TW201444793A - 新穎化合物 - Google Patents

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TW201444793A
TW201444793A TW103110560A TW103110560A TW201444793A TW 201444793 A TW201444793 A TW 201444793A TW 103110560 A TW103110560 A TW 103110560A TW 103110560 A TW103110560 A TW 103110560A TW 201444793 A TW201444793 A TW 201444793A
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phenyl
morpholin
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Kai Thede
William Scott
Eckhard Bender
Stefan Golz
Andrea Hagebarth
Philip Lienau
Florian Puehler
Daniel Basting
Dirk Schneider
Manfred Mowes
Anja Richter
Ludwig Zorn
Ningshu Liu
Ursula Monning
Franziska Siegel
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Bayer Pharma AG
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Abstract

本發明係關於如本文中所描述及定義的具有通式(I)之經取代N-(苯基-雜芳基)-3-乙醯胺基苯甲醯胺及N-[3-(乙醯胺基)苯基]-苯基-雜芳基-甲醯胺、製備該等化合物之方法、可用於製備該等化合物之中間化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及組合，以及該等化合物用於製造供治療或預防疾病之醫藥組合物的用途。

Description

新穎化合物
本發明係關於如本文中所描述及定義的具有通式(I)之經取代N-(苯基-雜芳基)-3-乙醯胺基苯甲醯胺及N-[3-(乙醯胺基)苯基]-苯基-雜芳基-甲醯胺、製備該等化合物之方法、可用於製備該等化合物之中間化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及組合，以及該等化合物作為單一藥劑或與其他活性成份組合用於製造供治療或預防疾病，特別是過度增生性病症之醫藥組合物的用途。
Wnt信號傳導路徑係由將信號自細胞外部經由細胞表面受體傳至細胞內部之蛋白質構成的一組信號轉導路徑。
Wnt蛋白為分子量在39-46 kD範圍內之分泌型糖蛋白，其中已知Wnt蛋白質家族的總計19個不同成員(McMahon等人，Trends Genet.8,1992,236-242)。其為所謂捲曲受體(Frizzled receptor)之配位體，形成了包含10種不同亞型之七次跨膜受體家族。某一Wnt配位體可由此活化若干不同之捲曲受體亞型且反之亦然，特定捲曲受體可由不同Wnt蛋白質亞型活化(Huang等人，Genome Biol.5,2004,234.1-234.8)。
Wnt與其受體之結合可活化兩個不同的信號傳導級聯，一個稱為非經典路徑，其涉及CamK II及PKC(Kuhl等人，Trends Genet.16(7),2000,279-283)。另一個為所謂的經典路徑(Tamai等人，Mol.Cell 13,2004,149-156)，其調控轉錄因子β-連環蛋白(β-catenin)之濃度。
在未受刺激之經典Wnt信號傳導之情形中，β-連環蛋白係藉由結腸腺瘤樣息肉(APC)、糖原合成酶激酶3-β(GSK-3β)、軸蛋白(Axin)-1或軸蛋白-2及酪蛋白激酶1α組成之破壞性複合物所捕獲。接著，所捕獲之β-連環蛋白經磷酸化，泛素化且隨後經蛋白酶體降解。
然而，當經典Wnt使捲曲受體及其脂蛋白5或6(LRP 5/6)輔助受體之膜複合物活化時，此引起該等受體對散亂蛋白(dishevelled，Dvl)之募集及隨後LRP 5/6之磷酸化，隨後軸蛋白-1或軸蛋白-2亦結合於該膜複合物。β-連環蛋白破壞性複合物中軸蛋白之喪失引起該複合物之分解且β-連環蛋白可到達細胞核，在細胞核中，其與TCF及LEF轉錄因子以及如Pygopus、BCL9/Legless、介體之CDK8模組及TRRAP之其他轉錄共調控因子一起在含有TCF元件之啟動子存在下起始基因之轉錄(Najdi,J.Carcinogenesis 2011；10：5)。
Wnt信號傳導級聯可藉由此路徑中所涉及之基因的突變來組成性活化。此對於APC及軸蛋白基因之突變，以及對於β-連環蛋白磷酸化位點之突變尤其得到文獻證明，其全部皆對於結腸直腸癌及肝細胞癌之發展很重要(Polakis,EMBO J.,31,2012,2737-2746)。
Wnt信號傳導級聯在胚胎發育及組織體內平衡中具有重要生理作用，而組織體內平衡對毛囊、骨骼及胃腸道尤其重要。Wnt路徑之解除調控可以細胞及組織特異性方式活化已知對癌發生極為重要之多種基因。其中有c-myc、週期素D1、軸蛋白-2及金屬蛋白酶(He等人，Science 281,1998,1509-1512)。
解除調控之Wnt活性可驅使癌症形成，藉此可經由自分泌Wnt信號傳導引起Wnt信號傳導之增加，如不同乳癌、卵巢癌、前列腺癌及肺癌以及各種癌症細胞株中所示(Bafico,Cancer Cell 6,2004,497-506；Yee,Mol.Cancer 9,2010,162-176；Nguyen,Cell 138,2009,51-62)。
對於癌症幹細胞(CSC)，經顯示其具有增加之Wnt信號傳導活性且其抑制可減少轉移之形成(Vermeulen等人，Nature Cell Biol.12(5),2010,468-476；Polakis,EMBO J.31,2012,2737-2746；Reya,Nature,434,2005,843-850)。
此外，有一些證據支持Wnt信號傳導在心血管疾病中之重要作用。因此，一個態樣為心臟衰竭及心臟肥大，其中經顯示，Dapper-1(經典β-連環蛋白Wnt路徑之一種活化劑)之缺失可降低功能削弱及肥大(Hagenmueller,M.等人：Dapper-1 induces myocardial remodeling through activation of canonical wnt signaling in cardiomyocytes；Hypertension,61(6),2013,1177-1183)。
有關Wnt信號傳導在心臟衰竭中之作用的另一支持來自動物實驗模型及患者臨床研究，其中經顯示，分泌型捲曲相關蛋白3(sFRP3)之含量與心臟衰竭之進展相關(Askevold,E.T.等人：The cardiokine secreted Frizzled-related protein 3,a modulator of Wnt signaling in clinical and experimental heart failure；J.Intern Med.,2014(doi：10.1111/joim.12175))。對於心臟重塑及梗塞癒合，已證實遷移至梗塞區域中之肌纖維母細胞上Fzd2受體之表現(Blankesteijn,W.M.等人：A homologue of Drosophila tissue polarity gene frizzled is expressed in migrating myofibroblasts in the infarcted rat heart；Nat.Med.3,1997,541-544)。近期Dawson等人評述了在心臟衰竭、纖維化及心律不齊中Wnt信號傳導之多重作用(Dawson,K.等人：Role of the Wnt-Frizzled system in cardiac pathophysiology：a rapidly developing,poorly understood area with enormous potential；J.Physiol.591(6),2013,1409-1432)。
對於血管系統，亦可顯示Wnt信號傳導之作用，主要是針對經由血管平滑肌細胞增殖增強引起之再狹窄(Tsaousi,A.等人：Wnt4/b- catenin signaling induces VSMC proliferation and is associated with initmal thickening；Circ.Res.108,2011,427-436)。
除對心臟及血管系統之影響外，解除調控之Wnt信號傳導在慢性腎病中亦為一種重要組分，如可關於來自相應患者之免疫細胞中Wnt活性上調(Al-Chaqmaqchi,H.A.等人：Activation of Wnt/b-catenin pathway in monocytes derived from chronic kidney disease patients；PLoS One,8(7),2013,doi：10.1371)及患者血清中分泌型Wnt抑制劑含量改變(de Oliveira,R.B.等人：Disturbances of Wnt/b-catenin pathway and energy metabolism in early CKD：effect of phosphate binders；Nephrol.Dial.Transplant.(2013)28(10)：2510-2517)所顯示。
在成人中，Wnt路徑之誤調控亦導致多種異常及退化性疾病。經鑑別，LRP突變在指定位置(諸如頜及上齶)處引起骨骼密度之增加(Boyden LM等人：High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5；N Engl J Med.2002 May 16；346(20)：1513-21,Gong Y等人：LDL receptor-related protein 5(LRP5)affects bone accrual and eye development；Cell 2001；107：513-23)。該突變為單胺基酸取代，其使LRP5對Dkk介導之Wnt路徑抑制作用不敏感，表明該表型係由骨骼中過度活躍之Wnt信號傳導引起。
近期之報導已表明，WNT信號傳導係脂肪形成或胰島素分泌之重要調控因素，且可能涉及2型糖尿病之發病。已顯示，WNT5B基因之表現可在包括脂肪組織、胰腺及肝在內之若干組織中偵測到。隨後之活體外實驗鑑別出一個事實，即Wnt5b基因之表現在小鼠3T3-L1細胞中脂肪細胞分化之早期增加。此外，前脂肪細胞中Wnt5b基因之過表現引起脂肪形成之促進及脂肪細胞因子基因表現之增強。該等結果表明，WNT5B基因可有助於賦予對2型糖尿病之易感性且可能經由調控脂肪細胞功能而涉及此疾病之發病(Kanazawa A等人：Association of the gene encoding wingless-type mammary tumor virus integration-site family member 5B(WNT5B)with type 2 diabetes；Am J Hum Genet.2004年11月；75(5)：832-43)。
因此，調節WNT依賴性細胞反應之方法及化合物的鑑別可為調控生理功能及治療性治療與該路徑之異常活性有關之疾病提供一條途徑。
WNT信號傳導路徑之抑制劑揭示於例如US2008-0075714(A1)、US2011-0189097(A1)、US2012-0322717(A9)、WO2010/014948(A1)、WO2012/088712(A1)、WO2012/140274(A2,A3)及WO2013/093508(A2)中。
WO 2005/084368(A2)揭示了雜芳基取代之聯苯-4-羧酸芳基醯胺類似物及該等化合物用於治療與辣椒素受體活化相關之病狀、用於鑑別結合於辣椒素受體之其他藥劑及作為探針用於偵測及定位辣椒素受體的用途。技術方案1中所主張之化合物的結構範圍很大，而數個實例所涵蓋之結構空間則小得多。沒有由如本文所描述及定義之式(I)所涵蓋的具體實例。
WO 2000/55120(A1)及WO 2000/07991(A1)揭示了醯胺衍生物及其用於治療細胞因子介導之疾病的用途。WO 2000/55120(A1)及WO 2000/07991(A1)中所揭示之數個具體實例未涵蓋於如本文所描述及定義之式(I)中。
WO 1998/28282(A2)揭示了作為Xa因子抑制劑之含氧或含硫之雜芳族化合物。WO 1998/28282(A2)中所揭示之具體實例未涵蓋於如本文所描述及定義之式(I)中。
WO 2011/035321(A1)揭示了治療Wnt/捲曲相關性疾病之方法，其包含投與氯硝柳胺(niclosamide)化合物。根據WO 2011/035321(A1)之說明書，採用基於原始圖像之GFP螢光分析，使用捲曲蛋白1內吞 作用作為讀出，針對作為捲曲蛋白內化調節劑之效用檢查FDA批准之藥物庫。發現驅蟲藥氯硝柳胺(一種用於治療絛蟲之藥物)促進捲曲蛋白1內化(內吞作用)，使散亂蛋白-2蛋白質下調並抑制Wnt3A刺激之β-連環蛋白穩定及LEF/TCF報告子活性。WO 2011/035321(A1)中所揭示之具體實例未涵蓋於如本文所描述及定義之式(I)中。此外，WO 2011/035321(A1)未教示亦未提到如本文所描述及定義之式(I)化合物。相關公開案WO 2004/006906(A2)亦如此，該案揭示了一種藉由投與患者氯硝柳胺來治療患有癌症或其他贅瘤之患者的方法。
JP 2010-138079(A)係關於展現殺昆蟲作用之醯胺衍生物。JP 2010-138079(A)中所揭示之具體實例未涵蓋於如本文所描述及定義之式(I)中。
WO 2004/022536(A1)係關於抑制4型磷酸二酯酶(PDE 4)之雜環化合物及其用於治療發炎性病狀、中樞神經系統疾病及胰島素抗性糖尿病之用途。WO 2004/022536(A1)中所揭示之具體實例未涵蓋於如本文所描述及定義之式(I)中。
本發明係關於具有通式(I)之化合物：
其中：LA表示亞甲基或伸乙基，該亞甲基或伸乙基視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、 羥基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-；或當在同一碳原子處存在兩個取代基時，該兩個取代基連同其所連接之碳原子一起可形成C3-C6環烷基-或3至6員雜環烷基-環；其中該環視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團：5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)；其中該5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；其中該基團視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一或多次；R3表示苯基-， 該苯基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、-N(R9)(R10)、-N(H)C(=O)R9、氰基-、硝基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、胺基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-；R4表示氫原子或C1-C3烷基-；R5表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-，C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、鹵基-、羥基-、氰基-、芳基-，雜芳基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-C1-C4烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；該C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、雜芳基-及C1-C6烷氧基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、氰基-、硝基-、羥基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、羥基-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基-，C3-C7環烷基-、C4-C7環烯基-，3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-，芳基-、雜芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9，-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9，-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-，-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9，-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、- S(=O)2NR10R9，-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9；R7表示氫原子或C1-C3烷基-或C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-；R9、R10、R11彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-，或C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-；或R9R10連同其所連接之原子或原子團一起形成3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
本發明另外係關於一種包含上述式(I)化合物的醫藥組合物。
本發明另外係關於上述式(I)化合物用於預防或治療疾病的用途。
本發明另外係關於上述式(I)化合物用於製備供預防或治療疾病之藥物的用途。
本文中所提及之術語較佳具有以下含義：術語「鹵素原子」或「鹵基-」應理解為意謂氟、氯、溴或碘原子。
術語「C1-C6烷基」應理解為較佳意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、 1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構體。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更特定言之，具有1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基-或異丙基。
術語「鹵基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂這樣一種直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上文所定義，且其中一或多個氫原子經鹵素原子以相同或不同方式置換。特定言之，該鹵素原子為F。該鹵基-C1-C6烷基為例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
術語「C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂具有式-O-(C1-C6-烷基)之直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基，或其異構體。
術語「鹵基-C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂一或多個氫原子經鹵素原子以相同或不同的方式置換的如上文所定義之直鏈或分支鏈的飽和單價C1-C6烷氧基。特定言之，該鹵素原子為F。該鹵基-C1-C6烷氧基為例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
術語「C1-C6烷氧基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂一或多個氫原子經如上文所定義之C1-C6烷氧基以相同或不同的方式置換的如上文所定義之直鏈或分支鏈的飽和單價C1-C6烷基，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基烷基、異丁氧基烷基、第三丁氧基烷基、第二丁氧基烷基、戊氧基烷基、異戊氧基烷 基、己氧基烷基或其異構體。
術語「鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂一或多個氫原子經鹵素原子以相同或不同的方式置換的如上文所定義之直鏈或分支鏈的飽和單價C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。特定言之，該鹵素原子為F。該鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基為例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
術語「C1-C6烷氧基-C2-C6烷氧基」應理解為較佳意謂一個氫原子經如上文所定義之C1-C6烷氧基置換的如上文所定義之飽和單價C2-C6烷氧基，例如甲氧基烷氧基、乙氧基烷氧基、戊氧基烷氧基、己氧基烷氧基或甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、異丙氧基己氧基(其中術語「烷氧基」如上文所定義)或其異構體。
術語「C2-C6烯基」應理解為較佳意謂含有一或多個雙鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子，尤其具有2或3個碳原子(「C2-C3烯基」)之直鏈或分支鏈單價烴基，應理解在該烯基含有超過一個雙鍵之情況下，則該等雙鍵可彼此分開或共軛。該烯基為例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯 基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特定言之，該基團為乙烯基或烯丙基。
術語「C2-C6炔基」應理解為較佳意謂含有一或多個參鍵且含有2、3、4、5或6個碳原子，尤其含有2或3個碳原子(「C2-C3炔基」)之直鏈或分支鏈單價烴基。該C2-C6炔基為例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、 戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特定言之，該炔基為乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C3-C7環烷基」應理解為意謂含有3、4、5、6或7個碳原子之飽和單價單環烴環。該C3-C7環烷基為例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。特定言之，該環含有3、4、5或6個碳原子(「C3-C6環烷基」)。
術語「C4-C8環烯基」應理解為較佳意謂含有4、5、6、7或8個碳原子及一個或兩個如該環烯基環之大小所允許之共軛或非共軛雙鍵的單價單環烴環。特定言之，該環含有4、5或6個碳原子(「C4-C6環烯基」)。該C4-C8環烯基為例如環丁烯基、環戊烯基或環己烯基。
術語「C3-C6環烷氧基」應理解為意謂具有式-O-(C3-C6環烷基)之飽和單價單環基團，其中術語「C3-C6環烷基」如上文所定義，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。
術語「3至10員雜環烷基」應理解為意謂含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NH之含雜原子基團的飽和單價單環或雙環烴環；該雜環烷基有可能經由任一碳原子或(若存在的話)氮原子連接至分子其餘部分。
特定言之，該3至10員雜環烷基可含有2、3、4、5或6個碳原子及一或多個以上提及之含雜原子基團(「3至7員雜環烷基」)，更特定 言之，該雜環烷基可含有4、5或6個碳原子及一或多個以上提及之含雜原子基團(「4至6員雜環烷基」)。
特定言之且並非限制，該雜環烷基可為例如4員環，諸如吖丁啶基、氧雜環丁烷基；或5員環，諸如四氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基(dioxolinyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、吡咯啉基；或6員環，諸如四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7員環，諸如二氮雜環庚烷基環。
術語「4至10員雜環烯基」應理解為意謂含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NH之含雜原子基團的不飽和單價單環或雙環烴環；該雜環烯基有可能經由任一碳原子或(若存在的話)氮原子連接至分子其餘部分。該雜環烯基之實例可含有一或多個雙鍵，例如4H-哌喃基、2H-哌喃基、2,5-二氫-1H-吡咯基、[1,3]二氧雜環戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]-噻嗪基。
術語「芳基」應理解為較佳意謂具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子之單價芳族或部分芳族之單環或雙環或三環烴環(「C6-C14芳基」)，特別是具有6個碳原子之環(「C6芳基」)，例如苯基；或具有9個碳原子之環(「C9芳基」)，例如茚滿基或茚基；或具有10個碳原子之環(「C10芳基」)，例如四氫萘基、二氫萘基或萘基；或聯苯基(「C12芳基」)，或具有13個碳原子之環(「C13芳基」)，例如茀基；或具有14個碳原子之環(「C14芳基」)，例如蒽基。較佳地，該芳基為苯基。
術語「雜芳基」應理解為較佳意謂具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5至14員雜芳基」)，特定言之5或6或9或10個原子，且含有至少一個可相同或不同之雜原子的單價單環、雙環 或三環芳環系統，該雜原子為諸如氧、氮或硫，且另外在各情況下其可為苯并稠合的。特定言之，雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等及其苯并衍生物，諸如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等及其苯并衍生物，諸如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基、吲哚嗪基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘吡啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、基或氧呯基等。
一般而言，且除非另外提及，否則雜芳基團或伸雜芳基團包括其所有可能之異構形式，例如其位置異構體。因此，在一些說明性非限制性實例中，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語噻吩基包括噻吩-2-基及噻吩-3-基。較佳地，該雜芳基為吡啶基。
如本文通篇所使用，例如在「C1-C6烷基」、「C1-C6鹵烷基」、「C1-C6烷氧基」或「C1-C6鹵烷氧基」之定義之上下文中，術語「C1-C6」應理解為意謂具有1至6個(亦即，1、2、3、4、5或6個碳原子)之有限數量之碳原子的烷基。另外應瞭解，該術語「C1-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特定言之，C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特定言之，C1-C4；在「C1-C6鹵烷基」或「C1-C6鹵烷氧基」之情況下甚至更特定言之為C1-C2。
類似地，如本文中所使用，如在本文中通篇所使用，例如在「C2-C6烯基」及「C2-C6炔基」之定義之上下文中，術語「C2-C6」應理解為意謂具有2至6個(亦即，2、3、4、5或6個碳原子)之有限數量 之碳原子的烯基或炔基。另外應瞭解，該術語「C2-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特定言之，C2-C3。
另外，如本文中所使用，如在本文中通篇所使用，例如在「C3-C7環烷基」之定義之上下文中，術語「C3-C7」應理解為意謂具有3至7個(亦即，3、4、5、6或7個碳原子)之有限數量之碳原子的環烷基。另外應瞭解，該術語「C3-C7」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7；特定言之，C3-C6。
術語「經取代」意謂指定原子上一或多個氫經選自指定基團之選擇基團置換，其限制條件為在現有情況下不超過指定原子之正常價態，且該取代可產生穩定化合物。僅在取代基及/或變數之組合產生穩定化合物之情況下，該等組合為可容許的。
術語「視情況經取代」意謂取代基之數量可為零。除非另作指示，否則視情況經取代之基團可經如藉由用非氫取代基置換任何可用碳或氮原子上之氫原子所能接納之多個視情況存在之取代基取代。通常，視情況存在之取代基(當存在時)的數量在1至3之範圍內。
環系統取代基意謂連接至例如置換環系統上之可用氫的芳族或非芳族環系統之取代基。
如本文中所使用，術語「一或多次」例如在本發明之通式之化合物的取代基之定義中應理解為意謂「1、2、3、4或5次，尤其是1、2、3或4次，更尤其1、2或3次，甚至更尤其1或2次」。
如本文所用，術語「離去基團」係指在化學反應中與鍵結電子一起置換為穩定物質之原子或原子團。較佳地，離去基團係選自包含以下之群：鹵基(尤其為氯、溴或碘)、甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、九氟丁烷磺醯基氧基、(4-溴-苯)磺醯基氧基、(4-硝基-苯)磺醯基氧基、(2-硝基-苯)-磺醯基氧基、(4-異丙 基-苯)磺醯基氧基、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺醯基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯基氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯基氧基、苯磺醯基氧基及(4-甲氧基-苯)磺醯基氧基。
當本文中使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物之複數形式時，其亦意謂單一化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
取決於所需各種取代基之位置及性質，本發明之化合物含有一或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以(R)或(S)組態存在。在某些情況下，不對稱性亦可因繞指定鍵(例如，將指定化合物之兩個經取代芳環接合之中心鍵)之受限旋轉而存在。
環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。預期所有該等組態均包括在本發明之範疇內。
較佳化合物為產生較理想之生物活性的化合物。本發明化合物之經分離、純或經部分純化之異構體及立體異構體或者外消旋或非對映異構體混合物亦包括在本發明之範疇內。該等物質之純化及分離可由此項技術中已知之標準技術來實現。
光學異構體可根據習知方法，藉由解析外消旋混合物，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構體鹽，或形成共價非對映異構體來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可基於其物理及/或化學差異而藉由此項技術中已知之方法(例如層析法或分步結晶法)分離成其個別非對映異構體。接著自經分離之非對映異構體鹽釋放光學活性鹼或酸。用於分離光學異構體之不同方法涉及結合或不結合習知衍生法，使用經最佳選擇以使對映異構體之分離最大化的對掌性層析法(例如對掌性HPLC管柱)。適合的對掌性HPLC管柱係由Diacel製造，例如Chiracel OD及Chiracel OJ等，其皆可依常規選擇。結合或不結合 衍生法之酶促分離法亦適用。本發明之光學活性化合物亦可利用光學活性起始物質藉由對掌性合成來獲得。
為將不同類型之異構體相互限制，參考IUPAC準則部分E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合之同位素變體。本發明化合物之同位素變體經定義為至少一個原子經原子序數相同但原子量不同於自然界中通常或主要所見之原子量的原子置換之變體。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變體，例如併入一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)之同位素變體，可用於藥物及/或受質組織分佈研究中。氚化及碳-14(亦即，14C)同位素由於其易於製備及可偵測性而尤佳。此外，經同位素(諸如氘)取代可由於較大代謝穩定性(例如增加之活體內半衰期或降低之劑量要求)而提供某些治療優勢，且因此在一些情況下可為較佳的。本發明化合物之同位素變體一般可利用熟習此項技術者已知之習知程序，諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所述的使用適合試劑之適當同位素變體之製備方法來製備。
本發明包括呈單一立體異構體形式或呈該等立體異構體之任何混合物形式的本發明化合物之所有可能立體異構體。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)之分離可藉由任何適合之現有技術方法(諸如層析法，尤其是例如對掌性層析法)來實現。
另外，本發明化合物可以互變異構體之形式存在。舉例而言，含有吡唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物可例如以1H互變異構 體，或2H互變異構體，或甚至任何量之兩種互變異構體之混合物的形式存在，或者含有三唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物可例如以1H互變異構體、2H互變異構體或4H互變異構體，或甚至任何量之該等1H、2H及4H互變異構體之混合物的形式存在，即：
本發明包括呈單一互變異構體形式或呈任何比率之該等互變異構體之任何混合物形式的本發明化合物之所有可能互變異構體。
另外，本發明化合物可以N-氧化物之形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括所有該等可能的N-氧化物。
本發明亦關於如本文所揭示之化合物之有用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(尤其是醫藥學上可接受之鹽)及共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物之形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑(尤其是例如水、甲醇或乙醇)作為化合物晶格之結構成份。極性溶劑(尤其是水)之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量之溶劑合物(例如水合物)之情況下，可能分別為半-(hemi-/semi-)、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物。本發明包括所有該等水合物或溶劑合物。
另外，本發明化合物可以游離形式存在(例如呈游離鹼，或游離酸或兩性離子形式)，或可以鹽形式存在。該鹽可為任何鹽，如有機或無機加成鹽，尤其是藥學中常用之任何醫藥學上可接受之有機或無機加成鹽。
本發明包括呈單一鹽形式或呈該等鹽之任何比率之任何混合物形式的本發明化合物之所有可能的鹽。
此外，本發明包括呈單一多晶型物形式或呈任何比率之超過一種多晶型物之混合物形式的本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶型物。
根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)之化合物：
其中：LA表示亞甲基或伸乙基，該亞甲基或伸乙基視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-；或當在同一碳原子處存在兩個取代基時，該兩個取代基連同其所連接之碳原子一起可形成C3-C6環烷基-或3至6員雜環烷基-環；其中該環視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團：5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)； 其中該5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；其中該基團視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一或多次；R3表示苯基-，該苯基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、-N(R9)(R10)、-N(H)C(=O)R9、氰基-、硝基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、胺基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-；R4表示氫原子或C1-C3烷基-；R5表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-，C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、鹵基-、羥基-、氰基-、芳基-， 雜芳基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-C1-C4烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；該C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、雜芳基-及C1-C6烷氧基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、氰基-、硝基-、羥基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、羥基-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基-，C3-C7環烷基-、C4-C7環烯基-，3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-，芳基-、雜芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9，-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9，-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-，-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9，-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9，-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9；R7表示氫原子或C1-C3烷基-或C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-；R9、R10、R11彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-，或C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-；或R9R10連同其所連接之原子或原子團一起形成3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。 在一個實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示亞甲基或伸乙基，該亞甲基或伸乙基視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-；或當在同一碳原子處存在兩個取代基時，該兩個取代基連同其所連接之碳原子一起可形成C3-C6環烷基-或3至6員雜環烷基-環；其中該環視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示亞甲基或伸乙基，該亞甲基或伸乙基視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-；羥基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-，3至10員雜環烷基-；或當在同一碳原子處存在兩個取代基時，該兩個取代基連同其所連接之碳原子一起可形成C3-C6環烷基-或3至6員雜環烷基-環；其中該環視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中： LA表示亞甲基，該亞甲基視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：氰基-、羥基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-；羥基-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-、3至6員雜環烷基-；或當在同一碳原子處存在兩個取代基時，該兩個取代基連同其所連接之碳原子一起可形成C3-C6環烷基-或3至6員雜環烷基-環；其中該環視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示亞甲基，該亞甲基視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、羥基-C1-C3烷基-，或當在同一碳原子處存在兩個取代基時，該兩個取代基連同其所連接之碳原子一起可形成C3-C6環烷基-或3至6員雜環烷基-環；其中該環視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-。
在較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示亞甲基，該亞甲基視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一次或兩次，其中，若該亞甲基經兩個C1-C3烷基-取代，則該等基團可連同其所連接之碳原子一起形成C3-C6環烷基-環。
在尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合 物，其中： LA表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、 或；其中該環丁基-及該環丙基-環視情況經選 自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-。
在尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或 ；其中該環丙基-環視情況經選自以下之取代基以相同或 不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示-CH2-、-CH(CH3)-或
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示-CH2-或-CH(CH3)-。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示-CH2-。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示-CH(CH3)-。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示 ，其中該環丙基-環視情況經選自以下之取代基以相同或 不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-。
在較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LB表示*N(H)-C(=O)**；其中「*」指示與R2之連接點，且「**」指示與苯基之連接點。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合 物，其中：R1表示選自以下之基團：5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)；其中該5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示選自以下之基團： 、-N(CH3)2、-N(H)-(CH2-CH2-O-CH3)、-N(CH3)-(CH2- CH2-O-CH3)；其中*指示與LA之連接點；且其中R12表示甲基-、乙基-、三氟乙基-、二氟乙基-或環丙基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示選自以下之基團： -N(CH3)2、-N(H)-(CH2-CH2-O-CH3)、-N(CH3)-(CH2-CH2-O-CH3)；其中*指示與LA之連接點；且其中R12表示甲基-、乙基-、三氟乙基-、二氟乙基-或環丙基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示6員雜環烷基-；該基團視情況經C1-C3烷基-、-C1-C2伸烷基-(其意謂橋接之亞甲基或伸乙基)或C3-C6環烷基-取代。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示選自以下之基團： -N(CH3)2、-N(H)-(CH2-CH2-O-CH3)、-N(CH3)-(CH2-CH2-O-CH3)；其中*指示與LA之連接點；且其中R12表示甲基、乙基或環丙基。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示嗎啉基，其經由其氮原子連接至LA，且其可視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一次或兩次， 或該等C1-C3烷基中之兩個一起可形成C1-C3伸烷基(在該嗎啉基之兩個不同環碳原子之間形成橋)；或R1表示硫代嗎啉基、4-環丙基哌嗪基、4-甲基哌嗪基或吡唑-1-基，該等基團經由其環氮原子連接至LA。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示 基團； 其中*指示與LA之連接點；其中A表示選自以下之基團：-O-、-S-、-S(=O)2-、-NR12-；其中R12表示氫原子或選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-；且其中碳原子1與4、1與3、2與3或2與4視情況經由亞甲基或伸乙基橋接。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示 基團； 其中*指示與LA之連接點；其中A表示選自以下之基團：-O-及-NR12-；其中R12表示選自以下之基團：C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-；且其中碳原子2與3或2與4視情況經由亞甲基或伸乙基橋接； 在尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示 基團； 其中*指示與LA之連接點；其中R12表示甲基-、乙基-或環丙基-；且其中碳原子1與4、1與3、2與3或2與4視情況經由亞甲基或伸乙基橋接。
在尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示 基團； 其中*指示與LA之連接點。
在尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示 基團； 其中*指示與LA之連接點。
在較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示嗎啉基，其經由其氮原子連接至LA，且其可視情況經C1- C3烷基-以相同或不同方式取代一次或兩次，或該等C1-C3烷基-中之兩個一起可形成C1-C3伸烷基(在該嗎啉基之兩個不同環碳原子之間形成橋)。
在尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示選自以下之基團： 其中「*」指示與LA之連接點。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示選自以下之基團： 其中「*」指示與LA之連接點。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示選自以下之基團： 其中「*」指示與LA之連接點。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示 其中「*」指示與LA之連接點。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示 其中「*」指示與LA之連接點。
在尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示 其中「*」指示與LA之連接點。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R1表示選自以下之基團： 其中「*」指示與LA之連接點。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中： R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；其中該基團視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一或多次。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；其中該基團視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一或多次。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R2表示選自以下之基團：
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R2表示 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R2表示 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R2表示 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R2表示 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R2表示
其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示苯基-，該苯基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、-N(R9)(R10)、-N(H)C(=O)R9、氰基-、硝基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、胺基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示苯基-，該苯基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、-NH2、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示苯基-，該苯基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、-NH2、氰基-、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、氟-C1-C2烷基-、羥基-C1-C2烷基-、氟-C1-C2烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示苯基-，該苯基-視情況經氟、氯、-NH2或甲氧基以相同或不同方式取代一次或兩次。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示苯基-，該苯基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、C1-C3烷氧基-。
在較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示苯基-，該苯基-視情況經氟或甲氧基以相同或不同方式取代一次或兩次。
在尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示苯基-，該苯基-視情況經氟取代一次或兩次。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示未取代之苯基-。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示苯基-，其在關於該苯基-與R2之連接點的2-、3-、5-及/或6位處經選自以下之取代基取代：Cl、F、-CH3，其限制條件為取代基之數量為1或2個。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示： 其中「*」指示與R2之連接點；R31、R32、R34及R35彼此獨立地表示氫原子或選自以下之基團：鹵基-、羥基-、-NH2、氰基-、硝基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-；且R33表示氫原子或選自以下之取代基：羥基-、-CHF2、-NH2、-NR10R9、-CH2NH2、-N(H)C(=O)CH3。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示：
其中「*」指示與R2之連接點；R31、R32、R34及R35彼此獨立地表示氫原子或選自以下之基團：鹵基-、羥基-、-NH2、硝基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-；且R33表示氫原子或選自以下之取代基：氟-、羥基-、-CHF2、-NH2。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示：
其中「*」指示與R2之連接點；R31、R32、R34及R35彼此獨立地表示氫原子或選自以下之基團：氟-、氯、羥基-、硝基，C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、-NH2；R33表示氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示：
其中「*」指示與R2之連接點；R31、R32、R34及R35彼此獨立地表示氫原子或選自以下之基團：氟-、氯、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-；R33表示氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示：
其中「*」指示與R2之連接點； R31、R32、R34及R35彼此獨立地表示氫原子或選自以下之基團：氟-、氯、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-；其限制條件為R31、R32、R34及R35中至少兩個表示氫原子；且R33表示氫原子。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示鄰-氟苯基-。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示間-氟苯基-。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示2,3-二氟苯基-。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示3,5-二氟苯基-。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示2,6-二氟苯基-。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R3表示2-甲基苯基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R4表示氫原子或C1-C3烷基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合 物，其中：R4表示氫原子或甲基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R4表示甲基-。
在較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R4表示氫原子。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R5表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R5表示選自以下之基團：氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R5表示氫原子或鹵素原子。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R5表示氫、氟或氯。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R5表示氟或氯。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中： R5表示氯。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R5表示氟。
在較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R5表示氫。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-，C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、鹵基-、羥基-、氰基-、芳基-，雜芳基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-C1-C4烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；該C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、雜芳基-及C1-C6烷氧基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、氰基-、硝基-、羥基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-；經基-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基-，C3-C7環烷基-、C4-C7環烯基-，3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-，芳基-、雜芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9，-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9，-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-，-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、- S(=O)NR10R9，-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9，-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9；在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-，C1-C6烷氧基-、鹵基-、羥基-、鹵基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-、氰基-、-芳基、-雜芳基、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-C1-C4烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)；該C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、雜芳基-或C1-C6烷氧基-視情況經以下各基團以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、氰基-、硝基-、羥基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-；羥基-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基-，C3-C7環烷基-、C4-C7環烯基-、3至10員雜環烷基-，4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-，-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9，-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9，-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-，-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9，-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9， -S(=O)(=NR10)R9、-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-、羥基-、氟-C1-C6烷基-、氟-C1-C6烷氧基-、苯基-、5至6員雜芳基-、氰基-、-C(=O)-O-C1-C4烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)；該C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基-視情況經以下各基團以相同或不同之方式取代一或多次：C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基，羥基-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基-，C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-，-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9，-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9，-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、鹵基-、羥基-、氟-C1-C6烷基-、氟-C1-C6烷氧基-、苯基-、5至6員雜芳基-、氰基-、-C(=O)-O-C1-C4烷基；-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；該C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基-視情況經以下各基團以相同或不同方式取代一或多次：C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基， 羥基-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基-，C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-，-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9，-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9，-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-、羥基-、氟-C1-C6烷基-、氟-C1-C6烷氧基-、氰基-，-C(=O)-O-C1-C4烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)；該C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基-視情況經以下各基團以相同或不同之方式取代一或多次：C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-，-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9，-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9，-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、鹵基-、羥基-、氰基-，-C(=O)-O-C1-C4烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-； 該C1-C6烷基-及C1-C6烷氧基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同之方式取代一或多次：鹵基-、氰基-、硝基-、羥基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-，羥基-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基-，C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-，-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-C(=O)O-(C1-C4烷基)、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9，-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9，-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-，-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9，-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9，-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、鹵基-、羥基-、氰基-，-C(=O)-O-C1-C4烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；該C1-C6烷基-及C1-C6烷氧基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同之方式取代一或多次：鹵基-、C1-C3烷氧基-，C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-，-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-C(=O)O-(C1-C4烷基)、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9， -N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9，-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-，-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9，-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9，-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、鹵基-、羥基-、氰基-，-C(=O)-O-C1-C4烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；該C1-C6烷基-及C1-C6烷氧基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同之方式取代一或多次：鹵基-、C1-C3烷氧基-，C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示選自以下之基團：C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-、羥基-、氰基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-C1-C4烷基，-C(=O)-N(R9)(R10)；該C1-C3烷基-及C1-C3烷氧基-視情況經鹵基-、氰基-、C1-C3烷氧基-、R9-S(=O)2-以相同或不同方式取代一或多次。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中： R6表示鹵基-、氰基-、C1-C4烷基-、氟-C1-C3烷基-、C1-C4烷氧基-或氟-C1-C3-烷氧基-、-C(=O)NR9R10或5員雜芳基-，其中該C1-C4烷基-及C1-C4烷氧基-可視情況經一個苯基-取代。
在較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示鹵素、C1-C4烷基-、氟-C1-C3烷基-、C1-C4烷氧基-或氟-C1-C3烷氧基-。
在較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示選自以下之基團：甲氧基-、二氟甲氧基-、三氟甲氧基-、甲基-、三氟甲基-、第三丁基-、氯-、溴-、氰基-、甲氧基甲基-、-C(=O)NH2、-CH2-S(=O)2-CH3。
在另一較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示鹵素。
在另一較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示氟-C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示氟-C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示C1-C4烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化 合物，其中：R6表示環丙氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示環丙基甲氧基。
在尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示氯、C1-C4烷基-、甲氧基-、二氟甲氧基-、三氟甲氧基-、三氟甲基-、-C(=O)-NH2、-CH2-O-CH3或-CH2-S(=O)2-CH3。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示二氟甲氧基-或三氟甲氧基-。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示氯、C1-C4烷基-、甲氧基-、三氟甲氧基-或三氟甲基-。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示氯。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示C1-C4烷基-。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示甲氧基。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中： R6表示三氟甲基。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示三氟甲氧基或第三丁基；在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示第三丁基。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示三氟甲氧基。
在尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示二氟甲氧基-。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示-C(=O)-N(R9)(R10)。
在尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示-C(=O)-NH2。
在尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示-CH2-O-CH3。
在尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R6表示-CH2-S(=O)2-CH3。
在尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合 物，其中：R6表示選自以下之基團：R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-，其中R9表示C1-C3烷基，較佳為甲基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R7表示-H、C1-C3烷基-或C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R7表示-H或C1-C3烷基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R9表示-H或C1-C3烷基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R10表示-H或C1-C3烷基-。
在另一實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：R11表示-H或C1-C3烷基-。
在另一實施例中，本發明係關於通式(Ia)之化合物：
其中R1、R2、R3、R5、R6及LA係如上文關於通式(I)所定義。
在另一實施例中，本發明係關於通式(Ib)之化合物：
其中R1、R2、R3、R5、R6及LA係如上文關於通式(I)所定義。
在另一實施例中，本發明係關於通式(Ic)之化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及LA係如上文關於通式(I)所定義。
應理解，本發明亦關於上述較佳實施例之任何組合。
下文中給出組合之一些實例。然而，本發明不限於此等組合。
在較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：LA表示亞甲基或伸乙基，該亞甲基或伸乙基視情況經選自以下 之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-，鹵基-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-；或當在同一碳原子處存在兩個取代基時，該兩個取代基連同其所連接之碳原子一起可形成C3-C6環烷基-或3至6員雜環烷基-環；其中該環視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團：5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)；其中該5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；其 中該基團視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一或多次；R3表示苯基-，該苯基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、-N(R9)(R10)、-N(H)C(=O)R9、氰基-、硝基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-，鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、胺基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-；R4表示氫原子或C1-C3烷基-；R5表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-，C1-C6烷氧基-、鹵基-、羥基-、氰基-、芳基-，雜芳基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)；該C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、雜芳基-及C1-C6烷氧基-視情況經以下各基團以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、氰基-、硝基-、羥基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-；羥基-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基-，C3-C7環烷基-、C4-C7環烯基-，3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-，芳基-、雜芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9，-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9，-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-， -N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9，-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9，-S(=O)(=NR10)R9、-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9；R7表示-H或C1-C3烷基-；R9、R10、R11彼此獨立地表示-H或C1-C3烷基-；或R9R10連同其所連接之原子或原子團一起形成3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：LA表示亞甲基或伸乙基，該亞甲基或伸乙基視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-，鹵基-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-；或當在同一碳原子處存在兩個取代基時，該兩個取代基連同其 所連接之碳原子一起可形成C3-C6環烷基-或3至6員雜環烷基-環；其中該環視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團：5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)；其中該5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；其中該基團視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一或多次；R3表示苯基-，該苯基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、-N(R9)(R10)、-N(H)C(=O)R9、氰基-、硝基-、C1-C3 烷基-、C1-C3烷氧基-，鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、胺基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-；R4表示氫原子或C1-C3烷基-；R5表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-，C1-C6烷氧基-、鹵基-、羥基-、氰基-、芳基-，雜芳基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)；該C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、雜芳基-或C1-C6烷氧基-視情況經以下各基團以相同或不同方式取代一或多次鹵基-、氰基-、硝基-、羥基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-；羥基-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基-，C3-C7環烷基-、C4-C7環烯基-，3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-，芳基-、雜芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9，-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9，-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-，-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9，-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9，-S(=O)(=NR10)R9、-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9； R7表示-H或C1-C3烷基-；R9、R10、R11彼此獨立地表示-H或C1-C3烷基-；或R9R10連同其所連接之原子或原子團一起形成3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示亞甲基或伸乙基，該亞甲基或伸乙基視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-；羥基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-，3至10員雜環烷基-；或當在同一碳原子處存在兩個取代基時，該兩個取代基連同其所連接之碳原子一起可形成C3-C6環烷基-或3至6員雜環烷基-環；其中該環視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團：5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)；其中該5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方 式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；其中該基團視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一或多次；R3表示苯基-，該苯基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-，氟-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-；R4表示氫原子或甲基-；R5表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-、羥基-、氟-C1-C6烷基-、氟-C1-C6烷氧基-、苯基-、5至6員雜芳基-、氰基-、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)；該C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基-視情況經以下各基團以相同或不同之方式取代一或多次：羥基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-，羥基-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基-，C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-，-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-C(=O)O-(C1-C4烷基)、- N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9，-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9，-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9；R7表示-H或C1-C3烷基-；R9、R10、R11彼此獨立地表示-H或C1-C3烷基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示亞甲基，該亞甲基視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：氰基-、羥基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-；羥基-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-、3至6員雜環烷基-；或當在同一碳原子處存在兩個取代基時，該兩個取代基連同其所連接之碳原子一起可形成C3-C6環烷基-或3至6員雜環烷基-環；其中該環視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團：5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)；其中該5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基- 、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；R3表示苯基-，該苯基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、-NH2、氰基-、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、氟-C1-C2烷基-、羥基-C1-C2烷基-、氟-C1-C2烷氧基-；R4表示氫原子或甲基-；R5表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-、羥基-、氟-C1-C6烷基-、氟-C1-C6烷氧基-、氰基-，-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)；該C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基-視情況經以下各基團以相同或不同之方式取代一或多次：C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-，-C(=O)R9、-C(=O)O-R9、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9，-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9，-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9；R9、R10、R11彼此獨立地表示-H或C1-C3烷基-； 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示亞甲基，該亞甲基視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、羥基-C1-C3烷基-；或當在同一碳原子處存在兩個取代基時，該兩個取代基連同其所連接之碳原子一起可形成C3-C6環烷基-或3至6員雜環烷基-環；其中該環視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示嗎啉基，其經由其氮原子連接至LA，且其可視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一次或兩次，或該等C1-C3烷基-中之兩個一起可形成C1-C3伸烷基(在該嗎啉基之兩個不同環碳原子之間形成橋)；或R1表示硫代嗎啉基、4-環丙基哌嗪基、4-甲基哌嗪基或吡唑-1-基，該等基團經由其環氮原子連接至LA；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點； R3表示苯基-，該苯基-視情況經氟、氯、-NH2或甲氧基以相同或不同方式取代一次或兩次；R4表示氫原子或甲基-；R5表示氫、氟或氯；R6表示鹵基-、氰基-、C1-C4烷基-、氟-C1-C3烷基-、C1-C4烷氧基-或氟-C1-C3-烷氧基-、-C(=O)NR9R10或5員雜芳基-，其中該C1-C4烷基-及C1-C4烷氧基-可視情況經一個苯基-取代；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示亞甲基，該亞甲基視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一次或兩次，其中，若該亞甲基經兩個C1-C3烷基-取代，則該等基團可連同其所連接之碳原子一起形成C3-C6環烷基-環；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示嗎啉基，其經由其氮原子連接至LA，且其可視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一次或兩次，或該等C1-C3烷基-中之兩個一起可形成C1-C3伸烷基(在該嗎啉基之兩個不同環碳原子之間形成橋)；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點； R3表示苯基-，該苯基-視情況經氟或甲氧基以相同或不同方式取代一次或兩次；R4表示氫；R5表示氫；R6表示鹵素、C1-C4烷基-、氟-C1-C3烷基-、C1-C4烷氧基-或氟-C1-C3烷氧基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示亞甲基，該亞甲基視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一次或兩次，其中，若該亞甲基經兩個C1-C3烷基-取代，則該等基團可連同其所連接之碳原子一起形成C3-C6環烷基-環；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示嗎啉基，其經由其氮原子連接至LA，且其可視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一次或兩次，或該等C1-C3烷基-中之兩個一起可形成C1-C3伸烷基(在該嗎啉基之兩個不同環碳原子之間形成橋)；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；R3表示苯基-， 該苯基-視情況經氟或甲氧基以相同或不同方式取代一次或兩次；R4表示氫；R5表示氫；R6表示三氟甲氧基；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示-CH2-、-CH(CH3)-、C(CH3)2-或 ；其中該環丙基-環視情況經選自以下之取代基以相同或 不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-。
LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團： 其中「*」指示與LA之連接點；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；R3表示苯基-，該苯基-視情況經氟取代一次或兩次； R4表示氫；R5表示氫；R6表示氯、C1-C4烷基-、甲氧基-、三氟甲氧基-或三氟甲基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或 LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團： 其中「*」指示與LA之連接點；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；R3表示苯基-，該苯基-視情況經氟取代一次或兩次；R4表示氫；R5表示氫；R6表示三氟甲氧基；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混 合物。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示-CH2-、-CH(CH3)-或 LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團： 其中「*」指示與LA之連接點；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；R3表示苯基-，該苯基-視情況經氟取代一次或兩次；R4表示氫；R5表示氫；R6表示三氟甲氧基或第三丁基；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示-CH2-或-CH(CH3)-； LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團： 其中「*」指示與LA之連接點；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；R3表示苯基-，該苯基-視情況經氟取代一次或兩次；R4表示氫；R5表示氫；R6表示三氟甲氧基；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示亞甲基或伸乙基，該亞甲基或伸乙基視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-，羥基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-，3至10員雜環烷基-；或當在同一碳原子處存在兩個取代基時，該兩個取代基連同其 所連接之碳原子一起可形成C3-C6環烷基-或3至6員雜環烷基-環；其中該環視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團：5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)；其中該5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；其中該基團視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一或多次；R3表示苯基-，該苯基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-；R4表示氫原子或甲基-；R5表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-； R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-、羥基-、氟-C1-C6烷基-、氟-C1-C6烷氧基-、苯基-、5至6員雜芳基-、氰基-、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)；該C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基-視情況經以下各基團以相同或不同之方式取代一或多次：氟-、氰基-、硝基-、羥基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-，羥基-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基-，C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-，-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9，-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9，-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S(=O)2-；R7表示-H或C1-C3烷基-；R9、R10、R11彼此獨立地表示-H或C1-C3烷基-；或R9R10連同其所連接之原子或原子團一起形成3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示亞甲基，該亞甲基視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次： 氰基-、羥基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-；羥基-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-、3至6員雜環烷基-；或當在同一碳原子處存在兩個取代基時，該兩個取代基連同其所連接之碳原子一起可形成C3-C6環烷基-或3至6員雜環烷基-環；其中該環視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團：5至8員雜環烷基-或5至6員雜芳基-，其中每一基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-，鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；其中該基團視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一或多次；R3表示苯基-，該苯基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C2烷基-、C1-C2烷氧基-、氟-C1-C2烷基-、羥基-C1-C2烷基-、氟-C1-C2烷氧基-；R4表示氫原子或甲基-；R5表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團： 氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、鹵基-、羥基-、氟-C1-C6烷基-、氟-C1-C6烷氧基-、氰基-，-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)；該C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基-視情況經以下各基團以相同或不同之方式取代一或多次：C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-，3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-，-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9，-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9，-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S(=O)2；R9、R10、R11彼此獨立地表示-H或C1-C3烷基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示亞甲基，該亞甲基視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、羥基-C1-C3烷基-，或當在同一碳原子處存在兩個取代基時，該兩個取代基連同其所連接之碳原子一起可形成C3-C6環烷基-或3至6員雜環烷基-環；其中該環視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-； LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示嗎啉基，其經由其氮原子連接至LA，且其可視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一次或兩次，或該等C1-C3烷基-中之兩個一起可形成C1-C3伸烷基，或R1表示硫代嗎啉基、4-環丙基哌嗪基、4-甲基哌嗪基或吡唑-1-基；該等基團經由其環氮原子連接至LA；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；其中該基團視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一或多次；R3表示苯基-，該苯基-視情況經氟、氯、-NH2或甲氧基以相同或不同方式取代一次或兩次；R4表示氫原子或甲基-；R5表示氫原子、氟或氯；R6表示鹵基-、氰基-、C1-C4烷基-、氟-C1-C3烷基-、C1-C4烷氧基-、氟-C1-C3烷氧基-，-C(=O)NR9R10、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、R9-S(=O)2-C1-C3烷基-、5員雜芳基-，R9、R10彼此獨立地表示-H或C1-C3烷基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化 合物，其中：LA表示亞甲基，該亞甲基視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一次或兩次，其中，若該亞甲基經兩個C1-C3烷基-取代，則該等基團可連同其所連接之碳原子一起形成C3-C6環烷基-環；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示嗎啉基，其經由其氮原子連接至LA，且其可視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一次或兩次，或該等C1-C3烷基-中之兩個一起可形成C1-C3伸烷基；或R1表示硫代嗎啉基、4-環丙基哌嗪基、4-甲基哌嗪基或吡唑-1-基；該等基團經由其環氮原子連接至LA；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；R3表示苯基-，該苯基-視情況經氟或甲氧基以相同或不同方式取代一次或兩次；R4表示氫；R5表示氫；R6表示鹵素、C1-C4烷基-、氟-C1-C3烷基-、C1-C4烷氧基-或氟-C1-C3烷氧基-，-C(=O)NR9R10、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、R9-S(=O)2-C1-C3烷基-；R9、R10彼此獨立地表示-H或C1-C3烷基-； 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示選自以下之基團：-CH2-、-CH(CH3)-、C(CH3)2-、 LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團： 其中「*」指示與LA之連接點；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；R3表示苯基-，該苯基-視情況經氟取代一次或兩次；R4表示氫；R5表示氫；R6表示選自以下之基團：甲氧基-、二氟甲氧基-、三氟甲氧基-、甲基-、三氟甲基-、第三丁基-、氯-、甲氧基甲基-、-C(=O)NH2、-CH2-S(=O)2-CH3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示選自以下之基團：-CH2-、-CH(CH3)-、 LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團： 其中「*」指示與LA之連接點；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；R3表示苯基-，該苯基-視情況經氟取代一次或兩次；R4表示氫；R5表示氫；R6表示選自以下之基團：甲氧基-、二氟甲氧基-、三氟甲氧基-、甲基-、三氟甲基-、第三丁基-、氯-、甲氧基甲基-、-C(=O)NH2、-CH2-S(=O)2-CH3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在較佳實施例中，本發明係關於通式(Ia)之化合物：
其中：LA表示亞甲基，該亞甲基視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一或多次；或當在同一碳原子處存在兩個取代基時，該兩個取代基連同其所連接之碳原子一起可形成C3-C6環烷基-環；R1表示6員雜環烷基-；該基團視情況經C1-C3烷基-、-C1-C2伸烷基-或C3-C6環烷基-取代；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；R3表示苯基-，該苯基-視情況經氟-取代一次或兩次；R5表示氫原子；R6表示選自以下之基團：C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、-C(=O)-N(R9)(R10)；該C1-C3烷基-及C1-C3烷氧基-視情況氟-、C1-C3烷氧基-、R9-S(=O)2-以相同或不同方式取代一或多次；R9、R10彼此獨立地表示-H或C1-C3烷基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混 合物。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示-CH2-、-CH(CH3)-、C(CH3)2-或 LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團： -N(CH3)2、-N(H)-(CH2-CH2-O-CH3)、-N(CH3)-(CH2-CH2-O-CH3)；其中*指示與LA之連接點；且其中R12表示甲基-、乙基-、三氟乙基-、二氟乙基-或環丙基-；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；R3表示苯基-，該苯基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、-N(R9)(R10)、-N(H)C(=O)R9、氰基-、硝基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-，鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、胺基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3 烷氧基-；R4表示氫原子；R5表示氫原子；R6表示選自以下之基團：C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-、羥基-、氰基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-C1-C4烷基，-C(=O)-N(R9)(R10)、環丙氧基-、環丙基甲氧基-；該C1-C3烷基-及C1-C3烷氧基-視情況經鹵基-、氰基-、C1-C3烷氧基-、R9-S(=O)2-以相同或不同方式取代一或多次；R9、R10彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-，或C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(I)之化合物，其中：LA表示-CH2-、-CH(CH3)-、C(CH3)2-或 LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團： -N(CH3)2、-N(H)-(CH2-CH2-O-CH3)、-N(CH3)-(CH2-CH2-O- CH3)；其中*指示與LA之連接點；且其中R12表示甲基-、乙基-、三氟乙基-、二氟乙基-或環丙基-；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；其中該基團視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一或多次；R3表示苯基-，該苯基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、-N(R9)(R10)、-N(H)C(=O)R9、氰基-、硝基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-，鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、胺基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-；R4表示氫原子；R5表示氫原子；R6表示選自以下之基團：C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-、羥基-、氰基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-C1-C4烷基，-C(=O)-N(R9)(R10)、環丙氧基-、環丙基甲氧基-；該C1-C3烷基-及C1-C3烷氧基-視情況經鹵基-、氰基-、C1-C3烷氧基-、R9-S(=O)2-以相同或不同方式取代一或多次；R9、R10彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-，或C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-； 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在尤佳實施例中，本發明係關於如上文所述之通式(Ia)之化合物，其中：LA表示選自以下之基團：-CH2-、-C(CH3)(H)-、 R1表示選自以下之基團： 其中「*」指示與LA之連接點；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與氮之連接點；R3表示苯基-；R5表示氫原子；R6表示選自以下之基團：三氟甲氧基-、二氟甲氧基-、-CH2-O-CH3、-CH2-S(=O)2-CH3、-C(=O)-NH2；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：LA表示-CH2-、-CH(CH3)-、C(CH3)2-或 LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團： -N(CH3)2、-N(H)-(CH2-CH2-O-CH3)、-N(CH3)-(CH2-CH2-O-CH3)；其中*指示與LA之連接點；R12表示甲基-、乙基-或環丙基-；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；其中該基團視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一或多次； R3表示： 其中「*」指示與R2之連接點；R31、R32、R34及R35彼此獨立地表示氫原子或選自以下之基團：鹵基-，羥基-、-NH2、氰基-、硝基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-，羥基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-；R33表示氫原子或選自以下之取代基：羥基-、-CHF2、-NH2、-N(R10)R9，-CH2NH2、-N(H)C(=O)CH3；R4表示氫原子或甲基-；R5表示氫原子；R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、鹵基-、羥基-、氰基-，-C(=O)-O-C1-C4烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；該C1-C6烷基-及C1-C6烷氧基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同之方式取代一或多次：鹵基-、C1-C3烷氧基-，C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-；R9、R10彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-，或 C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-；或R9R10連同其所連接之原子或原子團一起形成3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：LA表示-CH2-、-CH(CH3)-、C(CH3)2-或 LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團： -N(CH3)2、-N(H)-(CH2-CH2-O-CH3)、-N(CH3)-(CH2-CH2-O-CH3)；其中*指示與LA之連接點；R12表示甲基-、乙基-或環丙基-；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；R3表示： 其中「*」指示與R2之連接點；R31、R32、R34及R35彼此獨立地表示氫原子或選自以下之基團：氟-、氯、甲基-、甲氧基-；其限制條件為R31、R32、R34及R35中至少兩個表示氫原子；R33表示氫原子；R4表示氫原子或甲基-；R5表示氫原子；R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、鹵基-、羥基-、氰基-，-C(=O)-O-C1-C4烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；該C1-C6烷基-及C1-C6烷氧基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同之方式取代一或多次：鹵基-、C1-C3烷氧基-，C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-；R9、R10彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-，或C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-； 或R9R10連同其所連接之原子或原子團一起形成3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：LA表示-CH2-、-CH(CH3)-、C(CH3)2-或 LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團： 其中*指示與LA之連接點；R12表示甲基-、乙基-或環丙基-；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；其中該基團視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一或多次；R3表示： 其中「*」指示與R2之連接點；R31、R32、R34及R35彼此獨立地表示氫原子或選自以下之基團：氟-、氯、甲基-、甲氧基-；其限制條件為R31、R32、R34及R35中至少兩個表示氫原子；R33表示氫原子；R4表示氫原子；R5表示氫原子；R6表示氯、C1-C4烷基-、甲氧基-、二氟甲氧基-、三氟甲氧基-、三氟甲基-、-C(=O)-NH2、-CH2-O-CH3或-CH2-S(=O)2-CH3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
應理解，本發明亦關於上述較佳實施例之任何組合。
更具體而言，本發明涵蓋本文以下實例部分中所揭示之通式(I)之化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法，該方法包含如本文實驗部分中所述之步驟。
在較佳實施例中，本發明係關於一種製備如上文所述之通式(I)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(VI)之中間化合物：
其中R2、R3、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義；與羧酸HO2C-LA-R1或相應醯氯Cl-C(=O)-LA-R1反應，其中LA及R1係如上文關於通式(I)之化合物所定義；或者與適合試劑反應，諸如Cl-C(=O)-LA-LG，其中LA係如關於通式(I)之化合物所定義，且LG代表離去基團，較佳為氯或溴；且隨後與適於引入R1之試劑反應，其實例為但不限於環狀二級胺；在視情況進行脫保護後，由此得到通式(Ia)之化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5及R6係如上文關於通式(I)之化合物所定義。
根據另一實施例，本發明係關於一種製備如上文所述之通式(I)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(XI)之中間化合物：
其中LA、R1、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義；與通式R3R2NH2之化合物反應，其中R2及R3係如上文關於通式(I)之化合物所定義；在視情況進行脫保護後，由此得到通式(Ia)之化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5及R6係如上文關於通式(I)之化合物所定義。
根據另一實施例，本發明係關於一種製備如上文所述之通式(I)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(XIa)之中間化合物：
其中LA、R1、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義；與通式R3R2NH2之化合物反應，其中R2及R3係如上文關於通式(I)之化合物所定義；在視情況進行脫保護後，由此得到通式(Ia)之化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5及R6係如上文關於通式(I)之化合物所定義。
根據另一實施例，本發明係關於一種製備如上文所述之通式(I)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(XVII)之中間化合物：
其中R2、R3、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義；與羧酸HO2C-LA-R1或相應醯氯Cl-C(=O)-LA-R1反應，其中LA及R1係如上文關於通式(I)之化合物所定義；或者與適合試劑反應，諸如Cl-C(=O)-LA-LG，其中LA係如關於通式(I)之化合物所定義，且LG代表離去基團，較佳為氯或溴；且隨後與適於引入R1之試劑反應，其實例為但不限於環狀二級胺；在視情況進行脫保護後，由此得到通式(Ib)之化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5及R6係如上文關於通式(I)之化合物所定義。
根據另一實施例，本發明係關於一種製備如上文所述之通式(I)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(XXII)之中間化合物：
其中LA、R1、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義；與羧酸HO2C-R2-R3反應，其中R2及R3係如上文關於通式(I)之化合物所定義；或者與羧酸X-R2-CO2H反應，其中R2係如上文關於通式(I)之化合物所定義；且隨後與R3-X'進行鈀催化之偶合反應，諸如鈴木偶合(Suzuki coupling)，其中R3係如上文關於通式(I)之化合物所定義。在X-R2-CO2H及R3-X'中，X及X'均表示能夠進行鈀催化之偶合反應的基團，諸如氯、溴、碘、三氟甲基磺醯氧基、九氟丁烷磺醯基或酸或其酯，其限制條件為若X表示酸或其酯，則X'代表溴、碘、三氟甲基磺醯氧基或九氟丁烷磺醯基及其類似基團，或反之亦然；在視情況進行脫保護後，由此得到通式(Ib)之化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R5及R6係如上文關於通式(I)之化合物所定義。
根據另一實施例，本發明係關於一種製備如上文所述之通式(I)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(XXIV)之中間化合物：
其中R2、R3、R4、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義；與羧酸HO2C-LA-R1或相應醯氯Cl-C(=O)-LA-R1反應，其中LA及R1係如上文關於通式(I)之化合物所定義；在視情況進行脫保護後，由此得到通式(Ic)之化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R4、R5及R6係如上文關於通式(I)之化合物所定義。
根據另一實施例，本發明係關於一種製備如上文所述之通式(I)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(XXV)之中間化合物：
其中LA、R1、R2、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義；與通式R3-X'之化合物反應，其中R3係如上文關於通式(I)之化合物所定義；其中X及X'均表示能夠進行鈀催化之偶合反應的基團，諸如氯、溴、碘、三氟甲基磺醯氧基、九氟丁烷磺醯基或酸或其酯，其限制條件為若X表示酸或其酯，則X'代表氯、溴、碘、三氟甲基磺醯氧基或九氟丁烷磺醯基及其類似基團，或反之亦然，在視情況進行脫保護後，由此得到通式(Ia)之化合物：
其中LA、R1、R2、R3、R4、R5及R6係如上文關於通式(I)之化合物所定義。
根據另一態樣，本發明涵蓋可用於製備通式(I)之本發明化合物、尤其可用於本文所述之方法中之中間化合物。具體言之，本發明涵蓋通式(VI)之中間化合物：
其中R2、R3、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義。
本發明亦涵蓋通式(XI)之中間化合物：
其中LA、R1、R5及R6係如上文關於通式(I)之化合物所定義。
本發明亦涵蓋通式(XIa)之中間化合物：
其中LA、R1、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義。
本發明亦涵蓋通式(XVII)之中間化合物：
其中R2、R3、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義。
本發明亦涵蓋通式(XXII)之中間化合物：
其中LA、R1、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義。
本發明亦涵蓋通式(XXIV)之中間化合物：
其中R2、R3、R4、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義。
本發明亦涵蓋通式(XXV)之中間化合物： (XXV)
其中LA、R1、R2、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義，且X表示能夠進行鈀催化之偶合反應之基團，諸如氯、溴、碘、三氟甲基磺醯氧基、九氟丁烷磺醯基或酸或其酯。
根據又一態樣，本發明涵蓋通式(VI)之中間化合物之用途：
其中R2、R3、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義，其係用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
根據又一態樣，本發明涵蓋通式(XI)之中間化合物之用途：
其中LA、R1、R5及R6係如上文關於通式(I)之化合物所定義，其係用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
根據又一態樣，本發明涵蓋通式(XIa)之中間化合物之用途：
其中LA、R1、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義，其係用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
根據又一態樣，本發明涵蓋通式(XVII)之中間化合物之用途：
其中R2、R3、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義，其係用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
根據又一態樣，本發明涵蓋通式(XXII)之中間化合物之用途：
其中LA、R1、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義，其係用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
根據又一態樣，本發明涵蓋通式(XXIV)之中間化合物之用途：
其中R2、R3、R4、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義， 其係用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
根據又一態樣，本發明涵蓋通式(XXV)之中間化合物之用途：
其中LA、R1、R2、R5及R6係如上文關於通式(I)所定義，且X表示能夠進行鈀催化之偶合反應之基團，諸如氯、溴、碘、三氟甲基磺醯氧基、九氟丁烷磺醯基或酸或其酯；
其係用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
本發明化合物之一般合成方法
以下段落略述了適於製備式(Ia)、(Ib)及(Ic)之化合物的多種合成方法，其中LA、R1、R2、R3、R5及R6係如上文關於通式(I)之化合物所定義。式(Ia)及(Ib)(其中R4表示氫)均構成式(I)之子集，因為其以醯胺連接基LB之不同取向為特徵，LB在式(Ia)中代表-NH-C(=O)-，而在式(Ib)中表示-C(=O)-NH-，如流程A中所示。在式(Ic)中，LB表示-C(=O)-NH-，與式(Ib)不同，且R4係如上文關於通式(I)之化合物所定義，但不為氫。
除以下描述之途徑外，亦可根據熟習有機合成領域之技術人員之一般常識，使用其他途徑來合成目標化合物。因此，以下流程中例示之轉化次序不意欲為限制性的，且來自各種流程之適合之合成步驟可組合以形成另外的合成順序。此外，取代基R1、R2、R3、R4、R5及/或R6中任一者之相互轉變可在例示之轉化之前及/或之後達成。這些修飾可諸如為保護基之引入、保護基之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、金屬催化之偶合反應、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。該等轉化包括引入允許取代基之進一步相互轉變之官能基的轉化。適當保護基以及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。具體實例描述於後續段落中。此外，如熟習此項技術者所熟知的，可在兩個或兩個以上連續步驟之間不進行處理之情況下進行該等步驟，例如在「一鍋法」反應中。
流程B略述了式(Ia)之化合物(其中LA、R1、R2、R3、R5及R6係如上文關於通式(I)之化合物所定義)的製備，其以間硝基苯甲酸衍生物(II)為起始物質，其中R5及R6係如關於通式(I)之化合物所定義，該起 始物質可藉由用適合氯化劑(諸如草醯氯)處理而轉變成相應苯甲醯氯(III)。式(II)之苯甲酸衍生物係熟習此項技術者熟知的，且通常為可商購的。該等式(III)之苯甲醯氯可隨後例如直接藉由用胺R3-R2-NH2(其中R2及R3係如關於通式(I)之化合物所定義)進行胺解而轉變成通式(V)之醯胺。或者，式(V)之醯胺可藉由使用胺X-R2-NH2(其中R2係如關於通式(I)之化合物所定義)對(III)進行胺解，得到式(IV)之醯胺而分兩步得到。該等醯胺可隨後與R3-X'(其中R3係如關於通式(I)之化合物所定義)在鈀催化之偶合反應(諸如鈴木偶合)中偶合以得到通式(V)之醯胺。在X-R2-NH2及R3-X'中，X及X'均表示能夠進行鈀催化之偶合反應的基團，諸如氯、溴、碘、三氟甲基磺醯氧基、-S(=O)2C4F9(九氟丁烷磺醯基)或酸或其酯，其限制條件為若X表示酸或其酯，則X'代表溴、碘、三氟甲基磺醯氧基或九氟丁烷磺醯基及其類似基團，或反之亦然。
接著藉由用適合還原劑(諸如氯化鈦(III))處理，或在適合催化劑(諸如鈀/木炭)存在下氫化來還原該等醯胺(V)中存在之硝基，得到式(VI)之苯胺。該等式(VI)之苯胺接著加工成式(Ia)之化合物。此可直接藉由使式(VI)之化合物與羧酸HO2C-LA-R1(其中LA及R1係如關於通式(I)之化合物所定義)在醯胺偶合反應中，例如在三級脂族胺(諸如N,N-二異丙基乙胺)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(又稱為T3P)存在下，在適合溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中反應來實現。或者，可藉由使苯胺(VI)與適合試劑(諸如Cl-C(=O)-LA-R1)反應，或首先與Cl-C(=O)-LA-LG(其中LA係如關於通式(I)之化合物所定義且LG代表離去基團，較佳為氯或溴)反應以得到相應的式(VII)之化合物，隨後使其與適於引入R1之試劑(其實例為但不限於，環狀二級胺)反應以得到式(Ia)之化合物的兩步合成法，來將苯胺(VI)轉化成式(Ia)之化合物。
或者，可如流程C中所略述，以式(VIII)之間胺基苯甲酸衍生物(其中R5及R6係如上文關於通式(I)之化合物所定義)為起始物質來製備式(Ia)之化合物。該等式(VIII)之間胺基苯甲酸衍生物係熟習此項技術者所熟知的且在許多情況下為可商購的。可使式(VIII)之化合物與胺R3R2NH2(其中R2及R3係如上文關於通式(I)之化合物所定義)在標準醯胺偶合反應中反應，以得到式(VI)之醯胺衍生物。該等式(VI)之化合物亦可藉由使以上提及之式(VIII)之酸與胺X-R2-NH2(其中R2係如上文關於通式(I)之化合物所定義)偶合，得到式(IX)之醯胺來獲得。該等式(IX)之醯胺隨後與R3-X'(其中R3係如關於通式(I)之化合物所定義) 進行鈀催化之偶合反應(諸如鈴木偶合)以分別得到通式(VI)之醯胺。在X-R2-NH2及R3-X'中，X及X'均表示能夠進行鈀催化之偶合反應的基團，諸如溴、碘、三氟甲基磺醯氧基、九氟丁烷磺醯基或酸或其酯，其限制條件為若X表示酸或其酯，則X'代表溴、碘、三氟甲基磺醯氧基或九氟丁烷磺醯基及其類似基團，或反之亦然。式(VI)之醯胺隨後在流程B之上下文中轉變成如上文所述之式(Ia)之化合物。
合成步驟之順序可如流程D中所略述來變化，以便將式(VIII)之間胺基苯甲酸衍生物(其中R5及R6係如關於通式(I)之化合物所定義)轉變成式(Ia)之化合物。該等式(VIII)之苯甲酸衍生物可轉變成式(X)之化合物(其中LG代表離去基團，較佳為氯或溴)，例如隨後使用適於引入R1之試劑(其實例為但不限於適合的環狀二級胺)對式(X)之化合物進行胺解，以得到式(XI)之化合物。隨後，式(XI)之化合物中存在之羧基可與胺R3R2NH2(其中R2及R3係如上文關於通式(I)之化合物所定義)在醯胺偶合反應中，例如在三級脂族胺(諸如N,N-二異丙基乙胺)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(又稱為T3P)存在下，在適合溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中偶合，得到式 (Ia)之化合物。
除該等式(VIII)之苯甲酸衍生物外，亦可以類似方式，採用相應的式(XII)之酯類似物(其中R5及R6係如關於通式(I)之化合物所定義且其中RE代表C1-C6烷基，較佳為甲基或乙基)，以便製備式(Ia)之化合物，如流程E所略述。式(XII)之酯係熟習此項技術者所熟知的且在許多情況下為可商購的。將該等式(XII)之苯甲酸酯加工成式(XIV)之化合物(其中R1係如上文關於通式(I)之化合物所定義)可經由式(XIII)之化合物(其中LG代表離去基團，較佳為氯或溴)進行，且可以與流程D之上下文中所述類似的方式進行。隨後，式(XIV)之化合物中存在之酯基可藉由與例如氫氧化鋰反應來皂化，以得到式(XIa)之鋰鹽。接著，將該等式(XIa)之鋰鹽或相應羧酸轉變成式(Ia)之化合物。
流程F中略述了由式(XV)之間硝基苯胺衍生物(其中R5及R6係如上文關於通式(I)之化合物所定義)製備式(Ib)之化合物的第一方法。該等式(XV)之間硝基苯胺衍生物係熟習此項技術者熟知的，且通常為可商購的。其可例如藉由與羧酸氯化物R3-R2-C(=O)Cl(其中R2及R3係如上文關於通式(I)之化合物所定義)在適合鹼(諸如碳酸鉀)存在下且在適合溶劑(諸如乙腈)中反應而轉變成式(XVI)之醯胺衍生物。鹼性溶劑，諸如吡啶，可合併鹼及溶劑各自的作用。或者，可經由標準醯胺偶合反應將(XV)轉變成(XVI)。隨後，可例如藉由在適合催化劑(例如鈀/木炭)存在下還原式(XVI)之醯胺中存在之硝基，以得到相應的式(XVII)之苯胺衍生物。接著該等式(XVII)之苯胺可加工成式(Ib)之化合物。此可直接藉由使式(XVII)之化合物與羧酸HO2C-LA-R1(其中LA及R1係如關於通式(I)之化合物所定義)在醯胺偶合反應中，例如在三級脂族胺(諸如N,N-二異丙基乙胺)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜 磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(又稱為T3P)存在下，在適合溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中反應來實現。或者，可藉由使苯胺(XVII)與適合試劑，諸如Cl-C(=O)-LA-LG(其中LA係如關於通式(I)之化合物所定義且LG代表離去基團，較佳為氯或溴)反應，以得到相應的式(XVIII)之化合物，隨後使其與適於引入R1之試劑(其實例為但不限於，環狀二級胺)反應以得到式(Ib)之化合物，來將苯胺(XVII)轉化成式(Ia)之化合物。
流程G略述了流程F之優化方法作為由式(XIX)之間硝基苯胺衍生物合成式(Ib)之化合物的替代性途徑，其中R5及R6係如上文關於通式 (I)之化合物所定義，且該等式(XIX)之間硝基苯胺衍生物因其硝基及胺基各自之倒轉佈置而不同於式(XV)化合物。該等式(XIX)之間硝基苯胺衍生物係熟習此項技術者熟知的，且通常為可商購的。其可藉由與羧酸LG-LA-CO2H在標準醯胺偶合反應中反應而轉變成式(XX)之醯胺衍生物，其中LA係如上文關於通式(I)之化合物所定義且其中LG代表離去基團，較佳為氯或溴。隨後，該等式(XX)之醯胺可使用適於引入R1之試劑(其實例為但不限於，環狀二級胺)轉變為式(XXI)之化合物，其中R1係如上文關於通式(I)之化合物所定義。接著，例如藉由在適合催化劑(例如鈀/木炭)存在下氫化來還原式(XXI)之醯胺中存在之硝基，以得到相應的式(XXII)之苯胺衍生物。可使式(XXII)之化合物與羧酸R3R2CO2H(其中R2及R3係如上文關於通式(I)之化合物所定義)在醯胺偶合反應中，例如在三級脂族胺(諸如N,N-二異丙基乙胺)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(又稱為T3P)存在下，在適合溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中反應，以得到式(Ib)之化合物。該等式(Ib)之化合物亦可藉由使以上提及之式(XXII)之苯胺與羧酸X-R2-CO2H(其中R2係如上文關於通式(I)之化合物所定義)偶合，得到式(XXIII)之醯胺來獲得。該等式(XXIII)之醯胺隨後可與R3-X'(其中R3係如關於通式(I)之化合物所定義)進行鈀催化之偶合反應(諸如鈴木偶合)以相應地得到式(Ib)之化合物。在X-R2-CO2H及R3-X'中，X及X'均表示能夠進行鈀催化之偶合反應的基團，諸如氯、溴、碘、三氟甲基磺醯氧基、九氟丁烷磺醯基或酸或其酯，其限制條件為若X表示酸或其酯，則X'代表氯、溴、碘、三氟甲基磺醯氧基或九氟丁烷磺醯基及其類似基團，或反之亦然。
流程H說明了不為氫之R4基團的引入。為此，可將式(XVII)之一級苯胺(其中LA、R1、R2、R3、R5及R6係如上文關於通式(I)之化合物所定義且可根據流程F製備)轉變成式(XXIV)之二級苯胺，其中R4係如上文關於通式(I)之化合物所定義，但不為氫。此可藉由熟習此項技術者已知之各種方法實現，諸如用適於賦予R4之醛(例如，對於R4=苯甲基，為苯甲醛)在適合硼氫化物試劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下且在適合酸(諸如乙酸)存在下，在適合溶劑(諸如氯化烴，較佳為二氯甲烷)中進行還原胺化。所得式(XXIV)之化合物隨後加工成式(Ic)之化合物，其中LA、R1、R2、R3、R4、R5及R6係如上文關於通式(I)之化合物所定義，其限制條件為R4不為氫。
流程H：由式(XVII)之苯胺衍生物製備式(Ic)之化合物
其他細節(反應條件、適合溶劑等)可由以下實驗部分獲得。
在本文中，尤其是在實驗部分中，對於本發明之中間物及實例之合成，當所提及之化合物係呈與相應鹼或酸形成之鹽形式時，如藉由相應製備及/或純化製程獲得的該鹽形式之確切化學計量組成在大多數情況下為未知的。
除非另作具體說明，否則化學名稱或結構式之後綴，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」應理解為並非化學計量規格，而僅為鹽形式。
此類似地適用於已藉由所述製備及/或純化製程獲得呈溶劑合物(諸如化學計量組成未知之水合物(若確定的話))形式之合成中間物或實例化合物或其鹽的情形。
實驗部分
下表列出本段中及實例部分中所使用之縮寫。
方法： 方法1：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離劑A：水+0.05體積%甲酸(98%)，溶離劑B：乙腈+0.05體積%甲酸(98%)；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；速率0.8mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
方法2：
儀器：Waters Autopurificationsystem SQD；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；水+0.1體積%甲酸(99%)/乙腈梯度；溫度：室溫；注射量：2500μL；DAD掃描：210-400nm。
方法3：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離劑A：水+0.2體積%氨(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；速率0.8mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
方法4：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離劑A：水+0.1體積%甲酸(99%)，溶離 劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；速率0.8mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm；ELSD。
方法5：
儀器：Waters Autopurificationsystem SQD；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；水+0.2體積%氨(32%)/乙腈梯度；溫度：室溫；注射量：2500μL；DAD掃描：210-400nm。
方法6：
儀器：JASCO P2000 Polarimeter；波長589nm；溫度：20℃；積分時間10秒；路徑長度100mm。
方法7：
儀器：來自Waters之Acquity UPLC；質量偵測器：來自Micromass(現為Waters)之LCT；管柱：來自Phenomenex之Kinetex C18，50×2.1mm，2.6μm粒子，60℃；溶劑：A：水+0.05%甲酸；B：乙腈+0.05%甲酸；注射量：0.5μl；速率：1.3mL/min；梯度99% A，1% B直至1.9min，線性變化至1% A，99% B；1.9-2.10min未改變；直至2.20min，回到99% A，1% B。
中間物 中間物1 5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酸
將500mg(2.14mmol)5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯提供於4.4mL二噁烷中，在室溫下添加103mg(4.29mmol)氫氧化鋰於2.6mL水中 之溶液且混合物在室溫下攪拌5小時。接著添加水及2N氯化氫水溶液，直至達到1.5-2之酸性pH值。攪拌15分鐘之後，濾出沈澱，用水洗滌並乾燥。獲得360mg呈游離酸與其鋰鹽之混合物形式的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=206[M+H]+。
中間物2 5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酸鋰
在室溫下，向5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯(500mg，2.14mmol)於二噁烷(4.4mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(103mg，4.29mmol，2.0當量)於水(2.6mL)中之溶液。混合物在室溫下攪拌4小時。所得混合物在減壓下濃縮，且用CH2Cl2(10mL)洗滌。所得水層在減壓下濃縮至乾，得到5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酸鋰，不經進一步純化即使用。
中間物3 4-甲氧基-3-硝基苯甲醯氯
在室溫下，在20mL二氯甲烷中攪拌3.00g(15.2mmol)4-甲氧基-3-硝基苯甲酸。添加59μL(0.76mmol)DMF及2.66mL(30.4mmol)草 醯氯且在氣體形成停止之後，混合物在50℃下再攪拌2小時。添加1.33mL(15.2mmol)草醯氯且混合物在50℃下攪拌6小時。接著蒸發溶劑且在室溫下，將殘留物質提供於20mL二氯甲烷中。添加59μL(0.76mmol)DMF及2.66mL(30.4mmol)草醯氯且在氣體形成停止之後，混合物在50℃下再攪拌2小時。濃縮之後，獲得3.25g原料，不經進一步純化即使用。
中間物4 N-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-硝基苯甲醯胺
在室溫下攪拌溶於100mL THF中之1.94g(15.1mmol)6-氯吡啶-3-胺及3.15mL(22.6mmol)三乙胺。添加3.25g(15.1mmol)來自中間物3之化合物於50mL THF中之溶液及50mL THF且混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾入水中且添加乙酸乙酯。蒸發有機溶劑且濾出殘留水相中之沈澱，用水及乙醇洗滌並乾燥。獲得4.30g(理論值之87%)標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.03(s,3H),7.55(dd,2H),8.21-8.33(m,2H),8.55(d,1H),8.77(d,1H),10.68(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=308[M+H]+。
中間物5 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-硝基苯甲醯胺
在氬氣氛圍下，在室溫下將4.25g(13.8mmol)來自中間物4之化合物提供於140mL經脫氣之THF中。添加2.90g(20.7mmol)(2-氟苯基)酸、326mg(0.41mmol)氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)鈀(II)及55.2mL(27.6mmol)之0.5M脫氣之磷酸鉀水溶液，且混合物在室溫下攪拌1小時。混合物傾入水中並添加二氯甲烷。蒸發有機溶劑且濾出殘留水相中之沈澱，用水及乙醇洗滌並乾燥。獲得5.07g(理論值之98%)標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.03(s,3H),7.29-7.38(m,2H),7.41-7.52(m,1H),7.56(d,1H),7.84(dd,1H),7.91-8.03(m,1H),8.26-8.37(m,2H),8.58(d,1H),9.06(d,1H),10.69(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=368[M+H]+。
中間物6 4-甲氧基-3-硝基-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲醯胺
在室溫下，攪拌溶於100mL THF中之2.55g(15.0mmol)6-苯基 吡啶-3-胺及3.13mL(22.5mmol)三乙胺。添加3.23g(15.0mmol)來自中間物3之化合物於50mL THF中之溶液且混合物在室溫下攪拌過夜。混合物傾入水中且添加乙酸乙酯。蒸發有機溶劑且濾出殘留水相中之沈澱，用水及乙醇洗滌並乾燥。獲得5.08g(理論值之96%)標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.03(s,3H),7.36-7.61(m,4H),8.01(d,1H),8.05-8.12(m,2H),8.24-8.37(m,2H),8.58(d,1H),9.01(d,1H),10.65(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=350[M+H]+。
中間物7 3-胺基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯甲醯胺
將5.00g(13.6mmol)來自中間物5之化合物提供於150mL THF中並將其冷卻至0℃。添加92.6mL(109mmol)含15%三氯化鈦(III)之10%氯化氫水溶液且混合物在室溫下攪拌過夜。添加200mL THF，且混合物在室溫下攪拌2天。添加200mL THF及92.6mL(109mmol)含15%三氯化鈦(III)之10%氯化氫水溶液，且混合物在室溫下攪拌過夜。添加92.6mL(109mmol)含15%三氯化鈦(III)之10%氯化氫水溶液，且混合物在室溫下攪拌過夜。添加二氯甲烷，藉由添加2N氫氧化鈉水溶液將pH值調到值10，且混合物攪拌2小時。在過濾並分離有機相與水相之後，水相用二氯甲烷萃取。合併之有機相用鹽水洗滌， 經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。獲得4.67g標題化合物且不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.85(s,3H),4.96(s,2H),6.90-6.95(m,1H),7.26-7.36(m,4H),7.41-7.49(m,1H),7.79(dd,1H),7.91-8.01(m,1H),8.30(dd,1H),9.05(d,1H),10.29(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=338[M+H]+。
中間物8 3-胺基-4-甲氧基-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲醯胺
將5.00g(14.3mmol)來自中間物6之化合物提供於150mL THF中並將其冷卻至0℃。添加97.3mL(115mmol)含15%三氯化鈦(III)之10%氯化氫水溶液且再添加200mL THF之後，混合物在室溫下攪拌過夜。添加200mL THF，且混合物在室溫下攪拌2天。添加400mL THF及48.7mL(57.3mmol)含15%三氯化鈦(III)之10%氯化氫水溶液，且混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加固體碳酸氫鈉來中和反應混合物，用氯化鈉使其飽和且與600mL 1：1之THF與乙酸乙酯之混合物一起攪拌2小時。濾出沈澱。將二氯甲烷添加至該沈澱中，藉由添加2N氫氧化鈉水溶液將pH值調至值10，且混合物攪拌2小時。在過濾並分離有機相與水相之後，水相用二氯甲烷萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。獲得1.90g標題化合物(理論值之42%)且 不經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.85(s,3H),4.98(s,2H),6.89-6.97(m,1H),7.23-7.31(m,2H),7.35-7.44(m,1H),7.44-7.53(m,2H),7.96(d,1H),8.02-8.12(m,2H),8.29(dd,1H),9.00(d,1H),10.26(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=320[M+H]+。
中間物9 3-胺基-N-(6-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
用丙烷膦酸酐(50%，54mL，92.3mmol，2.0當量)，，隨後添加二異丙基乙胺(40mL，230.6mmol，5.0當量)處理3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(10.2g，46.1mmol；可根據WO2008/75064A1第213頁上所揭示之方法合成)及6-氯吡啶-3-胺(11.9g，92.3mmol，2.0當量)於DMF(325mL)中之混合物。使所得混合物在室溫下攪拌24小時。在減壓下濃縮所得溶液，直至開始形成沈澱(移除約50mL)。所得混合物用水(100mL)處理。分離所得固體，用水洗滌，並在減壓下在50℃下乾燥，得到3-胺基-N-(6-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(10.0g，65%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.63(br s,2H),7.09(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),7.23(ddm,J=1.3,8.5Hz,1H),7.32(d,J=2.1 Hz,1H),7.47(d J=8.7Hz,1H),8.18(dd,J=2.6,8.9Hz,1H),8.72(d,J=2.3Hz,1H),10.47(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=332([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=330([M-H]-,100%)。
中間物10 3-胺基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向燒瓶中添加3-胺基-N-(6-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(以與中間物9中所述類似之方式製備，5.0g，15.1mmol)、(2-氟苯基)酸(3.2g，22.6mmol，1.5當量)、碳酸鉀(4.2g，30.1mmol，2.0當量)及DME/水混合物(3：1，150mL)。所得懸浮液用氬氣淨化，用氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複合物(Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2，0.62g，0.75mmol，5.0mol%)處理並密封。所得混合物在密封燒瓶中在90℃下攪拌12小時，接著冷卻至室溫。同時，用3-胺基-N-(6-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(以與中間物9中所述類似之方式製備，5.0g，15.1mmol)執行第二反應。將合併之反應混合物傾於冰水(200mL)上，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併之有機相用飽和NaCl溶液(100mL)洗滌，乾燥(無水Na2SO4)並在減壓下濃縮。所得物質自乙醇再結晶，得到3-胺基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(3.5g，29%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.67(s,2H),7.12(dd, J=2.1,8.3Hz,1H),7.21-7.33(m,3H),7.35(d,J=2.1Hz,1H),7.39-7.47(m,1H),7.78(dd,J=1.9,8.5Hz,1H),7.92(td,J=1.7,8.1Hz,1H),8.25(dd,J=2.5,8.7Hz,1H),9.00(d,J=2.1Hz,1H),10.50(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=392([M+H]+,70%)；MS(ESIneg)：m/z=390([M-H]-,100%)。
將再結晶之母液在減壓下濃縮至乾，又得到3-胺基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(約92%純度(HPLC)，8.2g，69%)。此物質不經進一步純化即用於隨後之反應中。
中間物11 3-胺基-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向燒瓶中添加3-胺基-N-(6-氯吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(以與中間物9中所述類似之方式製備，2.50g，7.5mmol)、苯基酸(1.38g，11.3mmol，1.5當量)、碳酸鉀(2.1g，15.1mmol，2.0當量)及DME/水混合物(3：1，75mL)。所得懸浮液用氬氣淨化，用氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複合物(0.15g，0.19mmol，2.5mol%)處理並密封。所得混合物在密封燒瓶中在90℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫。將反應混合物傾於冰水(75mL)上，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併之有機相用飽和NaCl溶液(50mL)洗滌，乾燥(無水Na2SO4)並在減壓下濃縮。所得物質自甲醇再結晶，得到3-胺基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(1.2 g，41%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.71(s,2H),7.15(dd,1H),7.27(dd,1H),7.34-7.53(m,4H),7.98(d,1H),8.02-8.11(m,2H),8.28(dd,1H),8.99(d,1H),10.50(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=374([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=372([M-H]-,100%)。
中間物12 3-[(氯乙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基苯甲醯胺
將500mg(1.48mmol)來自中間物7之化合物提供於10mL甲苯中，添加0.24mL(2.96mmol)氯乙醯氯，且混合物攪拌在100℃下2小時。濃縮之後，獲得593mg原料，不經進一步純化即使用。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+。
中間物13 3-[(氯乙醯基)胺基]-4-甲氧基-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲醯胺
在0℃下，向3-胺基-4-甲氧基-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲醯胺(以 與中間物8中所述類似之方式製備，0.50g，1.57mmol)及吡啶(0.27mL，3.29mmol，2.1當量)於CH2Cl2(9mL)中之溶液中逐滴添加氯乙醯氯(0.13mL，1.64mmol，1.05當量)。使所得混合物加溫至室溫且在該溫度下攪拌5小時。所得物質在減壓下濃縮，得到不純的3-[(氯乙醯基)胺基]-4-甲氧基-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲醯胺(0.75g)。此物質不經進一步純化即用於隨後之反應中。
中間物14 3-[(氯乙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃下，向3-胺基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(以與中間物10中所述類似之方式製備，1.08g，2.76mmol)及吡啶(0.47mL，5.80mmol，2.1當量)於CH2Cl2(20mL)中之溶液中逐滴添加氯乙醯氯(0.23mL，2.90mmol，1.05當量)。使所得混合物加溫至室溫且在該溫度下攪拌12小時。所得混合物在減壓下濃縮，得到不純的3-[(氯乙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(1.75g)。此物質不經進一步純化即用於隨後之反應中。
LC-MS(方法3)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=468([M+H]+,30%),935([2M+H]+,10%)；MS(ESIneg)：m/z=466([M-H]-,100%)。
中間物15 3-[(2-氯丙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃下，向3-胺基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(以與中間物10中所述類似之方式製備，0.50g，1.28mmol)及吡啶(0.22mL，2.68mmol，2.1當量)於CH2Cl2(7.5mL)中之溶液中逐滴添加2-氯丙醯氯(0.13mL，1.34mmol，1.05當量)。使所得混合物加溫至室溫且在該溫度下攪拌12小時。所得混合物在減壓下濃縮，得到不純的3-[(2-氯丙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(0.62g)。此物質不經進一步純化即用於隨後之反應中。
LC-MS(方法3)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=443([M+H]+,20%)；MS(ESIneg)：m/z=480([M-H]-,100%)。
中間物16 3-[(2-氯丙醯基)胺基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在0℃下，向3-胺基-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯 胺(以與中間物11中所述類似之方式製備，535mg，1.43mmol)及吡啶(0.24mL，3.01mmol，2.1當量)於CH2Cl2(8.4mL)中之溶液中逐滴添加2-氯丙醯氯(0.15mL，1.51mmol，1.05當量)。使所得混合物加溫至室溫且在該溫度下攪拌12小時。所得混合物在減壓下濃縮，得到不純的3-[(2-氯丙醯基)胺基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(0.81g)。此物質不經進一步純化即用於隨後之反應中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=464([M+H]+,100%),927([2M+H]+,10%)；MS(ESIneg)：m/z=462([M-H]-,100%)。
中間物17 3-[(2-溴-2-甲基丙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將500mg(1.28mmol)來自中間物10之化合物及114μL(1.41mmol)吡啶提供於5mL二氯甲烷中。在0℃下添加308mg(1.34mmol)2-溴-2-甲基丙醯基溴，且混合物在室溫下攪拌過夜。添加水，且分離各相。水相用二氯甲烷萃取兩次，且合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。獲得720mg標題化合物，不經進一步純化即使用。
LC-MS(方法4)：Rt=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=540[M+H]+。
中間物18 3-[(氯乙醯基)胺基]-4-(三氟甲基)苯甲酸
在0℃下，向3-胺基-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.50g，12.19mmol)及吡啶(2.07mL，25.6mmol，2.1當量)於CH2Cl2(50mL)中之溶液中逐滴添加氯乙醯氯(1.02mL，12.80mmol，1.05當量)。使所得混合物加溫至室溫且在該溫度下攪拌5小時。所得溶液用CH2Cl2/異丙醇混合物(4：1，50mL)處理。所得溶液用1N HCl水溶液(50mL)洗滌，乾燥(無水MgSO4)，且在減壓下濃縮，得到不純的3-[(氯乙醯基)胺基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(3.83g)。此物質不經進一步純化即用於隨後之反應中。
LC-MS(方法3)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=282([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=280([M-H]-,100%)。
中間物19 3-[(氯乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
在0℃下，向3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(2.50g，11.3mmol)及吡啶(1.92mL，23.7mmol，2.1當量)於CH2Cl2(50mL)中之溶液中逐滴添加氯乙醯氯(0.95mL，11.9mmol，1.05當量)。使所得混合物加 溫至室溫且在該溫度下攪拌5小時。所得溶液用CH2Cl2/異丙醇混合物(4：1,50mL)處理。所得溶液用1N HCl水溶液(50mL)洗滌，乾燥(無水MgSO4)，且在減壓下濃縮，得到不純的3-[(氯乙醯基)胺基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(3.52g)。此物質不經進一步純化即用於隨後之反應中。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.35(s,2H),7.52(ddm,J=1.5,8.7Hz,1H),7.80(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),10.17(s,1H),13.28(br s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=298([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=296([M-H]-,100%),593([2M-H]-,100%)。
中間物20 3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲基)苯甲酸
向3-[(氯乙醯基)胺基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(以與中間物18中所述類似之方式製備，3.52g，11.0mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加嗎啉(2.0mL，23.1mmol，2.1當量)、三乙胺(3.2mL，23.1mmol，2.1當量)及碘化鉀(0.28g，1.71mmol，0.16當量)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。所得混合物用水(75mL)稀釋。水溶液用CH2Cl2/異丙醇溶液(4：1，5×50mL)萃取。合併之有機相用飽和鹽水(50mL)洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮，得到不純的3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.38g)。此物質不經進一步純化即用於隨後之反應中。
LC-MS(方法3)：Rt=0.55min；MS(ESIpos)：m/z=333([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=331([M-H]-,100%)。
中間物21 3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
向3-[(氯乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(以與中間物19中所述類似之方式製備，3.52g，11.8mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加嗎啉(2.2mL，24.8mmol，2.1當量)、三乙胺(3.5mL，24.8mmol，2.1當量)及碘化鉀(0.30g，1.83mmol，0.16當量)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。所得混合物用水(75mL)稀釋。水溶液用CH2Cl2/異丙醇溶液(4：1，5×50mL)萃取。合併之有機相用飽和鹽水(50mL)洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮，得到不純的3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(2.87g)。此物質不經進一步純化即用於隨後之反應中。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.54-2.59(m,4H),3.20(s,2H),3.61-3.66(m,4H),7.49-7.54(m,1H),7.76(dd,J=2.1,8.6Hz,1H),8.80(d,J=2.1Hz,1H),9.81(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.58min；MS(ESIpos)：m/z=349([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=347([M-H]-,100%)。
中間物22 2-氯-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺
在0℃下，向5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯胺(17.3g，77.7mmol)及吡啶(6.60mL，81.5mmol，1.05當量)於CH2Cl2(250mL)中之溶液中逐滴添加氯乙醯氯(6.50mL，81.5mmol，1.05當量)。使所得混合物加溫至室溫且在該溫度下攪拌12小時。所得混合物用CH2Cl2(250mL)稀釋，用水(200mL)隨後飽和NaCl溶液(250mL)洗滌，乾燥(無水MgSO4)，且在減壓下濃縮，得到不純的2-氯-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺(23.8g)。此物質不經進一步純化即用於隨後之反應中。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.40(s,2H),7.69(dd,J=1.7,9.0Hz,1H),8.09(dd,J=3.0,9.2Hz,1H),8.88(d,J=2.8Hz,1H),10.41(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.09min；MS(ESIneg)：m/z=297([M-H]-,100%)。
中間物23 N-(2-第三丁基-5-硝基苯基)-2-氯乙醯胺
在0℃下，向2-第三丁基-5-硝基苯胺(2.55g，13.1mmol)及吡啶(2.20mL，27.6mmol，2.1當量)於CH2Cl2(55mL)中之溶液中逐滴添 加氯乙醯氯(1.10mL，13.8mmol，1.05當量)。使所得混合物加溫至室溫且在該溫度下攪拌12小時。所得溶液用CH2Cl2(50mL)稀釋，用水(50mL)洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮，得到不純的N-(2-第三丁基-5-硝基苯基)-2-氯乙醯胺(3.94g)。此物質不經進一步純化即用於隨後之反應中。
LC-MS(方法3)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=271([M+H]+,40%)；MS(ESIneg)：m/z=469([M-H]-,100%)。
中間物24 2-氯-N-(2-氯-5-硝基苯基)乙醯胺
在0℃下，向2-氯-5-硝基苯胺(3.00g，17.4mmol)及吡啶(1.69mL，20.9mmol，1.2當量)於CH2Cl2(60mL)中之溶液中逐滴添加氯乙醯氯(1.66mL，20.9mmol，1.2當量)。使所得混合物加溫至室溫且在該溫度下攪拌12小時。所得溶液用CH2Cl2(60mL)稀釋，用水(500mL)隨後飽和NaCl溶液(50mL)洗滌，乾燥(無水MgSO4)，且在減壓下濃縮，得到2-氯-N-(2-氯-5-硝基苯基)乙醯胺(4.4g，100%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.42(s,2H),7.80(d J=8.8Hz,1H),8.02(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),8.69(d,J=2.5Hz,1H),10.16(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.97min；MS(ESIneg)：m/z=247([M-H]-,100%)。
中間物25 2-氯-N-(2-甲基-5-硝基苯基)乙醯胺
在0℃下，向2-甲基-5-硝基苯胺(2.00g，13.1mmol)及吡啶(1.28mL，15.8mmol，1.2當量)於CH2Cl2(30mL)中之溶液中逐滴添加氯乙醯氯(1.1mL，13.8mmol，1.05當量)。使所得混合物加溫至室溫，且在該溫度下攪拌12小時。所得溶液用CH2Cl2(30mL)稀釋，用水(25mL)隨後飽和NaCl溶液(25mL)洗滌，乾燥(無水MgSO4)，且在減壓下濃縮，得到2-氯-N-(2-甲基-5-硝基苯基)乙醯胺(2.2g，72%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.32(s,3H),4.35(s,2H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.94(dd,J=2.5,8.3Hz,1H),8.39(d,J=2.5Hz,1H),9.87(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=229([M+H]+,70%)；MS(ESIneg)：m/z=227([M-H]-,100%)。
中間物26 2-氯-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙醯胺
在0℃下，向2-甲氧基-5-硝基苯胺(10.00g，59.5mmol)及吡啶(5.1mL，62.4mmol，1.05當量)於CH2Cl2(175mL)中之溶液中逐滴添加氯乙醯氯(4.97mL，62.4mmol，1.05當量)。所得混合物加溫至室溫，且在該溫度下攪拌12小時。在減壓下濃縮所得溶液。殘留固體用乙醇濕磨，過濾，依序用乙醇、水及乙醇洗滌，且在減壓下在50℃下 乾燥，得到2-氯-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙醯胺(14.1g，97%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.98(s,3H),4.41(s,2H),7.27(d,J=9.1Hz,1H),8.04(dd,J=2.8,9.1Hz,1H),8.95(d,J=2.8Hz,1H),9.85(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=245([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=243([M-H]-,100%)。
中間物27 2-(嗎啉-4-基)-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺
向2-氯-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺(以與中間物22中所述類似之方式製備，20.6g，69.0mmol)於DMF(300mL)中之溶液中添加嗎啉(9.0mL，103.5mmol，1.5當量)、三乙胺(14.4mL，103.5mmol，1.5當量)及碘化鉀(1.78g，10.7mmol，0.16當量)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。將所得混合物傾於水(300mL)上。所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併之有機相用半飽和之NaCl溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)且在減壓下濃縮，得到2-(嗎啉-4-基)-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺(20.0g，83%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.53-2.56(m,4H),3.22(s,2H),3.59-3.62(m,4H),7.72(dq,J=1.7,9.1Hz,1H),8.05(dd,J=2.8,9.1Hz,1H),9.11(d,J=2.8Hz,1H),10.05(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=350([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=348([M-H]-,100%)。
中間物28 N-(2-第三丁基-5-硝基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺
向N-(2-第三丁基-5-硝基苯基)-2-氯乙醯胺(以與中間物23中所述類似之方式製備，3.94g，14.6mmol)於DMF(60mL)中之溶液中添加嗎啉(1.90mL，21.8mmol，1.5當量)、三乙胺(3.04mL，21.8mmol，1.5當量)及碘化鉀(0.37g，2.56mmol，0.16當量)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。將所得混合物傾於水(75mL)上。所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併之有機相乾燥(無水Na2SO4)且在減壓下濃縮，得到N-(2-第三丁基-5-硝基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(1.61g，34%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.42(s,9H),2.57-2.62(m,4H),3.21(s,2H),3.60-3.65(m,4H),7.63(d,J=9.0Hz,1H),7.93(dd,J=2.6,8.9Hz,1H),8.82(d,J=2.5Hz,1H),9.69(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=322([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=320([M-H]-,100%)。
中間物29 N-(2-氯-5-硝基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺
向2-氯-N-(2-氯-5-硝基苯基)乙醯胺(以與中間物24所述類似之方 式製備，4.40g，17.7mmol)於DMF(75mL)中之溶液中添加嗎啉(2.3mL，26.5mmol，1.5當量)、三乙胺(3.7mL，26.5mmol，1.5當量)及碘化鉀(0.45g，2.74mmol，0.16當量)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。將所得混合物傾於水(75mL)上。藉由過濾移除所得沈澱，用水隨後乙醇洗滌，且在減壓下在50℃下乾燥，得到N-(2-氯-5-硝基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(4.8g，90%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.54-2.58(m,4H),3.22(s,2H),3.63-3.66(m,4H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.96(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),9.11(d,J=2.5Hz,1H),10.17(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.07min；MS(ESIneg)：m/z=298([M-H]-,100%)。
中間物30 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺
向2-氯-N-(2-甲基-5-硝基苯基)乙醯胺(以與中間物25中所述類似之方式製備，2.16g，9.5mmol)於DMF(35mL)中之溶液中添加嗎啉(1.2mL，14.2mmol，1.5當量)、三乙胺(2.0mL，14.2mmol，1.5當量)及碘化鉀(0.24g，1.46mmol，0.16當量)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。將所得混合物傾於水(35mL)上。藉由過濾移除所得沈澱，用水隨後乙醇洗滌，且在減壓下在50℃下乾燥，得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(2.1g，79%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.34(s,3H),2.53-2.56(m,4H),3.17(s,2H),3.61-3.65(m,4H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.90 (dd,J=2.5,8.3Hz,1H),8.71(d,J=2.5Hz,1H),9.65(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=280([M+H]+,50%)；MS(ESIneg)：m/z=278([M-H]-,100%)。
中間物31 N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺
向2-氯-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)乙醯胺(以與中間物26中所述類似之方式製備，14.1g，57.6mmol)於DMF(250mL)中之溶液中添加嗎啉(7.5mL，66.5mmol，1.5當量)、三乙胺(12.1mL，86.5mmol，1.5當量)及碘化鉀(1.48g，8.93mmol，0.16當量)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。將所得混合物傾於水(250mL)上。所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併之有機相用半飽和之NaCl溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。所得物質用乙醇濕磨，得到作為沈澱之N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(15.5g，91%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.51-2.54(m,4H),3.17(s,2H),3.61-3.64(m,4H),4.02(s,3H),7.26(d,J=9.1Hz,1H),8.00(dd,J=2.8,9.1Hz,1H),9.08(d,J=3.0Hz,1H),9.89(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=296([M+H]+,70%)；MS(ESIneg)：m/z=294([M-H]-,100%)。
中間物32 N-[5-胺基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺
向2-(嗎啉-4-基)-N-[5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺(以與中間物27中所述類似之方式製備，20.0g，57.1mmol)於乙酸乙酯(500mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(6.1g，5.72mmol Pd，10mol% Pd)。所得漿液在氫氣氛圍下攪拌3.25小時。過濾所得漿液並在減壓下濃縮，得到N-[5-胺基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(17.8g，98%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.49-2.52(m,4H),3.10(s,2H),3.57-3.60(m,4H),5.37(s,2H),6.26(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),6.99(dd,J=1.3,8.8Hz,1H),7.51(d,J=2.5Hz,1H),9.50(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=320([M+H]+,90%)；MS(ESIneg)：m/z=318([M-H]-,100%)。
中間物33 N-(5-胺基-2-第三丁基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺
向N-(2-第三丁基-5-硝基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(以與中間物28中所述類似之方式製備，1.61g，5.01mmol)於乙酸乙酯(50mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(0.53g，0.50mmol Pd，10mol% Pd)。所得漿液在氫氣氛圍下攪拌4小時。過濾所得漿液並在減壓下濃縮，得到N- (5-胺基-2-第三丁基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(0.39g，27%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(s,9H),2.52-2.56(m,4H),3.07(s,2H),3.58-3.63(m,4H),4.89(s,2H),6.27(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),7.02(d,J=2.5Hz,1H),9.18(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=292([M+H]+,100%),583([2M+H]+,10%)；MS(ESIneg)：m/z=290([M-H]-,100%)。
中間物34 N-(5-胺基-2-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺
在0℃下，向N-(2-氯-5-硝基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(以與中間物29中所述類似之方式製備，1.00g，3.33mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加二水合氯化錫(II)(3.76g，16.7mmol，5.0當量)。所得混合物在回流溫度下加熱16小時，接著冷卻至室溫。所得混合物用乙醇(20mL)處理。藉由過濾移除所得沈澱，依序用飽和Na2CO3溶液、水及乙醇洗滌，接著在減壓下在50℃下乾燥，得到N-(5-胺基-2-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(0.45g，50%)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=270([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=268([M-H]-,60%)。
中間物35 N-(5-胺基-2-甲基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺
向N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(以與中間物30中所述類似之方式製備，2.09g，7.47mmol)於乙酸乙酯(80mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(0.80g，0.75mmol Pd，10mol% Pd)。所得漿液在氫氣氛圍下攪拌1.5小時。過濾所得漿液並在減壓下濃縮，得到N-(5-胺基-2-甲基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(1.80g，97%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.06(s,3H),2.52-2.55(m,4H),3.08(s,2H),3.62-3.65(m,4H),4.86(s,2H),6.25(dd,J=2.2,7.9Hz,1H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),7.14(d,J=2.2Hz,1H),9.16(s,1H)。
中間物36 N-(5-胺基-2-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺
向N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(以與中間物31中所述類似之方式製備，15.5g，52.5mmol)於乙酸乙酯(500mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(5.59g，5.25mmol Pd，10mol% Pd)。所得漿液在氫氣氛圍下攪拌2小時。過濾所得漿液並在減壓下濃縮，得到N-(5-胺基-2-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(12.2g，88%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.05(s,2H),3.59-3.63(m,4H),3.70(s,3H),4.68(s,2H),6.19(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),6.71(d, J=8.5Hz,1H),7.54(d,J=2.8Hz,1H),9.56(s,1H)，質子在2.48-2.50ppm處部分經溶劑遮蔽。
LC-MS(方法4)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=266([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=264([M-H]-,90%)。
中間物37 6-氯-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺
向N-[5-胺基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(以與中間物32中所述類似之方式製備，1.92g，6.00mmol)及6-氯菸鹼酸(1.23g，7.80mmol，1.3當量)於DMF(57.5mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，4.06g，7.80mmol，1.30當量)，隨後添加二異丙基乙胺(3.13mL，18.0mmol，3.00當量)。所得混合物在室溫下攪拌24小時，接著用水(50mL)處理。水性混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)有機相且在減壓下濃縮。殘留物質使用MPLC(己烷/乙酸乙酯1：1)純化，得到不純的6-氯-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺(1.84g)。此物質不經進一步純化即用於隨後之反應中。
LC-MS(方法3)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=459([M+H]+,30%)；MS(ESIneg)：m/z=457([M-H]-,100%)。
中間物38 6-氯-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}菸鹼醯胺
向N-(5-胺基-2-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(以與中間物36中所述類似之方式製備，1.00g，3.77mmol)及6-氯菸鹼酸(0.77g，4.90mmol，1.3當量)於DMF(30mL)中之溶液中添加丙烷膦酸環酐溶液(50%於乙酸乙酯中，2.86mL，4.90mmol，1.30當量)，隨後添加二異丙基乙胺(1.97mL，11.3mmol，3.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌24小時，接著用水(50mL)處理。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)有機相，且在減壓下濃縮。殘餘物自乙醇結晶，得到6-氯-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}菸鹼醯胺(1.13g，74%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.49-2.54(m,4H),3.12(s,2H),3.61-3.65(m,4H),3.86(s,3H),7.03(d,J=8.9Hz,1H),7.55(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),8.31(dd,J=2.6,8.3Hz,1H),8.51(d,J=2.6Hz,1H),8.90(d,J=2.3Hz,1H),9.73(s,1H),10.41(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=405([M+H]+,100%),809([2M+H]+,40%)；MS(ESIneg)：m/z=403([M-H]-,100%),807([2M-H]-,10%)。
中間物39 5-溴-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}噻吩-2-甲醯胺
向N-(5-胺基-2-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(以與中間物36中所述類似之方式製備，0.75g，2.83mmol)及5-溴噻吩-2-甲酸(0.77g，4.90mmol，1.3當量)於DMF(30mL)中之溶液中添加丙烷膦酸環酐溶液(50%於乙酸乙酯中，1.98mL，3.39mmol，1.2當量)，隨後添加二異丙基乙胺(1.48mL，8.48mmol，3.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌24小時，接著用水(50mL)處理。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)有機相，且在減壓下濃縮。殘餘物自乙醇結晶，得到5-溴-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}噻吩-2-甲醯胺(0.48g，35%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.50-2.53(m,4H),3.12(s,2H),3.61-3.65(m,4H),3.85(s,3H),7.01(d,J=9.1Hz,1H),7.31(d,J=4.0Hz,1H),7.49(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.83(d,J=4.0Hz,1H),8.44(d,J=2.5Hz,1H),9.71(s,1H),10.21(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=454([M+H]+,90%)；MS(ESIneg)：m/z=452([M-H]-,70%)。
中間物40 3-胺基-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(自WO2007/31791已知，20.0g，90.4mmol)及5-苯基-1,3,4-噻唑-2-胺(20.8g，118mmol，1.3當量)於DMF(200mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，70.6g，136mmol，1.5當量)及二異丙基乙胺(47.3mL，271mmol，3.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜，接著用六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，70.6g，136mmol，1.5當量)及二異丙基乙胺(47.3mL，271mmol，3.0當量)處理。所得混合物在室溫下攪拌過夜。所得混合物在減壓下濃縮，接著用二氯甲烷濕磨且在減壓下濃縮。殘留固體接著用水(200mL)與乙醇(600mL)之混合物濕磨，且攪拌所得混合物30分鐘。藉由過濾移除殘留固體，用乙醇洗滌且在減壓下在50℃下乾燥，得到標題化合物(29.4g，84%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.75(s,2H),7.27(dd,1H),7.35(dd,1H),7.50-7.59(m,4H),7.94-8.02(m,2H),13.09(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+。
中間物41 3-[(氯乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將12.9g(33.9mmol)來自中間物40之化合物提供於430mL甲苯中，添加4.05mL(50.9mmol)氯乙醯氯，再添加100mL甲苯，且混合物在100℃下攪拌2小時。濃縮之後，獲得15.5g原料，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.41(s,2H),7.53-7.59(m,3H),7.64(dd,1H),7.96-8.02(m,2H),8.08(dd,1H),8.68(d,1H),10.26(s,1H),13.35(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+。
中間物42 1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(1：1)
標題化合物係根據以下流程，藉由熟習此項技術者已知之方法製備：
用於中間物42及43之LC-MS法：
MS儀器類型：Agilent 1956A；HPLC儀器類型：Agilent 1200系列；UV DAD；管柱：Agilent TC-C18，2.1×50mm，5μm；移動相A：含0.0375% TFA之水，移動相B：含0.0188% TFA之乙腈；梯度：0.0min 100% A->1.0min 100% A->3.4min 20% A->3.9min 0% A->3.91min 100% A->4.0min 100% A->4.5min 100% A；流速：0.0min 0.6ml/min->1.0min/3.4min/3.9min/3.91min 0.6ml/min->4.0min/4.5min 1.0ml/min；管柱溫度：40℃；UV偵測：220nm。
步驟1： 1-胺基環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽(1：1)
在低於0℃下，將亞硫醯氯(150mL，2.056mol)緩慢添加至1-胺基環丙烷甲酸(100g，0.989mol)於無水乙醇(1L)中之懸浮液中。混合物在70℃下攪拌20小時。TLC(甲醇，Rf=0.4)顯示消耗大部分起始物質。接著濃縮溶液，得到210g粗產物。殘餘物溶解於水中且用碳酸鉀調至pH值介於9與10之間。水層用二氯甲烷(1L×3)萃取。合併之有機層濃縮至乾。殘餘物溶解於乙酸乙酯(300mL)中且在低於-30℃下，將鹽酸之乙酸乙酯溶液(250mL，4M)緩慢添加至該溶液中。在0℃下將其攪拌30分鐘。固體沈澱且在氮氣氛圍下將其過濾，得到呈白色固體狀之1-胺基環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽(132g，80.6%產率)。
以下1H-NMR係來自游離胺。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d1)：δ[ppm]=0.91-1.02(m,2H),1.15-1.30(m,5H),2.17(s,2H),4.10(d,2H)。
步驟2： 1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯
在回流下，將1-胺基環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽(120g，0.725mol)、N,N-二異丙基乙胺(942g，7.29mol)、N-苯甲基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺鹽酸鹽(213g，0.793mol)於無水乙醇(1.6L)中之混合物攪拌16小時。TLC(PE：EtOAc=5：1，Rf=0.4)顯示消耗大部分起始物質。接著濃縮混合物。使殘餘物在二氯甲烷(1L)與水(0.5L)之間分配。分離各層且水層用二氯甲烷(0.5L×2)萃取。濃縮合併之有機層。殘餘物藉由在矽膠上進行層析(PE：EtOAc=20：1至10：1)來純化，得到呈淺黃色油狀之1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯(100g，47.8%)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d1)：δ[ppm]=0.88-0.97(m,2H),1.23- 1.36(m,5H),2.37(br.S,4H),2.98(br.S,4H),3.51(s,2H),4.15(q,2H),7.23-7.36(m,5H)。
步驟3： 1-(哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽(1：1)
在低於0℃下，向1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯(83g，0.288mol)於無水二氯甲烷(700mL)中之溶液中緩慢添加氯甲酸1-氯乙酯(60.4g，0.422mol)。添加之後，混合物在18℃下攪拌1小時。TLC(PE：EtOAc=4：1，Rf=0.85)顯示反應完成。接著將其濃縮至乾。殘餘物溶解於乙醇(700mL)中。將其在回流下攪拌16小時。TLC(PE：EtOAc=4：1，Rf=0)顯示反應完成。接著將其濃縮至乾。殘餘物與乙醇：甲基-第三丁基醚=5：1一起攪拌，得到呈白色固體狀之1-(哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽(1：1)(62g，92%)。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ[ppm]=1.27(t,3H),1.50-1.65(m,4H),3.50(mc,4H),3.65-3.85(m,4H),4.21(q,2H)。
步驟4： 1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯
向1-(哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽(25g，0.107mol)於水(250mL)中之溶液中添加固體碳酸氫鈉(10g，0.119mol)，由此達到pH 7-8。接著在低於10℃下添加甲醛(13.5g，0.166mol，37%於水中)及氰基硼氫化鈉(17.3g，0.275mol)。混合物在18℃下攪拌18小時。TLC(PE：EtOAc=1：1，Rf=0.1)顯示消耗大部分起始物質。接著將其 用DCM(50mL×3)萃取。合併之有機相濃縮至乾。殘餘物藉由在矽膠上進行層析(PE：EtOAc=3：1至二氯甲烷：甲醇=15：1)來純化，得到1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯(12g，53%)。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ[ppm]=0.98-1.04(m,2H),1.24(t,3H),1.26-1.31(m,2H),2.70(s,3H),2.97(mc,4H),3.20(mc,4H),4.11(q,2H)。
步驟5： 1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(1：1)
在低於20℃下，向含有1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯(14g，65.9mmol)之圓底燒瓶中緩慢添加鹽酸水溶液(6M，100mL)。添加之後，混合物在100-140℃下攪拌24小時。TLC(二氯甲烷：甲醇=8：1，Rf=0.0)顯示反應完成。接著濃縮反應混合物至乾。殘餘物在乙醇中攪拌且濾出固體，得到呈白色固體狀之1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(1：1)(6.4g，44%)。
1H-NMR(400MHz，水-d2)：δ[ppm]=1.27-1.37(m,2H),1.45-1.56(m,2H),2.88(d,3H),3.08-3.23(m,2H),3.45-3.53(m,2H),3.55-3.68(m,2H),3.72-3.87(m,2H)。
ELSD：M/Z=211.1(M+H+)。
中間物43 1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(1：1)
步驟1： 1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯
向1-(哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽(12.8g，54.5mmol)於無水THF(68mL)與甲醇(68mL)中之混合物中之溶液中添加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(21.9ml，108.9mmol)及乙酸(10mL)。接著分數份添加氰基硼氫化鈉(5.14g，81.8mmol)。添加之後，混合物在60℃下攪拌16小時。TLC(二氯甲烷：甲醇=4：1，Rf=0.9)顯示反應完成。將其冷卻至18℃且用水(5mL)淬滅。將其濃縮至乾且殘餘物在二氯甲烷(100mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)之間分配。分離各層且水層用二氯甲烷(100mL)萃取。合併之有機層用水(15mL)洗滌且濃縮至乾。殘餘物藉由在矽膠上進行管柱層析(PE：EtOAc=20：1至8：1)來純化，得到呈淺黃色油狀之1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯(12g，92%)。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ[ppm]=0.40-0.45(m,4H),0.91-0.97(m,2H),1.19-1.28(m,5H),1.58-1.66(m,1H),2.40-2.70(m,4H),2.87-3.09(m,4H),4.10(q,2H)。
步驟2： 1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(1：1)
在低於0℃下，向含有1-(哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯(12g，50.4 mmol)之圓底燒瓶中添加鹽酸水溶液(6M，100mL)。添加之後，混合物在100℃下攪拌16小時。TLC(二氯甲烷：甲醇=10：1，Rf=0.4)顯示反應完成。接著反應混合物在減壓下濃縮且殘餘物在乙醇(40mL)中攪拌。濾出固體，得到呈白色固體狀之1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(1：1)(10.2g，82%)。
1H-NMR(400MHz，水-d2)：δ[ppm]=0.87-0.98(m,4H),1.25-1.33(m,2H),1.45-1.53(m,2H),2.77-2.85(m,1H),3.28-3.78(m,8H)。
ELSD：M/Z=211.1(M+H+)。
中間物44 1-(嗎啉-4-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(1：1)
標題化合物係自WO2010/136778已知。
中間物45 3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
在室溫下，在10mL二氯甲烷中攪拌1.88g(9.04mmol，2當量)中間物44之化合物。添加0.7mL(9.04mmol，2當量)DMF及0.79mL(9.04mmol，2當量)草醯氯且混合物在室溫下再攪拌0.5小時。添加2.49mL(22.6mmol，5當量)4-甲基嗎啉及1.00g(4.52mmol)3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(自WO2007/31791已知)且混合物在室溫下再攪 拌36小時。將反應混合物傾入水中，用1M氯化氫水溶液酸化且用二氯甲烷萃取。乾燥(無水Na2SO4)合併之有機相，且在減壓下濃縮。藉由HPLC(管柱：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：乙腈/水+0.1%甲酸梯度)純化，得到186mg(理論值之11%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.10-1.17(m,2H),1.23-1.31(m,2H),2.41-2.48(m,4H),3.63-3.73(m,4H),7.58(dd,1H),7.76(dd,1H),8.97(d,1H),10.54(s,1H),13.28(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H]+。
中間物46 3-胺基-4-(二氟甲氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與中間物40中所述類似之方式，以2.00g(9.85mmol)3-胺基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸及2.62g(14.8mmol，1.5當量)5-苯基-1,3,4-噻唑-2-胺為起始物質製備。獲得2.78g(理論值之78%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.42(s,2H),7.13(d,1H),7.21(t,1H),7.39(dd,1H),7.48(d,1H),7.51-7.60(m,3H),7.93-8.03(m,2H),13.00(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=363 [M+H]+。
中間物47 3-[(氯乙醯基)胺基]-4-(二氟甲氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與中間物41中所述類似之方式，以1.00g(2.76mmol)中間物46之化合物為起始物質製備。獲得723mg(理論值之60%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.43(s,2H),7.38(t,1H),7.45(d,1H),7.52-7.60(m,3H),7.95-8.02(m,2H),8.06(dd,1H),8.71(d,1H),9.99(s,1H),13.24(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=439[M+H]+。
中間物48 3-[(2-氯丙醯基)胺基]-4-(二氟甲氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與中間物41中所述類似之方式，以1.00g(2.76mmol)中間物46之化合物及526mg(4.14mmol，1.5當量)2-氯丙醯氯為起始物質製備。獲得1.08g(理論值之86%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.65(d,3H),4.95(q,1H),7.36(t,1H),7.45(d,1H),7.52-7.59(m,3H),7.95-8.02(m,2H),8.06(dd,1H),8.66(d,1H),10.02(s,1H),13.25(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=453[M+H]+。
中間物49 4-(甲氧基甲基)-3-硝基苯甲酸
向10.0g(38.5mmol)4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸於200mL甲醇中之溶液中添加231mL(115mmol，3當量)0.5M甲醇鈉之甲醇溶液。所得混合物在60℃下攪拌1小時。冷卻至室溫之後，將反應混合物傾入水中且在減壓下蒸發有機溶劑。接著添加1N氯化氫水溶液，直至達到酸性pH。攪拌5分鐘之後，濾出沈澱，用水洗滌並乾燥。獲得5.96g(理論值之73%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.39(s,3H),4.82(s,2H),7.87(d,1H),8.26(dd,1H),8.48(d,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.87min；MS(ESIneg)：m/z=210[M-H]-。
中間物50 4-(甲氧基甲基)-3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與中間物40中所述類似之方式，以5.80g(27.5mmol，2當量)中間物49之化合物及2.43g(13.7mmol)5-苯基-1,3,4-噻唑-2-胺為起始物質製備。獲得5.20g(理論值之95%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.41(s,3H),4.85(s,2H),7.53-7.57(m,3H),7.92(d,1H),7.96-8.01(m,2H),8.48(dd,1H),8.83(d,1H),13.53(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=371[M+H]+。
中間物51 3-胺基-4-(甲氧基甲基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將5.20g(14.0mmol)來自中間物50之化合物提供於60mL乙醇及90mL THF之混合物中。添加0.80g鈀/木炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌0.5小時。添加0.80g鈀/木炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1小時。添加300mL乙醇及450mL THF之混合物及2.00g鈀/木炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌5.5小時。過濾之後，蒸發溶劑。獲得4.80g(理論值之90%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.31(s,3H),4.39(s,2H),5.25(s,2H),7.22(d,1H),7.32-7.37(m,2H),7.52-7.58(m,3H),7.95-8.00(m,2H),12.92(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=341[M+H]+。
中間物52 3-[(氯乙醯基)胺基]-4-(甲氧基甲基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與中間物41中所述類似之方式，以2.00g(5.88mmol)中間物51之化合物為起始物質製備。獲得2.30g(理論值之94%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.37(s,3H),4.40(s,2H),4.52(s,2H),7.52-7.62(m,4H),7.95-8.05(m,3H),8.35(s,1H),9.90(s,1H),13.23(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=417[M+H]+。
中間物53 4-[(甲基磺醯基)甲基]-3-硝基苯甲酸
向10.0g(38.5mmol)4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸於100mL DMF中之溶液中添加19.6g(192mmol，5當量)甲烷亞磺酸鈉。所得混合物在60℃下攪拌1小時。冷卻至室溫並濃縮之後，添加水及1N氯化氫水溶液，直至達到酸性pH。所得混合物用乙酸乙酯萃取，且乾燥(無水Na2SO4)合併之有機相並在減壓下濃縮。殘留固體接著用100mL乙醇濕磨，且所得混合物攪拌30分鐘。藉由過濾移除殘留固體，用乙醇洗滌且在減壓下乾燥。殘留固體接著用200mL乙醇濕磨，且所得混合物攪拌1小時。藉由過濾移除殘留固體，用乙醇洗滌且在減壓下乾燥，得到7.72g標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.03(s,3H),5.07(s,2H),7.82(d,1H),8.28(dd,1H),8.47(d,1H),13.75(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.61min；MS(ESIneg)：m/z=258[M-H]-。
中間物54 4-[(甲基磺醯基)甲基]-3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與中間物40中所述類似之方式，以5.00g(15.4mmol)中間物53之化合物及3.56g(20.1mmol，1.3當量)5-苯基-1,3,4- 噻唑-2-胺為起始物質製備。獲得4.86g(理論值之75%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.06(s,3H),5.10(s,2H),7.53-7.59(m,3H),7.88(d,1H),7.96-8.03(m,2H),8.48(dd,1H),8.82(d,1H),13.63(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=419[M+H]+。
中間物55 3-胺基-4-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與中間物51中所述類似之方式，以4.83g(11.5mmol)中間物54之化合物為起始物質製備。使用溫DMF自催化劑中萃取標題化合物。在減壓下蒸發有機溶劑且殘留固體用50mL乙醇濕磨。所得混合物攪拌0.5小時。藉由過濾移除殘留固體，用乙醇洗滌且在減壓下乾燥，得到3.56g標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.95(s,3H),4.51(s,2H),5.57(s,2H),7.27(d,1H),7.35-7.43(m,2H),7.51-7.59(m,3H),7.93-8.02(m,2H),13.00(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=389[M+H]+。
中間物56 2-硝基-N4-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)對苯二甲醯胺
向4-胺甲醯基-3-硝基苯甲酸(5.00g，23.8mmol)於30.0mL DMF中之溶液中添加5-苯基-1,3,4-噻唑-2-胺(5.06g，28.6mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PyBOP，14.9g，28.6mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(12.4mL，71.4mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。混合物用150mL水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱且用水洗滌。將濾液懸浮於100mL甲醇中且在50℃下攪拌30分鐘。過濾之後，固體用甲醇洗滌並乾燥，得到所需醯胺56(3.08g，7.92mmol，27%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.52-7.60(m,3 H),7.79-7.90(m,2 H),7.99(dd,2 H),8.29(s,1 H),8.45(dd,1 H),8.75(d,1 H),13.70(br.s,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=370[M+H]+。
中間物57 2-胺基-N4-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)對苯二甲醯胺
向中間物56(3.50g，9.48mmol)於50.0mL 1-甲基-2-吡咯啶酮 (NMP)中之溶液中添加10%鈀/碳(605mg，10% Pd)及10.0mL甲醇。所得漿液在氫氣氛圍下在60℃下攪拌過夜。再向混合物中添加300mg催化劑及5.0mL NMP且將其在氫氣氛圍下在60℃下攪拌2小時。再添加115mg催化劑之後，在氫氣氛圍下在60℃下攪拌反應混合物，直至觀察到起始物質完全消耗(2天)。混合物用50.0mL DMF稀釋且在60℃下攪拌10分鐘。所得懸浮液經矽藻土墊過濾，蒸發濾液中之DMF。將水(100mL)添加至濃縮之濾液中且藉由過濾收集所得沈澱並用水洗滌；之後，將沈澱懸浮於甲醇(50.0mL)中在回流下攪拌。冷卻至室溫之後，過濾懸浮液，所得固體用甲醇洗滌。乾燥之後，獲得所需苯胺衍生物57(3.00g，8.57mmol，91%)且不經任何進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=6.76-6.85(m,2 H),7.20-7.32(m,2 H),7.35-7.43(m,1 H),7.54(d,3 H),7.66-7.70(m,1 H),7.88-8.03(m,3 H),12.88-13.33(m,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=340[M+H]+。
中間物58 3-[(2-氯丙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在100℃下將中間物40(500mg，1.31mmol)及2-氯丙醯氯(263μL，2.63mmol)於6.6mL甲苯中之溶液攪拌4小時且在室溫下攪拌過 夜。使反應混合物乾燥，得到粗所需產物(620mg，1.31mmol，定量)，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.65(d,3H),4.91(d,1H),7.60-7.50(m,3H),7.65(dd,1H),8.03-7.93(m,2H),8.10(dd,1H),8.62(d,1H),10.31(s,1H),13.55-13.26(m,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=471[M+H]+。
中間物59 3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
向3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸(10.0g，42.5mmol)及5-苯基-1,3,4-噻唑-2-胺(10.6g，59.5mmol)於163mL DMF中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PyBOP，33.2g，63.8mmol)及N,N-二異丙基乙胺(22.2mL，128mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜且傾入水中。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並在真空中在60℃下乾燥，得到粗所需產物(13.2g，76%純度，60%)，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.40-7.34(m,1H),7.50-7.41(m,1H),7.59-7.51(m,2H),7.78-7.71(m,1H),8.03-7.97(m,1H),8.29-8.22(m,1H),8.62-8.53(m,1H),8.84-8.78(m,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=395
中間物60 3-胺基-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
在0℃下，向中間物59(11.7g，22.6mmol)於169mL四氫呋喃中之溶液中逐滴添加氯化鈦(III)於10%氯化氫中之15%溶液(225mL，265mmol)。使反應混合物加溫至室溫且攪拌過夜。在攪拌下，用固體碳酸氫鈉將混合物之pH值調至7。懸浮液用固體氯化鈉飽和且與1L四氫呋喃/乙酸乙酯(1：1)一起攪拌2小時。分離各層且有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。殘餘物懸浮於乙醇中且在40℃下攪拌，直至獲得精細懸浮液。藉由過濾收集沈澱並乾燥，得到所需產物60(6.59g，17.4mmol，77%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.93(s,2H),8.03-7.95(m,2H),7.59-7.47(m,5H),7.33(d,1H),13.30-13.02(m,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=365[M+H]+。
中間物61 3-[(氯乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
在100℃下，將中間物60(2.00g，5.49mmol)及氯乙醯氯(892μL，10.98mmol)於27.5mL甲苯中之溶液攪拌4小時。將兩當量氯乙醯氯添加至混合物中且將其在100℃下攪拌，直至消耗起始物質(16小時)。濃縮反應混合物，得到呈粗產物之所需化合物61(2.37g，5.11mmol，93%)，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.38(s,2H),7.61-7.50(m,3H),8.04-7.93(m,3H),8.31-8.19(m,2H),10.14(s,1H),13.73-13.28(m,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=441[M+H]+。
中間物62 6-氯-N-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺
在室溫下，攪拌溶於250mL THF中之5.00g(22.5mmol)3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺及4.7mL(33.8mmol)三乙胺。添加4.36g(24.8mmol)6-氯菸鹼醯氯且混合物在室溫下攪拌過夜。混合物傾入水中且 用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用飽和NH4Cl水溶液且用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。獲得7.99g(理論值之96%)標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.74-7.81(m,2H),8.17(dd,1H),8.38(dd,1H),8.65(d,1H),8.98(d,1H),11.02(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]+。
中間物63 6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺
向壓力容器中添加4.00g(10.8mmol)中間物62之化合物、2.56g(16.2mmol，1.5當量)(3,5-二氟苯基)酸、2.99g(21.7mmol，2.0當量)碳酸鉀及DME/水混合物(3：1，100mL)。所得懸浮液用氮氣淨化，用442mg(0.54mmol，5.0mol%)氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複合物(Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2)處理，且密封。所得混合物在90℃下加熱過夜，接著冷卻至室溫。反應混合物傾於冰水上，且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。獲得4.99g(理論值之94%)標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.36-7.44(m,1H),7.79(dd,1H),7.89-7.98(m,2H),8.21(dd,1H),8.31(d,1H),8.47(dd, 1H),8.70(d,1H),9.23(d,1H),11.03(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=440[M+H]+。
中間物64 N-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-(3,5-二氟苯基)菸鹼醯胺
在0℃下，向中間物63之化合物(4.99g，10.2mmol)於170mL四氫呋喃中之溶液中逐滴添加氯化鈦(III)於10%氯化氫中之15%溶液(87mL，102mmol，10當量)。使反應混合物加溫至室溫且攪拌過夜。在攪拌下用固體碳酸氫鈉將混合物之pH值調至7。懸浮液用固體氯化鈉飽和且與200mL四氫呋喃/乙酸乙酯之混合物一起攪拌2小時。過濾懸浮液且濾液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。獲得4.20g(理論值之100%)標題化合物，不經進一步純化即使用。
LC-MS(方法1)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=410[M+H]+。
中間物65 N-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基菸鹼醯胺
向壓力容器中添加3.26g(8.74mmol)中間物62之化合物、1.60g(13.1mmol，1.5當量)苯基酸、2.42g(17.5mmol，2.0當量)碳酸鉀及DME/水混合物(3：1，100mL)。所得懸浮液用氮氣淨化，用357mg(0.44mmol，5.0mol%)氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複合物(Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2)處理，且密封。所得混合物在90℃下加熱過夜，接著冷卻至室溫。反應混合物傾於冰水上，且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。殘餘物使用MPLC(Biotage Isolera；矽膠；己烷/EtOAc梯度)純化。獲得3.17g(理論值之90%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.47-7.61(m,3H),7.74-7.84(m,1H),8.15-8.27(m,4H),8.43(dd,1H),8.71(d,1H),9.23(d,1H),11.01(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+。
中間物66 N-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基菸鹼醯胺
在0℃下，向中間物65之化合物(2.35g，5.83mmol)於200mL四氫呋喃中之溶液中逐滴添加氯化鈦(III)於10%氯化氫中之15%溶液(50mL，58.3mmol，10當量)。使反應混合物加溫至室溫且攪拌過夜。在攪拌下用固體碳酸氫鈉將混合物之pH值調至7。懸浮液用固體氯化鈉飽和且與200mL四氫呋喃/乙酸乙酯之混合物一起攪拌2小時。過濾懸浮液且濾液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。獲得2.07g(理論值之95%)標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.44(s,2H),6.94(dd,1H),7.08(dd,1H),7.38(d,1H),7.47-7.59(m,3H),8.11-8.22(m,3H),8.36(dd,1H),9.16(d,1H),10.32(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=374[M+H]+。
中間物67 6-氯-N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)菸鹼醯胺
在室溫下，將15.0g(89.2mmol)4-甲氧基-3-硝基苯胺、77.7mL (446mmol，5當量)N,N-二異丙基乙胺及28.1g(178mmol，2當量)6-氯菸鹼酸提供於300mL DMF中。添加104mL(178mmol，2當量)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)於DMF中之50%溶液，且混合物在室溫下攪拌16小時。所得混合物濃縮至初始體積之一半，將其傾於水上，且攪拌15分鐘。濾出沈澱，用水洗滌並乾燥。獲得34.1g標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.92(s,3H),7.39(d,1H),7.65-7.75(m,1H),7.97(dd,1H),8.31-8.43(m,2H),8.97(d,1H),10.81(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=308[M+H]+。
中間物68 6-(2-氟苯基)-N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)菸鹼醯胺
向壓力容器中添加11.0g(35.8mmol)中間物67之化合物、7.50g(53.6mmol，1.5當量)(2-氟苯基)酸、9.88g(71.5mmol，2.0當量)碳酸鉀及DME/水混合物(3：1,400mL)。所得懸浮液用氮氣淨化，用1.46g(1.79mmol，5.0mol%)氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複合物(Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2)處理，且密封。所得混合物在90℃下加熱過夜，接著冷卻至室溫。反應混合物傾於冰水上，且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。獲得3.82g(理論值之29%)標題化合物，不經進一步 純化即使用。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=368[M+H]+。
中間物69 N-(3-胺基-4-甲氧基苯基)-6-(2-氟苯基)菸鹼醯胺
在0℃下，向中間物68之化合物(3.82g，10.4mmol)於300mL四氫呋喃中之溶液中逐滴添加氯化鈦(III)於10%氯化氫中之15%溶液(88mL，104mmol，10當量)。使反應混合物加溫至室溫且攪拌3天。在攪拌下用固體碳酸氫鈉將混合物之pH值調至7。懸浮液用固體氯化鈉飽和且與300mL四氫呋喃/乙酸乙酯之混合物一起攪拌2小時。過濾懸浮液且濾液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物使用MPLC(Biotage Isolera；矽膠；己烷/EtOAc梯度)純化。獲得0.6g(理論值之17%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.75(s,3H),4.82(s,2H),6.76(d,1H),6.92(dd,1H),7.14(d,1H),7.34-7.43(m,2H),7.49-7.60(m,1H),7.90-8.04(m,2H),8.37(dd,1H),9.19(d,1H),10.15(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=338[M+H]+。
中間物70 3-胺基-N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向壓力容器中添加2.95g(8.89mmol)中間物9之化合物、1.87g(13.3mmol，1.5當量)(3-氟苯基)酸、2.46g(17.8mmol，2.0當量)碳酸鉀及DME/水混合物(3：1，100mL)。所得懸浮液用氮氣淨化，用363mg(0.45mmol，5.0mol%)氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複合物(Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2)處理，且密封。所得混合物在90℃下加熱過夜，接著冷卻至室溫。反應混合物傾於冰水上，且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。獲得3.46g(理論值之99%)標題化合物，不經進一步純化即使用。
LC-MS(方法1)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=392[M+H]+。
中間物71 3-[(2-氯丙醯基)胺基]-N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將3.46g(8.84mmol)中間物70之化合物提供於64mL甲苯中，添 加1.72mL(17.7mmol)2-氯丙醯氯，且混合物在100℃下攪拌1.5小時。濃縮之後，獲得4.13g標題化合物，不經進一步純化即使用。
LC-MS(方法1)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+。
中間物72 3-胺基-N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向壓力容器中添加3.30g(8.95mmol)中間物9之化合物、2.12g(13.4mmol，1.5當量)(3,5-二氟苯基)酸、2.48g(17.9mmol，2.0當量)碳酸鉀及DME/水混合物(3：1，100mL)。所得懸浮液用氮氣淨化，用366mg(0.45mmol，5.0mol%)氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複合物(Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2)處理，且密封。所得混合物在90℃下加熱過夜，接著冷卻至室溫。反應混合物傾於上冰水，且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。殘餘物使用MPLC(Biotage Isolera；矽膠；己烷/EtOAc梯度)純化。獲得3.62g(理論值之92%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.69(s,2H),7.15(dd,1H),7.23-7.30(m,2H),7.38(d,1H),7.75-7.83(m,2H),8.09(d,1H),8.31(dd,1H),9.01(d,1H),10.55(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=410[M+H]+。
中間物73 3-[(氯乙醯基)胺基]-N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將600mg(1.36mmol)中間物72之化合物提供於8mL甲苯中，添加0.22mL(2.73mmol)氯乙醯氯，且混合物在100℃下攪拌2小時。濃縮之後，獲得650mg標題化合物，不經進一步純化即使用。
LC-MS(方法1)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=486[M+H]+。
中間物74 3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲醯氯
在室溫下，在28mL二氯甲烷中攪拌5.00g(21.3mmol)3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸。添加0.08mL(1.06mmol)DMF及3.7mL(42.5mmol)草醯氯，且在停止形成氣體之後，混合物在50℃下再攪拌1.5小時。使混合物在室溫下保持過夜。濃縮之後，獲得4.58g原料，不經進一步純化即使用。
中間物75 N-(6-氯吡啶-3-基)-3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
在室溫下，攪拌溶於150mL THF中之1.78g(13.8mmol)6-氯吡啶-3-胺及2.6mL(18.9mmol，1.5當量)三乙胺。添加3.19g(12.6mmol)中間物74之化合物且混合物在室溫下攪拌過夜。混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用飽和NH4Cl水溶液且用飽和NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。獲得4.04g(理論值之88%)標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.57(d,1H),8.23-8.30(m,2H),8.44-8.48(m,1H),8.67-8.70(m,1H),8.78(d,1H),11.02(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=346[M+H]+。
中間物76 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
在氬氣氛圍下，在室溫下將4.04g(11.1mmol)中間物75之化合物提供於120mL脫氣之THF中。添加2.33g(16.7mmol)(2-氟苯基) 酸、262mg(0.33mmol)氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)鈀(II)及44.4mL(22.2mmol)0.5M脫氣之磷酸鉀水溶液，且混合物在室溫下攪拌16小時。混合物傾入水與第三丁基甲基醚之混合物中。分離各相之後，水相用第三丁基甲基醚萃取，且合併之有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮。獲得4.49g(理論值之94%)標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.29-7.39(m,2H),7.43-7.53(m,1H),7.87(dd,1H),7.97(td,1H),8.25-8.36(m,2H),8.49(d,1H),8.72(s,1H),9.07(d,1H),11.02(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=406[M+H]+。
中間物77 3-胺基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
在0℃下，向中間物76之化合物(4.49g，10.4mmol)於100mL四氫呋喃中之溶液中逐滴添加氯化鈦(III)於10%氯化氫中之15%溶液(71mL，83.3mmol，8當量)。使反應混合物加溫至室溫且攪拌16小時。逐滴添加氯化鈦(III)於10%氯化氫中之15%溶液(71mL，83.3mmol，8當量)且反應混合物攪拌16小時。在攪拌下用固體碳酸氫鈉將混合物之pH值調至7。懸浮液用固體氯化鈉飽和且與300mL四氫呋喃/乙酸乙酯之混合物一起攪拌2小時。過濾懸浮液且濾液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物使用MPLC(Biotage Isolera；矽 膠；己烷/EtOAc梯度)純化。獲得3.40g(理論值之87%)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+。
中間物78 3-[(氯乙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
將1.00g(2.66mmol)中間物77之化合物提供於20mL甲苯中，添加0.42mL(5.33mmol)氯乙醯氯，且混合物在100℃下攪拌1.5小時。濃縮之後，獲得1.10g標題化合物，不經進一步純化即使用。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=452[M+H]+。
中間物79 N4-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-2-硝基對苯二甲醯胺
在室溫下，將1.79g(9.52mmol，2當量)6-(2-氟苯基)吡啶-3-胺、4.1mL(23.8mmol，5當量)N,N-二異丙基乙胺及1.00g(4.76mmol)4-胺甲醯基-3-硝基苯甲酸提供於25mL DMF中。添加5.6mL(9.52mmol，2當量)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷 2,4,6-三氧化物(T3P)於DMF中之50%溶液，且混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮所得混合物且添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液。濾出沈澱，用水洗滌並乾燥。殘餘物使用MPLC(Biotage Isolera；矽膠；二氯甲烷/甲醇梯度)純化。獲得0.73g(理論值之39%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.30-7.38(m,2H),7.44-7.51(m,1H),7.80-7.89(m,3H),7.94-8.00(m,1H),8.27(s,1H),8.30-8.40(m,2H),8.61(d,1H),9.08(d,1H),10.90(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+。
中間物80 2-胺基-N4-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]對苯二甲醯胺
在0℃下，向中間物79之化合物(0.70g，1.84mmol)於30mL四氫呋喃中之溶液中逐滴添加氯化鈦(III)於10%氯化氫中之15%溶液(15.6mL，18.4mmol，10當量)。使反應混合物加溫至室溫且攪拌過夜。在攪拌下用固體碳酸氫鈉將混合物之pH值調至7。懸浮液用固體氯化鈉飽和且與50mL四氫呋喃/乙酸乙酯之混合物一起攪拌2小時。過濾懸浮液且濾液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。獲得589mg(理論值之82%)標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=6.79(s,2H),7.07(dd,1H),7.18-7.29(m,2H),7.29-7.37(m,2H),7.43-7.50(m,1H),7.69(d,1H),7.82(dd,1H),7.89(s,1H),7.93-7.99(m,1H),8.31(dd,1H), 9.06(d,1H),10.52(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=351[M+H]+。
中間物81 4-甲基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲酸甲酯
向3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯(3.00g，18.2mmol)及1-(嗎啉-4-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(1：1)(中間物44，7.54g，36.3mmol，2當量)於DMF(50mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，18.9g，36.3mmol，2當量)及二異丙基乙胺(15.8mL，90.8mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜，在減壓下濃縮，接著溶解於二氯甲烷中，用1N氯化氫水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘留固體接著用乙醇(30mL)濕磨，且所得混合物攪拌30分鐘。藉由過濾移除殘留固體，用乙醇洗滌且在減壓下在50℃下乾燥，得到標題化合物(4.60g，理論值之80%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.08-1.16(m,2H),1.17-1.24(m,2H),2.39(s,3H),2.44-2.49(m,4H),3.67-3.74(m,4H),3.83(s,3H),7.39(d,1H),7.63(dd,1H),8.62(d,1H),10.15(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=319[M+H]+。
中間物82 4-甲基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲酸
將4.57g(14.4mmol)中間物81之化合物提供於60mL二噁烷中，在室溫下添加690mg(28.7mmol)氫氧化鋰於25mL水中之溶液且混合物在室溫下攪拌5小時。接著添加水及2N氯化氫水溶液，直至達到1.5-2之酸性pH值。攪拌15分鐘之後，濾出沈澱，用水洗滌並乾燥。獲得3.92g(理論值之90%)標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.08-1.13(m,2H),1.17-1.22(m,2H),2.38(s,3H),2.45-2.49(m,4H),3.68-3.74(m,4H),7.35(d,1H),7.61(dd,1H),8.56(d,1H),10.10(s,1H),12.82(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=305[M+H]+。
中間物83 4-氟-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲酸甲酯
在室溫下，在90mL二氯甲烷中攪拌4.67g(22.5mmol)1-(嗎啉-4-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(1：1)(中間物44)。添加0.17mL(2.25mmol) DMF及3.9mL(45.0mmol)草醯氯，且在停止形成氣體之後，混合物在50℃下再攪拌2小時。濃縮之後，獲得4.80g原料，將其添加至3.00g(17.7mmol)3-胺基-4-氟苯甲酸甲酯及12.4mL(88.7mmol)三乙胺於42mL二氯甲烷及42mL THF之混合物中之溶液中。所得混合物在室溫下攪拌過夜，用水及1N氯化氫水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘留固體接著用乙醇濕磨，且藉由過濾移除殘留固體，並在減壓下在50℃下乾燥，得到標題化合物(4.55g，理論值之80%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.10-1.15(m,2H),1.20-1.26(m,2H),2.43-2.48(m,4H),3.65-3.72(m,4H),3.85(s,3H),7.46(dd,1H),7.75(ddd,1H),8.77(dd,1H),10.35(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=323[M+H]+。
中間物84 4-氟-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲酸
將4.55g(14.1mmol)中間物83之化合物提供於60mL二噁烷中，在室溫下添加676mg(28.2mmol)氫氧化鋰及25mL水，且混合物在室溫下攪拌過夜。接著添加水及2N氯化氫水溶液，直至達到1.5-2之酸性pH值。攪拌15分鐘之後，濾出沈澱，用水洗滌並乾燥。獲得3.02g(理論值之66%)標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.08-1.15(m,2H),1.19-1.25(m,2H),2.43-2.48(m,4H),3.65-3.72(m,4H),7.41(dd,1H),7.72(ddd,1H),8.73(dd,1H),10.32(s,1H),13.02(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=309[M+H]+。
中間物85 4-氯-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲酸甲酯
向3-胺基-4-氯苯甲酸甲酯(3.00g，16.2mmol)及1-(嗎啉-4-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(1：1)(中間物44，6.71g，32.3mmol，2當量)於DMF(50mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，16.8g，32.3mmol，2當量)及二異丙基乙胺(14.1mL，80.8mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌3天。添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，16.8g，32.3mmol，2當量)及二異丙基乙胺(14.1mL，80.8mmol，5當量)且所得混合物在60℃下攪拌過夜。混合物在減壓下濃縮，接著溶解於二氯甲烷中，用1N氯化氫水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。接著用乙醇(40mL)濕磨殘留固體，且所得混合物攪拌30分鐘。藉由過濾移除殘留固體，用乙醇洗滌且在減壓下在50℃下乾燥。殘留固體接著用乙醇(70mL)濕磨，且在回流下攪拌所得混合物。冷卻至室溫之後，藉由過濾移除殘留固體，用乙醇洗滌且在減壓下在50℃下乾燥，得到標題化合物(3.60g)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=339[M+H]+。
中間物86 4-氯-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲酸
將3.60g(10.6mmol)中間物85之化合物提供於45mL二噁烷中，在室溫下添加509mg(21.3mmol)氫氧化鋰及19mL水且混合物在室溫下攪拌5小時。接著添加水及2N氯化氫水溶液，直至達到1.5-2之酸性pH值。攪拌15分鐘之後，濾出沈澱，用水洗滌並乾燥。獲得2.67g(理論值之77%)標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.10-1.18(m,2H),1.23-1.31(m,2H),2.43-2.49(m,4H),3.68-3.77(m,4H),7.61-7.70(m,2H),8.97(s,1H),10.75(s,1H),13.17(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=325[M+H]+。
中間物87 3-[(2-氯丙醯基)胺基]-4-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將1.50g(3.86mmol)來自中間物55之化合物提供於40mL甲苯中，添加0.56mL(5.79mmol)2-氯丙醯氯，且混合物在100℃下攪拌2小時。濃縮之後，獲得1.85g(理論值之100%)標題化合物，不經進一 步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.67(d,3H),2.95(s,3H),4.65-4.75(m,2H),4.84(q,1H),7.53-7.58(m,3H),7.67(d,1H),7.96-8.02(m,2H),8.06(dd,1H),8.30-8.33(m,1H),9.96(s,1H),13.28(s,1H)。
中間物88 4-甲氧基-3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向4-甲氧基-3-硝基苯甲酸(5.00g，25.4mmol)及5-苯基-1,3,4-噻唑-2-胺(6.29g，35.5mmol)於110mL DMF中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PyBOP,19.8g，38.0mmol)及N,N-二異丙基乙胺(13.3mL，76.1mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜。添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PyBOP，6.60g，12.7mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.4mL，25.4mmol)，混合物在室溫下攪拌2小時且傾入水中。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並在真空中乾燥，得到粗所需產物(8.57g),，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.04(s,3H),7.51-7.59(m,4H),7.92-8.02(m,2H),8.44(dd,1H),8.72(d,1H),13.39(s,1H)。
中間物89 3-胺基-4-甲氧基-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將8.50g(23.9mmol)中間物88之化合物提供於100mL乙醇及150mL THF之混合物中。添加2.54g鈀/木炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1.5小時。添加4.00g鈀/木炭(10% Pd，50%水)及75mL乙醇以及100mL THF，且混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1小時。添加75mL乙醇及100mL THF中之混合物及4.00g鈀/木炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1.5小時。添加3.00g鈀/木炭(10% Pd)，且混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌5.25小時。過濾之後，蒸發溶劑。獲得6.67g(理論值之86%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.86(s,3H),5.02(s,2H),6.93(d,1H),7.38(d,1H),7.47-7.60(m,4H),7.93-8.00(m,2H),12.79(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=327[M+H]+。
中間物90 3-[(氯乙醯基)胺基]-4-甲氧基-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將1.50g(4.60mmol)中間物89之化合物提供於40mL甲苯中，添加0.55mL(6.89mmol)氯乙醯氯，且混合物在100℃下攪拌2小時。濃縮之後，獲得1.10g標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.97(s,3H),4.43(s,2H),7.26(d,1H),7.52-7.59(m,3H),7.96-8.00(m,2H),8.05(dd,1H),8.74-8.78(m,1H),9.71(s,1H),13.03(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=403[M+H]+。
中間物91 4-(苯甲氧基)-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲酸甲酯
向3-胺基-4-(苯甲氧基)苯甲酸甲酯(5.00g，19.4mmol)及1-(嗎啉-4-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(1：1)(中間物44，4.84g，23.3mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，20.2g，38.9mmol)及二異丙基乙胺(16.9mL，97.2mmol)。所得混合物在室溫下攪拌過夜，在減壓下濃縮，接著溶解於二氯甲烷中，用1N氯化氫水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘留固體接著用乙醇(100mL)濕磨，且攪拌所得混合物30分鐘。藉由過濾移除殘留固體，用乙醇洗滌且在減壓下在50℃下乾燥，得到標題化合物(7.98g，理論值之100%)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H]+。
中間物92 4-(苯甲氧基)-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲酸
將7.98g(19.4mmol)中間物91之化合物提供於80mL二噁烷中，在室溫下添加931mg(38.9mmol)氫氧化鋰及34mL水且混合物在室溫下攪拌22小時。接著添加水及2N氯化氫水溶液，直至達到1.5-2之酸性pH值。攪拌15分鐘之後，濾出沈澱，用水洗滌並乾燥。獲得5.70g(理論值之74%)標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.04-1.09(m,2H),1.10-1.16(m,2H),2.21-2.29(m,4H),3.14-3.23(m,4H),5.25(s,2H),7.29(d,1H),7.38-7.47(m,3H),7.54-7.59(m,2H),7.67(dd,1H),8.92(d,1H),10.37(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=397[M+H]+。
中間物93 3-胺基-4-溴-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向3-胺基-4-溴苯甲酸(10.0g，46.3mmol)及5-苯基-1,3,4-噻唑-2-胺(6.84g，38.6mmol)於DMF(140mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，40.1g，77.2mmol)及二異丙基乙胺(26.9mL，154mmol)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，40.1g，77.2mmol)及二異丙基乙胺(26.9mL，154mmol)且所得混合物在室溫下攪拌3天。混合物在減壓下濃縮，接著用二氯甲烷濕磨，且在減壓下濃縮。殘留固體接著用乙醇(300mL)及水(300mL)濕磨，且攪拌所得混合物30分鐘。藉由過濾移除殘留固體，用乙醇洗滌且在減壓下在50℃下乾燥。殘留固體接著用乙醇(500mL)濕磨，且在回流下攪拌所得混合物。冷卻至室溫之後，藉由過濾移除殘留固體，用乙醇洗滌且在減壓下在50℃下乾燥。殘留固體接著用甲苯(300mL)濕磨，且在回流下攪拌所得混合物。冷卻至室溫之後，藉由過濾移除殘留固體，用甲苯，且在減壓下在50℃下乾燥，得到標題化合物(13.7g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.64(s,2H),7.25(dd,1H),7.47(d,1H),7.50-7.58(m,4H),7.94-8.01(m,2H),13.05(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H]+。
中間物94 4-溴-3-[(氯乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將4.00g(10.7mmol)中間物93之化合物提供於100mL甲苯中，添加1.27mL(16.0mmol)氯乙醯氯，且混合物在100℃下攪拌2小時。 添加20mL甲苯且在濃縮之後，獲得4.80g標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.42(s,2H),7.51-7.59(m,3H),7.89-8.02(m,4H),8.40(d,1H),10.03(s,1H),13.31(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=451[M+H]+。
中間物95 3-胺基-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(自WO2007/31791已知，500mg，2.26mmol)及5-苯基吡啶-2-胺(654mg，3.84mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，2.35g，4.52mmol)及二異丙基乙胺(2.0mL，11.3mmol)。所得混合物在室溫下攪拌3天。混合物用水濕磨且用乙酸乙酯萃取。 合併之有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物使用MPLC(Biotage Isolera；矽膠；己烷/EtOAc梯度)純化。獲得98.0mg(理論值之11%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.65(s,2H),7.17-7.29(m,2H),7.35-7.45(m,2H),7.46-7.55(m,2H),7.69-7.79(m,2H),8.15(dd,1H),8.25(d,1H),8.71(d,1H),10.76(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=374[M+H]+。
中間物96 3-胺基-N-(5-溴-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(自WO2007/31791已知，2.00g，9.04mmol)及5-溴-1,3,4-噻唑-2-胺(2.77g，15.4mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，9.41g，18.1mmol)及二異丙基乙胺(7.9mL，45.2mmol)。所得混合物在室溫下攪拌過夜，在減壓下濃縮，接著用水濕磨，且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘留固體接著用乙醇(50mL)及水(50mL)濕磨，且攪拌所得混合物15分鐘。藉由過濾移除殘留固體，用水洗滌，且在減壓下在50℃下乾燥。殘餘物使用MPLC(Biotage Isolera；矽膠；己烷/EtOAc梯度)純化。獲得310mg(理論值之9%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.74(s,2H),7.27(dd,1H),7.32(dd,1H),7.49(d,1H),13.29(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=383[M+H]+。
中間物97 3-[(氯乙醯基)胺基]-4-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將1.50g(3.86mmol)中間物55之化合物提供於50mL甲苯中，添加0.46mL(5.79mmol)氯乙醯氯，且混合物在100℃下攪拌2小時。添加20mL甲苯且在濃縮之後，獲得1.80g標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.96(s,3H),4.40(s,2H),4.71(s,2H),7.53-7.58(m,3H),7.67(d,1H),7.96-8.02(m,2H),8.06(dd,1H),8.31-8.33(m,1H),9.88(s,1H),13.27(s,1H)。
中間物98 2-胺基-4-[(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)胺甲醯基]苯甲酸甲酯
向3-胺基-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(5.00g，25.6mmol)及5-苯基-1,3,4-噻唑-2-胺(6.81g，38.4mmol)於DMF(150mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，26.7g，51.2mmol)及二異丙基乙胺(22.3mL，128mmol)。所得混合物在室溫下攪拌過夜，接著用水濕磨，且攪拌15分鐘。藉由過濾移除沈澱，用水洗滌，且在減壓下在50℃下乾燥。獲得2.87g(理論值之32%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.83(s,3H),6.88(s,2H),7.23(dd,1H),7.47(d,1H),7.52-7.58(m,3H),7.83(d,1H),7.94-8.02(m,2H),13.21(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+。
中間物99 2-[(氯乙醯基)胺基]-4-[(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)胺甲醯基]苯甲酸甲酯
在0℃下，向中間物98之化合物(2.87g，8.10mmol)及吡啶(1.64mL，20.3mmol)於CH2Cl2(50mL)中之懸浮液中逐滴添加氯乙醯氯(0.77mL，9.72mmol)。使所得混合物加溫至室溫，在該溫度下攪拌過夜，接著濃縮且之後用100mL水及乙醇之2/1混合物濕磨。藉由過濾移除沈澱，用水洗滌，且在減壓下在50℃下乾燥。獲得4.07g標題化合物。此物質不經進一步純化即用於隨後之反應中。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.92(s,3H),4.49(s, 2H),7.52-7.61(m,3H),7.94-8.04(m,3H),8.11(d,1H),8.95-9.00(m,1H),11.28(s,1H),13.51(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+。
中間物100 N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲醯胺
向2-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(502mg，2.45mmol)於二異丙基乙胺(1.25mL，7.19mmol)及DMF(8.2mL)中之溶液中添加4-甲氧基-3-硝基苯胺(403mg，2.40mmol)及2.10mL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)於DMF中之50%溶液(3.60mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜。添加水且混合物用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。在對殘餘物進行急驟層析之後，將產物懸浮於乙酸乙酯中且與飽和NaHCO3溶液一起攪拌以移除酸性雜質。分離各層，有機層經MgSO4乾燥且在移除溶劑之後，得到所需產物(202mg，23%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.93(s,3 H),7.45(s,1 H),7.52-7.61(m,3 H),8.05(s,3 H),8.33(d,1 H),8.67(s,1 H),10.69(s,1 H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=356[M+H]+。
中間物101 N-(3-胺基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲醯胺
將中間物100之化合物(88.0mg，248μmol)溶解於中THF(1.85mL)中且冷卻至0℃。在該溫度下，添加1.68mL含15%三氯化鈦(III)之10%氯化氫水溶液(1.98mmol)。混合物攪拌過夜。在冰浴冷卻下，添加2mL三氯化鈦(III)溶液且混合物在40℃下攪拌過夜。之後，再在冰浴冷卻下添加2mL三氯化鈦(III)溶液。混合物再在40℃下攪拌過夜。藉由添加固體碳酸氫鈉中和反應混合物，用氯化鈉飽和且與50mL THF及乙酸乙酯之1：1混合物一起攪拌2小時。濾出沈澱。濾液用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈粗產物之所需化合物101(123mg，定量)，不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=326[M+H]+。
中間物102 N-{3-[(2-氯丙醯基)胺基]-4-甲氧基苯基}-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲醯胺
在氬氣下，向中間物101之化合物(123mg，380μmol)於甲苯(1.90mL)中之溶液中添加2-氯丙醯氯(76μL，759μmol)。混合物在 100℃下攪拌2小時且隨後濃縮。殘餘物得到呈粗物質的所需產物102(469mg，78%純度，84%)，不經進一步純化即使用。
LC-MS(方法1)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=416[M+H]+。
中間物103 N-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲醯胺
向3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(668mg，3.01mmol)及2-苯基-1,3-噻唑-5-甲酸(772mg，3.76mmol)於DMF(7.0mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(1.57mL，9.03mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，2.35g，4.51mmol)。混合物在60℃下攪拌3天。冷卻至室溫之後，混合物傾入水中。濾出所得沈澱，用水洗滌並在真空下在40℃下乾燥。將粗物質懸浮於甲醇中，在室溫下攪拌。藉由過濾收集不溶性物質並乾燥，得到所需中間物103(90%純度，1.16g，85%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.49-7.59(m,3H),7.79(d,1H),8.00-8.08(m,2H),8.17(dd,1H),8.61(d,1H),8.72(s,1H),11.02(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=410[M+H]+。
中間物104 N-[3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲醯胺
將中間物103之化合物(1.16g，2.83mmol)懸浮於THF/MeOH(15mL/25mL)之混合物中且添加鈀/木炭(10% Pd，151mg)。混合物在氫氣氛圍下攪拌過夜。混合物經矽藻土墊過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由急驟層析法純化，得到所需化合物104(72%純度，310mg，21%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.46(s,2H),6.88(dd,1H),7.09(dd,1H),7.28(d,1H),7.49-7.60(m,3H),7.96-8.10(m,2H),8.66(s,1H),10.33(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+。
中間物105 3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
在氬氣下，用亞硫醯氯(38.0mL，520mmol)小心地處理3-胺基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(20.0g，90.4mmol)。所得懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。在0℃下，將乙醇(136mL，2.33mol)逐滴添加至該混合物 中。反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌過夜且隨後在回流下攪拌5小時。冷卻至室溫之後，濃縮混合物，殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和NaHCO3溶液洗滌，經MgSO4乾燥且在減壓下移除溶劑，得到呈粗產物之所需化合物105(25.7g，定量)，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(t,3H),4.28(q,2H),5.68(s,2H),7.11-7.16(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.45(d,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=250[M+H]+。
中間物106 3-[(2-氯丙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
用2-氯丙醯氯(20.5mL，205mmol)處理中間物105之化合物(25.5g，102mmol)於甲苯(513mL)中之溶液。所得混合物在100℃下攪拌2小時並在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮，得到呈粗產物之所需化合物106(34.9g，97%)，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.32(t,3H),1.62(d,3H),4.34(q,2H),4.89(q,1H),7.59(dd,1H),7.88(dd,1H),8.46(d,1H),10.28(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=340[M+H]+。
中間物107 3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯
向中間物106之化合物(34.9g，103mmol)於DMF(442mL)中之溶液中添加嗎啉(13.4mL，154mmol)、碘化鉀(2.64g，15.9mmol)及三乙胺(21.4mL，154mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜且在90℃下攪拌7小時。冷卻至室溫之後，混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。所獲得的所需產物107(36.3g，80%)不經任何進一步純化即用於下一步驟中。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.21(d,3H),1.32(t,3H),2.52-2.58(m,4H),3.40(d,1H),3.61-3.68(m,4H),4.34(q,2H),7.59(dd,1H),7.80(dd,1H),8.81(d,1H),10.05(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+。
中間物108 3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酸鋰
用1M氫氧化鋰水溶液(13.5mL，13.5mmol)處理中間物107之化 合物(4.38g，11.2mmol)於THF/甲醇(93mL/24mL)之混合物中之溶液且在室溫下攪拌2.5小時。混合物在減壓下濃縮，得到呈85%純度物質之所需化合物108(4.76g，98%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.18-1.22(m,3H),2.51-2.59(m,4H),3.63-3.68(m,4H),7.25(dd,1H),7.67(dd,1H),8.50(d,1H),9.73(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=363[M-Li++H++H]+。
中間物109 N-(6-氯吡啶-3-基)-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物108之化合物(13.5g，37.2mmol)及5-胺基-2-氯吡啶(9.57g，74.4mmol)於DMF(273mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，29.0g，55.8mmol)及二異丙基乙胺(19.4mL，112mmol)。反應混合物在60℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，將混合物逐滴添加至水中。藉由傾析移除水。殘餘物溶解於乙醇中且將其逐滴添加至水中。在室溫下攪拌過夜之後，藉由過濾收集沈澱並在減壓下在60℃下乾燥。獲得93%純度之標題化合物109(12.9g，25.3mmol，68%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.22(d,3H),2.53-2.57 (m,4H),3.35-3.44(m,1H),3.63-3.68(m,4H),7.54(d,1H),7.62-7.68(m,1H),7.82(m,1H),8.20-8.28(m,1H),8.75(dd,2H),10.05(s,1H),10.73(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=473[M+H]+。
中間物110 N-(6-氯吡啶-3-基)-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物21(500mg，1.44mmol)及5-胺基-2-氯吡啶(277mg，2.15mmol)於DMF(3.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，1.21g，2.15mmol)及二異丙基乙胺(750μL，4.31mmol)。反應混合物在60℃下攪拌3天。冷卻至室溫之後，混合物傾入水中。藉由過濾收集沈澱且在減壓下在40℃下乾燥，得到所需粗中間物110(349mg，52%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=2.54-2.62(m,4H),3.23(s,2H),3.61-3.68(m,4H),7.54(d,1H),7.63-7.69(m,1H),7.79-7.87(m,1H),8.20-8.28(m,1H),8.77(t,2H),9.93(s,1H),10.74(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=459[M+H]+。
中間物111 3-[(2-氯丙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
在惰性氣體氛圍下，向中間物60(1.00g，2.75mmol)於甲苯(13.7mL)中之溶液中添加2-氯丙醯氯。反應混合物在100℃下攪拌4小時。混合物再用相同量之氯丙醯氯處理且在100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，濃縮混合物，獲得所需粗產物(1.30g，99%)，不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=1.66(d,3H),7.51-7.61(m,3H),7.94-8.05(m,3H),8.19-8.29(m,2H),10.17(s,1H),13.50(br.s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=455[M+H]+。
中間物112 3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
向中間物19(4.10g，13.8mmol)於DMF(78.6ml)中之懸浮液中 添加三乙胺(2.88ml，20.7mmol)，得到澄清溶液。在惰性氣體氛圍下，用碘化鉀(354mg，2.14mmol)及1-甲基哌嗪(2.29ml，20.7mmol)處理該溶液。反應混合物在室溫下攪拌過夜且隨後過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈粗物質之所需產物(7.90g，76%純度，定量)，不經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=2.28(s,3H),2.57-2.58(m,4H),3.22(s,2H),7.55(dd,1H),7.78(dd,1H),8.84(d,1H),9.89(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.57min；MS(ESIneg)：m/z=360[M-H]-。
中間物113 2-(2-氟苯基)-5-硝基吡啶
向溶於222mL甲苯及55mL乙醇中之7.4g(36.45mmol)2-溴-5-硝基吡啶及5.6g(40.10mmol)(2-氟苯基)酸中添加409mg(1.82mmol)二乙酸鈀(II)、956mg(3.65mmol)三苯基膦及36.4mL(36.4mmol)碳酸鈉水溶液(1M)。反應混合物在回流下攪拌5小時。使反應混合物達到室溫。濃縮反應混合物且在水中淘洗。添加EtOAc，分離各層且水層用EtOAc萃取兩次。合併之有機相用水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。殘餘物在矽膠上(正己烷/EtOAc 7：3)純化，得到7.25g(89%)所需中間物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.36-7.48(m,2H),7.55-7.66(m,1H),7.98-8.13(m,2H),8.69(dd,1H),9.48(d,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=219[M+H]+。
中間物114 6-(2-氟苯基)吡啶-3-胺
向7.66g(35.11mmol)2-(2-氟苯基)-5-硝基吡啶(中間物113)於500mL 1：1之THF/甲醇混合物中之懸浮液中添加2.3g鈀/木炭(10% Pd，含50%水)。在室溫下將其氫化4.5小時。濾出催化劑且用100mL THF及100mL甲醇洗滌。濃縮濾液。將殘餘物懸浮於甲苯中兩次並再次濃縮。分離出6.76g(99%)所需產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.54(br.s,2H),6.98(dd,1H),7.18-7.26(m,2H),7.28-7.35(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.86(td,1H),8.05(d,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.56min；MS(ESIpos)：m/z=189[M+H]+。
中間物115 4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-硝基苯甲醯胺
將2.5g(11.20mmol)4-(環丙氧基)-3-硝基苯甲酸溶解於40mL無水DMF中。添加2.53g(13.44mmol)6-(2-氟苯基)吡啶-3-胺(中間物114)、7.8mL(44.81mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及7.00g(13.44mmol)PYBOP。將其在室溫下攪拌過夜。在真空下移除揮發性物質且 殘餘物用7：3之水/甲醇濕磨。濾出殘留固體，用7：3之水/甲醇洗滌並在真空下在45℃下乾燥，得到4.4g(95%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.74-0.96(m,4H),4.21(mc,1H),7.27-7.38(m,2H),7.41-7.52(m,1H),7.76-7.88(m,2H),7.92-8.00(m,1H),8.28-8.38(m,2H),8.56(d,1H),9.05(d,1H),10.68(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+。
中間物116 3-胺基-4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲醯胺
將2.0g(5.08mmol)4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-硝基苯甲醯胺(中間物115)溶解於80mL 1：1之THF/甲醇混合物中且添加0.325g鈀/木炭(10% Pd，含50%水)。將其在室溫下氫化4小時。濾出催化劑，用30mL THF及30mL甲醇洗滌。濃縮濾液且將其兩次懸浮於甲苯中並再次濃縮。獲得1.64g(85%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.65-0.86(m,4H),3.87-3.96(m,1H),4.90(s,2H),7.14-7.36(m,5H),7.40-7.50(m,1H),7.79(dd,1H),7.90-7.99(m,1H),8.29(dd,1H),9.04(d,1H),10.30(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=364[M+H]+。
中間物117 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基硫基)-3-硝基苯甲醯胺
將5.296g(28.148mmol)6-(2-氟苯基)吡啶-3-胺(中間物114)、5.0g(23.45mmol)4-(甲基硫基)-3-硝基苯甲酸及14.644g(28.14mmol)PYBOP溶解於150mL無水DMF中。添加4.9mL(28.14mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺。將其在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物至初始體積之約50%。將反應混合物逐滴添加至水中。濾出固體物質且添加60mL EtOAc。在加熱下對其進行攪拌，以使一些物質溶解，且接著使其達到室溫。濾出固體，得到8.57g(75%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.62(s,3H),7.28-7.38(m,2H),7.42-7.51(m,1H),7.77(d,1H),7.81-7.88(m,1H),7.92-8.00(m,1H),8.28-8.36(m,2H),8.90(d,1H),9.08(d,1H),10.84(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=384[M+H]+。
中間物118 3-胺基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基硫基)苯甲醯胺
將8.07g(21.04mmol)N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基硫基)-3-硝基苯甲醯胺(中間物117)溶解於389mL甲醇及389mL THF中。添加1.277g 10%鈀/木炭(含50%水)且所得混合物在60℃下在氫氣氛圍下攪拌過夜。將此反應物與0.5g相同物質批料之反應混合物合併。濾出催化劑。濃縮濾液，得到7.61g(96%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.43(s,3H),5.33(s,2H),7.18-7.36(m,5H),7.41-7.50(m,1H),7.80(dd,1H),7.95(td,1H),8.29(dd,1H),9.05(d,1H),10.43(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=344[M+H]+。
中間物119 4-第三丁基-N-(6-氯吡啶-3-基)-3-硝基苯甲醯胺
將500mg(2.24mmol)4-第三丁基-3-硝基苯甲酸及345mg(2.69mmol)6-氯吡啶-3-胺溶解於13.8mL無水DMF中。添加1.83mL(3.14mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%於DMF中)及1.95mL(11.20mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺。將其在室溫下攪拌24小時。反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到720mg(96%)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=334[M+H]+。
中間物120 4-第三丁基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-硝基苯甲醯胺
將720mg(2.16mmol)4-第三丁基-N-(6-氯吡啶-3-基)-3-硝基苯甲醯胺(中間物119)、453mg(3.24mmol)(2-氟苯基)酸及596mg(4.31mmol)碳酸鉀懸浮於21.8mL 3：1之DME/水混合物中且用氬氣淨化。添加88mg(0.11mmol)[1,1‘-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物且立即封閉反應管。在微波反應器中，將其在150℃下攪拌1小時。反應混合物傾入水中且用4：1之二氯甲烷/異丙醇混合物萃取三次。合併之有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。固體用乙醇濕磨，得到402mg(45%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.36(s,9H),7.25-7.34(m,2H),7.39-7.48(m,1H),7.78-7.83(m,1H),7.85(d,1H),7.89-7.97(m,1H),8.09-8.17(m,2H),8.27(dd,1H),9.02(d,1H),10.68(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+。
中間物121 3-胺基-4-第三丁基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲醯胺
將375mg(0.95mmol)4-第三丁基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-硝基苯甲醯胺(中間物120)溶解於5mL THF中。在0℃下，添加6.5mL(7.63mmol)氯化鈦(III)(15%於10%鹽酸水溶液中)。將其在室溫下攪拌過夜。添加3.25mL(3.81mmol)氯化鈦(III)(15%於10%鹽酸水溶液中)且將其在室溫下攪拌12小時且在50℃下攪拌5小時。冷卻反應混合物且在冰浴上，在劇烈攪拌下，用固體碳酸氫鈉中和反應物。懸浮液用水稀釋且用EtOAc/THF之混合物萃取兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到280mg(81%)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=364[M+H]+。
中間物122 4-第三丁基-3-[(2-氯丙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲醯胺
將280mg(0.77mmol)3-胺基-4-第三丁基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲醯胺(中間物121)懸浮於5.0mL無水二氯甲烷中。添加0.125mL(1.54mmol)無水吡啶。在冰浴上，添加82μL(0.85mmol)2-氯丙醯氯。將其在室溫下攪拌5小時。添加63μL(0.78mmol)無水吡啶及 75μL(0.77mmol)2-氯丙醯氯。將其在室溫下攪拌12小時。反應混合物蒸發至乾且不經進一步純化即使用。
LC-MS(方法3)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=454[M+H]+。
中間物123 4-第三丁基-3-硝基-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將500mg(2.24mmol)4-第三丁基-3-硝基苯甲酸及474mg(2.69mmol)5-苯基-1,3-噻唑-2-胺溶解於13.8mL無水DMF中。添加1.63g(3.14mmol)PYBOP及1.17mL(6.72mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺。將其在室溫下攪拌24小時。反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到650mg(73%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.35(s,9H),7.25-7.32(m,1H),7.36-7.44(m,2H),7.59-7.66(m,2H),7.84(d,1H),7.95(s,1H),8.19-8.24(m,1H),8.26(d,1H),12.89(s,1H)。
中間物124 3-胺基-4-第三丁基-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將565mg(1.48mmol)4-第三丁基-3-硝基-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺(中間物123)溶解於7.5mL THF中。在0℃下，添加4.6mL(11.8mmol)氯化鈦(III)(15%於10%鹽酸水溶液中)。將其在室溫下攪拌過夜。添加1.15mL(2.95mmol)氯化鈦(III)(15%於10%鹽酸水溶液中)且將其在室溫下攪拌且在40℃下攪拌，直至消耗起始物質。冷卻反應混合物且在冰浴上，在劇烈攪拌下，用固體碳酸氫鈉中和反應物。懸浮液用水稀釋且用EtOAc/THF之混合物萃取兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到700mg標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=352[M+H]+。
中間物125 4-第三丁基-3-[(2-氯丙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將527mg(1.50mmol)3-胺基-4-第三丁基-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺(中間物124)懸浮於8.8mL無水二氯甲烷中。添加0.255mL(3.15mmol)無水吡啶。在冰浴上，添加153μL(1.58mmol)2-氯丙醯氯。將其在室溫下攪拌5小時。添加121μL(1.50mmol)無水吡啶及 146μL(1.50mmol)2-氯丙醯氯。將其在室溫下攪拌12小時。反應混合物蒸發至乾且不經進一步純化即使用。
中間物126 3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酸鹽酸鹽(1：1)
向中間物19(1.50g，5.04mmol)於DMF(45mL)中之溶液中添加三乙胺(1.05mL，7.56mmol)、碘化鉀(126mg，0.76mmol)及1-甲基哌嗪(0.84mL，7.56mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物。用水濕磨殘留殘餘物，且添加1M氯化氫水溶液，直至達到pH 4。混合物用氯化鈉飽和且用4：1之DCM/異丙醇混合物萃取三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到所需粗物質(1.62g，69%),，不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=2.60(s,3H),2.70-2.85(m,4H),2.90-3.03(m,4H),3.31(s,2H),7.50-7.60(m,1H),7.81(dd,1H),8.67(d,1H),9.83(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.58min；MS(ESIpos)：m/z=362[M-HCl+H]+。
中間物127 2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-[(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)胺甲醯基]苯甲酸鹽酸鹽(1：1)
將1.47g(2.95mmol)實例105之化合物提供於40mL THF及20mL甲醇之混合物中，在室溫下添加5.9mL(29.5mmol)5N氫氧化鈉水溶液且混合物在室溫下攪拌過夜。混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且接著添加5N氯化氫水溶液，直至達到4之酸性pH值。濾出沈澱，用水洗滌並乾燥。獲得400mg(理論值之28%)標題化合物且不經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.67-2.90(m,6H),2.94-3.22(m,5H),3.36(s,2H),7.51-7.61(m,3H),7.90(dd,1H),7.95-8.04(m,2H),8.15(d,1H),9.32(s,1H),11.17(s,1H),11.96(s,1H),13.38(s,1H),14.16(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=481[M-HCl+H]+。
中間物128 2-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-[(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)胺甲醯基]苯甲酸
將1.40g(2.68mmol)實例106之化合物提供於40mL THF及20mL甲醇之混合物中，在室溫下添加5.5mL(26.8mmol)5N氫氧化鈉水溶 液且混合物在室溫下攪拌過夜。混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且接著添加5N氯化氫水溶液，直至達到4之酸性pH值。濾出沈澱，用水洗滌並乾燥。獲得1.15g(理論值之92%)標題化合物且不經進一步純化即使用。
LC-MS(方法4)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=468[M+H]+。
中間物129 4-甲基-3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向4-甲基-3-硝基苯甲酸(2.00g，11.0mmol)及5-苯基-1,3,4-噻唑-2-胺(2.54g，14.4mmol，1.3當量)於DMF(43mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，11.5g，22.1mmol，2當量)及二異丙基乙胺(7.7mL，44.2mmol，4當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜，接著用水及乙醇之混合物濕磨。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並在減壓下在50℃下乾燥。獲得2.71g(理論值之69%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.62(s,3H),7.52-7.60(m,3H),7.72(d,1H),7.95-8.03(m,2H),8.35(dd,1H),8.77(d,1H),13.49(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=341[M+H]+。
中間物130 3-胺基-4-甲基-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將2.71g(7.96mmol)中間物129之化合物提供於200mL THF及乙醇(3/2)之混合物中。添加2.11g鈀/木炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌3小時。過濾之後，蒸發溶劑，得到2.36g(理論值之86%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.13(s,3H),5.17(s,2H),7.09(d,1H),7.25-7.37(m,2H),7.47-7.61(m,3H),7.91-8.04(m,2H),12.87(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=311[M+H]+。
中間物131 4-(環丙氧基)-3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將2.00g(8.96mmol)4-(環丙氧基)-3-硝基苯甲酸溶解於20mL無水DMF中。添加1.9g(10.75mmol)5-苯基-1,3,4-噻唑-2-胺及5.6g(10.75mmol)PYBOP。最後，添加4.7mL(26.98mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺。將其在室溫下攪拌2小時。添加30mL水且濾出固體，用水洗滌三次並在真空下在45℃下乾燥，得到4.27g標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.75-0.96(m,4H),4.18-4.27(m,1H),7.50-7.59(m,3H),7.81(d,1H),7.94-8.02(m,2H),8.45(dd,1H),8.72(d,1H),13.37(br.s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=383[M+H]+。
中間物132 3-胺基-4-(環丙氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將2.00g(5.23mmol)4-(環丙氧基)-3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺(中間物131)溶解於200mL 1：1之甲醇/THF混合物中。添加334mg 10%鈀/木炭及兩滴水。將其在氫氣氛圍下攪拌6小時。添加223mg 10%鈀/木炭且將其在氫氣氛圍下攪拌過夜。添加111mg 10%鈀/木炭且將其在氫氣氛圍下攪拌5小時。經矽藻土濾出催化劑且用甲醇洗滌。濃縮濾液且在50℃下，將殘餘物在400mL 1：1之甲醇/水混合物中攪拌1小時。使其達到室溫。濾出固體並乾燥，得到1.12g(61%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.68-0.87(m,4H),3.92-3.98(m,1H),5.00(s,2H),7.20(d,1H),7.37(d,1H),7.48-7.59(m,4H),7.95-8.02(m,2H),12.84(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=353[M+H]+。
中間物133 4-氯-3-硝基苯甲醯氯
在室溫下，在110mL二氯甲烷中攪拌4.40g(21.8mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸。添加0.17mL(2.18mmol)DMF及2.3mL(26.2mmol)草醯氯，且在停止形成氣體之後，混合物在50℃下再攪拌3小時。添加1.1mL(13.1mmol)草醯氯，且在停止形成氣體之後，混合物在50℃下再攪拌2小時。濃縮之後，獲得4.4g原料，不經進一步純化即使用。
中間物134 4-氯-3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向1.95g(11.0mmol，1.1當量)5-苯基-1,3,4-噻唑-2-胺及7.0mL(50.0mmol，5當量)三乙胺於80mL 1：1之THF/二氯甲烷混合物中之懸浮液中添加2.20g(10.0mmol)中間物133之化合物。反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加7.0mL(50.0mmol，5當量)三乙胺、100mL 1：1之THF/二氯甲烷混合物及2.20g(10.0mmol)中間物133之化合物且反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之後，殘留固體用300mL飽和碳酸氫鈉水溶液及300mL乙醇之混合物濕磨，攪拌30分鐘，藉由過濾收集並乾燥。殘留固體用500mL水濕磨，攪拌30分鐘，藉由過濾收集並乾燥。獲得2.55g(理論值之69%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.51-7.62(m,3H),7.94-8.06(m,3H),8.39(dd,1H),8.81(d,1H),13.69(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=361[M+H]+。
中間物135 3-胺基-4-氯-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
在0℃下，向中間物134之化合物(2.50g，6.93mmol)於100mL四氫呋喃中之懸浮液中逐滴添加氯化鈦(III)於10%氯化氫中之15%溶液(58.9mL，69.3mmol，10當量)。使反應混合物加溫至室溫且攪拌過夜。在攪拌下用固體碳酸氫鈉將混合物之pH值調至7。懸浮液用固體氯化鈉飽和且與250mL 1：1之四氫呋喃/乙酸乙酯混合物一起攪拌2小時。過濾懸浮液且濾液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。獲得1.15g(理論值之50%)標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.69(s,2H),7.30-7.40(m,2H),7.49(d,1H),7.52-7.57(m,3H),7.96-8.01(m,2H),13.04(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=331[M+H]+。
中間物136 4-氯-3-[(氯乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將0.50g(1.51mmol)中間物135之化合物提供於20mL甲苯中， 添加0.18mL(2.27mmol)氯乙醯氯，且混合物在100℃下攪拌2小時。 濃縮之後，獲得0.62g標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.43(s,2H),7.50-7.61(m,3H),7.75(d,1H),7.94-8.05(m,3H),8.51(d,1H),10.10(s,1H),13.36(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=407[M+H]+。
中間物137 4-氰基-3-硝基苯甲醯氯
在室溫下，在25mL二氯甲烷中攪拌1.00g(5.20mmol)4-氰基-3-硝基苯甲酸。添加0.04mL(0.49mmol)DMF及0.51mL(5.82mmol)草醯氯，且在停止形成氣體之後，混合物在50℃下再攪拌2小時。濃縮之後，獲得1.02g原料，不經進一步純化即使用。
中間物138 4-氰基-3-硝基-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向926mg(5.22mmol，1.1當量)5-苯基-1,3,4-噻唑-2-胺及3.3mL(23.7mmol，5當量)三乙胺於40mL 1：1之THF/二氯甲烷混合物中之懸浮液中添加1.00g(4.75mmol)中間物137之化合物。反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用稀氯化氫水溶液洗滌。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並乾燥。獲得0.45g(理論值之27%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.52-7.59(m,3H),7.94-8.03(m,2H),8.37(d,1H),8.61(dd,1H),9.02-9.08(m,1H),14.05(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=352[M+H]+。
中間物139 3-胺基-4-氰基-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
在0℃下，向中間物138之化合物(50mg，0.14mmol)於2mL四氫呋喃中之懸浮液中逐滴添加氯化鈦(III)於10%氯化氫中之15%溶液(1.2mL，1.42mmol，10當量)。使反應混合物加溫至室溫且攪拌2小時。 在0℃下，向中間物138之化合物(400mg，1.14mmol)於16mL四氫呋喃中之懸浮液中逐滴添加氯化鈦(III)於10%氯化氫中之15%溶液(9.7mL，11.4mmol，10當量)。使反應混合物加溫至室溫且攪拌2小時。合併兩種反應混合物且在攪拌下用固體碳酸氫鈉將pH值調至7。懸浮液用固體氯化鈉飽和且與30mL 1：1之四氫呋喃/乙酸乙酯混合物一起攪拌2小時。過濾懸浮液且濾液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。獲得63.0mg標題化合物，不經進一步純化即使用。用1：1之四氫呋喃/乙酸乙酯混合物萃取之沈澱用4：1二氯甲烷及異丙醇之混合物濕磨。濾液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。獲得40.0mg標題化合物，不經進一步純化即使用。
LC-MS(方法4)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=322[M+H]+。
中間物140 3-[(氯乙醯基)胺基]-4-氰基-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將0.10g(0.31mmol)中間物139之化合物提供於3.6mL甲苯中，添加0.04mL(0.47mmol)氯乙醯氯，且混合物在100℃下攪拌2小時。濃縮之後，獲得120mg標題化合物，不經進一步純化即使用。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+。
中間物141 3-胺基-4-(二氟甲氧基)苯甲酸
將2.50g(10.7mmol)4-(二氟甲氧基)-3-硝基苯甲酸提供於50mL甲醇中。添加0.57g鈀/木炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1.25小時。過濾之後，蒸發溶劑。獲得2.16g(理論值之99%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.29(s,2H),7.04(d,1H),7.13(dd,2H),7.14(t,1H),7.38(d,1H),12.69(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=204[M+H]+。
中間物142 3-胺基-4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]苯甲醯胺
向中間物141之化合物(0.50g，2.46mmol)及5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(941mg，4.92mmol，2當量)於DMF(8mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，2.56g，4.92mmol，2當量)，隨後添加二異丙基乙胺(2.1mL，12.3mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜且接著濃縮。殘留固體用15mL乙醇濕磨，攪拌15分鐘，藉由過濾收集並乾燥。殘留固體用30mL乙 醇濕磨，在80℃下攪拌15分鐘，在55℃下藉由過濾收集並乾燥。殘餘物(0.25g)使用HPLC(管柱：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：乙腈/水梯度)純化，得到標題化合物(404mg，42%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.53(s,3H),5.42(s,2H),7.13(d,1H),7.21(t,1H),7.33-7.45(m,4H),7.48(d,1H),7.70(d,1H),12.97(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=377[M+H]+。
中間物143 3-[(氯乙醯基)胺基]-4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]苯甲醯胺
將200mg(0.52mmol)中間物142之化合物提供於4mL甲苯中，添加0.06mL(0.77mmol)氯乙醯氯，且混合物在100℃下攪拌2小時。藉由過濾收集沈澱，用乙酸乙酯洗滌並乾燥，得到121mg標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.54(s,3H),4.43(s,2H),7.34-7.48(m,4H),7.38(t,1H),7.71(d,1H),8.05(dd,1H),8.71(d,1H),9.99(s,1H),13.22(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=453 [M+H]+。
中間物144 4-(甲氧基甲基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-硝基苯甲醯胺
向中間物49之化合物(1.00g，4.74mmol)及5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(755mg，3.95mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，4.11g，7.89mmol，2當量)，隨後添加二異丙基乙胺(3.4mL，19.7mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌3天。濃縮之後，殘留固體用100mL水及70mL乙醇之混合物濕磨，攪拌30分鐘，藉由過濾收集並乾燥。殘留固體用100mL乙醇濕磨，在回流下攪拌，藉由過濾收集並乾燥，得到標題化合物(1.27g，理論值之75%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.54(s,3H),3.41(s,3H),4.86(s,2H),7.34-7.40(m,1H),7.40-7.47(m,2H),7.71(d,1H),7.92(d,1H),8.48(dd,1H),8.84(d,1H),13.64(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=385[M+H]+。
中間物145 3-胺基-4-(甲氧基甲基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]苯甲醯胺
將1.20g(3.12mmol)中間物144之化合物提供於80ml 1：1 THF及乙醇之混合物及10ml 2-甲基四氫呋喃中。添加0.25g鈀/木炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌1小時。添加0.5g鈀/木炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌4小時。使反應混合物在氮氣氛圍下放置過夜。添加0.25g鈀/木炭(10% Pd，50%水)，且混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌2小時。反應混合物在氮氣氛圍下放置過夜。過濾之後，蒸發溶劑。獲得1.06g(理論值之86%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.53(s,3H),3.31(s,3H),4.38(s,2H),5.26(s,2H),7.18-7.25(m,1H),7.30-7.45(m,5H),7.70(d,1H),12.92(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+。
中間物146 3-[(氯乙醯基)胺基]-4-(甲氧基甲基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]苯甲醯胺
將0.30g(0.85mmol)中間物145之化合物提供於12mL甲苯中，添加0.1mL(1.27mmol)氯乙醯氯，且混合物在100℃下攪拌2小時。濃縮之後，獲得360mg標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.54(s,3H),3.37(s,3H),4.40(s,2H),4.52(s,2H),7.33-7.47(m,3H),7.59(d,1H),7.71(d,1H),8.02(dd,1H),8.35(s,1H),9.90(s,1H),13.26(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+。
中間物147 3-胺基-4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]苯甲醯胺
向中間物141之化合物(0.80g，3.94mmol)及5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(1.15g，5.91mmol，1.5當量)於DMF(12mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，3.07g，5.91mmol，1.5當量)，隨後添加二異丙基乙胺(2.1mL，11.8mmol，3當量)。所得混合物在室溫下攪拌6小時。添加六氟磷酸(苯并三唑-1- 基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，3.07g，5.91mmol，1.5當量)及二異丙基乙胺(2.1mL，11.8mmol，3當量)，所得混合物在室溫下攪拌過夜且接著濃縮。殘留固體用100mL水及70mL乙醇之混合物濕磨，攪拌30分鐘，藉由過濾收集並乾燥。殘留固體用100mL乙醇濕磨，在80℃下攪拌，在40℃下藉由過濾收集並乾燥，得到標題化合物(965mg，64%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.44(s,2H),7.13(d,1H),7.21(t,1H),7.37-7.53(m,4H),7.58-7.66(m,1H),8.23-8.33(m,1H),13.06(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=381[M+H]+。
中間物148 3-[(氯乙醯基)胺基]-4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]苯甲醯胺
將0.70g(1.84mmol)中間物147之化合物提供於26mL甲苯中，添加0.22mL(2.76mmol)氯乙醯氯，且混合物在100℃下攪拌2小時。濃縮之後，獲得840mg標題化合物，不經進一步純化即使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.43(s,2H),7.38-7.54(m,3H),7.39(t,1H),7.55-7.67(m,1H),8.06(dd,1H),8.25-8.34(m,1H),8.72(d,1H),10.01(s,1H),13.34(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+。
實例： 實例1 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺
將296mg(715μmol)來自中間物12之化合物提供於2mL DMF中。添加150μL(1.07mmol)三乙胺、93.5mg(1.07mmol)嗎啉及18.4mg(111μmol)碘化鉀且混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到63.0mg(理論值之19%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.54-2.61(m,4H),3.19(s,2H),3.65-3.72(m,4H),4.00(s,3H),7.24(d,1H),7.28-7.37(m,2H),7.42-7.50(m,1H),7.77-7.85(m,2H),7.92-8.00(m,1H),8.30(dd,1H),8.81(d,1H),9.06(d,1H),9.80(s,1H),10.48(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=465[M+H]+。
實例2 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-[(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺
將296mg(715μmol)來自中間物12之化合物提供於2mL DMF中。添加0.25mL(1.79mmol)三乙胺、161mg(1.07mmol)8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽及18.4mg(111μmol)碘化鉀且混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到81.0mg(理論值之22%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.84-1.93(m,2H),2.04-2.12(m,2H),2.43-2.49(m,2H),2.62-2.69(m,2H),3.11(s,2H),3.99(s,3H),4.26-4.32(m,2H),7.26(d,1H),7.29-7.36(m,2H),7.42-7.50(m,1H),7.77-7.84(m,2H),7.93-8.00(m,1H),8.30(dd,1H),8.92(d,1H),9.07(d,1H),9.79(s,1H),10.48(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=491[M+H]+。
實例3 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-{[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基乙醯基]胺基}苯甲醯胺
標題化合物之製備係以與來自實例1之化合物之合成類似之方 式，以253mg(611μmol)來自中間物12之化合物、124mg(917μmol)(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽及256μL(1.83mmol)三乙胺為起始物質進行。獲得111mg(理論值之37%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.64-1.71(m,1H),1.81-1.87(m,1H),2.68-2.74(m,1H),2.85-2.92(m,1H),3.40(s,2H),3.57-3.65(m,2H),3.84(d,1H),3.97(s,3H),4.44(s,1H),7.24(d,1H),7.29-7.37(m,2H),7.43-7.50(m,1H),7.81(ddd,2H),7.93-7.99(m,1H),8.30(dd,1H),8.84(d,1H),9.06(d,1H),9.84(s,1H),10.50(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=477[M+H]+。
實例4 4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲醯胺
向3-[(氯乙醯基)胺基]-4-甲氧基-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲醯胺(以與中間物13中所述類似之方式製備，0.62g，1.56mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加嗎啉(0.20mL，2.34mmol，1.5當量)、三乙胺(0.33mL，2.34mmol，1.5當量)及碘化鉀(0.040g，0.24mmol，0.16當量)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。所得混合物用水(25mL)稀釋。所得溶液用CH2Cl2/異丙醇溶液(4：1，4×25mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機相。殘餘物(0.45g)用甲醇濕磨。所得固體用水，隨後甲醇洗滌，接著在50℃下乾燥，得到4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯 基)胺基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲醯胺(0.52g，73%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.51-2.55(m,4H),3.15(s,2H),3.63-3.66(m,4H),3.96(s,3H),7.20(d,J=8.6Hz,1H),7.37(tt,J=2.0,7.3Hz,1H),7.45(t,J=7.5Hz,2H),7.77(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.94(d,J=8.6Hz,1H),8.03(dm,J=7.1,2H),8.25(dd,J=2.8,8.6Hz,1H),8.77(d,J=2.3Hz,1H),8.97(d,J=2.5Hz,1H),9.76(s,1H),10.40(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=447([M+H]+,90%),893([2M+H]+,60%)；MS(ESIneg)：m/z=445([M-H]-,100%)。
實例5 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向3-[(氯乙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(以與中間物14中所述類似之方式製備，1.29g，2.75mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加嗎啉(0.36mL，4.13mmol，1.5當量)、三乙胺(0.58mL，4.13mmol，1.5當量)及碘化鉀(0.071g，0.43mmol，0.16當量)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。所得混合物用水(25mL)稀釋。所得沈澱用水隨後乙醇洗滌，接著在50℃下乾燥。所得固體用DMSO(10mL)濕磨，得到N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3- [(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(0.61g，43%)。
1H-NMR(400 MHz,DMSo-d6)：δ[ppm]=2.53-2.57(m,4H),3.20(s,2H),3.60-3.64(m,4H),7.25-7.34(m,2H),7.39-7.47(m,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.78-7.85(m,2H),7.93(t,J=8.2Hz,1H),8.26(dd,J=2.5,8.7Hz,1H),8.75(d,J=1.9Hz,1H),9.02(d,J=2.1,1H),9.89(s,1H),10.69(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=519([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=517([M-H]-,100%)。
在減壓下濃縮DMSO母液。殘餘物藉由HPLC純化，又得到N-(聯苯-4-基)-4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺(0.19g，13%)。
實例6 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向3-[(氯乙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(以與中間物14中所述類似之方式製備，0.15g，0.32mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液中添加8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(0.072g，0.48mmol，1.5當量)、三乙胺(0.13mL，0.96mmol，3.0當量)及碘化鉀(8.2mg，0.050mmol，0.16當量)。反應混合物在室溫下攪拌16小時，接著在減壓下濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(方法2)。所 得固體(96mg)藉由自甲醇結晶進一步純化，得到N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(55mg，30%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.76-1.81(m,2H),1.93-1.98(m,2H),2.41(d,J=10.9Hz,2H),2.63(d,J=10.6Hz,2H),3.14(s,2H),4.20-4.26(m,2H),7.27-7.32(m,2H),7.41-7.47(m,1H),7.62(dd,J=1.8,8.6Hz,1H),7.80(dd,J=1.5,8.8Hz,1H),7.83(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.93(td,J=2.0,7.8Hz,1H),8.27(dd,J=2.5,8.6Hz,1H),8.82(d,J=2.0Hz,1H),9.02(d,J=2.5,1H),9.56(s,1H),10.69(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=545([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=543([M-H]-,100%)。
實例7 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向3-[(2-氯丙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(以與中間物15中所述類似之方式製備，0.616g，1.28mmol)於DMF(5.5mL)中之溶液中添加嗎啉(0.17mL，1.92mmol，1.5當量)、三乙胺(0.27mL，1.92mmol，1.5當量)及碘化鉀(32mg，0.20mmol，0.16當量)。反應混合物在室溫下攪拌16小時，接著用水(10mL)處理。所得混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。乾燥(無水 Na2SO4)合併之有機相且在減壓下濃縮。殘餘物(0.7g)使用MPLC(Biotage Isolera；25g SNAP藥筒：100%己烷2.0min.，梯度至70%己烷/30%EtOAc 4.0min.，70%己烷/30%EtOAc 2.5min.，梯度至50%己烷/50%EtOAc 3.5min.，50%己烷/50%EtOAc 3.0min.，梯度至24%己烷/74%EtOAc 2.8min.，梯度至100%EtOAc 2.6min.，100%EtOAc 12.0min.)純化，得到外消旋體N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(0.41g，60%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.20(d,J=6.8Hz,3H),2.50-2.55(m,4H),3.37(q,J=7.1Hz,1H),3.60-3.64(m,4H),7.27-7.33(m,2H),7.41-7.47(m,1H),7.62(dm,J=8.6Hz,1H),7.81(td,J=1.8,8.6Hz,2H),7.93(td,J=1.5,7.8Hz,1H),8.27(dd,J=2.5,6.3Hz,1H),8.71(d,J=2.0Hz,1H),9.02(d,J=2.5Hz,1H),10.01(s,1H),10.69(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=533([M+H]+,80%)；MS(ESIneg)：m/z=531([M-H]-,100%)。
實例8 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺或N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
或
使用對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200，管柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm，溶劑：己烷/乙醇/二乙胺70：30：0.1(v/v/v))分離外消旋體N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(如實例7中所描述來製備，0.39g，0.73mmol)之樣品，得到第二溶離之N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺之對映異構體(0.14g，以外消旋體計34%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.20(d,J=7.1Hz,3H),2.51-2.55(m,4H),3.37(q,J=7.1Hz,1H),3.61-3.64(m,4H),7.27-7.32(m,2H),7.41-7.47(m,1H),7.62(dd,J=1.5,8.8Hz,1H),7.81(td,J=1.8,8.6Hz,2H),7.93(td,J=2.0,8.1Hz,1H),8.27(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),8.71(d,J=2.3Hz,1H),9.02(d,J=2.3Hz,1H),10.01(s,1H),10.69(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=533[M+H]+。
旋光性(方法6)：[α]=+6.4°(c=1.00,CHCl3)。
對掌性HPLC(系統：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶劑：己烷/乙醇/二乙胺70：30：0.1(v/v/v))：Rt=10.23min,94.6%對映異構體過量。
實例9 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺或N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
使用對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200，管柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm，溶劑：己烷/乙醇/二乙胺70：30：0.1(v/v/v))分離外消旋體N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(如中所描述來製備實例7,0.39g，0.73mmol)之樣品，得到第一溶離之N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺之對映異構體(0.16g，以外消旋體計39%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.20(d,J=7.1Hz,3H),2.51-2.55(m,4H),3.37(q,J=7.1Hz,1H),3.61-3.64(m,4H),7.27-7.32(m,2H),7.41-7.47(m,1H),7.62(dd,J=1.5,8.8Hz,1H),7.81(td,J=1.8,8.6Hz,2H),7.93(td,J=2.0,8.1Hz,1H),8.27(dd,J=2.5,8.8Hz, 1H),8.71(d,J=2.3Hz,1H),9.02(d,J=2.3Hz,1H),10.01(s,1H),10.69(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=533[M+H]+。
旋光性(方法6)：[α]=-9.9°(c=1.00,CHCl3)。
對掌性HPLC(系統：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶劑：己烷/乙醇/二乙胺70：30：0.1(v/v/v))：Rt=9.03min,100%對映異構體過量。
實例10 3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向3-[(2-氯丙醯基)胺基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(以與中間物16中所述類似之方式製備，0.66g，1.43mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加嗎啉(0.19mL，2.15mmol，1.5當量)、三乙胺(0.30mL，2.15mmol，1.5當量)及碘化鉀(37mg，0.22mmol，0.16當量)。反應混合物在室溫下攪拌16小時，接著用水(10mL)處理。所得混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)合併之有機相且在減壓下濃縮。殘餘物(0.85g)使用MPLC(Biotage Isolera；25g SNAP藥筒：100%己烷2.0min.，梯度至70%己烷/30%EtOAc 3.5min.，70%己烷/30%EtOAc 2.0min.，梯度至49%己烷 /51%EtOAc 2.1min.，梯度至45%己烷/55%EtOAc 0.2min.，45%己烷/55%EtOAc 8.5min.，梯度至100%EtOAc 4.5min.，100%EtOAc 5.5min.)純化，得到外消旋體N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(0.48g，65%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.19(d,J=7.2Hz,3H),2.50-2.56(m,4H),3.37(q,J=7.0Hz,1H),3.60-3.65(m,4H),7.37(t,J=7.2Hz,1H),7.45(t,J=7.7Hz,2H),7.61(dd,J=1.5,8.5Hz,1H),7.82(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),7.96(d,J=8.7Hz,1H),8.04(dm,J=7.0Hz,2H),8.25(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),8.70(d,J=2.1Hz,1H),8.96(d,J=2.1Hz,1H),10.00(s,1H),10.65(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=515([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=513([M-H]-,100%)。
實例11 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-甲基-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將950mg(1.33mmol)來自中間物17之化合物提供於15mL DMF中。添加278μL(1.99mmol)三乙胺及347μL(3.99mmol)嗎啉且混合物在120℃下攪拌6小時。濃縮之後，藉由HPLC(1.管柱：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：乙腈/水梯度；2. Waters Autopurificationsystem，管柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶 劑：水/乙腈+0.1%甲酸梯度，速率：50mL/min，溫度：室溫)純化，得到21.8mg(理論值之3%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(s,6H),3.62-3.74(m,4H),2.51-2.55(m,4H),7.28-7.38(m,2H),7.42-7.52(m,1H),7.62-7.69(m,1H),7.80-7.88(m,2H),7.92-8.01(m,1H),8.30(dd,1H),8.76(d,1H),9.06(d,1H),10.01(s,1H),10.75(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+。
實例12 3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
在室溫下，將63.0mg(359μmol)5-苯基-1,3-噻唑-2-胺及188μL(1.08mmol)N,N-二異丙基乙胺提供於1.8mL DMF中。添加143mg(431μmol)來自中間物20之化合物及251μL(431μmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)於DMF中之50%溶液且混合物在室溫下攪拌3天。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到62.0mg(理論值之33%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.53-2.70(m,4H),3.60-3.77(m,4H),7.30-7.37(m,1H),7.40-7.49(m,2H),7.62-7.73(m,2H),7.94(d,1H),8.01(s,1H),8.08(d,1H),8.82(s,1H),10.02(s,1H),12.93(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=491[M+H]+。
實例13 3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
向3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(以與中間物20中所述類似之方式製備，0.20g，0.48mmol)及6-苯基吡啶-3-胺(0.098g，0.58mmol，1.2當量)於DMF(3.4mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，0.30g，0.58mmol，1.2當量)，隨後添加二異丙基乙胺(0.34mL，1.93mmol，4.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌24小時，接著用水(5mL)處理。所得混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)有機相，且在減壓下濃縮。殘餘物(0.25g)使用HPLC純化(方法2)，得到3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.069g，29%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.53-2.58(m,4H),3.20(s,2H),3.60-3.65(m,4H),7.38(t,J=7.2Hz,1H),7.46(t,J=7.3Hz,2H),7.92(s,2H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),8.04(d,J=7.2Hz,2H),8.27(dd,J=2.6,8.5Hz,1H),8.70(s,1H),8.98(d,J=2.3Hz,1H),9.97(s,1H),10.77(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=485([M+H]+,30%),969([2M+H]+,70%)；MS(ESIneg)：m/z=483([M-H]-, 100%)。
實例14 3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在室溫下，將63.0mg(359μmol)5-苯基-1,3-噻唑-2-胺及188μL(1.08mmol)N,N-二異丙基乙胺提供於1.8mL DMF中。添加150mg(431μmol)來自中間物21之化合物及251μL(431μmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)於DMF中之50%溶液且混合物在室溫下攪拌過夜。添加251μL(431μmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)於DMF中之50%溶液且混合物在室溫下攪拌2天。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到52.4mg(理論值之27%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.55-2.66(m,4H),3.25(s,2H),3.62-3.70(m,4H),7.28-7.37(m,1H),7.39-7.49(m,2H),7.59-7.71(m,3H),7.94-8.04(m,2H),8.91(d,1H),9.93(s,1H),12.85(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=507[M+H]+。
實例15 3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲 醯胺
向3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(以與中間物21中所述類似之方式製備，0.20g，0.46mmol)及6-苯基吡啶-3-胺(0.094g，0.55mmol，1.2當量)於DMF(3.3mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，0.29g，0.55mmol，1.2當量)，隨後添加二異丙基乙胺(0.32mL，1.84mmol，4.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌24小時，接著用水(5mL)處理。所得混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)有機相，且在減壓下濃縮。殘餘物(0.25g)使用HPLC純化(方法2)，得到3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(0.085g，36%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.52-2.56(m,4H),3.20(s,2H),3.59-3.64(m,4H),7.37(t,J=7.1Hz,1H),7.45(t,J=7.3Hz,2H),7.63(dd,J=1.3,8.5Hz,1H),7.82(dd,J=2.3,8.7Hz,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),8.04(d,J=7.2Hz,2H),8.25(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),8.75(d,J=2.1Hz,1H),8.96(d,J=2.5Hz,1H),9.90(s,1H),10.66(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=501([M+H]+,30%)；MS(ESIneg)：m/z=499([M-H]-,100%)。
實例16 N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基-1,3-噻唑- 2-甲醯胺
在室溫下，將194mg(609μmol)來自中間物32之化合物及318μL(1.83mmol)N,N-二異丙基乙胺提供於3mL DMF。添加150mg(731μmol)來自中間物1之化合物及427μL(731μmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)於DMF中之50%溶液且混合物在室溫下攪拌3天。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到219mg(理論值之70%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.54-2.61(m,4H),3.20(s,2H),3.61-3.68(m,4H),7.42-7.55(m,4H),7.71(dd,1H),7.80-7.86(m,2H),8.52(s,1H),8.84(d,1H),9.79(s,1H),11.04(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=507[M+H]+。
實例17 N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基噻吩-2-甲醯胺
向N-[5-胺基-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(以與中間物32中所述類似之方式製備，0.075g，0.24mmol)及5-苯基噻吩-2-甲酸(0.097g，0.57mmol，1.0當量)於DMF(2.5mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，0.18g，0.35mmol，1.5當量)，隨後添加二異丙基乙胺(0.16mL，0.94mmol，4.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌24小時，接著在減壓下濃縮。殘餘物用水(10mL)處理。所得混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)有機相，且在減壓下濃縮。殘餘物(0.25g)使用HPLC純化(方法2)，得到N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基噻吩-2-甲醯胺(0.041g，33%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.51-2.56(m,4H),3.18(s,2H),3.59-3.64(m,4H),7.32-7.47(m,4H),7.59(d,J=4.0Hz,1H),7.66-7.74(m,3H),8.04(d,J=4.0Hz,1H),8.61(d,J=2.6Hz,1H),9.76(s,1H),10.46(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=506([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=504([M-H]-,100%)。
實例18 N-{4-第三丁基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-6-苯基菸鹼醯胺
向N-(5-胺基-2-第三丁基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(以與中間物33中所述類似之方式製備，0.090g，0.31mmol)及6-苯基菸鹼酸鹽酸鹽(0.091g，0.39mmol，1.25當量)於DMF(2.4mL)中之溶液中添加丙烷膦酸環酐溶液(50%於乙酸乙酯中，0.23mL，0.39mmol，1.25當量)，隨後添加二異丙基乙胺(0.22mL，1.24mmol，4.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌24小時，接著在減壓下濃縮。殘餘物接著用水(50mL)處理。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)有機相，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(方法2)，得到N-{4-第三丁基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-6-苯基菸鹼醯胺(22mg，15%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.37(s,9H),2.55-2.61(m,4H),3.15(s,2H),3.61-3.65(m,4H),7.33(d,J=8.9Hz,1H),7.43-7.54(m,3H),7.60(dd,J=2.3,8.7Hz,1H),8.08-8.17(m,4H),8.36(dd,J=2.5,8.3Hz,1H),9.15(d,J=1.7Hz,1H),9.39(s,1H),10.43(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=473([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=471([M-H]-,100%)。
實例19 N-{4-第三丁基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲醯胺
向N-(5-胺基-2-第三丁基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(以與中間物33中所述類似之方式製備，0.090g，0.31mmol)及5-苯基噻吩-2-甲酸(0.078g，0.39mmol，1.25當量)於DMF(2.4mL)中之溶液中添加丙烷膦酸環酐溶液(50%於乙酸乙酯中，0.23mL，0.39mmol，1.25當量)，隨後添加二異丙基乙胺(0.16mL，0.93mmol，3.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌24小時，接著在減壓下濃縮。殘餘物接著用水(50mL)處理。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)有機相，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(方法2)，得到N-{4-第三丁基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲醯胺(28mg，18%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.36(s,9H),2.55-2.60(m,4H),3.14(s,2H),3.60-3.65(m,4H),7.29-7.38(m,2H),7.43(t,J=7.3Hz,2H),7.54-7.59(m,2H),7.71(d,J=7.2Hz,2H),8.00-8.03(m,2H),9.38(s,1H),10.23(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=478([M+H]+,100%),955([2M+H]+,30%)；MS(ESIneg)：m/z=476([M-H]-,100%)。
實例20 N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基-1,3-噁唑-2-甲醯胺
向N-(5-胺基-2-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(以與中間物36中所述類似之方式製備，0.085g，0.32mmol)及5-苯基-1,3-噁唑-2-甲酸(0.075g，0.40mmol，1.25當量)於DMF(2.5mL)中之溶液中添加丙烷膦酸環酐溶液(50%於乙酸乙酯中，0.23mL，0.39mmol，1.25當量)，隨後添加二異丙基乙胺(0.17mL，0.96mmol，3.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌24小時，接著在減壓下濃縮。殘餘物接著用水(50mL)處理。所得混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)有機相，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(方法2)，得到N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基-1,3-噁唑-2-甲醯胺(23mg，16%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.50-2.55(m,4H),3.12(s,2H),3.62-3.66(m,4H),3.86(s,3H),7.04(d,J=8.9Hz,1H),7.39-7.54(m,4H),7.84(d,J=7.2Hz,2H),7.95(s,1H),8.61(d,J=2.6Hz,1H),9.71(s,1H),10.72(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=437([M+H]+,100%),873([2M+H]+,60%)；MS(ESIneg)：m/z=435([M-H]-,100%)。
實例21 N-{4-氯-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲醯胺
向N-(5-胺基-2-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(以與中間物34中所述類似之方式製備，0.13g，0.48mmol)及5-苯基噻吩-2-甲酸(0.15g，0.72mmol，1.5當量)於DMF(5mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，0.38g，0.723mmol，1.5當量)，隨後添加二異丙基乙胺(0.34mL，1.93mmol，4.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌24小時，接著在減壓下濃縮。殘餘物用水(10mL)處理。所得混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)有機相，且在減壓下濃縮。殘餘物(3.5g)藉由HPLC純化(方法2)，得到N-{4-氯-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲醯胺(37mg，16%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.53-2.58(m,4H),3.18(s,2H),3.62-3.67(m,4H),7.31-7.48(m,4H),7.59(d,J=4.0Hz,1H),7.65(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.72(d,J=7.0Hz,2H),8.03(d,J=4.1Hz,1H),8.61(d,J=2.5Hz,1H),9.89(s,1H),10.41(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=456([M+H]+,100%),911([2M+H]+,20%)；(ESIneg)：m/z=454([M-H]-,50%)。
實例22 N-{4-甲基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲醯胺
向N-(5-胺基-2-甲基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(以與中間物35中所述類似之方式製備，0.085g，0.34mmol)及5-苯基-噻吩-2-甲酸(0.084g，0.41mmol，1.22當量)於DMF(2.7mL)中之溶液中添加丙烷膦酸環酐溶液(50%於乙酸乙酯中，0.24mL，0.41mmol，1.20當量)，隨後添加二異丙基乙胺(0.18mL，1.02mmol，3.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌24小時，接著在減壓下濃縮。殘餘物接著用水(10mL)處理。所得混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)有機相，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(方法2)，得到N-{4-甲基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲醯胺(34mg，23%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.18(s,3H),2.53-2.56(m,4H),3.12(s,2H),3.61-3.66(m,4H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),7.43(t,J=7.5,2H),7.50(dd,J=2.0,8.3,1H),7.57(d,4.0Hz,1H),7.71(d,J=7.3Hz,2H),8.01(d,J=4.0Hz,1H),8.10(d,J=1.8Hz,1H),9.38(s,1H),10.21(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=436([M+H]+,100%),871([2M+H]+,70%)；MS(ESIneg)：m/z=434([M-H]-,100%),869([2M-H]-,10%)。
實例23 N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
向N-(5-胺基-2-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(以與中間物36中所述類似之方式製備，0.15g，0.57mmol)及5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酸鋰(以與中間物2中所述類似之方式製備，0.18g，0.85mmol，1.5當量)於DMF(4mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，0.44g，0.85mmol，1.5當量)，隨後添加二異丙基乙胺(0.30mL，1.70mmol，3.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌24小時，接著在減壓下濃縮。殘餘物用水(10mL)處理。所得混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)有機相，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(方法2)，得到N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基-1,3-噻唑-2-甲醯胺(48mg，19%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.51-2.54(m,4H),3.12(s,2H),3.62-3.66(m,4H),3.86(s,3H),7.03(d,J=9.1Hz,1H),7.38-7.51(m,4H),7.78(d,J=7.3Hz,2H),8.45(s,1H),8.67(d,J=2.5Hz,1H),9.70(s,1H),10.66(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=453([M+H]+,100%),905([2M+H]+,60%)；MS(ESIneg)：m/z=451([M-H]-,100%)。
實例24 N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺
向N-(5-胺基-2-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(以與中間物36中所述類似之方式製備，0.090g，0.34mmol)及5-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(0.076g，0.41mmol，1.20當量)於DMF(1.2mL)中之溶液中添加丙烷膦酸環酐溶液(50%於乙酸乙酯中，0.24mL，0.41mmol，1.20當量)，隨後添加二異丙基乙胺(0.18mL，1.02mmol，3.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌24小時，接著在減壓下濃縮。殘餘物接著用水(10mL)處理。所得混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)有機相，且在減壓下濃縮。殘餘物(0.16g)藉由HPLC純化(方法2)，得到N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺(13mg，9%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.12(s,2H),3.60-3.78(m,4H),3.84(s,3H),6.58-6.61(m,1H),6.99-7.08(m,2H),7.21(t,J=7.3Hz,1H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.50-7.56(m,1H),7.79(d,J=7.4Hz,2H),8.53(br s,1H),9.70(s,2H),11.75(s,1H)，在2.4-2.6ppm處之峰部分經溶劑遮蔽。
LC-MS(方法3)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=435([M+H]+,100%),869([2M+H]+,30%)；MS(ESIneg)：m/z=433([M-H]-,100%)。
實例25 N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲醯胺
向N-(5-胺基-2-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-4-基)乙醯胺(以與中間物36中所述類似之方式製備，0.075g，0.28mmol)及5-苯基噻吩-2-甲酸(0.072g，0.35mmol，1.25當量)於DMF(3mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，0.18g，0.35mmol，1.25當量)，隨後添加二異丙基乙胺(0.19mL，1.13mmol，4.0當量)。所得混合物在室溫下攪拌24小時，接著在減壓下濃縮。殘餘物用水(10mL)處理。所得混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。乾燥(無水Na2SO4)有機相，且在減壓下濃縮。殘餘物(0.3g)藉由HPLC純化(方法2)，得到N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲醯胺(62mg，49%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.49-2.57(m,4H),3.12(br s,2H),3.61-3.68(m,4H),3.85(s,3H)。7.02(d,J=9.0Hz,1H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.43(t,J=7.3Hz,2H),7.52(brd,J=8.5Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.71(d,J=7.0Hz,2H),8.00(d,J=4.0Hz,1H),8.47(br s,1H),9.73(br s,1H),10.19(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=452([M+H]+,100%),903([2M+H]+,30%)；MS(ESIneg)：m/z=450([M-H]-,100%),901([2M-H]-,10%)。
實例26 6-(2,3-二氟苯基)-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺(以與中間物37中所述類似之方式製備，0.15g，0.33mmol)、(2,3-二氟苯基)酸(0.077g，0.49mmol，1.5當量)、碳酸鉀(90mg，0.65mmol，2.0當量)及DME/水混合物(3：1，3.3mL)。所得懸浮液用氮氣淨化，用氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複合物(Pd(dppf)Cl2 ．CH2Cl2，0.013g，0.016mmol，5.0mol%)處理並密封。所得混合物在微波設備內在150℃下加熱1小時，接著冷卻至室溫。反應混合物傾於冰水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。所得物質藉由HPLC純化(方法2)，得到6-(2,3-二氟苯基)-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺(8mg，4%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.52-2.56(m,4H),3.18(s,2H),3.59-3.64(m,4H),7.31-7.39(m,1H),7.43(dm,J=8.0Hz,1H),7.50-7.60(m,1H),7.70-7.80(m,2H),7.95(dm,J=7.5Hz,1H),8.41(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),8.69(d,J=2.5Hz,1H),9.21(d,J=1.7Hz,1H),9.77(s,1H),10.73(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=537([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=535([M-H]-,100%)。
實例27 6-(3,5-二氟苯基)-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺(以與中間物37中所述類似之方式製備，0.15g，0.33mmol)、(3,5-二氟苯基)酸(0.077g，0.49mmol，1.5當量)、碳酸鉀(90mg，0.65mmol，2.0當量)及DME/水混合物(3：1，3.3mL)。所得懸浮液用氮氣淨化，用氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複合物(Pd(dppf)Cl2 ．CH2Cl2，0.013g，0.016mmol，5.0mol%)處理並密封。所得混合物在微波設備內在150℃下加熱1小時，接著冷卻至室溫。反應混合物傾於冰水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。所得物質藉由HPLC純化(方法2)，得到6-(3,5-二氟苯基)-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺(28mg，15%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.52-2.56(m,4H),3.17(s,2H),3.59-3.63(m,4H),7.37(tt,J=2.3,10.9Hz,1H),7.43(dm,J=9.0Hz,1H),7.72(dd,J=2.5,6.6Hz,1H),7.90(dm,J=9.0Hz,2H),8.25(d,J=8.1Hz,1H),8.42(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),8.69(d,J=2.6Hz,1H),9.17(d,J=1.7Hz,1H),9.78(s,1H),10.71(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=537([M+H]+, 100%)；MS(ESIneg)：m/z=535([M-H]-,100%)。
實例28 6-(3-氟苯基)-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺(以與中間物37中所述類似之方式製備，0.15g，0.33mmol)、(3-氟苯基)酸(0.068g，0.49mmol，1.5當量)、碳酸鉀(90mg，0.65mmol，2.0當量)及DME/水混合物(3：1，3.3mL)。所得懸浮液用氮氣淨化，用氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複合物(Pd(dppf)Cl2 ．CH2Cl2，0.013g，0.016mmol，5.0mol%)處理並密封。所得混合物在微波設備內在150℃下加熱1小時，接著冷卻至室溫。反應混合物傾於冰水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。所得物質藉由HPLC純化(方法2)，得到6-(3-氟苯基)-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺(31mg，18%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.52-2.56(m,4H),3.18(s,2H),3.60-3.63(m,4H),7.31(td,J=2.5,8.5Hz,1H),7.43(dd,J=1.5,8.8Hz,1H),7.53-7.59(m,1H),7.73(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.97(dm,J=10.6Hz,2H),8.18(d,J=8.3Hz,1H),8.39(dd,J=2.3,8.3Hz,1H), 8.69(d,J=2.5Hz,1H),9.17(d,J=1.5Hz,1H),9.77(s,1H),10.68(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=519([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=517([M-H]-,100%)。
實例29 6-(2,6-二氟苯基)-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺(以與中間物37中所述類似之方式製備，0.15g，0.33mmol)、(2,6-二氟苯基)酸(0.077g，0.49mmol，1.5當量)、碳酸鉀(90mg，0.65mmol，2.0當量)及DME/水混合物(3：1，3.3mL)。所得懸浮液用氮氣淨化，用氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複合物(Pd(dppf)Cl2 ．CH2Cl2，0.013g，0.016mmol，5.0mol%)處理並密封。所得混合物在微波設備內在150℃下加熱1小時，接著冷卻至室溫。反應混合物傾於冰水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。所得物質藉由HPLC純化(方法2)，得到6-(2,6-二氟苯基)-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺(6mg，3%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.55-2.59(m,4H),3.20 (s,2H),3.62-3.66(m,4H),7.24-7.31(m,2H),7.46(dd,J=1.3,9.0Hz,1H),7.55-7.63(m,1H),7.73-7.79(m,2H),8.41(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),8.71(d,J=2.5Hz,1H),9.20(d,J=1.5Hz,1H),9.80(s,1H),10.77(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=537([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=535([M-H]-,100%)。
實例30 6-(2-氟苯基)-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺(以與中間物37中所述類似之方式製備，0.126g，0.28mmol)、(2-氟苯基)酸(0.058g，0.41mmol，1.5當量)、碳酸鉀(76mg，0.54mmol，2.0當量)及DME/水混合物(3：1，2.8mL)。所得懸浮液用氮氣淨化，用氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複合物(Pd(dppf)Cl2 ．CH2Cl2，0.011g，0.014mmol，5.0mol%)處理並密封。所得混合物在微波設備內在150℃下加熱1小時，接著冷卻至室溫。反應混合物傾於冰水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。所得物質藉由HPLC純化(方法2)，得到沈澱(40mg)，將其自乙醇結晶，得到標題化合物(9mg，6%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.52-2.56(m,4H),3.17(s,2H),3.59-3.64(m,4H),7.31-7.39(m,2H),7.43(dd,J=1.5,9.0Hz,1H),7.48-7.56(m,1H),7.72(dd,J=2.6,9.0Hz,1H),7.90-8.01(m,2H),8.38(dd,J=2.5,8.3Hz,1H),8.69(d,J=2.6Hz,1H),9.20(d,J=1.7Hz,1H),9.77(s,1H),10.71(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)：m/z=519([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=517([M-H]-,100%)。
實例31 6-(2-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}菸鹼醯胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}菸鹼醯胺(以與中間物38中所述類似之方式製備，0.070g，0.17mmol)、(2-氟苯基)酸(0.036g，0.26mmol，1.5當量)、碳酸鉀(48mg，0.35mmol，2.0當量)及DME/水混合物(3：1，1.75mL)。所得懸浮液用氮氣淨化，用氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複合物(Pd(dppf)Cl2 ．CH2Cl2，7.1mg，0.009mmol，5mol%)處理並密封。所得混合物在微波設備內在150℃下加熱1小時，接著冷卻至室溫。反應混合物傾於冰水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。所得物質藉由HPLC純化(方法2)，得到6-(2-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}菸鹼醯胺(32mg，40%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.51-2.54(m,4H),3.13 (s,2H),3.62-3.66(m,4H),3.87(s,3H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),7.32-7.38(m,2H),7.49-7.55(m,1H),7.58(dd,J=2.5,6.3Hz,1H),7.90(dd,J=1.5,8.3Hz,1H),7.98(td,J=1.8,7.8Hz,1H),8.37(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),8.55(d,J=2.5Hz,1H),9.19(d,J=1.8Hz,1H),9.72(s,1H),10.42(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=465([M+H]+,100%),929([2M+H]+,20%)；MS(ESIneg)：m/z=463([M-H]-,100%)。
實例32 6-(3-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}菸鹼醯胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}菸鹼醯胺(以與中間物38中所述類似之方式製備，0.070g，0.17mmol)、3-氟苯基)酸(0.036g，0.26mmol，1.5當量)、碳酸鉀(48mg，0.35mmol，2.0當量)及DME/水混合物(3：1，1.75mL)。所得懸浮液用氮氣淨化，用氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複合物(Pd(dppf)Cl2 ．CH2Cl2，7.1mg，0.009mmol，5mol%)處理並密封。所得混合物在微波設備內在150℃下加熱1小時，接著冷卻至室溫。反應混合物傾於冰水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。所得物質藉由HPLC純化(方法2)，得到標題化合物(49mg，60%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.51-2.55(m,4H),3.12(s,2H),3.63-3.66(m,4H),3.87(s,3H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),7.30(td,J=2.3,8.3Hz,1H),7.52-7.60(m,2H),7.96(dm,J=10.6Hz,1H),8.01(d,J=8.1Hz,1H),8.16(d,J=8.3Hz,1H),8.38(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),8.55(d,J=2.5Hz,1H),9.16(d,J=1.8Hz,1H),9.72(s,1H),10.39(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=465([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=463([M-H]-,100%)。
實例33 N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-6-苯基菸鹼醯胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺(以與中間物37中所述類似之方式製備，0.126g，0.275mmol)、苯基酸(0.050g，0.412mmol，1.5當量)、碳酸鉀(76mg，0.55mmol，2.0當量)及DME/水混合物(3：1，2.8mL)。所得懸浮液用氮氣淨化，用氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複合物(Pd(dppf)Cl2 ．CH2Cl2，11mg，0.014mmol，5mol%)處理並密封。所得混合物在微波設備內在150℃下加熱1小時，接著冷卻至室溫。反應混合物傾於冰水(10mL)上，且用CH2Cl2/異丙醇混合物(4：1，3×10mL)萃取。合併之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。所得物質藉由HPLC純化(方法2)，得 到N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-6-苯基菸鹼醯胺(54mg，39%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.53-2.56(m,4H),3.18(s,2H),3.60-3.63(m,4H),7.41-7.54(m,4H),7.73(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),8.10-8.17(m,3H),8.37(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),8.69(d,J=2.5Hz,1H),9.17(d,J=1.8Hz,1H),9.77(s,1H),10.66(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=501([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=499([M-H]-,100%)。
實例34 N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-6-苯基菸鹼醯胺
向微波小瓶中添加6-氯-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}菸鹼醯胺(以與中間物38中所述類似之方式製備，3.30g，8.15mmol)、苯基酸(1.49g，12.2mmol，1.5當量)、碳酸鉀(2.25g，16.3mmol，2.0當量)及DME/水混合物(3：1，82.3mL)。所得懸浮液用氮氣淨化，用氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複合物(Pd(dppf)Cl2 ．CH2Cl2，0.332g，0.41mmol，5mol%)處理並密封。所得混合物在微波設備內在150℃下加熱1小時，接著冷卻至室溫。反應混合物傾於上冰水(100mL)，且用CH2Cl2/異丙醇混合物(4：1，3×50mL)萃取。合併之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。殘餘物用DMF(50mL)處理。藉由過濾移除所得沈澱，得到N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-6-苯基菸鹼醯 胺(1.07g，29%)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.51-2.54(m,4H),3.12(s,2H),3.62-3.66(m,4H),3.86(s,3H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),7.44-7.53(m,3H),7.58(dd,J=2.5,6.3Hz,1H),8.09(d,J=7.8Hz,1H),8.15(dm,J=8.8Hz,2H),8.36(dd,J=2.5,8.3Hz,1H),8.55(d,J=2.5Hz,1H),9.15(d,J=1.8Hz,1H),9.72(s,1H),10.37(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=447([M+H]+,100%),893([2M+H]+,20%)；MS(ESIneg)：m/z=445([M-H]-,100%)。
在減壓下濃縮DMF母液。殘餘物藉由HPLC純化(方法2)，又得到N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-6-苯基菸鹼醯胺(1.30g，36%)。
實例35 N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-甲醯胺
向微波小瓶中添加5-溴-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}噻吩-2-甲醯胺(以與中間物39中所述類似之方式製備，0.075g，0.165mmol)、(4-甲氧基苯基)酸(0.050g，0.33mmol，2.0當量)、2N碳酸鈉溶液(0.25mL，0.50mmol，3.0當量)及二噁烷(1.0mL)。所得懸浮液用氮氣淨化，用氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II) CH2Cl2複合物(Pd(dppf)Cl2 ．CH2Cl2，0.013g，0.016mmol，10mol%)處理並密封。所得混合物在微波設備內在105℃下加熱1小時，接著冷卻至室溫。反應混合物傾於冰水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機相乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。所得物質藉由HPLC純化(方法2)，得到N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-甲醯胺(32mg，40%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.56-2.58(m,4H),3.17(s,2H),3.67-3.70(m,4H),3.82(s,3H),3.90(s,3H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=9.0Hz,1H),7.48(d,J=3.8Hz,1H),7.57(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),7.68(d,J=8.6Hz,2H),8.00(d,J=4.1Hz,1H),8.51(d,J=2.6Hz,1H),9.76(s,1H),10.17(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=482([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=480([M-H]-,100%)。
實例36 5-(4-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}噻吩-2-甲醯胺
向微波小瓶中添加5-溴-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}噻吩-2-甲醯胺(以與中間物39中所述類似之方式製備，0.075g，0.165mmol)、(4-氟苯基)酸(0.046g，0.33mmol，2.0當量)、2N碳酸鈉溶液(0.25mL，0.50mmol，3.0當量)及二噁烷(1.0mL)。所得懸浮液用氮氣淨化，用氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)CH2Cl2複 合物(Pd(dppf)Cl2 ．CH2Cl2，0.013g，0.016mmol，10mol%)處理並密封。所得混合物在微波設備內在105℃下加熱1小時，接著冷卻至室溫。反應混合物傾於水(10mL)上，且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合併之有機相乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。所得物質藉由HPLC純化(方法2)，得到5-(4-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}噻吩-2-甲醯胺(41mg，53%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.50-2.55(m,4H),3.12(s,2H),3.61-3.66(m,4H),3.86(s,3H),7.02(d,J=8.9Hz,1H),7.26(t,J=8.9Hz,2H),7.50-7.54(m,2H),7.72-7.78(m,2H),7.99(d,J=4.0Hz,1H),8.47(d,J=2.5Hz,1H),9.72(s,1H),10.17(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=470([M+H]+,100%)；MS(ESIneg)：m/z=468([M-H]-,100%)。
實例37 4-(二氟甲氧基)-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與中間物40中所述類似之方式，以100mg(0.28mmol)中間物46之化合物及115mg(0.55mmol，2當量)中間物44之化合物為起始物質製備。獲得8.1mg(理論值之5%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.11-1.21(m,2H),1.22-1.32(m,2H),2.40-2.48(m,4H),3.66-3.78(m,4H),7.46(d, 1H),7.50-7.60(m,3H),7.53(t,1H),7.92-8.03(m,3H),9.09(d,1H),10.64(s,1H),13.27(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]+。
實例38 3-({[1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(二氟甲氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與中間物40中所述類似之方式，以150mg(0.41mmol)中間物46之化合物及348mg中間物43之化合物為起始物質製備。獲得32.6mg(理論值之14%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.45-0.85(m,4H),1.15-1.33(m,4H),2.47-2.74(m,8H),7.40(t,1H),7.45(d,1H),7.51-7.58(m,3H),7.93-8.03(m,3H),8.96(s,1H),10.24(s,1H),13.0(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+。
實例39 4-(二氟甲氧基)-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與中間物40中所述類似之方式，以150mg(0.41mmol)中間物46之化合物及305mg中間物42之化合物為起始物質製備。獲得50.7mg(理論值之23%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.14-1.20(m,2H),1.21-1.27(m,2H),2.46(s,3H),2.53-2.65(m,4H),2.71-2.94(m,4H),7.46(d,1H),7.49(t,1H),7.52-7.59(m,3H),7.95-8.02(m,3H),9.01(d,1H),10.43(s,1H),12.24(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=529[M+H]+。
實例40 4-(二氟甲氧基)-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與實例53中所述類似之方式，以140mg(0.32mmol)中間物47之化合物及71μL(0.64mmol，2當量)1-甲基哌嗪為起始物質製備。獲得93.2mg(理論值之58%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.24(s,3H),2.40-2.55(m,4H),2.56-2.68(m,4H),3.21(s,2H),7.43(d,1H),7.46(t,1H),7.50-7.59(m,3H),7.93-8.02(m,3H),9.01(d,1H),9.90(s,1H),12.85(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=503[M+H]+。
實例41 3-{[(4-環丙基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(二氟甲氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與實例53中所述類似之方式，以140mg(0.32mmol)中間物47之化合物為起始物質製備。獲得90.3mg(理論值之54%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.26-0.38(m,2H),0.39-0.50(m,2H),1.57-1.75(m,1H),2.50-2.75(m,8H),3.21(s,2H),7.46(d,1H),7.48(t,1H),7.51-7.60(m,3H),7.94-8.03(m,3H),8.97-9.04(m,1H),9.95(s,1H),13.21(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=529[M+H]+。
實例42 4-(二氟甲氧基)-3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基- 1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽(1：1)
標題化合物係以與實例53中所述類似之方式，以500mg(1.10mmol)中間物48之化合物及250μL(2.21mmol，2當量)1-甲基哌嗪為起始物質製備。反應混合物在60℃下攪拌過夜。在添加三氟乙酸下藉由HPLC純化，得到40.0mg(理論值之6%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25(d,3H),2.51-2.66(m,1H),2.67-2.88(m,1H),2.81(s,3H),2.90-3.14(m,4H),3.41-3.54(m,2H),3.59(q,1H),7.41(t,1H),7.45(d,1H),7.51-7.61(m,3H),7.94-8.02(m,2H),8.05(dd,1H),8.74(d,1H),9.70(s,1H),9.78(s,1H),13.25(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=517[M-CF3CO2H+H]+。
實例43 4-(甲氧基甲基)-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與中間物40中所述類似之方式，以250mg(0.73mmol)中間物51之化合物及610mg(2.94mmol，4當量)中間物44之化合物為起始物質製備。獲得298mg(理論值之80%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.11-1.17(m,2H),1.21-1.27(m,2H),2.43-2.48(m,4H),3.33(s,3H),3.68-3.78(m,4H),4.64(s,2H),7.51-7.58(m,4H),7.88(dd,1H),7.94-8.02(m,2H),8.86(d,1H),10.63(s,1H),13.20(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=494[M+H]+。
實例44 3-({[1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(甲氧基甲基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與中間物40中所述類似之方式，以170mg(0.50mmol)中間物51之化合物及210mg中間物43之化合物為起始物質製備。獲得167mg(理論值之61%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.24-0.31(m,2H),0.38-0.46(m,2H),1.08-1.15(m,2H),1.15-1.21(m,2H),1.61-1.70(m,1H),2.35-2.46(m,4H),2.64-2.74(m,4H),3.37(s,3H),4.63(s,2H),7.51-7.58(m,4H),7.87(dd,1H),7.95-8.01(m,2H),8.86(d,1H),10.58(s,1H),13.22(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=533 [M+H]+。
實例45 4-(甲氧基甲基)-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(1：1)
標題化合物係以與中間物40中所述類似之方式，以170mg(0.50mmol)中間物51之化合物及368mg中間物42之化合物為起始物質製備。獲得201mg(理論值之79%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.18-1.25(m,4H),2.45-3.65(m,8H),2.80(s,3H),3.32(s,3H),4.66(s,2H),7.53-7.59(m,4H),7.95(dd,1H),7.96-8.00(m,2H),8.70(d,1H),9.55(s,1H),10.29(s,1H),13.18(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.74min；MS(ESIpos)：m/z=507[M-HCl+H]+。
實例46 4-(甲氧基甲基)-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與實例53中所述類似之方式，以200mg(0.48 mmol)中間物52之化合物及110μL(0.96mmol，2當量)1-甲基哌嗪為起始物質製備。獲得154mg(理論值之67%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.23(s,3H),2.42-2.65(m,8H),3.18(s,2H),3.39(s,3H),4.55(s,2H),7.47-7.60(m,4H),7.89(dd,1H),7.94-8.01(m,2H),8.79-8.83(m,1H),9.94(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=481[M+H]+。
實例47 4-[(甲基磺醯基)甲基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與中間物40中所述類似之方式，以150mg(0.39mmol)中間物55之化合物及320mg(1.54mmol，4當量)中間物44之化合物為起始物質製備。獲得193mg(理論值之90%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.11-1.18(m,2H),1.21-1.27(m,2H),3.09(s,3H),3.70-3.79(m,4H),4.70(s,2H),7.51-7.58(m,3H),7.65(d,1H),7.94-8.01(m,3H),8.50-8.55(m,1H),10.48(s,1H),13.21(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.64min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+。
實例48 3-({[1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-4-[(甲基磺醯基)甲基]- N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與中間物40中所述類似之方式，以150mg(0.39mmol)中間物55之化合物及573mg(2.31mmol，6當量)中間物43之化合物為起始物質製備。獲得59mg(理論值之26%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.22-0.31(m,2H),0.37-0.45(m,2H),1.08-1.15(m,2H),1.15-1.23(m,2H),1.63-1.71(m,1H),2.37-2.48(m,4H),2.69-2.79(m,4H),3.09(s,3H),4.67(s,2H),7.52-7.59(m,3H),7.66(d,1H),7.94-8.03(m,3H),8.56(d,1H),10.46(s,1H),13.25(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=581[M+H]+。
實例49 3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-4-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
標題化合物係以與中間物40中所述類似之方式，以150mg(0.39mmol)中間物55之化合物及510mg(2.31mmol，6當量)中間物42之化 合物為起始物質製備。獲得12.5mg(理論值之6%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.10-1.27(m,4H),2.24(s,3H),2.56-2.63(m,4H),3.07(s,3H),4.65(s,2H),7.48-7.57(m,3H),7.59-7.65(m,1H),7.92-8.01(m,3H),8.53(d,1H),10.36(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.63min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+。
實例50 3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
標題化合物係以與中間物40中所述類似之方式，以180mg(0.48mmol)中間物45之化合物及170mg(0.96mmol，2當量)5-苯基-1,3,4-噻唑-2-胺為起始物質製備。獲得35.0mg(理論值之14%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.13-1.21(m,2H),1.26-1.34(m,2H),2.44-2.50(m,4H),3.63-3.76(m,4H),7.51-7.60(m,3H),7.67(dd,1H),7.93-8.04(m,3H),9.08(d,1H),10.57(s,1H),13.36(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.39min；MS(ESIpos)：m/z=534[M+H]+。
實例51 3-({[1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向151mg(0.61mmol)來自中間物43之化合物於8mL二氯甲烷中之懸浮液中添加0.32mL 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(2.45mmol，6當量)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物在減壓下濃縮，接著用二氯甲烷濕磨且在減壓下濃縮。殘留物質提供於8mL二氯甲烷中且添加0.15mL吡啶(1.83mmol，4.5當量)及155mg來自中間物40之化合物。所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。所得混合物在減壓下濃縮。藉由HPLC(Waters Autopurificationsystem，管柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶劑：水/甲醇+0.2%氨(32%)梯度，速率：70mL/min，溫度：室溫)純化，得到22.2mg(理論值之9%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.24-0.33(m,2H),0.38-0.50(m,2H),1.11-1.19(m,2H),1.20-1.28(m,2H),1.55-1.64(m,1H),2.35-2.47(m,4H),2.60-2.71(m,4H),7.48-7.60(m,3H),7.61-7.69(m,1H),7.92-8.03(m,3H),9.14(d,1H),10.63(s,1H),13.4(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=573[M+H]+。
實例52 3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向100mg(0.45mmol)來自中間物42之化合物於6mL二氯甲烷中之懸浮液中添加0.24mL 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(1.81mmol，4當量)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物在減壓下濃縮，接著用二氯甲烷濕磨且在減壓下濃縮。殘留物質提供於6mL二氯甲烷中且添加0.11mL吡啶(1.36mmol，3當量)及172mg來自中間物40之化合物。所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。所得混合物在減壓下濃縮，接著用5mL水及5mL乙醇之混合物濕磨，且攪拌所得混合物30分鐘。藉由過濾移除殘留固體，用乙醇洗滌且在減壓下乾燥。藉由HPLC(Waters Autopurificationsystem，管柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶劑：水/甲醇+0.2%氨(32%)梯度，速率：70mL/min，溫度：室溫)純化，得到25.9mg(理論值之10%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.13-1.21(m,2H),1.22-1.29(m,2H),2.22(s,3H),7.48-7.59(m,3H),7.63(dd,1H),7.91-8.02(m,3H),9.12(d,1H),10.55(s,1H),13.15(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+。
實例53 3-{[(4-環丙基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向120mg(0.26mmol)來自中間物41之化合物於1.5mL DMF中之懸浮液中添加0.22mL三乙胺(1.58mmol，6當量)、105mg 1-環丙基哌嗪二鹽酸鹽(0.53mmol，2當量)及9.0mg碘化鉀(0.05mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到86mg(理論值之60%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.26-0.35(m,2H),0.39-0.47(m,2H),2.47-2.67(m,8H),3.21(s,2H),7.51-7.59(m,3H),7.62-7.69(m,1H),7.94-8.05(m,3H),9.01(d,1H),9.97(s,1H),13.41(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+。
實例54 3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向15.5g(33.9mmol)來自中間物之化合物41於250mL DMF中之懸浮液中添加9.5mL三乙胺(67.9mmol，2當量)、7.5mL 1-甲基哌嗪(67.9mmol，2當量)及1.13g碘化鉀(6.79mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。所得混合物在減壓下濃縮，接著用500mL水及300mL乙醇之混合物濕磨，且攪拌所得混合物30分鐘。藉由過濾移除殘留固體，用乙醇洗滌且在減壓下在50℃下乾燥。殘留固體在40℃下溶解於480mL DMF中，且將溶液逐滴添加至1580mL 0.1M碳酸氫鈉水溶液中。攪拌所得懸浮液30分鐘，藉由過濾移除殘留固體，用水洗滌，且在減壓下在50℃下乾燥，得到13.6g標題化合物(理論值之75%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.26(s,3H),2.56-2.70(m,4H),3.24(s,2H),7.48-7.58(m,3H),7.58-7.66(m,1H),7.91-8.05(m,3H),8.98(d,1H),9.91(s,1H),12.95(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=521[M+H]+。
實例55 3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向5.00g(11.0mmol)來自中間物41之化合物於110mL DMF中之懸浮液中添加3.1mL三乙胺(21.9mmol，2當量)、1.9mL嗎啉(21.9mmol，2當量)及363mg碘化鉀(2.19mmol，0.2當量)。再添加50mL DMF且反應混合物在室溫下攪拌過夜。所得混合物在減壓下濃縮，接著用100mL水及100mL乙醇之混合物濕磨，且攪拌所得混合物30分鐘。藉由過濾移除殘留固體，用乙醇洗滌且在減壓下在50℃下乾燥，得到5.13g標題化合物(理論值之92%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.55-2.62(m,4H),3.24(s,2H),3.62-3.69(m,4H),7.52-7.59(m,3H),7.66(dd,1H),7.95-8.06(m,3H),8.95(d,1H),9.93(s,1H),13.43(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=508[M+H]+。
實例56 2-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N4-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)對苯二甲醯胺
向中間物57之化合物(116mg，280μmol)於5.0mL二氯甲烷中之 懸浮液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(299mg，2.24mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。將所得溶液蒸發至乾。殘餘物與二氯甲烷共蒸餾兩次且最後溶解於5.0mL二氯甲烷。向此溶液中添加吡啶(102μL，1.26mmol)及1-(嗎啉-4-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(116mg，560μmol)。反應混合物在室溫下攪拌2天。濃縮混合物且殘餘物溶解於DMSO(1.5mL)中並攪拌過夜，得到精細懸浮液，將其過濾。沈澱用水洗滌並在真空下在45℃下乾燥，得到所需化合物56(115mg，220mmol，79%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.09-1.16(m,2 H),1.18-1.25(m,2 H),2.41(br.s,4 H),3.81(br.s,4 H),7.45-7.60(m,3 H),7.80-8.06(m,5 H),8.35(s,1 H),9.26(s,1 H),12.63(s,1 H),13.31(br.s,1 H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=493[M+H]+。
實例57 3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物58(590mg，1.25mmol)及三乙胺(262μL，1.88mmol)於5.4mL DMF中之溶液中添加碘化鉀(32.2mg，194μmol)及嗎啉(164μL，1.88mmol)。反應混合物在惰性氣體氛圍下在室溫下攪拌過夜。 將相同量之碘化鉀及1當量嗎啉添加至混合物中且將其在50℃下攪拌，直至觀察到起始物質完全消耗。將反應混合物傾於水上且用二氯甲烷/異丙醇(4：1)萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經二氧化矽過濾器乾燥且使其變乾。殘餘物懸浮於乙醇(2.0mL)中且在室溫下攪拌。過濾所得精細懸浮液以收集沈澱。用4.0mL 1：1之二氯甲烷/乙醇重複相同程序，得到所需產物57(232mg，430μmol，34%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(d,3H),2.62-2.53(m,4H),3.41(d,1H),3.66(t,4H),7.55(dd,3H),7.65(dd,1H),8.07-7.93(m,3H),8.90(d,1H),10.05(s,1H),13.54-13.32(m,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=522[M+H]+。
實例58 3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物58(250mg，531μmol)及三乙胺(111μL，796μmol)於2.3mL DMF中之溶液中添加碘化鉀(10.1mg，61μmol)及1-甲基哌嗪(79.8mg，796μmol)。反應混合物在惰性氣體氛圍下在50℃下攪拌過夜。反應混合物用水稀釋且過濾。濾液用4：1之二氯甲烷/異丙醇萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經二氧化矽過濾器乾燥且在真空中濃縮。殘餘物懸浮於乙醇中並攪拌。過濾所得精細懸浮液以收集沈 澱，乾燥後得到所需化合物58(119mg，210μmol，40%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(d,3H),2.33-2.24(s,3H),2.56-2.52(m,4H),2.61(br.s,4H),3.45(q,1H),7.57-7.48(m,3H),7.61(dd,1H),8.05-7.92(m,3H),8.93(d,1H),10.05(s,1H),13.07-12.61(m,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=535[M+H]+。
實例59 3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
向中間物61(250mg，567μmol)、1-甲基哌嗪(85.2mg，851μmol)及碘化鉀(14.6mg，87.9μmol)於2.44mL DMF中之溶液中添加三乙胺(119μL，851μmol)。混合物在50℃下攪拌36小時且之後傾入水中。藉由過濾移除所得沈澱(含有56%所需產物)。濾液用4：1之二氯甲烷/異丙醇萃取三次。藉此出現沈澱，將其濾出，用乙醇洗滌且得到所需化合物59(103mg，35%)作為分析純樣品。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.34(s,3H),2.65(br.s,8H),3.25(s,2H),7.58-7.49(m,3H),8.01-7.87(m,3H),8.07(s,1H),8.86(s,1H),9.91(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=505[M+H]+。
實例60 6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺
在室溫下，在4mL二氯甲烷中攪拌254mg(1.22mmol，2當量)中間物44之化合物。添加0.12mL(1.53mmol，2.5當量)DMF及0.11mL(1.22mmol，2當量)草醯氯且混合物在室溫下再攪拌0.5小時。添加0.34mL(3.05mmol，5當量)4-甲基嗎啉及250mg(0.61mmol)中間物64之化合物且混合物在室溫下攪拌過夜。添加0.27mL(2.44mmol，4當量)4-甲基嗎啉及210mg 1-(嗎啉-4-基)環丙烷羰基氯鹽酸鹽(1：1)(如上述製備)且混合物在室溫下攪拌3天。反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機相乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。藉由HPLC純化(方法2)，得到24mg(理論值之7%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.11-1.19(m,2H),1.22-1.32(m,2H),2.42-2.49(m,4H),3.63-3.75(m,4H),7.35-7.53(m,2H),7.73(dd,1H),7.87-7.99(m,2H),8.28(d,1H),8.45(dd,1H),8.86(d,1H),9.20(d,1H),10.47(s,1H),10.72(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=563[M+H]+。
實例61 N-[3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基 菸鹼醯胺
在室溫下，在20mL二氯甲烷中攪拌2.30g(11.1mmol，2當量)中間物44之化合物。添加0.85mL(11.1mmol，2當量)DMF及0.97mL(11.1mmol，2當量)草醯氯且混合物在室溫下再攪拌0.5小時。添加3.1mL(27.7mmol，5當量)4-甲基嗎啉及2.07g(5.55mmol)中間物66之化合物且混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物傾入水中且用二氯甲烷萃取。將合併之有機相乾燥(無水Na2SO4)，且在減壓下濃縮。殘餘物使用MPLC(Biotage Isolera；矽膠；己烷/EtOAc梯度)純化。所獲得的物質溶解於乙酸乙酯中且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由HPLC(管柱：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：乙腈/水+0.1%甲酸梯度)純化，得到123mg(理論值之4%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.11-1.18(m,2H),1.23-1.30(m,2H),2.42-2.48(m,4H),3.65-3.73(m,4H),7.44-7.58(m,4H),7.71(dd,1H),8.12-8.22(m,3H),8.40(dd,1H),8.85(d,1H),9.19(d,1H),10.46(s,1H),10.67(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=527[M+H]+。
實例62 6-(2-氟苯基)-N-[4-甲氧基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯基] 菸鹼醯胺
向中間物69之化合物(200mg，0.59mmol)及中間物44之化合物(246mg，1.19mmol，2當量)於DMF(2mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，617mg，1.19mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.52mL，2.96mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC(管柱：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：乙腈/水+0.1%甲酸梯度)純化，得到149mg(理論值之51%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.08-1.15(m,2H),1.16-1.23(m,2H),2.40-2.48(m,4H),3.67-3.77(m,4H),3.94(s,3H),7.08(d,1H),7.34-7.42(m,2H),7.51-7.61(m,2H),7.94(dd,1H),8.01(td,1H),8.40(dd,1H),8.67(d,1H),9.22(d,1H),10.42(s,1H),10.59(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=491[M+H]+。
實例63 3-{[(4-環丙基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向150mg(0.32mmol)中間物14之化合物於1.8mL DMF中之溶液中添加0.20mL三乙胺(1.44mmol，4.5當量)、96.0mg 1-環丙基哌嗪二鹽酸鹽(0.48mmol，1.5當量)及8.3mg碘化鉀(0.05mmol，0.16當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到62.8mg(理論值之33%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.20-0.38(m,2H),0.38-0.56(m,2H),1.49-1.70(m,1H),2.45-2.76(m,8H),3.22(s,2H),7.26-7.39(m,2H),7.42-7.53(m,1H),7.61-7.71(m,1H),7.79-7.90(m,2H),7.91-8.02(m,1H),8.30(dd,1H),8.84(s,1H),9.06(d,1H),9.95(s,1H),10.72(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+。
實例64 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向250mg(0.52mmol)中間物15之化合物於3mL DMF中之溶液中添加0.22mL三乙胺(1.56mmol，3當量)、0.17mL 1-甲基哌嗪(1.56mmol，3當量)及13.4mg碘化鉀(0.08mmol，0.16當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到155mg(理論值之54%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(d,3H),2.18(s,3H),2.32-2.64(m,8H),3.43(q,1H),7.27-7.39(m,2H),7.42-7.52(m,1H),7.60-7.70(m,1H),7.79-7.89(m,2H),7.91-8.02(m,1H),8.30(dd,1H),8.84(d,1H),9.06(d,1H),10.09(s,1H),10.72(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=546[M+H]+。
實例65 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺或N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
或
使用對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200，管柱：Chiralpak IC 5μm 250×20mm，溶劑：己烷/2-丙醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))分離120mg實例64之化合物的外消旋體，得到第一溶離之N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺之對映異構體(36mg).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(d,3H),2.18(s,3H),2.29-2.62(m,8H),3.43(q,1H),7.30-7.37(m,2H),7.43-7.51(m,1H),7.65(dd,1H),7.80-7.87.(m,2H),7.93-8.00(m,1H),8.30(dd,1H),8.85(d,1H),9.06(d,1H),10.09(s,1H),10.72(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=546[M+H]+。
對掌性HPLC(系統：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶劑：己烷/2-丙醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))：Rt=11.08min，99.7%對映異構體過量。
實例66 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺或N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
或
使用對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200，管柱：Chiralpak IC 5μm 250×20mm，溶劑：己烷/2-丙醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))分離120mg實例64之化合物的外消旋體，得到第二溶離之N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺之對映異構體(35mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(d,3H),2.18(s,3H),2.30-2.63(m,8H),3.43(q,1H),7.29-7.37(m,2H),7.44-7.50(m,1H),7.65(dd,1H),7.79-7.89(m,2H),7.93-8.00(m,1H),8.30(dd,1H),8.85(d,1H),9.06(d,1H),10.09(s,1H),10.72(s,1H)。
對掌性HPLC(系統：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶劑：己烷/2-丙醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))：Rt=14.57min，92.3%對映異構體過量。
實例67 3-({[1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶- 3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向150mg(0.61mmol)中間物43之化合物於8mL二氯甲烷中之懸浮液中添加0.32mL 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(2.43mmol，6當量)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物在減壓下濃縮，接著用二氯甲烷濕磨且在減壓下濃縮。殘留物質提供於8mL二氯甲烷中且添加0.15mL吡啶(1.82mmol，4.5當量)及159mg來自中間物10之化合物。所得溶液在室溫下攪拌過夜。所得混合物在減壓下濃縮。藉由HPLC(Waters Autopurificationsystem，管柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶劑：水/乙腈+0.2%氨(32%)梯度，速率：70mL/min，溫度：室溫)純化，得到109mg(理論值之46%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.24-0.33(m,2H),0.40-0.48(m,2H),1.11-1.19(m,2H),1.19-1.28(m,2H),1.54-1.65(m,1H),2.36-2.46(m,4H),2.60-2.71(m,4H),7.28-7.38(m,2H),7.42-7.52(m,1H),7.67(dd,1H),7.78-7.87(m,2H),7.91-8.01(m,1H),8.29(dd,1H),8.99(d,1H),9.05(d,1H),10.64(s,1H),10.72(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=584[M+H]+。
實例68 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在室溫下，在4mL二氯甲烷中攪拌200mg(0.96mmol，2當量)中間物44之化合物。添加0.09mL(1.20mmol，2.5當量)DMF及0.08mL(0.96mmol，2當量)草醯氯且混合物在室溫下再攪拌0.5小時。添加0.27mL(2.41mmol，5當量)4-甲基嗎啉及188mg(0.48mmol)中間物10之化合物且混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由HPLC純化(方法2)，得到25mg(理論值之9%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.11-1.20(m,2H),1.25-1.34(m,2H),2.39-2.50(m,4H),3.64-3.78(m,4H),7.27-7.39(m,2H),7.41-7.53(m,1H),7.63-7.73(m,1H),7.78-7.90(m,2H),7.91-8.01(m,1H),8.30(dd,1H),8.93(d,1H),9.05(d,1H),10.57(s,1H),10.73(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.39min；MS(ESIpos)：m/z=545[M+H]+。
實例69 N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向500mg(1.04mmol)中間物71之化合物於6mL DMF中之溶液中添加0.43mL三乙胺(3.11mmol，3當量)、0.27mL嗎啉(3.11mmol，3當量)及34.5mg碘化鉀(0.21mmol，0.2當量)。反應混合物在50℃下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC(管柱：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：乙腈/水+0.1%甲酸梯度)純化，得到214mg(理論值之38%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(d,3H),2.51-2.59(m,4H),3.40(q,1H),3.57-3.74(m,4H),7.24(td,1H),7.46-7.58(m,1H),7.65(dd,1H),7.79-7.97(m,3H),8.06(d,1H),8.31(dd,1H),8.74(d,1H),9.01(d,1H),10.05(s,1H),10.73(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=533[M+H]+。
實例70 N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向500mg(1.04mmol)中間物71之化合物於6mL DMF中之溶液中添加0.58mL三乙胺(4.15mmol，4當量)、466mg 8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(3.11mmol，3當量)及34.5mg碘化鉀(0.21mmol，0.2當量)。反應混合物在50℃下攪拌過夜。添加0.58mL三乙胺(4.15mmol，4當量)、466mg 8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(3.11mmol，3當量)及34.5mg碘化鉀(0.21mmol，0.2當量)且反應混合物在50℃下攪拌過夜。過濾並濃縮之後，藉由HPLC(Waters Autopurificationsystem，管柱：Reprospher C18-DE 5μm 125×30mm，溶劑：水/乙腈+0.1%甲酸(99%)梯度，速率：70mL/min，溫度：室溫)純化，得到288mg(理論值之48%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.19(d,3H),1.71-1.88(m,2H),1.89-2.05(m,2H),2.40-2.47(m,2H),2.56-2.64(m,2H),3.32(q,1H),4.20-4.33(m,2H),7.25(td,1H),7.47-7.58(m,1H),7.65(dd,1H),7.81-7.99(m,3H),8.07(d,1H),8.31(dd,1H),8.77(d,1H),9.02(d,1H),9.69(s,1H),10.73(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+。
實例71 N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在室溫下，在2mL二氯甲烷中攪拌189mg(0.91mmol，2當量)中間物44之化合物。添加0.07mL(0.91mmol，2當量)DMF及0.08mL(0.91mmol，2當量)草醯氯且混合物在室溫下再攪拌0.5小時。添加0.25mL(2.27mmol，5當量)4-甲基嗎啉及200mg(0.45mmol)中間物72之化合物且混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物傾入水中且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由HPLC純化(方法2)，得到65mg(理論值之25%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.14-1.19(m,2H),1.26-1.31(m,2H),2.44-2.48(m,4H),3.65-3.75(m,4H),7.23-7.32(m,1H),7.67(dd,1H),7.75-7.86(m,3H),8.11(d,1H),8.32(dd,1H),8.93(d,1H),9.02(d,1H),10.56(s,1H),10.75(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.46min；MS(ESIpos)：m/z=563[M+H]+。
實例72 N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向100mg(0.21mmol)中間物73之化合物於1.5mL DMF中之溶液中添加0.06mL三乙胺(0.41mmol，2當量)、0.04mL嗎啉(0.41mmol，2當量)及6.8mg碘化鉀(0.04mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到54mg(理論值之 48%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.55-2.61(m,4H),3.23(s,2H),3.62-3.69(m,4H),7.24-7.32(m,1H),7.63-7.69(m,1H),7.76-7.84(m,2H),7.86(dd,1H),8.12(d,1H),8.33(dd,1H),8.79(d,1H),9.02(d,1H),9.93(s,1H),10.75(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=537[M+H]+。
實例73 N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向100mg(0.21mmol)中間物73之化合物於1.5mL DMF中之溶液中添加0.09mL三乙胺(0.62mmol，3當量)、61.6mg 8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(0.41mmol，2當量)及6.8mg碘化鉀(0.04mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到67mg(理論值之57%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.78-1.86(m,2H),1.96-2.03(m,2H),2.41-2.47(m,2H),2.64-2.69(m,2H),3.18(s,2H),4.24-4.29(m,2H),7.24-7.32(m,1H),7.63-7.69(m,1H),7.76-7.83(m,2H),7.86(dd,1H),8.12(d,1H),8.33(dd,1H),8.85(d,1H),9.02(d,1H),9.59(s,1H),10.75(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=563[M+H]+。
實例74 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
向220mg(0.49mmol)中間物78之化合物於2mL DMF中之溶液中添加0.1mL三乙胺(0.73mmol，1.5當量)、0.06mL嗎啉(0.73mmol，1.5當量)及12.1mg碘化鉀(0.07mmol，0.15當量)。反應混合物在室溫下攪拌3天。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到49mg(理論值之20%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.55-2.62(m,4H),3.23(s,2H),3.62-3.70(m,4H),7.29-7.38(m,2H),7.44-7.51(m,1H),7.85(dd,1H),7.93-8.00(m,3H),8.32(dd,1H),8.74(s,1H),9.07(d,1H),9.99(s,1H),10.83(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=503[M+H]+。
實例75 N4-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-2-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)對苯二甲醯胺
在室溫下，在1.9mL二氯甲烷中攪拌118mg(0.57mmol，2當量)中間物44之化合物。添加0.04mL(0.57mmol，2當量)DMF及0.05mL(0.57mmol，2當量)草醯氯且混合物在室溫下再攪拌0.5小時。添加0.16mL(1.43mmol，5當量)4-甲基嗎啉及100mg(0.29mmol)中間物80之化合物且混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物傾入水中且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由HPLC(管柱：chromatorex C18，10μm，125×30mm，移動相：乙腈/水+0.1%甲酸梯度)純化，得到15mg(理論值之10%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.09-1.16(m,2H),1.18-1.24(m,2H),2.38-2.45(m,4H),3.77-3.86(m,4H),7.30-7.37(m,2H),7.43-7.50(m,1H),7.67-7.72(m,1H),7.83(d,1H),7.87-7.92(m,2H),7.93-8.00(m,1H),8.28-8.33(m,2H),9.07(d,1H),9.14(s,1H),10.68(s,1H),12.68(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=504[M+H]+。
實例76 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲醯胺
向中間物82之化合物(150mg，0.49mmol)及6-(2-氟苯基)吡啶-3-胺(中間物114，111mg，0.59mmol，1.2當量)於DMF(1.8mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，513mg，0.99mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.34mL，1.97mmol，4當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到27mg(理論值之11%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.12-1.15(m,2H),1.19-1.26(m,2H),2.40(s,3H),3.69-3.76(m,4H),7.29-7.36(m,2H),7.41-7.50(m,2H),7.72(dd,1H),7.82(dd,1H),7.93-8.00(m,1H),8.31(dd,1H),8.54(d,1H),9.07(d,1H),10.13(s,1H),10.53(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=475[M+H]+。
實例77 4-氟-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲醯胺
向中間物84之化合物(170mg，0.55mmol)及6-(2-氟苯基)吡啶-3- 胺(中間物114，125mg，0.66mmol，1.2當量)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，574mg，1.10mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.38mL，2.21mmol，4當量)。所得混合物在室溫下攪拌2天。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到140mg(理論值之52%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.10-1.19(m,2H),1.19-1.29(m,2H),3.65-3.76(m,4H),7.28-7.39(m,2H),7.42-7.57(m,2H),7.77-7.87(m,2H),7.96(td,1H),8.30(dd,1H),8.71(dd,1H),9.06(d,1H),10.35(s,1H),10.64(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=479[M+H]+。
實例78 4-氟-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向中間物84之化合物(150mg，0.49mmol)及5-苯基-1,3,4-噻唑-2-胺(172mg，0.97mmol，2當量)於DMF(1.9mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，506mg，0.97mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.42mL，2.43mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之後，殘留固體接著用乙醇及水濕磨。藉由過濾移除沈澱並在減壓下乾燥。殘留固體接著用DMSO及水濕磨。藉由過濾移除沈澱並在減壓下乾燥，得到91.6mg(理論值之40%) 標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.10-1.19(m,2H),1.20-1.29(m,2H),3.64-3.76(m,4H),7.48-7.60(m,4H),7.93-8.03(m,3H),8.82-8.90(m,1H),10.36(s,1H),13.24(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=468[M+H]+。
實例79 4-氯-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲醯胺
向中間物86之化合物(150mg，0.46mmol)及6-(2-氟苯基)吡啶-3-胺(104mg，0.55mmol，1.2當量)於DMF(1.8mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，481mg，0.92mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.32mL，1.85mmol，4當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到60.3mg(理論值之26%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.11-1.23(m,2H),1.23-1.34(m,2H),3.67-3.82(m,4H),7.27-7.39(m,2H),7.41-7.53(m,1H),7.74-7.78(m,2H),7.83(dd,1H),7.91-8.01(m,1H),8.30(dd,1H),8.94(s,1H),9.06(d,1H),10.69(s,1H),10.78(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=495[M+H]+。
實例80 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲醯胺
向中間物7之化合物(100mg，0.30mmol)及中間物44之化合物(123mg，0.59mmol，2當量)於DMF(1.5mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，308mg，0.59mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.26mL，1.48mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到46.0mg(理論值之28%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.09-1.17(m,2H),1.18-1.27(m,2H),2.40-2.49(m,4H),3.67-3.78(m,4H),4.04(s,3H),7.21-7.39(m,3H),7.41-7.52(m,1H),7.75-7.84(m,2H),7.91-8.00(m,1H),8.30(dd,1H),8.89(d,1H),9.06(d,1H),10.49(s,1H),10.65(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=491[M+H]+。
實例81 4-甲氧基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲醯胺
向中間物8之化合物(100mg，0.31mmol)及中間物44之化合物(97.5mg，0.47mmol，1.5當量)於DMF(1.7mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，326mg，0.63mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.27mL，1.57mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到39.0mg(理論值之26%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.08-1.18(m,2H),1.18-1.27(m,2H),2.40-2.49(m,4H),3.67-3.79(m,4H),4.04(s,3H),7.25(d,1H),7.35-7.44(m,1H),7.44-7.53(m,2H),7.77(dd,1H),7.98(d,1H),8.03-8.11(m,2H),8.28(dd,1H),8.88(d,1H),9.00(d,1H),10.45(s,1H),10.65(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=473[M+H]+。
實例82 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丁基]羰基}胺基)苯甲醯胺
向中間物7之化合物(100mg，0.30mmol)及1-(嗎啉-4-基)環丁烷甲酸(110mg，0.59mmol，2當量)於DMF(1.5mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，309mg，0.59mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.26mL，1.48mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到38.0mg(理論值之23%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.61-1.80(m,1H),1.83-2.02(m,1H),2.08-2.23(m,2H),2.32-2.44(m,2H),3.62-3.77(m,4H),3.99(s,3H),7.23(d,1H),7.28-7.39(m,2H),7.41-7.52(m,1H),7.75-7.86(m,2H),7.92-8.01(m,1H),8.31(dd,1H),8.82(d,1H),9.07(d,1H),9.79(s,1H),10.51(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=505[M+H]+。
實例83 4-(甲氧基甲基)-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向200mg(0.48mmol)中間物52之化合物於1.8mL DMF中之溶液中添加0.13mL三乙胺(0.96mmol，2當量)、0.08mL嗎啉(0.96mmol，2當量)及16.0mg碘化鉀(0.10mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌3天。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到126mg(理論值之56%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.54-2.61(m,4H),3.18(s,2H),3.37(s,3H),3.65-3.72(m,4H),4.55(s,2H),7.45-7.57(m,4H),7.86-7.92(m,1H),7.95(dd,2H),8.78(s,1H),9.96(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=468[M+H]+。
實例84 3-{[(4-環丙基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(甲氧基甲基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向200mg(0.48mmol)中間物52之化合物於1.8mL DMF中之溶液中添加0.4mL三乙胺(2.88mmol，6當量)、191mg 1-環丙基哌嗪二鹽酸鹽(0.96mmol，2當量)及16.0mg碘化鉀(0.10mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到117mg(理論值之48%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.25-0.33(m,2H),0.38-0.46(m,2H),1.59-1.68(m,1H),2.60-2.68(m,4H),3.16(s,2H),3.41(s,3H),4.56(s,2H),7.48-7.60(m,4H),7.85-7.91(m,1H),7.94-8.02(m,2H),8.82(d,1H),9.98(s,1H),13.12(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=507[M+H]+。
實例85 3-{[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甘胺醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑- 2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向120mg(0.26mmol)中間物41之化合物於1.5mL DMF中之溶液中添加0.07mL三乙胺(0.53mmol，2當量)、0.06mL 2-甲氧基-N-甲基乙胺(0.53mmol，2當量)及9.0mg碘化鉀(0.05mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到58mg(理論值之43%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.40(s,3H),2.73(t,2H),3.23(s,3H),3.30(s,2H),3.48(t,2H),7.52-7.59(m,3H),7.61-7.68(m,1H),7.95-8.04(m,3H),8.97(d,1H),9.99(s,1H),13.38(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=510[M+H]+。
實例86 4-(二氟甲氧基)-3-[(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向140mg(0.32mmol)中間物47之化合物於2mL DMF中之溶液中添加0.13mL三乙胺(0.96mmol，3當量)、95.5mg 8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(0.64mmol，2當量)及10.6mg碘化鉀(0.06mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到4.2mg(理論值之2%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.75-1.89(m,2H),2.01-2.13(m,2H),2.39-2.47(m,2H),2.62-2.71(m,2H),3.16(s,2H),4.21-4.32(m,2H),7.42(d,1H),7.50(t,1H),7.51-7.60(m,3H),7.90-8.03(m,3H),9.09(d,1H),9.58(s,1H),13.21(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]+。
實例87 4-[(甲基磺醯基)甲基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向500mg(1.04mmol)中間物87之化合物於10mL DMF中之溶液中添加0.44mL三乙胺(3.13mmol，3當量)、0.27mL嗎啉(3.13mmol，3當量)及35.0mg碘化鉀(0.21mmol，0.2當量)。反應混合物在60℃下攪拌過夜。濃縮之後，殘留固體接著用乙醇及水濕磨。藉由過濾移除沈澱並在減壓下乾燥。藉由HPLC(Waters Autopurificationsystem，管柱：YMC Triart，C18，5μm，100×30mm，溶劑：水/乙腈+0.1%三氟乙酸(99%)梯度，速率：70mL/min，溫度：室溫)純化，得到255 mg標題化合物之三氟乙酸鹽。該物質用水及pH 7磷酸氫鹽緩衝溶液濕磨且攪拌30分鐘。藉由過濾移除沈澱，用水洗滌並在減壓下乾燥，得到192mg(理論值之35%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(d,3H),2.53-2.64(m,4H),3.06(s,3H),3.30(q,1H),3.66-3.73(m,4H),4.63(d,1H),4.70(d,1H),7.53-7.58(m,3H),7.65(d,1H),7.95-8.02(m,3H),8.50(d,1H),10.02(s,1H),13.24(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=530[M+H]+。
實例88 3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向500mg(1.04mmol)中間物87之化合物於10mL DMF中之溶液中添加0.44mL三乙胺(3.13mmol，3當量)、0.35mL甲基哌嗪(3.13mmol，3當量)及35.0mg碘化鉀(0.21mmol，0.2當量)。反應混合物在60℃下攪拌過夜。濃縮之後，殘留固體接著用乙醇及水濕磨。藉由過濾移除沈澱並在減壓下乾燥，得到351mg(理論值之46%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(d,3H),2.33(s,3H),2.55-2.73(m,8H),3.05(s,3H),3.38(q,1H),4.58-4.71(m,2H),7.51-7.57(m,3H),7.63(d,1H),7.96-8.02(m,3H),8.48(d,1H),9.92 (s,1H),12.55(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+。
實例89 N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物45之化合物(200mg，0.53mmol)及5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(209mg，1.07mmol，2當量)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，556mg，1.07mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.47mL，2.67mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之後，殘留固體接著用DMSO及水濕磨。藉由過濾移除沈澱並在減壓下乾燥，得到211mg(理論值之72%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.12-1.21(m,2H),1.25-1.33(m,2H),2.41-2.50(m,4H),3.63-3.76(m,4H),7.38-7.54(m,2H),7.57-7.65(m,1H),7.68(dd,1H),8.00(dd,1H),8.23-8.33(m,1H),9.09(d,1H),10.58(s,1H),13.43(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]+。
實例90 N-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物45之化合物(200mg，0.53mmol)及5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(209mg，1.07mmol，2當量)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，556mg，1.07mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.47mL，2.67mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之後，殘留固體接著用DMSO及水濕磨，且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘留物質藉由HPLC(管柱：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：乙腈/水梯度)純化，得到20.8mg(理論值之7%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.12-1.20(m,2H),1.25-1.33(m,2H),2.43-2.50(m,4H),3.65-3.74(m,4H),7.33-7.44(m,2H),7.66(dd,1H),7.95-8.09(m,3H),9.08(d,1H),10.56(s,1H),13.40(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]+。
實例91 4-甲氧基-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向120mg(0.30mmol)中間物90之化合物於1.2mL DMF中之溶液中添加0.07mL甲基哌嗪(0.60mmol，2當量)、0.08mL三乙胺(0.60mmol，2當量)及9.9mg碘化鉀(0.06mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜且接著用水濕磨。藉由過濾移除沈澱並在減壓下乾燥，得到85.5mg(理論值之62%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.27(s,3H),2.56-2.65(m,4H),3.19(s,2H),4.00(s,3H),7.24(d,1H),7.52-7.59(m,3H),7.94-8.03(m,3H),8.94(d,1H),9.80(s,1H),12.34(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=467[M+H]+。
實例92 4-(苯甲氧基)-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向中間物92之化合物(1.50g，3.78mmol)及5-苯基-1,3,4-噻唑-2- 胺(805mg，4.54mmol，1.2當量)於DMF(14mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，3.94g，7.57mmol，2當量)及二異丙基乙胺(2.6mL，15.1mmol，4當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之後，殘留固體接著用70mL水及40mL乙醇濕磨且攪拌30分鐘。藉由過濾移除沈澱，用乙醇洗滌並在減壓下乾燥。殘留固體接著用乙醇濕磨且在回流下攪拌。藉由過濾移除沈澱並在減壓下乾燥，得到1.38g(理論值之60%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97-1.27(m,4H),2.20-2.35(m,4H),3.10-3.27(m,4H),5.31(s,2H),7.36-7.50(m,4H),7.51-7.63(m,5H),7.94-8.04(m,3H),9.07(d,1H),10.44(s,1H),13.10(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.42min；MS(ESIpos)：m/z=556[M+H]+。
實例93 4-羥基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將1.00g(2.48mmol)實例92之化合物提供於105mL THF及甲醇(3/2)之混合物。500mg鈀/木炭(10% Pd，50%水)添加，且在氫氣氛圍下在室溫下攪拌混合物。添加鈀/木炭(10% Pd，50%水)數次且在氫氣氛圍下在室溫下攪拌混合物，直至起始物質消耗。過濾之後，蒸發溶劑。藉由HPLC(Waters Autopurificationsystem，管柱：Reprospher 5μm 100×30mm，溶劑：水/乙腈+0.2%氨(32%)梯度，速率：70mL/min，溫度：室溫)純化，得到54.0mg(理論值之4%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.09-1.16(m,2H),1.18-1.26(m,2H),2.42-2.49(m,4H),3.67-3.76(m,4H),6.99(d,1H),7.49-7.60(m,3H),7.81(dd,1H),7.91-8.01(m,2H),8.95(d,1H),10.55(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.58min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+。
實例94 4-溴-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向500mg(1.11mmol)中間物94之化合物於12mL DMF中之溶液中添加0.31mL三乙胺(2.21mmol，2當量)、0.24mL甲基哌嗪(2.21mmol，2當量)及37mg碘化鉀(0.22mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之後，殘留物質用10mL水及10mL乙醇濕磨且攪拌30分鐘。藉由過濾移除沈澱，用乙醇洗滌並在減壓下乾燥，得到513mg(理論值之90%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.35(s,3H),2.56-2.72(m,8H),3.25(s,2H),7.51-7.58(m,3H),7.82-7.90(m,2H),7.94-7.99(m,2H),8.94(d,1H),9.98(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+。
實例95 3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
在室溫下，在1.5mL二氯甲烷中攪拌66.5mg(0.32mmol)1-(嗎啉-4-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(1：1)(中間物44)。添加2.5μL(32μmol)DMF及55.8μL(0.64mmol)草醯氯，且在停止形成氣體之後，混合物在50℃下再攪拌2小時。濃縮之後，獲得71.0mg原料，將其中64.2mg(0.28mmol)添加至94.0mg(0.24mmol)中間物95之化合物及0.17mL(1.18mmol)三乙胺於1mL二氯甲烷及1mL THF之混合物中之溶液中。所得混合物在室溫下攪拌過夜且在60℃下攪拌24小時。添加0.17mL(1.18mmol)三乙胺及2當量1-(嗎啉-4-基)環丙烷羰基氯鹽酸鹽(1：1)(如上述製備)且所得混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之後，殘留固體接著用5mL乙醇濕磨且攪拌20分鐘。藉由過濾移除殘留固體且在減壓下在50℃下乾燥。藉由HPLC(管柱：chromatorex C18，10μm，125×30mm，移動相：乙腈/水+0.1%甲酸梯度)純化，得到17mg(理論值之13%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.13-1.19(m,2H),1.26-1.31(m,2H),2.44-2.49(m,4H),3.67-3.73(m,4H),7.37-7.44 (m,1H),7.48-7.54(m,2H),7.61(dd,1H),7.73-7.77(m,2H),7.89(dd,1H),8.14-8.21(m,1H),8.27(d,1H),8.73(d,1H),8.96(d,1H),10.53(s,1H),11.05(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=527[M+H]+。
實例96 N-[5-(3-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物21之化合物(150mg，0.43mmol)及5-(3-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(165mg，0.86mmol，2當量)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，448mg，0.86mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.38mL，2.15mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌3天，接著用乙醇及水濕磨且攪拌15分鐘。藉由過濾收集沈澱並在減壓下乾燥。藉由HPLC純化(方法2)，得到6.0mg(理論值之3%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.41(s,3H),2.56-2.63(m,4H),3.24(s,2H),3.61-3.71(m,4H),7.32-7.38(m,1H),7.39-7.48(m,1H),7.65(dd,1H),7.73-7.84(m,2H),8.02(dd,1H),8.94(d,1H),9.92(s,1H),13.37(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=522 [M+H]+。
實例97 3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-[5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物21之化合物(250mg，0.72mmol)及5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(319mg，1.44mmol，2當量)於DMF(3.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，747mg，1.44mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.63mL，3.59mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜，接著用乙醇及水濕磨且攪拌15分鐘。藉由過濾收集沈澱並在減壓下乾燥。藉由HPLC純化(方法2)，得到34.8mg(理論值之9%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.57-2.65(m,4H),3.26(s,2H),3.62-3.71(m,4H),7.67(dd,1H),8.04(dd,1H),8.23-8.32(m,2H),8.34-8.42(m,2H),8.95(d,1H),9.95(s,1H),13.56(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]+。
實例98 N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物21之化合物(150mg，0.43mmol)及5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(165mg，0.86mmol，2當量)於DMF(2mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，448mg，0.86mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.38mL，2.15mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌3天，接著用乙醇及水濕磨且攪拌15分鐘。藉由過濾收集沈澱並在減壓下乾燥。藉由HPLC純化(方法2)，得到10.3mg(理論值之5%)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.54(s,3H),2.56-2.61(m,4H),3.24(s,2H),3.63-3.68(m,4H),7.34-7.39(m,1H),7.40-7.46(m,2H),7.65(d,1H),7.71(d,1H),8.02(dd,1H),8.95(d,1H),9.93(s,1H),13.34(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=522[M+H]+。
實例99 N-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物21之化合物(150mg，0.43mmol)及5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(151mg，0.78mmol，1.8當量)於DMF(1.9mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，448mg，0.86mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.38mL，2.15mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到133mg(理論值之59%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.56-2.63(m,4H),3.24(s,2H),3.62-3.69(m,4H),7.35-7.44(m,2H),7.62-7.68(m,1H),7.99-8.09(m,3H),8.94(d,1H),9.93(s,1H),13.43(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=526[M+H]+。
實例100 3-({[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]乙醯基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向102mg(0.22mmol)中間物14之化合物於1.3mL DMF中之懸浮 液中添加0.06mL三乙胺(0.44mmol，2當量)、0.06mL 1-(2,2-二氟乙基)哌嗪(0.44mmol，2當量)及7.0mg碘化鉀(0.04mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到71.3mg(理論值之54%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.55-2.67(m,8H),2.75(dt,2H),3.22(s,2H),6.14(tt,1H),7.27-7.39(m,2H),7.41-7.52(m,1H),7.66(dd,1H),7.79-7.90(m,2H),7.91-8.01(m,1H),8.30(dd,1H),8.82(d,1H),9.06(d,1H),9.91(s,1H),10.72(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=582[M+H]+。
實例101 N-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物112之化合物(150mg，0.32mmol)及5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(133mg，0.64mmol，2當量)於DMF(2mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜，接著用20mL 9/1之水及乙醇之混合物濕磨。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並在減壓下在50℃下乾燥。殘留物質用2mL DMSO濕磨。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並 在減壓下在50℃下乾燥。獲得72mg(理論值之40%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.21(s,3H),2.32-2.47(m,4H),2.56-2.69(m,4H),3.23(s,2H),4.04(s,3H),7.15(t,1H),7.29(d,1H),7.50-7.57(m,1H),7.64(dd,1H),8.02(dd,1H),8.30(dd,1H),9.01(d,1H),9.95(s,1H),13.09(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=551[M+H]+。
實例102 N-[5-(4-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物112之化合物(265mg，0.67mmol)及5-(4-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(255mg，1.33mmol，2當量)於DMF(3mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，693mg，1.33mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.58mL，3.33mmol，5當量)。藉由過濾收集沈澱並在減壓下在50℃下乾燥。殘留物質用2.5mL DMSO濕磨。藉由過濾收集沈澱並在減壓下在50℃下乾燥。獲得83.6mg(理論值之23%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.28(s,3H),2.38(s,3H),2.47-2.58(m,4H),2.60-2.70(m,4H),3.25(s,2H),7.32-7.38(m,2H),7.63(dd,1H),7.82-7.89(m,2H),8.01(dd,1H),8.96(d,1H), 9.93(s,1H),12.85(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=535[M+H]+。
實例103 4-甲基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向中之溶液中之化合物中間物82(150mg，0.49mmol)及5-苯基-1,3,4-噻唑-2-胺(105mg，0.59mmol，1.2當量)於DMF(1.8mL)添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，513mg，0.99mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.34mL，1.97mmol，4當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，513mg，0.99mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.34mL，1.97mmol，4當量)且所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC(1.方法2；2. Waters Autopurificationsystem，管柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶劑：水/乙腈+0.2%氨(32%)梯度，速率：70mL/min，溫度：室溫)純化，得到5.5mg(理論值之2%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.08-1.28(m,4H),2.40(s,3H),3.66-3.80(m,4H),7.41(d,1H),7.47-7.59(m,3H),7.86(dd,1H),7.91-8.01(m,2H),8.62-8.71(m,1H),10.11(s,1H),13.10(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+。
實例104 3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向150mg(0.32mmol)中間物97之化合物於1.7mL DMF中之懸浮液中添加0.09mL三乙胺(0.65mmol，2當量)、0.07mL 1-甲基哌嗪(0.65mmol，2當量)及11mg碘化鉀(0.07mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之後，殘留固體接著用10mL乙醇及10mL水濕磨且攪拌30分鐘。藉由過濾移除沈澱，用乙醇洗滌並在減壓下乾燥，得到98.0mg(理論值之55%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.30(s,3H),2.55-2.71(m,8H),3.05(s,3H),3.19(s,2H),4.66(s,2H),7.51-7.57(m,3H),7.63(d,1H),7.95-7.99(m,2H),8.01(dd,1H),8.50(d,1H),9.87(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=529[M+H]+。
實例105 2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-[(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)胺甲醯基]苯甲酸甲酯
向2.00g(4.64mmol)中間物99之化合物於25mL DMF中之懸浮液中添加0.97mL三乙胺(6.96mmol，1.5當量)、0.77mL 1-甲基哌嗪(6.96mmol，1.5當量)及119mg碘化鉀(0.72mmol，0.16當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，接著傾入100mL 5/1之乙醇及水之混合物中且攪拌15分鐘。藉由過濾移除沈澱，用水洗滌並在減壓下乾燥，得到1.51g(理論值之65%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.31(s,3H),2.56-2.66(m,8H),3.22(s,2H),3.94(s,3H),7.48-7.58(m,3H),7.88-7.99(m,3H),8.09(d,1H),9.30(d,1H),11.72(s,1H),12.81(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=495[M+H]+。
實例106 2-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-[(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)胺甲醯基]苯甲酸甲酯
向2.00g(4.64mmol)來自中間物99之化合物於25mL DMF中之懸 浮液中添加0.97mL三乙胺(6.96mmol，1.5當量)、0.61mL嗎啉(6.96mmol，1.5當量)及119mg碘化鉀(0.72mmol，0.16當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，接著傾入100mL 5/1之乙醇及水之混合物中且攪拌15分鐘。藉由過濾移除沈澱，用水洗滌並在減壓下乾燥，得到1.44g(理論值之59%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.54-2.61(m,4H),3.21(s,2H),3.70-3.78(m,4H),3.94(s,3H),7.47-7.57(m,3H),7.88-8.00(m,3H),8.09(d,1H),9.32(d,1H),11.84(s,1H),13.48(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+。
實例107 N-(4-甲氧基-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲醯胺
向中間物102之化合物(169mg，407μmol)於DMF(1.75mL)中之溶液中添加嗎啉(53.1μL，610μmol)、碘化鉀(10.5mg，63.0μmol)及三乙胺(85.0μL，610μmol)。混合物在室溫下攪拌過夜。添加水至混合物中且將其用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法2)，得到所需產物107(11.7mg，6%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.20(d,3H),3.32(m,1H),3.64-3.72(m,4H),3.90(s,3H),7.06(d,1H),7.44-7.55(m,4H), 7.78-7.85(m,2H),8.49(s,1H),8.71(d,1H),9.90(s,1H),10.66(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=467[M+H]+。
實例108 N-[3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲醯胺
用二異丙基乙胺(188μL，1.08mmol)處理1-(嗎啉-4-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(中間物44,67mg，324μmol)。隨後，添加中間物104之化合物(82mg，216μmol)於DMF(1.5mL)中之溶液及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，169mg，324μmol)。反應混合物在50℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，再添加o.75eq二異丙基乙胺及1.5eq 1-(嗎啉-4-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽。混合物在80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，添加1.0eq二異丙基乙胺、1.5eq 1-(嗎啉-4-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽及1.5eq PYBOP。混合物再在50℃下攪拌過夜。反應混合物用水稀釋且用DCM萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經二氧化矽過濾器乾燥並濃縮。殘餘物藉由急驟層析法且另外藉由製備型TLC純化，得到所需化合物108(12.5mg，10%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.10-1.19(m,2H),1.24-1.32(m,2H),2.40-2.51(m,4H),3.67-3.70(m,4H),7.56(d, 4H),7.64-7.73(m,1H),7.97-8.09(m,2H),8.72(s,1H),8.75-8.81(m,1H),10.41-10.51(m,1H),10.64-10.74(m,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=533[M+H]+。
實例109 N-[6-(2-氟-4-羥基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
使氬氣鼓泡通過中間物109之化合物(198mg，419μmol)、2-氟-4-羥基苯基酸(98.0mg，628μmol)及碳酸鉀(116mg，837μmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3.26mL)及水(1.1mL)中之懸浮液數分鐘。之後，將二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)(153mg，209μmol)添加至該混合物中，密封該管且反應混合物在90℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法2)，得到標題化合物109(34.3mg，23%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(d,3H),2.56(d,4H),3.37-3.48(m,1H),3.65-3.67(m,4H),6.68-6.81(m,2H),7.66(d,1H),7.86(d,1H),8.05(t,1H),8.22(d,1H),8.35(d,1H),8.75(d,1H),9.00(d,1H),10.06(s,1H),10.81(s,1H),14.28(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.27min；MS(ESIneg)：m/z=547[M-H]-。
實例110 N-[6-(3-氟-4-羥基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
標題化合物係以與實例109中所述類似之方式，以198mg(419μmol)中間物109及97.9mg(628μmol)3-氟-4-羥基苯基酸為起始物質製備。獲得32.2mg(16%)所需化合物110。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(d,3H),2.53-2.60(m,4H),3.35-3.47(m,1H),3.65-3.67(m,4H),6.93-7.08(m,1H),7.20-7.44(m,1H),7.62-7.68(m,1H),7.72-7.77(m,1H),7.82-1.93(m,3H),8.15-8.26(m,1H),8.73(d,1H),8.93(d,1H),10.03(s,1H),10.63(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.98min；MS(ESIneg)：m/z=547[M-H]-。
實例111 N-[6-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
使氬氣鼓泡通過中間物109之化合物(210mg，444μmol)、4-胺基苯基酸(91.2mg，666μmol)及碳酸鉀(123mg，888μmol)於1,2-二乙氧基乙烷(3.46mL)及水(1.1mL)中之懸浮液數分鐘。之後，將二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)-DCM複合物(36.3mg，44μmol)添加至該混合物中，密封該管且反應混合物在90℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物111(30.8mg，13%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(d,3H),2.54-2.61(m,4H),3.37-3.48(m,1H),3.62-3.71(m,4H),5.37(s,2H),6.61-6.65(m,2H),7.58-7.70(m,1H),7.73-7.88(m,4H),8.12-8.18(m,1H),8.72(s,1H),8.82-8.92(m,1H),9.96-10.08(m,1H),10.54(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.82min；MS(ESIneg)：m/z=528[M-H]-。
實例112 N-{6-[4-(二氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
標題化合物係以與實例111中所述類似之方式，以197mg(417μmol)中間物109之化合物及107mg(626μmol)4-二氟甲基苯基酸為起始物質製備。獲得29.7mg(30%)所需化合物112。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(d,3H),2.54-2.58(m,4H),3.36-3.49(m,1H),3.65-3.68(m,4H),7.10(s,1H),7.63-7.70(m,3H),7.82-7.91(m,1H),8.09(s,1H),8.22(d,2H),8.29-8.36(m,1H),8.75(d,1H),9.04(d,1H),10.04(s,1H),10.72(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=563[M-H]-。
實例113 N-[6-(4-乙醯胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
使氬氣鼓泡通過中間物109之化合物(150mg，317μmol)、[4-(乙醯基胺基)苯基]酸(85.2mg，476μmol)及碳酸鉀(87.7mg，634μmol)於1,2-二乙氧基乙烷(2.47mL)及水(429μL)中之懸浮液數分鐘。之後，將二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)(116mg，159μmol)添加至該混合物中，密封該管且反應混合物在90℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，混合物經矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液且殘餘物藉由製備型HPLC(方法5)及製備型TLC純化，得到標題化合物113(16.7mg，9.2%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(d,3H),2.07(s,3H),2.54-2.59(m,4H),3.36-3.45(m,1H),3.65-3.68(m,4H),7.61-7.72(m,3H),7.81-7.88(m,1H),7.91-7.95(m,1H),7.98-8.05(m,2H),8.21-8.27(m,1H),8.71-8.76(m,1H),8.93-8.98(m,1H),10.00 -10.08(m,2H),10.61-10.69(m,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.91min；MS(ESIneg)：m/z=570[M-H]-。
實例114 N-{6-[4-(二甲基胺基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
使氬氣鼓泡通過中間物109之化合物(218mg，461μmol)、[4-(二甲基胺基)苯基]酸(114mg，692μmol)及碳酸鉀(191mg，1.38mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3.6mL)及水(360μL)中之懸浮液數分鐘。之後，將二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)-DCM複合物(37.6mg，46μmol)添加至該混合物中，密封該管且反應混合物在90℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，混合物在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法5)，得到標題化合物114(134mg，230μmol，50%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(d,3H),2.52-2.61(m,4H),2.97(s,6H),3.39(q,1H),3.65-3.68(m,4H),6.77-6.82(m,2H),7.45-7.70(m,1H),7.82-7.86(m,2H),7.91-7.94(m,2H),8.14-8.24(m,1H),8.73(d,1H),8.89(d,1H),10.04(s,1H),10.58(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+。
實例115 N-{6-[4-(二甲基胺基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基] 胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺或N-{6-[4-(二甲基胺基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2R)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
或
使用對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200，管柱：Chiralpak IC 5μm 250×20mm，溶劑：己烷/乙酸乙酯50：50(v/v))分離外消旋體N-{6-[4-(二甲基胺基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(如中所描述來製備實例114,70mg，126μmol)之樣品，得到第一溶離之N-{6-[4-(二甲基胺基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺之對映異構體(16mg，以外消旋體計21%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(d,3H),2.52-2.61(m,4H),2.97(s,6H),3.39(q,1H),3.65-3.68(m,4H),6.77-6.82(m,2H),7.45-7.70(m,1H),7.82-7.86(m,2H),7.91-7.94(m,2H),8.14-8.24(m,1H),8.73(d,1H),8.89(d,1H),10.04(s,1H),10.58(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=558 [M+H]+。
對掌性HPLC(系統：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶劑：己烷/乙酸乙酯50：50(v/v))：Rt=7.50min，97.8%對映異構體過量。
實例116 N-{6-[4-(二甲基胺基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺或N-{6-[4-(二甲基胺基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2R)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
或
使用對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200，管柱：Chiralpak IC 5μm 250×20mm，溶劑：己烷/乙酸乙酯50：50(v/v))分離外消旋體N-{6-[4-(二甲基胺基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(如中所描述來製備實例114,70mg，126μmol)之樣品，得到第二溶離之N-{6-[4-(二甲基胺基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺之對映異 構體(12mg，以外消旋體計16%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(d,3H),2.52-2.61(m,4H),2.97(s,6H),3.39(q,1H),3.65-3.68(m,4H),6.77-6.82(m,2H),7.45-7.70(m,1H),7.82-7.86(m,2H),7.91-7.94(m,2H),8.14-8.24(m,1H),8.73(d,1H),8.89(d,1H),10.04(s,1H),10.58(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+。
對掌性HPLC(系統：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶劑：己烷/乙酸乙酯50：50(v/v))：Rt=8.14min，91.8%對映異構體過量。
實例117 N-[6-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺或N-[6-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
或
使用對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200，管柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm，溶劑：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))分離外消旋體N-[6-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(如中所描述來製備實例111,111mg，209μmol)之樣品，得到第一溶離之N-[6-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺之對映異構體(40mg，以外消旋體計36%)，再藉由製備型HPLC純化，獲得所需純對映異構體(18mg，以外消旋體計16%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(d,3H),2.54-2.58(m,4H),3.37-3.48(m,1H),3.62-3.71(m,4H),5.37(s,2H),6.63(d,2H),7.58-7.70(m,1H),7.73-7.88(m,4H),8.12-8.18(m,1H),8.72(s,1H),8.82-8.92(m,1H),9.96-10.08(m,1H),10.54(s,1H)。
旋光性(方法6)：[α]=-4.1°(c=1.00,CHCl3)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.82min；MS(ESIneg)：m/z=528[M-H]-。
對掌性HPLC(系統：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶劑：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))：Rt=3.30min，93.4%對映異構體過量。
實例118 N-[6-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺或 N-[6-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
或
使用對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200，管柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm，溶劑：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))分離外消旋體N-[6-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(如實例111中所描述來製備，111mg，209μmol)之樣品，得到第二溶離之N-[6-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺之對映異構體(38mg，以外消旋體計34%)，再藉由製備型HPLC純化(方法2)，獲得所需純對映異構體(28mg，以外消旋體計25%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(d,3H),2.54-2.58(m,4H),3.37-3.48(m,1H),3.62-3.71(m,4H),5.37(s,2H),6.63(d,2H),7.58-7.70(m,1H),7.73-7.88(m,4H),8.12-8.18(m,1H),8.72(s,1H),8.82-8.92(m,1H),9.96-10.08(m,1H),10.54(s,1H)。
旋光性(方法6)：[α]=+3.4°(c=1.00,CHCl3)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.82min；MS(ESIneg)：m/z=528[M-H]-。
對掌性HPLC(系統：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶劑：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))：Rt=4.85min，88.3%對映異構體過量。
實例119 N-{6-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺或N-{6-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2R)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
或
使氬氣鼓泡通過中間物109之化合物(250mg，529μmol)、[4-(羥基甲基)苯基]酸(121mg，793μmol)及碳酸鉀(146mg，1.06mmol)於1,2-二乙氧基乙烷(4.12mL)及水(714μL)中之懸浮液數分鐘。之後，將二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)(193mg，264μmol)添 加至該混合物中，密封該管且反應混合物在90℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，混合物經矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液且殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法5)，得到標題化合物之外消旋體(52.6mg，18.3%)。使用對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200，管柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm，溶劑：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))分離該外消旋混合物，得到第一溶離之N-{6-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺之對映異構體(14mg，以外消旋體計27%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(d,3H),2.54-2.58(m,4H),3.41(q,1H),3.65-3.68(m,4H),4.55(s,2H),5.08-5.48(m,1H),7.41-7.44(m,2H),7.65(d,1H),7.84(d,1H),7.94-8.11(m,3H),8.27(dd,1H),8.74(d,1H),8.98(d,1H),10.05(s,1H),10.69(s,1H)。
旋光性(方法6)：[α]=-3.1°(c=1.00,CHCl3)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=543[M-H]-。
對掌性HPLC(系統：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶劑：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))：Rt=4.11min，100%對映異構體過量。
實例120 N-{6-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺或N-{6-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2R)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
或
使氬氣鼓泡通過中間物109之化合物(250mg，529μmol)、[4-(羥基甲基)苯基]酸(121mg，793μmol)及碳酸鉀(146mg，1.06mmol)於1,2-二乙氧基乙烷(4.12mL)及水(714μL)中之懸浮液數分鐘。之後，將二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)(193mg，264μmol)添加至該混合物中，密封該管且反應混合物在90℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，混合物經矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液且殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法5)，得到標題化合物之外消旋體(52.6mg，18.3%)。使用對掌性HPLC(系統：Agilent Prep 1200，管柱：Chiralpak IC 5μm 250×30mm，溶劑：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：810.1(v/v/v))分離該外消旋混合物，得到第二溶離之N-{6-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺之對映異構體(14mg，以外消旋體計27%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(d,3H),2.54-2.58(m,4H),3.41(q,1H),3.65-3.68(m,4H),4.55(s,2H),5.08-5.48(m, 1H),7.41-7.44(m,2H),7.65(d,1H),7.84(d,1H),7.94-8.11(m,3H),8.27(dd,1H),8.74(d,1H),8.98(d,1H),10.05(s,1H),10.69(s,1H)。
旋光性(方法6)：[α]=+0.2°(c=1.00,CHCl3)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.91min；MS(ESIneg)：m/z=543[M-H]-。
對掌性HPLC(系統：Waters Alliance 2695 DAD 996 ESA：Corona，管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm，溶劑：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v))：Rt=5.43min，94.9%對映異構體過量。
實例121 N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺
向中間物32之化合物(150mg，470μmol)及5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(98.3mg，517μmol)於DMF(3.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，367mg，705μmol)及N,N-二異丙基乙胺(245μL，1.41mmol)。反應混合物在60℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，混合物傾入水中。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並在減壓下在60℃下乾燥。藉由製備型HPLC純化(方法2)之後，獲得標題化合物121(21.6mg，9%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.53-2.62(m,4H),3.21(s,2H),3.56-3.71(m,4H),7.43-7.56(m,1H),7.63-7.83(m,4H),8.17-8.29(m,2H),8.76(s,1H),9.83(m,1H),11.22(m,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]+。
實例122 3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(2-苯基-1,3-噻唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物21之化合物(200mg，459μmol)及2-苯基-1,3-噻唑-5-胺(98.3mg，517μmol)於DMF(1.8mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，359mg，689μmol)及N,N-二異丙基乙胺(240μL，1.34mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。混合物傾入水中。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並在減壓下在60℃下乾燥。所得粗產物藉由自DMSO結晶來純化，獲得標題化合物122(109mg，47%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.55-2.62(m,4H),3.24(s,2H),3.57-3.69(m,4H),7.42-7.52(m,3H),7.68(d,1H),7.82(s,1H),7.87-7.94(m,3H),8.83(s,1H),9.94(br.s,1H),11.99(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=507[M+H]+。
實例123 1-甲基-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基- 1H-吡唑-3-甲醯胺
用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)於DMF(164μL，1.41mmol)之50%溶液及N,N-二異丙基乙胺(245μL，1.41mmol)處理中間物32之化合物(150mg，470μmol)及1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(114mg，564μmol)於DMF(3.0mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌3天且在90℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，再將相同量之T3P及N,N-二異丙基乙胺添加至混合物中且將其在90℃下再攪拌16小時。冷卻之後，將混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法2)，獲得標題化合物123(16.8mg，7%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.51-2.62(m,4H),3.19(s,2H),3.58-3.71(m,4H),3.97(s,3H),6.94(s,1H),7.38-7.72(m,7H),8.76(d,1H),9.76(s,1H),10.36(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=504[M+H]+。
實例124 N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P)於DMF(164μL，1.41mmol)中之50%溶液及N,N-二異丙基乙胺(245μL，1.41mmol)處理中間物32之化合物(150mg，470μmol)及5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(106mg，564μmol)於DMF(3.0mL)中之溶液。混合物在室溫下攪拌24小時且在90℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，再添加相同量之T3P及N.N-二異丙基乙胺添加至混合物中且將其在90℃下再攪拌16小時。冷卻之後，混合物傾入水中。所得懸浮液攪拌數分鐘；藉由過濾收集沈澱且用水洗滌數次。乾燥之後，粗產物自甲醇結晶，得到最終產物(81.9mg，35%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.55-2.61(m,4H),3.21(s,2H),3.63-3.68(m,4H),7.23(br.s,1H),7.35-7.50(m,4H),7.72(d,1H),7.84(d,2H),8.74(br.s,1H),9.78(br.s,1H),10.36(br.s,1H),13.81(br.s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=490[M+H]+。
實例125 3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(3-苯基-1,2,4-噁唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物21之化合物(200mg，459μmol)及3-苯基-1,2,4-噁唑-5-胺(107mg，643μmol)於DMF(1.8mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，359mg，689μmol)及N,N-二異丙基乙胺(240μL，1.34mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。混合物傾入水中。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌並在減壓下在60℃下乾燥，得到標題化合物125(53.8mg，24%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.55-2.62(m,4H),3.23(s,2H),3.58-3.69(m,4H),7.53-7.61(m,3H),7.65(s,1H),7.88-7.93(m,1H),7.99-8.01(m,2H),8.84(d,1H),9.92(s,1H),12.84(m,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]+。
實例126 N-[6-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
標題化合物係以與實例111中所述類似之方式，以150mg(327μmol)中間物110之化合物及67.2mg(626μmol)4-胺基苯基酸為起始物質製備。為處理該反應物，將混合物傾入水中。藉由過濾收集所得沈澱且隨後藉由製備型HPLC純化(方法5)，得到8.2mg(20μmol，5%)所需化合物126。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.55-2.66(m,4H),3.23(s,2H),3.57-3.71(m,4H),5.37(s,2H),6.61-6.64(m,2H),7.59-7.68(m,1H),7.73-7.88(m,4H),8.08-8.18(m,1H),8.77(d,1H),8.86(d,1H),9.91(s,1H),10.54(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]+。
實例127 N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
標題化合物係以與實例125中所述類似之方式，以500mg(1.43mmol)中間物21之化合物及392mg(2.01mmol)5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺為起始物質製備，獲得340mg(45%)所需化合物127。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.55-2.63(m,4H),3.24(s,2H),3.61-3.71(m,4H),7.40-7.52(m,2H),7.58-7.70(m,2H),8.04(dd,1H),8.28(d,1H),8.95(d,1H),9.94(s,1H),13.47(m, 1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=526[M+H]+。
實例128 3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
將三乙胺添加至中間物111之化合物(250mg，550μmol)、嗎啉(72μL，824μmol)及碘化鉀(14.1mg，85.2μmol)之溶液中。反應混合物在50℃下攪拌36小時。冷卻至室溫之後，再添加相同量之嗎啉及碘化鉀。混合物在90℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，混合物傾入水中。水相用8：2之DCM/異丙醇混合物萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在減壓下減少其體積。藉由過濾移除沈澱。濃縮濾液且殘留殘餘物藉由製備型HPLC純化(方法5)，得到所需化合物128(53.4mg，101μmol，18%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25(d,3H),2.52-2.59(m,4H),3.38(q,1H),3.65-3.68(m,4H),7.52-7.57(m,3H),7.91-8.02(m,3H),8.07(s,1H),8.82(s,1H),10.07(s,1H),13.55(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=506[M+H]+。
實例129 3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4- (三氟甲基)苯甲醯胺
標題化合物係以與實例128中所述類似之方式，以250mg(550μmol)中間物111之化合物及82.6mg(824μmol)1-甲基哌嗪為起始物質製備，獲得57.1mg(19%)所需化合物129。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.24(d,3H),2.36(s,3H),2.58-2.70(m,8H),3.44(q,1H),7.58-7.48(m,3H),7.90(d,1H),7.93-7.96(m,2H),8.09(d,1H),8.75(s,1H),9.97(s,1H),12.37(s,br.1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=519[M+H]+。
實例130 N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺
標題化合物係以與實例125中所述類似之方式，以200mg(154μmol)中間物36之化合物及171mg(829μmol)5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸為起始物質製備，獲得262mg(520μmol，69%)所需化合物 130。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.53-2.60(m,4H),3.16(s,2H),3.60-3.75(m,4H),3.90(s,3H),7.09(d,1H),7.46-7.66(m,4H),8.08-8.11(m,2H),8.73(d,1H),9.76(s,1H),11.17(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=454[M+H]+。
實例131 3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物21(150mg，431μmol)及5-苯基吡啶-2-胺(103mg，603μmol)於DMF(1.66mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，336mg，646μmol)及二異丙基乙胺(225μL，1.29mmol)。所得混合物在50℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，反應混合物傾入水中。水相用8：2之DCM/異丙醇混合物萃取三次。合併之有機層經MgSO4乾燥且在減壓下減少溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC(溶離劑：乙腈/水+0.1%HCOOH梯度)純化，獲得所需產物131(60.3mg，28%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.55-2.62(m,4H),3.23(s,2H),3.61-3.70(m,4H),7.37-7.45(m,1H),7.45-7.55(m,2H),7.56-7.63(m,1H),7.72-7.79(m,2H),7.88-7.95(m,1H),8.20 (s,1H),8.26(s,1H),8.73(d,1H),8.83(d,1H),9.90(s,1H),11.09(s,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(ESIneg)：m/z=499[M-H]-。
實例132 3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺甲酸鹽
標題化合物係以與實例131中所述類似之方式，以150mg(415μmol)中間物112之化合物及99.0mg(581μmol)5-苯基吡啶-2-胺為起始物質製備，獲得8.20mg(3%)所需化合物132。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.72-2.84(m,4H),3.38(s,3H),7.35-7.60(m,5H),7.73-7.77(m,2H),7.98(dd,1H),8.11-8.31(m,2H),8.59(s,1H),8.73(d,1H),9.38(br.s,1H),9.80(s,1H),11.06(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=514[M-HCOOH+H]+。
實例133 4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺
將60mg(0.17mmol)3-胺基-4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲醯胺(中間物116)溶解於3mL無水DMF中。添加28.8mg(0.20mmol)嗎啉-4-基乙酸、86μL(0.50mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及111.7mg(0.22mmol)PYBOP。將其在40℃下攪拌3小時。對其進行濃縮且殘餘物藉由HPLC純化(方法5)，得到47mg(57%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.72-0.82(m,2H),0.88-0.97(m,2H),2.52-2.58(m,4H),3.16(s,2H),3.61-3.71(m,4H),4.07-4.16(m,1H),7.26-7.38(m,2H),7.41-7.51(m,2H),7.75-7.86(m,2H),7.91-8.00(m,1H),8.26-8.33(m,1H),8.80(d,1H),9.05(d,1H),9.70(s,1H),10.49(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=491[M+H]+。
實例134 4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲醯胺
將70mg(0.19mmol)3-胺基-4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲醯胺(中間物116)溶解於3.5mL無水DMF中。添加48.0mg(0.23mmol)1-(嗎啉-4-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(中間物44)、134μL(0.77mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及130.3mg(0.25mmol)PYBOP。將其在40℃下攪拌3小時且在50℃下攪拌5小時。對其進行濃縮且殘餘物藉由HPLC(Waters Autopurificationsystem SQD；管柱：YMC-Triart C18 5μ 100×30mm；溶離劑A：水+0.1體積%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-0.50分鐘30%B，25mL/min；0.51-5.5分鐘60-85%B，70mL/min；溫度：室溫)純化，得到37.5mg(37%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.76-0.86(m,2H),0.91-1.00(m,2H),1.07-1.16(m,2H),1.16-1.25(m,2H),2.39-2.45(m,4H),3.67-3.76(m,4H),4.10-4.18(m,1H),7.27-7.37(m,2H),7.41-7.51(m,2H),7.74-7.83(m,2H),7.91-7.99(m,1H),8.29(dd,1H),8.89(d,1H),9.05(d,1H),10.45-10.52(m,2H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=517[M+H]+。
實例135 4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲醯胺
將70mg(0.19mmol)3-胺基-4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶- 3-基]苯甲醯胺(中間物116)溶解於3.5mL無水DMF中。添加42.6mg(0.23mmol)1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(中間物42)、101μL(0.58mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及130.3mg(0.25mmol)PYBOP。將其在40℃下3小時攪拌且在50℃下攪拌5小時。對其進行濃縮且殘餘物藉由HPLC(Waters Autopurificationsystem SQD；管柱：YMC-Triart C18 5μ 100×30mm；溶離劑A：水+0.2體積%氨(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-0.50分鐘25%B，25mL/min；0.51-5.5分鐘50-70%B，70mL/min；溫度：室溫)純化，得到15.5mg(14%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.76-0.86(m,2H),0.91-1.00(m,2H),1.07-1.16(m,2H),1.16-1.25(m,2H),2.39-2.45(m,4H),3.67-3.76(m,4H),4.10-4.18(m,1H),7.27-7.37(m,2H),7.41-7.51(m,2H),7.74-7.83(m,2H),7.91-7.99(m,1H),8.29(dd,1H),8.89(d,1H),9.05(d,1H),10.45-10.52(m,2H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=530[M+H]+。
實例136 4-(環丙氧基)-3-({[1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲醯胺
將70mg(0.19mmol)3-胺基-4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲醯胺(中間物116)溶解於3.5mL無水DMF中。添加48.6mg (0.23mmol)1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽(中間物43)、101μL(0.58mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及130.3mg(0.25mmol)PYBOP。將其在40℃下攪拌3小時。對其進行濃縮且殘餘物藉由HPLC(Waters Autopurificationsystem SQD；管柱：XBridge C18 5μ 100×30mm；溶離劑A：水+0.2體積%氨(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-0.50分鐘24%B,25mL/min；0.51-5.5分鐘48-86%B，70mL/min；溫度：室溫)純化，得到15.5mg(14%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.26-0.34(m,2H),0.41-0.50(m,2H),0.83-1.01(m,4H),1.03-1.21(m,4H),1.62-1.71(m,1H),2.32-2.44(m,4H),2.60-2.77(m,4H),4.10-4.19(m,1H),727-7.37(m,2H),7.41-7.51(m,2H),7.72-7.84(m,2H),7.91-8.00(m,1H),8.28(dd,1H),8.92(d,1H),9.05(d,1H),10.43-10.54(m,2H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=556[M+H]+。
實例137 3-{[(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將100mg(0.19mmol)3-[(氯乙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(中間物14)溶解於1mL無水DMF中。添 加94μL(0.67mmol)N,N-二乙基乙胺、54mg(0.29mmol)1,2-二甲基哌嗪二鹽酸鹽及5mg(0.03mmol)碘化鉀。將其在室溫下攪拌2小時且在50℃下攪拌過夜。對其進行濃縮且殘餘物藉由HPLC純化(方法5)，得到19.5mg(16%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.96(d,3H),1.99-2.11(m,2H),2.13-2.29(m,4H),2.33-2.43(m,1H),2.67-2.82(m,3H),3.18(s,2H),7.26-7.38(m,2H),7.41-7.52(m,1H),7.61-7.70(m,1H),7.77-7.88(m,2H),7.90-8.00(m,1H),8.24-8.33(m,1H),8.84(s,1H),9.05(s,1H),9.92(s,1H),10.71(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=546[M+H]+。
實例138 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基硫基)-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺
將6.61g(18.70mmol)3-胺基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基硫基)苯甲醯胺(中間物118)、3.095g(21.32mmol)嗎啉-4-基乙酸及14.794g(28.43mmol)PYBOP溶解於178mL無水DMF中。添加4.64mL(26.65mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺。將其在55℃下攪拌過夜。添加1g(1.92mmol)PYBOP且將其在55℃下攪拌2小時。使反應混合物達到室溫。將其與1g批料合併。將其傾入水中。濾出固體物質且在加熱下用少量EtOAc濕磨。濾出固體物質。固體物質自8：2之甲醇 /EtOAc結晶，獲得5.5g(53%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.56(s,3H),2.58-2.62(m,4H),3.20(s,2H),3.67-3.73(m,4H),7.28-7.35(m,2H),7.43-7.49(m,1H),7.56(d,1H),7.79-7.84(m,2H),7.93-7.98(m,1H),8.30(dd,1H),8.55(d,1H),9.06(d,1H),9.87(s,1H),10.57(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=481[M+H]+。
實例139 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基磺醯基)-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺
將200mg(0.42mmol)N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基硫基)-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺及256mg(0.83mmol)Oxone®懸浮於7mL甲醇中。添加2mL水且將其在室溫下攪拌3小時。添加256mg(0.83mmol)Oxone ®且將其在室溫下攪拌過夜。濾出固體物質且用一些水洗滌。水性濾液用二氯甲烷萃取三次。將萃取物與固體殘餘物合併並濃縮。殘餘物用甲醇濕磨。濾出固體殘餘物。濃縮濾液，溶解於二氯甲烷中且用飽和亞硫酸氫鈉水溶液溶液洗滌。濃縮有機層且藉由HPLC純化(方法5)，得到20.1mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.57-2.62(m,4H),3.23(s,2H),3.35(s,3H),3.67-3.72(m,4H),7.29-7.36(m,2H),7.43-7.50(m,1H),7.82-7.86(m,1H),7.90(dd,1H),7.93-7.99(m,1H), 8.06(d,1H),8.31(dd,1H),9.06(d,1H),9.08(d,1H),10.84(s,1H),11.03(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+。
實例140 4-(環丙氧基)-3-({[1-(二甲基胺基)環丙基]羰基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲醯胺
將溶於3.5mL無水DMF中之70mg(0.19mmol)3-胺基-4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲醯胺(中間物116)、29.9mg(0.23mmol)1-(二甲基胺基)環丙烷甲酸、130.3mg(0.25mmol)PYBOP及101μL(0.58mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺在50℃下攪拌5小時。濃縮反應混合物且藉由HPLC(Waters Autopurificationsystem SQD；管柱：YMC-Triart C18 5μ 100×30mm；溶離劑A：水+0.1體積%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-0.50分鐘29%B，25mL/min；0.51-5.5分鐘58-82%B，70mL/min；溫度：室溫)純化，獲得16mg(17%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.70-0.78(m,2H),0.85-0.94(m,2H),1.05-1.16(m,4H),2.24(s,6H),4.10-4.19(m,1H),7.27-7.37(m,2H),7.40-7.51(m,2H),7.73-7.84(m,2H),7.90-8.00(m,1H),8.25-8.32(m,1H),8.78(d,1H),9.05(d,1H),10.22(s,1H),10.48(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=475[M+H]+。
實例141 4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(1H-吡唑-1-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺
將溶於3.5mL無水DMF中之70mg(0.19mmol)3-胺基-4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲醯胺(中間物116)、29.2mg(0.23mmol)1H-吡唑-1-基乙酸、130.3mg(0.25mmol)PYBOP及101μL(0.58mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺在50℃下攪拌5小時。濃縮反應混合物且藉由HPLC(Waters Autopurificationsystem SQD；管柱：YMC-Triart C18 5μ 100×30mm；溶離劑A：水+0.1體積%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-0.50分鐘24%B，25mL/min；0.51-5.5分鐘48-66%B，70mL/min；溫度：室溫)純化，得到33mg(36%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.70-0.78(m,2H),0.83-0.91(m,2H),4.01-4.09(m,1H),5.13(s,2H),6.33(t,1H),7.27-7.37(m,2H),7.41-7.50(m,2H),7.55(d,1H),7.76-7.86(m,3H),7.90-7.99(m,1H),8.25-8.31(m,1H),8.62(d,1H),9.03(d,1H),9.26(s,1H,10.48(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=472[M+H]+。
實例142 4-第三丁基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}苯甲醯胺
向溶於2.5mL無水DMF中之350mg(0.77mmol)4-第三丁基-3-[(2-氯丙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲醯胺(中間物122)中添加400μL(4.62mmol)嗎啉、322μL(2.31mmol)N,N-二乙基乙胺及64mg(0.39mmol)碘化鉀。將其在室溫下攪拌過夜。添加100μL(1.16mmol)嗎啉及32mg(0.19mmol)碘化鉀。將其在50℃下攪拌28小時。使反應物達到室溫且傾入水中。將其用EtOAc萃取三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由HPLC(方法2)及矽膠層析法(己烷/EtOAc 1：1至EtOAc)純化，得到23mg(6%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.22(d,3H),1.40(s,9H),2.51-2.65(m,4H),3.28-3.37(m,1H，與水信號)，3.58-3.68(m,4H),7.25-7.34(m,2H),7.39-7.48(m,1H),7.53(d,1H),7.74-7.81(m,2H),7.89-7.96(m,1H),8.13(d,1H),8.26(dd,1H),9.03(d,1H),9.50(s,1H),10.51(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=505[M+H]+。
實例143 4-第三丁基-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向溶於4.9mL無水DMF中之663mg(1.50mmol)4-第三丁基-3-[(2-氯丙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺(中間物125)中添加523μL(6.00mmol)嗎啉、627μL(4.50mmol)N,N-二乙基乙胺及62mg(0.38mmol)碘化鉀。將其在室溫下攪拌過夜。添加196μL(2.25mmol)嗎啉及15.5mg(0.09mmol)碘化鉀。將其在50℃下攪拌28小時。使反應物達到室溫且傾入水中。將其用EtOAc萃取三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮。固體殘餘物用甲醇濕磨且濾出。固體物質藉由HPLC純化(方法2)，得到20mg(3%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.23(d,3H),1.39(s,9H),2.52-2.65(m,4H),3.28-3.34(m,1H及水信號)，3.59-3.69(m,4H),7.26-7.31(m,1H),7.37-7.43(m,2H),7.52(d,1H),7.60-7.64(m,2H),7.90(dd,1H),7.93(s,1H),8.25(d,1H),9.48(s,1H),12.68(br s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=493[M+H]+。
實例144 N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物126之化合物(150mg，0.32mmol)及5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(123mg，0.64mmol，2當量)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜且接著濃縮。藉由HPLC(Waters Autopurificationsystem，管柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶劑：水/甲醇+0.2%氨(32%)梯度，速率：70mL/min，溫度：室溫)純化，得到65.0mg(理論值之34%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.23(s,3H),2.53(s,3H),2.55-2.67(m,5H),3.23(s,2H),7.31-7.47(m,3H),7.63(d,1H),7.70(d,1H),8.01(dd,1H),8.99(d,1H),9.93(s,1H),13.09(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=535[M+H]+。
實例145 N-[5-(3-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物126之化合物(150mg，0.32mmol)及5-(3-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(123mg，0.64mmol，2當量)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜且接著濃縮。藉由HPLC(Waters Autopurificationsystem，管柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶劑：水/甲醇+0.2%氨(32%)梯度，速率：70mL/min，溫度：室溫)純化，得到71.0mg(理論值之41%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.26(s,3H),2.40(s,3H),2.57-2.69(m,5H),3.24(s,2H),7.33(d,1H),7.42(t,1H),7.63(d,1H),7.71-7.84(m,2H),8.01(dd,1H),8.97(d,1H),9.92(s,1H),12.90(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=535[M+H]+。
實例146 N-[5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物126之化合物(150mg，0.32mmol)及5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(132mg，0.64mmol，2當量)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜且接著傾入水及乙醇(9/1)之混合物中。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並乾燥。藉由HPLC(Waters Autopurificationsystem，管柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶劑：水/甲醇+0.2%氨(32%)梯度，速率：70mL/min，溫度：室溫)純化，得到13.0mg(理論值之7%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.27(s,3H),2.57-2.70(m,5H),3.24(s,2H),3.86(s,3H),7.05-7.13(m,1H),7.40-7.55(m,3H),7.62(d,1H),8.01(dd,1H),8.97(d,1H),9.92(s,1H),12.86(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=551[M+H]+。
實例147 N-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物126之化合物(150mg，0.32mmol)及5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(136mg，0.64mmol，2當量)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法5)，得到55.5mg(理論值之31%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.29(s,3H),2.48-2.59(m,4H),2.59-2.71(m,4H),3.25(s,2H),7.57-7.64(m,3H),7.96-8.03(m,3H),8.96(d,1H),9.91(s,1H),12.70(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+。
實例148 N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物126之化合物(150mg，0.32mmol)及5-(2-氯苯基)-1,3,4- 噻唑-2-胺(136mg，0.64mmol，2當量)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC(1.方法5；2.Waters Autopurificationsystem，管柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶劑：水/乙腈+0.1%甲酸梯度，速率：70mL/min，溫度：室溫)純化，得到固體，將其用乙醇濕磨，藉由過濾收集並乾燥。獲得31.2mg(理論值之17%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.28(s,3H),2.59-2.69(m,5H),3.25(s,2H),7.49-7.71(m,4H),8.02(dd,1H),8.08-8.17(m,1H),8.97(d,1H),9.92(s,1H),12.85(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+。
實例149 N-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物126之化合物(150mg，0.32mmol)及5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(125mg，0.64mmol，2當量)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5當量)。 所得混合物在室溫下攪拌過夜且接著傾入水及乙醇(9/1)之混合物中。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並乾燥。殘留物質用DMSO濕磨，藉由過濾收集，用水洗滌並乾燥。獲得38.0mg(理論值之22%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.27(s,3H),2.58-2.69(m,4H),3.24(s,2H),7.33-7.43(m,2H),7.62(dd,1H),7.98-8.07(m,3H),8.97(d,1H),9.91(s,1H),12.83(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=539[M+H]+。
實例150 N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物126之化合物(150mg，0.32mmol)及5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(125mg，0.64mmol，2當量)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜且接著傾入水及乙醇(9/1)之混合物中。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並乾燥。藉由HPLC(1.方法5；2.Waters Autopurificationsystem，管柱：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶劑：水/乙腈+0.1%甲酸(99%)梯度，速率：70mL/min，溫 度：室溫)純化，得到31.0mg(理論值之18%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.27(s,3H),2.57-2.69(m,5H),3.24(s,2H),7.35-7.52(m,2H),7.54-7.68(m,2H),8.02(dd,1H),8.26(td,1H),8.98(d,1H),9.92(s,1H),12.85(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=539[M+H]+。
實例151 N-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物126之化合物(150mg，0.32mmol)及5-(3-氯苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(136mg，0.64mmol，2當量)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜且接著傾入水及乙醇(1/1)之混合物中。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並乾燥。藉由HPLC純化(方法5)，得到10.0mg(理論值之6%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.31(s,3H),2.50-2.70(m,8H),3.25(s,2H),7.51-7.66(m,3H),7.88-7.93(m,1H),7.97-8.06(m,2H),8.95(d,1H),9.90(s,1H),12.61(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=555 [M+H]+。
實例152 N-[5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物126之化合物(150mg，0.32mmol)及5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(125mg，0.64mmol，2當量)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法5)，得到固體，將其用乙醇濕磨，藉由過濾收集並乾燥。獲得43.0mg(理論值之25%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.31(s,3H),2.50-2.71(m,8H),3.25(s,2H),7.33-7.39(m,1H),7.55-7.64(m,2H),7.77-7.82(m,2H),8.02(dd,1H),8.95(d,1H),9.90(s,1H),12.67(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=539[M+H]+。
實例153 N-[5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物21之化合物(220mg，0.57mmol)及5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(200mg，1.02mmol，1.8當量)於DMF(2.5mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，592mg，1.14mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.5mL，2.84mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜且接著傾入乙醇及水之混合物中。藉由過濾收集沈澱並乾燥。獲得161mg(理論值之49%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.55-2.63(m,4H),3.24(s,2H),3.62-3.69(m,4H),7.35-7.44(m,1H),7.56-7.64(m,1H),7.64-7.69(m,1H),7.79-7.86(m,2H),8.03(dd,1H),8.95(d,1H),9.94(s,1H),13.47(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=526[M+H]+。
實例154 N-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物21之化合物(220mg，0.57mmol)及5-(3-氯苯基)-1,3,4-噻唑-2-胺(217mg，1.02mmol，1.8當量)於DMF(2.5mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，592mg，1.14mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.5mL，2.84mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜且接著傾入乙醇及水之混合物中。藉由過濾收集沈澱並乾燥。殘留物質藉由HPLC(管柱：chromatorex C18，移動相：乙腈/水+0.1%甲酸梯度)純化，得到20.6mg(理論值之6%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.24(s,2H),3.62-3.69(m,4H),7.53-7.66(m,3H),7.87-7.95(m,1H),7.99-8.06(m,2H),8.95(s,1H),9.91(s,1H),13.45(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+。
實例155 N1-(2-甲氧基乙基)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N4-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)對苯二甲醯胺
向中間物127之化合物(150mg，0.31mmol)及2-甲氧基乙胺(54μL，0.62mmol，2當量)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，325mg，0.62mmol，2當 量)及二異丙基乙胺(0.27mL，1.56mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到45.5mg(理論值之26%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.33(s,3H),2.53-2.70(m,8H),3.17(s,2H),3.30(s,3H),3.45-3.54(m,4H),7.50-7.58(m,3H),7.78(d,1H),7.91(dd,1H),7.95-8.00(m,2H),8.87(t,1H),9.17(d,1H),11.66(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=538[M+H]+。
實例156 N1-(2-甲氧基乙基)-2-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N4-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)對苯二甲醯胺
向中間物128之化合物(150mg，0.33mmol)及2-甲氧基乙胺(56μL，0.64mmol，2當量)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，334mg，0.64mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到固體，將其用乙醇濕磨，藉由過濾收集並乾燥。獲得9.2mg(理論值之6%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.50-2.56(m,4H),3.17(s,2H),3.29(s,3H),3.44-3.53(m,4H),3.70-3.76(m,4H),7.52-7.59(m,3H),7.80(d,1H),7.92(dd,1H),7.96-8.02(m,2H),8.88-8.93(m,1H),9.18(d,1H),11.77(s,1H),13.35(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=525[M+H]+。
實例157 4-甲基-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(1：1)
向213mg(0.97mmol)來自中間物42之化合物於6mL二氯甲烷中之懸浮液中添加0.51mL 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(3.87mmol，4當量)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。所得混合物在減壓下濃縮，接著用二氯甲烷濕磨且在減壓下濃縮。殘留物質提供於6mL二氯甲烷中且添加0.24mL吡啶(2.90mmol，3當量)及300mg(0.97mmol)中間物130之化合物。所得懸浮液在室溫下攪拌3天。所得混合物在減壓下濃縮，接著用5mL水及5mL乙醇之混合物濕磨，且所得混合物攪拌30分鐘。在部分濃縮之後，使懸浮液在室溫下靜置過夜。藉由過濾移除沈澱並在減壓下乾燥，得到152mg(理論值之30%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.13-1.23(m,4H),2.36(s,3H),2.64-2.82(m,5H),2.91-3.02(m,2H),3.14-3.28(m, 2H),7.47(d,1H),7.53-7.59(m,3H),7.91-8.03(m,3H),8.33(d,1H),9.76(s,1H),10.39(s,1H),13.13(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=477[M-HCl+H]+。
實例158 3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向中間物126之化合物(300mg，0.64mmol)及5-苯基吡啶-2-胺(218mg，1.28mmol，2當量)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PYBOP，667mg，1.28mmol，2當量)及二異丙基乙胺(0.56mL，3.21mmol，5當量)。所得混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之後，殘留物質用水濕磨且用二氯甲烷萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮。純化(1.MPLC：Biotage Isolera；矽膠；己烷/EtOAc梯度；2.HPLC：管柱：chromatorex C18，10μm，125×30mm，移動相：乙腈/水梯度)，得到83.0mg(理論值之24%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.18(s,3H),2.28-2.50(m,4H),2.52-2.64(m,4H),3.21(s,2H),7.38-7.43(m,1H),7.48-7.53(m,2H),7.59(dd,1H),7.73-7.77(m,2H),7.90(dd,1H),8.18(dd,1H),8.28(d,1H),8.72-8.74(m,1H),8.89(d,1H),9.92(s,1H), 11.08(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)：m/z=514[M+H]+。
實例159 4-(環丙氧基)-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將100mg(0.28mmol)3-胺基-4-(環丙氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺(中間物132)溶解於1mL無水DMF及0.15mL(0.86mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺中。添加71mg(0.34mmol)1-(嗎啉-4-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽及177mg(0.34mmol)PYBOP。將其在室溫下攪拌過夜。濾出沈澱且用甲醇洗滌。將其乾燥且分離65mg(45%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.78-0.86(m,2H),0.91-1.01(m,2H),1.07-1.16(m,2H),1.18-1.26(m,2H),2.43(br.s,4H,部分DMSO信號)，3.71(br.s,4H),4.11-4.20(m,1H),7.45-7.59(m,4H),7.92-8.02(m,3H),8.99-9.04(m,1H),10.48(s,1H),13.07(br.s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=506[M+H]+。
實例160 3-{[(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)- 4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將100mg(0.21mmol)3-[(氯乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(中間物41)及116.7mg(0.62mmol)1,2-二甲基哌嗪二鹽酸鹽溶解於0.9mL無水DMF中。添加5.4mg(0.033mmol)碘化鉀及0.054mL(0.31mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺。將其攪拌在室溫下過夜。反應混合物傾入十體積水中。濾出沈澱且用水洗滌三次。固體物質藉由HPLC純化(方法5)，得到23.7mg(20%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(d,3H),2.07-2.17(m,1H),2.18-2.38(m,5H),2.39-2.46(m,1H),2.74-2.88(m,3H),3.19-3.23(m,2H),7.47-7.58(m,3H),7.58-7.64(m,1H),7.91-8.04(m,3H),8.96(d,1H),9.89(s,1H),12.66-13.03(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=535[M+H]+。
實例161 3-({[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]乙醯基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將75mg(0.16mmol)3-[(氯乙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(中間物14)溶解於0.69mL無水DMF中。添加4.1mg(0.025mmol)碘化鉀、0.112mL(0.64mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及45.0mg(0.24mmol)(3R)-1,3-二甲基哌嗪二鹽酸鹽。將其攪拌在室溫下過夜。添加0.112mL(0.64mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺。將其在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物至乾且藉由HPLC純化(方法2)，得到20.2mg(23%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.01(d,3H),1.82-2.04(m,1H),2.10-2.39(m,3H),2.59-2.93(m,4H，與DMSO信號部分重疊)，3.09-3.20(m,1H),3.42-3.51(m,1H),7.30-7.39(m,2H),7.44-7.52(m,1H),7.64-7.73(m,1H),7.81-7.89(m,2H),7.94-8.01(m,1H),8.31(dd,1H),8.81-8.92(m,1H),9.04-9.09(m,1H),10.08(s,1H),10.75(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=546[M+H]+。
實例162 3-({[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]乙醯基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將75mg(0.16mmol)3-[(氯乙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(中間物14)溶解於0.69mL無水DMF中。添加4.1mg(0.025mmol)碘化鉀、0.042mL(0.24mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及27.5mg(0.24mmol)(3S)-1,3-二甲基哌嗪。將其攪拌在室溫下過夜。在真空下移除揮發性物質。殘餘物藉由HPLC純化(方法2)，得到26.3mg(30%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.02(d,3H),1.91-2.09(m,1H),2.23-2.38(m,3H),2.58-2.92(m,5H，與DMSO信號部分重疊)，3.12-3.22(m,1H),3.44-3.51(m,1H),7.31-7.38(m,2H),7.45-7.51(m,1H),7.65-7.70(m,1H),7.82-7.89(m,2H),7.94-8.00(m,1H),8.31(dd,1H),8.83(br.s,1H),9.05-9.08(m,1H),10.06(s,1H),10.75(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=546[M+H]+。
實例163 3-({[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]乙醯基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將75mg(0.16mmol)3-[(氯乙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(中間物14)溶解於0.69mL無水DMF中。添加4.1mg(0.025mmol)碘化鉀、0.042mL(0.24mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及27.5mg(0.24mmol)(2S)-1,2-二甲基哌嗪。將其攪拌在室溫下過夜。在真空下濃縮反應混合物至乾。殘餘物藉由HPLC純化(方法2)，得到34.5mg(39%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.01-1.12(m,3H),2.09-2.45(m,5H，與DMSO信號部分重疊)，2.77-3.02(m,3H),3.25(br.s,2H),7.30-7.39(m,2H),7.44-7.52(m,1H),7.64-7.70(m,1H),7.82-7.91(m,2H),7.94-8.00(m,1H),8.31(dd,1H),8.75-8.81(m,1H),9.07(d,1H),9.91(s,1H),10.75(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=546[M+H]+。
實例164 3-({[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]乙醯基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將75mg(0.16mmol)3-[(氯乙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(中間物14)溶解於0.69mL無水DMF中。添加4.1mg(0.025mmol)碘化鉀、0.112mL(0.64mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及45.0mg(0.24mmol)(2R)-1,2-二甲基哌嗪二鹽酸鹽。將其攪拌在室溫下過夜。在真空下濃縮反應混合物至乾。殘餘物藉由HPLC純化(方法2)，得到31.2mg(36%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.08(d,3H),2.16-2.30(m,1H),2.39(br.s,3H),2.80-2.92(m,2H),2.92-3.06(m,1H),3.26(br.s,2H),7.30-7.38(m,2H),7.44-7.52(m,1H),7.63-7.69(m,1H),7.82-7.91(m,2H),7.97(dt,1H),8.31(dd,1H),8.76(s,1H),9.07(d,1H),9.90(s,1H),10.75(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=546[M+H]+。
實例165 3-{[(2,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將75mg(0.16mmol)3-[(氯乙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(中間物14)溶解於0.69mL無水DMF中。添加4.1mg(0.025mmol)碘化鉀、0.042mL(0.24mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及27.5mg(0.24mmol)1,3-二甲基哌嗪。將其攪拌在室溫下過夜。在真空下移除揮發性物質。殘餘物藉由HPLC純化(方法2)，得到25.7mg(29%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.03(d,3H),1.96-2.18(m,1H),2.33(br.s,3H),2.61-2.79(m,2H，與DMSO信號部分重疊)，2.79-2.95(m,2H),3.14-3.23(m,1H),3.44-3.52(m,1H),7.30-7.38(m,2H),7.45-7.51(m,1H),7.65-7.70(m,1H),7.82-7.90(m,2H),7.97(dt,1H),8.31(dd,1H),8.82(br.s,1H),9.07(d,1H),10.05(s,1H),10.76(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=546[M+H]+。
實例166 N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將75mg(0.16mmol)3-[(氯乙醯基)胺基]-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(中間物14)溶解於0.69mL無水DMF中。添加4.1mg(0.025mmol)碘化鉀、0.112mL(0.64mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及47.9mg(0.24mmol)8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽。將其攪拌在室溫下過夜。濃縮反應混合物至乾且殘餘物藉由HPLC純化(方法2)，得到37.5mg(42%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=2.46(s,3H),2.66-2.73(m,2H),2.74-2.81(m,2H),3.27(s,2H),3.47-3.55(m,2H),7.31-7.38(m,2H),7.44-7.51(m,1H),7.64-7.69(m,1H),7.82-7.87(m,1H),7.90(dd,1H),7.94-8.00(m,1H),8.32(dd,1H),8.80(d,1H),9.07(d,1H),9.63(s,1H),10.75(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+。
實例167 3-{[(2,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將75mg(0.16mmol)3-[(氯乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(中間物41)溶解於0.71mL無水DMF中。添加4.2mg(0.025mmol)碘化鉀、0.043mL(0.25mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及28.1mg(0.25mmol)1,3-二甲基哌嗪。將其攪拌在室溫下過夜。濃縮反應混合物且藉由HPLC純化(方法2)，獲得25.2mg(28%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.02(d,3H),1.94-2.08(m,1H),2.30(s,3H),2.59-2.75(m,3H，與DMSO信號部分重疊)，2.76-2.93(m,3H),3.14-3.21(m,1H),3.44-3.51(m,1H),7.52-7.60(m,3H),7.63-7.69(m,1H),7.95-8.05(m,3H),8.97-9.00(m,1H),10.06(s,1H),12.47-13.11(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=535[M+H]+。
實例168 3-{[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將100mg(0.21mmol)3-[(氯乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(中間物41)、35.6mg(0.31mmol)1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷及5.4mg(0.032mmol)碘化鉀溶解於0.9mL無水DMF中。添加0.054mL(0.31mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺。將其攪拌在室溫下過夜。粗反應混合物藉由HPLC純化(方法5)，獲得24mg(21%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.84-1.92(m,2H),2.53(br.s,3H，與DMSO信號部分重疊)，2.81-2.87(m,2H),2.88-2.99(m,6H),3.41(s,2H),7.44-7.58(m,4H),7.90-7.95(m,2H),8.03(dd,1H),8.86(d,1H),9.82(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=535[M+H]+。
實例169 3-[(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將100mg(0.21mmol)3-[(氯乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(中間物41)、42.9mg(0.31mmol)1,4-氧氮雜環庚烷鹽酸鹽及5.4mg(0.032mmol)碘化鉀溶解於0.9mL無水DMF中。添加0.116mL(0.67mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺。將其攪拌在室溫下過夜。粗反應混合物藉由HPLC純化(方法5)，得到45mg(39%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.85-1.93(m,2H),2.79-2.86(m,4H),3.40(s,2H),3.65-3.70(m,2H),3.75(t,2H),7.52-7.60(m,3H),7.63-7.68(m,1H),8.03(dd,2H),8.02(dd,1H),8.97(d,1H),9.97(s,1H),13.30-13.57(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=522[M+H]+。
實例170 4-(環丙氧基)-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將100mg(0.28mmol)3-胺基-4-(環丙氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺(中間物132)溶解於2mL無水DMF中。添加0.20mL(1.14mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺、74mg(0.41mmol)嗎啉-4-基乙酸鹽酸鹽及177mg(0.34mmol)PYBOP。將其在室溫下攪拌過夜。濾出沈澱且用甲醇洗滌一次。將其在真空下在45℃下乾燥，得到17mg(12%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.73-0.98(m,4H),2.52-2.58(m,4H),3.16(s,2H),3.61-3.71(m,4H),4.08-4.17(m,1H),7.44-7.59(m,4H),7.93-8.04(m,3H),8.94(d,1H),9.71(s,1H),12.98-13.23(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=480[M+H]+。
實例171 4-(環丙氧基)-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
將100mg(0.28mmol)3-胺基-4-(環丙氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺(中間物132)溶解於2mL無水DMF中。添加0.099mL(0.57mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺、63mg(0.28mmol)1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸鹽酸鹽及177mg(0.34mmol)PYBOP。將其在室溫下攪拌過夜。濾出沈澱且用水洗滌三次。固體物質藉由HPLC純化(方法5)，得到固體物質，將其在DMF中在45℃下濕磨且接著濾出。固體用乙酸乙酯濕磨兩次並在真空下乾燥，得到31.8mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.86-1.01(m,4H),1.09-1.22(m,4H),2.25(s,3H),2.39-2.48(m,4H，與DMSO信號部分重疊)，4.13-4.19(m,1H),7.47-7.59(m,4H),7.94-8.01(m,3H),9.05(d,1H),10.48(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=519[M+H]+。
實例172 3-{[(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
向120mg(0.26mmol)來自中間物41之化合物於1.5mL DMF中之懸浮液中添加0.07mL三乙胺(0.53mmol，2當量)、0.07mL 1-乙基哌嗪(0.53mmol，2當量)及9.0mg碘化鉀(0.05mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾之後，藉由HPLC純化(方法2)，得到固體，將其用乙醇濕磨，藉由過濾收集並乾燥。獲得49.8mg(理論值之35%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.02(t,3H),2.42(m,2H),2.45-2.56(m,4H),2.57-2.70(m,4H),3.23(s,2H),7.44-7.57(m,3H),7.57-7.64(m,1H),7.90-8.05(m,3H),8.98(d,1H),9.92(s,1H),12.90(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=535[M+H]+。
實例173 4-氯-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向310mg(0.76mmol)來自中間物136之化合物於6mL DMF中之懸浮液中添加0.21mL三乙胺(1.52mmol，2當量)、0.17mL 1-甲基哌嗪(1.52mmol，2當量)及25.0mg碘化鉀(0.15mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之後，殘留固體用15mL水及10mL乙醇之混合物濕磨，攪拌30分鐘，藉由過濾收集並乾燥。獲得244mg(理論值之64%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.30(s,3H),2.54-2.70(m,8H),3.25(s,2H),7.48-7.58(m,3H),7.72(d,1H),7.89-8.01(m,3H),8.95(d,1H),9.99(s,1H),12.60(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)：m/z=471[M+H]+。
實例174 4-氰基-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻唑-2-基)苯甲醯胺
向120mg(0.30mmol)來自中間物140之化合物於3mL DMF中之懸浮液中添加0.08mL三乙胺(0.60mmol，2當量)、0.07mL 1-甲基哌嗪(0.60mmol，2當量)及10.0mg碘化鉀(0.06mmol，0.2當量)。反應 混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之後，殘留固體用15mL水及10mL乙醇之混合物濕磨，攪拌30分鐘，藉由過濾收集並乾燥。獲得61.0mg(理論值之42%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.40(s,3H),2.65-2.80(m,8H),3.29(s,2H),7.48-7.56(m,3H),7.92-7.98(m,3H),8.01-8.05(m,1H),8.67-8.73(m,1H),10.22(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+。
實例175 4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}苯甲醯胺
向116mg(0.24mmol)中間物143之化合物於2mL DMF中之懸浮液中添加0.07mL三乙胺(0.49mmol，2當量)、0.05mL 1-甲基哌嗪(0.49mmol，2當量)及8.1mg碘化鉀(0.05mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌4小時。添加3mL水及3mL乙醇且攪拌混合物10分鐘。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並乾燥。殘留固體用10mL乙醇濕磨，在75℃下攪拌30分鐘，在55℃下藉由過濾收集並乾燥。藉由HPLC(管柱：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：乙腈/水梯度)純化，得到18.5mg(理論值之14%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.23(s,3H),2.43-2.54 (m,4H),2.53(s,3H),2.55-2.68(m,4H),3.21(s,2H),7.33-7.47(m,4H),7.46(t,1H),7.67-7.74(m,1H),7.99(dd,1H),9.01(d,1H),9.91(s,1H),13.06(s,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)：m/z=517[M+H]+。
實例176 4-(甲氧基甲基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺
向180mg(0.42mmol)中間物146之化合物於4mL DMF中之懸浮液中添加0.12mL三乙胺(0.84mmol，2當量)、0.07mL嗎啉(0.84mmol，2當量)及14.0mg碘化鉀(0.08mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之後，殘留固體用15mL水及10mL乙醇濕磨，攪拌30分鐘，藉由過濾收集並乾燥。殘留固體用10mL乙醇濕磨且在回流下攪拌，藉由過濾收集並乾燥。獲得137mg(理論值之65%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.54(s,3H),2.55-2.60(m,4H),3.19(s,2H),3.38(s,3H),3.64-3.72(m,4H),4.58(s,2H),7.33-7.47(m,3H),7.53(d,1H),7.71(d,1H),7.87-7.93(m,1H),8.79(s,1H),10.01(s,1H),13.23(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=482 [M+H]+。
實例177 4-(甲氧基甲基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽(1：1)
向180mg(0.42mmol)中間物146之化合物於4mL DMF中之懸浮液中添加0.12mL三乙胺(0.84mmol，2當量)、0.09mL 1-甲基哌嗪(0.84mmol，2當量)及14.0mg碘化鉀(0.08mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之後，殘留固體用15mL水及10mL乙醇濕磨，攪拌30分鐘，藉由過濾收集並乾燥。殘留固體用10mL乙醇濕磨且在回流下攪拌，藉由過濾收集並乾燥。獲得78mg(理論值之34%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.54(s,3H),2.65-2.95(m,4H),2.75(s,3H),3.03-3.27(m,4H),3.36(s,3H),4.59(s,2H),7.33-7.49(m,4H),7.55(d,1H),7.71(d,1H),7.95(dd,1H),8.66(s,1H),9.88(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=495[M+H-HCl]+.
以下實例係以與所述方法(同上文)類似之方式製備。
實例292 4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}苯甲醯胺
向300mg(0.66mmol)中間物148之化合物於6mL DMF中之懸浮液中添加0.18mL三乙胺(1.31mmol，2當量)、0.15mL 1-甲基哌嗪 (1.31mmol，2當量)及22.0mg碘化鉀(0.13mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之後，殘留固體用10mL水及5mL乙醇濕磨，攪拌30分鐘，藉由過濾收集並乾燥。殘留固體用8mL乙醇濕磨且在回流下攪拌，藉由過濾收集並乾燥。獲得217mg(理論值之62%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.24(s,3H),2.56-2.69(m,4H),3.21(s,2H),7.37-7.51(m,3H),7.45(t,1H),7.56-7.65(m,1H),8.00(dd,1H),8.27(dt,1H),9.01(d,1H),9.89(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=521[M+H]+。
實例293 3-{[(4-環丙基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]苯甲醯胺
向150mg(0.33mmol)中間物148之化合物於3mL DMF中之懸浮液中添加0.28mL三乙胺(1.97mmol，6當量)、131mg 1-環丙基哌嗪二鹽酸鹽(0.66mmol，2當量)及11.0mg碘化鉀(0.07mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之後，殘留固體用8mL水及4mL乙醇濕磨，攪拌30分鐘，藉由過濾收集並乾燥。殘留固體用5mL乙醇濕磨且在回流下攪拌，藉由過濾收集並乾燥。獲得89mg(理論值之50%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.14-0.95(m,4H),1.50-2.00(m,1H),2.55-3.03(m,6H),3.18-3.30(m,2H),7.38-7.54(m,3H),7.46(t,1H),7.58-7.67(m,1H),8.04(d,1H),8.28(td,1H),8.92(s,1H),9.86(s,1H),13.34(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+。
實例294 4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺
向150mg(0.33mmol)中間物148之化合物於3mL DMF中之懸浮液中添加0.09mL三乙胺(0.66mmol，2當量)、0.06mL嗎啉(0.66mmol，2當量)及11.0mg碘化鉀(0.07mmol，0.2當量)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮之後，殘留固體用8mL水及4mL乙醇濕磨，攪拌30分鐘，藉由過濾收集並乾燥。殘留固體用5mL乙醇濕磨且在回流下攪拌，藉由過濾收集並乾燥。獲得117mg(理論值之70%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.55-2.63(m,4H),3.22(s,2H),3.61-3.72(m,4H),7.38-7.54(m,3H),7.46(t,1H),7.57-7.67(m,1H),8.01(dd,1H),8.28(t,1H),8.99(d,1H),9.91(s,1H),13.35(s,1H)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=508[M+H]+。
此外，本發明之式(I)化合物可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化成任何鹽。類似地，本發明之式(I)化合物的任何鹽可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化成游離化合物。
本發明化合物之醫藥組合物
本發明亦關於含有一或多種本發明之化合物之醫藥組合物。此等組合物可藉由投與有需要之患者而用於達成所需之藥理學作用。適於本發明之目的之患者為需要治療特定病狀或疾病之哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥有效量之本發明化合物或其鹽的醫藥組合物。醫藥學上可接受之載劑較佳為在與活性成份之有效活性一致之濃度下對患者相對無毒及無害，以致可歸因於載劑之任何副作用均不損害活性成份之有益作用的載劑。化合物之醫藥有效量較佳為對所治療之特定病狀產生效果或發揮影響之量。本發明之化合物可與此項技術中所熟知之醫藥學上可接受之載劑一起，使用包括速釋、緩釋及延時釋放製劑之任何有效的習知單位劑型經口、非經腸、經局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼、舌下、經直腸、經陰道及其類似途徑投與。
對於經口投藥而言，可將化合物調配成固體或液體製劑，諸如膠囊、丸劑、錠劑、片劑、口含劑、熔融劑、散劑、溶液、懸浮液或乳液，且可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單位劑型可為膠囊，其可為含有例如界面活性劑、潤滑劑以及諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉之惰性填充劑的普通硬殼或軟殼明膠型膠囊。
在另一實施例中，可將本發明之化合物與習知錠劑基質(諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉)及以下各物之組合一起製成錠劑：黏合劑，諸 如阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；旨在輔助錠劑在投與後分解及溶解之崩解劑，諸如馬鈴薯澱粉、褐藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、阿拉伯膠；旨在改良錠劑顆粒之流動性且防止錠劑材料黏附於錠劑壓模及衝頭表面之潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；旨在增強錠劑之美觀品質且使其更能為患者接受之染料、著色劑及諸如薄荷、冬青油或櫻桃調味劑之調味劑。用於口服液體劑型之適當賦形劑包括磷酸二鈣，及稀釋劑，諸如水及醇，例如乙醇、苯甲醇及聚乙烯醇，其中添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他物質可以包衣形式存在或以其他方式改變劑量單位之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或二者包覆。
分散性散劑及顆粒適於製備水性懸浮液。其提供活性成份與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑係由以上已提及之彼等試劑例示。亦可存在其他賦形劑，例如上述甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為植物油(諸如液體石蠟)或植物油之混合物。適合乳化劑可為(1)天然存在之樹膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；(2)天然存生之磷脂，諸如大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；(4)該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
油性懸浮液可藉由使活性成份懸浮於諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油之植物油中或諸如液體石蠟之礦物油中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖 精。
糖漿及酏劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)以及調味劑及著色劑。
本發明之化合物亦可以化合物於較佳生理學上可接受之稀釋劑以及醫藥載劑中之可注射劑型非經腸(亦即，經皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌肉內或腹膜內)投與，該醫藥載劑可為無菌液體或液體混合物，諸如水、生理鹽水、右旋糖水溶液及相關糖溶液；醇，諸如乙醇、異丙醇或十六烷醇；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，諸如2,2-二甲基-1,1-二氧戊環-4-甲醇；醚，諸如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯，或乙醯化脂肪酸甘油酯，其中添加或未添加醫藥學上可接受之界面活性劑(諸如皂或清潔劑)、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑。
可用於本發明之非經腸調配物中之說明性油為石油、動物油、植物油或合成來源之油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟油及礦物油。適合脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及十四烷酸。適合脂肪酸酯為例如油酸乙酯及十四烷酸異丙酯。適合皂類包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽，且適合清潔劑包括陽離子型清潔劑，例如鹵化二甲基二烷基銨、鹵化烷基吡錠及烷基胺乙酸鹽；陰離子型清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸酯，烷基、烯烴、醚及硫酸單甘油酯，及磺基丁二酸酯；非離子型清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)，或者環氧乙烷或環氧丙烷共聚物；及兩性清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸酯及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明之非經腸組合物通常在溶液中含有約0.5重量%至約25重 量%之活性成份。亦可有利地使用防腐劑及緩衝劑。為最小化或消除注射部位之刺激，該等組合物可含有具有較佳約12至約17之親水親油平衡值(HLB)的非離子界面活性劑。該調配物中界面活性劑之量較佳在約5重量%至約15重量%之範圍內。界面活性劑可為具有以上HLB的單一組分或可為兩種或兩種以上具有所要HLB之組分之混合物。
用於非經腸調配物中之說明性界面活性劑為聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及環氧乙烷與藉由環氧丙烷與丙二醇縮合所形成之疏水性基質的高分子量加合物。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液之形式。該等懸浮液可根據已知方法使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配，該等懸浮劑諸如為羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可為天然存在之磷脂，諸如卵磷脂；環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇；環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可使用之稀釋劑及溶劑為例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液及等張葡萄糖溶液。此外，無菌不揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯之任何溫和的不揮發性油。此外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
本發明之組合物亦可以用於經直腸投與藥物之栓劑形式投與。可藉由將藥物與適合無刺激性賦形劑混合來製備該等組合物，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此在直腸中熔融以釋放 藥物。該等物質為例如可可脂及聚乙二醇。
本發明方法中所採用之另一種調配物採用了經皮傳遞裝置(「貼片」)。可使用該等經皮貼片來連續或不連續輸注受控量之本發明化合物。用於遞送藥劑之經皮貼片的構造及使用為此項技術中所熟知的(參見例如，1991年6月11日頒佈之美國專利第5,023,252號，以引用的方式併入本文中)。該等貼片可構造用於連續、脈衝式或按需遞送藥劑。
用於非經腸投藥之控釋調配物包括此項技術中已知之脂質聚合微球及聚合凝膠調配物。
可能需要或必需經由機械遞送裝置將醫藥組合物引入患者體內。用於遞送藥劑之機械遞送裝置之構造及使用為此項技術中所熟知。用於例如將藥物直接投與腦中的直接技術通常涉及將藥物遞送導管置入患者之腦室系統中以繞過血腦屏障。一種此類用於將藥劑輸送至身體之特定解剖學區域的植入式遞送系統描述於美國專利第5,011,472號(1991年4月30日頒佈)中。
本發明之組合物必要時或需要時亦可含有其他習知之醫藥學上可接受之混配成份(通常稱為載劑或稀釋劑)。可利用將此等組合物製備成適當劑型的習知程序。
該等成份及程序包括以下文獻中所述之成份及程序，該等文獻各自以引用的方式併入本文中：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
適當時可用於調配適於其預定投藥途徑之組合物的常用醫藥成份包括：酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine、trolamine))；吸附劑(實例包括(但不限於)粉末狀纖維素及活性炭)；氣溶膠推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；排氣劑(實例包括(但不限於)氮氣及氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗菌防腐劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、氯化十六烷基吡錠、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、抗壞血基棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉)；黏合物質(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、 無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)；載劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化鈉注射液及抑菌注射用水)；螯合劑(實例包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺四乙酸)；著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、聚西托醇(cetomacrogol)、十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；膠囊封裝劑(實例包括(但不限於)明膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；調味劑(實例包括(但不限於)大茴香油、肉桂油、可可豆、薄荷醇、橙油、薄荷油及香蘭素)；保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；研和劑(實例包括(但不限於)礦物油及甘油)；油(實例包括(但不限於)花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟油、親水性石蠟油、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；穿透增強劑(經皮遞送)(實例包括(但不限於)一元醇或多元醇、一價醇或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或 不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜、醯胺、醚、酮及脲)；塑化劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水及無菌灌注用水)；硬化劑(實例包括(但不限於)十六烷醇、十六醇酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；界面活性劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、壬苯醇醚10、辛苯聚醇9(oxtoxynol 9)、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及維格姆(veegum))；甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜糖(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石)；錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑包衣劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯 二甲酸乙酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、泊拉可林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉及澱粉)；錠劑助流劑(實例包括(但不限於)膠狀二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟(carnuba wax)及白蠟)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、十六烷醇及石蠟)；張力劑(實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；增黏劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉及黃蓍膠)；及濕潤劑(實例包括(但不限於)十七伸乙基氧基十六醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
根據本發明之醫藥組合物可說明如下：無菌靜脈內溶液：本發明所需化合物之5mg/mL溶液可使用無菌可注射水製得，且必要時調整pH值。將該溶液用無菌5%右旋糖稀釋至1-2mg/mL以供投藥且以靜脈內輸注方式經約60分鐘投與。
供靜脈內投藥之凍乾粉：無菌製劑可用以下各物製備：(i)100mg至1000mg呈凍乾粉形式之所需本發明化合物，(ii)32mg/mL至327mg/mL檸檬酸鈉，及(iii)300mg至3000mg葡聚糖40。調配物經無菌 可注射鹽水或5%右旋糖復原至10mg/mL至20mg/mL之濃度，經生理鹽水或5%右旋糖進一步稀釋至0.2mg/mL至0.4mg/mL且經15分鐘至60分鐘藉由靜脈內推注或靜脈內輸注來投與。
肌肉內懸浮液：可製備以下溶液或懸浮液以供肌肉內注射：50mg/mL所需不溶於水之本發明化合物
5mg/ml羧甲基纖維素鈉
4mg/ml TWEEN 80
9mg/ml氯化鈉
9mg/ml苯甲醇
硬殼膠囊：藉由將標準兩件式硬明膠膠囊各用100mg粉末狀活性成份、150mg乳糖、50mg纖維素及6mg硬脂酸鎂填充來製備大量單位膠囊。
軟明膠膠囊：製備活性成份於易消化油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物，且藉助於正排量泵將其注入熔融明膠中以形成含有100mg活性成份之軟明膠膠囊。將膠囊洗滌且乾燥。可將活性成份溶解於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物中以製備出水可混溶之醫藥混合物。
錠劑：藉由習知程序製備大量錠劑，以致劑量單位為100mg活性成份、0.2mg膠狀二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖。可應用適當水性及非水性包衣來增加可口性，改良美觀性及穩定性或延緩吸收。
速釋錠劑/膠囊：此等劑型為藉由習知及新穎方法製備的固體口服劑型。此等單位劑型可在無水的情況下口服以便藥物之快速溶解及遞送。將活性成份混入含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成份的液體中。藉由冷凍乾燥及固態萃取技術使此等液體固化成固體錠劑或囊片。可將藥物化合物與具黏彈性及熱彈性之糖及聚合物或發泡組分一 起壓縮以產生預定用於在無需水之情況下速釋的多孔基質。
治療方法
本文提供之化合物及組合物可用作Wnt路徑之一或多個成員(包括一或多種Wnt蛋白)的抑制劑，且因此可用於治療涉及到異常Wnt信號傳導之多種病症及疾病，諸如癌症及與異常血管生成、細胞增殖及細胞週期有關之其他疾病。因此，本文提供之化合物及組合物可用於治療癌症，減少或抑制血管生成，減少或抑制細胞增殖且校正因Wnt信號傳導組分中之突變引起之遺傳病症。可用本文提供之化合物及組合物治療之疾病的非限制性實例包括多種癌症、糖尿病性視網膜病、新生血管性青光眼、類風濕性關節炎、牛皮癬、真菌及病毒感染、骨軟骨發育不良、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、骨關節炎、結腸息肉病、骨質疏鬆症-假神經膠質瘤症候群、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、視網膜血管生成、早期冠狀動脈疾病、先天性四肢切斷症候群、繆勒管退化(Müllerian-duct regression)及雄性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、福爾曼氏症候群(Fuhrmann syndrome)、艾阿瓦迪/萊士-羅斯柴爾德/斯查澤爾短肢畸形症候群(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel phocomelia syndrome)、牙齒-指甲-皮膚發育不良、肥胖症、裂手/裂足畸形、尾側重複症候群、先天性缺牙、威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor)、骨骼發育異常、局灶性真皮發育不全、體染色體隱性無甲症、神經管缺陷、α-地中海貧血(ATRX)症候群、X染色體脆折症候群、ICF症候群、安格曼症候群(Angelman syndrome)、普瑞德-威利症候群(Prader-Willi syndrome)、貝克威思-韋德姆症候群(Beckwith-Wiedemarm Syndrome)及瑞特症候群(Rett syndrome)。
因此，根據另一態樣，本發明涵蓋如本文中所述及定義之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其醫藥學上可接受之鹽，或該等物質之混合物，其 係用於治療或預防如上文所提及之疾病。
因此，本發明之另一特定態樣為上文所述之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其醫藥學上可接受之鹽，或該等物質之混合物的用途，其係用於預防或治療疾病。
因此，本發明之另一特定態樣為上文所述之通式(I)化合物之用途，其係用於製造供治療或預防疾病之醫藥組合物。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參看S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之適合的醫藥學上可接受之鹽可為例如在鏈或環中帶有氮原子之具有足夠鹼性的本發明化合物之酸加成鹽，諸如與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、十二酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸(pectinic acid)、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸(picric acid)、新戊酸、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸(itaconic acid)、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、褐藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡萄糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
另外，另一具有足夠酸性之本發明化合物之適合醫藥學上可接 受的鹽為鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽或與提供生理上可接受之陽離子之有機鹼形成的鹽，例如與以下形成之鹽：N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、離胺酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參-羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、蘇沃克鹼(sovak-base)、1-胺基-2,3,4-丁三醇。此外，鹼性含氮基團可經以下試劑四級銨化：諸如低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、十二烷基、十四烷基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物等。
熟習此項技術者應進一步瞭解，所主張化合物之酸加成鹽可藉由多種已知方法中之任一種使該等化合物與適當無機或有機酸反應來製備。另外，本發明之酸性化合物之鹼金屬及鹼土金屬鹽可藉由多種已知方法使本發明之化合物與適當鹼反應來製備。
治療過度增生性病症之方法
本發明係關於一種使用本發明之化合物及其組合物治療哺乳動物之過度增生性病症之方法。化合物可用於使細胞增殖及/或細胞分裂得到抑制、阻斷、減少、降低等及/或產生細胞凋亡。該方法包含將有效治療該病症之量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等投與有需要之哺乳動物，包括人類。過度增生性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他過度增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。該等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳 腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睾丸癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜胚細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑素瘤、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌以及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T-細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
該等病症在人類中已得到良好表徵，且在其他哺乳動物中亦以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文通篇所述之術語「治療(treating/treatment)」係以習知含義使用，例如管理或護理個體以達到對抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀等之目的。
劑量及投藥
基於已知用於評估可用於治療過度增生性病症及血管生成病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及用於測定對哺乳動物之以上所鑑別之病狀之治療的標準藥理學分析，以及此等結果與用於治療此等病狀之已知藥劑之結果的比較，可容易地確定用於治療每一所需適應症之本發明化合物的有效劑量。治療此等病狀之一所投與之活性成份之量可依據諸如以下考慮而變化極大：所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、療程、所治療之患者之年齡及性別，及所治療之病狀之性質及程度。
欲投與之活性成份之總量的範圍一般為每日每公斤體重約0.001mg至約200mg且較佳為每日每公斤體重約0.01mg至約20mg。臨床上有用之給藥時程的範圍為一天給藥一至三次至每四週給藥一次。此外，「藥物假期」(其中，在一定時期內不給與患者藥物)可有益於藥理學作用與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg活性成份且可每日投與一或多次或一天投與不到一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投藥之每日平均劑量較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日經直腸劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日經陰道劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日經局部劑量方案較佳 為0.1至200mg，每天投與次數介於一次至四次之間。經皮濃度較佳為維持0.01至200mg/kg之日劑量所需之濃度。平均每日經吸入之劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至100mg。
當然，每一患者之特定初始及連續劑量方案將根據如主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投藥時間、投藥途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素而變。所要治療模式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
適於該方法之疾病較佳為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
特定言之，本發明化合物可用於治療及預防(prevention/prophylaxis)腫瘤生長及轉移，尤其用於預先治療或未預先治療腫瘤生長之所有適應症及階段之實體腫瘤。
特定藥理學或醫藥性質之測試方法為熟習此項技術者所熟知。
本文所述之實例測試實驗用於說明本發明且本發明不限於所給實例。
組合療法
在本發明中，術語「組合」係如熟習此項技術者所知來使用，且可以固定組合、非固定組合或分部分套組之形式存在。
在本發明中「固定組合」係如熟習此項技術者所知來使用且定義為該第一活性成份與該第二活性成份係一起存在於一個單位劑量中或單一實體中的組合。「固定組合」之一實例為該第一活性成份與該第二活性成份存在於混雜物(諸如調配物)中用於同時投藥之醫藥組合。「固定組合」之另一實例為該第一活性成份與該第二活性成份存在於一個單位中而未經混雜之醫藥組合。
在本發明中非固定組合或「分部分套組」係如熟習此項技術者 所知來使用且定義為該第一活性成份與該第二活性成份係以超過一個單位存在的組合。非固定組合或分部分套組之一個實例為該第一活性成份與該第二活性成份單獨存在之組合。非固定組合或分部分套組之組分可單獨、依序、同時、並行或按時間交錯投與。
本發明之化合物可以單一藥劑之形式投與，或與一或多種其他藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良作用。本發明亦關於該等組合。舉例而言，本發明之化合物可與已知化學治療劑或抗癌劑(例如抗增生劑或其他適應症藥劑及其類似物)以及其混雜物及組合進行組合。其他適應症藥劑包括(但不限於)抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、DNA嵌入抗生素(DNA-intercalating antibiotic)、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑或抗激素。
術語「(化學治療)抗癌劑」包括(但不限於)131I-chTNT、阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿曲替諾(alitretinoin)、六甲密胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化砷、天冬醯胺酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴斯力莫(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、蓓薩羅丁(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫 白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、柔紅黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多烯紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮、依庫珠單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法曲唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他賓(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺二鹽酸鹽(histamine dihydrochloride)、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125種子、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼 (imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α(interferon alfa)、干擾素β、干擾素γ、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯(Methyl aminolevulinate)、甲睾酮(methyltestosterone)、米法莫肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼曲吖啶(nitracrine)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕立非明(palifermin)、鈀-103種子、帕米磷酸(pamidronic acid)、盤尼圖單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干擾素α-2b(peginterferon alfa-2b)、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、畢西巴尼(picibanil)、比柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、 聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、多糖-K、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、氯化鐳-223、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲賽(raltitrexed)、雷諾莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、斯普雷西-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟(tegafur)、替加氟tegafur+吉美拉西(gimeracil)+奧特拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威羅菲尼(vemurafenib)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞賓(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、左柔比星 (zorubicin)。
通常，將細胞毒性劑及/或細胞抑制劑與本發明之化合物或組合物組合使用將用於：(1)如與僅投與任一種藥劑相比，在減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤方面產生較佳功效；(2)提供投與較少量之所投與化學治療劑；(3)提供化學治療性治療，該治療以比單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測之併發症少的有害藥理學併發症而為患者良好耐受；(4)治療哺乳動物、尤其人類之更多種不同癌症類型；(5)在所治療之患者中提供較高反應率；(6)在所治療之患者中提供比標準化學療法治療長的存活時間；(7)提供較長的腫瘤進展時間，及/或(8)與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應的已知情況相比，產生至少與單獨使用之彼等藥劑同樣良好的功效及耐受性結果。
生物分析
在所選生物分析法中測試實例一或多次。當進行不止一次測試時，數據係以平均值或中值形式報導，其中˙平均值(亦稱為算術平均值)表示所獲得之值的總和除以測試次數，及˙中值表示當以遞增或遞減次序排列時數值群組之中間數。若資料集中數值之數目為奇數，則中值為中間數值。若資料集中數值之數目為偶數，則中值為兩個中間數值之算術平均值。
實例係經一或多次合成。當進行不止一次合成時，由生物分析法得到之資料表示利用由測試一或多個合成批次獲得之資料集所計算 之平均值或中值。
所選化合物對Wnt信號傳導級聯之抑制活性的量測
為了發現並表徵抑制組成型活性結腸直腸癌細胞(CRC)Wnt路徑的小分子，採用細胞報告子分析。相應的分析細胞係藉由用Super TopFlash載體轉染結腸直腸癌細胞株HCT116(ATCC，#CCL-247)來產生(Morin,Science 275,1997,1787-1790；Molenaar等人，Cell 86(3),1996,391-399)。在37℃及5% CO2下，在補充有2mM麩醯胺酸、20mM HEPES、1.4mM丙酮酸、0.15%碳酸氫鈉及10%胎牛血清(GIBCO，#10270)之DMEM/F-12(Life Technologies，#11320-074)中培養HCT116細胞株，該癌細胞株為病理生理學相關的，因為其在β-連環蛋白基因中帶有S45位置之缺失，導致組成型活性Wnt信號傳導。藉由用pcDNA3共轉染且用1mg/ml G418選擇穩定轉染之細胞來產生穩定轉染株。
在平行方法中，將HCT116細胞用FOP對照載體及pcDNA3共轉染。FOP載體與TOP構建體相同，但其含有隨機的非功能性序列代替功能性TCF元件。對於此轉染，亦產生穩定轉染之細胞株。
在該分析之準備中，在分析前24小時，將兩種細胞株以384微量滴定盤(MTP)中每孔10000個細胞接種於30μL生長培養基中。在將兩種(TOP及FOP)HCT116報告子細胞株與在含2mM Ca2+及0.01% BSA之CAFTY緩衝液(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、5mM NaHCO3，pH 7.4)以3.16倍稀釋自50μM分步稀釋至15nM的化合物連續稀釋液平行培育之後，測定小分子對突變之Wnt路徑的選擇性抑制活性。因此，在100% DMSO中連續預先稀釋該等化合物且之後另外50倍稀釋於CAFTY化合物稀釋緩衝液(如上述)中。自此稀釋液中取出10μL添加至30μL生長培養基中之細胞中，且在37℃及5% CO2下培育36小時。之後，將相等體積之螢光素酶分析緩衝液(螢 光素酶受質緩衝液(20mM三甲基甘胺酸、2.67mM MgSO4、0.1mM EDTA、4mM DTT、270μM輔酶A、470μM螢光素、530μM ATP，ph值用足夠體積之5M NaOH調至pH 7.8)與Triton緩衝液(30mL Triton X-100、115mL甘油、308mg二硫蘇糖醇、4.45g Na2HPO4．2 H2O、3.03g TRIS HCl，加1l H2O，pH 7.8)之1：1混合物)添加至在細胞上之化合物溶液中，以在照度計中測定螢光素酶之表現作為Wnt信號傳導活性之量度。
為了確定化合物對WT Wnt信號傳導路徑之抑制活性，將Super TopFlash載體與FOP載體分別與pcDNA3共轉染至HEK293中且藉由抗生素選擇來分離穩定轉染之HEK293細胞。在化合物測試之準備中，藉由在37℃及5% CO2下用不同濃度之人重組Wnt-3a(R&D，#5036-WN-010)刺激分析細胞16小時，隨後在測試當天，如上所述進行螢光素酶量測以確定HEK293 TOP細胞株之Wnt-3a EC50，由此記錄Wnt依賴性螢光素酶表現之劑量反應曲線。由此使用介於2500與5ng/ml(按兩倍稀釋步驟)之間的重組人Wnt-3a。為了確定化合物對WT Wnt路徑之抑制活性，如上文關於組成型活性Wnt路徑所描述對其進行製備及稀釋，且將其與EC50濃度之Wnt-3a在37℃及5% CO2下分別在HEK293 TOP及對照HEK293 FOP細胞上共培育16小時。螢光素酶表現之量測係如關於組成型活性Wnt分析所述進行。
表2中之「參照物」意謂先前技術中所揭示之化合物氯硝柳胺(WO2011/035321A1第36頁上之化合物1-8)，其選擇性不如本發明之化合物。
一些通式(I)之化合物在水性培養基及有機溶劑中顯示低溶解度。此可影響到用所述分析評估該等化合物之活性的可能性。舉例而言，在HCT116 TOPFlash分析中測定4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺之IC50值高於預期值。但結果是，在pH6.5之緩衝液中測定的此化合物之溶解度分別低於0.1 mg/L或0.22μmol/L。因此，該化合物之高IC50值可能由低溶解度所致。
所選化合物對野生型Wnt信號傳導級聯之抑制活性的量測
為了發現並表徵抑制野生型Wnt路徑的小分子，採用細胞報告子分析。相應的分析細胞係藉由用Super TopFlash載體轉染哺乳動物細胞株HEK293(ATCC，#CRL-1573)來產生(Morin,Science 275,1997,1787-1790；Molenaar等人，Cell 86(3),1996,391-399)。在37℃及5% CO2下，在補充有2mM麩醯胺酸、20mM HEPES、1.4mM丙酮酸、0.15%碳酸氫鈉及10%胎牛血清(GIBCO，#10270)之DMEM(Life Technologies，#41965-039)中培養HEK293細胞株。藉由用300μg/ml潮黴素(Hygromycin)選擇來產生穩定轉染株。
在平行方法中，將HEK293細胞用FOP對照載體及pcDNA3共轉染。FOP載體與TOP構建體相同，但其含有隨機的非功能性序列代替功能性TCF元件。對於此轉染，基於遺傳黴素(Geneticin)(1mg/ml)之選擇，亦產生穩定轉染之細胞株。
在該分析之準備中，在測試開始前24小時，將兩種細胞株以每孔10000個細胞接種於384微量滴定盤(MTP)中之30μL生長培養基中。在化合物測試之前，藉由在37℃及5% CO2下用不同濃度之人重組Wnt-3a(R&D，#5036-WN-010)刺激分析細胞株16小時，隨後在測試當天進行螢光素酶量測以確定HEK293 TOP細胞株之Wnt-3a EC50，由此記錄Wnt依賴性螢光素酶表現之劑量反應曲線。由此使用介於2500與5ng/ml(按兩倍稀釋步驟)之間的重組人Wnt-3a。
在將兩種(TOP及FOP)HEK293報告子細胞株與在含2mM Ca2+及0.01% BSA之CAFTY緩衝液(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、5mM NaHCO3，pH 7.4)以3.16倍稀釋自50μM分步稀釋至15nM的化合物連續稀釋液平行培育之後，測定小分子對 野生型Wnt路徑的選擇性抑制活性。
因此，在100% DMSO中連續預先稀釋該等化合物且之後50倍稀釋於CAFTY化合物稀釋緩衝液(如上述)中。自此稀釋液中取出10μl與EC50濃度之重組Wnt3a組合添加至30μl生長培養基中之細胞中並在37℃及5% CO2下培育16小時。之後，添加相等體積之螢光素酶分析緩衝液(螢光素酶受質緩衝液(20mM三甲基甘胺酸、2.67mM MgSO4、0.1mM EDTA、4mM DTT、270μM輔酶A、470μM螢光素、530μM ATP，ph值用足夠體積之5M NaOH調至pH 7.8)與Triton緩衝液(30mL Triton X-100、115mL甘油、308mg二硫蘇糖醇、4.45g Na2HPO4．2 H2O、3.03g TRIS HCl(CAS編號1185-53-1)，加11 H2O，pH 7.8)之1：1混合物)，以在照度計中測定螢光素酶之表現作為Wnt信號傳導活性之量度。測定所得劑量反應曲線之IC50作為Wnt抑制活性。
QPCR方案
使用TaqMan螢光偵測系統進行之實時RT-PCR係一種用於基因轉錄之定量分析的簡單且靈敏之分析。TaqMan螢光偵測系統可使用雙重標記之螢光雜交探針(TaqMan probe)及具有5'-3'外切核酸酶活性之聚合酶來實時監測PCR。
使來自不同癌細胞株之細胞(如HCT116，但不限於此)以500-1000個細胞/孔在384孔細胞培養盤中生長。對於細胞溶解，小心地移除細胞培養基。用每孔50μL PBS小心地洗滌該等細胞。接著，每孔添加9.75微升/孔細胞溶解緩衝液(50mM TRIS HCl pH 8.0、40mM NaCl、1.5mM MgCl2、0.5% IGEPAL CA 630、50mM硫氰酸胍)及0.25μL RNASeOUT(40U/μl，Invitrogen，10777-019))。在室溫下將該盤培育5分鐘。接著，添加每孔30μL不含DNA酶/RNA酶之水且混合溶解產物。對於單步驟RT-PCR，將2μL溶解產物(每一種)轉移至384孔 PCR盤中。PCR反應係由5μL 2x One Step RT qPCR MasterMix Plus、0.05μL Euroscript RT/RNA酶抑制劑(50U/μl，20U/μl)及200nM適當引子/水解探針混合物(Hydrolysis Probe mix)(所分析之每一相關基因或看家基因之正向引子、反向引子及探針之序列提供於下)。每孔添加10μL水。用黏合型光學膜密封該盤。RT-PCR方案之設定為使用來自Roche之Lightcycler LS440進行的在48℃下30分鐘，接著95℃下10分鐘，隨後為50個循環的95℃下15秒/60℃下1分鐘及在40℃下30秒之冷卻步驟。相關表現量係使用相關基因(例如AXIN2，但不限於此)及看家基因(L32)之CP值計算。
所用引子
L32(正向引子：AAGTTCATCCGGCACCAGTC；反向引子：TGGCCCTTGAATCTTCTACGA；探針：CCCAGAGGCATTGACAACAGGG)
AXIN2(正向引子：AGGCCAGTGAGTTGGTTGTC；反向引子：AGCTCTGAGCCTTCAGCATC；探針：TCTGTGGGGAAGAAATTCCATACCG)
<110> 德商拜耳製藥公司
<120> 新穎化合物
<130> BHC123045-WO
<160> 6
<170> BiSSAP 1.2
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 未知
<220>
<221> source
<222> 1..20
<223> /分子類型=「未指定DNA」 /註釋=「L32正向引子」 /生物體=「未知」
<400> 1
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 未知
<220>
<221> source
<222> 1..21
<223> /分子類型=「未指定DNA」 /註釋=「L32反向引子」 /生物體=「未知」
<400> 2
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> 未知
<220>
<221> source
<222> 1..22
<223> /分子類型=「未指定DNA」 /註釋=「L32探針」 /生物體=「未知」
<400> 3
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 未知
<220>
<221> source
<222> 1..20
<223> /分子類型=「未指定DNA」 /註釋=「AXIN2正向引子」 /生物體=「未知」
<400> 4
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 未知
<220>
<221> source
<222> 1..20
<223> /分子類型=「未指定DNA」 /註釋=「AXIN2反向引子」 /生物體=「未知」
<400> 5
<210> 6
<211> 25
<212> DNA
<213> 未知
<220>
<221> source
<222> 1..25
<223> /分子類型=「未指定DNA」 /註釋=「AXIN2探針」 /生物體=「未知」
<400> 6

Claims (31)

  1. 一種通式(I)之化合物， 其中：LA表示亞甲基或伸乙基，該亞甲基或伸乙基視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-；或當在同一碳原子處存在兩個取代基時，該兩個取代基連同其所連接之碳原子一起可形成C3-C6環烷基-或3至6員雜環烷基-環；其中該環視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示選自以下之基團：5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)；其中該5至8員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-及-N(R7)-(C1-C6烷基)基團視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基- C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-；R2表示選自以下之基團： 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點；其中該基團視情況經C1-C3烷基-以相同或不同方式取代一或多次；R3表示苯基-，該苯基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、羥基-、-N(R9)(R10)、-N(H)C(=O)R9、氰基-、硝基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、胺基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-；R4表示氫原子或C1-C3烷基-；R5表示氫原子或鹵素原子，或選自以下之基團：氰基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-；R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-，C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、鹵基-、羥基-、氰基-、芳基-，雜芳基-、-N(R9)(R10)、-C(=O)-O-C1-C4烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-； 該C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、芳基-、雜芳基-及C1-C6烷氧基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同方式取代一或多次：鹵基-、氰基-、硝基-、羥基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、羥基-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基-，C3-C7環烷基-、C4-C7環烯基-，3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-，芳基-、雜芳基-、-C(=O)R9、-C(=O)O-(C1-C4烷基)、-OC(=O)-R9、-N(H)C(=O)R9、-N(R10)C(=O)R9，-N(H)C(=O)NR10R9、-N(R11)C(=O)NR10R9、-N(H)R9、-NR10R9，-C(=O)N(H)R9、-C(=O)NR10R9、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-，-N(H)S(=O)R9、-N(R10)S(=O)R9、-S(=O)N(H)R9、-S(=O)NR10R9，-N(H)S(=O)2R9、-N(R9)S(=O)2R10、-S(=O)2N(H)R9、-S(=O)2NR10R9，-S(=O)(=NR10)R9、-N=S(=O)(R10)R9；R7表示氫原子或C1-C3烷基-或C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-；R9、R10、R11彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-，或C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-；或R9R10連同其所連接之原子或原子團一起形成3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-；m表示0、1或2； 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中：LA表示-CH2-、-CH(CH3)-或
  3. 如請求項1之化合物，其中：R1表示選自以下之基團： -N(CH3)2、-N(H)-(CH2-CH2-O-CH3)、-N(CH3)-(CH2-CH2-O-CH3)；其中*指示與LA之連接點；且其中R12表示甲基-、乙基-或環丙基-。
  4. 如請求項1之化合物，其中：R2表示選自以下之基團： 及；較佳R2表示 其中「*」指示與R3之連接點，且「**」指示與LB之連接點。
  5. 如請求項1之化合物，其中：R3表示： ；其中「*」表示與R2之連接點； R31、R32、R34及R35彼此獨立地表示氫原子或選自以下之基團：鹵基-、羥基-、-NH2、氰基-、硝基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、羥基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-； 且R33表示氫原子或選自以下之取代基：羥基-、-CHF2、-NH2、-NR10R9、-CH2NH2、-N(H)C(=O)CH3。
  6. 如請求項1之化合物，其中：R4表示氫原子；且R5表示氫。
  7. 如請求項1之化合物，其中：R6表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C6環烷氧基-、鹵基-、羥基-、氰基-，-C(=O)-O-C1-C4烷基、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；該C1-C6烷基-及C1-C6烷氧基-視情況經選自以下之取代基以相同或不同之方式取代一或多次：鹵基-、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷氧基-C2-C3烷氧基-、C3-C7環烷基-。
  8. 如請求項1之化合物，其係選自由以下各物組成之群：N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-[(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-{[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基乙醯基]胺基}苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺， N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-甲基-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基-1,3-噻唑-2-甲醯胺，N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基噻吩-2-甲醯胺，N-{4-第三丁基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-6-苯基菸鹼醯胺，N-{4-第三丁基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲醯胺， N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基-1,3-噁唑-2-甲醯胺，N-{4-氯-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲醯胺，N-{4-甲基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲醯胺，N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基-1,3-噻唑-2-甲醯胺，N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基-1H-吡咯-2-甲醯胺，N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基噻吩-2-甲醯胺，6-(2,3-二氟苯基)-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺，6-(3,5-二氟苯基)-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺，6-(3-氟苯基)-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺，6-(2,6-二氟苯基)-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺，6-(2-氟苯基)-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺，6-(2-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}菸鹼醯胺，6-(3-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}菸鹼醯胺， N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-6-苯基菸鹼醯胺，N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-6-苯基菸鹼醯胺，N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-甲醯胺，5-(4-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}噻吩-2-甲醯胺，4-(二氟甲氧基)-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-({[1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(二氟甲氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，4-(二氟甲氧基)-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，4-(二氟甲氧基)-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-{[(4-環丙基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(二氟甲氧基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，4-(二氟甲氧基)-3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽(1：1)，4-(甲氧基甲基)-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-({[1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(甲氧基甲基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，4-(甲氧基甲基)-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(1：1)， 4-(甲氧基甲基)-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，4-[(甲基磺醯基)甲基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-({[1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-4-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-4-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-({[1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[(4-環丙基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，2-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)對苯二甲醯胺，3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺， 3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，N-[3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-苯基菸鹼醯胺，6-(2-氟苯基)-N-[4-甲氧基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯基]菸鹼醯胺，3-{[(4-環丙基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-({[1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺， N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，N4-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-2-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)對苯二甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲醯胺，4-氟-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲醯胺，4-氟-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，4-氯-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲醯胺，4-甲氧基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(6-苯基吡啶-3-基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丁基]羰基}胺基)苯甲醯胺， 4-(甲氧基甲基)-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-{[(4-環丙基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(甲氧基甲基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-{[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甘胺醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，4-(二氟甲氧基)-3-[(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，4-[(甲基磺醯基)甲基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，4-甲氧基-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，4-(苯甲氧基)-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，4-羥基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，4-溴-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺， N-[5-(3-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-[5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-({[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]乙醯基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(4-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，4-甲基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基]苯甲酸甲酯，2-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基]苯甲酸甲酯，N-(4-甲氧基-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}苯基)-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲醯胺，N-[3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲醯胺， N-[6-(2-氟-4-羥基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(3-氟-4-羥基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-{6-[4-(二氟甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(4-乙醯胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-{6-[4-(二甲基胺基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-{6-[4-(二甲基胺基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-{6-[4-(二甲基胺基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2R)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-{6-[4-(二甲基胺基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-{6-[4-(二甲基胺基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2R)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2R)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺， N-[6-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]-3-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-{6-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-{6-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2R)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-{6-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2S)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-{6-[4-(羥基甲基)苯基]吡啶-3-基}-3-{[(2R)-2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺，3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(2-苯基-1,3-噻唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，1-甲基-N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺，N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-5-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺，3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(4-胺基苯基)吡啶-3-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺， 3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺，3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺甲酸鹽，4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺，4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲醯胺，4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲醯胺，4-(環丙氧基)-3-({[1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲醯胺，3-{[(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基硫基)-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(甲基磺醯基)-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺，4-(環丙氧基)-3-({[1-(二甲基胺基)環丙基]羰基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]苯甲醯胺，4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(1H-吡唑-1-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺， 4-第三丁基-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}苯甲醯胺，4-第三丁基-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺，N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(3-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(2-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(3-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺， N1-(2-甲氧基乙基)-2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)對苯二甲醯胺，N1-(2-甲氧基乙基)-2-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)對苯二甲醯胺，4-甲基-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽，3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，4-(環丙氧基)-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-{[(3,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-({[(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]乙醯基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-({[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]乙醯基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-({[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]乙醯基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-({[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]乙醯基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[(2,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[(2,4-二甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺， 3-{[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-[(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，4-(環丙氧基)-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，4-(環丙氧基)-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-{[(4-乙基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，4-氯-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，4-氰基-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}苯甲醯胺，4-(甲氧基甲基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺，4-(甲氧基甲基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}苯甲醯胺鹽酸鹽，N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-({[1-(二甲基胺基)環丙基]羰基}胺基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-({(2R*)-2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]丙醯基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯 胺，N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-({(2S*)-2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]丙醯基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-{[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(3-氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(3-氟苯基)-N-[3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(3-氟苯基)-N-[3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，6-(3-氟苯基)-N-[3-({(2R*)-2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]丙醯基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺， N-[6-(4-羥基苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[2-(4-環丙基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-({(2R*)-2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]丙醯基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-({2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]丙醯基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(3-氟苯基)-N-[3-({2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]丙醯基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(3-氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(3-氟苯基)-N-[3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(2-氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(2-氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(2-氟苯基)-N-[3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺， N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，6-(2-氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(2-氟苯基)-N-[3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，6-(3,5-二氟苯基)-N-{3-[(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}菸鹼醯胺，6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-({(2S*)-2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]丙醯基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，6-(3,5-二氟苯基)-N-[3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺， 6-(3-氟苯基)-N-[3-{[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，6-(3-氟苯基)-N-[3-({(2S*)-2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]丙醯基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-({2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]丙醯基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，6-(2-氟苯基)-N-[3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]菸鹼醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，3-{[(4-環丙基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺，3-[甲基(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(6-苯基吡啶-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，6-(4-氟苯基)-N-{4-甲氧基-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯基}菸鹼醯胺，3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽，3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-4-[(甲基磺醯基)甲基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺， N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙醯基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[2-(4-環丙基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，4-[(甲基磺醯基)甲基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，4-(二氟甲氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺，4-(環丙氧基)-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-3-[(吡啶-2-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺，4-(二氟甲氧基)-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-[(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]丙醯基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({(2R*)-2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]丙醯基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-({(2S*)-2-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]丙醯基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺， N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]-3-{[2-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[2-(4-環丙基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[2-(4-環丙基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-N-[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]-3-({[1-(二甲基胺基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-{3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯基}-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲醯胺，4-溴-3-{[(4-環丙基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-{[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[3-{[2-(嗎啉-4-基)丙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲醯胺，N-[4-甲氧基-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯基]-6-苯基菸鹼醯胺，N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺， 4-(甲氧基甲基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽，4-(環丙基甲氧基)-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽，3-[({1-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]環丙基}羰基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，4-氯-3-({[1-(4-環丙基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽，N-[5-(4-胺基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，4-(環丙氧基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}苯甲醯胺，4-(環丙基甲氧基)-3-{[(4-環丙基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，4-(環丙氧基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺，N-[5-(3-氰基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，4-(環丙基甲氧基)-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，N-[5-(2-乙基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)-N-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯甲醯胺， N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)-N-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯甲醯胺，3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽，3-{[(2R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丁醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(3,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(3,5-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽，N-[5-(2,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(2,6-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽，N-[5-(2,3-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(2,6-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽，N-[5-(3,5-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽，N-[5-(3,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺鹽酸鹽， 3-{[(4-環丙基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(2,3-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，N-[5-(2,5-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺，3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)-N-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯甲醯胺，3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]-4-(三氟甲氧基)-N-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯甲醯胺，4-(環丙氧基)-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，4-(環丙氧基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(嗎啉-4-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲醯胺，4-(環丙氧基)-N-[5-(2-甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-({[1-(4-甲基哌嗪-1-基)環丙基]羰基}胺基)苯甲醯胺，4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}苯甲醯胺，3-{[(4-環丙基哌嗪-1-基)乙醯基]胺基}-4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲醯胺，及4-(二氟甲氧基)-N-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[(嗎啉-4-基乙醯基)胺基]苯甲醯胺；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  9. 如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物、或其立體異構體、互變異構體、N氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其醫藥 學上可接受之鹽，或該等物質之混合物，其係用於治療或預防疾病。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物、或其立體異構體、互變異構體、N氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其醫藥學上可接受之鹽，或該等物質之混合物，及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  11. 一種醫藥組合，其包含：一或多種選自如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物的第一活性成份，及一或多種選自化學治療性抗癌劑的第二活性成份。
  12. 一種如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物、或其立體異構體、互變異構體、N氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其醫藥學上可接受之鹽、或該等物質之混合物的用途，其係用於預防或治療疾病。
  13. 一種如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物、或其立體異構體、互變異構體、N氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特別是其醫藥學上可接受之鹽、或該等物質之混合物的用途，其係用於製備供預防或治療疾病之藥物。
  14. 如請求項9、12或13之用途，其中該疾病為患者之涉及到異常Wnt信號傳導之疾病。
  15. 如請求項9、12、13或14之用途，其中該疾病為由Wnt信號傳導組分中之突變引起的遺傳疾病，其中該遺傳疾病係選自：結腸息肉病、骨質疏鬆症假神經膠質瘤症候群、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、視網膜血管生成、早期冠狀動脈疾病、先天性四肢切斷症候群、繆勒管退化(Müllerian-duct regression)及雄性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、福爾曼氏症候群(Fuhrmann syndrome)、艾阿瓦迪/萊士-羅斯柴爾德/斯查澤爾短肢畸形症候群(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel phocomelia syndrome)、牙齒-指甲-皮膚發育不良、肥胖症、裂手/裂足畸形、尾側重複症候群、先天性缺牙、威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor)、骨骼發育異常、局灶性真皮發育不全、體染色體隱性無甲症、神經管缺陷、α-地中海貧血(ATRX)症候群、X染色體脆折症候群、ICF症候群、安格曼症候群(Angelman syndrome)、普瑞德-威利症候群(Prader-Willi syndrome)、貝克威思-韋德姆症候群(Beckwith-Wiedemarm Syndrome)及瑞特症候群(Rett syndrome)。
  16. 如請求項9、12、13或14之用途，其中該疾病為具有不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病，特別是其中該不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應係由該Wnt路徑所介導，更特別是其中該具有不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓增生不良症候群；惡性淋巴瘤；頭頸腫瘤，包括腦腫瘤及腦轉移；胸部腫瘤，包括非小細胞及小細胞肺腫瘤；胃腸腫瘤；內分泌腫瘤；乳房及其他婦科腫瘤；泌尿系腫瘤，包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤；皮膚腫瘤；及肉瘤，及/或其轉移。
  17. 一種製備如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(VI)之中間化合物： 其中R2、R3、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義；與羧酸HO2C-LA-R1或相應醯氯Cl-C(=O)-LA-R1反應，其中LA及R1係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義；或者與Cl-C(=O)-LA-LG反應，其中LA係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義，且LG代表離去基團，較佳為氯或溴；且隨後與適於引入R1之試劑反應，其實例為但不限於環狀二級胺；在視情況進行脫保護後，由此得到通式(Ia)之化合物： 其中LA、R1、R2、R3、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義。
  18. 一種製備如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(XI)之中間化合物： 其中LA、R1、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)所定義；與通式R3R2NH2之化合物反應，其中R2及R3係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義；在視情況進行脫保護後，由此得到通式(Ia)之化合物： 其中LA、R1、R2、R3、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義。
  19. 一種製備如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(XIa)之中間化合物： 其中LA、R1、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)所定義； 與通式R3R2NH2之化合物反應，其中R2及R3係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義；在視情況進行脫保護後，由此得到通式(Ia)之化合物： 其中LA、R1、R2、R3、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義。
  20. 一種製備如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(XVII)之中間化合物： 其中R2、R3、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)所定義；與羧酸HO2C-LA-R1或相應醯氯Cl-C(=O)-LA-R1反應，其中LA及R1係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義；或者與Cl-C(=O)-LA-LG反應，其中LA係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義，且LG代表離去基團，較佳為氯或溴；且隨後與適於引入R1之試劑反應，其實例為但不限於環狀二 級胺；在視情況進行脫保護後，由此得到通式(Ib)之化合物： 其中LA、R1、R2、R3、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義。
  21. 一種製備如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(XXII)之中間化合物： 其中LA、R1、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)所定義；與羧酸HO2C-R2-R3反應，其中R2及R3係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義；或者與羧酸X-R2-CO2H反應，其中R2係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義；且隨後與R3-X'進行鈀催化之偶合反應，諸如鈴木偶合(Suzuki coupling)，其中R3係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義，且X及X'均表示能夠進行鈀催化之偶合反應的基團，諸如氯、溴、碘、三氟甲基磺醯氧基、九氟丁烷磺醯基或酸或其酯，其限制條件為若X表示酸 或其酯，則X'代表溴、碘、三氟甲基磺醯氧基或九氟丁烷磺醯基，及其類似基團，或反之亦然；在視情況進行脫保護後，由此得到通式(Ib)之化合物： 其中LA、R1、R2、R3、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義。
  22. 一種製備如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(XXIV)之中間化合物： 其中R2、R3、R4、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)所定義；與羧酸HO2C-LA-R1或相應醯氯Cl-C(=O)-LA-R1反應，其中LA及R1係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義；在視情況進行脫保護後，由此得到通式(Ic)之化合物： 其中LA、R1、R2、R3、R4、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義。
  23. 一種製備如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物的方法，該方法包含以下步驟：使通式(XXV)之中間化合物： 其中LA、R1、R2、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)所定義；與通式R3-X'之化合物反應，其中R3係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義；其中X及X'均表示能夠進行鈀催化之偶合反應的基團，諸如氯、溴、碘、三氟甲基磺醯氧基、九氟丁烷磺醯基或酸或其酯，其限制條件為若X表示酸或其酯，則X'代表氯、溴、碘、三氟甲基磺醯氧基或九氟丁烷磺醯基及其類似基團，或反之亦然，在視情況進行脫保護後，由此得到通式(Ia)之化合物： 其中LA、R1、R2、R3、R4、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義。
  24. 一種通式(VI)之中間化合物， 其中R2、R3、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)所定義。
  25. 一種通式(XI)之中間化合物， 其中LA、R1、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)之化合物所定義。
  26. 一種通式(XIa)之中間化合物， 其中LA、R1、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)所定義。
  27. 一種通式(XVII)之中間化合物， 其中R2、R3、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)所定義。
  28. 一種通式(XXII)之中間化合物， 其中LA、R1、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)所定義。
  29. 一種通式(XXIV)之中間化合物， 其中R2、R3、R4、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)所定義。
  30. 一種通式(XXV)之中間化合物， 其中LA、R1、R2、R5及R6係如請求項1至8中任一項中關於通式(I)所定義，且X表示能夠進行鈀催化之偶合反應之基團，諸如氯、溴、碘、三氟甲基磺醯氧基、九氟丁烷磺醯基或酸或其酯。
  31. 一種如前述請求項之通式(VI)、(XI)、(XIa)、(XVII)、(XXII)或(XXIV)之中間化合物的用途，其係用於製備如請求項1至8中任一項之通式(I)之化合物。
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