KR20190035769A - 브루톤 타이로신 카이나제 저해제의 석신에이트 형태 및 조성물 - Google Patents

브루톤 타이로신 카이나제 저해제의 석신에이트 형태 및 조성물 Download PDF

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제이. 마이클 맥피
린다 엘. 뉴만
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바이오젠 엠에이 인코포레이티드
선에시스 파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 브루톤 타이로신 카이나제의 저해제로서 유용하고, 이를 위해서 바람직한 특징을 나타내는 화합물 및 이의 조성물을 제공한다.

Description

브루톤 타이로신 카이나제 저해제의 석신에이트 형태 및 조성물
본 출원은 2016년 7월 21일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/365,353호 및 2016년 9월 8일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/385, 202호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전문은 참고로 포함된다.
단백질 카이나제는 종양학, 신경학 및 면역학에서 다수의 인간 질환의 발달 및 치료에서 중요한 역할을 하는 500종 초과의 단백질로 이루어진 큰 다중유전자 패밀리이다. Tec 카이나제는 5개 구성원(Tec(간세포 암종에서 발현되는 타이로신 카이나제), Btk(브루톤 타이로신 카이나제(Bruton tyrosine kinase)), Itk(인터류킨-2(IL-2)-유도성 T-세포 카이나제; Emt 또는 Tsk라고도 공지됨), Rlk(휴지기 림프구 카이나제(resting lymphocyte kinase); Txk라고도 공지됨) 및 Bmx(염색체 X 상의 골수 타이로신 카이나제 유전자; Etk라고도 공지됨))으로 이루어지고, 조혈 세포에서 주로 발현되는 비-수용체 타이로신 카이나제이지만, Bmx 및 Tec의 발현은 내피 세포 및 간 세포에서 검출되었다. Tec 카이나제(Itk, Rlk 및 Tec)는 T 세포에서 발현되고, 모두 T-세포 수용체(TCR)의 하류에서 활성화된다. Btk는 B 세포 활성화, 증식 및 분화를 조절하는 데 관여되는 B 세포 수용체(BCR) 신호전달의 하류 매개인자이다. 보다 구체적으로, Btk는 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리스포스페이트(PIP3)에 결합하는 PH 도메인을 함유한다. PIP3 결합은 포스포릴레이트 포스포리파제 C(PLCγ)에 Btk를 유도하고, 그 결과 PIP2가 가수분해하여 2개의 2차 메신저, 이노시톨 트라이포스페이트(IP3) 및 다이아실글리세롤(DAG)을 생성하고, 이것은 단백질 카이나제 PKC를 활성화시키고, 그 다음 그것은 추가적인 B-세포 신호전달을 유도한다. Btk 효소 활성도에 장애를 초래하는 돌연변이는 원발성 면역결핍인 XLA 증후군(X-연결된 무감마글로불린혈증)을 유발한다. Tec 카이나제가 B-세포 및 T-세포 신호전달에서 작용하는 중요한 역할을 고려할 때, Tec 카이나제는 자가면역 장애를 위한 관심 표적이다.
결론적으로, 관련 기술 분야에서 Btk의 효과적인 저해제에 대한 상당한 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 요구 및 다른 요구를 충족시킨다.
본 발명에 이르러서 본 발명의 신규 형태, 및 이의 조성물이 1종 이상 단백질 카이나제의 저해제로서 유용하고, 이를 위해서 바람직한 특징을 나타낸다는 것을 발견하였다. 일반적으로, 이러한 형태 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 본 명세서에 상세하게 기술된 다양한 질환 또는 장애를 치료하거나 또는 이의 중증도를 경감시키는 데 유용하다.
도 1은 화합물 2 형태 1에 대한 XRPD 패턴을 나타낸 도면.
도 2는 화합물 2 형태 1에 대한 DSC 데이터를 나타낸 도면(화합물 2 형태 2가 일부 존재함).
도 3은 화합물 2 형태 1에 대한 GVS 데이터를 나타낸 도면.
도 4는 화합물 2 형태 1에 대한 TGA 데이터를 나타낸 도면.
도 5는 화합물 2 형태 2에 대한 XRPD 패턴을 나타낸 도면.
도 6은 화합물 2 형태 2에 대한 DSC 데이터를 나타낸 도면.
도 7은 화합물 2 형태 2에 대한 GVS 데이터를 나타낸 도면.
도 8은 화합물 2 형태 2에 대한 TGA 데이터를 나타낸 도면.
도 9는 화합물 2 형태 2에 대한 1HNMR 스펙트럼을 나타낸 도면.
도 10은 증기 확산 실험 설정을 나타낸 도면.
도 11은 공유결합 BTK 저해제 및 화합물 2의 유리 염기의 활성도에 대한 Cys481Ser 돌연변이의 효과를 나타낸 도면.
도 12는 화합물 2를 투여한 단일-용량 인간 연구에서 평균 화합물 1 혈장 농도 대 시간을 나타낸 도면.
도 13은 화합물 2를 투여한 단일-용량 인간 연구에서 BTK 저해 백분율 대 시간을 나타낸 도면.
도 14는 화합물 2를 투여한 단일-용량 인간 연구에서 BTK 저해 백분율 대 화합물 1 혈장 농도를 나타낸 도면.
도 15는 화합물 2 농도(ng/㎖) 및 BTK 저해 백분율 대 시간을 나타낸 도면. 화합물 2 50㎎은 BTK 저해%를 나타내지 않았다.
도 16은 화합물 2의 투여 후, 하기에 기술된 단계 1 + 단계 3(화합물 2 25㎎ 단독)으로부터의 BTK 저해%와 화합물 1 혈장 농도(x 축, ng/㎖) 간의 상관관계를 나타낸 도면.
도 17은 HEK293 세포에서 과발현된 C481 BTK(WT) 및 C481S BKT 돌연변이체에 대한 화합물 1 및 이브루티닙(ibrutinib) 활성도를 나타낸 도면.
본 발명의 특정 양상의 일반적인 설명:
전문이 참고로 본 명세서에 포함된 PCT 특허 공개 제WO2013/185084호(2013년 6월 7일자로 출원된 PCT 출원 제PCT/US13/44800호("'800호 출원"))는 특정 Btk 저해제 화합물을 기술한다. 이러한 화합물은 (3R,3'R,4'S)-1'-(6-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-4'-카복스아마이드를 포함한다:
Figure pct00001
화합물 1
유리 염기인 화합물 1은 '800호 출원에서 화합물 번호 I-1이라 지정된다. 화합물 1의 합성법은 참고의 용이성을 위해서 본 명세서에서 재현된 '800호 출원의 실시예 2에 상세하게 기술되어 있다.
화합물 1은 BTK 저해의 검정에서 BTK에 대해서 효력을 나타내었다(예를 들어, '800호 출원의 실시예 11 내지 13 참고). 예를 들어, '800호 출원에는 화합물 1이 시험관내 Btk 카이나제 검정에 의해서 측정되는 경우 IC50 0.73nM을 갖는다고 보고되어 있다. 따라서, 화합물 1은 BTK의 활성도에 연관된 1종 이상 장애를 치료하는 데 유용하다.
개선된 수성 용해도, 안정성, 흡수도, 생체이용률 및 제형화 및 단리 용이성과 같은 특징을 부여하는 화합물 1의 고체형을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 특정 특징을 제공하는 화합물 1의 석신산 형태를 제공한다.
화합물 2(석신산 Х 화합물 1)
일 실시형태에 따라서, 본 발명은 화합물 1 및 석신산을 포함하는 화학종 화합물 2를 제공한다.
일부 실시형태에서, 화합물 2는 하기와 같이 도시된다:
Figure pct00002
화합물 2
화합물 2는 다양한 고체형으로 존재할 수 있다고 고려된다. 화합물 2가 고체형인 경우, 상기 화합물은 무정형, 결정형 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예시적인 고체형은 하기에 보다 상세하게 기술되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 화합물 2를 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "불순물이 실질적으로 존재하지 않는"은 그 화합물이 어떠한 유의한 양의 관련 없는 물질도 함유하지 않는다는 것을 의미한다. 이러한 관련 없는 물질은 과량의 석신산, 과량의 화합물 1, 잔류 용매, 또는 화합물 2의 제조 및/또는 단리로부터 생성될 수 있는 임의의 다른 불순물을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 적어도 약 95 중량%의 화합물 2가 존재한다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 적어도 약 99 중량%의 화합물 2이 존재한다.
일 실시형태에 따라서, 화합물 2는 적어도 약 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8 중량%의 양으로 존재하고, 여기서 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다. 또 다른 실시형태에 따라서, 화합물 2는 HPLC 크로마토그램의 총 면적에 대해서 약 3.0 HPLC 면적 백분율 이하의 총 유기 불순물, 특정 실시형태에서, 약 1.5 HPLC 면적 백분율 이하의 총 유기 불순물을 함유한다. 다른 실시형태에서, 화합물 2는 HPLC 크로마토그램의 총 면적에 대해서 약 1.0% HPLC 면적 백분율 이하의 임의의 단일 불순물; 임의의 단일 불순물의 약 0.6 HPLC 면적 백분율 이하의 임의의 단일 불순물, 및 특정 실시형태에서, 약 0.5 HPLC 면적 백분율 이하의 임의의 단일 불순물을 함유한다.
화합물 2는 또한 화합물 2의 모든 호변이성질체 형태를 포함하는 의미이다. 추가로, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재만 상이한 화합물을 포함하는 의미이다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주에 포함된다.
화합물 2는 다양한 고체형으로 존재할 수 있다는 것을 발견하였다. 예시적인 이러한 형태는 본 명세서에 기술된 것과 같은 다형체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 2는 무정형이다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 무정형이고, 결정형 화합물 2가 실질적으로 존재하지 않는다.
특정 실시형태에서, 화합물 2는 결정형 고체이다. 다른 실시형태에서, 화합물 2는 무정형 화합물 2가 실질적으로 존재하지 않는 결정형 고체이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "무정형 화합물 2가 실질적으로 존재하지 않는"은 그 화합물이 어떠한 유의한 양의 무정형 화합물 2도 함유하지 않는다는 것을 의미한다. 특정 실시형태에서, 적어도 약 95 중량%의 결정형 화합물 2가 존재한다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 적어도 약 99 중량%의 결정형 화합물 2가 존재한다.
일부 실시형태에서, 화합물 2는 약 1:1인 (화합물 1):(석신산)의 화학량론을 갖는다.
화합물 2는 적어도 2종의 구별되는 고체형으로 존재할 수 있다는 것을 발견하였다.
화합물 2 형태 1
특정 실시형태에서, 화합물 2 형태 1의 X-선 분말 회절 패턴은 도 1에 제공된 XRPD와 실질적으로 유사하다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 1은 하기 표 A에 열거된 피크로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 스펙트럼 피크(들)를 갖는다.
[표 A]
Figure pct00003
일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 1은 그것이 약 5.33, 약 7.59, 약 9.75, 약 13.69, 약 17.91, 약 18.14, 약 20.12 또는 약 24.73도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된, X-선 분말 회절 패턴에서의 1개 이상의 피크를 갖는다는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 1은 그것이 약 5.33, 약 7.59, 약 9.75, 약 13.69, 약 17.91, 약 18.14, 약 20.12 또는 약 24.73도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된, X-선 분말 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크를 갖는다는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 1은 그것이 약 5.33, 약 7.59, 약 9.75, 약 13.69, 약 17.91, 약 18.14, 약 20.12 또는 약 24.73도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된, X-선 분말 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크를 갖는다는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 1은 그것이 약 5.33, 약 7.59, 약 9.75, 약 13.69, 약 17.91, 약 18.14, 약 20.12 또는 약 24.73도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된, X-선 분말 회절 패턴에서의 4개 이상의 피크를 갖는다는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 1은 그것이 약 5.33, 약 7.59, 약 9.75, 약 13.69, 약 17.91, 약 18.14, 약 20.12 또는 약 24.73도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된, X-선 분말 회절 패턴에서의 5개 이상의 피크를 갖는다는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 1은 그것이 약 5.33, 약 7.59, 약 9.75, 약 13.69, 약 17.91, 약 18.14, 약 20.12 또는 약 24.73도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된, X-선 분말 회절 패턴에서의 6개 이상의 피크를 갖는다는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 1은 그것이 약 5.33, 약 7.59, 약 9.75, 약 13.69, 약 17.91, 약 18.14, 약 20.12 또는 약 24.73도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된, X-선 분말 회절 패턴에서의 7개 이상의 피크를 갖는다는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 1은 그것이 약 5.33, 약 7.59, 약 9.75, 약 13.69, 약 17.91, 약 18.14, 약 20.12 또는 약 24.73도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된, X-선 분말 회절 패턴에서의 8개의 피크 전부를 갖는다는 것을 특징으로 한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 각도 2-쎄타 값에 대한 언급에 사용되는 경우 언급된 값 ± 0.2도 2-쎄타를 지칭한다.
화합물 2 형태 1의 제조 방법은 하기에 기술되어 있다.
화합물 2 형태 2
특정 실시형태에서, 화합물 2 형태 2의 X-선 분말 회절 패턴은 도 5에 제공된 XRPD와 실질적으로 유사하다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 2는 하기 표 B에 열거된 피크로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개의 스펙트럼 피크(들)를 갖는다.
[표 B]
Figure pct00004
일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 2는 그것이 약 6.76, 약 8.77, 약 9.06, 약 12.00, 약 13.53, 약 18.13 또는 약 20.07도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된, X-선 분말 회절 패턴에서의 1개 이상의 피크를 갖는다는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 2는 그것이 약 6.76, 약 8.77, 약 9.06, 약 12.00, 약 13.53, 약 18.13 또는 약 20.07도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된, X-선 분말 회절 패턴에서의 2개 이상의 피크를 갖는다는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 2는 그것이 약 6.76, 약 8.77, 약 9.06, 약 12.00, 약 13.53, 약 18.13 또는 약 20.07도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된, X-선 분말 회절 패턴에서의 3개 이상의 피크를 갖는다는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 2는 그것이 약 6.76, 약 8.77, 약 9.06, 약 12.00, 약 13.53, 약 18.13 또는 약 20.07도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된, X-선 분말 회절 패턴에서의 4개 이상의 피크를 갖는다는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 2는 그것이 약 6.76, 약 8.77, 약 9.06, 약 12.00, 약 13.53, 약 18.13 또는 약 20.07도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된, X-선 분말 회절 패턴에서의 5개 이상의 피크를 갖는다는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 2는 그것이 약 6.76, 약 8.77, 약 9.06, 약 12.00, 약 13.53, 약 18.13 또는 약 20.07도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된, X-선 분말 회절 패턴에서의 6개 이상의 피크를 갖는다는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 2 형태 2는 그것이 약 6.76, 약 8.77, 약 9.06, 약 12.00, 약 13.53, 약 18.13 또는 약 20.07도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된 X-선 분말 패턴에서의 7개의 피크 전부를 갖는다는 것을 특징으로 한다.
화합물 2 형태 2의 제조 방법은 하기에 기술되어 있다.
화합물을 제공하는 일반적인 방법
화합물 1은 '800호 출원에 상세하게 기술된 방법에 따라서 제조된다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 화합물 2 및 이의 형태는 화합물 1을 석신산과 배합하여 생성물 화합물 2를 형성함으로써 화합물 1로부터 제조된다. 화합물 1 및 석신산의 화학량론은 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양상은 화합물 2, 및 이의 형태의 제조 방법을 제공한다.
상기에 일반적으로 기술된 바와 같이, 일부 실시형태에서, 본 발명은 하기 화합물 2의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은
하기 화합물 1을 화합물 2를 형성하기에 적합한 조건 하에서 석신산 및 임의로 적합한 용매와 배합하는 단계를 포함한다:
Figure pct00005
화합물 2
Figure pct00006
화합물 1.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 2 형태 1인 화합물 1 및 석신산을 포함하는 고체형의 제조 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물 2 형태 2인 화합물 1 및 석신산을 포함하는 고체형의 제조 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 무정형인 화합물 1 및 석신산을 포함하는 고체형의 제조 방법을 제공한다.
적합한 용매는 화합물 1 및/또는 석신산이 가용성이거나, 또는 적어도 부분적으로 가용성인 임의의 용매계(예를 들어, 하나의 용매 또는 용매의 혼합물)일 수 있다.
본 발명에 유용한 적합한 용매의 예는 양성자성 용매, 비양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 적합한 용매는 에터, 에스터, 알코올, 케톤, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매는 1종 이상의 유기 알코올이다.
특정 실시형태에서, 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 아세톤이고, 여기서 상기 용매는 무수 또는 물과의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 적합한 용매는 아세톤, 사이클로헥산온, 메틸 t-부틸 에터, 1,4-다이옥산, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 또는 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적합한 용매는 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 적합한 용매는 무수 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 적합한 용매는 에탄올과 물의 혼합물이다. 일부 실시형태에서, 적합한 용매는 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 용매를 제거하는 단계 및/또는 용매를 첨가하는 단계를 포함하는, 화합물 2의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 첨가되는 용매는 제거되는 용매와 동일하다. 일부 실시형태에서, 첨가되는 용매는 제거되는 용매와 상이하다. 용매 제거의 수단은 합성 및 화학 분야에 공지되어 있고, 본 명세서에 기술된 것 및 하기 실시예에 기술된 것 중 임의의 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 화합물 2의 제조 방법은 제제를 가열하는 단계 및/또는 제제를 냉각하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 2의 제조 방법은 제제를 아지테이팅(agitating)하는 단계 및/또는 제제를 교반하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 2의 제조 방법은 석신산을 화합물 1의 용액 또는 슬러리에 첨가하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 2의 제조 방법은 가열 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 화합물 2는 혼합물로부터 침전된다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 혼합물로부터 결정화된다. 일부 실시형태에서, 화합물 2는 용액의 시딩(즉, 화합물 2의 결정을 용액에 첨가)한 후에 용액으로부터 결정화된다.
화합물 2는 반응 혼합물로부터 침전될 수 있거나, 또는 증발, 증류, 여과(예를 들어, 나노여과, 초미세여과), 역삼투, 흡착 및 반응과 같은 방법을 통해서 용매 중 일부 또는 전부의 제거에 의해서, 항용매(anti-solvent), 예컨대, 헵탄의 첨가에 의해서, 냉각에 의해서 또는 이들 방법의 상이한 조합에 의해서 생성될 수 있다.
상기에 일반적으로 기술된 바와 같이, 화합물 2는 임의로 단리된다. 화합물 2는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 물리적 수단에 의해서 단리될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 특정 실시형태에서, 침전된 고체 화합물 2는 여과에 의해서 상청액으로부터 분리된다. 다른 실시형태에서, 침전된 화합물 2는 상청액의 경사분리(decanting)에 의해서 상청액으로부터 분리된다.
특정 실시형태에서, 화합물 2는 여과에 의해서 상청액으로부터 분리된다.
특정 실시형태에서, 단리된 화합물 2는 공기 중에서 건조된다. 다른 실시형태에서 단리된 화합물 2는 감압 하에서, 임의로 승온에서 건조된다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 화합물 2는 무정형 고체일 수 있다. 무정형 고체는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 다양한 방법, 예컨대, 특히 동결건조, 용융, (예를 들어, 초임계 유체로부터의) 침전, 기계적 처리(예를 들어, 밀링), 켄치 냉각(quench cooling), 탈용매화(desolvation), 회전식 증발, 침전 및 분무 냉각에 의해서 제조될 수 있다.
용도, 제형 및 투여
다수의 유형의 혈액암 중에서, B-세포 림프성 악성 종양은 림프절 및 종종 기관, 예컨대, 혈액, 골수, 비장 및 간 내의 단클론성 신생물 B 림프구의 축적으로 인해서 발생한다. 이들 암의 변형은 예를 들어, 비호지킨 림프종(NHL) - 만성 림프성 백혈병/소형 림프구성 림프종(CLL/SLL), 여포성 림프종(FL), 림프형질세포 림프종(lymphoplasmacytoid lymphoma)/발덴스트롬 거대글로불린혈증(LPL/WM), 외투 세포 림프종(MCL), 및 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 포함한다. 이러한 장애는 임파선염 및 비장비대를 특징으로 하고, 결과적으로 생명을 위협하는 기관 기능장애를 유도할 수 있다. 환자는 또한 전신 증상(constitutional symptom)(발열, 도한(night sweat), 및/또는 체중 감소) 및 피로를 가질 수 있다. LPL/WM을 갖는 환자는 면역글로불린(Ig)M-생산 혈장 세포의 과잉 생산을 가지며, 혈장 과점도가 발생할 수 있다.
이러한 질환에 대한 치료 목적은 질환-관련 합병증을 제어하고, 생명을 잠재적으로 연장하기 위해서 종양 퇴행을 유도하거나 종양 진행을 지연시키는 것이다. 치료가 필요한 환자는 일반적으로 주어진 화학치료제 및/또는 면역치료제가 존재한다. 이브루티닙, 베네토클락스(venetoclax) 및 이델라리십(idelalisib)을 비롯한 점점 더 많은 비-화학요법 선택이 1차 치료(front line) 및 재발된 질환 둘 모두에 대해서 사용 가능하다. 1차 치료 병용 요법은 지속적인 차도를 제공하는 데 효과적일 수 있지만, 대부분의 환자는 결국 질환 재발을 경험할 것이다. 이들 암 중 임의의 것의 경우, 질환 발현을 제어하기 위한 시도로 추가 요법이 제공된다. 상이한 작용 기전을 갖는 작용제의 사용에도 불구하고, 치료에 대한 점진적인 내성이 빈번하게 발생한다. 난치성 또는 다중 재발성 진행성 질환(PD)을 갖는 환자는 불량한 예후를 갖고, 궁극적으로 그의 암으로 인해서 사망할 것이다. 질환 진행을 경험한 B-림프성 악성 종양을 갖는 환자에게 추가적인 치료 선택을 제공하기 위해서 신규 작용 기전이 요구된다.
브루톤 타이로신 카이나제(BTK)는 B 세포, 골수 세포, 비만 세포, 및 혈소판을 비롯한, 조혈 기원 세포 중에서 발현되는 TEC 카이나제 패밀리의 비-수용체 효소이며, 여기서 그것은 증식, 분화, 아포토시스, 및 세포 이동을 비롯한 다수의 세포 과정을 조절한다. BTK 활성화는 몇몇 B-세포 악성 종양의 발병학에 연루되어 있다(Buggy JJ, Elias L. Int Rev Immunol. 2012;31(2):119-32; Herman SE, Gordon AL, Hertlein E, et al. Blood. 2011;117(23):6287-96; Kil LP, de Bruijn MJ, van Hulst JA, Langerak AW, Yuvaraj S, Hendriks RW. Am J Blood Res. 2013;3(1):71-83; Tai YT, Chang BY, Kong SY, et al. Blood. 2012;120(9):1877-87; Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. Blood. 2014;123(8):1207-13).
이브루티닙(PCI-32765, 임브루비카(등록상표))은 종양학에서의 사용에 대해서 승인된 제1 치료적 BTK 저해제이다. 이러한 경구로 전달되는, 소분자의 비가역적 BTK의 저해제는 B-세포 악성 종양의 치료를 위해서 개발되었다. 과도하게 사전치료된 FL, MCL, CLL 및 LPL/WM을 갖는 대상체에서, 이브루티닙은 임파선염 및 비장비대의 지속적인 퇴행을 비롯한, 상당한 항종양 활성도를 나타내었다. 이러한 결과를 기초로, 이브루티닙은 미국, 유럽 연합(EU), 및 다른 국가에서 MCL, CLL 및 LPL/WM의 치료를 위해서 규제 기관에 의해서 승인되었다.
이러한 데이터는 암에 대한 치료적 접근법으로서의 BTK 저해의 개념을 뒷받침한다. 그러나, 이브루티닙에 대한 내성이 임상에서 관찰되어, 재발 및 질환 제어의 손실을 초래하여, 환자에게 치료적 선택이 거의 없다. 종양 진행에 대한 기전 중에서, 이브루티닙-BTK 결합 부위에서의 C481의 획득된 돌연변이가 CLL, MCL 및 WM에서 종양 제어의 손실에 대한 원인인 것으로 보고되어 있다(Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. 2014). 내성이 발생한 환자는 또한 다른 BTK 돌연변이 또는 BTK의 하류에서의 돌연변이, 예컨대, 포스포리파제 C 감마 2(PLCγ2)에서의 R665W 또는 L845F 돌연변이를 통해서 내성이 발생할 수 있다. BTK 및 PLCγ2 둘 모두에서의 돌연변이의 존재가 또한 관찰되었다(Woyach, 2014). 더욱이, 이브루티닙 요법은 1상 경험에서 용량 제한 독성(DLT)과 연관되지 않았지만 그 약물은 장기적인 사용에서 이상 반응(AE)을 유발할 수 있다. 이러한 효과는 다수의 카이나제의 비가역적인 오프-타깃 저해에 관련될 수 있다. 일반적인 부작용은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 오프-타킷 저해에 의해서 잠재적으로 유발되는 경증 내지 중등도 설사 및 발진을 포함하였다(임브루비카(등록상표)　US　Package　Insert, 2016)(Gao W, Wang M, Wang L, et al. J Natl Cancer Inst. 2014;106(9)). 때때의 심각한 출혈로 인한 멍 발생에 대한 경향성 증가가 주목되었고(임브루비카(등록상표)　US　Package　Insert, 2016), 이러한 효과는 혈관 손상에 대한 반응에서 안정한 지혈 마개의 형성에서의 TEC 카이나제 관여와 상관관계가 있을 수 있고, 데이터는 이브루티닙에 의한 BTK 및 다른 TEC 카이나제의 동시 저해가 혈소판 활성화를 손상시킨다는 것은 나타낸다. 심방 세동이 만성적인 이브루티닙 요법이 제공된 시험 참가자의 3.5% 내지 6.5%에서 인지되었고; 실험 데이터는 이러한 심장 효과에 대한 잠재적인 원인으로서 포스파티딜이노시톨 3-카이나제(PI3K)-AKT 활성도에 대한 이브루티닙의 효과를 보여준다.
본 발명은 이브루티닙과 달리, BTK와의 상호작용을 위해서 C481이 필요하지 않고, 독특한 약동학을 갖고, 이브루티닙-난치성 질환을 갖는 환자에서 질환 내성을 회피할 수 있고, 다른 카이나제에 비해서 BTK에 대한 변경된 선택성을 통해서 개선된 치료적 프로파일을 환자에게 제공할 수 있는 효력있는 저해제의 개발의 인식을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 의약에서 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 Tec 카이나제 패밀리(예를 들어, Tec, Btk, Itk, Txk, Lck 및 Bmx)에서 카이나제의 효소 활성도를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 이러한 방법은 Tec 카이나제 패밀리를 유효량의 Tec 카이나제 패밀리 저해제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 따라서, 본 발명은 Tec 카이나제 패밀리 구성원을 본 발명의 Tec 카이나제 패밀리 저해제와 접촉시킴으로써 Tec 카이나제 패밀리 효소 활성도를 저해하는 방법을 추가로 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Tec 카이나제 패밀리 구성원"은 Tec 카이나제 패밀리의 임의의 비-수용체 타이로신 카이나제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, Tec 카이나제 패밀리 구성원은 Tec, Btk, Itk, Txk, Lck 및 Bmx이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 Btk 효소 활성도를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 이러한 방법은 Btk를 유효량의 Btk 저해제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 따라서, 본 발명은 Btk를 본 발명의 Btk 저해제와 접촉시킴으로써 Btk 효소 활성도를 저해하는 방법을 추가로 제공한다.
비가역적 BTK 저해제인 이브루티닙 및 아칼라브루티닙(acalabrutinib)은 다양한 B-세포 악성 종양에서 유효성이 입증되어 있지만(Advani RH, et al. J Clin Oncol. 2013; 31:88-94; Byrd JC, et al. N Engl J Med. 2016; 374:323-32); 카이나제 활성 부위 상의 Cys481Ser 돌연변이로 인한 이브루티닙에 대한 획득된 내성이 보고되어 있고, 이것은 실질적으로 감소된 활성도를 초래한다(Binnerts ME, et al. Mol Cancer Ther. 2015; 14(12 Suppl 2); Woyach JA, et al. N Engl J Med. 2014;370:2286-94). 1/2상 임상 시험에 참여한 환자에 대해서 보고된 바와 같이, 아칼라브루티닙 노출에 대한 반응으로 C481 내성 돌연변이의 발생이 또한 예견된다(Byrd, 2016).
화합물 1은 나노몰이하(subnanomolar)의 농도에서 BTK 활성도를 저해하고, 공유결합 BTK 저해제와 달리, 활성을 위한 카이나제 활성 부위 상의 Cys481과의 상호작용이 필요하지 않다. 화합물 1은 또한 BTK의(예를 들어, CD69 발현, 포스포리파제 Cγ[PLCγ] 포스포릴화, 및 CD63의 FcεR-매개된 발현의) 하류에서 저해가 입증되어 있다. 화합물 2(유리 염기)의 활성도는 이브루티닙 및 아칼라브루티닙과 대조적으로, Cys481Ser 돌연변이에 의해서 영향을 받지 않는다.(도 11참고). C481S-BTK에 대한 화합물의 IC50을 WT BTK에 대한 화합물의 IC50으로 나눔으로써 배수 변화를 표현한다.
이러한 발견을 C481 BTK(야생형) 또는 C481S BTK(돌연변이체) 중 어느 하나를 과발현하도록 형질주입된 인간 배아 신장 293(HEK293) 세포를 사용하여 세포 기반 검정 시스템에 확장하였다(도 17 참고). C481 BTK 및 C481S BTK의 화합물 1 저해는 유사하였다. 그러나, 이브루티닙 효력은 100배를 초과하게 감소되었다. 이러한 데이터는 C481S 돌연변이에 대한 이브루티닙-매개된 BTK 저해의 감도 및 화합물 1 저해 활성도에 대한 이러한 돌연변이의 가장 낮은 영향을 확인해 준다.
또한, 이브루티닙과 달리 화합물 1은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)를 뚜렷하게 저해하지 않고, 제한된 카이나제 선택성 프로파일을 갖는다(456종의 카이나제 및 카이나제 변이체에 대한 활성도를 평가하였음). 화합물 1은 9종의 카이나제를, 25nM 미만의 Km 및/또는 IC50 및/또는 Kd로 저해하였다. 시험관내 카이나제 검정에서, 화합물 1은 BTK, ITK 및 TEC를 각각 0.4nM, 24nM 및 19nM의 IC50 값으로 저해하였고, 이것은 BMX 및 TXK에 대한 유의하지 않은 활성도(Kd =200nM)를 입증하였다. 화합물 1의 카이나제 선택성 프로파일은 이러한 선택성 차이로 인해서 기존의 BTK 저해제보다 개선된 안전성 및 내약성(tolerability)을 초래할 수 있다.
Btk 효소 활성도는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 Btk 카이나제 효소 활성도를 지칭한다. 예를 들어, Btk 효소 활성도가 감소되는 경우, PIP3 결합 및/또는 PLCγ의 포스포릴화가 감소된다. 일부 실시형태에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 50% 저해 농도(half maximal inhibitory concentration)(IC50)는 1μM 미만이다. 일부 실시형태에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 IC50은 500nM 미만이다. 일부 실시형태에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 IC50은 100nM 미만이다. 일부 실시형태에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 IC50은 10nM 미만이다. 일부 실시형태에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 IC50은 1nM 미만이다. 일부 실시형태에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 IC50은 0.1nM 내지 10μM이다. 일부 실시형태에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 IC50은 0.1nM 내지 1μM이다. 일부 실시형태에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 IC50은 0.1nM 내지 100nM이다. 일부 실시형태에서, Btk에 대한 Btk 저해제의 IC50은 0.1nM 내지 10nM이다.
일부 실시형태에서, 이러한 Tec 카이나제의 저해제는 1종 이상의 Tec 카이나제의 효소 활성도를 저해(즉, 감소)함으로써 개선될 수 있는 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 Tec 패밀리 카이나제의 효과적인 저해제이고, 따라서 1종 이상의 Tec 패밀리 카이나제의 활성도와 연관된 질환을 치료하는 데 유용할 것이다. 용어 "질환"은 질환, 증후군, 또는 질환 증상을 의미한다. 따라서, 본 발명은 자가면역 장애, 염증성 장애, 암 및 전암성 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 브루톤 타이로신 카이나제의 저해에 반응성인 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 이러한 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 Tec, Btk, Itk, Txk, Lck, 및/또는 Bmx 카이나제의 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 BTK의 저해의 저해에 반응성인 장애를 갖는 환자의 개선된 치료 방법을 제공하며, 여기서 환자는 BTK Cys481 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 기능성 BTK Cys481 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 기능성 BTK Cys481 돌연변이는 C481S, C481F, C481G 또는 C481T로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 기능성 BTK Cys481 돌연변이는 C481S이다. 일부 실시형태에서, 이러한 BTK Cys481 돌연변이를 갖는 환자는 BTK 저해제로의 치료가 이전에 제공된 적이 있다. 일부 실시형태에서, BTK Cys481 돌연변이를 갖는 환자는 Cys481 돌연변이가 없는 BTK와 비교할 때 Cys481 돌연변이를 갖는 BTK에 대해서 더 낮은 활성도를 갖는 BTK 저해제로의 치료가 이전에 제공된 적이 있다. 일부 실시형태에서, BTK Cys481 돌연변이를 갖는 환자는 이브루티닙 또는 아칼라브루티닙으로의 치료가 이전에 제공된 적이 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 BTK의 저해에 반응성인 장애를 갖는 환자의 치료 방법을 제공하며, 여기서 BTK는 이브루티닙에 내성이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 1개, 2개 또는 그 초과의 이전 요법이 제공된 환자의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이전 요법은 BTK 저해제이다. 일부 실시형태에서, 이전 요법 BTK 저해제는 이브루티닙 또는 아칼라브루티닙이었다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 BTK의 저해에 반응성인 장애를 갖는 환자의 치료 방법을 제공하며, 여기서 환자는 이전 화학치료제로 치료된 적이 있고, 이전 화학치료제의 활성도를 손상시키는 획득된 돌연변이를 갖고, 이 방법은 환자에게 유효량의 제공된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
국제 특허 제WO 2016/054627 A1호에는 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법이 개시되어 있는데, 여기서 이 방법은 BTK 또는 PLCγ2에서 획득된 돌연변이의 존재에 대해서 모니티링하는 단계를 포함하며, 여기서 BTK 저해 활성도에 영향을 미치는 BTK 또는 PLCγ2에서의 획득된 돌연변이의 존재는 대상체가 BTK 저해제에 내성이 된다는 것을 나타낸다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 BTK의 저해에 반응성인 장애를 갖는 환자의 치료 방법을 제공하며, 여기서 환자는 제1 BTK 저해제로 치료된 적이 있고, 제1 BTK 저해제의 활성도를 손상시키는 획득된 돌연변이를 갖고, 이 방법은 환자에게 유효량의 제공된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 BTK의 저해에 반응성인 장애를 갖는 환자의 치료 방법을 제공하며, 여기서 환자는 제1 BTK 저해제로 치료된 적이 있고, 제1 BTK 저해제의 활성도를 손상시키는 획득된 기능성 BTK Cys481 돌연변이를 갖고, 이 방법은 환자에게 유효량의 제공된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제1 BTK 저해제"는 비제한적인 예의 방식으로, 이브루티닙(PCI-32765), 아칼라브루티닙, BGB-3111, GS-4059, ARQ531, RDX06961 및 스페브루티닙을 비롯한, 임의의 공지된 BTK 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 BTK 저해제는 BTK의 공유결합 저해제이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 BTK의 저해에 대해서 반응성인 장애를 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은,
(a) 상기 대상체에게 치료적 유효량의 제1 BTK 저해제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
(b) 상기 대상체로부터 혈액 또는 조직 샘플을 수득하고, 샘플로부터 DNA를 추출하는 단계;
(c) DNA를 분석하여 제1 BTK 저해제에 대한 BTK 저해제 내성을 부여하는 하나 이상의 유전자 서열을 식별하는 단계; 및
(d) 임의로 단계 (b) 및 (c)를 반복하여 제1 BTK 저해제에 대한 BTK 저해제 내성을 부여하는 획득된 돌연변이의 존재에 대해서 모니터링하는 단계; 및
(e) 제1 BTK 저해제에 대한 BTK 저해제 내성을 부여하는 획득된 돌연변이를 갖는 대상체에게 치료적 유효량의 제공된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 BTK의 저해에 대해서 반응성인 장애를 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은,
(a) 상기 대상체에게 치료적 유효량의 제1 BTK 저해제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
(b) 상기 대상체로부터 혈액 또는 조직 샘플을 수득하고, 상기 샘플로부터 DNA를 추출하는 단계;
(c) 상기 DNA를 분석하여 BTK, PLCγ2 또는 이들의 조합물의 특징적인 하나 이상의 유전자 서열을 식별하는 단계; 및
(d) 임의로 단계 (b) 및 (c)를 반복하여 상기 제1 BTK 저해제의 BTK 저해 활성도에 영향을 미치는 BTK 또는 PLCγ2 내의 획득된 돌연변이의 존재를 모니터링하는 단계, 및
(e) BTK 또는 PLCγ2에서 획득된 돌연변이를 갖는 대상체에게 치료적 유효량의 제공된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, BTK 저해에 반응성인 장애는 혈액암, 또는 다른 장애이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 B-세포 악성 종양이다. 일부 실시형태에서, B-세포 악성 종양은 만성 림프성 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 또는 외투 세포 림프종이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 BTK의 저해에 대해서 반응성인 장애를 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은,
(a) 상기 대상체로부터 혈액 또는 조직 샘플을 수득하고, 상기 샘플로부터 DNA를 추출하는 단계;
(b) DNA를 분석하여 제1 BTK 저해제에 대한 BTK 저해제 내성을 부여하는 하나 이상의 유전자 서열을 식별하는 단계; 및
(c) BTK 저해제 내성을 부여하는 획득된 돌연변이를 갖는 대상체에게 치료적 유효량의 제공된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 BTK의 저해에 대해서 반응성인 장애를 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은,
(a) 상기 대상체로부터 혈액 또는 조직 샘플을 수득하고, 상기 샘플로부터 DNA를 추출하는 단계;
(b) 상기 DNA를 분석하여 BTK, PLCγ2 또는 이들의 조합물의 특징적인 하나 이상의 유전자 서열을 식별하고; BTK 저해 활성도에 영향을 미치는 BTK 또는 PLCγ2 내의 획득된 돌연변이의 존재를 결정하는 단계, 및
(c) BTK 또는 PLCγ2에서 획득된 돌연변이를 갖는 대상체에게 치료적 유효량의 제공된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기술된 제공된 화합물의 사용 방법에 대해서, 본 발명은 이러한 방법에서 화합물 1의 사용을 포함한다는 것이 인식될 것이다.
용어 "자가면역 장애"는 네이티브 항원에 대한 부적절한 면역 반응에 관련된 질환 또는 장애, 예컨대, 급성 횡단성 척수염(ADEM), 애디슨병(Addison's disease), 원형 탈모, 항인지질 항체 증후군(APS), 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 수포성 유천포창(BP), 실리악병(coeliac disease), 피부근염, 제1형 당뇨병, 굿 패스쳐 증후군(Good Pasture's syndrome), 그레이브스병(Graves' disease), 길렝-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome:GBS), 하시모토병(Hashimoto's disease), 특발성 혈소판감소성 자반증, 루푸스 또는 전신 홍반 루푸스(SLE), 혼합 결합 조직 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 심상성 천포창, 저해제로 인한 혈우병, 악성 빈혈, 다발성근염, 원발성 담즙성 경변증, 쇼그렌 증후군(Sjoegren's syndrome), 측두 동맥염 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)을 포함한다. 용어 "염증성 장애"는 급성 또는 만성 염증 예컨대, 알레르기, 천식(예를 들어, 알레르기성 천식), 아토피 피부염, 전립선염, 사구체신염, 골반 염증성 질환(PID), 염증성 장 질환(IBD, 예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염), 허혈재관류 손상, 류마티스성 관절염, 이식 거부(양성 교차 적합(positive cross-match)을 갖는 이식 환자 포함) 및 혈관염과 관련된 질환 또는 장애를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 비호지킨 림프종(NHL), 만성 림프성 백혈병(CLL), RA, 베게너 육아종증(WG) 및 현미경 다발혈관염(MPA)을 비롯한, 리툭시맙(CD20에 대한 단클론성 항체)으로의 치료를 위해서 승인된 질환, 장애 또는 병태의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물을 사용한 류마티스성 관절염(RA), SLE 또는 아토피 피부염의 치료 방법을 제공한다.
용어 "암"은 비정상적인 세포 성장 및/또는 증식에 관여된 질환 또는 장애, 예컨대, 신경교종, 갑상선 암종, 유방 암종, 폐암(예를 들어, 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종), 위 암종, 위장 위 종양, 췌장 암종, 담관 암종, 난소 암종, 자궁내막 암종, 전립선염 암종, 신장 세포 암종, 림프종(예를 들어, 역형성 대세포 림프종), 백혈병(예를 들어 급성 골수성 백혈병(AML), T-세포 백혈병, 만성 림프성 백혈병), 다발성 골수종, 악성중피종, 악성 흑색종, 외투 세포 림프종, 중추 신경계 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 및 결장암(예를 들어, 고-현미부수체 불안정성 결장직장암)을 포함한다. 일부 실시형태에서 암은 B-세포의 비정상적인 활성도를 특징으로 하며, 예를 들어, B-세포 악성 종양이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 혈액암인 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제공된 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 제공된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 용어 "혈액암"은 조혈 기원의 조직에서의 비정상적인 세포 성장 및/또는 증식에 관련된 혈액-매개 종양 및 질환 또는 장애, 예컨대, 림프종, 백혈병, 및 골수종을 포함한다. 본 발명에 따라서 치료될 수 있는 혈액암은 예를 들어, 역형성 대세포 림프종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, B-세포 림프종(예를 들어, ABC-미만성 거대 B-세포 림프종, GCB-미만성 거대 B-세포 림프종), T-세포 림프종, 외투 세포 림프종(MCL), 조직구 림프종, T-세포 백혈병, 만성 림프성 백혈병(CLL), 다발성 골수종, 만성 골수 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 소형 림프구성 림프종(SLL), 림프형질세포 림프종(LPL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 골수아구성 백혈병, 혈장 세포 백혈병, 및 발덴스트롬 마크로그로불린혈증(Waldenstroem's macroglobulinemia: WM, 림프형질세포성 림프종이라고도 알려짐)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 B 림프성(B-세포) 악성 종양의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병(예컨대, 재발성 또는 난치성 AML) 또는 골수이형성 증후군(MDS)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 Cys481 돌연변이, 예컨대, C481S, C481F, C481G 또는 C481T의 획득으로 인해서 비가역적 BTK 저해제(예를 들어, 이브루티닙, 아칼라브루티닙)에 내성인 자가면역 장애 또는 암 또는 전암성 병태를 갖는 환자의 치료 방법을 제공한다.
용어 "전암성 병태"는 암성이 될 가능성이 있거나 그러한 경향성이 있는 병태, 비정상적인 조직 성장 및 병변을 포함한다. 전암성 병태는 예를 들어, 광선 각화증, 결장의 선종 풀립, 자궁경부 이형상피증, 및 선행 혈액 장애, 예컨대, 골수섬유증, 재생불량성 빈혈, 발작성 야간혈색소 요증, 진성 다혈구증 및 골수이형성 증후군을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 자가면역 장애, 염증성 장애 및 암으로부터 선택된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 2의 고체형의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 아토피 피부염, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 의약의 제조에서의 고체형의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병 또는 만성 림프성 백혈병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 고체형의 용도를 제공한다.
용어 "대상체"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 약제학적 조성물이 투여되는 포유동물을 지칭한다. 예시적인 대상체는 인간, 뿐만 아니라 수의과 및 실험 동물, 예컨대, 말, 돼지, 소, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 및 해양 포유동물을 포함한다.
선택된 적응증 및 B 세포 저해
상기에 기술된 바와 같이, 제공된 화합물은 RA 및 SLE를 비롯한 질환의 치료에 유용하다. 하기에 보다 상세히 기술될 바와 같이, 이러한 질환은 B 세포와 연계된다. 따라서, 본 개시내용은 제공된 화합물이 이러한 적응증 및 다른 적응증에 대한 치료제로서 유용하다는 인식을 포함한다. 따라서, 일 양상에서, 본 발명은 B-세포의 비정상적인 활성도를 특징으로 하는 병리를 갖는 의학적 병태, 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
면역계의 조절장애는 RA의 발병학에서 중요하다(Panayi GS, et al. Rheum Dis Clin North Am. 2001;27:317-334). 활막 내의 침윤성 백혈구의 대부분은 T 림프구(주로 활성화된 CD4+ T 세포) 및 단핵구/대식세포 기원의 세포(염증전 사이토카인, 예컨대, IL-1, TNF-알파 및 IL-6 및 콜라게나제 및 메탈로프로테이나제를 비롯한 단백질 분해 효소)이지만, B-세포 및 혈장 세포는 또한 활액에서 발견된다(Zhang Z, Bridges SL. Rheum Dis Clin North Am. 2001;27:335-353). RA에서 B 세포 및 이의 연관된 효과기 기능에 대한 명확한 역할은 선택적인 B 세포 고갈 치료제인 리툭시맙의 효능에 의해서 입증되었으며, 이는 RA의 치료를 위해서 승인되어 있다(Cohen SB, et al.; REFLEX Trial Group. Arthritis Rheum. 2006Sep; 54(9):2793-806).
SLE의 병인론은 완전히 이해되지 않지만, 병원성 자기항체 및 면역 복합체의 침착이 광범위한 조직 손상의 발생에 중요한 것으로 여겨진다(Klippel JH, et al. Primer on the rheumatic diseases. Atlanta: Arthritis Foundation; 2001). 자기항체 및 면역-복합체 매개된 활성화는 Fc 수용체를 통해서 자극된 대식세포에 의해서 대식세포 활성화의 저해를 측정함으로써 연구될 수 있다(예시 - 1차 인간 대식세포의 FcγR 활성화 참고). 자가-항원에 대한 용인성은 궁극적으로 B 세포의 자극으로 이어져서 핵 또는 세포질 성분에 대해서 종종 지향되는 자기항체를 생산한다. 핵 성분에 대한 항체(항-핵 항체[ANA])는 DNA(전형적으로 이중 가닥 DNA[dsDNA]), RNA, 히스톤 및 소핵 리보뉴클레오단백질을 비롯한 핵 항원을 표적으로 한다. 이러한 항체는 조직에 침착되고, 염증성 반응을 선동하고, 조직 손상으로 이어지는 면역 복합체를 형성하는 자가-항원과 조합된다. 병원성 자기항체 생산에서의 이의 역할에 더하여, B 세포는 또한 T-세포에 대한 항원-제시 세포(APC)로서 기능하여 따라서 항원-특이적 반응의 개시에서 역할을 한다. SLE의 발병학에서 면역계의 체액성 지류(humoral arm)의 중요한 역할을 고려하여, B 세포 또는 B-세포 경로는 목적하는 치료 표적을 나타낸다. SLE를 위해서 최근 승인된 단클론성 항체인 벨리무맙(Belimumab)은 B 세포에서 발현되는 이의 수용체에 대한 BAFF 결합을 차단한다. 이러한 수용체는 벨리무맙으로의 치료 이후에 관찰되는 순환 B 세포의 감소와 일치하는 B 세포의 생존을 활성화 및 증강시키는 역할을 한다(또한, 문헌[Chan OT, et al. Immunol Rev. 1999b; 169:107-121; Navarra SV, et al. Lancet. 2011 Feb 26; 377(9767):721-31; Furie R, et al. Arthritis Rheum. 2011Dec; 63(12):3918-30] 참고). 자가면역 질환, 예컨대, SLE에서 B 세포 및 골수 계통 세포의 역할은, 소분자의 비가역적 Btk 저해제로 마우스를 치료하는 경우 전임상 SLE 동물 모델에서 효능을 기술한 최근 간행물에 의해서 추가로 뒷받침된다(Honigberg, LA PNAS. 2010;107: 13075).
조합물
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 또 다른 작용제와 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 RA를 치료하는 데 유용하고, 메토트렉세이트(methotrexate), 아바타셉트(abatacept), 아자티오프린(azathioprine), 세톨리주맙(certolizumab), 클로로퀸 및 하이드록시 클로로퀸, 사이클로스포린, D-페니실라민, 아달리무맙(adalimumab), 에타너셉트(etanercept), 골리무맙(golimumab), 금염(오라노핀 및 소듐 오로티오말레이트), 인플릭시맙(infliximab), 레푸노마이드(leflunomide), 미노사이클린(minocycline), 리툭시맙, 설파살라진(sulfasalazine), 토실리주맙 또는 이들의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 질환-변형 항류마티스 약물(DMARD)과 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 NSAID 또는 코티코스테로이드와 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 SLE의 치료에 유용하고, 코티코스테로이드, 항말라리아제, 벨리무맙, 마이코페놀레이트 모페틸(MMF) 또는 마이코페놀레이트 소듐, 아자티오프린 또는 이들의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 SLE의 치료를 위한 작용제와 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 아토피 피부염의 치료에 유용하고, 국소 스테로이드, 타크로리무스(tacrolimus), 메토트렉세이트, 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate)(MMF), 아자티오프린, 레티노이드 또는 이들의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 아토피 피부염의 치료를 위한 국소 작용제와 조합하여 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물과 적어도 1종의 추가적인 활성제 또는 이의 조성물의 조합된 사용을 통해서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
제공된 화합물과 조합하여 제2 활성제로서 사용될 수 있는 화학요법 항암제의 예는 알킬화제(예를 들어, 메클로르에타민, 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 멜팔란, 이포스파마이드), 항대사물질(예를 들어, 메토트렉세이트), 오로라 카이나제 저해제(예를 들어, ZM447439, 헤스페리딘, VX-680 AZD1152); 퓨린 길항제 및 피리미딘 길항제(예를 들어, 6-머캅토퓨린, 5 플루오로우라실(5-FU), 시타라빈(Ara-C), 젬시타빈), 방추체 포이즌(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신(예를 들어, 에토포사이드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 나이트로소우레아(예를 들어, 카무스틴, 로무스틴), 무기 이온(예를 들어, 백금 착물, 예컨대, 시스플라틴, 카보플라틴), 효소(예를 들어, 아스파라기나제), 호르몬(예를 들어, 타목시펜, 레우프롤라이드, 플루타마이드 및 메게스트롤), 토포아이소머라제 II 저해제 또는 포이즌, EGFR(Her1, ErbB-1) 저해제(예를 들어, 제피티닙), 항체(예를 들어, 베바시주맙, 리툭시맙), IMID(예를 들어, 탈리도마이드, 레날리도마이드), 각종 표적화 작용제(예를 들어, HDAC 저해제, 예컨대, 보리스타트), Bcl-2 저해제, VEGF 저해제, 프로테아좀 저해제(예를 들어, 보테조밉, 카필조밉), 사이클린-의존형 카이나제(cdk) 저해제(예를 들어, 셀리시클립(seliciclib)), 퀴놀론 유도체(예를 들어, 보사록신), 및 덱사메타손을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
다른 실시형태에서, 제공된 화합물은 PDK1 저해제, 예를 들어, GSK2334470(글락소스미쓰클라인(GlaxoSmithKline)), BX-795, BX-912, 및 BX-320(버렉스(Berlex)); Akt 저해제, 예를 들어, MK-2206(머크(Merck)); PI3K 저해제, 예를 들어, GDC-0941(피크틸리십(pictilisib); 제넨테크(Genentech)), 이델라리십(질레드(Gilead)); BTK 저해제(예를 들어, GS-4059(질레드))와의 병용 요법에서 사용될 수 있다.
혈액암 및 고형암의 치료에서, 제2 작용제는 PD 1/PD-L1의 저해제, 예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS 936559 및 MPDL328OA; CTLA-4 저해제, 예를 들어, 이필리무맙 및 트레멜리무맙; 및 포스파티딜세린 저해제, 예를 들어, 바비툭시맙을 포함할 수 있다.
급성 골수성 백혈병의 치료에서, 제2 작용제는 예를 들어, 사이타라빈(ara-C), 저메틸화제(예를 들어, 아자시티딘, 데시타빈), 다우노루비신 및 보사록신을 포함한다.
만성 림프성 백혈병의 치료에서, 제2 작용제는 예를 들어, BTK 저해제(예를 들어, 이브루티닙(PCI-32765), 아칼라브루티닙, 스페브루티닙), CD20 길항제, 예컨대, 항-CD20 항체(예를 들어, 오파투무맙(젠맙(Genmab)(상표명)), 오비누투주맙(가지바(Gazyva)(상표명)), 리툭시맙(리툭산(Rituxan)(상표명)), 이브리투모맙 티욱세탄(제발린(Zevalin)(상표명)), 토시투무맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙(오크레부스(OCREVUS)(상표명)), 베투주맙), B-세포 림프종-2(Bcl-2) 단백질 저해제(예를 들어, 베네토클락스(벤클렉스타(Venclexta)(상표명))), PI3K 저해제(예를 들어, 피크틸리십, 이델라리십(지델리그(Zydelig)(상표명)), 두벨리십), 항-CD74 항체(예를 들어, 밀라투주맙), 및 알킬화제(예를 들어, 클로람부실)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제2 작용제의 조합물, 예컨대, CD20 길항제와 Bcl-2 저해제의 조합물(예를 들어, 리툭시맙 및 베네토클락스)이 사용될 수 있다.
제형
본 발명의 화합물은 다양한 경구, 비경구 및 국소 투여형으로 제조 및 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사(예를 들어 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내 또는 복강내)에 의해서 투여될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기술된 화합물은 흡입에 의해서, 예를 들어, 비내에 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 경피로 투여될 수 있다. 또한 다수의 투여 경로(예를 들어, 근육내, 경구, 경피)가 본 발명의 화합물을 투여하는 데 사용될 수 있다고 예상된다. 추가로, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 및 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체 중 어느 하나일 수 있다. 고체형 제제는 분말, 정제, 환제(pill), 캡슐, 카세제(cachet), 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 착향료, 결합제, 보존제, 정제 붕괴제 또는 캡슐화 재료로서도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분을 갖는 혼합물 중의 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압착된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 5% 내지 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하여, 다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이 활성 성분이 담체에 의해서 둘러싸이고, 따라서 담체와 회합되는 캡슐을 제공하도록 의도된다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여형으로서 사용될 수 있다.
좌약을 제조하기 위해서, 저 용융 왁스, 예컨대, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해서와 같이 그 중에서 균질하게 분산시킨다. 이어서 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시키고, 이에 의해서 고형화시킨다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀션, 예를 들어, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사의 경우, 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중에 용액으로 제형화될 수 있다.
비경구 응용이 필요하거나 바람직한 경우, 본 발명의 화합물에 특히 적합한 혼합물은 주사용 멸균 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 뿐만 아니라 현탁액, 에멀션 또는 좌약을 비롯한 삽입물이다. 특히, 비경구 투여를 위한 담체는 덱스트로스, 식염수, 순수한 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 땅콩유, 참기름, 폴리옥시에틸렌-블록 중합체 등의 수성 용액을 포함한다. 앰플이 편리한 단위 투여형이다. 본 발명의 화합물은 또한 리포솜 내에 혼입되거나 또는 경피 펌프 또는 패치를 통해서 투여될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 약제학적 혼합물은 예를 들어, 문헌Pharmaceutical Sciences(17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA)] 및 국제 특허 제WO 96/05309호에 기술된 것을 포함하고, 이들 둘 모두의 교시는 참고로 포함된다.
경구 용도에 적합한 수성 용액은 물 중에 활성 성분을 용해시키고, 바람직한 경우 적합한 착색제, 향미료, 안정제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 용도에 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대, 자연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한 사용 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되려는 의도의 고체형 제제가 또한 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함한다. 이러한 제제는 활성 성분에 더하여 착색제, 향미료, 안정제, 완충액, 인공 및 자연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 단위 투여형 중에, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀션, 과립 또는 좌약으로서 제공된다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분되고; 단위 투여형은 포장된 조성물, 예를 들어, 포장된 분말, 바이알, 앰플, 사전충전된 주사기 또는 액체 함유 사쉐(sachet)일 수 있다. 단위 투여형은 예를 들어, 캡슐 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 그것은 포장 형태 중의 적절한 수의 임의의 이러한 조성물일 수 있다. 이러한 단위 투여형은 예를 들어, 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 250㎎/㎏을 함유할 수 있고, 단일 용량으로 또는 2개 이상의 분할된 용량으로 제공될 수 있다. 치료하고자 하는 환자의 종, 체중 및 병태 및 의약에 대한 환자의 개별 반응에 따라서 투여량의 변화가 필수적으로 일어날 것이다.
단위 용량 제제 중의 활성 성분의 양은 특정 응용 및 활성 성분의 효력에 따라서, 0.1㎎ 내지 10000㎎, 보다 전형적으로는 1.0㎎ 내지 1000㎎, 가장 전형적으로는 10㎎ 내지 500㎎에서 달라지거나 조정될 수 있다. 조성물은 또한 바람직한 경우 다른 상용성 치료제를 함유할 수 있다.
일부 화합물은 물 중에 제한된 용해도를 가질 수 있고, 따라서 조성물에서 계면활성제 또는 다른 적절한 공용매가 필요할 수 있다. 이러한 공용매는 하기를 포함한다: 폴리솔베이트 20, 60 및 80; 플루로닉(Pluronic) F-68, F-84 및 P-103; 사이클로덱스트린; 및 폴로옥실 35 피마자유. 이러한 공용매는 전형적으로 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 수준으로 사용된다.
단순한 수성 용액의 점도보다 높은 점도가 제형의 분배에서 변동성을 감소시키고/거나, 제형의 현탁액 또는 에멀션의 성분의 물리적 분리를 감소시키고/거나 제형을 달리 개선시키기 위해서 바람직할 수 있다. 이러한 점도 형성제(building agent)는 예를 들어, 폴리바이닐 알코올, 폴리바이닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필렌 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필렌 셀룰로스, 콘드로이틴 설페이트 및 이의 염, 히알루론산 및 이의 염, 및 상기 물질의 조합물을 포함한다. 이러한 형성제는 전형적으로 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 수준으로 사용된다.
본 발명의 조성물은 지속된 방출 및/또는 편안함을 제공하기 위한 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성분은 고분자량, 비이온성 무코미메틱(mucomimetic) 중합체, 젤화 다당류 및 미분 약물 담체 물질을 포함한다. 이러한 성분은 미국 특허 제4,911,920호; 제5,403,841호; 제5, 212,162호; 및 제4,861,760호에서 보다 상세하게 논의된다. 이들 특허의 전문은 모든 목적을 위해서 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다.
본 개시내용은 또한 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 특정 실시형태에서, 이러한 키트는 화합물 2를 포함한다. 키트는 의약의 처방을 위한 지시서를 임의로 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 다회 용량을 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 투여를 위한 장치를 포함한다. 키트는 대상체를 1주, 2주, 3주, 4주 또는 수 개월 동안 치료하기에 충분한 양의 각각의 성분을 포함할 수 있다. 키트는 요법의 전체 사이클을 포함할 수 있다.
유효 투여량
본 발명에 의해서 제공된 약제학적 조성물은 활성 성분이 치료적 유효량으로, 즉, 이의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 특정 응용에 유효한 실제 양은 특히 치료하고자 하는 병태에 좌우될 것이다. 예를 들어, 암을 치료하는 방법에서 투여되는 경우, 이러한 조성물은 목적하는 결과(예를 들어, 대상체에서 암 세포의 수의 감소)를 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 함유할 것이다.
투여되는 화합물의 투여량 및 빈도(단회 또는 다회 투여)는 투여 경로; 체격, 연령, 성별, 건강, 체중, 체질량 지수, 및 수용자의 식이; 치료하고자 하는 질환(예를 들어, Btk 저해에 반응성인 질환)의 본성 및 증상 정도; 다른 질환 또는 다른 건강 관련 문제의 존재; 동시에 진행되는 치료의 유형; 및 임의의 질환 또는 치료 요법으로부터의 합병증을 비롯한 다양한 인자에 따라서 달라질 수 있다. 다른 치료 요법 또는 작용제가 본 발명의 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 임의의 화합물의 경우, 세포 배양 검정으로부터 치료적 유효량이 먼저 결정될 수 있다. 표적 농도는 예를 들어, 기술된 방법을 사용하여 측정되는 경우 카이나제 효소 활성도를 감소시킬 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.
인간에 사용하기 위한 치료적 유효량은 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간을 위한 용량은 동물에서 유효한 것으로 발견된 농도를 달성하기 위해서 제형화될 수 있다. 인간에서 투여량은 상기에 기술된 바와 같이 카이나제 저해를 모니터링하고, 투여량을 높게 또는 낮게 조정함으로써 조정될 수 있다. 특정 실시형태에서, 투여되는 용량은 1일당 1회, 2회 또는 2회 초과 중 어느 하나로, 1일당 약 10㎎ 내지 약 1000㎎ 범위이다.
일부 실시형태에서, 투여되는 용량은 약 25㎎ 내지 약 300㎎이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 용량은 약 50㎎ 내지 약 300㎎이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 용량은 300㎎ 초과, 예를 들어, 400㎎ 또는 500㎎이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 용량은 약 50㎎ 내지 약 300㎎이고, 1일 1회, 2회 또는 2회 초과로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투여되는 용량은 약 25㎎ 내지 약 300㎎이고, 1일 1회, 2회 또는 2회 초과로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투여되는 용량은 약 300㎎ 내지 약 500㎎이고, 1일 1회, 2회 또는 2회 초과로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투여되는 용량은 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 300㎎이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 용량은 약 25㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎, 약 300㎎, 약 400㎎ 또는 약 500㎎이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 용량은 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 300㎎이고, 1일 1회, 2회 또는 2회 초과로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투여되는 용량은 약 25㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎, 약 300㎎, 약 400㎎ 또는 약 500㎎이고, 1일 1회, 2회 또는 2회 초과로 투여된다. 일부 실시형태에서, 투여되는 용량은 화합물 2의 양을 기준으로 한다. 일부 실시형태에서, 투여되는 용량은 화합물 1의 양을 기준으로 한다.
투여량은 환자 및 사용되는 화합물의 요건에 따라서 달라질 수 있다. 본 발명과 관련하여 환자에게 투여되는 용량은 시간에 따라서 환자에서 이로운 치료적 반응을 달성하기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한 임의의 부정적인 부작용의 존재, 본성 및 정도에 의해서 결정될 것이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적의 용량보다 더 적은, 더 작은 투여량으로 시작된다. 그 후, 상황 하에서 최적의 효과가 도달될 때까지 소량의 증분에 의해서 투여량을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 투여량 범위는 0.001%w/v 내지 10%w/v이다. 일부 실시형태에서, 투여량 범위는 0.1%w/v 내지 5%w/v이다.
투여량 및 간격은 치료하고자 하는 특정 임상적 적응증에 유효한 투여되는 화합물의 수준을 제공하기 위해서 개별적으로 조정될 수 있다. 이것은 개인의 질환 상태의 중증도에 상응하는 치료 요법을 제공할 것이다.
본 명세서에 기술된 본 발명이 보다 완벽하게 이해될 수 있기 위해서, 하기 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시적인 목적을 위해서이며, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 정 실시형태를 예시하기 위한 의미이며, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
일반적인 실험
Figure pct00007
장비 및 방법
A.NMR
적절한 양의 물질을 대략 0.75㎖의 NMR 용매(D2O-d6) 중에 완전히 용해시킴으로써 NMR 분석용 샘플을 제조하였다. 배리언(Varian) ATB 프로브가 구비된 배리언 INOVA 400MHz NMR 분광계를 사용하여 25℃에서 1HNMR 스펙트럼을 기록하였다. 표준 획득 파라미터를 사용하여, 스캔의 가변수(16-256)를 적용하였다. NMR 정량이 수행되는 경우 사전-획득 연장을 10초로 설정하였다. 적절한 상 및 기준선 보정을 스펙트럼 처리에서 적용하였다.
B. XRPD
표준 앱튜이트(Aptuit) 방법을 사용하여 엑스셀러레이터(X'celerator) 검출기가 구비된 피어날리티컬 엑스퍼트 프로 장비(Panalytical X'pert Pro instrument) 상에서 XRPD 스펙트럼을 투과 모드로 수집하였다. 데이터를 하이스코어 플러스 소프트웨어(HighScore Plus software)를 사용하여 평가하였다. 사용된 장비 파라미터를 하기에 열거한다.
Figure pct00008
C. TGA 및 DSC
TGA 분석을 TA Q5000 장비 상에서 수행하였다. DSC 분석을 TA Q2000 MDSC 장비 상에서 수행하였다. DSC 및 TGA 방법 상세 사항을 하기에 열거한다.
Figure pct00009
D. HPLC
HPLC 실시를 하기를 사용하여 수행하였다:
칼럼 페노메넥스 루나 C18(50x2mm, 3㎛); 칼럼 온도 40℃
이동상 A: 0.05% TFA/물; B: 0.05% TFA/아세토나이트릴
구배 0분 100% A에서 8분 95% B
유량 1.0㎖/분
검출기 220㎚에서 UV DAD
E. GVS
GVS 분석을 IGA 소프(Sorp) 장비 상에서 하이덴 어날리티컬(Hiden Analytical)에 의해서 수행하였다. 방법 파라미터를 하기에 열거한다.
Figure pct00010
실시예 1: 화합물 1의 제조
화합물 1의 합성법은 참고의 용이성을 위해서 본 명세서에서 재현된 '800호 출원의 실시예 2에 상세하게 기술되어 있다.
Figure pct00011
트랜스-1'-tert-부틸-4'-에틸-3-아이오도-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-1',4'-다이카복실레이트의 합성. 0℃에서 무수 톨루엔(10㎖) 중의 트랜스-1'-tert-부틸 4'-에틸 2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-1',4'-다이카복실레이트 8(141㎎, 2.58m㏖, 1.0당량)의 용액에 TMEDA(0.89g, 7.7m㏖, 3.0당량) 및 TMSCl(0.6㎎, 1.0m㏖, 2.0당량)을 N2 하에서 연속적으로 첨가하였다. 0.5시간 후, I2(0.98g, 3.87m㏖, 1.5당량)를 조심스럽게 소량의 분획으로 첨가하였다. 반응 용액을 0℃ 내지 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 포화 Na2S2O3(20㎖ Х 2), 포화 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물 9(2.2g, Y: 81%)를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS (M+H-56)+: 424.9. 1HNMR (400 MHz,CDCl3) δ: 4.78-4.73(m, 1H), 4.19-4.04(m,4H), 3.55-3.30(m,4H), 3.24-3.16(m, 2H), 2.73-2.60(m, 1H), 2.22-2.14(m, 2H), 1.96-1.78(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H), 1.44 (s,9H), 1.25(t, J =7.2 Hz, 3H).
트랜스-1'-tert-부틸 4'-에틸 3-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-1',4'-다이카복실레이트의 합성. THF(13㎖, 12m㏖, 2.0당량) 중의 리튬 비스(트라이메틸다이실릴)아마이드 1.0M 용액을 첨가 깔때기를 통해서 10 내지 15℃에서 THF(13㎖) 중의 3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)아닐린(15g, 78m㏖, 1.2당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, THF(13㎖) 중의 조 트랜스-1'-tert-부틸-4'-에틸-3-아이오도-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-1',4'- 다이카복실레이트 9(3.7g, 65m㏖, 1.0당량)의 용액을 첨가 깔때기를 통해서 10 내지 15℃에서 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 완결 후, 반응을 5℃까지 냉각시키고, 20℃ 미만의 온도를 유지시키면서, 물(10㎖)로 서서히 반응정지시켰다. 반응정지된 반응물을 EtOAc(2 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 헵탄 중의 10%에서 75% EtOAc로의 구배로 용리시키는 실리카젤 상에서 정제하여 목적하는 생성물 10을 제공하였다. ESI-MS (M+H-56)+: 463.1. 1HNMR (400 MHz,CDCl3) δ: 6.92(s, 1H), 6.71-6.69(m, 2H), 4.17-4.06(m,4H), 3.78-3.68(m, 2H), 3.46-3.36(m, 3H), 3.23-3.07(m, 2H), 2.73-2.65(m, 1H), 2.44-2.37(m, 1H), 2.03-1.85(m, 3H), 1.71-1.61(m, 2H), 1.46(s,9H), 1.27-1.19(m, 3H).
트랜스-1'-(tert-부톡시카보닐)-3-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐) 아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-4'-카복실산의 합성. EtOH(5㎖) 중의트랜스-1'-tert-부틸 4'-에틸 3-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-1',4'-다이카복실레이트 10(180㎎, 0.33m㏖, 1.0당량)의 용액에 NaOH(40㎎, 0.99m㏖, 3.0당량)를 첨가하고, 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 물(10㎖) 중에 현탁시키고, HCl(4N)을 사용하여 pH를 6으로 조정하였다. 침전물을 여과하여 (트랜스)-1'-(tert-부톡시카보닐)-3-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-4'-카복실산 11(150㎎, Y: 82%)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS (M+H-85)+: 463.1. 1HNMR (400 MHz,CDCl3) δ: 6.85(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.78(s, 1H), 4.12-3.96(m,4H), 3.53-3.37(m, 2H), 3.11-3.04(m, 2H), 2.75-2.67(m, 1H), 2.24-2.18(m, 1H), 1.98-1.89(m, 3H), 1.71-1.58(m, 2H), 1.44(s,9H).
트랜스-tert-부틸 4'-카바모일-3-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-1'-카복실레이트의 합성. DMF(2㎖) 중의 트랜스 1'-(tert-부톡시카보닐)-3-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-4'-카복실산 11(70㎎, 0.14m㏖, 1.0당량)의 용액에 NH4Cl(22㎎, 0.41m㏖, 3.0당량), HBTU(103㎎, 0.270m㏖, 2.0당량) 및 DIPEA(52㎎, 0.41m㏖, 3.0당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 rt에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc(10㎖)로 희석시키고, 물(5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 진공 하에서 농축시켜 조 오일을 얻었고, 이것을 프리-HPLC(이동상으로서 0.05% TFA를 갖는 MeOH/H2O 사용)에 의해 정제하여 화합물 (트랜스)-tert-부틸4'-카바모일-3-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐) 아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-1'-카복실레이트 12(60㎎, 수율: 86%)를 밝은색 고체로 제공하였다. ESI-MS (M+H-56)+: 463.1. 1HNMR (400 MHz,CD3OD) δ: 6.87-6.86(m, 1H), 6.84-6.83(m, 1H), 6.80(s, 1H), 4.11-4.03(m, 3H), 3.53-3.35(m, 2H), 3.20-3.08(m, 2H), 2.77-2.74(m, 1H), 2.25-2.18(m, 1H), 1.99-1.88(m, 3H), 1.70-1.60(m, 2H), 1.46(s,9H).
트랜스-3-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-4'-카복스아마이드의 합성. CH2Cl2(1.0㎖) 중의 트랜스- tert-부틸 4'-카바모일-3-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-1'-카복실레이트 12(60㎎, 0.11m㏖)의 용액에 CF3CO2H(1.0㎖)를 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켜 목적하는 생성물 13(43㎎, 90%)을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS (M+H)+: 419.0.
트랜스-1'-(6-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)-3- ((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-4'-카복스아마이드의 합성. 1-부탄올(2㎖) 중의 트랜스-3-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-4'-카복스아마이드 13(42㎎, 0.10m㏖, 1.0당량)의 용액에, 6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-아민(18㎎, 0.12m㏖, 1.2당량) 및 DIPEA(26㎎, 0.20m㏖, 2.0당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 희석시키고, H2O(10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켰다. 조물질을 프리-HPLC(이동상으로서 0.05% TFA를 갖는 MeOH/H2O)에 의해서 정제하여 화합물 (트랜스)-1'-(6-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘] -4'-카복스아마이드 14(44㎎, 수율: 83%)를 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS (M+H)+: 530.0. HPLC: (214㎚: 100%, 254㎚: 100%). 1HNMR (400 MHz,CD3OD) δ: 7.97(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.76(s, 1H), 4.58-4.52(m, 2H), 4.09-4.03(m, 1H), 3.52-3.35(m, 3H), 3.29-3.27(m,4H), 3.12-3.05(m, 1H), 2.24-2.17(m, 1H), 2.02-1.91(m, 3H), 1.80-1.63(m, 2H).
Figure pct00012
(3R,3'R,4'S)-1'-(6-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-4'-카복스아마이드. 화합물 14의 4개의 부분입체이성질체의 혼합물은 SFC(IA(2 x 15cm), 30% EtOH(0.1% DEA)/CO2, 100bar, 60㎖/분)에 의해서 3개의 피크로 분리되었고, 표제 화합물은 피크 3에 해당하였다. LCMS(애질런트(Agilent)460, 254㎚): ES (+) MS m/e =530.1(M+1) 1.20분에서. 1HNMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 7.77(d, J=2.01 Hz, 1H), 7.38(br. s., 1H), 6.94(s, 2H), 6.75-6.87(m, 2H), 6.41-6.66(m, 3H), 4.29(br. s., 1H), 4.23(d, J=13.05 Hz, 1H), 3.96-4.18(m, 2H), 3.44(td, J=6.15,12.30 Hz, 1H), 3.24-3.33(m, 1H), 3.10(br. s., 1H), 2.88(br. s., 1H), 2.82(t, J=12.30 Hz, 1H), 2.13(qd, J=5.94,12.30 Hz, 1H), 1.74-1.93(m, 3H), 1.58-1.74(m, 1H), 1.41-1.58(m, 1H).
Figure pct00013
(3S,3'R,4'S)-1'-(6-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-4'-카복스아마이드. 화합물 14의 4개의 부분입체이성질체의 혼합물은 SFC(IA(2 x 15cm), 30% EtOH(0.1% DEA)/CO2, 100bar, 60㎖/분)에 의해서 3개의 피크로 분리되었고, 표제 화합물은 피크 2에 해당하였다. LCMS(애질런트(Agilent)460, 254㎚): ES (+) MS m/e =530.1(M+1) 1.19분에서. 1HNMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 7.77(d, J =1.76 Hz, 1H), 7.39(br. s., 1H), 6.98(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.72-6.88(m, 2H), 6.57(s, 2H), 6.54(d, J =7.78 Hz, 1H), 4.05-4.33(m,4H), 3.37(t, J =6.27 Hz, 2H), 3.11(br. s., 1H), 2.94(br. s., 1H), 2.82(t, J =12.30 Hz, 1H), 2.02-2.16(m, 1H), 1.75-1.92(m, 3H), 1.57-1.74(m, 1H), 1.36-1.54(m, 1H).
Figure pct00014
(3S,3'S,4'R)-1'-(6-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-4'-카복스아마이드. 화합물 14의 4개의 부분입체이성질체의 혼합물은 SFC(IA(2 x 15cm), 30% EtOH(0.1% DEA)/CO2, 100bar, 60㎖/분)에 의해서 3개의 피크로 분리되었다. 3개 중 피크 1을 SFC(AD-H(2 x 15cm), 30% iPrOH(0.1% DEA)/CO2, 100bar, 60㎖/분)에 의해서 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (애질런트 460, 254㎚): ES (+) MS m/e =530.1(M+1) 1.20분에서. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.77 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 6.94 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.42 - 6.66 (m, 3H), 4.18 - 4.47 (m, 2H), 3.95 - 4.18 (m, 2H), 3.39 - 3.52 (m, 1H), 3.24 - 3.31 (m, 1H), 3.10 (br. s., 1H), 2.88 (br. s., 1H), 2.82 (t, J = 12.30 Hz, 1H), 2.13 (qd, J = 5.91, 12.39 Hz, 1H), 1.73 - 1.92 (m, 3H), 1.58 - 1.73 (m, 1H), 1.42 - 1.58 (m, 1H).
Figure pct00015
(3R,3'S,4'R)-1'-(6-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)-2-옥소-[1,3'-바이피페리딘]-4'-카복스아마이드. 화합물 14의 4개의 부분입체이성질체의 혼합물은 SFC(IA(2 x 15cm), 30% EtOH(0.1% DEA)/CO2, 100bar, 60㎖/분)에 의해서 3개의 피크로 분리되었다. 3개 중 피크 1을 SFC(AD-H(2 x 15cm), 30% iPrOH(0.1% DEA)/CO2, 100bar, 60㎖/분)에 의해서 추가로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS(애질런트 460, 254㎚): ES (+) MS m/e =530.1(M+1) 1.20분에서. 1HNMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 7.77(d, J=1.76 Hz, 1H),7.39(br. s., 1H), 6.98(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.73-6.88(m, 2H), 6.57(s, 2H), 6.54(d, J=7.78 Hz, 1H), 4.05-4.35(m,4H),3.37(t, J=6.15 Hz, 2H), 3.12(br. s., 1H), 2.94(br. s., 1H), 2.82(t, J=12.30 Hz, 1H), 2.09(sxt, J=5.80 Hz, 1H), 1.74-1.92(m, 3H), 1.56-1.73(m, 1H), 1.36-1.52(m, 1H).
실시예 2: 화합물 2의 제조
13.4 g의 화합물 1에, 50㎖의 EtOH를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 60℃까지 가온하여 투명한 용액을 수득하였다. 이 용액에, 50㎖의 EtOH 중의 석신산(4.5g, 1.5당량)의 슬러리를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 가열시켜 투명한 용액을 수득하였다. 온도를 20 내지 25℃까지 2시간에 걸쳐서 낮추고, 혼합물을 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 젖은 케이크를 10㎖의 차가운 EtOH(약 4℃)로 세척하였다. 고체를 50℃에서 하우스 배큠(house vacuum) 하에서 12시간 동안 건조시켜 1.4% DMAP(출발 물질 중의 12% DMAP로부터의 잔류물)를 함유하는 13.0g의 화합물 2를 백색 고체로서 제공하였다(약 90% 수율).
실시예 3: 화합물 2의 다형체
화합물 2에 대해서 다형체 스크리닝을 수행하여 결정형 형태를 생성하고, 특징규명하였다. 다형체를 생성하기 위해서 화합물 2와의 상용성 및 용매의 다양성을 고려하여 일련의 용매계를 선택하였다. 수화물 형태의 존재를 평가하기 위해서 용매/물 조합물을 또한 사용하였다.
장기간 슬러리(LT)
대략 200㎎의 화합물 2를 칭량하고, 고체를 0.5㎖의 용매 중에 현탁시키고, 과량의 고체가 용해되지 않고 남아있는지를 체크함으로써 표 1에 보고된 용매 중에서 슬러리를 설정하였다. 제조된 샘플을 또한 사용하여 사용된 용매 시스템 중의 화합물 2 용해도를 계산하였다.
화합물 2 용해도
장기간 슬러리 실험을 위해서 제조된 슬러리를 20℃에서 1일 후에 샘플링하여 사용된 용매계 중의 화합물 2의 용해도를 측정하였다. 반응 인자에 대해서 HPLC에 의해서 용해도 데이터를 수득하고; 알고 있는 농도로 아세토나이트릴/메탄올 40/60 중에 용해된 화합물 2의 6개 샘플을 제조하고, HPLC에 주입하였다. 생성된 HPLC 면적을 사용하여 화합물 2에 대한 HPLC 반응 인자를 계산하였다(데이터 나타내지 않음). 용해도 계산 결과를 표 1에 보고한다.
Figure pct00016
용해도 계산 이후에, 슬러리를 20℃에서 15일 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, XRPD 및 PLM 분석 이전에 약 3시간 동안 실온에서 진공 하에서 건조시켰다. 열 분석을 특정 샘플 상에서 수행하였다. 표 2는 XRPD 결과를 도시한다. 장기간 슬러리 샘플 대부분은 출발 물질과 일치하는 XRPD 패턴을 갖는 형태 2 물질을 나타내었다. 에틸 아세테이트 및 아이소프로필 아세테이트 샘플은 출발 물질의 형태 1로의 전환을 나타내었다. 물 샘플은 무정형 물질로의 부분적인 전환을 나타내었다. 에탄올/물 90/10 샘플은 형태 2의 형태 1로의 부분적인 전환을 나타내었다. DSC 데이터는 이들 2개 형태의 존재를 확인해 주었다.
Figure pct00017
온도 사이클링
슬러리를 표 1에 보고된 용해도 데이터를 고려하여 상기에 보고된 용매계 중에서 설정하였다. 슬러리를 20℃로부터 40℃로 또는 그 반대로 48시간 스위칭 온도 동안(각각의 온도에서 2시간) 교반하였다. 밤새 슬러리를 20℃에서 교반하였다. 슬러리를 여과하여 잔류물을 단리시키고; XRPD 및 PLM 분석 이전에 단리된 고체를 진공 하에서 실온에서 약 3시간 동안 건조시켰다. 열 분석을 특정 샘플 상에서 수행하였다. 표 3은 XRPD 결과를 도시한다. 온도 사이클링 샘플 대부분은 출발 물질과 일치하는 XRPD 스펙트럼 패턴을 갖는 형태 2 물질을 나타내었다.
에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트 및 에탄올 샘플은 출발 물질의 형태 1로의 부분적인 전환을 나타내었다. DSC 데이터는 형태 1과 형태 2의 혼합물의 존재를 확인해 주었다.
사이클로헥산온 샘플은 형태 2와 새로운 결정형 형태의 혼합물로 지칭될 수 있는 XRPD 패턴을 나타내었다. DSC 데이터는 형태 2 물질의 존재를 확인해 주었고, 새로운 형태 용융과 관련될 수 있는 135℃에서 조차 흡열을 나타내었다. 실온에서 10일 저장 후 XRPD에 의해서 분석된 사이클로헥산온 샘플은 형태 2로의 전환 경향성을 나타내었다.
Figure pct00018
증발
포화된 용액을 상기에 보고된 용해도 데이터를 기반으로 설정하였다. 용액을 0.45mm PTFE 필터를 통해서 여과하고, 여과액을 무수-상자 내에서 실온에서 질소 플럭스(RH 10% 미만) 하에서 건조물로 증발시켰다. 수득된 고체를 XRPD 및 PLM에 의해서 분석하였다. 열 분석을 특정 샘플 상에서 수행하였다. 표 4는 XRPD 결과를 도시한다. 증발 샘플 대부분은 출발 물질과 일치하는 XRPD 패턴을 갖는 형태 2 물질을 나타내었다.
사이클로헥산온 샘플은 온도 사이클링 사이클로헥산온 샘플과 유사한 XRPD 패턴을 나타내었다. DSC 분석은 2개 초과의 결정형 형태의 존재를 시사하는 다수의 사건의 존재를 나타내었다.
에탄올 및 에탄올/물 90/10 샘플은 출발 물질의 형태 1로의 부분적인 전환을 나타내었다.
1,4-다이옥산 샘플은 새로운 XRPD 패턴을 나타내었다. DSC는 2개의 상이한 형태의 존재를 시사하는 2개의 용융 사건을 나타내었다.
Figure pct00019
밀봉된 포화 용액
포화된 용액을 상기에 보고된 용해도 데이터를 기반으로 설정하였다. 용액을 0.45mm PTFE 필터를 통해서 여과하고, 여과액을 수집하였다. 여과액을 밀봉된 바이알에 두었고, 실온에서 고체 형성에 대해서 시각적으로 주기적으로 조사하였다(15일). 고체 형성을 나타내지 않은 샘플을 먼저 4℃에서 저장하였고(14일), 그 다음 필요한 경우 -20℃에서 저장하였다(7일). 수득된 고체를 상청액 제거에 의해서 단리시키고, XRPD 및 PLM에 의한 분석 이전에 실온에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 열 분석을 특정 샘플 상에서 수행하였다. 표 5는 XRPD 결과를 도시한다. 밀봉된 포화 용액 샘플은 형태 2 XRPD 패턴 또는 형태 2와 다른 형태의 혼합물을 나타내었다. 사이클로헥산온 샘플은 온도 사이클링 샘플 및 증발 사이클로헥산온 샘플과 유사한 XRPD 패턴을 나타내었다.
Figure pct00020
증발 확산
상기에 보고된 용해도 데이터를 고려하여, 포화 용액을 다양한 용매 중에서 설정하였다. 생성된 용액을 0.45㎛ PTFE 필터를 통해서 여과하고, 도 10에 도시된 바와 같이 항용매가 풍부한 환경에 넣었다.
용액을 고체 형성에 대해서 주기적으로 시각적으로 조사하였다. 피펫을 사용하여 상청액을 제거함으로써 고체를 단리시키고, XRPD 및 PLM에 의한 분석 이전에 3시간 동안 실온에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 열 분석을 특정 샘플 상에서 수행하였다. 표 6은 실험을 설정하는 데 사용된 용매/항용매 커플 및 결과를 보고한다.
항용매로서 다이아이소프로필 에터를 사용하여 생성된 샘플은 형태 2 물질인 것으로 보이는 XRPD 패턴을 나타내었다. 일부 추가적인 XRPD 피크의 존재는 샘플에서 또 다른 형태의 존재를 시사할 수 있다. DSC 흔적은 형태 2에 관련된 단일 용융 사건을 나타내었다.
항용매로서 에틸 아세테이트 또는 아이소프로필 아세테이트를 사용하여 생성된 샘플은 형태 1 물질 또는 형태 1과 형태 2의 혼합물의 존재를 나타내었다.
항용매로서 헵탄의 사용에 의해서 생성된 고체 샘플은 전형적인 형태 2 XRPD 패턴을 나타내었다.
Figure pct00021
규모 확대
1g의 화합물 2를 반응 튜브 내에서 칭량하였다. 출발 물질을 15㎖의 아이소프로필 아세테이트 중에 현탁시켰다. 슬러리를 15일 동안 20℃에서 교반하였다. 그 시간 후 생성물을 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 건조 전에 XRPD에 의해서 분석하여 형태 1의 존재 및 일부 미지의 피크의 존재를 관찰하였다. 물질을 40℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 건조된 물질을 XRPD에 의해서 분석하여 형태 1 물질의 존재를 나타내었다. 도 1은 건조된 물질의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 스펙트럼은 형태 1의 전형적인 패턴과 일치한다.
수득된 물질을 또한 DSC, GVS, HPLC, NMR 및 PLM에 의해서 특징규명하였다. DSC 흔적은 XRPD에 의해서 검출되지 않은 소량의 형태 2 물질의 존재를 나타내었다. DSC 샘플에서 형태 2의 존재는 DSC 가열 램프 동안 형태 2로 전환된 무정형 물질로 인한 것일 수 있다(도 2).
GVS 패턴은 물질의 증가된 흡습성을 강조하지 않는다(도 3 참고). NMR 스펙트럼은 화합물 2 구조와 일치하였다. 석신산 화학량론은 1:1로 평가되었다.
실시예 4: 인간 B 세포 자극을 위한 프로토콜.
인간 B 세포를 150㎖의 혈액으로부터 정제한다. 간략하면, 혈액을 PBS를 사용하여 1/2로 희석하고, 피콜(Ficoll) 밀도 구배를 통해서 원심분리할 수 있다. B 세포를 밀레니이(Milenyi)(미국 캘리포니아주 아우번 소재)로부터의 B 세포 단리 키트 II를 사용하여 음성 선택에 의해서 단핵 세포로부터 단리할 수 있다. 이어서, 웰당 50,000개의 B 세포를 96-웰 플레이트 내에서 10ug/㎖의 염소 F(ab')2 항-인간 IgM 항체(잭슨 이뮤노리서치 래보러토리즈(Jackson ImmunoResearch Laboratories), 미국 펜실배니아주 웨스트 그로브 소재)로 자극시킬 수 있다. 화합물을 DMSO 중에 희석하고, 세포에 첨가할 수 있다. DMSO의 최종 농도는 0.5%이다. 증식을 3일 후에 프로메가(Promega) 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)(미국 위스콘신주 매디슨 소재)를 사용하여 측정할 수 있다.
실시예 5: 시험관내 BTK 카이나제 검정: BTK-POLYGAT-LS 검정.
BTK 시험관내 검정의 목적은 IC50의 측정을 통해서 BTK에 대한 화합물 효력을 결정하는 것이다. 활성 BTK 효소(업스테이트(Upstate) 14-552), ATP 및 저해제의 존재 하에서 플루오레세인-표지된 폴리GAT 펩타이드(인비트로젠(Invitrogen) PV3611)의 포스포릴화의 양을 모니터링한 후 화합물 저해를 측정할 수 있다. BTK 카이나제 반응을 흑색 96웰 플레이트(코스타(costar) 3694)에서 수행할 수 있다. 전형적인 검정을 위해서, 카이나제 완충액(10mM 트리스-HCl pH 7.5, 10mM MgCl2, 200μM Na3PO4, 5mM DTT, 0.01% 트리톤 X-100, 및 0.2㎎/㎖ 카제인) 중의 ATP/펩타이드 마스터 믹스(최종 농도; ATP 10μM, 폴리GAT 100nM)의 24㎕ 분취물을 각각의 웰에 첨가할 수 있다. 다음으로, 100% DMSO 용매 중의 4-배, 40X 화합물 적정액 1㎕를 첨가하고, 그 다음 1X 카이나제 완충액(0.25nM의 최종 농도를 가짐) 중의 BTK 효소 믹스 15㎕를 첨가할 수 있다. 검정물을 30분 동안 인큐베이션시키고, 그 다음 50mM EDTA 용액 28㎕로 중단시킬 수 있다. 카이나제 반응의 분취물(5㎕)을 저 부피 백색 384웰 플레이트(코닝(Corning) 3674)로 옮길 수 있고, 2X 검출 완충액(인비트로젠 PV3574, 4nM Tb-PY20 항체를 가짐, 인비트로젠 PV3552) 5㎕를 첨가할 수 있다. 플레이트를 덮고, 45분 동안 실온에서 인큐베이션시킬 수 있다. 몰레큘러 디바이시스(Molecular Devices) M5(332㎚ 여기; 488㎚ 방출; 518㎚ 플루오레세인 방출) 상에서 시분해 형광(Time resolved fluorescence:TRF)을 측정할 수 있다. DMSO 대조군으로부터 결정된 100% 효소 활성도 및 EDTA 대조군으로부터의 0% 활성도를 사용하여 4개 파라미터 핏을 사용하여 IC50 값을 계산할 수 있다.
실시예 6: 인간에서 1a상 단일-용량 연구
제1 인간 상 1a 무작위화, 이중 맹검, 위약-대조, 단일 용량 연구를 3 단계로 수행하였다: 단계 1에서, 8명의 대상체 각각의 4개의 순차적인 코호트를 50, 100, 200 및 300㎎의 용량의 화합물 2의 상당히 더 높은 단일 경구 투여(코호트당 n=6; 3명 남성 및 3명 여성) 또는 위약(코호트당 n=2; 1명 남성 및 1명 여성)을 제공하도록 무작위하게 할당하였다.
단계 2에서, 화합물 2의 약동학에 대한 음식의 효과를 평가하였다. 이 단계에서, 12명의 새로 등록된 대상체(6명의 남성, 6명의 여성; 코호트 6)에게 2가지의 개별 경우로, 즉 공복 또는 식후에, 2개 용량 사이에 72시간 이상의 간격으로, 화합물 2를 투여하였다. 화합물 2 용량 수준은 200㎎이었다. 12명의 대상체를 무작위화하여 6명의 대상체(3명의 남성, 3명의 여성)에게 밤새 공복 후에 화합물 2를 제공하였고, 6명의 대상체(3명의 남성, 3명의 여성)에게 표준화된 고지방 식사의 섭취 후에 화합물 2를 제공하였다. 대략 4일 후에, 제1 기간에 음식 없이 화합물 2가 제공되고 그 다음 음식과 함께 약물이 제공된 대상체, 및 제1 기간에 음식과 함께 화합물 2가 제공되고 그 다음 음식 없이 약물이 제공된 대상체가 되도록 대상체를 교체하였다.
단계 3은 연구의 단계 2에서 이미 화합물 2가 제공된 코호트 6으로부터의 12명의 대상체를 평가하였다. 25㎎의 용량의 화합물 2를 1일에 공복 상태에서 1회 투여하고, 대상체를 안전성, PK 및 PD 평가에 대해서 추적하였다. 4일에, 이어서 대상체에게 식후 상태(7일 아침 용량 제외)에서 4일 내지 9일에 매일 2회 200㎎의 용량으로 투여되는 이트라코나졸(효력있는 CYP3A4 저해제)을 제공하였다. 7일 아침에, 25㎎의 용량의 화합물 2의 투여 직후에 200㎎의 용량의 이트라코나졸을 대상체에게 제공하였다(두 약물 모두는 공복 상태에서 제공됨). 이어서, 대상체를 7, 8, 9 및 10일에 안정성, PK 및 PD 평가를 위해서 추적하였다. 1일에 화합물 2가 단독으로 투여된 후 관찰된 PK 결과를, 7일에 이트라코나졸과 함께 화합물 2를 투여한 후에 동일한 대상체에서 관찰된 결과와 비교하였다.
이상 반응(AE), 실험실 비정상, 및 심장 발견(cardiac finding)(ECG)을 모니터링함으로써 안전성의 1차 종점을 평가하였다. 2차 종점은 혈장 농도-시간 곡선(AUC) 하 면적의 PK 파라미터, 최대 혈장 농도(Cmax), 최대 농도의 시간(Tmax), 겉보기 분포 부피(Vd/F), 최종 제거 반감기(t1/2), 최종 제거율 상수(λz), 및 겉보기 클리어런스(Cl/F)뿐만 아니라 전혈 중의 BTK 저해의 PD 파라미터의 평가를 포함하였다.
화합물 2는 석신에이트 염이다. 유리 염기(화합물 1)의 혈장 농도를 측정하고, PK 파라미터 및 농도/PD 관계의 정교화의 예측을 위해서 사용하였다.
BTK 저해를 포스포릴화된 BTK(pBTK) 및 총 BTK(totBTK)를 기초로 계산하였다. 모든 투여 후 혈액 샘플 및 하나의 투여 전 샘플을 프로테아제 및 포스파타제 저해제(PPi)의 존제 하에서 용해시키고; 제2 투여 전 샘플을 PPi 없이 용해시켜 도달할 수 있는 pBTK의 최대 감소를 예측하였다. PPi가 없는 투여 전 pBTK/totBTK의 비를 PPi가 있는 각각의 pBTK/totBTK로부터 뺄셈하고, 투여 전에 대한 % pBTK를 계산하였다:
Figure pct00022
이어서 BTK 저해%를 계산하였다:
Figure pct00023
결과
인구통계자료
화합물 2가 제공된 24명의 대상체에 대한 중간 연령은 55세(범위: 22 내지 64)였고; 위약이 제공된 8명의 대상체 중에서, 중간 연령은 42.5세였다(범위: 29 내지 65). 화합물 2가 제공된 대부분의 대상체는 백인(95.8%)이었고; 코호트 1에서 1명(4.2%)의 대상체 만이 어메리칸 인디안/알라스카 네이티브였다.
안전성 발견
투여 관련 AE(TEAE)가 화합물 2가 투여된 8명(33%)의 대상체에 대해서 그리고 위약이 제공된 3명(38%)의 대상체에 대해서 보고되었다. 화합물 2가 제공된 6명(25%)의 대상체는 위약이 제공된 3명(38%)의 대상체에 비해서 치료 관련 TEAE를 가졌다.
화합물 2가 제공된 대상체의 경우, 치료 관련 TEAE는 두통, 구역 및 심실상 빈맥을 포함하였고; 추가적인 보고된 TEAE는 변비, 기관지염, 피로 및 기립성 저혈압을 포함하였다. 용량 의존적인 독성의 어떠한 명백한 패턴도 관찰되지 않았다. 위약군에서, 모든 TEAE는 치료 관련되었다고 간주되었고, 두통, 구역 및 설사를 포함하였다.
등급 2 두통 및 피로를 경험한 1명의 대상체(300㎎의 화합물 2가 제공된 대상체)를 제외하고, 모두 등급 1로서 AE가 보고되었다. 등급 3 또는 더 높은 AE는 보고되지 않았다. 어떠한 SAE도 보고되지 않았다. 보고된 AE, 실험실 비정상, 또는 ECG 또는 원격측정 발견 중 어느 것도 임상적으로 의미있는 것으로 간주되지 않았다.
PK/PD 결과
화합물은 중간 Tmax = 1시간(범위: 0.5 내지 3.0)으로, 신속하게 흡수되었다. 모든 용량 코호트 전체에서 중간 t1/2 값은 7.43 내지 17시간 범위였다. 화합물 1 농도는 도 12에 도시된 다중상 방식으로 감소되었다. 각각의 코호트에 대한 평균 PK 파라미터를 표 7에 도시한다. 총 노출(AUC 및 Cmax)은 용량과 대략 비례적으로 증가되었다. 화합물은 도 13에 도시된 바와 같이, 모든 용량 수준에서 pBTK의 신속하고, 상당하고(약 100%), 연장된 저해를 나타내었다.
Figure pct00024
상이한 혈장 농도에서 pBTK 저해의 양을 도 14에 나타낸다. 임상 효능에 대해서 pBTK 저해의 특정 표적 수준이 아직 보고되어 있지 않지만, 대략 85% 저해가 임상 활성도에 일반적으로 충분하다고 예상된다(Byrd JC, et al. N Engl J Med. 2016;374:323-32).
음식 효과
화합물 2의 약동학에 대한 음식의 효과를 200㎎의 화합물 2를 12명의 대상체에게 식후 상태 및 공복 상태에서 경구 투여한 후에 평가하였다. 식후 상태에서 화합물 2의 흡수율은 2시간 지연된 Tmax 및 약 30% 감소된 Cmax로 감소되었지만; 화합물 2의 흡수 정도(AUC) 및 제거 정도(T½)에는 영향이 없었다. 유사하게, 겉보기 전신 클리어런스 및 분포 체적은 두 음식 조건 모두에서 대등하였다. 전체적으로, 결과는 화합물 2가 음식과 함께 또는 음식 없이 제공될 수 있음을 나타낸다.
약물-약물 상호작용(CYP3A4 저해의 효과)
25㎎의 화합물 2의 경구 용량의 약동학에 대한, 강한 CYP3A4 저해제인 이트라코나졸의 효과를 12명의 대상체에서 평가하였다(표 7a). 이트라코나졸을 화합물 2와 함께 공동 투여한 경우, 각각 약 2-배 및 6.3 내지 7.0-배의 화합물 1 혈장 노출(Cmax 및 AUC)의 증가가 관찰되었다. 이러한 결과는 화합물 1이 CYP3A4에 대해서 민감한 물질임을 나타낸다(즉, CYP 효소 저해의 존재 하에서 5-배 이상의 노출 증가를 나타낸다). 이러한 데이터를 기초로, 중간 또는 강한 CYP3A4 저해제 또는 유도인자인 약물의 공동투여가 필요한 대상체의 등록에 대해서 제한이 존재할 수 있고, 프로토콜 요법 동안 이러한 약물의 사용에 대해서 제약이 존재할 수 있다.
[표 7a]
Figure pct00025
약동학/약력학 관계
단계 1(100, 200 및 300㎎) 및 단계 3(25㎎ 단독)에 대해서 PK 측정치와 PD 측정치(화합물 1 혈장 농도 대 %BTK 저해) 간의 상관관계를 시간 지점(도 15) 및 전체에 대해서 나타낸다(LOESS 퇴행 곡선 및 95% 신뢰 구간; 도 16). 명백한 상관관계가 PK와 PD 사이에서 관찰되었다. 화합물 1 혈장 농도가 100ng/㎖보다 낮거나 또는 유사한 경우, %BTK 저해는 75% 이하였다. 85% 이상의 pBTK의 저해가 200ng/㎖ 이상의 화합물 1 혈장 농도로 관찰되었다. 농도가 증가함에 따라 저해가 증가되었고, 덜 변화되었다. 대상체 대부분의 경우, 1000ng/㎖ 초과의 혈장 농도가 85% 초과의 저해, 및 대부분 대략 100%의 저해를 생성시켰다.
결론
화합물 2는 건강한 대상체에서 바람직한 안정성 및 PK/PD 프로파일을 나타내었다. 50㎎의 최저 용량에서의 평균 노출은 각각의 제안된 용량 수준에서 투여되는 경우 이브루티닙(Binnerts ME, et al. Mol Cancer Ther. 2015;14 (12 Suppl 2); 임브루비카(등록상표)(이브루티닙) 캡슐, 경구 용도용[처방 정보]). Sunnyvale, CA: Pharmacyclics LLC.; 2016; Center for Drug Evaluation and Research. 205552 Clinical pharmacology review(Imbruvica)(상표명)). July 30, 2013) 및 아칼라브루티닙(Byrd JC, et al. N Engl J Med. 2016;374:323-32) 둘 모두에 대해서 보고된 노출을 초과하였다(표 8).
Figure pct00026
이러한 결과는, 화합물 2가 이러한 공유결합 저해제보다 생체이용률 및 반감기를 비롯한 PK 특성이 개선되었음을 나타낸다. 화합물 2의 약제학적 특성은 지속된 BTK의 저해를 제공하기에 충분한 혈청 농도의 유지를 허용하여, 잠재적인 임상 이익을 초래하는 것으로 예견된다.
안전성 프로파일, 화합물 2 노출 정도, 및 pBTK 저해 기간은 고무적이다. 이러한 데이터는, BTK Cys481 돌연변이를 갖거나 또는 갖지 않는 후기 B-세포 악성 종양을 갖는 환자에서 계획 단계 1b/2 연구에서 안정성 및 활성도를 평가하기 위한 1일 2회 투여를 뒷받침한다.
실시예 7: 화합물 2의 약동학
일련의 단일-용량 PK 연구를 래트, 개 및 원숭이에서 수행하여 화합물 2의 단일 경구 투여 및 단일 정맥내(IV) 투여 이후에 화합물 2의 혈장 PK를 조사하였다. 결과를 표 9에 요약하고, 하기에 상세하게 기술한다.
Figure pct00027
1㎎/㎏의 화합물 2의 단일 IV 투여 및 5㎎/㎏의 단일 경구 투여 이후에 화합물 2의 PK 프로파일을 수컷 스프라그 돌리 래트(Sprague Dawley rat)(n=3)에서 평가하였다. 각각의 투여 후에, 순차적인 혈액 샘플을 0(투여전), 투여 후 0.08, 0.25, 0.5, 0.75, 2, 5, 10 및 24시간에 수집하였다. PK 파라미터를 표 9에 보고한다.
연구를 수행하여 현탁액 또는 캡슐 중의 고체로서 제형화된 화합물 2의 PK를 평가하였다. 수컷 비글 개(n=3)에게 주사를 위해서 멸균수 중의 0.5%w/v K15M 및 0.2%w/v 소듐 도데실 설페이트(SDS) 중의 현탁액으로서 또는 캡슐 중의 분말로서 35 및 200㎎/㎏(DRN105-0001)의 단일 경구 위관 영양법 투여를 제공하였다. 3마리의 상이한 개를 각각의 용량 수준을 위해서 사용하였다. 개에게 35㎎/㎏ 경구 용량을 사용하였고, 이어서 시트레이트 완충액 pH 4.5 중의 10%w/v 하이드록시프로필렌 β 사이클로덱스트린 중에 제형화된 5㎎/㎏의 화합물 2의 단일 IV 볼러스(bolus) 투여를 제공하였다. 화합물 2 유리 염기 혈장 전신 노출에서 동물간 변동성을 제형과 관계 없이 IV 및 경구 투여 후에 관찰하였다. 표 9를 참고하기 바란다.
1㎎/㎏의 화합물 2의 단일 IV 투여 및 5㎎/㎏의 단일 경구 투여 후에 수컷 시노몰거스 원숭이(n=3)에서 화합물 2의 PK를 연구하였다(DRN105-0042). 각각의 투여 후에, 순차적인 혈액 샘플을 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 7, 16 및 24시간에 수집하였다. 데이터를 비구획적 PK 분석(윈놀린(WinNonlin))을 사용하여 분석하였고, PK 파라미터를 표 9에 보고한다.
실시예 8: 화합물 1은 C481S 돌연변이된 브루톤 타이로신 카이나제를 저해하여 이브루티닙에 대한 내성을 극복한다.
이브루티닙에 대한 획득된 내성의 문제를 다루기 위해서, 본 실시예는 만성 림프성 백혈병(CLL)의 전임상 모델에서 브루톤 타이로신 카이나제(BTK) 저해제 화합물 1을 특징규명한다.
방법: 원발성 CLL B 세포를 동의를 받은 환자의 전혈로부터 피콜 밀도 원심분리 및 로젯-셉(rosette-sep) 음성 선택에 의해서 단리시켰다. 아넥신(Annexin) V 및 프로피듐 아이오다이드 유세포 분석법을 사용하여 환자 CLL 세포 생존력을 측정하고, 7AAD를 사용하여 기질 공배양물 중에서 생존력을 측정하였다. CD40 및 CD86 발현을 유세포 분석법 그 다음 지속된 3.2μM CpG 자극을 통해서 평가하였다. 원발성 CLL 세포에서 BCR 신호전달을 1시간 처리 이후에 그리고 XLA 세포주 중에서 화합물 1과 함께 1시간 또는 24시간 인큐베이션시킨 후에 면역블롯에 의해서 조사하였다. MTS 값을 약물 인큐베이션 24시간 후에 판독하였다. ITK 저해를 항-CD3 및 항-CD28로의 자극 후 및 화합물 1과 1시간 동안 인큐베이션시킨 후에 면역블롯을 통해서 조사하였다. 달리 제시되지 않는 한 화합물 1을 전임상 연구에서 1μM의 농도로 사용하였다. 인간 재조합 WT BTK 또는 C481S BTK에서 카이나제 활성도의 측정을 FRET 카이나제 검정에서 수행하였다.
결과: WT 또는 C481S BTK가 형질주입된 XLA 세포의 BTK 및 ERK 포스포릴화의 면역블롯은, 화합물 1 저해가 WT BTK에서 이브루티닙의 저해와 대등하였고, C481S BTK에서 이브루티닙의 저해보다 더 크다는 것을 입증하였다. 재조합 카이나제 검정을 사용하여, WT BTK에 대한 화합물 1의 IC50는 4.6nM이고, C481S BTK에 대한 것은 1.1nM인 것을 발견하였는데, 이것은 화합물 1이 돌연변이된 BTK 변이체에서 보다 효과적임을 시사한다. 추가로, 화합물 1은 C481S BTK에 대해서, 이브루티닙보다는 6배 더 효력있고, 아칼라브루티닙보다는 640배를 초과하게 더 효력있음을 발견하였다.
화합물 1은 BTK 포스포릴화에 대한 면역블롯을 통해서 이브루티닙과 대등한 원발성 환자 CLL 세포에서의 BTK의 용량-의존적인 저해를 나낸다. 48시간 동안 0.1μM, 1.0μM 및 10.0μM의 화합물 1로 처리된 원발성 환자 세포의 생존력은 각각 미처리 조건의 96.7%, 96.1% 및 88.1%인 것으로 측정되었다. 48시간에서 화합물 1은 HS5 기질 보호의 존재 하에서 원발성 CLL 세포의 생존력을 5.5% 감소시켰다. 화합물 1은 CpG 유도된 CD40 및 CD86 발현을 각각 8.7% 및 15.7% 감소시킴을 발견하였다. 항-CD3 및 항-CD28의 면역블롯은 주캇 세포를 자극하였는데, 이는 화합물 1이 ITK의 저해를 의미하는 ERK의 포스포릴화를 감소시켰음을 나타내었다.
결론: 이브루티닙과 달리, 화합물 1은 C481S BTK에서 BTK 포스포릴화를 감소시킨다. 화합물 1은 원발성 환자 CLL 세포에서 B 세포 활성화 마커, 생존력 및 기질 세포 보호를 감소시키고, ITK를 저해함을 나타내었다.
본 개시내용은 이의 상세한 설명과 함께 기술되어 있지만, 상기 설명은 예시를 의도하고, 첨부된 청구범위의 범주에 의해서 정의되는 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 다른 양상, 이점 및 변형은 하기 청구범위의 범주 내이다.

Claims (82)

  1. 하기 화합물 1 및 석신산을 포함하는 화합물 2의 고체형:
    Figure pct00028
    .
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 고체형은 결정형 고체인 고체형.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 결정형 고체는 무정형 화합물 2가 실질적으로 존재하지 않는 고체형.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 고체형은 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 고체형.
  5. 청구항 2에 있어서,
    상기 고체형은 형태 1인 고체형.
  6. 청구항 2 또는 청구항 5에 있어서,
    약 5.33, 약 7.59, 약 9.75, 약 13.69, 약 17.91, 약 18.14, 약 20.12 또는 약 24.73도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된 X-선 분말 회절 패턴에서 1개 이상의 피크를 갖는 고체형.
  7. 청구항 6에 있어서,
    약 5.33, 약 7.59, 약 9.75, 약 13.69, 약 17.91, 약 18.14, 약 20.12 또는 약 24.73도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된 X-선 분말 회절 패턴에서 적어도 2개의 피크를 갖는 고체형.
  8. 청구항 6에 있어서,
    약 5.33, 약 7.59, 약 9.75, 약 13.69, 약 17.91, 약 18.14, 약 20.12 또는 약 24.73도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된 X-선 분말 회절 패턴에서 적어도 3개의 피크를 갖는 고체형.
  9. 청구항 6에 있어서,
    약 5.33, 약 7.59, 약 9.75, 약 13.69, 약 17.91, 약 18.14, 약 20.12 또는 약 24.73도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된 X-선 분말 회절 패턴에서 적어도 4개의 피크를 갖는 고체형.
  10. 청구항 6에 있어서,
    약 5.33, 약 7.59, 약 9.75, 약 13.69, 약 17.91, 약 18.14, 약 20.12 또는 약 24.73도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된 X-선 분말 회절 패턴에서 적어도 5개의 피크를 갖는 고체형.
  11. 청구항 6에 있어서,
    약 5.33, 약 7.59, 약 9.75, 약 13.69, 약 17.91, 약 18.14, 약 20.12 또는 약 24.73도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된 X-선 분말 회절 패턴에서 적어도 6개의 피크를 갖는 고체형.
  12. 청구항 6에 있어서,
    약 5.33, 약 7.59, 약 9.75, 약 13.69, 약 17.91, 약 18.14, 약 20.12 또는 약 24.73도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된 X-선 분말 회절 패턴에서 적어도 7개의 피크를 갖는 고체형.
  13. 청구항 6에 있어서,
    약 5.33, 약 7.59, 약 9.75, 약 13.69, 약 17.91, 약 18.14, 약 20.12 또는 약 24.73도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된 X-선 분말 회절 패턴에서 8개의 피크 전부를 갖는 고체형.
  14. 청구항 5에 있어서,
    도 1에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는 고체형.
  15. 청구항 2에 있어서,
    상기 화합물은 형태 2인 고체형.
  16. 청구항 2 또는 청구항 15에 있어서,
    약 6.76, 약 8.77, 약 9.06, 약 12.00, 약 13.53, 약 18.13 또는 약 20.07도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된 X-선 분말 회절 패턴에서 1개 이상의 피크를 갖는 고체형.
  17. 청구항 16에 있어서,
    약 6.76, 약 8.77, 약 9.06, 약 12.00, 약 13.53, 약 18.13 또는 약 20.07도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된 X-선 분말 회절 패턴에서 적어도 2개의 피크를 갖는 고체형.
  18. 청구항 16에 있어서,
    약 6.76, 약 8.77, 약 9.06, 약 12.00, 약 13.53, 약 18.13 또는 약 20.07도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된 X-선 분말 회절 패턴에서 적어도 3개의 피크를 갖는 고체형.
  19. 청구항 16에 있어서,
    약 6.76, 약 8.77, 약 9.06, 약 12.00, 약 13.53, 약 18.13 또는 약 20.07도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된 X-선 분말 회절 패턴에서 적어도 4개의 피크를 갖는 고체형.
  20. 청구항 16에 있어서,
    약 6.76, 약 8.77, 약 9.06, 약 12.00, 약 13.53, 약 18.13 또는 약 20.07도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된 X-선 분말 회절 패턴에서 적어도 5개의 피크를 갖는 고체형.
  21. 청구항 16에 있어서,
    약 6.76, 약 8.77, 약 9.06, 약 12.00, 약 13.53, 약 18.13 또는 약 20.07도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된 X-선 분말 회절 패턴에서 적어도 6개의 피크를 갖는, 고체형.
  22. 청구항 16에 있어서,
    약 6.76, 약 8.77, 약 9.06, 약 12.00, 약 13.53, 약 18.13 또는 약 20.07도 2-쎄타에서의 피크로부터 선택된 X-선 분말 회절 패턴에서 7개의 피크 전부를 갖는, 고체형.
  23. 청구항 15에 있어서,
    도 5에 도시된 것과 실질적으로 유사한 XRPD를 갖는 고체형.
  24. 청구항 1에 있어서,
    상기 고체형은 무정형 고체형인 고체형.
  25. 청구항 24에 있어서,
    상기 고체형은 결정형 화합물 2가 실질적으로 존재하지 않는 고체형.
  26. 청구항 24에 있어서,
    상기 고체형은 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 화합물.
  27. 청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 따른 고체형 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  28. 브루톤 타이로신 카이나제를 유효량의 청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항의 고체형 또는 이의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 브루톤 타이로신 카이나제의 효소 활성도의 감소 방법.
  29. 대상체에게 유효량의 청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항의 고체형 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 브루톤 타이로신 카이나제의 저해에 대해서 반응성인 장애의 치료 방법.
  30. 대상체에게 유효량의 청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항의 고체형 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 자가면역 장애, 염증성 장애, 암 및 전암성 병태로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료 방법.
  31. 청구항 29 또는 청구항 30에 있어서,
    상기 장애는 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 아토피 피부염, 백혈병 및 림프종으로부터 선택되는 방법.
  32. 청구항 29 또는 청구항 30에 있어서,
    상기 장애는 급성 골수성 백혈병인 방법.
  33. 청구항 29 또는 청구항 30에 있어서,
    상기 장애는 B-세포 악성 종양인 방법.
  34. 청구항 33에 있어서,
    상기 B-세포 악성 종양은 만성 림프성 백혈병인 방법.
  35. 청구항 33에 있어서,
    상기 B-세포 악성 종양은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 또는 외투 세포 림프종인 방법.
  36. 대상체에게 유효량의 청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 따른 고체형 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 B-세포의 비정상적인 활성도를 특징으로 하는 병리를 갖는 의학적 병태, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  37. 청구항 28 내지 청구항 36 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체형 또는 이의 조성물의 유효량은 약 50㎎ 내지 약 300㎎인 방법.
  38. 청구항 28 내지 청구항 36 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체형 또는 이의 조성물의 유효량은 약 25㎎ 내지 약 300㎎인 방법.
  39. 청구항 37에 있어서,
    상기 고체형 또는 이의 조성물의 유효량은 약 25㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 300㎎인 방법.
  40. 브루톤 타이로신 카이나제를 하기 화합물 1 및 석신산을 포함하는 화합물 2의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는 브루톤 타이로신 카이나제의 효소 활성도의 감소 방법:
    Figure pct00029
    .
  41. 대상체에게 하기 화합물 1 및 석신산을 포함하는 화합물 2의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 브루톤 타이로신 카이나제의 저해에 대해서 반응성인 장애의 치료 방법:
    Figure pct00030
    .
  42. 대상체에게 하기 화합물 1 및 석신산을 포함하는 화합물 2의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 자가면역 장애, 염증성 장애, 암 및 전암성 병태로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료 방법:
    Figure pct00031
    .
  43. 대상체에게 하기 화합물 1 및 석신산을 포함하는 화합물 2의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 B-세포의 비정상적인 활성도를 특징으로 하는 병리를 갖는 의학적 병태, 질환 또는 장애의 치료 방법:
    Figure pct00032
    .
  44. 청구항 40 내지 청구항 43 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 2는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물로서 제형화된 방법.
  45. 청구항 40 내지 청구항 43 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 2는 경구로 투여되는 방법.
  46. 청구항 40 내지 청구항 43 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 2의 유효량은 약 50㎎ 내지 약 300㎎인 방법.
  47. 청구항 46에 있어서,
    상기 화합물 2의 유효량은 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 300㎎인 방법.
  48. 청구항 40 내지 청구항 43 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 2의 유효량은 약 25㎎ 내지 약 300㎎인 방법.
  49. 청구항 48에 있어서,
    상기 화합물 2의 유효량은 약 25㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 300㎎인 방법.
  50. 청구항 41 또는 청구항 42에 있어서,
    상기 장애는 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 아토피 피부염, 백혈병 및 림프종으로부터 선택되는 방법.
  51. 청구항 41 또는 청구항 42에 있어서,
    상기 장애는 급성 골수성 백혈병인 방법.
  52. 청구항 41 또는 청구항 42에 있어서,
    상기 장애는 B-세포 악성 종양인 방법.
  53. 청구항 52에 있어서,
    상기 B-세포 악성 종양은 만성 림프성 백혈병인 방법.
  54. 청구항 52에 있어서,
    상기 B-세포 악성 종양은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 또는 외투 세포 림프종인 방법.
  55. 청구항 37 내지 청구항 54 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체형, 조성물 또는 화합물은 1일에 1회, 2회 또는 2회 초과로 투여되는 방법.
  56. 청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 따른 고체형 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제의 단위 투여형.
  57. 하기 화합물 1 및 석신산을 포함하는 화합물 2의 단위 투여형:
    Figure pct00033
    .
  58. 청구항 56 또는 청구항 57에 있어서,
    약 50㎎ 내지 약 300㎎의 양의 화합물 2를 포함하는 단위 투여형.
  59. 청구항 56 또는 청구항 57에 있어서,
    약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 300㎎의 양의 화합물 2를 포함하는 단위 투여형.
  60. 청구항 56 또는 청구항 57에 있어서,
    약 25㎎ 내지 약 300㎎의 양의 화합물 2를 포함하는 단위 투여형.
  61. 청구항 56 또는 청구항 57에 있어서,
    약 25㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 300㎎의 양의 화합물 2를 포함하는 단위 투여형.
  62. 청구항 56 내지 청구항 61 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단위 투여형은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는 단위 투여형.
  63. 청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 따른 고체형 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 경구 제형.
  64. 청구항 63에 있어서,
    약 50㎎ 내지 약 300㎎의 양의 화합물 2를 포함하는 경구 제형.
  65. 청구항 64에 있어서,
    약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 300㎎의 양의 화합물 2를 포함하는 경구 제형.
  66. 청구항 63에 있어서,
    약 25㎎ 내지 약 300㎎의 양의 화합물 2를 포함하는 경구 제형.
  67. 청구항 64에 있어서,
    약 25㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 300㎎의 양의 화합물 2를 포함하는 경구 제형.
  68. 청구항 56 내지 청구항 62 중 어느 한 항에 따른 단위 투여형 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 경구 제형.
  69. 청구항 56 내지 청구항 62 중 어느 한 항의 단위 투여형 및 투여 설명서를 포함하는 키트.
  70. 청구항 69에 있어서,
    처방 정보를 추가로 포함하는 키트.
  71. 청구항 69에 있어서,
    상기 키트는 다회 단위 용량을 포함하는 키트.
  72. BTK의 저해에 대해서 반응성인 장애를 갖는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체는 제1 BTK 저해제로 치료된 적이 있고, 상기 제1 BTK 저해제의 활성도를 손상시키는 기능성 BTK Cys481 돌연변이를 획득하였으며, 상기 대상체에게 유효량의 화합물 1, 청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 따른 고체형 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  73. (a) 대상체에게 치료적 유효량의 제1 BTK 저해제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
    (b) 상기 대상체로부터 혈액 또는 조직 샘플을 수득하고, 이로부터 DNA를 추출하는 단계;
    (c) 상기 DNA를 분석하여 BTK, PLCγ2 또는 이들의 조합물의 특징적인 하나 이상의 유전자 서열을 식별하는 단계; 및
    (d) 선택적으로 단계 (b) 및 (c)를 반복하여 상기 제1 BTK 저해제의 BTK 저해 활성도에 영향을 미치는 BTK 또는 PLCγ2 내의 획득된 돌연변이의 존재를 모니터링하는 단계; 및
    (e) BTK 또는 PLCγ2 내에 획득된 돌연변이를 갖는 상기 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 1, 청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 따른 고체형 또는 이의 조성물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;를 포함하는 BTK의 저해에 대해서 반응성인 장애를 갖는 대상체의 치료 방법.
  74. (a) 대상체로부터 혈액 또는 조직 샘플을 수득하고, 상기 샘플로부터 DNA를 추출하는 단계;
    (b) 상기 DNA를 분석하여 BTK, PLCγ2 또는 이들의 조합물의 특징적인 하나 이상의 유전자 서열을 식별하고; 상기 제1 BTK 저해제의 BTK 저해 활성도에 영향을 미치는 BTK 또는 PLCγ2 내의 획득된 돌연변이의 존재를 결정하는 단계; 및
    (c) BTK 또는 PLCγ2 내에 획득된 돌연변이를 갖는 상기 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 1, 청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 따른 고체형 또는 이의 조성물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;를 포함하는 BTK의 저해에 대해서 반응성인 장애를 갖는 대상체의 치료 방법.
  75. 청구항 72, 청구항 73 및 청구항 74 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 BTK 저해제는 이브루티닙(PCI-32765), 아칼라브루티닙 또는 스페브루티닙인 방법.
  76. 청구항 72 내지 청구항 75 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체형 또는 이의 조성물의 유효량은 약 25㎎ 내지 약 300㎎인 방법.
  77. 청구항 72 내지 청구항 75 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체형 또는 이의 조성물의 유효량은 약 25㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 300㎎인 방법.
  78. 청구항 72 내지 청구항 75 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체형 또는 이의 조성물의 유효량은 약 25㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 200㎎ 또는 약 300㎎인 방법.
  79. 청구항 28 내지 청구항 55 및 청구항 72 내지 청구항 78 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 BTK Cys481 돌연변이를 갖는 방법.
  80. 청구항 28 내지 청구항 55 및 청구항 72 내지 청구항 78 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 기능성 BTK Cys481 돌연변이를 갖는 방법.
  81. 청구항 79 또는 청구항 80에 있어서,
    상기 돌연변이는 C481S, C481F, C481G 또는 C481T인 방법.
  82. 청구항 81에 있어서,
    상기 돌연변이는 C481S인 방법.
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