，将200mg(0.771mmol)N5-(4-氨基-苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003),0.10mL(0.771mmol)2-甲基苯甲酰氯和0.11mL(0.771mmol)三乙胺的混合物在室温搅拌3天。得到的沉淀滤出，通过制备型HPLC纯化，得到60mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.72-13.56(m,1H),13.46-13.36(m,1H),10.29(s,1H),8.91-8.75(m,1H),7.91(s,1H),7.79-7.63(m,4H),7.48-7.42(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.34-7.24(m,2H),2.86(d,3H),2.38(s,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝378[M+H]+。
实施例20
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将260mg(1.00mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于10mL干燥四氢呋喃，添加7.5mL(45.5mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺。在室温搅拌10分钟后，添加476mg(3.00mmol)4-氟苯甲酰氯，反应在室温搅拌1小时。添加10mL 5N氢氧化钠溶液，混合物再搅拌30分钟。分离各相，水相使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，溶剂在减压下除去。粗产物通过快速层析纯化，得到267mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.87(d,3H),7.34-7.39(2H),7.69(d,2H),7.78(d,2H),7.92(s,1H),8.03-8-07(2H),8.84(d,1H),10.29(s,1H),13.43(s,1H),13.69(s,1H)。
实施例21
N5-[4-(苯甲酰基氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将260mg(1.00mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于10mL干燥四氢呋喃，添加7.5mL(45.5mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺。在室温搅拌10分钟后，添加248μL(3.00mmol)苯甲酰氯，反应在室温搅拌1小时。添加10mL 5N氢氧化钠溶液，混合物再搅拌30分钟，分离各相，水相使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，溶剂在减压下除去。粗产物通过快速层析纯化，得到310mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.88(d,3H),7.51-7.61(3H),7.70(bd,2H),7.79(d,2H),7.91(s,1H),7.96-7.98(2H),8.81(bs,1H),10.25(s,1H),13.40(bs,1H),13.66(bs,1H)。
实施例22
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将123mg(0.16mmol)N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中间体005)悬浮于174μL(1.6mmol)N,N-二甲基-乙二胺。混合物在室温搅拌4天。
反应混合物浓缩，得到的粗物质通过制备型HPLC纯化，得到30mg(39％产率)标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.68-13.24(m,2H),10.49(s,1H),8.73-8.47(m,1H),7.90(s,1H),7.78-7.64(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),3.43(q,2H),2.19(s,6H),1.23(br.s.,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)m/z＝473[M+H]+。
实施例23
N5-{4-[(4-氟-2,6-二甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将260mg(1.00mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于10mL干燥四氢呋喃，添加7.5mL(45.5mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺。在室温搅拌10分钟后，添加187mg(1.00mmol)4-氟-2,6-二甲基苯甲酰氯，反应在室温搅拌16小时。将10mL 5N氢氧化钠溶液添加至反应，混合物再搅拌10分钟，分离各相，水相使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，溶剂在减压下除去。粗产物通过快速层析纯化，得到60mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.87(d,3H),6.68(d,2H),7.70-7.73(4H),7.91(s,1H),8.80(bs,1H),10.36(s,1H),13.39(bs,1H),13.65(bs,1H)。
实施例24
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4,N4-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中间体005)的粗反应混合物，添加2.4mL(4.8mmol)2M二甲基胺的四氢呋喃溶液，反应在室温搅拌18小时。反应混合物吸附至硅胶上，通过快速层析纯化，得到106mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝3.08(s,3H),3.31(s,3H),7.27-7.42(m,1H),7.52-7.62(m,1H),7.62-7.77(m,5H)7.88(s,1H),10.48(s,1H),12.23(s,1H),13.30(s,1H)。
实施例25
N5-[4-({2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将166mg(0.64mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于5mL干燥四氢呋喃。添加402μL(2.30mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺和121mg(0.64mmol)2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰氯于5mL干燥四氢呋喃中的溶液。在室温搅拌16小时后，将7ml水和7mL饱和碳酸钠溶液添加至反应，混合物再搅拌10分钟。分离各相，水相使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥，溶剂在减压下除去。粗产物通过快速层析纯化，得到100mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.21(s,5H),2.61-2.67(t,2H),2.84-2.91(d,3H),3.24(s,2H),4.40-4.17(t,2H),6.99-7.05(m,1H),7.12-7.16(m,1H),7.50-7.56(d,1H),7.67-7.80(4H),7.90(s,1H),8.87(s,1H),10.36(s,1H),13.45(s,1H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.9min；MS(ESIpos)m/z＝485.3[M+H]+。
实施例26
N5-{4-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向200mg(80％纯,0.617mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)于12.5mL THF中的混合物，依次添加0.09mL(0.617mmol)三乙胺和0.09mL(0.617mmol)2,6-二氯苯甲酰氯，混合物再在室温搅拌90min。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/丙酮-梯度)。收集含有产物的洗脱液，真空下浓缩，得到悬浮液。沉淀过滤，使用二氯甲烷洗涤，该高真空下干燥，得到92mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.74-13.59(m,1H),13.40(br.s.,1H),10.72(s,1H),8.89-8.73(m,1H),7.91(s,1H),7.75-7.65(m,4H),7.61-7.54(m,2H),7.52-7.45(m,1H),2.87(d,3H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)m/z＝433[M+H]+。
实施例27
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将130mg(0.50mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于10mL干燥四氢呋喃，添加3.75mL(22.7mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺。在室温搅拌10分钟后，添加190μL(1.50mmol)2-氯苯甲酰氯，反应在室温搅拌1小时。将10mL 5N氢氧化钠溶液添加至反应，混合物再搅拌30分钟，分离各相，水相使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，溶剂在减压下除去。粗产物通过快速层析纯化，得到170mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.87(d,3H),7.47(m,1H),7.49-7.49(m,1H),7.56-7.602H),7.69-7.74(4H),8.85(bs,1H),10.52(s,1H),13.41(bs,1H),13.65(bs,1H)。
实施例28
N5-[4-({2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将120mg(0.46mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于5mL干燥四氢呋喃。添加402μL(2.30mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺和215mg(0.46mmol)2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰氯(含有32％氯化钠)于5mL干燥DCM中的溶液。在室温搅拌16小时后，将7mL水和7mL饱和碳酸钠溶液添加至反应，混合物再搅拌10分钟。分离各相，水相使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥，溶剂在减压下除去。粗产物通过快速层析纯化，得到104mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.14(s,3H),2.31(s,4H),2.48(s,2H),2.65-2.73(t,2H),2.84-2.91(d,3H),3.13-3.28(2H),4.12-4.22(t,2H),6.99-7.05(m,1H),7.12-7.16(m,1H),7.48-7.55(d,1H),7.67-7.76(4H),7.89(s,1H),9.05(s,1H),10.34(s,1H),13.18(s,1H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.9min；MS(ESIpos)m/z＝540.3[M+H]+。
实施例29
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(吗啉-4-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
将123mg(0.16mmol)N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中间体005)悬浮于27μL(0.32mmol)吗啉和279μL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺。混合物在室温搅拌4天。
反应混合物浓缩，得到的粗物质通过制备型HPLC纯化，得到38mg(50％产率)标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.41(br.s.,1H),12.44(br.s.,1H),10.48(s,1H),7.89(s,1H),7.78-7.51(m,6H),7.41-7.22(m,1H),4.12(br.s.,1H),3.70(br.s.,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝472[M+H]+。
实施例30
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将123mg(0.16mmol)N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中间体005)悬浮于25μL(0.32mmol)2,2,2-三氟乙胺和279μL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺。混合物在室温搅拌4天。
反应混合物浓缩，得到的粗物质通过制备型HPLC纯化，得到41mg(53％产率)标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.55(br.s.,1H),10.51(s,1H),7.98(s,1H),7.74-7.64(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),4.25-4.10(m,2H)
LC-MS(方法1)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)m/z＝484[M+H]+。
实施例31
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
向于2mL甲醇中的63mg(0.112mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(实施例14)添加61μL(0.56mmol)N,N-二甲基-乙二胺。混合物在室温搅拌18h。
反应混合物浓缩，得到的粗物质通过制备型HPLC纯化，得到18mg(34％产率)标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.26(s,1H),10.56(s,1H),8.96(t,1H),8.79(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.72-7.65(m,3H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.46(q,2H),2.49-2.44(m,2H),2.20(s,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)m/z＝474[M+H]+。
实施例32
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将123mg(0.16mmol)N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中间体005)悬浮于46μL(0.32mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺和279μL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺。混合物在室温搅拌5天。
反应混合物浓缩，得到的粗物质通过制备型HPLC纯化，得到22mg(27％产率)标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.59(s,1H),13.46(br.s.,1H),10.52(s,1H),8.67(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.75-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.51-3.44(m,2H),2.48-2.40(m,2H),1.52(br.s.,2H),1.41(d,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝513[M+H]+。
实施例33
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将112mg(0.16mmol)N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中间体018)悬浮于46μL(0.32mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺和279μL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺。混合物在室温搅拌5天。
反应混合物浓缩，得到的粗物质通过制备型HPLC纯化，得到77mg(99％产率)标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.51(d,2H),10.41-10.23(m,1H),8.17-7.90(m,3H),7.85-7.63(m,4H),7.38(t,2H),3.54(br.s.,2H),1.78-1.33(m,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)m/z＝479[M+H]+。
实施例34
N-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
将112mg(0.16mmol)N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(中间体018)悬浮于61mg(0.32mmol)2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和279μL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺。混合物在室温搅拌5天。
反应混合物浓缩，得到的粗物质通过制备型HPLC纯化，得到27mg(37％产率)标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.60(s,1H),13.47(s,1H),10.35-10.19(m,1H),8.12-8.00(m,2H),7.93(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.67(d,2H),7.37(t,2H),4.83(s,2H),4.77-4.67(m,4H),4.33(s,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)m/z＝450[M+H]+。
实施例35
N5-{4-[(均三甲苯基羰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于10mL干燥四氢呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和64.3μL(0.39mmol)2,4,6-三甲基苯甲酰氯，混合物在室温搅拌2天。溶剂在减压下除去，粗产物通过HPLC纯化，得到61mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.76(br.s.,1H),13.41(br.s.,1H),10.29(s,1H),8.83(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.77-7.58(m,4H),6.91(s,2H),2.86(d,3H),2.26(s,3H)m,2.23(m,6H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)m/z＝406.3[M+H]+。
实施例36
N5-(4-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于5mL干燥四氢呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和93.7mg(0.39mmol)2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰氯，混合物在室温搅拌2天。溶剂在减压下除去，粗产物通过HPLC纯化，得到30mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.69(br.s.,1H),13.43(br.s.,1H),10.74(br.s.,1H),8.88-8.80(m,1H),7.95-7.93(m,2H),7.89-7.83(m,1H),7.69(d,5H),2.88(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)m/z＝466.1[M+H]+。
实施例37
N5-{4-[(2-溴苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于5mL干燥四氢呋喃。依次添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和84.7mg(0.39mmol)2-溴苯甲酰氯，混合物在室温搅拌4小时。溶剂在减压下除去，粗产物通过HPLC纯化，得到72mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.65(br.s.,1H),13.40(br.s.,1H),10.48(s,1H),8.83(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.77-7.64(m,5H),7.58-7.53(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.44-7.37(m,1H),2.86(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝441.9[M+H]+。
实施例38
N5-{4-[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于5mL干燥四氢呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和68.1mg(0.39mmol)2,6-二氟苯甲酰氯，混合物在室温搅拌4小时。溶剂在减压下除去，粗产物通过HPLC纯化，得到45mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.71(s,1H),13.44(br.s.,1H),10.80(s,1H),8.86-8.84(m,1H),7.93(s,1H),7.74-7.66(m,4H),7.64-7.55(m,1H),7.30-7.22(m,2H),2.88(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝400.2[M+H]+。
实施例39
N5-{4-[(2-乙基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于5mL干燥四氢呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和65.0mg(0.39mmol)2-乙基苯甲酰氯，混合物在室温搅拌18小时。溶剂在减压下除去，粗产物通过HPLC纯化，得到51mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.65(s,1H),13.42(s,1H),10.35(s,1H),8.83(d,1H),7.93(s,1H),7.80-7.59(m,4H),7.49-7.39(m,2H),7.37-7.22(m,2H),2.88(d,3H),2.75(q,2H),1.18(t,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)m/z＝392.3[M+H]+。
实施例40
N4-甲基-N5-{4-[(2,3,4-三甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于5mL干燥四氢呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和88.9mg(0.39mmol)2,3,4-三甲氧基苯甲酰氯，混合物在室温搅拌4小时。溶剂在减压下除去，粗产物通过HPLC纯化，得到73mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.64(s,1H),13.40(br.s.,1H),10.08(s,1H),8.80(d,1H),7.91(s,1H),7.77-7.62(m,4H),7.42(d,1H),6.93(d,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),2.86(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)m/z＝454.2[M+H]+。
实施例41
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.28mmol,中间体021)的粗反应混合物中添加37.9mg(0.34mmol)3-氟氮杂环丁烷和39μL(0.28mmol)三乙胺，混合物在50℃搅拌36小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用甲醇和二异丙基醚(1:10)洗涤后得到47mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.58-13.40(m,2H),10.49(s,1H),7.92(s,1H),7.76-7.62(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),5.53-5.38(m,1H),5.04-4.92(m,1H),4.74-4.62(m,1H),4.55-4.44(m,1H),4.25-4.13(m,1H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)m/z＝459.9[M+H]+。
实施例42
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-环戊基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.28mmol,中间体021)的粗反应混合物中添加38.4mg(0.34mmol)2-环戊基乙胺，混合物在50℃搅拌36小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，得到30mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.64(br.s.,1H),13.42(br.s.,1H),10.52(s,1H),8.97-8.70(m,1H),7.92(s,1H),7.76-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.40-3.34(m,2H),1.80(br.s.,3H),1.64-1.55(m,4H),1.55-1.44(m,2H),1.29-1.06(m,2H)。
LC-MS(方法11)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)m/z＝498[M+H]+。
实施例43
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.30mmol,中间体021)的粗反应混合物中添加30.7mg(0.36mmol)2-环丙基乙胺和40μL三乙胺，混合物在50℃搅拌36小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，干燥后得到47mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.65(br.s.,1H),13.43(br.s.,1H),10.52(s,1H),8.79(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.78-7.64(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.43(q,2H),1.49(q,2H),1.24(br.s.,1H),0.74(br.s.,1H),0.47-0.37(m,2H),0.09(d,2H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)m/z＝470.2[M+H]+。
实施例45
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.30mmol,中间体021)的粗反应混合物中添加20.6mg(0.36mmol)环丙胺，混合物在50℃搅拌36小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，真空干燥后得到64mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.41(br.s.,1H),10.49(s,1H),8.83(br.s.,1H),7.89(s,1H),7.73-7.65(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),2.93(br.s.,1H),2.51(br.s.,1H),0.80-0.60(m,4H)。
LC-MS(方法11)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)m/z＝442[M+H]+。
实施例46
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.30mmol,中间体21)的粗反应混合物中添加56.6mg(0.18mmol)2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2：1)和84μL(0.60mmol)三乙胺。在50℃搅拌3天后，添加56.6mg(0.18mmol)2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2：1)和84μL三乙胺，混合物在70℃搅拌4天。反应混合物在减压下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，干燥后得到12mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.58(s,1H),13.51-13.20(m,1H),10.48(s,1H),7.89(s,1H),7.80-7.63(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),4.69(s,2H),4.19(s,2H),3.28-3.17(m,4H),2.16(s,3H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)m/z＝497.1[M+H]+。
实施例47
N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向5-({4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.40mmol,中间体022)的粗反应混合物中添加53.5mg(0.48mmol)3-氟氮杂环丁烷，混合物在室温搅拌2小时。反应使用水稀释，得到的沉淀滤出，用水洗涤。粗产物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用二氯甲烷洗涤后得到46mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]13.60-13.43(m,2H),10.58(s,1H),7.96-7.86(m,3H),7.73-7.66(m,4H),5.57-5.52(m,1H),5.43-5.33(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.75-4.63(m,1H),4.57-4.45(m,1H),4.27-4.15(m,1H),2.35-2.32(m,1H),1.24(br.s.,1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝478.2[M+H]+。
实施例48
N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-环戊基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向5-({4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.40mmol,中间体022)的粗反应混合物中添加54.3mg(0.48mmol)2-环戊基乙胺，混合物在室温搅拌2小时。反应使用水稀释，得到的沉淀滤出，用水洗涤。粗产物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用二氯甲烷洗涤后得到52mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.63(br.s.,1H),13.39(br.s.,1H),10.55(s,1H),8.79(br.s.,1H),7.92-7.84(m,3H),7.69(s,3H),3.38-3.31(m,2H),1.79(br.s.,3H),1.62-1.53(m,4H),1.53-1.43(m,2H),1.11(br.s.,2H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)m/z＝516.0[M+H]+。
实施例49
N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向5-({4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.40mmol,中间体022)的粗反应混合物中添加40.9mg(0.48mmol)2-环丙基乙胺，混合物在室温搅拌2小时。反应使用水稀释，得到的沉淀滤出，用水洗涤。粗产物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用二氯甲烷洗涤后得到28mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.63(br.s.,1H),13.40(br.s.,1H),10.55(s,1H),8.79(br.s.,1H),7.92-7.84(m,3H),7.69(br.s.,4H),3.41(q,2H),1.50-1.44(m,2H),0.72(br.s.,1H),0.43-0.38(m,2H),0.07(d,2H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)m/z＝488.0[M+H]+。
实施例50
N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向5-({4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.40mmol,中间体022)的粗反应混合物中添加125.8mg(0.40mmol)2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2：1)，混合物在50℃搅拌2天。添加125.8mg(0.40mmol)2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2：1)和200μL三乙胺，混合物在70℃搅拌3天。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，50℃真空干燥后得到20mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]＝13.60(s,1H),10.54(s,1H),7.96-7.79(m,3H),7.72-7.51(m,4H),4.69(s,2H),4.19(s,2H),3.27-3.07(m,3H),2.24-1.95(m,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝515.3[M+H]+。
实施例51
N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向5-({4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.40mmol,中间体022)的粗反应混合物中添加27.4mg(0.48mmol)环丙胺，混合物在室温搅拌2小时。反应使用水稀释，得到的沉淀滤出，用水洗涤。粗产物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用二氯甲烷洗涤，50℃真空干燥后得到16mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.59(br.s.,1H),13.42(br.s.,1H),10.55(s,1H),8.77(br.s.,1H),7.99-7.80(m,3H),7.77-7.60(m,4H),2.93(br.s.,1H),0.74(d,4H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝460.0[M+H]+。
实施例52
N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向5-({4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸苯基酯(0.40mmol,中间体022)的粗反应混合物中添加69.1mg(0.24mmol)2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷乙二酸盐(2：1)，混合物在室温搅拌20小时。反应使用水稀释，得到的沉淀滤出，用水洗涤。粗产物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用二氯甲烷洗涤，50℃真空干燥后得到40mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.58(s,1H),13.44(br.s.,1H),10.54(s,1H),8.06-7.80(m,3H),7.75-7.47(m,4H),4.81(s,2H),4.75-4.56(m,4H),4.32(s,2H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝502.0[M+H]+。
实施例53
N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向500mg(1.05mmol)5-[(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体027)于5.6mL二噁烷和2.8mL甲醇中的悬浮液中，添加0.9mL(6.29mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺，混合物在100℃搅拌4小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用甲醇洗涤后得到408mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.61(br.s.,1H),13.19(br.s.,1H),10.70(s,1H),8.66(br.s.,1H),8.13(d,1H),8.00(dd,1H),7.95-7.87(m,2H),7.72(s,4H),3.46(q,2H),3.33(s,5H),2.40(br.s.,4H),1.56-1.47(m,4H),1.40(d,2H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝573.2[M+H]+。
实施例54
N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向500mg(1.05mmol)5-[(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体027)于5.4mL二噁烷和2.7mL甲醇中的悬浮液中，添加0.7mL(6.29mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，混合物在100℃搅拌4小时。反应混合物在减压下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用甲醇和二氯甲烷洗涤后，得到313mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.62(br.s.,1H),13.41(br.s.,1H),10.71(s,1H),8.64(br.s.,1H),8.13(d,1H),8.00(dd,1H),7.96-7.86(m,2H),7.72(s,4H),3.45(q,2H),3.36(s,3H),2.46(t,2H),2.21(s,6H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)m/z＝533.1[M+H]+。
实施例55
N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向于5mL DMF中的90.5mg(0.39mmol)2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酸添加147mg(0.39mmol)HATU和201μL N,N-二异丙基乙胺。在搅拌5分钟后，添加100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)，混合物在室温搅拌4天。溶剂在减压下除去，粗产物通过HPLC纯化，得到30mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.71(br.s.,1H),13.43(br.s.,1H),10.70(s,1H),8.85(br.s.,1H),8.13(d,1H),8.00(dd,1H),7.96-7.84(m,2H),7.72(s,4H),3.36(s,3H),2.88(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝476.1[M+H]+。
实施例56
N5-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于5mL干燥四氢呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和91.6mg(0.39mmol)2-溴-6-(氟)苯甲酰氯，混合物在室温搅拌1天。溶剂在减压下除去，粗产物通过HPLC纯化，得到61mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.68(s,1H),13.43(s,1H),10.50(s,1H),8.84(d,1H),7.96-7.90(m,1H),7.77-7.61(m,6H),7.39(td,1H),2.93-2.84(m,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝462.0[M+H]+。
实施例57
N5-{4-[(2,6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于5mL干燥四氢呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和77.4mg(0.39mmol)2,6-二甲氧基苯甲酰氯，混合物在室温搅拌2天。溶剂在减压下除去，粗产物通过HPLC纯化，得到43mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.60(s,1H),13.37(br.s.,1H),10.18(s,1H),8.79(d,1H),7.90(s,1H),7.71(d,2H),7.63(d,2H),7.34(t,1H),6.72(d,2H),3.30(s,4H),2.86(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)m/z＝424.2[M+H]+。
实施例58
N4-甲基-N5-(4-{[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于5mL干燥四氢呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和80.4mg(0.39mmol)2-(三氟甲基)苯甲酰氯，混合物在室温搅拌1天。溶剂在减压下除去，粗产物通过HPLC纯化，得到50mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.65(s,1H),13.40(br.s.,1H),10.54(s,1H),8.80(d,1H),7.91(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.73-7.66(m,6H),2.86(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝432.2[M+H]+。
实施例59
N4-甲基-N5-{4-[(2,4,6-三氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于5mL干燥四氢呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和94.1mg(0.39mmol)2,4,6-三氯苯甲酰氯，混合物在室温搅拌4小时。溶剂在减压下除去，粗产物通过HPLC纯化，得到45mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.69(br.s.,1H),13.42(br.s.,1H),10.76(s,1H),8.84(br.s.,1H),7.92(s,1H),7.83(s,2H),7.78-7.63(m,4H),2.86(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝469.0[M+H]+。
实施例60
N5-{4-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将100mg(0.39mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于5mL干燥四氢呋喃。添加53.8μL(0.39mmol)三乙胺和65.8mg(0.39mmol)2-甲氧基苯甲酰氯，混合物在室温搅拌4小时。溶剂在减压下除去，粗产物通过HPLC纯化，得到30mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.66(br.s.,1H),13.42(br.s.,1H),10.13(s,1H),8.84(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.82-7.72(m,2H),7.72-7.63(m,3H),7.58-7.47(m,1H),7.19(d,1H),7.08(t,1H),3.91(s,3H),2.88(d,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝394.2[M+H]+。
实施例61
N5-{4-[(4-氟-2-碘苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向于10mL DMF中的342mg(1.25mmol)4-氟-2-碘苯甲酸添加474mg(1.25mmol)HATU和593μL(3.40mmol)N,N-二异丙基乙胺。在搅拌5分钟后，添加300mg(1.13mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)，混合物在室温搅拌8小时。反应倾倒至水，水溶液使用DCM/2-丙醇(8：2)萃取三次。合并的有机层使用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，溶剂在减压下除去，得到粗物质，其通过快速柱层析纯化两次，使用甲醇研磨后得到357mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.67(s,1H),13.43(s,1H),10.43(s,1H),8.84(d,1H),7.93(s,1H),7.85(dd,1H),7.79-7.67(m,4H),7.56(dd,1H),7.38(td,1H),2.88(d,3H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)m/z＝507.9[M+H]+。
实施例62
N5-{4-[(4-氟-2-碘苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向518mg(1.02mmol)5-({4-[(4-氟-2-碘苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体028)于6.0mL二噁烷和3.0mL甲醇的悬浮液中添加0.9mL(6.12mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺，混合物在80℃搅拌8小时。反应混合物在减压下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用二氯甲烷然后使用二噁烷/甲醇研磨后，得到153mg(纯度：92％)标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.60(br.s.,1H),13.44(br.s.,1H),10.52-10.24(m,1H),8.64(br.s.,1H),8.07-8.03(m,1H),7.94(s,1H),7.85(dd,1H),7.79-7.65(m,4H),7.56(dd,1H),7.48-7.25(m,1H),3.46(q,2H),2.49-2.46(m,2H),2.41(br.s.,4H),1.57-1.47(m,4H),1.40(d,2H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)m/z＝605.1[M+H]+。
实施例63
N5-(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向584mg(1.10mmol)5-[(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体029)于6.0mL二噁烷和3.0mL甲醇的悬浮液中，添加0.95mL(6.65mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺，混合物在80℃搅拌7小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用二氯甲烷研磨后，得到53mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.58(br.s.,1H),13.35(br.s.,1H),10.58(s,1H),8.63(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.85(d,1H),7.70(br.s.,4H),7.64(d,1H),7.45(ddd,1H),3.45(q,2H),2.51-2.45(br.s.,2H),2.39(br.s.,4H),1.59-1.43(m,4H),1.38(d,2H)。
LC-MS(方法12))：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)m/z＝625.1[M+H]+。
实施例64
N5-(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向于10mL DMF中的366mg(1.25mmol)2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸添加474mg(1.25mmol)HATU和593μL(3.40mmol)N,N-二异丙基乙胺。在搅拌5分钟后，添加300mg(1.13mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)，混合物在室温搅拌7小时。反应倾倒至水，水溶液使用DCM/2-丙醇(8：2)萃取三次。合并的有机层使用饱和碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，溶剂在减压下除去，得到粗物质，其使用快速柱层析纯化两次，使用甲醇研磨后，得到317mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.67(s,1H),13.43(s,1H),10.43(s,1H),8.84(d,1H),7.93(s,1H),7.85(dd,1H),7.79-7.67(m,4H),7.56(dd,1H),7.38(td,1H),2.88(d,3H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)m/z＝507.9[M+H]+。
实施例65
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5,2-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤A：
向溶于3mL四氢呋喃中的0.38mmol(粗产物，中间体23)的3,8-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加198mg(0.75mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)和157μL(1.13mmol)三乙胺。得到的混合物在室温搅拌30分钟。
步骤B：
添加3.75mL(7.50mmol)2M甲基胺的四氢呋喃溶液，混合物在室温搅拌30分钟。溶剂在减压下除去，粗产物通过快速柱层析纯化两次(第一次乙酸乙酯/环己烷，然后乙酸乙酯/四氢呋喃)，得到75mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.36(s,3H),2.81-2.90(m,3H),7.30-7.38(m,1H),7.54-7.61(m,1H),7.64-7.82(m,5H),8.72(s,1H),10.48(s,1H),13.03(s,1H),13.63(s,1H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.55min；MS(ESIpos)m/z＝430.2[M+H]+。
实施例66
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤A：
向溶于3mL四氢呋喃中的0.38mmol(粗产物，中间体023)3,8-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加198mg(0.75mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)和157μL(1.13mmol)三乙胺。得到的混合物在室温搅拌30分钟。
步骤B：
添加250μL(2.25mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，混合物在室温搅拌30分钟。添加50mL水，得到的沉淀滤出，使用水(3mL)洗涤三次。粗产物在真空下干燥，固体物质通过快速柱层析纯化(四氢呋喃)，得到66mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.59(s,1H),13.11(s,1H),10.54(s,1H),8.53(s,1H),7.90-7.56(m,6H),7.47-7.32(m,1H),3.59-3.29(m,2H),2.63-2.45(m,2H),2.41(s,3H),2.25(s,6H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.93min；MS(ESIpos)m/z＝487.2[M+H]+。
实施例67
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-甲基-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤A：
向溶于3mL四氢呋喃中的0.38mmol(粗产物，中间体023)3,8-二甲基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加198mg(0.75mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)和157μL(1.13mmol)三乙胺。得到的混合物在室温搅拌30分钟。
步骤B：
添加319μL(2.25mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺，混合物在室温搅拌2小时。添加50mL水，得到的沉淀滤出，使用水(3mL)洗涤三次。得到的固体物质在真空下干燥，粗产物通过快速柱层析纯化(四氢呋喃)，得到61mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.56(s,1H),13.05(s,1H),10.48(s,1H),8.55(t,1H),7.75-7.63(m,5H),7.60-7.54(m,2H),7.38-7.31(m,1H),3.48-3.39(m,2H),2.48-2.42(m,2H),2.42-2.37(m,4H),2.36(s,3H),1.57-1.44(m,4H),1.42-1.33(m,2H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.05min；MS(ESIpos)m/z＝527.3[M+H]+。
实施例68
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-乙基-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤A：
向溶于2mL四氢呋喃中的184mg(0.50mmol,粗产物，中间体026)3,8-二乙基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加265mg(1.00mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)和209μL(1.50mmol)三乙胺。得到的混合物在室温搅拌1小时。
步骤B：
添加3.75mL(7.50mmol)2M甲基胺的四氢呋喃溶液，混合物在室温搅拌30分钟。溶剂在减压下除去，粗产物通过快速柱层析纯化两次(第一次乙酸乙酯/环己烷，然后乙酸乙酯/四氢呋喃)，得到39mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.63(s,1H),13.02(s,1H),10.48(s,1H),8.69-8.61(d,1H),7.81-7.62(m,5H),7.60-7.53(m,1H),7.38-7.30(m,1H),2.89-2.84(d,3H),2.75-2.65(q,2H),1.28-1.22(t,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.65min；MS(ESIpos)m/z＝444.2[M+H]+。
实施例69
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤A：
向溶于2mL四氢呋喃中的184mg(0.50mmol,粗产物，中间体026)3,8-二乙基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加265mg(1.00mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)和209μL(1.50mmol)三乙胺。得到的混合物在室温搅拌1小时。
步骤B：
添加331μL(3.00mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，混合物在室温搅拌30分钟。添加50mL水，得到的沉淀滤出，使用水(2mL)洗涤三次。得到的固体物质在真空下干燥，粗产物通过快速柱层析纯化(乙酸乙酯/四氢呋喃)，得到113mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.56(s,1H),13.05(s,1H),10.49(s,1H),8.46(m,1H),7.83-7.62(m,5H),7.62-7.52(m,1H),7.41-7.26(m,1H),3.53-3.37(m,2H),2.78-2.63(m,2H),2.54-2.37(m,2H),2.20(s,6H),1.33-1.17(m,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.01min；MS(ESIpos)m/z＝501.2[M+H]+。
实施例70
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-乙基-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤A：
向溶于2mL四氢呋喃中的184mg(0.50mmol,粗产物，中间体026)3,8-二乙基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加265mg(1.00mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)和209μL(1.50mmol)三乙胺。得到的混合物在室温搅拌1小时。
步骤B：
添加427μL(3.00mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺，混合物在室温搅拌30分钟。添加50mL水，得到的沉淀滤出，使用水(3mL)洗涤三次。得到的固体物质在真空下干燥，粗产物通过快速柱层析纯化(乙酸乙酯/四氢呋喃)，得到112mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.56(s,1H),13.04(s,1H),10.48(s,1H),8.54(m,1H),7.87-7.62(m,5H),7.62-7.52(m,1H),7.39-7.29(m,1H),3.51-3.38(m,2H),2.77-2.65(m,2H),2.55-2.44(m,2H),2.40(s,4H),1.51(s,4H),1.43-1.33(m,2H),1.25(t,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.09min；MS(ESIpos)m/z＝541.3[M+H]+。
实施例71
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
将439mg(1.58mmol)5-[(4-氨基-3-氟苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体031)悬浮于10mL干燥四氢呋喃。添加1.37mL(7.89mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺和412μL(3.16mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯，混合物在室温搅拌1小时。添加50mL水，沉淀滤出。固体使用甲醇(3mL)洗涤两次，使用乙醚(3mL)洗涤两次，得到562mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.62(s,1H),11.80(bs,1H),10.29(s,1H),7.95(s,1H),7.90-7.74(m,2H),7.68(t,1H),7.61-7.52(m,1H),7.43-7.28(m,1H),3.91(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.50min；MS(ESIpos)m/z＝435.2[M+H]+。
实施例72
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向250mg(0.58mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例71)于2.5mL甲醇中的悬浮液中，添加5.75mL(2M THF溶液)甲基胺，混合物在50℃搅拌90分钟，在0℃搅拌18小时。沉淀滤出，使用冷甲醇和冷乙醚洗涤，得到159mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.93(s,1H),13.47(s,1H),10.28(s,1H),8.87(s,1H),7.94(s,1H),7.88(m,1H),7.78(t,1H),7.67(m,1H),7.57(m,1H),7.34(m,2H),2.88(d,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.50min；MS(ESIpos)m/z＝434.2[M+H]+。
实施例73
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将200mg(0.46mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例71)和304μL(2.76mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的悬浮液在80℃搅拌20小时。沉淀滤出，使用甲醇(2mL)洗涤，使用乙醚(2mL)洗涤两次，真空干燥后得到176mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.45(s,1H),10.28(s,1H),8.78(s,1H),7.94(s,1H),7.91-7.83(m,1H),7.79(t,1H),7.67(t,1H),7.61-7.52(m,1H),7.42-7.27(m,2H),3.50-3.40(m,2H),2.48-2.41(m,2H),2.21(s,6H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.87min；MS(ESIpos)m/z＝491.2[M+H]+。
实施例74
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将200mg(0.46mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例71)和392μL(2.76mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的悬浮液在80℃搅拌16小时。溶剂在减压下除去，残余物悬浮于2mL甲醇。沉淀滤出，使用甲醇(2mL)洗涤，使用乙醚(2mL)洗涤两次，真空干燥后得到115mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.41(s,1H),10.38(s,1H),9.08(s,1H),8.04(s,1H),8.03-7.95(m,1H),7.88(t,1H),7.78(q,1H),7.70-7.64(m,1H),7.53-7.40(m,2H),7.12(q,2H),2.63-2.54(m,4H),2.54-2.45(m,2H),1.66-1.56(m,4H),1.53-1.43(m,2H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.95min；MS(ESIpos)m/z＝531.2[M+H]+。
实施例75
5-({3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
将800mg(2.88mmol)5-[(4-氨基-3-氟苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体031)和2.50mL(14.38mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺悬浮于15mL四氢呋喃。添加679μL(5.75mmol)4-氟苯甲酰氯，混合物在室温搅拌1小时。添加10mL水，沉淀滤出。固体使用甲醇(5mL)洗涤两次，使用乙醚(5mL)洗涤两次，得到797mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.63(s,1H),11.80(s,1H),10.11(s,1H),8.10-8.03(m,2H),7.96(s,1H),7.88-7.81(m,1H),7.58(t,1H),7.42-7.32(m,3H),3.91(s,1H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.45min；MS(ESIpos)m/z＝401.2[M+H]+。
实施例76
N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将200mg(0.50mmol)5-({3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例75)于5.00mL(2M的THF溶液)甲基胺中的悬浮液在90℃搅拌4小时。沉淀滤出，固体使用甲醇(2mL)洗涤，使用乙醚(2mL)洗涤两次，真空干燥后得到163mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.9(s,1H),13.42(s,1H),10.27(s,1H),8.93(s,1H),7.95(s,1H),7.91-7.85(m,1H),7.77(t,1H),7.62-7.54(m,2H),7.53-7.42(m,2H),7.38(s,1H),2.92-2.86(d,1H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.45min；MS(ESIpos)m/z＝400.3[M+H]+。
实施例77
N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将200mg(0.50mmol)5-({3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例75)和330μL(3.00mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的悬浮液在90℃搅拌4小时。沉淀滤出，固体使用甲醇(2mL)洗涤，使用乙醚(2mL)洗涤两次，真空干燥后得到180mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.47(s,1H),10.10(s,1H),8.84(s,1H),8.06(q,2H),7.94(s,1H),7.90-7.82(m,1H),7.58(t,1H),7.36(t,3H),3.50-3.40(q,2H),2.46(t,2H),2.20(s,1H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.80min；MS(ESIpos)m/z＝457.3[M+H]+。
实施例78
N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将200mg(0.5mmol)5-({3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例75)和426μL(3.00mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的悬浮液在90℃搅拌4小时。沉淀滤出，固体使用甲醇(2mL)洗涤，使用乙醚(2mL)洗涤两次，真空干燥后得到199mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.45(s,1H),10.10(s,1H),8.34(s,1H),8.07(q,2H),7.95(s,1H),7.93-7.86(m,1H),7.57(t,1H),7.36(t,3H),3.46(q,2H),2.49-2.45(m,2H),2.43-2.35(m,4H),1.55-1.47(m,4H),1.42-1.34(m,2H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.85min；MS(ESIpos)m/z＝497.3[M+H]+。
实施例79
5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
将800mg(2.88mmol)5-[(4-氨基-3-氟苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体031)和2.50mL(14.38mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺悬浮于15mL四氢呋喃。添加728μL(5.75mmol)2-氯苯甲酰氯，混合物在室温搅拌1小时。添加10mL水，沉淀滤出。固体使用甲醇(5mL)洗涤两次，使用乙醚(5mL)洗涤两次，得到819mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.63(s,1H),11.73(s,1H),10.28(s,1H),7.95(s,1H),7.88-7.82(m,1H),7.78(t,1H),7.62-7.54(m,2H),7.54-7.42(m,2H),7.42-7.35(s,1H),3.91(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.42min；MS(ESIpos)m/z＝417.2[M+H]+。
实施例80
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将200mg(0.48mmol)5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例79)于4.8mL(2M的THF溶液)甲基胺中的悬浮液在80℃搅拌90分钟。溶剂在减压下除去，残余物悬浮于3mL乙醚。沉淀滤出，真空干燥后得到183mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.80(s,1H),13.42(s,1H),10.27(s,1H),8.93(s,1H),7.95(s,1H),7.91-7.85(m,1H),7.77(t,1H),7.62-7.54(m,2H),7.53-7.42(m,2H),7.38(s,1H),2.92-2.86(d,1H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.42min；MS(ESIpos)m/z＝416.2[M+H]+。
实施例81
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将200mg(0.48mmol)5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例79)和106μL(0.96mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺于2.0mL二噁烷和2.0mL甲醇中的悬浮液在80℃搅拌7小时。沉淀滤出，固体使用甲醇(2mL)洗涤，使用乙醚(2mL)洗涤两次，真空干燥后得到158mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.48(s,1H),10.27(s,1H),8.81(s,1H),7.94(s,1H),7.91-7.84(d,1H),7.77(t,1H),7.64-7.53(m,2H),7.53-7.42(m,2H),7.41-7.32(m,1H),3.50-3.41(q,2H),2.47(t,2H),2.21(s,6H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.80min；MS(ESIpos)m/z＝473.3[M+H]+。
实施例82
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将200mg(0.48mmol)5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例79)和136μL(0.90mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺于2.0mL二噁烷和2.0mL甲醇中的悬浮液在80℃搅拌7小时。溶剂在减压下除去，残余物悬浮于10mL乙醚。沉淀滤出，使用甲醇(2mL)洗涤，使用乙醚(2mL)洗涤两次，真空干燥后得到136mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.18(s,1H),10.27(s,1H),9.06(s,1H),7.93(s,1H),7.92-7.86(m,1H),7.76(t,1H),7.63-7.42(m,4H),7.42-7.36(m,1H),2.52-2.45(m,2H),2.44-2.35(m,4H),1.56-1.45(m,5H),1.43-1.34(m,2H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.85min；MS(ESIpos)m/z＝513.3[M+H]+。
实施例83
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
将600mg(2.19mmol)5-[(4-氨基-3-甲基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯中间体033)和1.90mL(10.94mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺悬浮于12mL四氢呋喃。添加584μL(4.38mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯，混合物在室温搅拌1小时。添加100mL水，沉淀滤出。固体使用水、甲醇和乙醚洗涤三次，得到704mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.57(s,1H),11.61(s,1H),9.94(s,1H),7.93(s,1H),7.74-7.67(m,1H),7.62-7.54(m,3H),7.46-7.42(m,1H),7.39-7.31(m,1H),3.92(s,3H),2.31(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.44min；MS(ESIpos)m/z＝431.2[M+H]+。
实施例84
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向150mg(0.35mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例83)于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的悬浮液中添加230μL(2.09mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺。混合物在80℃搅拌72小时。沉淀滤出，使用甲醇(3mL)洗涤五次，使用乙醚(3mL)洗涤五次，真空干燥后得到132mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.44(s,1H),9.93(s,1H),8.71(s,1H),7.92(s,1H),7.75-7.66(m,1H),7.58(t,3H),7.43(d,1H),7.39-7.31(m,1H),3.49-3.41(m,2H),3.31(m,1H),2.46(t,2H),2.30(s,3H)2.20(s,6H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.78min；MS(ESIpos)m/z＝487.2[M+H]+。
实施例85
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向150mg(0.35mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例83)于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的悬浮液中添加300μL(2.09mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺。反应混合物在80℃搅拌18小时。溶剂在减压下除去，残余物悬浮于5mL甲醇。沉淀滤出，固体使用水(3mL),甲醇(3mL)和乙醚(3mL)洗涤三次，真空干燥后得到152mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.41(s,1H),9.92(s,1H),8.91(s,1H),7.92(s,1H),7.73-7.68(m,1H),7.64-7.55(m,3H),7.42(d,1H),7.38-7.32(m,1H),3.50-3.43(m,2H),3.31(m,1H),2.52-2.45(m,2H),2.40(s,4H),2.30(s,3H),1.56-1.47(m,4H),1.43-1.35(m,2H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.86min；MS(ESIpos)m/z＝527.3[M+H]+。
实施例86
5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
将600mg(2.19mmol)5-[(4-氨基-3-甲基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体033)和1.90mL(10.94mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺悬浮于12mL四氢呋喃。添加554μL(4.38mmol)2-氯苯甲酰氯，混合物在室温搅拌1小时。添加100mL水，沉淀滤出。固体使用水,甲醇和乙醚(10mL)洗涤三次，得到629mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.58(s,1H),11.61(s,1H),9.94(s,1H),7.93(s,1H),7.65-7.54(m,4H),7.53-7.41(m,3H),3.92(s,3H),2.31(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.35min；MS(ESIpos)m/z＝413.2[M+H]+。
实施例87
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将150mg(0.36mmol)5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例86)于3.6mL(2M的THF溶液)甲基胺中的悬浮液在80℃搅拌18小时。沉淀滤出，固体使用甲醇(3mL)洗涤五次，使用乙醚(3mL)洗涤五次，真空干燥后得到52mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.37(s,2H),9.92(s,1H),8.89(s,1H),7.92(s,1H),7.65-7.54(m,4H),7.53-7.39(m,3H),2.88(d,3H),2.31(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.33min；MS(ESIpos)m/z＝412.3[M+H]+。
实施例88
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向150mg(0.36mmol)5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例86)于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的悬浮液中添加240μL(2.18mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺。混合物在80℃搅拌24小时。沉淀滤出，固体使用水(3mL),甲醇(3mL)和乙醚(3mL)洗涤三次，得到125mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.44(s,1H),9.92(s,1H),8.65(s,1H),7.92(s,1H),7.65-7.54(m,4H),7.53-7.39(m,3H),3.50-3.42(m,2H),3.31(m,1H),2.46(t,2H),2.31(s,3H),2.21(s,6H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.70min；MS(ESIpos)m/z＝469.3[M+H]+。
实施例89
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向150mg(0.36mmol)5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例86)于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的悬浮液中添加310μL(2.18mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺。反应混合物在80℃搅拌18小时。溶剂在减压下除去，残余物悬浮于25mL水。沉淀滤出，使用水(3mL),甲醇(3mL)和乙醚(3mL)洗涤三次，得到154mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.42(s,2H),9.92(s,1H),8.81(s,1H),7.93(s,1H),7.66-7.54(m,4H),7.53-7.39(m,3H),3.47(m,2H),3.31(m,2H),2.45-2.35(m,4H),2.35(s,3H),1.56-1.45(m,4H),1.44-1.34(m,2H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.79min；MS(ESIpos)m/z＝509.3[M+H]+。
实施例90
5-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
将600mg(2.19mmol)5-[(4-氨基-3-甲基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体033)和1.90mL(10.94mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺悬浮于12mL四氢呋喃。添加520μL(4.38mmol)4-氟苯甲酰氯，混合物在室温搅拌1小时。添加100mL水，沉淀滤出。固体使用水,甲醇和乙醚(10mL)洗涤三次，得到642mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.57(s,1H),11.61(s,1H),9.88(s,1H),8.12-8.00(m,2H),7.93(s,1H),7.64-7.55(m,2H),7.41-7.30(m,3H),3.92(s,3H),2.25(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.37min；MS(ESIpos)m/z＝397.3[M+H]+。
实施例91
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将150mg(0.38mmol)5-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例90)于3.8mL(2M的THF溶液)甲基胺中的悬浮液在80℃搅拌90分钟。添加2mL甲醇，混合物在80℃搅拌24小时。沉淀滤出，固体使用甲醇(3mL)洗涤五次，使用乙醚(3mL)洗涤五次，真空干燥后得到125mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.43(s,1H),9.87(s,1H),8.88(s,1H),8.11-8.02(m,2H),7.92(s,1H),7.66-7.56(m,2H),7.41-7.30(m,3H),3.92(s,1H),2.88(d,3H),2.25(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.35min；MS(ESIpos)m/z＝396.2[M+H]+。
实施例92
N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向150mg(0.38mmol)5-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例90)于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的悬浮液中添加250μL(2.27mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺。混合物在80℃搅拌24小时。沉淀滤出，固体使用甲醇(3mL)洗涤五次，使用乙醚(3mL)洗涤五次，真空干燥后得到102mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.45(s,1H),9.88(s,1H),8.73(s,1H),8.11-8.02(m,2H),7.92(s,1H),7.64-7.56(m,2H),7.40-7.30(m,3H),3.49-3.41(m,2H),3.31(m,1H),2.49-2.44(m,2H),2.25(s,3H),2.20(s,6H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.69min；MS(ESIpos)m/z＝453.3[M+H]+。
实施例93
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向150mg(0.38mmol)5-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例90)于2.5mL二噁烷和1.25mL甲醇中的悬浮液中添加322μL(2.27mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺。反应混合物在80℃搅拌24小时。沉淀滤出，固体使用甲醇(3mL)洗涤五次，使用乙醚(3mL)洗涤五次，真空干燥后得到111mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.44(s,2H),9.87(s,1H),8.79(s,1H),8.10-8.03(m,2H),7.93(s,1H),7.61(d,2H),7.40-7.30(m,3H),3.50-3.43(m,2H),2.52-2.45(m,2H),2.40(s,4H),2.25(s,3H),1.55-1.47(m,4H),1.43-1.34(m,2H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.80min；MS(ESIpos)m/z＝493.3[M+H]+。
实施例94
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
将500mg(1.72mmol)4-[(4-氨基-3-甲氧基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(中间体037)和1.50mL(8.61mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺悬浮于20mL四氢呋喃。添加460μL(3.45mmol)2-氯-4-氟苯甲酰氯，混合物在室温搅拌1小时。添加40mL水，有机溶剂在减压下除去。沉淀滤出，用水洗涤。真空干燥后，粗产物重结晶，得到534mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.58(s,1H),11.87(s,1H),9.66(s,1H),7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.54(m,1H),7.32(m,1H),7.21(s,1H),3.93(s,3H),3.84(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.61min；MS(ESIpos)m/z＝447.2[M+H]+。
实施例95
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将100mg(0.22mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例94)溶于670μL的2M甲基胺的四氢呋喃溶液。混合物在90℃搅拌2小时。在0℃搅拌过夜后，沉淀滤出，固体使用四氢呋喃(2mL),甲醇(2mL)和乙醚(2mL)洗涤。残余物在真空下干燥，得到68mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.70(s,1H),13.40(s,1H),9.63(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.89(m,1H),7.63(m,2H),7.53(m,1H),7.32(s,1H),7.17(m,1H),3.85(s,3H),2.89(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.60min；MS(ESIpos)m/z＝446.2[M+H]+。
实施例96
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4，5-二甲酰胺
向150mg(0.34mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例94)于1.00mL甲醇中的悬浮液中添加280μL(2.53mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺和6mL四氢呋喃。混合物在70℃搅拌18小时。反应混合物浓缩，残余物于甲醇中重结晶，得到134mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.39(s,1H),9.64(s,1H),8.61(s,1H),7.93(s,1H),7.90(m,1H),7.67(m,2H),7.55(m,1H),7.30(m,1H),7.22(m,1H),3.84(s,3H),3.46(m,2H),2.46(m,2H),2.21(s,6H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.931min；MS(ESIpos)m/z＝503.2[M+H]+。
实施例97
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向150mg(0.34mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例94)于1.00mL甲醇中的悬浮液中添加365μL(2.53mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺和3mL四氢呋喃。反应混合物在70℃搅拌18小时。反应混合物浓缩，残余物于甲醇中重结晶，得到124mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.50(s,1H),13.39(s,1H),9.63(s,1H),8.65(s,1H),7.94(s,1H),7.89(m,1H),7.65(m,2H),7.54(m,1H),7.32(s,1H),7.23(m,1H),3.84(s,3H),3.46(m,2H),2.48(m 2H),2.40(m,4H),1.51(m,4H)1.39(m,2H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.98min；MS(ESIpos)m/z＝543.2[M+H]+。
实施例98
5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
将700mg(2.41mmol)4-[(4-氨基-3-甲氧基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(中间体037)和2.10mL(12.06mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺悬浮于20mL四氢呋喃。添加610μL(4.82mmol)2-氯苯甲酰氯，混合物在室温搅拌1小时。添加40mL水，有机溶剂在减压下除去。沉淀滤出，固体用水洗涤。真空干燥后，粗产物重结晶，得到867mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.57(s,1H),11.69(s,1H),9.60(s,1H),7.94(s,1H),7.90(s,1H),7.61-7.44(m,5H),7.21(m,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.53min；MS(ESIpos)m/z＝429.2[M+H]+。
实施例99
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向200mg(0.36mmol)5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例98)于1mL四氢呋喃中的悬浮液中添加4.7mL(2M的THF溶液)甲基胺。混合物在70℃搅拌4小时。有机溶剂在减压下除去，沉淀滤出，使用甲醇洗涤，真空干燥后得到157mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.3(s,1H),9.49(s,1H),9.01(s,1H),8.04(m,2H),7.93(s,1H),7.67(m,2H),7.34(m,2H),7.24(m,2H),3.85(s,3H),2.89(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.53min；MS(ESIpos)m/z＝428.2[M+H]+。
实施例100
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向150mg(0.35mmol)5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例98)于1.00mL甲醇中的悬浮液中添加280μL(2.18mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺和6mL四氢呋喃。混合物在70℃搅拌3天。反应混合物浓缩，残余物于甲醇中重结晶，得到109mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.50(s,1H),13.40(s,1H),9.58(s,1H),7.93(s,1H),7.89(m,1H),7.65(m,1H),7.60-7.42(m,4H),7.21(s,1H),3.84(s,3H),3.47(m,2H),2.49(m,2H),2.21(s,6H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.90min；MS(ESIpos)m/z＝485.3[M+H]+。
实施例101
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向150mg(0.35mmol)5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例98)于1.00mL甲醇中的悬浮液中添加300μL(2.10mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺和3mL四氢呋喃。反应混合物在70℃搅拌18小时。反应混合物浓缩，残余物于甲醇中重结晶，得到79mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.50(s,1H),13.31(s,1H),9.58(s,1H),8.77(s,1H),7.94(s,1H),7.89(m,1H),7.65(s,1H),7.60-7.44(m,4H),7.23(m,1H),3.84(s,3H),3.46(m,2H),2.47(m,2H),2.40(m,4H),1.51(m,4H),1.39(m,2H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.96min；MS(ESIpos)m/z＝525.3[M+H]+。
实施例102
5-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
将700mg(2.41mmol)4-[(4-氨基-3-甲氧基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-5-甲酸甲基酯(中间体037)和2.10mL(12.06mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺悬浮于20mL四氢呋喃。添加570μL(4.82mmol)4-氟苯甲酰氯，混合物在室温搅拌1小时。添加40mL水，有机溶剂在减压下除去。沉淀滤出，用水洗涤。真空干燥后，粗产物在甲醇中重结晶，得到939mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝δ[ppm]＝13.58(s,1H),11.81(s,1H),9.50(s,1H),8.05(m,2H),7.95(s,1H),7.68(m,1H),7.61(m 1H),7.35(m,2H),7.21(m,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.54min；MS(ESIpos)m/z＝413.[M+H]+。
实施例103
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向200mg(0.49mmol)5-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例102)于1mL甲醇中的悬浮液中添加4.90mL(2M的THF溶液)甲基胺。混合物在70℃搅拌4小时。四氢呋喃在减压下除去，沉淀滤出，使用甲醇洗涤，真空干燥后得到176mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.70(s,1H),13.40(s,1H),9.58(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.90(m,1H),7.64-7.42(m,5H),7.19(m,1H),3.85(s,3H),2.89(s,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.53min；MS(ESIpos)m/z＝412.3[M+H]+。
实施例104
N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向150mg(0.36mmol)5-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例102)于1.00mL甲醇中的悬浮液中添加280μL(2.53mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺和6mL四氢呋喃。混合物在70℃搅拌64小时。反应在真空下浓缩，残余物自甲醇中重结晶，得到134mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.40(s,1H),13.50(s,1H),9.49(s,1H),8.65(s,1H),8.06(m,2H),7.93(s,1H),7.66(m,2H),7.35(m,2H),7.22(m,1H),3.85(s,3H),3.46(m,2H),2.46(m,2H),2.21(s,6H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.90min；MS(ESIpos)m/z＝469.3[M+H]+。
实施例105
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向150mg(0.36mmol)5-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例102)于1.00mL甲醇中的悬浮液中添加315μL(2.18mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺和3mL四氢呋喃。反应混合物在70℃搅拌18小时。反应在真空下浓缩，残余物自甲醇中重结晶，得到163mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.59(s,1H),13.40(s,1H),9.49(s,1H),8.85(s,1H),8.05(m,2H),7.94(s,1H),7.66(m,2H),7.37(m,2H),7.23(m,1H),3.85(s,3H),3.47(m,2H),2.49(2H,m),2.40(m,4H),1.51(m,4H),1.38(m,2H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.92min；MS(ESIpos)m/z＝509.3[M+H]+。
实施例106
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-异丙基-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤A：
向溶于3mL四氢呋喃中的149mg(0.38mmol,粗产物，中间体040)的3,8-二异丙基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加198mg(1.00mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)和157μL(1.13mmol)三乙胺。得到的混合物在室温搅拌30分钟。
步骤B：
添加3.75mL(7.50mmol)的2M甲基胺的四氢呋喃溶液，混合物在室温搅拌30分钟。溶剂在减压下除去，粗产物通过快速柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到98mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.63(s,1H),12.98(s,1H),10.49(s,1H),8.56(s,1H),7.80-7.62(m,5H),7.62-7.52(m,1H),7.41-7.28(m,1H),3.09(m,1H),2.87(d,3H),1.28(d,6H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.74min；MS(ESIpos)m/z＝458.2[M+H]+。
实施例107
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤A：
向溶于3mL四氢呋喃中的149mg(0.38mmol,粗产物，中间体040)的3,8-二异丙基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加198mg(1.00mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)和157μL(1.13mmol)三乙胺。得到的混合物在室温搅拌30分钟。
步骤B：
添加99μL(0.90mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，混合物在室温搅拌30分钟。添加50mL水，得到的沉淀滤出，使用水(3mL)洗涤三次。得到的固体物质在真空下干燥，粗产物通过快速柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到26.9mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝12.64(s,1H),11.70(s,1H),10.28(s,1H),7.56-7.38(m,5H),7.38-7.30(m,1H),7.16-7.05(m,1H),3.85(s,1H),3.05(2H),2.41(s,1H),2.25(s,6H),1.91(s,2H),0.67(d,6H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.51min；MS(ESIpos)m/z＝515.3[M+H]+。
实施例108
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-异丙基-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤A：
向溶于3mL四氢呋喃中的149mg(0.38mmol,粗产物，中间体040)3,8-二异丙基-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯添加198mg(1.00mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)和157μL(1.13mmol)三乙胺。得到的混合物在室温搅拌30分钟。
步骤B：
添加128μL(0.90mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺，混合物在室温搅拌30分钟。添加50mL水，得到的沉淀滤出，固体使用水(3mL)洗涤三次。得到的固体物质在真空下干燥，粗产物通过快速柱层析纯化(乙酸乙酯/四氢呋喃/乙醇)，得到26.7mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝12.56(s,1H),11.93(s,1H),10.27(s,1H),7.54-7.38(m,5H),7.37-7.29(m,1H),7.14-7.05(m,1H),3.87(s,1H),3.05(2H),2.37(s,1H),2.24(m,4H),2.07(m,2H),0.93-0.83(m,6H),0.65(d,6H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.57min；MS(ESIpos)m/z＝555.3[M+H]+。
实施例109
N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向162mg(0.39mmol)5-({6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体043)于1.00mL甲醇中的悬浮液中添加使用10mL四氢呋喃稀释的256μL(2.34mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺。混合物在70℃搅拌18小时。溶剂在减压下除去，添加甲醇至残余物。沉淀滤出，得到81mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.0(br s,1H)；11.0(s,1H),9.00(br s,1H),8.70(d,1H),8.25-8.13(m,2H),7.94(s,1H),7.69-7.64(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.35-7.28(m,1H),3.48-3.40(m,2H),3.28(br s,1H),2.48-2.43(m,2H),2.20(s,6H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.8min；MS(ESIpos)m/z＝474.1[M+H]+。
实施例110
N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向132mg(0.36mmol)5-({6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体043)于1.00mL甲醇中的溶液中添加使用10mL四氢呋喃稀释的273μL(1.90mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺。反应混合物在70℃搅拌18小时。溶剂在减压下除去，残余物悬浮于甲醇。沉淀滤出，固体使用甲醇洗涤，真空干燥后得到81mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝14.0-13.0(m,2H)；11.0(s,1H),8.72(s,1H),8.26-8.10(m,2H),7.95(s,1H),7.69-7.63(m,1H),7.57-7.56(m,1H),7.35-7.28(m,1H),3.50-3.42(m,2H),2.49-2.45(2H,m),2.44-2.30(m,4H),1.55-1.45(m,4H),1.43-1.33(m,4H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.9min；MS(ESIpos)m/z＝514.3[M+H]+。
实施例111
5-({6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
将470mg(1.78mmol)5-[(6-氨基吡啶-3-基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体042)和1.56mL(3.83mmol)N-乙基-N,N-二异丙基胺悬浮于300mL干燥四氢呋喃。在30分钟期间，在50℃滴加稀释于5mL的250μL(1.98mmol)2-氯苯甲酰氯。在50℃搅拌1小时后，经30分钟期间，滴加稀释于5mL的120μL(0.95mmol)2-氯苯甲酰氯。混合物在50℃搅拌1小时。溶剂在减压下除去，添加20mL水至残余物。沉淀滤出，固体用水和甲醇洗涤，真空干燥后得到545mg标题化合物，为固体物质(含有20％双乙酰化产物)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.3min；MS(ESIpos)m/z＝400.3[M+H]+。
实施例112
N5-{6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向159mg(0.40mmol)5-({6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例111)于1mL甲醇中的溶液中添加4mL(2M的THF溶液)甲基胺，混合物在70℃搅拌2小时。溶剂在减压下除去，残余物悬浮于甲醇。沉淀滤出，真空干燥后得到105mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.3(s,1H)；11.0(s,1H),9.0(s,1H),8.71(s,1H),8.25-8.12(m,2H),7.95(s,1H),7.60-7.40(m,4H),2.92-2.84(m,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.37min；MS(ESIpos)m/z＝399.2[M+H]+。
实施例113
N5-{6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向162mg(0.40mmol)5-({6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例111)于1.00mL甲醇中的溶液中添加稀释于10mL四氢呋喃中的264μL(2.40mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺。混合物在70℃搅拌18小时。溶剂在减压下除去，残余物悬浮于甲醇。沉淀滤出，得到105mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.0(s,1H),11.0(s,1H),8.70(s,1H),8.24-8.13(m,2H),7.94(s,1H),7.60-7.40(m,4H),3.45-3.40(m,2H),2.49-2.40(m,2H),2.20(s,6H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.7min；MS(ESIpos)m/z＝456.3[M+H]+。
实施例114
N5-{6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向145mg(0.36mmol)5-({6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(实施例111)于1.00mL甲醇中的溶液中添加稀释于10mL四氢呋喃中的314μL(2.18mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺。反应混合物在70℃搅拌18小时。溶剂在减压下除去，残余物悬浮于甲醇。沉淀滤出，得到113mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝11.0(s,1H),8.72(s,1H),8.24-8.14(m,2H),7.94(s,1H),7.60-7.40(m,4H),3.50-3.42(m,2H),2.49-2.37(6H,m),1.56-1.46(4H,m),1.43-1.35(2H,m)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.9min；MS(ESIpos)m/z＝496.2[M+H]+。
实施例115
N5-{6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向158mg(0.40mmol)5-({6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体044)于1mL甲醇中的溶液中添加4mL(2M的THF溶液)甲基胺。混合物在70℃搅拌2小时。沉淀滤出，固体使用甲醇洗涤，真空干燥后得到69mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.3(s,1H),13.4(s,1H)；10.9(s,1H),9.18(s,1H),8.73(s,1H),8.23-8.10(m,4H),7.94(s,1H),7.40-7.31(m,2H),2.88(d,3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.5min；MS(ESIpos)m/z＝383.3[M+H]+。
实施例116
N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向182mg(0.47mmol)5-({6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体044)于1.00mL甲醇中的溶液中添加稀释于10mL四氢呋喃中的312μL(2.85mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺。混合物在70℃搅拌18小时。沉淀滤出，使用甲醇洗涤，真空干燥后得到120mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.7(s,1H),13.5(s,1H)；10.9(s,1H),8.73(s,1H),8.23-8.05(m,4H),7.95(s,1H),7.40-7.30(m,2H),3.50-3.41(m,2H),2.50-2.41(m,2H),2.20(s,6H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.82min；MS(ESIpos)m/z＝440.3[M+H]+。
实施例117
N5-{6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向193mg(0.36mmol)5-({6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体044)于1.00mL甲醇中的溶液中添加稀释于8mL四氢呋喃中的453μL(3.00mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺。反应混合物在70℃搅拌18小时。沉淀滤出，固体使用甲醇洗涤，真空干燥后得到158mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.7(s,1H),13.4(s,1H),10.9(s,1H),8.74(s,1H),8.24-8.08(m,4H),7.95(s,1H),7.38-7.30(m,2H),3.50-3.42(m,2H),2.49-2.46(m,2H),2.44-2.36(m,4H),1.56-1.46(m,4H),1.44-1.34(m,2H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.87min；MS(ESIpos)m/z＝480.3[M+H]+。
实施例118
N5-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向225mg(0.52mmol)5-({4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体045)于4mL二噁烷中的悬浮液中添加2.0mL 2M甲基胺的THF溶液，混合物在100℃搅拌8小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用甲醇重结晶后得到45mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.71(br.s.,1H),13.42(br.s.,1H),10.79(s,1H),8.84(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.80-7.65(m,4H),7.61-7.45(m,2H),2.88(d,3H)。
LC-MS(方法12)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)m/z＝434.1[M+H]+。
实施例119
N5-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向225mg(0.52mmol)5-({4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体045)于4mL二噁烷和2mL甲醇中的悬浮液中，添加0.6mL(0.40mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺，混合物在100℃搅拌8小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，使用甲醇洗涤后得到103mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.63(br.s.,1H),13.44(br.s.,1H),10.79(s,1H),8.66(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.78-7.63(m,4H),7.59-7.44(m,2H),3.46(q,2H),2.49-2.45(m,1H),2.40(br.s.,4H),2.09(s,1H),1.63-1.45(m,4H),1.40(d,2H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)m/z＝531.3[M+H]+。
实施例120
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向74mg(0.19mmol)5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸(中间体047)于3.3mL DMF中的悬浮液中添加64mg(0.40mmol)CDI，混合物在室温搅拌3小时。添加2.3mL(25％水溶液)氨水。再搅拌5分钟后，添加10mL水，混合物搅拌10分钟。沉淀滤出，用水洗涤，得到47mg粗产物，其通过HPLC色谱纯化，得到9mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.42(br.s.,1H),10.50(s,1H),8.48(s,1H),8.31(s,1H),8.00(br.s.,1H),7.89(s,1H),7.82-7.63(m,4H),7.62-7.55(m,2H),7.51(td,1H),7.48-7.42(m,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)m/z＝384.1[M+H]+。
实施例121
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸
向175mg(0.43mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸(中间体048)于7.5mL DMF中的悬浮液中添加144mg(0.89mmol)CDI，混合物在室温搅拌3小时。添加5.17mL(25％水溶液)氨水。再搅拌5分钟后，添加15mL水，混合物搅拌10分钟。沉淀滤出，用水洗涤，得到86mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.72(br.s.,1H),13.42(br.s.,1H),10.52(s,1H),8.19(br.s.,1H),8.05(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.79-7.64(m,4H),7.60(dd,1H),7.36(d,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝402.1[M+H]+。
实施例122
N5-{4-[(2-氯-4-羟基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将400mg(1.54mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于10mL干燥四氢呋喃。添加稀释于10mL干燥四氢呋喃中的0.43mL(3.08mmol)三乙胺和324mg(1.70mmol)2-氯-4-羟基苯甲酰氯(中间体049)，混合物在室温搅拌1天。溶剂在减压下除去，粗产物通过快速柱层析纯化(DCM/甲醇)，得到450mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.63(br.s.,1H),10.27(s,1H),8.79(br.s.,1H),7.90(s,1H),7.76-7.59(m,4H),7.41(d,1H),6.88(d,1H),6.81(dd,1H),2.86(d,3H),2.51(br.s.,1H),2.07(s,1H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)m/z＝414.2[M+H]+。
实施例123
N5-{4-[(2-氯-4-羟基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将250mg(0.96mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)悬浮于30mL干燥四氢呋喃。添加稀释于30mL干燥四氢呋喃中的0.27mL(1.92mmol)三乙胺和221mg(1.16mmol)2-氯-5-羟基苯甲酰氯(中间体050)，混合物在室温搅拌4小时。溶剂在减压下除去，粗产物使用快速住层析纯化两次(DCM/甲醇)，得到125mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.67(s,1H),13.43(br.s.,1H),10.44(s,1H),9.99(s,1H),8.83(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.70(d,4H),7.33(d,1H),6.95-6.83(m,2H),2.88(d,3H)。
LC-MS(方法11)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝414[M+H]+。
实施例124
N5-[4-({2-氯-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向553mg(2.11mmol)三苯基膦于5mL干燥THF中的悬浮液中在0℃分批添加537mg(2.11mmol)(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)和310mg(2.11mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇。在搅拌10分钟后，将200mg(0.47mmol)N5-{4-[(2-氯-4-羟基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例123)添加至反应混合物，混合物在室温搅拌24小时。溶剂在减压下除去，粗产物通过快速柱层析纯化(DCM/甲醇)，使用乙醚研磨和干燥后，得到133mg标题化合物，为固体物质。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝540.1[M+H]+。
实施例125
N5-[4-({2-氯-5-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向276mg(1.06mmol)三苯基膦于5mL干燥THF中的悬浮液中在0℃分批添加269mg(1.06mmol)(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)，然后添加138mg(1.06mmol)2-(哌啶-1-基)乙醇。在搅拌10分钟后，将100mg(0.23mmol)N5-{4-[(2-氯-4-羟基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例123)添加至反应混合物，混合物在室温搅拌24小时。溶剂在减压下除去，粗产物与另一批合并。合并的粗产物通过快速柱层析纯化(DCM/甲醇)，使用乙醚/二氯甲烷研磨和干燥后，得到62.2mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.76(s,1H),10.40(s,1H),9.96(s,1H),8.84(d,1H),7.96(s,1H),7.80-7.57(m,4H),7.31(d,1H),6.93-6.80(m,2H),4.58-4.51(m,2H),2.90-2.75(m,3H),2.65-2.52(m,2H),2.43-2.29(m,4H),1.48-1.38(m,4H),1.35-1.33(m,2H)。
LC-MS(方法11)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)m/z＝525[M+H]+。
实施例126
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.90mmol,中间体005)的粗反应混合物，添加256mg(1.80mmol)2-(4-甲基哌啶-1-基)乙胺和470μL(2.70mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，反应在室温搅拌18小时。反应混合物使用水稀释，混合物用二氯甲烷和异-丙醇的混合物(4：1)萃取。合并的有机相通过华特曼过滤器(whatman filter)过滤而干燥。溶剂在减压下除去，粗产物通过制备型HPLC纯化，得到100mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.59(br.s.,1H),13.41(br.s.,1H),10.52(s,1H),8.64(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.76-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.46(q,2H),2.88(d,2H),2.53-2.48(m.,2H),1.95(t,2H),1.59(d,2H),1.39-1.26(m,1H),1.22-1.09(m,2H),0.90(d,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)m/z＝527.3[M+H]+。
实施例127
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐
向103mg(0.20mmol)N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例32)于二氯甲烷/乙醇中的悬浮液中添加151μL4M酸的二噁烷溶液。得到的沉淀过滤，固体使用二氯甲烷洗涤，干燥后得到110mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝13.10(br.s.,1H),10.55(s,1H),9.49(br.s.,1H),8.00(s,1H),7.79-7.66(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.75(q,2H),3.65-3.53(m,2H),3.36-3.23(m,2H),3.03-2.81(m,2H),1.92-1.79(m,2H),1.78-1.63(m,3H),1.39(d,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)m/z＝513.3[M+H]+。
实施例128
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(环丙基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.028mL(0.32mmol)1-环丙基甲胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌20h。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到4mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.80-13.54(m,1H),13.44(br.s.,1H),10.60-10.47(m,1H),9.03-8.81(m,1H),7.93(s,1H),7.80-7.66(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.23(t,2H),1.11(br.s.,1H),0.51-0.43(m,2H),0.33-0.24(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)m/z＝456[M+H]+。
实施例129
N5-叔丁基-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.034mL(0.32mmol)叔-丁基胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到37mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.45(br.s.,1H),13.29(br.s.,1H),10.73(br.s.,1H),10.39-10.25(m,1H),8.13-8.00(m,2H),7.91(s,1H),7.85-7.63(m,4H),7.46-7.31(m,2H),1.45(d,9H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)m/z＝424[M+H]+。
实施例130
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.028mL(0.32mmol)2-甲氧基乙胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到4mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.55(s,1H),13.47(s,1H),10.52(s,1H),8.72(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.83-7.63(m,6H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.57-3.48(m,4H),3.31-3.28(m,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝461[M+H]+。
实施例131
N5-环丙基-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺4579
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.022mL(0.32mmol)环丙胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，接着快速层析，得到10mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.37-10.26(m,2H),8.12-8.01(m,3H),7.95-7.90(m,1H),7.83-7.68(m,5H),7.38(t,3H),3.03-2.92(m,1H),0.78-0.71(m,4H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝408[M+H]+。
实施例132
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.019mL(0.32mmol)2-氨基乙醇和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌20h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，接着快速层析，得到11mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.66-13.39(m,2H),10.52(s,1H),8.69(t,1H),7.96-7.90(m,1H),7.83-7.50(m,7H),7.36(td,1H),4.85(t,1H),3.56(quin,2H),3.48-3.38(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)m/z＝446[M+H]+。
实施例133
N5-叔丁基-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.034mL(0.32mmol)叔-丁基胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到15mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.45(s,1H),10.61-10.47(m,1H),7.94-7.56(m,10H),7.36(td,1H),1.44(d,9H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)m/z＝458[M+H]+。
实施例134
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.038mL(0.32mmol)(2R)-3-甲基丁烷-2-胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到48mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.42(br.s.,1H),10.58-10.48(m,1H),7.92(s,1H),7.79-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.90(dt,1H),1.91-1.76(m,1H),1.23-1.12(m,3H),1.00-0.87(m,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)m/z＝472[M+H]+。
实施例135
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.038mL(0.32mmol)(2R)-3-甲基丁烷-2-胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到26mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.43(br.s.,1H),10.29(s,1H),8.09-8.02(m,2H),7.93(s,1H),7.80-7.67(m,4H),7.41-7.34(m,2H),3.90(dt,1H),1.94-1.76(m,1H),1.17(d,3H),0.93(d,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)m/z＝438[M+H]+。
实施例136
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.019mL(0.32mmol)2-氨基乙醇和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，接着快速层析，得到28mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.64-13.38(m,1H),10.36-10.27(m,1H),8.69(t,1H),8.10-8.02(m,3H),7.94(s,1H),7.83-7.66(m,5H),7.38(t,3H),4.89-4.79(m,1H),3.61-3.52(m,2H),3.48-3.40(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)m/z＝412[M+H]+。
实施例137
N5-乙基-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体018)的粗混合物，添加27mg(0.32mmol)乙胺盐酸盐和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到11mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.68(s,1H),13.43(s,1H),10.37-10.26(m,1H),8.88(t,1H),8.10-8.02(m,2H),7.93(s,1H),7.82-7.66(m,5H),7.42-7.34(m,2H),3.43-3.36(m,2H),1.21-1.13(m,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝396[M+H]+。
实施例138
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体005)的粗混合物，添加27mg(0.32mmol)乙胺盐酸盐和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，接着快速层析，得到28mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.68(s,1H),13.43(s,1H),10.62-10.48(m,1H),8.88(t,1H),7.99-7.88(m,1H),7.83-7.56(m,6H),7.36(td,1H),3.46-3.36(m,2H),1.26-1.12(m,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)m/z＝430[M+H]+。
实施例139
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.023mL(0.32mmol)2,2-二氟乙胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到50mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.64-13.19(m,1H),10.53(s,1H),7.99(s,1H),7.79-7.66(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),6.38-6.05(m,1H),3.79(br.s.,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)m/z＝466[M+H]+。
实施例140
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.028mL(0.32mmol)2-甲氧基乙胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到14mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.62-13.39(m,2H),10.38-10.16(m,1H),8.72(br.s.,1H),8.14-7.89(m,3H),7.86-7.66(m,4H),7.38(t,2H),3.63-3.43(m,4H),3.30(s,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝426[M+H]+。
实施例141
N5-(2,2-二氟乙基)-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.023mL(0.32mmol)2,2-二氟乙胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到9mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.59-13.26(m,1H),10.46-10.26(m,1H),9.11(t,1H),8.10-7.97(m,3H),7.84-7.67(m,4H),7.44-7.32(m,2H),6.40-6.05(m,1H),3.91-3.71(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)m/z＝432[M+H]+。
实施例142
5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.022mL(0.32mmol)氮杂环丁烷和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌20h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到9mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.75-13.39(m,1H),10.52(s,1H),7.92(s,1H),7.75-7.65(m,5H),7.59(dd,1H),7.36(td,1H),4.68(t,2H),4.16(t,2H),2.37-2.24(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝442[M+H]+。
实施例143
5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.022mL(0.32mmol)氮杂环丁烷和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩。向残余物添加2mL DMSO。沉淀滤出，得到65mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.77-13.32(m,1H),10.25(s,1H),8.03(dd,2H),7.89(s,1H),7.82-7.72(m,2H),7.70-7.61(m,2H),7.35(t,2H),4.67(s,2H),4.15(s,2H),2.29(s,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝408[M+H]+。
实施例144
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5,N5-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体018)的粗混合物，添加27mg(0.32mmol)N-甲基甲胺盐酸盐和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩。向残余物添加2mLDMSO。沉淀滤出，得到21mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.41(br.s.,1H),12.57(br.s.,1H),10.28(br.s.,1H),8.09-8.01(m,2H),7.95-7.59(m,5H),7.43-7.32(m,2H),3.39(br.s.,3H),3.11(br.s.,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝396[M+H]+。
实施例145
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体005)的粗混合物，添加61mg(0.32mmol)2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌5天。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到7mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.60(br.s.,1H),10.51(s,1H),7.91(s,1H),7.75-7.64(m,5H),7.59(dd,1H),7.36(td,1H),4.83(s,2H),4.77-4.68(m,4H),4.33(s,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝484[M+H]+。
实施例146
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-异丁基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.032mL(0.32mmol)2-甲基丙烷-1-胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到34mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.41(br.s.,1H),10.29(s,1H),8.11-8.01(m,2H),7.92(s,1H),7.84-7.65(m,4H),7.44-7.31(m,2H),3.19(t,2H),2.01-1.84(m,1H),0.93(d,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)m/z＝424[M+H]+。
实施例147
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-异丁基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.160mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.04mL(0.32mmol)2-甲基丙烷-1-胺和0.278mL(1.6mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到38mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.67-13.37(m,2H),10.58-10.30(m,1H),8.81(t,1H),7.93(s,1H),7.82-7.65(m,5H),7.59(dd,1H),7.42-7.31(m,1H),3.19(q,2H),2.01-1.88(m,1H),0.91(d,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)m/z＝458[M+H]+。
实施例148
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.05mL(0.4mmol)2,2-二甲基丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到71mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52(s,1H),7.93(s,1H),7.72(s,5H),7.62-7.55(m,2H),7.55-7.43(m,2H),3.20(d,2H),0.95(s,9H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)m/z＝454[M+H]+。
实施例149
N5-(2,2-二甲基丙基)-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.05mL(0.4mmol)2,2-二甲基丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到87mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]＝13.64-13.36(m,1H),10.29(s,1H),8.12-8.00(m,2H),7.94(s,1H),7.88-7.63(m,5H),7.46-7.29(m,2H),3.21(d,2H),1.06-0.86(m,9H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)m/z＝438[M+H]+。
实施例150
N5-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体018)的粗混合物，添加37mg(0.4mmol)2-氨基丙烷-1,3-二醇和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌16h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到32mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.58-13.45(m,1H),10.29(s,1H),8.28(d,1H),8.09-8.01(m,2H),7.97-7.90(m,1H),7.83-7.66(m,4H),7.44-7.33(m,2H),4.89(t,1H),4.08-4.00(m,1H),3.66-3.51(m,4H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.38min；MS(ESIpos)m/z＝442[M+H]+。
实施例151
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.053mL(0.4mmol)2-(吗啉-4-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到34mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.59(s,1H),13.46(br.s.,1H),10.37-10.26(m,1H),8.70(t,1H),8.08-8.02(m,2H),7.97-7.91(m,1H),7.86-7.73(m,2H),7.72-7.65(m,1H),7.42-7.33(m,1H),3.65-3.55(m,2H),3.49(q,1H),2.45(br.s.,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝481[M+H]+。
实施例152
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加58mg(0.4mmol)1-(2-氨基乙基)哌啶-3-醇和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到17mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.08(d,1H),1.43(br.s.,1H),1.58-1.68(m,1H),1.79(d,2H),1.86-1.97(m,1H),2.72(d,1H),2.89(d,1H),3.45(q,3H),4.60(br.s.,1H),7.44-7.48(m,1H),7.51(td,1H),7.55-7.61(m,2H),7.66-7.77(m,4H),7.92(s,1H),8.66(br.s.,1H),10.51(s,1H),13.08-13.85(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝511[M+H]+。
实施例153
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.066mL(0.4mmol)1-(2-氨基乙基)哌啶-2-醇和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到30mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.71-13.28(m,2H),10.57-10.47(m,1H),8.68(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.84-7.64(m,5H),7.63-7.43(m,5H),3.54-3.36(m,2H),2.94-2.77(m,2H),2.48-2.32(m,3H),2.22(td,1H),1.66-1.37(m,4H),1.33-1.13(m,2H),1.09-0.99(m,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝510[M+H]+。
实施例154
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.065mL(0.4mmol)2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到30mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.58-10.44(m,1H),7.90(s,1H),7.82-7.66(m,5H),7.63-7.42(m,5H),3.58(br.s.,4H),2.63-2.53(m,6H),1.43(br.s.,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝525[M+H]+。
实施例155
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到35mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.47(br.s.,1H),10.59-10.47(m,1H),7.90(s,1H),7.83-7.65(m,6H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),2.84(d,2H),2.24(br.s.,2H),1.62-1.10(m,12H),0.87(d,3H)1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.67-13.37(m,2H),10.58-10.30(m,1H),8.81(t,1H),7.93(s,1H),7.82-7.65(m,5H),7.59(dd,1H),7.42-7.31(m,1H),3.19(q,2H),2.01-1.88(m,1H),0.91(d,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)m/z＝556[M+H]+。
实施例156
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.072mL(0.4mmol)2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到41mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.34-10.17(m,1H),8.07-7.99(m,2H),7.87(s,1H),7.81-7.62(m,5H),7.39-7.33(m,2H),1.57-1.28(m,12H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)m/z＝507[M+H]+。
实施例157
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加37mg(0.4mmol)2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)2-氨基丙烷-1,3-二醇，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到43mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.61-13.39(m,1H),10.52(s,1H),8.28(d,1H),8.03-7.85(m,1H),7.81-7.37(m,9H),4.90(t,1H),4.11-3.99(m,1H),3.70-3.51(m,5H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝458[M+H]+。
实施例158
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到27mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.56-10.49(m,1H),7.89(s,1H),7.81-7.67(m,5H),7.63-7.56(m,3H),7.55-7.42(m,3H),2.84(d,2H),2.24(t,2H),1.53(d,2H),1.41(s,6H),1.36-1.13(m,4H),0.87(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝537[M+H]+。
实施例159
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到19mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.58-10.37(m,1H),7.92(s,1H),7.81-7.64(m,6H),7.60-7.55(m,1H),7.38-7.31(m,1H),3.34(d,2H),1.53(br.s.,4H),1.39(br.s.,2H),1.02(s,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)m/z＝541[M+H]+。
实施例160
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.06mL(0.4mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌15h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到35mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.51(s,1H),7.93(s,1H),7.72(s,4H),7.62-7.55(m,2H),7.55-7.44(m,2H),3.47(q,2H),2.48-2.23(m,7H),2.16(s,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝537[M+H]+。
实施例161
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.072mL(0.4mmol)2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到41mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.59(s,1H),10.29(s,2H),8.66(br.s.,1H),8.09-8.00(m,3H),7.94(s,1H),7.85(br.s.,1H),7.81-7.64(m,3H),7.43-7.32(m,2H),3.47(q,2H),2.48-2.31(m,5H),2.17(s,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝494[M+H]+。
实施例162
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.061mL(0.4mmol)1-(吗啉-4-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到23mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.49(s,1H),7.90(s,1H),7.76-7.64(m,4H),7.61-7.53(m,2H),7.52-7.41(m,2H),4.22(br.s.,1H),3.53(t,4H),2.46-2.29(m,6H),1.20(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)m/z＝511[M+H]+。
实施例163
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.067mL(0.4mmol)2-(4-甲基哌啶-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到52mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.56-10.48(m,1H),7.93(s,1H),7.82-7.67(m,5H),7.63-7.55(m,2H),7.54-7.43(m,2H),3.46(q,2H),2.88(d,2H),2.00-1.89(m,2H),1.59(d,2H),1.41-1.26(m,1H),1.23-1.08(m,2H),0.94-0.85(m,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝510[M+H]+。
实施例164
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.067mL(0.4mmol)2-(4-甲基哌啶-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物溶于DMSO。固体沉淀滤出，得到50mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.64-13.42(m,1H),10.29(s,1H),8.65(br.s.,1H),8.10-8.01(m,3H),7.94(s,1H),7.89-7.65(m,4H),7.38(t,2H),3.47(d,2H),2.89(d,2H),1.93(d,2H),1.59(d,2H),1.43-1.03(m,3H),0.89(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)m/z＝493[M+H]+。
实施例165
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到34mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52-10.45(m,1H),7.91(s,1H),7.78-7.65(m,4H),7.57(ddd,2H),7.53-7.42(m,2H),3.34(d,2H),1.53(br.s.,4H),1.39(br.s.,2H),1.06-0.99(m,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)m/z＝523[M+H]+。
实施例166
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加44mg(0.4mmol)2-氟乙胺盐酸盐和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌16h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到20mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.54-13.43(m,1H),10.52(s,1H),8.97(t,1H),7.96(s,1H),7.82-7.66(m,4H),7.63-7.55(m,2H),7.55-7.43(m,2H),4.70-4.62(m,1H),4.58-4.50(m,1H),3.71(q,1H),3.64(q,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝430[M+H]+。
实施例167
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体018)的粗混合物，添加58mg(0.4mmol)1-(2-氨基乙基)哌啶-3-醇和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到33mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.65-13.31(m,1H),10.29(s,1H),8.11-8.02(m,2H),7.93(s,1H),7.83-7.63(m,4H),7.44-7.29(m,2H),3.46(q,3H),2.89(d,1H),2.73(d,1H),1.91(br.s.,1H),1.85-1.73(m,2H),1.68-1.58(m,1H),1.52-1.33(m,1H),1.14-1.01(m,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝495[M+H]+。
实施例168
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.051mL(0.4mmol)2-(吡咯烷-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌16h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到18mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.51(s,1H),7.91(s,1H),7.77-7.66(m,4H),7.63-7.55(m,2H),7.54-7.42(m,2H),3.47(q,2H),2.63(t,2H),1.70(t,4H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)m/z＝481[M+H]+。
实施例169
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.067mL(0.4mmol)2-(2-甲基哌啶-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到77mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.09-8.02(m,2H),7.93(s,1H),7.81-7.65(m,4H),7.45-7.32(m,2H),3.52-3.36(m,2H),2.91-2.79(m,2H),2.48-2.35(m,2H),2.27-2.16(m,1H),1.66-1.49(m,3H),1.49-1.37(m,1H),1.34-1.13(m,2H),1.04(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝493[M+H]+。
实施例170
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.065mL(0.4mmol)2-(哌啶-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到15mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.57-10.47(m,1H),7.93(s,1H),7.76-7.66(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.43(dt,1H),3.25(ddd,1H),2.83(br.s.,1H),2.63-2.53(m,2H),2.38(d,2H),1.52(br.s.,4H),1.45-1.34(m,2H),1.00-0.89(m,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝528[M+H]+。
实施例171
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.072mL(0.4mmol)2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到29mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52-10.46(m,1H),7.87(s,1H),7.80-7.64(m,5H),7.60-7.54(m,3H),7.53-7.42(m,3H),1.50(br.s.,5H),1.40(s,7H),1.40-1.29(m,6H)。
实施例172
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加37mg(0.4mmol)2-氨基丙烷-1,3-二醇和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌16h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到61mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝3.48-3.70(m,4H),3.91-4.11(m,1H),4.68-4.95(m,2H),7.34(td,1H),7.56(dd,1H),7.62-7.83(m,5H),7.91(s,1H),8.26(d,1H),10.50(s,1H),13.34(br.s.,1H),13.46(s,1H),13.52(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)m/z＝475[M+H]+。
实施例173
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加44mg(0.4mmol)2-氟乙胺盐酸盐和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌16h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到53mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.49(s,1H),10.53(s,1H),8.98(t,1H),7.96(s,1H),7.83-7.66(m,5H),7.59(dd,1H),7.36(td,1H),4.71-4.62(m,1H),4.58-4.50(m,1H),3.71(q,1H),3.64(q,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝447[M+H]+。
实施例174
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体018)的粗混合物，添加44mg(0.4mmol)2-氟乙胺盐酸盐和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到77mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.49(s,1H),10.29(s,1H),8.98(t,1H),8.10-8.02(m,3H),7.96(s,1H),7.83-7.65(m,5H),7.42-7.33(m,2H),4.72-4.61(m,1H),4.60-4.49(m,1H),3.71(q,1H),3.64(q,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝414[M+H]+。
实施例175
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到33mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.09-8.01(m,2H),7.89(s,1H),7.83-7.67(m,5H),7.41-7.33(m,2H),2.84(d,2H),2.54(d,2H),2.25(t,2H),1.53(d,2H),1.41(s,6H),1.37-1.11(m,3H),0.88(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)m/z＝521[M+H]+。
实施例176
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.051mL(0.4mmol)2-(吡咯烷-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到26mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.10-8.01(m,2H),7.93(s,1H),7.81-7.75(m,2H),7.74-7.67(m,2H),7.42-7.33(m,2H),3.47(q,2H),2.63(t,2H),1.75-1.64(m,4H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)m/z＝465[M+H]+。
实施例177
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.048mL(0.4mmol)1-氨基-4-甲基哌嗪和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到10mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.46(br.s.,1H),10.52(s,1H),7.93(s,1H),7.77-7.66(m,5H),7.64-7.53(m,2H),7.42-7.28(m,2H),2.98-2.86(m,4H),2.45(br.s.,4H),2.20(s,3H)。
实施例178
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体018)的粗混合物，添加61mg(0.4mmol)1-(2-氨基乙基)哌啶-4-醇和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到57mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.26(s,1H),8.09-7.98(m,2H),7.90(s,1H),7.80-7.64(m,4H),7.40-7.30(m,2H),4.51(d,1H),3.44(q,3H),2.81-2.71(m,2H),2.13-2.03(m,2H),1.71(dd,2H),1.45-1.32(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝495[M+H]+。
实施例180
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.062mL(0.4mmol)2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到69mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.09-8.02(m,2H),7.88(s,1H),7.81-7.68(m,5H),7.42-7.33(m,2H),3.58(br.s.,4H),2.60(s,2H),2.58-2.53(m,2H),1.43(s,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)m/z＝509[M+H]+。
实施例181
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.062mL(0.4mmol)3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到33mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.10-8.01(m,2H),7.92(s,1H),7.82-7.65(m,4H),7.42-7.32(m,2H),3.39(q,2H),2.46-2.22(m,10H),2.16(s,3H),1.72(quin,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)m/z＝508[M+H]+。
实施例182
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.065mL(0.4mmol)2-(哌啶-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到35mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.56-10.47(m,1H),7.93(s,1H),7.82-7.65(m,5H),7.63-7.55(m,3H),7.55-7.43(m,3H),3.43(dt,1H),3.25(ddd,1H),2.83(br.s.,1H),2.63-2.54(m,2H),2.44-2.28(m,2H),1.52(br.s.,4H),1.45-1.34(m,2H),0.95(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)m/z＝509[M+H]+。
实施例183
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.065mL(0.4mmol)2-(哌啶-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到33mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29-10.23(m,1H),8.07-8.00(m,2H),7.90(s,1H),7.80-7.65(m,5H),7.40-7.31(m,3H),3.42(dt,1H),3.27-3.18(m,1H),2.82(d,1H),2.61-2.52(m,2H),2.37(d,2H),1.51(d,4H),1.44-1.35(m,2H),0.94(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)m/z＝493[M+H]+。
实施例184
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.072mL(0.4mmol)2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到42mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.54-10.47(m,1H),7.87(s,1H),7.75-7.64(m,5H),7.60-7.55(m,1H),7.37-7.30(m,1H),2.54-2.51(m,4H),1.50(br.s.,4H),1.44-1.30(m,8H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos)m/z＝513[M+H]+。
实施例185
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.078mL(0.4mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到16mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.49(s,1H),7.90(s,1H),7.76-7.65(m,4H),7.60-7.55(m,1H),7.37-7.29(m,1H),3.42(dt,1H),3.28-3.23(m,1H),2.84(br.s.,1H),2.65-2.55(m,3H),2.47-2.23(m,6H),2.14(s,3H),0.98-0.93(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)m/z＝543[M+H]+。
实施例186
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.078mL(0.4mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到24mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.49(s,1H),7.92(s,1H),7.75-7.63(m,4H),7.60-7.54(m,2H),7.50(td,1H),7.47-7.42(m,1H),3.47-3.37(m,1H),3.27-3.22(m,1H),2.61-2.55(m,2H),2.46-2.39(m,2H),2.38-2.25(m,3H),2.14(s,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)m/z＝525[M+H]+。
实施例187
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.085mL(0.4mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到53mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52(s,1H),7.95(s,1H),7.76-7.65(m,4H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.37(d,2H),2.70-2.65(m,1H),2.44-2.28(m,4H),2.20-2.12(m,3H),1.04(s,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝557[M+H]+。
实施例188
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4，5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.085mL(0.4mmol)2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到57mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.56(s,1H),10.29(br.s.,1H),8.32(br.s.,1H),8.10-8.01(m,2H),7.99-7.88(m,2H),7.82-7.63(m,4H),7.43-7.31(m,2H),3.37(d,2H),2.46-2.28(m,4H),2.23-2.12(m,3H),1.04(s,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)m/z＝522[M+H]+。
实施例189
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.072mL(0.4mmol)4-(哌啶-1-基)丁烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到42mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52(s,1H),7.92(s,1H),7.74-7.66(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),2.32-2.21(m,5H),1.62-1.52(m,2H),1.47(dt,6H),1.36(d,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)m/z＝524[M+H]+。
实施例190
N5-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.05mL(0.4mmol)2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到16mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.51(s,1H),7.92(s,1H),7.76-7.67(m,4H),7.62-7.55(m,2H),7.54-7.43(m,2H),3.30-3.26(m,2H),3.15(t,4H),2.57-2.53(m,2H),1.97(quin,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝467[M+H]+。
实施例191
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.067mL(0.4mmol)2-(2-甲基哌啶-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到25mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.63-13.30(m,1H),10.57-9.97(m,1H),8.68(br.s.,1H),8.14(s,1H),7.92(s,1H),7.76-7.49(m,5H),7.38-7.24(m,2H),6.52(d,1H),3.52-3.39(m,3H),2.88(d,2H),2.26(t,1H),1.65-1.36(m,4H),1.33-1.14(m,2H),1.04(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝528[M+H]+。
实施例192
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.068mL(0.4mmol)3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到19mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.49(s,1H),8.16(s,1H),7.90(s,1H),7.78-7.62(m,4H),7.60-7.53(m,2H),7.53-7.41(m,2H),2.36(t,7H),2.16(s,3H),1.71(t,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos)m/z＝525[M+H]+。
实施例193
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.048mL(0.4mmol)4-甲基哌嗪-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到14mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.10-8.01(m,2H),7.93(s,1H),7.82-7.63(m,4H),7.43-7.32(m,2H),2.97-2.86(m,4H),2.45(br.s.,3H),2.20(s,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)m/z＝466[M+H]+。
实施例194
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到25mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.49(s,1H),7.87(s,1H),7.74-7.64(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),2.60-2.52(m,6H),2.31(dd,4H),2.15-2.06(m,3H),1.40(s,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)m/z＝557[M+H]+。
实施例195
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到39mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.09-8.01(m,2H),7.93-7.88(m,1H),7.81-7.65(m,4H),7.43-7.33(m,2H),2.59(br.s.,6H),2.38-2.23(m,4H),2.13(s,3H),1.49-1.34(m,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)m/z＝522[M+H]+。
实施例196
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.072mL(0.4mmol)4-(哌啶-1-基)丁烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到81mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.10-8.02(m,2H),7.92(s,1H),7.80-7.75(m,2H),7.74-7.67(m,2H),7.41-7.34(m,2H),3.40-3.34(m,2H),2.32-2.22(m,6H),1.63-1.52(m,2H),1.48(dt,6H),1.36(d,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝541[M+H]+。
实施例197
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加61mg(0.4mmol)1-(2-氨基乙基)哌啶-4-醇和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到20mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.49(s,1H),8.63(br.s.,1H),8.16(s,1H),7.91(s,1H),7.76-7.63(m,4H),7.60-7.54(m,2H),7.53-7.41(m,2H),7.36-7.28(m,1H),4.52(br.s.,1H),3.50-3.40(m,4H),2.83-2.72(m,2H),2.09(t,2H),1.71(d,2H),1.38(d,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)m/z＝512[M+H]+。
实施例198
N5-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.05mL(0.4mmol)2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到41mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52(s,1H),7.93(s,1H),7.75-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.30-3.24(m,2H),3.15(t,4H),2.57-2.53(m,2H),1.97(quin,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos)m/z＝485[M+H]+。
实施例199
N5-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.05mL(0.4mmol)2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到19mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.10-8.01(m,2H),7.93(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.74-7.65(m,2H),7.42-7.34(m,2H),3.31-3.23(m,2H),3.15(t,4H),2.58-2.53(m,2H),1.97(quin,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝451[M+H]+。
实施例200
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.062mL(0.4mmol)3-(吗啉-4-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到52mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.51(s,1H),7.93(s,1H),7.78-7.66(m,4H),7.62-7.42(m,5H),3.62(br.s.,4H),3.46-3.37(m,2H),2.44-2.31(m,6H),1.74(quin,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝512[M+H]+。
实施例201
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.072mL(0.4mmol)4-(哌啶-1-基)丁烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到43mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.51(s,1H),7.92(s,1H),7.72(br.s.,4H),7.62-7.55(m,2H),7.54-7.43(m,2H),3.39-3.27(m,2H),2.36-2.21(m,6H),1.63-1.52(m,2H),1.48(dt,6H),1.36(d,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)m/z＝507[M+H]+。
实施例202
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.085mL(0.4mmol)2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到69mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.51(s,2H),8.33(br.s.,1H),7.95(br.s.,2H),7.78-7.63(m,5H),7.62-7.55(m,3H),7.54-7.42(m,3H),3.37(d,3H),2.43-2.29(m,5H),2.16(s,5H),1.04(s,9H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)m/z＝539[M+H]+。
实施例203
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌3天。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到29mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.53-10.45(m,1H),7.88(s,1H),7.79-7.63(m,4H),7.61-7.41(m,5H),2.61-2.52(m,6H),2.31(dd,4H),2.11(s,3H),1.40(br.s.,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝539[M+H]+。
实施例204
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.061mL(0.4mmol)3-(吗啉-4-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到98mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52(s,1H),7.93(s,1H),7.76-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.62(t,4H),3.41(q,2H),2.42-2.35(m,6H),1.73(quin,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)m/z＝529[M+H]+。
实施例205
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.078mL(0.4mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到61mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.26(s,1H),8.06-8.01(m,2H),7.90(s,1H),7.78-7.67(m,4H),7.39-7.32(m,2H),3.42(dt,1H),3.28-3.22(m,1H),2.83(d,1H),2.58(d,2H),2.46-2.25(m,7H),2.17-2.12(m,3H),0.98-0.94(m,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)m/z＝508[M+H]+。
实施例206
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.078mL(0.4mmol)3-(吗啉-4-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌3天。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到112mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(s,1H),8.10-8.01(m,2H),7.93(s,1H),7.82-7.67(m,4H),7.38(t,2H),3.62(t,4H),3.42(q,2H),2.43-2.33(m,6H),1.74(quin,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)m/z＝495[M+H]+。
实施例207
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.065mL(0.4mmol)2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌72h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到27mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52(s,1H),7.89(s,1H),7.83-7.55(m,7H),7.36(td,1H),3.58(br.s.,4H),2.60(s,2H),1.52-1.35(m,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)m/z＝544[M+H]+。
实施例208
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加0.067mL(0.4mmol)2-(3-甲基哌啶-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到46mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.85(d,4H),1.37-1.72(m,5H),1.91(s,1H),2.83(br.s.,2H),3.48(br.s.,2H),7.35(td,1H),7.58(dd,1H),7.64-7.87(m,5H),7.93(s,1H),8.56-8.75(m,1H),10.52(s,1H),13.46(br.s.,1H),13.60(br.s.,1H)。
实施例209
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.077mL(0.4mmol)2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙烷-1-胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物啊室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到69mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.29(br.s.,1H),8.10-8.01(m,2H),8.00-7.63(m,5H),7.43-7.31(m,2H),3.36(d,4H),1.54(br.s.,4H),1.42(d,2H),1.04(s,6H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝507[M+H]+。
实施例210
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.2mmol,中间体052)的粗混合物，添加0.067mL(0.4mmol)2-(3-甲基哌啶-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到51mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.84(d,4H),1.41-1.73(m,5H),1.91(s,1H),2.82(d,2H),3.41-3.50(m,2H),7.43-7.53(m,2H),7.55-7.61(m,2H),7.64-7.76(m,4H),7.92(s,1H),8.65(br.s.,1H),10.51(s,1H),13.33-3.73(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝509[M+H]+。
实施例211
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体018)的粗混合物，添加0.067mL(0.4mmol)2-(3-甲基哌啶-1-基)乙胺和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌18h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到72mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.85(d,4H),1.39-1.70(m,5H),1.85-1.95(m,1H),2.78-2.88(m,2H),3.46(q,2H),7.34-7.40(m,2H),7.64-7.86(m,4H),7.93(s,1H),8.00-8.10(m,2H),8.61-8.69(m,1H),10.29(s,1H),13.46(br.s.,1H),13.61(br.s.,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝483[M+H]+。
实施例212
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺(0.20mmol,中间体005)的粗混合物，添加61mg(0.4mmol)1-(2-氨基乙基)哌啶-4-醇和0.348mL(2mmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺，混合物在室温搅拌19h。
反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备型HPLC色谱纯化，得到13mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52(s,1H),7.94(s,1H),7.76-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),4.54(br.s.,1H),3.50-3.41(m,4H),2.82-2.73(m,2H),2.09(t,2H),1.72(d,2H),1.39(d,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝530[M+H]+。
实施例213
N4-(4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)羰基]氨基}苯基)-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向于5mL DMF中的152mg(0.77mmol)2,5-二氯噻吩-3-甲酸添加293g(0.77mmol)HATU和403μL N,N-二异丙基乙胺。添加200mg(0.77mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)，混合物在室温搅拌3天。沉淀滤出。粗产物通过制备型HPLC色谱纯化，得到177mg标题化合物，为固体物质。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.67(br.s.,1H),13.40(br.s.,1H),10.29(s,1H),8.81(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.69(s,4H),7.50(s,1H),2.86(d,3H)。
LCMS(方法7)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)m/z＝437.9[M+H]+。
实施例214
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向于3.6mL THF中的75.0mg(0.240mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)添加118mg(0.479mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺(中间体051)和100μL(0.719mmol)三乙胺。得到的混合物在室温搅拌90min，然后在下一步中直接使用。
添加78.8mg(0.480mmol)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(中间体057)和100μL(0.720mmol)三乙胺，混合物在室温搅拌过夜。不溶物质滤出。滤液浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(21.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.59(br.s.,1H),13.25(br.s,1H),10.51(s,1H),8.73(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.83-7.64(m,4H),7.64-7.55(m,2H),7.55-7.39(m,2H),3.56-3.42(m,2H),2.63-2.56(m,6H),2.13-1.88(m,4H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)m/z＝531.3[M+H]+。
实施例215
N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：将2.93g(8.48mmol)N-(4-氨基苯基)-2-溴-4-氟苯甲酰胺盐酸盐(中间体054)和2.58mL(14.8mmol)N,N-二异丙基乙胺的混合物添加至103mL THF，搅拌5min。添加1.33g(4.24mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)，混合物搅拌过夜，得到N,N'-双{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺。反应混合物分为3份，在下一步中直接使用。
步骤2：将463mg(2.82mmol)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(中间体057)和0.59mL(4.2mmol)三乙胺添加至于THF中的30mL(1.41mmol)的N,N'-双{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺反应混合物(实施例215步骤1)。混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。残余物与乙醇搅拌，固体滤出。滤液浓缩，通过快速层析纯化(50g Snap柱,己烷/乙酸乙酯梯度,50至100％乙酸乙酯，接着二氯甲烷/甲醇,0至10％甲醇)，得到标题化合物(35.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.83-13.09(m,2H),10.55-10.39(m,1H),9.14-8.42(m,0.5H),7.97-7.87(m,1H),7.82-7.59(m,6.5H),7.48-7.30(m,1H),3.58-3.42(m,2H),2.65-2.54(m,6H),2.07-1.82(m,4H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)m/z＝593.2[M+H]+。
实施例216
N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将361mg,(2.82mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺(CAS No.27578-60-5)和0.59mL(4.2mmol)三乙胺添加至于THF中的30mL(1.41mmol)N,N'-双{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺反应混合物(实施例215,步骤1)。混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。残余物与乙醇搅拌。固体通过过滤收集，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(12.1mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.85-13.0(m,2H),10.55-10.42(m,1H),8.64(br.s.,1H),7.92(s,1H),7.80-7.58(m,6H),7.48-7.27(m,1H),3.54-3.37(m,2H),3.44-2.33(m,3H),1.58-1.44(m,4H),1.44-1.31(m,2H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)m/z＝557.2[M+H]+。
实施例217
N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将248mg(2.82mmol)N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(CAS No.108-00-9)和0.59mL(4.2mmol)三乙胺添加至于THF中的30mL(1.41mmol)N,N'-双{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺反应混合物(实施例215,步骤1)。混合物在室温搅拌5h，然后在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，分离的产物自乙醇重结晶，得到标题化合物(25.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.58(s,1H),13.46(br.s,1H),10.50(s,1H),8.71-8.53(m,1H),7.93(s,1H),7.82-7.56(m,6H),7.47-7.29(m,1H),3.56-3.38(m,2H),2.49-2.42(m,2H),2.21(s,6H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝517.0[M+H]+。
实施例218
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
将245mg,(1.49mmol)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(中间体057)添加至于1.0mL甲醇中的150mg(83％纯度,0.298mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(实施例14)。混合物在室温搅拌18h。固体滤出，滤液浓缩。残余物通过快速层析纯化(25g Snap柱,己烷/乙酸乙酯梯度，接着乙酸乙酯/甲醇9：1)，得到标题化合物(64.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.25(s,1H),10.56(s,1H),9.09(t,1H),8.80(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.72-7.64(m,3H),7.60(dd,1H),7.40-7.29(m,1H),3.55-3.42(m,2H),2.65-2.55(m,6H),2.05-1.84(m,4H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)m/z＝550.3[M+H]+。
实施例219
N4-(2-氨基-2-甲基丙基)-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
将106mg(1.19mmol)2-甲基丙烷-1,2-二胺(CAS No.811-93-8)添加至于0.8mL甲醇中的150mg(83％纯度,0.298mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(实施例14)，混合物在室温搅拌18h。反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(79.1mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.57-12.69(m,1H),10.55(s,1H),8.79(s,2H),7.84-7.53(m,6H),7.43-7.23(m,1H),3.25(s,2H),1.06(s,6H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝474.2[M+H]+。
实施例220
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(3-氟哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-(2-氨基-2-甲基丙基)-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺(实施例219)的合成，自180mg(83％纯度,0.358mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(实施例14)和157mg(1.07mmol)2-(3-氟哌啶-1-基)乙胺(中间体058)制备，得到标题化合物(87.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.24(s,1H),10.54(s,1H),9.01(t,1H),8.78(s,1H),7.84-7.62(m,5H),7.60-7.53(m,1H),7.39-7.26(m,1H),4.80-4.56(m,1H),3.51-3.44(m,2H),1.94-1.58(m,4H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝532.3[M+H]+。
实施例221
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-(2-氨基-2-甲基丙基)-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺(实施例219)的合成，自140mg(83％纯度,0.278mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(实施例14)和110mg(0.834mmol)2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙胺(中间体061)制备，得到标题化合物(51.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.26(s,1H),10.56(s,1H),9.16-9.02(m,1H),8.80(s,1H),7.84-7.64(m,5H),7.64-7.52(m,1H),7.49-7.21(m,1H),5.35-5.20(m,1H),3.56-3.43(m,2H),3.00-2.78(m,2H),2.74-2.64(m,3H),2.42-2.36(m,1H),2.25-2.01(m,1H),1.99-1.74(m,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝518.2[M+H]+。
实施例222
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-(2-氨基-2-甲基丙基)-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺(实施例219)的合成，自140mg(83％纯度,0.278mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(实施例14)和110mg(0.834mmol)2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙胺(中间体062)制备，得到标题化合物(51.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.26(s,1H),10.56(s,1H),9.15-9.02(m,1H),8.80(s,1H),7.84-7.64(m,5H),7.64-7.52(m,1H),7.49-7.21(m,1H),5.35-5.07(m,1H),3.56-3.43(m,2H),3.00-2.78(m,2H),2.74-2.64(m,3H),2.42-2.36(m,1H),2.25-2.01(m,1H),1.99-1.74(m,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)m/z＝518.2[M+H]+。
实施例223
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：将221mg(0.800mmol,2.0当量)2-氯-4-氟-N-[4-(甲基氨基)苯基]苯甲酰胺(中间体004)和167μL(1.2mmol,3.0当量)三乙胺添加至125mg(0.400mmol,1当量)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)于6.0mL THF中的悬浮液中，混合物搅拌过夜，得到N,N'-双{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰胺。反应混合物在下一步中直接使用。
步骤2：将71.3mg(0.800mmol,1.0当量)1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇(CAS No.2854-16-2)和167μl(1.2mmol,3.0当量)三乙胺添加至步骤1的反应混合物，混合物在室温搅拌过夜。混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，接着自甲醇中重结晶，得到标题化合物(8.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.84-12.84(m,2H),10.51(s,1H),8.56-8.08(m,1H),7.91(s,1H),7.77-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),4.85-4.54(m,1H),1.15(s,6H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)m/z＝474.2[M+H]+。
实施例224
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，利用132mg(0.800mmol)2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(中间体057)，和制备型HPLC制备，得到标题化合物(185mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.55(br.s.,1H),13.36(br.s.,1H),10.51(s,1H),8.73(br.s.,1H),7.92(s,1H),7.80-7.62(m,5H),7.62-7.53(m,1H),7.45-7.24(m,1H),3.55-3.38(m,2H),2.63-2.53(m,6H),2.06-1.82(m,4H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)m/z＝549.3[M+H]+。
实施例225
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，利用78.8mg(0.480mmol)2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙胺(中间体063)，和制备型HPLC制备，接着自乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(52mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.57(br.s.,1H),13.43(br.s.,1H),10.52(s,1H),8.71(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.80-7.64(m,5H),7.63-7.47(m,1H),7.42-7.28(m,1H),3.56-3.40(m,2H),2.82-2.55(m,4H),1.94-1.78(m,2H),1.75-1.57(m,2H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)m/z＝549.3[M+H]+。
实施例226
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，利用70.2mg(0.480mmol)2-(3-氟哌啶-1-基)乙胺(中间体060)和制备型HPLC制备，得到标题化合物(43.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.60-13.00(m,2H),10.49(s,1H),8.89-9.00-8.40(m,1H),7.91(s,1H),7.76-7.63(m,5H),7.61-7.51(m,1H),7.40-7.27(m,1H),4.80-4.53(m,1H),3.52-3.38(m,2H),2.65-2.55(m,2H),2.54-2.52(m,2H),2.41-2.29(m,2H),1.93-1.77(m,2H),1.77-1.63(m,2H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝531.3[M+H]+。
实施例227
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，利用62.5mg(0.480mmol)2-(吗啉-4-基)乙胺(CAS No.2038-03-1)和制备型HPLC制备，得到标题化合物(31.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.56(br.s.,1H),13.36(br.s.,1H),10.49(s,1H),8.68(br.s.,1H),7.92(s,1H),7.79-7.61(m,5H),7.61-7.51(m,1H),7.40-7.26(m,1H),3.64-3.53(m,4H),3.53-3.40(m,2H),2.46-2.39(m,4H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)m/z＝515.2[M+H]+。
实施例228
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，利用171mg(1.50mmol)2-(吡咯烷-1-基)乙胺(CAS No.7154-73-6)制备。对于后处理，固体滤出，使用THF洗涤。滤液浓缩，残余物通过快速层析纯化(硅胶,二氯甲烷/2-丙醇9：1+1％氨7N的甲醇溶液)，接着自甲醇中重结晶，得到标题化合物(72.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.80-13.25(m,2H),10.52(s,1H),9.16-8.38(m,1H),7.91(s,1H),7.76-7.65(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),3.46(q,2H),2.62(t,2H),1.76-1.61(m,4H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)m/z＝499.2[M+H]+。
实施例229
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，利用260mg(1.80mmol)1-(2-氨基乙基)哌啶-3-醇(CAS No.847499-95-0)和制备型HPLC制备，得到标题化合物(172mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.80-12.90(m,2H),10.52(s,1H),9.27-8.26(m,1H),7.93(s,1H),7.80-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),4.60(d,1H),3.55-3.39(m,3H),2.94-2.80(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.57-2.54(m,1H),1.99-1.86(m,1H),1.86-1.73(m,2H),1.69-1.54(m,1H),1.50-1.33(m,1H),1.16-0.99(m,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)m/z＝529.3[M+H]+。
实施例230
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，利用70.2mg(0.480mmol)2-(4-氟哌啶-1-基)乙胺(中间体070)和制备型HPLC制备，接着在乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(8.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.60(s,1H),13.45(br.s.,1H),10.52(s,1H),8.76-8.61(m,1H),7.94(s,1H),7.77-7.64(m,5H),7.64-7.56(m,1H),7.41-7.30(m,1H),4.74-4.62(m,1H),3.54-3.40(m,2H),2.94-2.75(m,1H),2.63-2.54(m,3H),2.46-2.21(m,2H),1.95-1.77(m,1H),1.77-1.66(m,1H),1.60-1.38(m,2H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)m/z＝531.3[M+H]+。
实施例231
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，利用80.9mg(0.60mmol)2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙胺(中间体062)和制备型HPLC制备，得到标题化合物(10.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.56(br.s.,1H),13.33(br.s.,1H),10.49(s,1H),8.71(br.s.,1H),7.90(s,1H),7.78-7.62(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),5.30-5.07(m,1H),3.56-3.37(m,2H),2.95-2.77(m,2H),2.73-2.61(m,3H),2.43-2.33(m,1H),2.23-1.99(m,1H),1.96-1.72(m,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)m/z＝517.3[M+H]+。
实施例232
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，利用80.9mg(0.60mmol)2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙胺(中间体061)和制备型HPLC制备，得到标题化合物(10.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.74-13.10(m,2H),10.52(s,1H),8.73(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.78-7.64(m,5H),7.64-7.55(m,1H),7.42-7.30(m,1H),5.35-5.02(m,1H),3.50-3.45(m,2H),2.95-2.80(m,2H),2.73-2.66(m,3H),2.42-2.34(m,1H),2.22-2.03(m,1H),1.97-1.78(m,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)m/z＝517.3[M+H]+。
实施例233
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，利用70.5mg(0.60mmol)1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(CAS No.130290-79-8)与N,N-二异丙基乙胺作为碱，和制备型HPLC制备，得到标题化合物(4.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.57(br.s.,1H),13.38(br.s.,1H),10.50(s,1H),8.84(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.78-7.62(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),3.88-3.77(m,2H),3.27-3.21(m,3H),2.56-2.53(m,1H),1.96-1.71(m,1H),1.65-1.52(m,2H),1.31-1.15(m,2H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝500.2[M+H]+。
实施例234
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，利用62.6mg(0.60mmol)四氢-2H-吡喃-4-胺(CAS No.38041-19-9)和作为碱的N,N-二异丙基乙胺，和制备型HPLC制备，得到标题化合物(12.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.58(br.s.,1H),13.44(br.s.,1H),10.52(s,1H),8.72(d,1H),7.94(s,1H),7.77(br.s.,1H),7.74-7.64(m,4H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),4.20-3.96(m,1H),3.94-3.80(m,2H),3.50-3.37(m,2H),1.83-1.66(m,3H),0.97(br.s.,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝486.2[M+H]+。
实施例235
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，利用62.6mg(0.60mmol)1-(四氢呋喃-3-基)甲胺(CAS No.165253-31-6)和作为碱的N,N-二异丙基乙胺，和制备型HPLC制备，接着自甲醇中重结晶，得到标题化合物(12.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.88-13.21(m,2H),10.52(s,1H),9.29-8.73(m,1H),7.93(s,1H),7.78-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),3.82-3.67(m,2H),3.67-3.59(m,1H),3.54-3.44(m,1H),3.38-3.35(m,2H),2.61-2.54(m,1H),2.05-1.89(m,1H),1.70-1.58(m,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝486.2[M+H]+。
实施例236
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，利用53.9mg(0.60mmol)四氢呋喃-3-胺(CASNo.88675-24-5)和作为碱的N,N-二异丙基乙胺，和制备型HPLC制备，接着自甲醇中重结晶，得到标题化合物(8.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.43(br.s.,2H),10.50(s,1H),8.75(br.s.,1H),8.00-7.87(m,1H),7.83-7.62(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),4.65-4.37(m,1H),3.95-3.80(m,2H),3.80-3.68(m,1H),3.68-3.53(m,1H),2.26-2.10(m,1H),2.10-1.96(m,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)m/z＝472.2[M+H]+。
实施例237
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，利用61.9mg(0.600mmol)1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(CAS No.4795-29-3)和作为碱的N,N-二异丙基乙胺，和制备型HPLC制备，接着自甲醇中重结晶，得到标题化合物(26.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.80-13.12(m,2H),10.52(s,1H),8.97-8.43(m,1H),7.92(s,1H),7.77-7.64(m,5H),7.59(dd,1H),7.36(td,1H),4.14-3.97(m,1H),3.85-3.73(m,1H),3.71-3.58(m,1H),3.45-3.40(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.89-1.72(m,2H),1.68-1.53(m,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝486.2[M+H]+。
实施例238
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，利用206mg(1.44mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(CAS No.934-98-5)和作为碱的N,N-二异丙基乙胺制备。对于后处理，反应混合物浓缩，残余物自甲醇重结晶，接着制备型HPLC，得到标题化合物(112mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.76-13.27(m,2H),10.51(s,1H),8.78-8.45(m,1H),7.92(s,1H),7.81-7.64(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),3.46(q,2H),2.46-2.22(m,6H),2.15(s,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝528.3[M+H]+。
实施例239
N5-{4-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将214mg(0.562mmol,1.4当量)HATU添加至104mg(0.401mmol,1.0当量)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003),72.0mg(0.521mmol,1.3当量)2-羟基苯甲酸和279μL(1.61mmol,4.0当量)N,N-二异丙基乙胺于2.3mL DMF中的混合物，混合物在室温搅拌过夜。添加水，沉淀通过过滤收集，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(21.8mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.907(0.49),2.073(2.73),2.085(1.14),2.318(0.61),2.323(1.38),2.327(1.90),2.331(1.38),2.337(0.64),2.523(5.22),2.540(0.74),2.659(0.64),2.665(1.41),2.669(1.90),2.674(1.35),2.678(0.64),2.867(8.08),2.879(8.75),6.932(1.44),6.951(2.95),6.958(3.65),6.970(1.93),6.978(3.75),7.410(1.60),7.414(1.66),7.428(1.97),7.431(2.67),7.435(1.90),7.448(1.38),7.453(1.44),7.693(0.92),7.716(16.00),7.741(0.74),7.927(11.45),7.966(2.27),7.970(2.40),7.985(2.24),7.990(2.03),8.832(1.29),8.844(1.29),10.509(0.55),11.908(0.49),13.433(1.63),13.711(3.59)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)m/z＝380.2[M+H]+。
实施例240
N5-{4-[(2-氯-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将0.34mL(0.58mmol,1.5当量,50％DMF溶液)1-丙烷膦酸酐(T3P)添加至100mg(0.386mmol,1.0当量)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003),109mg(0.501mmol,1.3当量)2-氯-4,5-二甲氧基苯甲酸(CAS No.60032-95-3)和0.35mL(1.9mmol,5.0当量)N,N-二异丙基乙胺于2.5mL DMF中的混合物，混合物在室温搅拌过夜。反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(45.5mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.67(br.s.,1H),13.31-12.08(m,1H),10.36(s,1H),8.84(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.83-7.60(m,4H),7.18(s,1H),7.12(s,1H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),2.88(d,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)m/z＝458.2[M+H]+。
实施例241
N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将0.33mL(0.56mmol,1.4当量,50％DMF溶液)1-丙烷膦酸酐(T3P)添加至104mg(0.401mmol,1.0当量)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003),89.8mg(0.521mmol,1.3当量)2-(二氟甲基)苯甲酸(CAS No.799814-32-7)和0.28mL(1.6mmol,4.0当量)N,N-二异丙基乙胺于3.0mL DMF中的混合物，混合物在室温搅拌过夜。添加水和二氯甲烷/2-丙醇的4：1混合物。沉淀通过过滤收集，自水/甲醇重结晶，得到标题化合物(58.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.00-13.00(m,2H),10.58(s,1H),9.21-8.56(m,1H),7.93(s,1H),7.83-7.62(m,8H),7.34(t,1H),2.88(d,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)m/z＝414.2[M+H]+。
实施例242
N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将537mg(2.55mmol)2-氯-4,5-二氟苯甲酰氯(CAS No.121872-95-5)添加至600mg(2.31mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)于15mL吡啶中的溶液中，混合物在室温搅拌12h。添加水，沉淀通过过滤收集，用水和甲醇洗涤。粗产物自水/甲醇重结晶数次，得到标题化合物(676mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.96-12.88(m,2H),10.57(s,1H),9.52-8.42(m,1H),7.94-7.83(m,3H),7.75-7.66(m,4H),2.86(d,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)m/z＝434.2[M+H]+。
实施例243
N4-甲基-N5-(4-{[2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将89.8mg(0.550mmol)2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(CAS No.162046-61-9)添加至104mg(0.400mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003)于2.6mL吡啶中的溶液中，混合物在室温搅拌过夜。添加水，沉淀通过过滤收集，用水和甲醇洗涤，在高真空下干燥，得到标题化合物(111mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.86-13.51(m,1H),13.51-13.19(m,1H),10.47(s,1H),9.20-8.44(m,1H),7.90(s,1H),7.73-7.67(m,5H),7.64(td,1H),7.56-7.45(m,2H),2.86(d,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝448.2[M+H]+。
实施例244
N5-{4-[(2-氯-4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例241)的合成，利用88.9mg(0.521mmol)2-氯-4-甲基苯甲酸(CAS No.7697-25-8)制备。对于后处理，添加水，沉淀通过过滤收集，使用甲醇洗涤，干燥，得到标题化合物(61.0mg)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.80-13.53(m,1H),13.40(br.s.,1H),10.40(s,1H),8.99-8.64(m,1H),7.93-7.89(m,1H),7.73-7.65(m,4H),7.46(d,1H),7.39(s,1H),7.25(d,1H),2.86(d,3H),2.36(s,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)m/z＝412.2[M+H]+。
实施例245
N5-{4-[(4-氟-2-羟基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将292mg(0.562mmol,1.4当量)PyBOP添加至104mg(0.401mmol,1.0当量)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003),81.4mg(0.521mmol,1.3当量)4-氟-2-羟基苯甲酸和279μL(1.61mmol,4.0当量)N,N-二异丙基乙胺于3.0mL DMF中的混合物，混合物在室温搅拌过夜。添加水，混合物用二氯甲烷和2-丙醇的4：1混合物萃取，有机相干燥，浓缩。残余物与来自于类似反应条件的第二批合并，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(53.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.71(s,1H),13.43(s,1H),12.69-12.23(m,1H),10.39(s,1H),8.88-8.79(m,1H),8.05(dd,1H),7.93(s,1H),7.86-7.61(m,4H),6.87-6.72(m,2H),2.91-2.83(m,3H)。
LC-MS(方法11)：Rt＝1.12min；MS(ESIneg)m/z＝396.1[M-H]-。
实施例246
N5-{4-[(2-氯-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例241)的合成，利用97.3mg(0.521mmol)2-氯-4-甲氧基苯甲酸(CASNo.21971-21-1)制备。对于后处理，添加水，沉淀通过过滤收集，使用甲醇洗涤，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(11.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.85-13.50(m,1H),13.50-13.20(m,1H),10.38(s,1H),9.06-8.65(m,1H),7.92(s,1H),7.78-7.62(m,4H),7.54(d,1H),7.14(d,1H),7.02(dd,1H),3.84(s,3H),2.88(d,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)m/z＝428.0[M+H]+。
实施例247
N5-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例241)的合成，利用79.0mg(0.501mmol)3-氯吡啶-2-甲酸(CAS No.57266-69-0)制备。反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(30.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.100(7.28),1.131(1.16),1.751(0.61),2.076(1.39),2.110(0.50),2.472(0.53),2.535(1.54),2.862(11.59),2.874(12.68),7.585(4.53),7.597(4.41),7.606(4.70),7.617(5.06),7.693(3.98),7.715(7.71),7.756(8.53),7.778(4.31),7.798(0.74),7.800(0.69),7.821(0.41),7.927(16.00),7.939(0.52),8.092(4.92),8.096(5.67),8.113(5.09),8.117(4.73),8.614(4.91),8.618(5.49),8.626(5.37),8.630(5.26),8.827(0.84),8.840(2.04),8.853(2.05),8.865(0.86),10.675(9.30),13.444(2.55),13.707(5.26)。
LC-MS(方法14)Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝399.15[M+H]+。
实施例248
N5-{4-[(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例241)的合成，利用70.2mg(0.376mmol)2-氯-5-甲氧基苯甲酸(CAS No.6280-89-3)制备。反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(30.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.96-12.98(m,2H),10.49(s,1H),9.03-8.57(m,1H),7.93(s,1H),7.82-7.62(m,4H),7.45(d,1H),7.17-7.14(m,1H),7.10-7.04(m,1H),3.81(s,3H),2.87(d,3H)。
LC-MS(方法14)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)m/z＝428.2[M+H]+。
实施例249
N4-甲基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例241)的合成，利用75.3mg(0.376mmol)2-(甲磺酰基)苯甲酸(CAS No.33963-55-2)制备。反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(30.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.68(s,1H),13.44(br.s.,1H),10.66(br.s.,1H),8.85(d,1H),8.12-7.42(m,9H),3.39(s,3H),2.94-2.80(m,3H)。
LC-MS(方法13)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝442.2[M+H]+。
实施例250
N5-{4-[(2-氯-4-乙氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例241)的合成，利用75.4mg(0.376mmol)2-氯-4-乙氧基苯甲酸(CASNo.334018-28-9)制备。反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(29.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.106(8.32),1.137(0.72),1.323(7.47),1.340(16.00),1.358(7.94),2.083(4.04),2.322(0.50),2.326(0.69),2.332(0.53),2.477(0.77),2.523(3.88),2.539(0.69),2.543(0.60),2.547(0.47),2.664(0.52),2.669(0.72),2.673(0.56),2.860(8.37),2.872(9.46),3.309(0.60),3.384(0.84),4.085(2.21),4.102(7.24),4.120(7.11),4.137(2.27),6.984(2.59),6.989(2.85),7.005(2.66),7.011(3.17),7.106(5.88),7.112(5.52),7.508(5.59),7.530(5.01),7.660(2.24),7.683(5.51),7.712(5.78),7.735(2.61),7.770(0.52),7.775(0.47),7.925(14.00),8.837(1.42),8.850(1.48),10.381(6.26),13.428(1.50),13.669(3.64)。
LC-MS(方法13)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)m/z＝442.2[M+H]+。
实施例251
N5-(4-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例241)的合成，利用77.5mg(0.376mmol)4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸(CASNo.1214347-60-0)制备。反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(13.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.107(1.03),1.221(0.65),1.230(0.65),2.074(8.43),2.084(2.86),2.318(0.49),2.323(1.14),2.327(1.57),2.332(1.14),2.337(0.54),2.523(4.81),2.540(0.65),2.660(0.49),2.665(1.14),2.669(1.57),2.674(1.14),2.679(0.54),2.859(15.57),2.871(16.00),2.879(3.24),2.891(2.11),3.301(0.59),3.377(1.30),3.383(0.81),3.390(0.54),7.144(2.76),7.150(2.97),7.166(2.86),7.172(3.14),7.232(4.65),7.281(3.19),7.287(3.03),7.308(3.03),7.314(2.92),7.415(9.51),7.598(4.43),7.676(3.62),7.682(1.95),7.693(3.08),7.699(13.24),7.714(11.89),7.721(2.81),7.731(1.84),7.738(6.32),7.758(6.05),7.779(3.35),7.787(1.35),7.810(0.81),7.927(14.76),8.829(0.65),8.831(0.76),8.843(2.27),8.855(2.27),8.867(0.81),10.381(0.97),10.423(7.46),13.438(3.57),13.698(7.78)。
LC-MS(方法14)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)m/z＝448.2[M+H]+。
实施例252
N5-{4-[(2-氯-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例241)的合成，利用70.2mg(0.376mmol)2-氯-3-甲氧基苯甲酸(CASNo.33234-36-5)制备。反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(37.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.106(12.48),1.137(0.44),2.523(1.02),2.539(1.04),2.861(5.41),2.873(6.05),2.891(0.85),3.904(16.00),7.116(1.91),7.120(2.08),7.135(2.31),7.138(2.34),7.244(1.55),7.248(1.77),7.265(2.10),7.269(2.23),7.393(2.07),7.413(2.62),7.433(1.42),7.668(1.55),7.674(0.99),7.691(4.83),7.713(4.85),7.729(1.07),7.736(1.71),7.927(6.82),8.839(0.97),8.851(1.02),8.864(0.43),10.487(3.80),13.435(1.44),13.679(2.76)。
LC-MS(方法14)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)m/z＝428.2[M+H]+。
实施例253
N5-(4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例241)的合成，利用84.3mg(0.376mmol)2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(CASNo.1073477-22-1)制备。反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6.0mg)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.89-12.81(m,2H),10.51(s,1H),9.40-8.53(m,1H),7.90(s,1H),7.83(t,1H),7.71(s,4H),7.60-7.55(m,1H),7.40-7.36(m,1H),2.87(d,3H)。
LC-MS(方法10)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)m/z＝466.2[M+H]+。
实施例254
N5-(4-{[(4-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例241)的合成，利用79.0mg(0.501mmol)4-氯吡啶-3-甲酸(CAS No.10177-29-4)制备。反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.96-12.72(m,2H),10.70(s,1H),9.19-8.81(m,1H),8.78(s,1H),8.65(d,1H),7.88(s,1H),7.78-7.61(m,5H),2.87(d,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)m/z＝399.2[M+H]+。
实施例255
N5-(4-{[2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将152mg(0.400mmol)HATU添加至103mg(0.400mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体003),99.1mg(0.400mmol)2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酸(中间体080)和0.21mL(1.2mmol)N,N-二异丙基乙胺于5.2mL DMF中的混合物，混合物在室温搅拌3h。添加水，混合物使用二氯甲烷/2-丙醇的混合物(4：1)萃取三次。合并的有机相通过有机硅过滤器过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化(25g Snap Cartdridge,乙酸乙酯/甲醇9：1)，得到标题化合物(97.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.70(s,1H),13.43(s,1H),10.68(s,1H),8.88-8.80(m,1H),8.00(d,1H),7.88-7.97(m,2H),7.78-7.88(m,1H),7.63-7.77(m,4H),4.53(s,1H),3.25(q,2H),2.83-2.92(m,3H),1.11(t,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)m/z＝489.2[M+H]+。
实施例256
N5-(4-{[2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：5-[(4-{[2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
将304mg(0.800mmol)HATU添加至208mg(0.800mmol)5-[(4-氨基苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(中间体015),198mg(0.800mmol)2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酸(中间体080)和0.41mL(2.4mmol)N,N-二异丙基乙胺于10mL DMF中的混合物，混合物在室温搅拌3h。添加水，混合物使用二氯甲烷/2-丙醇的混合物(4：1)萃取三次。合并的有机相通过有机硅过滤器过滤，浓缩。残余物通过快速层析纯化(25g Snap柱,乙酸乙酯/甲醇9：1)，得到135mg的5-[(4-{[2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯，其在下一步中直接使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.91-13.07(m,1H),11.89(br.s.,1H),10.68(br.s.,1H),8.00(d,1H),7.97-7.90(m,3H),7.83(d,1H),7.78-7.67(m,4H),4.51(s,1H),3.92(br.s.,3H),3.24(q,2H),1.11(t,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.63min；MS(ESIpos)m/z＝490.2[M+H]+。
步骤2：
将130mg(0.265mmol)5-[(4-{[2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)氨基甲酰基]-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯和170mg(1.33mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺(CASNo.27578-60-5)于4.0mL乙醇中的混合物在微波反应器中在150℃加热3h。冷却时，混合物浓缩，残余物通过快速层析(25g Snap柱,二氯甲烷/甲醇梯度)，接着制备型HPLC纯化，得到N5-(4-{[2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(54.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.62(br.s.,1H),13.52-13.16(m,1H),10.68(s,1H),8.65(br.s.,1H),8.00(d,1H),7.97-7.89(m,2H),7.88-7.81(m,1H),7.72(br.s.,4H),4.53(s,1H),3.55-3.41(m,2H),3.25(q,2H),2.46-2.35(m,4H),1.58-1.44(m,4H),1.44-1.34(m,2H),1.11(t,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝586.3[M+H]+。
实施例257
N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将0.22mL(0.38mmol,50％的DMF溶液)1-丙烷膦酸酐(T3P)添加至75.0mg(0.274mmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(中间体056),71.4mg(0.357mmol)2-(甲磺酰基)苯甲酸(CAS No.33963-55-2)和0.19mL(1.1mmol)N,N-二异丙基乙胺于2.1mL DMF中的混合物，混合物在室温搅拌过夜。反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(30.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.93-12.23(m,2H),10.66(s,1H),9.00-8.41(m,1H),8.02(dd,1H),7.93(s,1H),7.88-7.81(m,1H),7.79-7.64(m,6H),3.39(s,3H),1.16(t,3H)。
LC-MS(方法13)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)m/z＝456.2[M+H]+。
实施例258
N5-(4-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例257)的合成，利用73.5mg(0.357mmol)4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酸(CASNo.1214347-60-0)制备，得到标题化合物(27.5mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.141(4.78),1.159(9.84),1.177(4.79),1.230(0.79),1.864(0.53),2.318(0.47),2.322(0.88),2.327(1.18),2.331(0.91),2.337(0.47),2.523(3.97),2.659(0.46),2.664(0.84),2.669(1.16),2.673(0.88),2.678(0.44),3.367(3.48),3.383(2.39),3.400(0.77),5.760(1.72),7.144(1.48),7.150(1.55),7.165(1.46),7.171(1.65),7.233(1.69),7.280(1.60),7.286(1.55),7.308(1.55),7.314(1.46),7.416(3.34),7.599(1.63),7.685(0.72),7.709(16.00),7.738(1.77),7.759(2.65),7.780(1.37),7.896(5.08),10.417(3.93)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)m/z＝462.2[M+H]+。
实施例259
N5-{4-[(2-氯-4-乙氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例257)的合成，利用71.6mg(0.357mmol)2-氯-4-乙氧基苯甲酸(CASNo.334018-28-9)制备，得到标题化合物(11.5mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.142(7.30),1.160(16.00),1.178(7.55),1.232(0.43),1.324(6.44),1.342(14.14),1.359(6.80),1.881(0.82),2.085(0.86),2.318(0.72),2.323(1.57),2.327(2.08),2.332(1.57),2.337(0.68),2.523(10.77),2.540(4.12),2.660(0.68),2.665(1.43),2.669(1.97),2.673(1.40),2.679(0.64),3.351(5.73),3.366(4.87),3.368(4.94),3.384(3.51),3.402(1.22),4.087(1.93),4.105(6.16),4.123(6.05),4.140(1.97),6.984(2.00),6.990(2.26),7.005(2.18),7.012(2.54),7.105(4.87),7.111(4.65),7.508(3.62),7.530(3.36),7.670(1.65),7.693(6.16),7.706(8.77),7.729(2.26),7.905(6.48),10.369(4.94)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)m/z＝2456.2[M+H]+。
实施例260
N5-{4-[(2-氯-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例257)的合成，利用66.6mg(0.357mmol)2-氯-3-甲氧基苯甲酸(CASNo.33234-36-5)制备，得到标题化合物(26.5mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.108(6.88),1.142(4.66),1.160(10.30),1.178(4.69),1.879(0.64),2.323(0.72),2.327(1.01),2.332(0.74),2.523(5.00),2.539(2.57),2.665(0.74),2.669(1.01),2.673(0.74),3.351(2.52),3.366(2.48),3.370(2.48),3.385(1.98),3.403(0.60),3.905(16.00),7.115(1.99),7.119(2.06),7.134(2.37),7.138(2.04),7.246(1.57),7.250(1.68),7.268(2.30),7.271(1.94),7.394(2.39),7.414(2.52),7.434(1.59),7.674(0.78),7.698(5.87),7.704(8.47),7.720(0.69),7.728(0.95),7.904(6.41),10.472(3.86)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝442.2[M+H]+。
实施例261
N5-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例257)的合成，利用74.9mg(0.476mmol)3-氯吡啶-2-甲酸(CAS No.57266-69-0)制备，得到标题化合物(33.2mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.142(7.67),1.160(16.00),1.178(7.60),1.230(1.22),1.852(1.06),2.318(0.89),2.322(1.69),2.327(2.25),2.331(1.75),2.337(0.89),2.659(0.83),2.664(1.59),2.669(2.18),2.673(1.69),2.678(0.79),3.369(5.65),3.385(3.93),3.402(1.29),7.592(3.37),7.604(3.34),7.613(3.50),7.624(3.74),7.702(3.27),7.724(8.99),7.745(11.40),7.762(2.05),7.769(3.74),7.890(7.11),8.099(3.57),8.103(4.20),8.120(3.64),8.124(3.54),8.620(3.93),8.623(4.23),8.631(3.97),8.635(3.70),10.669(6.71)。
LC-MS(方法10)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)m/z＝413.1[M+H]+。
实施例262
N4-乙基-N5-(4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例257)的合成，利用80.0mg(0.357mmol)2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(CASNo.1073477-22-1)制备，得到标题化合物(31.2mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.141(3.10),1.159(6.63),1.177(3.12),1.229(0.45),2.322(0.54),2.327(0.73),2.331(0.57),2.523(2.10),2.664(0.53),2.669(0.72),2.673(0.55),3.332(16.00),3.350(2.20),3.367(1.94),3.383(1.40),3.401(0.42),7.372(0.73),7.376(0.86),7.397(0.93),7.400(0.86),7.573(0.86),7.575(0.88),7.579(0.83),7.598(0.82),7.602(0.86),7.605(0.79),7.713(11.16),7.807(1.05),7.828(1.71),7.849(0.91),7.904(3.55),10.530(2.58)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)m/z＝480.2[M+H]+。
实施例263
N5-(4-{[(4-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例257)的合成，利用74.9mg(0.474mmol)4-氯吡啶-3-甲酸(CAS No.10177-29-4)制备。对于后处理，反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，接着自甲醇中重结晶，得到标题化合物(27.5mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.134(0.70),1.143(4.83),1.152(1.15),1.160(10.78),1.179(4.83),1.876(0.86),2.317(0.58),2.322(1.31),2.326(1.79),2.331(1.38),2.336(0.64),2.523(5.25),2.660(0.61),2.664(1.38),2.669(1.86),2.674(1.31),2.678(0.58),3.352(2.69),3.369(2.62),3.385(1.98),3.403(0.58),7.696(3.87),7.710(4.45),7.721(16.00),7.906(4.74),8.641(4.80),8.655(4.90),8.782(6.59),10.703(3.65)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)m/z＝413.2[M+H]+。
实施例264
N5-{4-[(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例257)的合成，利用66.6mg(0.357mmol)2-氯-5-甲氧基苯甲酸(CAS No.6280-89-3)制备，得到标题化合物(33.2mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.97-12.99(m,2H),10.49(s,1H),9.51-8.31(m,1H),7.91(s,1H),7.76-7.63(m,4H),7.45(d,1H),7.16(d,1H),7.07(dd,1H),3.81(s,3H),3.41-3.36(m,2H),1.16(t,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)m/z＝442.2[M+H]+。
实施例265
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向93.9mg(0.300mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)于4.5mL THF中的悬浮液中添加159mg(0.600mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)和157μL(0.900mmol)N,N-二异丙基乙胺，混合物在室温搅拌6h。添加86.5mg(0.600mmol)2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙胺和157μL(0.900mmol)N,N-二异丙基乙胺于3.5mL THF中的溶液。混合物在室温搅拌过夜。混合物过滤。滤液通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(45.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.79-13.46(m,1H),13.50-13.14(m,1H),10.49(s,1H),8.82-8.45(m,1H),7.91(s,1H),7.80-7.64(m,5H),7.64-7.52(m,1H),7.43-7.16(m,1H),3.93-3.80(m,1H),3.54-3.38(m,2H),3.16(s,3H),2.77-2.67(m,1H),2.63-2.56(m,3H),2.02-1.91(m,1H),1.70-1.57(m,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝529.3[M+H]+。
实施例266
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸盐
向93.9mg(0.300mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)于4.5mL THF中的悬浮液中添加159mg(0.600mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)和157μL(0.900mmol)N,N-二异丙基乙胺，混合物在室温搅拌6h。添加85.3mg(0.600mmol)2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙胺(中间体058)和157μL(0.900mmol)N,N-二异丙基乙胺于3.5mL THF中的溶液，混合物在室温搅拌过夜。混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化。合并的产物级分使用甲醇搅拌。沉淀通过过滤收集，通过制备型HPLC再纯化，得到标题化合物(43.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.90-12.88(m,2H),10.52(s,1H),8.75-8.64(m,1H),8.16(s,1H),7.93(s,1H),7.88-7.61(m,5H),7.59(dd,1H),7.39-7.31(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.30-2.21(m,1H),1.68-1.14(m,7H),1.05(d,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)m/z＝527.3[M+H]+。
实施例267
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸盐(实施例266)的合成，利用85.3mg(0.600mmol)2-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]乙胺(中间体059)制备。对于后处理，反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(127mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.00-13.00(m,2H),10.51(s,1H),9.14-8.20(m,1H),7.91(s,1H),7.81-7.65(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),3.52-3.36(m,2H),2.90-2.78(m,2H),2.47-2.34(m,2H),2.25-2.16(m,1H),1.66-1.11(m,6H),1.04(d,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)m/z＝527.3[M+H]+。
实施例268
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸盐(实施例266)的合成，利用346mg(2.40mmol)1-(吗啉-4-基)丙烷-2-胺(CAS No.50998-05-5)制备。对于后处理，反应混合物浓缩，残余物通过快速层析纯化(50g Snap柱,己烷/乙酸乙酯梯度50％至100％乙酸乙酯，接着乙酸乙酯/甲醇9：1)，得到标题化合物(559mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝14-00-13.20(m,2H),10.52(s,1H),8.96-8.16(m,1H),7.92(s,1H),7.82-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),4.36-4.08(m,1H),3.60-3.46(m,4H),2.46-2.30(m,4H),1.20(d,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)m/z＝529.3[M+H]+。
532mg(1.01mmol)的N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例268)通过手性HPLC分离为对映异构体，得到134mg对映异构体1(实施例269,)和120mg对映异构体2(实施例270)
制备型手性HPLC方法：设备：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IC 5μm250x30mm；洗脱液：二氧化碳/2-丙醇72：28；流速：100mL/min；压力(出口)：150bar；温度：40℃；样品制备：溶于DMSO/丙酮2：1的4.2mL混合物中的532mg；注射：42x0.1mL；检测：UV254nm；
分析手性HPLC方法：设备：Agilent：1260AS,MWD,Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IC 5μm 100x4.6mm；洗脱液：二氧化碳/乙醇72：28；流速：4.0mL/min；压力(出口)：100bar；温度：37.5℃；注射：10μL；检测：DAD 254nm；
实施例269
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(对映异构体1)
分析手性HPLC：Rt＝1.03min；ee＝91,9
特异性旋光：(DMSO,589nM,20℃)：-12.8°
实施例270
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(对映异构体2)
分析手性HPLC：Rt＝3.38min；ee＝97.0
特异性旋光：(DMSO,589nM,20℃)：+12.3°
实施例271
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸盐(实施例266)的合成，利用116mg(0.800mmol)(3S)-1-(2-氨基乙基)哌啶-3-醇(中间体066)制备，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(133mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.74-13.18(m,2H),10.94-10.20(m,1H),8.78-8.42(m,1H),7.93(s,1H),7.87-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),4.70-4.46(m,1H),3.59-3.39(m,3H),2.98-2.80(m,1H),2.78-2.67(m,1H),2.01-1.30(m,5H),1.18-0.96(m,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝529.3[M+H]+。
分析手性HPLC方法：设备：Agilent：1260AS,MWD,Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak ID 5μm 100x4.6mm；洗脱液：二氧化碳/2-丙醇+0.2％二乙胺60：40；流速4.0mL/min；压力(出口)：100bar；温度：37.5℃；注射：10μL；检测：DAD 254nm；
分析手性HPLC：Rt＝3.30min；ee＝100％(保留时间，与实施例272相当)
实施例272
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸盐(实施例266)的合成，利用88.3mg(0.600mmol)(3R)-1-(2-氨基乙基)哌啶-3-醇(中间体067)制备，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(140mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.99-12.78(m,2H),10.52(s,1H),9.19-8.21(m,1H),7.92(s,1H),7.77-7.65(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),4.60(d,1H),3.54-3.41(m,3H),2.93-2.82(m,1H),2.77-2.68(m,1H),1.97-1.71(m,3H),1.68-1.56(m,1H),1.50-1.31(m,1H),1.19-0.97(m,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)m/z＝529.3[M+H]+。
分析手性HPLC(方法描述于实施例271)：Rt＝主要异构体：2.71min,次要异构体：3.30；ee＝92.9％(保留时间，与实施例271相当)
实施例273
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸盐(实施例266)的合成，利用101mg(0.639mmol)1-(3-氨基丙基)哌啶-3-醇制备，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(18.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.84-13.07(m,2H),10.50(s,1H),9.11(br.s.,1H),7.92(s,1H),7.77-7.63(m,5H),7.58(dd,1H),7.35(td,1H),4.58(d,1H),3.62-3.47(m,1H),3.44-3.36(m,2H),2.89-2.79(m,1H),2.72-2.58(m,1H),2.44-2.28(m,2H),1.93-1.36(m,7H),1.17-1.01(m,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)m/z＝543.2[M+H]+。
实施例274
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸盐(实施例266)的合成，利用91.9mg(0.639mmol)3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-胺(CAS No.23159-07-1)制备，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(55.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.82-13.09(m,2H),10.50(s,1H),9.10(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.79-7.63(m,5H),7.58(dd,1H),7.35(td,1H),3.41(q,2H),2.47-2.39(m,4H),1.79-1.61(m,6H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)m/z＝513.3[M+H]+。
实施例275
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸盐(实施例266)的合成，利用101mg(0.639mmol)1-(3-氨基丙基)哌啶-4-醇(CAS No.4608-78-0)制备，通过制备型HPLC，接着自甲醇中重结晶和制备型HPLC纯化，得到标题化合物(12.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.82-13.17(m,2H),10.51(s,1H),9.11(br.s.,1H),7.90(s,1H),7.83-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),4.49(d,1H),3.54-3.37(m,3H),2.75-2.65(m,2H),2.35-2.29(m,2H),1.99(t,2H),1.76-1.62(m,4H),1.53-1.35(m,2H)。
LC-MS(方法14)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)m/z＝543.2[M+H]+。
实施例276
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸盐(实施例266)的合成，利用117mg(0.800mmol)2-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]乙胺(中间体064)制备。对于后处理，反应混合物浓缩，残余物与甲醇搅拌。沉淀通过过滤收集，滤液浓缩，通过制备型HLPC再纯化，得到标题化合物(23.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.88-12.88(m,2H),10.51(s,1H),9.22-8.36(m,1H),7.90(s,1H),7.80-7.53(m,6H),7.35(td,1H),4.73-4.47(m,1H),3.53-3.41(m,2H),2.90-2.78(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.43-2.19(m,2H),1.91-1.62(m,2H),1.56-1.39(m,2H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)m/z＝531.3[M+H]+。
分析手性HPLC方法：设备：Agilent：1260；柱：Chiralpak IC 3μm100x4.6mm；洗脱液/梯度：己烷/乙醇/二乙胺95：5：0.1梯度至50：50：0.1，经10min；流速：1.0mL/min；温度：25℃；注射：1.0μL；检测：DAD 254nm；
分析手性HPLC：Rt＝主要异构体9.36,次要异构体(对应于实施例277)9.85min；ee＝70.7％(保留时间，与实施例277相当
实施例277
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸盐(实施例266)的合成，利用117mg(0.800mmol)2-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]乙胺(中间体065)制备。对于后处理，反应混合物浓缩，残余物与甲醇搅拌。沉淀通过过滤收集，滤液浓缩，通过制备型HPLC再纯化，得到标题化合物(80.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.76-12.97(m,2H),10.50(s,1H),9.19-8.24(m,1H),7.92(s,1H),7.80-7.63(m,5H),7.58(dd,1H),7.35(td,1H),4.73-4.50(m,1H),3.55-3.38(m,2H),2.92-2.76(m,1H),2.62-2.52(m,2H),2.44-2.21(m,2H),1.92-1.61(m,2H),1.56-1.35(m,2H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)m/z＝531.3[M+H]+。
分析手性HPLC(方法参见实施例276)：Rt＝次要异构体9.39(对应于实施例276),主要异构体9.82min；ee＝73.5％(保留时间，与实施例276相当)
实施例278
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸盐(实施例266)的合成，利用114mg(0.800mmol)2-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]乙胺(中间体069)制备。对于后处理，反应混合物浓缩，残余物与甲醇搅拌。沉淀通过过滤收集，滤液浓缩，通过制备型HPLC再纯化，得到标题化合物(47.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.96-12.79(m,2H),10.52(s,1H),8.92-8.30(m,1H),7.91(s,1H),7.83-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),3.46(q,2H),2.88-2.74(m,2H),1.96-1.82(m,1H),1.68-1.37(m,5H),0.94-0.77(m,4H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)m/z＝527.3[M+H]+。
特异性旋光：(DMSO,589nM,20℃)：-2.9°
实施例279
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸盐(实施例266)的合成，利用90.1mg(0.600mmol)2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙胺(中间体068)制备。对于后处理，反应混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(46.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.55(s,1H),13.43(s,1H),10.49(s,1H),8.74(t,1H),7.92(s,1H),7.82-7.64(m,5H),7.60-7.52(m,1H),7.37-7.31(m,1H),3.54-3.39(m,2H),3.04-2.91(m,2H),2.81-2.72(m,2H),2.70-2.58(m,2H),2.29-2.15(m,2H)。
实施例280
N5-(2-氨基-2-甲基丙基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向188mg(0.600mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)于9.0mL THF中的悬浮液中添加318mg(1.20mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)和251μL(1.80mmol)三乙胺。得到的混合物在室温搅拌90min。然后添加106mg(1.20mmol)2-甲基丙烷-1,2-二胺和251μL(1.80mmol)三乙胺于2.0mL THF中的溶液，混合物在室温搅拌过夜。沉淀通过过滤收集，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(27.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.50(s,1H),7.92(s,1H),7.73-7.63(m,5H),7.56(dd,1H),7.34(dt,1H),1.10(s,6H。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)m/z＝473.2[M+H]+。
实施例281
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
将0.54mL(2.2mmol)4M盐酸的二噁烷溶液添加至84.0mg(0.144mmol)(3S)-3-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(中间体071)于2.0mL二氯甲烷中的悬浮液中，混合物在室温搅拌过夜。得到的沉淀通过过滤收集，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(15.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝14.02-12.70(m,1H),10.52(s,1H),9.22-8.40(m,1H),7.92(s,1H),7.77-7.63(m,5H),7.60(dd,1H),7.36(td,1H),4.45-4.34(m,1H),3.08-2.88(m,2H),2.83-2.69(m,2H),2.55-2.53(m,1H),2.14-1.94(m,1H),1.79-1.58(m,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)m/z＝471.2[M+H]+。
实施例282
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例281)的合成，利用110mg(0.192mmol)(3R)-3-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(中间体072)作为起始原料制备。对于后处理，沉淀的固体通过过滤收集，干燥，得到标题化合物(84.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.86-11.92(m,1H),10.53(s,1H),9.82-9.23(m,1H),9.20-9.06(m,1H),9.01-8.83(m,1H),7.98(s,1H),7.75-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),4.75-4.63(m,1H),3.51-3.31(m,2H),3.31-3.18(m,2H),2.30-2.22(m,1H),2.10-1.98(m,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)m/z＝471.2[M+H]+。
实施例283
N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例281)的合成，利用59.0(0.104mmol)[4-({[4-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)-2-甲基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体073)作为起始原料制备。对于后处理，沉淀的固体通过过滤收集，干燥，得到标题化合物(58.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.31-12.24(m,1H),10.53(s,1H),9.68-9.05(m,1H),8.0-7.87(m,4H),7.80-7.63(m,4H),7.63-7.40(m,4H),3.53-3.34(m,2H),2.02-1.78(m,2H),1.31(s,6H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)m/z＝471.2[M+H]+。
实施例284
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例281)的合成，利用102(0.174mmol)2-[({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(中间体074)作为起始原料制备。对于后处理，沉淀的固体通过过滤收集，干燥，得到标题化合物(78.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝14.00-12.50(m,1H),10.53(s,1H),9.55-8.98(m,2H),8.80-8.61(m,1H),7.99(s,1H),7.82-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),3.79-3.69(m,1H),3.68-3.63(m,2H),3.30-3.08(m,2H),2.14-1.80(m,3H),1.77-1.64(m,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.99min；MS(ESIneg)m/z＝483.2[M-H]-。
实施例285
5-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例281)的合成，利用80.0mg(0.140mmol)(1-{[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(中间体075)作为起始原料制备。对于后处理，沉淀的固体通过过滤收集，干燥，得到标题化合物(65.5mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝14.00-12.77(m,2H),10.53(s,1H),8.29-8.08(m,3H),7.98-7.95(m,1H),7.83-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),4.29-4.11(m,2H),2.31-2.17(m,1H),2.12-1.96(m,1H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)m/z＝471.2[M+H]+。
实施例286
N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例281)的合成，利用75.0mg(0.128mmol)[4-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)-2-甲基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体076)作为起始原料制备。对于后处理，沉淀的固体通过过滤收集，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(16.5mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.97-12.67(m,1H),10.50(s,1H),10.10-9.05(m,1H),7.89(s,1H),7.73-7.65(m,5H),7.58(dd,1H),7.35(td,1H),3.44(t,2H),1.62(t,2H),1.10(s,6H)。
LC-MS(方法10)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)m/z＝487.3[M+H]+。
实施例287
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4，5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例281)的合成，利用60.0mg(0.107mmol)[2-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体077)作为起始原料制备。对于后处理，沉淀的固体通过过滤收集，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(9.1mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝14.03-12.85(m,1H),10.49(s,1H),9.33-8.51(m,1H),7.89(s,1H),7.75-7.63(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),3.44-3.38(m,2H),2.67(t,2H),2.33-2.28(m,3H)。
LC-MS(方法10)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)m/z＝459.2[M+H]+。
实施例288
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(异丙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，利用61.3mg(0.600mmol)N-(丙烷-2-基)乙烷-1,2-二胺(CAS No.19522-67-9)和制备型HPLC制备，得到标题化合物(9.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.60(br.s.,1H),10.51(s,1H),8.91-8.58(m,1H),7.93(s,1H),7.83-7.64(m,5H),7.59(dd,1H),7.39-7.28(m,1H),3.44-3.39(m,2H),2.83-2.69(m,3H),1.05-0.96(m,6H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)m/z＝487.2[M+H]+。
实施例289
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例281)的合成，利用37.0mg(0.056mmol)4-{[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(中间体078)作为起始原料制备。对于后处理，沉淀的固体通过过滤收集，干燥，得到标题化合物(16.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝10.52(s,1H),9.50-9.00(m,2H),7.96(s,1H),7.72-7.52(m,6H),7.35(td,1H),4.37-4.02(m,2H),3.92(br.s.,2H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)m/z＝471.2[M+H]+。
实施例290
N5-(2-氨基乙基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例281)的合成，利用37.0mg(0.059mmol)[2-({[4-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体079)作为起始原料制备。对于后处理，沉淀的固体通过过滤收集，通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(7.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.99-12.58(m,1H),10.51(s,1H),9.63-8.43(m,1H),7.90(s,1H),7.81-7.63(m,5H),7.59(dd,1H),7.35(td,1H),2.74(t,2H)。)
LC-MS(方法8)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝445.2[M+H]+。
实施例291
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向62.6mg(0.200mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)于10mL THF中的悬浮液中添加139mg(0.400mmol)N-[4-氨基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体055)和105μL(0.600mmol)N,N-二异丙基乙胺，混合物在室温搅拌6h。添加0.20mL(2M的THF溶液,0.40mmol)甲基胺和于10mL THF中的105μL(0.600mmol)N,N-二异丙基乙胺，混合物在室温搅拌过夜。得到的沉淀通过过滤收集，使用甲醇和水洗涤，干燥，得到标题化合物(124mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.98(br.s,1H),13.51(br.s.,1H),10.35(s,1H),8.88(br.s,1H),8.15(br.s.,1H),7.95(s,1H),7.90-7.74(m,1H),7.66-7.57(m,2H),7.52(br.s.,1H),7.43-7.30(m,1H),2.89(d,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)m/z＝500.2[M+H]+。
实施例292
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例291)的合成，利用31μL,(0.400mmol)2,2,2-三氟乙胺作为第二种胺制备。对于后处理，沉淀通过过滤收集，用水和甲醇洗涤，通过制备型HPLC纯化，接着自甲醇中重结晶，得到标题化合物(82.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝14.00-12.85(m,1H),10.36(s,1H),8.13(br.s.,1H),8.04(s,1H),7.81(d,1H),7.72-7.40(m,3H),7.37(td,1H),4.28-4.06(m,2H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)m/z＝568.2[M+H]+。
实施例293
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例291)的合成，利用51.3mg,(0.400mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺(CAS No.27578-60-5)作为第二种胺制备。对于后处理，沉淀通过过滤收集，用水和甲醇洗涤，通过制备型HPLC纯化，接着自甲醇中重结晶，得到标题化合物(51.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.94(br.s.,1H),13.54(br.s.,1H),10.35(s,1H),8.70(br.s.,1H),8.16(br.s.,1H),7.97(s,1H),7.88-7.73(m,1H),7.68-7.55(m,2H),7.46(br.s.,1H),7.37(td,1H),3.46(q,2H),2.44-2.35(m,4H),1.56-1.44(m,4H),1.43-1.33(m,2H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)m/z＝597.1[M+H]+。
实施例294
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向62.6mg(0.200mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)于3mL THF中的悬浮液中添加95.9mg(0.400mmol)N-(4-氨基苯基)-4-氟苯甲酰胺(中间体017)和83.6μl(0.600mmol)三乙胺。混合物在室温搅拌30min。添加61.8μl(0.400mmol)1-(吗啉-4-基)丙烷-2-胺(CAS No.50998-05-5)和348μl(2.00mmol,10当量)N,N-二异丙基乙胺，混合物在室温搅拌过夜。混合物浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(68.9mg)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.60(br.s,1H),13.38(br.s,1H),10.27(s,1H),8.07-8.02(m,2H),7.92(s,1H),7.80-7.63(m,4H),7.37(t,2H),4.31-4.20(m,1H),3.54(br.s.,4H),2.48-2.33(m,5H),1.21(d,3H)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝495.0[M+H]+。
63.0mg(0.127mmol)的N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例294)通过手性HPLC分离为对映异构体，得到14.6mg对映异构体1(实施例295)和13.3mg对映异构体2(实施例296)
制备型手性HPLC方法：设备：Sepiatec：Prep SFC100；柱：Chiralpak IC 5μm250x20mm；洗脱液：二氧化碳/乙醇+0.2％二乙胺72：28；流速：80mL/min；压力(出口)：150bar；温度：40℃；样品制备：63mg溶于二氯甲烷/甲醇1:1的1mL混合物；注射：10x 0.1mL；检测：UV 254nm；
分析手性HPLC方法：设备：Agilent：1260AS,MWD,Aurora SFC-Modul；柱：Chiralpak IC 5μm 100x4.6mm；洗脱液：二氧化碳/乙醇+0.2％二乙胺72：28；流速：4.0mL/min；压力(出口)：100bar；温度：37.5℃；注射：10μL；检测：DAD 254nm；
实施例295
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(对映异构体1)
分析手性HPLC：Rt＝2.43min；ee＝100
特异性旋光：(DMSO,589nM,20℃)：+9.7°
实施例296
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(对映异构体2)
分析手性HPLC：Rt＝3.59min；ee＝90.4
特异性旋光：(DMSO,589nM,20℃)：-6.8°
实施例297
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
步骤1：向于120mL二氯甲烷中的4.0g(13.1mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a；1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001)中添加6.96g(26.3mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(中间体004)和3.7mL(26.3mmol)三乙胺，混合物在40℃搅拌过夜。反应混合物倾倒至饱和氯化钠溶液，使用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上层析纯化(二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇7：3)，得到430mg的5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯。
水相经海沙过滤，滤液在减压下浓缩。残余物使用甲醇重结晶一次。收集的固体使用乙酸乙酯/己烷(4：1)重结晶，进一步得到5.73g的5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯。
步骤2：向于3ml DMF中的50.0mg(0.120mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯(步骤1)中添加176mg(1.20mmol,10当量)3-(哌啶-1-基)丙烷-1-胺(CAS No.3529-08-6)。反应混合物在80℃搅拌过夜，然后在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到19.3mg标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.65(br.s.,1H),13.39(br.s.,1H),10.49(s,1H),9.07(br.s.,1H),7.89(s,1H),7.63-7.80(m,5H),7.56(dd,1H),7.34(td,1H),3.40(d,3H),2.33-2.45(m,6H),1.74(t,2H),1.48-1.62(m,4H),1.40(br.s.,2H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)m/z＝526.9[M+H]+。
实施例298
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例297)的合成，利用171mg(90％纯度；1.20mmol)1-(1-甲基哌啶-3-基)甲胺(CAS No.14613-37-7)作为起始原料制备，得到标题化合物(14.5mg)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.59(br.s.,1H),13.42(br.s.,1H),10.49(s,1H),8.83(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.64-7.75(m,4H),7.56(dd,1H),7.34(td,1H),2.73(br.s.,1H),2.17(s,3H),1.91(d,2H),1.59-1.82(m,4H),1.46(d,1H),0.97(br.s.,1H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)m/z＝512.9[M+H]+。
实施例299
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例297)的合成，利用171mg(1.20mmol)1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(CAS No.7663-77-6)作为起始原料制备，得到标题化合物(13.7mg)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.59(s,1H),13.37-13.48(m,1H),10.50(s,1H),8.87(t,1H),7.92(s,1H),7.65-7.74(m,5H),7.57(dd,1H),7.34(td,1H),3.37(t,2H),3.25(t,2H),2.17-2.26(m,2H),1.89-1.98(m,2H),1.76(quin,2H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝526.9[M+H]+。
实施例300
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例214)的合成，在第一步骤中自62.6mg(0.200mmol)5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001),103mg(0.400mmol)N-(4-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺(中间体051)和83.6μl三乙胺于3ml THF中的溶液，在第二步骤中利用143μl(0.800mmol)2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙胺(CASNo.244789-18-2)作为起始原料和697μl(4.00mmol,10当量)N,N-二异丙基乙胺作为碱制备，得到标题化合物(117mg)。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)m/z＝524.9[M+H]+。
实施例301
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例223)的合成，在第二步骤中利用143μl(0.800mmol)2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙胺(CAS No.244789-18-2)作为起始原料和697μl(4.00mmol,10当量)N,N-二异丙基乙胺作为碱制备，得到标题化合物(73.1mg)。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝542.9[M+H]+。
实施例302
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺(实施例214)的合成制备，在第一步骤中自62.6mg5,10-二氧代-5H,10H-二咪唑并[1,5-a:1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酰氯(中间体001),103mg N-(4-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺(中间体051)和83.6μl三乙胺于3ml THF中的溶液，在第二步骤中利用46.1mg(0.400mmol)4-甲基哌嗪-1-胺(CAS No.6928-85-4)作为起始原料和348μl(2.00mmol,10当量)N,N-二异丙基乙胺作为碱，得到标题化合物(10.5mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.44(br.s,1H),10.53-10.50(m,1H),7.92(s,1H),7.72(s,4H),7.61-7.55(m,2H),7.54-7.41(m,3H),2.94-2.87(m,4H),2.47-2.37(m,4H),2.19(s,3H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.78min；MS(ESIneg)m/z＝480.2[M-H]-。
实施例303
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
以类似于N4-(2-氨基-2-甲基丙基)-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺(实施例219)的合成，自300mg(83％纯度,0.596mmol)5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯(实施例14)和425μl(2.98mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺(CAS No.27578-60-5)和2ml甲醇制备，得到标题化合物(95.8mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝13.24(1H),10.54(1H),8.94-9.02(1H),8.78(1H),7.64-7.81(5H),7.58(1H),7.35(1H),3.48(3H),2.54(1H),2.43(4H),1.46-1.55(4H),1.39(2H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)m/z＝514.1[M+H]+。
实施例304
N5-{4-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
向于1mL DMF中的39mg(150μmol)N5-(4-氨基苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺和50mg(390μmol)N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺添加27mg(195μmol)N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺于0.35mL DMF中的溶液和84mg(195μmol)COMU({[(Z)-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氨基]氧基}-N,N-二甲基吗啉-4-基甲亚胺六氟磷酸盐)于0.4mL DMF中的溶液。得到的混合物在室温震荡12h。
所有沉淀滤出，粗混合物进行制备型HPLC纯化。得到9mg标题化合物。
LC-MS(方法15)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)m/z＝394[M+H]+。
实施例304–415类似于实施例304制备：
此外，本发明通式(I)的化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法而转化为本文所述的任何盐。同样地，本发明的通式(I)的化合物的任何盐可通过本领域技术人员已知的任何方法而转化为游离化合物。
本发明化合物的药物组合物
本发明还涉及包含一或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学上可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选是对正在治疗的具体病症产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道给药等。
对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、含片、熔胶剂、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬胶囊或软胶囊型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一实施方式中，可将本发明化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起与如下物质组合压制成片剂：粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)，用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂(例如土豆淀粉、褐藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶)，用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂(例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)，染料，着色剂，以及用于改善片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的调味剂(例如薄荷油、冬青油或樱桃香精)。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂(例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇))，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其他物质作为包衣或者以其它方式用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者包裹片剂、丸剂或胶囊剂。
可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂，例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油，例如液体石蜡、或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。
可通过将所述活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或者悬浮在矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可包含一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一或多种着色剂；一或多种调味剂；以及一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)来配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂和防腐剂(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及调味剂和着色剂。
还可将本发明的化合物以所述化合物的可注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹腔给药，所述注射剂量优选在含有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，所述液体例如水，盐水，葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇(例如乙醇、异丙醇或十六醇)，二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)，甘油缩酮(例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇)，醚(例如聚(乙二醇)400)，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀释剂添加或不添加有药学上可接受的表面活性剂(例如肥皂或去污剂)，助悬剂(例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素)，或乳化剂和其他药学助剂。
可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油是那些源于石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸的碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，且适合的去污剂包括阳离子去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、或环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。
本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5重量％-约25重量％的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可包含亲水-亲脂平衡(HLB)优选为约12-约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量优选为约5重量％-约15重量％。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一成分，或者为两种或多种具有期望的HLB的成分的混合物。
用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)，以及环氧乙烷与疏水性基质(由环氧丙烷和丙二醇缩合形成)的高分子量加合物。
所述药物组合物可为注射用无菌水性混悬剂的形式。可根据已知的方法使用如下物质配制此类混悬剂：适合的分散剂或润湿剂和助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可为天然磷脂(例如卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。
无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液剂或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，通常将无菌不挥发油用作溶剂或悬浮介质。就此而言，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，可将脂肪酸(例如油酸)用于注射剂的制备中。
还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。
本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供可控量的本发明化合物的连续或非连续注入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的(参见例如1991年6月11日公告的第5,023,252号美国专利，其通过引用合并于此)。可将此类贴剂构造成用于药剂的连续地、脉冲式或按需递送。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定解剖学位置的一种此类植入式递送系统记载于1991年4月30日公告的第5,011,472号美国专利。
本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其他常规的药学上可接受的制剂成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均通过引用合并于此：Powell、M.F.等人，"Compendium ofExcipients for Parenteral Formulations"PDA JournalofPharmaceutical Science&Technology1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G"Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the UnitedStates(1999)-Part-1"PDA Journal ofPharmaceutical Science&Technology 1999，53(6)，324-349；以及Nema，S.等人，"Excipients and Their Use in Injectable Products"PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology 1997，51(4)，166-171。
适当时可用于将所述组合物配制成用于其预期的给药途径的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
驱空气剂(air displacement agent)(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸盐、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；
载剂(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C RedNo.8、焦糖以及氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林、亲水凡士林、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于一羟基或多羟基醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、褐藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶凝淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢二钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于褐藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于褐藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及
润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本发明的药物组合物可举例如下：
无菌静脉内溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5％葡萄糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60min内以静脉内输注给药。
用于静脉内给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg葡聚糖40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5％葡萄糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5％葡萄糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且静脉内推注或在15-60分钟内静脉内输注给药。
肌内注射混悬剂：可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：
50mg/mL期望的水不溶性的本发明化合物
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苯甲醇
硬壳胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬肉冻(galantine)胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
软胶囊剂：制备活性成分在可消化的油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成包含100mg所述活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。
片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。
速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可在不需要水的条件下将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备用于速释的多孔基质。
组合治疗
本发明中的术语“组合”按本领域技术人员已知的含义使用，并且可作为固定组合、非固定组合或者多部分试剂盒(kit-of-parts)存在。
本发明中的“固定组合”按本领域技术人员已知的含义使用，并且定义为这样的组合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分在一个单位剂量中或者在单一实体中一起存在。“固定组合”的一个实例是这样的药物组合物：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用于同时给药的混合物中，例如制剂中。“固定组合”的另一实例是这样的药物组合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中而不混合。
本发明中的非固定组合或者“多部分试剂盒”按本领域技术人员已知的含义使用，并且定义为这样的组合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于超过一个单位中。非固定组合或者多部分试剂盒的一个实例是这样的组合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在。非固定组合或者多部分试剂盒的组分可分开、相继、同时、并行或者按时间顺序交错给药。
本发明化合物可作为单独的药剂或者与一种或者多种其它药剂组合给药，其中所述组合不导致不可接受的不良影响。本发明还涉及这种组合。例如，本发明化合物可与以下物质组合：已知化疗剂或者抗癌剂，例如抗-过度增殖或者其它适应症的药物等，以及其混合物和组合。其它适应症药物包括但不限于抗血管生成药物、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢药物、DNA嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂，或者抗激素剂。
术语“化疗抗癌剂”包括但不限于
131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、ado-trastuzumab emtansine、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿仑单抗、阿仑膦酸、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、甲基氨基酮戊酸己酯(Hexyl aminolevulinate)、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴三硫(anethole dithiolethione)、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞吡坦、阿西莫单抗、Arglabin、三氧化二砷，门冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、Belinostat、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、双蒽生(bisantrene)、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、博舒替尼、乙酸阿比特龙酯(brentuximab vedotin)、白消安、卡巴它赛、卡博替尼、甲酰四氢叶酸钙(calcium folinate)、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡铂、卡菲偌米布、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来考昔、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯化孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯甲双磷酸、氯法拉滨、Copanlisib、克立他酶、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、氮烯唑胺、放线菌素、达贝泊汀α、达拉菲尼、达沙替尼、正定霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素-毒素连接物(denileukindiftitox)、狄迪诺塞麦(denosumab)、地普奥肽、德舍瑞林、右雷佐生、二溴螺氯铵、二去水卫矛醇、双氯芬酸(diclofenac)、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌激素酮、屈大麻酚、依库丽单抗(eculizumab)、依决可单抗(edrecolomab)、醋酸羟吡咔唑、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、恩扎鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、促红素(epoetin zeta)、依他铂、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼、艾美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟脲嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美司坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、加多利道、钆特酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、钆维胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、羧肽酶、谷胱甘肽、GM-CSF、戈舍瑞林、格雷西隆、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基尿素、I-125粒子、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、吲地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、伊匹单抗、依立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、兰乐肽、拉帕替尼、Lasocholine、雷利度胺、雷诺格拉斯蒂姆、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索丙考、甲孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、去氢甲睾酮、巯嘌呤、美司钠、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲基酯(methylaminolevulinate)、甲泼尼龙、甲基睾丸素、美替罗星、米伐木肽、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、Mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、Nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+戊唑辛、纳曲酮、那托司亭、奈达铂、奈拉滨、奈立膦酸、Nivolumabpentetreotide、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫唑、尼妥珠单抗、嘧啶亚硝脲、二胺硝吖啶、纳武单抗、奥妥珠单抗、奥曲肽、奥法木单抗、高三尖杉酯碱、奥美拉唑、奥坦西隆、奥普瑞白介素、奥古蛋白、Orilotimod、奥沙利铂、氧可酮、羟甲烯龙、Ozogamicine、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103粒子、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗、泮托拉唑、帕唑帕、天门冬酰胺酶、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)、帕母单抗、培非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟丁烷、过磷酰胺、帕妥珠单抗、溶链菌、匹鲁卡品、吡柔比星、Pixantrone、普乐沙福、光辉霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+玻璃酸钠、云芝多糖-K、泊马度胺、帕纳替尼、卟菲尔钠、普拉曲沙、泼尼氮芥、泼尼松、甲基苄肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特、雷贝拉唑、Racotumomab、镭-223氯化物、拉多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀、拉布立酶、雷唑巴占、Refametinib、瑞戈非尼、利塞膦酸、依替膦酸铼Re186、利妥昔单抗、罗米地辛、罗米司亭、罗莫肽、Roniciclib、来昔屈南钐(153Sm)、沙莫司亭、沙妥莫单抗、分泌素、Sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、吡唑甲氢龙、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明、替西白介素、锝(99mTc)巯诺莫单抗、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫卟吩、替莫唑胺、西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、噻替派、胸腺法新、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-Emtansine偶联物(trastuzumab emtansine)、曲奥舒凡、维A酸、曲氟尿苷+胸苷磷酸化酶抑制剂(trifluridine+tipiracil)、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、维罗非尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、伏立诺他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
还可将本发明的化合物与蛋白质治疗剂组合给药。适用于治疗癌症或其他血管生成病症并且适于和本发明的组合物一起使用的此类蛋白质治疗剂包括但不限于干扰素(例如α、β或γ干扰素)、超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白质疫苗、初乳肽(Colostrinin)、抗-FAP抗体、YH-16、吉姆单抗、英夫利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素-毒素连接物、利妥昔单抗、α1胸腺素、贝伐珠单抗、美卡舍明、美卡舍明林菲培(mecasermin rinfabate)、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮抑素、伏洛昔单抗(volociximab)、PRO-1762、来沙木单抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠单抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽、CAT-3888、拉贝珠单抗(labetuzumab)、发射α粒子的放射性同位素交联的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔单抗(galiximab)、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗、奥法木单抗、扎鲁木单抗、贝辛白介素(cintredekinbesudotox)、WX-G250、α-干扰素白蛋白(Albuferon)、aflibercept、地诺塞麦(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古单抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达珠单抗、吉姆单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、依法利珠单抗(efalizumab)、阿达木单抗、奥马珠单抗(omalizumab)、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英夫利昔单抗。
本申请限定的通式(I)化合物可任选地与以下物质中的一种或者多种组合给药：ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、deforolimus、E-6201、enzastaurin、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、MK-2206、novolimus、OSI-027、哌立福辛、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、雷帕霉素、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、司美替尼、TAK-733、曲美替尼、曲西立滨、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、佐他莫司、ZSTK-474。
一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：
(1)与单独给药每种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
(2)允许给药更少量的所给药的化疗药剂，
(3)提供化疗治疗，其被患者良好地耐受并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其他组合疗法中所观察到的少，
(4)允许治疗哺乳动物特别是人的范围更广的不同癌症类型，
(5)提供受治疗患者中更高的应答率，
(6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8)与其他癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。
使细胞对放射敏感的方法
在本发明的一个具体实施方式中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射处理之前用本发明的化合物处理细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何处理时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物处理细胞。
因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中将一或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。
本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在处理所述细胞前用一或多种本发明的化合物处理所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一或多种本发明的化合物处理所述细胞后，用至少一种化合物、至少一种方法或它们的组合处理所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀灭所述细胞。
在一个实施方式中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞将所述细胞杀灭。即，用一或多种本发明的化合物处理细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理所述细胞以杀灭所述细胞。用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和致突变剂。
在另一实施方式中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导DNA损伤将所述细胞杀灭。此类方法包括但不限于：激活细胞信号转导途径(当所述途径被激活时引起DNA损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常积累。
在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞中DNA损伤的其他诱导之前向细胞给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其他诱导的同时向细胞给药本发明的化合物。在本发明的又一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其他诱导开始之后立即向细胞给药本发明的化合物。
在另一方面，所述细胞在体外。在另一实施方式中，所述细胞在体内。
如上文所述，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效地抑制端锚聚合酶并且因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答受端锚聚合酶的抑制影响，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐(特别是药学上可接受的盐)、或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。
因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐(特别是药学上可接受的盐)、或者它们的混合物在用于预防或治疗疾病中的用途。
因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐(特别是药学上可接受的盐)、或者它们的混合物在用于制备治疗或预防疾病的药物组合物中的用途。
因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐(特别是药学上可接受的盐)、或者它们的混合物在用于制备治疗或预防疾病的药物中的用途。
前三段中所提及的疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
在本发明的语境中，特别是如本文所使用的在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的语境中，术语“不适当的”应理解为表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。
优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
还包括在本发明内容中的疾病为代谢疾病(例如，糖尿病和肥胖)、纤维变性(例如，肺纤维化)和病毒感染。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明涉及使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的可有效治疗所述病症的本发明化合物、其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤(brain stem and hypophtalmicglioma)、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于爱滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓细胞样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病以及毛细胞性白血病。
这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
本文件通篇提及的术语“治疗”的使用是常规的，例如出于抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况等的目的管理或护理受试者。
治疗血管生成病症的方法
本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。
血管生成的不适当表达和异位表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994，331，1480；Peer等人，Lab.Invest.1995，72，638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996，37，855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegade cells)提供了离开途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等等)内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。
剂量和给药
基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很大变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。
待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选可以为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。
当然每一名患者的具体的起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性，所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此，本发明的化合物、其药学上可接受的盐、酯或组合物的期望的治疗方式和给药数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。
优选地，所述方法所针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
本发明的化合物尤其可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤的肿瘤生长和转移。
具体的药理学性质或药物性质的测定方法是本领域技术人员公知的。
本文描述的实施例测定实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所提供的实施例。
生物测定：
在所选的生物测定中将实施例测试一或多次。当测试多于一次时，数据报道为平均值或中位值，其中：
●平均值，还称为算术平均值，表示所获得的值的总数除以所测试的次数，以及
●中位值表示当以升序或降序排列时数值组的中位数。如果在数据集中的数值的个数为奇数，则中位值为中间的数值。如果在数据集中的数值的个数为偶数，则中位值为两个中间的数值的算术平均值。
当由于存在不在所述测试的检测范围内(在下表中由<或>所示)的测量值而导致计算平均值或中位值时可能没有意义时，则所有的单个测量值均给出。
实施例合成了一次或多次。当合成多于一次时，来自生物测定的数据表示利用通过测试一个或多个合成批次而获得的数据集而计算的平均值或中位值。
6生化测试
总之，利用正交生化测试形式，本发明化合物的效力评价揭示了一致的数据(在下表中比较相同的实施例编号，其显示TNKS1测试1、改良的TNKS1测试2和改良的TNKS1测试3的结果，或者TNKS2测试1、改良的TNKS2测试2和改良的TNKS2测试3的结果)。对于其中在不同测试之间测试结果的关联性不是很好的特定情况下，不能排除任何差异可由取决于测试建立本身的化合物的不同效力所导致。其他的用于解释各测试之间的效力差异的因素可能归因为在那些正交测试中使用了不同该批次的特定测试化合物。此处，在一些情况中，测试化合物已经作为在DMSO中的储备溶液提供，在其他情况下，在实验前化合物已经被由固体物质取出并新鲜溶解在DMSO溶剂中。不同的溶解情况会导致不同的用于测试的表观浓度，会被转化为不同的表观效力。
6.1TNKS1测试
TNKS1测试1
本发明化合物的效力通过体外抑制测试进行评价。适宜蛋白底物的TNKS1催化的NAD+-依赖性核糖基化利用基于商购可得的生物素/链亲和素结合的测试形式进行检测[TNKS1组蛋白核糖基化测试试剂盒(生物素-标记的NAD+),Catalog#80579；BPSBioscience,San Diego,USA]。此处，在TNKS1催化的核糖基化反应期间，生物素-标记的NAD+的并入利用链亲和素-HRP联用化学发光读数进行检测。读出信号的强度与并入的NAD+成比例。TNKS1的抑制导致NAD+的并入降低，结果读出信号强度较低。抑制50％酶活性的测试化合物浓度(对应于标准读出信号强度的一半)报道为IC50。
方案
测试以384孔MTP形式按照制造商的方案[http://www.bpsbioscience.com/poly-adp-ribose-polymerase/assay-kit/tnks1-hist one-ribosylation-assay-kit-biotin-labeled-nad-80579，参考：Brown,J.A.,Marala,R.B.J.Pharmacol.Toxicol.Methods 200247：137-41]以及利用BMG Pherastar MTP读数器[BMG-Labtech,Offenburg,Germany]进行。
表：所选实施例在TNKS1测试1中的IC50值
实施例 TNKS1测试1IC50[μM]
1 1.01
4 0.12
5 0.32
6 0.05
7 1.3
8 2.27
9 0.11
10 0.31
11 0.16
12 0.02
14 0.42
15 0.9
16 0.07
17 100
18 0.42
19 1.7
20 1.7
23 0.77
24 0.28
25 0.07
26 0.4
27 0.1
28 0.07
30 0.14
改良的TNKS1测试2
所选的本发明化合物的效力在改良的体外抑制测试中进行评价。此处，酶本身的TNKS1催化的NAD+-依赖性核糖基化(自动PAR化)利用[3H]-NAD+作为底物以及利用闪烁迫近分析(SPA)方法以检测氚-标记的、PAR化的TNKS1来进行检测。读出信号的强度与并入的[3H]-NAD+成比例。TNKS1的抑制导致[3H]-NAD+的并入降低，结果读出信号强度较低。抑制50％酶活性的测试化合物浓度(对应于标准读出信号强度的一半)报道为IC50。
方案：自动PAR化测定
测试以96孔MTP形式，利用如在组蛋白核糖基化测试中的相同的TNKS1酶样品和NAD+样品，并进行如下改良：TNKS1酶样品使用改良的测试缓冲液(50mM MES pH 7.0,1mMDTT,0.01％Triton X-100)稀释至最终浓度为6nM TNKS1，以及10xNAD+溶液使用改良的测试缓冲液(参见上面)稀释至最终为0.445x NAD+溶液(掺杂有100Bq/ul[3H]-NAD+[Catalog#NET443H050UC,Perkin Elmer,Waltham,Massachusetts,USA])。底物溶液(10ul)以不同的测试化合物浓度(2.5ul，10％DMSO的改良测试缓冲液中)或对照(2.5ul，10％DMSO改良测试缓冲液，单独)和酶(10ul)在室温培养过夜。在添加50ul SPA珠粒(1mg/ml)[Catalog#RPNQ0095 20mg/ml,Perkin Elmer,Waltham,Massachusetts,USA；稀释1:10，使用Dulbecco磷酸缓冲盐水,PBS Catalog#D8537,Sigma-Aldrich,Steinheim,Germany]以及使用β计数板读数器[WallacPerkin Elmer,Waltham,Massachusetts,USA]检测质子发射后，测量掺入的氚。
改良的TNKS1测试3
本发明化合物对人TNKS1的效力利用商购可得的生物素/链亲和素结合测试试剂盒(BPS Bioscience,San Diego,USA(Catalog#80573，TNKS1))进行测试。在适宜蛋白底物的PAPR1催化的核糖基化期间，生物素-标记的NAD+的并入利用链亲和素-HRP联用化学发光读数进行测试。读出信号的强度与并入的NAD+成比例。TNKS1的抑制导致NAD+的并入降低，结果在相应的TNKS1测试中读出信号强度较低。抑制50％酶活性的测试化合物浓度(对应于标准读出信号强度的一半)报道为IC50。测试以96孔MTP形式按照制造商的方案以及利用BMGPherastar MTP读数器[BMG-Labtech,Offenburg,Germany]进行。
表1：所选实施例在TNKS1测试中的IC50值
6.2TNKS2测试
TNKS2测试1
本发明化合物的效力利用体外抑制测试进行评价。适宜的蛋白底物的TNKS2催化的NAD+-依赖性核糖基化利用基于商购可得的生物素/链亲和素结合的测试形式[TNKS2组蛋白核糖基化测试试剂盒(生物素-标记的NAD+),Catalog#80572；BPS Bioscience,SanDiego,USA]进行检测。此处，在TNKS2催化的核糖基化反应期间，生物素-标记的NAD+的并入利用链亲和素-HRP联用化学发光读数进行检测。读出信号的强度与并入的NAD+成比例。TNKS2的抑制导致NAD+并入降低，结果读出信号强度较低。抑制50％酶活性的测试化合物浓度(对应于标准读出信号强度的一半)报道为IC50。
方案
测试以384孔MTP形式按照制造商的方案[http://www.bpsbioscience.com/poly-adp-ribose-polymerase/assay-kit/tnks2-hist one-ribosylation-assay-kit-biotin-labeled-nad-80572，参考：Brown,J.A.,Marala,R.B.J.Pharmacol.Toxicol.Methods 200247：137-41]以及利用BMG Pherastar MTP读数器[BMG-Labtech,Offenburg,Germany]进行。
表：所选实施例在TNKS2测试1中的IC50值
改良的TNKS2测试2
所选的本发明化合物的效力利用改良的体外抑制测试进行评价。此处，酶本身的TNKS2催化的NAD+-依赖性核糖基化(自动PAR化)利用[3H]-NAD+作为底物以及利用闪烁迫近分析(SPA)方法以检测氚-标记的、PAR化的TNKS2进行检测。读出信号的强度与并入的[3H]-NAD+成比例。TNKS2的抑制导致[3H]-NAD+的并入降低，结果读出信号强度较低。抑制50％酶活性的化合物浓度(对应于标准读出信号强度的一半)报道为IC50。
方案：自动PAR化测定
测试以96孔MTP形式，使用如在组蛋白核糖基化测试中的相同的TNKS2酶样品和NAD+样品进行，并进行如下改良：TNKS2酶样品使用改良测试缓冲液(50mM MES pH 7.0,1mMDTT,0.01％Triton X-100)稀释至最终浓度为6nM TNKS2，以及10x NAD+溶液使用改良测试缓冲液(参见上面)稀释至最终0.445x NAD+溶液(掺有100Bq/ul[3H]-NAD+[Catalog#NET443H050UC,Perkin Elmer,Waltham,Massachusetts,USA])。底物溶液(10ul)使用不同的测试化合物浓度(2.5ul，10％DMSO改良测试缓冲液)或对照(2.5ul，10％DMSO改良测试缓冲液，单独)和酶(10ul)中在室温培养过夜。在添加50ul SPA珠粒(1mg/ml)[Catalog#RPNQ009520mg/ml,Perkin Elmer,Waltham,Massachusetts,USA；稀释1:10，使用Dulbecco磷酸盐缓冲盐水,PBS Catalog#D8537,Sigma-Aldrich,Steinheim,Germany]以及使用β计数板读数器[WallacPerkin Elmer,Waltham,Massachusetts,USA]测量质子发射后，测量掺入的氚。
改良的TNKS2测试3
本发明化合物对于人TNKS2的效力利用商购可得的生物素/链亲和素结合测试试剂盒(BPS Bioscience,San Diego,USA(用于TNKS2的Catalog#80578))进行测试。在适宜蛋白底物的PAPR1催化的核糖基化期间，生物素-标记的NAD+的并入利用链亲和素-HRP联用化学发光读数进行检测。读出信号的强度与并入的NAD+成比例。TNKS2的抑制导致NAD+的并入降低，结果在相应的TNKS2测试中读出信号强度较低。抑制50％酶活性的测试化合物浓度(对应于标准读出信号强度的一半)报道为IC50。测试以96孔MTP形式按照制造商的方案以及利用BMG Pherastar MTP读数器[BMG-Labtech,Offenburg,Germany]进行。
表2：所选实施例在TNKS2测试中的IC50值
6.3PARP1测试
本发明化合物的效力利用商购可得的生物素/链亲和素结合测试试剂盒(BPSBioscience,San Diego,USA(Catalog#80551))进行测试。在适宜蛋白底物的PARP1催化的核糖基化期间，生物素-标记的NAD+的并入利用链亲和素-HRP联用化学发光读数进行检测。读出信号的强度与并入的NAD+成比例。PARP1的抑制导致NAD+并入降低，结果读出信号强度较低。抑制50％酶活性的测试化合物浓度(对应于标准读出信号强度的一半)报道为IC50。
方案
测试以96孔MTP形式按照制造商的方案(Catalog No.80551)以及利用BMGPherastar MTP读数器[BMG-Labtech,Offenburg,Germany]进行。
6.4PARP2测试
本发明化合物的效力利用商购可得的生物素/链亲和素结合测试试剂盒(BPSBioscience,San Diego,USA(Catalog#80551))进行评价。在适宜蛋白底物的PARP2催化的核糖基化期间，生物素-标记的NAD+的并入利用链亲和素-HRP联用化学发光读数进行检测。读出信号的强度与并入的NAD+成比例。PARP2的抑制导致NAD+并入降低，结果读出信号强度较低。抑制50％酶活性的测试化合物浓度(对应于标准读出信号强度的一半)报道为IC50。
方案
测试以96孔MTP形式按照制造商的方案(Catalog No.80552)以及利用BMGPherastar MTP读数器[BMG-Labtech,Offenburg,Germany]进行。
7细胞测试
7.1所选化合物对野生型Wnt信号传导级联的抑制活性的测量：HEK293 TOP/FOP测试
为了发现并表征抑制野生型Wnt通路的小分子，使用了细胞报道子测试。相应的测试细胞通过哺乳动物细胞系HEK293(ATCC,#CRL-1573)利用Super TopFlash载体(Morin,Science 275,1997,1787-1790；Molenaar et al.,Cell 86(3),1996,391-399)转染而产生。HEK293细胞系在37℃和5％CO2于DMEM(Life Technologies,#41965-039)中培养，补充有2mM谷氨酰胺,20mM HEPES,1.4mM丙酮酸盐,0.15％碳酸氢钠和10％胎牛血清(GIBCO,#10270)。通过使用300μg/ml潮霉素选择产生稳定的转染物。
在平行路线中，HEK293细胞使用FOP对照载体和pcDNA3共转染。该FOP载体与TOP构建体相同，但其含有随机的、非功能性序列，而非功能性TCF单元。为此转染，同样基于遗传霉素(1mg/ml)的选择，产生稳定的转染的细胞系。
在测试的准备中，在测试前将两种细胞系以每孔10000个细胞点板于384微量滴定板(MTP)(于30μl生长培养基中)24小时。化合物测试前，Wnt依赖性荧光素酶表达的剂量响应曲线如下记录：使用不同浓度的人重组Wnt-3a(R&D,#5036-WN-010)在37℃和5％CO2刺激测试细胞系16小时，接着荧光素酶测量，以确定在测试当天的Wnt-3aEC50(对于HEK293TOP细胞系)。因此，重组人Wnt-3a以2500至5ng/ml施用在两倍稀释步骤中。
小分子对野生型Wnt通路的选择性抑制活性在平行培养(TOP和FOP)HEK293报道子细胞系与化合物稀释液系列(50μM至15nM)于3.16倍于CAFTY缓冲液(130mM氯化钠,5mM氯化钾,20mM HEPES,1mM氯化镁,5mM碳酸氢钠,pH 7.4)的稀释液中(含有2mM Ca2+和0.01％BSA)后，进行测试。
将各化合物系列预稀释于100％DMSO，之后50倍稀释于CAFTY化合物稀释缓冲液(如上所描述)。由此稀释液，添加10μl以及EC50浓度的重组Wnt3a至细胞(于30μl生长培养基中)，并在37℃和5％CO2培养16小时。之后，以等体积添加荧光素酶测试缓冲液(荧光素酶底物缓冲液的1:1混合物(20mM三(羟甲基)甲基甘氨酸,2.67mM硫酸镁,0.1mMEDTA,4mMDTT,270μM辅酶A,470μM萤光素,530μM ATP,使用足量5M氢氧化钠将pH调节至pH 7.8)和Triton缓冲液(30ml Triton X-100,115ml甘油,308mg二硫苏糖醇,4.45g磷酸氢二钠.2H2O,3.03g Tris.HCL,ad 1l H20,pH 7.8)，以测定作为光度计中Wnt信号传导活性的量度的荧光素酶表达。Wnt抑制活性确定为所得剂量相应曲线的IC50。
表：所选实施例在HEK293TOP测试中的IC50值
实施例 HEK293 top IC50[μM]
1 1.1
2 6.1
3 9.7
4 0.91
5 0.24
6 0.23
7 5.65
8 4.6
9 0.15
10 0.18
11 0.73
12 0.15
13 0.13
14 11.5
15 1.25
16 0.18
17 3.55
18 0.34
19 1.25
20 3.35
21 12.0
22 0.13
23 0.66
24 2.05
25 0.72
26 0.8
27 0.34
28 0.68
29 3.92
30 0.16
31 1.6
32 0.02
33 0.63
34 12.0
35 0.76
36 6.15
37 0.33
38 2.3
39 1.7
40 12.0
表：所选实施例在HEK293 FOP测试中的IC50值
实施例 HEK293 FOP IC50[μM]
1 25.0
2 50.0
3 50.0
4 42.0
5 11.0
6 50.0
7 45.0
8 50.0
9 40.0
10 50.0
11 50.0
12 50.0
13 25.0
14 50.0
15 50.0
16 50.0
17 26.0
18 50.0
19 11.0
20 31.0
21 35.0
22 50.0
23 50.0
24 50.0
25 34.0
26 50.0
27 50.0
28 42.0
29 50.0
30 37.5
31 50.0
32 42.0
33 50.0
34 50.0
35 50.0
36 50.0
37 20.0
38 14.0
39 5.5
40 50.0
表：所选实施例在HEK293 TOP/FOP测试中的IC50值
7.2Axin稳定化测试
端锚聚合酶抑制对于细胞Axin的稳定化的体内和体外效果利用Peggy简易蛋白质印迹测试(Axin2的基于尺寸的分离和免疫检测)进行评价。SW403细胞(但不限于)以每孔50000个细胞接种于96-孔板中。培养过夜后，细胞使用测试化合物和媒介物在37℃处理24小时。之后，细胞使用PBS洗涤，然后在15μL裂解缓冲液(M-PER缓冲液,Thermo Scientific#78505)(含有完全蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Roche,#11836153001和#04906837001))中裂解。将裂解液离心，收获上清液用于分析。来自体内研究的肿瘤异种移植物在2mL24试管(Bertin Technologies,Villeurbanne,France)中均质化，接着离心以得到肿瘤裂解物。利用Peggy SueTM NanoPro 1000(ProteinSimple,California,USA)进行基于毛细管电泳的Simple Western分析。Axin2(但不限于此)的蛋白含量如下测定：利用抗-Axin2抗体(Cell Signaling,Catalog#2151)，利用曲线下面积定量，针对GAPDH(抗-GAPDH,ZytomedSystems GmbH,Catalog#RGM2-6C5,Berlin,Germany)进行归一化。
7.3实时RT-PCR用于定量分析基因转录
利用TaqMan荧光检测系统的实时RT-PCR对于定量分析基因转录是一种简便且灵敏的测试方法。TaqMan荧光检测系统可以利用双标记的荧光杂交探针(TaqMan探针)和聚合酶(具有5'-3'外切核酸酶活性)实时监测PCR。
来自于不同细胞系的细胞(如HCT116，但不限于)以500-1000个细胞/孔于384孔细胞培养板中生长。为了细胞裂解，将细胞培养基小心地移除。细胞使用50μl/孔PBS小心地洗涤一次。然后每孔添加9.75μl/孔细胞裂解缓冲液(50mM Tris HCl pH 8,0,40mM氯化钠,1,5mM氯化镁,0,5％IGEPAL CA630,50mM硫氰酸胍)和0.25μl RNASeOUT(40U/μl,Invitrogen,10777-019))。将板在室温培养5min。然后每孔添加30μl不含DNAse/RNAse的水，并混合裂解液。利用Spin Tissue RNA Mini试剂盒(#1062100300,STRATEC MOLECULAR)，进行自肿瘤组织分离总RNA。
对于一步RT-PCR而言，将2μl裂解液(各个)转移至384孔PCR板。PCR反应如下构成：5μl 2x一步RT qPCR MasterMix Plus,0.05μl Euroscript RT/RNAse抑制剂(50U/μl,20U/μl)和200nM合适的引物/水解探针混合物(对于感兴趣的各个分析基因或看家基因，在下面给出正向、反向和探针的引物序列)。每孔中添加10μl水。板使用粘性光学膜密封。RT-PCR方案如下进行：30min 48℃,然后10min 95℃，接着15sec 95℃/1min 60℃进行50个循环，40℃冷却步骤30sec(利用Lightcycler LS440，Roche)。利用来自于感兴趣的基因(例如，AXIN2，但不限于此)和看家基因(L32)的CP值，计算相对表达。
所使用的引物
L32(正向引物：AAGTTCATCCGGCACCAGTC(SEQ ID NO.1)；反向引物：TGGCCCTTGAATCTTCTACGA(SEQ ID NO.2)；探针：CCCAGAGGCATTGACAACAGGG(SEQ ID NO.3))
AXIN2(正向引物：AGGCCAGTGAGTTGGTTGTC(SEQ ID NO.4)；反向引物：AGCTCTGAGCCTTCAGCATC(SEQ ID NO.5)；探针：TCTGTGGGGAAGAAATTCCATACCG(SEQ IDNO.6))
8异种移植模型中的体内效力
使用在免疫功能不全的小鼠中的皮下异种移植模型用以评价化合物的体内抗肿瘤效力。
8.1最大耐受剂量(MTD)研究
在效价研究前，最大耐受剂量(MTD)通过下列方案测量：雌性裸小鼠(NMRI(nu/nu),Taconic M&B A/S)每天或者每两天接受限定口服剂量的测试化合物，持续7天，接着7天观察期不给药。每天检测个体体重和致死率。
MTD定义为最大可施用的剂量而且a)相比于初始体重没有动物体重减少大于10％和b)在治疗期间没有致死。
8.2体内效价研究
为了测量抗肿瘤效力，测试化合物在小鼠异种移植模型中进行分析。测试化合物以它们各自的MTD以及亚-MTD剂量口服给药。在MTD不能在先前的MTD研究中测定的情况下，化合物以200mg/kg(以单一剂量给药或分为2剂100mg/kg给药)的最大每日剂量给药。
化合物首先于雌性免疫功能不全的小鼠上在卵巢癌畸形恶瘤模型(ovarianteratocarcinomamodel)(PA-1)和多种结肠直肠癌模型中进行研究。
为此目的，将1-5x106肿瘤细胞(悬浮于0.1ml 50％细胞培养基/50％Matrigel)皮下注射至各个动物的肋部。当肿瘤达到平均面积为20-30mm2时，将动物随机分至治疗组，开始治疗。每只动物的体重和肿瘤面积每周测量2-3次(视肿瘤生长而定)。当对照组(仅接受化合物媒介物溶液)或治疗组的动物中肿瘤面积达到～150mm2时，终止研究。在该时间点，研究中所有组均终止，分离并称重肿瘤。
作为抗肿瘤效力的初始参数，计算最终肿瘤重量的治疗/对照(T/C)比率(治疗组的平均肿瘤重量除以媒介物组的平均肿瘤重量)。
8.3体内作用模式研究
为了确定测试化合物的体内作用模式(MoA)，利用如在8.2中描述的相同的体内模型。携带肿瘤的动物以MTD以及亚-MTD治疗至少3天。研究结束时，分离肿瘤，并在液氮中快速冷冻。按照标准方案从肿瘤样品中分离总RNA和蛋白。
Wnt/β-链蛋白靶向基因表达和Axin2蛋白丰度通过标准qRT-PCR和蛋白质印迹方法(参见7.2和7.3)进行测量。
序列表
<110> 拜耳医药股份公司
<120> 酰胺基取代的唑类化合物
<130> BHC133090 FC
<160> 6
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人
<400> 1
aagttcatcc ggcaccagtc 20
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人
<400> 2
tggcccttga atcttctacg a 21
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> 人
<400> 3
cccagaggca ttgacaacag gg 22
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人
<400> 4
aggccagtga gttggttgtc 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人
<400> 5
agctctgagc cttcagcatc 20
<210> 6
<211> 25
<212> DNA
<213> 人
<400> 6
tctgtgggga agaaattcca taccg 25

Claims (26)

1.式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，
式(I)为：
其中：
X1表示NR3或O，
X2表示CR6或N，
R1表示选自下列的基团：
-OR9，和-N(R10)R11，
R2表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基，和C3-C4-环烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子,
R5表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基，和卤素，
R6表示选自下列的基团：
氢和卤素，
R7表示氢原子,
R8表示选自下列的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C1-C6-烷基)-、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R12)C(＝O)R13、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2，
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，
R9表示选自下列的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-羟基烷基-，和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R9OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-，和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
和，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2，
或，
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在该杂环烷基中另外一个环原子任选地被C(＝O)所置换，
所述4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
或，
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R12表示选自下列的基团：
氢和C1-C3-烷基，
R13表示选自下列的基团：
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基，和羟基，
R14表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基，和C3-C4-环烷基，
R15表示选自下列的基团：
氢、氰基、(C1-C3-烷基)-C(＝O)-，和(C1-C3-卤代烷基)-C(＝O)-，
R16表示选自下列的基团：
C1-C4-烷基，和C3-C4-环烷基。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中：
X1表示NR3或O，
X2表示CR6或N，
R1表示选自下列的基团：
-OR9，和-N(R10)R11，
R2表示选自下列的基团：
氢和C1-C3-烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子，
R5表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基，
R6表示选自下列的基团：
氢和卤素，
R7表示氢原子，
R8表示选自下列的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C1-C6-烷基)-、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R12)C(＝O)R13、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2，
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基，
R9表示选自下列的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-羟基烷基-，和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、HOC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、R9OC(＝O)-(C1-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-，和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
和，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2，
或，
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在该杂环烷基中另外一个环原子任选地被C(＝O)所置换，
所述4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子，和氰基，
或，
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R12表示选自下列的基团：
氢，和C1-C3-烷基，
R13表示选自下列的基团：
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基，和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基，和羟基，
R14表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基，
R15表示选自下列的基团：
氢、氰基、(C1-C3-烷基)-C(＝O)-和(C1-C3-卤代烷基)-C(＝O)-，
R16表示选自下列的基团：
C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。
3.权利要求1和2任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中：
X1表示NR3或O，
X2表示CR6或N，
R1表示选自下列的基团：
-OR9和-N(R10)R11，
R2表示选自下列的基团：
氢和C1-C3-烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子，
R5表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基，
R6表示选自下列的基团：
氢和卤素，
R7表示氢原子，
R8表示选自下列的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C1-C6-烷基)-、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R12)C(＝O)R13、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2，
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，
R9表示C1-C6-烷基，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子和氰基，和，
其中芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9，和-C(＝O)N(R12)2，
或，
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在该杂环烷基中另外一个环原子任选地被C(＝O)所置换,
所述4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子和氰基，
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R12表示选自下列的基团：
氢和C1-C3-烷基，
R13表示选自下列的基团：
氢、C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基和羟基，
R14表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基，
R15表示选自下列的基团：
氢、氰基、(C1-C3-烷基)-C(＝O)-和(C1-C3-卤代烷基)-C(＝O)-,
R16表示选自下列的基团：
C1-C4-烷基和C3-C4-环烷基。
4.权利要求1、2或3任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中：
X1表示NR3或O，
X2表示CR6或N,
R1表示选自下列的基团：
-OR9和-N(R10)R11，
R2表示选自下列的基团：
氢和C1-C3-烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子,
R5表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷氧基，
R6表示选自下列的基团：
氢和卤素，
R7表示氢原子,
R8表示选自下列的基团：
芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C6-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-C6-烷氧基)-、苯基、苯氧基和-N(R12)C(＝O)R13，
其中如果所述芳基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基、乙烷-1,2-二基二氧基、丙烷-1,3-二基，或丁烷-1,4-二基，
R9表示C1-C6-烷基，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C6-烷基)-、C2-C6-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、4-6元杂环烷基、(4-6元杂环烷基)-(C2-C6-烷基)-、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子和氰基，和，
其中芳基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR9和-C(＝O)N(R12)2，
或，
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基，其中一个碳原子任选地被其他选自下列的含杂原子基团所置换：NR14、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，在该杂环烷基中另外一个环原子任选地被C(＝O)所置换,
所述4-6-元杂环烷基基团任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C4-环烷基、C3-C4-环烷氧基、氨基、羟基、卤素原子和氰基，
或,
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成选自下列的基团：
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R12表示氢原子，
R13表示选自下列的基团：
氢和C1-C6-烷基，
R14表示选自下列的基团：
氢、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C4-环烷基，
R15表示选自下列的基团：
氢、氰基、甲基-C(＝O)-和三氟甲基-C(＝O)-,
R16表示选自下列的基团：
C1-C4-烷基。
5.权利要求1、2、3或4任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，其中：
X1表示NR3或O，
X2表示CR6或N,
R1表示选自下列的基团：
-OR9和-N(R10)R11，
R2表示选自下列的基团：
氢和C1-C3-烷基，
R3表示氢原子，
R4表示氢原子,
R5表示选自下列的基团：
氢、甲氧基、三氟甲氧基和甲基，
R6表示氢或氟原子，
R7表示氢原子,
R8表示选自下列的基团：
苯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噁唑基和吡嗪基，其中所述基团任选地被一个、两个或三个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C5-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-卤代烷基、C1-卤代烷氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、硝基、甲基-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR15)R16、-N(R10)R11、R10(R11)N-(C2-烷氧基)-、苯基、苯氧基和-N(R12)C(＝O)R13，
其中如果所述苯基的两个取代基彼此之间处于邻位，则可以以下面的方式彼此连接：它们共同形成甲烷二基二氧基，
R9表示C1-C2-烷基，
R10和R11彼此独立地选自：
氢、C1-C5-烷基、环丙基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C2-烷基)-、C2-C5-羟基烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、C1-C2-卤代烷基、H2N-(C2-C5-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C5-烷基)-、哌嗪-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、(哌啶-1-基)-(C2-烷基)-、(哌啶-1-基)-(C3-C4-烷基)-、(哌啶-2-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-3-基)-(C1-烷基)-、(哌啶-4-基)-(C1-烷基)-、(吗啉-4-基)-(C2-C4-烷基)-、(哌嗪-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-1-基)-(C2-C5-烷基)-、(吡咯烷-2-基)-(C1-C2-烷基)、(吡咯烷-3-基)-(C1-烷基)、(氮杂环丁烷-1-基)-(C2-烷基)、(四氢-2H-吡喃-4-基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃-3-基)-(C1-烷基)-、(四氢呋喃-2-基)-(C1-烷基)-、(2-氧代咪唑烷-1-基)-(C2-烷基)-、(2-氧代吡咯烷-1-基)-(C2-C3-烷基)-、(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-(C2-烷基)-、苯基-(C1-C2-烷基)-和吡啶基-(C2-烷基)，
其中4-6-元杂环烷基任选地被一个或两个彼此独立地选自下列的取代基所取代：
C1-C2-烷基、甲氧基、羟基和氟,
或，
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成：
基团，
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
或
R10和R11与和它们相连的氮原子一起形成：
基团,
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点，
R12表示氢原子，
R13表示甲基，
R14表示氢或甲基，
R15表示氢原子,
R16表示乙基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其选自：
N5-{4-[(2,3-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-(4-{[(2-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-(4-{[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-(4-{[2-氯-4-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(3-氯吡啶-4-甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-仲-丁基-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(1-苯基乙基)-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2,4-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲基酯
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-异丙基-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-(4-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-苄基-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-甲基-N5-{4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[4-(苯甲酰基氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(4-氟-2,6-二甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5,N5-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[4-({2-氯-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-[4-({2-氯-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(吗啉-4-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
N5-{4-[(均三甲苯基羰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-(4-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2-溴苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N5-{4-[(2-乙基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N4-甲基-N5-{4-[(2,3,4-三甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-环戊基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺，
N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-环戊基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-[(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-环丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，
N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2,6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-(4-{[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-{4-[(2,4,6-三氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(4-氟-2-碘苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(4-氟-2-碘苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4,2-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-甲基-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-乙基-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-乙基-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
5-({3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯，
N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{3-氟-4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯，
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-氟苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯，
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
5-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯，
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
5-({4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
5-({4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯，
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
5-({4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯，
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-异丙基-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-异丙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-2-异丙基-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
5-({6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酯，
N5-{6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-[2-(二甲基氨基)乙基]-N5-{6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{6-[(4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-羟基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-5-羟基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-[4-({2-氯-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-[4-({2-氯-5-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰基}氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(环丙基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-叔丁基-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-环丙基-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-叔丁基-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-乙基-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(2,2-二氟乙基)-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺，
5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5,N5-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-异丁基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-异丁基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(2,2-二甲基丙基)-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[4-(哌啶-1-基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-甲基-2-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[(2,5-二氯-3-噻吩基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-溴-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺，
N4-(2-氨基-2-甲基丙基)-N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(3-氟哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢呋喃-3-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-羟基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[2-(二氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-(4-{[2-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(4-氟-2-羟基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-乙氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[(4-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[2-氯-4-(S-乙基亚氨代磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-乙基-N5-(4-{[2-(甲磺酰基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-乙氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[(3-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-乙基-N5-(4-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[(4-氯吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-5-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺甲酸盐，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3S)-3-氟哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-氟哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-{2-[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]乙基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(2-氨基-2-甲基丙基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3S)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐，
N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺,
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺盐酸盐，
5-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺，
5-[(3-氨基吡咯烷-1-基)羰基]-N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐，
N5-(3-氨基-3-甲基丁基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(异丙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺，
N-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐，
N5-(2-氨基乙基)-N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1,3-噁唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2,5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3,4-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3-氰基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-[4-(3-糠酰基氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(5-溴-2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-(4-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[4-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2,3-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3,4-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-{4-[(2,3,6-三氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3-氟-4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-[4-(2-糠酰基氨基)苯基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-(4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(4-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(4-溴-2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3,5-二甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-{4-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-{4-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[2-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3-氯-2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-{4-[(2,4,6-三氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3-氯-4-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-{4-[(1,3-噻唑-5-基羰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-{4-[(2,3,5-三氟苯甲酰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(5-氰基-2-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(4-氰基-3-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯吡啶-4-甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[(6-氯吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-{4-[(1,2-噁唑-5-基羰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(4-甲氧基-3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-(4-{[(3-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-(4-{[(5-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3-氯-2,4-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3-氯-5-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-5-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3-氯-4,5-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-(4-{[(4-甲基吡啶-2-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(5-氟-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氟-3-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-(4-{[(5-甲基吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3-氟-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(4-氰基-2-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-3-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(3-氰基-5-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-(4-{[(3-氯吡嗪-2-基)羰基]氨基}苯基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(4-氟-3-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-3,6-二氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氟-6-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-甲基-N5-{4-[(1,2-噁唑-3-基羰基)氨基]苯基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(4,5-二氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[5-(二甲基氨基)戊基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[5-(二乙基氨基)戊烷-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N4-{4-[(2-氯苯甲酰基)氨基]苯基}-N5-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(3-异丙氧基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[3-(二乙基氨基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(二异丙基氨基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[4-(二乙基氨基)丁基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[5-(吡咯烷-1-基)戊基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
N5-{4-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}-N4-[2,2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺，
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
7.一种制备权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使得通式(II)的中间体化合物与通式(III)的化合物反应，从而得到通式(I)化合物的步骤：
其中X1表示N，以及R1和R2如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义，
其中X2、R5和R8如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义,
其中X1表示NR3，以及X2、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义。
8.一种制备权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使得通式(IV)的中间体化合物与通式(V)的化合物反应，从而得到通式(I)化合物的步骤：
其中X1表示N，以及X2、R2、R5和R8如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义，
YH
(V)，
其中YH表示醇R9OH或胺R11(R10)NH2，其中R9、R10和R11如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义,
其中X1表示NR3，以及X2、R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义。
9.一种制备权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使得通式(VI)的中间体化合物与通式(VII)的化合物反应，从而得到通式(I)化合物的步骤：
其中X2、R5和R8如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义，
其中R1和R2如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义,
其中X1表示O，以及X2、R1、R2、R4、R5、R7和R8如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义。
10.一种制备权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物的方法，所述方法包括使得通式(VIII)的中间体化合物与式HN(R10)(R11)化合物反应，从而得到通式(I)化合物的步骤：
其中X1表示NR3，
R17表示OR18，
R18表示氢或苯基，
X2、R2、R3、R5和R8如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义，
在式HN(R10)(R11)中，R10、R11如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义，
其中X1表示NR3，R1表示-N(R10)R11，以及X2、R2、R4、R5、R7、R8、R10和R11如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义。
11.权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，尤其是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。
12.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，尤其是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，和药学上可接受的稀释剂或载体。
13.药物组合，其包含：
-一种或多种第一活性成分，其选自权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物，和
-一种或多种第二活性成分，其选自化疗抗癌试剂。
14.权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，尤其是其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
15.权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，尤其是其药学上可接受的盐，或它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途。
16.权利要求11、14或15的用途，其中所述疾病为：不受控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或者不适当的细胞炎性应答的疾病，具体地，其中所述不受控的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或者不适当的细胞炎性应答的疾病为血液学肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移的头颈肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
17.式(II)化合物用于制备权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物的用途：
其中X1表示N，以及R1和R2如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义。
18.式(IV)化合物用于制备权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物的用途：
其中X1表示N，以及X2、R2、R5和R8如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义。
19.式(VI)化合物用于制备权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物的用途：
其中X2、R5和R8如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义。
20.式(VIII)化合物用于制备权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物的用途：
其中X1表示N，
R17表示OR18，
R18表示氢或苯基，和
R2如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义。
21.式(IX)化合物用于制备权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物的用途：
其中X1表示NR3，
R17表示OR18，
R18表示氢或苯基，和
X2、R2、R3、R5和R8如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物作定义。
22.式(IV)化合物：
其中X1表示N，以及X2、R2、R5和R8如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义。
23.式(VI)化合物：
其中X2、R5和R8如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义。
24.式(II)化合物：
其中X1表示N，以及R1和R2如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义。
25.式(VIII)化合物：
其中：
X1表示N，
R17表示OR18，
R18表示氢或苯基，和
R2如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义。
26.式(IX)化合物：
其中：
X1表示NR3，
R17表示OR18，
R18表示氢或苯基，和
X2、R2、R3、R5和R8如权利要求1-6中任一项的通式(I)化合物所定义。
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