JP2024501658A - 多環状ｉｒａｋ及びｆｌｔ３阻害化合物、並びにその使用 - Google Patents

多環状ｉｒａｋ及びｆｌｔ３阻害化合物、並びにその使用 Download PDF

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Abstract

本開示のいくつかの実施形態は、ＩＲＡＫ及び／又はＦＬＴ３を阻害し、例えば特定の疾患を治療するために使用することができる本発明化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）及び組成物（例えば、医薬組成物）を含む。いくつかの実施形態は、（例えば、造血器癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの疾患）を投与及び治療するために、本発明化合物を（例えば、組成物中又は医薬組成物中で）使用する方法を含む。更なる実施形態は、本発明のＩＲＡＫ及び／又はＦＬＴ３阻害化合物と、癌療法剤などの他の療法剤との組合せを使用する疾患治療を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、その全体が参照により本明細書に援用される、２０２０年１２月２３日出願の米国仮出願第６３／１２９，８９５号に対する優先権を主張する国際出願である。
本開示は、一般に、キナーゼ阻害剤である化合物及び組成物、並びに癌を含む疾患及び障害の治療における、それらの使用に関する。
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、造血幹細胞／前駆細胞の欠損に起因する悪性の、死に至ることもある血液疾患であり、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の素因を与え（Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｎｉｍｅｒ，２００８）、しばしば、化学療法抵抗性二次性急性骨髄性白血病（ｓＡＭＬ）に進行する。ＭＤＳを罹患する患者の多くは、骨髄不全、免疫機能不全、及び／又は明らかな白血病への移行により死に至る。
ＭＤＳは、持続的な応答を提供できる有効な医薬がないので、治療の選択肢が殆どない異質性疾患である。ＭＤＳの現在の治療選択肢は限られているが、同種異系ＨＳＣ移植、脱メチル化剤、及び免疫調節療法などがある（Ｅｂｅｒｔ，２０１０）。造血幹細胞（ＨＳＣ）移植はＭＤＳの根治療法として使用できるものの、この選択肢は多くの高齢患者には利用できず、これに代えて、支持療法と輸血を受けて、疾患の合併症を改善している。残念なことに、ＭＤＳクローンは、ＨＳＣ移植後でも骨髄内に残存することがあり、疾患は例外なく進行する（Ｔｅｈｒａｎｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。進行性疾患又は高リスク ＭＤＳの場合、患者は免疫抑制療法、エピジェネティックな修飾薬剤（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇｓ）、及び／又は化学療法を受けることもある（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，２０１０）。最近の進歩にもかかわらず、大部分のＭＤＳ患者は、治療に関連した毒性又は再発を示している（Ｓｅｋｅｒｅｓ，２０１０ａ）。全体として、これらの治療の有効性にはばらつきがあり、通常、支持療法と比較して、寿命が僅かに改善されるにとどまる。ＭＤＳの複雑性と異質性、及びヒト異種移植モデルの欠如が、この疾患の新規分子標的を同定及び評価する上で困難な障害となっている。
ＭＤＳ患者の約３０％は、欠陥のある造血幹／前駆細胞（ＨＳＰＣ）における更なる変異の獲得により、進行性のＡＭＬも発症する（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。ＡＭＬは、骨髄系の血液細胞の癌であり、骨髄に蓄積して正常な血液細胞の生成を妨げる異常白血球の急速な増殖を特徴とする。ＡＭＬは成人が罹患する最も一般的な急性白血病であり、その発生率は加齢と共に上昇する。ＡＭＬは比較的稀な疾患であり、米国における癌による死の約１．２％を占めるが、人口の高齢化に伴いその発生率は上昇すると予想される。いくつかの危険因子と染色体異常が同定されているが、具体的な原因は明らかではない。急性白血病ＡＭＬは急速に進行し、治療せずに放置すると、通常は、数週間又は数か月以内に死に至る。ＭＤＳに起因するＡＭＬの予後は、他のタイプのＡＭＬと比較してよくない。
いくつかの化合物が血液障害及び癌（例えば、ＭＤＳ、ＡＭＬ）を治療することが知られているが、その効果は不十分である。キザルチニブ、ギルテリチニブ、及びクレノラニブなどのいくつかの知られた化合物がＡＭＬの治療に使用できるものの、これらの治療の中には、完全寛解又は部分寛解をもたらさないものもある。ある場合には、例えば、キザルチニブの場合のように、治療により適応耐性が生じたり、阻害剤に対して耐性のある変異が選択されることがあり、特に、反復投与により腫瘍細胞の増殖抑制における脱感作が生じ得る（Ｍｅｌｇａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。
ＭＤＳ及び／又はＡＭＬの治療では、ＡＭＬ及びＭＤＳの状況における生存率を改善するために、適応抵抗機構を阻害することができる治療法を開発する必要がある。また、ＡＭＬでは、生存期間全体を延長し、入院期間と再入院率を低減し、他の治療に対する獲得耐性を克服し、造血幹細胞移植の成功率を高める薬剤に対する、充足されていないニーズも存在する。更に、ＡＭＬへの変換速度を遅らせ、輸血依存性を軽減できる、ＭＤＳ治療用薬剤のニーズも存在する。
したがって、ＭＤＳ及び／又はＡＭＬ、及び／又は調節不全（例えば、機能亢進）ＩＲＡＫ（例えば、ＩＲＡＫ１及び／又は４）によって特徴付けられる、他の状態又は障害を効果的に治療する治療法及び方法を開発する必要がある。更に、その際には、患者が特定の治療又は治療方法に応答する可能性があるかどうかを判断することが重要になる。本開示の特定の実施形態は、これらの事項の１以上に対処することができる。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）：
の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、プロドラッグ、若しくは誘導体に関し、
式中：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＮ、アミノ、アミド、－Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、アミド、－Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく、２つの隣接する任意の置換基は、結合又は縮合して環を形成することができ；
Ｒ６は、
から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲン及び／又はＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲン及び／又はＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、又は５から選択され、ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔは、少なくとも１であり、ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘは、少なくとも１である。
一態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｆ）：
Figure 2024501658000003
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり；式中、Ｒ２０ｆは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＨ、及び＝Ｏから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、２つの隣接する任意の置換基は、結合又は縮合して環を形成することができ；Ｒ２１ｆ、Ｒ２２ｆ、及びＲ２３ｆは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；ａは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される。一実施形態では、Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、及び置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、Ｈである。一実施形態では、下記（ｉ）～（ｖｉｉｉ）の少なくとも１つが該当する：（ｉ）Ｒ２０ｆは、ｔ－ブチル、非置換Ｃ３シクロアルキル、ピロリジニル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、下記：
（式中、ｂは、１又は２である）から選択される；（ｉｉ）Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000005
 であり、式中、Ｒ２７ｆは、下記：
から選択される；（ｉｉｉ）Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000007
 であり、式中、Ｒ２８ｆは、＝Ｏであり、Ｒ２２０ｆａ及びＲ２２０ｆｂは、それぞれ、－ＣＨ３である、又はＲ２２０ｆａ及びＲ２２０ｆｂは、結合又は縮合して、オキセタニルを形成する；（ｉｖ）Ｒ２１ｆ、Ｒ２２ｆ、及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｈである；（ｖ）Ｒ２１ｆ及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２２ｆは、Ｈである；（ｖｉ）Ｒ２１ｆ及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｆは、Ｆである；（ｖｉｉ）Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ、Ｈである；（ｖｉｉｉ）Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２４ｆａ及び／又はＲ２４ｆｂは、Ｆ、－ＣＨ３、及び－ＣＦ３から選択される。一実施形態では、前記化合物は、下記から選択される。
Figure 2024501658000008
Figure 2024501658000009
Figure 2024501658000010
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｇ）：
Figure 2024501658000012
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり；式中、下記：
Figure 2024501658000013
 は、下記：
Figure 2024501658000014
 から選択され；Ｒ２０ｇは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、－ＯＨ、及び＝Ｏから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１ｇ、Ｒ２２ｇ、及びＲ２３ｇは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、Ｈである。一実施形態では、下記（ｉ）～（ｘｉ）の少なくとも１つが該当する：（ｉ）Ｒ２０ｇは、ｔ－ブチル、非置換Ｃ３シクロアルキル、下記：
（式中、ｃは、１又は２である）から選択される；（ｉｉ）Ｒ２０ｇは、下記：
Figure 2024501658000016
 であり、Ｒ２９ｇは、非置換Ｃ３シクロアルキル、－ＣＨ３、下記：
Figure 2024501658000017
 から選択される；（ｉｉｉ）Ｒ２１ｇ、Ｒ２２ｇ、及びＲ２３ｇは、それぞれ、Ｈである；（ｉｖ）Ｒ２１ｇ及びＲ２３ｇは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２２ｇは、Ｈである；（ｖ）Ｒ２１ｇ及びＲ２３ｇは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｇは、Ｆである；（ｖｉ）下記：
Figure 2024501658000018
 は、下記：
Figure 2024501658000019
 であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈである；（ｖｉｉ）下記：
Figure 2024501658000020
 は、下記：
Figure 2024501658000021
 であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２４ｇｂは、Ｆである；（ｖｉｉｉ）下記：
Figure 2024501658000022
 は、下記：
Figure 2024501658000023
 であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｇｂは、－ＣＨ３である；（ｉｘ）下記：
Figure 2024501658000024
 は、下記：
Figure 2024501658000025
 であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈである；（ｘ）下記：
Figure 2024501658000026
 は、下記：
Figure 2024501658000027
 であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２７ｇａ及び／又はＲ２７ｇｂは、Ｆ又は－ＣＨ３である；（ｘｉ）下記：
Figure 2024501658000028
 は、下記：
Figure 2024501658000029
 であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２６ｇｂは、Ｆ又は－ＣＨ３である。一実施形態では、前記化合物は、下記から選択される。
Figure 2024501658000030
Figure 2024501658000031
Figure 2024501658000032
Figure 2024501658000033
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｈ）：
Figure 2024501658000035
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中、下記：
Figure 2024501658000036
 は、下記：
から選択され；Ｒ２０ｈは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１ｈ、Ｒ２２ｈ、及びＲ２３ｈは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される。一実施形態では、Ｒ２０ｈは、Ｈである。一実施形態では、下記（ｉ）～（ｖ）の少なくとも１つが該当する：（ｉ）Ｒ２０ｈは、下記：
Figure 2024501658000038
 から選択される；（ｉｉ）Ｒ２１ｈ、Ｒ２２ｈ、及びＲ２３ｈは、それぞれ、Ｈである；（ｉｉｉ）Ｒ２１ｈ及びＲ２３ｈは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２２ｈは、Ｈである；（ｉｖ）Ｒ２１ｈ及びＲ２３ｈは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｈは、Ｆである；（ｖ）下記：
Figure 2024501658000039
 は、下記：
Figure 2024501658000040
 である。一実施形態では、化合物は、下記から選択される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３の少なくとも１つの阻害剤である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも２つの阻害剤である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４の阻害剤である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３の阻害剤である。一実施形態では、ＦＬＴ３は、ＷＴ ＦＬＴ３、活性化ＦＬＴ３、及び変異ＦＬＴ３から選択される。一実施形態では、前記変異ＦＬＴ３は、Ｄ８３５Ｙ変異ＦＬＴ３又はＦ６９１Ｌ変異ＦＬＴ３である。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供し、前記組成物は、更に、配合成分、アジュバント、又は担体を含む。一実施形態では、前記組成物は、化学療法剤、ＢＣＬ２阻害剤、免疫調節剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、ＣＥＬＭｏＤ、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含むＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ステロイド又はグルココルチコイド受容体モジュレーター、ＥＺＨ２阻害剤、ヘッジホッグ（Ｈｈ）阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アミノペプチダーゼ／ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３／Ａｘｌ／ＡＬＫ阻害剤、ＦＬＴ３／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲ、ＰＫＣ、及び／又はＫＤＲ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、Ｅ－セレクチン阻害剤、ＮＥＤＤ８活性化剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＡｕｒａＡ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡｕｒｏｒａＢ／Ｃ／ＶＥＧＦＲ１／２／３／ＦＬＴ３／ＣＳＦ－１Ｒ／Ｋｉｔ／ＰＤＧＦＲＡ／Ｂ阻害剤、ＡＫＴ１、２、及び／又は３阻害剤、ＡＢＬ１／２／ＳＲＣ／ＥＰＨＡ２／ＬＣＫ／ＹＥＳ１／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲＢ／ＦＹＮ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ／ＭＡＰ２Ｋ１／ＭＡＰ２Ｋ２阻害剤、Ｍｅｎｉｎ－ＫＭＴ２Ａ／ＭＬＬ阻害剤、及びマルチキナーゼ阻害剤のうちの１以上と組み合わせて使用される。一実施形態では、前記組成物は、ＢＣＬ２阻害剤と組み合わせて使用される。一実施形態では、前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス又はその薬学的に許容される塩である。
更に別の態様では、本開示は、対象における疾患又は障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む組成物の治療有効量を、前記対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、前記方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量及び処方用成分、アジュバント、又は担体を含む組成物を対象に投与することを含む。一実施形態では、前記疾患又は障害は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）阻害及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害のうちの少なくとも一方に応答する。一実施形態では、前記投与は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ（対象体重）～約１，０００ｍｇ／ｋｇ（対象体重）の量で対象に投与される。一実施形態では、前記疾患又は障害は、造血癌を含む。一実施形態では、前記疾患又は障害は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び／又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む。一実施形態では、前記疾患又は障害は、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＭＹＤ８８変異を有するＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫を含む。一実施形態では、前記疾患又は障害は、多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経芽腫、卵巣癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、横紋筋肉腫、髄膜腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、直腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、及び子宮癌から選択される少なくとも１つの癌、又は過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４を特徴とする１以上の炎症性疾患若しくは自己免疫疾患又はそれらの組合せを含む。一実施形態では、前記疾患又は障害は、慢性炎症、敗血症、関節リウマチ、化膿性汗腺炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、全身性硬化症、１型糖尿病、又はそれらの組合せから選択される１以上の炎症性疾患又は自己免疫疾患を含む。一実施形態では、前記疾患又は障害は、（ｉ）ＭＤＳ、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ；又は、（ｉｉ）スプライシング因子変異を有するＡＭＬ、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が増強したＡＭＬ、及び／又は、ＦＬＴ３変異によって促進されないが、ＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現するＡＭＬを含む。一実施形態では、スプライシング因子変異を有するＭＤＳは、Ｕ２ＡＦ１又はＳＦ３Ｂ１にスプライシング因子変異を有するＭＤＳを含み、ＡＭＬスプライシング因子変異は、Ｕ２ＡＦ１又はＳＦ３Ｂ１にスプライシング因子変異を有するＡＭＬを含む。一実施形態では、前記疾患又は障害はＤＬＢＣＬを含み、前記ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬのＬ２６５Ｐ ＭＹＤ８８変異体（ＡＢＣ）サブタイプ又はＤＬＢＣＬのＳ２１９Ｃ ＭＹＤ８８変異体（ＧＣＢ）サブタイプを含む。一実施形態では、前記方法は、更に、化学療法剤、ＢＣＬ２阻害剤、免疫調節剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、ＣＥＬＭｏＤ、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含むＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ステロイド又はグルココルチコイド受容体モジュレーター、ＥＺＨ２阻害剤、ヘッジホッグ（Ｈｈ）阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アミノペプチダーゼ／ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３／Ａｘｌ／ＡＬＫ阻害剤、ＦＬＴ３／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲ、ＰＫＣ、及び／又はＫＤＲ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、Ｅ－セレクチン阻害剤、ＮＥＤＤ８活性化剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＡｕｒａＡ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡｕｒｏｒａＢ／Ｃ／ＶＥＧＦＲ１／２／３／ＦＬＴ３／ＣＳＦ－１Ｒ／Ｋｉｔ／ＰＤＧＦＲＡ／Ｂ阻害剤、ＡＫＴ１、２、及び／又は３阻害剤、ＡＢＬ１／２／ＳＲＣ／ＥＰＨＡ２／ＬＣＫ／ＹＥＳ１／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲＢ／ＦＹＮ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ／ＭＡＰ２Ｋ１／ＭＡＰ２Ｋ２阻害剤、Ｍｅｎｉｎ－ＫＭＴ２Ａ／ＭＬＬ阻害剤、及びマルチキナーゼ阻害剤から選択される１以上の更なる治療剤を、対象に投与することを含む。一実施形態では、前記更なる治療剤は、ＢＣＬ２阻害剤である。一実施形態では、前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の疾患又は障害である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の疾患又は障害である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の疾患又は障害である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び前記１以上の更なる治療剤は、１回の投与又は一組成物として一緒に投与される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び前記１以上の更なる治療剤は、複数回の投与又は複数の組成物として別々に投与される。一実施形態では、前記疾患又は障害は、対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも１つを阻害することによって軽減される。一実施形態では、前記疾患又は障害は、対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも２つを阻害することによって軽減される。一実施形態では、前記疾患又は障害は、対象において、ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４を阻害することによって軽減される。一実施形態では、前記疾患又は障害は、対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３を阻害することによって軽減される。一実施形態では、ＦＬＴ３は、ＷＴ ＦＬＴ３、活性化ＦＬＴ３、及び変異ＦＬＴ３から選択される。一実施形態では、前記変異ＦＬＴ３は、Ｄ８３５Ｙ変異ＦＬＴ３又はＦ６９１Ｌ変異ＦＬＴ３である。
本開示の詳細な説明
以下の関連出願は、あらゆる目的のために、その全体を参照により本明細書に援用する：米国特許出願第６２／４１４，０５８号明細書、Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｕ２ＡＦ１ ａｓ ａ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＩＲＡＫ、２０１６年１０月２８日出願；米国特許出願第６２／４２９，２８９号明細書、Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｕ２ＡＦ１ ａｓ ａ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＩＲＡＫ、２０１６年１２月２日出願；ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１８０８１７３８号、ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＤＩＳＥＡＳＥＳ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＷＩＴＨ ＡＣＴＩＶＡＴＥＤ ＩＲＡＫ、２０１７年１０月３０日出願；米国特許出願第１６／３３９，６９２号明細書、ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＤＩＳＥＡＳＥＳ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＷＩＴＨ ＡＣＴＩＶＡＴＥＤ ＩＲＡＫ、２０１９年４月４日出願；米国特許出願第６１／８２６，２１１号明細書、Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＭＤＳ、２０１３年５月２２日出願；ＰＣＴ特許公報第ＷＯ２０１４１９０１６３号、Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＭＤＳ、２０１４年５月２２日出願；米国特許第９，１６８，２５７号明細書、Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＭＤＳ、２０１５年１０月２７日発行；米国特許第９，５０４，７０６号明細書、Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＭＤＳ、２０１６年１１月２９日発行；米国特許第９，８５５，２７３号明細書、Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＭＤＳ、２０１８年１月２日発行；米国特許第１０，４８７，３２９号明細書、Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｃａｎｃｅｒ、２０１９年１１月２６日発行；米国特許出願第６２／３７５，９６５号明細書、Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、２０１６年８月１７日出願；ＰＣＴ特許公開第ＷＯ２０１８０３８９８８号、Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、２０１７年８月１６日出願；米国特許出願第１６／３２６，５７１号明細書、ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ， ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ， ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＤＩＳＥＡＳＥＳ， ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＰＲＥＰＡＲＩＮＧ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ、２０１９年２月１９日出願；米国特許出願第１６／８０４，５１８号明細書、ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ， ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ， ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＤＩＳＥＡＳＥＳ， ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＰＲＥＰＡＲＩＮＧ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ、２０２０年２月２８日出願；米国特許出願第６２／８１２，９４８号明細書、ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ， ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ， ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＤＩＳＥＡＳＥＳ， ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＰＲＥＰＡＲＩＮＧ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ、２０１９年３月１日出願；米国特許出願第６３／０５９，８１５号明細書、Ｍｕｌｔｉ－Ｃｙｃｌｉｃ ＩＲＡＫ ａｎｄ ＦＬＴ３ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ、２０２０年７月３１日出願；国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０４４０８９号、Ｍｕｌｔｉ－Ｃｙｃｌｉｃ ＩＲＡＫ ａｎｄ ＦＬＴ３ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ、２０２１年７月３１日出願；米国特許出願第６３／１２５，６５４号明細書、Ｍｕｌｔｉ－Ｃｙｃｌｉｃ ＩＲＡＫ ａｎｄ ＦＬＴ３ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ、２０２０年１２月１５日出願；及び米国特許出願第６３／２８５，６６３号明細書、ＩＲＡＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ、２０２１年１２月３日出願。
一般的な発明の概念を包含する実施形態は多様な形態を採り得るが、本開示は単なる例示とみなされるべきであり、一般的な発明の概念が、開示の実施形態に限定されることを意図しないと理解しつつ、様々な実施形態が本明細書に記載される。
本開示のいくつかの実施形態は、本発明化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含む。他の実施形態は、本発明化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）を含む。本開示の更に他の実施形態は、本発明化合物を使用して、例えば特定の疾患を治療するための組成物を含む。いくつかの実施形態は、投与及び治療のために本発明化合物を（例えば、組成物中又は医薬組成物中で）使用する方法を含む。更なる実施形態は、本発明化合物の製造方法を含む。更に他の実施形態は、特定の患者が本発明化合物及び組成物を用いる治療に応答する可能性があるかどうかを判定するための方法を含む。
特に断りのない限り、用語は、関連技術分野の当業者による従来の用法にしたがって理解される。
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学の分野における従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び化学式は、化学分野で知られる化学価数の標準規則にしたがって作成される。
置換基が左から右に記述される、従来の化学式で指定されている場合、それらは、当該構造を右から左に記述することによって得られる化学的に同一の置換基を同様に包含する。例えば、－ＣＨ２Ｏ－は、－ＯＣＨ２－と等価である。
本明細書で使用するとき、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）などの化合物に関して、用語「結合した」は、安定な共有結合を意味し、特定の好ましい結合点は当業者に明らかである。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「アルキル」は、指定された炭素原子の数を有する（即ち、Ｃ１－Ｃ１０は、１～１０個の炭素を意味する）、完全飽和、一価又は多価不飽和であることができ、且つ、二価及び多価ラジカルを含むことができる、一価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ７アルキル」又は「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、それぞれ、１～７個（例えば、１、２、３、４、５、６、又は７個）又は１～４個（例えば、１、２、３、又は４個）の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１－Ｃ７アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、及びｎ－ヘプチルが挙げられる。Ｃ１－Ｃ４アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、及びｔ－ブチルが挙げられる。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「アルケニル」は、１以上（例えば、１、２、３、又は４個）の二重結合を含む、一価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。二重結合は、鎖に沿った任意の安定な点で生じ得、炭素－炭素二重結合は、シス又はトランス配置を有し得る。例えば、この定義は、限定するものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、１，５－オクタジエニル、１，４，７－ノナトリエニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、１－ペンテニル－３－シクロヘキセニル、などを含む。同様に、「ヘテロアルケニル」は、１以上の二重結合を有するヘテロアルキルを意味する。アルケニル基の更なる例としては、限定するものではないが、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、及び５－ヘキセニルが挙げられる。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「アルキニル」は、１以上（例えば、１、２、３、又は４個）の三重結合を含み、且つ、１以上（例えば、１、２、３、又は４個）の二重結合を鎖内に含んでいてもよい、一価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の例としては、限定するものではないが、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、及び５－ヘキシニルが挙げられる。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「アルコキシ」は、酸素原子によって分子の残りの部分に結合される、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニル基のいずれか（アルキル－Ｏ－）を意味する。アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、メトキシ（ＭｅＯ－として表記されることもある）、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、及びブチルオキシが挙げられる。
用語「アルキレン」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特段の断りがない限り、限定するものではないが、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－によって例示される、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基から誘導される二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が、本明細書に開示される化合物では好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に、８個以下の炭素原子を有する、より短鎖のアルキル又はアルキレン基である。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「シクロアルキル」は、一価の、単環式又は二環式の、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員環の炭化水素基を意味する。前記環は、飽和していても部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びビシクロアルキル（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン又は［３．３．０］ビシクロオクタンなどのビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナンなどのビシクロノナン、及び［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）などのビシクロデカン、又はスピロ化合物）が挙げられる。単環式シクロアルキルの場合、前記環は、芳香族ではない。二環式シクロアルキルの場合、一方の環が芳香族であれば、他方の環は芳香族ではない。二環式シクロアルキルの場合、一方又は両方の環が置換されていてもよい。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、又は別の用語と組み合わせて、特段の断りがない限り、少なくとも１つの炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とからなる、安定な、直鎖若しくは分岐鎖、又はそれらの組合せを意味し、前記窒素及び硫黄原子は酸化され得、前記窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の内部の任意の位置、又はアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配され得る。例としては、限定するものではないが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、及び－ＣＮが挙げられる。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３など、最大２個のヘテロ原子が連続してもよい。
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特段の断りがない限り、限定するものではないが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－及び－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－によって例示されるヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子が、鎖末端の一方又は両方を占めていてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。更に、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の式が記述される方向によって、連結基の向きは暗示されない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－及び－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表す。前記したように、本明細書で使用するとき、ヘテロアルキル基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合される基、例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ’、－ＳＲ’、及び／又は－ＳＯ２Ｒ’を含む。「ヘテロアルキル」が記載され、それに続いて、－ＮＲ’Ｒ”などの特定のヘテロアルキル基が記載される場合、ヘテロアルキル及び－ＮＲ’Ｒ”という用語は、重複又は相互排他的ではないことが理解される。むしろ、明確にするために特定のヘテロアルキル基が記載されている。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書では、－ＮＲ’Ｒ”などの特定のヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、一価のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＩを意味する。更に、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、用語「ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」は、限定するものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含む。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「アリール」は、一価の、単環式又は二環式の、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員環芳香族炭化水素基を意味し、また、互いに縮合している（即ち、縮合環アリール）又は共有結合している、単環又は多環（好ましくは、１～３個の環）であり得る。縮合環アリールは、縮合環の少なくとも１つがアリール環である、互いに縮合した複数の環を意味する。アリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルが挙げられる。二環式のアリールの場合、一方又は両方の環が置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「ヘテロアリール」は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄原子から独立して選択されるヘテロ原子で置換された、一価の、単環式又は二環式の、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員環の炭化水素基を意味し、前記単環式又は二環式の環系は、芳香族である。ヘテロアリール基（又は環）は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含むことができ、前記窒素原子及び硫黄原子は酸化されていてもよく、前記窒素原子は四級化されていてもよい。したがって、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基（即ち、縮合環の少なくとも１つがヘテロ芳香環である、互いに縮合した複数の環）を含む。５，６－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員環を有し、他方の環が６員環を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、互いに縮合した２つの環を意味する。同様に、６，６－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員環を有し、他方の環が６員環を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、互いに縮合した２つの環を意味する。そして、６，５－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員環を有し、他方の環が５員環を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、互いに縮合した２つの環を意味する。ヘテロアリール基は、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、チエニル（又はチオフェニル）、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－Ｍｅ－ピラゾール－４－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、３，５－ジメチルイソオキサゾリル、１Ｈ－ピロール－３－イル、３，５－ジ－Ｍｅ－ピラゾリル、及び１Ｈ－ピラゾール－４－イルが挙げられる。二環式ヘテロアリールの場合、一方の環がアリールであれば、他方の環はヘテロアリールである。二環式ヘテロアリールの場合、一方又は両方の環が、１以上のヘテロ原子を有することができる。二環式ヘテロアリールの場合、一方又は両方の環が置換されていてもよい。
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独で、又は別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールから誘導される二価ラジカルを意味する。したがって、用語「アリール」は、安定な共有結合を形成することができる任意の環上位置で共有結合された、非置換、一置換、二置換、又は三置換の、単環式、多環式、ビアリール及びヘテロ環式芳香族基を表すことができ、特定の好ましい結合点は、当業者に明らかである（例えば、３－インドリル、４－イミダゾリル）。アリール置換基は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、Ｃ１－１６アルキル、アリールＣ１－１６アルキル、Ｃ０－１６アルキルオキシＣ０－１６アルキル、アリールＣ０－１６アルキルオキシＣ０－１６アルキル、Ｃ０－１６アルキルチオＣ０－１６アルキル、アリールＣ０－１６アルキルチオＣ０－１６アルキル、Ｃ０－１６アルキルアミノＣ０－１６アルキル、アリールＣ０－１６アルキルアミノＣ０－１６アルキル、ジ（アリールＣ１－１６アルキル）アミノＣ０－１６アルキル、Ｃ１－１６アルキルカルボニルＣ０－１６アルキル、アリールＣ１－１６アルキルカルボニルＣ０－１６アルキル、Ｃ１－１６アルキルカルボキシＣ０－１６アルキル、アリールＣ１－１６アルキルカルボキシＣ０－１６アルキル、Ｃ１－１６アルキルカルボニルアミノＣ０－１６アルキル、アリールＣ１－１６アルキルカルボニルアミノＣ０－１６アルキル，－Ｃ０－１６アルキルＣＯＯＲ４、－Ｃ０－１６アルキルＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１１アルキル、アリールＣ０－Ｃ１１アルキルから選択される、又は、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合して、１個のＣ１－１６アルキル、アリールＣ０－Ｃ１６アルキル、又はＣ０－Ｃｌ１６アルキルアリール置換基を含む又は含まない、３～８個の炭素原子を含む環系を形成する窒素と一緒になる）から選択される。アリールは、限定するものではないが、ピラゾリル及びトリアゾリルを含む。
簡単に言えば、用語「アリール」は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と共に使用される場合、上で定義されたアリール環とヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」、「アラルキル」などは、アリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことが意図され、前記アルキル基は、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２－ピリジルオキシメチル、３－（１－ナフチルオキシ）プロピルなど）又は硫黄原子によって置換されているアルキル基を含む。したがって、「アリールアルキル」などの用語（例えば、（４－ヒドロキシフェニル）エチル、（２－アミノナフチル）ヘキシル、ピリジルシクロペンチル）は、表示された数の炭素原子を有する、上に定義のアルキル基を介して結合した、上に定義のアリール基を表す。
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、「ヘテロシクリル」とも称されるが、それ自体で、又は他の用語と組み合わせて、特段の断りがない限り、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状バージョンを意味する。シクロアルキルの例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子が、独立して、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子によって置換されており、単環式又は二環式の環系は芳香族ではない、一価の、単環式又は二環式の、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員環の炭化水素を意味する。更に、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残りの部分に結合する位置を占めることができる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定するものではないが、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、又はピロリジン－４－イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、又はピペラジン－４－イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎ）－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、又はピペリジン－４－イル）、及びモルホリニル（例えば、モルホリン－１－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、又はモルホリン－４－イル）が挙げられる。二環式ヘテロシクリルの場合、一方の環が芳香族（例えば、単環式アリール又はヘテロアリール）である場合、他方の環は芳香族ではない。二環式ヘテロシクリルの場合、一方又は両方の環が、１以上のヘテロ原子を有することができる。二環式ヘテロシクリルの場合、一方又は両方の環が置換されるなどしていてもよい。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、又は別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択される原子を意味する。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、一価の－ＯＨ基を意味する。
用語「アシル」は、特段の断りがない限り、－Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールである。
本明細書で使用するとき、用語「オキソ」は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「アルキルスルホニル」は、式－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ’を有する部分を意味し、式中、Ｒ’は、上で定義したアルキル基である。Ｒ’は、特定の数の炭素を有することができる（例えば、「Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニル」）。
用語「カルボニルオキシ」は、酸素架橋を介して結合したカルボニル基を表す。
前記定義において、用語「アルキル」及び「アルケニル」は、当業者に明らかなように、安定な化学的実体が形成される限り、相互変換可能に使用することができる。
用語「リンカー」は、置換基の間に介在する結合基を意味する。いくつかの実施形態では、前記リンカーは、アミド（－ＣＯＮＨ－Ｒｎ又は－ＮＨＣＯ－Ｒｎ）、チオアミド（－ＣＳＮＨ－Ｒｎ又は－ＮＨＣＳ－Ｒｎ）、カルボキシル（－ＣＯ２－Ｒｎ又は－ＯＣＯＲｎ）、カルボニル（－ＣＯ－Ｒｎ）、ウレア（－ＮＨＣＯＮＨ－Ｒｎ）、チオウレア（－ＮＨＣＳＮＨ－Ｒｎ）、スルホンアミド（－ＮＨＳＯ２－Ｒｎ又は－ＳＯ２ＮＨ－Ｒｎ）、エーテル（－Ｏ－Ｒｎ）、スルホニル（－ＳＯ２－Ｒｎ）、スルホキシル（－ＳＯ－Ｒｎ）、カルバモイル（－ＮＨＣＯ２－Ｒｎ又は－ＯＣＯＮＨ－Ｒｎ）、又はアミノ（－ＮＨＲｎ）連結部分を含む。
前記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」など）のそれぞれは、表示されたラジカルの置換型及び非置換型の両方を含む。ラジカルの各タイプの好ましい置換基が本明細書に提供される。
本明細書で使用するとき（特段の断りがない限り）、用語「置換された」（例えば、置換アルキルにおける）は、（１以上の水素原子を有する）化学基の１以上の水素原子が、特定の選択肢から選択される１以上の非水素置換基によって置換され得ることを意味する。前記置換はは、１以上の位置で生じ得る。用語「置換されていてもよい」は、（１以上の水素原子を有する）化学基の１以上の水素原子が置換され得るが、置換されることが求められないことを意味する。
本明細書で使用するとき、「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、以下の部分から選択される基であってよく、以下の部分から選択される基であることが好ましい非水素置換基を意味する。
（Ａ）－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－Ｎ（ＣＨ３）２、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、非置換Ｃ１－Ｃ７アルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、非置換Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（Ｂ）Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであって、下記から選択される少なくとも１つの置換基で置換された部分：
（ｉ）－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－Ｎ（ＣＨ３）２、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、非置換Ｃ１－Ｃ７アルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、非置換Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｉｉ）Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであって、下記から選択される少なくとも１つの置換基で置換された部分：
（ａ）－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－Ｎ（ＣＨ３）２、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、非置換Ｃ１－Ｃ７アルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、非置換Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｂ）Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであって、下記から選択される少なくとも１つの置換基で置換された部分：－ＮＨ２、－ＳＨ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－Ｎ（ＣＨ３）２、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、非置換Ｃ１－Ｃ７アルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、非置換Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール。
本明細書で使用するとき、「サイズ制限置換基（ｓｉｚｅ－ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「サイズ制限置換基（ｓｉｚｅ－ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、例えば、「置換基」について前記載した置換基の全てから選択される基を意味し、各置換又は非置換アルキルは、置換又は非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、各置換又は非置換ヘテロアルキルは、置換又は非置換の２～２０員環ヘテロアルキルであり、各置換又は非置換シクロアルキルは、置換又は非置換Ｃ４－Ｃ８シクロアルキルであり、各置換又は非置換ヘテロシクロアルキルは、置換又は非置換の４～８員環ヘテロシクロアルキルである。
本明細書で使用するとき、「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、例えば、「置換基」について前記載した置換基の全てから選択される基を意味し、各置換又は非置換アルキルは、置換又は非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、各置換又は非置換ヘテロアルキルは、置換又は非置換の２～８員環ヘテロアルキルであり、各置換又は非置換シクロアルキルは、置換又は非置換Ｃ５－Ｃ７シクロアルキルであり、各置換又は非置換ヘテロシクロアルキルは、置換又は非置換の５～７員環ヘテロシクロアルキルである。
数値の文脈で使用される用語「約」は、特段の断りがない限り、数値の＋／－１０％の範囲を示す。
本開示のいくつかの化合物は、１以上のキラル中心を有することができ、１以上のキラル中心のいずれかについて、光学活性なラセミ形態で存在し、単離することができる。いくつかの化合物は、多形性を示し得る。本開示の化合物（例えば、式Ｉ）は、任意の光学活性体、ラセミ体、立体異性体形態、多型、又はそれらの混合物を包含する。キラル中心が、化学構造におけるその立体配置の指標（即ち、Ｒ又はＳ）を与えない場合、Ｒ、Ｓ、又はラセミ体を表すと考えられる。
本明細書で使用するとき、用語「サンプル」は、対象又は患者から得られたサンプルを包含する。前記サンプルは、任意の生物学的組織又は流体であることができる。かかるサンプルとしては、限定するものではないが、喀痰、唾液、バッカルサンプル、口腔サンプル、血液、血清、粘液、血漿、尿、血液細胞（例えば、白血球）、循環細胞（例えば、血中における幹細胞又は内皮細胞）、組織、コア又は細針生検サンプル、細胞含有体液、遊離浮遊核酸、尿、便、腹腔水、及び胸水、涙液、又はそれらに由来する細胞が挙げられる。サンプルは、組織学的目的のために採取された凍結切片又は固定切片、又は顕微解剖された細胞若しくはその細胞外部分などの組織切片も含み得る。分析対象サンプルは、吸引又は穿孔、切除、又は生検若しくは切除された細胞材料をもたらすその他の外科的方法によって得られる、組織生検由来の組織材料であり得る。かかるサンプルは、対象又は患者から得られる細胞を含むことができる。いくつかの実施形態では、前記サンプルは、例えば、血液流体、血清、粘液、血漿、リンパ液、腹水、婦人科流体（ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｌｕｉｄｓ）、又は尿を含む体液であるが、これらの流体に限定されない。いくつかの実施形態では、前記サンプルは、例えば、生理食塩水スウィッシュ（ｓａｌｉｎｅ ｓｗｉｓｈ）、バッカルスクレープ（ｂｕｃｃａｌ ｓｃｒａｐｅ）、バッカルスワブなどの非侵襲性サンプルであり得る。
本明細書で使用するとき、「血液」は、例えば、血漿、血清、全血、血液溶解物などを含み得る。
本明細書で使用するとき、用語「評価する（ａｓｓｅｓｓｉｎｇ）」は、あらゆる形式の測定を含み、要素が存在するか否かを判定することを含む。用語「判定する（ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ）」、「測定する（ｍｅａｓｕｒｉｎｇ）」、「評価する（ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ）」、「評価する（ａｓｓｅｓｓｉｎｇ）」、「分析する（ａｎａｌｙｚｉｎｇ）」、及び「アッセイする（ａｓｓａｙｉｎｇ）」は、相互変換可能に使用することができ、定量的及び／又は定性的判定を含み得る。
本明細書で使用するとき、癌の種類に関する用語「モニタリング」は、癌の種類の重篤度若しくは程度を判定する、又は死亡のリスク及び／又は確率に基づいて癌の種類を層別化する方法又はプロセスを意味する。いくつかの実施形態では、モニタリングは、患者に施されている治療の治療効果を判定する方法又はプロセスに関する。
本明細書で使用するとき、「アウトカム」は、研究されたアウトカムを意味し得る。いくつかの実施形態では、「アウトカム」は、所与の期間に亘る生存率／死亡率を意味し得る。例えば、「アウトカム」は、１か月、３か月、６か月、１年、５年、若しくは１０年、又はそれ以上に亘る生存率／死亡率を意味し得る。いくつかの実施形態では、予後不良のリスクの増加は、治療の有効性が不良であることを示し、予後不良のリスクの減少は、治療の有効性が良好であることを示す。
本明細書で使用するとき、用語「高リスク臨床試験」は、試験薬が「最小限を超えるリスク（ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｍｉｎｉｍａｌ ｒｉｓｋ）」（治験審査委員会、即ち、ＩＲＢによって使用される用語によって定義される）を有する臨床試験を意味する。いくつかの実施形態では、高リスク臨床試験は、治験である。
本明細書で使用するとき、用語「低リスク臨床試験」は、試験薬のリスクが「最小限」（ＩＲＢによって使用される用語で定義）である臨床試験を意味する。いくつかの実施形態では、低リスク臨床試験は、治験ではない臨床試験である。いくつかの実施形態では、低リスク臨床試験は、モニター又は臨床プラクティスプロセスの使用を伴うものである。いくつかの実施形態では、低リスク臨床試験は、観察臨床試験である。
本明細書で使用するとき、特段の断りがなく、特定の用法の文脈から明らかでない限り、用語「モジュレートされた」若しくは「モジュレーション」、又は「レギュレートされた」若しくは「レギュレーション」及び「差次的にレギュレートされた（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ）」は、アップレギュレーション（即ち、例えば、刺激又は増強による活性化又は刺激）及びダウンレギュレーション（即ち、例えば、拮抗する、減少させる、又は阻害することによる阻害又は抑制）の両方を意味し得る。
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、動物界の任意の好適な（例えば、治療可能な）メンバーを意味する。前記方法では、対象は、哺乳類であることが好ましい。前記方法では、対象は、ヒト患者であることが好ましい。前記方法では、対象は、哺乳類の小児患者であり得る。前記方法では、小児患者は、１８歳未満の哺乳類（例えば、好ましくはヒト）患者であるが、成人患者は１８歳以上である。
本明細書で使用するとき、用語「治療する」（及びそのバリエーション、例えば「治療」、「治療する」、「治療している」など）は、特段の断りがない限り、その最も広い文脈で考慮され、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを意味する。特に、例えば、用語「治療する」は、動物が完全に回復するまで治療されることを必ずしも暗示しない又は要求しないことがある。したがって、「治療する」は、症状の改善、状態に関連する症状若しくは影響の緩和、状態の重篤度の低減、又は症状の予防、症状の予防的改善、若しくは特定の状態の発症リスクの低減を含む。いくつかの態様では、「治療」は予防を必要としない、又は予防を含まないことがある。本明細書で使用するとき、動物を「治療する」という記載は、限定するものではないが、予防的処置及び治療的処置を含む。この効果は、疾患又はその症状を完全に又は部分的に予防するという点で予防的であり得、及び／又は、疾患及び／又は当該疾患に起因し得る副作用の部分的又は完全な治癒という点で治療的であり得る。本明細書で使用するとき、「治療」は、対象、好ましくは哺乳類（例えば、ヒト）における疾患の任意の治療を包含し、以下の１以上を含み得る：（ａ）疾患に罹患し易いかもしれないが、疾患に罹患しているとまだ診断されていない対象における疾患の発症を予防すること；（ｂ）疾患を阻害すること、即ち、その発症を阻止すること；及び（ｃ）疾患を軽減すること、即ち、疾患の退行又は除去を引き起こす、及び／又は１以上の疾患症状を軽減すること。調節不全のＩＲＡＫ発現又は調節不全の（例えば、過剰活性な）ＩＲＡＫ媒介シグナル伝達経路を特徴とする状態又は障害などの方法の特定の態様では、治療は、かかる発現又はシグナル伝達を低減させることであることができる、又は低減させることを含むことができる。「治療」はまた、疾患又は状態が存在しない場合であっても、薬理学的効果を提供するための薬剤の送達又は治療剤の投与を包含し得る。本明細書に記載される組成物（例えば、医薬組成物）はいずれも、好適な対象を治療するために使用することができる。
「治療有効量」は、所望の及び／又は有益な効果を達成するのに有効な量を意味する。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。前記方法では、治療有効量は、適応症を治療するのに適切な量である。適応症を治療するは、疾患の進行を緩和する、改善する、安定させる、逆転させる、遅らせる、又は遅延させること、生活の質を向上させること、又は寿命を延ばすことのうちの１以上など、任意の望ましい効果を達成することを意味する。かかる達成は、腫瘍サイズ又は血球数の測定、又は他の任意の好適な測定など、任意の好適な方法によって測定することができる。
本明細書で使用するとき、用語「マーカー」又は「バイオマーカー」は、例えば、その存在又は濃度が検出され、罹患状態などの知られた状態と相関させることができる、核酸、ペプチド、タンパク質、ホルモンなどの生体分子を意味する。また、その発現パターンが健康な状態又は罹患状態における予測、予後、又は診断プロセスの一部として利用できる、又は、有用な治療法又は予防法を同定するための方法に使用できる、差次的に発現される遺伝子（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｇｅｎｅ）を意味するために使用することもできる。
本明細書で使用するとき、ｍＲＮＡ「アイソフォーム」は、特定のｍＲＮＡ又は遺伝子の代替転写物である。この用語は、プレｍＲＮＡ、未成熟ｍＲＮＡ、成熟ｍＲＮＡ、切断された、又はトランケートされた、短縮された、又は異常なｍＲＮＡ、修飾されたｍＲＮＡ（例えば、任意の残基修飾、キャッピング変異体、ポリアデニル化変異体などを含む）などを含む。
「抗体」又は「抗体ペプチド」は、インタクトな抗体、又は特異的結合のために、前記インタクトな抗体と競合する、その結合断片を意味し、この定義は、モノクローナル抗体とポリクローナル抗体も包含する。結合断片は、組換えＤＮＡ技術、又はインタクトな抗体の酵素的又は化学的切断によって生成される。結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及び一本鎖抗体を含む。「二重特異性」又は「二重機能性」抗体以外の抗体は、その結合部位のそれぞれが同一であると理解される。例えば、抗体は、過剰量の抗体が、カウンターレセプターに結合するレセプターの量を、少なくとも約２０％、４０％、６０％、又は８０％、より典型的には、約８５％よりも大きく減少させる場合（インビトロ競合結合アッセイで測定）、レセプターのカウンターレセプターへの接着を実質的に阻害する。
本明細書に記載される本開示の実施形態は、本発明化合物（例えば、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物）を含む。他の実施形態は、本発明化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）を含む。本開示の更に他の実施形態は、本発明化合物を使用して、例えば、特定の疾患を治療するための組成物（例えば、医薬組成物）を含む。いくつかの実施形態は、投与及び（例えば、癌又は血液障害などの疾患の）治療のために本発明化合物を（例えば、組成物中又は医薬組成物中で）使用する方法を含む。いくつかの実施形態は、患者が特定の治療に適しているか、又は特定の治療に有利に応答し得るかを判定する方法を含む。更なる実施形態は、本発明化合物を製造する方法を含む。本開示の更なる実施形態についても本明細書に記載する。
化合物、及び医薬組成物を含む組成物
本開示のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）：
に係る構造を有する化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、プロドラッグ、若しくは誘導体を含む。いくつかの実施形態では、前記化合物は、式（Ｉ）の、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、プロドラッグ、又は誘導体である。いくつかの実施形態では、前記化合物は、エステルではなく、溶媒和物ではなく、プロドラッグではない。
例示的な実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、アミノ、アミド、－Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、アミド、－Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、（＝Ｏ）、－Ｏ－、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく、２つの隣接する任意の置換基は、結合又は縮合して環を形成することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、アミノ、アミド、－Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであることができ（前記アミノ、アミド、－Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、－Ｏ－、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、縮合環ヘテロアリール、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい）；Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであることができ（前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい）、２つの隣接する任意の置換基は、結合又は縮合して環を形成することができる。
Ｒ６は、下記であることができる。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであることができ（前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲン及び／又はＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであることができ（前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲン及び／又はＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）；ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、０、１、２、３、４、又は５であることができ、ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔは、少なくとも１であり、ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘは、少なくとも１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ－アリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであり、前記Ｏ－アリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、（＝Ｏ）、－Ｏ－、－ＣＮ、アミノ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合環アリール、縮合環ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ－アリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであり、前記Ｏ－アリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ヒドロキシ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＰｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、非置換Ｃ１－Ｃ７アルキル、置換アミノ、置換Ｃ１－Ｃ７アルキル、置換シクロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、置換ピラゾリル、置換縮合環ヘテロアリール、又は非置換縮合環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、又はＣ１－Ｃ７アルコキシであり、前記Ｃ１－Ｃ７アルキル又はＣ２－Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メチル、－ＣＦ３、又はメトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、又はＣ１－Ｃ７アルコキシであり、前記Ｃ１－Ｃ７アルキル又はＣ２－Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メチル、－ＣＦ３、又はメトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、又はＣ１－Ｃ７アルコキシであり、前記Ｃ１－Ｃ７アルキル又はＣ２－Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メチル、－ＣＦ３、又はメトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル又は－ＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ５の少なくとも１つは、Ｈ又はハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６結合炭素にキラル中心が存在する。いくつかの実施形態では、キラル中心は、Ｒキラル中心、Ｓキラル中心、又はラセミ体である。特定の実施形態では、キラル中心は、下記の結合で表すことができる。
Figure 2024501658000044
 当業者であれば理解されるように、キラル中心が式（Ｉ）に係る化合物の他の位置に存在できる場合、表示される直結合（ｓｔｒａｉｇｈｔ ｂｏｎｄ）も、下記であることができる。
Figure 2024501658000045
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、下記である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルで置換されていてもよい。
一実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、Ｈではない。別の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４のそれぞれは、存在する場合、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルで置換されていてもよい。
一実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０の少なくとも１つは、Ｈではない。別の実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０のそれぞれは、存在する場合、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、又は５から選択され、ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔは、少なくとも１であり、ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘは、少なくとも１である。
本開示のいくつかの実施形態は、下記式（Ｉ）に係る構造を有する化合物を含む。
Figure 2024501658000047
 式中、ＹからＲ６への波状結合、即ち、下記：
Figure 2024501658000048
 は、いくつかの場合において、Ｒ６結合炭素にキラル中心が存在することを示す。いくつかの実施形態では、Ｒ６結合炭素にキラル中心が存在する場合、波状結合は、Ｒキラル中心、Ｓキラル中心、又はラセミ体を示すことができる。特定の実施形態では、下記：
Figure 2024501658000049
 は、下記：
Figure 2024501658000050
 であることができる。当業者であれば理解されるように、キラル中心が式（Ｉ）に係る化合物の他の位置に存在できる場合、表示される直結合も、下記であることができる。
Figure 2024501658000051
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、（Ｉａ）であり、以下の式（ＩＩ）の構造を与える。
Figure 2024501658000052
式（ＩＩ）に係るいくつかの実施形態では、ｍは、０又は１であり、ｎは、０又は１であり、ｏは、０又は１であり、ｐは、０又は１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈであり、且つ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、Ｈではない、及び／又はＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、Ｈであり、且つ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の少なくとも１つは、Ｈではない。具体的な実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、又はスピロ縮合シクロアルキルから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、又はスピロ縮合シクロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈであり、且つ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、又はスピロ縮合シクロアルキルであり、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、又はスピロ縮合シクロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、Ｈであり、且つ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、又はスピロ縮合シクロアルキルであり、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、又はスピロ縮合シクロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、又はスピロ縮合シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の少なくとも１つは、Ｆ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、スピロ縮合シクロプロピル、スピロ縮合シクロブチル、又はスピロ縮合シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８の両方又はＲ９及びＲ１０の両方がＦである、又はＲ７及びＲ８の両方又はＲ９及びＲ１０の両方がメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、又はスピロ縮合シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、Ｆ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、スピロ縮合シクロプロピル、スピロ縮合シクロブチル、又はスピロ縮合シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２の両方又はＲ１３及びＲ１４の両方がＦである、又はＲ１１及びＲ１２の両方又はＲ１３及びＲ１４の両方がメチルである。
前記化合物が式（ＩＩ）の構造を有する前記実施形態に加えて、前記化合物は、（ＩＩａ）～（ＩＩｅ）のいずれかに係る構造を有することができ、式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、独立して、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、又はＲ１４を表すことができ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺの少なくとも１つは、Ｈではない。
Figure 2024501658000054
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｆ）：
Figure 2024501658000055
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中：
Ｒ２０ｆは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＨ、及び＝Ｏから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２１ｆ、Ｒ２２ｆ、及びＲ２３ｆは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
ａは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される。
一実施形態では、Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、及び置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。一実施形態では、Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂのそれぞれは、Ｈである。
一実施形態では、Ｒ２０ｆは、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２０ｆは、Ｈではない。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、ｔ－ブチルである。別の実施形態では、Ｒ２０ｆは、１以上の－ＯＨ及び／又はハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、１以上の－ＯＨ及び／又はＦで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000056
 から選択される。別の実施形態では、Ｒ２０ｆは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、及び下記：
Figure 2024501658000057
 から選択される。別の実施形態では、Ｒ２０ｆは、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000058
 から選択される。別の実施形態では、Ｒ２０ｆは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、非置換Ｃ３シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されたＣ３シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000059
 である。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、１以上のフッ素原子で置換されたＣ３シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000060
 である。別の実施形態では、Ｒ２０ｆは、－Ｏ－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ３シクロアルキル）である。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000061
 である。別の実施形態では、Ｒ２０ｆは、非置換Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、ピロリジニル及び下記：
Figure 2024501658000062
 から選択される。別の実施形態では、Ｒ２０ｆは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＨ、＝Ｏ、及び－Ｏ－から選択される１以上の置換基で置換されたＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルであり、隣接する置換基は、結合又は縮合して環を形成することができる。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000063
 であり、式中、Ｒ２０ｆは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、それぞれ、１以上のハロゲン及び／又は－ＯＨで置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000064
 であり、式中、Ｒ２７ｆは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000065
 であり、式中、Ｒ２７ｆは、－ＣＨ３である。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000066
 であり、式中、Ｒ２７ｆは、１以上の－ＯＨ及び／又はＦで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000067
 であり、式中、Ｒ２７ｆは、下記：
Figure 2024501658000068
 から選択される。別の実施形態では、Ｒ２０ｆは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＨ、＝Ｏ、及び－Ｏ－から選択される１以上の置換基で置換されたピロリジニルであり、隣接する置換基は、結合又は縮合して環を形成することができる。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000069
 であり、式中、Ｒ２８ｆは、Ｈ及び＝Ｏから選択され、Ｒ２９ｆａ及びＲ２９ｆｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、及びハロゲンから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよく、ｂは、１又は２である。一実施形態では、Ｒ２９ｆａ及びＲ２９ｆｂは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＨ３、下記：
Figure 2024501658000070
 、－ＣＦ３、－ＯＨ、及びＦから選択される。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
から選択される。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000072
 であり、式中、Ｒ２８ｆは、＝Ｏであり、Ｒ２２０ｆａ及びＲ２２０ｆｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、結合又は縮合して環を形成することができる。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000073
 であり、式中、Ｒ２８ｆは、＝Ｏであり、Ｒ２２０ｆａ及びＲ２２０ｆｂは、それぞれ、－ＣＨ３である。一実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000074
 であり、式中、Ｒ２８ｆは、＝Ｏであり、Ｒ２２０ｆａ及びＲ２２０ｆｂ結合又は縮合してオキセタニルを形成することができる。別の実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000075
 であり、式中、ｂは、１又は２である。別の実施形態では、Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000076
 から選択される。
一実施形態では、Ｒ２１ｆ、Ｒ２２ｆ、及びＲ２３ｆのそれぞれは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２１ｆ及びＲ２３ｆは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ２２ｆは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２１ｆ及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２２ｆは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２１ｆ及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｆは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２１ｆ及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｆは、Ｆである。
一実施形態では、Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂのそれぞれは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２４ｆａ及び／又はＲ２４ｆｂは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２４ｆａは、Ｆである。一実施形態では、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２４ｆａ及びＲ２４ｆｂのそれぞれは、Ｆである。一実施形態では、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２４ｆａ及び／又はＲ２４ｆｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２４ｆａ及びＲ２４ｆｂのそれぞれは、－ＣＨ３である。一実施形態では、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２４ｆａは、－ＣＨ３である。一実施形態では、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２４ｆａ及び／又はＲ２４ｆｂは、１以上のハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２４ｆａ及び／又はＲ２４ｆｂは、１以上のＦで置換されたＣ１アルキルである。一実施形態では、Ｒ２４ｆａ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２４ｆｂは、－ＣＦ３である。
一実施形態では、式（ＩＩｆ）の化合物は、１以上の立体中心を有する。一実施形態では、式（ＩＩｆ）の化合物は、下記の部分：
Figure 2024501658000077
 が、式（ＩＩｆ）の残りの部分に結合する箇所に立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｆ）の化合物は、Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及び／又はＲ２６ｆｂの１以上に立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｆ）の化合物は、Ｒ２０ｆに立体中心を含む。
一実施形態では、式（ＩＩｆ）の化合物は、下記から選択される。
Figure 2024501658000078
Figure 2024501658000079
Figure 2024501658000080
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｇ）：
の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中、下記：
Figure 2024501658000083
 は、下記：
から選択され；
Ｒ２０gは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、－ＯＨ、及び＝Ｏから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２１ｇ、Ｒ２２ｇ、及びＲ２３ｇは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、又はＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。
一実施形態では、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂの１以上は、独立して、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈである。
一実施形態では、Ｒ２０ｇは、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２０ｇは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、ｔ－ブチルである。別の実施形態では、Ｒ２０ｇは、１以上のＦ及び／又は－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２１ｉは、下記：
Figure 2024501658000085
 から選択される。別の実施形態では、Ｒ２０ｇは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、下記：
Figure 2024501658000086
 である。別の実施形態では、Ｒ２０ｇは、１以上のＦ及び／又は－ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、下記：
Figure 2024501658000087
 から選択される。別の実施形態では、Ｒ２０ｇは、非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、非置換Ｃ３シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されたＣ３シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、下記：
Figure 2024501658000088
 である。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、１以上のＣ１－Ｃ６アルキル及び１以上のフッ素原子で置換されたＣ３シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、下記：
Figure 2024501658000089
 である。別の実施形態では、Ｒ２０ｇは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ９－ヘテロシクリル、－ＯＨ、－Ｃ＝Ｏ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、下記：
Figure 2024501658000090
 であり、式中、Ｒ２９ｇは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、それぞれ、１以上のハロゲン及び／又は－ＯＨで置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、下記：
Figure 2024501658000091
 であり、式中、Ｒ２９ｇは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、下記：
Figure 2024501658000092
 であり、式中、Ｒ２９ｇは、－ＣＨ３である。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、
下記：
Figure 2024501658000093
 であり、式中、Ｒ２９ｇは、１以上の－ＯＨ及び／又はＦで罹患されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、下記：
Figure 2024501658000094
 であり、式中、Ｒ２９ｇは、下記：
Figure 2024501658000095
 から選択される。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、下記：
Figure 2024501658000096
 であり、式中、Ｒ２９ｇは、非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、下記：
Figure 2024501658000097
 であり、式中、Ｒ２９ｇは、非置換Ｃ３シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、－Ｃ＝Ｏでモノ置換されたピロリジニルである。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、下記：
Figure 2024501658000098
 である。別の実施形態では、Ｒ２０ｇは、－Ｃ＝Ｏでモノ置換されたピペリジニルである。一実施形態では、Ｒ２０ｇは、下記：
Figure 2024501658000099
 である。別の実施形態では、Ｒ２０ｇは、下記：
Figure 2024501658000100
 であり、式中、ｃは、１又は２である。別の実施形態では、Ｒ２０ｇは、下記：
から選択される。
一実施形態では、Ｒ２１ｇ、Ｒ２２ｇ、及びＲ２３ｇのそれぞれは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２１ｇ及びＲ２３ｇは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ２２ｇは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２１ｇ及びＲ２３ｇは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２２ｇは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２１ｇ及びＲ２３ｇは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｇは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２１ｇ及びＲ２３ｇは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｇは、Ｆである。
一実施形態では、下記：
Figure 2024501658000102
 は、下記：
Figure 2024501658000103
 であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２４ｇａ及び／又はＲ２４ｇｂは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２４ｇｂは、Ｆである。一実施形態では、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｇａ及び／又はＲ２５ｇｂは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｇｂは、－ＣＨ３である。
一実施形態では、下記：
Figure 2024501658000104
 は、下記：
Figure 2024501658000105
 であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２７ｇａ及び／又はＲ２７ｇｂは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２７ｇａ及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｆである。一実施形態では、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２７ｇｂは、Ｆである。一実施形態では、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２７ｇａ及び／又はＲ２７ｇｂは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２７ｇａ及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、－ＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２６ｇａ及び／又はＲ２６ｇｂは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２６ｇｂは、Ｆである。一実施形態では、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２６ｇａ及び／又はＲ２６ｇｂは、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２６ｇｂは、－ＣＨ３である。
一実施形態では、式（ＩＩｇ）の化合物は、１以上の立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｇ）の化合物は、Ｒ２０ｇに立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｇ）の化合物は、下記の部分：
Figure 2024501658000106
 が、式（ＩＩｇ）の残りの部分に結合する箇所に立体中心を含む。一実施形態では、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及び／又はＲ２８ｇｂの１以上が立体中心を含む。
一実施形態では、式（ＩＩｇ）の化合物は、下記から選択される。
Figure 2024501658000107
Figure 2024501658000108
Figure 2024501658000109
Figure 2024501658000110
Figure 2024501658000111
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｈ）：
の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり；式中、下記：
Figure 2024501658000114
 は、下記：
から選択され；
Ｒ２０ｈは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２１ｈ、Ｒ２２ｈ、及びＲ２３ｈは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される。
一実施形態では、Ｒ２０ｈは、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２０ｈは、１以上のハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｈは、下記：
Figure 2024501658000116
 である。別の実施形態では、Ｒ２０ｈは、１以上のハロゲンで置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、Ｒ２０ｈは、下記：
Figure 2024501658000117
 である。別の実施形態では、Ｒ２０ｈは、非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｈは、非置換Ｃ３シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２０ｈは、１以上のＣ１－Ｃ６アルキルで置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｈは、下記：
Figure 2024501658000118
 である。別の実施形態では、Ｒ２０ｈは、１以上のＣ１－Ｃ６アルキル及び１以上のフッ素原子で置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ２０ｈは、下記：
Figure 2024501658000119
 である。
一実施形態では、Ｒ２１ｈ、Ｒ２２ｈ、及びＲ２３ｈは、それぞれ、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２１ｈ及びＲ２３ｈは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ２２ｈは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２１ｈ及びＲ２３ｈは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２２ｈは、Ｈである。一実施形態では、Ｒ２１ｈ及びＲ２３ｈは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｈは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ２１ｈ及びＲ２３ｈは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｈは、Ｆである。
一実施形態では、下記：
Figure 2024501658000120
 は、下記：
Figure 2024501658000121
 である。
一実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、１以上の立体中心を有する。一実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、Ｒ２０ｈに立体中心を含む。一実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、下記の部分：
Figure 2024501658000122
 が、式（ＩＩｈ）の残りの部分に結合する箇所に立体中心を含む。
一実施形態では、式（ＩＩｈ）の化合物は、下記から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、（Ｉｂ）であり、以下の式（ＩＩＩ）の構造を与える。
Figure 2024501658000124
式（ＩＩＩ）に係るいくつかの実施形態では、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、独立して、０、１、又は２でる。いくつかの実施形態では、ｑは、０又は１であり、ｒは、０又は１であり、ｓは、０又は１であり、ｔは、０又は１であり、ｕは、０又は１であり、ｖは、０又は１であり、ｗは、０又は１であり、ｘは、０又は１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０の１以上は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、いずれも、Ｈである。
前記化合物が式（ＩＩＩ）の構造を有する前記実施形態に加えて、前記化合物は、以下の（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｐ）のいずれかに係る構造を有することができる。
Figure 2024501658000126
Figure 2024501658000128
Figure 2024501658000130
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）又は式ＩＩＩ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物は、表１～２１に記載の化合物１～１３２で特定されるもののいずれかであることができる。いくつかの実施形態では、前記化合物は、化合物１、化合物５、化合物６、化合物８、化合物１２、化合物１４、化合物１６、化合物３５、化合物４０、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物４７、化合物５１、又は化合物５５であることができる。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）又は式ＩＩＩ）の化合物などの式（Ｉ）の化合物は、塩、光学及び幾何異性体、並びに異性体の塩の形態であることができる。他の実施形態では、前記化合物は、非荷電分子、分子複合体の成分、又は、限定するものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及びサリチル酸塩などの、非刺激性の薬理学的に許容される塩などの様々な形態であることができる。いくつかの場合には、酸性化合物の塩の場合、塩は、金属、アミン、又は有機カチオン（例えば、第四級アンモニウム）を含むことができる。更に他の実施形態では、望ましい保持特性及び放出特性を有するが、体内のｐＨ、酵素、又は他の好適な手段によって容易に加水分解される化合物の単純な誘導体（例えば、エーテル、エステル、又はアミド）を使用することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物はキラル中心を有し、光学活性なラセミ形態で存在し、単離することができる。他の実施形態では、前記化合物は、多型を示すことがある。本開示のいくつかの実施形態は、同位体標識化合物及び放射性標識化合物を含む、本明細書に記載の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多型体、若しくは立体異性体、又はそれらの混合物を包含する。例えば、Ｇｏｄｉｎｇ、１９８６、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ｐ．１０４を参照。かかる異性体は、例えば、分別結晶化、キラルクロマトグラフィーなどを含む標準的な分割技術によって単離することができる。例えば、Ｅｌｉｅｌ、Ｅ． Ｌ． ＆ Ｗｉｌｅｎ Ｓ． Ｈ．、１９９３、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照。光学活性体の調製は、限定するものではないが、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離を含む、任意の好適な方法によって達成することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体として存在することができ、全ての異性体形態及びそれらの混合物について、本明細書に記載される化合物及び方法における使用が意図される。本明細書に記載の化合物及び方法での使用が意図される化合物は、不安定で合成及び／又は単離できないことが当技術分野で知られている化合物は含まない。
本明細書に開示される化合物は、かかる化合物を構成する原子の１以上に、非天然の割合の原子同位体を含むこともできる。例えば、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識することができる。本明細書に開示される化合物の全ての同位体多様体は、放射性であるか否かに関わらず、意図される範囲に包含される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の代謝物が、本明細書に開示される方法に有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書で意図される化合物はプロドラッグの形態で提供され得る。用語「プロドラッグ」は、本明細書に記載される化合物（例えば、生物活性化合物）にインビボで変換され得る化合物を意味する。プロドラッグは、例えば、経口投与におけるバイオアベイラビリティの向上などによる、投与し易さなど、当該技術分野で知られた様々な理由で有用であり得る。プロドラッグはまた、生物学的に活性な化合物よりも、医薬組成物において改善された溶解性を有することができる。限定するものではないが、プロドラッグの例としては、水溶性であることが移動性に不利益である細胞膜の透過を促すエステル（即ち、「プロドラッグ」）として投与されるが、水溶性であることが有益である細胞内で一度活性体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物がある。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手続は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５年）に記載されており、これを、好適なプロドラッグ誘導体の手続及び調製について記述する、限定された目的のために、参照により本明細書に援用する。
本明細書に開示の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、意図された化合物の範囲内に含まれる。本開示の特定の化合物は、複数の結晶形又は非晶質形で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本明細書で意図されている化合物及び方法と等価であり、本明細書に開示の範囲内にあることが意図される。
特定の実施形態では、本開示の１以上の化合物（例えば、式（Ｉ））は、組成物の一部分であることができ、少なくとも約０．０００１％、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．１０％、少なくとも約０．１５％、少なくとも約０．２０％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．５０％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９９％、約７５％以下、約９０％以下、約９５％以下、約９９％以下、又は約９９．９９％以下、約０．０００１％～約９９％、約０．０００１％～約５０％、約０．０１％～約９５％、約１％～約９５％、約１０％～約９０％、又は約２５％～約７５％の量（全組成物中の重量として）であることができる。
いくつかの実施形態では、本開示の１以上の化合物（例えば、式（Ｉ））は、少なくとも約０．０００１％、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．１０％、少なくとも約０．１５％、少なくとも約０．２０％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．５０％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９９％、約７５％以下、約９０％以下、約９５％以下、約９９％以下、約９９．９９％以下、約０．０００１％～約９９％、約０．０００１％～約５０％、約０．０１％～約９５％、約１％～約９５％、約１０％～約９０％、又は約２５％～約７５％の量で精製又は単離することができる。
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本開示のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を含む。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書の実施例１～２４に記載される１以上の工程を含んで、調製することができる。実施例１～２４に示され記載される合成経路は、例えば、表１～２１に示される化合物１～１３２、及び構造的に関連する化合物を調製するために使用することができる。
医薬組成物及び製剤
本開示のいくつかの実施形態は、本開示の１以上の化合物（例えば、式（Ｉ））を含む組成物を含む。特定の実施形態では、前記組成物は、動物（例えば、哺乳類、霊長類、サル、ヒト、イヌ、ネコ、ブタ、マウス、ウサギ、ラットなど）への投与に好適な組成物などの医薬組成物である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。前記化合物は、本明細書に開示の式（Ｉ）～（ＩＩＩ）のいずれかの化合物、表１～２１に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、プロドラッグ、若しくは誘導体であることができる。いくつかの実施形態では、前記化合物は、本明細書の表１～２１のいずれかに示される。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことが意図される。本明細書に開示の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、塩基付加塩は、純粋（ｎｅａｔ）又は好適な不活性溶媒中の所望の塩基の十分量に接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、マグネシウム塩、又は類似の塩が挙げられる。本明細書に開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、かかる化合物の中性形態を、純粋又は好適な不活性溶媒中の所望の酸の十分量に接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸水素塩、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又はリン酸などのような無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒な有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸などのアミノ酸の塩、グルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照）も含まれる。本明細書に開示の特定の化合物は、化合物を塩基又は酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性及び酸性の両方の官能性を有する。
本明細書に開示の化合物は、薬学的に許容される酸などとの塩として存在することができる。したがって、本明細書で意図される化合物は、かかる塩を含む。かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、又は、ラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸などのアミノ酸との塩などが挙げられる。これらの塩は、当業者に知られた方法で調製することができる。
前記化合物の中性形態は、通常の方法で、塩を塩基又は酸に接触させ、親化合物を単離することによって再生されることが好ましい。前記化合物の親形態は、極性溶媒中への溶解度などの特定の物理的特性において、様々な塩の形態と異なる。
構造中に塩基性基又は酸性基が存在する、前記化合物の薬学的に許容される塩も、本明細書で意図される化合物の範囲内に含まれる。－ＮＨＳＯ３Ｈ、－ＣＯＯＨ、及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２などの酸性置換基が存在する場合、剤形として使用するために、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩などが形成されてもよい。アミノ又は塩基性ヘテロアリールラジカルなどの塩基性基、又は、ピリジル、及び塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などの酸性塩を剤形として使用することができる。
また、Ｒ－ＣＯＯＨが存在する実施形態では、薬学的に許容されるエステルを使用することができ（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ピバロイルオキシメチルなど）及び徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解性又は加水分解特性を変更するための当該技術分野で知られているエステルを使用することができる。
いくつかの場合には、前記医薬組成物は無毒である、副作用を引き起こさない、又はその両方である。いくつかの実施形態では、固有の副作用を示し得る（例えば、患者に害を及ぼし得る、又は一部の患者に、ある程度の毒性又は有害性を示し得る）。
いくつかの実施形態では、本開示の１以上の化合物（例えば、式（Ｉ））は、医薬組成物の一部分であることができ、少なくとも約０．０００１％、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．１０％、少なくとも約０．１５％、少なくとも約０．２０％、少なくとも約０．２５％、少なくとも約０．５０％、少なくとも約０．７５％、少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．９９％、約７５％以下、約９０％以下、約９５％以下、約９９％以下、又は約９９．９９％以下、約０．００１％～約９９％、約０．００１％～約５０％、約０．１％～約９９％、約１％～約９５％、約１０％～約９０％、又は約２５％～約７５％の量であることができる。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、局所、皮下、髄腔内、腹腔内、経口、非経口、直腸、皮膚、鼻、膣、又は眼の投与経路に適した剤形とすることができる。他の実施形態では、前記医薬組成物は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与に適した剤形とすることができる。前記医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ピル、粉剤、懸濁剤、乳剤、溶液、ゲル（ヒドロゲルを含む）、ペースト、軟膏、クリーム、パップ剤、水薬、デリバリーデバイス、坐薬、浣腸、注射剤、インプラント、スプレー、エアロゾル、又は他の好適な形態のものであることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の化合物は、錠剤、水性又は油性懸濁剤、ロゼンジ、トローチ、粉剤、顆粒、乳剤、カプセル、シロップ、又はエリキシル剤として経口投与することができる。経口用組成物は、薬学的にエレガント（ｅｌｅｇａｎｔ）で口当たりの良好な製剤を製造するために、甘味剤、香料、着色剤、及び保存剤の群から選択される１以上の剤を含むことができる。したがって、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、本明細書に開示の１以上の化合物とを含む医薬組成物も提供される。
いくつかの実施形態では、錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に作用成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；（２）コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；（３）デンプン、ゼラチン、又はアカシアなどの結合剤；及び（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの潤滑剤であり得る。これらの錠剤は、コーティングしなくてもよい、又は消化管での分解及び吸収を遅らせることによって、より長い期間に亘り持続的な作用を提供する知られた技術でコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用いることができる。
本明細書に開示の化合物から医薬組成物を調製する場合、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかである。固体製剤は、粉剤、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐薬、及び分散性顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用する１以上の物質であることができる。
本明細書に開示の化合物は、遊離化合物又は薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体、溶媒和物、又は塩の形態で、インビボでの適用のために、注射によって、又は経時で徐々に灌流することによって、非経口的に投与することができる。投与は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内、又は経皮的に行うことができる。インビトロ研究では、前記化合物を、適切な生物学的に許容される緩衝液に添加又は溶解し、細胞又は組織に添加することができる。
粉剤では、担体は、微粒子化された活性成分との混合物中の、微粒子化された固体である。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
粉剤及び錠剤は、活性化合物を５％～７０％含有することが好ましい。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「製剤」は、他の担体の有無にかかわらず、有効成分が、それと会合している担体に囲まれているカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料を含む活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、カシェ及びトローチも含まれる。経口投与に好適な固体剤剤としては、錠剤、粉剤、カプセル剤、ピル、カシェ、及びトローチが使用できる。
坐薬の調製には、まず、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスを溶融させ、撹拌によって、有効成分を均一に分散させる。次いで、溶融した均一混合物を、好都合なサイズの型に流し込み、冷却させることによって固化させる。
液体製剤は、溶液、懸濁液、及び乳剤、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液を含む。注射剤では、液体製剤を、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液に製剤化することができる。
非経口的な適用が必要又は望まれる場合、本明細書に開示の化合物に特に適した混合物は、注射剤、無菌溶液、好ましくは油性又は水溶液、並びに懸濁剤、乳剤、又はインプラントである（坐剤を含む）。この懸濁剤は、前記した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する知られた方法にしたがって製剤化することができる。また、無菌注射剤は、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、毒性のない非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な、許容されるビヒクル、担体、及び溶媒は、水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、溶媒又は懸濁媒体として、滅菌された固定油（ｆｉｘｅｄ ｏｉｌ）が従来から使用されている。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油を使用することができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。特に、非経口投与の担体は、デキストロース、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどの水溶液を含む。アンプルは、好都合な単位用量である。本明細書に開示の化合物は、リポソームに組み込むこと、又は経皮ポンプ若しくはパッチを介して投与することもできる。本明細書に開示の医薬組成物及び方法における使用に適した医薬混合物は、例えば、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）及びＷＯ９６／０５３０９に記載されるものを含み、これらの両方の教示を参照により本明細書に援用する。
いくつかの実施形態では、非経口投与のための製剤は、滅菌水溶液又は非水溶液、懸濁液、及び乳剤を含む。非水性溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。水性担体は、水、アルコール／水溶液、乳剤又は懸濁液（生理食塩水及び緩衝媒体を含む）を含む。頻繁に使用される担体又は補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロース及びその誘導体、動物性及び植物性油、ポリエチレングリコール及び溶剤（例えば、滅菌水、アルコール、グリセロール、及び多価アルコール）を含む。静脈内投与用ビヒクルは、体液及び栄養補給剤を含む。非経口投与用ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース、及び塩化ナトリウムを含み、乳酸リンゲル静脈内投与用ビヒクルは、体液及び栄養補給剤、電解質補給剤（例えば、リンベルデキストロースベースのもの）などを含む。保存剤及び他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、成長因子、及び不活性ガスなども存在し得る。
保存剤は、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、及び不活性ガスを含む。他の薬学的に許容される担体は、例えば、その内容が参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １５ｔｈ ｅｄ． Ｅａｓｔｏｎ： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１４０５－１４１２， １４６１－１４８７ （１９７５）及びＴｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ＸＩＶ．，１４ｔｈ ｅｄ． Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ： Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ （１９７５）に記載される水溶液、塩類を含む非毒性賦形剤、保存剤、緩衝剤などを含む。医薬組成物の各種成分のｐＨ及び正確な濃度は、当該技術分野における通常の技能にしたがって調整される。例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ （ｅｄｓ．）， １９９０， ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＦＯＲ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ （７ｔｈ ｅｄ．）を参照。
経口使用に適した水溶液は、有効成分を水に溶解させ、必要に応じて、適切な着色剤、フレーバー、安定剤、及び増粘剤を添加することによって調製するできる。経口使用に適した水性懸濁液は、天然又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びその他のよく知られた懸濁剤などの粘性物質と共に、微粒子化した有効成分を水に分散させることによって作製することができる。水性懸濁液は通常、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合されて有効物質を含む。かかる賦形剤は、（１）カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガムなどの懸濁剤；（２）（ａ）レシチンなどの天然に存在するホスファチド；（ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアリン酸塩；（ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール；（ｄ）エチレンオキシドと、脂肪酸由来の部分エステル及びポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのヘキシトールとの縮合物、又は（ｅ）エチレンオキシドと、脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトール無水物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合物であり得る分散剤又は湿潤剤であることができる。
また、使用直前に経口投与用の液体製剤に変換することが意図された固体製剤も含まれる。かかる液体製剤は、溶液、懸濁液、及び乳剤を含む。これらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
前記医薬製剤は、単位剤形であることが好ましい。かかる形態では、前記製剤は、有効成分を適切量含む単位用量に細分化される。単位剤形は、包装された製剤、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉剤など、個別用量の製剤を含む包装である。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、又はロゼンジそれ自体であってもよく、これらのいずれかの適切な数が包装された形態であってもよい。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、１以上の処方用成分を含むことができる。「処方用成分（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」は、任意の好適な成分（例えば、薬剤に適している、薬剤の用量に適している、薬剤の放出のタイミングに適している、疾患に適している、病態に適している、又は配送ルートに適しているなど）は、限定するものではないが、水（例えば、沸騰水、蒸留水、ろ過水、パイロジェンフリー水、又はクロロホルムを含む水）、糖（例えば、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、又はそれらから作られたシロップ）、エタノール、グリセロール、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アセトン、エーテル、ＤＭＳＯ、界面活性剤（例えば、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性イオン界面活性剤、又は非イオン界面活性剤（例えば、ポリソルベート））、油（例えば、動物油、植物油（例えば、ココナッツオイル又は落花生油）、ミネラルオイル）、油誘導体（例えば、オレイン酸エチル、モノステアリン酸グリセリル、又は水素化グリセリド）、賦形剤、保存剤（例えば、ビタミン（例えば、Ａ、Ｅ、又はＣ）、セレン、パルミチン酸レチニル、クエン酸ナトリウム、クエン酸、クロロホルム、又はパラベン（例えば、メチルパラベン又はプロピルパラベン））、又はそれらの組合せを含む、任意の適切な成分が挙げられる。
特定の実施形態では、医薬組成物は、投与直後又は投与後の実質的に所定の時点若しくは投与後の時点で、有効成分（例えば、式（Ｉ）などの、開示の１以上の化合物）を放出するように製剤化することができる。かかる製剤は、例えば、各種制御放出組成物及びコーティングなどの制御放出製剤を含む。
他の製剤（例えば、医薬組成物の製剤）は、特定の実施形態では、食品、食料品、飼料、又は飲料に薬剤（又は制御放出製剤）を含有させたものを含むことができる。
一部の化合物は水への溶解性が限られている場合があり、そのため、組成物中に界面活性剤又は他の適切な共溶媒を必要とすることがある。かかる共溶媒は、ポリソルベート２０、６０、及び８０；プルロニック（登録商標）Ｆ－６８、Ｆ－８４、及びＰ－１０３；シクロデキストリン；及びポリオキシル３５ヒマシ油を含む。かかる共溶媒は、通常、約０．０１重量％～約２重量％の量で使用される。
単純な水溶液の粘度よりも高い粘度は、製剤の分注時における変動を低減させるため、製剤の懸濁液又は乳剤の成分の物理的分離を減少させる、及び／又は製剤を改善するために望ましいことがある。かかる粘度調整剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、及び前記の組合せを含む。かかる剤は通常、重量比で約０．０１重量％～約２重量％の量で使用される。
本明細書に開示の組成物は、更に、持続解放及び／又は快適性を提供するための成分を含むことができる。かかる成分は、高分子量、アニオン性ムコミメティックポリマー、ゲル化多糖類、及び微粒子化された薬剤担体基質を含む。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号明細書；同第５，４０３，８４１号明細書；同第５，２１２，１６２号明細書；及び同第４，８６１，７６０号明細書に、より詳細に記載されている。これらの特許の全内容を、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用する。
特定の疾患及び障害の改善に有用な様々な医薬組成物が提供される。一実施形態に係る医薬組成物は、担体、賦形剤、及び添加剤又は補助剤を使用する、対象への投与に適した、遊離化合物又は薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体、溶媒和物、又は塩の形態の、本明細書に開示の化合物を単独又は他の医薬剤と共に配合することによって調製される。頻繁に使用される担体又は補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロース及びその誘導体、動物性及び植物性油、ポリエチレングリコール及び溶剤（例えば、滅菌水、アルコール、グリセロール、及び多価アルコール）である。静脈内投与用ビヒクルは、体液及び栄養補給剤を含む。
特定の疾患及び障害の改善に有用な様々な医薬組成物が提供される。一実施形態に係る医薬組成物は、担体、賦形剤、及び添加剤又は補助剤を使用する、対象への投与に適した、遊離化合物又は薬学的に許容されるプロドラッグ、代謝物、類似体、誘導体、溶媒和物、又は塩の形態の、本明細書に開示の化合物を単独又は他の医薬剤と共に配合することによって調製される。頻繁に使用される担体又は補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロース及びその誘導体、動物性及び植物性油、ポリエチレングリコール及び溶剤（例えば、滅菌水、アルコール、グリセロール、及び多価アルコール）である。静脈内投与用ビヒクルは、体液及び栄養補給剤を含む。
ＩＲＡＫを阻害する能力に加えて、ＩＲＡＫ阻害剤は、複数のキナーゼに対して選択性を有することが示されている。いくつかの実施形態では、表１～２１にリストされている化合物１～１３２などの式（Ｉ）に係る本明細書に記載される化合物は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）及びＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）などの１以上のキナーゼに対する阻害作用を示す。ＩＲＡＫ及びＦＬＴ３などの１以上のキナーゼに対する阻害作用は、限定するものではないが、造血器癌（例えば、骨髄中の造血幹細胞の障害又は骨髄系の系統に関連する障害）、ＭＤＳ、ＡＭＬ、骨髄増殖性疾患、及びＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及び／又はＦＬＴ３（例えば、ＦＬＴ３の膜近傍領域の変異、ＦＬＴ３のキナーゼドメインの変異、ＦＬＴ３点変異、ＦＬＴ３内縦列重複（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｔａｎｄｅｍ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ）変異、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異、Ｄ８３５Ｙ ＦＬＴ３変異、Ｄ８３５Ｖ ＦＬＴ３変異、Ｆ６９１Ｌ ＦＬＴ３変異、又はＲ８３４Ｑ ＦＬＴ３変異）の変異に関連する疾患（例えば、造血器癌）を含む、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を用いる、動物（例えば、哺乳類、ブタ、イヌ、トリ（例えば、ニワトリ）、ウシ、ネコ、霊長類、げっ歯類、サル、ウサギ、マウス、ラット、及びヒト）における疾患の治療及び／又は予防を可能にする。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＦＬＴ３の１以上の活性、ＦＬＴ３の変異（例えば、ＦＬＴ３の膜近傍領域の変異、ＦＬＴ３のキナーゼドメインの変異、ＦＬＴ３点変異、ＦＬＴ３内縦列重複変異、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異、Ｄ８３５Ｙ ＦＬＴ３変異、Ｄ８３５Ｖ ＦＬＴ３変異、Ｆ６９１Ｌ ＦＬＴ３変異、又はＲ８３４Ｑ ＦＬＴ３変異）、ＩＲＡＫ４（インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４）、ＩＲＡＫ４のアイソフォーム、ＩＲＡＫ４の変異、ＩＲＡＫ１（インターロイキン－１受容体関連キナーゼ１）、ＩＲＡＫ１のアイソフォーム、及び／又はＩＲＡＫ１の変異を阻害することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＦＬＴ３及びＦＬＴ３の変異（例えば、ＦＬＴ３の膜近傍領域の変異、ＦＬＴ３のキナーゼドメインの変異、ＦＬＴ３点変異、ＦＬＴ３内縦列重複変異、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異、Ｄ８３５Ｙ ＦＬＴ３変異、Ｄ８３５Ｖ ＦＬＴ３変異、Ｆ６９１Ｌ ＦＬＴ３変異、又はＲ８３４Ｑ ＦＬＴ３変異）の一方又は両方の活性を阻害することができ、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ４のアイソフォーム、ＩＲＡＫ４の変異、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ１のアイソフォーム、又はＩＲＡＫ１の変異のうちの１以上を阻害してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＦＬＴ３及びＦＬＴ３の変異（例えば、ＦＬＴ３の膜近傍領域の変異、ＦＬＴ３のキナーゼドメインの変異、ＦＬＴ３点変異、ＦＬＴ３内縦列重複変異、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異、Ｄ８３５Ｙ ＦＬＴ３変異、Ｄ８３５Ｖ ＦＬＴ３変異、Ｆ６９１Ｌ ＦＬＴ３変異、又はＲ８３４Ｑ ＦＬＴ３変異）の一方又は両方の活性を阻害することができ、ＩＲＡＫ４及びＩＲＡＫ１の一方又は両方、又はそのアイソフォーム若しくは変異を阻害してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＩＲＡＫ４と組み合わせて、ＩＲＡＫ１と組み合わせて、又はＩＲＡＫ４及びＩＲＡＫ１と組み合わせてＦＬＴ３を阻害することができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、ＩＲＡＫ及び／又はＦＬＴ－３に対する阻害活性を示し、その活性は、１μＭ以上、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００ｎＭ、又はそれ以上である。いくつかの実施形態では、前記化合物は、ＩＲＡＫ及び／又はＦＬＴ－３に対する阻害活性を示し、その活性は、０．１ｎＭ～１ｎＭ、例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９又は１．０ｎＭである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＩＲＡＫ及び／又はＦＬＴ－３に対する阻害活性を示し、その活性は、０．１μＭ以下、例えば、約１、２、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ｎＭである。上限及び／又は下限として本明細書に記載される値の任意の組合せを使用する値の範囲も意図しており、例えば、限定するものではないが、１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、１～１００ｎＭ、０．１～１ｎＭ、０．１～１００ｎＭ、０．１～２００ｎＭ、１～２００ｎＭ、１０～２００ｎＭ、１００～２００ｎＭ、２００～５００ｎＭ、０．１～５００ｎＭ、１～５００ｎＭ、１０～５００ｎＭ、５００～１０００ｎＭ、０．１～１０００ｎＭ、１～１０００ｎＭ、１０～１０００ｎＭ、又は１００～１０００ｎＭである。いくつかの実施形態では、前記阻害活性は、０．１ｎＭ未満、１ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、又は１０００ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、前記阻害活性は、約１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、０．１～１μＭ、１～１０μＭ、１０～１００μＭ、１００～２００μＭ、２００～５００μＭ、又は、更には５００～１０００μＭの範囲である。定量化のために、本明細書に開示の阻害化合物の文脈における「活性」、「阻害活性」、「生物活性」、「ＩＲＡＫ活性」、「ＩＲＡＫ１活性」、「ＩＲＡＫ４活性」、「ＦＬＴ－３活性」などの用語は、当該技術分野で知られている各種方法で定量できることが理解される。特段の断りがない限り、本明細書で使用するとき、かかる用語は、慣習的な意味でのＩＣ５０（即ち、５０％阻害（ｈａｌｆ－ｍａｘｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を達成するための濃度）を意味する。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を用いる、動物（例えば、哺乳類、ブタ、イヌ、トリ（例えば、ニワトリ）、ウシ、ネコ、霊長類、げっ歯類、サル、ウサギ、マウス、ラット、ヒト）において治療することができる造血器癌は、限定するものではないが、造血器癌及び骨髄系血液細胞の癌、他の血液疾患により発症リスクが上昇した癌、化学物質への曝露（例えば、抗癌治療又は職業上での化学物質への曝露）により発症リスクが上昇した癌、電離放射線（例えば、抗癌療法）により発症リスクが上昇した癌、骨髄異形成症候群から進展する癌、骨髄増殖性疾患から進展する癌、及びＢ細胞の癌を含む。
いくつかの実施形態では、治療することができる造血器癌は、限定するものではないが、ＭＤＳ、ＡＭＬ、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、ＭＹＤ８８変異（例えば、Ｌ２６５Ｐ）を伴うＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、若しくは辺縁帯リンパ腫、又はそれらの組合せを含む。
いくつかの実施形態では、治療することができる調節不全のＩＲＡＫ発現（ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４）及び／又はＩＲＡＫ媒介細胞内シグナル伝達によって特徴付けられる癌は、限定するものではないが、多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経芽腫、卵巣癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、横紋筋肉腫、髄膜腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、直腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、及び子宮癌など、並びにそれらの組合せを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を用いて、過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４を特徴とする更なる状態の文脈における標的を阻害することができる。本開示の具体的な態様によれば、本開示の化合物を用いて、炎症性疾患及び自己免疫疾患などの状態における過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４を阻害することができ、前記炎症性疾患及び自己免疫疾患は、過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、調節不全（例えば、過活動性）ＩＲＡＫ発現（ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４）及び／又はＩＲＡＫ媒介細胞内シグナル伝達によって特徴付けられる炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療することができ、これらは、限定するものではないが、慢性炎症（即ち、ウイルス及び細菌感染に関連する）、敗血症、関節リウマチ、化膿性汗腺炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、全身性硬化症、１型糖尿病など、及びそれらの組合せを含む。
特定の実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を用いて、対象（例えば、哺乳類、ブタ、イヌ、トリ（例えば、ニワトリ）、ウシ、ネコ、霊長類、げっ歯類、サル、ウサギ、マウス、ラット、及びヒト）において治療することができるＭＤＳは、限定するものではないが、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症（例えば、不応性貧血、不応性好中球減少症、及び不応性血小板減少症）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、多血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症（例えば、多血球系統の異形成及び環状鉄芽球を伴う不応性血球減少症、顕著な白血球前駆細胞や血小板前駆細胞（巨核球）異形成などの赤血球に限定されない病理学的変化を伴う動物／ヒト）、過剰な芽球Ｉ及びＩＩを伴う不応性貧血、５ｑ症候群、線維化を伴う巨核球異形成症、及び小児期の不応性血球減少症を含む。いくつかの実施形態では、治療することができるＭＤＳは、限定するものではないが、遺伝性のＭＤＳ、遺伝性素因により発症リスクが上昇したＭＤＳ、他の血液疾患により発症リスクが上昇したＭＤＳ、化学物質への曝露により発症リスクが上昇したＭＤＳ、電離放射線により発症リスクが上昇したＭＤＳ、癌治療（例えば、放射線と、ブスルファン、ニトロソウレア、又はプロカルバジンなどの放射線様アルキル化剤（潜伏期間は、５～７年）又はＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤との組合せ）により発症リスクが上昇したＭＤＳ、免疫抑制療法後の後天性再生不良性貧血及びファンコーニ貧血から進展したＭＤＳ、スプライシング因子の変異によりリスクが上昇したＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１の変異によりリスクが上昇したＭＤＳ、及びイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２の変異によりリスクが上昇したＭＤＳを含む。治療することができる動物は、限定するものではないが、哺乳類、げっ歯類、霊長類、サル（例えば、マカクザル、アカゲザル、ブタオザル）、ヒト、イヌ、ネコ、ブタ、トリ（例えば、ニワトリ）、ウシ、マウス、ウサギ、及びラットを含む。前記方法において、用語「対象」は、ヒト対象と非ヒト対象との両方を意味することがある。いくつかの場では、前記対象は、治療を必要としている（例えば、ＭＤＳ、ＡＭＬ、癌、自己免疫疾患、炎症性状態などの疾患の徴候を示す、又は血球数が低いなど）。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を用いて、対象（例えば、哺乳類、ブタ、イヌ、トリ（例えば、ニワトリ）、ウシ、ネコ、霊長類、げっ歯類、サル、ウサギ、マウス、ラット、及びヒト）において治療することができるＭＤＳは、限定するものではないが、ＦＬＴ３（例えば、ＦＬＴ３阻害剤を用いて）、ＦＬＴ３の変異（例えば、ＦＬＴ３変異の阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ４（例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ４の変異（例えば、ＩＲＡＫ４変異の阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ１（例えば、ＩＲＡＫ１阻害剤を用いて）、及び／又はＩＲＡＫ１の変異（例えば、ＩＲＡＫ１変異の阻害剤を用いて）の１以上を阻害することによって治療することができるＭＤＳを含む。いくつかの実施形態では、治療することができるＭＤＳは、限定するものではないが、ＩＲＡＫ４（又はその変異）を阻害することによって治療することができるＭＤＳ、ＩＲＡＫ１（又はその変異）を阻害することによって治療することができるＭＤＳ、又はＩＲＡＫ４（又はその変異）及びＩＲＡＫ１（又はその変異）を阻害することによって治療することができるＭＤＳを含む。いくつかの実施形態では、治療することができるＭＤＳは、限定するものではないが、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することによって治療することができるＭＤＳを含む。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することは、例えば、ＩＲＡＫによって引き起こされる適応耐性機構により、ＦＬＴ３阻害剤に耐性を示し得る又は耐性を示すようになり得るＦＬＴ３変異を有する腫瘍を治療することを可能にする。いくつかの実施形態では、治療することができるＭＤＳは、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が強化されたＭＤＳ、及び／又は、前記ＭＤＳは、ＩＲＡＫ４Ｌの使用と、ＩＲＡＫ４ＬのＩＲＡＫ４Ｓに対する比率とに基づいて、ＦＬＴ３変異によって引き起こされないがＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現するＭＤＳであることを特徴とする（例えば、米国特許出願第１６／３３９，６９２号明細書；及びＳｍｉｔｈ， Ｍ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． （２０１９）．“Ｕ２ＡＦ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＩＲＡＫ４ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．” Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２１（５）： ６４０－６５０． ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５５６－０１９－０３１４－５に記載され、これらの両方の全体を本明細書に援用する）。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を用いて、対象（例えば、哺乳類、ブタ、イヌ、トリ（例えば、ニワトリ）、ウシ、ネコ、霊長類、げっ歯類、サル、ウサギ、マウス、ラット、及びヒト）において治療することができるＡＭＬは、限定するものではないが、遺伝性のＡＭＬ、遺伝的素因により発症リスクが上昇したＡＭＬ、１以上の再発性の遺伝子異常（例えば、以下の逆位又は転座を伴うもの、例えば、９番染色体と１１番染色体との間の転座であるＭＬＬＴ３／ＭＬＬ（「ＭＬＬ」）、８番染色体と２１番染色体との間の転座を伴うＡＭＬ、１６番染色体の転座又は逆位を伴うＡＭＬ、９番染色体と１１番染色体との間の転座を伴うＡＭＬ、１５番染色体と１７番染色体との間の転座を伴うＡＰＬ（Ｍ３）、６番染色体と９番染色体との間の転座を伴うＡＭＬ、３番染色体に転座又は逆位を伴うＡＭＬなど）、１番染色体と２２番染色体との間に転座を伴うＡＭＬ、骨髄異形成関連の変化を伴うＡＭＬ、過去の化学療法又は放射線療法に関連するＡＭＬ（例えば、アルキル化剤関連ＡＭＬ、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤関連ＡＭＬなど）、他に分類されないＡＭＬ（前記カテゴリに該当しないもの（ＦＡＢ分類と同様）；例えば、最小分子化型ＡＭＬ（ＡＭＬ ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）（Ｍ０）、最小成熟型を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ ｗｉｔｈ ｍｉｎｉｍａｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ）（Ｍ１）、成熟型ＡＭＬ（ＡＭＬ ｗｉｔｈ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ）（Ｍ２）、急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）、急性単球性白血病（Ｍ５）、急性赤芽球性白血病（Ｍ６）、急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）、急性好塩基球性白血病、線維化を伴う急性汎骨髄症など）、骨髄性肉腫（顆粒球性肉腫、緑色腫又は髄外骨髄芽球腫としても知られる）、未分化及び二表現型急性白血病（混合表現型急性白血病としても知られる）、他の血液障害により発症リスクが上昇したＡＭＬ、化学物質への曝露により発症リスクが上昇したＡＭＬ、電離放射線により発症リスクが上昇したＡＭＬ、骨髄異形成症候群から進展したＡＭＬ、骨髄増殖性疾患から進展したＡＭＬ、ＦＬＴ３変異によりリスクが上昇したＡＭＬ、ＦＬＴ３の膜近傍領域のＦＬＴ３変異によりリスクが上昇したＡＭＬ、ＦＬＴ３の膜近傍領域の内部縦列重複のＦＬＴ３変異によりリスクが上昇したＡＭＬ、ＦＬＴ３のキナーゼドメインのＦＬＴ３変異によりリスクが上昇したＡＭＬ、ＦＬＴ３変異Ｄ８３５Ｙによりリスクが上昇したＡＭＬ、ＦＬＴ３変異Ｄ８３５Ｖによりリスクが上昇したＡＭＬ、ＦＬＴ３変異Ｆ６９１Ｌによりリスクが上昇したＡＭＬ、ＦＬＴ３変異Ｒ８３４Ｑによりリスクが上昇したＡＭＬなどを含む。いくつかの実施形態では、治療することができるＡＭＬは、ＦＬＴ３（例えば、ＦＬＴ３阻害剤を用いて）、ＦＬＴ３の変異（例えば、ＦＬＴ３変異の阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ４（例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ４の変異（例えば、ＩＲＡＫ４変異の阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ１（例えば、ＩＲＡＫ１阻害剤を用いて）、及び／又はＩＲＡＫ１の変異（例えば、ＩＲＡＫ１変異の阻害剤を用いて）の１以上を阻害することによって治療することができるＡＭＬを含む。特定の実施形態では、治療することができるＡＭＬは、限定するものではないが、ＩＲＡＫ４（又はその変異）を阻害することによって治療することができるＡＭＬ、ＩＲＡＫ１（又はその変異）を阻害することによって治療することができるＭＤＳ、又はＩＲＡＫ４（又はその変異）及びＩＲＡＫ１（又はその変異）を阻害することによって治療することができるＡＭＬを含む。いくつかの実施形態では、治療することができるＡＭＬは、限定するものではないが、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することによって治療することができるＡＭＬを含む。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することで、例えばＩＲＡＫによって引き起こされる適応耐性機構により、ＦＬＴ３阻害剤に耐性を示し得る又は耐性を示すようになり得るＦＬＴ３変異を有する腫瘍を治療することを可能にする。いくつかの実施形態では、治療することができるＡＭＬは、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が強化されたＡＭＬ、及び／又は、前記ＡＭＬは、ＩＲＡＫ４Ｌの使用と、ＩＲＡＫ４ＬのＩＲＡＫ４Ｓに対する比率とに基づいて、ＦＬＴ３変異によって引き起こされないがＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現するＡＭＬであることを特徴とする（例えば、米国特許出願第１６／３３９，６９２号明細書；及びＳｍｉｔｈ， Ｍ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． （２０１９）．“Ｕ２ＡＦ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＩＲＡＫ４ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．” Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２１（５）： ６４０－６５０． ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５５６－０１９－０３１４－５に記載され、これらの両方の全体を本明細書に援用する）。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を用いて、対象（例えば、哺乳類、ブタ、イヌ、トリ（例えば、ニワトリ）、ウシ、ネコ、霊長類、げっ歯類、サル、ウサギ、マウス、ラット、及びヒト）において治療することができる造血器癌は、限定するものではないが、ＦＬＴ３（例えば、ＦＬＴ３阻害剤を用いて）、ＦＬＴ３の変異（例えば、ＦＬＴ３変異の阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ４（例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ４のアイソフォーム、ＩＲＡＫ４の変異（例えば、ＩＲＡＫ４変異の阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ１（例えば、ＩＲＡＫ１阻害剤を用いて）、ＩＲＡＫ１のアイソフォーム又はＩＲＡＫ１の変異（例えば、ＩＲＡＫ１変異の阻害剤を用いて）の１以上を阻害する（例えば、その活性又は発現を低減する）ことによって治療することができる造血器癌（例えば、前記ＭＤＳ、ＡＭＬ、ＤＬＢＣＬなど）を含む。特定の実施形態では、治療することができる造血器癌は、限定するものではないが、ＦＬＴ３（又はその変異）及びＩＲＡＫ４（又はその変異）を阻害する（例えば、その活性又は発現を低減する）ことによって治療することができる癌、ＦＬＴ３（又はその変異）及びＩＲＡＫ１（又はその変異）を阻害する（例えば、その活性又は発現を低減する）ことによって治療することができる造血器癌、又はＦＬＴ３（又はその変異）、ＩＲＡＫ４（又はそのアイソフォーム若しくは変異）、及びＩＲＡＫ１（又はそのアイソフォーム、変異）を阻害する（例えば、その活性又は発現を低減する）ことによって治療することができる造血器癌を含む。いくつかの実施形態では、治療することができる造血器癌は、限定するものではないが、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することによって治療することができる造血器癌を含む。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することにより、例えばＩＲＡＫによって引き起こされる適応耐性機構により、ＦＬＴ３阻害剤に耐性を示し得る又は耐性を示すようになり得るＦＬＴ３変異を有する腫瘍を治療することを可能にする。いくつかの実施形態では、治療することができる造血器癌は、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が強化された造血器癌、及び／又は、前記造血器癌は、ＩＲＡＫ４Ｌの使用と、ＩＲＡＫ４ＬのＩＲＡＫ４Ｓに対する比率とに基づいて、ＦＬＴ３変異によって引き起こされないがＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現する造血器癌であることを特徴とする（例えば、米国特許出願第１６／３３９，６９２号明細書；及びＳｍｉｔｈ， Ｍ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． （２０１９）．“Ｕ２ＡＦ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＩＲＡＫ４ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．” Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２１（５）： ６４０－６５０． ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５５６－０１９－０３１４－５に記載され、これらの両方の全体を本明細書に援用する）。
いくつかの実施形態では、治療することができる癌は、限定するものではないが、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することによって治療することができる、多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経芽腫、卵巣癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、横紋筋肉腫、髄膜腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、直腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、及び子宮癌など、並びにそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することにより、例えばＩＲＡＫによって引き起こされる適応耐性機構により、ＦＬＴ３阻害剤に耐性を示し得る又は耐性を示すようになり得るＦＬＴ３変異を有する腫瘍を治療することを可能にする。いくつかの実施形態では、治療することができる癌は、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が強化された癌、及び／又は、前記癌は、ＩＲＡＫ４Ｌの使用と、ＩＲＡＫ４ＬのＩＲＡＫ４Ｓに対する比率とに基づいて、ＦＬＴ３変異によって引き起こされないがＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現する癌であることを特徴とする（例えば、米国特許出願第１６／３３９，６９２号明細書；及びＳｍｉｔｈ， Ｍ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． （２０１９）．“Ｕ２ＡＦ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＩＲＡＫ４ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．” Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２１（５）： ６４０－６５０． ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５５６－０１９－０３１４－５に記載され、これらの両方の全体を本明細書に援用する）。
いくつかの実施形態では、治療することができる、調節不全（例えば、過活動性）ＩＲＡＫ発現（ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４）及び／又はＩＲＡＫ媒介細胞内シグナル伝達によって特徴付けられる炎症性疾患及び自己免疫疾患は、限定するものではないが、慢性炎症（即ち、ウイルス及び細菌感染を伴う）、敗血症、関節リウマチ、化膿性汗腺炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、全身性硬化症、１型糖尿病など、及びそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ４、ＩＲＡＫ１、又はＩＲＡＫ４とＩＲＡＫ１との両方と共にＦＬＴ３を阻害することにより、例えばＩＲＡＫによって引き起こされる適応耐性機構により、ＦＬＴ３阻害剤に耐性を示し得る又は耐性を示すようになり得るＦＬＴ３変異を有する炎症性疾患及び自己免疫疾患を治療することを可能にする。いくつかの実施形態では、治療することができる癌は、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が強化された炎症性疾患及び自己免疫疾患、及び／又は、前記炎症性疾患及び自己免疫疾患は、ＩＲＡＫ４Ｌの使用と、ＩＲＡＫ４ＬのＩＲＡＫ４Ｓに対する比率とに基づいて、ＦＬＴ３変異によって引き起こされないがＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現する炎症性疾患及び自己免疫疾患であることを特徴とする（例えば、米国特許出願第１６／３３９，６９２号明細書；及びＳｍｉｔｈ， Ｍ． Ａ．， ｅｔ ａｌ． （２０１９）．“Ｕ２ＡＦ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＩＲＡＫ４ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．” Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２１（５）： ６４０－６５０． ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５５６－０１９－０３１４－５に記載され、これらの両方の全体を本明細書に援用する）。
ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の治療に関連して、治療は、限定するものではないが、予防的治療と治療的治療を含み得る。そのため、治療は、限定するものではないが、以下を含む：ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の予防；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）のリスクの低減；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の症状の緩和又は軽減；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）に対する身体応答の誘発；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の発症又は進行の阻害；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）に関連する症状の発症の阻害又は予防；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の重篤度の低減；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）又はＭＤＳに関連する症状の１以上（例えば、血球数の増加）の回復；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の寛解；ＦＬＴ３変異（例えば、内縦列重複変異又はＤ８３５Ｙ変異）を予防又は最小化することによる、ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の寛解；ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の再発予防；又は他のＭＤＳ治療に対して内因的又は後天的な耐性を有する動物／ヒトにおけるＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の再発予防。いくつかの実施形態では、治療は、ＭＤＳの予防的治療（例えば、将来のＭＤＳの予防又は改善）を含まない。
造血器癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異（例えば、ＭＹＤ８８変異Ｌ２６５Ｐを伴うＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せ）の治療に関連して、治療は、限定するものではないが、予防的治療と治療的治療を含み得る。そのため、治療は、限定するものではないが、以下を含む：癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、若しくは辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）の予防；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）のリスクの低減；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）の症状の緩和又は軽減；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）に対する身体応答の誘発；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）の発症又は進行の阻害；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）に関連する症状の発症の阻害又は予防；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）の重篤度の低減；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）又は癌に関連する症状の１以上（例えば、腫瘍サイズの低下）の回復；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）の寛解；ＦＬＴ３変異（例えば、内縦列重複変異又はＤ８３５Ｙ変異）を予防又は最小化することによる、癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）の寛解；ＦＬＴ３変異（例えば、内縦列重複変異又はＤ８３５Ｙ変異）を予防又は最小化することによる、急性骨髄性白血病の寛解；癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）の再発予防；他の癌治療（例えば、いくつかのＦＬＴ３阻害剤又はＭＬＬによる）に対して内因的又は後天的な耐性を有する動物／ヒトにおける、癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）の再発予防；又は他の癌治療（例えば、いくつかのＦＬＴ３阻害剤又はＭＬＬによる）に対して内因的又は後天的な耐性を有する動物／ヒトにおける、急性骨髄性白血病の再発予防。いくつかの実施形態では、治療は、癌の予防的治療（例えば、将来の癌の予防又は改善）を含まない。
対象の治療は、任意の適切な投与方法（例えば、本明細書に開示される方法）と、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））の任意の適切な量を使用して行うことができる。いくつかの実施形態では、治療方法は、動物又はヒトのＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）を治療することを含む。いくつかの実施形態では、治療方法は、動物又はヒトの造血器癌（例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなど）を治療することを含む。他の実施形態は、血液障害の罹患、骨髄異形成症候群の罹患、骨髄増殖性疾患の罹患、化学物質への曝露、電離放射線への曝露、又は造血器癌の治療（例えば、化学療法、電離放射線、又はその両方による）の１以上の後の治療を含む。本開示のいくつかの実施形態は、１以上のかかる組成物の１以上の投与を含む、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を含む組成物（例えば、医薬組成物）で、対象（例えば、ヒト又は霊長類などの動物）を治療する方法を含み、２回以上の投与がある場合、前記組成物は、同一であっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、治療方法は、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を含む組成物の有効量を、対象に投与することを含む。本明細書に使用される用語「有効量」は、対象における、治療（例えば、限定するものではないが、ＭＤＳ（例えば、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、又はイソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ）の治療）に影響を与える；又は、造血器癌、例えば、限定するものではないが、急性骨髄性白血病、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＤＬＢＣＬ ＭＹＤ８８変異、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫、及びそれらの組合せなどを治療するのに十分な用量又は一連の用量を意味する。いくつかの実施形態では、有効量は、本明細書に開示されるように、治療上有効な量を含み得る。特定の実施形態では、有効量は、対象及び影響を受ける特定の治療に応じて変化し得る。必要とされる正確な量は、例えば、対象によって異なることがあり、対象の年齢及び全身状態、使用される特定のアジュバント（該当する場合）、投与プロトコルなどに応じて異なり得る。このように、有効量は、例えば、特定の状況に応じて変化し、特定の場合に適切な有効量を決定することができる。有効量は、例えば、本明細書に開示される任意の用量又は組成量を含むことができる。いくつかの実施形態では、本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、限定するものではないが、表１～２１にリストされる化合物１～１３２などの式（Ｉ））（これらは、哺乳類、霊長類、サル、又はヒトなどの対象に投与することができる）の有効量は、約０．００５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５～約７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、又は約１５ｍｇ／ｋｇの量であることができる。いくつかの実施形態に関して、前記用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重又は約６．５ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。いくつかの場合には、本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、限定するものではないが、表１～２１にリストされる化合物１～１３２などの式（Ｉ））（これらは、哺乳類、げっ歯類、マウス、ウサギ、ネコ、ブタ、又はイヌなどの対象に投与できる）の有効量は、約０．００５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５～約７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１５０ｍｇ／ｋｇの量であることができる。いくつかの実施形態では、本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、限定するものではないが、表１～２１にリストされる化合物１～１３２などの式（Ｉ））（これらは、哺乳類、霊長類、サル、又はヒトなどの対象に投与することができる）の有効量は、約１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、約５～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０～約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２５～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ、約９００ｍｇ／ｋｇ、又は約１０００ｍｇ／ｋｇの量であることができる。いくつかの条件に関して、前記用量は、約２０ｍｇ／ｋｇヒト体重又は約１００ｍｇ／ｋｇヒト体重であることができる。いくつかの場合には、本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、限定するものではないが、表１～２１にリストされる化合物１～１３２などの式（Ｉ））（これらは、哺乳類、げっ歯類、マウス、ウサギ、ネコ、ブタ、又はイヌなどの動物に投与することができる）の有効量は、約１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、約５～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０～約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２５～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約６００ｍｇ／ｋｇ、約７００ｍｇ／ｋｇ、約８００ｍｇ／ｋｇ、約９００ｍｇ／ｋｇ、又は約１０００ｍｇ／ｋｇの量であることができる。
いくつかの実施形態では、前記治療は、外科的介入、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法、及び補助全身療法の１以上を含むこともできる。補助療法は、限定するものではないが、化学療法（例えば、テモゾロミド）、放射線療法、抗血管新生療法（例えば、ベバシズマブ）、及びＬＨＲＨアゴニストの投与などのホルモン療法；タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤；高用量プロゲストゲン；アロマターゼ阻害剤；及び／又は副腎摘出術を含み得る。化学療法剤は、単剤で使用することも、知られた又は新しい療法剤と組み合わせて使用することもできる。
いくつかの実施形態では、本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、式（Ｉ））の対象への投与は、補助癌療法又は補助癌療法の一部である。補助治療は本明細書に開示される機構による治療、及び、限定するものではないが、腫瘍を含む、本開示の癌の治療を含む。対応する一次療法は、限定するものではないが、手術、化学療法、又は放射線療法を含む。いくつかの場合には、補助療法は、ケモカイン受容体アンタゴニストと、従来の化学毒性薬又は癌に対する治療の特異性を高め、更なる全身性副作用を制限し得る免疫療法との組合せであり得る。更に他の実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を、他の化学療法剤と共に補助剤として使用することができる。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））の使用は、いくつかの場合には、副作用を低減する、薬剤及び薬剤の組合せの両方の投与期間を短縮することができる。
いくつかの実施形態では、対象への投与は、ＭＤＳ／ＡＭＬ／造血器腫瘍の一種に関連する１以上の症状の発症を減少させることができる。いくつかの実施形態では、前記投与は、当該組成物を投与されていない対象と比較して、当該対象における骨髄不全、免疫機能不全、顕性白血病（ｏｖｅｒｔ ｌｅｕｋｅｍｉａ）への転換、又はそれらの組合せを減少させることができる。
いくつかの実施形態では、前記方法は、対象における、ＭＤＳ細胞、ＡＭＬ細胞、又は癌細胞の生存性マーカーを減少させることができる。一態様では、前記方法は、ＭＤＳ、ＡＭＬ、及び／又は癌細胞の生存性マーカーを減少させることができる。前記マーカーは、経時的な生存、増殖、成長、移動、コロニーの形成、染色体集合、ＤＮＡ結合、ＲＮＡ代謝、細胞移動、細胞接着、炎症、又はそれらの組合せから選択される。
併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の治療は、他の薬剤（例えば、抗生物質）又は疾患（例えば、ＭＤＳ／ＡＭＬ／造血器癌の一種）を治療するための治療剤を含むことができる。例えば、抗生物質は、感染症の治療に使用することができ、疾患（例えば、感染症）を治療するための本開示の化合物と組み合わせることができる。他の実施形態では、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）療法を、治療レジームの一部として使用することができる（即ち、本開示の化合物の投与に加えて）。例えば、様々な種類の癌に対する治療レジメンは、化学療法、標的療法、代替療法、免疫療法などから選択される１以上の要素を含むことができる。
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物及び／又は組成物は、対象への１以上の投与において、１以上のＢＣＬ２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、化学療法、標的療法、代替療法、免疫療法、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、グルココルチコイド受容体モジュレーター、若しくはＥＺＨ２阻害剤など、又はそれらの１以上の組合せと組み合わせることができ、複数回の投与がある場合、前記組成物は、同一であっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、複数回の投与がある場合、少なくとも１つの投与に使用される少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの他の投与の組成物と異なる。
特に、ＩＲＡＫ阻害剤は、ＢＣＬ２阻害剤などのアポトーシスモジュレーター／阻害剤と組み合わせて投与されると、相乗効果を有することが示されている。米国特許出願第１６／８０４，５１８号明細書（参照によりその全体を本明細書に援用する）に記載されるように、例示的なアポトーシス／ＢＣＬ２阻害剤は、複数のＡＭＬ細胞株において、例示的なＩＲＡＫ阻害剤と併用すると相乗効果を有することが示されている。代表的なアポトーシス／ＢＣＬ２阻害剤として、ベネトクラクスを使用した。
例示的なＩＲＡＫ阻害剤の濃度をベネトクラクスと組み合わせると、ベネトクラクスの効力は、予想外なことに、～５０倍に上昇した。本開示の特定の態様によれば、この相乗的な組合せにより、臨床で観察される毒性の少なくとも一部を回避するのに、低用量でベネトクラクスの有効性を高めることができる。特定の態様によれば、相互作用の程度は使用される用量比の組合せに依存し、例示的なＩＲＡＫ阻害剤は、低濃度でベネトクラクスＩＣ５０のより大きな変化をもたらす。ベネトクラクスＩＣ５０における、この予想外の劇的な変化は、実質的に相加応答を超えるものであり、活性化ＦＬＴ３変異体を発現しない細胞株においても、２種の薬剤の予想外の相乗的相互作用を示す。
したがって、本開示は、ＩＲＡＫ阻害化合物を含む組成物の対象への投与を含む、ＩＲＡＫの阻害に応答する疾患又は障害を治療するための方法を含み、前記方法のいくつかの実施形態は、更にアポトーシスモジュレーターの投与を含み得る。前記アポトーシスモジュレーターは、ＢＴＫ及び／又はＢＣＬ２阻害剤を含むことができる。ＢＴＫ及びＢＣＬ２阻害剤は、例えば、当該技術分野で知られたものであってもよい。いくつかの実施形態では、前記方法は、前記対象に、アポトーシスモジュレーターを投与する工程を含むことができる。いくつかの実施形態では、アポトーシスモジュレーターは、ＡＢＴ－２６３（ナビトクラクス）、ＡＢＴ－７３７、ＡＢＴ－１９９（ベネトクラクス）、ＧＤＣ－０１９９、ＧＸ１５－０７０（オバトクラクス）（いずれも、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）、ＨＡ１４－１、Ｓ１、２－メトキシアンチマイシンＡ３、ゴシポール、ＡＴ－１０１、アポゴシポール、ＷＥＨＩ－５３９、Ａ－１１５５４６３、ＢＸＩ－６１、ＢＸＩ－７２、ＴＷ３７、ＭＩＭ１、ＵＭＩ－７７など、及びそれらの組合せから選択されたＢＣＬ２阻害剤を含むことができる。当業者であれば、本開示にしたがって使用することができる多くの知られたＢＣＬ２阻害剤があることを理解する。いくつかの実施形態では、前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクスを含む。
いくつかの実施形態では、前記投与工程は、ＩＲＡＫ阻害化合物及びＢＣＬ２阻害剤を含む組成物の対象への投与を含む。いくつかの実施形態では、前記投与工程は、ＢＣＬ２阻害剤を含む組成物と組み合わせて、ＩＲＡＫ阻害化合物を含む組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＩＲＡＫ阻害化合物は、化合物１～１３２、又はその塩、異性体、誘導体、若しくは類似体から選択され、ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス、又はその塩、異性体、誘導体、若しくは類似体である。
いくつかの実施形態では、前記方法は、更に、免疫モジュレーターの対象への投与を含むことができる。前記免疫モジュレーターは、例えば、レナリドミド（レブラミド；セルジーン・コーポレーション）を含むことができる。いくつかの実施形態では、前記方法は、エピジェネティックモジュレーターの投与を含むことができる。前記エピジェネティックモジュレーターは、例えば、アザシチジン、デシタビン、又はそれらの組合せのなどの低メチル化剤を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物及び／又は組成物は、例えばイブルチニブ、又はその塩、異性体、誘導体、又は類似体などの１以上のＢＴＫ阻害剤と共に、又はそれらと組み合わせて、対象への１以上の投与に使用することができる。
例えば、本明細書に記載の化合物及び／又は組成物は、例えば、アザシチジン、デシタビン、シタラビン、及び／又はグアデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ／低メチル化剤；例えば、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、及び／又はＣＰＸ－３５１（シタラビンとダウノルビシンを５：１の一定モル比で組み合わせたもの）などのアントラサイクリン；例えば、ボリノスタット、パノビノスタット、バルプロ酸、及び／又はプラシノスタットなどのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；例えば、フルダラビン、クラドリビン、及び／又はクロファラビンなどのプリンヌクレオシドアナログ（代謝拮抗物質）；例えば、イボシデニブ及び／又はエナシデニブなどのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤；例えば、抗ＣＤ３３（例えば、Ａｃ２２５－リンツズマブ、バダスツキシマブ、又はゲムツズマブ－オゾガマイシン）、及び／又は抗ＣＤ４５（例えば、Ｉ１３１－アパミスタマブ）などの抗体薬剤コンジュゲート；例えば、抗ＣＤ７０（例えば、ＡＲＧＸ－１１０，クサツズマブ）、二重特異性抗体（例えば、フロテウズマブ（ＣＤ１２３×ＣＤ３））、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブ）、抗ＰＤ１／ＰＤＬ１（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３）、及び／又は抗ＣＤ４７（例えば、５Ｆ９（マグロリマブ））などのｍＡｂ／免疫療法；例えば、ボラセルチブ及び／又はリゴセルチブなどのＰｌｋ阻害剤；例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、及び／又はレファメチニブなどのＭＥＫ阻害剤；例えば、アルボシジブ及び／又はボルシクリブなどのＣＤＫ９阻害剤；例えば、ＳＥＬ１２０などのＣＤＫ８阻害剤；例えば、ＡＴＲＡ（ａｌｌ－ｔｒａｎｓレチノイン酸）及び／又はＳＹ－１４２５（選択的ＲＡＲαアゴニスト）などのレチノイン酸受容体アゴニスト；例えば、ＡＰＲ－２４６（エプレネタポプト）などのＴＰ５３活性化剤；例えば、グラスデジブなどのスムーズンド受容体アンタゴニスト；例えば、ウリキセルチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、ラボキセルチニブ、ＭＫ－８３５３、及び／又はＶＴＸ－１１ｅなどの、例えば、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤などのＥＲＫ阻害剤；例えば、フィメピノスタット（ＣＵＤＣ－９０７）、アルペリシブ、レニオリシブ（ＣＤＺ－１７３）、ピララリシブ（ＸＬ１４７、ＳＡＲ２４５４０８）、及び／又はビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）などのＰＩ３Ｋ阻害剤；例えば、ビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）、サパニセルチブ（ＴＡＫ－２２８、ＩＮＫ－１２８）、リダフォロリムス（ＭＫ－８６６９、ＡＰ－２３５７３）、エベロリムス、及び／又はビスタセチブ（ＡＺＤ２０１４）などのｍＴＯＲ阻害剤；例えば、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、及び／又はコルチゾールを含むアゴニスト、及び／又は、ミフェプリストン、ミリコリラント、及び／又はオナプリストンを含むアンタゴニスト、及び／又は、バモロロン（ＶＢＰ１５）などを含む他の結合リガンドなどのグルココルチコイド受容体モジュレーター；及び／又は、例えば、タゼメトスタットなどのＥＺＨ２阻害剤と共に、又はそれらと組み合わせて、１以上の投与に使用することができる。いくつかの実施形態では、化合物及びそれを含む医薬組成物は、ＥＺＨ２阻害剤と組み合わせて使用した場合、二次性悪性腫瘍の予防に使用することができる。更なる治療剤を以下に記載するが、本開示の文脈における併用療法が意図される。
化学療法／標的療法／代替療法
癌は、一般に、化学療法、及び／又は標的療法、及び／又は代替療法で治療される。化学療法は、腫瘍細胞だけでなく正常細胞も含む、分裂速度が速い細胞を無差別に標的とすることによって作用するが、標的癌治療は、癌の増殖と進行に関与する特定の分子又は分子標的と干渉することによって作用する。標的療法は通常、癌細胞のみを標的とし、正常細胞へのダメージを最小限に抑える。承認済みの、及び／又は臨床試験段階にある化学療法剤及び標的療法剤は、当業者に知られている。任意のかかる化合物を、本開示の実施に利用することができる。
例えば、承認済みの化学療法剤は、アビトレキサート（メトトレキサート注射剤）、アブラキサン（パクリタキセル注射剤）、アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン注射剤）、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、アドルシル注射剤（５－ＦＵ（フルオロウラシル））、アフィニトール（エベロリムス）、アフィニトールディスパーズ（エベロリムス）、アリムタ（ペメトレキセド）、アルケラン注射剤（メルファラン注射剤）、アルケラン錠（メルファラン）、アレディア（パミドロネート）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、アラノン（ネララビン）、アルゼラ（オファツムマブ注射剤）、アバスチン（ベバシズマブ）、ベレオダック（ベリノスタット注射剤）、ベクサール（トシツモマブ）、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、ブレノキサン（ブレオマイシン）、ブリンサイト（ブリナツモマブ注射剤）、ボスリフ（ボスチニブ）、ブスルフェックス注射剤（ブスルファン注射剤）、カンパス（アレムツズマブ）、カンプトサール（イリノテカン）、カプレルサ（バンデタニブ）、カソデックス（ビカルタミド）、ＣｅｅＮＵ（ロムスチン）、ＣｅｅＮＵ Ｄｏｓｅ Ｐａｃｋ（ロムスチン）、セルビジン（ダウノルビシン）、クロラー（クロファラビン注射剤）、コメトリック（カボザンチニブ）、コスメゲン（ダクチノマイシン）、コテリック（コビメチニブ）、サイラムザ（ラムシルマブ注射剤）、サイトサール（シタラビン）、サイトキサン（サイトキサン）、サイトキサン注射剤（シクロホスファミド注射液）、ダコゲン（デシタビン）、ダウノキソーム（ダウノルビシン脂質複合体注射剤）、デカドロン（デキサメタゾン）、デポサイト（シタラビン脂質複合体注射剤）、デキサメタゾンインテンソール（デキサメタゾン）、ｄｅｘｐａｋ Ｔａｐｅｒｐａｋ（デキサメタゾン）、ドセフレズ（ドセタキセル）、ドキシル（ドキソルビシン脂質複合体注射剤）、ドロキシア（ヒドロキシ尿素）、ＤＴＩＣ（デカルバジン）、エリガード（ロイプロリド）、エレンス（エレンス（エピルビシン））、エロキサチン（エロキサチン（オキサリプラチン））、エルスパー（アスパラギナーゼ）、エムサイト（エストラムスチン）、アービタックス（セツキシマブ）、エリヴェッジ（ビスモデギブ）、エルウィナーゼ（アスパラギナーゼ エルウィニア クリサンテミ）、エチオール（アミホスチン）、エトポホス（エトポシド注射剤）、オイレキシン（フルタミド）、ファレストン（トレミフェン）、ファリダック（パノビノスタット）、ファスロデックス（フルベストラント）、フェマラ（レトロゾール）、フィルマゴン（デガレリクス注射剤）、フルダラ（フルダラビン）、フォレックス（メトトレキサート注射剤）、フォロチン（プララトレキサート注射剤）、ＦＵＤＲ（ＦＵＤＲ（フロクスウリジン））、ガジバ（オビヌツズマブ注射剤）、ジェムザール（ゲムシタビン）、ギロトリフ（アファチニブ）、グリーベック（メシル酸イマチニブ）、グリアデルウェファー（カルムスチンウェファー）、ハラヴェン（エリブリン注射剤）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ヘキサレン（アルトレタミン）、ハイカムチン（トポテカン）、ハイカムチン（トポテカン）、ハイドレア（ヒドロキシウレア）、イブランス（パルボシクリブ）、アイクルシグ（ポナチニブ）、イダマイシン ＰＦＳ（イダルビシン）、アイフェクス（イフォスファミド）、イムブルビカ（イブルチニブ）、インライタ（アキシチニブ）、イントロン Ａ アルファブ（インターフェロン アルファ－２ａ）、イレッサ（ゲフィチニブ）、イストダックス（ロミデプシン注射剤）、イクセンプラ（イクサベピロン注射剤）、ジャカフィ（ルキソリチニブ）、ジェブタナ（カバジタキセル注射剤）、カドサイラ（アドトラスツズマブエムタンシン）、キイトルーダ（ペンブロリズマブ注射剤）、カイプロリス（カルフィルゾミブ）、ランビマ（レンバチニブ）、ロイケラン（クロラムブシル）、ロイキン（サルグラモスチム）、ロイスタチン（クラドリビン）、ロンサーフ（トリフルリジン及びチピラシル）、リュープロン（ロイプロリド）、ルプロンデポ（ロイプロリド）、ルプロンデポＰＥ（ロイプロリド）、リンパーザ（オラパリブ）、リソドレン（ミトタネ）、マルキボ キット（ビンクリスチン脂質複合体注射剤）、マチュラン（プロカルバジン）、メガス（メゲストロール）、メキニスト（トラメチニブ）、メスネックス（メスナ）、メスネックス（メスナ注射剤）、メタストロン（ストロンチウム－８９塩化物）、メキサート（メトトレキサート注射剤）、ムスターゲン（メクロレタミン）、ムタマイシン（マイトマイシン）、マイレラン（ブスルファン）、マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ナベルビン（ビノレルビン）、ネオサール注射剤（シクロホスファミド注射剤）、ニューラスタ（フィルグラスチム）、ニューラスタ（ペグフィルグラスチム）、ニューポゲン（フィルグラスチム）、ネクサバール（ソラフェニブ）、ニランドロン（ニランドロン（ニルタミド））、ニペント（ペントスタチン）、ノルバデックス（タモキシフェン）、ノバントロン（ミトキサントロン）、オドムゾ（ソニデギブ）、オンカスパール（ペガスパルガス）、オンコビン（ビンクリスチン）、オンタク（デニロイキン ディフティトックス）、オンキソール（パクリタキセル注射剤）、オプジーボ（ニボルマブ注射剤）、パンレチン（アリトレチノイン）、パラプラチン（カルボプラチン）、パージェタ（ペルツズマブ注射剤）、プラチノール（シスプラチン）、プラチノール（シスプラチン注射剤）、プラチノールＡＱ（シスプラチン）、プラチノールＡＱ（シスプラチン注射剤）、ポマリスト（ポマリドマイド）、プレドニゾンインテンソール（プレドニゾン）、プロロイキン（アルデスロイキン）、プリネトール（メルカプトプリン）、レクラスト（ゾレドロン酸）、レブリミド（レナリドミド）、リウマトレックス（メトトレキサート）、リツキサン（リツキシマブ）、ロフェロン Ａ アルファａ（インターフェロン アルファ－２ａ）、ルベックス（ドキソルビシン）、サンドスタチン（オクトレオチド）、サンドスタチン ＬＡＲ デポ（オクトレオチド）、ソルタモックス（タモキシフェン）、スプリセル（ダサチニブ）、ステラップレッド（プレドニゾン）、ステラップレッド ＤＳ（プレドニゾン）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、サプレリン ＬＡ（ヒストレリンインプラント）、スーテント（スニチニブ）、シラトロン（ペグインターフェロンアルファ－２ｂ注射剤（シラトロン））、シルバント（シルツキシマブ注射剤）、シンリボ（オマセタキシン注射剤）、タブロイド（チオグアニン）、タフリナール（ダブラフェニブ）、タルセバ（エルロチニブ）、タルグレチンカプセル（ベキサロテン）、タシグナ（デカルバジン）、タキソール（パクリタキセル注射剤）、タキソテール（ドセタキセル）、テモダール（テモゾロミド）、テモダール（テモゾロミド注射剤）、テパディナ（チオテパ）、サロミド（サリドマイド）、ｔｈｅｒａＣｙｓ ＢＣＧ（ＢＣＧ）、チオプレックス（チオテパ）、ＴＩＣＥ ＢＣＧ（ＢＣＧ）、トポサール（エトポシド注射剤）、トリセル（テムシロリムス）、トランダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トレルスター（トリプトレリン注射剤）、トレキソール（メトトレキサート）、トリセノックス（三酸化ヒ素）、タイカーブ（ラパチニブ）、ユニツキシン（ジヌツキシマブ注射剤）、バルスター（バルルビシン膀胱内注射剤）、バンタス（ヒストレリンインプラント）、ベクチビクス（パニツムマブ）、ベルバン（ビンブラスチン）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、ベペシド（エトポシド）、ベペシド（エトポシド注射剤）、ベサノイド（トレチノイン）、ビダーザ（アザシチジン）、ビンカサールＰＦＳ（ビンクリスチン）、ビンクレックス（ビンクリスチン）、ボトリエント（パゾパニブ）、ブモン（テニポシド）、ウェルコボリンＩＶ（ロイコボリン注射剤）、ザルコリ（クリゾチニブ）、ゼローダ（カペシタビン）、クスタンジ（エンザルタミド）、ヤーボイ（イピリムマブ注射剤）、ヨンデリス（トラベクテジン注射剤）、ザルトラップ（ジブアフリベルセプト注射剤）、ザノサール（ストレプトゾシン）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼバリン（イブリツモマブチウセタン）、ゾラデックス（ゴセレリン）、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾメタ（ゾレドロン酸）、ゾルトレス（エベロリムス）、ザイデリグ（イデラリシブ）、ザイカディア（セリチニブ）、ザイティガ（アビラテロン）など、並びにそれらの類似体及び誘導体を含む。例えば、承認済みの標的療法剤は、アド－トラスツズマブエムタンシン（カドサイラ）、アファチニブ（ジオトリフ）、アルデスロイキン（プロロイキン）、アレクチニブ（アレセンサ）、アレムツズマブ（カンパス）、アキシチニブ（インリタ）、ベリムマブ（ベンリスタ）、ベリノスタット（ベレオダク）、ベバシズマブ（アバスチン）、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ボスチニブ（ボスリフ）、ブレンツキシマブベドチン（アドセトリス）、カボザンチニブ（カボメティクス、コメトリック）、カナキヌマブ（イラリス）、カーフィルゾミブ（キプロリス）、セリチニブ（ジカディア）、セツキシマブ（アービタックス）、コビメチニブ（コテリック）、クリゾチニブ（ザルコリ）、ダブラフェニブ（タフィンラー）、ダラツムマブ（ダーザレックス）、ダサチニブ（スプリセル）、デノスマブ（クスゲバ）、ジヌツキシマブ（ユニツキシン）、エロツズマブ（エンプリシチ）、エルロチニブ（タルセバ）、エベロリムス（アフィニトール）、ゲフィチニブ（イレッサ）、イブリツモマブ チウキセタン（ゼバリン）、イブルチニブ（インブルビカ）、イデラリシブ（ザイデリグ）、イマチニブ（グリーベック）、イピリムマブ（ヤーボイ）、イキサゾミブ（ニンラロ）、ラパチニブ（タイケルブ）、レンバチニブ（レンビマ）、ネシツムマブ（ポルトラーザ）、ニロチニブ（タシグナ）、ニボルマブ（オプジーボ）、オビヌツズマブ（ガザイバ）、オファツムマブ（アルゼラ、ＨｕＭａｘ－ＣＤ２０）、オラパリブ（リンパーザ）、オシメルチニブ（タグリッソ）、パルボシクリブ（イブランス）、パニツムマブ（ベクティビックス）、パノビノスタット（ファリダック）、パゾパニブ（ボトリエント）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）、ペルツズマブ（パージェタ）、ポナチニブ（アイクルシグ）、ラムシルマブ（サイラムザ）、ラパマイシン、レゴラフェニブ（スチバーガ）、リツキシマブ（リツキサン、マブセラ）、ロミデプシン（イストダックス）、ルキソリチニブ（ジャカフィ）、シルツキシマブ（シルバント）、シプレウセル－Ｔ（プロベンジ）、シロリムス、ソニデギブ（オドムゾ）、ソラフェニブ（ネクサバール）、スニチニブ、タモキシフェン、テムシロリムス（トリセル）、トシリズマブ（アクテムラ）、トファシチニブ（ゼルヤンツ）、トシツモマブ（ベクサール）、トラメチニブ（メキニスト）、トラスツズマブ（ハーセプチン）、バンデタニブ（カプレルサ）、ベムラフェニブ（ゼルボラフ）、ベネトクラクス（ヴェンクレクスタ）、ビスモデギブ（エリヴェッジ）、ボリノスタット（ゾリンザ）、ジブ－アフリベルセプト（ザルトラップ）など、並びにそれらの類似体及び誘導体を含む。
当業者は、承認済みの治療法及び臨床試験中又は開発中の治療法を含む、適切な化学療法及び／又は標的療法及び／又は代替療法の選択肢を決定することができる。いくつかの標的療法は免疫療法でもある。本開示の実施において、任意の関連する化学療法、標的療法、及び代替療法の治療戦略を、単独で、又は１以上の更なる癌療法と組み合わせて用いることができる
免疫療法
いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫応答に影響を及ぼす細胞（例えば、リンパ球、マクロファージ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、抗体及び抗体誘導体（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲートされたモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片、放射性標識抗体、化学標識抗体など）、免疫チェックポイント阻害剤、ワクチン（例えば、癌ワクチン（例えば、腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン、樹状細胞ワクチン、ベクターベースワクチンなど）、例えば、オンコファージ、シプリューセル－Ｔ）、免疫調節剤（例えば、インターロイキン、サイトカイン、ケモカインなど）、局所免疫療法（例えば、イミキモドなど）、注射免疫療法、養子細胞移入、腫瘍溶解性ウイルス療法（例えば、タリモジン ラヘルパレプベク（Ｔ－ＶＥＣ）など）、免疫抑制薬、蠕虫療法、他の非特異的免疫療法など、を含む細胞ベースの免疫療法を含む。免疫チェックポイント阻害剤免疫療法は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４などの１以上の特定のタンパク質又は受容体を標的とする。免疫チェックポイント阻害剤免疫療法は、イピリムマブ（ヤーボイ）、ニボルマブ（オプジーボ）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）などを含む。非特異的免疫療法は、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロンなどを含む。いくつかの実施形態では、対象に割り当てられる又は投与される免疫療法は、インターロイキン、及び／又はインターフェロン（ＩＦＮ）、及び／又はデニロイキシンジフチトクスなどの１以上の適切な抗体ベース試薬、及び／又はアド－トラスツズマブ、エムタンシン、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、カツマキソマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウセタン、イリピムマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ビバタキシンなどからなる群から選択される抗体ベース試薬の投与を含む。いくつかの実施形態では、対象に割り当てられる又は投与される免疫療法には、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、養子Ｔ細胞療法、ウイルス療法（Ｔ－ＶＥＣ）、及び／又はその有効性が抗腫瘍免疫に著しく依存する任意の他の免疫療法を含むことができる。
当業者は、承認済みの治療法及び臨床試験中又は開発中の治療法を含む、適切な免疫療法の選択肢を決定することができる。本開示の実施において、任意の関連する免疫療法の治療戦略を、単独で、又は１以上の更なる癌療法と組み合わせて用いることができる
その他の癌治療
化学療法、標的療法、代替療法、免疫療法に加え、癌は、その他の戦略によっても治療することができる。これらは、手術、放射線療法、ホルモン療法、幹細胞移植、精密医療などを含み、かかる治療並びにそれに利用される化合物及び組成物は、当業者に知られている。任意のかかる治療戦略を、本開示の実施に利用することができる。
様々な種類の癌に対して、代替治療戦略も使用されている。かかる治療は、単独で、又は他の治療様式と組み合わせて使用することができる。これらは、運動、マッサージ、リラクゼーション技術、ヨガ、鍼治療、アロマセラピー、催眠術、音楽療法、食事の変更、及び栄養食事サプリメントなどを含み、かかる治療は当業者に知られている。任意のかかる治療戦略を、単独で、又は１以上の更なる癌療法と組み合わせて、本開示の実施に利用することができる。
用量及び投与経路
本開示の他の実施形態は、動物／ヒトへの投与又は治療をする方法を含むことができ、生物体が罹患している若しくは罹患が疑われる、又は感受性を有する疾患、状態、又は障害の治療に有効である、又は所望の生理学的作用を引き起こすのに有効である、本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、式（Ｉ））の量を用いた治療を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物又は医薬組成物は、動物（例えば、哺乳類、霊長類、サル、又はヒト）に投与できる少なくとも１つの本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））を、約０．００５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５～約７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、又は約１５ｍｇ／ｋｇの量で含む。いくつかの条件に関して、前記用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇヒト体重又は約６．５ｍｇ／ｋｇヒト体重であることができる。いくつかの場合には、一部の対象（例えば、哺乳類、マウス、ウサギ、ネコ、ブタ、又はイヌ）に、約０．００５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１～約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５～約７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１５０ｍｇ／ｋｇの用量を投与することができる。言うまでもなく、当業者は、所与の状況で望ましい結果を達成する濃度を見つけるために、本開示の方法において様々な濃度を使用することが可能であり、本明細書に与えられる指針を一部使用して、任意の数の濃度を調整及び試験することができることを理解する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の用量又は治療有効用量は、本明細書に示される範囲内の化合物又はその活性代謝物の血漿濃度を達成するのに十分な量であり、例えば、１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、１～１００ｎＭ、０．１～１ｎＭ、０．１～１００ｎＭ、０．１～２００ｎＭ、１～２００ｎＭ、１０～２００ｎＭ、１００～２００ｎＭ、２００～５００ｎＭ、０．１～５００ｎＭ、１～５００ｎＭ、１０～５００ｎＭ、５００～１０００ｎＭ、０．１～１０００ｎＭ、１～１０００ｎＭ、１０～１０００ｎＭ、又は１００～１０００ｎＭである。いくつかの実施形態では、阻害活性は、０．１ｎＭ未満、１ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、又は１０００ｎＭ未満、０．１～１μＭ、１～１０μＭ、１０～１００μＭ、１００～２００μＭ、２００～５００μＭ、又は５００～１０００μＭ、好ましくは、約１～１０ｎＭ、１０～１００ｎＭ、又は０．１～１μＭである。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、かかる化合物は、例えば、ＭＤＳ及び／又はＡＭＬ及び／又はＤＬＢＣＬなどの造血器癌、本明細書に記載の他の種類の癌、炎症状態及び／又は自己免疫疾患の治療又は管理に適応されると考えられる。
他の実施形態では、本開示の化合物及び／又は医薬化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及びそれを含む医薬組成物）は、所与の疾患、状態、又は障害の１以上の他の治療剤と組み合わせて投与することができる。
化合物及び医薬組成物は、用量単位で調製及び投与されることが好ましい。固体用量単位は、錠剤、カプセル、及び座薬である。対象の治療には、化合物の活性、投与方法、疾患又は障害の性質及び重篤度、対象の年齢及び体重に応じて、異なる一日用量を使用することができる。
しかし、特定の状況では、より多い又はより少ない一日用量が適切である場合がある。一日用量の投与は、個々の用量単位又は他のいくつかのより少ない用量単位の形態での単回投与によって行うことができ、また、特定間隔で、分割された用量の複数回投与によって行うこともできる。
本明細書で意図される化合物及び医薬組成物は、治療上有効な用量で局所又は全身に投与することができる。この使用に有効な量は、当然のことながら、疾患又は障害の重症度、並びに、対象の体重及び全身状態に依存する。通常、インビトロで使用される用量は、医薬組成物のインサイチュ投与に有用な量の有用な指針を与えることができ、動物モデルを使用して、特定の障害の治療に有効な用量を決定することができる。
様々な考慮事項が、例えば、あらゆる目的のために、それぞれ参照により本明細書に援用するＬａｎｇｅｒ， １９９０， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２４９： １５２７； Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ （ｅｄｓ．），１９９０， Ｉｄ．に記載されている。活性薬剤の非経口投与用量は、非経口用量に適切な換算係数を乗ずることによって、対応する経口投与用量に換算することができる。一般的な適用に関しては、ｍｇ／ｍＬで表した非経口用量の１．８倍が、ミリグラム（「ｍｇ」）で表した対応する経口用量になる。腫瘍学への適用に関しては、非経口用量（ｍｇ／ｍＬ）の１．６倍が、対応する経口用量（ｍｇ）になる。平均的な成人の体重は、約７０ｋｇである。例えば、Ｍｉｌｌｅｒ－Ｋｅａｎｅ， １９９２， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ＆ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｎｕｒｓｉｎｇ ＆ Ａｌｌｉｅｄ Ｈｅａｌｔｈ， ５ｔｈ Ｅｄ．， （Ｗ． Ｂ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．）， ｐｐ． １７０８ ａｎｄ １６５１参照。
しかし、特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の併用、及び治療中の特定の疾患の重篤度を含む様々な要因に依存することが理解される。
いくつかの実施形態では、化合物及び／又は医薬組成物は、本開示の１以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物及びそれを含む医薬組成物）の単位用量を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含むことができ、更に、他の薬剤、医薬品、担体、アジュバント、希釈剤、及び賦形剤を含むことができる。特定の実施形態では、担体、ビヒクル、又は賦形剤は、組成物の投与、送達を容易にし、及び／又はその保存を改善することができる。他の実施形態では、１以上の担体は、限定するものではないが、生理食塩水、リンゲル溶液、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）などの生理食塩溶液、及び一般に、ブドウ糖などの糖添加剤を含む又は含まないカリウム塩及びリン酸塩を含む各種塩の混合物を含む。担体は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、殺菌性抗生物質、及び製剤を、意図されるレシピエントの体液と等張にする溶質を含むことができる水性及び非水性の滅菌注射液；及び懸濁剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の滅菌懸濁液を含むことができる。他の実施形態では、１以上の賦形剤は、限定するものではないが、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、及びそれらの組合せを含むことができる。湿潤剤、緩衝剤、又は乳化剤などの非毒性補助物質も、組成物に添加することができる。経口製剤は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムなどの通常使用される賦形剤を含むことができる。
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の用途及び活性成分の効力に応じて、０．１ｍｇ～１００００ｍｇ、より典型的には１．０ｍｇ～１０００ｍｇ、最も典型的には１０ｍｇ～５００ｍｇの範囲で変更又は調整することができる。組成物は、所望により、他の適合性のある治療剤を含むこともできる。
本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）に係る化合物）は、任意の数の適切な投与経路又は製剤によって、対象に投与することができる。本開示の本開示化合物（例えば、式（Ｉ））はまた、対象の様々な疾患を治療するために使用することができる。対象は、限定するものではないが、哺乳類、霊長類、サル（例えば、マカク、アカゲザル、又はブタオザル）、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、トリ（例えば、ニワトリ）、マウス、ウサギ、及びラットを含む。本明細書で使用するとき、用語「対象」は、特段の断りがない限り、ヒト及び非ヒト対象の両方を包含する。
本開示の化合物（例えば、式（Ｉ））の投与経路は、任意の適切な経路であることができる。投与経路は、限定するものではないが、経口経路、非経口経路、皮膚経路、経鼻経路、直腸経路、膣経路、及び眼経路であることができる。他の実施形態では、投与経路は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与であることができる。投与経路の選択は、化合物の実体（例えば、化合物の物理的及び化学的特性）、並びに動物／ヒトの年齢及び体重、特定の疾患（例えば、癌又はＭＤＳ）、及び疾患の重篤度（例えば、癌又はＭＤＳのステージ又は重篤度）に応じて異なり得る。当然のことながら、所望により、投与経路を組み合わせて投与することができる。
本開示のいくつかの実施形態は、本明細書に記載される本開示の１以上の化合物（例えば、式（Ｉ））を含む組成物（例えば、医薬組成物）を対象に与えるための方法であって、１以上のかかる組成物の１以上の投与を含む方法を含み、複数回の投与がある場合、前記組成物は、同一であっても異なっていてもよい。
毒性
特定の化合物の毒性と治療効果との間の比はその治療指数であり、ＬＤ５０（集団の５０％にとって致死量となる化合物の量）とＥＤ５０（集団の５０％で有効な化合物の量）との間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。インビトロアッセイ、細胞培養アッセイ、及び／又は動物研究から得られた治療指数データは、ヒトでの使用のための用量範囲を処方する際に使用することができる。かかる化合物の用量は、毒性が殆どない、又は全くなく、ＥＤ５０を有する血漿濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ： ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｃｈ．１，ｐ．ｌ，１９７５を参照。正確な製剤、投与経路、及び用量は、患者の状態及び化合物が使用される特定の方法を考慮して、各実務者が選択することができます。インビトロ製剤の場合、正確な製剤と用量は、患者の状態と化合物が使用される特定の方法とを考慮して、各実務者によって選択され得る。
本開示について詳細に記載してきたが、添付の請求項に規定される本開示の範囲から逸脱することなく、修正、変更、及び等価な実施形態が可能であることは明らかである。更に、本開示における例はいずれも、非限定的な例として与えられていることが理解される。
以下の項は、特定の実施形態について記載する。
項１．式（Ｉ）：
から選択される化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、プロドラッグ、若しくは誘導体。
（式中：
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、アミノ、Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであり、前記アミノ、Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、－Ｏ－、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロ縮合シクロアルキル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、縮合環ヘテロアリール、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく、２つの隣接する任意の置換基は、結合又は縮合して環を形成することができ；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく；
Ｒ６は、
であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲンで置換されていてもよく；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、独立して、０、１、２、３、４、又は５から選択され、ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔは、少なくとも１であり、ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘは、少なくとも１である。）
項２．Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ－アリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであり、前記Ｏ－アリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、縮合環アリール、縮合環ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい、項１に記載の化合物。
項３．Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ－アリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、縮合環アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールであり、前記Ｏ－アリール、アミノ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい、項２に記載の化合物。
項４．Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ヒドロキシ、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＰｈ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、非置換Ｃ１－Ｃ７アルキル、置換アミノ、置換Ｃ１－Ｃ７アルキル、置換シクロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリル、置換ピラゾリル、置換縮合環ヘテロアリール、又は非置換縮合環ヘテロアリールである、項１から３のいずれかに記載の化合物。
項５．Ｒ２は、Ｈではない、項１から４のいずれかに記載の化合物。
項６．Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、又はＣ１－Ｃ７アルコキシであり、前記Ｃ１－Ｃ７アルキル又はＣ２－Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい、項１から５のいずれかに記載の化合物。
項７．Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メチル、－ＣＦ３、又はメトキシである、項１から６のいずれかに記載の化合物。
項８．Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、又はＣ１－Ｃ７アルコキシであり、前記Ｃ１－Ｃ７アルキル又はＣ２－Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい、項１から５のいずれかに記載の化合物。
項９．Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メチル、－ＣＦ３、又はメトキシである、項１から８のいずれかに記載の化合物。
項１０．Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、又はＣ１－Ｃ７アルコキシであり、前記Ｃ１－Ｃ７アルキル又はＣ２－Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよい、項１から９のいずれかに記載の化合物。
項１１．Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、メチル、－ＣＦ３、又はメトキシである、項１から１０のいずれかに記載の化合物。
項１２．Ｒ４は、メチル又は－ＣＦ３であり、Ｒ３及びＲ５の少なくとも１つは、Ｈ又はハロゲンである、項１から１１のいずれかに記載の化合物。
項１３．Ｒ６は、下記：
Figure 2024501658000133
 である、項１から１２のいずれかに記載の化合物。
項１４．ｍは、０又は１であり、ｎは、０又は１であり、ｏは、０又は１であり、ｐは、０又は１である、項１から１３のいずれかに記載の化合物。
項１５．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈであり、且つ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、Ｈではない、項１から１４のいずれかに記載の化合物。
項１６．Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、Ｈであり、且つ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の少なくとも１つは、Ｈではない、項１から１５のいずれかに記載の化合物。
項１７．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４はいずれも、Ｈである、項１から１４のいずれかに記載の化合物。
項１８．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、又はスピロ縮合シクロアルキルから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、又はスピロ縮合シクロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい、項１から１７のいずれかに記載の化合物。
項１９．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、Ｈであり、且つ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、又はスピロ縮合シクロアルキルであり、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、又はスピロ縮合シクロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい、項１８に記載の化合物。
項２０．Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、Ｈであり、且つ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、又はスピロ縮合シクロアルキルであり、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、又はスピロ縮合シクロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい、項１８に記載の化合物。
項２１．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、又はスピロ縮合シクロアルキルである、項１から２０のいずれかに記載の化合物。
項２２．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の少なくとも１つは、Ｆ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、スピロ縮合シクロプロピル、スピロ縮合シクロブチル、又はスピロ縮合シクロペンチルである、項２０に記載の化合物。
項２３．Ｒ７及びＲ８の両方又はＲ９及びＲ１０の両方がＦである、又はＲ７及びＲ８の両方又はＲ９及びＲ１０の両方がメチルである、項２２に記載の化合物。
項２４．Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、又はスピロ縮合シクロアルキルである、項１から２３のいずれかに記載の化合物。
項２５．Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４の少なくとも１つは、Ｆ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、スピロ縮合シクロプロピル、スピロ縮合シクロブチル、又はスピロ縮合シクロペンチルである、項２４に記載の化合物。
項２６．Ｒ１１及びＲ１２の両方又はＲ１３及びＲ１４の両方がＦである、又はＲ１１及びＲ１２の両方又はＲ１３及びＲ１４の両方がメチルである、項２５に記載の化合物。
項２７．Ｒ６は、下記：
Figure 2024501658000134
 である、項１から１２のいずれかに記載の化合物。
項２８．ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、それぞれ独立して、０、１、又は２である、項２７に記載の化合物。
項２９．ｑは、０又は１であり、ｒは、０又は１であり、ｓは、０又は１であり、ｔは、０又は１であり、ｕは、０又は１であり、ｖは、０又は１であり、ｗは、０又は１であり、ｘは、０又は１である、項２７又は項２８のいずれかに記載の化合物。
項３０．Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルコキシ、又はスピロ縮合シクロアルキルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい、項２７から２９のいずれかに記載の化合物。
項３１．Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０の１以上は、Ｈである、又は、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０はいずれも、Ｈである、項２７から３０のいずれかに記載の化合物。
項３２．Ｒ６は、下記：
である、項２７から３１のいずれかに記載の化合物。
項３３．Ｒ６は、下記：
である、項２７から３２のいずれかに記載の化合物。
項３４．前記化合物は、実施例１～１４及び表１～１０にリストされる化合物１～６４から選択される、項１から３３のいずれかに記載の化合物。
項３５．前記化合物は、化合物１、化合物５、化合物６、化合物８、化合物１２、化合物１４、化合物１６、化合物３５、化合物４０、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物４７、化合物５１、及び化合物５５から選択される、項１から３４のいずれかに記載の化合物。
項３６．前記化合物は、化合物１、化合物５、化合物８、化合物１２、化合物１４、化合物１６、化合物３５、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物４７、化合物５１、及び化合物５５から選択される、項１から３５のいずれかに記載の化合物。
項３７．項１から３６のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
項３８．前記化合物の量は、約０．０００１％（合計組成物重量に対して）～約９９％である、項３７に記載の組成物。
項３９．配合成分、アジュバント、又は担体を更に含む、項３７又は項３８に記載の組成物。
項４０．前記組成物は、更に、ＢＣＬ２阻害剤を含む、項３７から３９のいずれかに記載の組成物。
項４１．前記組成物は、ＢＣＬ２阻害剤を含む第２の組成物と組み合わせて使用される、項３７から４０のいずれかに記載の組成物。
項４２．前記ＢＣＬ２は、ベネトクラクス、又はその塩、異性体、誘導体、若しくは類似体を含む、項３７から４１のいずれかに記載の組成物。
項４３．前記組成物は、１以上の化学療法、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、グルココルチコイド受容体モジュレーター、若しくはＥＺＨ２阻害剤、又はそれらの１以上の組合せと組み合わせて用いられる、項３７から４２のいずれかに記載の組成物。
項４４．前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ／低メチル化剤は、アザシチジン、デシタビン、シタラビン、及び／又はグアデシタビンを含み；前記アントラサイクリンは、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、及び／又はＣＰＸ－３５１（シタラビンとダウノルビシンを５：１の一定モル比で組み合わせたもの）を含み；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、ボリノスタット、パノビノスタット、バルプロ酸、及び／又はプラシノスタットを含み；前記プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）は、フルダラビン、クラドリビン、及び／又はクロファラビンを含み；前記イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤は、イボシデニブ及び／又はエナシデニブを含み；前記抗体薬剤コンジュゲートは、抗ＣＤ３３（例えば、Ａｃ２２５－リンツズマブ、バダスツキシマブ、ゲムツズマブ－オゾガマイシン）及び／又は抗ＣＤ４５（例えば、Ｉ１３１－アパミスタマブ）を含み；前記ｍＡｂ／免疫療法は、抗ＣＤ７０（例えば、ＡＲＧＸ－１１０、クサツズマブ）、二重特異性抗体（例えば、フロテウズマブ（ＣＤ１２３×ＣＤ３））、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブ）、抗ＰＤ１／ＰＤＬ１（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３）、及び／又は抗ＣＤ４７（例えば、５Ｆ９（マグロリマブ））を含み；前記Ｐｌｋ阻害剤は、ボラセルチブ及び／又はリゴサチブを含み；前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、及び／又はレファメチニブを含み；前記ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブ及び／又はボルシクリブを含む；前記ＣＤＫ８阻害剤は、ＳＥＬ１２０を含み；前記レチノイン酸受容体アゴニストは、ＡＴＲＡ（ａｌｌ－ｔｒａｎｓレチノイン酸）及び／又はＳＹ－１４２５（選択的ＲＡＲαアゴニスト）を含み；前記ＴＰ５３活性化剤は、ＡＰＲ－２４６（Ｅｐｒｅｎｅｔａｐｔ）を含み；前記スムーズンド受容体アンタゴニストは、グラスデギブを含み；前記ＥＲＫ阻害剤は、ウリキセルチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、ラボキセルチニブ、ＭＫ－８３５３、及び／又はＶＴＸ－１１ｅを含むＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１阻害剤又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含む；前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、フィメピノスタット（ＣＵＤＣ－９０７）、アルペリシブ、レニオリシブ（ＣＤＺ－１７３）、ピララリシブ（ＸＬ１４７、ＳＡＲ２４５４０８）、及び／又はビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）を含み；前記ｍＴＯＲ阻害剤は、ビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）、サパニセルチブ（ＴＡＫ－２２８、ＩＮＫ－１２８）、リダフォロリムス（ＭＫ－８６６９、ＡＰ－２３５７３）、エベロリムス、ビスセルチブ（ＡＺＤ２０１４）を含み；前記グルココルチコイド受容体モジュレーターは、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、及び／又はコルチゾールを含むアゴニスト、及び／又は、ミフェプリストン、ミリコリラント、及び／又はオナプリストンを含むアンタゴニスト、及び／又は、バモロロン（ＶＢＰ１５）を含む別の結合リガンド；及び／又は、前記ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットを含む、項４３に記載の組成物。
項４５．項１から３６のいずれかに記載の化合物を含む１以上の組成物の１回以上の投与を含む、化合物を対象に提供するための方法であって、複数回の投与がある場合、前記組成物は、同一であっても異なっていてもよい、方法。
項４６．前記１以上の組成物の少なくとも１つは、配合成分を含む、項４５に記載の方法。
項４７．前記１以上の組成物の少なくとも１つは、項３７から４４のいずれかに記載の組成物を含む、項４５又は項４６に記載の方法。
項４８．前記１以上の投与の少なくとも１つは、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む、項４５から４７のいずれかに記載の方法。
項４９．複数回の投与がある場合、少なくとも１つの投与に使用される少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの他の投与の組成物と異なる、項４５から４８のいずれかに記載の方法。
項５０．前記１以上の組成物の少なくとも１つの化合物は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）～約５０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の量で、前記対象に投与される、項４５から４９のいずれかに記載の方法。
項５１．前記対象は、哺乳類であり、好ましくは、前記対象は、ヒト、げっ歯類、又は霊長類である、項４５から５０のいずれかに記載の方法。
項５２．疾患又は障害を治療するための方法であって、項１から３６のいずれかに記載の化合物を含む１以上の組成物の対象に対する１以上の投与を含み、前記組成物は、複数回の投与がある場合、同一であっても異なっていてもよい、方法。
項５３．前記疾患又は障害は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）阻害又はｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害の少なくとも１つに応答する、項５２に記載の方法。
項５４．前記１以上の組成物の少なくとも１つは、更に、処方用成分を含む、項５２又は項５３に記載の方法。
項５５．前記１以上の組成物の少なくとも１つは、項３７から４４のいずれかに記載の組成物を含む、項５３から項５４のいずれかに記載の方法。
項５６．前記１以上の投与の少なくとも１つは、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経皮投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む、項５２から５５のいずれかに記載の方法。
項５７．前記１以上の投与の少なくとも１つは、経口投与を含む、項５２から５６のいずれかに記載の方法。
項５８．複数回の投与がある場合、少なくとも１つの投与に使用される少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの他の投与の組成物と異なる、項５２から５７のいずれかに記載の方法。
項５９．前記１以上の組成物の少なくとも１つの化合物が、約０．００５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）～約５０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の量で、前記対象に投与される、項５２から５８のいずれかに記載の方法。
項６０．前記対象は、哺乳類であり、好ましくは、前記対象は、ヒト、げっ歯類、又は霊長類である、項５２から５９のいずれかに記載の方法。
項６１．前記対象は、前記治療を必要としている、項５２から６０のいずれかに記載の方法。
項６２．前記方法は、造血器癌（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）を治療するためのものである、項５２から６１のいずれかに記載の方法。
項６３．前記方法は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び／又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するためのものである、項５２から６２のいずれかに記載の方法。
項６４．前記方法は、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＭＹＤ８８変異を有するＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫を治療するためのものである、項５２から６２のいずれかに記載の方法。
項６５．前記疾患又は障害は、多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経芽腫、卵巣癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、横紋筋肉腫、髄膜腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、直腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、及び子宮癌から選択される少なくとも１つの癌、又は過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４を特徴とする１以上の炎症性疾患若しくは自己免疫疾患、又はそれらの組合せを治療するためのものである、項５２から６１のいずれかに記載の方法。
項６６．前記方法は、慢性炎症（即ち、ウイルス及び細菌感染に関連する）、敗血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、全身性硬化症、１型糖尿病、又はそれらの組合せから選択される１以上の炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療するためのものである、項６５に記載の方法。
項６７．前記方法は、ＭＤＳ、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳを治療するためのものである、又は、前記方法は、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が増強したＡＭＬ、及び／又は、ＦＬＴ３変異によって促進されないが、ＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現するＡＭＬを治療するためのものである、項５２から６３のいずれかに記載の方法。
項６８．前記方法は、ＤＬＢＣＬを治療するためのものであり、前記ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬのＬ２６５Ｐ ＭＹＤ８８変異体（ＡＢＣ）サブタイプを含む、項６４に記載の方法。
項６９．前記方法は、更に、ＢＴＫ阻害剤を含む組成物の投与を含む、項６８に記載の方法。
項７０．前記ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブを含む、項６９に記載の方法。
項７１．前記対象は、ＡＭＬ及び／又はＭＤＳに感受性がある、及び／又は、前記方法は、将来のＡＭＬ及び／又はＭＤＳを予防又は改善する、項５２から７０のいずれかに記載の方法。
項７２．前記方法は、骨髄異形成症候群の罹患、骨髄増殖性疾患の罹患、化学物質への曝露の発生、電離放射線への曝露、又は癌の治療の１以上の後に行われる、項５２から７１のいずれかに記載の方法。
項７３．前記方法は、更に、ＢＣＬ２阻害剤を含む組成物の投与を含む、又は、項１から３６のいずれかに記載の化合物を含む前記組成物の少なくとも１つが、更に、ＢＣＬ２阻害剤を含む、項５２から７１のいずれかに記載の方法。
項７４．項１から３６のいずれかに記載の化合物及び前記ＢＣＬ２阻害剤は、１以上の組成物の１回以上の投与において、一緒に又は別々に投与されてもよい、項７３に記載の方法。
項７５．前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス、又はその塩、異性体、誘導体、若しくは類似体を含む、項７３又は項７４に記載の方法。
項７６．前記方法は、更に、１以上の化学療法、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、グルココルチコイド受容体モジュレーター、若しくはＥＺＨ２阻害剤、又はそれらの１以上の組合せから選択される１以上の更なる治療剤の投与を含む、項５２から７５のいずれかに記載の方法。
項７７．前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ／低メチル化剤は、アザシチジン、デシタビン、シタラビン、及び／又はグアデシタビンを含み；前記アントラサイクリンは、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、及び／又はＣＰＸ－３５１（シタラビンとダウノルビシンを５：１の一定モル比で組み合わせたもの）を含み；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、ボリノスタット、パノビノスタット、バルプロ酸、及び／又はプラシノスタットを含み；前記プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）は、フルダラビン、クラドリビン、及び／又はクロファラビンを含み；前記イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤は、イボシデニブ及び／又はエナシデニブを含み；前記抗体薬剤コンジュゲートは、抗ＣＤ３３（例えば、Ａｃ２２５－リンツズマブ、バダスツキシマブ、ゲムツズマブ－オゾガマイシン）及び／又は抗ＣＤ４５（例えば、Ｉ１３１－アパミスタマブ）を含み；前記ｍＡｂ／免疫療法は、抗ＣＤ７０（例えば、ＡＲＧＸ－１１０、クサツズマブ）、二重特異性抗体（例えば、フロテウズマブ（ＣＤ１２３×ＣＤ３））、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブ）、抗ＰＤ１／ＰＤＬ１（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３）、及び／又は抗ＣＤ４７（例えば、５Ｆ９（マグロリマブ））を含み；前記Ｐｌｋ阻害剤は、ボラセルチブ及び／又はリゴサチブを含み；前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、及び／又はレファメチニブを含み；前記ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブ及び／又はボルシクリブを含む；前記ＣＤＫ８阻害剤は、ＳＥＬ１２０を含み；前記レチノイン酸受容体アゴニストは、ＡＴＲＡ（ａｌｌ－ｔｒａｎｓレチノイン酸）及び／又はＳＹ－１４２５（選択的ＲＡＲαアゴニスト）を含み；前記ＴＰ５３活性化剤は、ＡＰＲ－２４６（Ｅｐｒｅｎｅｔａｐｔ）を含み；前記スムーズンド受容体アンタゴニストは、グラスデギブを含み；前記ＥＲＫ阻害剤は、ウリキセルチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、ラボキセルチニブ、ＭＫ－８３５３、及び／又はＶＴＸ－１１ｅを含むＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１阻害剤又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含む；前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、フィメピノスタット（ＣＵＤＣ－９０７）、アルペリシブ、レニオリシブ（ＣＤＺ－１７３）、ピララリシブ（ＸＬ１４７、ＳＡＲ２４５４０８）、及び／又はビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）を含み；前記ｍＴＯＲ阻害剤は、ビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）、サパニセルチブ（ＴＡＫ－２２８、ＩＮＫ－１２８）、リダフォロリムス（ＭＫ－８６６９、ＡＰ－２３５７３）、エベロリムス、ビスセルチブ（ＡＺＤ２０１４）を含み；前記グルココルチコイド受容体モジュレーターは、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、及び／又はコルチゾールを含むアゴニスト、及び／又は、ミフェプリストン、ミリコリラント、及び／又はオナプリストンを含むアンタゴニスト、及び／又は、バモロロン（ＶＢＰ１５）を含む別の結合リガンド；及び／又は、前記ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットを含む、項７６に記載の方法。
項７８．疾患又は障害を治療するための方法における使用のための、項１から３６のいずれかに記載の化合物であって、前記方法は、前記化合物を含む１以上の組成物を投与することによりＩＲＡＫ及びＦＬＴ３の少なくとも一方を阻害することを含み、複数回の投与がある場合、前記組成物は、同一であっても異なっていてもよい、化合物。
項７９．前記疾患又は障害は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）阻害又はｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害の少なくとも一方に応答する、項７８の使用のための化合物。
項８０．前記１以上の組成物の少なくとも１つは、更に、処方用成分を含む、項７８又は項７９の使用のための化合物。
項８１．前記１以上の組成物の少なくとも１つは、項３７から４４のいずれかに記載の組成物を含む、項７８から８０のいずれかの使用のための化合物。
項８２．前記１以上の投与の少なくとも１つは、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経皮投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む、項７８から８１のいずれかの使用のための化合物。
項８３．前記１以上の投与の少なくとも１つは、経口投与を含む、項７８から８２のいずれかの使用のための化合物。
項８４．複数回の投与がある場合、少なくとも１つの投与に使用される少なくとも１つの組成物は、少なくとも１つの他の投与の組成物と異なる、項７８から８３のいずれかの使用のための化合物。
項８５．前記１以上の組成物の少なくとも１つの化合物を、約０．００５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）～約５０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の量で、前記対象に投与される、項７８から８４のいずれかの使用のための化合物。
項８６．前記対象は、哺乳類であり、好ましくは、前記対象は、ヒト、げっ歯類、又は霊長類である、項７８から８４のいずれかの使用のための化合物。
項８７．前記対象は、治療を必要としている、項７８から８６のいずれかの使用のための化合物。
項８８．前記方法は、造血器癌（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ）を治療するためのものである、項７８から８７のいずれかの使用のための化合物。
項８９．前記方法は、ＭＤＳ及び／又はＡＭＬを治療するためのものである、項７８から８８のいずれかの使用のための化合物。
項９０．前記方法は、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＭＹＤ８８変異を有するＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫の少なくとも１つを治療するためのものである、項７８から８８のいずれかの使用のための化合物。
項９１．多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経芽腫、卵巣癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、横紋筋肉腫、髄膜腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、直腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、及び子宮癌から選択される少なくとも１つの癌、又は過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４を特徴とする１以上の炎症性疾患若しくは自己免疫疾患、又はそれらの組合せを治療するためのものである、項７８から８７のいずれかの使用のための化合物。
項９２．前記方法は、慢性炎症（即ち、ウイルス及び細菌感染に関連する）、敗血症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、全身性硬化症、１型糖尿病、又はそれらの組合せから選択される１以上の炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療するためのものである、項９１の使用のための化合物。
項９３．前記方法は、ＭＤＳ、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳを治療するためのものである、又は、前記方法は、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が増強したＡＭＬ、及び／又は、ＦＬＴ３変異によって促進されないが、ＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現するＡＭＬを治療するためのものである、項７８から８９のいずれかの使用のための化合物。
項９４．前記方法は、ＤＬＢＣＬを治療するためのものであり、前記ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬのＬ２６５Ｐ ＭＹＤ８８変異体（ＡＢＣ）サブタイプを含む、項９０の使用のための化合物。
項９５．前記方法は、更に、ＢＴＫ阻害剤を含む組成物の投与を含む、項９４の使用のための化合物。
項９６．前記ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブを含む、項９５の使用のための化合物。
項９７．前記対象は、ＡＭＬ及び／又はＭＤＳに感受性がある、及び／又は、前記方法は、将来のＡＭＬ及び／又はＭＤＳを予防又は改善する、項７８から９６の使用のための化合物。
項９８．前記方法は、骨髄異形成症候群の罹患、骨髄増殖性疾患の罹患、化学物質への曝露の発生、電離放射線への曝露、又は癌の治療の１以上の後に行われる、項７８から９７の使用のための化合物。
項９９．前記方法は、更に、ＢＣＬ２阻害剤を含む組成物の投与を含む、又は、請求項１から３６のいずれかに記載の化合物を含む前記組成物の少なくとも１つが、更に、ＢＣＬ２阻害剤を含む、項７８から９８の使用のための化合物。
項１００．請求項１から３６のいずれかに記載の化合物及び前記ＢＣＬ２阻害剤は、１以上の組成物の１回以上の投与において、一緒に又は別々に投与されてもよい、項９９の使用のための化合物。
項１０１．前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス、又はその塩、異性体、誘導体、若しくは類似体を含む、項９９又は項１００の使用のための化合物。
項１０２．前記方法は、更に、１以上の化学療法、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、グルココルチコイド受容体モジュレーター、若しくはＥＺＨ２阻害剤、又はそれらの１以上の組合せから選択される１以上の更なる治療剤の投与を含む、項７８から１０１の使用のための化合物。
項１０３．前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ／低メチル化剤は、アザシチジン、デシタビン、シタラビン、及び／又はグアデシタビンを含み；前記アントラサイクリンは、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、及び／又はＣＰＸ－３５１（シタラビンとダウノルビシンを５：１の一定モル比で組み合わせたもの）を含み；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、ボリノスタット、パノビノスタット、バルプロ酸、及び／又はプラシノスタットを含み；前記プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）は、フルダラビン、クラドリビン、及び／又はクロファラビンを含み；前記イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤は、イボシデニブ及び／又はエナシデニブを含み；前記抗体薬剤コンジュゲートは、抗ＣＤ３３（例えば、Ａｃ２２５－リンツズマブ、バダスツキシマブ、ゲムツズマブ－オゾガマイシン）及び／又は抗ＣＤ４５（例えば、Ｉ１３１－アパミスタマブ）を含み；前記ｍＡｂ／免疫療法は、抗ＣＤ７０（例えば、ＡＲＧＸ－１１０、クサツズマブ）、二重特異性抗体（例えば、フロテウズマブ（ＣＤ１２３×ＣＤ３））、抗ＣＴＬＡ４（例えば、イピリムマブ）、抗ＰＤ１／ＰＤＬ１（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＰＤＲ００１、ＭＢＧ４５３）、及び／又は抗ＣＤ４７（例えば、５Ｆ９（マグロリマブ））を含み；前記Ｐｌｋ阻害剤は、ボラセルチブ及び／又はリゴサチブを含み；前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、及び／又はレファメチニブを含み；前記ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブ及び／又はボルシクリブを含む；前記ＣＤＫ８阻害剤は、ＳＥＬ１２０を含み；前記レチノイン酸受容体アゴニストは、ＡＴＲＡ（ａｌｌ－ｔｒａｎｓレチノイン酸）及び／又はＳＹ－１４２５（選択的ＲＡＲαアゴニスト）を含み；前記ＴＰ５３活性化剤は、ＡＰＲ－２４６（Ｅｐｒｅｎｅｔａｐｔ）を含み；前記スムーズンド受容体アンタゴニストは、グラスデギブを含み；前記ＥＲＫ阻害剤は、ウリキセルチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、ラボキセルチニブ、ＭＫ－８３５３、及び／又はＶＴＸ－１１ｅを含むＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１阻害剤又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含む；前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、フィメピノスタット（ＣＵＤＣ－９０７）、アルペリシブ、レニオリシブ（ＣＤＺ－１７３）、ピララリシブ（ＸＬ１４７、ＳＡＲ２４５４０８）、及び／又はビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）を含み；前記ｍＴＯＲ阻害剤は、ビミラリシブ（ＰＱＲ－３０９）、サパニセルチブ（ＴＡＫ－２２８、ＩＮＫ－１２８）、リダフォロリムス（ＭＫ－８６６９、ＡＰ－２３５７３）、エベロリムス、ビスセルチブ（ＡＺＤ２０１４）を含み；前記グルココルチコイド受容体モジュレーターは、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、及び／又はコルチゾールを含むアゴニスト、及び／又は、ミフェプリストン、ミリコリラント、及び／又はオナプリストンを含むアンタゴニスト、及び／又は、バモロロン（ＶＢＰ１５）を含む別の結合リガンド；及び／又は、前記ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットを含む、項７８から１０２の使用のための化合物。
項２０１．式（Ｉ）：
の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、プロドラッグ、若しくは誘導体。
（式中：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＮ、アミノ、アミド、－Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、アミド、－Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく、２つの隣接する任意の置換基は、結合又は縮合して環を形成することができ；
Ｒ６は、
から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲン及び／又はＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲン及び／又はＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、又は５から選択され、ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔは、少なくとも１であり、ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘは、少なくとも１である。）
項２０２．式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｆ）：
Figure 2024501658000139
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり；
式中：
Ｒ２０ｆは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＨ、及び＝Ｏから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、２つの隣接する任意の置換基は、結合又は縮合して環を形成することができ；
Ｒ２１ｆ、Ｒ２２ｆ、及びＲ２３ｆは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
ａは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される、項２０１に記載の化合物。
項２０３．Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、及び置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、項２に記載の化合物。
項２０４．Ｒ２０ｆは、Ｈである、項２０２又は２０３に記載の化合物。
項２０５．下記（ｉ）～（ｖｉｉｉ）の少なくとも１つが該当する、項２０２又は２０３に記載の化合物。
（ｉ）Ｒ２０ｆは、ｔ－ブチル、非置換Ｃ３シクロアルキル、ピロリジニル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、下記：
（式中、ｂは、１又は２である）から選択される；
（ｉｉ）Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000141
 であり、式中、Ｒ２７ｆは、下記：
から選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ２０ｆは、下記：
Figure 2024501658000143
 であり、式中、Ｒ２８ｆは、＝Ｏであり、Ｒ２２０ｆａ及びＲ２２０ｆｂは、それぞれ、－ＣＨ３である、又はＲ２２０ｆａ及びＲ２２０ｆｂは、結合又は縮合して、オキセタニルを形成する；
（ｉｖ）Ｒ２１ｆ、Ｒ２２ｆ、及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｈである；
（ｖ）Ｒ２１ｆ及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２２ｆは、Ｈである；
（ｖｉ）Ｒ２１ｆ及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｆは、Ｆである；
（ｖｉｉ）Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ、Ｈである；
（ｖｉｉｉ）Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２４ｆａ及び／又はＲ２４ｆｂは、Ｆ、－ＣＨ３、及び－ＣＦ３から選択される。
項２０６．前記化合物は、下記から選択される、項２０２から２０５のいずれかに記載の化合物。
Figure 2024501658000144
Figure 2024501658000145
Figure 2024501658000146
項２０７．式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｇ）：
Figure 2024501658000148
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり；
式中：
下記：
Figure 2024501658000149
 は、下記：
Figure 2024501658000150
 から選択され；
Ｒ２０ｇは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、－ＯＨ、及び＝Ｏから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２１ｇ、Ｒ２２ｇ、及びＲ２３ｇは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、項２０１に記載の化合物。
項２０８．Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、項２０７に記載の化合物。
項２０９．Ｒ２０ｇは、Ｈである、項２０７又は２０８に記載の化合物。
項２１０．下記（ｉ）～（ｘｉ）の少なくとも１つが該当する、項２０７から２０９のいずれかに記載の化合物。
（ｉ）Ｒ２０ｇは、ｔ－ブチル、非置換Ｃ３シクロアルキル、下記：
（式中、ｃは、１又は２である）から選択される；
（ｉｉ）Ｒ２０ｇは、下記：
Figure 2024501658000152
 であり、Ｒ２９ｇは、非置換Ｃ３シクロアルキル、－ＣＨ３、下記：
Figure 2024501658000153
 から選択される；
（ｉｉｉ）Ｒ２１ｇ、Ｒ２２ｇ、及びＲ２３ｇは、それぞれ、Ｈである；
（ｉｖ）Ｒ２１ｇ及びＲ２３ｇは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２２ｇは、Ｈである；
（ｖ）Ｒ２１ｇ及びＲ２３ｇは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｇは、Ｆである；
（ｖｉ）下記：
Figure 2024501658000154
 は、下記：
Figure 2024501658000155
 であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈである；
（ｖｉｉ）下記：
Figure 2024501658000156
 は、下記：
Figure 2024501658000157
 であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２４ｇｂは、Ｆである；
（ｖｉｉｉ）下記：
Figure 2024501658000158
 は、下記：
Figure 2024501658000159
 であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｇｂは、－ＣＨ３である；
（ｉｘ）下記：
Figure 2024501658000160
 は、下記：
Figure 2024501658000161
 であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈである；
（ｘ）下記：
Figure 2024501658000162
 は、下記：
Figure 2024501658000163
 であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２７ｇａ及び／又はＲ２７ｇｂは、Ｆ又は－ＣＨ３である；
（ｘｉ）下記：
Figure 2024501658000164
 は、下記：
Figure 2024501658000165
 であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２６ｇｂは、Ｆ又は－ＣＨ３である。
項２１１．前記化合物は、下記から選択される、項２０７から２１０のいずれかに記載の化合物。
Figure 2024501658000166
Figure 2024501658000167
Figure 2024501658000168
Figure 2024501658000169
項２１２．式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｈ）：
Figure 2024501658000171
 の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
式中：
下記：
Figure 2024501658000172
 は、下記：
から選択され；
Ｒ２０ｈは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２１ｈ、Ｒ２２ｈ、及びＲ２３ｈは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、項２０１に記載の化合物。
項２１３．Ｒ２０ｈは、Ｈである、項２１２に記載の化合物。
項２１４．下記（ｉ）～（ｖ）の少なくとも１つが該当する、項２１２又は２１３に記載の化合物。
（ｉ）Ｒ２０ｈは、下記：
Figure 2024501658000174
 から選択される；
（ｉｉ）Ｒ２１ｈ、Ｒ２２ｈ、及びＲ２３ｈは、それぞれ、Ｈである；
（ｉｉｉ）Ｒ２１ｈ及びＲ２３ｈは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２２ｈは、Ｈである；
（ｉｖ）Ｒ２１ｈ及びＲ２３ｈは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｈは、Ｆである；
（ｖ）下記：
Figure 2024501658000175
 は、下記：
Figure 2024501658000176
 である。
項２１５．前記化合物は、下記から選択される、項２１２から２１４のいずれかに記載の化合物。
項２１６．前記化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３の少なくとも１つの阻害剤である、項２０１から２１５のいずれかに記載の化合物。
項２１７．前記化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも２つの阻害剤である、項２０１から２１６のいずれかに記載の化合物。
項２１８．前記化合物は、ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４の阻害剤である、項２０１から２１７のいずれかに記載の化合物。
項２１９．前記化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３の阻害剤である、項２０１から２１７のいずれかに記載の化合物。
項２２０．ＦＬＴ３は、ＷＴ ＦＬＴ３、活性化ＦＬＴ３、及び変異ＦＬＴ３から選択される、項２１６、２１７、又は２１９のいずれかに記載の化合物。
項２２１．前記変異ＦＬＴ３は、Ｄ８３５Ｙ変異ＦＬＴ３又はＦ６９１Ｌ変異ＦＬＴ３である、項２２０に記載の化合物。
項２２２．項２０１から２２１のいずれかに記載の化合物を含む組成物であって、前記組成物は、更に、配合成分、アジュバント、又は担体を含む、組成物。
項２２３．前記組成物は、化学療法剤、ＢＣＬ２阻害剤、免疫調節剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、ＣＥＬＭｏＤ、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含むＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ステロイド又はグルココルチコイド受容体モジュレーター、ＥＺＨ２阻害剤、ヘッジホッグ（Ｈｈ）阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アミノペプチダーゼ／ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３／Ａｘｌ／ＡＬＫ阻害剤、ＦＬＴ３／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲ、ＰＫＣ、及び／又はＫＤＲ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、Ｅ－セレクチン阻害剤、ＮＥＤＤ８活性化剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＡｕｒａＡ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡｕｒｏｒａＢ／Ｃ／ＶＥＧＦＲ１／２／３／ＦＬＴ３／ＣＳＦ－１Ｒ／Ｋｉｔ／ＰＤＧＦＲＡ／Ｂ阻害剤、ＡＫＴ１、２、及び／又は３阻害剤、ＡＢＬ１／２／ＳＲＣ／ＥＰＨＡ２／ＬＣＫ／ＹＥＳ１／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲＢ／ＦＹＮ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ／ＭＡＰ２Ｋ１／ＭＡＰ２Ｋ２阻害剤、Ｍｅｎｉｎ－ＫＭＴ２Ａ／ＭＬＬ阻害剤、及びマルチキナーゼ阻害剤のうちの１以上と組み合わせて使用される、項２２２に記載の組成物。
項２２４．前記組成物は、ＢＣＬ２阻害剤と組み合わせて使用される、項２２３に記載の組成物。
項２２５．前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス又はその薬学的に許容される塩である、項２２４に記載の組成物。
項２２６．対象における疾患又は障害を治療する方法であって、項２０１から２２１のいずれかに記載の化合物又は項２２２から２２５のいずれかに記載の組成物の治療有効量を、前記対象に投与することを含む、方法。
項２２７．前記方法は、項１に記載の化合物の前記治療有効量と、処方用成分、アジュバント、又は担体とを含む組成物を前記対象に投与することを含む、項２２６に記載の方法。
項２２８．
前記疾患又は障害は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）阻害及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害のうちの少なくとも一方に応答する、項２２６又は２２７に記載の方法。
項２２９．前記投与は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む、項２２６から２２８のいずれかに記載の方法。
項２３０．前記化合物は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ（対象体重）～約１，０００ｍｇ／ｋｇ（対象体重）の量で前記対象に投与される、項２２６から２２９のいずれかに記載の方法。
項２３１．前記疾患又は障害は、造血癌を含む、項２２６から２３０のいずれかに記載の方法。
項２３２．前記疾患又は障害は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び／又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む、項２２６から２３０のいずれかに記載の方法。
項２３３．前記疾患又は障害は、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＭＹＤ８８変異を有するＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫を含む、項２２６から２３０のいずれかに記載の方法。
項２３４．前記疾患又は障害は、多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経芽腫、卵巣癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、横紋筋肉腫、髄膜腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、直腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、及び子宮癌から選択される少なくとも１つの癌、又は過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４を特徴とする１以上の炎症性疾患若しくは自己免疫疾患又はそれらの組合せを含む、項２２６から２３０のいずれかに記載の方法。
項２３５．前記疾患又は障害は、慢性炎症、敗血症、関節リウマチ、化膿性汗腺炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、全身性硬化症、１型糖尿病、又はそれらの組合せから選択される１以上の炎症性疾患又は自己免疫疾患を含む、項２２６から２３０のいずれかに記載の方法。
項２３６．前記疾患又は障害は、
（ｉ）ＭＤＳ、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ；又は、
（ｉｉ）スプライシング因子変異を有するＡＭＬ、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が増強したＡＭＬ、及び／又は、ＦＬＴ３変異によって促進されないが、ＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現するＡＭＬを含む、項２２６から２３０のいずれかに記載の方法。
項２３７．前記スプライシング因子変異を有するＭＤＳは、Ｕ２ＡＦ１又はＳＦ３Ｂ１にスプライシング因子変異を有するＭＤＳを含み、前記ＡＭＬスプライシング因子変異は、Ｕ２ＡＦ１又はＳＦ３Ｂ１にスプライシング因子変異を有するＡＭＬを含む、項２３６に記載の方法。
項２３８．前記疾患又は障害はＤＬＢＣＬを含み、前記ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬのＬ２６５Ｐ ＭＹＤ８８変異体（ＡＢＣ）サブタイプ又はＤＬＢＣＬのＳ２１９Ｃ ＭＹＤ８８変異体（ＧＣＢ）サブタイプを含む、項２２６から２３０のいずれかに記載の方法。
項２３９．更に、化学療法剤、ＢＣＬ２阻害剤、免疫調節剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、ＣＥＬＭｏＤ、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含むＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ステロイド又はグルココルチコイド受容体モジュレーター、ＥＺＨ２阻害剤、ヘッジホッグ（Ｈｈ）阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アミノペプチダーゼ／ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３／Ａｘｌ／ＡＬＫ阻害剤、ＦＬＴ３／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲ、ＰＫＣ、及び／又はＫＤＲ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、Ｅ－セレクチン阻害剤、ＮＥＤＤ８活性化剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＡｕｒａＡ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡｕｒｏｒａＢ／Ｃ／ＶＥＧＦＲ１／２／３／ＦＬＴ３／ＣＳＦ－１Ｒ／Ｋｉｔ／ＰＤＧＦＲＡ／Ｂ阻害剤、ＡＫＴ１、２、及び／又は３阻害剤、ＡＢＬ１／２／ＳＲＣ／ＥＰＨＡ２／ＬＣＫ／ＹＥＳ１／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲＢ／ＦＹＮ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ／ＭＡＰ２Ｋ１／ＭＡＰ２Ｋ２阻害剤、Ｍｅｎｉｎ－ＫＭＴ２Ａ／ＭＬＬ阻害剤、及びマルチキナーゼ阻害剤から選択される１以上の更なる治療剤を、前記対象に投与することを含む、項２２６から２３８のいずれかに記載の方法。
項２４０．前記更なる治療剤は、ＢＣＬ２阻害剤である、項２３９に記載の方法。
項２４１．前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス又はその薬学的に許容される塩である、項２４０に記載の方法。
項２４２．前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の疾患又は障害である、項２２６から２４１のいずれかに記載の方法。
項２４３．前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の疾患又は障害である、項２２６から２４１のいずれかに記載の方法。
項２４４．前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の疾患又は障害である、項２２６から２４１のいずれかに記載の方法。
項２４５．前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２２６から２４１のいずれかに記載の方法。
項２４６．前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２２６から２４１のいずれかに記載の方法。
項２４７．前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２２６から２４１のいずれかに記載の方法。
項２４８．前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２２６から２４１のいずれかに記載の方法。
項２４９．前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２２６から２４１のいずれかに記載の方法。
項２５０．前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２２６から２４１のいずれかに記載の方法。
項２５１．前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２２６から２４１のいずれかに記載の方法。
項２５２．前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２２６から２４１のいずれかに記載の方法。
項２５３．前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項２２６から２４１のいずれかに記載の方法。
項２５４．項２０１から２２１のいずれかに記載の化合物又は項２２２から２２５のいずれかに記載の組成物、及び前記１以上の更なる治療剤は、１回の投与又は一組成物として一緒に投与される、項２３９に記載の方法。
項２５５．項２０１から２２１のいずれかに記載の化合物又は項２２２から２２５のいずれかに記載の組成物、及び前記１以上の更なる治療剤は、複数回の投与又は複数の組成物として別々に投与される、請求項２３９に記載の方法。
項２５６．前記疾患又は障害は、前記対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも１つを阻害することによって軽減される、項２２６から２５６のいずれかに記載の方法。
項２５７．前記疾患又は障害は、前記対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも２つを阻害することによって軽減される、項２２６から２５６のいずれかに記載の方法。
項２５８．前記疾患又は障害は、前記対象において、ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４を阻害することによって軽減される、項２２６から２５５のいずれかに記載の方法。
項２５９．前記疾患又は障害は、前記対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３を阻害することによって軽減される、項２２６から２５５のいずれかに記載の方法。
項２６０．ＦＬＴ３は、ＷＴ ＦＬＴ３、活性化ＦＬＴ３、及び変異ＦＬＴ３から選択される、項２５６、２５７、又は２５９のいずれかに記載の方法。
項２６１．前記変異ＦＬＴ３は、Ｄ８３５Ｙ変異ＦＬＴ３又はＦ６９１Ｌ変異ＦＬＴ３である、項２６０に記載の方法。
以下の非限定的な実施例は、本明細書に開示される開示内容の実施形態を更に説明するために提供する。以下の実施例で開示される技術は、本開示の実施において良好に機能することが分かったアプローチを示しており、したがって、その実施の形態の例を構成すると考えることができるが、当業者によって理解される。しかしながら、当業者であれば、本開示に照らして、開示された特定の実施形態に多くの変更を加えても、開示の精神及び範囲から逸脱することなく、同一又は同様の結果を得ることができることを理解する。
略語のリスト
添付の手順及びスキームでは、特段の断りがない限り、略語は、以下の意味で使用される。Ａｃ＝アセテート；ａｑ，ａｑ．＝水性；Ａｒ＝アリール；ＢＯＣ，Ｂｏｃ＝ｔ－ブチルオキシカルボニル；Ｂｎ＝ベンジル；ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン；Ｂｕ＝ブチル，ｔ－Ｂｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル；ＢｕＬｉ，ｎ－ＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム；ＣＢＺ，Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル；ｃｏｎｃ，ｃｏｎｃ．＝濃縮された；ｃ－Ｂｕ＝シクロブチル；ｃ－Ｐｒ＝シクロプロピル；Ｃｙ＝シクロヘキシル；ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＩＢＡＬ，ＤＩＢＡＬ－Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＣ，ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＥ＝１，２－ジメトキシエタン；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｅｑ．＝当量；ＥＤＣ＝Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ－エチルカルボジイミド；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＦＢＳ＝ウシ胎児血清；ｈ，ｈｒ＝時間；ＨＡＴＵ＝Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート Ｎ－オキシド；ＨＯＡｃ＝酢酸；ＨＯＡｔ＝３Ｈ－［１，２，３］－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール；ＨＯＢｔ＝１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＨＴＲＦ＝均一時間分解蛍光（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ ｔｉｍｅ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）；ＩＰＡ，ｉ－ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ｉＰｒ＝イソプロピル；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析法；ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｉｎ，ｍｉｎ．＝分；μＷ＝マイクロウェーブ；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮＢＳ＝１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン；ＮＣＳ＝１－クロロピロリジン－２，５－ジオン；ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロリジノン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＯＭｓ，メシル＝メタンスルホニル；オキソン，ＯＸＯＮＥ＝ペルオキシ一硫酸カリウム；ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水；Ｐｄ２ｄｂａ３＝トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム；Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／活性炭素；Ｐｈ＝フェニル；ＰＭＢ＝４－メトキシベンジル；ＰＭＢＣｌ＝１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｙ＝ピリジル；ＲＴ，ｒｔ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３＝（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート；ｓａｔ．＝飽和；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨージド；ｔ－Ｂｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ｐｒｅｐ ＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー；Ｔｏｓｙｌ＝トルエンスルホニル；ｔｒｉｆｌａｔｅ，ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホネート；ｔｒｉｆｌｉｃ＝トリフルオロメタンスルホン酸；Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン；ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２又はＸＰｈｏｓ－ＰＤ－Ｇ２＝クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）。
一般的方法
特段の断りがない限り、反応はいずれも、乾燥したガラス器具中で乾燥窒素の雰囲気下で行った。示された反応温度は反応浴の温度を意味し、室温（ｒｔ）は、２５℃である。特段の断りがない限り、溶媒はいずれも、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から購入した無水品質のものであり、購入した状態のまま使用した。市販の出発物質及び試薬は業者から購入し、購入した状態のまま使用した。
分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＴＬＣプレート（５×２０ｃｍ、６０Å、２５０μｍ）を用いて行った。視覚化は、２５４ｎｍのＵＶランプ下での照射によって達成した。シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ－Ｓｉｌプレパックカートリッジ上で、指定された溶媒システムの強制フロー（液体）を使用し、且つＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ－１自動クロマトグラフィーシステムを使用して行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトは、内部標準として溶媒共鳴を使用し、ｐｐｍ単位で報告される（１Ｈの場合、ＤＭＳＯ－ｄ６ ２．５０ｐｐｍ）。データは、以下の通り報告される：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、クイント＝クインテット、ｓｐｔ＝セプテット、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝マルチプレット）、結合定数、プロトン数。低解像度質量スペクトル（エレクトロスプレーイオン化）は、ＨＰＬＣシステムに接続されたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１３０四重極分光計で取得された。特段の断りがない限り、リストされているＬＣＭＳイオンはいずれも、［Ｍ＋Ｈ］である。必要に応じて、生成物を、記載されたカラム及び移動相を用いる半分取ＨＰＬＣによって精製した。サンプルの純度は、７分間のグラジエントと８．５分間のランタイムに亘って０．８～１．０ｍＬ／ｍｉｎの流量を有するＬｕｎａ（登録商標）Ｃ１８逆相（３ミクロン，３×７５ｍｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＬＣ／ＭＳで分析した（方法１）。特段の断りがない限り、移動相は、アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡ）とＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）との混合物で、温度は、５０℃に維持される。最終化合物の純度は、２２０及び２５４ｎｍでのＡＵＣによる定量による、３μＬ注入を用いて＞９５％であると測定された（Ａｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器）。
実施例１
例示的合成手順＃１（化合物１～７）
化合物１、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000178
 工程Ａ．５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000179
５－ブロモピラジン－２－アミン（２７．００ｇ，１５５．２ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１５．５２ｇ，３８７．９ｍｍｏｌ，６０％純度）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２００ｍＬ）の撹拌０℃混合物に、１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（６０．７５ｇ，３８７．９ｍｍｏｌ，５２．８３ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いで、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×３００ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×２５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１５％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。
工程Ｂ．５－イソプロペニル－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラジン－２－アミン
５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラジン－２－アミン（６０．００ｇ，１４４．８ｍｍｏｌ）の、トルエン（２５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）の溶液に、カリウムイソプロペニルトリフロロボレート（２５．７２ｇ，１７３．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４１．５６ｇ，４３４．４７ｍｍｏｌ）、及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０．６０ｇ，１４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（１－メチルシクロプロピル）ピラジン－２－アミン
Figure 2024501658000181
ジエチル亜鉛のヘキサン（１Ｍ，１０３．８７ｍＬ，１０３．８７ｍｍｏｌ）溶液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に０℃で添加した。ジヨードメタン（４６．３７ｇ，１７３．１ｍｍｏｌ，１３．９７ｍＬ）を滴下し、得られた反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。５－イソプロペニル－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラジン－２－アミン（１３．０ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を添加し、次いで、室温まで加温しながら、反応物を５時間撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を添加して、反応混合物をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（２×２００ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～２０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．５－（１－メチルシクロプロピル）ピラジン－２－アミン
Figure 2024501658000182
Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（１－メチルシクロプロピル）ピラジン－２－アミン（８．００ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）溶液を、室温で５時間撹拌した。次いで、反応物をメタノール（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、ろ過し、減圧濃縮した。このようにして得た残渣を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で添加して、ｐＨ＝８～９に塩基性とし、次いで、酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×１５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １５０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ．６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
Figure 2024501658000183
５－（１－メチルシクロプロピル）ピラジン－２－アミン（１．５０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）及び２－クロロアセトアルデヒド（１９．７３ｇ，１００．５ｍｍｏｌ，１６．１７ｍＬ，４０％純度）のエチルアルコール（１５ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．４４ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃で５時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、減圧濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ．３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
Figure 2024501658000184
６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．９０１ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（３．６９ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１３６ｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１１７ｇ，０．５２０ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．１５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の、エチルアルコール（２ｍＬ）及びジオキサン（４ｍＬ）の混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１０時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０～１０％メタノール）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｇ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－［６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024501658000185
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．５０１ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３１０ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２４ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）、及び（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．１２７ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｈ．Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－［６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000186
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－［６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４００ｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．３１ｇ，２０．３ｍｍｏｌ，１．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，１０ミクロン，２５０×５０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有１０～４０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ９．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６２ － ５．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０１ － ４．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９２ － ３．６２ （ｍ， ４ Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３５ － １．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．００ － ０．８４ （ｍ， ２ Ｈ）．
表１の化合物はいずれも、実施例１に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例１にしたがって調製した更なる化合物
実施例２
例示的合成手順＃２（化合物８～１５）
化合物８、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000188
 工程Ａ．６－［１－（トリフルオロメチル）ビニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２．００ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、４，４，６－トリメチル－２－［１－（トリフルオロメチル）ビニル］－１，３，２－ジオキサボリナン（２．４７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．８７ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）、及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７３９ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の、トルエン（４０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１１０℃で１０時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７８ － ７．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７０ （ｑ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）．
工程Ｂ．６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
Figure 2024501658000190
６－［１－（トリフルオロメチル）ビニル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２．００ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）及びメチル（ジフェニル）スルホニウムテトラフルオロボレート（２．２７ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の冷却０℃溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１Ｍ，１８．７７ｍＬ）溶液を添加した。室温まで加温しながら、得られた混合物を１０時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．３０ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（４．０７ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３００ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１２８ｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３７ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、及び２，２－ジメチルプロパン酸（０．１７５ｇ，１．７２ｍｍｏｌ，０．１９７ｍＬ）のトルエン（５０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－［６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024501658000192
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．０６０ｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０３２ｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１３ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１２８ｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｅ．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000193
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－［６－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０７０ｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７７０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，０．５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有１０～４０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６３ － ５．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， １２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９２ － ３．６２ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５６ － １．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４７ － １．３８ （ｍ， ２ Ｈ）．
表２の化合物はいずれも、実施例２に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例２にしたがって調製した更なる化合物
実施例３
例示的合成手順＃３（化合物１６～２６）
化合物１６、６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000195
 工程Ａ．６－ビニルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
Figure 2024501658000196
６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１０．０ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（１６．９１ｇ，１２６．３ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（４．１２ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム水溶液（１．０Ｍ，１５２ｍＬ，１５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で１５時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×１５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×７５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０～１０％メタノール）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２１ － ８．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， １７．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １ Ｈ）．
工程Ｂ．イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルバルデヒド
６－ビニルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（６．００ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１３．２６ｇ，６２．００ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（８．８６ｇ，８２．７ｍｍｏｌ）、及び四酸化オスミウム（１．０５ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で１０時間撹拌し、次いで、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．２１ － ９．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０２ － ７．７７ （ｍ， ２ Ｈ）．
工程Ｃ．６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
Figure 2024501658000198
イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルバルデヒド（２．００ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）冷却０℃溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（４．３８ｇ，２７．２ｍｍｏｌ，３．５９ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で１０時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。このようにして得た粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．００ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（４．２０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３１０ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１３３ｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４５ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）、及び２，２－ジメチルプロパン酸（０．１８１ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１０時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。
工程Ｅ．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000200
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．０７０ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０４４ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１７５ｇ，０．５３８ｍｍｏｌ）、及び（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１８ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合物を、脱気し、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ．６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］ピリジン－２－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１００ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７７０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，０．５００ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。このようにして得た粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有５～３５％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １０．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７１ － ７．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１０ － ６．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６３ － ５．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９５ － ４．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， １２．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７９ － ３．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７２ － ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ）．
表３の化合物はいずれも、実施例３に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例３にしたがって調製した更なる化合物
実施例４
例示的合成手順＃４（化合物２７～３５）
化合物２７、（Ｒ）－２－（３－（６－（ピロリジン－３－イルアミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）プロパン－２－オール
Figure 2024501658000204
 工程Ａ．１－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イルエタノン
６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（５．００ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１３．６８ｇ，３７．８７ｍｍｏｌ，１２．７８ｍＬ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８５ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（０．７２１ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却した。塩酸（１．０Ｍ，２５．２５ｍＬ）を添加し、次いで、反応物を室温で２時間撹拌した。飽和フッ化カリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物を得、次いで、０℃まで冷却し、飽和水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝８～９に塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×４０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．９４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．０３ － ７．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３ Ｈ）．
工程Ｂ．５－イソプロペニル－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラジン－２－アミン
Figure 2024501658000206
１－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イルエタノン（０．９０１ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）冷却０℃溶液に、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（３Ｍ，９．３１ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．２－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパン－１－オール
２－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イルプロパン－２－オール（０．３００ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（１．２０ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０８９ｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３８ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７０２ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）、及び２，２－ジメチルプロパン酸（０．０５２ｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１０時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024501658000208
２－［３－（６－ブロモ－２－ピリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル］プロパン－２－オール（０．０３０ｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．０１７ｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．００８ｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．０７３ｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ．２－［３－［６－［［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］アミノ］－２－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル］プロパン－２－オール
Figure 2024501658000209
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０３０ｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７７０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，０．５００ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。このようにして得た生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，３ミクロン，７５×３０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有６～３６％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １０．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９６ － ４．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６１ － ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １１．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５６ － ２．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２２ － ２．１２ （ｍ， １ Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
表４の化合物はいずれも、実施例４に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例４にしたがって調製した更なる化合物
実施例５
例示的合成手順＃５（化合物３６～４２）
化合物３６．Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000212
 工程Ａ．６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
Figure 2024501658000213
６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．６０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１６．９７ｇ，５２．０９ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタノール（１５ｍＬ）混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～２０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
工程Ｂ．３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．００ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（３．２７ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１２１ｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９１ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（０．１０３ｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びエチルアルコール（５ｍＬ）の混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～２０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．０６０ｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０３６ｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１３１ｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）、及び（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１３ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合物を、８０℃で１０時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000216
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－［６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０５０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７７０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，０．５００ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。このようにして得た粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，３ミクロン，８０×３０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有１０～４０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５８ － ５．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７８ － ３．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７２ － ３．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６５ － ３．５９ （ｍ， １ Ｈ）．
表５の化合物はいずれも、実施例５に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例５にしたがって調製した更なる化合物
実施例６
例示的合成手順＃６（化合物４３～５５）
化合物４３、（Ｒ）－６－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000218
 工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024501658000219
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．００ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（０．６４７ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．２７０ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３．１６ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～３０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024501658000220
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０８０ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（０．０３９ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０１５ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム水溶液（１．０Ｍ，０．５６０ｍＬ，０．５６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－３－ピペリジル］ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000221
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－［６－（１－メチルピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０６５ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７７０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，０．５００ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。 得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有２～３２％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４．０， ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， １２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．２８ － ３．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１１ － ３．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ － ２．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， １ Ｈ）， １．９０ － １．７３ （ｍ， ２ Ｈ）．
表６の化合物はいずれも、実施例６に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例６にしたがって調製した更なる化合物
実施例７
例示的合成手順＃７（化合物５６～５７）
化合物５６、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000224
 工程Ａ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（（６－（６－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024501658000225
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０７０ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（０．０８７ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、８０℃で１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－（６－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８０ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２３ｇ，１０．８ｍｍｏｌ，０．８００ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。このようにして得た粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１００×４０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有５～３０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５９ － ５．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９６ － ４．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， １２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７９ － ３．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７２ － ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）．
表７の化合物はいずれも、実施例７に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例７にしたがって調製した更なる化合物
実施例８
例示的合成手順＃８（化合物５８）
化合物５８、６－（６－（２，２－ジフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000228
 工程Ａ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－（２，２－ジフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024501658000229
２，２－ジフルオロエタノール（０．０５７ｇ，０．６９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）の冷却０℃溶液に、水素化ナトリウム（０．０１７ｇ，０．４１６ｍｍｏｌ，６０％純度）を添加した。得られた反応混合物を冷浴から取り出し、室温まで加温しながら３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０６０ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液を添加し、混合物を得、次いで、８０℃で１２時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．６－（６－（２，２－ジフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－［６－（２，２－ジフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０５０ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ，１．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。このようにして得た粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム，３ミクロン，１００×３０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有１～３１％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５９ － ５．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９０ － ４．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．７， １４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， １２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８２ － ３．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４ － ３．６１ （ｍ， ２ Ｈ）．
実施例９
例示的合成手順＃９（化合物５９～６０）
化合物５９、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000231
 工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－（６－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０６０ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、プロパン－２－オール（０．０４２ｇ，０．６９３ｍｍｏｌ，０．０５３ｍＬ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０２７ｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）、及び［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（０．０１１ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－（６－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000233
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－（６－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０１５ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２３２ｇ，２．０３ｍｍｏｌ，０．１５０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。このようにして得た粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有１～２６％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３７ － ５．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．２０ （ｓｐｔ， Ｊ ＝ ６．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９１ － ５．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６９， ６．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７４ － ３．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６５ － ３．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６０ － ３．６５ （ｍ， １ Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５０ Ｈｚ， ６ Ｈ）．
表８の化合物はいずれも、実施例９に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例９にしたがって調製した更なる化合物
実施例１０
例示的合成手順＃１０（化合物６１～６２）
化合物６１、１－（３－（６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－３，３－ジメチルピロリジン－２－オン
Figure 2024501658000235
 工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（６－（６－（３，３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０２０ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチルピロリジン－２－オン（０．０１０ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．００９ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．１－（３－（６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－３，３－ジメチルピロリジン－２－オン
Figure 2024501658000237
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－［６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０６０ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５７８ｇ，５．０６ｍｍｏｌ，０．３７５ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。このようにして得た粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１００×４０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有１～３０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １０．６３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．２６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １３．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２０ － ４．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， １２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８１ － ３．５５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．
表９の化合物はいずれも、実施例１０に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例１０にしたがって調製した更なる化合物
実施例１１
例示的合成手順＃１１（化合物６３）
化合物６３、１－（３－（６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－４，４－ジメチルピロリジン－２－オン
Figure 2024501658000239
 工程Ａ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－（４，４－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024501658000240
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０７０ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）、４，４－ジメチルピロリジン－２－オン（０．０５５ｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０４７ｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）、及び［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（０．０２６ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－アミルアルコール（１ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．１－（３－（６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－４，４－ジメチルピロリジン－２－オン
Figure 2024501658000241
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－［６－（４，４－ジメチル－２－オキソ－ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８０ｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２３ｇ，１０．８ｍｍｏｌ，０．８００ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。このようにして得た粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有７～２２％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １０．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４３ － ５．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９１ － ３．７４ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．６９ － ３．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６ Ｈ）．
実施例１２
例示的合成手順＃１２（化合物６４～６６）
化合物６４、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－（ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000242
 工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（（６－（６－（ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０７０ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０５８ｇ，０．８０９ｍｍｏｌ，０．０６７ｍＬ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０４７ｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリ－Ｉ－プロピル－１，１－ビフェニル）（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０１４ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間、マイクロウェーブで加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル中、５０％酢酸エチル，Ｒｆ＝０．４１）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（６－（ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000244
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－（６－ピロリジン－１－イルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０２０ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５１３ｇ，４．５０ｍｍｏｌ，０．３３３ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。このようにして得た粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有１～２８％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６２ － ５．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０２ － ４．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．２１ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７８ － ３．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７２ － ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２５ － ２．１９ （ｍ， ４ Ｈ）．
表１０の化合物はいずれも、実施例１２に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例１２にしたがって調製した更なる化合物
実施例１３
例示的合成手順＃１３（化合物６７）
化合物６７、６－（６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000246
 工程Ａ．６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．１００ｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（０．１４５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１４６ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリ－Ｉ－プロピル－１，１－ビフェニル）（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０４３ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～７０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．０５０ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（０．１５８ｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０９２ｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００９ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、及び２，２－ジメチルプロパン酸（０．００７ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ジクロロメタン中、１０％メタノール，Ｒｆ＝０．４５）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．０４０ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０２１ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．００９ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１０３ｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．６－（６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000250
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－［６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０５０ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７７０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，０．５００ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。このようにして得た粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．１％ＴＦＡ含有１～３０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６０ － ５．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０２ － ４．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．００ － ３．８６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．８１ － ３．６８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．６５ － ３．５８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７１ － ２．５２ （ｍ， ２ Ｈ）．
実施例１４
例示的合成手順＃１４（化合物６８～７４）
化合物６８、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000251
 工程Ａ．３－（６－ブロモピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．００ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（１．９９ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１８８ｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４４０ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン酸（０．２５７ｇ，２．５２ｍｍｏｌ，０．２８９ｍＬ）、及び炭酸カリウム（３．４８ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１５時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（（６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．０５０ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０３７ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１５ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１４８ｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000254
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル－２－ピリジル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８０ｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）容器に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１００×
４０ｍｍ；０．１％ＴＦＡ含有１～２０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ － ７．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ － ７．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５８ － ５．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９５ － ４．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９７ － ３．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７７ － ３．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６２ － ３．５６ （ｍ， １ Ｈ）．
表１１の化合物はいずれも、実施例１４に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例１４にしたがって調製した更なる化合物
実施例１５
例示的合成手順＃１５（化合物７５～７６）
化合物７５、（Ｒ）－６－（６－（２，２－ジフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000256
 工程Ａ．６－（２，２－ジフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
Figure 2024501658000257
６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．５００ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）の２，２－ジフルオロエタノール（５．３４ｇ，６５．１ｍｍｏｌ，５．００ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１．１０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１１０℃で１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２００．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－（２，２－ジフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
６－（２，２－ジフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．２３０ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（０．２７３ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２６ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０６０ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン酸（０．０３５ｇ，０．３４６ｍｍｏｌ，０．０４０ｍＬ）、及び炭酸カリウム（０．４８７ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１５時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－（２，２－ジフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024501658000259
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－（２，２－ジフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．０５０ｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（０．０２８ｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１２ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１１４ｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．（Ｒ）－６－（６－（２，２－ジフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000260
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－［６－（２，２－ジフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０７０ｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５００ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１００×２５ｍｍ；０．１％ＴＦＡ含有５～４５％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３０ － ６．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．５， １４．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．０５ － ３．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３９ － ３．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１２ － ３．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８０ － ２．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ － ２．２１ （ｍ， １ Ｈ）， １．９６ － １．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６６ － １．５５ （ｍ， １ Ｈ）．
表１２の化合物はいずれも、実施例１５に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例１５にしたがって調製した更なる化合物
実施例１６
例示的合成手順＃１６（化合物７７～８２）
化合物７７及び７８、１，１，１－トリフルオロ－２－（３－（６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）プロパン－２－オールの速溶出及び遅溶出ジアステレオマー
Figure 2024501658000262
 工程Ａ．６－（１－エトキシビニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３．００ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（９．９０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ，９．２５ｍＬ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１１ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（０．２８８ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、飽和フッ化カリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加してクエンチし、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．１－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イルエタノン
Figure 2024501658000264
６－（１－エトキシビニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．９００ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５．０ｍＬ）溶液に、塩酸（０．５Ｍ，９．５１ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２６ － ９．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ９．０７ － ９．００ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２１ － ８．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９４ － ７．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６６ （ｓ ， ２ Ｈ）．
工程Ｃ．１，１，１－トリフルオロ－２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）プロパン－２－オール
Figure 2024501658000265
１－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イルエタノン（０．９００ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム（２．５４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５．１６ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．２－（３－（６－ブロモピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール
１，１，１－トリフルオロ－２－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル－プロパン－２－オール（０．２４０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（０．７３７ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２３ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０５４ｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン酸（０．０３１ｇ，０．３１１ｍｍｏｌ，０．０３６ｍＬ）、及び炭酸カリウム（０．４３０ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１５時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（（６－（６－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024501658000267
２－［３－（６－ブロモ－２－ピリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル］－１，１，１－トリフルオロ－プロパン－２－オール（０．０８０ｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０４２ｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１７ｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１６８ｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｆ．１，１，１－トリフルオロ－２－（３－（６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）プロパン－２－オールの速溶出及び遅溶出ジアステレオマー
Figure 2024501658000268
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［［６－［６－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８０ｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７７ｇ，６．８ｍｍｏｌ，０．５０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１００×４０ｍｍ；０．１％ＴＦＡ含有５～２７％アセトニトリル水溶液）で精製して、未知の絶対配置のジアステレオマーとして標題化合物を得た。
速溶出ジアステレオマー：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １０．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１０ － ９．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．４７ － ８．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５ － ７．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６９ － ６．６２ （ｍ， １ Ｈ）， ５．５８ － ５．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９９ － ４．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９２ － ３．７２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３ Ｈ）．遅溶出ジアステレオマー：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １０．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５２ － ５．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９６ － ４．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８５ － ３．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３ Ｈ）．
表１３の化合物はいずれも、実施例１６に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例１６にしたがって調製した更なる化合物
実施例１７
例示的合成手順＃１７（化合物８３～９４）
化合物８３及び８４、１，１，１－トリフルオロ－２－（３－（４－フルオロ－６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）プロパン－２－オールの速溶出及び遅溶出ジアステレオマー
Figure 2024501658000271
 工程Ａ．２－（３－（６－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール
１，１，１－トリフルオロ－２－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル－プロパン－２－オール（０．２００ｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモ－４－フルオロ－ピリジン（０．２４３ｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１９ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０４５ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン酸（０．０２７ｇ，０．２６０ｍｍｏｌ，０．０３０ｍＬ）、及び炭酸カリウム（０．３５９ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１２０℃で１８時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－４－（（４－フルオロ－６－（６－（１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
２－［３－（６－ブロモ－４－フルオロ－２－ピリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル］－１，１，１－トリフルオロ－プロパン－２－オール（０．０６０ｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（０．０３０ｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム［１－（２－ジフェニルホスファニル－１－ナフチル）－２－ナフチル］－ジフェニル－ホスファン（０．０２０ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１２９ｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）、及び［１－（２－ジフェニルホスファニル－１－ナフチル）－２－ナフチル］－ジフェニル－ホスファン（０．０１２ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）の２－メチルブタン－２－オール（３．０ｍＬ）の混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で５時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．１，１，１－トリフルオロ－２－（３－（４－フルオロ－６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）プロパン－２－オールの速溶出及び遅溶出ジアステレオマー
Figure 2024501658000274
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［４－フルオロ－６－［６－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０５０ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，３ミクロン，１００×４０ｍｍ；０．１％ＴＦＡ含有１～３０％アセトニトリル水溶液）で精製して、未知の絶対配置のジアステレオマーとして標題化合物を得た。速溶出ジアステレオマー：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １０．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， １０．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．５０ － ３．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．２３ － ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００ － １．９１ （ｍ， ５ Ｈ）．遅溶出ジアステレオマー：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １０．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ９．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， １０．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５０ － ５．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８３ － ３．６５ （ｍ， ３ Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３ Ｈ）．
表１４の化合物はいずれも、実施例１７に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例１７にしたがって調製した更なる化合物
実施例１８
例示的合成手順＃１８（化合物９５～１０６）
化合物９５、２－（３－（６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）イソチアゾリジン １，１－ジオキシド
Figure 2024501658000277
 工程Ａ．２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）イソチアゾリジン １，１－ジオキシド
６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２．００ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、１，２－チアゾリジン １，１－ジオキシド（２．４５ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（０．８０２ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６．５８ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）の２－メチルブタン－２－オール（５０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、９０℃で１０時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．２－（３－（６－ブロモピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）イソチアゾリジン １，１－ジオキシド
２－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル－１，２－チアゾリジン １，１－ジオキシド（０．２８０ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（０．８３５ｇ，３．５３ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２６ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０６２ｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン酸（０．０３６ｇ，０．３５３ｍｍｏｌ，０．０４１ｍＬ）、及び炭酸カリウム（０．４８７ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１０時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024501658000280
２－［３－（６－ブロモ－２－ピリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル］－１，２－チアゾリジン １，１－ジオキシド（０．０５０ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０２６ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１１ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１０３ｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．２－（３－（６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）イソチアゾリジン １，１－ジオキシド
Figure 2024501658000281
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［６－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］－２－ピリジル］アミノ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０１０ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１００×４０ｍｍ；０．１％ＴＦＡ含有１０～４０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４７ － ５．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１０ － ５．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．１９ － ４．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０６ － ３．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７９ － ３．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５８ － ３．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．５８ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
表１５の化合物はいずれも、実施例１８に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例１８にしたがって調製した更なる化合物
実施例１９
例示的合成手順＃１９（化合物１０７～１１５）
化合物１０７、１－［３－［３，５－ジフルオロ－６－［［（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］－２－ピリジル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル］ピロリジン－２－オン
Figure 2024501658000284
 工程Ａ．１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピロリジン－２－オン
６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（５．００ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（２．５８ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４．７ｇ，７５．８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３．５９ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）、及びビス［（テトラブチルヨウ化アンモニウム）ヨウ化銅（Ｉ）］（１．４１ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～８０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）， δ ９．３１ － ９．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８２ － ８．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０３ － ８．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １ Ｈ）， ４．１１ － ４．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６７ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．１７ － ２．２４ （ｍ， ２ Ｈ）．
工程Ｂ．１－（３－（６－ブロモ－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピロリジン－２－オン
１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピロリジン－２－オン（０．３００ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモ－３，５－ジフルオロピリジン（０．４０５ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０５８ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３３ｇ，０．１４８ｍｍｏｌ） ２，２－ジメチルプロパン酸（０．０４５ｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．６１５ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～６０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）， δ １０．７４ （ｄ， １ Ｈ）， ９．０３ （ｄ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ４．２１ （ｄ， ２ Ｈ）， ２．７３ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．２２ － ２．２８ （ｍ， ２ Ｈ）．工程Ｃ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３，５－ジフルオロ－６－（６－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024501658000287
１－（３－（６－ブロモ－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピロリジン－２－オン（０．０５０ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．０２８ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１１ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（０．０１２ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１２４ｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．１－（３－（３，５－ジフルオロ－６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピロリジン－２－オン
Figure 2024501658000288
（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（３，５－ジフルオロ－６－（６－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．０４１ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．０４％トリフルオロ酢酸含有１～３５％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １０．４７ （ｓ， １ Ｈ））， ９．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｔ， １ Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， １ Ｈ）， ４．６７ － ４．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２８ （ｔ， ２ Ｈ）， ３．８０ （ｄ， １ Ｈ）， ３．６３ （ｄ， １ Ｈ）， ３．０１ （ｔ， １ Ｈ）， ３．１７ （ｔ， １ Ｈ）， ２．７９ － ２．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ２．２２ － ２．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０８ － ２．２１ （ｍ， １ Ｈ）．
表１６の化合物はいずれも、実施例１９に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例１９にしたがって調製した更なる化合物
実施例２０
例示的合成手順＃２０（化合物１１６～１１８）
化合物１１６、（Ｒ）－１－（３－（６－（ピペリジン－３－イルアミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）イミダゾリジン－２－オン
Figure 2024501658000291
 工程Ａ．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024501658000292
３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．５００ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（０．３２４ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５８ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）、及び（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．１３５ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～４０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０６０ｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）、イミダゾリジン－２－オン（０．０２４ｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０１３ｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．００８ｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．０５８ｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチルで粉砕して（３×１０ｍＬ）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．（Ｒ）－１－（３－（６－（ピペリジン－３－イルアミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）イミダゾリジン－２－オン
Figure 2024501658000294
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０４０ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，３ミクロン，８０×３０ｍｍ；０．０４％塩酸含有１～２０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）， δ １０．７３ － １０．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ９．２５ － ９．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．８１ － ８．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ － ７．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １ Ｈ）， ６．６０ － ６．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９１ － ４．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２３ － ４．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６１ － ３．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４６ － ３．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９１ － ２．９９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７０ － ２．８１ （ｍ， １ Ｈ）， １．９５ － ２．１６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．５７ － １．７２ （ｍ， １ Ｈ）．
表１７の化合物はいずれも、実施例２０に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例２０にしたがって調製した更なる化合物
実施例２１
例示的合成手順＃２１（化合物１１９～１２１）
化合物１１９、１－（３－（６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピロリジン－２－オン
Figure 2024501658000296
 工程Ａ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024501658000297
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．１５０ｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１０６ｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０４１ｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．４７４ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～４０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－３－（（６－（６－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．０５０ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（０．０１９ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０７３ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）、及び［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシパラジウムジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（０．００９ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）の２－メチルブタン－２－オール（２ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．１－（３－（６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピロリジン－２－オン
Figure 2024501658000299
（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－３－（（６－（６－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０５０ｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．０４％トリフルオロ酢酸含有１～３５％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １０．５９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４０ － ８．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１５ － ５．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８６ － ４．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．８， １０．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３４ － ４．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８４ － ３．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６９ － ３．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２８ － ３．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９６ － ２．７５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．５３ － ２．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３２ － ２．０９ （ｍ， ３ Ｈ）．
表１８の化合物はいずれも、実施例２１に記載の化学手法を使用して調製した。
実施例２１にしたがって調製した更なる化合物
実施例２２
例示的合成手順＃２２（化合物１２２～１２７）
化合物１２２、６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000301
 工程Ａ．１－（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド
１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（５．００ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、１－ブロモ－３，３－ジメチルブタン－２－オン（１０．３ｇ，５７．２ｍｍｏｌ，７．７１ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０．０９ｇ，７８．０５ｍｍｏｌ，１３．６０ｍＬ）、及びヨウ化カリウム（２．５９ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、８０℃で５時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．６－（ｔｅｒｔ－ブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
Figure 2024501658000303
１－（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバルデヒド（１０．７０ｇ，５５．０９ｍｍｏｌ）の酢酸（１１０ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（４２．４６ｇ，５５０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、１１５℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～７０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．３－（６－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－イル）－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
６－（ｔｅｒｔ－ブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．２００ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモ－４－フルオロピリジン（０．８７３ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０４５ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン酸（０．０３５ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ，０．０３９ｍＬ）、及び炭酸カリウム（０．４７３ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～６０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－４－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
３－（６－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－イル）－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．０４４ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（０．０３８ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０８１ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト［２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフチル］（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、及び［１－（２－ジフェニルホスファニル－１－ナフチル）－２－ナフチル］－ジフェニル－ホスファン（０．００８ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）の２－メチルブタン－２－オール（０．５０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｅ．６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－４－フルオロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000306
（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－４－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（０．０９０ｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，８０×３０ｍｍ；０．０４％トリフルオロ酢酸含有１０～４０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２４ － ７．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．４３ － ６．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．５７ － ５．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ５．０７ － ４．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９３ － ３．５６ （ｍ， ４ Ｈ）， １．５７ － １．４０ （ｍ， ９ Ｈ）．
表１９の化合物はいずれも、実施例２２に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例２２にしたがって調製した更なる化合物
実施例２３
例示的合成手順＃２３（化合物１２８～１３０）
化合物１２８、６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000308
 工程Ａ．３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
６－（ｔｅｒｔ－ブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．００ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（４．０６ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２２５ｇ，０．８５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１２８ｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３７ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）、及び２，２－ジメチルプロパン酸（０．１７５ｇ，１．７１ｍｍｏｌ，０．１９７ｍＬ）のトルエン（４０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１８時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～７０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｂ．（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024501658000310
３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－（ｔｅｒｔ－ブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．０５０ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－１－メチルピロリジン－３－アミン（０．０３１ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１３ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１２３ｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000311
（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－（ｔｅｒｔ－ブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（０．０７２ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１００×４０ｍｍ；０．１％トリフルオロ酢酸含有５～４０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３３ － ７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５５ － ５．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９８ － ４．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， １２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７６ － ３．５６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）．
表２０の化合物はいずれも、実施例２３に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例２３にしたがって調製した更なる化合物
実施例２４
例示的合成手順＃２４（化合物１３１～１３２）
化合物１３１、（Ｒ）－６－（６－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000313
 工程Ａ．６－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
Figure 2024501658000314
６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．００ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）のプロパン－２－オール（４０ｍＬ）溶液に、カリウム２－メチルプロパン－２－オレート（２．１９ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、６０℃で５時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．０４％炭酸水素ナトリウム含有１０～４０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ５．０３ － ５．１４ （ｍ， １ Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６ Ｈ）．
工程Ｂ．３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
６－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．２００ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモピリジン（０．８０２ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２５ｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０４４ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン酸（０．０３５ｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４６８ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中、０～１００％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｃ．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（６－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024501658000316
３－（６－ブロモ－２－ピリジル）－６－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（０．０５０ｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（０．０３０ｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．０１３ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１２２ｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合物を、窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下、８０℃で５時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程Ｄ．（Ｒ）－６－（６－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン
Figure 2024501658000317
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－（６－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１７０ｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム，５ミクロン，１５０×３０ｍｍ；０．０４％トリフルオロ酢酸含有１～４０％アセトニトリル水溶液）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３４ － ８．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５５ － ７．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．２４ － ５．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２３ － ４．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４３ － ３．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３４ － ３．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０６ － ３．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２９ － ２．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０９ － ２．２２ （ｍ， １ Ｈ）， １．９６ － ２．０８ （ｍ， １ Ｈ）， １．６９ － １．８２ （ｍ， １ Ｈ）， １．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．１ Ｈｚ， ６ Ｈ）．
表２１の化合物はいずれも、実施例２４に記載の合成手順を使用して調製した。
実施例２４にしたがって調製した更なる化合物
実施例２５
例示的化合物の生物学的データ
キナーゼ阻害データを、以下に記載する通り、ＲＢＣ ＨｏｔＳｐｏｔ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ（Ａｎａｓｔａｓｓｉａｄｉｓ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ａｓｓａｙ ｏｆ ｋｉｎａｓｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｖｅａｌｓ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ． Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１１ Ｏｃｔ ３０； ２９（１１）：１０３９－４５）を使用して、実施例１～２４にしたがって調製された各種例示化合物について得た。このアッセイは、単離されたキナーゼ酵素を使用する。このアッセイは、ＡＴＰ及び／又は基質に対する阻害剤の競合を決定する、及び／又は、酵素阻害の動態を測定するのに非常に有用である。また、単離された酵素タンパク質への結合の相対親和性を測定することもできるので、選択性を決定する。ＡＴＰの競合を測定するキナーゼ結合アッセイとは異なり、ＨｏｔＳｐｏｔ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙは、触媒活性を測定する機能的アッセイである。したがって、酵素阻害のメカニズムに関係なく、相対的な機能的効力を測定する。このアッセイは、最も発現し易い各種酵素の形態を使用するが、必ずしも細胞内に存在する酵素の形態であるとは限らない（発現を助長するためにカルボキシ末端がトランケートされている場合がある、又は、受容体キナーゼの場合には、酵素自体がキナーゼ活性の調節に関与する受容体の他の部分から単離されている場合がある）。
使用した試薬は、以下の通りである。Ｂａｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎバッファー；２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ｍｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０．１ ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ。必要な補因子を、各キナーゼ反応に個別に添加した。
反応手順は、以下の通りとした。
１）基質を、調製直後のＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ中で調製した。
２）必要な補因子をすべて、前記基質溶液に導入した。
３）キナーゼを基質溶液に導入し、穏やかに混合した。
４）化合物を、音響技術（Ｅｃｈｏ５５０；ナノリットル範囲）でキナーゼ反応混合物中に、１００％ＤＭＳＯ中で導入し、その後、室温で２０分間インキュベートした。
５）３３Ｐ－ＡＴＰを反応混合物中に導入して、反応を開始した。
６）混合物を室温で２時間インキュベートした。
７）キナーゼ活性は、Ｐ８１フィルター結合法により検出した。
表２２．実施例２５に記載のプロトコルにしたがって得られた生物学的データ。
Figure 2024501658000320
Figure 2024501658000321
実施例２６
例示的化合物の生物学的データ
キナーゼ結合データを、以下に記載するＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）活性部位指向競合結合部位指向アッセイプロトコルを使用して、実施例１～２４にしたがって調製した各種例示化合物について得た。他のキナーゼ競合結合部位アッセイと異なり、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）アッセイは、ＡＴＰを必要としない。その結果、データは、ＡＴＰ濃度に依存するＩＣ５０値ではなく、熱力学的相互作用親和性（Ｋｄ値）を報告する。このアッセイは、プロテインキナーゼのＤＮＡタグ付きバージョンと、固体支持体に結合された固定化リガンドを用いる。固定化リガンドへのキナーゼの結合を直接又は間接的に妨げる化合物は、固体支持体上に捕捉されるキナーゼの量を低減し、これは、超高感度ｑＰＣＲ法を用いて検出される。アッセイから報告される親和性定数は、固体支持体に結合されて使用される固定化リガンドとは独立していると報告される（Ｓｅｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｆａｂｉａｎ， Ｍ．Ａ． ｅｔ． ａｌ．，（２００５） Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２３， ３２９－３３６； Ｗｏｄｉｃｋａ， Ｌ．Ｍ． ｅｔ． ａｌ．，（２０１０） Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． １７， １２４１－１２４９．）。
キナーゼタグ付きＴ７ファージ株を、ＢＬ２１株由来の大腸菌宿主内で調製した。大腸菌を対数増殖期まで増殖させ、Ｔ７ファージを感染させ、溶解するまで３２℃で振とうしながらインキュベートした。溶解物を遠心分離し、ろ過して細胞破片を除去した。残りのキナーゼは、ＨＥＫ－２９３細胞で生成され、その後、ｑＰＣＲ検出のために、ＤＮＡでタグ付けした。ストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズを、ビオチン化低分子リガンドで室温にて３０分間処理して、キナーゼアッセイ用のアフィニティー樹脂を生成した。リガンド結合ビーズを過剰量のビオチンでブロッキングし、ブロッキングバッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ），１％ＢＳＡ，０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０，１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄して、未結合のリガンドを除去し、非特異的結合を低減する。結合反応は、キナーゼ、リガンド結合アフィニティービーズ、及び試験化合物を、１×結合バッファー（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ，０．１７×ＰＢＳ，０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０，６ｍＭ ＤＴＴ）中で混合することによって調製した。試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中の１１１×ストックとして調製した。Ｋｄは、３つのＤＭＳＯコントロール点を有する１１点の３倍化合物希釈系列を使用して決定した。Ｋｄ測定用化合物はいずれも、１００％ＤＭＳＯ中で音響転写（非接触分注）によって分配される。次いで、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％になるように、化合物をアッセイに直接希釈した。反応はいずれも、ポリプロピレン製３８４ウェルプレートで行った。それぞれは、最終容量が０．０２ｍＬであった。アッセイプレートを、振とうしながら、室温で１時間インキュベートし、アフィニティービーズを洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ，０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出バッファー（１×ＰＢＳ，０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０，０．５μＭ非ビオチン化アフィニティーリガンド）に再懸濁し、振とうしながら、室温で３０分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲにより測定した。
結合定数（Ｋｄ）は、Ｈｉｌｌの式を使用した標準用量反応曲線から計算した。Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅは、－１に設定した。曲線は、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムによる非線形最小二乗フィッティングを用いてフィッティングした。

表２３．実施例２６に記載のプロトコルにしたがって得られた生物学的データ。
表２４．実施例２６に記載のプロトコルにしたがって得られた生物学的データ。
実施例２７
例示的化合物の生物学的データ
キナーゼ細胞効力データを、以下に記載するＲｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＮａｎｏＢＲＥＴアッセイプロトコルを使用して、実施例１～２５にしたがって調製した各種例示化合物について得た。ＮａｎｏＢＲＥＴアッセイは、インタクトな細胞の文脈において、キナーゼ結合をリアルタイムで測定する。実施例２６～２７の前記生化学的キナーゼアッセイ法と異なり、ＮａｎｏＢＲＥＴアッセイは、正常生細胞（ｌｉｖｅ， ｕｎｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｃｅｌｌｓ）における細胞濃度のＡＴＰ存在下で、完全長キナーゼを使用して、平衡条件下での結合及び活性特性を測定する。したがって、このアッセイは、効力が、単離された生化学アッセイで観察されるものよりも大幅に低いことがしばしばあるネイティブな細胞環境で観察されると想定されるキナーゼの効力と選択性の、より関連性のある評価を提供する（Ｖａｓｔａ， Ｊ．Ｄ． ｅｔ ａｌ．，（２０１８） Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２５， ２０６－２１４）。このアッセイは、ルシフェラーゼタグが付加されたキナーゼタンパク質を発現するＫｉｎａｓｅ－ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）融合ベクター、細胞透過性蛍光ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭトレーサー、ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）基質、及び細胞外ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）阻害剤を使用する。ルシフェラーゼタグ付きキナーゼが発現すると、細胞は、ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭトレーサーの存在下でのみ、強力なＢＲＥＴシグナルを生じる。細胞外ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）阻害剤により、観察されるＢＲＥＴシグナルが生細胞からのみ発せられることが保証される。ＢＲＥＴシグナルは厳しい距離制約があるので、化合物がキナーゼドメインへの結合について、ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭトレーサーと競合すると、試験化合物の添加によりＢＲＥＴシグナルが減少する。次いで、製造業者によって確立された適切なトレーサー条件下で、Ｍａｓｓ Ａｃｔｉｏｎモデル式を使用して、定量的な細胞内親和性及び相対的効力を決定することができる。
ＨＥＫ－２９３細胞は、ＡＴＣＣから購入した。ＦｕＧＥＮＥＨＤＴｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ、Ｋｉｎａｓｅ－ＮａｎｏＬｕｃｆｕｓｉｏｎプラスミド、Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ＣａｒｒｉｅｒＤＮＡ、ＮａｎｏＢＲＥＴＴｒａｃｅｒ及び希釈バッファー、ＮａｎｏＢＲＥＴＮａｎｏ－Ｇｌｏ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＮａｎｏＬｕｃＩｎｈｉｂｉｔｏｒは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入した。
アッセイは、いくつかの変更を加えたＰｒｏｍｅｇａアッセイプロトコルにしたがって行った。ＨＥＫ－２９３細胞は、ＦｕＧＥＮＥＨＤ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ＲｅａｇｅｎｔによってＫｉｎａｓｅ－ＮａｎｏＬｕｃＦｕｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒ ＤＮＡで、一過性トランスフェクトされた。試験化合物は、Ｅｃｈｏ５５０（ＬａｂｃｙｔｅＩｎｃ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）によって、３８４ウェルアッセイプレートに導入した。トランスフェクトされた細胞を回収し、ＮａｎｏＢＲＥＴＴｒａｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔと混合し、３８４ウェルプレートに分注し、５％ＣＯ２細胞培養インキュベーター中、３７℃で１時間インキュベートした。ＮａｎｏＢＲＥＴＮａｎｏ－Ｇｌｏ ＳｕｂｓｔｒａｔｅとＥｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＮａｎｏＬｕｃＩｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎとをアッセイプレートの各ウェルに添加し、室温で２～３分間インキュベートした。ドナー発光波長（４６０ｎｍ）とアクセプター発光波長（６００ｎｍ）を、ＥｎＶｉｓｉｏｎｐｌａｔｅリーダーで測定した。ＢＲＥＴ比を計算した。
ＢＲＥＴ比＝［（アクセプターサンプル÷ドナーサンプル）－（アクセプター非トレーサーコントロール÷ドナー非トレーサーコントロール）］。化合物のＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄプログラムで計算した。

ＮａｎｏＢＲＥＴ ＴＭ Ｔａｒｇｅｔ Ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ Ａｓｓａｙ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ
１．ＨＥＫ－２９３ Ｃｅｌｌｓ ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）融合ベクターＤＮＡの一過性トランスフェクション
１）アッセイに先立ち、ＨＥＫ－２９３細胞（７０～８０％コンフルーエンス）を適切に培養する。トリプシン処理して、ＨＥＫ－２９３細胞を回収する。
２）以下のように、脂質：ＤＮＡ複合体を調製する：
ａ．下記比率のキャリアＤＮＡ、ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）融合体をコードするＤＮＡ、Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｃａｒｒｉｅｒ ＤＮＡ ９．０ μｇ／ｍＬ、ＮａｎｏＬｕｃ融合ベクターＤＮＡ １．０μｇ／ｍＬ、及びフェノールレッドを含まないＯｐｔｉ－ＭＥＭ １ｍＬからなる、血清を含まないＯｐｔｉ－ＭＥＭ中で、１０μｇ／ｍｌのＤＮＡ溶液を調製する。十分に混合する。
ｂ．ＤＮＡ混合物１ミリリットル当たりに、ＦｕＧＥＮＥ ＨＤ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔを３０μｌ添加して、脂質：ＤＮＡ複合体を形成する。
ｃ．１０回、転倒混和する。
ｄ．周囲温度で２０分間インキュベートして、複合体を形成させる。
３）滅菌コニカルチューブ内で、懸濁液中、脂質：ＤＮＡ錯体１部を、ＨＥＫ－２９３細胞２０部と混合する。５回、転倒混和する。
４）細胞＋脂質：ＤＮＡ複合体を、滅菌組織培養皿に分注し、２２～２４時間インキュベートする。

２．試験化合物の添加（ドライプレートシューティング（ｄｒｙ ｐｌａｔｅ ｓｈｏｏｔｉｎｇ））
各試験化合物を、Ｅｃｈｏ５５０によって、化合物源プレートから３８４ウェル白色ＮＢＳプレートの各ウェルに導入する。

３．ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭトレーサー試薬を使用した細胞の調製
１）トランスフェクトされたＨＥＫ－２９３細胞を含むディッシュから、吸引によって培地を除去し、トリプシン処理し、細胞をディッシュから分離させる。
２）血清を含む培地を使用してトリプシンを中和し、２００×ｇで５分間遠心分離して、細胞をペレット化する。フェノールレッドを含まないＯｐｔｉ－ＭＥＭ中で、細胞密度を２×１０５細胞／ｍＬに調整する。
３）Ｔｒａｃｅｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ２０Ｘ ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭ Ｔｒａｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔを調製する。
４）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ２０Ｘ ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭ Ｔｒａｃｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔ １部を、チューブ内の細胞２０部に分注する。１０回、ゆっくりと転倒混和する。
５）細胞懸濁液を、白色の３８４ウェルＮＢＳプレートに分注する。このプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートする。
注：バックグラウンド補正工程用に、トレーサーを含まない別のサンプルセットを調製する。

４．ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭアッセイ
１）インキュベーターからプレートを取り出し、１５分間室温まで平衡化する。
２）ＢＲＥＴを測定する直前に、Ａｓｓａｙ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｏｐｔｉ－ＭＥＭＲ Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ、フェノールレッド不含）中に、３Ｘ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＳｕｂｓｔｒａｔｅとＩｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎとを調製する。
３）３Ｘ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＳｕｂｓｔｒａｔｅとＩｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎとを、３８４ウェルプレートの各ウェルに添加する。室温で２～３分間インキュベートする。
４）Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４ プレートリーダーを使用して、ドナー発光波長（４６０ｎｍ）とアクセプター発光波長（６００ｎｍ）を測定する。

５．ＢＲＥＴ比の決定
生のＢＲＥＴ比の値を生成するために、各サンプルのアクセプター発光値（６００ｎｍ）をドナー発光値（４６０ｎｍ）で除す。バックグラウンドを補正するに、各サンプルのＢＲＥＴ比から、トレーサー非存在下でのＢＲＥＴ比（トレーサーを含まないコントロールサンプルの平均）を差し引く。
ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭ比の式：
ＢＲＥＴ比＝（アクセプターサンプル÷ドナーサンプル）
任意のバックグラウンド補正を含む、ＮａｎｏＢＲＥＴＴＭ比の式：
ＢＲＥＴ比＝［（アクセプターサンプル÷ドナーサンプル）－（アクセプター非トレーサーコントロール÷ ドナー非トレーサーコントロール）］
規格化されたＢｒｅｔ応答の式（％）：
（化合物処理サンプルのＢＲＥＴ比／ＤＭＳＯコントロールサンプルのＢＲＥＴ比）＊１００％

６．ＩＣ５０値の決定
ＩＣ５０曲線をプロットし、シグモイド用量応答式に基づいたＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４ プログラムを使用して、ＩＣ５０値を計算する。

表２５．実施例２７に記載のプロトコルにしたがって得た生物学的データ。
実施例２８
例示的化合物の生物学的データ
細胞効力データを、以下に記載するＮＦ－κＢアッセイプロトコルを使用して、実施例１～２４にしたがって調製した各種例示化合物について得た。ＮＦ－ｋＢ遺伝子転写の活性化は、ＩＲＡＫシグナル伝達経路の下流シグナルである（Ｂａｌｋａ， Ｋ．Ｒ． ａｎｄ ＤｅＮａｒｄｏ， Ｄ．， Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ．（２０１９） １０５， ３３９－３５１）。ＴＨＰ－１細胞は活性化されたＦＬＴ３受容体を含まないので、ＦＬＴ３／ＩＲＡＫ１／ＩＲＡＫ４阻害剤化合物の、ＮＦ－κＢ産生阻害能力の測定は、ＩＲＡＫ１／４複合体を介したシグナル伝達の遮断の下流におけるシグナル伝達を阻害する能力を反映し、ＦＬＴ３キナーゼ阻害を含む活性の複合的な測定ではない。
安定的に組み込まれたＮＦ－κＢ誘導性分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター構築物を担持するＴＨＰ－１－Ｂｌｕｅ ＮＦ－κＢ細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を、１ウェル当たり１×１０５細胞の濃度でプレーティングした。細胞を、Ｐａｍ３ＣＳＫ４（１ｎｇ／ｍＬ）又はｈＩＬ１Ｂ（１ｎｇ／ｍＬ）で刺激した。次いで、１０～２０分後、細胞をビヒクル（ＤＭＳＯ）又は試験化合物の段階希釈液（１μＭ又は３μＭから始まる１：１０希釈系列で、各試験化合物について１０回の用量で試験）（最終容量２００μＬ）で、３７℃で２４時間処理した。２４時間後、細胞を遠心分離し、上清２０μＬをＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ試薬１８０μＬと共に３７℃で３０～６０分間インキュベートした。ＮＦ－κＢ誘導レベルを、マイクロプレートリーダーにて６２０ｎｍで測定した。
表２６．実施例２８に記載のプロトコルにしたがって得た生物学的データ。
実施例２９
例示的化合物の生物学的データ
細胞効力データを、以下に記載するＭＯＬＭ１４ Ｄ８３５Ｙ及びＭＯＬＭ１４ Ｆ６９１Ｌ細胞生存率アッセイプロトコルを使用して、実施例１～２４にしたがって調製した各種例示化合物について得た。いずれの細胞株も活性化されたＦＬＴ３受容体を有し、それぞれ、キナーゼドメインに更なる耐性変異を有する（それぞれ、Ｄ８３５ＹとＦ６９１Ｌ）。これらのキナーゼドメイン耐性変異を有する患者の白血病は、変異キナーゼを阻害しないＦＬＴ３阻害剤に耐性がある。活性化されたＦＬＴ３受容体が分裂促進応答を促進するすること、且つ、生化学的キナーゼアッセイにおける活性と細胞全体の文脈における活性との間に不一致が存在し得ることから（Ｖａｓｔａ， Ｊ．Ｄ． ｅｔ ａｌ．，（２０１８） Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２５， ２０６－２１４）、生化学的アッセイにおけるＤ８３５Ｙ又はＦ６９１Ｌキナーゼを阻害することが知られている化合物を用いて、これらの細胞株における抗増殖活性を実証することにより、活性の実証のためのより関連性のある細胞状況をもたらされる。
ＭＯＬＭ１４ Ｄ８３５Ｙ細胞とＭＯＬＭ１４ Ｆ６９１Ｌ細胞を、２０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加したＲＰＭＩ－１６４０培地で増殖させた。生存率／細胞毒性評価のために、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ ディスペンサー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して、１５３６ウェルの白色ポリスチレン組織培養処理済みＧｒｅｉｎｅｒプレートに、増殖培地の最終体積５μＬ／ウェルで、１ウェル当たり１０００個の細胞密度で、細胞を播種した。細胞添加後、１５３６ピンツールを介して、２３ｎＬの試験化合物を個別のウェルに移した（各試験化合物について、２２回用量を試験し、１０μＭから始めて１：２希釈系列で行った）。細胞毒性のポジティブコントロールとしてボルテゾミブ（最終濃度２．３μＭ）を使用した。プレートは、蒸発を防ぐためにステンレス鋼のガスケット付き蓋で覆われた、標準的なインキュベーター条件で４８時間インキュベートした。化合物添加後４８時間で、３μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、ステンレス鋼の蓋をしたまま、プレートを室温で１５分間インキュベートした。発光の読み取り値は、Ｖｉｅｗｌｕｘ ｉｍａｇｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用し、１プレート当たり２秒の露光時間で得た。
表２７．実施例２９に記載のプロトコルにしたがって得た生物学的データ。
実施例３０
例示化合物の併用薬剤スクリーニング
併用薬剤療法は、いずれか一方の薬剤を単独で使用した場合には得られない、又は２つの異なる薬剤の各濃度の相加効果を超えて、より低い副作用で高い効果を示す可能性がある。ＦＬＴ３耐性の設定において、異なる薬剤の組合せで効果の増強が観察されるかどうかを判定するために、前記の組合せ薬剤スクリーニングを行った（Ｍａｔｈｅｗｓ－Ｇｒｉｎｅｒ， Ｌ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ２０１４， １１１：２４３９－２４５４； Ｌｉｎ， Ｇ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ． Ｔｒａｎｓ． Ｍｅｄ．， ２０１９， １１：ｅａａｗ００６４）。簡単に説明すると、Ｅｃｈｏ５５０音響液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）で、１０ｎＬの化合物を、１５３６ウェルの白色ポリスチレン組織培養処理プレートに音響的に分注した。次いで、ＭＯＬＭ１４（Ｄ８３５Ｙ）細胞を、５μＬの培地中、５００細胞／ウェルの密度で、化合物を含むプレートに添加した。リストされたすべての薬剤について、１０点のカスタム濃度範囲を用いた。プレートは、蒸発を防ぐためにステンレス鋼のガスケット付き蓋で覆われた標準的なインキュベーター条件で、４８時間インキュベートした。化合物添加後４８時間で、３μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、ステンレス鋼の蓋をしたまま、プレートを室温で１５分間インキュベートした。発光の読み取りは、Ｖｉｅｗｌｕｘ ｉｍａｇｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用し、プレート当たり２秒の露光時間で得た。結果を、表２８に示す。
表２８．１０×１０データセットのＭＯＬＭ１４（Ｄ８３５Ｙ）細胞において得られた、化合物２５、３１、３５、５０、５１、８０、８２、９７、１１８、及び１１９とベネトクラクスとの併用療法についての合計過剰ＨＳＡスコア。
表２８の化合物２５、３１、３５、５０、５１、８０、８２、９７、１１８、及び１１９の合計過剰ＨＳＡスコアを、本明細書では、ＭＯＬＭ１４（Ｄ８３５Ｙ）細胞株における薬理学的効果の増強に関する薬剤相互作用を定量するために使用する。これは、８３５位のチロシンキナーゼドメインに、ＦＬＴ３耐性変異を有するＦＬＴ３－ＩＴＤ細胞株である（Ｄ８３５Ｙ）。過剰ＨＳＡスコアに関する更なる情報は、Ｖｌｏｔ， Ａｎｎａ Ｈ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ， ２０１９， ２４（１２）：２２８６－２２９８に見ることができる。薬剤相互作用を定量する他の方法もあるが、関与する薬剤の作用機序又は比較される用量応答曲線の形状の類似性についての仮定を必要とせず、計算アルゴリズムに対して２種の薬剤が所与の系内で同様の作用を示すという恣意的な要件を課す必要がないので、過剰ＨＳＡ法が好ましい。しかし、方法論が異なれば、異なる数値スコアを生成し、真の薬剤相乗作用に対する単なる相加性からの逸脱を構成するものの定義も異なることがある。表２８は、化合物２５、３１、３５、５０、５１、８０、８２、９７、１１８、及び１１９とベネトクラクスとを併用した結果をまとめる。負の合計過剰ＨＳＡスコアが大きいと、ベネトクラクスとの高い相乗作用を示す一方、正の合計過剰ＨＳＡスコアは、特定の薬剤の併用におけるベネトクラクスとの拮抗作用を示す。
併用療法が、いずれか一方の薬剤を単独で使用した場合には得られない、又は２つの異なる薬剤の各濃度の相加効果を超えて、より低い副作用で高い効果を示す可能性の程度は、組合せで使用される薬剤の性質、及び治療レジメンで最終的に使用される具体的な用量／濃度に依存する。負の合計過剰ＨＳＡスコアは、薬剤の併用が、（研究対象の濃度での）いずれかの薬剤単独より優れていることを示し、合計過剰ＨＳＡスコアは、研究対象の濃度のマトリックス全体に亘って観察される相加性からの全体的偏差の測定値である。したがって、より高い相乗作用を有する注目に値する薬剤の併用は、より大きな負の合計過剰ＨＳＡスコアを有する併用である。しかし、スコア自体は実験デザインに完全に依存する相対的指標に過ぎず、絶対的な値ではないので、特定の薬剤の併用と他の薬剤の併用とにおける有用性を合計過剰ＨＳＡスコア間のカットオフに基づいて区別すべきではない。更に、臨床的に意味のある薬剤相乗効果を構成するものの概念は、薬学者と医師との間だけでなく、薬学者自身の間でも、依然として議論されている。表２８のデータは、全ての化合物がベネトクラクスとの併用で相乗的相互作用を示す訳ではないので、併用作用の性質は、個々の化合物の特性に依存していることを示している。
本開示で使用される見出しは、見出しに関連するすべての開示がその見出しで始まるセクション内にあることを示唆することを意図しない。任意の主題の開示を、明細書全体に亘って見ることができる。
本明細書では、「好ましい」、「一般に」、及び「典型的に」などの用語は、請求される開示の範囲を限定する、又は、特定の特徴が、請求される開示の構造若しくは機能にとって重要である、不可欠である、又は、更に重要であることを暗示するために使用されないことが留意される。むしろ、これらの用語は、本開示の特定の実施形態において用いられる可能性がある、又は用いられない可能性がある代替又は追加の特徴を強調することが意図されているに過ぎない。
前記各種方法及び技術は、本開示を実施するための多くの方法を提供する。言うまでもなく、必ずしも記載されているすべての目的又は利点が、本明細書に記載される特定の実施形態にしたがって達成できる訳ではないことが理解される。したがって、例えば、当業者は、本明細書に教示又は示唆されている他の目的又は利点を必ずしも達成することなしに、本明細書に教示される１つの利点又は複数の利点を達成又は最適化するように、前記方法が行われ得ることを認識するであろう。各種代替について、本明細書に記載する。いくつかの好ましい実施形態は、１つ、別の１つ、又はいくつかの特徴を具体的に含むが、他の実施形態は、１つ、別の１つ、又はいくつかの特徴を具体的に含まず、更に他の実施形態は、１つ、別の１つ、又はいくつかの有利な特徴を含むことによって、特定の特徴を軽減することが理解される。
更に、当業者は、異なる実施形態の様々な特徴の適用可能性を認識する。同様に、上で議論した様々な要素、特徴、及び工程、並びにかかる各要素、特徴、又は工程の他の既知の等価物は、本明細書に記載される原則にしたがって方法を行うために、当業者によって様々な組合せで使用することができる。様々な要素、特徴、及び工程の中には、具体的に含まれるものもあれば、様々な実施形態において具体的に除外されるものもある。
本願は、特定の実施形態及び実施例の文脈において開示されているが、本開示の実施形態は、具体的に開示された実施形態を超えて、他の代替的な実施形態及び／又はその使用及び変更並びに等価物にまで及ぶことが、当業者に理解される。
いくつかの実施形態では、本願の特定の実施形態を記載及び請求するために使用される、成分の量、分子量、反応条件などの特性を表す数字は、いくつかの場合に、用語「約」で修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、いくつかの実施形態では、明細書及び添付の特許請求の範囲に示された数値パラメータは、特定の実施形態によって取得しようとする望ましい特性に応じて変化し得る近似値である。いくつかの実施例では、数値パラメータは、報告された有効桁数に照らして、通常の丸め手法を適用して解釈されるべきである。本願のいくつかの実施形態の広範な範囲を示す数値範囲及びパラメータは近似値であるにもかかわらず、具体的な実施例に示された数値は、できる限り正確に報告される。
いくつかの実施形態では、用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」、並びに本願の特定の実施形態を記述する文脈（特に、下記特許請求の範囲の文脈）で使用される類似表現は、単数形と複数形の両方をカバーすると解釈できる。本明細書中の値の範囲の記載は、範囲内にある個々の別々の値に個別に言及するための簡便な方法として機能することが意図されているに過ぎない。本明細書中で特段の断りがない限り、個々の値は、本明細書中で個別に記載されているかのように、明細書に組み込まれている。本明細書中に記載される方法はいずれも、本明細書中において特段の断りがない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、任意の好適な順序で行うことができる。本明細書中の特定の実施形態に関して与えられる例、又は例示的文言（例えば、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、単に本願をよりよく明らかにすることを目的としているに過ぎず、別途、請求された本願の範囲を限定するものではない。本開示又は請求項で使用されるように、「別の（ａｎｏｔｈｅｒ）」は、特段の断りがない限り、少なくとも、第２以上を意味する。本開示で使用される、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、及び「例えば（ｅ．ｇ．）」という表現は、用語（「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、及び「例えば（ｅ．ｇ．）」）に続くリストが、いくつかの例を提供するが、当該リストが必ずしも完全に包括的なリストではないという点で、「例えば、限定するものではないが（「ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ， ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ」）を意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」に続く項目が、記載されていない追加の要素又は工程を含むことができることを意味する。即ち、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、追加の記載されていない工程又は要素を除外しない。明細書中の如何なる言語も、本願の実施に不可欠である請求されていない要素を示すものとして、解釈されるべきではない。
特定の場合には、本明細書に開示される配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）及びＳＷＩＳＳＰＲＯＴなどの一般に利用可能なデータベースに含まれる。特段の断りがない限り、又は明らかでない限り、かかる一般に利用可能なデータベースへの言及は、本願の出願日時点におけるデータベースの最新バージョンへの言及である。
特段の断りがない限り、明細書及び請求項で使用される成分量、反応条件等の性質などを表す数字はいずれも、全ての場合において、「約」という用語によって修飾されているものとして理解される。したがって、特段の断りがない限り、本明細書及び請求項に記載される数値パラメータは、本明細書に開示される主題によって求められる所望の性質に応じて変化し得る近似値である。本明細書で使用するとき、用語「約」は、値又は質量、重量、時間、体積、濃度、又は割合に言及する場合、開示された方法を行うのに適切な変動として、記載量から、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、及びいくつかの実施形態では±０．１％の変動を含むことが意図される。
本願の好ましい実施形態を、本明細書に記載する。これらの好ましい実施形態のバリエーションは、前述の記載を読むことにより、当業者には明らかになる。当業者は、適宜、かかるバリエーションを採用することができ、本明細書中で具体的に記載されている以外の方法で本願を実施することができると考えられる。したがって、本願の多くの実施形態は、適用される法律によって許可されるように、本明細書に添付される請求項に記載の主題のすべての変形及び等価物を含む。更に、あらゆる可能なバリエーションでの前記要素の組合せは、本明細書中に特段の断りがない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、本願によって包含される。
本明細書中に参照される、すべての特許、特許出願、特許出願の刊行物、及びその他の資料（例えば、記事、書籍、仕様書、出版物、文書、物、及び／又は、これらの類似物）は、あらゆる目的のために、本明細書にその全体を参照により援用する。ただし、それに関連する審査経過履歴、本文書と整合しない又は競合するもの、又は本文書に現在又は将来関連する請求項の最も広い範囲に関して限定的な影響を及ぼす可能性のあるものは除く。例として、援用された資料のいずれかに関連する用語の説明、定義、及び／又は使用と、本文書に関連するものとの間に不整合又は競合がある場合は、本文書の用語の説明、定義、及び／又は使用が優先されるものとする。
最後に、本明細書に開示された出願の実施形態は、本開示の実施形態の原理の例示であると理解されるべきである。採用できるその他の変更は、本願の範囲内で行うことができる。したがって、限定ではないが例として、本明細書中の教示にしたがって、本願の実施形態の代替構成を利用することができる。したがって、本願の実施形態は、正確に例示、記載されているものに限定されない。

Claims (61)

  1. 式（Ｉ）：
    の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、異性体の塩、プロドラッグ、若しくは誘導体。
    （式中：
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＮ、アミノ、アミド、－Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、アミド、－Ｏ－アリール、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、ニトロ（－ＮＯ２）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ（－ＣＮ）、エチニル（－ＣＣＨ）、プロピニル、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、－ＣＯ－モルホリン－４－イル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ７パーフルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、Ｃ１－Ｃ７ハロアルコキシ、又はシクロアルキルで置換されたＣ１－Ｃ７アルキルのうちの１以上で置換されていてもよく、２つの隣接する任意の置換基は、結合又は縮合して環を形成することができ；
    Ｒ６は、
    から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲン及び／又はＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
    Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ２９、及びＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、－ＣＮ、メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールから選択され、前記メタノイル（－ＣＯＨ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ１－Ｃ７アルコキシ、シクロアルキル、スピロ縮合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は縮合環ヘテロアリールは、１以上のハロゲン及び／又はＣ１－Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
    ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、及びｘは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、又は５から選択され、ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔは、少なくとも１であり、ｕ＋ｖ＋ｗ＋ｘは、少なくとも１である。）
  2. 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｆ）：
    Figure 2024501658000331
     の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり；
    式中：
    Ｒ２０ｆは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－（ＣＨ２）ａ－（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＯＨ、及び＝Ｏから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、２つの隣接する任意の置換基は、結合又は縮合して環を形成することができ；
    Ｒ２１ｆ、Ｒ２２ｆ、及びＲ２３ｆは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
    Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；
    ａは、０、１、２、３、４、５、及び６から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルキル、及び置換されていてもよいＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２０ｆは、Ｈである、請求項２又は３に記載の化合物。
  5. 下記（ｉ）～（ｖｉｉｉ）の少なくとも１つが該当する、請求項２又は３に記載の化合物。
    （ｉ）Ｒ２０ｆは、ｔ－ブチル、非置換Ｃ３シクロアルキル、ピロリジニル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、下記：
    （式中、ｂは、１又は２である）から選択される；
    （ｉｉ）Ｒ２０ｆは、下記：
    Figure 2024501658000333
     であり、式中、Ｒ２７ｆは、下記：
    から選択される；
    （ｉｉｉ）Ｒ２０ｆは、下記：
    Figure 2024501658000335
     であり、式中、Ｒ２８ｆは、＝Ｏであり、Ｒ２２０ｆａ及びＲ２２０ｆｂは、それぞれ、－ＣＨ３である、又はＲ２２０ｆａ及びＲ２２０ｆｂは、結合又は縮合して、オキセタニルを形成する；
    （ｉｖ）Ｒ２１ｆ、Ｒ２２ｆ、及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｈである；
    （ｖ）Ｒ２１ｆ及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２２ｆは、Ｈである；
    （ｖｉ）Ｒ２１ｆ及びＲ２３ｆは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｆは、Ｆである；
    （ｖｉｉ）Ｒ２４ｆａ、Ｒ２４ｆｂ、Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ、Ｈである；
    （ｖｉｉｉ）Ｒ２５ｆａ、Ｒ２５ｆｂ、Ｒ２６ｆａ、及びＲ２６ｆｂは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２４ｆａ及び／又はＲ２４ｆｂは、Ｆ、－ＣＨ３、及び－ＣＦ３から選択される。
  6. 前記化合物は、下記から選択される、請求項２から５のいずれかに記載の化合物。
    Figure 2024501658000336
    Figure 2024501658000337
    Figure 2024501658000338
  7. 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｇ）：
    Figure 2024501658000340
     の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり；
    式中：
    下記：
    Figure 2024501658000341
     は、下記：
    Figure 2024501658000342
     から選択され；
    Ｒ２０ｇは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、及びＣ３－Ｃ９ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ９ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６－シクロアルキル、－ＯＨ、及び＝Ｏから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２１ｇ、Ｒ２２ｇ、及びＲ２３ｇは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；
    Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂの１以上は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ２０ｇは、Ｈである、請求項７又は８に記載の化合物。
  10. 下記（ｉ）～（ｘｉ）の少なくとも１つが該当する、請求項７から９のいずれかに記載の化合物。
    （ｉ）Ｒ２０ｇは、ｔ－ブチル、非置換Ｃ３シクロアルキル、下記：
    （式中、ｃは、１又は２である）から選択される；
    （ｉｉ）Ｒ２０ｇは、下記：
    Figure 2024501658000344
     であり、Ｒ２９ｇは、非置換Ｃ３シクロアルキル、－ＣＨ３、下記：
    Figure 2024501658000345
     から選択される；
    （ｉｉｉ）Ｒ２１ｇ、Ｒ２２ｇ、及びＲ２３ｇは、それぞれ、Ｈである；
    （ｉｖ）Ｒ２１ｇ及びＲ２３ｇは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２２ｇは、Ｈである；
    （ｖ）Ｒ２１ｇ及びＲ２３ｇは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｇは、Ｆである；
    （ｖｉ）下記：
    Figure 2024501658000346
     は、下記：
    Figure 2024501658000347
     であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈである；
    （ｖｉｉ）下記：
    Figure 2024501658000348
     は、下記：
    Figure 2024501658000349
     であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２５ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２４ｇｂは、Ｆである；
    （ｖｉｉｉ）下記：
    Figure 2024501658000350
     は、下記：
    Figure 2024501658000351
     であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２５ｇａ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、及びＲ２７ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２５ｇｂは、－ＣＨ３である；
    （ｉｘ）下記：
    Figure 2024501658000352
     は、下記：
    Figure 2024501658000353
     であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈである；
    （ｘ）下記：
    Figure 2024501658000354
     は、下記：
    Figure 2024501658000355
     であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２６ｇｂ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２７ｇａ及び／又はＲ２７ｇｂは、Ｆ又は－ＣＨ３である；
    （ｘｉ）下記：
    Figure 2024501658000356
     は、下記：
    Figure 2024501658000357
     であり、Ｒ２４ｇａ、Ｒ２４ｇｂ、Ｒ２７ｇａ、Ｒ２７ｇｂ、Ｒ２６ｇａ、Ｒ２８ｇａ、及びＲ２８ｇｂのそれぞれは、Ｈであり、Ｒ２６ｇｂは、Ｆ又は－ＣＨ３である。
  11. 前記化合物は、下記から選択される、請求項７から１０のいずれかに記載の化合物。
    Figure 2024501658000358
    Figure 2024501658000359
    Figure 2024501658000360
    Figure 2024501658000361
  12. 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｈ）：
    Figure 2024501658000363
     の化合物、又はその塩、エステル、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体、若しくは異性体の塩であり、
    式中：
    下記：
    Figure 2024501658000364
     は、下記：
    から選択され；
    Ｒ２０ｈは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシは、それぞれ、ハロゲン及び－ＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２１ｈ、Ｒ２２ｈ、及びＲ２３ｈは、それぞれ独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ２０ｈは、Ｈである、請求項１２に記載の化合物。
  14. 下記（ｉ）～（ｖ）の少なくとも１つが該当する、請求項１２又は１３に記載の化合物。
    （ｉ）Ｒ２０ｈは、下記：
    Figure 2024501658000366
     から選択される；
    （ｉｉ）Ｒ２１ｈ、Ｒ２２ｈ、及びＲ２３ｈは、それぞれ、Ｈである；
    （ｉｉｉ）Ｒ２１ｈ及びＲ２３ｈは、それぞれ、Ｆであり、Ｒ２２ｈは、Ｈである；
    （ｉｖ）Ｒ２１ｈ及びＲ２３ｈは、それぞれ、Ｈであり、Ｒ２２ｈは、Ｆである；
    （ｖ）下記：
    Figure 2024501658000367
     は、下記：
    Figure 2024501658000368
     である。
  15. 前記化合物は、下記から選択される、請求項１２から１４のいずれかに記載の化合物。
  16. 前記化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３の少なくとも１つの阻害剤である、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
  17. 前記化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも２つの阻害剤である、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
  18. 前記化合物は、ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４の阻害剤である、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
  19. 前記化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３の阻害剤である、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
  20. ＦＬＴ３は、ＷＴ ＦＬＴ３、活性化ＦＬＴ３、及び変異ＦＬＴ３から選択される、請求項１６、１７、又は１９のいずれかに記載の化合物。
  21. 前記変異ＦＬＴ３は、Ｄ８３５Ｙ変異ＦＬＴ３又はＦ６９１Ｌ変異ＦＬＴ３である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 請求項１から２１のいずれかに記載の化合物を含む組成物であって、前記組成物は、更に、配合成分、アジュバント、又は担体を含む、組成物。
  23. 前記組成物は、化学療法剤、ＢＣＬ２阻害剤、免疫調節剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、ＣＥＬＭｏＤ、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含むＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ステロイド又はグルココルチコイド受容体モジュレーター、ＥＺＨ２阻害剤、ヘッジホッグ（Ｈｈ）阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アミノペプチダーゼ／ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３／Ａｘｌ／ＡＬＫ阻害剤、ＦＬＴ３／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲ、ＰＫＣ、及び／又はＫＤＲ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、Ｅ－セレクチン阻害剤、ＮＥＤＤ８活性化剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＡｕｒａＡ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡｕｒｏｒａＢ／Ｃ／ＶＥＧＦＲ１／２／３／ＦＬＴ３／ＣＳＦ－１Ｒ／Ｋｉｔ／ＰＤＧＦＲＡ／Ｂ阻害剤、ＡＫＴ１、２、及び／又は３阻害剤、ＡＢＬ１／２／ＳＲＣ／ＥＰＨＡ２／ＬＣＫ／ＹＥＳ１／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲＢ／ＦＹＮ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ／ＭＡＰ２Ｋ１／ＭＡＰ２Ｋ２阻害剤、Ｍｅｎｉｎ－ＫＭＴ２Ａ／ＭＬＬ阻害剤、及びマルチキナーゼ阻害剤のうちの１以上と組み合わせて使用される、請求項２２に記載の組成物。
  24. 前記組成物は、ＢＣＬ２阻害剤と組み合わせて使用される、請求項２３に記載の組成物。
  25. 前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス又はその薬学的に許容される塩である、請求項２４に記載の組成物。
  26. 対象における疾患又は障害を治療する方法であって、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物又は請求項２２から２５のいずれかに記載の組成物の治療有効量を、前記対象に投与することを含む、方法。
  27. 前記方法は、請求項１に記載の化合物の前記治療有効量と、処方用成分、アジュバント、又は担体とを含む組成物を前記対象に投与することを含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記疾患又は障害は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）阻害及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）阻害のうちの少なくとも一方に応答する、請求項２６又は２７に記載の方法。
  29. 前記投与は、非経口投与、粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、局所投与、皮内投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、又は筋肉内投与を含む、請求項２６から２８のいずれかに記載の方法。
  30. 前記化合物は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ（対象体重）～約１，０００ｍｇ／ｋｇ（対象体重）の量で前記対象に投与される、請求項２６から２９のいずれかに記載の方法。
  31. 前記疾患又は障害は、造血癌を含む、請求項２６から３０のいずれかに記載の方法。
  32. 前記疾患又は障害は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び／又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む、請求項２６から３０のいずれかに記載の方法。
  33. 前記疾患又は障害は、リンパ腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、骨髄癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＭＹＤ８８変異を有するＤＬＢＣＬ、濾胞性リンパ腫、又は辺縁帯リンパ腫を含む、請求項２６から３０のいずれかに記載の方法。
  34. 前記疾患又は障害は、多形神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、基底細胞癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経芽腫、卵巣癌、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、横紋筋肉腫、髄膜腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、神経膠腫、口腔癌、上咽頭癌、直腸癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、及び子宮癌から選択される少なくとも１つの癌、又は過活動性ＩＲＡＫ１及び／又はＩＲＡＫ４を特徴とする１以上の炎症性疾患若しくは自己免疫疾患又はそれらの組合せを含む、請求項２６から３０のいずれかに記載の方法。
  35. 前記疾患又は障害は、慢性炎症、敗血症、関節リウマチ、化膿性汗腺炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、全身性硬化症、１型糖尿病、又はそれらの組合せから選択される１以上の炎症性疾患又は自己免疫疾患を含む、請求項２６から３０のいずれかに記載の方法。
  36. 前記疾患又は障害は、
    （ｉ）ＭＤＳ、スプライシング因子変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１に変異を有するＭＤＳ、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２に変異を有するＭＤＳ；又は、
    （ｉｉ）スプライシング因子変異を有するＡＭＬ、ＩＲＡＫ４－Ｓｈｏｒｔに対してＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇの発現及び／又は活性が増強したＡＭＬ、及び／又は、ＦＬＴ３変異によって促進されないが、ＩＲＡＫ４－Ｌｏｎｇを発現するＡＭＬを含む、請求項２６から３０のいずれかに記載の方法。
  37. 前記スプライシング因子変異を有するＭＤＳは、Ｕ２ＡＦ１又はＳＦ３Ｂ１にスプライシング因子変異を有するＭＤＳを含み、前記ＡＭＬスプライシング因子変異は、Ｕ２ＡＦ１又はＳＦ３Ｂ１にスプライシング因子変異を有するＡＭＬを含む、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記疾患又は障害はＤＬＢＣＬを含み、前記ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬのＬ２６５Ｐ ＭＹＤ８８変異体（ＡＢＣ）サブタイプ又はＤＬＢＣＬのＳ２１９Ｃ ＭＹＤ８８変異体（ＧＣＢ）サブタイプを含む、請求項２６から３０のいずれかに記載の方法。
  39. 更に、化学療法剤、ＢＣＬ２阻害剤、免疫調節剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤／低メチル化剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンヌクレオシド類似体（代謝拮抗物質）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１又は２（ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）阻害剤、抗体薬剤コンジュゲート、ｍＡｂ／免疫療法、Ｐｌｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＤＫ８阻害剤、レチノイン酸受容体アゴニスト、ＴＰ５３活性化剤、ＣＥＬＭｏＤ、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＥＲＫ２／ＭＡＰＫ１又はＥＲＫ１／ＭＡＰＫ３阻害剤を含むＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ステロイド又はグルココルチコイド受容体モジュレーター、ＥＺＨ２阻害剤、ヘッジホッグ（Ｈｈ）阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アミノペプチダーゼ／ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、ＦＬＴ３／Ａｘｌ／ＡＬＫ阻害剤、ＦＬＴ３／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲ、ＰＫＣ、及び／又はＫＤＲ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、Ｅ－セレクチン阻害剤、ＮＥＤＤ８活性化剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＡｕｒａＡ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡｕｒｏｒａＢ／Ｃ／ＶＥＧＦＲ１／２／３／ＦＬＴ３／ＣＳＦ－１Ｒ／Ｋｉｔ／ＰＤＧＦＲＡ／Ｂ阻害剤、ＡＫＴ１、２、及び／又は３阻害剤、ＡＢＬ１／２／ＳＲＣ／ＥＰＨＡ２／ＬＣＫ／ＹＥＳ１／ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲＢ／ＦＹＮ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＢＲＡＦ／ＭＡＰ２Ｋ１／ＭＡＰ２Ｋ２阻害剤、Ｍｅｎｉｎ－ＫＭＴ２Ａ／ＭＬＬ阻害剤、及びマルチキナーゼ阻害剤から選択される１以上の更なる治療剤を、前記対象に投与することを含む、請求項２６から３８のいずれかに記載の方法。
  40. 前記更なる治療剤は、ＢＣＬ２阻害剤である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記ＢＣＬ２阻害剤は、ベネトクラクス又はその薬学的に許容される塩である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の疾患又は障害である、請求項２６から４１のいずれかに記載の方法。
  43. 前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の疾患又は障害である、請求項２６から４１のいずれかに記載の方法。
  44. 前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の疾患又は障害である、請求項２６から４１のいずれかに記載の方法。
  45. 前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２６から４１のいずれかに記載の方法。
  46. 前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２６から４１のいずれかに記載の方法。
  47. 前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２６から４１のいずれかに記載の方法。
  48. 前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２６から４１のいずれかに記載の方法。
  49. 前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２６から４１のいずれかに記載の方法。
  50. 前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２６から４１のいずれかに記載の方法。
  51. 前記疾患又は障害は、ＢＣＬ２阻害剤耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２６から４１のいずれかに記載の方法。
  52. 前記疾患又は障害は、ベネトクラクス耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２６から４１のいずれかに記載の方法。
  53. 前記疾患又は障害は、ＦＬＴ３阻害剤耐性の再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２６から４１のいずれかに記載の方法。
  54. 請求項１から２１のいずれかに記載の化合物又は請求項２２から２５のいずれかに記載の組成物、及び前記１以上の更なる治療剤は、１回の投与又は一組成物として一緒に投与される、請求項３９に記載の方法。
  55. 請求項１から２１のいずれかに記載の化合物又は請求項２２から２５のいずれかに記載の組成物、及び前記１以上の更なる治療剤は、複数回の投与又は複数の組成物として別々に投与される、請求項３９に記載の方法。
  56. 前記疾患又は障害は、前記対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも１つを阻害することによって軽減される、請求項２６から５５のいずれかに記載の方法。
  57. 前記疾患又は障害は、前記対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３のうちの少なくとも２つを阻害することによって軽減される、請求項２６から５６のいずれかに記載の方法。
  58. 前記疾患又は障害は、前記対象において、ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４を阻害することによって軽減される、請求項２６から５５のいずれかに記載の方法。
  59. 前記疾患又は障害は、前記対象において、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＦＬＴ３を阻害することによって軽減される、請求項２６から５５のいずれかに記載の方法。
  60. ＦＬＴ３は、ＷＴ ＦＬＴ３、活性化ＦＬＴ３、及び変異ＦＬＴ３から選択される、請求項５６、５７、又は５９に記載の方法。
  61. 前記変異ＦＬＴ３は、Ｄ８３５Ｙ変異ＦＬＴ３又はＦ６９１Ｌ変異ＦＬＴ３である、請求項６０に記載の方法。

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