CN115583938A - 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物 - Google Patents

靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN115583938A
CN115583938A CN202110757161.5A CN202110757161A CN115583938A CN 115583938 A CN115583938 A CN 115583938A CN 202110757161 A CN202110757161 A CN 202110757161A CN 115583938 A CN115583938 A CN 115583938A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optionally substituted
group
alkylene
compound
membered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110757161.5A
Other languages
English (en)
Inventor
陈一鸣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nantong Jutai Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Nantong Jutai Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nantong Jutai Biotechnology Co ltd filed Critical Nantong Jutai Biotechnology Co ltd
Priority to CN202110757161.5A priority Critical patent/CN115583938A/zh
Priority to CN202280047882.XA priority patent/CN117651697A/zh
Priority to PCT/CN2022/103988 priority patent/WO2023280177A1/zh
Publication of CN115583938A publication Critical patent/CN115583938A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了靶向BCL9/β‑连环蛋白互相作用的小分子化合物。具体地，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明的式I化合物具有优异的抑制BCL9/β‑连环蛋白互相反应能力。

Description

靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种靶向BCL9(B细胞淋巴瘤9(B-cell lymphoma9))/β-连环蛋白互相反应的小分子化合物。
背景技术
Wnt/β-连环蛋白(catenin)信号传导在正常胚胎发育和整个生命过程中都至关重要。此外，异常的Wnt信号与各种疾病有关，尤其是癌症。最近的研究表明，直接靶向β-连环蛋白/B细胞淋巴瘤9(BCL9)蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)是阻断Wnt通路的一种很有前景的策略。随着对β-连环蛋白/BCL9相互作用的共晶复合物和作用机制理解的进展促进了其抑制剂的发现过程，但只有少数抑制剂被报道。
经典Wnt信号是一种高度保守的发育信号转导通路，可调节细胞增殖、分化和存活。β-连环蛋白通常被认为是Wnt信号传导的关键效应物。在没有Wnt单选(Wntoff)的情况下，β-连环蛋白的细胞质池与糖原合酶激酶3β(GSK3β)、酪蛋白激酶1α(CK1α)、支架蛋白AXIN和肿瘤抑制因子腺瘤性息肉病大肠杆菌(APC)结合调节磷酸化，随后β-连环蛋白被蛋白酶体降解。β-连环蛋白募集共激活因子，包括BCL9或B细胞淋巴瘤9样(B9L)、Pygo、CREB结合蛋白(CBP)等，以促进细胞增殖、迁移和存活基因的转录，如细胞周期蛋白D1、c-myc、存活蛋白和LEF1。许多类型癌症的发生和进展与这些Wnt靶基因密切相关，包括结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、白血病和多发性骨髓瘤。
使用β-连环蛋白/BCL9复合物的进展遵循可靠的生化测定和药物发现策略的进展提供了对相互作用的进一步了解，这可能导致新的抗癌药物的发现。迄今为止，已经报道了几种不同类型的β-连环蛋白/BCL9PPI抑制剂。主要可分为肽类抑制剂和非肽类小分子抑制剂两大类。然而，对于β-连环蛋白/BCL9PPI抑制剂的探索尤其是非肽类小分子抑制剂仍处于初级研究探索阶段。
综上所述，本领域迫切需要开发一种靶向BCL9(B细胞淋巴瘤9(B-cell lymphoma9))/β-连环蛋白互相反应的小分子化合物。
发明内容
本发明的目的就是提供一类新的靶向BCL9/β-连环蛋白互相反应的小分子化合物。
在本发明的第一方面中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药，所述的化合物如式I所示
Figure BDA0003148184490000021
其中，
R7为任选取代的选自下组的基团：任选取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、和5至10元杂芳基；
环A为任选取代的选自下组的环：C6-10芳基；5至10元杂芳基；被C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C3-10环烯基、4至10元杂环烯基、C6-10芳基或5至10元杂芳基取代的C6-10芳基；被C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C3-10环烯基、4至10元杂环烯基、C6-10芳基或5至10元杂芳基取代的5至10元杂芳基；与C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C3-10环烯基、4至10元杂环烯基、C6-10芳基或5至10元杂芳基稠合的C6-10芳基；与C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C3-10环烯基、4至10元杂环烯基、C6-10芳基或5至10元杂芳基稠合的5至10元杂芳基；
m1＝0、1、2、3或4；
各个RA独立地为RA1或Rs；
各个RA1独立地选自下组：卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、和任选取代的C1-6烷硫基；
L1为如-(W1)n1-所示的连接基团；
各个W1独立地选自下组：-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R1)-、-CH(R8)-、-C(Rs)2-；
下标n1＝1、2、3、4、或5；
各个R1和R8独立地选自下组：H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、卤素、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基(-O-C1-6卤代烷基)、任选取代的C1-6烷基-O-C1-6亚烷基、任选取代的C1-6卤代烷基-O-C1-6亚烷基、任选取代的C1-6卤代烷基-S-C1-6亚烷基、任选取代的C1-6氨基烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基、任选取代的C3-10环烷基-C1-4亚烷基、任选取代的4至10元杂环烷基-C1-4亚烷基、任选取代的C6-10芳基-C1-4亚烷基、任选取代的5至10元杂芳基-C1-4亚烷基、任选取代的C3-10环烯基-C1-4亚烷基、任选取代的4至10元杂环烯基-C1-4亚烷基；或者，R1或R8与环A上的Rs共同形成任选取代的C4-10环烷基或4-10杂环烷基；
环B为任选取代的选自下组的环：C3-12环烷基、4至12元杂环烷基；
m2＝0、1、2、3或4；
各个RB独立地为RB1或Rs；
各个RB1独立地选自下组：卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基、任选取代的C6-10芳基、和任选取代的5至10元杂芳基；
环C为任选取代的选自下组的环：C6-10芳基、和5至10元杂芳基；
m3＝0、1、2、3或4；
各个RC独立地为RC1或Rs；
各个RC1独立地选自下组：卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、羟基和任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基；
L2如-(W2)n2-所示的连接基团；
各个W2独立地选自下组：-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(Rs)-、-CR2R3-；
下标n2＝1、2、3、4、或5；
R2和R3各自独立地选自下组：H、任选取代的C1-4烷基、卤素、氰基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷基-O-C1-6亚烷基、任选取代的C1-6卤代烷基-O-C1-6亚烷基、任选取代的C1-6卤代烷基-S-C1-6亚烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基、任选取代的C3-10环烷基-C1-4亚烷基、任选取代的4至10元杂环烷基-C1-4亚烷基、任选取代的C6-10芳基-C1-4亚烷基、任选取代的5至10元杂芳基-C1-4亚烷基、任选取代的C3-10环烯基-C1-4亚烷基、任选取代的4至10元杂环烯基-C1-4亚烷基；或者，R2和R3以及与它们相连的碳原子共同形成选自下组的基团：任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基；
R6选自下组：-OH、C3-12环烷基、通过环上的碳原子与其余部分连接的4至10元杂环烷基、和-NR4R5；
R4和R5各自独立地选自下组：任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4至8元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基；或者，R4和R5与它们连接的氮原子结合共同形成选自下组的环：任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的4至10元杂环烯基或任选取代的5至10元杂芳基；
各个Rs独立地为H或任选取代的C1-4烷基；
除非特别定义，所述任选取代是指未取代的或基团中一个或多个(如1、2、3或4个)氢被选自下组的取代基所取代：D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CN、-OR'、-NO2、-NR'R"、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"-C(O)NR'R"、-NR"C(O)2R'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR"S(O)2R'、任选被一个或多个R'"所取代的C3-10环烷基、任选被一个或多个R'"所取代的4至10元杂环烷基、任选被一个或多个R'"所取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R'"所取代的5至10元杂芳基、任选被一个或多个R'"所取代的-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、任选被一个或多个R'"所取代的-C1-4亚烷基-4至10元杂环烷基、任选被一个或多个R'"所取代的-C1-4亚烷基-C6-10芳基、任选被一个或多个R'"所取代的-C1-4亚烷基-5至10元杂芳基；
各个R'独立地选自下组：H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选被一个或多个R'"所取代的C3-10环烷基、任选被一个或多个R'"所取代的4至10元杂环烷基、任选被一个或多个R'"所取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R'"所取代的5至10元杂芳基、任选被一个或多个R'"所取代的-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、任选被一个或多个R'"所取代的-C1-4亚烷基-4至10元杂环烷基、任选被一个或多个R'"所取代的-C1-4亚烷基-C6-10芳基、任选被一个或多个R'"所取代的-C1-4亚烷基-5至10元杂芳基；
各个R"选自下组：H、D、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C3-4环烷基；
各个R"'独立地选自下组：D、卤素、羟基、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐是酸加成盐，较佳地，为盐酸或三氟甲酸盐。
在另一优选例中，R7为任选取代的选自下组的基团：C6-10烷基、和5-10元杂芳基。
在另一优选例中，R7中，所述杂芳基包括1、2或3个氮杂原子为环原子，且所述杂芳基中其余环原子均为碳原子。
在另一优选例中，R7为任选取代的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，R7为任选取代的5元杂芳基。
在另一优选例中，R7为任选取代的选自下组的基团：
异丙基、
Figure BDA0003148184490000041
在另一优选例中，R7为任选取代的
Figure BDA0003148184490000042
在另一优选例中，R7为任选取代的
Figure BDA0003148184490000043
在另一优选例中，环A为选自下组的环：
Figure BDA0003148184490000051
其中，环Aa和环Ab各自独立地选自下组：C3-10环烷基、C3-10环烯基、4至10元杂环烷基、4至10元杂环烯基、C6-10芳基或5至10元杂芳基。
在另一优选例中，环Aa和环Ab各自独立地选自下组：C5-6环烷基、C5-6环烯基、5至6元杂环烷基、5至6元杂环烯基、苯基或5至6元杂芳基。
在另一优选例中，环A选自下组：
Figure BDA0003148184490000052
在另一优选例中，m1＝0。
在另一优选例中，m1＝1、2、3或4。在另一优选例中，m1＝1、2、3或4，且至少一个RA为RA1。
在另一优选例中，
Figure BDA0003148184490000053
为
Figure BDA0003148184490000054
且其中RA均为Rs(较佳地，RA均为H)。
在另一优选例中，
Figure BDA0003148184490000055
为
Figure BDA0003148184490000056
且其中至少一个RA为RA1；优选地，各个RA1独立地选自下组：卤素、任选取代的C1-6卤代烷基、和任选取代的C1-6烷氧基；更优选地，各个RA1独立地选自下组：Cl、-OCH3、-CF3。
在另一优选例中，
Figure BDA0003148184490000057
为
Figure BDA0003148184490000058
优选地，RA1选自下组：卤素、任选取代的C1-6卤代烷基、和任选取代的C1-6烷氧基；更优选地，RA1选自下组：Cl、-OCH3、-CF3。
在另一优选例中，n1＝3
在另一优选例中，至少1个W1基团为-N(R1)-。
在另一优选例中，至少1个W1基团为-CH(R8)-。
在另一优选例中，L1为-CH(R8)-N(R1)-W1-(优选地其中CH(R8)端与环A连接)。
在另一优选例中，L1为-CH(R8)-N(R1)-C(O)-(优选地其中CH(R8)端与环A连接)。
在另一优选例中，R1选自下组：卤素、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6卤代烷基-O-C1-6亚烷基、任选取代的C1-6卤代烷基-S-C1-6亚烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基。
在另一优选例中，R1为任选取代的C3-6环烷基；较佳地，为任选取代的环丙基。
在另一优选例中，R8选自下组：H、任选取代的C1-6烷基(较佳地，C1-4烷基，更佳地，甲基、乙基、异丙基，最佳地，甲基)、任选取代的C1-6氨基烷基、任选取代的C1-6烷基-O-C1-6亚烷基(较佳地，-(CH2)2OCH2CH3)、任选取代的C3-6环烷基(较佳地，环丁基
Figure BDA0003148184490000061
环戊基、环己基)、和任选取代的C3-10环烷基-C1-4亚烷基(较佳地环丙基甲基(-CH2-环丙基))。
在另一优选例中，R8选自下组：H、C1-6烷基、和C3-6环烷基。
在另一优选例中，L1为-CH(R8)-N(R1)-W1-(较佳地，-CH(R8)-N(R1)-C(O)-)，其中，CH(R8)端与环A连接；并且其中，R8与环A上的Rs共同形成任选取代的4-10杂环烷基(较佳地，5或6元杂环烷基)。
在另一优选例中，L1为-CH(R8)-N(R1)-W1-(较佳地，-CH(R8)-N(R1)-C(O)-)，其中，CH(R8)端与环A连接；并且其中，R1选自下组：卤素、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6卤代烷基-O-C1-6亚烷基、任选取代的C1-6卤代烷基-S-C1-6亚烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基，且R8为H。
在另一优选例中，L1为-CH(R8)-N(R1)-W1-(较佳地，-CH(R8)-N(R1)-C(O)-)，其中，CH(R8)端与环A连接；并且其中，R1为任选取代的C3-6环烷基(较佳地，为任选取代的环丙基)。且R8选自下组：H、任选取代的C1-6烷基(较佳地，C1-4烷基，更佳地，甲基或乙基，最佳地，甲基)、和任选取代的C3-6环烷基(较佳地，环丁基)。
在另一优选例中，环B为
Figure BDA0003148184490000062
较佳地，环B中的N与环C连接。
在另一优选例中，m2＝0
在另一优选例中，RB均为Rs；较佳地，RB均为H。
在另一优选例中，m2＝1或2。
在另一优选例中，m2＝1。
在另一优选例中，至少一个RB为RB1。
在另一优选例中，各个RB1独立地选自下组：卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、和任选取代的5至10元杂芳基。
在另一优选例中，RB1选自下组：-OH、Cl、甲氧基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环己基、吡啶基、和苯基。
在另一优选例中，
Figure BDA0003148184490000063
为
Figure BDA0003148184490000064
其中，*指与环C的连接。
在另一优选例中，
Figure BDA0003148184490000071
选自下组：
Figure BDA0003148184490000072
其中，*指与环C的连接。
在另一优选例中，环C为苯基或吡啶基，较佳地，为苯基。
在另一优选例中，环C为
Figure BDA0003148184490000073
在另一优选例中，m3＝0。
在另一优选例中，m3＝1、2、3或4。
在另一优选例中，RC1选自下组：卤素(较佳地，F、Cl)、C1-6卤代烷基(较佳地，三氟甲基)、和C1-6烷氧基(较佳地，甲氧基)。
在另一优选例中，
Figure BDA0003148184490000074
为
Figure BDA0003148184490000075
并且其中RC均为Rs；较佳地，RC均为H。
在另一优选例中，
Figure BDA0003148184490000076
为
Figure BDA0003148184490000077
并且其中至少一个RC为RC1。
在另一优选例中，
Figure BDA0003148184490000078
为
Figure BDA0003148184490000079
其中，*是指与L2连接。
在另一优选例中，
Figure BDA00031481844900000710
为
Figure BDA00031481844900000711
其中，*是指与L2连接。
在另一优选例中，至少1个W2基团为-C(R2R3)-。
在另一优选例中，n2＝3。
在另一优选例中，L2为-W2-CR2R3-W2-。
在另一优选例中，L2为-O-CR2R3-C(O)-。
在另一优选例中，R2和R3均为任选取代的C1-4烷基
在另一优选例中，R2和R3中的一个为H，另一个为除H以外的如前定义的基团。
在另一优选例中，R2和R3以及与它们相连的碳原子共同形成选自下组的基团：任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基。
在另一优选例中，L2为-W2-CR2R3-W2-(较佳地-O-CR2R3-C(O)-)，并且R2和R3各自独立地为任选取代的C1-4烷基；较佳地，L2为-O-CR2R3-C(O)-且R2和R3均为甲基。
在另一优选例中，L2为-O-C(CH3)2-C(O)-(其中C(O)端与R6连接)。
在另一优选例中，L2为-W2-CR2R3-W2-(较佳地-O-CR2R3-C(O)-)，R2和R3各自独立地选自下组：H、卤素、氰基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷基-O-C1-6亚烷基、任选取代的C1-6卤代烷基-O-C1-6亚烷基、任选取代的C1-6卤代烷基-S-C1-6亚烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基、任选取代的C3-10环烷基-C1-4亚烷基、任选取代的4至10元杂环烷基-C1-4亚烷基、任选取代的5至10元杂芳基-C1-4亚烷基、任选取代的C3-10环烯基-C1-4亚烷基、任选取代的4至10元杂环烯基-C1-4亚烷基；或者，R2和R3以及与它们相连的碳原子共同形成选自下组的基团：任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基。
在另一优选例中，-NR4R5为在环上存在至少一个-NH-或-NH2 +-的4至10元杂环烷基；较佳地，-NR4R5为在环上存在一个-NH-或-NH2 +-的4至10元杂环烷基。
在另一优选例中，-NR4R5为
Figure BDA0003148184490000081
在另一优选例中，R6为-NR4R5。
在另一优选例中，R6为-NR4R5，且R4和R5各自独立地选自下组：任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4至8元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基；或者，R4和R5与它们连接的氮原子结合共同形成选自下组的环：任选取代的4至10元杂环烯基或任选取代的5至10元杂芳基。
在另一优选例中，所述化合物如式V、式Va或Vb所示
Figure BDA0003148184490000082
优选地，R7为
Figure BDA0003148184490000083
RA、RB、RC、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、下标m1、下标m2、和下标m3如前定义。
在另一优选例中，所述化合物选自表I：
表I
Figure BDA0003148184490000091
在另一优选例中，所述化合物如式II所示
Figure BDA0003148184490000092
在另一优选例中，所述化合物如式III所示
Figure BDA0003148184490000093
在另一优选例中，所示化合物如式IIIa或式IIIb所示
Figure BDA0003148184490000094
在另一优选例中，所述化合物选自表A1：
表A1
Figure BDA0003148184490000101
在另一优选例中，所述化合物选自表A2：
表A2
Figure BDA0003148184490000102
在另一优选例中，所述化合物选自表A3：
表A3
Figure BDA0003148184490000111
Figure BDA0003148184490000121
在另一优选例中，所述化合物选自表A4：
表A4
Figure BDA0003148184490000122
在另一优选例中，所述化合物选自表A5：
表A5
Figure BDA0003148184490000123
Figure BDA0003148184490000131
在另一优选例中，所述化合物选自表A6：
表A6
Figure BDA0003148184490000132
在另一优选例中，所述化合物如式IV所示；
Figure BDA0003148184490000133
在另一优选例中，至少一个RA为RA1。
在另一优选例中，位于-C(R8)-基团邻位的RA为RA1，位于-C(R8)-基团间位的RA为H。
在另一优选例中，所述化合物如式IVa或式IVb所示；
Figure BDA0003148184490000141
在另一优选例中，所述化合物如式IV-1或式IV-2所示；
Figure BDA0003148184490000142
在另一优选例中，所述化合物如式IV-1a、IV-1b、IV-2a、或式IV-2b所示；
Figure BDA0003148184490000143
在另一优选例中，RA1选自下组：卤素(较佳地，Cl)、C1-6卤代烷基(较佳地，三氟甲基)、C1-6烷氧基(较佳地，甲氧基)。
在另一优选例中，RC1各自独立地选自下组：卤素(较佳地，Cl)、C1-6卤代烷基(较佳地，三氟甲基)、C1-6烷氧基(较佳地，甲氧基)。
在另一优选例中，RC1是相同或不同的基团。
在另一优选例中，所述化合物或其药学上可接受的盐选自下表：
Figure BDA0003148184490000144
Figure BDA0003148184490000151
其中，RA1和RC1如前定义。
在另一优选例中，所述化合物或其药学上可接受的盐选自下表B
表B
Figure BDA0003148184490000152
Figure BDA0003148184490000161
Figure BDA0003148184490000171
在另一优选例中，所述的化合物如式IV-3、IV-3a、IV-3b所示
Figure BDA0003148184490000172
其中，RC2、RC3、RC4和RC5如RC定义。
在另一优选例中，RC2、RC3、RC4和RC5至少一个为RC1，其余为RC1或Rs。在另一优选例中，所述的化合物选自下表C
表C
Figure BDA0003148184490000173
Figure BDA0003148184490000174
Figure BDA0003148184490000181
在另一优选例中，环A、环B、环C、L1、L2、W1、W2、下标n1、下标n2、RA、RB、RC、RA1、RB1、RC1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Rs、下标m1、下标m2、和下标m3各自独立地为实施例化合物或表A1、A2、A3、A4、A5、A6、表B、表C中具体化合物中的对应基团。
在本发明的第二方面中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药，所述的化合物如式I所示：
Figure BDA0003148184490000182
其中，环A、环B、环C、L1、L2、RA、RB、RC、R6、R7s、下标m1、下标m2和下标m3如第一方面中定义；
并且所述的化合物不是选自表I的化合物(或其药学上可接受的盐)。
在另一优选例中，所述的化合物不是WO2021055936公开的具体化合物(如其中的抑制剂1-112)。
在本发明的第三方面中，提供了一种药物组合物，包括：
(i)如第一方面或第二方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药；和
(ii)药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的第四方面中，提供了一种如第一方面或第二方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药在制备用于治疗或预防与BCL9/β-连环蛋白互相作用有关的疾病的药物中的用途。
在另一优选例中，所述与BCL9/β-连环蛋白互相作用有关的疾病包括：癌症、肿瘤。
在本发明的第五方面中，提供了一种治疗治疗或预防与BCL9/β-连环蛋白互相作用有关的疾病的方法，包括步骤：向需要其的对象施用治疗有效量的如第一方面或第二方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药，或者如第三方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述与BCL9/β-连环蛋白互相作用有关的疾病包括：癌症、肿瘤。
在本发明的第六方面中，提供了一种治疗治疗或预防癌症的方法，包括步骤：向需要其的对象施用治疗有效量的如第一方面或第二方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药，或者如第三方面所述的药物组合物。
在本发明的第七方面中，提供了一种如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药在制备用于治疗或预防纤维化或其相关疾病的药物中的用途。
在另一优选例中，纤维化或其相关疾病包括：肺纤维化，肝纤维化，非酒精肝性脂肪肝炎，骨纤维化，或其组合。
在本发明的第八方面中，提供了一种治疗治疗或预防纤维化相关疾病的方法，包括步骤：向需要其的对象施用治疗有效量的如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药，或者如第三方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，纤维化或其相关疾病包括：肺纤维化，肝纤维化，非酒精肝性脂肪肝炎，骨纤维化，或其组合。
在本发明的第九方面中，提供了一种抑制对象中BCL9与β-连环蛋白的结合；和/或调节对象中Wnt/β-连环蛋白信号转导；和/或减少对象中调节性T细胞存活；和/或减少对象中肿瘤中的VEGF的表达；和/或增加浸润进入对象中的肿瘤中的CD4+T细胞和CD8+T细胞；和/或增加进入对象中的肿瘤中的T辅助性17(Th17)细胞；和/或减少对象中的肿瘤中的树突细胞；和/或当施用到对象中时，使半衰期(T 112)大于至少2个小时；和/或诱导在对象中有利于免疫反应的肿瘤微环境；和/或抑制对象中的肿瘤生长；和/或抑制对象中的癌症干细胞的增殖；和/或抑制对象中的肿瘤转移的方法，包括步骤：向对象施用如第一方面或第二方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药，或者如第三方面所述的药物组合物，或者使对象与如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药接触。
在另一优选例中，所述对象为哺乳动物，较佳地，为人。
在另一优选例中，所述对象为细胞。
在另一优选例中，所述方法是体外非治疗的。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入地研究，意外地发现一类具有新颖结构的小分子化合物具有优异地抑制BCL9与β-连环蛋白互相作用的活性。此外，发明人还发现该类化合物在纤维化及其相关疾病中有着优异的治疗和预防作用。基于此，发明人完成了本发明。
术语
除非特别说明，在本文中，各术语或缩写具有本领域技术人员所理解的常规含义。
如本文所用，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
除非另有说明，术语“烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-6表示1-6个碳)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
术语“烯基”指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”指具有一个或多个三键的不饱和烷基。一般地，烯基具有1-6个碳原子(即C1-6烯基)，炔基具有1-6个碳原子(即C1-6炔基)。这类不饱和烷基的例子包括：乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高级的同系物和异构体。
术语"烷氧基"、"烷氨基"和"烷硫基"(或硫代烷氧基)以其常规意义使用，指代分别经氧原子、氨基或硫原子连接于分子的其余部分的那些烷基。此外，对于二烷基氨基，烷基部分可以相同或不同，也可和与各烷基相连的氮原子组合形成3-7元环。因此，-NRaRb所示基团表示包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)等。
如本文所用，术语“亚烷基”，其本身或作为另一取代基的一部分，是指衍生自烷烃的二价基团，例如-CH2-、-CH2CH2-。
如本文所用，术语“氨基烷基”是指具有指定碳原子数的如上定义的烷基中1或2个氢被氨基所取代。例如，-(CH2)2NH2。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有指定环原子数(例如，C3-10环烷基，优选C3-6环烷基)饱和烃环。“环烷基”可以是单环(如环丙基、环丁基、环己基等)，也可指双环和多环烃环(包括并环、螺环、桥环等)，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。术语“杂环烷基”是指含有一至五个(优选1、2、3或4)选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中氮和硫原子任选被氧化，且氮原子任选被季铵化。杂环烷基可以是单环、双环或多环体系(包括并环、螺环、桥环等)。一般地，杂环基通常包括4-10个环原子(即4至10元杂环烷基)，优选地，包括4-7个(如4、5、6)环原子(即4至7元杂环基，或4至6元杂环基)并含有1、2、3或4个(优选1或2个)杂环原子。杂环烷基的非限制性例子包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、苯邻二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环烷基可以经环碳或杂原子(如环氮)连接于分子的其余部分。
如本文所用，术语“环烯基”，单独使用或作为基团的一部分，是指具有指定环原子数(例如，C3-10环烯基，或C3-6环烯基)，且在环顶点之间具有1或2个双键(较佳地，仅具有1个双键)的环烃。“环烯基”可以是单环，也可指双环和多环烃环(包括并环、螺环、桥环等)。环烯基的例子包括例如，环丙烯、环丁烯、环戊烯、环戊二烯等。类似地，术语“杂环烯基”是指含有1至5个(优选1、2、3或4)选自N、O和S的杂原子的环烯基，其中氮和硫原子任选被氧化，且氮原子任选被季铵化。杂环烯基可以是单环、双环或多环体系(包括并环、螺环、桥环等)。一般地，杂环烯基通常包括4-10个环原子(即4至10元杂环烷基)，优选地，包括4-7个(如4、5、6)环原子(即4至7元杂环基，或4至6元杂环基)并含有1、2、3或4个(优选1或2个)杂环原子。
对于诸如环烷基烷基(亚烷基)和杂环烷基烷基(亚烷基)的术语，是指环烷基或杂环烷基通过烷基或亚烷基连接体连接到分子的其余部分。例如，环丁基甲基-是连接到分子其余部分的亚甲基连接基上的环丁基环。
除非另有说明，术语“芳基”表示多不饱和的(通常芳香性)的烃基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(最多三环)。一般地，芳基具有6-10个环原子。术语"杂芳基"是指含有1至5个选自N、O、和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选被季铵化。一般地，杂芳基具有5-10个环原子即5-10元杂芳基，优选地，具有5-6个环原子即5-6元杂芳基，并含有1、2、3或4个杂原子。杂芳基可通过杂原子连接于分子的其余部分。芳基的非限制性例子包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基(benzotriazinyl)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基(isobenzofuryl)、异吲哚基、中氮茚基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等等。以上芳基和杂芳基环系统各自的取代基选自下述可接受的取代基的组。
为简洁起见，当术语“芳基”与其它术语(例如芳氧基，芳硫基，芳烷基)组合使用时，包括如上所定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”是指包括其中芳基连接到与分子的其余部分连接的烷基的那些基团(例如苄基，苯乙基，吡啶基甲基等)。
在一些实施方案中，上述术语(如“烷基”，“芳基”和“杂芳基”)将包括指定基团的取代和未取代形式。下面提供了每种类型基团的优选取代基。为简洁起见，术语芳基和杂芳基将指代如下文所提供的取代或未取代的形式，而术语“烷基”和相关的脂肪族基团是指未取代的形式，除非指明被取代。
烷基(包括通常称为亚烷基，烯基，炔基和环烷基的那些基团)的取代基可以是选自下组的各种基团：-卤素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'S(O)2R"、-CN和-NO2，数量从零到(2m'+1)，其中m'是这种基团中的碳原子总数。R'、R"和R"'各自独立地表示氢，未取代的C1-8烷基，未取代的杂烷基，未取代的芳基，被1-3个卤素取代的芳基，未取代的C1-8烷基，C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基，或未取代的芳基-C1-4烷基。当R'和R"连接到相同的氮原子时，它们可以与氮原子结合形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR'R"是指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。术语“酰基”，单独或作为另一基团的一部分使用，是指其中在最接近该基团的连接点的碳上两个取代基的被取代基＝O取代(例如-C(O)CH3,-C(O)CH2CH2OR'等)。
类似地，芳基和杂芳基的取代基是多种的，并且通常选自：-卤素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(O)2R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR'S(O)2R"、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，数量从零到芳香环体系上的开放化合价的总数；其中R'、R"和R"'独立地选自氢，C1-8烷基，C3-6环烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，未取代的芳基和杂芳基，(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基链连接到环原子上的每一个上述芳基取代基。
如本文所用，术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
如本文所用，“卤素”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤原子选自F、Cl和Br。
对于本文提供的化合物，从取代基(通常为R基团)到芳香环(例如苯，吡啶等)的中心的键将被理解为是指在芳香环的任何可用顶点提供连接的键。在一些实施方案中，该描述也包括稠合在芳环的环上的连接。例如，绘制到吲哚苯部分的中心的键将表示与吲哚的六元或五元环部分的任何可用顶点连接的键。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指如本发明的第一方面所述的化合物。该术语还包括如本发明的第一方面所述的化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
如本文所用，术语“治疗有效剂量”是指药物的任何如下所述的量，当单独使用或与另一种治疗剂组合使用该量的药物时，可促进疾病消退，疾病消退表现为疾病症状的严重度降低、无疾病症状期的频率和持续时间增加、或者防止由患病导致的障碍或失能。本发明药物的“治疗有效剂量”也包括“预防有效剂量”，“预防有效剂量”是药物的任何如下所述的量，当将该量的药物单独施用或者与另一种治疗剂组合施用于具有发生疾病的风险或者遭受疾病复发的对象时，可抑制疾病的发生或复发。
术语"药学上可接受的盐"意在包括活性化合物与相对无毒的酸或碱制备的盐，其取决于本文所述化合物上具体的取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可通过将中性形式的此类化合物与充足量的所需碱(无溶剂的或在合适的惰性溶剂中的)接触来获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的例子包括铝、铵、钙、铜、铁，亚铁、锂、镁、锰，亚锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取代的胺、环状胺、自然产生的胺等等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡萄糖胺(glucosamine)、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可通过将中性形式的此类化合物与充足量的所需酸(无溶剂的或在合适的惰性溶剂中的)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸的那些，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸、或亚磷酸等等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，酒石酸、甲磺酸等等。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等等，和有机酸的盐，例如葡萄糖醛酸(glucuronic acid)或半乳糖醛酸(galactunoric acid)等(参见，例如Berge,S.M.等,“药学上的盐(PharmaceuticalSalts)”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能团，从而能将化合物转换成碱加成盐或酸加成盐。
通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，可以再生该化合物的中性形式。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性能(例如在极性溶剂中的溶解度)上不同，但除此之外，就本发明的目的而言，那些盐与母体形式化合物是等价的。
除盐形式外，本发明还提供前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下很容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转变为本发明化合物。例如，当置于含合适的酶或化学试剂的经皮贴片贮器中时，前药可缓慢转变为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(即溶剂合物)存在，包括水合形式(即水合物)。溶剂化形式通常与非溶剂化形式等价，应包括在本发明范围内。本发明的某些化合物可以多晶型或无定形形式存在。通常，就本发明所考虑的应用而言，所有物理形式是等价的，应包括在本发明范围内。
本发明的某些化合物拥有不对称碳原子(光学中心)或双键；消旋体、非对映体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如，分离的对映体)均应包括在本发明范围内。当本文提供的化合物具有确定的立体化学(表示为R或S，或具有虚线或楔形键指明)时，被本领域技术人员将理解那些化合物为基本上不含其他异构体(例如至少80％，90％，95％，98％，99％和至多100％不含其他异构体)。
本发明化合物还可在构成此类化合物的一个或多个同位素原子处含有非天然比例的原子同位素。某同位素的非天然比例可以定义为从所讨论原子的天然发现的量到100％该原子的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)，或非放射性同位素，例如氘(2H)或碳-13(13C)。除了本申请所述的那些用途，此类同位素变体可提供额外的用途。例如，本发明化合物的同位素变体可以有额外的用途，包括但不限于作为诊断的和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射毒性治疗剂。另外，本发明化合物的同位素变体可具有改变的药代动力学和药效学特征，从而有助于增加治疗期间的安全性、耐受性或疗效。无论是否有放射性，本发明化合物的所有同位素变体均应包括在本发明范围内。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对蛋BCL9/β-连环蛋白互相作用(BCL9/β-连环蛋白PPI)的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由与BCL9/β-连环蛋白互相作用相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：癌症、肿瘤等，例如，家族性腺瘤性息肉病(FAP)、眼癌、直肠癌、结肠癌、结肠直肠癌、宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、口腔癌、良性肿瘤和恶性肿瘤、胃癌(stomachcancer)、肝癌、胰腺癌、肺癌、子宫体、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑/CNS癌、喉癌、多发性骨髓瘤、皮肤黑素瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏肉瘤、卡波济氏肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、威尔姆氏瘤、神经母细胞瘤、口腔/咽癌、食道癌、喉癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、结节性硬化症、血管瘤、胃癌(gastric cancer)、卵巢癌、肝细胞癌、淋巴管等等。
此外，本发明的化合物还具有优异的治疗纤维化的能力，因此，本发明的化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解纤维化(fibrosis)以及与纤维化相关的各疾病。纤维化可发生于多种器官，主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。
纤维化物及其相关疾病的示例性疾病如下所示：
Figure BDA0003148184490000251
Figure BDA0003148184490000261
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0003148184490000262
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
在一些实施方案中，包括本发明化合物的药物组合物可以进一步包括至少一种另外的药剂。在一些实施方案中，所述至少一种另外的药剂选自检查点抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂和抗癌药物中的一种或多种。
在一些实施方案中，本文描述的药物组合物可以包括检查点抑制剂。在一个实施例中，所述检查点抑制剂是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA4抗体。在一个实施例中，所述检查点抑制剂靶向刺激检查点分子，例如，CD27、CD40、OX40、GITR或CD138。在又另一个实施例中，所述检查点抑制剂靶向刺激检查点分子，例如，A2AR、B7-H3、B7-H4、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)、吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、淋巴球激活基因-3(LAG3)、T细胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白3(TIM-3)、VISTA(C10orf54)或T细胞活化V结构域Ig抑制剂。
在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包括EGFR抑制剂。在一个实施例中，所述EGFR抑制剂是厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、帕尼单抗、凡德他尼或西妥昔单抗。
在一些实施方案中，本文描述的药物组合物可以包括VEGF或VEGFR抑制剂。在一个实施例中，所述VEGF或VEGFR抑制剂是帕唑帕尼、安维汀、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、普纳替尼、癌瑞格、凡德他尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、乐伐替尼或阿柏西普。
在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包括抗癌药物。抗癌药可以选自：环磷酰胺、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素、氮芥(mustine)、长春新碱、甲基苄肼、培尼皮质醇、达卡巴嗪、博来霉素、依托泊苷、顺铂、表柔比星(epirubicin)、卡培他滨、亚叶酸、放线菌素、全反式维甲酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、硼替佐米、卡铂、苯丁酸氮芥、阿糖胞苷、道诺霉素、欧洲紫杉醇、去氧氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星(idarubicin)、伊马替尼、爱莱诺迪肯、氮芥(mechlorethamine)、巯嘌呤、米托蒽醌、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、托普乐肯、戊柔比星(valrubicin)、长春花碱、长春地辛、温诺平和奥沙利铂。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
BCL-9、β-连环蛋白和Wnt信号转导
Wnt信号转导的异常激活涉及多种癌症，因为肿瘤可以依赖Wnt信号转导而生长和存活。高达90％的所有散发性结肠直肠癌病例与Wnt信号转导的组成性激活有关。
β-连环蛋白是一种可以参与蛋白-蛋白相互作用的蛋白，所述蛋白-蛋白相互作用刺激Wnt信号转导，从而导致转录激活的变化，所述变化可能造成肿瘤生长和发育。β-连环蛋白通常被磷酸化并被轴蛋白复合体靶向降解。如果存在对Wnt信号转导途径的刺激，则未磷酸化的β-连环蛋白积累并与淋巴增强因子/T细胞因子(LEF/TCF)结合，并且转移到细胞核中以刺激Wnt靶基因的转录。Wnt靶基因包含作为肿瘤模型中的上调基因的c-myc和CD44。BCL9是哺乳动物细胞中高效β-连环蛋白介导的转录所需的一种蛋白。
“经典”Wnt/β-连环蛋白信号转导是通过Wnt配体与细胞表面受体Frizzled家族结合而激活的途径，然后所述Wnt配体调节β-连环蛋白的表达和细胞内定位。在缺少Wnt配体的情况下，β-连环蛋白在由腺瘤性结肠息肉病(APC)、糖原合成酶激酶-3(GSK-3)、酪蛋白激酶-1(CK1)和轴蛋白组成的破坏复合体内被磷酸化和泛素化，并以蛋白酶体依赖的方式靶向降解。在存在Wnt配体的情况下，复合体内的β-连环蛋白泛素化被抑制，从而导致磷酸化的β-连环蛋白饱和，所述磷酸化的β-连环蛋白然后稳定并转移到细胞核。在那里，磷酸化的β-连环蛋白参与细胞核T细胞因子(TCF)转录因子，如淋巴增强因子/3(LEF/TCF)，以诱导促进细胞增殖、迁移和存活的基因的表达，包含c-Myc和Cyclin D。
包含BCL9和其同系物B细胞淋巴瘤9样(B9L)的若干个分子已经示出为Wnt/β-连环蛋白转录的共激活因子。由TCF、β-连环蛋白和BCL9(或B9L)组成的复合体的形成增强了β-连环蛋白依赖的Wnt转录活性。在正常细胞中，当Wnt配体与其受体解偶联时，此转录途径被关闭。然而，APC和轴蛋白中的各种功能缺失突变，以及β-连环蛋白本身中的激活突变使β-连环蛋白能够逃脱破坏复合体并在细胞核中积累。β-连环蛋白的此类不适当的持续促进了广泛的常见人上皮癌，包含肝细胞癌、乳腺癌、结直肠癌和血液系统恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤的发生。另外，活跃的β-连环蛋白信号转导导致T细胞排斥，特别是CD8+T细胞排斥，所述T细胞排斥导致疗法耐药性并且缩短患者生存时间。因此，通过靶向β-cat阻断Wnt信号转导可能为CRC的治疗提供一种强有力的途径，从而潜在地阻止肿瘤的发生和转移。
与其它转录因子类似，开发选择性无毒的β-连环蛋白抑制剂的开发和其到临床的转换已被证明是一个相当大的挑战，因为β-连环蛋白通过同一结合表面与其大多数蛋白伙伴相互作用。因此，靶向此共同结合表面的Wnt途径抑制剂在动物试验和临床试验中表现出显著的不良影响。临床试验中仅存在几种靶向β-连环蛋白的药物，包含PRI-724(EisaiPharmaceuticals；II期)、LGK974(Novartis；I期)，以及OMP-54F28和OMP-18R5(OncoMed/Bayer；I期)。另外，通过小分子和β-cat的肽抑制剂破坏LEF/TCF相互作用可能产生严重的副作用，包含治疗小鼠严重的骨髓发育不良、贫血和全身消瘦——这可能是破坏正常造血干细胞和肠道干细胞中稳态的Wnt信号的结果。此类治疗限制可能衍生自对β-连环蛋白-TCF和β-连环蛋白-E-钙粘蛋白相互作用的破坏，这可能会影响上皮组织的完整性。此外，靶向Frizzled受体(OMP-54F28和OMP-18R5)的生物药剂在临床试验期间显示出显著的骨髓毒性。Wnt配体是Wnt/β-cat激活所必需的，但是癌细胞中APC和β-连环蛋白突变可以在没有Wnt配体激活的情况下诱导下游转录，因此阻断Wnt分泌无法抑制由APC和β-连环蛋白突变诱导下游基因转录引起的内源性致癌Wnt活性。如某些生物标记物所标识的，LGK974仅靶向一小部分患者群体。PRI-724，一种小分子抑制剂，正在利用每天输注进行II期试验，但每周多于一次的静脉(IV)剂量表现出不期望并且对临床发展来说是站不住脚的特性。
传统上，Wnt信号转导途径包含三种不同类型的信号转导：规范的Wnt信号转导途径，其中Wnt通过β-连环蛋白依赖的方式调节各种转录靶基因；主要涉及平面细胞极性的非规范的Wnt信号转导途径，其中Wnt可以独立于β-连环蛋白而发挥作用；以及调节细胞内钙水平的非经典Wnt/钙途径。在本申请中，“经典Wnt信号转导”可互换地称为“经典Wnt/β-连环蛋白信号转导”或“Wnt信号转导”。如本文描述，经典Wnt/β-连环蛋白信号转导可以是指通过转调β-连环蛋白的稳定性来控制患者或样品中β-连环蛋白的量的途径组分。在一些实施方案中，经典Wnt/β-连环蛋白信号转导包括转录转调一个或多个基因如c-myc、ccnd1、cd44，LGR5、VEGFA、AXIN2和LEF1的途径组分。在一些实施方案中，经典Wnt/β-连环蛋白信号转导包括通过β-连环蛋白与BCL9之间的相互作用来转调的途径组分。在一些实施方案中，经典Wnt/β-连环蛋白信号转导包括通过β-连环蛋白与BCL9之间的相互作用来转录控制的一个或多个基因。通过β-连环蛋白与BCL9之间的相互作用来控制的所述一个或多个基因可以包含c-myc、ccnd1、cd44、LGR5、VEGFA、AXIN2和LEF1。在一些实施方案中，经典Wnt/β-连环蛋白信号转导包括一个或多个蛋白，所述一个或多个蛋白的转录表达是通过β-连环蛋白与BCL9之间的相互作用来转调的。这些组分可以包含例如c-Myc、Cyclin D1、CD44、LGR5、VEGFA、AXIN2和LEF1。
使用方法
在一些实施方案中，向对象施用本发明的化合物抑制对象中的Wnt信号转导。在一些实施方案中，施用本发明的化合物抑制BCL9与β-连环蛋白的结合。在一些实施方案中，施用本发明的化合物经典Wnt/β-连环蛋白信号转导。在一些实施方案中，施用本发明的化合物来治疗对象中的疾病。
在一些实施方案中，本发明的化合物能够在体外和/或体内抑制BCL9与β-连环蛋白的结合。在一些实施方案中，本发明的化合物具有一种或多种改进的效果。所述一种或多种效果可以选自以下中的一个或多个：(1)抑制BCL9与β-连环蛋白的结合；(2)抑制经典Wnt信号转导；(3)降低调节性T细胞存活；(4)降低肿瘤中VEGF表达；(5)增加浸润进入肿瘤中的CD4+T细胞和CD8+T细胞；(6)增加进入肿瘤中的T辅助17(Th17)细胞；(7)减少肿瘤内树突细胞；(8)在向对象施用时，半衰期(T1/2)大于至少2小时；(9)诱导有利于免疫反应的肿瘤微环境；以及(10)抑制肿瘤生长，肿瘤干细胞增殖和/或肿瘤转移。
在一些实施方案中，本发明的化合物在以上列出的一些或每种类别中表现出有利的生物学功能，例如，在各种生化和细胞生物测定，包含基于细胞的Wnt和/或β-连环蛋白转录测定中的效力。
BCL9与β-连环蛋白结合
在果蝇中发现了Pygopus(Pygo)和Legless(Lgs)作为正常发育期间犰狳介导的转录所必需的Wnt信号转导的新组分。Pygo和BCL9/Legless通过促进β-连环蛋白/Armadillo在正常细胞和恶性细胞中的转录活性而转导Wnt信号。可以在本领域抑制的各种测定中评估抑制BCL9与β-连环蛋白结合的化合物能力。在一些实施方案中，可以使用均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定评估本发明化合物抑制BCL9与β-连环蛋白结合的化合物能力。在此测定中，化合物/小分子与标记结合，所述标记可以识别附接到另一个标记的靶蛋白(即，β-连环蛋白)上的另一个标记。当化合物/小分子与靶蛋白结合并且因此两个标记邻近时，信号生成并且可以定量读取以计算化合物/小分子的结合亲和力。在一些实施方案中，将此测定中化合物/小分子的结合亲和力与对照物的结合亲和力进行比较，以检测与对照物的结合亲和力相比改进的结合亲和力。
在一些实施方案中，可在放大发光邻近均相分析(ALPHA)中评估本发明化合物抑制BCL9与β-连环蛋白的结合的能力。在此测定中，化合物与供体珠缀合并且其靶蛋白(即，β-连环蛋白)附接到受体珠。当两个珠由于化合物与靶蛋白结合而接近时，生成信号并且可以定量计算化合物的结合亲和力。在一些实施方案中，将此测定中化合物的结合亲和力与媒剂或对照物的结合亲和力进行比较，以检测与媒剂或对照物的结合亲和力相比改进的结合亲和力。
在各个实施例中，可以在Wnt转录测定中评估本发明化合物抑制BCL9与β-连环蛋白的结合的能力。在一些实施方案中，Wnt转录测定是基于细胞的测定。在一些实施方案中，基于细胞的Wnt转录测定是β-内酰胺酶(bla)报告子测定。衍生自健康对象或患有疾病对象的各种细胞系、经转化细胞系或原代细胞可以用于此测定。还可以使用已知依赖于针对其存活的经典Wnt/β-连环蛋白信号转导的细胞系。在一些实施方案中，CellSensorTM LEF/TCF-bla HCT-116细胞和Cignal Wnt reporter用于此报告子测定。这些细胞含有在稳定整合到HCT-116细胞中的β-内酰胺酶/LEF/TCF应答元件的控制下的β-内酰胺酶(BLA)报告子基因。由于细胞组成性表达β-内酰胺酶，在此测定中加入一种抑制BCL9与β-连环蛋白结合的化合物会减少β-内酰胺酶的产生。因此，可以在此测定中定量计算化合物抑制Wnt转录的效力。
在一些实施方案中，可以在细胞活力测定中评估本发明化合物抑制BLC9与β-连环蛋白的结合的能力。在一些实施方案中，细胞活力测定是CellTiterGlo发光测定，其中定量测量了细胞活力。衍生自健康对象或患有疾病对象的各种细胞系、经转化细胞系或原代细胞可以用于此测定。
经典Wnt/β-连环蛋白信号转导
在某些实施例中，本发明的化合物抑制经典Wnt/β-连环蛋白信号转导的能力可以在各种体外和/或体测定中进行评估。在一些实施方案中，在基于细胞的Wnt转录测定，例如β-内酰胺酶(bla)报告子测定中评估本发明化合物对经典Wnt/β-连环蛋白信号转导的影响。β-内酰胺酶(bla)报告子测定通过其控制β-连环蛋白/LEF/TCF响应元件的能力来测量经典Wnt/β-连环蛋白信号转导的强度，因此可以用于评估测试剂是否可以减弱或增加经典Wnt/β-连环蛋白信号转录对其转录靶向的控制强度。
本发明的化合物抑制经典Wnt/β-连环蛋白信号转导的能力还可以通过测量受经典Wnt/β-连环蛋白信号转导转录控制的靶基因的基因表达和/或蛋白表达来评估。可以在与本发明的化合物接触的转录细胞中或在用这些化合物施用的对象中评估靶基因的表达。靶基因包含例如CMYC、CCND1、CD44、LGR5、VEGFA、AXIN2和LEF1。可以使用本领域已知的方法，例如细胞染色、流式细胞术、免疫印迹和/或实时定量PCR(rt-qPCR)分析，分析与经典Wnt/β-连环蛋白信号转导相关联的一个或多个靶基因的表达水平。
调节性T细胞存活
已知在调节性T细胞上表达各种标记物，例如CD4，FOXP3和CD25。本发明化合物降低调节性T细胞存活的能力可以通过对存在于血液和/或具体组织(如肿瘤中)的调节性T细胞的总数进行计数来评估。例如，从与本发明化合物接触的对象获得的样品可以用检测与调节性T细胞相关联的标记物的抗体进行染色。样品还可以处理并用检测此类标记物的抗体标记，并通过流式细胞术进行分析。此类标记物的基因和/或蛋白表达可以在样品中测定并通过例如，免疫印迹和/或rt-qPCR进行分析。
肿瘤中的VEGF表达
可以采用各种测定方法来测量肿瘤样品中VEGF的基因表达和/或蛋白表达。例如，在使对象与化合物接触之后，可以收集肿瘤细胞并用抗VEGF抗体对其染色以检测VEGF蛋白。还可以通过例如rt-qPCR分析细胞以确定VEGF的基因表达。可以采用指示VEGF表达变化的其它测定。例如，可以分析来自与本发明化合物接触的对象的肿瘤样品，以检测由VEGF控制的各种生成血管标记物。在一些实施方案中，本发明化合物比媒剂或对照物更有效地降低VEGF的表达。
CD4+和/或CD8+T细胞浸润进入肿瘤中
CD4+T细胞和/或CD8+T细胞向肿瘤中的浸润可以通过对存在于肿瘤或来自肿瘤的样品(例如，活检)中的CD4+T细胞和/或CD8+T细胞的总数进行计数来评估。已知在CD4+T细胞(也称为辅助T细胞)上表达各种标记物，例如，CD4和CD45。已知在CD8+T细胞(也称为细胞毒性T细胞)上表达各种标记物，例如，CD8和CD45。化合物增加CD4+和/或CD8+T细胞浸润到肿瘤中的能力可以通过向患有肿瘤的对象施用化合物在体内进行评估。肿瘤样品可以从对象中收集并用检测与CD4+/CD8+T细胞相关联的标记物的抗体进行染色。样品还可以处理并用例如，检测此类标记物的抗体标记，并且例如通过流式细胞术进行分析。此类标记物的基因和/或蛋白表达还可以在样品中测定并通过例如，免疫印迹和/或rt-qPCR进行分析。
T辅助17细胞浸润到肿瘤中
在一些实施方案中，当向携带肿瘤的对象施用时，本发明化合物能够增加T辅助17细胞浸润到肿瘤中。T辅助17细胞向肿瘤中的进入可以通过对肿瘤中存在的T辅助17细胞的总数进行计数来评估。已知在T辅助17细胞上表达各种标记物，例如，IL-17。化合物增加T辅助17细胞浸润到肿瘤中的能力可以通过向患有肿瘤的对象施用化合物在体内进行评估。肿瘤样品可以从对象中收集并用例如检测与T辅助17细胞相关联的标记物的抗体进行染色。样品还可以处理并用检测此类标记物的抗体标记，并通过流式细胞术进行分析。此类标记物的基因和/或蛋白表达还可以在样品中测定并通过例如，免疫印迹和/或rt-qPCR进行分析。可以分析样品以检测存在于样品中的IL-17的量。
肿瘤中的树突细胞
在一些实施方案中，当向携带肿瘤的对象施用时，本发明化合物能够转调肿瘤中存在的树突细胞。肿瘤中存在的树突细胞的数量可以例如通过用识别与树突细胞相关联的一种或多种标记物的抗体对肿瘤进行染色来评估。已知在树突细胞上表达各种标记物，例如，CD11c。化合物减少肿瘤中树突细胞的能力可以通过向对象施用化合物在体内进行评估。肿瘤样品可以从对象中收集并用检测与树突细胞相关联的标记物的抗体进行染色。样品还可以处理并且例如用检测此类标记物的抗体标记，并且例如通过流式细胞术进行分析。此类标记物的基因和/或蛋白表达通过例如，免疫印迹和/或rt-qPCR进行分析。
生物标记物
本公开还涵盖测量用于监测本发明化合物或药物组合物的治疗效力或用于选择用此类化合物或药物组合物治疗的对象的至少一种生物标记物的方法。在一些实施方案中，所述生物标记物是BCL9、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog和/或活性β-连环蛋白中的一个或多个。如本文所使用，活性β-连环蛋白是指β-连环蛋白的非磷酸化形式。
各种已知方法可以用于测量此类生物标记物的基因表达水平和/或蛋白水平。例如，可以获得来自用化合物或药物组合物处理的对象的样品，如肿瘤、血液、血浆、血清、尿液、羊水、滑液、内皮细胞、白细胞、单核细胞、其它细胞、器官、组织、骨髓、淋巴结或脾脏的活检物。在一些实施方案中，样品是对象中的肿瘤活检物。从对象获得的样品可以用检测到此类生物标记物的一种或多种抗体或其它检测试剂进行染色。还可以或可替代地处理样品以通过例如rt-qPCR方法来检测编码生物标记物的核酸(如mRNA)的存在。
在一些实施方案中，BCL9、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog和/或活性β-连环蛋白的降低的基因表达水平和/或蛋白水平表明本文描述化合物或药物组合物的治疗效力。可以在例如施用化合物或药物组合物1天、2天、3天、4天、5天、一周或两周后，或在此之间的任何时间段后测量此类生物标记物的表达水平。在一些实施方案中，公开了一种方法，其包括在一轮或多轮使用本发明化合物或药物组合物之后测量一种或多种生物标记物的水平。在一些实施方案中，所述方法进一步包括如果生物标记物水平降低，则继续施用化合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括如果生物标记物水平没有降低，则施用增加剂量的本发明化合物或药物组合物，或者增加后续施用的频率。在一些实施方案中，如果在初始施用后生物标记物水平没有降低，则停止治疗。在各个实施例中，标记物水平还在首次使用本发明化合物或药物组合物之前测量并且在一轮或多轮施用之后与水平进行比较，其中基于一个生物标记水平与施用前一个或多个水平的变化确定治疗效力和持续治疗步骤。
在一些实施方案中，BCL9、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog和/或活性β-连环蛋白的增加基因表达水平和/或蛋白水平表明，与没有增加的基因表达水平和/或蛋白水平的对象相比，对象将受益于本发明化合物或药物组合物的治疗。在一些实施方案中，公开了治疗方法，其包括选择具有增加的生物标记物水平的患者以及施用本发明化合物或药物组合物。
在某些实施例中，选择BCL9、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog和/或活性β-连环蛋白的基因和/或蛋白表达水平升高的对象以进行用本发明化合物或药物组合物治疗。在一些实施方案中，在从对象获得肿瘤样品并标识BCL9、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog和/或活性β-连环蛋白升高的基因和/或蛋白表达之后，选择患有肿瘤的对象进行治疗。在一些实施方案中，在从对象获得肿瘤样品并标识BCL9升高的基因和/或蛋白表达之后，选择患有肿瘤的对象进行治疗。在一些实施方案中，在从对象获得肿瘤样品并标识CD44升高的基因和/或蛋白表达之后，选择患有肿瘤的对象进行治疗。在一些实施方案中，在从对象获得肿瘤样品并标识活性β-连环蛋白升高的基因和/或蛋白表达之后，选择患有肿瘤的对象进行治疗。
受体中的半衰期
在一些实施方案中，本发明化合物与媒剂或对照物相比具有一个或多个改善的药代动力学参数。此类药代动力学参数可以包含例如，最大观察浓度(Cmax)、达到最大浓度的时间(Tmax)、最终半衰期(T1/2)、全身清除率(CL)、分布体积(Vz)、从施用时间到最后可测量浓度的曲线下的面积(AUC0-t)、从施用时间外推到无穷大的曲线下的面积(AUC0-inf)和生物利用度。
用于评估药剂的药代动力学的方法在本领域中是已知的。例如，可以在给药后5分钟、1、2、4、6、8、12和24小时获得来自对象的施用了本文描述化合物的血样。可以通过各种分析工具，例如，LC/MS分析血液样品中化合物的浓度。基于每个时间点处的化合物浓度，计算药代动力学参数。如本文所使用的，术语“最大观察浓度(Cmax)”是指化合物在施用后达到的最大血清浓度。与Cmax的概念相关，达到最大浓度的时间(Tmax)是化合物达到最大血清浓度的时间。术语“末端半衰期(T1/2)”和“半衰期(T1/2)”可互换使用并且是指化合物失去其一半血清浓度的时间。全身清除率(CL)表示单位时间内完全清除化合物的血液量。术语“分布体积(Vz)”是指理论上计算的体积，其需要含有以在血液中观察到的相同浓度向对象施用的化合物总量。术语“生物利用度”是指药物被吸收到生物系统中的程度和速率，或在生理活性部位处可获得的程度和速率。生物利用度可以是先前描述的性质中的若干个性质的函数，包含稳定性、溶解度、免疫原性和药代动力学，并且可以使用本领域的技术人员已知的方法进行评估。
可以在哺乳动物(包含例如小鼠、大鼠或人)中评估化合物的药代动力学参数。还可以使用各种施用途径，例如静脉内、腹膜内、皮下和肌肉内施用途径来评估参数。在一些实施方案中，在小鼠中评估本发明化合物的药代动力学参数。在一些实施方案中，在皮下施用化合物的小鼠中评估本文描述化合物的药代动力学参数。在一些实施方案中，在人中评估本发明化合物的药代动力学参数。在一些实施方案中，在皮下施用后在人中评估本发明化合物的药代动力学参数。
有利于免疫反应的肿瘤微环境
在各个实施例中，本发明化合物诱导有利于免疫反应的肿瘤微环境。在各个实施例中，本发明化合物诱导比媒剂或对照物更有利于免疫反应的肿瘤微环境。
可以使用各种参数来评估肿瘤微环境。例如，肿瘤组织中和/或周围的细胞毒性T细胞与调节性T细胞之间增加的比率可以表明肿瘤微环境有利于免疫反应。肿瘤组织中和/或周围的树突细胞和/或调节性T细胞数量减少也可能表明肿瘤微环境有利于免疫反应。其它参数包含外周血中循环T细胞的增加以及肿瘤组织中和/或周围的T辅助17细胞与调节性T细胞之间比率的增加。这些参数可以表明肿瘤微环境有利于免疫反应。
在一些实施方案中，本发明化合物可以增加肿瘤微环境中细胞毒性T细胞的量与调节性T细胞的量之比。在一些实施方案中，由化合物引起的比率变化大于由媒剂或对照物引起的比率变化。
肿瘤生长、肿瘤干细胞增殖和/或肿瘤转移
由于Wnt信号转导是肿瘤生长的调节剂，因此可以在动物模型中评估化合物影响BCL9与β-连环蛋白结合的治疗效力。
可以使用例如，BALB/c裸鼠在人癌症模型中评估本发明的体内效力，因为人癌细胞的异种移植物将在这些小鼠中生长成肿瘤。例如，可以使用皮下接种Colo320DM肿瘤细胞，一种可商购的衍生自人结肠癌组织的细胞系以在BALB/c裸鼠中形成肿瘤。还可以利用另外的体内模型来评估本文公开的化合物的体内效力。例如，可以将人DLD-1结肠癌细胞植入裸鼠体内以评估肿瘤生长。还可以使用结肠癌的CT26同基因小鼠模型，因为所述模型允许在完整免疫系统的背景下评估肿瘤生长。其它类型的癌细胞，例如，B16黑色素瘤、4T1乳腺癌、人肾癌和Lewis肺癌细胞，也可以用于这些已知的动物模型中，以评估本文公开的化合物的体内效力。
通过向一个或多个动物模型施用本发明化合物，可以评估化合物在减少体内肿瘤生长中的作用。根据用稳定BCL9肽治疗的动物数据，肽抑制Wnt信号转导的能力可以通过例如用Wnt信号转导的标记物对组织样品染色来评估。Wnt信号转导的这些下游标记物包含例如Axin2和CD44。
原位小鼠模型可以用于评估本文描述化合物对肿瘤转移的影响。例如，正交各向异性动物模型可以用携带荧光素酶构建体的细胞注射，然后用其指定的治疗进行施用。注射细胞的存在可以通过向每只处理过的动物施用荧光素底物来检测。可以定量测量生物发光信号的强度，并将其用作细胞生长的指标。
在一些实施方案中，本发明化合物对癌症干细胞增殖的影响可以通过测量各种癌症干细胞的生物标记物来评估。例如，CD44和/或LGR5的表达水平可以指示样品中存在的癌症干细胞的量。肿瘤样品可以从对象中收集并用检测与癌症干细胞相关联的标记物的抗体进行染色。样品还可以处理并且例如用检测此类标记物的抗体标记，并且例如通过流式细胞术进行分析。此类标记物的基因和/或蛋白表达可以通过例如，免疫印迹和/或rt-qPCR检测和分析。
Wnt/β-连环蛋白信号转导异常的疾病
异常的Wnt/β-连环蛋白信号转导与正常细胞向癌细胞的恶性转化有关。Wnt信号转导和β-连环蛋白核定位的激活与多种模型中的肿瘤表型有关。
本公开涵盖用于使用的组合物和使用本文公开的化合物，以通过向对象施用化合物或包括化合物的药物组合物来抑制对象中BCL9与β-连环蛋白的结合的方法。本公开还涵盖通过施用本文公开的化合物或药物组合物来抑制对象中的经典Wnt/β-连环蛋白信号转导。本公开进一步涵盖通过向对象施用本发明化合物或药物组合物来治疗对象疾病的方法。所述疾病可能是与异常经典Wnt/β-连环蛋白信号转导相关联的癌症或其它肿瘤疾病。
在一些实施方案中，疾病、病症或病况可以是能够受益于抑制典型Wnt/β-连环蛋白信号转导的疾病。在一些实施方案中，此类疾病、病症或病状是癌症。在一些实施方案中，癌症是BCL9和/或β-连环蛋白高度表达的癌症。在一些实施方案中，癌症是BCL9和β-连环蛋白共同定位在癌细胞核中的癌症。在一些实施方案中，所述癌症选自：家族性腺瘤性息肉病(FAP)、眼癌、直肠癌、结肠癌、结肠直肠癌、宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、口腔癌、良性肿瘤和恶性肿瘤、胃癌(stomach cancer)、肝癌、胰腺癌、肺癌、子宫体、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑/CNS癌、喉癌、多发性骨髓瘤、皮肤黑素瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏肉瘤、卡波济氏肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、威尔姆氏瘤、神经母细胞瘤、口腔/咽癌、食道癌、喉癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、结节性硬化症、血管瘤、胃癌(gastric cancer)、卵巢癌、肝细胞癌和淋巴管生成。在一些实施方案中，所述癌症是结肠直肠癌。在一些实施方案中，所述癌症是胃癌。在一些实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症是肝细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是皮肤黑色素瘤。在一些实施方案中，所述癌症是肺癌。
在一些实施方案中，本文公开的化合物或变体中的任何化合物或变体或包括此类化合物的药物组合物可以用于治疗疾病，例如上列出的癌症。
可以在单独施用或与一种或多种另外的治疗剂组合施用(例如，作为单次推注或单独的顺序施用)化合物或药物组合物之后评估治疗和测量的治疗参数。另外的药剂可以是本文提到的或本领域技术人员已知的任何另外的治疗剂。根据所选择的方案，化合物或包括化合物的药物组合物和/或另外的药剂可以施用一次或多次。
本发明还涵盖本文公开的用于治疗对象中的疾病的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病可以受益于抑制规范的Wnt/β-连环蛋白信号转导。在一些实施方案中，所述疾病是癌症。
本公开进一步涵盖本文公开的化合物或药物组合物在制造用于治疗对象中的疾病的药物的用途。在一些实施方案中，所述疾病可以受益于抑制规范的Wnt/β-连环蛋白信号转导。在一些实施方案中，所述疾病是癌症。
在另一个实施例中，治疗的疾病是除了癌症之外的疾病。在某些实施例中，所述疾病是骨密度缺陷、眼睛血管缺陷、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、早期冠心病、阿尔茨海默氏病、常染色体显性寡齿症、视网膜血管生成、成骨不全、四阿米莉亚综合征(Tetra-Amelia syndrome)、苗勒氏管退化和男性化(Mullerian-duct regressionandvirilization)、SERKAL综合征、II型糖尿病、福尔曼综合征(Fuhrmannsyndrome)、齿甲真皮发育不良、肥胖症、手足裂畸形、尾部复制、牙齿发育不全、骨骼发育不良、局部真皮发育不全、常染色体隐性硬皮病、神经管缺陷或硬化性骨化病和Van Buchem病(Van Buchemdisease)。
联合疗法
在某些实施例中，本文公开的化合物或药物组合物与至少一种另外的药剂一起施用。也就是说，本公开的化合物和另外的药剂可以以如本文描述的单独剂型连续或同时向患者施用。在一些实施方案中，所述至少一种另外的药剂选自检查点抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、抗癌药物(例如，本文描述的另外的治疗剂中的任何治疗剂)钉合肽和另外的药剂可以以治疗有效量施用。
在某些实施例中，施用本文公开的化合物或药物组合物的对象在施用化合物或药物组合物之前、之后或同时还用放射疗法和/或化疗进行治疗。
试剂盒
本发明还包含可用于例如治疗本文描述病症、疾病和病况的药物试剂盒，所述药物试剂盒包含一个或多个含有药物组合物的容器，所述药物组合物包括治疗有效量的本发明的化合物。如果期望，则此类试剂盒还可以包含各种常规药物试剂盒组分，例如，具有一种或多种药学上可接受的载剂的容器、另外的容器等中的一种或多种。试剂盒中还可以包含作为插入物或作为标签的说明书，其说明要施用的组分的量、施用指南和/或用于混合组分的指南。
本文还公开了用于执行本文描述的方法的试剂盒。在各个实施例中，提供了用于制造本发明化合物的试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒包括能够经历用于形成一个或多个烃连接基的反应的化合物。在一些实施方案中，试剂盒包括用于执行金属介导的关环复分解的金属催化剂。
在一些实施方案中，试剂盒包括用于检测BCL9、CD44、Axin2、cMyc、LGR5、VEGFA、Sox2、Oct4、Nanog和/或活性β-连环蛋白的基因和/或蛋白表达的药剂。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
制备实施例
通用合成方法
本发明的化合物可通过对本领域技术人员显而易见的任何方法制备、分离或获得。本发明的化合物也可以根据下面提供的示例性制备方案(如实施例中的方法)制备。示例性制备方案中未提供的反应条件、步骤和反应物对于本领域技术人员来说是显而易见的和是已知的。如本文所用，在这些过程中、方案和实施例中使用的符号和惯例，无论特定缩写是否被具体定义，都具有本领域技术人员所熟知的含义。具体地，但不限于，以下缩写可在实施例中和整个说明书中使用：r.t.(室温)；g(克)；毫克(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；毫米(毫摩尔)；μM(微摩尔)；MHz(赫兹)；MHz(兆赫兹)；mmol(毫摩尔)；hr(小时)；min(分钟)；MS)(质谱)；ESI(电喷雾离子化)；TLC(薄层色谱)；HPLC(高效液相色谱)；BOC(叔丁氧羰基)；tBu(叔丁基)；HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)；TFA(三氟乙酸)；Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)。
例如，本发明的部分化合物可通过如下所示的方案制备：
Figure BDA0003148184490000381
各式中，RC2、RC3、RC4和RC5如前定义；X为适合的离去基团。
制备实施例1：化合物I-1的制备
Figure BDA0003148184490000391
以如上所示合成路线合成了化合物I-1。
制备实施例2：化合物I-2的合成
Figure BDA0003148184490000392
以如上所示合成路线合成了化合物I-2。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药，所述的化合物如式I所示
Figure FDA0003148184480000011
其中，
R7为任选取代的选自下组的基团：任选取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、和5至10元杂芳基；
环A为任选取代的选自下组的环：C6-10芳基；5至10元杂芳基；被C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C3-10环烯基、4至10元杂环烯基、C6-10芳基或5至10元杂芳基取代的C6-10芳基；被C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C3-10环烯基、4至10元杂环烯基、C6-10芳基或5至10元杂芳基取代的5至10元杂芳基；与C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C3-10环烯基、4至10元杂环烯基、C6-10芳基或5至10元杂芳基稠合的C6-10芳基；与C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C3-10环烯基、4至10元杂环烯基、C6-10芳基或5至10元杂芳基稠合的5至10元杂芳基；
m1＝0、1、2、3或4；
各个RA独立地为RA1或Rs；
各个RA1独立地选自下组：卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、和任选取代的C1-6烷硫基；
L1为如-(W1)n1-所示的连接基团；
各个W1独立地选自下组：-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R1)-、-CH(R8)-、-C(Rs)2-；
下标n1＝1、2、3、4、或5；
各个R1和R8独立地选自下组：H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、卤素、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基(-O-C1-6卤代烷基)、任选取代的C1-6烷基-O-C1-6亚烷基、任选取代的C1-6卤代烷基-O-C1-6亚烷基、任选取代的C1-6卤代烷基-S-C1-6亚烷基、任选取代的C1-6氨基烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基、任选取代的C3-10环烷基-C1-4亚烷基、任选取代的4至10元杂环烷基-C1-4亚烷基、任选取代的C6-10芳基-C1-4亚烷基、任选取代的5至10元杂芳基-C1-4亚烷基、任选取代的C3-10环烯基-C1-4亚烷基、任选取代的4至10元杂环烯基-C1-4亚烷基；或者，R1或R8与环A上的Rs共同形成任选取代的C4-10环烷基或4-10杂环烷基；
环B为任选取代的选自下组的环：C3-12环烷基、4至12元杂环烷基；
m2＝0、1、2、3或4；
各个RB独立地为RB1或Rs；
各个RB1独立地选自下组：卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基、任选取代的C6-10芳基、和任选取代的5至10元杂芳基；
环C为任选取代的选自下组的环：C6-10芳基、和5至10元杂芳基；
m3＝0、1、2、3或4；
各个RC独立地为RC1或Rs；
各个RC1独立地选自下组：卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、羟基和任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C1-6卤代烷氧基；
L2如-(W2)n2-所示的连接基团；
各个W2独立地选自下组：-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(Rs)-、-CR2R3-；
下标n2＝1、2、3、4、或5；
R2和R3各自独立地选自下组：H、任选取代的C1-4烷基、卤素、氰基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷基-O-C1-6亚烷基、任选取代的C1-6卤代烷基-O-C1-6亚烷基、任选取代的C1-6卤代烷基-S-C1-6亚烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基、任选取代的C3-10环烷基-C1-4亚烷基、任选取代的4至10元杂环烷基-C1-4亚烷基、任选取代的C6-10芳基-C1-4亚烷基、任选取代的5至10元杂芳基-C1-4亚烷基、任选取代的C3-10环烯基-C1-4亚烷基、任选取代的4至10元杂环烯基-C1-4亚烷基；或者，R2和R3以及与它们相连的碳原子共同形成选自下组的基团：任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基；
R6选自下组：-OH、C3-12环烷基、通过环上的碳原子与其余部分连接的4至10元杂环烷基、和-NR4R5；
R4和R5各自独立地选自下组：任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的4至8元杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C3-10环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基；或者，R4和R5与它们连接的氮原子结合共同形成选自下组的环：任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的4至10元杂环烯基或任选取代的5至10元杂芳基；
各个Rs独立地为H或任选取代的C1-4烷基；
除非特别定义，所述任选取代是指未取代的或基团中一个或多个(如1、2、3或4个)氢被选自下组的取代基所取代：D、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CN、-OR'、-NO2、-NR'R"、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"-C(O)NR'R"、-NR"C(O)2R'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR"S(O)2R'、任选被一个或多个R'"所取代的C3-10环烷基、任选被一个或多个R'"所取代的4至10元杂环烷基、任选被一个或多个R'"所取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R'"所取代的5至10元杂芳基、任选被一个或多个R'"所取代的-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、任选被一个或多个R'"所取代的-C1-4亚烷基-4至10元杂环烷基、任选被一个或多个R'"所取代的-C1-4亚烷基-C6-10芳基、任选被一个或多个R'"所取代的-C1-4亚烷基-5至10元杂芳基；
各个R'独立地选自下组：H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选被一个或多个R'"所取代的C3-10环烷基、任选被一个或多个R'"所取代的4至10元杂环烷基、任选被一个或多个R'"所取代的C6-10芳基、任选被一个或多个R'"所取代的5至10元杂芳基、任选被一个或多个R'"所取代的-C1-4亚烷基-C3-10环烷基、任选被一个或多个R'"所取代的-C1-4亚烷基-4至10元杂环烷基、任选被一个或多个R'"所取代的-C1-4亚烷基-C6-10芳基、任选被一个或多个R'"所取代的-C1-4亚烷基-5至10元杂芳基；
各个R"选自下组：H、D、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C3-4环烷基；
各个R"'独立地选自下组：D、卤素、羟基、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式III所示
Figure FDA0003148184480000031
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物如式V、式Va或Vb所示
Figure FDA0003148184480000032
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式IV所示；
Figure FDA0003148184480000033
其中，至少一个RA为RA1。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式IV-1或式IV-2所示；
Figure FDA0003148184480000041
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自表A1、表A2、表A3、表A4、表A5或表A6、表B和表C。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括：
(i)如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药；和
(ii)药学上可接受的载体或赋形剂。
8.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药在制备用于治疗或预防与BCL9/β-连环蛋白互相作用有关的疾病的药物中的用途。
9.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述与BCL9/β-连环蛋白互相作用有关的疾病包括：癌症、肿瘤，或其组合。
10.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药在制备用于治疗或预防纤维化或其相关疾病的药物中的用途。
CN202110757161.5A 2021-07-05 2021-07-05 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物 Pending CN115583938A (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110757161.5A CN115583938A (zh) 2021-07-05 2021-07-05 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物
CN202280047882.XA CN117651697A (zh) 2021-07-05 2022-07-05 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物
PCT/CN2022/103988 WO2023280177A1 (zh) 2021-07-05 2022-07-05 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110757161.5A CN115583938A (zh) 2021-07-05 2021-07-05 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115583938A true CN115583938A (zh) 2023-01-10

Family

ID=84771796

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110757161.5A Pending CN115583938A (zh) 2021-07-05 2021-07-05 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物
CN202280047882.XA Pending CN117651697A (zh) 2021-07-05 2022-07-05 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280047882.XA Pending CN117651697A (zh) 2021-07-05 2022-07-05 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN115583938A (zh)
WO (1) WO2023280177A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024022521A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01 南通环聚泰生物科技有限公司 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2976327B1 (en) * 2013-03-20 2017-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-acetylamino-1-(phenyl-heteroaryl-aminocarbonyl or phenyl-heteroaryl-carbonylamino)benzene derivatives for the treatment of hyperproliferative disorders
AP2016009432A0 (en) * 2014-03-20 2016-09-30 Bayer Pharma AG Novel compounds
US11542254B2 (en) * 2016-03-25 2023-01-03 Universisity Of Utah Research Foundation Methods and composition of 4-substituted benzoylpiperazine-1-substituted carbonyls as beta-catenin/B-cell lymphoma 9 inhibitors
US20210380558A1 (en) * 2018-10-18 2021-12-09 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Beta-catenin and b-cell lymphoma 9 (bcl9) inhibitors
US20220411372A1 (en) * 2019-09-20 2022-12-29 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Small-molecule inhibitors for the b-catenin/b-cell lymphoma 9 protein-protein interaction

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024022521A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01 南通环聚泰生物科技有限公司 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023280177A1 (zh) 2023-01-12
CN117651697A (zh) 2024-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhang et al. Discovery of potent epidermal growth factor receptor (EGFR) degraders by proteolysis targeting chimera (PROTAC)
EP4112606A1 (en) Aromatic compound and use thereof in preparing antineoplastic drugs
EP3216786B1 (en) Pyrimidine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical uses thereof
JP2022088416A (ja) テトラヒドロ－ピリド［３，４－ｂ］インドールエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
EP2694485B1 (en) Combination of akt inhibitor compound and vemurafenib for use in therapeutic treatments
JP2021519282A (ja) ＨＩＦ−２−αの阻害薬による消化器系の炎症軽減方法
WO2017092635A1 (zh) 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
CA3147266C (en) Imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as toll-like receptor agonsits
JP2017530147A (ja) ブルトンチロシンキナーゼ（ｂｔｋ）によって介入される障害の処置における使用のためのピラゾールカルボキサミド化合物
CN115043842A (zh) 胺基取代双环类抑制剂及其制备方法和应用
Liu et al. Discovery of BP3 as an efficacious proteolysis targeting chimera (PROTAC) degrader of HSP90 for treating breast cancer
WO2023280177A1 (zh) 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物
KR102571911B1 (ko) 퀴놀린 유도체의 에탄술폰산염
KR20190035769A (ko) 브루톤 타이로신 카이나제 저해제의 석신에이트 형태 및 조성물
WO2021202900A1 (en) 1,6-naphthyridine compounds and methods for csk modulation and indications therefor
WO2024009191A1 (en) Pyrido[4,3-d]pyrimidine compounds
CN107428762A (zh) 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
WO2023143147A1 (zh) 一种哒嗪并吡啶酮类化合物、其药物组合物及应用
AU2022243600A1 (en) Alk-5 inhibitors and uses thereof
WO2022002243A1 (zh) 咪唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116783201A (zh) 杂环酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN117510467A (zh) 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物
CN118324746A (zh) 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物
JP2014515026A (ja) アカデシン誘導体、それを含有する製剤および組成物、その治療目的での使用、ならびにその合成法
WO2024022521A1 (zh) 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication