EA032621B1 - Индазолкарбоксамиды, способы их получения, содержащие их фармацевтические препараты и их применение для изготовления лекарственных средств - Google Patents

Индазолкарбоксамиды, способы их получения, содержащие их фармацевтические препараты и их применение для изготовления лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA032621B1
EA032621B1 EA201600478A EA201600478A EA032621B1 EA 032621 B1 EA032621 B1 EA 032621B1 EA 201600478 A EA201600478 A EA 201600478A EA 201600478 A EA201600478 A EA 201600478A EA 032621 B1 EA032621 B1 EA 032621B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
indazol
carboxamide
oxoethyl
pyridin
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
EA201600478A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600478A1 (ru
Inventor
Ульрих Боте
Хольгер Зибенайхер
Никоул Шмидт
Андреа Ротгери
Ульф Бёмер
Свен Ринг
Хорст Ирльбахер
Юдит Гюнтер
Хольгер Штойбер
Мартин Ланге
Мартина Шефер
Original Assignee
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA201600478A1 publication Critical patent/EA201600478A1/ru
Publication of EA032621B1 publication Critical patent/EA032621B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым 6-замещенным индазолам формулы (I), содержащим карбоксамидную боковую цепь, к способам их получения, к их применению для лечения и/или профилактики IRAK4-связанных заболеваний, в частности для лечения и/или профилактики опухолевых нарушений, дерматологических нарушений, гинекологических нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, легочных нарушений, офтальмологических нарушений, неврологических нарушений, метаболических нарушений, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и боли.

Description

Изобретение относится к новым 6-замещенным индазолам формулы (I), содержащим карбоксамидную боковую цепь, к способам их получения, к их применению для лечения и/или профилактики ΙΚΑΚ4-связанных заболеваний, в частности для лечения и/или профилактики опухолевых нарушений, дерматологических нарушений, гинекологических нарушений, сердечнососудистых нарушений, легочных нарушений, офтальмологических нарушений, неврологических нарушений, метаболических нарушений, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и боли.
032621 Β1
Настоящая заявка относится к новым индазолкарбоксамидам, к способам их получения, к их применению для лечения и/или профилактики заболеваний и к их применению для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности пролиферативных нарушений, аутоиммунных и воспалительных нарушений, таких как, например, ревматоидный артрит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), рассеянный склероз, эндометриоз и индуцированная воспалением или хроническая боль и лимфомы.
1КАК4 играет ключевую роль в активации иммунной системы, в частности во врожденном иммунитете. Врожденный иммунитет основывается на том факте, что микроорганизмы, такие как бактерии и вирусы, имеют определенные внутренне присущие свойства, которые распознаются иммунной системой, что приводит к ее активации. Распознаваемыми структурами являются определенные патогенассоциированные молекулярные паттерны (РАМР). РАМР распознаются паттерн-распознающими рецепторами (РКК.), которые включают 1о11-подобные рецепторы (ТЬК.) (1апе^ау и Мсб/ΗίΙον. Аппи. Кеу. 1ттипо1., 2002). У людей были описаны десять различных ТЬК. ТЬК1 и ТЬК6 являются корецепторами для ТЬК2. ТЬК2 распознает среди прочих липопротеины и липопептиды. ТЬК3 распознает двухцепочечную РНК. ТЬК4 распознает среди прочих ЬР8 (липополисахариды) грамотрицательных бактерий и липотейхоевую кислоту грамположительных бактерий. ТЬК5 распознает флагеллин. СрС мотивы в бактериальной ДНК распознаются посредством ТЬК9 (Μί§§ίη, Θ'№ί11, 1. Ьеикое. Вю1., 2006). Дополнительные молекулы могут также модифицировать распознающую способность рецепторов ТЬК. (АкакЫ-Такатига и Муаке, Сштеп! Θρίηίοη ίη 1ттипо1оду, 2008). В дополнение к распознаванию различных РАМР рецепторы ТЬК также способны распознавать различные ΌΑΜΡ (молекулярный паттерн, ассоциированный с повреждениями). Таковыми являются эндогенные молекулы, имеющие клеточное происхождение, образованные в результате травмы, ишемии или других процессов разрушения тканей в отсутствие какойлибо видимой инфекции. Структуры ΌΑΜΡ могут быть составляющими и цитоплазмы, и ядра. Они секретируются, например, НМСВ1 (высокоподвижный белок группы бокс-1), который распознается посредством ТЬК2 и ТЬК4. Другие ΌΑΜΡ высвобождаются бе поуо или аккумулируются, например, в наружной цитоплазматической мембране, например Н8Р90 (белок температурного шока 90), где они распознаются посредством ТЬК2 и ТЬК4. Другие такие структуры, в свою очередь, продуцируются в качестве конечных продуктов деградации во время гибели клеток (Кгукко, Сагд и др., №11 Кеу Сапсег, 2012).
В дополнение к рецепторам ТЬК другие компоненты, такие как цитокины, также играют важную роль во врожденном иммунитете. В данном случае можно упомянуть, в частности, семейство интерлейкина (1Ь)-1, включая интерлейкины 1Ь-1, 1Ь-18 и 1Ь-33. Они продуцируются и высвобождаются различными иммунными клетками при наличии инфекций или клеточного или тканевого стресса. Иммунный ответ затем запускается путем связывания с соответствующим рецептором (ЭтатеНо, Аппи. Кеу. 1ттипо1., 2009).
Рецепторы ТЬК (за исключением ТЬК3), а также рецепторы семейства 1Ь-1 (1Ь-1К (рецептор), 1Ь18К и 1Ь-33К) имеют один и тот же сигнальный каскад, который активируется путем связывания соответствующего лиганда с его рецептором. Связывание с лигандным рецептором ведет к рекруитменту адаптерной молекулы Μ\Ό88 [ген первичного ответа миелоидной дифференцировки (88)] к рецептору через Т1К/Т1К домен взаимодействия, который является составляющей обоих рецепторов и Μ\Ό88. В дополнение к домену Т1К ΜγΌ88 имеет Ν-терминальной домен смерти (ΌΌ), который взаимодействует с доменом ΌΌ киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (1КАК4). 1КАК4 относится к семейству серин/треонин киназ, которое также включает структурно подобные киназы 1КАК1, 1КАК2 и ЖАК-Μ (Сао и др., 8аепсе, 1996; Μυζώ и др., 8аепсе, 1997; Аексйе, Сао и др., 1оигпа1 ок Вю1одка1 Сйет1к1гу, 1999; Ь1, 81ге1о\у и др., ΡNΑ8, 2002). За исключением ЖАК-Μ, которая экспрессируется только в моноцитах и макрофагах, экспрессия 1КАК4, 1КАК1 и 1КАК2 является повсеместной (Иаппегу и Вотае, Вюс11е1шса1 Рйагтасо1оду, 2010). В результате процесса активации некоторые молекулы Μ\Ό88 и 1КАК4 образуют мультикомплекс, который называется миддосома (Ргесюик и др., 1. Вю1. Сйет., 2009). Эта миддосома тотчас же взаимодействует с 1КАК1 или 1КАК2 через ΌΌ-ΌΌ взаимодействия, образуя в процессе больший комплекс (Ьш, Ьо и др., №1иге, 2010). Образование этого комплекса затем запускает аутофосфорилирование 1КАК4, что впоследствии приводит к фосфорилированию 1КАК1 или 1КАК2. В результате активации 1КАК1 или 1КАК2 эти киназы аутофосфорилируются (Ко11е^е, Μаскеηкеη и др., 1оигпа1 ок Вю1одюа1 Сйет1кйу, 2004). Активированная 1КАК1 или 1КАК2 взаимодействует с ТКАР6 (фактор 6, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли), который с убиквитиновым ферментным комплексом (Е2) действует в качестве убиквитинпротеинлигазы, что приводит к К62ассоциированному убиквитинированию ТКАР6. В свою очередь, этот процесс приводит к дополнительному образованию комплекса с другими белками. Этот комплекс индуцирует активацию ТАК1 (Х1а, 8ип и др., №1иге, 2009). Активированная ТАК1 опосредует активацию ΝΡ (ядерный фактор)-кВ сигнального пути и сигнального пути ΜΑΡΚ (митоген-активируемая протеинкиназа) (Аапд, Эепд и др., ΝιΟιιό, 2001). В первом сигнальном пути ТАК1 приводит к активации комплекса 1КК, посредством чего ингибирующий 1кВ белок фосфорилируется и подвергается деградации протеасомой. ΝΡ-кВ, который был блокирован 1кВ ранее, тотчас мигрирует из цитоплазмы в ядро, где он связывается со специфическим мотивом ДНК, мотивом кВ, что приводит к транскрипции различных генов (Сакрайш и Ее1бтапп, Сигг Рйагт Эек,
- 1 032621
2012).
В сигнальном пути МАРК киназа ТАК1 фосфорилирует различные члены семейства МАРК, такие как МКК3, -4, -6 и -7 (Хапд, Эепд и др., №а1иге, 2001). Активация этих киназ приводит к активации р38 и 1ΝΚ (е-1ип Ν-терминальной каназы) (Опо и Нап, Се11и1аг 81дпа11тд, 2000; Όανίδ, Се11, 2000). Активации обоих, №Б-кВ сигнального пути и МАРК сигнального пути, приводит к различным процессам, ассоциированным с различными иммунными процессами. Таким образом, это приводит к усилению экспрессии различных воспалительных сигнальных молекул и ферментов, таких как, например, цитокины, хемокины и СОХ-2, и увеличению мРНК стабильности определенных генов (НоИшапи, ЕпЫпда и др., 1оигпа1 оГ Вю1од1са1 СйешщЦу, 2001; ЭаЦа. №оуо1пу и др., ТЫе 1оигпа1 оГ 1ттипо1оду, 2004). Более того, эти процессы могут быть ассоциированы с пролиферацией и дифференциацией определенных типов клеток (Хап, СЫ и др., №а! 1ттипо1, 2006; МсСейпск и 1. О'№еШ, ВгШк11 1оита1 оГ Наета1о1оду, 2007).
Первоочередная важность [КАК4 в иммунологических процессах, опосредованных ТЬК (за исключением ТЬК3) и семейством рецепторов 1Ь-1, показана путем делеции [КАК4. Клетки, полученные от пациентов, у которых было продемонстрировано отсутствие [КАК4, не показывали активности после стимуляции различными ТЬК (за исключением ТЬК3) и семейством ΣΕ-1β (Оауйкоп, Сите и др., ТЫе 1оита1 оГ 1ттипо1оду, 2006; Ки, уоп Вети1Ы и др., 1ЕМ, 2007). Более того, у мышей с делецией [КАК4 не возникало ответа на стимуляцию посредством ΣΕ-1β и различными ТЬК, за исключением ТЬКЗ (8ихикк 8ихик| и др., №а1иге, 2002). В данном случае, в частности, киназная активность [КАК4 имеет критическое значение (К1т, 81аксйке и др., 1ЕМ, 2007). Напротив, делеция [КАК1 или [КАК2 приводит только к потере активности сигнального пути после стимуляции (ТЫотак, А11еп и др., ТЫе 1оита1 оГ 1ттипо1оду, 1999; З^аШек, Ткеп и др., ТЫе 1оита1 оГ 1ттипо1оду, 2000; Ка^адое, 8а1о и др., №11 1ттипо, 2008). В свою очередь мыши, имеющие делецию [КАК2 и 1КАК1, показывают фенотип, сопоставимый с таковым животных с делецией [КАК4 (Ка^адое, 8а1о и др., №11 1ттипо, 2008). Центральная роль [КАК4 в патологии различных воспалительных нарушений, связанных с описанным сигнальным путем, уже была показана путем непосредственного сравнения мышей дикого типа (ХТ) с генетически модифицированными животными, имеющими киназа-инактивированную форму [КАК4 (1КАК4 КЭК1). [КАК4 КЭК1 животные имеют улучшенную клиническую картину в животной модели рассеянного склероза, атеросклероза, инфаркта миокарда и болезни Альцгеймера (КекЫег, 81аксйке и др., ВюсЫетюа1 апй В1орНук1са1 КекеагсЫ СоттишсаПоп, 2008; Маека^а, М1хие и др., С1гси1а1юп, 2009; 81аксйке, Эопд и др., ТЫе 1оита1 оГ 1ттипо1оду, 2009; К1т, БеЬЬгаю и др., ТЫе 1оита1 оГ 1ттипо1оду, 2011; Сатегоп, Тке и др., ТЫе 1оита1 оГ №еигокс1епсе, 2012). Более того, было установлено, что делеция [КАК4 в животной модели защищает от индуцированного вирусами миокардита благодаря улучшенной противовирусной реакции с одновременным снижением системного воспаления (Уа1арегй, ΝίκΠίί и др., Сисик-Шоп, 2013).
Вследствие центральной роли [КАК4 в МуО88-опосредованном сигнальном каскаде ТЬК (за исключением ТЬК3) и семейства рецепторов ΣΕ-1 ингибирование [КАК4 можно использовать для профилактики и/или лечения нарушений, опосредованных упомянутыми рецепторами. ТЬК-зависимые процессы связаны с большим количеством различных нарушений. Таким образом, было обнаружено, что ТЬК вовлечены в патогенез рассеянного склероза, ревматоидного артрита, метаболического синдрома, сахарного диабета, остеоартрита, синдрома Шегрена и сепсиса (ЗсапгеНо, Р1аак и др. Сигг Орш КЫеита1о1, 2008; Кодег, Бго1йеуаих и др., Р№А8, 2009; СатЬихха, ЫсаГа и др., 1оита1 оГ №еиго1ттипо1оду, 2011; Бгекпо, АгсЫуек ОГ РЫукю1оду Апй Вюсйет1к1гу, 2011; Сой и М1й\уоой, КЫеита1о1оду, 2012; Паки, Кат1ιόζ и др., С11Ыса1 8с1епсе, 2012; Ватйех и Оаки, Сигг Э1аЬе1ек Кеу, 2012; Ы, Хапд и др., РЫагтасо1оду & Тйегареийск, 2013). Поражения кожи, такие как псориаз, атопический дерматит, инверсные угри и обыкновенные угри, связаны с [КАК4-опосредованным ТЬК сигнальным путем.
Упомянутые нарушения характеризуются повышенной экспрессией определенных ТЬК, причем их патологические иммунные реакции опосредованы некоторыми ТЬК-ассоциированными воспалительными процессами (С1Ше1, Сопгай и др., АгсЫуек оГ Пегта1о1оду, 2004; №1еЬиЫ, ^аиди^ске1 и др., А11егду, 2008; МШег, Айу ОегтаЮк 2008; ТегйогкГ, Ка1а11 и др., Ат Σ С1т ОегтаЮк 2010; Ойре^а, Хо1рег1 и др., Σ [пуекГ Оегта1ок 2012; 8е1\уау, КшгааЬ и др., ВМС Оегта1о1оду, 2013; ХоШпа, КосЫ и др. 1пй1ап Оегта1о1 ОЫте, 2013).
Легочные нарушения, такие как фиброз легких, обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), острый респираторный дистресс синдром (АКЭ8), острое повреждение легких (АЬ[), интерстициальное заболевание легких (ΣΕΌ), саркоидоз и легочная гипертензия, показывают ассоциацию с различными ТЬКопосредованными сигнальными путями. Патогенез легочных нарушений может представлять собой либо инфекционно опосредованные, либо неинфекционно опосредованные процессы (ΒηιηίΐΌζ Спт, Ма1йопайо Вета1 и др., Кеу А1егд Мех, 2004; 1еуакее1ап, СЫи и др., [пГесГюп апй 1ттиЫ1у, 2005; 8ек1, Такака и др., [Ы1атта1юп КекеагсЫ, 2010; Х1апд, Бап и др., Мей1а1огк оГ [Ы1атта1юп, 2010; МагдагйороЫок, Ап1ошои и др., Б1Ьгодепек1к & Тйкие Кераи, 2010; НПЬегаГй, Саг1о и др., ТЫе БА8ЕВ 1оита1, 2011; №ай1де1, РгеГопГаше и др., Кекр1га1огу КекеагсЫ, 2011; Коуасй и 81апййогй, 1п1ета1юпа1 [ттипорйагтасо1оду, 2011; Ваиег, 8Ыарпо и др., Мо1 Мей, 2012; Эепд, Уапд и др., РЬо8 Опе, 2013; Бгеетап, Ма^1^пеζ и др., Кекрпа1огу КекеагсЫ, 2013; ПиЬаЫете^, А., Нитап 1ттипо1оду, 2013). Например, НМСВ1 (высокоподвижный
- 2 032621 белок группы бокс-1) - эндогенный лиганд рецепторов ТБВ2 и ТБВ4 - повышается у пациентов с фиброзом легких. Блокирование этих ТБВ сигнальных путей приводит к уменьшению воспаления у животной модели (Уапд, Сш и др., Тйе 1оигиа1 оЕ 1ттипо1оду, 2009; Еп1схап. \Уе1кк и др., Мо1 Меб, 2012). Вовлечение ТБВ2-опосредованных процессов в патогенез саркоидоза недавно было продемонстрировано в ίη уйго и ίη у1уо исследованиях (Сйеп, Зопд и др., Атепсап 1оита1 оЕ ВекрпаГогу и Сг111са1 Саге Мебюше, 2010; СаЬп1оу1ск \Уа1га(11 и др., Сйшса1 & Е.хрептеп1а1 1ттипо1оду, 2013).
ТЬВ также вовлечены в патогенез других воспалительных нарушений, таких как болезнь Бехчета, подагра и отторжение трансплантата соответственно, при этом ингибирование 1ВАК4 является пригодным терапевтическим подходом (Бш-Вгуап, ЗсоИ и др., Абйпйк & Вйеитайкт, 2005; 8Ы, Миск1 и др., 1ттипо1одюа1 Веу1еетк, 2010; Беуеп1йа1 и Зсйгорре1, К1бпеу 1пГ, 2012; Кге1ье1 и Со1бкГеш, Тгапкр1ап1 !п1егпайопа! 2013; Б1, \7апд и др., Рйагтасо1оду & Тйегареийск, 2013). Поражения и перитонеальные макрофаги у пациентов с эндометриозом также имеют место, по сравнению со здоровыми добровольцами, при усиленном иммунном ответе вслед за стимуляцией ЬР8 (липополисахаридом) (А11йогп, Вошд и др., Вергобисйуе Вю1оду апб Епбосппо1оду, 2008; Кйап, Кйарта и др., 1оигпа1 оЕ 0Ьь1е1г1с8 апб Супаесо1оду Векеагсй, 2013).
Пациенты, страдающие красной волчанкой и болезнью Стилла взрослых, имеют повышенную экспрессию ТЬВ7, МуЭ88 и 1ВАК4 (Сйеп, Бш и др., Аг1йгШк Век Тйег, 2013). В модели заболевания - волчанки, ингибирование ТЬВ7, 8 и 9, и использование животных, имеющих делецию ТЬВ7 и/или ТЬВ9, приводит к улучшению патогенеза (СйпкГепкеп, 8йире и др., 1ттипйу, 2006; №скегкоп, СйпкГепкеп и др., Тйе 1оигпа1 оЕ 1ттипо1оду, 2010; 2йи, Лапд и др., АиГо1ттипйу, 2013). Пациенты, страдающие от хронических воспалительных заболеваний кишечника, таких как неспецифический язвенный колит или болезнь Крона, не только имеют полиморфизм в различных генах ТЬВ. В различных моделях животных было показано, что определенные ТЬВ также вовлечены в патогенез этих нарушений кишечника (ВакоЕТЫайоит, Нао и др., 1ттипйу, 2006; НетекааГ, Е1ксйег и др., РЬо8 ΟΝΕ, 2007; Сапо, 1пЕ1аттаГогу Воете1 О1кеакек, 2010; ^а1кй, Саййу и др., СуГокте & Сго\\1й ЕасЮг Веу1еетк, 2013).
В дополнение к уже упомянутым нарушениям 1ВАК4-опосредованные ТЬВ процессы были описаны для патогенеза нарушений со стороны глаз, таких как кератит, аллергический конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, дегенерация желтого пятна и увеит (КаагшгаШа и За1ттеп, 1 Мо1 Меб (Вег1), 2009; 8ип и Реаг1тап, 1пуекидаРуе 0рйГйа1то1оду & У1киа1 Зс1епсе, 2009; ВебЕегп и МсОегтой, ЕхрептепГа1 Еуе Векеагсй, 2010; Ке/ю, Тау1ог и др., 1 Ьеикос Вю1, 2011; Сйапд, МсС1иккеу и др., Сйшса1 & Е.хрептеп1а1 0рй!йа1то1оду, 2012; Сио, Сао и др., 1ттипо1 Се11 Вю1, 2012; Бее, НаНоп и др., 1пуек11да1|уе 0рй!йа1то1оду & У1киа1 Заепсе, 2012).
Роль рецепторов ТЬВ в артериосклерозе была поддержана не только анализом образцов, полученных от человека, но также и с помощью различных животных моделей (ЗепеупаЕпе, З1уадигипаЕйап и др., Сйшса СЫтюа Ас!а, 2012; Еа1ск-Напкеп, Каккйепб1 и др., 1п1егпа1юпа1 1оигпа1 оЕ Мо1еси1аг Заепсек, 2013).
Благодаря центральной роли 1ВАК4 в ТБВ-опосредованных процессах, ингибирование 1ВАК4 обеспечивает лечение и/или предотвращение сердечно-сосудистых и неврологических нарушений, таких как, например, реперфузионное повреждение миокарда, инфаркт миокарда, гипертензия (0уата, В1а1к и др., Спси1айоп, 2004; Т1ттегк, З1иуГег и др., С1гси1аГюп Векеагсй, 2008; Еапд и Ни, Меб δα Мопй, 2011; Вуаш, 1п1егпа(1опа1 Веу1еетк оЕ 1ттипо1оду, 2012; ВотЕ1т, Бок ЗапГок и др., С11п Зс (Ьопб), 2012; СНг1к11а и Егапдод1апшк, Еигореап 1оигпа1 оЕ Сйшса1 [пуекНдаПоп, 2013; Тйотркоп и ^еЬЬ, Сйп За (Ьопб), 2013), а также болезнь Альцгеймера, удар и болезнь Паркинсона (Сайу и Воет1е, Вюсйет1са1 Рйагтасо1оду, 2011; Б1т, Кои и др., Тйе Атепсап 1оигпа1 оЕ Ра!йо1оду, 2011; Вегаиб и Мадшге-2е1кк, Рагкткошкт & Ве1аГеб О1когбегк, 2012; Ае1кег, Моге1 и др., За. Вер., 2013; ^апд, \7апд и др., ЗГгоке, 2013).
Нейроны, а также микроглии и астроциты экспрессируют большую часть известных ТЬВ.
В животной модели делеция ТБВ7 защищает от различных триггерных факторов зуда (№соЕга, Богат и др., Е.хрептеп1а1 №иго1оду, 2012; Бш и Л, РЕ1идегк Агсй., 2013). В дополнение к роли рецепторов ТБВ при зуде можно было продемонстрировать причастность к болевым процессам, используя различные животные модели (К1т, Бее и др., То11-11ке ВесерГогк: Во1ек ш 1пЕесйоп апб №игора1йо1оду, 2009; Сиеггего, Сипйа и др., Еигореап 1оигпа1 оЕ Рйагтасо1оду, 2012; МсоГга, Богат и др., Ехрептеп!а1 Ашдоду, 2012; Бау1б, ВаГпауаке и др., №игоЬю1оду оЕ О1кеаке, 2013). Исследования с пациентами, страдающими от боли, подтверждают эти результаты (Кеток, НиГсЫпкоп и др., РБоЗ 0№, 2012; Сйорга и Соорег, 1 Ашшттипе Рйагтасо1, 2013).
Поскольку ТБВ сигналы опосредуются через 1ВАК4, предполагается, что при упомянутых показаниях с помощью ингибирования 1ВАК4 возникает терапевтический эффект.
Это также относится и к некоторым онкологическим нарушениям. Определенные лимфомы имеют активирующую мутацию МуО88, что можно лечить с применением ингибитора 1ВАК4 Щдо, Уоипд и др., АГиге, 2011; Тгеоп, Хи и др., Α\ν Епд1апб 1оигпа1 оЕ Мебюше, 2012; Сйо1, К1т и др., Нитап РаГйо1оду, 2013). Хронический лимфолейкоз, меланомы и гепатокарциномы подобным образом ассоциированы с мутациями в МуО88 или изменениями в активности МуО88 (РиепГе, Р1пуо1 и др., АГиге, 2011; Зпуак1ауа, Сепд и др., Сапсег Векеагсй, 2012; Б1апд, Сйеп и др., Сйшса1 Сапсег Векеагсй, 2013). Более того,
- 3 032621
ΜγΌ88 играет важную роль в Вак-зависимых опухолях, вследствие чего ингибиторы ГВАК4 также пригодны для их лечения (К£ошу, А., К.Ь. Сот! и др., 1оитпа1 о! 1Нс Ναΐίοηαΐ Сапсег 1икйи1е, 2013).
В дополнение к опосредованию ΜγΌ88- и ТЬВ- (за исключением ТЬВ3) связанных процессов ΙΚΑΚ4 также опосредует сигналы семейства рецепторов 1Ь-1. Воспалительные нарушения, такие как САР8 (криопирин-ассоциированные периодические синдромы) включая ЕСА8 (семейный холодовой аутовоспалительный синдром), Μ\ν8 (синдром Макла-Уэльса), ΝΘΜΙΌ (мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста) и СΟNСΑ (хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный) синдром; ΡΜΡ (семейная средиземноморская лихорадка), НГО8 (гипер-ΙβΩ синдром), ТВАР8 (периодический синдром, ассоциированный с рецептором 1 фактора некроза опухолей), ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла взрослых, болезнь Адамантиада-Бехчета, ревматоидный артрит, остеоартрит, сухой кератоконъюнктивит и синдром Шегрена лечат с помощью блокирования сигнального пути 1Ь-1; соответственно в данном случае ингибитор ΙΚΑΚ4 также пригоден для лечения упомянутых заболеваний (Агауапап, Согга1ек и др., Согиеа, 2008; Непбегкоп и 6о1бЬасй-Μаикку, С11п1са1 1ттипо1о§у, 2010; 01паге11о, Еигореаи 1оигпа1 о! 1ттипо1о§у, 2011; Си1, Тида1-Ти1кип и др., Апп Вйеит Όίκ, 2012; Рейетккоп, Аппа1к о! Μеб^с^иеРейе^κои, 2012; Вирейо, Вгиппег и др., Ανν Епд1апб 1оитпа1 о! Μеб^с^ие, 2012; Атбк1тот, КшдЫ и др., Тйе 1оитпа1 о! Вйеита1о1о§у, 2012; Уутакц Сйеп и др., Μо1 У1к, 2013; Уатаба, Агакак1 и др., Оршюп оп Тйегареийс Тагде!к, 2013). В частности, 1Б-18 ассоциируют с патогенезом ревматоидного артрита, болезни Стилла взрослых, сахарного диабета 1-го типа, рассеянного склероза и красной волчанки соответственно, благодаря механизму действия ингибиторы 1КАК4 можно применять для лечения и/или предотвращения упомянутых нарушений (Уойп и Косй, 1 1п1ет1егоп Су!ок1пе Век, 2011; 8еб1тЫ, Надд1о! и др., Се11 Μо1 Ь1!е 8а, 2013; Уар и Ьа1, Арйто1о§у, 2013). Более того, ингибиторы 1ВАК4 пригодны для лечения сахарного диабета 2-го типа и последствий инфаркта миокарда, поскольку есть признаки того, что ингибирование сигнального пути 1Ь-1 является многообещающим терапевтическим подходом в таких случаях (АЬЬа1е, Коп!ок и др., Тйе Атепсап 1оитпа1 о! Сагбю1о§у, 2010; Акакй, 811еп и др., 1оитпа1 о! Рйаттасеийса1 Заепсек, 2012; АЬЬа1е, Уап Такке11 и др., Тйе Атепсап 1оитпа1 о! Сатбю1о§у, 2013). Некоторые компоненты семейства рецепторов 1Ь-1 связаны с различными легочными нарушениями, такими как астма, ХОЗЛ, идиопатическая интерстициальная пневмония и острый респираторный дистресс синдром (АВЭ8), и их роль в патогенезе таких нарушений была подтверждена в различных животных моделях (Капд, Нотег и др., Тйе 1оитпа1 о! 1ттипо1о§у, 2007; 1таока, НокЫпо и др., Еигореап Векрпа1огу 1оитпа1, 2008; СошШп, Уаккеиг и др., Тйе 1оитпа1 о! 1ттипо1оду, 2009; Ь1оуб, Сигтеп! Оршюп ш 1тшипо1о§у, 2010; Раиуе1к, Вгаске и др., Еигореап Векрпа1оту 1оитпа1, 2011; Уш, Ы и др., С11шса1 & Ехрептеп1а1 1ттипо1о§у, 2012; А1ехапбег-Вгей и др., Тйе 1оитпа1 о! С11шса1 1пуекй§а1юп, 2013; Випйпд, 8йаб1е и др., Вю^Неб Векеатсй 1п1егпайопа1, 2013; Вуегк, А1ехапбет-Втей и др., Тйе 1оитпа1 о! С11шса1 1пуекй§айоп, 2013; Кауауата, ОкатоЮ и др., 1 йИегГегоп СуЮкте Век, 2013; ΜηιίΑζОота^, Воса и др., Атепсап 1оигпа1 о! Векрпа1огу Се11 апб Μо1еси1а^ В1о1оду, 2013; Ош, Ь1 и др., 1ттипо1оду, 2013).
Более того, различные исследования показали, что существует связь между количеством ΙΒ-1 β и его рецептора, ΙΒ-18 и Ш-33, и эндометриозом (Акоит, Бачч'коп и др., Нитап Вергобисйоп, 2007; Баукоп, Воитает и др., 1оитпа1 о! Вертобисйуе Iттиио1оду, 2008; 81кога, Μ^е1сζа^ек-Ра1асζ и др., Атепсап 1оигпа1 о! Вертобисйуе Iттиио1о§у; ЗаШиШ, Вогдйеке и др., Нитап Вергобисйоп, 2013). Кроме того, у животной модели рост ткани эндометрия человека может быть блокирован путем введения эндогенного ингибитора ΙΒ-1β ΙΕ-1Ρ2 (Кйои!асйе, Воибζа и др., Тйе Атепсап 1оитпа1 о! Ра1йо1о§у, 2012). Посредством своего механизма действия, ингибитор ГВАК4 в данном случае также эффективен. Хронические воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, связаны с дисрегуляцией семейства рецепторов ΙΒ-1 (КоЬоп, Уащ и др., 1 Оак1гоеп1ето1, 2010; Нао, Бш и др., СипОрт Оак1тоеп1ето1, 2013). В дополнение к упомянутым показаниям ингибиторы ГВАК4 также пригодны для лечения и/или предотвращения неврологических нарушений, опосредованных семейством рецепторов ББ-1, таких как апоплексический удар, болезнь Альцгеймера, удар, черепно-мозговая травма и боль, такая как онкологическая боль, послеоперационная боль, индуцированная воспалением боль и хроническая боль (^о1!, Ыукййк и др., Вташ, Вейауют, и Iттишίу, 2008; Вгоидй, Тугге11 и др., Тгепбк 1п Рйатшасо1ощсак 2011; 8с1епсекПепек, Κйаζауа, Сйепд и др., Тйе 1оитпа1 о! ^типо^ду, 2011; Рт1еаих и др., СетеЬгоуакси1аг О1кеакек, 2011; бе1 Веу, Аркапап и др., Аппа1к о! 1йе Ау Уотк Асабету о! Заепсек, 2012; Оепек, АПкткоп и др., Э|кеаке Μобе1к & Μесйаи^ктк, 2013; Нап, 2йао и др., №игокс1епсе, 2013; 2йао, /Ьапд и др., Ашокае^е, 2013). Вследствие распространения процессов, опосредованных семейством рецепторов ΙΒ1 с участием ГВАК4, ингибиторы ГВАК4 активны при дерматологических нарушениях, таких как псориаз, атопический дерматит и аллергический контактный дерматит. Семейство рецепторов ΙΒ1 вовлечено в патогенез упомянутых нарушений (У1дшег, Ошдие и др., Аппа1к о! Биений Μеб^с^ие, 2010; Сеу1кЬак, 8ιе^η1юΠ'. 1 Шуек! ОегшаЮк 2012; Μη-ιΙΑ, АккеШуеукй и др., АтсЫуек о! Петша1о1о§у, 2012; ΜηΟη, Ауа1а и др., Ехрептеп1а1 Петта1о1о§у, 2013; 8еб1тЫ, Надд1о! и др., Се11 Μо1 Бйе 8а, 2013).
Связь ГВАК4 с многочисленными различными нарушениями путем опосредования различных сигналов через рецепторы ТЬВ (за исключением ТЬВ3) и семейство рецепторов ΙΒ1 показывает, что с по- 4 032621 мощью ингибирования ΙΚΑΚ4 можно влиять на большое количество нарушений положительным образом.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, способны ингибировать ΙΚΑΚ4. Это также подтверждается тем фактом, что соединения в соответствии с изобретением обладают ингибирующей активностью в ТЕК- и ΙΕΙ-опосредованных процессах.
Соответственно цель настоящего изобретения заключалась в обеспечении новых соединений, которые описанным выше образом действуют в качестве ингибиторов ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 киназы-4 (ΙΚΑΚ4). Новые ингибиторы ΙΚΑΚ4 пригодны, в частности, для лечения и предотвращения пролиферативных и воспалительных нарушений, которые характеризуются излишне остро реагирующей иммунной системой. В частности, здесь можно упомянуть воспалительные поражения ко жи, сердечно-сосудистые нарушения, легочные нарушения, нарушения со стороны глаз, аутоиммунные нарушения и неопластические нарушения.
Многочисленные ингибиторы ΙΚΑΚ4 известны из уровня техники. Ингибиторы ΙΚΑΚ4 описаны, например, С.С. Наттап и др. в ИБ20130231328 и Б.И. Котего и др. в И820120283238.
Модуляторы ΙΚΑΚ4 на основе пиразол[1,5а]пиримидинового скелета описаны N. Αγοιή и др. в ИБ20120015962.
Кроме того, У.К. Ра1й1 и др. в А02013106641 сообщают о тиазолил- или тиадиазолил-замещенных пиридиновых производных, а 8.Ό. Иойй и др. в А02013106614 сообщают о триазолил-замещенных пиридиновых производных. Дополнительные пиридиновые производные раскрыты в А02013106612.
Аминопиримидоны, действующие в качестве ингибиторов ΙΚΑΚ4, описаны А.М. БедашзЕ и др. в А02013066729; кроме того, А.Т. Мсе1гоу и др. в А0 2012129258 также описывают амидопиразолы в качестве ингибиторов ΙΚΑΚ.
С. Виске1еу и др., как в ΒΐοοΓβ. Мей. СЕет. Бей. 18 (2008), 3291-3295, так и в Вюогд. Мей. СЕет. Бей. 18 (2008), 3656-3660, описывают имидазол[1,2-а]пиридины. Более того, Α.Ό. Егепке1 и др. в ИБ20070037803 сообщают о бензимидазольных производных в качестве ингибиторов ΙΚΑΚ4.
Дальнейшие ингибиторы ΙΚΑΚ, имеющие 2-аминоимидазольную или 2-аминобензимидидазольную структуру, заявлены Α.Ό. Егепке1 и др. в ИБ2007/0037803.
Ингибиторы ΙΚΑΚ4, которые подобно соединениям в соответствии с изобретением основаны на индазольной структуре, описаны Κ. СшсОап и др. в ИБ8293923. Эти индазольные производные замещены бензимидазол-2-иламино группой в положении 3 индазола. ИБ8293923 не раскрывают каких-либо 2замещенных индазолов.
Дополнительные ингибиторы ΙΚΑΚ4 на основе индазольной структуры описаны С. 1огапй-ЕеЬшп и др. в ИБ20130274241. Они представляют собой индазольные производные, которые имеют триазолсодержащий заместитель в положении 3 индазола. ИБ20130274241 не описывает каких-либо 2 замещенных раскрытых индазолов.
А02011043371 описывает оксазолкарбоксамиды, связанные с моноциклическими ароматическими гетероциклами, в качестве ингибиторов ΙΚΑΚ4. Оксазолкарбоксамиды, связанные с индазольной структурой, как в соединениях в соответствии с изобретением, не описаны в А02011043371.
Бициклические гетероциклы, имеющие карбоксамидную структуру в качестве ингибиторов ΙΚΑΚ4, например вещество Ь1, описаны В. Люта и др. в А02013042137. Однако описаны только бензимидазольные, бензоксазольные и бензотиазольные производные и не описаны индазольные производные.
С.М. Виск1еу и др. в Вюогд. Мей. СЕет. Еей. производных в качестве ингибиторов ΙΚΑΚ4.
(2008), 3211-3214 сообщает о карбоксамидных
Описываются, например, молекулы Б2 и Б3. Индазольные производные не описаны.
В А02009019167 Α. ВотЬгип и др. описывают 6-аминопиримидин-4-карбоксамиды, имеющие структуру 2-замещенного индазола, такие как, например, Б4. Сообщается, что описанные вещества связываются с сфингозин-1-фосфатным рецептором. Ингибирующее действие на киназу ΙΚΑΚ4 в А02009019167 не описано.
- 5 032621 (\Γ
1.4
И820080058341 описывает азаиндазолы, имеющие карбоксамидную структуру, в качестве антагонистов ССК1. 2-Замещенные индазольные производные, имеющие дополнительную карбоксамидную структуру, не раскрыты.
Ά.Ι. 8оиегз и др. в И820050137187 описывают 2-замещенные индазолы в качестве антагонистов МСН (меланиноконцентрирующего гормона). Однако 2-заместитель в индазоле не содержит карбоксамидной структуры.
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
О (I) в которой К0 представляет собой водород или С1-С4-алкил, где С1-С4-алкильный радикал необязательно может быть моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами из группы, состоящей из гидрокси и галогена;
К1 представляет собой водород, галоген, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, С(=О)Ка, гидрокси или С1-С6алкил, или представляет собой С1-С6-алкокси, где С1-С6-алкоксирадикал необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, ΝΗ2, ΝΗΚα, Ы(Ка)Кь, С3-С8-циклоалкила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; С1-С6-алкокси, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; С3-С8циклоалкокси, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; гетероциклоалкила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Кс; арила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Кс; или 5- или 6-членного гетероарила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Кс;
Ка представляет собой С1-С6-алкил, С3-С10-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гетероциклоалкила, -С(=О)О-С1-С6-алкила и 8(=О)2-С1-С6-алкила;
Кь представляет собой С1-С6-алкил или С3-С10-циклоалкил; или
Ка и Кь вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который необязательно моноили полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано и С1-С6-алкила;
Кс представляет собой гидрокси, галоген, циано, С1-С3-алкил или С1-С3-алкокси;
К4 представляет собой водород, С1-С6-алкил или С3-С10-циклоалкил;
К2 представляет собой водород;
К13 представляет собой водород;
представляет собой 5-членный гетероарил, который содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и необязательно монозамещен радикалом К3 и необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами К4, или представляет собой пиридил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил или 1,3,5-триазинил, который необязательно монозамещен радикалом К3 и необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами К4;
К3 представляет собой водород, галоген, циано, С(=О)Ка, ΝΗ2, N111%, ^Ка)Кь, ^Н)С(=О)Ка или С1С6-алкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)Ка, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, ΝΗ2, ΝΙ1К1, ^Ка)Кь, С1-С6-алкокси, С3-С8-циклоалкокси, где С1-С6-алкокси и С3-С8циклоалкокси необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными галогенрадикалами; или
К3 представляет собой С1-С6-алкокси, где С1-С6-алкокси необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, ^Ка)Кь, С3-С8-циклоалкила, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкокси, или представляет собой С3-С6-циклоалкил или гетероциклоалкил, где циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)Ка, С(=О)О! С(=О)ОКа, С1-С6-алкила и С1-С4-алкокси; или представляет
- 6 032621 собой арил или 5-10-членный гетероарил, где арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, ΝΟ2, ΝΗ2, ЫНКа, Ы(Ка)Кь, Ы(Н)С(=О)Ка, С3-С8-циклоалкила, С1-С3алкокси и С1-С3-алкила, где С1-С3-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными галогенрадикалами;
К4 представляет собой галоген, гидрокси, циано или С1-С6-алкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из галогена или С1-С6 алкокси;
п представляет собой 0 или 1;
Υ представляет собой группу, выбранную из
/
где * представляет собой точку присоединения группы к остальной части молекулы;
К5 представляет собой водород, С1-С6-алкил или С3-С10-циклоалкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, АКа)Кь, С1-С4-алкокси и С3-С8циклоалкила;
К6 представляет собой водород или С1-С6-алкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С3-Сю-циклоалкила, С(=О)Ка, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила> ΝιΙχίΙΓ, С1-С4алкокси и С3-С8-циклоалкокси, или представляет собой С3-С10-циклоалкил, где С3-С10-циклоалкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано и С1-С6-алкила, где С1-С6-алкил необязательно замещен посредством гидрокси, или представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С3-алкила и С1-С3-алкокси, или представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, где арил и 5- или 6-членный гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, 8(=ОЖ 8(=О^НКа и 8(=ОЖКа)Кь;
К7а представляет собой водород, галоген, АКа)Кь, С1-С6-алкил или С3-С10-циклоалкил, где С1-С6алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, АКа)Кь, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
К7 представляет собой водород, галоген или С1-С6-алкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, АКа)Кь, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила; или
К7а и К7ь вместе представляют собой оксогруппу;
К7с представляет собой водород, галоген, АКа)Кь, С1-С6-алкил или С3-С10-циклоалкил, где С1-С6алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, АКа)Кь, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
К7 представляет собой водород, галоген или С1-С6-алкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, АКа)Кь, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила; или
К7с и К7а вместе представляют собой оксогруппу;
К8а представляет собой водород, галоген, АКа)Кь, С1-С6-алкил или С3-С10-циклоалкил, где С1-С6алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, АКа)Кь, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
К8ь представляет собой водород, галоген или С1-С6-алкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, АКа)Кь, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
К8с представляет собой водород, галоген, АКа)Кь, С1-С6-алкил или С3-С10-циклоалкил, где С1-С6алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из
- 7 032621 группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, Ы(Ка)Кь, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
К84 представляет собой водород, галоген или С1-С6-алкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, Ы(Ка)Кь, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила; или
К8с и К84 вместе представляют собой оксогруппу;
о представляет собой 0, 1 или 2;
р представляет собой 0, 1 или 2;
с.| представляет собой 0, 1 или 2;
г представляет собой 0, 1 или 2;
представляет собой 0, 1 или 2, где о, р, с.|. г и 8 одновременно не представляют собой 0;
Ζ представляет собой группу, выбранную из С(=О), СК9^10, ΝΚ11, О, 8, 8(=О) и 8(=О)2;
К9 представляет собой водород или С1-С6-алкил;
К10 представляет собой водород, галоген, циано, С(=О)Ка, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, С(=О)NΗ2, С(=О)^Н)Ка, С(=О)^Ка)Кь, ^Н)С(=О)Ка, ^Кь)С(=О)Ка, 8(=О)2Ка, гидрокси, Ν(Ι<:)Η и С1-С6-алкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)Ка, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, ^Ка)Кь, С1-С4-алкокси и С3-С8-циклоалкокси, или представляет собой С3-С8-циклоалкил, С3-С8циклоалкил-С1-С4-алкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, которые необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)Ка, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, С1-С6-алкила и С1-С6-алкокси, где С1-С6алкокси необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными галогенрадикалами или оксогруппой; или представляет собой арил, 5-10-членный гетероарил, арил-С1-С4-алкил или 5- или 6-членный гетероарил-С1-С4-алкил, где арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, ЦИК3, ^Ка)Кь, С1-С3-алкила, С3-С8-циклоалкила и С1-С3-алкокси; или
К9 и К10 вместе с атомом углерода образуют С3-С8-циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл, где С3С8-циклоалкильный радикал или 4-6-членный гетероцикл необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С1-С6-алкила, С(=О)Ка и оксогруппы;
К11 представляет собой водород, С(=О)Ка, С(=О)ОКа, С(=О^2, С(=ОМН)Ка, С(=ОМКа)Кь, 8(=О)2Ка, 8(=О)^(Ка)Кь или С1-С6-алкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)Ка, С(=О)ОКа, С(=О)ЫН2, С(=О)^Н)Ка, С(=О)^Ка)Кь, 8(=О)2-С1-С6-алкила, ^Ка)Кь, С3-С8циклоалкила, С1-С4-алкокси и С3-С8-циклоалкокси, где С3-С8-циклоалкил, С1-С4-алкокси и С3-С8циклоалкокси необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и галогена; или представляет собой С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, где алкил и алкокси необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена и оксогруппы, или представляет собой арил, 5-10-членный гетероарил, арил-С1С4-алкил или 5- или 6-членный гетероарил-С1-С4-алкил, где арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, С1-С3-алкила, С3-С8-циклоалкила и С1-С3-алкокси;
где арил означает одновалентную монотрициклическую ароматическую, карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 14 атомов углерода;
гетероцикл или гетероциклоалкил означает моно- или полициклический, неароматический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 3 до 10 кольцевых атомов и до 3 гетероатомов и/или гетерогрупп, выбранных из Ν, О, 8, 8О и 8О2;
гетероарил означает одновалентную, ароматическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 кольцевых атомов и от 1 от 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и/или серы;
или их диастереомеры, энантиомеры, их физиологически приемлемые соли, их сольваты или сольваты их солей.
Если в синтезе промежуточных соединений и рабочих примеров изобретения, описанных ниже, соединение приведено в форме соли соответствующего основания или кислоты, точный стехиометрический состав такой соли, полученной путем соответствующего способа получения и/или очистки, обычно не известен. Если не указано более подробно, дополнения к названиям и структурным формулам, такие
- 8 032621 как гидрохлорид, трифторацетат, натриевая соль или х НС1, х СГ3СООН, х Ν;ί, не следует понимать в качестве стехиометрических характеристик таких солей - они имеют лишь описательный характер в отношении солеобразующих компонентов, содержащихся в них.
Этот подход применяется соответствующим образом и к случаю, если промежуточные соединения синтеза или рабочие примеры или их соли получали с помощью описанных способов получения и/или очистки в форме сольватов, например гидратов, стехиометрический состав которых (если они определенного типа) не известен.
Соединения в соответствии с изобретением представляют собой соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, соединения, охватываемые формулой (I) формул, упомянутых ниже, и их соли, сольваты и сольваты солей и соединения, охватываемые формулой (I) и упомянутые ниже в качестве рабочих примеров, и их соли, сольваты и сольваты солей, если только соединения, охватываемые формулой (I) и упомянутые ниже, уже не являются солями, сольватами и сольватами солей.
Предпочтительными солями в контексте настоящего изобретения являются физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением. Изобретение также охватывает соли, которые сами непригодны для фармацевтических применений, но которые можно применять, например, для выделения или очистки соединений согласно изобретению.
Физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением включают кислотноаддитивные соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.
Физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением также включают соли обычных оснований, в качестве примера и с предпочтением - соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония - производные аммиака или органических аминов, содержащих от 1 до 16 атомов углерода, в качестве примера и с предпочтением - этиламина, диэтиламина, триэтиламина, этилдиизопропиламина, моноэтаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, диметиламиноэтанола, прокаина, дибензиламина, Ν-метилморфолина, аргинина, лизина, этилендиамина и Ν-метилпиперидина.
Сольваты в контексте изобретения описаны в качестве форм соединений в соответствии с изобретением, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс путем координации с молекулами растворителя. Гидраты являются особой формой сольватов, в которых координация происходит с водой.
Соединения в соответствии с изобретением могут, в зависимости от их структуры, существовать в различных стереоизомерных формах, т.е. в форме конфигурационных изомеров или же необязательно в виде конформационных изомеров (энантиомеров и/или диастереомеров, включая таковые в случае атропоизомеров). Следовательно, настоящее изобретение охватывает энантиомеры и диастереомеры, и их соответствующие смеси. Стереоизомерно однородные составляющие можно выделить из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров известным способом; для этой цели предпочтительно применяют хроматографические способы, особенно ВЭЖХ хроматографию на ахиральной или хиральной фазе.
Соединения в соответствии с изобретением могут встречаться в таутомерных формах.
Соединения в соответствии с изобретением могут встречаться в пригодных изотопных вариантах. Изотопный вариант соединения в соответствии с изобретением понимают в данном случае в значении соединения, в котором по меньшей мере один атом в рамках такого соединения в соответствии с изобретением заменен на другой атом того же атомного номера, но с атомной массой, другой, чем атомная масса, которая обычно или преимущественно встречается в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединение в соответствии с изобретением являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 338 , 34δ, 358, 368, 18Г, 36С1, 82Вг, 12Ц, Ί. 129ϊ и 131Г Особые изотопные варианты соединения в соответствии с изобретением, особенно варианты, в которые включены один или несколько радиоактивных изотопов, могут быть полезными, например, для исследования механизма действия или распределения активного соединения в организме; вследствие сравнительной легкости получения и обнаружения, для этой цели пригодны особенно соединения, меченые изотопами 3Н или 14С. Кроме того, введение изотопов, например дейтерия, сможет приводить к особенным терапевтическим преимуществам в результате большей метаболической стабильности соединения, например к удлинению периода полураспада в организме или к снижению требуемой активной дозы; следовательно, такие модификации соединений в соответствии с изобретением могут в некоторых случаях также составлять предпочтительный вариант настоящего изобретения. Изотопные варианты соединений в соответствии с изобретением можно получить способами, известными специалисту в данной области техники, например, с помощью методов, описанных ниже, и методик, описанных в рабочих примерах, путем использования соответствующих изотопных модификаций соответствующих реагентов и/или исходных соединений.
Соединения в соответствии с изобретением могут встречаться в кристаллических и полиморфных
- 9 032621 формах, где полиморфы могут присутствовать либо в виде отдельных полиморфов, либо в виде смеси множества полиморфов во всех интервалах концентраций.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением могут встречаться в виде пролекарств. Термин пролекарства в данном случае включает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, но которые превращаются в соединения изобретения во время их пребывания в организме (например, метаболически или гидролитически).
В контексте настоящего изобретения, если не указано иное, заместители имеют следующие значе^)-2-метилпент-3-енил,
^)-4-метилпент-2-енил,
^)-2-метилпент-2-енил,
^)-4-метилпент-1-енил,
^)-2-метилпент-1-енил, (Е)-1-метилпент-1-енил, ^)-1-метилпент-1-енил, 3-этилбут(Е)-1-метилпент-3-енил, (Е)-3-метилпент-2-енил, (Е) -1 -метилпент-2-енил, (Е)-3-метилпент-1-енил, (Ζ)-1 -метилпент-3-енил, (Ζ)-3 -метилпент-2-енил, (Ζ) -1 -метилпент-2-енил, (Ζ)-3 -метилпент-1-енил, (Е)-2(Е)-4(Е)-2(Е)-4(Е)-2ния.
Алкил в контексте изобретения означает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий указанное конкретное число атомов углерода. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 1-метилпропил, трет-бутил, н-пентил, 1этилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил и 2-этилбутил. Предпочтение отдают метилу, этилу, нпропилу, н-бутилу и 1-метилпропилу, а также трет-бутилу.
Алкенил в контексте изобретения означает одновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий по меньшей мере одну двойную связь и содержащий указанное конкретное число атомов углерода. В общем такой радикал содержит от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 и особенно предпочтительно 2 или 3 атома углерода.
В случае присутствия нескольких двойных связей, они могут быть изолированными или сопряженными, причем изолированные двойные связи являются предпочтительными.
Примерами, которые могут быть упомянуты, являются винил, аллил, (Е)-2-метилвинил, (Ζ)-2метилвинил, гомоаллил, (Е)-бут-2-енил, ^)-бут-2-енил, (Е)-бут-1-енил, ^)-бут-1-енил, пент-4-енил, (Е)пент-3-енил, ^)-пент-3-енил, (Е)-пент-2-енил, ^)-пент-2-енил, (Е)-пент-1-енил, ^)-пент-1-енил, гекс-5енил, (Е)-гекс-4-енил, ^)-гекс-4-енил, (Е)-гекс-3-енил, ^)-гекс-3-енил, (Е)-гекс-2-енил, ^)-гекс-2-енил, (Е)-гекс-1-енил, ^)-гекс-1-енил, изопропенил, 2-метилпроп-2-енил, 1-метилпроп-2-енил, 2-метилпроп-1енил, (Е)-1-метилпроп-1-енил, ^)-1-метилпроп-1-енил, 3-метилбут-3-енил, 2-метилбут-3-енил, 1метилбут-3-енил, 3-метилбут-2-енил, (Е)-2-метилбут-2-енил, ^)-2-метилбут-2-енил, (Е)-1-метилбут-2енил, (Ζ)-1-метилбут-2-енил. (Е)-3-метилбут-1-енил, ^)-3-метилбут-1-енил, (Е)-2-метилбут-1-енил, (Ζ)-
2- метилбут-1-енил, (Е)-1-метилбут-1-енил, ^)-1-метилбут-1-енил, 1,1-диметилпроп-2-енил, 1-этилпроп-
1- енил, 1-пропилвинил, 1-изопропилвинил, 4-метилпент-4-енил, 3-метилпент-4-енил, 2-метилпент-4енил, 1-метилпент-4-енил, 4-метилпент-3-енил, (Е)-3-метилпент-3-енил, ^)-3-метилпент-3-енил, метилпент-3-енил, метилпент-2-енил, метилпент-2-енил, метилпент-1-енил, метилпент-1-енил,
3- енил, 2-этилбут-3-енил, 1-этилбут-3-енил, (Е)-3-этилбут-2-енил, ^)-3-этилбут-2-енил, (Е)-2-этилбут-2енил, ^)-2-этилбут-2-енил, (Е)-1-этилбут-2-енил, ^)-1-этилбут-2-енил, (Е)-3-этилбут-1-енил, (Ζ)-3этилбут-1-енил, 2-этилбут-1-енил, (Е)-1-этилбут-1-енил, ^)-1-этилбут-1-енил, 2-пропилпроп-2-енил, 1пропилпроп-2-енил, 2-изопропилпроп-2-енил, 1-изопропилпроп-2-енил, (Е)-2-пропилпроп-1-енил, (Ζ)-2пропилпроп-1-енил, (Е)-1-пропилпроп-1-енил, ^)-1-пропилпроп-1-енил, (Е)-2-изопропилпроп-1-енил, ^)-2-изопропилпроп-1-енил, (Е)-1-изопропилпроп-1-енил, ^)-1-изопропилпроп-1-енил, (Е)-3,3диметилпроп-1-енил, ^)-3,3-диметилпроп-1-енил, 1-(1,1-диметилэтил)этенил, бута-1,3-диенил, пента-
1,4-диенил, гекса-1,5-диенил, метилгексадиенил.
Особенное предпочтение отдают винилу или аллилу.
Алкинил в контексте изобретения означает одновалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий по меньшей мере одну тройную связь и содержащий указанное конкретное число атомов углерода. В общем такой радикал содержит от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 и особенно предпочтительно 2 или 3 атома углерода.
Примерами, которые могут быть упомянуты, являются этинил, проп-1-инил, проп-2-инил, бут-1инил, бут-2-инил, бут-3-инил, пент-1-инил, пент-2-инил, пент-3-инил, пент-4-инил, гекс-1-инил, гекс-2инил, гекс-3-инил, гекс-4-инил, гекс-5-инил, 1-метилпроп-2-инил, 2-метилбут-3-инил, 1-метилбут-3инил, 1-метилбут-2-инил, 3-метилбут-1-инил, 1-этилпроп-2-инил, 3-метилпент-4-инил, 2-метилпент-4инил, 1-метилпент-4-инил, 2-метилпент-3-инил, 1-метилпент-3-инил, 4-метилпент-2-инил, 1-метилпент-
2- инил, 4-метилпент-1-инил, 3-метилпент-1-инил, 2-этилбут-3-инил, 1-этилбут-3-инил, 1-этилбут-2-инил, 1-пропилпроп-2-инил, 1-изопропилпроп-2-инил, 2,2-диметилбут-3-инил, 1,1-диметилбут-3-инил, 1,1диметилбут-2-инил или 3,3-диметилбут-1-инил.
Особенное предпочтение отдают этинилу, проп-1-инилу или проп-2-инилу.
Циклоалкил в контексте изобретения означает моноциклический насыщенный алкильный радикал, содержащий указанное в каждом случае конкретное число атомов углерода. Примерами, которые могут быть упомянуты в качестве предпочтительных, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
- 10 032621
Алкокси в контексте изобретения означает алкоксирадикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий указанное конкретное число атомов углерода. 1-6 или 1-4 атома углерода являются предпочтительными. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, 1этилпропокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси и н-гексокси. Предпочтение отдают линейному или разветвленному алкоксирадикалу, содержащему от 1 до 4 атомов углерода. Примерами, которые могут быть упомянуты в качестве предпочтительных, являются метокси, этокси, н-пропокси, 1метилпропокси, н-бутокси и изобутокси.
Циклоалкокси в контексте изобретения означает моноциклический насыщенный алкильный радикал, который содержит указанное конкретное число атомов углерода и присоединен через атом кислорода. Примерами, которые могут быть упомянуты в качестве предпочтительных, являются циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси и циклогептокси.
Арил в контексте изобретения означает одновалентную монотрициклическую ароматическую, карбоциклическую кольцевую систему, содержащую в общем от 6 до 14 атомов углерода. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются фенил, нафтил и фенантрил. Предпочтение отдают фенилу.
Гетероциклил или гетероцикл или гетероциклоалкил в контексте изобретения означает моно- или полициклический, предпочтительно моно- или бициклический, неароматический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий в общем от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7, кольцевых атомов и до 3, предпочтительно до 1 или 2, гетероатомов и/или гетерогрупп из группы, состоящей из Ν, О, 8, 80 и 8О2. Предпочтение отдают 3-7-членным, моноциклическим насыщенным гетероциклильным радикалам, содержащим до двух гетероатомов из группы, состоящей из О, N и 8. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксидотиоморфолинил, дигидроиндолил и дигидроизоиндолил. Предпочтение отдают азетидинилу, пирролидинилу, пиперидинилу, пиперазинилу и морфолинилу.
Гетероарил означает одновалентную, ароматическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую в общем от 5 до 10, предпочтительно от 5 до 6, кольцевых атомов и предпочтительно от 1 от 3 гетероатомов. Гетероатомы могут быть атомами азота, атомами кислорода и/или атомами серы. Связывающая валентность может находиться на любом ароматическом атоме углерода или на атоме азота.
Гетероарильные радикалы, содержащие 5 кольцевых атомов, включают, например, следующие кольца: тиенил, тиазолил, фурил, пирролил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил и тиадиазолил.
Гетероарильные радикалы, содержащие 6 кольцевых атомов, включают, например, следующие кольца: пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил.
Бициклический гетероарильный радикал в соответствии с настоящим изобретением содержит 9 или 10 кольцевых атомов.
Гетероарильные радикалы, содержащие 9 кольцевых атомов, включают, например, следующие кольца: фталидил, тиофталидил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотиазолил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, азоцинил, индолизинил, пуринил, индолинил.
Гетероарильные радикалы, содержащие 10 кольцевых атомов, включают, например, следующие кольца: изохинолинил, хинолинил, хинолизинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, 1,7- или 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хроманил.
С5-Сц-Спироциклоалкил или гетероспироциклоалкил с заменой 1-4 атомов углерода на азот, кислород и/или серу, включая две окисленные формы таковой, 80 и 802, и их модифицированные производные, такие как сульфоксимин, понимают в значении слияния двух кольцевых систем, которые делят общий атом. Примерами являются спиро[2.2]пентан, спиро[2.3]гексан, азаспиро[2.3]гексан, спиро [3.3] гептан, азаспиро [3.3] гептан, оксазаспиро [3.3] гептан, тиаазаспиро [3.3] гептан, оксаспиро[3.3]гептан, оксазаспиро[5.3]нонан, оксазаспиро[4.3]октан, оксазаспиро[5.5]ундекан, диазаспиро [3.3] гептан, тиазаспиро [3.3] гептан, тиазаспиро [4.3] октан, азаспиро[5.5]декан и дальнейшее гомологические спиро[3.4], спиро[4.4], спиро[5.5], спиро[6.6], спиро[2.4], спиро[2.5], спиро[2.6], спиро[3.5], спиро[3.6], спиро[4.5], спиро[4.6] и спиро[5.6] системы, включая варианты, модифицированные гетероатомами в соответствии с определением.
Галоген в контексте изобретения означает фтор, хлор и бром. Предпочтение отдают фтору и хлору.
Гидрокси в контексте изобретения означает ОН.
Оксогруппа в контексте изобретения означает атом кислорода, присоединеный к атому углерода через двойную связь.
Символ * на связи обозначает точку присоединения в молекуле.
Когда радикалы в соединениях в соответствии с изобретением замещены, такие радикалы могут быть моно- или полизамещены, если не указано иное. В контексте настоящего изобретения, в случае всех радикалов, которые встречаются более одного раза, их значение является независимым от других. Замещение одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместитеями является предпочтитель
- 11 032621 ным.
Предпочтение отдают соединениям формулы (I), в которой представляет собой 5-членный гетероарил, который содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и необязательно может быть монозамещен радикалом К3 и необязательно может быть моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами К4, где кольцевой гетероатом расположен рядом с кольцевым атомом углерода, который является точкой присоединения к остальной части молекулы, или представляет собой пиридил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил или 1,3,5-триазинил, который необязательно может быть монозамещен радикалом К3 и необязательно может быть моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами К4, где кольцевой гетероатом расположен рядом с кольцевым атомом углерода, который является точкой присоединения группы к остальной части молекулы.
Предпочтение, кроме того, отдают соединениям формулы (I), в которой представляет собой группу, выбранную из групп следующих общих формул (ΙΙΙ)-(ΙΧ):
VII VIII IX в которых К12 представляет собой водород, галоген, С1-С6-алкил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными галогенрадикалами, С3-С6-циклоалкил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными галогенрадикалами, арил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами из группы, состоящей из Кс, или 5- или 6-членный гетероарил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами из группы, состоящей из Кс, или представляет собой N 11Ка;
т представляет собой 0, 1, 2 или 3; и
К3 и К4 имеют значения, приведенные выше; и * представляет собой точку присоединения группы к остальной части молекулы.
Особенное предпочтение, кроме того, отдают соединениям общей формулы (I), в которой представляет собой группу общей формулы (IX)
в которой т = 0 или 1 и
К3 означает С1-С6-алкильный радикал, который необязательно моно- или полизамещен галогеном и/или гидрокси, означает галоген, циано или С3-С6-циклоалкильный радикал, который необязательно моно- или полизамещен галогеном и/или гидрокси.
Предпочтительно К3 означает С1-С3-алкильный радикал, который незамещен или моно- или полизамещен гидрокси и/или галогеном.
Для целей настоящего изобретения особенно предпочтительными С1-С3-алкильными радикалами для К3 являются метил и этил. Предпочтительно К3 означает С1-С6-алкильный радикал, который необязательно монозамещен посредством гидрокси и/или моно-тризамещен фтором.
Особенно предпочтительно К3 означает С1-С3-алкильный радикал, который необязательно монозамещен посредством гидрокси и/или моно-тризамещен фтором.
Предпочтительными замещенными С1-С3-алкильными радикалами для К3 являются трифтор-С1-С3алкил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксипропан-2-ил и 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил. В данном случае особенное предпочтение отдают трифторметильному радикалу.
Также предпочтительным для К3 является циклопропильный радикал.
В иллюстративном порядке для могут быть упомянуты следующие радикалы: 1-этил-1Нпиразол-3-ил, 2,4'-бипиридин-6-ил, 2-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-4-ил, 2-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-4ил, 2-(азетидин-3-иламино)- 1,3-тиазол-4-ил, 2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил, 2-(пиридин-4-ил)-1,3тиазол-4-ил, 2-(трифторметил)-1,3-тиазол-4-ил, 2-бром-1,3-тиазол-4-ил, 2-циклопропил-1,3-оксазол-4-ил, 2-метил-1,3-оксазол-4-ил, 2-метил-1,3-оксазол-5-ил, 2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил, 2-{[1-(третбутоксикарбонил)азетидин-3-ил] амино }-1,3-тиазол-4-ил, 4'-метил-2,3'-бипиридин-6-ил, 4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил, 5'-метил-2,3'-бипиридин-6-ил, 5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 6'-ацетамидо-2,3'-бипиридин-6-ил, 6'-амино-2,3'-бипиридин-6-ил, 6'-метокси-2,3'- 12 032621
6-(азетидин-3-иламино)пиридин-2-ил, 6-(циклопропилметокси)пиридин-2-ил,
6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил, 6
6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4 6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4
6-аминопиридин-2-ил, 6-бромпиридин-2-ил,
6-этоксипиридин-2-ил, 6-этилпиридин-2-ил,
6-метилпиридин-2-ил, 6- {[(28)-азетидин-2
6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил,
6-[1-гидроксиэтил]пиридин-2-ил,
6-[3-(метилсульфонил)фенил]пиридин-2-ил,
6-ацетамидопиридин-2-ил,
6-циклопропилпиридин-2-ил,
6-метоксипиридин-2-ил, бипиридин-6-ил, 6'-метил-2,3'-бипиридин-6-ил, 6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(1 метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-ил, 6-(1 Н-1,2,4-триазол-1 ил)пиридин-2-ил, 6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил, 6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-ил, 6-(3 метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(4-хлор-1 Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил, 6-(4Н-1,2,4-триазол-4 ил)пиридин-2-ил, (диметиламино)пиридин-2-ил, (трифторметил)пиридин-2-ил, ил]пиридин-2-ил, ил]пиридин-2-ил, хлорпиридин-2-ил, фторпиридин-2-ил, илметил] амино }пиридин-2-ил и 6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил. Предпочтительными для являются следующие радикалы: 2-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-4-ил, 2-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-4-ил, 2(азетидин-3-иламино)-1,3-тиазол-4-ил, 2-(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил, 2-циклопропил-1,3-оксазол-4ил, 5-фтор-6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(1 Н-
1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил, 6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил, 6-(3-метил-1Н-пиразол-4- ил)пиридин-2-ил, 6-(азетидин-3-иламино)пиридин-2-ил, 6-(диметиламино)пиридин-2-ил, 6-(морфолин-4ил)пиридин-2-ил, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 6-[1-гидроксиэтил] пиридин-2-ил, 6-[3(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил, 6-циклопропилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил и 6(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил.
Если представляет собой группу общей формулы (IX) и т = 1, К4 предпочтительно расположен в орто-положении к К3
Если представляет собой группу общей формулы (X), К4 предпочтительно означает водород, Сг С3-алкил, фтор, хлор, бром, циано или трифторметил.
Особенно предпочтительно представляет собой группу общей формулы (X), в которой К4 озна чает водород.
Особенно предпочтительными для являются следующие радикалы: 6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-ил, 6-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-ил, 6-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-2-ил, 6-(3 -метил1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(азетидин-3-иламино)пиридин-2-ил, 6-(диметиламино)пиридин-2-ил, 6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 6-[1 -гидроксиэтил] пиридин-2-ил, 6-[3(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ил, 6-циклопропилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил и 6(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил.
Предпочтение, кроме того, дают соединениям, в которых К1 означает водород, галоген, гидрокси, циано, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, арилокси или гетероарилокси.
В предпочтительном варианте осуществления С1-С6-алкокси в смысле К1 означает метокси, этокси, изопропокси или же изобутокси. С1-С6-Алкокси может быть моно- или полизамещен, предпочтительно одним или несколькими галогенами, или же С3-С8-циклоалкилом, моно- или полизамещен одинаковыми или разными галогенами.
Если К1 представляет собой моно- или полигалогенированный С1-С6-алкокси, предпочтение отдают фтору. В данном случае в качестве примера могут быть упомянуты трифторметокси, дифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси. Трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси являются чрезвычайно предпочтительными.
Если К1 представляет собой С1-С6-алкоксирадикал, который моно- или полизамещен С3-С8циклоалкилом, предпочтение отдают С3-С5-циклоалкилу, в частности циклопропильному радикалу. Циклопропилметокси может быть упомянут в качестве примера.
Если К1 означает С1-С6-алкоксирадикал, замещенный арильной группой, предпочтение отдают арильным группам, содержащим 6 атомов углерода, например бензилокси.
Если К1 означает С1-С6-алкоксирадикал, замещенный гетероарильной группой, предпочтение отдают 6-членным гетероарильным радикалам. В данном случае в качестве примера К1 может быть упомянут пиримидилметоксирадикал.
Другими предпочтительными вариантами К1 в смысле С1-С6-алкила являются метил или этил.
Если К1 означает галоген, предпочтение отдают брому, фтору или хлору. Особенное предпочтение отдают хлору.
Более того, К1 может быть гидроксизамещенным С1-С5-алкильным радикалом. В данном случае особенно можно упомянуть 2-гидроксипропан-2-ил или 3-гидроксипентан-3-ил. Предпочтение отдают 2гидроксипропан-2-ильному радикалу.
Если К1 означает галоген, предпочтение отдают фтору, хлору и брому. Особенное предпочтение от
- 13 032621 дают хлору.
Настоящее изобретение также обеспечивает соединения общей формулы (I), в которой представляет собой группу общей формулы (IX) или (X) и К2 представляет собой водород.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (I), в которой представляет собой группу общей формулы (IX) или (X) и К0 представляет собой водород или метил.
которой
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (I), представляет собой группу общей формулы (IX) или (X) и К13 представляет собой водород.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (I), представляет собой группу общей формулы (IX) или (X) и η представляет собой 0 или 1.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (I), представляет собой группу общей формулы (IX) или (X) и К1 представляет собой водород, пропокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, изобутокси, циклопропилметокси, илметокси, бензилокси, бром, хлор, этокси, фтор, гидрокси, метокси или 2-гидроксипропан-2-ил.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (I), в которой представляет собой группу общей формулы (IX) которой которой циано, изопиридин-2-
* (IX) в которой т представляет собой 0 или 1, К3 означает С1-С6-алкильный радикал, который необязательно моно- или полизамещен галогеном и/или гидрокси, означает галоген, циано или С3-С6циклоалкильный радикал, который необязательно моно- или полизамещен галогеном и/или гидрокси, и К4 означает С1-С3-алкильный радикал, фтор, хлор, бром, циано или трифторметил.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает соединения общей формулы (I), в которой представляет собой группу общей формулы (X)
в которой К4 означает водород, С1-С3-алкил, фтор, хлор, бром, циано или трифторметил и К3 означает С1-С6-алкильный радикал, который необязательно моно- или полизамещен галогеном и/или гидрокси, означает галоген, циано или С3-С6-циклоалкильный радикал, который необязательно моно- или полизамещен галогеном и/или гидрокси.
Особенное предпочтение отдают соединениям, в которых представляет собой группу общей формулы (X), в которой К4 представляет собой водород и К3 означает С1-С3-алкильный радикал, который незамещен или моно- или полизамещен гидрокси и/или галогеном.
Чрезвычайное предпочтение отдают в данном случае соединениям, в которых представляет собой группу общей формулы (X), в которой К4 представляет собой водород и К3 означает С1-С3-алкильный радикал, который необязательно монозамещен посредством гидрокси и/или моно-тризамещен фтором.
В данном случае особое предпочтение отдают соединениям, в которых К4 представляет собой водород и К3 означает метил, этил, трифтор-С1-С3-алкил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксипропан2-ил или 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил.
Особенно предпочтительно К4 означает водород и К3 означает трифторметильный или циклопропильный радикал.
Υ либо представляет собой радикал
либо представляет собой группу
Если Υ представляет собой КК5К6, как описано выше, К5 предпочтительно означает С1-С6-алкил, особенно предпочтительно метил или этил.
К6 подобным образом означает С1-С6-алкил, который необязательно может быть моно- или полизамещен предпочтительно С3-С10-циклоалкилом.
Особенно предпочтительными для К6 являются метил или этил, которые необязательно замещены С3-С10-циклоалкилом. В данном случае особенное предпочтение отдают циклопропилу.
- 14 032621
В качестве их примера можно упомянуть циклопропилметил.
Другими предпочтительными вариантами В6 являются С3-Сю-циклоалкил, гетероциклоалкил, 5или 6-членный гетероарил или арил.
Особенное предпочтение в данном случае отдают пиридазинилу, фенилу, оксазолилу, пиперидинилу и циклогексилу.
Если Υ представляет собой ΝΚ5Ε6, следующие радикалы могут быть упомянуты в качестве примеров для Υ: (З-сульфамоилфенил)амино, [(3В)-пиперидин-3-иламино]этил, 1,2-оксазол-4-иламино, [3(диметилсульфамоил)фенил]амино, [транс-4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил]амино, пиридазин-4иламино, (циклопропилметил)(метил)амино.
Если Υ представляет собой группу общей формулы (II)
в которой о = 0, 1 или 2;
р = 0, 1 или 2;
ς = 0 или 1, где сумма о, р и с] = 1, 2 или 3 и г = 0 или 1;
= 0 или 1 и
Ζ представляет собой СВ9В10, ΝΚ?1, О, 8 или 8(=О)2, тогда значения 0 или 1 или 2 является предпочтительными для р.
В данном случае особое предпочтение отдают соединениям, в которых Υ представляет собой группу общей формулы (II)
в которой о = 0, р = 0 или 1;
с], г и 8 = 1 и
Ζ представляет собой СВ9В10, ΝΚ?1, О, 8 или 8(=О)2.
Если Υ представляет собой группу формулы (II), упомянутую выше, следующие группы могут быть упомянуты в качестве примера: 4-бензоилпиперазин-1-ил, 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил, 4-(3гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил, 4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил, 4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, 4-(этоксикарбонил)пиперазин-1-ил, 3-(диметиламино)азетидин-1 -ил, 3-(пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил, 2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-1-ил, 4гидрокси-1,4'-бипиперидин-1'-ил, 4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил, 4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1 ил, 4-этил-3-оксопиперазин-1-ил, 4-(4-фторбензоил)пиперазин-1-ил, 4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил, 4циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил, 3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил, 4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил, 4-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)пиперазин-1-ил, 4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил, 4(пиридин-3 -илкарбонил)пиперазин-1 -ил, 4-изоникотиноилпиперазин-1 -ил, 4-(морфолин-4илкарбонил)пиперазин-1-ил, 4-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил, 4-(пиразин-2-ил)пиперазин-
1- ил, 4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил, 2-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил, 6-ацетил-2,6- диазаспиро[3.3]гепт-2-ил, 3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)этил, 6-метил-2,6-диазаспиро[3.5]нон-2-ил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил, 1,4'-бипиперидин-1'-ил, 2-[2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил, 3(гидроксиметил)пиперидин-1-ил, 4-карбамоилпиперидин-1-ил, 3-(диметиламино)пиперидин-1-ил, 3(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил, 4-[(циклопропилкарбонил)амино]пиперидин-1-ил, 4-[(5циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин-1-ил, 4-(пирролидин-1 -илкарбонил)пиперидин-1 ил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил, 4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил, 4- [(5-метил-
1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин-1-ил, 3-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил, 4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил, 4- [2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперазин-1-ил, 4-(фенилсульфо- нил)пиперидин-1-ил, 4-[изоникотиноил(метил)амино]пиперидин-1-ил, 4-[2-(изопропиламино)-2оксоэтил]пиперазин-1-ил, 4-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)пиперазин-1-ил, 4-[(метоксиацетил)(метил)амино]пиперидин-1-ил, 4-(циклогексилкарбонил)пиперазин-1-ил, 4-[2-(циклопропиламино)-
2- оксоэтил]пиперазин-1-ил, 2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил, 4-(1Н-пиррол-1-ил)пиперидин-1-ил, 4-(3- 15 032621 гидроксипропил)пиперазин-1-ил, 4-карбамоилпиперазин-1-ил, 4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1 ил, 4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперазин-1 -ил, 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил, 4-изопропилпиперазин-1 -ил,
4-(2-тиенилкарбонил)пиперазин-1-ил, 2-циклопропил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил, 4-[(1-метил-1 Нпиразол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил, 4-[( 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил, 4(диэтилкарбамоил)пиперазин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 4-(2-фурилметил)пиперазин-1-ил, 4-(3тиенилметил)пиперазин-1-ил, 4'-метил-1,4'-бипиперидин-1'-ил, 6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил, 4циклопентилпиперазин-1-ил, 4- [2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил, 4-(пиридин-4-илме- тил)пиперазин-1-ил, 4-(диметилсульфамоил)пиперазин-1-ил, 4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил, 4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил, {4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]пиперазин-1-ил, 4-(диэтилсульфамоил)пиперазин-1-ил, 4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил, 4-(пиперидин-1-илсульфонил)пиперазин-1-ил, 4[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-метил-4-[(4-метилпиперазин-1ил)карбонил]пиперидин-1-ил, 4-(циклобутилкарбонил)пиперазин-1-ил, 4-(циклопентилкарбонил)пиперазин-1-ил, 4-[3-(метилсульфонил)бензоил]пиперазин-1-ил и 4-[2-метокси-5-(метилсульфонил)бензоил] пиперазин-1-ил.
Особенно предпочтительно Υ означает 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил или морфолин-4-ил.
Настоящее изобретение предпочтительно обеспечивает соединения общей формулы (I), в которой представляет собой группу общей формулы (IX)
(IX) в которой т представляет собой 0 и К2, К0 и К13 все представляют собой водород и К3 представляет собой трифторметил, этил, метил, циклопропил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил или 1-гидроксиэтил; Υ представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил или морфолин-4-ил, η представляет собой 0 и К1 представляет собой циклопропилметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, хлор, этокси или метокси.
В данном случае К1 особенно предпочтительно представляет собой циклопропилметокси, метокси или этокси.
В данном случае особенное предпочтение отдают соединениям, в которых К3 означает трифторметильный или циклопропильный радикал.
- 16 032621
Настоящее изобретение также обеспечивает следующие соединения:
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метил-2Н-индазол·
5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-этил-Т4-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1- ил]этил }-2Н-инд азол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
5- фтор-Т4-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1- ил]этил }-2Н-инд азол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил}-6-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метил-2Н· индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Ниндазол-5-ил}-6-циклопропилпиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Нинд азол-5-ил }-6-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6- метил-Т4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид от/?еот-бутил 3-{[4-({2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}карбамоил)-1,3-тиазол-2ил] амино }азетидин-1-карбоксилат
- 17 032621
М-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид
М-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-2-циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
-бутил 3-{[4-({6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил} карбамоил)-1,3-тиазол-2-ил] амино} азетидин-1карбоксилат
2-(азетидин-3-иламино)-Т4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид
М-{6-циано-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-инд азол-5 ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6'-метил-Т4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-2,3'-бипир ид ин-6-карбоксамид
5'-метил-Т4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-2,3'-бипир ид ин-6-карбоксамид
4'-метил-Т4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-2,3'-бипир ид ин-6-карбоксамид
6'-метокси-М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамид
6'-ацетамидо-Т4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6'нитро-2,3'-бипиридин-6-карбоксамид
6'-амино-Т4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-2,3'-бипир ид ин-6-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6фтор-2Н-инд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пир ид ин-2-карбоксамид
Т4-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
- 18 032621
Т\|-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6фтор-2Н-инд азол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамид
Т\|-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид
Т\|-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6фтор-2Н-инд азол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2карбоксамид
Т\|-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5 ил }-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т\|-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т\|-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5 ил}-5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т\|-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6фтор-2Н-инд азол-5-ил)-5-фтор-6-( 1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2карбоксамид
Т\|-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5 ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т\|-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6фтор-2Н-инд азол-5-ил)-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т\|-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т\|-{6-(бензилокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Х-{6-изобутокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-изобутокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т\|-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6изобутокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т\|-(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6изобутокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
ТЧ-{6-(циклопропилметокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2- 19 032621 оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т\Г-{6-(циклопропилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т\Г-[6-(циклопропилметокси)-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т\Г-[6-(циклопропилметокси)-2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино] 2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т\Г-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(пиридин-2илметокси)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т\Г-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(пиридин-2-илметокси)-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т\Г-[2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид
Т\Г-[2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил]-6-(пиридин2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т\Г-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-хлор-2Н-индазол-5· ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т\[-{6-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид этил 4-{[6-хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил] карбонил }амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетил] пиперазин-1-карбоксилат
Т\[-(6-хлор-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил]2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т\[-(6-хлор-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил]-2Н-инд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т\[-(6-хлор-2-{2-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтил]-2Н-ИИД азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид
Т\[-(6-хлор-2-{2-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Нинд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид ]М-(6-хлор-2-{2-оксо-2-[3-(пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил]этил]-2Н- 20 032621 индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(6-хлор-2-[2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил}-2Н-инд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-хлор-2-[2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидин-Г-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{ 2-[4-(диметил амино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил }-6-этокси-2Ниндазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(6-этокси-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-этокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-этокси-2Н-индазол5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(6-этокси-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил}-2Н-инд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-этокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-2Н-индазол-
5- ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Ν-{ 2-[3-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]-2Н-индазол-5-ил }-
6- (трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Нинд азол-5-ил)-2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
М-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Нинд азол-5-ил)-2-(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
N-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил }-2Нинд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-(азетидин-3-иламино)-Х-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин
1-ил]-2-оксоэтил }-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
- 21 032621
Т4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1 метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(1,3 -диметил- 1Н-пиразол-4-ил)-Х-{2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2 оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил }пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид
6-этил-Т4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}пиридин-2-карбоксамид
6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-Т\1-(2-{2-оксо-2-[4-(2,2,2трифторэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2карбоксамид
Т\|-(2-{2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Нинд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6метилпиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6хлорпиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2метил-1,3-оксазол-5-карбоксамид
6-амино-М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол·
5-ил}пиридин-2-карбоксамид
- 22 032621
Т\Г-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2· метил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6· метоксипиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2· циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6· (4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2 фенил-2Н-1,2,3 -триазол-4-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6 (1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2 (трифторметил)-1,3 -тиазол-4-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6 (1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6 (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-1 этил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6 (4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-4 (трифторметил)-1,3 -тиазол-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6 (1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
К-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}2,4'-бипиридин-6-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6 (1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-5 фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6
- 23 032621 (3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
18|-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиридин-2-карбоксамид
18|-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид
18|-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6этоксипиридин-2-карбоксамид
18|-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамид
18|-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6этилпиридин-2-карбоксамид
18|-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2(4-метоксифенил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
18|-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2бром-1,3 -тиазол-4-карбоксамид
18|-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2(4-фторфенил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
18|-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6фторпиридин-2-карбоксамид
18|-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6бромпиридин-2-карбоксамид
Т\|-(2-{2-[4-(4-фторбензоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т\|-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5 ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т\[-(2-{2-[4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Ν-{ 2-[2-(4-циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
18|-{2-[2-оксо-2-(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
18|-(2-{2-[4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Нинд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
- 24 032621
N-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил }-2Ниндазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-оксо-2-(пиридазин-4-иламино)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил}-2Н-инд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил]этил}-2Нинд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-изоникотиноилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н· индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Ν-[2-(2-)4-[2-(метиламино)-2-оксоэтил] пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-оксо-2-[4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{2-[4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил }-2Нинд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(6-ацетил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-оксо-2-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)этил]-2Ниндазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
К-{2-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.5]нон-2-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Х-{2-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Х-{2-[2-(1,4'-бипиперидин-Г-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{ 2-[2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил }-2Н-индазол- 25 032621
5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{ 2-[3-( гид рокси метил )п и пер идин-1 -ил]-2-оксоэтил }-2Н-инд азол
5- ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}·
6- (трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-[2-[3-(диметил амино)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтил }-2Н-индазол5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{2-[3-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил }-2Нинд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-[2-(2-{4-[(циклопропилкарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-2оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-[2-[4-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил}-2Н-инд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-[2-(2-{4-[(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид
Т4-(2-[2-оксо-2-[4-(пирролидин-1 -илкарбонил)пиперидин-1 -ил]этил }2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил }-2Нинд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Ν-[2-(2-[4-[2-(морфолин-4-ил)этил] пиперидин-1-ил }-2-оксоэтил)-2Нинд азол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-[2-(2-[4-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин-1-ил}-2 оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-[2-оксо-2-[3-(пирролидин-1-илметил)пиперид ин-1-ил]этил}-2Нинд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Ν-[2-(2-{[3-(диметилсульфамоил)фенил] амино}-2-оксоэтил)-2Нинд азол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(1,2-оксазол-4-иламино)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{2-[4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил }-2Нинд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Х-[2-(2-оксо-2-{4-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперазин-1- 26 032621 ил }этил)-2Н-инд азол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-оксо-2-[4-(фенилсульфонил)пиперидин-1-ил]этил}-2Нинд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-оксо-2-[(3-сульфамоилфенил)амино]этил}-2Н-индазол-5-ил)6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Ν-[2-(2-{4-[изоникотиноил(метил)амино] пиперидин-1-ил}-2оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-[2-(2-{4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-2оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил}-2Н-инд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Ν-[2-(2-{4-[(метоксиацетил)(метил)амино] пиперидин-1-ил}-2оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид этил 4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Ниндазол-2-ил] ацетил} пиперазин-1-карбоксилат
N-(2-{ 2-[4-(циклогексилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил} дииндазол^-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-[2-(2-{4-[2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-2оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{ 2-[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил} дииндазол^-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{ 2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил} дииндазол^-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{2-оксо-2-[4-(1 Н-пиррол-1-ил)пиперидин-1-ил]этил} дииндазол^-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{2-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил} дииндазол^-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил] карбонил }амино)-2Ниндазол-2-ил] ацетил} пиперазин-1-карбоксамид
N-(2-{ 2-оксо-2-[4-(2-оксопирролид ин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил} дииндазол^-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
- 27 032621
Ν-(2-ί 2-[4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтил }-2Ниндазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Ν-ί 2-[2-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил} 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-ί 2-оксо-2-[4-(2-тиенилкарбонил)пиперазин-1 -ил]этил}-2Нинд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Н-(2-{2-[4-(2-циклопропил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Ν-[2-(2-{ 4-[( 1,5-диметил-1 Н-пиразол-3-ил)карбонил] пиперазин-1-ил}
2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Н,Н-диэтил-4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил] карбонил }амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетил} пиперазин-1-карбоксамид
Н-{2-[2-оксо-2-(тиоморфолин-4-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Н-(2-{2-[4-(2-фурилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-
5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Н-(2-{2-оксо-2-[4-(3-тиенилметил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Ν-{ 2-[2-(4'-метил-1,4'-бипиперид ин-1'-ил)-2-оксоэтил]-2Н-инд азол-5 ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Н-{2-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Ν-{ 2-[2-(4-циклопентил пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Ν-[2-(2-}4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил] пиперазин-1-ил }-2-оксоэтил)2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Н-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]этил}-2Нинд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Н-(2-{2-[4-(диметилсульфамоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н- 28 032621 индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил }-2Нинд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид муравьиная кислота - М-[2-(2-{4-[2-(1Н-имидазол-1ил)этил] пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид (1:1)
N-(2-{2-[4-(диэтилсульфамоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил }-2Нинд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-(2-{2-оксо-2-[4-(пиперидин-1 -илсульфонил)пиперазин-1 -ил]этил }2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[2-(2-{4-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]пиперазин-1ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид
N-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил }-2Ниндазол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил }-2Ниндазол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-М-(2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
Ν-{ 2-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-инд азол-5-ил}-6-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{ 2-[4-(диметил амино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил }-2Н-индазол5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{ 2-[(циклопропил метил)(метил)амино]-2-оксоэтил }-6-метокси2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамид
N-(2-{ 2-[(циклопропил метил)(метил)амино]-2-оксоэтил }-6-этокси-2Ниндазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
N-(2-{ 2-[(циклопропил метил)(метил)амино]-2-оксоэтил }-6-метокси2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
- 29 032621
6-циклопропил-Т4-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(1-гидроксиэтил)-Х-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(азетидин-3-иламино)-Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
6-[(азетидин-2-илметил)амино]-Т4-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
Ν-[ 2-[2-(4-бензоил пи пераз и н-1 -ил )-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(3-гидроксиаз етид ин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-Т4-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2карбоксамид
Т4-[2-(2-{4-метил-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиперидин-1ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид
М-(6-хлор-2-{2-оксо-2-[(ЗК)-пиперидин-3-иламино]этил}-2Н-индазол
5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6изопропокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6изопропокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-изопропокси-2Ниндазол-5-ил}-6-метилпир ид ин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-изопропокси-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-изопропокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-изопропокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил}-6-метилпир ид ин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(циклобутилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Нинд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(циклопентилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н- 30 032621 индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Ν-[2-(2-[ 4-[3-( метил сульфонил )бензоил] пи пераз и н-1 -ил}-2-оксоэтил)·
2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Ν-[2-(2-[4-[2-метокси-5-(метилсульфонил)бензоил] пиперазин-1-ил }2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-бром-М-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1ил]этил }-2Н-инд азол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
2-(4-метоксифенил)-Т\1-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
2-(4-фторфенил)-Т\1-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид
М-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-бром-Х-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}пиридин-2-карбоксамид
6-бром-М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
М-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)2Н-индазол-5-ил}-6-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
2-бром-М-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил } -1,3 -тиазол-4-карбоксамид
М-{6-гидрокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол 5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-[6-(бензилокси)-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]-6-метилпиридин-2-карбоксамид
6-бром-М-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(бензилокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-метилпир ид ин-2-карбоксамид
2-(азетидин-3-иламино)-М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид
6-ацетамидо-М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }пиридин-2-карбоксамид
- 31 032621
6-(диметиламино)^-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(диметиламино)-Т4-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
6-ацетамидо^-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил}-6-метокси-2Н-инд азол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(диметиламино)^-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
Ν-[ 2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил }-6-[3(метилсульфонил)фенил]пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил]-2Н-индазол-5 ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-[6-хлор-2-(2-{[от/?ш/с-4-(2-гидроксипропан-2ил)циклогексил] амино }-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-(2-гидроксипропан-2-ил)-Т4-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
Т4-{6-хлор-2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{6-хлор-2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{6-хлор-2-[2-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нон-7-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(6-хлор-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил}-2Н-инд азол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{6-метокси-2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-(дифторметил)-Т4-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил }пиридин-2-карбоксамид
Т4-{2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Нинд азол-5-ил }-6-метилпир ид ин-2-карбоксамид
- 32 032621
Ν-[ 6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6метилпиридин-2-карбоксамид
Ν-ί 6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2(тетрагид ро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид
18|-{2-[2-(1,1-диоксидо-1-тиа-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-2-оксоэтил]-6метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{6-метокси-2-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид б-этил-Ν- { 6-метокси-2-[2-(морфол ин-4-ил )-2-оксоэти л]-2Н-инд азол-5 ил}пиридин-2-карбоксамид
6-изобутил-181-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }пиридин-2-карбоксамид метил 2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-карбоксилат метил 5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2-[2-(морфолин-4ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-6-карбоксилат
Т4-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(пирролидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
6-(циклопропиламино)-181-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
6-(бутиламино)-181-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }пиридин-2-карбоксамид ^-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(пропиламино)пиридин-2-карбоксамид
6-(изобутиламино)-Г4-[6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
К-Т4-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамид
8-М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}- 33 032621
6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамид
6-(1-гидроксиэтил)^-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
6-(циклопропиламино)^-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
Т4-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол5-ил}-6-(ппопиламино)пипидин-2-карбоксамид
6-(изобутиламино)^-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
6-(1-гидроксиэтил)^-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
Т4-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол5-ил}-4-метил-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{6-(бензилокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
6-(циклопропиламино)^-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтил }-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2карбоксамид
6-(бутиламино)^-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(пропиламино)пиридин-2-карбоксамид
Т4-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(изобутиламино)пиридин-2-карбоксамид
5-фтор-Т4-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил}-6-метокси-2Н-инд азол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамид
Т4-{6-гидрокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6 (трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Т4-{6-(3-цианопропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
- 34 032621
Ν-{ 2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)-2Ниндазол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Е>1-{6-(циклогексилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Е>1-{6-(2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Е>1-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Е>1-{6-(циклопентилокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Е>1-{6-(цианометокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид ({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2 ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)уксусная кислота
Е>1-{6-(циклобутилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Е>1-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Е>1-{6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Е>1-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
М-{6-(3-гидроксипропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Е>1-{6-(2-гидроксипропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Е>1-{6-(2-гидроксиэтокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Е>1-{6-(2-метоксиэтокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид этил ({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6ил}окси)ацетат
- 35 032621 метил 4-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6ил}окси)бутаноат этил 2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6ил}окси)пропаноат этил 3-метил-2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6ил}окси)бутаноат
2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)пропановая кислота
И-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Нинд азол-5-ил }-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
И-{6-хлор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}-6-(дифторметил)пиридин-2-карбоксамид
И-{6-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(дифторметил)пиридин-2-карбоксамид.
Настоящее изобретение далее обеспечивает способ получения промежуточных соединений общей формулы (III) из соединения формулы (II)
в которой К14 означает либо метил, либо этил.
Превращение промежуточного соединения формулы (II) в промежуточные соединения формулы (III) проводят с помощью реакции Гриньяра. Предпочтительно реакцию Гриньяра проводят, используя бромид алкилмагния. Для этой цели предпочтение отдают использованию либо бромида метилмагния, либо бромида этилмагния.
Таким образом, изобретение также обеспечивает промежуточные соединения общей формулы (II).
Изобретение также обеспечивает промежуточные соединения общей формулы (III), в которых К14 представляет собой либо метил, либо этил.
Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением действуют в качестве ингибиторов киназы IКАΚ4 и обладают непредвиденно полезным спектром фармакологической активности.
Таким образом, в дополнение к объекту изобретения, упомянутому выше, настоящее изобретение также обеспечивает применение соединений в соответствии с изобретением для лечения и/или профилактики заболеваний у человека и животных.
Соединения в соответствии с изобретением пригодны для профилактики и/или лечения различных нарушений и состояний, связанных с заболеванием, в частности нарушений, опосредованных семейством рецепторов ТБК (за исключением ТБК3) и/или ГБ-1 и/или нарушений, патология которых опосредуется непосредственно IКАΚ4. IКАΚ4-связанными нарушениями, которые можно упомянуть, являются рассеянный склероз, атеросклероз, инфаркт миокарда, болезнь Альцгеймера, индуцированный вирусами миокардит, подагра, псориаз и артрит.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением можно применять для профилактики и/или лечения нарушений, опосредованных Му1)88 и ТБК (за исключением ТБК3). Таковые включают рассеянный склероз, ревматоидный артрит, метаболический синдром, сахарный диабет, остеоартрит, синдром Шегрена, сепсис, поражения кожи, такие как псориаз, атопический дерматит и обыкновенные угри, легочные нарушения, такие как фиброз легких, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), острый респираторный дистресс синдром (АКБ8), острое повреждение легких (АГИ, интерстициальное заболевание легких (ПЛ)), саркоидоз и легочная гипертензия.
Благодаря механизму действия соединений в соответствии с изобретением они пригодны для профилактики и/или лечения ТБК-опосредованных нарушений, таких как болезнь Бехчета, подагра, эндо- 36 032621 метриоз, отторжение трансплантата, красная волчанка, болезнь Стилла взрослых и хронические воспалительные нарушения кишечника, такие как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона.
В дополнение к уже перечисленным нарушениям применение соединений в соответствии с изобретением также целесообразно для лечения и/или предотвращения следующих нарушений: нарушения со стороны глаз, такие как кератит, аллергический конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, дегенерация желтого пятна и увеит; сердечно-сосудистые нарушения, такие как артериосклероз, реперфузионное повреждение миокарда, инфаркт миокарда, гипертензия и неврологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, удар и болезнь Паркинсона.
Более того, соединения в соответствии с изобретением можно применять для профилактики и/или лечения зуда и боли. Благодаря механизму действия соединений в соответствии с изобретением они пригодны для профилактики и/или лечения онкологических нарушений, таких как лимфомы, хронический лимфолейкоз, меланомы и гепатокарцинома и Как-зависимые опухоли.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения и/или предотвращения нарушений, опосредованных семейством рецепторов 1Ь-1. Таковые нарушений включают САР8 (криопирин-ассоциированные периодические синдромы), включая ЕСА8 (семейный холодовой аутовоспалительный синдром), М^8 (синдром Макла-Уэльса), ΝΘΜΙΌ (мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста) и СΟNСА (хронический младенческий неврологический кожноартикулярный) синдром, ЕМЕ (семейную средиземноморскую лихорадку), ΗΙΌ8 (гипер-ЦЭ синдром), ТКАР8 (периодический синдром, ассоциированный с рецептором 1 фактора некроза опухолей), ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла взрослых, болезнь Адамантиада-Бехчета, ревматоидный артрит, остеоартрит, сухой кератоконъюнктивит и синдром Шегрена, рассеянный склероз, красную волчанку, сахарный диабет 1-го типа, сахарный диабет 2-го типа и последствия инфаркта миокарда. Нарушения легких, такие как астма, ХОЗЛ, идиопатическая интерстициальная пневмония и АКЭ8, эндометриоз, хронические воспалительные нарушения кишечника, такие как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, связаны с дисрегуляцией семейства рецепторов 1Ь-1 и являются подходящими для терапевтического и/или профилактического применения соединений в соответствии с изобретением.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением можно применять для лечения и/или предотвращения неврологических нарушений, опосредованных семейством рецепторов 1Ь-1, таких как удар, болезнь Альцгеймера, удар, черепно-мозговая травма, болевые нарушения, такие как онкологическая боль, послеоперационная боль, индуцированная воспалением и хроническая боль, и дерматологические нарушения, таких как псориаз, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит.
Лечение и/или профилактика воспалительных поражений кожи, сердечно-сосудистых нарушений, легочных нарушений, нарушений со стороны глаз, аутоиммунных нарушений и неопластических нарушений ингибиторами 1КАК4 в соответствии с изобретением является особенно предпочтительным.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения и/или предотвращения нарушений, в частности упомянутых выше нарушений, с использованием эффективного количества по меньшей мере одного соединения в соответствии с изобретением.
В контексте настоящего изобретения термин лечение или лечить включает ингибирование, задержку, контроль, облегчение, ослабление, ограничение, снижение, подавление, преодоление или излечение заболевания, состояния, нарушения, повреждения или проблемы со здоровьем, или развития, течения или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний. Термин терапия понимают в настоящей заявке как синоним термину лечение.
Термины предотвращение, профилактика или предупреждение в контексте настоящего изобретения применяются в качестве синонимов и касаются устранения или снижения риска появления, проявления, страдания от или наличия заболевания, состояния, нарушения, повреждения или проблемы со здоровьем, или развития или прогрессирования таких состояний и/или симптомов таких состояний.
Лечение или предотвращение заболевания, состояния, нарушения, повреждения или проблемы со здоровьем может быть частичным или полным.
Соединения в соответствии с изобретением можно применять отдельно или, при необходимости, в комбинации с другими активными соединениями, например, в виде лекарственных средств, содержащих по меньшей мере одно из соединений согласно изобретению и один или несколько дополнительных активных компонентов, в особенности, для лечения и/или предотвращения вышеупомянутых нарушений. Предпочтительные примеры активных соединений, пригодных для комбинаций, включают: в общем, можно упомянуть активные соединения, такие как антибактериальные (например, пенициллины, ванкомицин, ципрофлоксацин), антивирусные (например, ацикловир, осельтамивир) и антигрибковые (например, нафтифин, нистатин) вещества и гамма-глобулины, иммуномодулирующие и иммуносупрессивные соединения, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, мофетила микофенолат, интерфероны, кортикостероиды (например, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон, бетаметазон), циклофосфамид, азатиоприн и сульфасалазин; парацетамол, нестероидные противовоспалительные вещества (Ν8ΑΙΌ) (аспирин, ибупрофен, напроксен, этодолак, целекоксиб, колхицин).
Для противоопухолевой терапии можно упомянуть иммунотерапию, антипролиферативные вещества, такие как, в качестве примера, но не для ограничения, трастузумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, инги
- 37 032621 биторы ароматазы (например, летрозол, анастрозол), антиэстрогены (например, тамоксифен), ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, даунорубицин, идарубицин, митоксантрон), вещества, действующие на микротрубочки (например, винбластин, винкристин), ингибиторы теломеразы (например, иметелстат), алкилирующие вещества и ингибиторы гистондеацетилазы (например, вориностат, ромидепсин, панобиностат); вещества, которые модулируют процессы клеточной дифференцировки, такие как ингибиторы ММР (пептидомиметики, непептидомиметики и тетрациклины, такие как, например, маримастат, ΒΑΥ 12-9566, ΒΜ8-275291, клодронат, приномастат, доксициклин), ингибиторы тТОВ (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус, зотаролимус), антиметаболиты (например, метотрексат, 5-фторурацил, кладрибин, флударабин), соединения платины (например, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум); анти-ангиогенные соединения (например, бевацизумаб), антиандрогенные соединения (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ацетат ципротерона), ингибиторы протеасом (например, бортезомиб, карфилзомиб, опрозомиб, ΟΝΥΧ0914), агонисты и антагонисты гонадолиберина (например, гозерелин, трипторелин, дегареликс), ингибиторы метионинаминопептидазы (например, производные бенгамида, ΤΝΡ-470, ΡΡΙ-2458), ингибиторы гепараназы (например, 88Т0001, ΡΙ-88); ингибиторы генетически модифицированного белка гак (например, ингибиторы фарнезилтрансферазы, такие как лонафарниб, типифарниб), ингибиторы Η8Ρ90 (например, производные гелдамицина, такие как 17-аллиламиногелданамицин, 17-деметоксигелданамицин (17ΑΑΟ), 17ΌΜΑΟ, гидрохлорид ретаспимицина, ΙΡΙ-493, ΑυΥ922, ΒΙΙΒ028, 8ΤΑ-9090, К\У-2478). ингибиторы белка веретена деления - кинезина (например, 8В715992, 8В743921, пентамидин/хлорпромазин), ингибиторы МЕК (киназы митоген-активируемой протеинкиназы) (например, траметиниб, ΒΑΥ 86-9766, ΑΖΌ6244), ингибиторы киназы (например, сорафениб, регорафениб, лапатиниб, сутент, дазатиниб, цетуксимаб ΒΜ8-908662, О8К2118436, ΑΜΟ 706), ингибиторы сигнального пути хеджхог (например, циклопамин, висмодегиб), ингибиторы ВТК (тирозинкиназы Брутона) (например, ибрутиниб), ингибиторы ΙΑΚ/ραη-ΙΑΚ (Янус-киназы) (например, 8Β-1578, барицитиниб, тофацитиниб, пакритиниб, момелотиниб, руксолитиниб, νΧ-509, ΑΖΌ-1480, Тб-101348), ингибиторы ΡΙ3Κ (например, ΒΑΥ 1082439, ΒΑΥ 806946, ΑΤυ-027, 8Р-1126, Ό8-7423, О8К-2126458, бупарлисиб, ΡΡ-4691502, ΒΥΕ-719, ХЬ-147, ХЬ-765, иделалисиб), ингибиторы 8ΥΚ (тирозинкиназы селезенки) (например, фостаматиниб, экселлаир, ΡΒΤ062607), бисфосфонаты (например, этридонат, клодронат, тилудронат, памидронат, алендроновая кислота, ибандронат, ризедронат, золедронат), ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, хлорамбуцил, флударабин, дексаметазон, кладрибин, преднизон.
Также для противоопухолевой терапии пригодна комбинация безмедикаментозной терапии, такой как химиотерапия, радиотерапия или фототерапия, которая сопровождается медикаментозным лечением с помощью ингибиторов ΙΚΑΚ4 в соответствии с изобретением, или которую дополняют медикаментозным лечением с помощью ингибиторов ΙΚΑΚ4 в соответствии с изобретением - после окончания данной безмедикаментозной противоопухолевой терапии, такой как химиотерапия, радиотерапия или фототерапия.
В дополнение к упомянутым выше средствам ингибиторы ΙΚΑΚ4 в соответствии с изобретением также можно комбинировать со следующими активными соединениями: активные соединения для терапии болезни Альцгеймера, такие как, например, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил, ривастигмин, галантамин, такрин), антагонисты ΝΜΌΑ (Ν-метил-Э-аспартат) рецепторов (например, мемантин); ингибиторы Ε-ΌΟΡΑ/карбидопа (Е-3,4-дигидроксифенилаланин), ингибиторы СОМТ (катехол-О-метилтрансферазы) (например, энтакапон), агонисты допамина (например, ропинрол, прамипексол, бромокриптин), ингибиторы МАО-В (моноаминооксидазы-В) (например, селегилин), антихолинергические средства (например, тригексифенидил) и антагонисты ΝΜΌΑ (например, амантадин) для лечения болезни Паркинсона; бета-интерферон (ΙΡΝ-ΌοΙη) (например, ΙΡΝ бета-1б, ΙΡΝ бета-1а Авонекс® и Бетаферон®), глатирамер ацетат, иммуноглобулины, натализумаб, финголимод и иммуносупрессивные медикаменты, такие как митоксантрон, азатиоприн и циклофосфамид для лечения рассеянного склероза; вещества для лечения легочных нарушений, такие как, например, бета-2-симпатомиметики (например, сальбутамол), антихолинергические средства (например, гликопирроний), метилксантины (например, теофилин), антагонисты рецепторов лейкотриена (например, монтелукаст), ингибиторы ΡΌΕ-4 (фосфодиэстеразы 4-го типа) (например, рофлумиласт), метотрексат, Ι§Ε антитела, азатиоприн и циклофосфамид, содержащие кортизол препараты; вещества для лечения остеоартрита, такие как нестероидные противовоспалительные вещества (Ν8ΑΙΌ). В дополнение к упомянутым двум терапиям для ревматоидных нарушений, таких как ревматоидный артрит и ювенильный идиопатический артрит, могут быть упомянуты метотрексат и биологические препараты для В-клеточной и Т-клеточной терапии (например, ритуксимаб, абатацепт). Нейротрофические вещества, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил), ингибиторы МАО (моноаминооксидазы) (например, селегилин), интерфероны и противосудорожные медикаменты (например, габапентин); активные соединения для лечения сердечнососудистых нарушений, такие как бета-блокаторы (например, метопролол), ингибиторы АСЕ (например, беназеприл), диуретические средства (например, гидрохлортиазид), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин), статины (например, симвастатин); противодиабетические препараты, такие как,
- 38 032621 например, метформин и глибенкламид, сульфонилмочевины (например, толбутамид) и инсулинотерапия для лечения сахарного диабета и метаболического синдрома. Активные соединения, такие как месалазин, сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин или метотрексат, пробиотические бактерии (Ми!аДог, У8Ь#3®, Ьас!оЬасШи8 66, Ьас!оЬасШи8 р1ап1агит, Ь. ас14орЫ1и8, Ь. са8е1, В1МоЬас!егшт ίπΓ;·ιηΙί8 35624, Еп1егососси8 Гесшт 8Р68, В1МоЬас!егшт 1опдит, Е8сРепсЫа со11 №881е 1917), антибиотики, такие как, например, ципрофлоксацин и метронидазол, противодиарейные медикаменты, такие как, например, лоперамид, или слабительные средства (бисакодил) для лечения хронических воспалительных нарушений кишечника. Иммуносупрессивные препараты, такие как глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные вещества (Ν8ΆΙΌ), кортизон, хлорохин, циклоспорин, азатиоприн, белимумаб, ритуксимаб, циклофосфамид для лечения красной волчанки. В качестве примера, но не для ограничения, ингибиторы кальциневрина (например, такролимус и циклоспорин), ингибиторы деления клеток (например, азатиоприн, мофетила микофенолат, микофеноловая кислота, эверолимус или сиролимус), рапамицин, базиликсимаб, даклизумаб, анти-СО3 антитела, анти-Т-лимфоцитарный глобулин/антилимфоцитарный глобулин для случаев трансплантации органов. Аналоги витамина Ό3, такие как, например, кальципотриол, такальцитол или кальцитриол, салициловая кислота, мочевина, циклоспорин, метотрексат, эфализумаб для дерматологических нарушений.
Настоящее изобретение далее обеспечивает лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением, типично вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными фармацевтически пригодными наполнителями, и их применение для упомянутых выше целей.
Соединения в соответствии с изобретением могут действовать системно и/или местно. Для этой цели они могут быть введены пригодным образом, например пероральным, парентеральным, внутрилегочным, назальным, сублингвальным, лингвальным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным, конъюнктивальным или ушным путем, или в виде имплантата или стента.
Соединения в соответствии с изобретением можно вводить в лекарственных формах, пригодных для этих путей введения.
Пригодными лекарственными формами для перорального введения являются формы, которые функционируют в соответствии с известным уровнем техники и высвобождают соединения в соответствии с изобретением быстро и/или модифицированным образом, и которые содержат соединения в соответствии с изобретением в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, например таблетки (не покрытые или покрытые оболочкой таблетки, например, имеющие устойчивые к желудочному соку покрытия или покрытия, которые растворяются с задержкой, или нерастворимые покрытия, которые контролируют высвобождение соединения в соответствии с изобретением), таблетки или пленки/облатки, которые быстро распадаются в ротовой полости, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с сахарным покрытием, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное введение можно выполнить, избегая стадии абсорбции (например, внутривенным, внутриартериальным, внутрисердечным, интраспинальным или интралюмбальным путем) или с включением стадии абсорбции (например, внутримышечным, подкожным, внутрикожным, чрескожным или внутрибрюшинным путем). Пригодные лекарственные формы для парентерального введения включают составы для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для других путей введения пригодными примерами являются ингаляционные формы лекарственных средств (включающие применение порошковых ингаляторов, небулайзеров), капли в нос, растворы или спреи, таблетки, пленки/облатки или капсулы для лингвального, сублингвального или буккального введения, суппозитории, препараты для введения в уши или в глаза, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, взбалтываемые смеси), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплантаты или стенты.
Предпочтение отдают пероральному или парентеральному введению, особенно пероральному введению.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть переведены в упомянутые лекарственные формы. Это можно выполнить известным рег 8е способом путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными наполнителями. Такие наполнители включают носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергирующие или смачивающие средства (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту), красители (например, неорганические пигменты, например оксиды железа) и добавки для коррекции вкуса и/или запаха.
В общем, было обнаружено, что в случае парентерального введения для достижения эффективных результатов выгодно вводить соединения в количестве приблизительно от 0.001 до 1 мг/кг, предпочтительно приблизительно от 0.01 до 0.5 мг/кг массы тела. В случае перорального введения дозировка со
- 39 032621 ставляет приблизительно от 0.01 до 100 мг/кг, предпочтительно приблизительно от 0.01 до 20 мг/кг и наиболее предпочтительно от 0.1 до 10 мг/кг массы тела.
Тем не менее, в соответствующих случаях может существовать необходимость в отклонении от указанных количеств, а именно в зависимости от массы тела, пути введения, индивидуального ответа на активное соединение, природы препарата и времени введения или интервала, в течение которого его осуществляют. Таким образом, в некоторых случаях может быть достаточно количеств, меньших упомянутого выше минимального количества, в то время как в других случаях упомянутый верхний предел должен быть превышен. В случае введения более значительных количеств, может оказаться целесообразным разделять их на несколько индивидуальных доз, вводимых в течение дня.
Рабочие примеры, которые приведены ниже, иллюстрируют изобретение. Изобретение не ограничено такими примерами.
Если не указано иное, процентные значения, упомянутые в тестах и примерах, которые приведены ниже, являются процентными значениями по массе; части являются частями по массе. Соотношения растворителей, степени разбавлений и данные концентраций для растворов жидкость/жидкость в каждом случае пересчитаны на объем.
Получение соединений в соответствии с изобретением
Получение соединений в соответствии с изобретением иллюстрируется следующими схемами синтеза.
Промежуточные соединения 0, показанные на схеме синтеза 1, можно получить аналогично литературным и патентным методикам, например, из 4-замещенных 2-фтор-5-нитробензальдегидов или 2-хлор5-нитробензальдегидов, или они доступны для приобретения. Для их получения 4-замещенные 2-фтор-5нитробензальдегиды подвергают реакции с гидразином (1. Мей. Сйет., 2013, 56, 4343). Полученные в результате 5-нитроиндазолы (промежуточные соединения 0) можно восстановить, например, с помощью гидрирования с палладием-на-угле (И8201228984, №0200671940, И82003153596, ЕР2045253) или гидрирования с переносом водорода (Еиг. 1. Мей. Сйет., 2010, 45, 5520), или с помощью реакции с железом (1. Сйет. 8ос, 1955, 2412) или хлоридом олова(П) (Вюогд. Мей. Сйет., 2004, 12, 2115, И8201215962) с получением соответствующих 5-аминоиндазолов. Промежуточные соединения 1а можно превратить в промежуточные соединения 1Ь. Радикал К2 можно ввести различными путями, например, с помощью алкилирования алкилгалогенидами (Вюогд. Мей. Сйет., 2010, 18, 4801) или алкилсульфонатами, или с помощью восстановительного аминирования по реакции с альдегидами (№02009102498) или кетонами (ЕР140325). Пригодными для использования в качестве восстановителей являются различные гидридные доноры, такие как, например, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия или трисацетоксиборогидрид натрия. Альтернативно также можно сначала ацилировать анилиновый азот промежуточных соединений 1 а, используя ацилгалогенид или ангидрид карбоновой кислоты, и затем восстанавливать амид, используя пригодный восстановитель с получением соответствующего амина, что также дает промежуточные соединения 1Ь. Пригодными для использования в качестве восстановителей являются, например, алюмогидрид лития (1. Ат. Сйет. 8ос, 1954, 76, 1384), боран в виде комплекса с диметилсульфидом (8уп1йейс Соттип1сайопк, 1991, 21, 1579) или тетрагидрофураном (0гд. и Вюто1. Сйет., 2012, 10, 8692) или бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (№0200873461).
Промежуточные соединения 1а и 1Ь можно обеспечить с известной защитной группой на анилиновом азоте, описанной в литературе (Рго1есйпд Огоирк, РЫйр 1. Кос1епкк1, 3-е перераб. изд. (9 февраля 2005 г.), ТЫете, глава 8; Огеепе'к Рго1есйуе Огоирк ш Огдатс 8уп1йек1к, Ре1ег О.М. №и1к, Тйеойога №. Огеепе, 4-е изд. (8 декабря 2006 г.), \УПеу-[п1егкс1епсе. глава 7), с получением промежуточных соединений 2. Предпочтительной защитной группой является трет-бутилоксикарбонильная группа (ВОС защитная группа). ВОС защитную группу предпочтительно вводят с помощью ди-трет-бутилдикарбоната в присутствии основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или триэтиламин.
Промежуточные соединения 2 можно подвергнуть реакции со сложными эфирами карбоновых кислот, галогенированными в фрагментах карбоновых кислот, такими как, например, метилбромацетат, этилбромацетат, трет-бутилбромацетат, бензилбромацетат, этил 3-бромпропаноат или этил 2бромпропаноат, в основных условиях с получением смеси соответствующих региоизомерных 1- и 2алкилированных индазольных соединений (Огдашс Ьейегк, 2009, 11, 5054; №0200474284;
И82009286800; №0200919167; №0201297744; 1. Мей. Сйет., 2007, 50, 3101; Мо1еси1ек, 2006, 11, 86). В данном случае предпочтение отдают реакции с Ν,Ν-дициклогексилметиламином в тетрагидрофуране или Ν,Ν-диметилформамиде при температуре между 25 и 100°С (1. 0гд. Сйет. 2006, 71, 5392). Подобным образом предпочтительной является реакция в присутствии карбоната калия в Ν,Ν-диметилформамиде. Смеси региоизомерных 1-й 2-алкилированных индазольных соединений можно разделить с помощью колоночной хроматографии или препаративной ВЭЖХ, что предоставляет доступ к 2-алкилированным индазольным соединениям (промежуточные соединения 3).
Превращение промежуточных соединений 3 в промежуточные соединения 4 можно провести в известных условиях (Рго1есйпд Огоирк, РЫйр 1. Коаепккц 3-е перераб. изд. (9 февраля 2005 г.), ТЫете, глава 6; Огеепе'к Рго1есйуе Огоирк т 0гдашс 8уп!йек1к, Ре1ег О.М. №и1к, Тйеойога №. Огеепе, 4-е изд. (8 декабря 2006 г.), №^1еу-Iηΐе^кс^еηсе, глава 5; №0200919167 А1). В данном случае предпочтение отдают
- 40 032621 гидролизу гидроксидом лития или моногидратом гидроксида лития в смеси тетрагидрофурана и воды (I. Меб. СЪет., 2012, 55, 1318, Вюогд. Меб. СЪет., 2009, 17, 7113). Необязательно также могут быть добавлены этанол или метанол.
Промежуточные соединения 4 можно подвергнуть реакции с аминами с получением соответствующих промежуточных соединений 5. В данном случае можно использовать различные реагенты сочетания, известные из литературы (Лшто ЛсМ§, РерЕбез апб Рго1ет§ ΐη Огдатс СЪеш181гу, т. 3 - Вш1бтд В1оскз, Са1а1у818 апб СоирИпд СЪешЩгу, Апбгеу В. I ШдВез, ШПеу, глава 12 - РерЕбе-СоирНпд КеадепН, 407-442; СЪет. 8ос. Кеу., 2009, 38, 606). Использование гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида в комбинации с гидратом 1-гидрокси-1Н-бензотриазола является предпочтительным (ШО2012107475; Вюогд. Меб. СЪет. Ье1., 2008, 18, 2093).
Полученные таким образом промежуточные соединения 5 можно превратить в промежуточные соединения 6. Удаление защитной группы на анилиновом азоте можно провести в известных реакционных условиях (Рго1есИп§ Огоирз, РЪШр I. Кос1еп8к1, 3-е перераб. изд. (9 февраля 2005 г.), ТЫете, глава 8; Огеепе'з Рго1ес11уе Огоирз т Огдатс 8уп1Ъе818, Ре1ег О.М. Ши1з, ТЪеобога Ш. Огеепе, 4-е изд. (8 декабря 2006 г.), Ш11еу-1п1ег8с1епсе, глава 7). Предпочтительным является удаление трет-бутилоксикарбонильной защитной группы с помощью трифторуксусной кислоты в дихлорметане (Вюогд. Меб. СЪет. ЬеЦ., 2011, 21, 6274; I. Меб. СЪет., 2008, 51, 1904; ШО201353051).
Используя реагенты сочетания, известные из литературы, которые уже были упомянуты в описании получения промежуточных соединений 5, промежуточные соединения 6 можно подвергнуть реакции с гетероциклическими карбоновыми кислотами с получением соединений общей формулы (I). В данном случае предпочтение отдают также использованию гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида в комбинации с гидратом 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (И82006194801)
где РО означает защитную группу; Кб представляет собой СщС6-алкил или бензил.
Альтернативно, промежуточные соединения 5 также можно получить непосредственно из промежуточных соединений 2, как проиллюстрировано на схеме синтеза 1а. Используемыми реагентами являются галогенированные карбоксамиды. Реакционные условия идентичны таковым получения промежуточного соединения 3 из промежуточного соединения 2. Предпочтение отдают реакции с 2бромацетамидами в присутствии основания - Ν,Ν-дициклогексилметиламина. Особенное предпочтение отдают реакции с 2-бром-1-(морфолин-4-ил)этаноном.
Схема синтеза 1а
Как проиллюстрировано на схеме синтеза 2, промежуточные соединения 3 также можно сначала превратить в промежуточные соединения 7 (I. Ат. СЪет. 8ос, 2009, 131, 3342; ЕР2522657). Если РО оз- 41 032621 начает трет-бутилоксикарбонил, то предпочтительно использовать трифторуксусную кислоту в дихлорметане (^0201062171). Промежуточные соединения 7 можно подвергнуть реакции с гетероциклическими карбоновыми кислотами с получением промежуточных соединений 8. В данном случае, как и проиллюстрировано на схеме синтеза 1, используют реагенты сочетания. Предпочтительным используемым реагентом сочетания является гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в комбинации с гидратом 1-гидрокси-1Н-бензотриазола.
Промежуточные соединения 8 можно гидролизовать аналогично схеме синтеза 1, гидролиз гидроксидом лития или моногидратом гидроксида лития в смеси тетрагидрофурана и воды является предпочтительным. Необязательно также могут быть добавлены этанол или метанол.
Образованные таким образом промежуточные соединения 9 можно превратить в соединения общей формулы (I). Сочетание с аминами проводят аналогично схеме синтеза 1, используя известные из литературы реагенты сочетания. Использование гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида в комбинации с гидратом 1-гидрокси-1 Н-бензотриазола является предпочтительным.
где РО означает защитную группу; Ка представляет собой С1-С6-алкил или бензил.
Промежуточные соединения 2Ь можно получить, как проиллюстрировано на схеме синтеза 3. Реакция промежуточных соединений 1а с избытком ди-трет-бутилдикарбоната дает смесь промежуточных соединений 10 и 11, которые можно селективно гидролизовать в положениях 1 и 2 соответственно, таким образом с получением промежуточных соединений 2Ь. Гидролиз предпочтительно проводят, используя карбонат натрия в смеси Ν,Ν-диметилформамида и воды при температуре между 50 и 100°С в течение 12-36 ч (Те!. ЬеИ., 2006, 47, 8575).
Промежуточные соединения 8а можно получить, как проиллюстрировано на схеме синтеза 4, из промежуточных соединений 1а, например, со значением К1 = С1, в многостадийной последовательности синтеза. Для этой цели сначала один из атомов азота в индазольном кольце защищают, предпочтительно атом азота в положении 1 (^0200958924). Предпочтительной защитной группой является третбутилоксикарбонильная группа (ВОС защитная группа). ВОС защитную группу предпочтительно вводят с помощью ди-трет-бутилдикарбоната в присутствии основания, такого как, например, Ν,Νдиизопропилэтиламин или триэтиламин.
В условиях сочетания, упомянутых выше, промежуточные соединения 12 можно ацилировать гетероциклическими карбоновыми кислотами, таким образом получая промежуточные соединения 13. Использование гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в комбинации с гидратом 1гидрокси-1 Н-бензотриазола является предпочтительным.
Защитную группу промежуточных соединений 13 в индазольном кольце можно удалить в реакционных условиях, известных из литературы (Рго!ес!т§ Огоирз, РЫНр I. Кос1еп8к1, 3-е перераб. изд. (9 фев
- 42 032621 раля 2005 г.), ТЫеше, глава 8; Огеепе'з Рго1есйуе Огоирз ΐη Огдашс 8уп1Ее818, Ре1ег О.М. АиЕ, ТЕеобога ^. Огеепе, 4-е изд. (8 декабря 2006 г.), АИеу-НЛегзаепсе, глава 7). Для удаления ВОС защитной группы предпочтительно используют трифторуксусную кислоту в дихлорметане. Промежуточные соединения 14 можно превратить в смесь соответствующих региоизомерных 1- и 2-алкилированных индазольных соединений. Разделение региоизомеров дает целевые 2-алкилированные индазольные производные (промежуточные соединения 8а) (I. Огд. Сйеш. 2006, 71, 5392). В данном случае используют такие же реакционные условия, как и в случае получения промежуточных соединений 3 из промежуточных соединений 2 (схема синтеза 1). Использование Ν,Ν-дициклогексилметиламина в тетрагидрофуране или Ν,Νдиметилформамиде является предпочтительным.
где РО означает защитную группу; Ка представляет собой С1-С6-алкил или бензил.
В некоторых случаях промежуточные соединения 14 также можно получить, как проиллюстрировано на схеме синтеза 5. Промежуточные соединения 1а региоселективно ацилируют по анилиновому азоту с помощью гетероциклических карбоновых кислот. В данном случае используют упомянутые выше реагенты сочетания. Предпочтение отдают комбинации гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида и гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола с использованием основания - триэтиламина (ЕР1403255; АО2005 82890; И82006194801; Вюогд. Мед. СЕеш. Ьей., 2007, 17, 3550).
Схема синтеза 5
из промежуточных соединений 14а, где К1с = -СО2Ме или
В соответствии со схемой синтеза 5-1
-СО2Е1, предпочтительно -СО2Ме, в реакции Гриньяра (Огдашкиш, 19-е изд., 1оКапп ЛшЪгозшз Ваг1К Ее1р71§, с. 515-520), используя бромид метилмагния, хлорид метилмагния, бромид этилмагния или хлорид этилмагния, можно получить промежуточные соединения 14Ъ, где К1д = -С(СН3)2ОН или -С(СН2СН3)2ОН. Реакция с бромидом метилмагния является предпочтительной для получения промежуточных соединений, где К1д = -С(СН3)2ОН. Промежуточные соединения формулы 14ь далее можно превратить аналогично схеме синтеза 4 и затем в соответствии со схемой синтеза 2 в соединения в соответствии с изобретением, где К1 = -С(СН3)2ОН или -С(СН2СН3)2ОН. Альтернативно и предпочтительно, промежуточные соединения 14ь также можно превратить по реакции с 2-хлорацетамидами или 2бромацетамидами в соединения формулы (I) в соответствии с изобретением, где К1 = -С(СН3)2ОН или -С(СН2СН3)2ОН. В данном случае можно использовать такие же реакционные условия, как и проиллюстрировано на схеме синтеза 1а. Использование Ν,Ν-дициклогексилметиламина в тетрагидрофуране или Ν,Ν-диметилформамиде является предпочтительным. Особенное предпочтение отдают использованию 2-бром-1-(морфолин-4-ил)этанона.
- 43 032621
Схема синтеза 5-1
Промежуточное Промежуточное соединение 14а соединение 14Ь где К1с представляет собой -С02Ме или -С02Е1 К1й представляет собой метил или этил.
Подгруппу соединений в соответствии с изобретением можно получить, как проиллюстрировано на схеме 6. Исходные вещества общей формулы Да) подвергают реакции в присутствии палладиевого катализатора с металлоорганическим соединением, которое переносит радикал К1Ь. Радикал К1Ь представляет собой С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, С3-С8-циклоалкил-С1-С4-алкил, гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, арил, 5-10-членный гетероарил, арил-СгС4-алкил или 5или 6-членный гетероарил-С1-С4-алкил, который необязательно может быть моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из защищенного гидрокси, галогена, циано, С(=0)0Ка, 8(=О)2-С1-С6-алкила, защищенного ΝΗ2, защищенного ΝΗΚΗ или Ν(ΚΗ)Κ\ Пригодными реакциями являются известные реакции сочетания с использованием магнийорганических соединений (реакция Кумады: 1. 0гдапотеЕ СЕет., 2002, 653, 288; НапйЬоок о£ 0гдапора11айшт СЕет1зйу £ог 0гдатс 8уп1Еез1з, 2002, 1, 335; Тор. Сигг. СЕет., 2002, 219, 1), борорганических соединений (реакция Сузуки: Риге Αρρ1. СЕет., 1985, 57, 1749; СЕет. Кеу., 1995, 95, 2457; Αйνаηсез ίη Ме!а1-0г§атс СЕет1зйу, 1998, 6, 187; Απ^χν. СЕет., межд. изд. англ., 2004, 43, 2201, Тор. Сигг. СЕет., 2002, т. 219, 248), оловоорганических соединений (реакция Стилла: Απ^χν. СЕет., 1986, 98, 504; 8уп±ез1з, 1992, 803; 0гд. Кеасй, 1997, 50, 1; Лηде\ν. СЕет., межд. изд. англ., 2004, 43, 4704; 1. 0гдапотеЕ СЕет., 2002, 653, 50) или цинкорганических соединений (реакция Негиши: Α^. СЕет. Кез., 1982, 15, 340; Ме!а1-Са1а1у/ей СгоззсоирЕпд Кеасйопз, Е. ЭхейпсЕ, Р. 1. 81ап§, АНеу-УСП, 1998, 1; Α43ΐ. 1. СЕет. 2004, 57, 107; НапйЬоок о£ 0гдапора11айшт СЕетхзйу £ог 0гдатс 8уп1Еезхз, Е.-Ι. №дхзЕх, Υ. Эитопй, 2002, т. 1, 767) в присутствии соединения палладия (например, ацетата палладия(П), тетракис(трифенилфосфин)палладия, аллилхлор(1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден)палладия, трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0)), лиганда (например, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, трифенилфосфина, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена, 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил1,1'-бифенила, 1,1'-бис-(ди-о-толилфосфино)ферроцена)) в растворителе (например, Ν,Νдиметилформамиде, толуоле, ксилоле, тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, третбутилметиловом эфире) с использованием основания (например, трет-бутилата натрия, трет-бутилата калия, гидрида натрия, гидрида калия, гексаметилдисилазида калия, фосфата трикалия, карбоната цезия) при температуре 40-200°С. Температура зависит, помимо прочего, от растворителя. Альтернативно соединениям палладия, упомянутым выше, также можно использовать другие соединения палладия, которые представляют собой так называемые прекатализаторы (например, хлор[2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил][2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) или хлорид(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил)]палладия(П)). Предпочтительными для использования в реакциях являются тетракис(трифенилфосфин)палладий, ацетат палладия(П) с 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом или 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантеном, или аллилхлор(1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден)палладий. Использование тетракис(трифенилфосфин)палладия является особенно предпочтительным. В данном случае радикалы Ка и КЬ могут принимать определения, описанные для общей формулы (Ι). В том случае, когда электрофилы несут защищенные гидроксильные функции или защищенные ΝΗ2 или ΝΗΚ функции, данная защитная группа может быть вновь удалена на дополнительной стадии синтеза с помощью обычного литературного способа (РгоЪесЕпд Сгоирз, РЕхЕр 1. ^схе^кх, 3-е перераб. изд. (9 февраля 2005 г.), ТЕхете; Сгеепе'з Рго!есйуе Сгоирз т 0гдатс 8уп1Еезхз, Ре!ег С.М. Аи1з, ТЕеойога А. Сгеепе, 4-е изд. (8 декабря 2006 г.), АПеуПпЪегзсхепсе).
В том случае, когда К1Ь представляет собой цианид, реакцию исходных веществ общей формулы Да) можно провести в присутствии одного из соединений палладия, описанных выше, и в присутствии цианида цинка в одном из растворителей, описанных выше, при температуре 40-200°С. В данном случае нагревание реакционной смеси может осуществляться либо путем теплового нагрева, либо в микроволновой печи. Особенное предпочтение в данном случае отдают использованию тетракис(трифенилфосфин)палладия в Ν,Ν-диметилформамиде при температуре 150°С в микроволновой печи.
Кроме того, исходные вещества общей формулы Да) также можно подвергнуть реакции с первичными или вторичными аминами или с алкоксидами (реакция Бухвальда-Хартвига: СЕетйасЪз: Ехогд. СЕет., 1996, 8, 1; СЕет. 0гд. СЕет. 1997, 1, 287; 8уп1ей 1997, 329; Лηде\ν. СЕет., межд. изд. англ., 1998, 37, 2046; Риге Αρρ1. СЕет. 1999, 71, 1425; Тор. Сигг. СЕет. 2002, 219, 131), что позволяет получить соединения общей формулы ДЬ), где К1Ь = ΝΗΚ*, ΝΙ<;1Ι0, МНС(=0)Ка или 0Ка. Реакцию проводят в присут- 44 032621 ствии соединения палладия (например, ацетата палладия(П), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0)), и лиганда (например, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, трифенилфосфина, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена, 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил1,1'-бифенила, 1,1'-бис-(ди-о-толилфосфино)ферроцена) в растворителе (например, Ν,Νдиметилформамиде, толуоле, ксилоле, тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, третбутилметиловом эфире) с использованием основания (например, трет-бутилата натрия, трет-бутилата калия, гексаметилдисилазида лития, гексаметилдисилазида натрия, гексаметилдисилазида калия, карбоната калия, карбоната цезия) при температуре 40-200°С. Температура зависит, помимо прочего, от растворителя. Альтернативно соединениям палладия, упомянутым выше, также можно использовать другие соединения палладия, которые представляют собой так называемые прекатализаторы (например, хлор [2(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил][2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) или хлорид (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2аминоэтил)фенил)]палладия(П)). В данном случае реакция с упомянутыми последними прекатализаторами является предпочтительной.
Схема синтеза 6
о о (|а) (|Ь) где К1а представляет собой хлор, бром, йод, [(трифторметил) сульфонил] окси или [(нонафторбутил)сульфонил]окси. К1 представляет собой а) С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, С3-С8циклоалкил-С1-С4-алкил, гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, арил, 5-10членный гетероарил, арил-С1-С4-алкил или 5- или 6-членный гетероарил-С1-С4-алкил, который необязательно может быть моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из защищенного гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, защищенной ΝΙ12, защищенной ХНА1 или Ν(Κα)Κζ Ь) цианид, с) ХНА1, ХАК', КНС(=О)Ка или ОКа.
Подгруппу соединений в соответствии с изобретением можно получить, как проиллюстрировано на схеме синтеза 7 по реакции исходных веществ общей формулы (А) с электрофилами Ке-Х, такими как алкилгалогениды, алкилсульфонаты, арилгалогениды, арилсульфонаты, гетарилгалогениды или гетарилсульфонаты. X представляет собой хлор, бром, йод, О(8=О)2СН3, О(8=О)2С6Н4СН3 или О(8=О)2СЕ3, причем Х предпочтительно означает хлор, бром или йод и особенно предпочтительно бром.
Ке представляет собой С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, С3-С8-циклоалкил-С1-С4алкил, гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, арил, 5-10-членный гетероарил, арил-С1-С4-алкил или 5- или 6-членный гетероарил-С1-С4-алкил, который необязательно может быть моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из гидрокси (необязательно защищенного), галогена, циано, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, защищенной ΝΙΙ2, защищенной ΝΙΙΑ1 или ΝΚΚ\ В данном случае радикалы Ка и Кь могут принимать определения, описанные для общей формулы (I). В том случае, когда электрофилы несут защищенные гидроксильные функции или защищенную МН2 или ΝΙΙΑ1, данная защитная группа может быть вновь удалена на дополнительной стадии синтеза с помощью обычного литературного способа (РгоАсБпд Огоирз, РЬШр I. КойепзИ, 3-е перераб. изд. (9 февраля 2005 г.), ТЫете; Огеепе'з РгоАсБуе Огоирз ΐπ Огдашс 8уп1Ьез1з, Ре1ег О.М. Ж11з, ТЬеоТога Ψ. Огеепе, 4-е изд. (8 декабря 2006 г.), ^ПеуЛпАгзйепсе). Если Ке-Х представляет собой алкилгалогенид или алкилсульфонат, то можно использовать пригодные основания, такие как, например, третбутилат натрия, трет-бутилат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гексаметилдисилазид калия, фосфат трикалия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия (Ш)2003101379 А2; Вюог. МеТ. СЬет., 2008, 16, 1966; I. МеТ. СЬет., 2012, 55, 7141). Более того, можно использовать дополнительные добавки для алкилирования, такие как, например, йодид натрия, калий йодид, йодид цезия. Реакция с активированными арилгалогенидами, арилсульфонатами, гетарилгалогенидами или гетарилсульфонатами (электроноакцепторные радикалы или гетероатомы в орто- и/или пара-положении по отношению к галогениду или сульфонату) может осуществляться путем нуклеофильного ароматического замещения в активированном арилгалогениде, арилсульфонате, гетарилгалогениде или гетарилсульфонате, причем подобным образом для реакции можно использовать пригодные основания, такие как, например, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, гидрид натрия, гидрид калия, гексаметилдисилазид калия, фосфат трикалия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия (АО200795124 А2, ЕР2103620 А1). Более того, арилирование или гетероарилирование исходных веществ общей формулы (А) согласно схеме синтеза 7 можно провести по реакции с арилгалогенидами, арилсульфонатами, гетарилгалогенидами или гетарилсульфонатами, используя катализатор на основе переходного металла - меди, известный из литературы (например, йодид медиф, оксид медиф, ацетат меди(П)) (Кизз. СЬет. Кеу., 1974, 43, 1443; ТеЕаЬеТгоп, 2000, 56, 5054; 8уп1еЕ, 2003, 2428; Дпдем. СЬет., межд. изд. англ., 2003, 42, 5400; Дпдем. СЬет., межд.
- 45 032621 изд. англ., 2004, 43, 1043) или на основе палладия (например, ацетат палладия(П), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)) (Асс. С1ет. Ке8., 1998, 31, 852; Апде\у. С1ет., межд. изд. англ., 1998, 37, 2046; Тор. Сиг. С1ет., 2002, 219, 131) в присутствии пригодного основания (например, третбутилата натрия, трет-бутилата калия, гидрида натрия, гидрида калия, гексаметилдисилазида калия, фосфата трикалия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия) и лиганда (например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена, трифенилфосфина, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена, 1,1 '-бис-(ди-о-толилфосфино)ферроцена, 1,3 -ди-трет-бутил-2хлор-1,3,2-диазафосфолидина, 2'-(дициклогексилфосфино)-Н^диметилбифенил-2-амина) в растворителе (например, Ν,Ν-диметилформамиде, толуоле, ксилоле, тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, трет-бутилметиловом эфире) при температуре 40-200°С. Предпочтительно 6-гидроксииндазолы подвергают реакции с алкилгалогенидами, используя карбонат калия в качестве основания и Ν,Νдиметилформамид в качестве растворителя. Реакции предпочтительно проводят при 70-150°С в микроволновой печи в течение периода 1-24 ч.
где Ке представляет собой С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, С3-С8-циклоалкил-С1С4-алкил, гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, арил, 5-10-членный гетероарил, арил-С1-С4-алкил или 5- или 6-членный гетероарил-С1-С4-алкил, который необязательно может быть моно- или полизамещен одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из гидрокси (необязательно защищенного), галогена, циано, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, защищенной ΝΙ12, защищенной \НКа или ΧΡΊΕ.
Пиридинкарбоновые кислоты (промежуточное соединение 19), используемые в качестве исходного вещества для синтеза подгруппы соединений в соответствии с изобретением, доступны для приобретения или могут быть получены путями, известными из литературы в соответствии со схемой синтеза 8. Некоторые промежуточные соединения 19 можно получить из сложных эфиров карбоновых кислот (промежуточного соединения 17) путем гидролиза или - в том случае, когда имеется сложный третбутиловый эфир - по реакции с кислотой, такой как, например, хлористоводородная или трифторуксусная кислота. Промежуточные соединения 19 необязательно можно получить в виде солей (например, в виде калиевой соли). Промежуточные соединения 17 доступны для приобретения, могут быть получены путями, известными из литературы, или доступны из промежуточных соединений 16, которые, в качестве X1, несут хлор, бром или йод, по реакции в атмосфере монооксида углерода, необязательно под избыточным давлением в присутствии фосфинового лиганда, такого как, например, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, соединения палладия, такого как, например, ацетат палладия(П), и основания, такого как, например, триэтиламин, с добавлением этанола или метанола, в растворителе таком как, например, диметилсульфоксид.
В данном случае радикал К3 представляет собой циано, замещенный или незамещенный С1-С6алкил, замещенный или незамещенный С1-С6-алкокси, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, гетероциклоалкил, С5-С11-спироциклоалкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил-С1-С4-алкил, замещенный или незамещенный арил, 5-10-членный гетероарил, ПН2, NНКа, Ν(Ρ:ι)ΐΕ или П(Н)С(=О)Ка.
В частном случае, когда К3 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С6-алкокси, ЯНг, NНКа или Ν(Ρ:1)Ρ1’, К3 можно ввести путем нагревания соответствующих бисгалогенированных промежуточных соединений 15, в которых X1 и X2 независимо друг от друга представляют собой хлор, бром или йод, со спиртами или аминами, что дает промежуточные соединения 16.
Если К3 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С6-алкил (Еиг. I. оГ Огд. С1ет., 2002, 327), замещенный или незамещенный С3-С6-циклоалкил, гетероциклоалкил, С5-С11спироциклоалкил или замещенный или незамещенный С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкил, К3 можно ввести по реакции промежуточных соединений 15 с соответствующими металлоорганическими соединениями. Для этой цели пригодными являются литийорганические соединения (6гееп СИет181гу, 2011, 13, 1110), магнийорганические соединения или медьорганические соединения (Апде\у. С1ет., 2013, 125, 6397). В случае амино- или гидроксизамещенных радикалов К3 функциональная группа в металлоорганическом соединении, как правило, несет защитную группу, которая известна в литературе и в соответствии с мнением специалиста в данной области техники является пригодной (Рго1есйпд 6гоир8, Р1пПр I. Кос1еп8к1, 3-е перераб. изд. (9 февраля 2005 г.), ТЫете; Сгеепе'8 Рго1ес1луе 6гоир8 ΐη Огдатс 8упШе818, Ре!ег 6.М. Ж|18, Тйеойога ^. бгеепе, 4-е изд. (8 декабря 2006 г.), ^11еу-1п1ег8с1епсе). Данная защитная группа может быть вновь удалена на дополнительной стадии синтеза с помощью обычного литературного способа
- 46 032621 (Рго1ес1шд Огоирз, РЬШр 1. Кос1епзк1, 3-е перераб. изд. (9 февраля 2005 г.), ТЫете; Огеепе'з Рго1есйуе Огоирз ΐπ Огдашс 8уп1Ьез1з, Ре1ег О. М. Шйз, ТЬеобога ^. Огеепе, 4-е изд. (8 декабря 2006 г.), ^йеу1п1егзс1епсе). Альтернативно, радикал К3 также можно ввести с помощью катализируемого палладием сочетания Сузуки (Риге Арр1. СЬет., 1985, 57, 1749; СЬет. Кеу., 1995, 95, 2457; Абуапсез ίη Ме1а1Огдатс СЬет1з1гу, 1998, 6, 187; Апдем. СЬет., межд. изд. англ., 2004, 43, 2201, Тор. Сигг. СЬет., 2002, т. 219, 248), если К3 означает замещенный или незамещенный арил или 5-10-членный гетероарил. В данном случае К3 вводят с помощью соответствующего борорганического соединения в присутствии соединения палладия (например, ацетата палладия(11), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0), тетракис(трифенилфосфин)палладия), лиганда (например, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, трифенилфосфина, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена, 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил1,1'-бифенила, 1,1'-бис-(ди-о-толилфосфино)ферроцена) в растворителе (например, Ν,Ν-диметилформамиде, ацетонитриле, толуоле, ксилоле, тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, метаноле, этаноле, воде) с использованием основания (например, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия, фосфата трикалия, фторида калия, гидроксида натрия) и необязательно при добавлении хлорида лития при температуре 25-200°С. Использование тетракис(трифенилфосфин)палладия является предпочтительным.
Альтернативно, промежуточные соединения 17 также можно получить из промежуточного соединения 18. Для введения радикала К3 используют описанную выше реакцию Сузуки с пригодными борорганическими соединениями.
где X1 представляет собой хлор, бром или йод;
X2 представляет собой хлор, бром или йод;
Кб представляет собой С1-С6-алкил или бензил;
К3, К4 и т имеют определения, описанные для общей формулы (I).
В соответствии со схемой синтеза 9 промежуточные соединения 20, которые можно получить в соответствии со схемой синтеза 2, можно подвергнуть реакции Негиши (Асс. СЬет. Кез., 1982, 15, 340; Ме1а1-Са1а1у/еб Сгозз-соирйпд Кеасйопз, В. И1ебпсЬ, РД. 81апд, ^Пеу-УСН, 1998, 1; Аиз1. I. СЬет. 2004, 57, 107; НапбЬоок оГ Огдапора11абшт СЬет1з1гу Гог Огдашс 8уп1Ьез1з, Ε.-Ι. \'ед1з1и, Υ. Иитопб, 2002, т. 1, 767) с первичными и вторичными алкилцинковыми реагентами в присутствии палладиевого катализатора, что позволяет получение подгруппы (1е) соединений в соответствии с изобретением, где Кд = первичный или вторичный С1-С6-алкил. Предпочтение отдают реакции с диэтилцинком или бромидом 2метилпропилцинка.
где Кд представляет собой первичный или вторичный С1-С6-алкил.
Дальнейшие промежуточные соединения можно получить в соответствии со схемой синтеза 10: промежуточные соединения 9 можно подвергнуть реакции амидного сочетания, как проиллюстрировано на схеме синтеза 1, с получением промежуточные соединения 21. Использование гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в комбинации с гидратом 1-гидрокси-1Н-бензотриазола является предпочтительным. Промежуточные соединения 21 затем можно превратить по реакции с трифторуксусной кислотой в промежуточные соединения 22, которые в реакции амидного сочетания можно подвергнуть превращению аналогично методам, описанным на схеме синтеза 1, с получением иллюстративных соединениий.
- 47 032621
Промежуточные соединения типа 2Ь можно получить в соответствии со схемой синтеза 11: промежуточные соединения 12Ь подвергают реакции с бензилхлорформиатом и Х-этил-Х-изопропилпропан-2амином в ТГФ с получением промежуточных соединений 23. Реакция с трифторуксусной кислотой в дихлорметане затем приводит к промежуточным соединениям 2Ь, которые подвергают реакции далее в соответствии со схемой синтеза 1 с получением соединений в соответствии с изобретением.
Сокращения.
ДМФА ΛζΑ-диметилформамид
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ΗΟΒΐ гидрат 1 -гидрокси- Ш-бензотриазола
СВЭЖХ сверхэффективная жидкостная хроматография
ϋΑϋ детектор на диодной матрице
ΕϋΟ гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимида
ΕΕ8Ό испарительный детектор светорассеяния
Ε8Ι электрораспылительная ионизация
8ζ)ϋ одноквадрупольный детектор
ПТФЭ политетрафторэтилен
ок объем(-ы) колонки
ВОС т/?е/и-бутилокси карбон ил
РС защитная группа
ьс уходящая группа
Методы.
Методы аналитической ВЭЖХ.
Метод А1. СВЭЖХ (АСХ-НСООН).
Прибор: ^а!ег§ ΆοςΦΐγ ИРБС-МЗ ЗрЭ 3001; колонка: ΆοςΦΐγ ИРЬС ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм; подвижная фаза А: вода + 0.1 об.% муравьиной кислоты (99%), подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 01.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В; скорость потока 0.8 мл/мин; температура: 60°С; ввод пробы: 2 мкл; ОАЭ сканирование: 210-400 нм; ЕБЗЭ.
Метод А2. СВЭЖХ (ЛСЬШН3).
Прибор: ^а1ег8 ΆοςΦΐγ ИРБС-МЗ ЗрЭ 3001; колонка: ΆοςΦΐγ ИРЬС ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм; подвижная фаза А: вода + 0.2 об.% аммиака (32%), подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 0-1.6 мин 199% В, 1.6-2.0 мин 99% В; скорость потока 0.8 мл/мин; температура: 60°С; ввод пробы: 2 мкл; ОАЭ сканирование: 210-400 нм; ЕЬЗЭ.
Метод А3. (ЖХ-МС).
Прибор: Адйеп! 1290 Ιηίϊηίΐγ ЬС; колонка: ΑοςΦΐγ ИРЬС ВЕН С18 1.7 50x2.1 мм; подвижная фаза А: вода + 0.05 об.% муравьиной кислоты, подвижная фаза В: ацетонитрил + 0.05 об.% муравьиной ки
- 48 032621 слоты; градиент: 0-1.7 мин 2-90% В, 1.7-2.0 мин 90% В; скорость потока 1.2 мл/мин; температура: 60°С; ввод пробы: 2 мкл; ΌΑΏ сканирование: 190-390 нм; МС: Адйеп! ТОЕ 6230.
Метод А4. (ЖХ-МС).
Прибор: Ша1ег8 Асцийу; колонка: Кше1ех (РЪепотепех), 50x2 мм; подвижная фаза А: вода + 0.05 об.% муравьиной кислоты, подвижная фаза В: ацетонитрил + 0.05 об.% муравьиной кислоты; градиент: 0-1.9 мин 1-99% В, 1.9-2.1 мин 99% В; скорость потока 1.5 мл/мин; температура: 60°С; ввод пробы: 0.5 мкл; ΌΑΏ сканирование: 200-400 нм.
Методы препаративной ВЭЖХ.
Метод Р1.
Система: Ша1егз аШорипйсабоп 8уз1ет: Ритр 2545, 8атр1е Мападег 2767, СЕО, ΌΑΏ 2996, ЕЬ8Э 2424, 80Ό; колонка: ХВпбде С18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фаза: А: вода + 0.1 об.% муравьиной кислоты, подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 0-8 мин 10-100% В, 8-10 мин 100% В; скорость потока: 50 мл/мин; температура: комнатная темп.; раствор: макс. 250 мг/макс. 2.5 мл ДМСО или ДМФА; ввод пробы: 1x2.5 мл; детектирование: диапазон ΌΑΏ сканирования 210-400 нм; МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ.
Метод Р2.
Система: Ша1егз аШорипйсабоп 8уз1ет: Ритр 254, 8атр1е Мападег 2767, СЕО, ΌΑΏ 2996, ЕЬ8Э 2424, 801) 3100; колонка: ХВпбде С18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фаза: А: вода + 0.2 об.% аммиака (32%), подвижная фаза В: метанол; градиент: 0-8 мин 30-70% В; скорость потока: 50 мл/мин; температура: комнатная темп.; детектирование: диапазон ΌΑΏ сканирования 210-400 нм; МС Ε8Ι+, Ε8Ι-, диапазон сканирования 160-1000 т/ζ; ЕЬ8Э.
Метод Р3.
Система: Ьаьотабс, насос: ΗΌ-5000, сборник фракций: ^ΑВОСО^ Уапо-4000, УФ-детектор: Кпаиег ИУЭ 2.18; колонка: ХВпбде С18 5 мкм 100x30 мм; подвижная фаза А: вода + 0.2 об.% аммиака (25%), подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 0-1 мин 15% В, 1-6.3 мин 15-55% В, 6.3-6.4 мин 55-100% В, 6.4-7.4 мин 100% В; скорость потока: 60 мл/мин; температура: комнатная темп.; раствор: макс. 250 мг/2 мл ДМСО; ввод пробы: 2x2 мл; детектирование: УФ 218 нм; программное обеспечение: 8СРΑ РгерСоп5.
Метод Р4.
Система: Αд^1еηΐ: Ргер 1200, насос 2xР^ер, ΌΕΑ, МШЭ, Ргер ЕС; колонка: СЫга1рак ΙΑ 5 мкм 250x20 мм; подвижная фаза А: метанол, подвижная фаза В: этанол; градиент: изократически 50% В; скорость потока: 15 мл/мин; температура: комнатная темп.; детектирование: УФ 254 нм.
Метод Р5.
Система: Ьаьотабс, насос: ΗΌ-5000, сборник фракций: ^ΑВОСО^ Уагю-4000, УФ-детектор: Кпаиег ИУЭ 2.18; колонка: СЪготаФгех КР С18 10 мкм 125x30 мм, подвижная фаза: А: вода + 0.1 об.% муравьиной кислоты, подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 0-15 мин 65-100% В; скорость потока: 60 мл/мин; температура: комнатная темп.; раствор: макс. 250 мг/2 мл ДМСО; ввод пробы: 2x2 мл; детектирование: УФ 254 нм; программное обеспечение: 8СРΑ РгерСоп5.
Микроволновая печь.
СЕМ Э18соуег 8-С1аз8; автодозатор: СЕМ Ехр1огег; программное обеспечение: СЕМ 8упегду; метод: режим динамического нагрева, 300 Вт, макс. 18 бар.
Промежуточные соединения
2-Фтор-5-нитро-4-(трифторметокси)бензальдегид
20.9 г (100.4 ммоль) 2-фтор-4-(трифторметокси)бензальдегида растворяли в 100 мл серной кислоты (Ш=96%) и в трехгорлой колбе, оснащенной механической мешалкой, капельной воронкой и внутренним термометром, охлаждали до -15°С. В течение периода 60 мин к этому раствору по каплям добавляли нитрующую кислоту (28 мл серной кислоты (у=96%) в 14 мл азотной кислоты (у=65%)), которая была подготовлена и охлаждена заранее. Во время добавления внутренняя температура колебалась между -15 и -12°С. После того как добавление по каплям было завершено, перемешивание продолжали в течение еще 1 ч (внутренняя температура -13°С). Реакционную смесь добавляли ко льду и три раза экстрагировали этилацетатом, в каждом случае порциями по 150 мл. Объединенные орг. фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Это давало 25.4 г (100% от теории) указанного в заголовке соединения.
1Η ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.34 (бб, 1Η), 8.57 (б, 1Η), 10.34 (з, 1Н).
- 49 032621
Промежуточное соединение 0-2. 5-Нитро-6-(трифторметокси)-1Н-индазол
25.4 г (100.4 ммоль) 2-фтор-5-нитро-4-(трифторметокси)бензальдегида изначально загружали в 200 мл абсолютного этанола и добавляли 25 мл (513.6 ммоль) гидразингидрата. Цвет раствора становился темным. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь затем добавляли к 1.4 л воды и энергично перемешивали в течение 10 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали с отсасыванием и три раза промывали водой, в каждом случае порциями по 40 мл. Полученное в результате твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение ночи. Это давало 19.4 г (78% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): Щ = 1.03 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 248 (М+Н)+.
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.86 (δ, 1Η), 8.46 (δ, 1Η), 8.82 (δ, 1Η), 13.87 (Ьг. δ., 1Н).
Промежуточное соединение 0-3. 6-(Бензилокси)-5-нитро-1Н-индазол
20.0 г (111.6 ммоль) 5-нитро-1Н-индазол-6-ола (СΑ8-номер 1082041-56-2) изначально загружали в 750 мл тетрагидрофурана и добавляли 13.9 мл (134.0 ммоль) бензилового спирта и 35.1 г (134.0 ммоль) трифенилфосфина. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 26.03 мл (134.0 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при 25°С в течение 24 ч. Затем добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Остаток вносили в дихлорметан, добавляли Го1и1е® ΗΜ-Ν ^Ыаде) и во время концентрирования остаток адсорбировали на Го1и1е. Го1и1е наносили на картридж (750 г; ΚΡ-8Ϊ1), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы Го1ега® для флэш-очистки (Βΐοΐα^) (подвижная фа за: гексан/этилацетат; скорость потока: 200 мл/мин; градиент: изократически 88:12 (1 ОК), 88:12^20:80 (10 ОК), изократически 20:80 (2 ОК)). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и сушили. Это давало 18.908 г (63% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): Щ = 1.09 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 270 (М+Н)+.
1Η ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 5.35 (δ, 2Н), 7.25-7.57 (т, 6Н), 8.20 (δ, 1Н), 8.45 (δ, 1Н), 13.38 (Ьг. δ., 1Η).
Промежуточное соединение 0-4. 6-Этокси-5-нитро-1Н-индазол
100 мг (0.56 ммоль) 5-нитро-1Н-индазол-6-ола (СΑ8-номер 1082041-56-2) изначально загружали в 668 мкл Ν,Ν-диметилформамида и добавляли 93 мг (0.67 ммоль) карбоната калия и 54 мкл (0.67 ммоль) йодэтана. Раствор нагревали в микроволновой печи при 60°С в течение 1 ч. Затем добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток вносили в дихлорметан, добавляли Го1и1е® ΗΜ-Ν ф^аде) и во время концентрирования остаток адсорбировали на Го1и1е. Го1и1е наносили на картридж (25 г; ΚΡ-8Ϊ1), предварительно уравновешенный гексаном, и хроматографию проводили с использованием системы Го1ега® для флэш-очистки ^Ыаде) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: изократически 88:12 (1 ОК), 88:12^0:100 (10 ОК), изократически 0:100 (2 ОК)). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и сушили. Это давало 89 мг (77% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): Щ = 0.89 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 208 (М+Н)+.
1Η ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1.37 (1, 3Н), 4.23 (д, 2Н), 7.19 (δ, 1Η), 8.17 (δ, 1Η), 8.40 (δ, 1Η), 13.31
- 50 032621 (Ьг. 8., 1Н).
Промежуточное соединение 0-5. Метил 5-нитро-1Н-индазол-6-карбоксилат
О
4.60 г (26.1 ммоль) метил 1Н-индазол-6-карбоксилата растворяли в 120 мл серной кислоты (М=96%) и, в трехгорлой колбе, оснащенной механической мешалкой, капельной воронкой и внутренним термометром, охлаждали до -15°С. В течение периода 15 мин к этому раствору по каплям добавляли нитрующую кислоту (9.2 мл серной кислоты (^=96%) в 4 мл азотной кислоты (^=65%)), которая была подготовлена и охлаждена заранее. Во время добавления внутренняя температура колебалась между -15 и -12°С. После того как добавление по каплям было завершено, перемешивание продолжали в течение еще 1 ч (внутренняя температура -5°С). Реакционную смесь добавляли ко льду, и образовавшийся осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и сушили в сушильном шкафу при 50°С при пониженном давлении. Это давало 5.49 г (91% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): Щ = 1.21 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 471 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,): δ 3.85 (8, 3Н), 6.01 (8, 2Н), 6.98 (8, 1Н), 7.79-7.91 (т, 1Н), 7.99 (8, 1Н), 12.84 (Ьг. 8., 1Н).
Промежуточное соединение 1-1. 6-(Трифторметокси)-1Н-индазол-5-амин
10.0 г (40.5 ммоль) 5-нитро-6-(трифторметокси)-1Н-индазола (промежуточное соединение 0-2) растворяли в 400 мл метанола. Раствор затем дегазировали и продували азотом (эту операцию повторяли дважды). Добавляли 2.48 г (2.0 ммоль) палладия на активированном угле. Колбу вакуумировали и продували водородом. Реакционную смесь гидрировали при нормальном давлении водорода при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через ПТФЭ фильтр с целитом и концентрировали. Это давало 7.2 г (74% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): Щ = 0.75 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 218 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ 4.91 (8, 2Н), 7.04 (8, 1Н), 7.32 (8, 1Н), 7.83 (8, 1Н), 12.72 (Ьг. 8., 1Н).
Промежуточное соединение 1-2. 5-Амино-1Н-индазол-6-ол
Аналогично промежуточному соединению 1-1, 6.5 г (36.3 ммоль) 5-нитро-1Н-индазол-6-ола (СА8номер 1082041-56-2) растворяли в 1.5 л метанола и гидрировали с 193 мг (1.8 ммоль) палладия на активированном угле при нормальном давлении водорода при 25°С в течение 5 ч. Это давало 5.28 г (98% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): Щ = 0.26 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 150 (М+Н)+.
'[| ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,): δ 4.37 (Ьг. 8., 2Н), 6.71-6.78 (т, 2Н), 7.59 (8, 1Н), 12.17 (Ьг. 8., 1Н). Промежуточное соединение 1-3. 6-(Бензилокси)-1Н-индазол-5-амин
18.5 г (68.7 ммоль) 6-(бензилокси)-5-нитро-1Н-индазола (промежуточное соединение 0-3) растворяли в 500 мл этанола и изначально загружали в 1 л трехгорлую колбу с механической мешалкой и обратным холодильником, и добавляли 100 мл воды. Затем добавляли 19.2 г (343.5 ммоль) порошка железа и 1.84 г (34.35 ммоль) хлорида аммония. Коричневую суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, используя водяную баню, и фильтровали через целит (прозрачный фильтрат). Остаток на фильтре промывали этанолом. Фильтрат концентрировали до тех пор, пока не оставалось приблизительно 200 мл растворителя. Реакционную смесь добавляли к 2 л воды.
- 51 032621
Суспензию охлаждали и полученный в результате осадок затем отфильтровывали с отсасыванием. Остаток на фильтре два раза промывали водой, в каждом случае порциями по 150 мл, и два раза диэтиловым эфиром, в каждом случае порциями по 100 мл. Осадок сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение 5 ч и затем повторно гидрировали в течение 5 ч, используя 193 мг (1.81 ммоль) палладия на активированном угле при 25°С при нормальном давлении водорода. Это давало 15.28 г (92% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К! = 0.66 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 240 (М+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06): δ 4.54 (з, 2Н), 5.19 (з, 2Н), 6.84 (з, 1Η), 6.91 (з, 1Н), 7.22-7.45 (т, 3Н), 7.48-7.57 (т, 2Н), 7.66 (з, 1Н), 12.43 (Ьг. з., 1Н).
Промежуточное соединение 1-4. 6-Изопропокси-1Н-индазол-5-амин
г (45.2 ммоль) 6-изопропокси-5-нитро-1Н-индазола (СА8-номер 1082041-56-2) растворяли в 200 мл этанола и гидрировали с 1.20 г (1.13 ммоль) палладия на активированном угле при нормальном давлении водорода при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, остаток на фильтре промывали этанолом и фильтрат концентрировали. Остаток вносили в небольшое количество этанола в ультразвуковой бане, добиваясь начала растворения, добавляли диэтиловый эфир и остаток дополнительно дигерировали в ультразвуковой бане. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и промывали небольшим количеством диэтилового эфира и гексана, получая 4.69 г (54%) продукта. Фильтрат концентрировали и наносили на картридж Вю1аде 8NΑР (100 г; КР-8й), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы 1зо1ега® для флэш-очистки (Вю!аде) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; градиент: 90:10^35:65 (9.2 ОК), изократически 35:65 (1 ОК)). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и остаток дигерировали смесью гексана и дихлорметана (2:1) в ультразвуковой бане. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали. Это давало дополнительные 2.36 г (27% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 0.75 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 192 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6): δ 1.31 (з, 3Н), 1.33 (з, 3Н), 4.43 (з, 2Н), 4.57-4.68 (т, 1Н), 6.81 (з, 1Н), 6.83 (з, 1Н), 7.64 (з, 1Н), 12.34 (Ьг. з., 1Н).
Промежуточное соединение 1-5. 6-Этокси-1Н-индазол-5-амин
Аналогично промежуточному соединению 1-1, 65 мг (0.31 ммоль) 6-этокси-5-нитро-1Н-индазола (промежуточное соединение 0-4) растворяли в 4.1 мл метанола и гидрировали с 33 мг (0.03 ммоль) палладия на активированном угле при нормальном давлении водорода при 25°С в течение 5 ч. Это давало 54 мг (97% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К! = 0.64 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 178 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 1.40 (ΐ, 3Н), 4.07 (ς, 2Н), 4.47 (Ьг. з., 2Н), 6.81 (з, 2Н), 7.65 (з, 1Н), 12.39 (Ьг. з., 1Н).
Промежуточное соединение 1-6. Метил 5-амино-1Н-индазол-6-карбоксилат
Аналогично промежуточному соединению 1-1, 5.48 г (24.8 ммоль) метил 5-нитро-1Н-индазол-6карбоксилата (промежуточное соединение 0-9) растворяли в 293 мл метанола и гидрировали с 1.32 г (1.24 ммоль) палладия на активированном угле при нормальном давлении водорода при 25°С в течение 3 ч. Это давало 4.52 г (91% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К! = 0.75 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 222 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ё6): δ 3.85 (з, 3Н), 6.05 (Ьг. з., 2Н), 6.99 (ά, 1Н), 7.85 (ά, 1Н), 8.00 (з, 1Н), 12.83 (Ьг. з., 1Н).
- 52 032621
Промежуточное соединение 2-1. трет-Бутил (6-метил-1Н-индазол-5-ил)карбамат
10.3 г (70.0 ммоль) 6-метил-1Н-индазол-5-амина (СА8-номер 81115-45-9) суспендировали в 150 мл тетрагидрофурана, добавляли 13.4 мл (80.0 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и смесь охлаждали до 0°С. После добавления 5.52 г (25.3 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната при 0°С, смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали, получая 17.6 г сырого продукта, который использовали без очистки.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.01 мин.
МС (ЕББположит.): т/ζ = 248 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 2-2. трет-Бутил (6-метокси-1Н-индазол-5-ил)карбамат
сн3
4.0 г (24.5 ммоль) 6-метокси-1Н-индазол-5-амина (СА8-номер 749223-61-8) растворяли в 30 мл тетрагидрофурана и добавляли 5.35 г (24.5 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Смесь затем концентрировали и остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана. Добавляли 200 мл гексана и полученную в результате суспензию перемешивали при охлаждении на ледяной бане в течение 25 мин. Осадок отфильтровывали с отсасыванием, два раза промывали 25 мл гексана и сушили. Это давало 4.83 г (75% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К = 1.08 мин.
МС (ЕЗБположит.): т/ζ = 264 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 1.56 (к, 9Н), 3.95 (к, 3Н), 6.88 (к, 1Н), 7.12 (Ьг. к., 1Н), 7.94 (й, 1Н), 8.40 (Ьг. к., 1Н).
Промежуточное соединение 2-3. трет-Бутил [6-(трифторметокси)-1Н-индазол-5-ил]карбамат
5.0 г (23.0 ммоль) 6-(трифторметокси)-1Н-индазол-5-амина (промежуточное соединение 1-1) суспендировали в 100 мл тетрагидрофурана, добавляли 4.81 мл (27.6 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Добавляли дополнительные 3.52 г (16.1 ммоль) ди-третбутилдикарбоната и смесь перемешивали при 25°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 24 ч. Реакционную смесь затем концентрировали, вносили в этилацетат и промывали 0.5 М соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и раствор, после фильтрования, концентрировали. Остаток вносили в дихлорметан, добавляли Ео^е® НМ-Ν (Вю1аде) и во время концентрирования остаток адсорбировали на ЕоЫе. наносили на картридж Вю1аде 8NАР (340 г; КР-811), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы Вокта® для флэш-очистки (Вю1аде) (подвижная фаза: гек сан/этилацетат; градиент: изократически 90:10 (3 ОК), 90:10^80:20 (2 ОК), изократически 80:20 (7 ОК),
80:20^75:25 (1 ОК), изократически 75:25 (7 ОК)). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и коричневатое твердое вещество сушили при пониженном давлении. Это давало 3.48 г (48% от тео рии) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К = 1.15 мин.
МС (Е8I-положит.): т/ζ = 318 (М+Н)+.
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й,.) δ =1.44 (к, 9Н), 7.51 (к, 1Н), 7.83 (к, 1Н), 8.11 (к, 1Н), 8.80 (к, 1Н).
Промежуточное соединение 2-4. трет-Бутил (6-гидрокси-1Н-индазол-5-ил)карбамат
Н.
N / N Н
8.05 г (36.8 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната суспендировали в 125 мл тетрагидрофурана и не
- 53 032621 большими порциями добавляли 5.0 г (33.5 ммоль) 5-амино-1Н-индазол-6-ола (промежуточное соединение 1-2) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь последовательно концентрировали, остаток вносили в метанол и добавляли 2 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия и 2 мл воды. Смесь перемешивали в течение еще 30 мин и затем отгоняли метанол. К остатку до достижения рН 7 добавляли 1 М соляную кислоту. Смесь затем экстрагировали дихлорметаном и объединенные орг. фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Это давало 7.50 г (90% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К = 0.95 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 250 (М+Н)+.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСОА): δ 1.47 (з, 9Н), 6.88 (з, 1Н), 7.66 (з, 1Н), 7.82 (з, 1Н), 7.91 (з, 1Н), 10.19 (ьг. з., 1Н), 12.50 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 2-5. трет-Бутил (6-фтор-1Н-индазол-5-ил)карбамат
4.96
Аналогично промежуточному соединению 2-2, г (32.8 ммоль) 6-фтор-1Н-индазол-5-амина (СЛ8-номер 709046-14-0), 7.16 г (32.8 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и 6.28 мл (36 ммоль) Ν,Νдиизопропилэтиламина растворяли в 51 мл тетрагидрофурана и перемешивали при 25°С в течение 20 ч. Это давало 5.72 г (69% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.01 мин. МС (Е81-положит.): т/ζ = 252 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-д,,)· δ 1.45 (з, 9Н), 7.35 (д, 1Н), 7.81 (т, 1Н), 8.03 (з, 1Н), 8.80 (з, 1Н), 13.08 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 2-6. трет-Бутил (6-бром-1Н-индазол-5-ил)карбамат
7.05 г (17.1 ммоль) смеси трет-бутил 6-бром-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Н-индазол-1карбоксилата и трет-бутил 6-бром-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-карбоксилата (промежуточные соединения 10 и 11) растворяли в 141 мл диметилформамида и добавляли 2.17 г (20.5 ммоль) карбоната натрия в 71 мл воды. Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 24 ч. Добавляли дихлорметан и реакционную смесь промывали 0.5 М соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Продукт сушили при пониженном давлении. Это давало 5.35 г (98% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К = 1.09 мин.
МС (Е81-отриц.): т/ζ = 310 (М(79Вг)-Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-д) δ 1.57 (з, 9Н), 7.01 (ьг. з., 1Н), 7.83 (з, 1Н), 8.07 (з, 1Н), 8.50 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 2-7. трет-Бутил [6-(бензилокси)-1Н-индазол-5-ил]карбамат
7.50 г (30.1 ммоль) трет-бутил (6-гидрокси-1Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 2-4) растворяли в 150 мл Ν,Ν-диметилформамида и при перемешивании добавляли 5.66 г (33.1 ммоль) бензилбромида и 8.32 г (60.2 ммоль) карбоната калия. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фазы разделяли и фильтровали через гидрофобный фильтр. Остаток вносили в дихлорметан и во время концентрирования адсорбировали на 1зо1и!е. 1зо1и!е наносили на картридж Вю1аде 8ΝΑΡ (340 г; КР-811), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы 1зо1ега® для флэш-очистки (Вю1аде) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; градиент 100:0^60:40 (10 ОК), изократически 60:40 (9 ОК)). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и сушили при пониженном давлении. Это давало 3.46 г (34% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К = 1.27 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 340 (М+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-д): δ 1.55 (з, 9Н), 5.20 (з, 2Н), 6.92 (з, 1Н), 7.14 (з, 1Н), 7.36-7.49 (т,
- 54 032621
5Н), 7.94 (6, 1=0.75 Гц, 1Н), 8.44 (к, 1Н).
Промежуточное соединение 2-8. трет-Бутил-1Н-индазол-5-илкарбамат
Н3сИ П сн3 о
25.5 г (191.5 ммоль) 1Н-индазол-5-амина (СА8-номер 19335-11-6) изначально загружали в 300 мл тетрагидрофурана, добавляли 37 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина, небольшими порциями добавляли 41.8 г (191.5 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Смесь концентрировали с получением 44.6 г (95% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.96 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 234 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1.44 (к, 9Н), 7.24-7.46 (т, 2Н), 7.84 (к, 1Н), 7.92 (к, 1Н), 9.24 (Ьг. к., 1Н), 12.86 (Ьг. к., 1Н).
Промежуточное соединение 2-9. трет-Бутил (3-метил-1Н-индазол-5-ил)карбамат
1.00 г (6.8 ммоль) 3-метил-1Н-индазол-5-амина подвергали реакции аналогично с 1.48 г (6.8 ммоль) ди-трет-бутилкарбоната и 1.3 мл (7.5 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 15 мл ТГФ в течение ночи. Концентрирование давало 1.70 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 1.01 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 248 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 2-10. трет-Бутил (6-изопропокси-1Н-индазол-5-ил)карбамат
Аналогично промежуточному соединению 2-2, 2.2 г (11.6 ммоль) 6-изопропокси-1Н-индазол-5амина (промежуточное соединение 1-4) подвергали реакции с 2.52 г (11.6 ммоль) ди-третбутилдикарбоната и 2.21 мл (12.7 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Это давало 2.72 г (81% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 1.20.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 292 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1.34 (б, 6Н), 1.47 (8, 9Н), 4.63-4.74 (т, 1Н), 6.98 (к, 1Н), 7.68 (к, 1Н), 7.88 (к, 1Н), 7.94 (к, 1Н), 12.68 (к, 1Н).
Промежуточное соединение 2-11. Бензил (6-хлор-1Н-индазол-5-ил) карбамат
6.1 мл трифторуксусной кислоты добавляли к 4.61 г трет-бутил-5-{[(бензилокси)карбонил] амино }6-хлор-2Н-индазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 23-1, сырой продукт) в 40 мл дихлорметана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 2.11 г светло-коричневого твердого вещества (сырой продукт).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, выбранные сигналы): δ [м.д.] = 5.13 (к, 2Н), 7.69 (к, 1Н), 7.83 (к, 1Н), 8.07 (к, 1Н), 9.13 (Ьг. к., 1Н), 13.15 (Ьг. к., 1Н).
- 55 032621
Промежуточное соединение 3-1. Этил ил} ацетат {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метил-2Н-индазол-2-
10.0 г (40.4 ммоль) трет-бутил (6-метил-1Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 21) перемешивали с 9.00 мл (80.9 ммоль) этилбромацетата в 75 мл тетрагидрофурана в присутствии 17.1 мл (80.9 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина при 70°С в течение 24 ч. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали и два раза промывали этилацетатом. К фильтрату добавляли воду и органическую фазу отделяли и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали 1 М раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Остаток вносили в дихлорметан, добавляли ВоЫе® ΗΜ-Ν (Д^аде) и во время концентрирования остаток адсорбировали на БоЫе. ВоЫе наносили на картридж Β^οΐаде 8ΝΑΡ (340 г; ΚΡ-8Ϊ1), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы Бо1ега® для флэш-очистки (Д^аде) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; скорость потока: 100 мл/мин; градиент: изократически 100:10 (1 ОК), 100:0^50:50 (20 ОК), изократически 50:50 (0.2 ОК)). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и сушили. Это давало 8.90 г (42% от теории) указанного в заголовке соединения.
Во втором эксперименте 213 мг указанного в заголовке соединения получали аналогично из 2.00 г трет-бутил (6-метил-1Н-индазол-5-ил)карбамата, используя 2.24 г карбоната калия взамен Ν,Νдициклогексилметиламина при 80°С в Ν,Ν-диметилформамиде, с двумя последовательными операциями очистки на силикагеле (гексан/этилацетат).
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 1.14 мин.
МС (ΕΜ-положит.): т/ζ = 334 (М+Н)+.
Л-ЯМР (600 МГц, ДМСО-Щ): δ 1.21 (I, 3Η), 1.46 (δ, 9Η), 2.28 (δ, 3Η), 4.16 (ц, 2Η), 5.34 (δ, 2Η), 7.38 (ά, 1Η), 7.57 (δ, 1Η), 8.25 (ά, 1Η), 8.40 (δ, 1Η).
Промежуточное соединение 3-2. Бензил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол2-ил} ацетат
сн3
Аналогично промежуточному соединению 3-1, 4.17 г (15.8 ммоль) трет-бутил (6-метокси-1Ниндазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 2-2) в 50 мл ТГФ перемешивали с 2.51 мл (15.8 ммоль) бензилбромацетата и 3.36 мл (15.8 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина при 65°С в течение 4 ч, затем добавляли 2.51 мл (15.8 ммоль) бензилбромацетата и 3.36 мл (15.8 ммоль) Ν,Νдициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 65°С в течение еще 18 ч. Выделение продукта реакции и очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием системы Ео1ега® для флэшочистки Щ^аде) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; скорость потока: 100 мл/мин; градиент: изократически 100:10 (5 мин), 100:0^75:25 (20 мин), изократически 75:25 (5 мин), 75:25^50:50 (15 мин), изократически 50:50 (5 мин), 50:50^20:80 (6 мин)) давали 3.22 г (47% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К = 1.37 мин.
МС (ΕΜ-положит.): т/ζ = 412 (М+Н)+.
Л-ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): δ 1.47 (δ, 9Η), 3.86 (δ, 3Η), 5.20 (δ, 2Η), 5.37 (δ, 2Н), 6.97 (δ, 1Н), 7.287.42 (т), 7.79 (δ, 1Η), 7.94 (Ьг. δ., 1Η), 8.21 (δ, 1Η).
Промежуточное соединение 3-3. Этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-(трифторметокси)-2Ниндазол-2-ил } ацетат
Аналогично промежуточному соединению 3-1, 3.17 г (10.0 ммоль) трет-бутил [6-(трифторметокси)1Н-индазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 2-3), 5.54 мл (50 ммоль) этилбромацетата и 10.7 мл (50 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина в 20 мл тетрагидрофурана нагревали при 70°С в течение 24 ч. Выделение продукта реакции и очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием системы Ео1ега® для флэш-очистки Щ^аде) (подвижная фаза: гексан/дихлорметан/этилацетат; гради
- 56 032621 ент: изократически 90:5:5 (5 ОК), 90:5:5—85:7.5:7.5 (5 ОК), изократически 85:7.5:7.5 (11 ОК),
85:7.5:7.5—80:10:10 (3 ОК), изократически 80:10:10 (9 ОК)) давали 512 мг (13% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А2): В = 1.29 мин. МС (Е81-положит.): т/ζ = 404 (М+Н)+.
‘и ЯМР (400 МГц, ДМСОчЦ) δ 1.22 (I, 3Н), 1.44 (8, 9Н), 4.18 (ς, 2Н), 5.42 (8, 2Н), 7.58 (8, 1Н), 7.82 (8, 1Н), 8.44 (ά, 1Н), 8.75 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 3-4. Этил {6-(бензилокси)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Ниндазол-2 -ил } ацетат
Аналогично промежуточному соединению 3-1, 3.46 г (10.2 ммоль) трет-бутил [6-(бензилокси)-1Ниндазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 2-7), 2.26 мл (20.3 ммоль) этилбромацетата и 4.36 мл (20.3 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина в 50 мл тетрагидрофурана нагревали при 70°С в течение 2 ч. Добавляли еще 2.26 мл (20.3 ммоль) этилбромацетата и 4.36 мл (20.3 ммоль) Ν,Νдициклогексиламина и смесь перемешивали при 70°С в течение еще 22 ч. Выделение продукта реакции и очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием системы 18о1ега® для флэш-очистки (Вю1аде) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; градиент 90:10 —>65:35 (10 ОК), изократически 65:35 (5 ОК), 65:35—50:50 (5 ОК), изократически 50:50 (5 ОК)) давали 2.37 г (55% от теории) указанного в заго ловке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): В = 1.43 мин. МС (Е81-положит.): т/ζ = 426 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 1.28 (1, 3Н), 1.54 (8, 9Н), 4.25 (ц, 2Н), 5.09 (8, 2Н), 5.19 (8, 2Н), 7.03 (8, 1Н), 7.25 (8, 1Н), 7.32-7.49 (т, 5Н), 7.82 (8, 1Н), 8.30 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 3-5. Этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-фтор-2Н-индазол-2ил} ацетат
Аналогично промежуточному соединению 3-1, 5.44 г (21.6 ммоль) трет-бутил (6-фтор-1Н-индазол5-ил)карбамата (промежуточное соединение 2-5), 4.80 мл (43.3 ммоль) этилбромацетата и 9.18 мл (43.3 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина в 30 мл тетрагидрофурана перемешивали в течение 72 ч при добавлении дополнительных 0.96 мл (8.6 ммоль) этилбромацетата и 1.84 мл (8.6 ммоль) Ν,Νдициклогексилметиламина через 24 и 48 ч соответственно. Смесь концентрировали, вносили в дихлорметан, промывали водой, сушили и концентрировали. Выделение продукта реакции и очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием системы 18о1ега® для флэш-очистки (Вю1аде) (подвижная фаза: гексан/дихлорметан/этилацетат; изократически 40:48:12 (8 ОК)) давали 3.75 г (47% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): В, = 1.15 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 338 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Щ): δ 1.21 (I, 3Н), 1.46 (8, 9Н), 4.17 (ц, 2Н), 5.36 (8, 2Н), 7.37 (ά, 1Н), 7.84 (ά, 1Н), 8.36 (8, 1Н), 8.80 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 3-6. Этил {6-бром-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2ил} ацетат
Аналогично промежуточному соединению 3-1, 4.85 г (15.5 ммоль) трет-бутил (6-бром-1Н-индазол5-ил)карбамата (промежуточное соединение 2-6), 6.89 мл (62.1 ммоль) этилбромацетата и 13.3 мл (62.1 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина в 50 мл тетрагидрофурана перемешивали при 70°С в течение 24 ч. Выделение продукта реакции и очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием системы 18о1ега® для флэш-очистки (Вю1аде) (подвижная фаза: гексан/дихлорметан/этилацетат; градиент: изократически 80:10:10 (16 ОК), 80:10:10—75:12.5:12.5 (1 ОК), изократически 75:12.5:12.5 (8 ОК)) давали 2.01 г (32% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): В = 1.27 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 398 (М(79Вг)+Н)+.
- 57 032621 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 1.21 (ΐ, 3Н), 1.45 (δ, 9Н), 4.17 (ς, 2Н), 5.40 (δ, 2Н), 7.78 (δ, 1Н), 7.96 (δ, 1Н), 8.41 (ά, 1Н), 8.54 (δ, 1Н).
Промежуточное соединение 3-7. Этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}ацетат
10.5 г (76.3 ммоль) карбоната калия и 4.67 мл (42.0 ммоль) этилбромацетата добавляли к 8.90 г (38.1 ммоль) трет-бутил 1Н-индазол-5-илкарбамата (промежуточное соединение 2-8) в 80 мл Ν,Νдиметилформамида и смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Это давало 2.4 г указанного в заголовке соединения в качестве главного компонента в виде смеси с трет-бутил 1Н-индазол-5-илкарбаматом (исходное вещество).
1Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά, выбранные сигналы): δ 1.28 (ΐ, 3Н), 4.25 (ς, 1Н), 5.16 (δ, 2Н), 7.03 (άά, 1Н), 7.62 (ά, 1Н).
Промежуточное соединение 3-8. Этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-метил-2Н-индазол-2ил} ацетат Н3С\^СН3
Смесь 1.70 г трет-бутил (3-метил-1Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 2-9) (сырой продукт) и 842 мкл (7.6 ммоль) этилбромацетата и 1.90 г (13.7 ммоль) карбоната калия в 10 мл Ν,Νдиметилформамида перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Это давало 436 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.12 мин.
МС (Е8I-положит.): т/ζ = 334 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 3-9. Этил 3-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2ил}пропаноат
1.0 г (4.3 ммоль) трет-бутил 1Н-индазол-5-илкарбамата (промежуточное соединение 2-8), 656 мкл (5.1 ммоль) этилбромпропионата и 1.30 г (9.4 ммоль) карбоната калия в 6.4 мл Ν,Ν-диметилформамида нагревали при 80°С в течение 90 мин. Выделение продукта реакции и очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием системы Ьо1ега® для флэш-очистки (Вю1а«е) (подвижная фаза: гек сан/этилацетат; градиент 100:0x80:20 (5 ОК), 80:20x70:30 (5 ОК), 70:30x60:40 (5 ОК)) давали 640 мг (45% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.12 мин.
МС (Е8Еположит.): т/ζ = 334 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ): δ 1.13 (I, 3Н), 1.48 (δ, 9Н), 3.00 (ΐ, 2Н), 4.04 (ς, 2Н), 4.60 (ΐ, 2Н), 7.177.24 (т, 1Н), 7.43-7.50 (т, 1Н), 7.82 (δ, 1Н), 8.21 (δ, 1Н), 9.23 (δ, 1Н).
Промежуточное соединение 3-10. Этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-изопропокси-2Ниндазол-2-ил } ацетат
Аналогично промежуточному соединению 3-5, 2.72 г (9.3 ммоль) трет-бутил (6-изопропокси-1Н
- 58 032621 индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 2-10) подвергали реакции с 3.10 мл (28.0 ммоль) этилбромацетата. Это давало 1.84 г (52% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К! = 1.32 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 378 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-06): δ 1.21 (ΐ, 3Н), 1.34 (ά, 6Н), 1.48 (з, 9Н), 4.16 (ς, 2Н), 4.68-4.75 (т, 1Н), 5.27 (з,2Н), 6.98 (з, 1Н), 7.63 (з, 1Н), 7.97 (з, 1Н), 8.17 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 3-11. Этил 2-{5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2ил}пропаноат
Смесь 15.0 г (64.3 ммоль) трет-бутил 1Н-индазол-5-илкарбамата (промежуточное соединение 2-8), 9.21 мл (70.7 ммоль) этил 2-бромпропаноата и 17.8 г (128.6 ммоль) карбоната калия в 100 мл Ν,Νдиметилформамида перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Это давало 6.10 г (28% от теории) указанного в заголовке соединения.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 1.14 (ΐ, 3Н), 1.49(з, 9Н), 1.77 (ά, 3Н), 4.07-4.17 (т, 2Н), 5.52 (ς, 1Н), 7.23 (άά, 1Н), 7.49 (ά, 1Н), 7.85 (Ьг. з., 1Н), 8.32 (з, 1Н), 9.22 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 3-12. трет-Бутил (5-{[(бензилокси)карбонил]амино}-6-хлор-2Ниндазол-2-ил)ацетат
2.11 г бензил (6-хлор-1Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 2-11) изначально загружали в 20 мл ТГФ, добавляли 1.5 мл трет-бутилбромацетата и 2.2 мл Ν,Ν-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 65°С в течение ночи. Добавляли еще 0.75 мл трет-бутилбромацетата и 1.1 мл Ν,Ν-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, остаток на фильтре промывали этилацетатом, к фильтрату добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали 1 М водным раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Это давало 950 мг указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 1.43 (з, 9Н), 5.14 (з, 2Н), 5.29 (з, 2Н), 7.29-7.47 (т, 5Н), 7.80 (з, 1Н), 7.84 (з, 1Н), 8.41 (з, 1Н), 9.09 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 4-1. {5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-6-метил-2Н-индазол-2ил} уксусная кислота
10.7 г (254 ммоль) моногидрата гидроксида лития, растворенного в 50 мл воды, добавляли к 10.6 г (25.4 ммоль, 80%) этил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метил-2Н-индазол-2-ил}ацетата (промежуточное соединение 3-1) в 100 мл тетрагидрофурана и 10 мл этанола, и смесь перемешивали. Это приводило к осаждению твердого вещества. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли водой и подкисляли до рН 4, используя 2 М соляную кислоту, и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 6.98 г (87% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К! = 0.92 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 306 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ): δ 1.44 (з, 9Н), 2.25 (з, 3Н), 4.78 (з, 2Н), 7.32 (з, 1Н), 7.49 (з, 1Н), 8.10 (з, 1Н), 8.35 (з, 1Н).
- 59 032621
Промежуточное соединение 4-2. {5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2ил}уксусная кислота
I сн3
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 3.2 г бензил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6метокси-2Н-индазол-2-ил} ацетата (промежуточное соединение 3-2) давали 1.91 г указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 1.04 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 322 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Щ): δ 1.47 (а, 9Н), 3.86 (а, 3Н), 5.16 (а, 2Н), 6.96 (а, 1Н), 7.78 (а, 1Н), 7.93 (Ьг. а., 1Н), 8.16 (ά, 1Н), 13.13 (Ьг. а., 1Н).
Промежуточное соединение 4-3. {5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-6-(трифторметокси)-2Ниндазол-2-ил} уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 530 мг (1.31 ммоль) этил {5-[(третбутоксикарбонил)амино]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-2-ил} ацетата (промежуточное соединение 3-3) суспендировали в 20 мл тетрагидрофурана, затем добавляли раствор 157 мг (6.57 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 2.4 мл воды и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Выделение продукта реакции давало 437 мг (81% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 1.10 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 376 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,): δ 1.44 (а, 9Н), 5.29 (а, 2Н), 7.57 (а, 1Н), 7.81 (а, 1Н), 8.41 (ά, 1Н), 8.74 (а, 1Н).
Промежуточное соединение 4-4. {6-Бром-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2ил} уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 1.00 г (2.5 ммоль) этил {6-бром-5-[(третбутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}ацетата (промежуточное соединение 3-6) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, затем добавляли раствор 301 мг (12.6 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 4.5 мл воды и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Выделение продукта реакции давало 844 мг (82% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.64 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 370 (М(79Вг)+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Щ): δ 1.45 (а, 9Н), 3.35 (а Ьг, 1Н), 5.28 (а, 2Н), 7.76 (а, 1Н), 7.95 (а, 1Н), 8.38 (а, 111), 8.52 (а, 111).
Промежуточное соединение 4-5. {5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 5.00 г (15.6 ммоль) этил {5-[(третбутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}ацетата (промежуточное соединение 3-7) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и 5 мл этанола, затем добавляли раствор 6.57 г (15.6 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 20 мл воды и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Выделение продукта реакции давало 4.1 г (89% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.90 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 292 (М+Н)+.
- 60 032621
Промежуточное ил} уксусная кислота соединение 4-6. {5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-3-метил-2Н-индазол-2
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 436 мг (1.3 ммоль) этил {5-[(третбутоксикарбонил)амино]-3-метил-2Н-индазол-2-ил}ацетата (промежуточное соединение 3-8) растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и 1 мл этанола, затем добавляли раствор 549 мг (13.1 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 2.5 мл воды и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Это давало, после добавления лимонной кислоты, твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 320 мг (70% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): 10 = 0.92 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 306 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4-7. 2-{5-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}пропановая кислота
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 5.77 г (17.3 ммоль) этил 2-{5-[(третбутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}пропаноата (промежуточное соединение 3-8) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и 5 мл этанола, затем добавляли раствор 7.26 г (17.3 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 40 мл воды и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Подкисление 1 М раствором соляной кислоты давало твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 4.2 г (79% от теории) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1.45 (з, 9Н), 1.72 (б, 3Н), 5.33-5.41 (т, 1Н), 7.18 (бб, 1Н), 7.45 (б, 1Н), 7.82 (з, 1Н), 8.26 (з, 1Н), 9.20 (з, 1Н), 13.13 (Ьг. 8., 1Н).
Промежуточное соединение 4-8. {6-(Бензилокси)-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2ил} уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 14.15 г (33.3 ммоль) этил {6-(бензилокси)-5-[(третбутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}ацетата (промежуточное соединение 3-4) растворяли в 250 мл тетрагидрофурана и 25 мл этанола, затем добавляли раствор 3.98 г (166.3 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 30 мл воды и смесь перемешивали при 25°С в течение 72 ч. После подкисления 1 М раствором соляной кислоты до рН 3 реакционную смесь концентрировали, добавляли воду и полученное в результате твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 13.05 г (33% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): 10 = 1.25 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 398 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б,..): δ 1.45 (з, 9Н), 4.93 (з, 2Н), 5.20 (з, 2Н), 7.01 (з, 1Н), 7.26-7.45 (т, 3Н), 7.53 (б, 2Н), 7.80-7.91 (т, 2Н), 8.11 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 4-9. (5-{[(Бензилокси) карбонил] амино }-6-хлор-2Н-индазол-2ил)уксусная кислота
- 61 032621
1.7 мл трифторуксусной кислоты добавляли к 940 г трет-бутил (5-{[(бензилокси)карбонил] амино }6-хлор-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 3-12) в 10 мл дихлорметана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и этилацетатом и сушили. Это давало 766 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ [м.д.] = 4.66 (8, 2Н), 5.12 (8, 2Н), 7.26-7.45 (т, 5Н), 7.69 (8, 1Н), 7.75 (8, 1Н), 8.22 (8, 1Н), 9.01 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 5-1. трет-Бутил {2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метил2Н-индазол-5-ил} карбамат
181 мг (0.59 ммоль) {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-метил-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-1) и 169 мг (0.89 ммоль) фенил(пиперазин-1-ил)метанона изначально загружали в 5 мл тетрагидрофурана и 0.5 мл Ν,Ν-диметилформамида. Добавляли 91 мг (0.59 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 227 мг (1.19 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида и 0.25 мл (1.79 ммоль) триэтиламина и смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой и этилацетатом и осадившееся твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 248 мг (85% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.07 мин. МС (ЕЗ1-положит.): т/ζ = 478 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4.): δ 1.42 (8, 9Н), 2.24 (8, 3Н), 3.32-3.82 (т, 8Н), 5.41 (Ьг. 8., 2Н), 7.33 (8, 1Н), 7.38-7.48 (т, 5Н), 7.52 (8, 1Н), 8.12-8.16 (т, 1Н), 8.35 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 5-2. трет-Бутил (6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин1-ил]этил }-2Н-индазол-5-ил)карбамат
ммоль) {5-[(третАналогично бутоксикарбонил)амино]-6-метил-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-1) подвергали реакции с 1.31 г (8.52 ммоль) 4-(пирролидин-1-ил)пиперидина. Это давало 2.59 г (90% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 0.77 мин.
МС (ЕЗ1-положит.): т/ζ = 442 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Й6): δ 1.18-1.52 (т, 11Н, содержит синглет на 1.45 м.д.), 1.66 (Ьг. 8., 4Н), 1.83 (1, 2Н), 2.16-2.30 (т, 4Н), 2.76-2.90 (т, 1Н), 3.08-3.22 (т, 1Н), 3.80-3.92 (т, 1Н), 4.01-4.14 (т, 1Н), 5.31-5.46 (т, 2Н), 7.35 (8, 1Н), 7.53 (8, 1Н), 8.15 (8, 1Н), 8.39 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 5-3. трет-Бутил (2-{2-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин1-ил]-2-оксоэтил }-6-метил-2Н-индазол-5 -ил)карбамат
N N \---ΖΗ,
5-1,
300 мг (0.98 ммоль) {5-[(третн3суГ П 3 сн3 о Н3
Аналогично промежуточному соединению бутоксикарбонил)амино]-6-метил-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-1) подвергали реакции с 238 мг (1.28 ммоль) 3-гидрокси-2,2-диметил-'-(пиперазин-'-ил)пропан-'-она. Это давало 216 мг (46% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К = 0.96 мин.
МС (ЕЗ1-положит.): т/ζ = 474 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 1.16 (8, 6Н), 1.45 (8, 9Н), 2.26 (8, 3Н), 3.39-3.68 (т, 10Н), 4.59 (I, 1Н), 5.42 (8, 2Н), 7.35 (8, 1Н), 7.54 (8, 1Н), 8.15 (8, 1Н), 8.37 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 5-4. трет-Бутил (2-{2-[4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}6-метил-2Н-индазол-5-ил)карбамат
Аналогично промежуточному соединению з
300 мг (0.98 ммоль) {5-[(трет- 62 032621 бутоксикарбонил)амино]-6-метил-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-1) подвергали реакции с 248 мг (1.28 ммоль) гидрохлорида 2-метокси-1-(пиперазин-1-ил)этанона (1:1). Это давало 144 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К, = 0.93 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 446 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-5. трет-Бутил (2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил }-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)карбамат
I сн3
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 266 мг (0.83 ммоль) {5-[(третбутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 42) подвергали реакции с 154 мг (1.08 ммоль) 2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-ола в 10 мл тетрагидрофурана. Это давало 382 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 1.10 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 447 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-6. трет-Бутил (2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил }-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)карбамат
сн3
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 250 мг (0.78 ммоль) {5-[(третбутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 42) подвергали реакции с 164 мг (1.17 ммоль) 1-(циклопропилметил)пиперазина. Это давало 402 мг ука занного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 0.85 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 444 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-7. трет-Бутил {2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6метокси-2Н-индазол-5-ил } карбамат
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 548 мг (1.71 ммоль) {5-[(третбутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 42) подвергали реакции с 389 мг (2.05 ммоль) фенил(пиперазин-1-ил)метанона. Это давало 808 мг указан ного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 1.14 мин. МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 494 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-8. трет-Бутил {2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}карбамат
350 мг (0.85 ммоль) трет-бутил {2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Ниндазол-5-ил} карбамата (промежуточное соединение 4-3), 130 мг (0.85 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Нбензотриазола и 325 мг (1.70 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в 3.5 мл Ν,Ν-диметилформамида и 473 мкл (3.40 ммоль) триэтиламина перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Затем добавляли 103 мкл (0.93 ммоль) 1-метилпиперазина (СΑ8-номер 109-01-3) и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Смесь выливали в 50 мл воды, продукт отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и сушили. Это давало 305 мг (78% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К, = 1.12 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 376 (М+Н)+.
- 63 032621 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 1.44 (8, 9Н), 2.23 (8, 3Н), 2.28-2.38 (т, 2Н), 2.41 (Ьг. 8., 2Н), 3.47 (Ьг. 8., 2Н), 3.55 (Ьг. 8., 2Н), 5.49 (8, 2Н), 7.54 (8, 1Н), 7.80 (8, 1Н), 8.34 (4, 1Н), 8.73 (8, 1Н), 9.93 (Ьг. 8., 1Н).
Промежуточное соединение 5-9. трет-Бутил {6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил } карбамат
Аналогично промежуточному соединению 5-8, 800 мг (1.97 ммоль) {6-бром-5-[(третбутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-4) подвергали реакции с 246 мкл (2.17 ммоль) 1-метилпиперазина. Это давало 824 мг (93% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К = 1.07 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 452 (М(79Вг)+Н)+.
’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46): δ 1.45 (8, 9Н), 2.20 (8, 3Н), 2.25-2.34 (т, 2Н), 2.34-2.40 (т, 2Н), 3.433.49 (т, 2Н), 3.50-3.55 (т, 2Н), 5.47 (8, 2Н), 7.75 (8, 1Н), 7.93 (8, 1Н), 8.31 (8, 1Н), 8.54 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 5-10. трет-Бутил (2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил }-2Н-индазол-5 -ил)карбамат
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 2.00 г (4.3 ммоль, 62%) {5-[(третбутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-5) подвергали реакции с 1.14 г (6.0 ммоль) гидрохлорида циклопропил (пиперазин-1-ил)метанона (1:1). Это давало 2.3 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 0.97 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 428 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-11. трет-Бутил {2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил } карбамат
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 2.53 мг (8.7 ммоль) {5-[(третбутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-5) подвергали реакции с 1.98 г (10.4 ммоль) фенил(пиперазин-1-ил)метанона с получением 3.8 г (93% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.05 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 464 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф): δ 1.45 (8, 9Н), 3.30-3.78 (т, 8Н), 5.41 (Ьг. 8., 2Н), 7.18 (άά, 1Н), 7.357.50 (т, 6Н), 7.82 (Ьг. 8., 1Н), 8.11 (8, 1Н), 9.18 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 5-12. трет-Бутил {2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил } карбамат
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 1.00 г (3.4 ммоль) {5-[(третбутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-5) подвергали реакции с 0.41 г (4.1 ммоль) 1-метилпиперазина с получением 916 мг (71% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 0.73 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 374 (М+Н)+.
- 64 032621
Промежуточное соединение 5-13.
ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)карбамат
(2-{2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-11.01 г (3.5 ммоль) {5-[(третАналогично промежуточному соединению бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-5) подвергали реакции с 1.00 г (4.2 ммоль) дигидрохлорида 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазина с получением 634 г (42% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К,= 1.11 мин.
МС (Е8Еположит.): т/ζ = 442 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-14. трет-Бутил {2-[2-(4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил}карбамат
2.38 г (3.5 ммоль, 62%) {5-[(третАналогично промежуточному соединению 5-1, бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-5) подвергали реакции с 1.00 г (6.1 ммоль) гидрохлорида 1-этилпиперазин-2-она (1:1) с получением 1.92 г (71% от теории) указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.92 мин.
МС (Е8Еположит.): т/ζ = 402 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-15. трет-Бутил {2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил2Н-индазол-5-ил}карбамат
(0.52 ммоль) {5-[(третАналогично бутоксикарбонил) амино]-3-метил-2Н-индазол-2-ил} уксусной кислоты (сырой продукт) (промежуточное соединение 4-6) подвергали реакции с 150 мг (0.79 ммоль) фенил(пиперазин-1-ил)метанона. Добавление воды и этилацетата приводило к осаждению твердого вещества, которое промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 130 мг (52% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 1.07 мин.
МС (Е8Еположит.): т/ζ = 478 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-16. трет-Бутил {6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил}карбамат
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 1.00 г (3.11 ммоль) {5-[(третбутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 42) подвергали реакции с 407 мкл (4.67 ммоль) 1-метилпиперазина. Реакционную смесь добавляли в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и сушили. Это давало
1.16 г (95% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К, = 1.03 мин.
МС (Е8Еположит.): т/ζ = 391 (М+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-й): δ 1.55 (к, 9Н), 3.58 (к, 4Н), 3.66 (к, 4Н), 3.93 (к, 3Н), 5.18 (к, 2Н), 6.94 (к, 1Н), 7.22 (к, 1Н), 7.81-7.90 (т, 1Н), 8.25 (к, 1Н).
- 65 032621
Промежуточное соединение 5-17. оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил } карбамат трет-Бутил {6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2Аналогично
{5-[(третбутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 42) подвергали реакции с 530 мкл (4.67 ммоль) 1-метилпиперазина. Выделение продукта реакции давало
1.21 г (96% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): = 0.82 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 404 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-д): δ 1.55 (з, 9Н), 2.28 (з, 3Н), 2.30-2.34 (т, 2Н), 2.34-2.41 (т, 3Н), 3.52-3.61 (т, 2Н), 3.62-3.71 (т, 2Н), 3.93 (з, 3Н), 5.18 (з, 2Н), 6.94 (з, 1Н), 7.22 (з, 1Н), 7.85 (з, 1Н), 8.24 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 5-18. трет-Бутил (2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)карбамат
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 250 мг (0.78 ммоль) {5-[(третбутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 42) перемешивали с 86 мг (1.01 ммоль) 1-циклопропил-№-метилметанамина при 25°С в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом, и экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Это давало 353 мг сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.19 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 389 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-19. трет-Бутил 2-[1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил]-
бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}пропановой кислоты (промежуточное соединение 4-6) и 1.50 г (7.86 ммоль) фенил(пиперазин-1-ил)метанона перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Это давало 3.7 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К= 1.11 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 448 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 5-20. трет-Бутил {6-(бензилокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]2Н-индазол-5-ил } карбамат
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 3.50 г (8.81 ммоль) {6-(бензилокси)-5-[(третбутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-8) и 1.14 мл (13.2 ммоль) морфолина подвергали реакции при 25°С в течение 24 ч. Выделение продукта реакции давало 3.67 г (89% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): = 1.25 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 467 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ 1.45 (з, 9Н), 3.41-3.48 (т, 2Н), 3.51-3.60 (т, 4Н), 3.61-3.66 (т, 2Н),
- 66 032621
5.21 (з, 2Н), 5.35 (з, 2Н), 7.01 (з, 1Н), 7.29-7.37 (т, 1Н), 7.38-7.44 (т, 2Н), 7.50-7.57 (т, 2Н), 7.87 (з, 2Н), 8.11 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 5-21. Бензил {6-хлор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил} карбамат
387 мг (5-{[(бензилокси)карбонил]амино}-6-хлор-2Н-индазол-2-ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 4-9) подвергали реакции аналогично получению промежуточного соединения 5-1 с 140 мг 1-метилпиперазина. После завершения реакции смесь разбавляли водой и этилацетатом и добавляли насыщенный раствор хлорида натрия. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 302 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Т6): δ [м.д.] = 2.19 (з, 3Н), 2.23-2.41 (т, 4Н), 3.41-3.48 (т, 2Н), 3.48-3.56 (т, 2Н), 5.13 (з, 2Н), 5.46 (з, 2Н), 7.28-7.45 (т, 5Н), 7.75 (з, 1Н), 7.81 (з, 1Н), 8.32 (Т, 1Н), 9.07 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 5-22. Бензил {6-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил} карбамат
400 мг бензил (6-хлор-1Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 2-11) изначально загружали в 5.0 мл циклопентилметилового эфира. Добавляли 265 мг 2-бром-1-(морфолин-4-ил)этанона и 0.22 мл №этил-И-изопропилпропан-2-амина и смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Добавляли воду и получали твердое вещество путем удаления маслянистых остатков из ободка колбы царапаньем. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром, растирали с этилацетатом и сушили. Это давало 254 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-Т6): δ [м.д.] = 3.47 (Т, 2Н), 3.56 (Т, 2Н), 3.58-3.61 (т, 2Н), 3.65 (Т, 2Н), 5.15 (з, 2Н), 5.49 (з, 2Н), 7.28-7.48 (т, 5Н), 7.76 (з, 1Н), 7.83 (з, 1Н), 8.33 (з, 1Н), 9.07 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 6-1. 2-(5-Амино-6-метил-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1ил)этанон
0.3 мл (3.89 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 247 мг (0.52 ммоль) трет-бутил {2-[2-(4бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метил-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 51) в 5 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Затем добавляли еще 0.3 мл (3.89 ммоль) трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали в течение 18 ч, выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали три раза дихлорметаном. Концентрирование давало 223 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 0.61 мин. МС (Е8Ьположит.): т/ζ = 378 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Т6): δ 2.15 (з, 3Н), 3.29-3.75 (т, 8Н), 4.53 (з, 2Н), 5.28 (Ьг. з., 2Н), 6.63 (з, 1Н), 7.17 (з, 1Н), 7.37-7.47 (т, 5Н), 7.75-7.79 (т, 1Н).
- 67 032621
Промежуточное соединение 6-2. ил)пиперидин-1 -ил]этанон
2-(5-Амино-6-метил-2Н-индазол-2-ил)-1 -[4-(пирролидин-1-
2.59 г (5.87 ммоль) трет-бутил (6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}2Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 5-2) изначально загружали в 30 мл дихлорметана, добавляли 4.5 мл (58.7 ммоль) трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали при 25°С в течение 78 ч. Реакционную смесь концентрировали и два раза добавляли толуол, в каждом случае концентрируя смесь вновь. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ в соответствии с методом Р2 (градиент: 0-0.5 мин 25 мл/мин - 70 мл/мин 25% В; 0.5-5.5 мин 25-55% В; скорость потока: 70 мл/мин). Это давало 1.04 г (52% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К = 0.81 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 342 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 1.16-1.47 (т, 2Η), 1.66 (Ьг. з., 4Η), 1.82 (Ьг. з., 2Н), 2.12-2.28 (т, 4Н), 2.74-2.89 (т, 1Н), 3.05-3.20 (т, 1Η), 3.79-3.92 (т, 1Η), 4.02-4.14 (т, 1Η), 4.58 (Ьг. з., 2Η), 5.18-5.33 (т, 2Η), 6.65 (з, 1Η), 7.19 (з, 1Η), 7.78 (й, 1Η).
Промежуточное соединение 6-3. 1-{4-[(5-Амино-6-метил-2Н-индазол-2-ил)ацетил]пиперазин-1-ил}3-гидрокси-2,2-диметилпропан-1-он
0.34 мл (4.37 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 207 мг (0.44 ммоль) трет-бутил (2-{2[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метил-2Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 5-3) в 5 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 дней. Смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и три раза экстрагировали дихлорметаном, и экстракты концентрировали. Это давало 184 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К = 0.52 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 374 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6-4. 2-(5-Амино-6-метил-2Н-индазол-2-ил)-1-[4-(метоксиацетил)пиперазин-1 -ил]этанон
0.25 мл (3.23 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 144 мг (0.32 ммоль) трет-бутил (2-{2[4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метил-2Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 5-4) в 3 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Смесь концентрировали с получением 219 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К = 0.46 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 346 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6-5. 2-(5-Амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)-1-[4-(2-гидроксипропан2-ил)пиперидин-1-ил]этанон
I сн3
261 мкл (3.38 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 382 мг (0.86 ммоль) трет-бутил (2-{2[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 5-5) в 5 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Добавляли еще 609 мкл (7.90 ммоль) трифторуксусной кислоты и перемешивание продолжали при 25°С до тех пор, пока реакция не шла к завершению. Смесь концентрировали и три раза добавляли толуол, в каждом случае удаляя его вновь при пониженном давлении. Это давало 735 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К = 0.57 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 347 (М+Н)+.
- 68 032621
Промежуточное соединение 6-6. 2-(5-Амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)-1-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]этанон
I сн3
Аналогично промежуточному соединению 6-5, 402 мг (0.86 ммоль) трет-бутил (2-{2-[4(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 5-6) подвергали реакции с 663 мкл (8.61 ммоль) трифторуксусной кислоты в 5 мл дихлорметана. Это давало 822 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
Промежуточное соединение 6-7. 2-(5-Амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1ил)этанон
Аналогично промежуточному соединению 6-3, 808 мг (1.64 ммоль) трет-бутил {2-[2-(4бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-7) перемешивали с 1.26 мл (16.37 ммоль) трифторуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана при 25°С в течение 18 ч. Выделение продукта реакции давало 649 мг (99% от теории) указанного в заголовке соеди нения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.63 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 394 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 3.33-3.79 (8Н), 3.81 (к, 3Н), 4.60 (к, 2Н), 5.27 (Ьг. к., 2Н), 6.62 (к, 1Н), 6.78 (к, 1Н), 7.39-7.50 (т, 5Н), 7.76 (к, ‘Н).
Промежуточное соединение 6-8. 2-[5-Амино-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-2-ил]-1-(4метилпиперазин-1-ил)этанон
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 484 мг (1.06 ммоль) трет-бутил {2-[2-(4метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-8) подвергали реакции с 815 мкл трифторуксусной кислоты в 5 мл дихлорметана. Выделение продукта реакции давало 320 мг (85% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К, = 0.79 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 357 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 2.16-2.24 (т, 3Н), 2.28 (,, 2Н), 2.32-2.40 (т, 2Н), 3.41-3.49 (т, 2Н), 3.49-3.56 (т, 2Н), 4.95 (к, 2Н), 5.36 (к, 2Н), 6.88 (к, 1Н), 7.39 (к, 1Н), 7.98 (к, 1Н).
Промежуточное соединение 6-9. 2-(5-Амино-6-бром-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-метилпиперазин-1ил)этанон
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 293 мг (0.65 ммоль) трет-бутил {6-бром-2-[2-(4метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-9) подвергали реакции с 499 мкл (6.48 ммоль) трифторуксусной кислоты в 3 мл дихлорметана. Выделение продукта реакции давало 210 мг (92% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К, = 0.70 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 352 (М(79Вг)+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 2.20 (к, 3Н), 2.27 (I, 2Н), 2.31-2.40 (т, 2Н), 3.41-3.48 (т, 2Н), 3.493.56 (т, 2Н), 4.91 (к, 2Н), 5.34 (к, 2Н), 6.92 (к, 1Н), 7.77 (к, 1Н), 7.95 (6, 1Н).
- 69 032621
Промежуточное соединение 6-10. нил)пиперазин-1-ил]этанон
2-(5-Амино-2Н-индазол-2-ил)-1- [4-(циклопропилкарбо-
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 2.3 г (5.38 ммоль) трет-бутил (2-{2-[4(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 5-10) подвергали реакции с 4.1 мл (53.8 ммоль) трифторуксусной кислоты в 25 мл дихлорметана с получением 1.09 г (62% от теории) указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К! = 0.47 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 328 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6-11. 2-(5-Амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)этанон
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 4.20 г (9.06 ммоль) трет-бутил {2-[2-(4бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-11) подвергали реакции с 6.98 мл (90.6 ммоль) трифторуксусной кислоты с получением 3.27 г (99% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.57 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 364 (М+Н)+ ‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ): δ 3.36-3.80 (т, 8Н), 4.78 (з, 2Н), 5.33 (Ьг. з., 2Н), 6.55 (ά, 1Н), 6.74 (άά, 1Н), 7.30 (ά, 1Н), 7.38-7.53 (т, 5Н), 7.81 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 6-12. 2-(5-Амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 916 мг (2.45 ммоль) трет-бутил {2-[2-(4метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил} карбамата (промежуточное соединение 5-12) перемешивали с 1.89 мл (24.5 ммоль) трифторуксусной кислоты в дихлорметане при 25°С в течение 24 ч. Смесь концентрировали и сырой продукт растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и 1 мл Ν,Νдиметилформамида. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество растворяли в метаноле и раствор концентрировали досуха. Это давало 1.2 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
Промежуточное соединение 6-13. 2-(5-Амино-2Н-индазол-2-ил)-1-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин1-ил] этанон
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 1.1 мл (14.4 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 634 мг (1.43 ммоль) трет-бутил (2-{2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Ниндазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 5-13) в 5 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Смесь концентрировали и два раза добавляли и упаривали толуол. Это давало 1.0 г сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.59 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 342 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6-14. 4-[(5-Амино-2Н-индазол-2-ил)ацетил]-1-этилпиперазин-2-он
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 2.8 мл (35.9 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 1.92 г (3.59 ммоль, 75%) трет-бутил {2-[2-(4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-14) в 15 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, смесь фильтровали, органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. В водной фазе образовывался осадок; этот осадок отфильтровывали с отсасыванием и промывали водой и диэтиловым эфиром. Сушка
- 70 032621 давала 636 мг (44% от теории) указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта. Промежуточное соединение 6-15. 2-(5-Амино-3-метил-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1ил)этанон
0.21 мл (2.72 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 130 мг (0.27 ммоль) трет-бутил {2-[2(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-2Н-индазол-5-ил}карбамата в 3 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч и концентрировали. Это давало 204 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): = 0.61 мин.
МС (ЕЗРположит.): т/ζ = 378 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6-16. 2-(5-Амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)-1-(морфолин-4ил)этанон
I сн3
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 1.16 г (2.97 ммоль) трет-бутил {6-метокси-2-[2(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-16) перемешивали с 2.29 мл (29.7 ммоль) трифторуксусной кислоты в 20 мл дихлорметана при 25°С в течение 24 ч. Добавляли еще 1.15 мл (14.9 ммоль) трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали при 25°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь концентрировали с толуолом три раза. Остаток растворяли в тетрагидрофуране и добавляли диэтиловый эфир. Полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 759 мг (88% от теории) указанного в заго ловке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): = 0.60 мин.
МС (ЕЗРположит.): т/ζ = 291 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б,): δ 3.45 (Ьг. к., 2Н), 3.51-3.71 (т, 6Н), 3.93 (к, 3Н), 5.40 (к, 2Н), 7.10 (к, 1Н), 7.52 (к, 1Н), 8.21 (к, 1Н).
Промежуточное соединение 6-17. 2-(5-Амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-метилпиперазин-1ил)этанон
Аналогично промежуточному соединению 6-16, 1.25 г (3.10 ммоль) трет-бутил {6-метокси-2-[2-(4метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-17) перемешивали с 2.39 мл (31.0 ммоль) трифторуксусной кислоты в 25 мл дихлорметана при 25°С в течение 5 ч. Выделение продукта реакции давало 534 мг (57% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): = 0.61 мин.
МС (ЕЗРположит.): т/ζ = 304 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 2.19 (к, 3Н), 2.24-2.30 (т, 2Н), 2.30-2.37 (т, 2Н), 3.41-3.48 (т, 2Н), 3.49-3.54 (т, 2Н), 3.82 (к, 3Н), 4.61 (Ьг. к., 2Н), 5.23 (к, 2Н), 6.63 (к, 1Н), 6.79 (к, 1Н), 7.76 (к, 1Н).
Промежуточное соединение 6-18. 2-(5-Амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)-№(циклопропилметил)Ν-метилацетамид
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 353 мг (0.86 ммоль, 95%) трет-бутил (2-{2[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)карбамата (промежуточное соединение 5-18) изначально загружали в 10 мл дихлорметана. Добавляли 665 мкл (8.63 ммоль) трифторуксусной кислоты, смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч, добавляли еще 200 мкл трифторуксус
- 71 032621 ной кислоты и смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали и два раза добавляли толуол, в каждом случае концентрируя смесь вновь. Это давало 750 мг сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): Кг = 0.61 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 289 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 6-19. 2-(5-Амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1ил)пропан-1-он
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 3.70 г (7.75 ммоль) трет-бутил {2-[1-(4бензоилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 519) (сырой продукт) изначально загружали в 40 мл дихлорметана. Добавляли 6.0 мл (77.4 ммоль) трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Смесь осторожно выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном и концентрировали. Сырой продукт растирали с диэтиловым эфиром. Это давало 2.4 г (75% от теории) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1.59 (б, 3Н), 2.9-3.7 (широкие сигналы, наложенные), 4.78 (з, 2Н),
5.74 (Ьг. з, 1Н), 6.52 (з, 1Н), 6.71 (бб, 1Н), 7.25-7.47 (т), 7.91 (з, 1Н). Промежуточное соединение 6-20. 2-[5-Амино-6-(бензилокси)-2Н-индазол-2-ил]-1-(морфолин-4ил)этанон
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 3.65 г (7.82 ммоль) трет-бутил {6-(бензилокси)-2-[2(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-20) изначально загружали в 50 мл дихлорметана. Добавляли 6.0 мл (78.2 ммоль) трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Смесь осторожно выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Это давало 2.72 г (95% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): Кг = 0.85 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 312 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ 3.59 (з, 4Н), 3.65 (б, 4Н), 5.15 (з, 4Н), 6.78 (з, 1Н), 6.98 (з, 1Н), 7.34-7.44 (т, 3Н), 7.46-7.50 (т, 2Н), 7.71-7.74 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 6-21. 2-(5-Амино-6-хлор-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-метилпиперазин-1ил)этанон
5.0 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты добавляли к 299 мг бензил {6-хлор-2-[2-(4метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил} карбамата (промежуточное соединение 5-21) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ (метод Р2) давала твердое вещество, которое растирали с диэтиловым эфиром. Сушка давала 101 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ [м.д.] 2.18 (з, 3Н), 2.22-2.39 (т, 4Н), 3.38-3.56 (т), 4.96 (з, 2Н), 5.33 (з, 2Н), 6.88 (з, 1Н), 7.57 (з, 1Н), 7.94 (б, 1Н).
Промежуточное соединение 6-22. 2-(5-Амино-6-хлор-2Н-индазол-2-ил)-1-(морфолин-4-ил)этанон
Аналогично получению промежуточного соединения 6-21, 254 мг бензил {6-хлор-2-[2-(морфолин4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамата (промежуточное соединение 5-22) перемешивали с 3 мл
- 72 032621 трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в течение 6 дней. Аналогичное выделение продукта реакции путем обработки водой давало 137 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 0.60 мин (УФ-детектор: Т1С). Найденная масса 294.00. Промежуточное соединение 7-1. Этил (5-амино-6-фтор-2Н-индазол-2-ил)ацетат
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 1.1 г (3.3 ммоль) этил {5-[(третбутоксикарбонил)амино]-6-фтор-2Н-индазол-2-ил} ацетата (промежуточное соединение 3-5) подвергали реакции с 1.92 мл (24.9 ммоль) трифторуксусной кислоты в 11 мл дихлорметана. Выделение продукта реакции давало 790 мг (100% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.67 мин.
МС (Е8[-положит.): т/ζ = 238 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Й6): δ 1.21 (I, 3Н), 4.16 (ς, 2Н), 4.93 (8, 2Н), 5.24 (к, 2Н), 6.81 (й, 1Н), 7.21 (й, 1Н), 8.80 (к, 1Н).
Промежуточное соединение 7-2. Этил [5-амино-6-(бензилокси)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 2.37 г (5.56 ммоль) этил {6-(бензилокси)-5-[(третбутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил} ацетата (промежуточное соединение 3-4) подвергали реакции с 3.24 мл (41.8 ммоль) трифторуксусной кислоты в 25 мл дихлорметана. Выделение продукта реакции давало 1.79 г (99% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.91 мин.
МС (Е8[-положит.): т/ζ = 326 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 1.29 (1, 3Н), 4.25 (ς, 2Н), 5.07 (к, 2Н), 5.15 (к, 2Н), 6.81 (к, 1Н), 7.01 (к, 1Н), 7.31-7.45 (т, 3Н), 7.45-7.52 (т, 2Н), 7.67 (к, 1Н).
Промежуточное соединение 7-3. Этил (5-амино-2Н-индазол-2-ил)ацетат
Аналогично промежуточному соединению 6-4, 9.0 мл (117.4 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 5.00 г (15.7 ммоль) трет-бутил {5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил} ацетата (промежуточное соединение 3-7) в 75 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия, органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали. Это давало 3.4 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.47 мин.
МС (Е8[-положит.): т/ζ = 220 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1.18 (ΐ, 3Н), 2.49 (Ьг. к., 1Н), 4.12 (ς, 2Н), 4.80 (к, 2Н), 5.20 (к, 2Н), 6.52 (йй, 1Н), 6.73 (йй, 1Н), 7.26-7.32 (т, 1Н), 7.87 (й, 1Н).
Промежуточное соединение 7-4. Этил 3-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)пропаноат сн, /
о—'
Аналогично промежуточному соединению 7-1, 640 мг (1.92 ммоль) этил 3-{5-[(третбутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-ил}пропаноата (промежуточное соединение 3-9) подвергали реакции с 1.1 мл (14.4 ммоль) трифторуксусной кислоты. Это давало 391 мг (87% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 0.50 мин.
МС (Е8[-положит.): т/ζ = 234 (М+Н)+.
- 73 032621
Промежуточное соединение 7-5. Этил (5-амино-6-изопропокси-2Н-индазол-2-ил)ацетат
Аналогично промежуточному соединению 7-1, 1.8 г (4.84 ммоль) этил {5-[(третбутоксикарбонил)амино]-6-изопропокси-2Н-индазол-2-ил}ацетата (промежуточное соединение 3-10) подвергали реакции с 2.8 мл (36.3 ммоль) трифторуксусной кислоты. Это давало 1.3 г (100% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 0.69 мин. МС (Е8Ьположит.): т/ζ = 278 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-άή): δ 1.21 (ΐ, 3Н), 1.32 (ά, 6Н), 4.15 (ς, 2Н), 4.59 (δ, 1Н), 4.60-4.69 (т, 1Н),
5.16 (8, 2Н), 6.64 (δ, 1Н), 6.81 (ά, 1Н), 7.83 (δ, 1Н).
Промежуточное соединение 7-6. Бензил (5-амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)ацетат
Аналогично промежуточному соединению 7-1, 25.7 г (60.1 ммоль) бензил {5-[(третбутоксикарбонил)амино]-6-метокси-2Н-индазол-2-ил} ацетата (промежуточное соединение 3-2) подвергали реакции с 23.1 мл (300.3 ммоль) трифторуксусной кислоты. Это давало 20.5 г (98% от теории) ука занного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 0.85 мин.
МС (Е8Ьположит.): т/ζ = 312 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8-1. нил } амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетат
Этил [6-фтор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбо-
221 мг (1.16 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты, 177 мг (1.16 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола и 444 мг (2.32 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида в 5.5 мл диметилформамида перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Добавляли 250 мг (1.05 ммоль) этил (5-амино-6-фтор-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-1) и смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Смесь выливали в 150 мл воды, продукт отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и сушили. Это давало 366 мг (84% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.23 мин.
МС (Е8Ьположит.): т/ζ = 411 (М+Н)+.
'ΐΐ-ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЦ): δ 1.22 (ΐ, 3Н), 4.18 (ς, 2Н), 5.41 (δ, 2Н), 7.55 (ά, 1Н), 8.21 (т, 1Н), 8.368.51 (т, 4Н), 10.27 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 8-2. Этил (6-фтор-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2Ниндазол-2-ил)ацетат
Аналогично промежуточному соединению 8-1, 159 мг (1.16 ммоль) 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты подвергали реакции с 250 мг (1.05 ммоль) этил (5-амино-6-фтор-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-1).
Выделение продукта реакции давало 316 мг (84% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.17 мин.
МС (Е8Ьположит.): т/ζ = 357 (М+Н)+.
- 74 032621
Промежуточное соединение 8-3. Этил ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат [6-фтор-5-( {[6-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-
235 мг (1.16 ммоль) 6-(1-метил-1Н-пиразол-4Аналогично промежуточному соединению ил)пиридин-2-карбоновой кислоты подвергали реакции с 250 мг (1.05 ммоль) этил (5-амино-6-фтор-2Ниндазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-1). Выделение продукта реакции давало 364 мг (82% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): В, = 1.05 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 423 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8-4. Этил [6-фтор-5-({[5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-
Аналогично промежуточному соединению 8-1, 235 мг (1.0 ммоль) 5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 19-5) подвергали реакции с 250 мг (1.05 ммоль) этил (5-амино-6-фтор-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-1). Выделение продукта реакции давало 326 мг (76% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): В, = 1.13 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 442 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8-5. ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
Этил [6-фтор-5-({[6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-
Аналогично промежуточному соединению 8-1, 222 мг (0.97 ммоль) 6-(морфолин-4-ил)пиридин-2карбоновой кислоты подвергали реакции с 230 мг (0.97 ммоль) этил (5-амино-6-фтор-2Н-индазол-2ил)ацетата (промежуточное соединение 7-1). Выделение продукта реакции давало 414 мг (100% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): В, = 1.12 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 428 (М+Н)+.
1.79 г (5.5 ммоль) этил [5-амино-6-(бензилокси)-2Н-индазол-2-ил] ацетата (промежуточное соединение 7-2), 1.26 г (6.6 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты, 842 мг (5.5 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 2.11 г (11.0 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида и 2.3 мл (16.5 ммоль) триэтиламина перемешивали в 75 мл тетрагидрофурана при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и к остатку добавляли воду. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и два раза промывали водой и два раза диэтиловым эфиром. Желтое твердое вещество сушили при пониженном давлении. Это давало 2.44 г (89% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): В, = 1.42 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 499 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ 1.23 (1, 3Н), 4.18 (ц, 2Н), 5.31 (8, 2Н), 5.33 (8, 2Н), 7.32 (8, 1Н), 7.34-
7.47 (т, 3Н), 7.54-7.61 (т, 2Н), 8.18 (ά, 1Н), 8.32-8.42 (т, 2Н), 8.43-8.52 (т, 1Н), 8.81 (8, 1Н), 10.47 (8, 1Н).
- 75 032621
Промежуточное соединение 8-7.
ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетат [6-гидрокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2Этил
з
1.0 г (2.01 ммоль) этил [6-(бензилокси)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Ниндазол-2-ил] ацетата (промежуточное соединение 8-6) растворяли в 40 мл этанола, колбу вакуумировали и затем продували азотом (эту процедуру повторяли еще два раза). Добавляли 213 мг (0.2 ммоль) палладия на угле и колбу вакуумировали и продували водородом. Реакционную смесь гидрировали при нормальном давлении водорода при 25°С в течение 6 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через ПТФЭ фильтр с целитом и концентрировали. Это давало 783 мг (96% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 1.08 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 409 (М+Н)+.
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ): δ 1.22 (I, 3Н), 4.17 (ς, 2Н), 5.28 (δ, 2 Н) 6.92 (δ, 1Η) 8.21 (ά, 1Η), 8.27 (δ, 1Η), 8.40 (I, 1Η), 8.47 (ά, 1Η), 8.70 (δ, 1Η), 10.55 (δ, 1Η), 10.72 (δ, 1Η).
200 мг (0.49 ммоль) этил [6-гидрокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Ниндазол-2-ил] ацетата (промежуточное соединение 8-7) растворяли в 1.5 мл Ν,Ν-диметилформамида и добавляли 203 мг (1.47 ммоль) карбоната калия при перемешивании. Суспензию перемешивали при 25°С в течение 10 мин, и затем добавляли 80 мкл (0.73 ммоль) 1-бром-2-метилпропана. Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и добавляли этилацетат. Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали с отсасыванием и два раза промывали водой и два раза диэтиловым эфиром. Зеленоватое твердое вещество сушили в сушильном шкафу в течение 3 ч. Это давало 200 мг (88% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 1.45 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 465 (М+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^): δ 1.12 (ά, 6Н), 1.22 (ί, 3Н), 2.19 (άί, 1Η), 3.96 (ά, 2Н), 4.17 (ς, 2Н), 5.32 (δ, 2Н), 7.09 (δ, 1Η), 8.22 (ά, 1Η), 8.32 (δ, 1Η), 8.37-8.45 (т, 1Η), 8.46-8.51 (т, 1Η), 8.78 (δ, 1Η), 10.58 (δ, 1Η).
Промежуточное соединение 8-9. Этил [6-(циклопропилметокси)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетат
8-5, соединению
200 мг (0.49 ммоль) этил [6-гидрокси-5-({[6Аналогично промежуточному (трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 87) подвергали реакции с 71 мкл (0.73 ммоль) (бромметил)циклопропана. Выделение продукта реакции давало 223 мг (99% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 1.38 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 463 (М+Н)+.
1Η ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά): δ 0.38-0.50 (т, 2Н), 0.69-0.84 (т, 2Н), 1.30 (I, 3Н), 1.45 (Ьг. δ., 1Н), 3.98 (ά, 2Н), 4.27 (ς, 2Н), 5.15 (δ, 2Н), 6.98 (δ, 1Н), 7.87 (ά, 1Η), 7.93 (δ, 1Η), 8.13 (I, 1Η), 8.51 (ά, 1Η), 8.88 (δ, 1Η), 10.91 (δ, 1Н).
- 76 032621
Промежуточное соединение 8-10. Этил [6-(пиридин-2-илметокси)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
200 мг (0.49 ммоль) этил [6-гидрокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Ниндазол-2-ил] ацетата (промежуточное соединение 8-7) растворяли в 6.6 мл Ν,Ν-диметилформамида и при перемешивании добавляли 270 мг (1.96 ммоль) карбоната калия. Суспензию перемешивали при 25°С в течение 10 мин и затем добавляли 185 мг (0.73 ммоль) гидробромида 2-(бромметил)пиридина. Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и добавляли этилацетат. Образовывалось твердое вещество, которое отфильтровывали с отсасыванием и два раза промывали водой и два раза диэтиловым эфиром. Зеленоватое твердое вещество сушили в сушильном шкафу в течение 3 ч. Это давало 160 мг (65% от теории) указанного в заголов ке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 1.24 мин. МС (Е8Еположит.): т/ζ = 500 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1.23 (I, 3Н), 4.18 (ς, 2Н), 5.34 (к, 2Н), 5.36 (к, 2Н), 7.70 (й, 1Н), 7.827.91 (т, 1Н), 8.15-8.21 (т, 1Н), 8.36 (к, 1Н), 8.37-8.43 (т, 1Н), 8.45-8.50 (т, 1Н), 8.62 (й, 1Н), 8.82 (к, 1Н),
10.50 (к, 1Н). Промежуточное соединение 8-11.
ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
Этил [5 -({[6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-
Аналогично промежуточному соединению 8-1, 1.00 г 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 19-2) (сырой продукт) и 961 мг (4.39 ммоль) этил (5амино-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-3) перемешивали в 10 мл тетрагидрофурана при 25°С в течение 24 ч. Добавляли воду, смесь концентрировали и осадившееся твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 1.45 г (80% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 1.01 мин.
МС (Е8Еположит.): т/ζ = 405 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8-12. Этил [6-этокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
Аналогично промежуточному соединению 3-1, 1.30 г (3.71 ммоль) №(6-этокси-1Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-3), 826 мкл (7.42 ммоль) этилбромацетата и 1.54 мл (7.42 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина в 20 мл тетрагидрофурана перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Добавляли еще 413 мкл (3.71 ммоль) этилбромацетата и 770 мкл (3.71 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 65°С в течение еще 6 ч. Выделение продукта реакции давало 143 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
Дополнительные 637 мг указанного в заголовке соединения получали путем добавления к реакционному фильтрату воды, экстрагирования этилацетатом, промывания органической фазы 1 М раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, сушки, концентрирования и растирания остатка с этилацетатом.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 1.31 мин. МС (Е8Еположит.): т/ζ = 437 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 1.23 (ΐ, 3Н), 1.51 (ΐ, 3Н), 4.14-4.27 (т, 4Н), 5.31 (к, 2Н), 7.10 (к, 1Н), 8.18-8.23 (т, 1Н), 8.31 (к, 1Н), 8.37-8.44 (т, 1Н), 8.45-8.49 (т, 1Н), 8.73 (к, 1Н), 10.74 (к, 1Н).
- 77 032621
Промежуточное соединение 8-13. Этил 3-[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)2Н-индазол-2-ил]пропаноат
Аналогично промежуточному соединению 8-1, 194 мг (0.83 ммоль) этил 3-(5-амино-2Н-индазол-2ил)пропаноата (промежуточное соединение 7-4) подвергали реакции с 175 мг (0.91 ммоль) 6(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты. Это давало 285 мг (84% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 1.17 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 407 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8-14. трет-Бутил [6-хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
4.48 г (12.2 ммоль) №(6-хлор-1Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-1) изначально загружали в 40 мл тетрагидрофурана. Добавляли 3.61 мл (24.5 ммоль) трет-бутилбромацетата и 5.19 мл (24.5 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 70°С в течение 5.5 ч. Добавляли еще 3.61 мл (24.5 ммоль) трет-бутилбромацетата и 5.19 мл (24.5 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина, смесь перемешивали при 65°С в течение 18 ч, добавляли еще 1.81 мл (12.3 ммоль) трет-бутилбромацетата и 2.60 мл (12.3 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 65°С в течение еще 6 ч. Смесь фильтровали, к фильтрату добавляли воду, смесь экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные органические фазы промывали 1 М соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Растирание сырого продукта с этилацетатом давало после сушки 1.45 г (26% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 1.43 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 455 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ): δ 1.45 (а, 9Н), 5.32 (а, 2Н), 7.95 (а, 1Н), 8.23 (ά, 1Н), 8.38-8.44 (т, 1Н), 8.45-8.49 (т, 1Н), 8.49 (а, 1Н), 8.66 (а, 1Н), 10.5 (а, 1Н).
Промежуточное соединение 8-15. трет-Бутил [6-метокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
сн3
2.00 г (5.95 ммоль) №(6-метокси-1Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-2) растворяли в 40 мл тетрагидрофурана и добавляли 4.39 мл (29.7 ммоль) трет-бутилбромацетата и 6.37 мл (29.7 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина при 25°С. Раствор перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Добавляли еще 0.87 мл (5.95 ммоль) трет-бутилбромацетата и 1.27 мл (5.95 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 70°С в течение еще 24 ч. Твердое вещество в реакционной смеси отфильтровывали и два раза промывали тетрагидрофураном. Региоизомерно чистые кристаллы сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение 3 ч. Это давало 1.58 г (59% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 1.36 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 451 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ 1.50 (а, 9Н), 4.04 (а, 3Н), 5.04 (а, 2Н), 7.06 (а, 1Н), 7.86 (ά, 1Н), 7.92 (а, 1Н), 8.12 (,, 1Н), 8.50 (ά, 1Н), 8.84 (а, 1Н), 10.72 (а, 1Н).
Промежуточное соединение 8-16. трет-Бутил [5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
- 78 032621
525 мг (3.80 ммоль) карбоната калия добавляли к раствору 582 мг (1.90 ммоль) Ν-(111-ипдазод-5ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-4) и 309 мкл (2.09 ммоль) трет-бутилбромацетата в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Твердое вещество осаждалось из этилацетатной фазы; это твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и промывали этилацетатом. Сушка при пониженном давлении давала 72 мг (8% от теории) указанного в заголовке соединения. Этилацетатную фазу концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Это давало еще 151 г (19% от теории) указанного в заголовке соединения.
‘Η-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 1.45 (з, 9Η), 5.27 (з, 2Η), 7.56-7.61 (т, 1Н), 7.61-7.64 (т, 1Η), 8.17 (бб, 1Η), 8.30-8.39 (т), 8.39-8.43 (т, 1Η), 10.38 (з, 1Η).
Этил
Промежуточное соединение 8-17. ил] карбонил }амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетат [6-изопропокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-
Аналогично промежуточному соединению 8-1, 300 мг (1.08 ммоль) этил (5-амино-6-изопропокси2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-5) подвергали реакции с 227 мг (1.19 ммоль) 6(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты. Это давало 487 мг (100% от теории) указанного в заго ловке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 1.34 мин. МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 451 (М+Н)+.
‘Η-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1.23 (I, 3Η), 1.41 (б, 6Η), 4.18 (ς, 2Η), 4.79-4.92 (т, 1Η), 5.32 (з, 2Η),
7.18 (з, 1Η), 8.22 (б, 1Η), 8.33 (з, 1Η), 8.37-8.50 (т, 2Η), 8.75 (з, 1Η), 10.75 (з, 1Η).
Промежуточное соединение 8-18. ил)карбонил] амино }-2Н-индазол-2-ил)ацетат
Этил (6-изопропокси-5-{[(6-метилпиридин-2о ^сн3 г^\ /“ °
N—'
Аналогично промежуточному соединению 8-2, 0.3 г (1 ммоль) этил (5-амино-6-изопропокси-2Ниндазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-5) подвергали реакции с 137 мг (1.2 ммоль) 6метилпиридин-2-карбоновой кислоты. Это давало 380 мг (89% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 1.28 мин. МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 397 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1.22 (ΐ, 3Η), 1.45 (б, 6Η), 2.62 (з, 3Η), 4.18 (ς, 2Н), 4.78-4.89 (т, 1Н), 5.31 (з, 2Η), 7.15 (з, 1Η), 7.52-7.60 (т, 1Η), 7.95-8.01 (т, 2Η), 8.29 (з, 1Η), 8.72 (з, 1Η), 10.99 (з, 1Η).
Аналогично промежуточному соединению 8-15, 1.00 г (2.79 ммоль) №[6-(бензилокси)-1Н-индазол5-ил]-6-метилпиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-5) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и добавляли 1.64 мл (11.2 ммоль) трет-бутилбромацетата и 2.39 мл (11.2 ммоль) Ν,Νдициклогексилметиламина при 25°С. После 3 ч выдерживания при 70°С, добавляли еще 1.64 мл (11.2 ммоль) трет-бутилбромацетата и 2.39 мл (11.2 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 70°С в течение еще 24 ч. Твердое вещество в реакционной смеси отфильтровывали и два раза промывали тетрагидрофураном. Региоизомерно чистые кристаллы сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение 3 ч. Это давало 971 мг (74% от теории) продукта.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 1.47 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 473 (М+Н)+.
- 79 032621 ‘Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-06): δ 1.45 (з, 9Н), 2.43 (з, 3Н), 5.20 (з, 2Н), 5.31 (з, 2Н), 7.29 (з, 1Н), 7.397.43 (т, 1Н), 7.45-7.53 (т, 3Н), 7.63-7.68 (т, 2Н), 7.93-7.97 (т, 1Н), 7.97-8.00 (т, 1Н), 8.29 (д, 1Н), 8.78 (з, 1Н), 10.87 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 8-20. Метил 3-[6-метокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]-2-метилпропаноат
164 мг (1.19 ммоль) карбоната калия и 83 мкл (0.65 ммоль) метил (2К)-3-бром-2-метилпропаноата добавляли к 200 мг (0.60 ммоль) №(6-метокси-1Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамида (промежуточное соединение 14-2) в 5 мл ацетонитрила и затем смесь перемешивали при 85°С в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Сырой продукт растворяли в 2.0 мл диметилсульфоксида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Продуктовую фракцию лиофилизировали. Это давало 25 мг (56% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.23 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 437 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-д6): δ 1.08 (д, 3Н), 3.13 (ς, 1Н), 3.55 (з, 3Н), 4.04 (з, 3Н), 4.48 (дд, 1Н), 4.62 (дд, 1Н), 7.40 (з, 1Н), 8.02 (з, 1Н), 8.17-8.26 (т, 1Н), 8.40 (I, 1Н), 8.47 (д, 1Н), 8.71 (з, 1Н), 10.42 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 8-21. Бензил [5-({[6-(дифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-6метокси-2Н-индазол-2-ил] ацетат
Аналогично промежуточному соединению 8-6, 400 мг (1.29 ммоль) бензил (5-амино-6-метокси-2Ниндазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-6) перемешивали с 245 мг (1.41 ммоль) 6(дифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты (СА8-номер 1256824-41-5), 197 мг (1.29 ммоль) гидрата 1гидрокси-1Н-бензотриазола и 493 мг (2.57 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида и 537 мкл (3.85 ммоль) триэтиламина в 10 мл тетрагидрофурана при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Сырой продукт вносили в диэтиловый эфир и небольшое количество воды и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, три раза промывали диэтиловым эфиром и сушили в сушильном шкафу. Это давало 401 мг (48% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.29 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 467 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8-22. Бензил [5-({[6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-6-метокси-2Н-индазол-2-ил] ацетат
Аналогично промежуточному соединению 8-6, 300 мг (0.96 ммоль) бензил (5-амино-6-метокси-2Ниндазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 7-6), 295 мг (1.16 ммоль) 6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-2-карбоксилата калия (промежуточное соединение 19-11), 148 мг (0.96 ммоль) гидрата 1гидрокси-1Н-бензотриазола, 277 мг (1.45 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида и 403 мкл (2.89 ммоль) триэтиламина в 10 мл тетрагидрофурана перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали. Сырой продукт растворяли в 4 мл диметилсульфоксида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р5 (градиент: 0-15 мин 30-70% В; скорость потока: 150 мл/мин). Продуктовые фракции лиофилизировали. Это давало 209 мг (46% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.19 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 475 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дй): δ 1.57 (з, 6 Н), 4.00 (з, 3Н), 5.21 (з, 2Н), 5.41 (з, 2Н), 5.47 (з, 1Н), 7.13
- 80 032621 (8, 1Н), 7.34-7.41 (т, 5 Н), 7.94 (44, 1Н), 7.99-8.12 (т, 2Н), 8.33 (8, 1Н), 8.69 (8, 1Н), 10.94 (8, 1Н). Промежуточное соединение 8-23. Бензил (6-метокси-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}2Н-индазол-2-ил)ацетат
7.57 г (19.0 ммоль) Х-(6-метокси-1Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-6) перемешивали с 6.03 мл (38.1 ммоль) бензилбромацетата в 100 мл тетрагидрофурана в присутствии 8.01 мл (38.1 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина при 70°С в течение 2.5 ч и при 60°С в течение 17 ч. Добавляли еще 3.02 мл (19.1 ммоль) бензилбромацетата и 4.01 мл (19.1 ммоль) Ν,Νдициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 70°С в течение еще 24 ч. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и промывали этилацетатом. Фильтрат фильтровали еще раз и два раза промывали этилацетатом и твердое вещество сушили. К фильтрату добавляли воду, и после разделения фаз водную фазу промывали еще раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. К сырому продукту добавляли этилацетат и смесь перемешивали в течение 15 мин. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, три раза промывали этилацетатом и сушили в сушильном шкафу. Это давало в общем 6.02 г (63% от теории) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод А3): К1 = 1.25 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 431 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-46): δ 2.63 (8, 3Н), 4.01 (8, 3Н), 5.21 (8, 2Н), 5.40 (8, 2Н), 7.11 (8, 1Н), 7.347.40 (т, 5 Н), 7.55 (44, 1Н), 7.93-8.02 (т, 2Н), 8.30-8.33 (т, 1Н), 8.73 (8, 1Н), 10.72 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 8-24. трет-Бутил [6-метокси-5-({[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3оксазол-4-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетат
сн3
1.19 г (1.77 ммоль) Х-(6-метокси-1Н-индазол-5-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-оксазол-4карбоксамида (промежуточное соединение 14-7) перемешивали с 524 мкл (3.55 ммоль) третбутилбромацетата в 10 мл тетрагидрофурана в присутствии 752 мкл (3.55 ммоль) Ν,Νдициклогексилметиламина при 70°С в течение 2.5 ч и при 60°С в течение 17 ч. Добавляли еще 1.51 мл (9.5 ммоль) трет-бутилбромацетата и 2.00 мл (9.5 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 70°С в течение еще 6 ч. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и три раза промывали этилацетатом. К фильтрату добавляли воду и после разделения фаз водную фазу промывали еще раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. К сырому продукту добавляли этилацетат и твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, три раза промывали этилацетатом и сушили в сушильном шкафу. Это давало в общем 330 мг (41% от теории) указанного в заголовке соедине ния.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.23 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 457 (М+Н)+.
’Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-46): δ 1.44 (8, 9Н), 1.72-1.86 (т, 2Н), 1.91-2.02 (т, 2Н), 3.17-3.27 (т, 1Н),
3.48 (14, 2Н), 3.92 (41, 2Н), 3.97 (8, 3Н), 5.18 (8, 2Н), 7.10 (8, 1Н), 8.26 (4, 1Н), 8.57 (8, 1Н), 8.74 (8, 1Н), 9.41 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 8-25. трет-Бутил (5-{[(6-бромпиридин-2-ил)карбонил]амино}-6-
4.20 г (12.10 ммоль) 6-бром-Х-(6-метокси-1Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-8) перемешивали с 3.57 мл (24.20 ммоль) трет-бутилбромацетата в 50 мл тетрагидрофурана в присутствии 5.18 мл (24.20 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина при 70°С в течение 2 ч и при 60°С в течение 17 ч. Добавляли еще 3.57 мл (24.20 ммоль) трет-бутилбромацетата и 5.18 мл (24.20 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 70°С в течение еще 24 ч. Реакцион
- 81 032621 ную смесь охлаждали с использованием ледяной бани и полученное в результате твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 3.67 г (66% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 1.33 мин.
МС (ЕЗ1-положит.): т/ζ = 461 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (500 МГц, ДМСОЧ): δ 1.44 (8, 9Н), 4.00 (8, 3Н), 5.20 (8, 2Н), 7.14 (8, 1Н), 7.90-8.10 (т, 2Н),
8.20 (άά, 1Н), 8.29 (8, 1Н), 8.68 (8, 1Н), 10.31 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 9-1. [6-Фтор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Ниндазол-2-ил]уксусная кислота
381 мг (0.93 ммоль) этил [6-фтор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Ниндазол-2-ил] ацетата (промежуточное соединение 8-1) суспендировали в 9.2 мл тетрагидрофурана и 0.45 мл этанола, и затем добавляли раствор 222 мг (9.3 ммоль) гидроксида лития в 2.3 мл воды. Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин и затем подкисляли до рН 2 при охлаждении льдом, используя 2 н. соляную кислоту. Добавляли 10 мл воды и осадок отфильтровывали с отсасыванием. Это давало 332 мг (93% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 1.04 мин.
МС (ЕЗ1-положит.): т/ζ = 383 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ): δ 5.30 (8, 2Н), 7.55 (ά, 1Н), 8.22 (т, 1Н), 8.34-8.54 (т, 4Н), 10.26 (т, 1Н), 13.30 (8 Ьг, 1Н).
Промежуточное соединение 9-2. (6-Фтор-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил] амино }-2Н-индазол2-ил)уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 316 мг (0.89 ммоль) этил (6-фтор-5-{[(6метилпиридин-2-ил)карбонил] амино }-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 8-2) подвергали реакции с 212 мг (8.87 ммоль) гидроксида лития в 2.2 мл воды, 8.8 мл тетрагидрофурана и 0.44 мл этанола. Выделение продукта реакции давало 302 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.99 мин.
МС (ЕЗ1-положит.): т/ζ = 329 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 2.62 (8, 3Н), 5.28 (8, 2Н), 7.44-7.63 (т, 2Н), 7.90-8.06 (т, 2Н), 8.45 (8, 1Н), 8.56 (ά, 1Н), 10.38 (ά, 1=1Н).
Промежуточное соединение 9-3. [6-Фтор-5-({[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 364 мг (0.86 ммоль) этил [6-фтор-5-({[6-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-3) подвергали реакции с 206 мг (8.6 ммоль) гидроксида лития в 2.1 мл воды, 8.5 мл тетрагидрофурана и 0.42 мл этанола. Выделение продукта реакции давало 302 мг (89% от теории) указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.87 мин.
МС (ЕЗ1-положит.): т/ζ = 395 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-άΑ δ 3.93 (8, 3Н), 5.30 (8, 2Н), 7.55 (ά, 1Н), 7.92 (ΐ, 2Н), 8.03 (ΐ, 1Н), 8.21 (8, 1Н), 8.39 (ά, 1Н), 8.46 (8, 1Н), 8.52 (8, 1Н), 10.51 (8, 1Н), 13.26 (8 Ьг, 1Н).
- 82 032621
Промежуточное соединение 9-4. [6-Фтор-5-({[5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 326 мг (0.74 ммоль) этил [6-фтор-5-({[5-фтор-6-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-4) подвергали реакции с 177 мг (7.4 ммоль) гидроксида лития в 1.8 мл воды, 7.3 мл тетрагидрофурана и 0.36 мл этанола. Выделение продукта реакции давало 305 мг (100% от теории) указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.95 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 413 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 3.96 (к, 3Н), 5.30 (к, 2Н), 7.54 (6, ‘Н), 7.98 (т, 2Н), 8.27 (т, 2Н), 8.46 (к, 1Н), 8.53 (к, 1Н), 10.42 (к, 1Н), 13.29 (к Ьг, 1Н).
Промежуточное соединение 9-5. [6-Фтор-5-({[6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 436 мг (1.02 ммоль) этил [6-фтор-5-({[6-(морфолин4-ил)пиридин-2-ил] карбонил }амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетата (промежуточное соединение 8-5) подвергали реакции с 244 мг (10.2 ммоль) гидроксида лития в 2.5 мл воды, 10 мл тетрагидрофурана и 0.5 мл этанола. Выделение продукта реакции давало 295 мг (72% от теории) указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.95 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 400 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 3.59 (т, 4Н), 3.75 (т, 4Н), 5.26 (к, 2Н), 7.15 (6, ‘Н), 7.42-7.59 (т, 2Н), 7.82 (,, ‘Н), 8.40-8.51 (т, 2Н), ‘0.28 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 9-6. [6-(Бензилокси)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 75 мг (0.15 ммоль) этил [6-(бензилокси)-5-({[6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 86) подвергали реакции с 18 мг (0.75 ммоль) гидроксида лития в 271 мкл воды и 2.5 мл тетрагидрофурана. Выделение продукта реакции давало 59 мг (83% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 1.26 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 471 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 7.31 (к, 1Н), 7.33-7.47 (т, 3Н), 7.54-7.63 (т, 2Н), 8.12-8.22 (т, ‘Н), 8.31 (к, 1Н), 8.39 (к, ‘Н), 8.46-8.51 (т, 1Н), 8.80 (к, 1Н), 10.47 (к, ‘Н).
Промежуточное соединение 9-7. [6-Изобутокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
сн3
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 200 мг (0.43 ммоль) этил [6-изобутокси-5-({[6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8
- 83 032621
8) подвергали реакции с 51 мг (2.15 ммоль) гидроксида лития в 776 мкл воды и 10 мл тетрагидрофурана. Выделение продукта реакции давало 64 мг (87% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 1.22 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 437 (М+Н)+.
'Η ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 1.11 (з, 3Н), 1.13 (з, 3Н), 2.19 (й1, 1Η), 3.96 (й, 2Н), 5.21 (з, 2Н), 7.09 (з, 1Н), 8.22 (йй, 1Н), 8.31 (з, 1Н), 8.37-8.46 (т, 1Н), 8.46-8.52 (т, 1Η), 8.78 (з, 1Η), 10.58 (з, 1Η).
Промежуточное соединение 9-8. [6-(Циклопропилметокси)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 220 мг (0.48 ммоль) этил [6-(циклопропилметокси)5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-9) подвергали реакции с 57 мг (2.38 ммоль) гидроксида лития в 857 мкл воды и 10 мл тетрагидрофурана.
Выделение продукта реакции давало 181 мг (88% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 1.21 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 435 (М+Н)+.
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 0.42-0.48 (т, 2Н), 0.63-0.69 (т, 2Н), 1.29-1.41 (т, 1Н), 4.03 (й, 2Н),
5.20 (з, 2Н), 7.07 (з, 1Н), 8.21 (йй, 1Н), 8.29 (з, 1Н), 8.37-8.44 (т, 1Н), 8.46-8.50 (т, 1Η), 8.76 (з, 1Η), 10.71 (з, 1Η).
Промежуточное соединение 9-9. [6-(Пиридин-2-илметокси)-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 160 мг (0.32 ммоль) этил [6-(пиридин-2-илметокси)5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-10) подвергали реакции с 38 мг (1.60 ммоль) гидроксида лития в 577 мкл воды и 6.7 мл тетрагидрофурана. Выделение продукта реакции давало 129 мг (85% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 1.02 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 472 (М+Н)+.
1Η ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 5.02 (з, 2Н), 5.34 (з, 2Н), 7.30 (з, 1Η), 7.42 (йй, 1Η), 7.70 (й, 1Η), 7.80-7.92 (т, 1Η), 8.18 (й, 1Η), 8.27 (з, 1Η), 8.39 (I, 1Н), 8.44-8.53 (т, 1Η), 8.62 (й, 1Η), 8.80 (з, 1Η), 10.49 (з, 1Η).
Промежуточное соединение 9-10. [5-({[6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 1.2 г (3.11 ммоль) этил [5-({[6-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-11) (сырой продукт) изначально загружали в 10 мл тетрагидрофурана и добавляли 1.25 г (29.7 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 3 мл воды и 2 мл этанола. Смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч. Добавляли воду и, далее, лимонную кислоту концентрацией 10% вплоть до рН 4. Смесь экстрагировали три раза этилацетатом и к водной фазе добавляли насыщенный раствор хлорида натрия. Твердое вещество осаждалось из водной фазы; это твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и этилацетатом и сушили. Это давало 850 мг (54% от теории) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
- 84 032621
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 0.82 мин.
МС (Е8Еположит.): т/ζ = 37 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Т6): δ 3.93 (з), 4.98 (з, 2Н), 7.60 (з, 2Н), 7.83-8.05 (т, 3Н), 8.23-8.40 (т, 3Н), 8.67 (з, 1Н), 10.42 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 9-11. ([6-Хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
1.45 г (3.19 ммоль) трет-бутил [6-хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Ниндазол-2-ил] ацетата (промежуточное соединение 8-14) растворяли в 15 мл дихлорметана и добавляли 2.46 мл (31.9 ммоль) трифторуксусной кислоты при 25°С. Раствор перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Добавляли воду, полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали три раза водой и два раза диэтиловым эфиром и твердое вещество сушили при пониженном давлении. Это давало 1.28 г (98% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К= 1.11 мин.
МС (Е8Еположит.): т/ζ = 399 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Т6): δ 5.31 (з, 2Н), 7.93 (з, 1Н), 8.22 (ТТ, 1Н), 8.37-8.50 (т, 3Н), 8.64 (з, 1Н), 10.52 (з, 1Н), 13.28 (Ьг. з., 1Н).
Промежуточное соединение 9-12. нил } амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота [6-Метокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбо-
Аналогично промежуточному соединению 9-11, 1.1 г (2.44 ммоль) трет-бутил [6-метокси-5-({[6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-
15) перемешивали с 3.76 мл (48.8 ммоль) трифторуксусной кислоты в 20 мл дихлорметана при 25°С в течение 24 ч. Выделение продукта реакции давало 1.20 г (96% от теории) указанного в заголовке соеди нения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.09 мин.
МС (Г8!-положит.): т/ζ = 395 (М+Н)+.
‘И ЯМР (300 МГц, ДМСО-Т6): δ 3.99 (з, 3Н), 5.22 (з, 2Н), 7.14 (з, 1Н), 8.22 (ТТ, 1Н), 8.31 (з, 1Н), 8.42 (Т, 1Н), 8.46 (з, 1Н), 8.71 (з, 1Н), 10.51 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 9-13. [6-Этокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 774 мг (1.77 ммоль) этил {[6-этокси-5-({[6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 812) изначально загружали в 1 мл этанола и 25 мл тетрагидрофурана, затем добавляли раствор 745 мг (17.74 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 5 мл воды и смесь перемешивали при 25°С в течение 3 дней. Выделение продукта реакции давало 698 мг (94% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.13 мин.
МС (Е8Еположит.): т/ζ = 409 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Т6): δ 1.49 (ΐ, 3Н), 4.20 (ц, 2Н), 5.17 (з, 2Н), 7.09 (з, 1Н), 8.21 (ТТ, 1Н), 8.28 (з, 1Н), 8.36-8.48 (т, 2Н), 8.71 (з, 1Н), 10.73 (з, 1Н).
- 85 032621 [5-({[6-(Трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н9-14.
Промежуточное соединение
197 мкл (2.57 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 216 мг (2.02 ммоль) трет-бутил [5-({[6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетата (промежуточное соединение 8-
16) в 3 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 дней, добавляли еще 197 мкл (2.57 ммоль) трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали при 25°С. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь перемешивали в течение 10 мин и твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и сушили. Это давало 142 мг (76% от теории) указанного в заголовке соединения.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ): δ 5.25 (8, 2Н), 7.52-7.62 (т, 2Н), 8.14 (44, 1Н), 8.26-8.41 (т, 4Н), 10.37 (8, 1Н).
Промежуточное соединение индазол-2-ил]пропановая кислота
9-15. 3 - [5 -({[6-(Трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил } амино)-2Н-
Аналогично промежуточному мг (0.70 ммоль) этил 3-[5-({[6соединению 9-1, 285 (трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]пропаноата (промежуточное соединение 8-13) подвергали реакции с 168 мг (7.0 ммоль) гидроксида лития. Это давало 253 мг (95% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): В = 0.99 мин.
МС (Е8!-положит.): т/ζ = 379 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 9-16 [6-Изопропокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 490 мг (1.1 ммоль) этил [6-изопропокси-5-({[6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетата (промежуточное соединение 8-
17) подвергали реакции с 260 мг (11 ммоль) гидроксида лития. Это давало 367 мг (80% от теории) ука занного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): В = 1.17 мин. МС (Е8Еположит.): т/ζ = 423 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46): δ 1.45 (4, 6Н), 4.80-4.92 (т, 1Н), 5.21 (8, 2Н), 7.17 (8, 1Н), 8.19-8.25 (т, 1Н), 8.30 (8, 1Н), 8.36-8.49 (т, 2Н), 8.74 (8, 1Н), 10.75 (8, 1Н), 13.21 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 9-17. (6-Изопропокси-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил] амино }-2Ниндазол-2-ил)уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 370 мг (0.93 ммоль) этил (6-изопропокси-5-{[(6метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 8-18) подвергали реакции с 223 мг (9.33 ммоль) гидроксида лития. Это давало 280 мг (81% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): В = 1.11 мин.
МС (Е8!-положит.): т/ζ = 369 (М+Н)+.
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-4«): δ 1.45 (4, 6Н), 2.62 (8, 3Н), 4.78-4.89 (т, 1Н), 5.19 (8, 2Н), 7.14 (8, 1Н), 7.52-7.60 (т, 1Н), 7.93-8.02 (т, 2Н), 8.27 (8, 1Н), 8.72 (8, 1Н), 10.99 (8, 1Н), 13.19 (8Ьг, 1Н).
- 86 032621
Промежуточное соединение 9-18. [6-(Бензилокси)-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2Ниндазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-14, 100 мг (0.21 ммоль) трет-бутил [6-(бензилокси)-5{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-19) растворяли в 6.7 мл дихлорметана и перемешивали с 326 мкл (4.23 ммоль) трифторуксусной кислоты при 25°С в течение 24 ч. Выделение продукта реакции давало 67 мг (76% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): ВГ = 1.20 мин.
МС (ЕЗ1-положит.): т/ζ = 417 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 2.43 (к, 3Н), 5.22 (к, 2Н), 5.31 (к, 2Н), 7.29 (к, 1Н), 7.42 (б, 1Н), 7.447.54 (т, 3Н), 7.65 (б, 2Н), 7.91-8.02 (т, 2Н), 8.30 (8, 1Н), 8.78 (к, 1Н), 10.87 (8, 1Н).
Промежуточное соединение индазол-2-ил)уксусная кислота
9-19. (6-Метокси-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2Н-
Аналогично промежуточному соединению 9-1, 2.28 г (3.92 ммоль, 74%) бензил (6-метокси-5-{[(6метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 8-23) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и 3.0 мл метанола, затем добавляли раствор 1.65 г (39.2 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 3.0 мл воды. Смесь разбавляли водой и подкисляли до рН 4, используя лимонную кислоту концентрацией 10%. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали, три раза промывали водой и три раза диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 2.43 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): ВГ = 1.00 мин.
МС (ЕЗ1-положит.): т/ζ = 341 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 9-20. [6-Метокси-5-({[2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-оксазол-4ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-11, 325 мг (0.71 ммоль) трет-бутил [6-метокси-5-({[2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-24) растворяли в 5 мл дихлорметана и перемешивали с 549 мкл (7.12 ммоль) трифторуксусной кислоты при 25°С в течение 21ч. Добавляли еще 275 мкл (3.56 ммоль) трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали при 25°С в течение еще 70 ч. Добавляли воду, полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, три раза промывали водой и три раза диэтиловым эфиром и твердое вещество сушили при пониженном давлении. Это давало 313 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): ВГ = 0.91 мин.
МС (ЕЗ1-положит.): т/ζ = 401 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-06): δ 1.67-1.90 (т, 2Н), 1.98 (б, 2Н), 3.22 (ббб, 1Н), 3.40-3.54 (т, 2Н), 3.87-4.01 (т, 6 Н), 5.20 (к, 2Н), 7.10 (к, 1Н), 8.27 (к, 1Н), 8.56 (к, 1Н), 8.75 (к, 1Н), 9.42 (к, 1Н).
- 87 032621
Промежуточное соединение 9-21. (5-{[(6-Бромпиридин-2-ил)карбонил]амино}-6-метокси-2Ниндазол-2-ил)уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 9-11, 3.50 г (7.59 ммоль) трет-бутил (5-{[(6бромпиридин-2-ил)карбонил]амино}-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)ацетата (промежуточное соединение 825) растворяли в 100 мл дихлорметана и перемешивали с 11.7 мл (15.54 ммоль) трифторуксусной кислоты при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь осторожно добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия и перемешивали некоторое время, и полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием и сушили при 50°С в вакуумном сушильном шкафу. Это давало 3.10 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К! = 1.02 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 405 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОЖ): δ 4.00 (з, 3Н), 5.21 (з, 2Н), 7.13 (з, 1Н), 7.95 (άά, 1Н), 8.04 (ΐ, 1Н), 8.20 (άά, 1Н), 8.28-8.31 (т, 1Н), 8.68 (з, 1Н), 10.30 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 9-22. 3-[6-Метокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]-2-метилпропановая кислота
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 37 мг (0.09 ммоль) метил 3-[6-метокси-5-({[6(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]-2-метилпропаноата (промежуточное соединение 8-20) растворяли в 2 мл тетрагидрофурана и 0.1 мл метанола, затем добавляли раствор 36 мг (0.85 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 0.1 мл воды и смесь перемешивали при 25°С в течение 23.5 ч. Смесь разбавляли водой, подкисляли до рН 4, используя лимонную кислоту концентрацией 10%, и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр, концентрировали и сушили при пониженном давлении. Это давало 34 мг (94% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.13 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 423 (М+Н)+.
‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО^): δ 1.04 (ά, 3Н), 3.00-3.13 (т, 2Н), 3.98 (з, 3Н), 4.37 (άά, 1Н), 4.59 (άά, ‘Н), 7.15 (з, 1Н), 8.22 (άά, 1Н), 8.29 (з, 1Н), 8.35-8.44 (т, 1Н), 8.44-8.49 (т, 1Н), 8.68 (з, 1Н), ‘0.49 (з, ‘Н).
Промежуточное соединение 9-23. 3-[6-Метокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]-2-метилпропановая кислота
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 206 мг (0.43 ммоль) бензил [5-({[6-(2гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-6-метокси-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-22) суспендировали в 10 мл тетрагидрофурана и затем добавляли 1.0 мл метанола, раствор 182 мг (4.33 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 1.5 мл воды, и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой, подкисляли до рН 4, используя лимонную кислоту концентрацией 10%, и концентрировали. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали, промывали один раз водой и три раза диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 155 мг (93% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К! = 1.20 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 421 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЖ): δ 1.57 (з, 6Н), 3.99 (з, 3Н), 5.20 (з, 2Н), 5.47 (з, 1Н), 7.12 (з, 1Н), 7.93 (άά, 1=7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.98-8.11 (т, 2Н), 8.28 (з, 1Н), 8.68 (з, 1Н), 10.93 (з, 1Н).
- 88 032621
Промежуточное соединение 9-24. [5-({[6-(Дифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-6-метокси2Н-индазол-2-ил]уксусная кислота
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 613 мг бензил [5-({[6-(дифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-6-метокси-2Н-индазол-2-ил]ацетата (промежуточное соединение 8-21) перемешивали при комнатной температуре с 469 мг моногидрата гидроксида лития в 3 мл воды, 15 мл ТГФ и 1 мл метанола в течение 3 ч. Это давало, после аналогичного выделения продукта реакции, 378 мг указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): 10 = 0.98 мин, найденная масса (УФ-детектор: Т1С) 376.00.
Промежуточные соединения 10 и 11. трет-Бутил 6-бром-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1Ниндазол-1-карбоксилат и трет-бутил 6-бром-5-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2Н-индазол-2-карбоксилат
27.5 г (126.1 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната растворяли в 53.5 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С. После добавления 5.35 г (25.2 ммоль) 6-бром-1Н-индазол-5-амина (СА8-номер 1360928-41-1) при 0°С, смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли дихлорметан и реакционную смесь промывали 0.5 М соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и, во время концентрирования, адсорбировали на 1зо1и!е® ΗΜ-Ν (ВЫаде). 1зо1и1е наносили на картридж ВЫаде 8ΝΑΡ (340 г; ΚΡ-8Ϊ1), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы 1§о1ега® для флэш-очистки (Бю!аде) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; градиент: изократически 80:20 (9 ОК)). Это давало 7.07 г (68% от теории) смеси региоизомерных продуктов. (Соотношение: 1-изомер/2-изомер: 85/15%).
СВЭЖХ-МС (метод А2): 10 = 1.48 мин.
МС (Е81-отриц.): т/ζ = 410 (М(79Вг)-Н)+.
Промежуточное соединение 12-1. трет-Бутил 5-амино-6-хлор-1Н-индазол-1-карбоксилат
о НзС_АсН3 н3с
2.1 мл (11.8 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 2.34 г (10.7 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната добавляли к 1.80 г (10.7 ммоль) 6-хлор-1Н-индазол-5-амина (СА8-номер 221681-75-0) в 18 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали и остаток вносили в этилацетат и, во время концентрирования, адсорбировали на 1зо1и!е. 1зо1и!е наносили на картридж Вю!аде 8ΝΑΡ (100 г; ΚΡ-8Ϊ1), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы 1§о1ега® для флэш-очистки (Вю!аде) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; скорость потока: 50 мл/мин; градиент: изократически 100:0 (5 мин), 100:0^75:25 (20 мин), изократически 75:25 (5 мин), 75:25^50:50 (15 мин), изократически 50:50 (5 мин), 50:50^0:100 (15 мин)). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и сушили при пониженном давлении. Это давало 1.23 г (43% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): 10 = 1.16 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 268 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 12-2. трет-Бутил 5-амино-6-хлор-2Н-индазол-2-карбоксилат
7.5 г 6-хлор-1Н-индазол-5-амина (СА8-номер 221681-75-0) превращали аналогично получению промежуточного соединение 12-1. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гек- 89 032621 сан/этилацетат) давала 1.0 г указанного в заголовке соединения.
2Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 1.62 (з, 9Н), 5.33 (з, 2Н), 6.79 (з, 1Н), 7.74 (з, 1Н), 8.50 (б, 1Н).
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 1.23 г (4.59 ммоль) трет-бутил 5-амино-6-хлор-1Ниндазол-1-карбоксилата (промежуточное соединение 12-1) в 20 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивали с 1.14 г (5.97 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты при 25°С в течение 72 ч. Добавляли воду, смесь перемешивали в течение 15 мин и твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, три раза промывали водой и сушили при пониженном давлении. Это давало 2.02 г (98% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.57 мин. МС (Е81-положит.): т/ζ = 441 (М+Н)+.
2Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1.65 (з, 9Н), 8.19-8.27 (т, 2Н), 8.37-8.53 (т, 3Н), 8.75 (з, 1Н), 10.59 (з, 1Н).
Промежуточное соединение 14-1. №(6-Хлор-1Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению 6-1, 6.7 мл (8.73 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 3.85 г (8.73 ммоль) трет-бутил 6-хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)1 Н-индазол-1-карбоксилата (промежуточное соединение 13) в 40 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Выделение продукта реакции давало 2.98 г (100% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.18 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 341 (М+Н)+.
2Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 7.83 (з, 1Н), 8.14-8.27 (т, 2Н), 8.36-8.49 (т, 2Н), 8.60 (з, 1Н), 10.50 (Ьг. з., 1Н), 13.25 (Ьг. з., 1Н).
Промежуточное соединение 14-2.
№(6-Метокси-1Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид
3.84 г (23.5 ммоль) 6-метокси-1Н-индазол-5-амина (СА8-номер 749223-61-8) и 4.95 г (25.9 ммоль) 6(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты растворяли в 150 мл тетрагидрофурана и добавляли 3.60 г (23.5 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 9.02 г (47.1 ммоль) гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 9.84 мл (70.6 ммоль) триэтиламина при 25°С. Раствор перемешивали при 25°С в течение 24 ч. После концентрирования раствора остаток вносили в этилацетат, добавляли воду и водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия и, после фильтрования, раствор концентрировали. Остаток вносили в дихлорметан, добавляли 1зо1и1е® НМ-Ν (Вю1аде) и во время концентрирования остаток адсорбировали на 1зо1и1е. 1зо1и1е наносили на картридж Вю1аде 8NАР (340 г; КР-811), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы 1зо1ега® для флэш-очистки (Вю1аде) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; градиент 100:0^50:50 (9 ОК), изократически 50:50 (4 ОК)). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и бежевое твердое вещество сушили при пониженном давлении. Это давало 3.75 г (47% от теории) указанного в заголовке соединения.
- 90 032621
СВЭЖХ-МС (метод А1): В! = 1.12 мин. МС (ЕЗРположнт.): т/ζ = 337 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б,): δ 4.01 (к, 3Н), 7.13 (к, 1Н), 8.02 (к, 1Н), 8.21 (άά, 1Н), 8.40 (!, 1Н), 8.47 (б, 1Н), 8.74 (к, 1Н), 10.42 (к, 1Н), 12.91 (к, 1Н).
Промежуточное соединение 14-3. N-(6-Этоксн-1Н-нндазол-5-нл)-6-(трнфторметнл)пнрнднн-2карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 1.00 г (5.64 ммоль) 6-этоксн-1Н-нндазол-5-амнна и 1.29 г (6.77 ммоль) 6-(трнфторметнл)пнрнднн-2-карбоновой кислоты подвергали реакции в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 18 ч. Выделение продукта реакции и очистка с помощью колоночной хроматографии с использованием системы Ьокга® для флэш-очистки (Вю1а§е) (8NΑР картридж (100 г; КР-811), подвижная фаза: гексан/этилацетат; градиент: изократически 100:0 (1 ОК), 100:0 >50:50 (10 ОК), изократически 50:50 (4.7 ОК), 50:50 >3:97 (9.4 ОК)) давали 1.30 г (64% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): = 1.18 мин.
МС (ЕЗРположит.): т/ζ = 351 (М+Н)+.
Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 1.51 (!, 3Н), 4.24 (ς, 2Н), 7.10 (к, 1Н), 8.00 (к, 1Н), 8.20 (бб, 1Н), 8.39-8.43 (т, 1Н), 8.46-8.48 (т, 1Н), 8.79 (к, 1Н), 10.67 (к, 1Н), 12.87 (к, 1Н).
Промежуточное соединение 14-4. №(1Н-Индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
н
Аналогично промежуточному соединению 5-1, 4.43 г (33.3 ммоль) 1Н-индазол-5-амина (СА8-номер 19335-11-6) подвергали реакции аналогично с 7.00 г (36.6 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2карбоновой кислоты. Это давало, после очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), 7.8 г (73% от теории) указанного в заголовке соединения.
Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 7.51 (б, 1Н), 7.68 (бб, 1Н), 8.05 (к, 1Н), 8.14 (бб, 1Н), 8.25-8.41 (т, 3Н), 10.42 (к, 1Н), 13.04 (Ьг. к., 1Н).
Промежуточное соединение 14-5. №[6-(Бензилокси)-1Н-индазол-5-ил]-6-метилпиридин-2карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению 14-2, 1.00 г (4.18 ммоль) 6-(бензилокси)-1Н-индазол-5амина (промежуточное соединение 1-3) и 688 мг (5.02 ммоль) 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и перемешивали с 640 мг (4.18 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Нбензотриазола, 1.60 г (8.36 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1.75 мл (12.54 ммоль) триэтиламина при 25°С в течение 24 ч. После концентрирования раствора к образовавшемуся осадку добавляли воду и осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 1.13 г (76% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): = 1.26 мин.
МС (ЕЗЬположит.): т/ζ = 359 (М+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2.43 (к, 3Н), 5.34 (к, 2Н), 7.29 (к, 1Н), 7.35-7.57 (т, 4Н), 7.65 (б, 2Н), 7.86-8.07 (т, 3Н), 8.84 (к, 1Н), 10.82 (к, 1Н), 12.95 (к, 1Н).
- 91 032621
Промежуточное соединение ‘4-6. №(6-Метокси-‘Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению ‘4-2, 5.00 г (30.64 ммоль) 6-метокси-‘Н-индазол-5-амина (СА8-номер 749223-61-8) и 4.62 г (33.70 ммоль) 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты растворяли в ‘00 мл тетрагидрофурана и перемешивали с 4.69 г (30.64 ммоль) гидрата ‘-гидрокси-‘Н-бензотриазола, ‘‘.74 г (61.28 ммоль) гидрохлорида ‘-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 21.35 мл (‘53.2 ммоль) триэтиламина при 25°С в течение 20 ч. Добавляли воду и реакционную смесь концентрировали. Полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, три раза промывали водой и три раза диэтиловым эфиром и сушили в сушильном шкафу. Это давало 7.89 г (65% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): В = 0.49 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 283 (М+Н)+.
Промежуточное соединение ‘4-7. №(6-Метокси-‘Н-индазол-5-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)‘,3-оксазол-4-карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению ‘4-2, 782 мг (4.80 ммоль) 6-метокси-‘Н-индазол-5-амина (СА8-номер 749223-61-8) и ‘.04 г (5.27 ммоль) 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-‘,3-оксазол-4-карбоновой кислоты (СА8-номер 955401-82-8) растворяли в ‘5 мл тетрагидрофурана и перемешивали с 734 мг (4.80 ммоль) гидрата ‘-гидрокси-‘Н-бензотриазола, ‘.84 г (9.59 ммоль) гидрохлорида ‘-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 3.34 мл (24.0 ммоль) триэтиламина при 25°С в течение 26 ч. Добавляли воду и реакционную смесь концентрировали. Полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, три раза промывали водой и три раза диэтиловым эфиром и сушили в сушильном шкафу. Это давало ‘.‘9 г (37% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): В = 0.94 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 343 (М+Н)+.
Промежуточное соединение ‘4-8. 6-Бром-№(6-метокси-‘Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
2.0 г (‘2.26 ммоль) 6-метокси-‘Н-индазол-5-амина (СА8-номер 749223-61-8) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, добавляли 4.72 г (‘4.7‘ ммоль) тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-№,Н№,№тетраметилурония и 2.56 мл (‘4.7‘ ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Добавляли 2.56 мл (‘4.7‘ ммоль) 6-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (СА8-номер 21190-87-4) и смесь перемешивали при 25°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток добавляли к 400 мл воды. Полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, два раза промывали водой и два раза диэтиловым эфиром и сушили при 50°С в вакуумном сушильном шкафу в течение 4 ч. Это давало 4.‘8 г (98% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): В = 0.93 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 347 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 4.02 (8, 3Н), 7.13 (8, 1Н), 7.89-8.10 (т, 3Н), 8.20 (άά, 1Н), 8.71 (8, 1Н), ‘0.22 (8, 1Н), ‘2.90 (Ьг. 8., 1Н).
Промежуточное соединение 14-9. Метил 5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1Ниндазол-6-карбоксилат
4.5 г (23.53 ммоль) метил 5-амино-‘Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 1-6)
- 92 032621 растворяли в 45 мл тетрагидрофурана, добавляли 9.07 г (28.24 ммоль) тетрафторбората О-(бензотриазол1-ил)-^^№,№-тетраметилурония и 4.92 мл (28.24 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Добавляли 4.95 г (25.89 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2карбоновой кислоты (СА8-номер 21190-87-4) и смесь перемешивали при 25°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь фильтровали с отсасыванием через мембранный фильтр, промывали тетрагидрофураном и водой и сушили при 50°С в вакуумном сушильном шкафу в течение 24 ч. Фильтрат концентрировали с ацетонитрилом и полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали и сушили. Это давало 8.60 г (84% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.21 мин.
МС (Е8Еположит.): т/ζ = 365 (М+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ): δ 3.97 (δ, 3Н), 8.13-8.27 (т, 2Н), 8.30 (δ, 1Н), 8.33-8.45 (т, 1Н), 8.458.51 (т, 1Н), 9.15 (δ, 1Н), 12.57 (δ, 1Н), 13.44 (δ, 1Н).
Промежуточное соединение 14-10. Метил 5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил] амино }-1Н-индазол6-карбоксилат
500 мг (2.62 ммоль) метил 5-амино-1Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 1-6) растворяли в 5 мл тетрагидрофурана, добавляли 1.01 г (3.14 ммоль) тетрафторбората О-(бензотриазол-1ил)-НН№,№-тетраметилурония и 547 мкл (3.14 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Добавляли 395 мг (2.88 ммоль) 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты (СА8-номер 21190-87-4) и смесь перемешивали при 25°С в течение еще 8 ч. Реакционную смесь добавляли в воду и энергично перемешивали в течение 10 мин и осадок отфильтровывали с отсасыванием через нейлоновый фильтр. Осадок два раза промывали водой и два раза диэтиловым эфиром. Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С в течение 3 ч. Это давало 790 мг (92% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.05 мин.
МС (Е8Еположит.): т/ζ = 311 (М+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^): δ 2.65 (δ, 3Н), 4.00 (δ, 3Н), 7.55 (άά, 1Н), 7.91-7.99 (т, 1Н), 7.99-8.04 (т, 1Н), 8.23 (δ, 1Н), 8.29 (δ, 1Н), 9.18 (δ, 1Н), 12.65 (δ, 1Н), 13.41 (δ, 1Н).
Промежуточное соединение
Ν- [6-(2-Г идроксипропан-2-ил)-1 Н-индазол-5-ил]-6-
6.9 мл (5 экв.) 3М раствора бромида метилмагния в диэтиловом эфире осторожно добавляли к охлажденному льдом раствору 1.50 г (4.12 ммоль) метил 5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-1Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 14-9) в 20 мл ТГФ. Смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение
19.5 ч. Добавляли еще 2 экв. раствора бромида метилмагния и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 24 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь перемешивали и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент гексан/этилацетат). Это давало 763 мг (45% от теории) указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,.): δ [м.д.] = 1.63 (δ, 6Н), 5.99 (δ, 1Н), 7.49 (δ, 1Н), 8.06 (δ, 1Н), 8.14-8.19 (т, 1Н), 8.37 (ΐ, 1Н), 8.46 (ά, 1Н), 8.78 (δ, 1Н), 12.32 (δ, 1Н), 12.97 (δ, 1Н).
Промежуточное соединение 16-1. 6-Бром-№изобутилпиридин-2-амин
В реакторе высокого давления 1.0 г 2,6-дибромпиридина и 340 мг 2-метилпропан-1-амина и 1.43 мл
- 93 032621
2,2,6,6-тетраметилпиперидина перемешивали при 190°С в течение 16 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Это давало 920 мг указанного в заголовке соединения.
2Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 1.00 (й, 6Н), 1.81-1.98 (т, 1Н), 3.05 (1, 2Н), 4.76 (Ьг. к., 1Н), 6.29 (й, 1Н), 6.72 (й, 1Н), 7.22-7.35 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 17-1. Метил 6-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилат
ОН О
2.00 г 1-(6-бромпиридин-2-ил)этанола (Те1Гег, БЫапе С.; Кигойа, Ке1ко, СЫет1к1гу А Еигореап 1оита1, 2005, 77, 57-68) суспендировали в 20 мл метанола и 30 мл диметилсульфоксида. Добавляли 265 мг 1,3бис-(дифенилфосфино)пропана, 140 мг ацетата палладия(Н) и 3.2 мл триэтиламина, смесь три раза продували монооксидом углерода и перемешивали в атмосфере монооксида углерода (12 бар, 0.5 ч, затем при 16 бар, в течение ночи). Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт концентрировали. Это давало 1.7 г метил 6-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилата в виде масла (сырой продукт).
2Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 1.57 (й, 3Н), 4.02 (к, 3Н), 5.03 (ς, 1Н), 7.56 (й, 1Н), 7.88 (1, 1Н), 8.05 (й, 1Н).
Промежуточное соединение 17-2. Метил 6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилат
1.04 г (4.06 ммоль) 1-(6-бромпиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанола (САБ 1093880-21-7) подвергали реакции аналогично промежуточному соединению 17-1 в атмосфере монооксида углерода. После аналогичного выделения продукта реакции, сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Это давало 696 мг указанного в заголовке соединения.
2Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 3.89 (к, 3Н), 5.15-5.28 (т, 1Н), 7.18-7.25 (т, 1Н), 7.86 (йй, 1Н), 8.058.14 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 17-3. Метил 6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-карбоксилат
ОН О
1.00 г 2-(6-бромпиридин-2-ил)пропан-2-ола подвергали реакции аналогично промежуточному соединению 17-1 в атмосфере монооксида углерода. После аналогичного выделения продукта реакции, сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Это давало 540 мг указанного в заголовке соединения.
2Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] = 1.44 (к, 6Н), 3.86 (к, 3Н), 5.34 (к, 1Н), 7.86-7.99 (т, 3Н). Промежуточное соединение 17-4. Метил 6-{[1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3ил] амино } пиридин-2-карбоксилат
О
Смесь 250 мг метил 6-фторпиридин-2-карбоксилата, 361 мг трет-бутил 3-аминоазетидин-1карбоксилата (1.3 экв.) и 0.84 мл №-этил-№-изопропилпропан-2-амина в 3.0 мл 1-метилпирролидин-2-она перемешивали при 80°С. Добавляли еще 0.5 экв. трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилата и смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли еще 0.5 экв. трет-бутил 3-аминоазетидин-1карбоксилата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом, органические фазы концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Это давало 230 мг указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.07 мин (УФ-детектор: Т1С), найденная масса 307.15.
- 94 032621
Промежуточное соединение 17-5. Метил ил]метил}амино)пиридин-2-карбоксилат
6-({ [ 1 -(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-
Смесь 500 мг метил 6-фторпиридин-2-карбоксилата, 720 мг трет-бутил 2-(аминометил)азетидин-1карбоксилата и 2.2 мл №этил-Л-изопропилпропан-2-амина в 7.5 мл 1-метилпирролидин-2-она перемешивали при 100°С в течение 30 мин, при 120°С в течение 4 ч и при 140°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали и продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Кергокрйег С18-БЕ 5 мкм 125x30 мм, растворитель система: А = вода + 0.1 об.% муравьиной кислоты (99%), В = ацетонитрил, градиент 0-5.5 мин 40-80% В). Это давало 230 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта. Найденная масса (УФ-детектор: 'ПС) 321.17.
Промежуточное соединение 17-6. Метил 6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-2карбоксилат
сн3
300 мг метил 6-фторпиридин-2-карбоксилата подвергали реакции с 334 мг (2К,68)-2,6диметилморфолина аналогично промежуточному соединению 17-4 при 80°С в течение ночи. Добавляли еще 0.5 экв. (2К,68)-2,6-диметилморфолина и смесь перемешивали при 100°С в течение 7 ч. Выделение продукта реакции путем обработки водой давало 875 мг сырого продукта, который все еще содержал 1метилпирролидин-2-он. СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.05 мин (УФ-детектор: 'ПС), найденная масса 250.00.
Промежуточное соединение 17-7. Метил 6-(изобутиламино)пиридин-2-карбоксилат
900 мг 6-бром-Л-изобутилпиридин-2-амина (промежуточное соединение 16-1) подвергали реакции аналогично промежуточному соединению 17-1 в атмосфере монооксида углерода. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Это давало 796 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-й): δ [м.д.] 1.02 (й, 3Н), 1.83-1.98 (т, 1Н), 3.08 (I, 2Н), 3.97 (к, 3Н), 4.97 (Ьг. к., 1Н), 6.58 (й, 1Н), 7.42 (й, 1Н), 7.58 ((, 1Н).
Промежуточное соединение 19-1. 6-(1-Гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилат калия
ОН О
541 мг метил 6-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилата (промежуточное соединение 17-1, сырой продукт) изначально загружали в 5 мл метанола, добавляли 120 мг гидроксида калия и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Добавляли дополнительное количество гидроксида калия и смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Смесь концентрировали с получением 625 мг 6-(1гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилата калия в виде сырого продукта.
Промежуточное соединение 19-2. 6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
сн3
500 мг (2.31 ммоль) метил 6-бромпиридин-2-карбоксилата, 578 мг (1.2 экв.) 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и 192 мг хлорида лития изначально загружали в 5 мл толуола и 3 мл этанола. Добавляли 162 мг хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) и 3.5 мл водного раствора карбоната натрия (2 М) и смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С. Смесь подкисляли
- 95 032621 до рН 5 раствором лимонной кислоты концентрацией 10% и три раза экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали раствором хлорида натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка XΒ^^άде С18 5 мкм 100x30 мм). Это давало 70 мг (15% от теории) указанного в заголовке соединения.
11-ЯМ1' (400 МГц, ДМСО^6): δ 3.89 (з, 3Η), 7.79-7.94 (т, 3Η), 8.09 (з, 1Н), 8.39 (δ, 1Η), (12.9 Ьг. з, 1Η).
Промежуточное соединение 19-3. 6-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
О
Аналогично синтезу промежуточного соединения 19-2, 500 мг (2.31 ммоль) метил 6-бромпиридин2-карбоксилата подвергали реакции с 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразолом в микроволновой печи при 120°С в течение 90 мин. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1 давала 34 мг (15% от теории) указанного в заголовке соединения.
Л-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ): δ 4.22 (δ, 3Η), 6.89 (ά, 1Η), 7.50 (ά, 1Η), 7.96-8.10 (т, 3Η), 13.29 (Ьг. δ., 1Η).
Промежуточное соединение 19-4. 6-(1Н-Пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Аналогично синтезу промежуточного соединения 19-2, 1 г (2.31 ммоль) 6-бромпиридин-2карбоновой кислоты и 1.15 г 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола подвергали реакции в микроволновой печи при 120°С в течение 90 мин. Добавляли этилацетат и воду, смесь фильтровали и органическую фазу отделяли и два раза экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные фазы отбрасывали. К водной фазе добавляли раствор лимонной кислоты концентрацией 10% до достижения рН 4, смесь экстрагировали три раза этилацетатом и этилацетатные фазы концентрировали. Это давало остаток, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка XΒ^^άде С18). Это давало 110 мг (12% от теории) указанного в заголовке соединения.
11-ЯМ11 (300 МГц, ДМСО-άβ): δ 7.77-7.98 (т, 3Η), 8.31 (з, 2Н), 13.03 (Ьг. з., 2Η).
Промежуточное соединение 19-5. 5-Фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
СН3
500 мг метил 6-бром-5-фторпиридин-2-карбоксилата подвергали реакции аналогично с 533 мг (1.2 экв.) 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола в микроволновой печи при 120°С в течение 90 мин. Это давало 380 мг (80% от теории) указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 0.72 мин.
МС (ΕδΙ-положнт.): т/ζ = 222 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19-6. 6-(1,3-Днметнл-1Н-пнразол-4-нл)пнрнднн-2-карбоновая кислота
Аналогично синтезу промежуточного соединения 19-2, 500 мг (2.31 ммоль) метил 6-бромпнрнднн2-карбоксилата подвергали реакции с 617 мг 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1 Н-пиразола в микроволновой печи при 120°С в течение 90 мин. Очистка с помощью ВЭЖХ давала 66 мг (13% от теории) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,): δ 2.47 (з), 3.80 (з, 3Η), 7.71-7.81 (т, 2Η), 7.88-7.94 (т, 1Н), 8.27 (з, 1Η), 12.95 (Ьг. δ., 1Η).
- 96 032621
Промежуточное соединение 19-7. 6-(3-Метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоновая кислота
Аналогично синтезу промежуточного соединения 19-2, 216 мг метил 6-бромпиридин-2карбоксилата подвергали реакции с 250 мг 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола в микроволновой печи при 120°С в течение 90 мин. Это давало, после очистки с помощью ВЭЖХ, 68 мг (33% от теории) указанного в заголовке соединения, смешанного с метил 6-(3-метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксилатом.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.50 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 204 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19-8. 6-[3-(Метилсульфонил)фенил]пиридин-2-карбоновая кислота
500 мг (2.31 ммоль) метил 6-бромпиридин-2-карбоксилата, 694 мг (1.5 экв.) [3(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты изначально загружали в 10 мл ДМСО. Добавляли 267 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 736 мг карбоната натрия и 2 мл воды и смесь нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и подкисляли до рН 4 раствором лимонной кислоты концентрацией 10%, добавляли этилацетат, смесь фильтровали, фазы фильтрата разделяли, водную фазу экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали раствором хлорида натрия и концентрировали. Добавляли 2.5 мл метанола и 917 мг моногидрата гидроксида лития в 10 мл воды и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой, подкисляли до рН 4 раствором лимонной кислоты концентрацией 10% и экстрагировали этилацетатом, и экстракты промывали раствором хлорида натрия и концентрировали. Это давало 776 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.75 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 278 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19-9. 6-[3-(Трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
Аналогично получению промежуточного карбоксилата подвергали реакции с 394 соединение 19-8, 250 мг метил 6-бромпиридин-2мг 4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3(трифторметил)-1 Н-пиразола. Это давало 442 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.82 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 258 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19-10. 6-(2,2,2-Трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилат калия
ОН о
165 мг гидроксида калия добавляли к 693 мг метил 6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2карбоксилата (промежуточное соединение 17-2) в 5.0 мл метанола и смесь перемешивали при 50°С в течение 20 ч. Концентрирование давало 787 мг твердого вещества, которое обрабатывали далее без какойлибо дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 19-11. 6-(2-Гидроксипропан-3-ил)пиридин-2-карбоксилат калия
Аналогично промежуточному соединению 19-10, 535 мг метил 6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин2-карбоксилата (промежуточное соединение 17-3) подвергали реакции с 0.28 г гидроксида калия в 6.0 мл
- 97 032621 метанола при 50°С. Это давало, после концентрирования, 876 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта.
Промежуточное соединение 19-12. 6-{[1-(трет-Бутоксикарбонил)азетидин-3-ил]амино}пиридин-2карбоновая кислота
0.31 г моногидрата гидроксида лития, растворенного в 1.0 мл воды и 0.5 мл этанола, добавляли к 230 мг метил 6-{[1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил]амино}пиридин-2-карбоксилата (промежуточное соединение 17-4) в 4.0 мл ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой, подкисляли до рН 6 раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Это давало 202 мг масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 19-13. 6-({[1-(трет-Бутоксикарбонил)азетидин-2-ил]метил}амино)пиридин-2-карбоксилат калия
мг гидроксида калия добавляли к 230 мг метил 6-({[1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2ил]метил}амино)пиридин-2-карбоксилата (промежуточное соединение 17-5) в 3.0 мл этанола и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь концентрировали с получением 265 мг сырого продукта, который использовали далее без очистки.
Промежуточное соединение 19-14. 6-[(2К,68)-2,6-Диметилморфолин-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
сн3
875 мг метил 6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]пиридин-2-карбоксилата (промежуточное соединение 17-6) изначально загружали в 5 мл ТГФ и 1 мл метанола, добавляли 698 мг моногидрата гидроксида лития в 2.5 мл воды и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Два раза добавляли толуол, в каждом случае концентрируя смесь вновь. Добавляли метанол, смесь перемешивали, твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром и фильтрат концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод Р1). Это давало 224 мг указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.66 мин.
(УФ-детектор: Т1С), найденная масса 236.12.
Промежуточное соединение 19-15. 6-(Изобутиламино)пиридин-2-карбоксилат калия
сн3
454 мг гидроксида лития добавляли к раствору 790 мг метил 6-(изобутиламино)пиридин-2карбоксилата (промежуточное соединение 17-7) в 3.4 мл воды, 32 мл ТГФ и 3.2 мл метанола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Это давало, после концентрирования, 1.15 г твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.58 мин.
(УФ-детектор: Т1С), найденная масса 194.00.
- 98 032621
Промежуточное соединение 20-1. 6-Бром-№{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамид
сн3
Аналогично промежуточному соединению 8-6, 1.00 г (2.47 ммоль) (5-{[(6-бромпиридин-2ил)карбонил]амино }-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 9-21), 258 мкл (2.96 ммоль) морфолина, 378 мг (2.47 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 946 мг (4.94 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1.03 мл (7.40 ммоль) триэтиламина в 35 мл тетрагидрофурана перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли воду и полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 586 мг (50% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 1.07 мин. МС (Ε8I-положит.): т/ζ = 474 (М+Н)+.
‘Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 3.47 (б, 2Н), 3.58 (ьг. з., 4Н), 3.64 (б, 2Н), 4.00 (з, 3Н), 5.40 (з, 2Н), 7.93-7.99 (т, 1Η), 8.05 (,, 1Η), 8.14-8.29 (т, 2Н), 8.68 (з, 1Η), 10.31 (з, 1Η).
Промежуточное соединение 21-1. трет-Бутил 4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетил} пиперазин-1-карбоксилат
1.30 г (3.57 ммоль) [5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2ил]уксусной кислоты (промежуточное соединение 9-14) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и 5.4 мл Ν,Ν-диметилформамида и смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Затем добавляли 997 мг (5.35 ммоль) трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата, 546 мг (3.57 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола и 1.37 г (7.14 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и смесь перемешивали при 25°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь добавляли в воду. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и два раза промывали водой. Твердое вещество вносили в дихлорметан и раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желтое твердое вещество сушили при пониженном давлении. Это давало 1.78 г (94% от теории) трет-бутил 4-{[5({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетил} пиперазин-1 -карбоксилата. СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 1.21 мин. МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 533 (М+Н)+. Промежуточное соединение 22-1.
(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид №{2-[2-Оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-
1.93 мл (25.08 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляли к 1.78 г (3.34 ммоль) трет-бутил 4-{[5({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-2-ил] ацетил} пиперазин-1 -карбоксилата (промежуточное соединение 21-1) в 11 мл дихлорметана и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Смесь затем выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали и остаток на фильтре промывали 30 мл воды и 10 мл диэтилового эфира. Сушка при пониженном давлении давала 1.41 г (97% от теории) №{2-[2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида в виде сырого продукта.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 0.80 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 433 (М+Н)+.
‘Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 2.66 (ьг. з., 2Н), 2.73 (ьг. з., 2Н), 3.39 (ьг. з., 2Н), 3.47 (ьг. з., 2Н), 5.44 (з, 2Н), 7.47-7.68 (т, 2Н), 8.17 (б, 1=7.1 Гц, 1Н), 8.30 (з, 2Н), 8.33-8.43 (т, 2Н), 10.37 (з, 1Η).
- 99 032621
Промежуточное соединение 23-1. трет-Бутил 5-{[(бензилокси) карбонил] амино }-6-хлор-2Н-индазол2-карбоксилат
1.50 мл №этилА-изопропилпропан-2-амина и 1.11 мл бензил хлорформиата добавляли к 2.09 г трет-бутил 5-амино-6-хлор-2Н-индазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 12-2) в 15 мл ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще 1.50 мл №этил-№ изопропилпропан-2-амина и 1.11 мл бензил хлорформиата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли еще 1.50 мл №этилА-изопропилпропан-2-амина и 1.11 мл бензил хлорформиата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали раствором хлорида натрия и концентрировали. Это давало 4.61 мг сырого продукта, который обрабатывали далее без дополнительной очистки.
СВЭЖХ-МС (метод Α1): К, = 1.40 мин (УФ-детектор: ’ПС), найденная масса 401.00.
Химические названия примеров генерировали с использованием программного обеспечения ЛС^/^ЛΒδ (версия пакета 12.01.).
Примеры
Общая методика 1а.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Нбензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 5.0 эквивалентов триэтиламина и 1.5 экв. рассматриваемой карбоновой кислоты перемешивали в тетрагидрофуране при 25°С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Полученный в результате осадок отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили.
Общая методика 1Ь.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Нбензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 3.0 экв. триэтиламина и 1.5 экв. рассматриваемой карбоновой кислоты перемешивали в Ν,Ν-диметилформамиде при 25°С в течение 24 ч, получая суспензию. Полученный в результате осадок отфильтровывали, два раза промывали Ν,Ν-диметилформамидом и диэтиловый эфиром и сушили.
Общая методика 1с.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Нбензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 5.0 эквивалентов триэтиламина и 1.3 экв. рассматриваемой карбоновой кислоты перемешивали в тетрагидрофуране при 25°С в течение 24 ч. Добавляли воду и реакционную смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1.
Общая методика 1й.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Нбензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 3.0 экв. триэтиламина и 1.2 экв. рассматриваемой карбоновой кислоты перемешивали в 1 мл Ν,Ν-диметилформамида при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли дополнительными 1.5 мл Ν,Νдиметилформамида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1.
Общая методика 1е.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Нбензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 4.0 экв. триэтиламина и 1.2 экв. рассматриваемой карбоновой кислоты перемешивали в 1 мл тетрагидрофурана при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в 25 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали, два раза промывали диэтиловым эфиром и сушили в сушильном шкафу.
В табл. 1 представлены примеры 1-18.
Иллюстративные соединения получали по общим экспериментальным методикам 1а-1е из подходящих промежуточных соединений и карбоновых кислот.
- 100 032621
Таблица ‘
Прим. № Структура/Название Соединение, из которого получен * см. ключ Ή-ямр / жх-мс
1 К-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1ил)-2-оксоэтил] -6-МСТИЛ-2Ниндазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2 карбоксамид Промежуточное соединение 6-1 и 6- (трифторметил) пиридин-2карбоновая кислота 1а [а] (68%) (400 МГц, ДМСО-66): δ = 2.38 (§, ЗН), 3.32 - 3.77 (8Н), 5.45 (Ьг. 8., 2Н), 7.39 7.49 (ш, 6Н), 8.15 - 8.21 (ш, 2Н), 8.24 (δ, 1Н), 8.33 - 8.43 (ш, 2Н), 10.11 (б, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): Κΐ = 1.16 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 551 (М+Н)+
2 он,с-ЧЮТ' 6-этил-Ы-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4(пирро лидин-1 -ил)пиперидин-1 ил] этил } -2Н-индазо л-5 ил)пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 6-2 и 6- этилпиридин-2 карбоновая кислота 1а (91%) (300 МГц, ДМСО-66): δ = 1.21 - 1.49 (т, 5Н), 1.67 (Ьг. 8., 4Н), 1.84 (ΐ, 2Н), 2.14 - 2.31 (т, 1Н), 2.79 - 2.95 (т, ЗН), 3.17 (ΐ, 1Н), 3.80 - 3.93 (т, 1Н), 4.03 4.16 (т, 1Н), 5.34 - 5.49 (т, 2Н), 7.49 (8, 1Н), 7.53 - 7.59 (т, 1Н), 7.94 - 8.01 (т, 2Н), 8.24 (§, 1Н), 8.39 (δ, 1Н), 10.37 (5, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А2): Κΐ = 1.18 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 475 (М+Н)+
3 5-фтор-Ы-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4(пирро лидин-1 -ил)пиперидин-1 ил] этил } -2Н-индазо л-5 ил)пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 6-2 и 5- фторпиридин-2 карбоновая кислота 1Ь (36%) (400 МГц, ДМСО-66): δ = 1.18 - 1.37 (т, 1 Н), 1.37-1.51 (т, 1 Н), 1.68 (Ьг. 8., 4 Н), 1.76 - 1.94 (т, 2 Н), 2.14 - 2.30 (т, 1 Н), 2.39 (8, 3 Н), 2.78 - 2.94 (т, 1 Н), 3.18 (ΐ, 1 Н), 3.82 - 3.95 (т, 1 Н), 4.03 - 4.16 (т, 1 Н), 5.44 (6, 1 Н), 5.39 (6, 1 Н), 7.44 - 7.50 (т, 1 Н), 7.99 (ΐ6, 1 Н), 8.12 (8, 1 Н), 8.20 - 8.29 (т, 2 Н), 8.75 (6, 1 Н), 10.15(8, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): Κΐ = 0.79 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 465 (М+Н)+
4 Ы-(2-{2-[4-(3-гидрокси-2,2диметилпропаноил)пиперазин-1 ил] -2 -оксо этил } -6 -метил-2Ниндазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2 карбоксамид Промежуточное соединение 6-3 и 6- (трифторметил) пиридин-2карбоновая кислота 1а (53%) (300 МГц, ДМСО-66): δ = 1.16 (δ, 6Н), 2.40 (8, ЗН), 3.39 - 3.52 (т, 4Н), 3.52 3.70 (т, 6Н), 4.62 (ΐ, 1Н), 5.47 (§, 2Н), 7.49 (δ, 1Н), 8.17 - 8.29 (т, ЗН), 8.34 8.45 (т, 2Н), 10.15(8, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): Κΐ = 1.06 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 547 (М+Н)+
5 Р 'сн, Ν-(2-{2-[4(метоксиацетил)пиперазин-1 -ил] -2 оксоэтил}-6-метил-2Н-индазол-5ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид Промежуточное соединение 6-4 и 6- (трифторметил) пиридин-2карбоновая кислота 1а (12%) (400 МГц, ДМСО-66): δ = 2.40 (§, ЗН), 3.36 - 3.64 (т, 8Н), 4.12 (Ьг. 8., 2Н), 5.47 (δ, 2Н), 7.49 (§, 1Н), 8.18 - 8.28 (т, ЗН), 8.35 - 8.45 (т, 2Н), 10.13 (δ, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): Κΐ = 1.02 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 519 (М+Н)+
6 он, К-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2ил)пиперидин-1 -ил] -2 -оксоэтил } -6 метокси-2Н-индазо л-5 -ил) -6 (трифторметил)пиридин-2 карбоксамид Промежуточное соединение 6-5 и 6- (трифторметил) пиридин-2карбоновая кислота 1с (51%) (300 МГц, ДМСО-66): δ = 0.94 - 1.29 (т, 8Н, содержит синглет на 1.04 м.д.), 1.35 - 1.51 (ш, 1Н), 1.74 (ΐ, 2Н), 2.53 (δ, 1Н), 2.98 (ΐ, 1Н), 3.91 - 4.10 (ш, 4Н), 4.17 (δ, 1Н), 4.41 (6, 1Н), 5.28 - 5.44 (ш, 2Н), 7.10 (§, 1Н), 8.18 - 8.27 (ш, 2Н), 8.35 - 8.50 (ш, 2Н), 8.69 (§, 1Н), 10.50 (8, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): Κΐ = 1.13 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 520 (М+Н)+
- ‘01 032621
7 Ы-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2ил)пиперидин-1 -ил] -2 -оксоэтил } -6 метокси-2Н-индазо л-5 -ил) -6 метилпиридин-2 -карбоксамид Промежуточное соединение 6-5 и 6- метилпиридин2-карбоновая кислота 1с (41%) (300 МГц, ДМСО-66): δ = 0.97 - 1.29 (ш, 8Н, содержит синглет на 1.04 м.д.), 1.36 - 1.50 (ш, 1Н), 1.74 (ΐ, 2Н), 2.53 (8, 1Н), 2.61 (8, ЗН), 2.98 (ΐ, 1Н), 3.95 - 4.08 (ш, 4Н), 4.17 (δ, 1Н), 4.41 (ά, 1Н), 5.28 - 5.42 (га, 2Н), 7.08 (б, 1Н), 7.51 - 7.59 (ш, 1Н), 7.92 - 8.02 (ш, 2Н), 8.20 (δ, 1Н), 8.70 (δ, 1Н), 10.70 (б, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.06 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 466 (М+Н)+
8 гидрохлорид Ν-(2-{2-[4- (циклопропилметил)пиперазин-1 ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Ниндазол-5-ил)-6- (трифторметил)пиридин-2 карбоксамида Промежуточное соединение 6-6 и 6- (трифторметил) пиридин-2карбоновая кислота 1а (17%) [Ь] (400 МГц, ДМСО-66): δ = 0.41 (Ьг. 8., 2Н), 0.66 (б, 2Н), 1.12 (Ьг. δ., 1Н), 2.89 - 3.26 (т, 5Н), 3.60 (Ьг. 8., ЗН), 4.00 (б, ЗН), 4.21 (б, 1Н), 4.42 (б, 1Н), 5.48 (б, 2Н), 7.11 (δ, 1Н), 8.19 - 8.25 (т, 2Н), 8.36 - 8.49 (т, 2Н), 8.72 (δ, 1Н), 10.5 (б, 1Н), 10.7 (8). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.94 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 517 (М+Н)+
9 Ν-(2-{2-[4- (циклопропилметил)пиперазин-1 ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Ниндазо л-5 -ил) -6 -метилпиридин-2 карбоксамид Промежуточное соединение 6-6 и 6- метилпиридин2-карбоновая кислота 1с (26%) [с] (300 МГц, ДМСО-66, выбранные сигналы, образец содержал часть муравьиной кислоты): δ = 0.27 (Ьг. 8., 2Н), 0.59 (Ьг. δ., 2Н), 0.97 (Ьг. 8., 1Н), 2.62 (б), 3.05 (Ьг. 8.), 3.53 (Ьг. 8.), 4.00 (8, ЗН), 5.43 (Ьг. δ., 2Н), 7.08 (δ, 1Н), 7.55 (бб, 1Н), 7.93 - 8.01 (ш, 2Н), 8.19 (δ, 1Н), 8.72 (δ, 1Н), 10.71 (δ, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.85 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 463 (М+Н)+
10 сн, Ν-{2-[2-(4 -бензоилпиперазин-1 ил)-2-оксоэтил] -6-метокси-2Ниндазол-5-ил}-6циклопропилпиридин-2карбоксамид Промежуточное соединение 6-7 и 6- циклопропилпи ридин-2карбоновая кислота 1а (50%) [б] (300 МГц, ДМСО-66): δ = 1.04 - 1.15 (т, 4Н), 2.21 - 2.33 (т, 1Н), 3.39 - 3.87 (8Н), 4.00 (8, ЗН), 5.41 (Ьг. 8., 2Н), 7.09 (δ, 1Н), 7.41 - 7.52 (т, 5Н), 7.58 - 7.65 (т, 1Н), 7.87 - 7.96 (т, 2Н), 8.20 (б, 1Н), 8.66 (δ, 1Н), 10.80 (δ, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.18 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 539 (М+Н)+
11 Ν-{2-[2-(4 -бензоилпиперазин-1 ил)-2-оксоэтил] -6-метокси-2Ниндазол-5-ил}-6-(1гидроксиэтил)пиридин-2карбоксамид Промежуточное соединение 6-7 и Промежуточное соединение 19-1 1с (49%) (300 МГц, ДМСО-66): δ = 1.51 (6, ЗН), 3.38 - 3.91 (8Н), 3.99 (б, ЗН), 4.81 - 4.90 (т, 1Н), 5.41 (Ьг. 8., 2Н), 5.60 (6, 1Н), 7.09 (δ, 1Н), 7.35 - 7.56 (т, 5Н), 7.76 - 7.82 (т, 1Н), 8.01-8.11 (т, 2Н), 8.21 (δ, 1Н), 8.68 (δ, 1Н), 10.78 (δ, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.93 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 534 (М+Н)+
- 102 032621
Ν—СН3 отре/и-бутил 3-{|4-({6-бром-2-|2-(4метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5-ил}карбамоил)-1,3тиазо л-2 -ил] амино } азетидин-1 карбоксилат
-метил-Ν - { 2 - [2 -(4 -метилпиперазин1 -ил) -2 -оксо этил] -6 (трифторметокси)-2Н-индазол-5ил}пир идин-2-карбоксамид
-{6-бром-2-[2-(4 -метилпиперазин 1 -ил) -2 -оксо этил] -2Н -индазол-5 ил } -6 -(трифтормети л) пиридин-2 карбоксамид метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазо л-5 -ил } -2 -циклопропил1,3 -оксазо л-4-карбоксамид
-{2-|2-(4 -метилпиперазин-1 -ил) -2 оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Ниндазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2 карбоксамид трет -бутил метилпиперазин-1 -ил) -2-оксоэтил] б-(трифторметокси)-2Н-индазол-5ил } карбамоил) -1,3 -тиазол-2 ил] амино }азетидин-1 -карбоксилат
Ν-{6-6ροΜ-2-[2-(4метилпиперазин-1 -ил) -2-оксоэтил] 2Н-индазо л-5 -ил } -6 метилпиридин-2 -карбоксамид
Промежуточное соединение 6-8 и 6(трифторметил) пиридин-2карбоновая кислота
Промежуточное соединение 6-8 и 6метилпиридин2-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 6-8 и 2-{[\-(третбутоксикарбони л)азетидин-3ил]амино}-1,3тиазол-4карбоновая кислота**
Промежуточное соединение 6-9 и 6(трифторметил) пиридин-2карбоновая кислота
Промежуточное соединение 6-9 и 6метилпиридин2-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 6-9 и циклопропил1,3 -оксазол-4карбоновая кислота
Промежуточное соединение 6-9 и 2-{[\-(третбутоксикарбони л)азетидин-3ил]амино}-1,3тиазол-4карбоновая кислота**
(300 МГц, ДМСО-бб) δ = 2.21 (δ, 3 Η),
МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): (М(79Вг)+Н)+
МС (Е81-ПОЛОЖИТ ): т/ζ = 477 (М+Н)+ (300 МГц, ДМСО-бб) δ = 1.39 (δ, 9 Η),
ЖХ-МС (метод АЗ): Κΐ = 0.93 мин
МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): ηι/ζ = 525 (М(79Вг)+Н)+_____________________ (300 МГц, ДМСО-бб) δ = 2.21 (δ, 3 Η),
ЖХ-МС (метод АЗ): Κΐ = 0.88 мин
МС (Е81-ПОЛОЖНТ.): т/ζ = 471 (М(79Вг)+Н)+ (300 МГц, ДМСО-бб) δ = 1.01 - 1.07
ЖХ-МС (метод АЗ): Κΐ = 0.83 мин
МС (Е81-ПОЛОЖНТ.): т/ζ = 487 (М(79Вг)+Н)+_____________________ (300 МГц, ДМСО-бб) δ = 1.39 (δ, 9 Η), * Получен в соответствии с изложенной процедурой, выход в % указан в скобках.
[a] : реакцию проводили в смеси тетрагидрофуранЖ,№диметилформамид (5:1). Использовали 3 экв. триэтиламина.
[b] : использовали 1.3 экв. пиридинкарбоновой кислоты.
[c] : использовали 1.5 экв. пиридинкарбоновой кислоты. Продукт находился в водной фазе.
[Т]: препаративную ВЭЖХ проводили в соответствии с методом Р1.
[е]: продукт, осажденный непосредственно из реакционной смеси, отфильтровывали, несколько раз промывали водой и сушили в сушильном шкафу.
** 2-{[1-(трет-Бутоксикарбонил)азетидин-3-ил]амино}-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту получали из 3-бром-2-оксопропановой кислоты и трет-бутил 3-аминоазетидин-1карбоксилата аналогично Вюогдашс апТ МеТ1сша1 СЬет1зйу 1,е11егз, 1996, 6, 12, 1409-1414 и СЬет1са1 апТ РЬагтасеийса1 Ви11ейп, 2005, 53, 4, 437-440.
- ‘03 032621
Пример 19. 2-(Азетидин-3-иламино)-№-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид нм
мг (0.03 ммоль) трет-бутил 3-{[4-({2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}карбамоил)-1,3-тиазол-2-ил]амино} азетидин-1 -карбоксилата (пример 18) растворяли в 1 мл дихлорметана и добавляли 25 мкл (0.03 ммоль) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Смесь затем разбавляли дополнительным количеством дихлорметана и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Смесь затем фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток сушили при пониженном давлении. Это давало 7 мг (31% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К, = 0.86 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 539 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ 2.21 (з, 3Н), 2.29 (ьг. з., 2Н), 2.38 (ьг. з., 2Н), 3.42-3.49 (т, 4Н), 3.54 (ьг. з., 2Н), 3.69-3-73 (т, 1Н), 5.50 (з, 2Н), 7.49 (з, 1Н), 7.72 (з, 1Н), 8.42 (з, 1Н), 8.64 (з, 1Н), 9.58 (з, 1Н).
Пример 20. №{6-Циано-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид мг (0.10 ммоль) №{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (пример 15), 5 мг (0.005 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 12 мг (0.10 ммоль) цианида цинка изначально загружали в сосуд для микроволновой печи и суспендировали в 1 мл Ν,Ν-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 150°С в течение 15 мин. Поскольку реакция была все еще не завершена, добавляли еще 5 мг (0.005 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 5.5 мг (0.05 ммоль) цианида цинка и смесь перемешивали в микроволновой печи при 150°С в течение еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Раствор затем фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Сырой продукт растворяли в 2.5 мл Ν,Νдиметилформамида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1. Продуктовую фракцию лиофилизировали. Это давало 25 мг (56% от теории) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод А3): = 1.07 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 472 (М+Н)+.
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ 2.22 (з, 3Н), 2.27-2.33 (т, 2Н), 2.36-2.42 (т, 2Н), 3.44-3.50 (т, 2Н),
Пример 21. 6'-Метил-№ -{2- [2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5 -ил }-2,3'бипиридин-6-карбоксамид
мг (0.16 ммоль) 6-бром-№-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин2-карбоксамида (пример 231) растворяли в дегазированной смеси 1.73 мл диоксана и 0.25 мл воды и добавляли 45 мг (0.33 ммоль) (6-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты, 13 мг (0.02 ммоль) дихлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) и 52 мг (0.49 ммоль) карбоната натрия. Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 105°С в течение 90 мин. Реакционную смесь затем фильтровали и к фильтрату добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и дихлорметан. Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Сырой продукт растворяли в 2.5 мл Ν,Ν-диметилформамида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1. Продуктовую фракцию лиофилизировали. Это давало 40 мг (52% от теории) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод А3): К, = 0.46 мин. МС (Е81-положит.): т/ζ = 470 (М+Н)+.
- 104 032621 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2.22 (к, 3Н), 2.31 (Ьг. к., 2Н), 2.39 (Ьг. к., 2Н), 2.57 (к, 3Н), 3.48 (Ьг. к., 2Н), 3.55 (б, 2Н), 5.47 (к, 2 Н) 7.44 (б, 1Н), 7.62 (к, 2Н), 8.08-8.20 (т, 2Н), 8.26-8.32 (т, 2Н), 8.34 (к, 1Н), 8.68 (бб, 1Н), 9.43 (б, 1Н), 10.54 (к, 1Н).
Пример 22. 5'-Меτил-N-{2-[2-(4-меτилпиперазин-1-ил)-2-оксоэτил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-
Аналогично примеру 21, 75 мг (0.16 ммоль) 6-бром-№{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида перемешивали с 45 мг (0.33 ммоль) (5-метилпиридин-3ил)бороновой кислоты, 13 мг (0.02 ммоль) дихлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) и 52 мг (0.49 ммоль) карбоната натрия в дегазированной смеси 1.73 мл диоксана и 0.25 мл воды в микроволновой печи при 105°С в течение 90 мин. Выделение продукта реакции и препаративная ВЭЖХ в соответствии с методом Р1 давали 41 мг (53% от теории) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод А3): В< = 0.51 мин.
МС (ЕЗ1-положит.): т/ζ = 470 (М+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2.23 (к, 3Н), 2.32 (Ьг. к., 2Н), 2.41 (Ьг. к., 2Н), 2.45 (к, 3Н), 3.48 (Ьг. к., 2Н), 3.56 (Ьг. к., 2Н), 5.47 (к, 2Н), 7.62 (к, 2Н), 8.11-8.23 (т, 2Н), 8.27-8.37 (т, 3Н), 8.55 (к, 1Н), 8.60 (к, 1Н), 9.38 (б, 1Н), 10.55 (к, 1Н).
Пример 23. 4'-Метил-№{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'бипиридин-6-карбоксамид
Аналогично примеру 21, 75 мг (0.16 ммоль) 6-бром-№{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида перемешивали с 45 мг (0.33 ммоль) (4-метилпиридин-3ил)бороновой кислоты, 13 мг (0.02 ммоль) дихлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) и 52 мг (0.49 ммоль) карбоната натрия в дегазированной смеси 1.73 мл диоксана и 0.25 мл воды в микроволновой печи при 105°С в течение 90 мин. Выделение продукта реакции и препаративная ВЭЖХ в соответствии с методом Р1 давали 16 мг (21% от теории) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод А3): ВГ = 0.45 мин.
МС (ЕЗ1-положит.): т/ζ = 470 (М+Н)+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2.21 (к, 3Н), 2.30 (Ьг. к., 2Н), 2.38 (Ьг. к., 2Н), 3.47 (Ьг. к., 2Н), 3.54 (б, 2Н), 5.45 (к, 2Н), 7.42 (б, 1Н), 7.57 (б, 2Н), 7.91 (Г, 1Н), 8.19 (б, 2Н), 8.28 (к, 1Н), 8.34 (к, 1Н), 8.54 (б, 1Н), 8.78 (к, 1Н), 10.41 (к, 1Н).
Аналогично примеру 21, 50 мг (0.11 ммоль) 6-бром-№{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида перемешивали с 33 мг (0.22 ммоль) (6-метоксипиридин-3ил)бороновой кислоты, 9 мг (0.01 ммоль) дихлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) и 35 мг (0.33 ммоль) карбоната натрия в дегазированной смеси 1.15 мл диоксана и 0.17 мл воды в микроволновой печи при 105°С в течение 90 мин. Выделение продукта реакции и препаративная ВЭЖХ в соответствии с методом Р1 давали 28 мг (52% от теории) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод А3): В< = 0.74 мин.
МС (ЕЗ1-положит.): т/ζ = 486 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 2.21 (к, 3Н), 2.30 (Г, 2Н), 2.38 (Г, 2Н), 3.45-3.52 (т, 2Н), 3.52-3.60 (т, 2Н), 3.96 (к, 3Н), 5.46 (к, 2Н), 6.96-7.01 (т, 1Н), 7.58-7.66 (т, 2Н), 8.07-8.11 (т, 1Н), 8.11-8.16 (т, 1Н), 8.24 (бб, 1Н), 8.30 (к, 1Н), 8.32-8.34 (т, 1Н), 8.74 (бб, 1Н), 9.22 (б, 1Н), 10.52 (к, 1Н).
- 105 032621
Пример 25. 6'-АцетамидоА-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-
Аналогично примеру 21, 50 мг (0.11 ммоль) 6-бром-№-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида перемешивали с 57 мг (0.22 ммоль) №[5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил] ацетамида, 9 мг (0.01 ммоль) дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и 35 мг (0.33 ммоль) карбоната натрия в дегазированной смеси 1.15 мл диоксана и 0.17 мл воды в микроволновой печи при 105°С в течение 90 мин. Выделение продукта реакции и препаративная ВЭЖХ в соответствии с методом Р1 давали 21 мг (37% от теории) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (метод А3): К4 = 0.59 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 513 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ 2.15 (з, 3Н), 2.21 (з, 3Н), 2.27-2.34 (т, 2Н), 2.35-2.41 (т, 2Н), 3.443.51 (т, 2Н), 3.52-3.58 (т, 2Н), 5.46 (з, 2Н), 7.58-7.68 (т, 2Н), 8.09-8.12 (т, 1Н), 8.12-8.17 (т, 1Н), 8.238.29 (т, 2Н), 8.30 (з, 1Н), 8.34 (з, 1Н), 8.79 (άά, 1Н), 9.32 (άά, 1Н), 10.53 (з, 1Н), 10.69 (з, 1Н).
Аналогично примеру 21, 75 мг (0.16 ммоль) 6-бромА-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида перемешивали с 82 мг (0.33 ммоль) 2-нитро-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, 13 мг (0.02 ммоль) дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и 52 мг (0.49 ммоль) карбоната натрия в дегазированной смеси 1.73 мл диоксана и 0.25 мл воды в микроволновой печи при 105°С в течение 90 мин. Выделение продукта реакции и препаративная ВЭЖХ в соответствии с методом Р1 давали 26 мг (32% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.78 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 501 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ): δ 2.22 (з, 3Н), 2.31 (Ьг. з., 2Н), 2.39 (Ьг. з., 2Н), 3.48 (Ьг. 8., 2Н), 3.56 (Ьг. з., 2Н), 5.47 (з, 2Н), 7.63 (з, 2Н), 8.22-8.38 (т, 4Н), 8.45-8.55 (т, 2Н), 9.22 (άά, 1Н), 9.72 (ά, 1Н), 10.63 (з, 1Н).
Пример 27. 6'-АминоА-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-
ЛА
N Ν-СН νν 3 мг (0.04 ммоль) №{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6'-нитро-2,3'бипиридин-6-карбоксамида растворяли в 2.5 мл метанола, добавляли 4 мг (0.004 ммоль, 10%) палладия на угле и смесь гидрировали в атмосфере водорода при давлении 1 бар в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, остаток на фильтре промывали несколько раз метанолом и фильтрат концентрировали и сушили при пониженном давлении. Это давало 8 мг (43% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К, = 0.81 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 471 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^: δ 2.34 (з, 3Н), 2.43-2.49 (т, 2Н), 2.53 (Ьг. з., 2Н), 3.66 (Ьг. з., 4Н), 5.46 (з, 2Н), 6.73 (ά, 1Н), 7.51-7.58 (т, 1Н), 7.60-7.67 (т, 1Н), 7.94-8.04 (т, 2Н), 8.07 (ά, 1Н), 8.21 (з, 1Н), 8.34 (Ьг. з., 2Н), 8.55 (з, 1Н), 8.77 (з, 1Н).
Общая методика 2а.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Нбензотриазола и 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида перемешивали в 3 мл тетрагидрофурана и 0.33 мл диметилформамида при 25°С в течение 30 мин. Затем добавляли 1.5 экв. амина и смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Смесь выливали в 50 мл воды, продукт отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и сушили.
- 106 032621
Общая методика 2Ь.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Нбензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 3.0 экв. триэтиламина перемешивали в 1.5 мл Ν,Ν-диметилформамида при 25°С в течение 30 мин. Затем добавляли 1.2 экв. амина. Реакционную смесь разбавляли дополнительным 1.0 мл Ν,Ν-диметилформамида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1.
Общая методика 2с.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Нбензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 3.0 экв. триэтиламина и 1.2 экв. амина перемешивали в тетрагидрофуране при 25°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили.
Общая методика 2й.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Нбензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 3.0 экв. триэтиламина и 1.5 экв. амина перемешивали в тетрагидрофуране при 25°С в течение 18 ч. Реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали и сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р4.
Общая методика 2е.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Нбензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 3.0 экв. триэтиламина и 1.3 экв. амина перемешивали в тетрагидрофуране при 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрировали и добавляли 1 мл диметилсульфоксида. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, три раза промывали диметилсульфоксидом, в каждом случае порциями по 0.5 мл, и три раза диэтиловым эфиром и сушили. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р2. Полученную в результате продуктовую фракцию объединяли с твердым веществом.
Общая методика 2Г.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Нбензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 4.0 экв. триэтиламина и 1.2 экв. амина перемешивали в тетрагидрофуране при 25°С в течение 18 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном. Твердое вещество растирали с метил-третбутиловым эфиром и этилацетатом и затем растворяли в дихлорметане и добавляли воду. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования раствор концентрировали и полученный в результате продукт сушили.
Общая методика 2д.
1.0 экв. соответствующего промежуточного соединения, 1.0 экв. гидрата 1-гидрокси-1Нбензотриазола, 2.0 экв. гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 3.0 экв. триэтиламина и 1.3 экв. амина перемешивали в тетрагидрофуране при 50°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили.
В табл. 2 представлены примеры 28-71.
Иллюстративные соединения получали по общим экспериментальным методикам 2а-2д из подходящих промежуточных соединений и аминов.
- 107 032621
Таблица 2
Прим. № Структура/Название Соединение, из которого получен * см. ключ Ъ-ЯМР / ЖХ-МС
28 Ν-{2-[2-(4 -бензоилпиперазин-1 -и л) -2 оксоэтил] -6-фтор-2Н-индазол-5 -ил} -6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-1 и фенил(пиперазин-1 -ил)метанон 2а (94%) (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 3.38 3.75 (ш, 8Н), 5.51 (δ, 2Н), 7.40 7.56 (ш, 6Н), 8.19 - 8.26 (ш, 1Н), 8.35 - 8.49 (ш, 4Н), 10.24 (ш, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.15 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 555 (М+Н)+
29 Ν-(2-{2-[4(циклопропилкарбонил) пиперазин-1 -ил] 2 -оксо этил } -6 -фтор-2Н-индазо л-5 -ил) -6 (трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-1 и циклопропил(пиперазин-1 -ил)метанон 2а (95%) [а] (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 0.69 0.81 (т, 4Н), 2.00 (8 Ьг, 1Н), 3.40 - 3.82 (т, 8Н), 5.52 (§, 2Н), 7.53 (ά, 1Н), 8.22 (т, 1Н), 8.36 - 8.49 (т, 4Н), 10.25 (т, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.09 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 519 (М+Н)+
30 р Г 3 КГ-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-1 и 1- метилпиперазин 2а (41%) (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 2.21 (8, ЗН), 2.29 (т, 2Н), 2.38 (т, 2Н), 3.47 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 5.47 (8, 2Н), 7.52 (б, 1Н), 8.22 (т, 1Н), 8.34 - 8.48 (т, 4Н), 10.24 (т, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.93 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 465 (М+Н)+
31 “АгХе>>о£ Ν-(2-{2-[4(циклопропилкарбонил) пиперазин-1 -ил] 2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6метилпиридин-2-карбоксамид 9-2 и цикло пропил(пиперазин-1 -ил)метанон 2а (88%) [а] (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 0.68 0.82 (т, 4Н), 2.01 (8 Ьг, 1Н), 2.63 (8, ЗН), 3.40 - 3.82 (т, 8Н), 5.52 (δ, 2Н), 7.49 - 7.62 (т, 2Н), 7.95 8.05 (т, 2Н), 8.38 (8, 1Н), 8.55 (б, 1Н), 10.39 (б, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.02 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 465 (М+Н)+
32 КГ-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6метилпиридин-2-карбоксамид 9-2 и 1- метилпиперазин 2а (68%) (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 2.21 (8, ЗН), 2.29 (т, 2Н), 2.38 (т, 2Н), 2.63 (8, ЗН), 3.46 (т, 2Н), 3.53 (т, 2Н), 5.45 (8, 2Н), 7.47 - 7.62 (т, 2Н), 7.93 (т, 2Н), 8.36 (8, 1Н), 8.55 (б, 1Н), 10.55 (8, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.81 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 411 (М+Н)+
- 108 032621
33 н3с Г Ν-(2-{2-[4(циклопропилкарбонил) пиперазин-1 -ил] 2 -оксо этил } -6 -фтор-2Н-индазо л-5 -ил) -6 (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2карбоксамид 9-3 и циклопропил(пиперазин-1 -ил)метанон 2а (82%) [а] (300 МГц, ДМСО-46): δ = 0.68 0.83 (ш, 4Н), 2.02 (8 Ьг, 1Н), 3.42 3.85 (ш, 8Н), 3.93 (8, ЗН), 5.53 (б, 2Н), 7.54 (ά, 1Н), 7.87 - 8.09 (ш, ЗН), 8.23 (δ, 1Н), 8.38 (ш, 2Н), 8.54 (δ, 1Н), 10.52 (δ, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): В! = 0.93 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 531 (М+Н)+
34 н/ ° о К-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил] -6-фтор-2Н-индазол-5-ил}-6-( 1 метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2карбоксамид 9-3 и фенил(пиперазин -1-ил)метанон 2а (47%) [Ь] (300 МГц, ДМСО-46): δ = 3.40 3.79 (т, 8Н), 3.94 (б, ЗН), 5.51 (б, 2Н), 7.41 - 7.57 (т, 6Н), 7.93 (ΐ, 2Н), 8.04 (ΐ, 1Н), 8.22 (δ, 1Н), 8.39 (т, 2Н), 8.52 (δ, 1Н), 10.51 (δ, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): В! = 1.00 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 567 (М+Н)+
35 Н3С К-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } -6 -(1 -метил1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид 9-3 и 1- метилпиперазин 2а (14%) [Ь] (300 МГц, ДМСО-46): δ = 2.21 (8, ЗН), 2.30 (т, 2Н), 2.38 (т, 2Н), 3.47 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 3.93 (б, ЗН), 5.47 (δ, 2Н), 7.52 (ά, 1Н), 7.93 (ΐ, 2Н), 8.04 (ΐ, 1Н), 8.22 (δ, 1Н), 8.39 (т, 2Н), 8.52 (δ, 1Н), 10.50 (б, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): В! = 0.74 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 477 (М+Н)+
36 К-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил] -6-фтор-2Н-индазол-5 -ил} -5фтор-6-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-карбоксамид 9-4 и фенил(пиперазин -1-ил)метанон 2а (64%) (300 МГц, ДМСО-46): δ = 3.38 3.76 (т, 8Н), 3.96 (8, ЗН), 5.51 (8, 2Н), 7.41- 7.56 (т, 6Н), 7.93 - 8.05 (т, 2Н), 8.25 - 8.31 (т, 2Н), 8.40 (8, 1Н), 8.53 (т, 1Н), 10.40 (8, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.07 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 585 (М+Н)+
37 н3с р Ν Ν-(2-{2-[4- (циклопропилкарбонил) пиперазин-1 -ил] 2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-5фтор-6-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-карбоксамид 9-4 и циклопропил(пи перазин-1ил)метанон 2а (59%) [а] (300 МГц, ДМСО-46): δ = 0.69 0.83 (т, 4Н), 2.01 (8 Ьг, 1Н), 3.41 - 3.85 (т, 8Н), 3.97 (8, ЗН), 5.52 (δ, 2Н), 7.52 (4, 1Н), 7.93 - 8.06 (т, 2Н), 8.28 (т, 2Н), 8.39 (8, 1Н), 8.53 (δ, 1Н), 10.40 (δ, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): В! = 1.00 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 549 (М+Н)+
- 109 032621
38 οΑχε>>^”^ Ν-{2-[2-(4 -бензоилпиперазин-1 -и л) -2 оксоэтил] -6-фтор-2Н-индазол-5 -ил} -6(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид 9-5 и фенил(пиперазин -1-ил)метанон 2а (78%) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 3.41 3.82 (ш, 16Н), 5.50 (δ, 2Н), 7.15 (ά, 1Н), 7.47 (ш, 7Н), 7.81 (ΐ, 1Н), 8.37 (δ, 1Н), 8.48 (ά, 1Н), 10.27 (ш, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.06 мин МС (Е81-П0Л0ЖИТ.): т/ζ = 572 (М+Н)+
39 ГЭ Н 0^0 9-5 и 2а (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.67 -
циклопропил(пи (91%) 0.83 (т, 4Н), 2.01 (б Ьг, 1Н), 3.44
перазин-1- [а] - 3.81 (т, 16Н), 5.50 (δ, 2Н), 7.15
ил)метанон (ά, 1Н), 7.44 - 7.55 (т, 2Н), 7.81
Ν-(2-{2-[4- (ΐ, 1Н), 8.37 (δ, 1Н), 8.48 (ά, 1Н),
(цикло пропилкарбонил) пиперазин-1 -ил] - 10.27 (т, 1Н).
2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6- СВЭЖХ-МС (метод А1): В1 =
(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид 1.01 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 536 (М+Н)+
40 п ° 9-5 и 1- 2а (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 2.21 (б,
гЛХХгХО·· метилпиперазин (64%) ЗН), 2.30 (т, 2Н), 2.38 (т, 2Н), 3.47 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 3.59
(т, 4Н), 3.76 (т, 4Н), 5.45 (δ, 2Н),
КГ-{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)- 7.15 (ά, 1Н), 7.44 - 7.53 (т, 2Н),
2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6- 7.81 (1г, 1Н), 8.36 (δ, 1Н), 8.47 (ά,
(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамид 1Н), 10.27 (т, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): В1 = 0.79 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 482 (М+Н)+
41 н 11 о > \ 9-6 и 1- 2Ь (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 2.21 (б,
метилпиперазин (72%) 3 Н), 2.26 - 2.33 (т, 2 Н), 2.34 - 2.43 (т, 2 Н), 3.43 - 3.50 (т, 2 Н), 3.51-3.59 (т, 2 Н), 5.31(8, 2 Н),
Аг 5.39 (8, 2 Н), 7.30 (8, 1 Н), 7.34 -
7.45 (т, 3 Н), 7.58 (άά, 2 Н), 8.18
КГ-{6-(бензилокси)-2-[2-(4- (άά, 1 Н), 8.25 (8, 1 Н), 8.35 - 8.44
метилпиперазин-1 -ил) -2-оксоэтил] -2Н- (т, 1 Н), 8.44 - 8.50 (т, 1 Н), 8.80
индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин- (8, 1 Н), 10.47 (8, 1 Н).
2-карбоксамид ЖХ-МС (метод АЗ): К1 = 0.96 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 553 (М+Н)+
42 ιΊ 11 о / \ 9-7 и 1- 2Ь (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.11 (б,
+СА метилпиперазин (53%) 3 Н), 1.13 (8, 3 Н), 2.17-2.23 (т, 1 Н), 2.21 (8, 3 Н), 2.25 - 2.33 (т, 2 Н), 2.37 (Ьг. 8., 2 Н), 3.46 (Ьг. 8., 2 Н), 3.54 (Ьг. 8., 2 Н), 3.96 (ά, 2 Н),
сн3 5.38 (8, 2 Н), 7.07 (8, 1 Н), 8.14 -
КГ-{6-изобутокси-2-[2-(4-метилпиперазин- 8.26 (т, 2 Н), 8.34 - 8.45 (т, 1 Н),
1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6- 8.45 - 8.53 (т, 1 Н), 8.78 (б, 1 Н),
(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 10.58 (8, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): К1 = 1.06 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 519 (М+Н)+
- 110 032621
43 Ρ 0 ΟΑΛ' Н3С^ сн3 Ы-{6-изобутокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-7 и морфолин 2Ь (54%) (300 МГц, ДМСО-йб): δ = 3.47 (ά, 2 Η), 3.52 - 3.68 (ш, 6 Η), 3.96 (ά, 2 Η), 5.40 (8, 2 Η), 7.07 (δ, 1 Η), 8.19 - 8.25 (пт, 2 Η), 8.36 - 8.45 (ш, 1 Η), 8.46 - 8.52 (πι, 1 Η), 8.78 (δ, 1 Η), 10.58 (δ, 1 Η). ЖХ-МС (метод АЗ): Κΐ = 1.32 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 506 (Μ+Η)+
44 % СН3 К-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2ил)пиперидин-1 -ил] -2 -оксоэтил } -6 изобутокси-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-7 и 2(пиперидин-4ил)пропан-2-ол 2Ь (49%) (300 МГц, ДМСО-йб): δ = 1.05 (δ, 6 Η), 1.11 (δ, 3 Η), 1.13 (δ, 3 Η), 1.19 - 1.33 (т, 3 Η), 1.36 - 1.52 (т, ΙΗ), 1.75(1,2 Η), 2.11 -2.25 (т, 1 Η), 2.90 - 3.09 (т, 1 Η), 3.96 (ά, 2 Η), 4.02 (ά, 1 Η), 4.18 (δ, 1 Η), 4.42 (ά, 1 Η), 5.27 - 5.45 (т, 2 Η), 7.07 (δ, ΙΗ), 8.18-8.25 (т,2Н), 8.358.45 (т, 1 Η), 8.45 - 8.52 (т, 1 Η), 8.77 (δ, 1 Η), 10.58 (δ, 1 Η). ЖХ-МС (метод АЗ): Κ.ΐ = 1.34 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 562 (Μ+Η)+
45 [А] Н оч нз<А сн3 Ν-(2-{2- [(циклопропилметил)(метил)амино]-2оксоэтил}-6-изобутокси-2Н-индазол-5ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 9-7 и 1циклопропил-Νметилметанамин 2Ь (54%) (400 МГц, ДМСО-йб): δ = 0.18 0.25 (т, 1 Η), 0.33 (д, 1 Η), 0.41 0.49 (т, 1 Η), 0.50 - 0.58 (т, 1 Η), 0.92 - 1.02 (т, 1 Η), 1.11 (δ, 3 Η), 1.13 (δ, 3 Η), 2.19 (άΐ, 1 Η), 2.92 (δ, 1 Η) + 3.13 (δ, 2 Η), 3.20 (ά, 1 Η), 3.34 (ά, 1 Η), 3.96 (ά, 2 Η), 5.33 5.42 (т, 2 Η), 7.07 (δ, 1 Η), 8.16 8.28 (т, 2 Η), 8.41 (ΐ, 1 Η), 8.49 (ά, 1 Η), 8.78 (δ, 1 Η), 10.57 (δ, 1 Η). ЖХ-МС (метод АЗ): = 1.45 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 504 (М+Н)+
46 Ή° Ν-[6-(циклопропилмстокси)-2-| 2-(4метилпиперазин-1 -ил) -2-оксоэтил] -2Ниндазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамид 9-8 и 1- метилпиперазин 2Ь (75%) (400 МГц, ДМСО-йб): δ = 0.39 0.51 (т, 2 Η), 0.57 - 0.70 (т, 2 Η), 1.27 - 1.43 (т, 1 Η), 2.21 (δ, 3 Η), 2.29 (ΐ, 2 Η), 2.34 2.39 (т, 2 Н), 3.43 - 3.49 (т, 2 Н), 3.51 - 3.57 (т, 2 Н), 4.03 (ά, 2 Н), 5.37 (δ, 2 Н), 7.05 (8, 1 Н), 8.19 - 8.23 (т, 2 Н), 8.41 (ΐ, 1 Н), 8.48 (ά, 1 Н), 8.76 (δ, 1 Н), 10.71 (8, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): = 1.01 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 517 (М+Н)+
- 111 032621
47 Ы-{6-(циклопропилметокси)-2-[2- (морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 9-8 и морфолин 2Ь (73%) (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.40 - 0.48 (ш, 2 Н), 0.66 (άά, 2 Н), 1.31 - 1.40 (ш, 1 Н), 3.43 - 3.50 (ш, 2 Н), 3.53 - 3.68 (ш, 6 Н), 4.03 (ά, 2 Н), 5.39 (8, 2 Н), 7.05 (8, 1 Н), 8.19 - 8.23 (ш, 2 Н), 8.38 - 8.44 (ш, 1 Н), 8.45 - 8.50 (ш, 1 Н), 8.76 (б, 1 Н), 10.71 (8, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): К.1 = 1.25 мин МС (Е81-ПОЛОЖНТ.): т/ζ = 504 (М+Н)+
48 X Ы-[6-(циклопропилметокси)-2-{2-[4-(2гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1 -ил] -2оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-8 и 2(пиперидин-4ил)пропан-2-ол 2Ь (78%) (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.41 0.48 (т, 2 Н), 0.62 - 0.69 (т, 2 Н), 1.05 (8, 6 Н), 1.09 (ά, 1 Н), 1.18 1.29 (т, 2 Н), 1.29 - 1.40 (т, 1 Н), 1.40 - 1.51 (т, 1 Н), 1.75 (1, 2 Н), 2.99 (1, 1 Н), 4.02 (ά, 3 Н), 4.16 (в, 1 Н), 4.42 (ά, 1 Н), 5.25 - 5.45 (т, 2 Н), 7.04 (8, 1 Н), 8.17 - 8.24 (т, 2 Н), 8.41 (1, 1 Н), 8.48 (ά, 1 Н), 8.75 (6, 1 Н), 10.70 (6, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): К.1 = 1.27 мин МС (Е81-ПОЛОЖНТ.): т/ζ = 560 (М+Н)+
49 А КГ-[6-(циклопропилметокси)-2-{2[(циклопропилметил)(метил)амино]-2оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-8 и 1циклопропил-Νметилметанамин 2Ь (54%) (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.22 (ц, 1 Н), 0.33 (ά, 1 Н), 0.41 - 0.48 (т, 3 Н), 0.50 - 0.57 (т, 1 Н), 0.62 0.69 (т, 2 Н), 0.97 (Ьг. 8., 1 Н), 1.30 - 1.41 (т, 1 Н), 2.92 (б, 1 Н) + 3.13 (8,2 Н), 3.20 (ά, 1Н), 3.34 (ά, 1 Н), 4.03 (ά, 2 Н), 5.29 - 5.43 (т, 2 Н), 7.05 (8, 1 Н), 8.19 - 8.25 (т, 2 Н), 8.41 (1, 1 Н), 8.48 (ά, 1 Н), 8.76 (8, 1 Н), 10.70 (8, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): К1 = 1.38 мин МС (Е81-ПОЛОЖНТ.): т/ζ = 502 (М+Н)+
50 С? ” Ν-{2-[2-(4 -метилпиперазин-1 -и л) -2 оксоэтил]-6-(пиридин-2-илметокси)-2Ниндазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамид 9-9 и 1- метилпиперазин 2Ь (75%) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 2.21 (в, 3 Н), 2.24 - 2.33 (т, 2 Н), 2.37 (Ьг. 8., 2 Н), 3.47 (Ьг. в., 2 Н), 3.55 (Ьг. 8., 2 Н), 5.36 (в, 2 Н), 5.40 (в, 2 Н), 7.30 (в, 1 Н), 7.36 - 7.47 (т, 1 Н), 7.71 (ά, 1 Н), 7.79 - 7.90 (т, 1 Н) 8.19 (άά, 1 Н), 8.26 (в, 1 Н), 8.34 8.44 (т, 1 Н), 8.45 - 8.52 (т, 1 Н), 8.62 (ά, 1 Н), 8.81 (в, 1 Н), 10.50 (5, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): К.1 = 0.92 мин МС (Е81-ПОЛОЖНТ.): т/ζ = 554 (М+Н)+
- 112 032621
51 Ν-{2-[2-(Μορφο лин-4-ил)-2-оксоэтил]-6(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5ил } -6 -(трифторметил) пиридин-2 карбоксамид 9-9 и морфолин 2Ь (23%) (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 3.40 3.52 (ш, 2 Н), 3.59 (ά, 4 Н), 3.62 3.68 (ш, 2 Н), 5.36 (8, 2 Н), 5.41 (б, 2 Н), 7.30 (8, 1 Н), 7.42 (άά, 1 Н), 7.70 (ά, 1 Н), 7.86 (ΐά, 1 Н), 8.15 8.23 (ш, 1 Н), 8.27 (б, 1 Н), 8.39 (1, 1 Н), 8.48 (ά, 1 Н), 8.62 (ά, 1 Н), 8.81 (8, 1 Н), 10.50 (8, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): К1 = 1.11 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 541 (М+Н)+
52 Х-[2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2- ил)пиперидин-1 -ил] -2 -оксоэтил } -6 (пиридин-2 -илметокси)-2Н-индазол-5-ил]6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-9 и 2(пиперидин-4ил)пропан-2-ол 2Ь (29%) (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.05 (б, 6 Н), 1.17 - 1.34 (т, 3 Н), 1.37 1.52 (т, 1 Н), 1.76 (1, 2 Н), 2.91 3.08 (т, 1 Н), 4.04 (ά, 1 Н), 4.17 (8, 1 Н), 4.42 (ά, 1 Н), 5.28 - 5.45 (т, 4 Н), 7.29 (б, 1 Н), 7.36 - 7.47 (т, 1 Н), 7.70 (ά, 1 Н), 7.86 (ΐά, 1 Н), 8.19 (άά, 1 Н), 8.26 (б, 1 Н), 8.40 (ΐ, 1 Н), 8.48 (ά, 1 Н), 8.58 8.65 (т, 1 Н), 8.81 (б, 1 Н), 10.50 (5, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): Κΐ = 1.15 МИН МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 597 (М+Н)+
53 А Ν-[2-{2- [(циклопропилметил)(метил)амино]-2оксоэтил}-6-(пиридин-2-илметокси)-2Ниндазо л-5 -ил] -6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамид 9-9 и 1циклопропил-Νметилметанамин 2Ь (44%) (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.19 0.26 (т, 1 Н), 0.30 - 0.37 (т, 1 Н), 0.40 - 0.49 (т, 1 Н), 0.51 - 0.60 (т, 1 Н), 0.91 - 1.02 (т, 1 Н), 2.93 (б, 1 Н)+ 3.14 (8, 2 Н), 3.21 (ά, 1 Н), 3.35 (ά, 1Н), 5.36 (δ, 2Н), 5.39(8, 2 Н), 7.30 (8, 1 Н), 7.37 - 7.45 (т, 1 Н), 7.70 (ά, 1 Н), 7.86 (ΐά, 1 Н), 8.19 (άά, 1 Н), 8.27 (ά, 1 Н), 8.40 (ΐ, 1 Н), 8.48 (ά, 1 Н), 8.62 (ά, 1 Н), 8.81 (8, 1 Н), 10.50 (8, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): Κΐ = 1.24 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 539 (М+Н)+
54 Х-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил] -6-хлор-2Н-индазол-5 -ил} -6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-11 и фенил(пиперазин -1-ил)метанон 2с (95%) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 3.40 3.82 (т, 8Н), 5.54 (Ьг. 8., 2Н), 7.41 - 7.52 (т, 5Н), 7.91 (δ, 1Н), 8.23 (άά, 1Н), 8.37 - 8.49 (т, ЗН), 8.64 (δ, 1Н), 10.5 (δ, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод ΑΙ): Κΐ = 1.22 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 571 (М+Н)+
- ‘‘3 032621
55 к 50ΙΑΑ/>ζ3» N-{6 -хлор -2 - [2 -(морфо лин-4 -и л) -2 оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-11 и морфолин 2ά (44%) (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 3.48 (ά, 2Η), 3.53 - 3.63 (ш, 4Н), 3.66 (ά, 2Н), 5.52 (δ, 2Н), 7.92 (δ, 1Н), 8.24 (ά, 1Н), 8.38 - 8.44 (ш, 2Н), 8.45 8.49 (ш, 1Н), 8.66 (δ, 1Н), 10.5 (Ьг. 8., 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): В1 = 1.16 мин МС (Е81-П0Л0ЖИТ.): т/ζ = 468 (М+Н)+
56 этил 4-{ [6-хлор-5-({ [6(трифторметил)пиридин-2ил] карбо нил } амино) -2Н-индазо л-2 ил] ацетил} пиперазин-1 -карбоксилат 9-11 и этилпиперазин-1 карбоксилат 2ά (41%) (500 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.21 (1, ЗН), 3.37 - 3.63 (т, 9Н), 4.08 (ц, 2Н), 5.54 (δ, 2Н), 7.92 (δ, 1Н), 8.24 (άά, 1Н), 8.39 - 8.44 (т, 2Н), 8.45 8.49 (т, 1Н), 8.66 (δ, 1Н), 10.5 (б, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): В1 = 1.24 мин МС (Е81-П0Л0ЖИТ.): т/ζ = 538 (М+Н)+
57 КГ-(6-хлор-2-{2-оксо-2-[4-(пирро лидин-1 ил)пиперидин-1 -ил] этил} -2Н-индазо л-5 ил) -6 -(трифтормети л) пиридин-2 карбоксамид 9-11 и4(пирролидин-1ил) пиперидин 2ά (31%) [с] (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.25 1.37 (т, 1Н), 1.39 - 1.53 (т, 1Н), 1.68 (Ьг. δ., 4Н), 1.78 - 1.95 (т, 2Н), 2.19 - 2.30 (т, 1Н), 2.87 (1, 1Н), 3.19 (ΐ, 1Н), 3.88 (ά, 1Н), 4.10 (ά, 1Н), 5.49 (ά, 2Н), 7.91 (δ, 1Н), 8.23 (ά, 1Н), 8.38 - 8.44 (т, 2Н), 8.45 - 8.49 (т, 1Н), 8.66 (§, 1Н), 10.5 (Ьг. δ., 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): В1 = 1.00 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 535 (М+Н)+
58 КГ-(6-хлор-2 -{ 2- [4-(2 -гидроксипропан-2 ил)пиперидин-1 -ил] -2 -оксоэтил } -2Ниндазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамид 9-11 и 2(пиперидин-4ил)пропан-2-ол 2ά (32%) [ά] (400 МГц, ДМСО-άό, выбранные сигналы): δ = 1.05 (§, 6Н), 1.68 1.85 (т, 2Н), 3.02 (ΐ, 1Н), 4.02 (ά, 1Н), 4.17 (δ, 1Н), 4.42 (ά, 1Н), 5.42 - 5.55 (т, 2Н), 7.91 (§, 1Н), 8.23 (ά, 1Н), 8.38 - 8.51 (т, ЗН), 8.65 (δ, 1Н), 10.5 (δ, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): В1 = 1.18 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 524 (М+Н)+
59 сн3 ОН КГ-(6-хлор-2-{2-[4-(3-гидрокси-2,2диметилпропаноил)пиперазин-1 -ил] -2оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-11 иЗгидрокси-2,2диметил-1(пиперазин-1ил)пропан-1-он 2ά (39%) [е] (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.18 (§, 6Н), 3.39 - 3.72 (т, ЮН), 4.61 (1, 1Н), 5.54 (δ, 2Н), 7.92 (δ, 1Н), 8.24 (ά, 1Н), 8.38 - 8.44 (т, 2Н), 8.45 8.50 (т, 1Н), 8.66 (§, 1Н), 10.5 (§, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): В1 = 1.13 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 567 (М+Н)+
- 114 032621
60 %ΧΧΝ>θΓ о сн3 Ы-(6-хлор-2-{2-[3- (диметиламино)азетидин-1 -ил] -2оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-11 ηΝ,Ν- диметилазетидин -3-амин 2е (31%) (400 МГц, ДМСО-бб): δ = 2.08 (к, 6Н), 3.07-3.14 (ш, 1Н), 3.70 (άά, 1Н), 3.92 (άά, 1Н), 4.02 (άά, 1Н), 4.19 (ΐ, 1Н), 5.21 (к, 2Н), 7.92 (к, 1Н), 8.23 (άά, 1Н), 8.37 - 8.49 (ш, ЗН), 8.64 (к, 1Н), 10.5 (к, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А2): К1 = 1.13 мин МС (Е81-П0Л0ЖИТ.): т/ζ = 481 (М+Н)+
61 0 Λ 1\Г-(6-хлор-2-{2-оксо-2-[3-(пиперидин-1ил)азетидин-1 -ил] этил } -2Н-индазо л-5 ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 9-11 и 1- (азетидин-3ил) пиперидин 2е (53%) га (400 МГц, хлороформ-ά): δ = 1.69 (Ьг. к., 4Н), 2.36 (Ьг. к., 4Н), 3.19 (Ьг. к., 1Н), 4.01 - 4.21 (т, 4Н), 4.99 - 5.14 (т, 2Н), 7.29 (к, ЗН), 7.85 (к, 1Н), 7.90 - 7.95 (т, 1Н), 8.11 - 8.21 (т, 2Н), 8.53 (ά, 1Н), 8.94 (к, 1Н), 10.69 - 10.78 (т, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А2): К1 = 1.28 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 521 (М+Н)+
62 Ы-(6-хлор-2-{2-[4-(2-гидрокси-2- метилпропил)пиперидин-1 -ил] -2оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-11 и 2-метил-1(пиперидин-4ил)пропан-2-ол 26 (75%) Её] (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.88 1.36 (т, ЮН, содержит синглет на 1.11 м.д.), 1.64 - 1.90 (ш, ЗН), 2.59 - 2.74 (т, наложенный на сигнал ДМСО-66), 3.09 (ΐ, 1Н), 3.89 (ά, 1Н), 4.11 (к, 1Н), 4.23 (ά, 1Н), 5.38 - 5.55 (т, 2Н), 7.90 (к, 1Н), 8.23 (άά, 1Н), 8.37 - 8.49 (т, ЗН), 8.63 (δ, 1Н), 10.5 (δ, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): Ю = 1.23 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 538 (М+Н)+
63 'ЛгХХ-у.о-0» Ы-{6-хлор-2-[2-(4-гидрокси-1,4'бипиперидин-Г-ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамид 9-11 и 1,4'бипиперидин-4 ол 2ё (85%) К (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.18 1.53 (т, 4Н), 1.64 - 1.83 (т, 4Н), 2.18 (ΐ, 2Н), 2.53 - 2.80 (т, 4Н, наложенный на сигнал ДМСО), 3.06 (ΐ, 1Н), 3.36 - 3.46 (т, наложенный на сигнал воды), 3.97 (ά, 1Н), 4.32 (ά, 1Н), 4.51 (ά, 1Н), 5.40 - 5.58 (т, 2Н), 7.90 (к, 1Н), 8.20 - 8.26 (т, 1Н), 8.37 8.49 (т, ЗН), 8.63 (к, 1Н), 10.52 (к, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): В1 = 0.93 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 564 (М+Н)+
- 115 032621
64 I сн3 Ы-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-12 и 1- метилпиперазин 2£ (57%) (400 МГц, ДМСО-66): δ = 2.21 (8, ЗН), 2.30 (ΐ, 2Н), 2.37 (ά, 2Н), 3.47 (ά, 2Н), 3.51 - 3.59 (ш, 2Н), 3.99 (8, ЗН), 5.39 (δ, 2Н), 7.11 (δ, 1Н), 8.18 - 8.26 (ш, 2Н), 8.37 - 8.43 (ш, 1Н), 8.44 - 8.49 (ш, 1Н), 8.71 (б, 1Н), 10.51 (δ, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.91 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 477 (М+Н)+
65 9-12 и морфолин 2Ь (300 МГц, ДМСО-66): δ = 3.42 -
0 лл (85%) 3.51 (т, 2 Н), 3.53 - 3.62 (т, 4 Н), 3.62 - 3.68 (т, 2 Н), 3.99 (б, 3 Н),
р 0 5.40 (8, 2 Н), 7.12 (8, 1 Н), 8.19 -
1 сн3 8.25 (т, 2 Н), 8.36 - 8.44 (т, 1 Н),
КГ-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2- 8.44 - 8.50 (т, 1 Н), 8.71 (б, 1 Н),
оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6- 10.51 (8, 1 Н).
(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид ЖХ-МС (метод АЗ): К1 = 1.14
МИН
МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 464 (М+Н)+
66 9-13 ηΝ,Ν- (400 МГц, ДМСО-66): δ = 1.17 -
ε ι XX ν—' '—/ СНз диметилпиперид (63%) 1.29 (т, 1Н), 1.31 - 1.45 (т, 1Н),
ин-4-амин 1.49 (1, ЗН), 1.69 - 1.83 (т, 2Н),
2.17 (δ, 6Н), 2.28 - 2.38 (т, 1Н),
Н3(Г 2.66 (ΐ, 1Н), 3.08 (ΐ, 1Н), 3.96 (ά,
КГ-(2-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1- 1Н), 4.15 - 4.31 (т, ЗН), 5.30 -
ил] -2-оксоэтил}-6-этокси-2Н-индазол-5 - 5.41 (т, 2Н), 7.07 (δ, 1Н), 8.18 -
ил)-6-(трифторметил)пиридин-2- 8.24 (т, 2Н), 8.37 - 8.47 (т, 2Н),
карбоксамид 8.71 (δ, 1Н), 10.7(8, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.93 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 519 (М+Н)+
67 9-13 и 4- (400 МГц, ДМСО-66): δ = 1.22 -
(пирролидин-1- (43%) 1.35 (т, 1Н), 1.37 - 1.54 (т, 4Н),
ρ о £ £ Ν ил) пиперидин [1] 1.67 (Ьг. δ., 4Н), 1.84 (ΐ, 2Н), 2.19 -
0 ν 2.26 (т, 1Н), 2.43 - 2.58
н3сг (наложенный на сигнал ДМСО-
КГ-(6-этокси-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин- 66), 2.84 (ΐ, 1Н), 3.16 (ΐ, 1Н), 3.87
1 -ил)пиперидин-1 -ил] этил} -2Н-индазо л-5 - (ά, 1Н), 4.09 (ά, 1Н), 4.20 (ц, 2Н),
ил)-6-(трифторметил)пиридин-2- 5.30 - 5.42 (т, 2Н), 7.07 (δ, 1Н),
карбоксамид 8.19 - 8.24 (т, 2Н), 8.37 - 8.48 (т, 2Н), 8.70 - 8.73 (т, 1Н), 10.7 (б, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.96 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 545 (М+Н)+
- 116 032621
68 г Ί1 н °ч /—\ р>г Ν ιΓ%У_СНз Р р 0 οΑΑν/Ν Х-{6-этокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-13 и 1- метилпиперазин 2ё (51%) [ΐ] (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.49 (1, ЗН), 2.20 (8, ЗН), 2.26 - 2.41 (ш, 4Н), 3.42 - 3.58 (т, 4Н), 4.20 (ς, 2Н), 5.37 (8, 2Н), 7.07 (8, 1Н), 8.18 - 8.24 (т, 2Н), 8.37 - 8.47 (т, 2Н), 8.71 (з, 1Н), 10.7(8, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.92 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 491 (М+Н)+
69 г ? Ν- { 2 - [2 -(4 -бензоилпиперазин-1 -ил) -2 оксо этил] -6-этокси-2Н-индазо л-5 -ил } -6 (трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-13 и фенил(пиперазин -1-ил)метанон (71%) (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.49 (1, ЗН), 3.33 - 3.79 (т, 8Н), 4.20 (ц, 2Н), 5.41 (Ьг. δ., 2Н), 7.08 (в, 1Н), 7.41 - 7.50 (т, 5Н), 8.19 - 8.24 (т, 2Н), 8.37 - 8.47 (т, 2Н), 8.72 (8, 1Н), 10.7 (з, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.23 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 581 (М+Н)+
70 14-(6-этокси-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2ил)пиперидин-1 -ил] -2 -оксоэтил } -2Ниндазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамид 9-13 и 2(пиперидин-4ил)пропан-2-ол 2ё (79%) (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 0.97 1.29 (т, 8Н, содержит 8 на 1.03), 1.37 - 1.56 (т, 4Н), 1.74 (ΐ, 2Н), 2.42 - 2.63 (сигнал скрыт сигналом ДМСО-66) 2.98 (1, 1Н), 4.02 (ά, 1Н), 4.14 - 4.25 (т, ЗН), 4.40 (ά, 1Н), 5.27 - 5.43 (т, 2Н), 7.07 (8, 1Н), 8.17 - 8.24 (т, 2Н), 8.36 - 8.48 (т, 2Н), 8.71 (δ, 1Н), 10.7 (8, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.19 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 534 (М+Н)+
71 Е О О N 0 Ν-{ б-этокси-2 - [2 -(морфо лин-4 -ил) -2 оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 9-13 и морфолин 2И (89%) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.49 (1, ЗН), 3.41-3.70 (т, 8Н), 4.20 (ς, 2Н), 5.38 (5, 2Н), 7.07 (5, 1Н), 8.18 - 8.26 (т, 2Н), 8.36 - 8.48 (т, 2Н), 8.71 (8, 1Н), 10.73 (8, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): БЦ = 1.16 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 478 (М+Н)+
* Получен в соответствии с изложенной процедурой, выход в % указан в скобках.
[a] : пиперазин использовали в виде гидрохлорида. В дополнение к пиперазину к реакционной смеси добавляли 1.6 экв. триэтиламина.
[b] : продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1.
[c] : градиент для препаративной ВЭЖХ: изо. этанол/метанол/диэтиламин 50:50:0.1; скорость потока: 35 мл/мин [б]: градиент для препаративной ВЭЖХ: изо. гексан/этанол/диэтиламин 70:30:0.1; скорость потока: 40 мл/мин [е]: градиент для препаративной ВЭЖХ: изо. гексан/этанол/диэтиламин 70:30:0.1; скорость потока: 31 мл/мин [ί]: Ν,Ν-диметилформамид использовали взамен диметилсульфоксида.
[д]: ВЭЖХ проводили в соответствии с методом Р1.
[Б]: использовали 1.5 экв. пиперазина.
[ί]: продукт растирали с Ν,Ν-диметилформамидом и диметилсульфоксидом.
Пример 72. Ν- { 2- [2-(4-Бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-2Н-индазол-5-ил }-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Аналогично промежуточному соединению 8-1, 103 мг (0.27 ммоль) 2-(5-амино-3-метил-2Ниндазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)этанона (промежуточное соединение 6-15, сырой продукт) подвергали реакции с 78 мг (0.41 ммоль) 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты. После 24 ч выдерживания при 25°С добавляли воду. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 43 мг (29% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.12 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 551 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-06): δ 3.34-3.73 (т, 8Η), 5.48 (Ьг. δ., 2Η), 7.42-7.58 (т, 7Η), 8.14-8.23 (т, 2Η), 8.32-8.43 (т, 2Η), 10.35 (δ, 1Η).
- 117 032621
Пример 73. Ν- {2-[3-(4-Бензоилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-2-ил]пропановой кислоты (промежуточное соединение 9-15) в 0.3 мл Ν,Ν-диметилформамида и 2.9 мл тетрагидрофурана перемешивали с 32 мг (0.21 ммоль) гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола и 81 мг (0.42 ммоль) гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в течение 30 мин. Добавляли 60 мг (0.32 ммоль) фенил(пиперазин-1-ил)метанона. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2.5 ч и по каплям добавляли к 50 мл воды. Водную фазу три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт перемешивали в 2 мл диметилсульфоксида в течение 30 мин, фильтровали и промывали 30 мл воды. Твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1. Это давало 5 мг (4% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.10 мин.
МС (ΕδΣ-положит.): т/ζ = 551 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 3.10 (Ьг. к., 2Н), 3.50 (Ьг. к., 6Н), 4.65 (1, 2Н), 7.36-7.42 (т, 2Н), 7.427.47 (т, 3Н), 7.53-7.63 (т, 2Н), 8.17 (йй, 1Н), 8.28 (к, 1Н), 8.32-8.42 (т, 3Н), 10.35 (к, 1Н).
Иллюстративные соединения табл. 3-17 синтезировали в амидном синтезе аналогично экспериментальным методикам 1а-1д и 2а-2д или с помощью методов, указанных в соответствующей табл., и анализировали с помощью аналитической ЖХ-МС (метод А4).
В табл. 3 представлены примеры 74-77.
Иллюстративные соединения получали из 2-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)-1-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]этанона (промежуточное соединение 6-10) и соответствующего исходного вещества, указанного в таблице.
Таблица 3
Пример Структура и название Исходное вещество и заметки ЖХ-МС время удержания [мин]
74 ° Ν-(1{2-[4-0 0 (циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил] 2 -оксо этил } -2Н-индазол-5 -ил) -2 (пиридин-3 -ил)-1,3 -тиазол-4-карбоксамид 2-(пиридин-3 -ил)-1,3 -тиазол-4 карбоновая кислота 0.78
75 Ν-(2-{2-[4- (циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил] 2 -оксо этил } -2Н-индазол-5 -ил) -2 (пиридин-4-ил)-1,3 -тиазол-4-карбоксамид 2-(пиридин-4 -ил)-1,3 -тиазол-4 карбоновая кислота 0.70
76 у Ν-(2-{2-[4(циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил] 2 -оксо этил } -2Н-индазол-5 -ил) -6 (трифторметил)пиридин-2 -карбоксамид 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновая кислота 0.94
- 118 032621
6-(азетидин-3-иламино)-К-(2-{2-[4(циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил] 2 -оксо этил } -2Н -индазо л-5 -ил) пиридин-2 карбоксамид
Исходное вещество 2-(5-амино-2Ниндазо л-2 -ил) -1 - [4 (цикло пропилкарбонил)пиперазин-1 ил]этанон подвергали реакции с 6фторпиридин-2-карбоновой кислотой. Это давало Ν-(2-{2-[4(циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил] -
2- оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6фторпиридин-2-карбоксамид, который подвергали реакции с 2 экв. /ире/и-бутил
3- аминоазетидин-1-карбоксилата и Ν- этил-Х-изопропилпропан-2-амином в ΝΜΡ при 100°С. Полученный сырой продукт затем подвергали реакции с трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 14 мг иллюстративного соединения.
0.54
В табл. 4 представлены примеры 78-83.
Иллюстративные соединения получали из 2-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-метилпиперазин-1ил)этанона и соответстующего исходного вещества, указанного в таблице.
Таблица 4
Пример Структура и название Исходное вещество и заметки ЖХ-МС время удержания [мин]
78 Ν-{2-[2-(4 -мети лпиперазин-1 -ил) -2 оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -2-(пиридин3 -ил)-1,3 -тиазол-4-карбоксамид 2-(пиридин-3 -ил)-1,3 -тиазол-4карбоновая кислота 0.55
79 Ν-{2-[2-(4 -мети лпиперазин-1 -ил) -2 оксо этил] -2Н-индазо л-5 -ил } -6-( 1 -метил1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид 6-( 1 -метил- 1Н-пипазол-4-ил)пиридин-2карбоновая кислота 0.60
80 Ν-{2-[2-(4 -мети лпиперазин-1 -ил) -2 оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил} -6-( 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид 6-( 1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2карбоновая кислота 0.54
81 нс 6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-Х-{2-[2(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил}пир идин-2-карбоксамид 6-(1,3 -диметил- 1Н -пиразол-4 ил)пиридин-2-карбоновая кислота 0.64
82 о сг Ν-{2-[2-(4 -мети лпиперазин-1 -ил) -2 оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил] пиридин-2-карбоксамид 6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4- ил]пиридин-2-карбоновая кислота 0.66
83 6 -этил-Ν-} 2 - [2 -(4 -метилпиперазин-1 -ил) - 2 -оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } пиридин-2 карбоксамид 6-этилпиридин-2-карбоновая кислота 0.66
В табл. 5 представлены примеры 84 и 85.
Иллюстративные соединения получали из 2-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)-1-[4-(2,2,2трифторэтил)пиперазин-1-ил]этанона (промежуточное соединение 6-13) и соответствующего исходного вещества, указанного в таблице.
- 119 032621
Таблица 5
Пример Структура и название Исходное вещество и заметки ЖХ-МС время удержания [мин]
84 у Л 6-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-карбоновая кислота 0.97
6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-Х-(2-{2-оксо-2[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этил}2Н-индазо л-5 -ил)пиридин-2 -карбоксамид
85 б -(трифторметил) пиридин-2 карбоновая кислота 1.10
Ν-(2-{2-οκεο-2-[4-(2,2,2- трифторэти л)пиперазин-1 -ил] этил } -2Н индазол-5 -ил) -6-(трифторметил)пиридин-2 карбоксамид
В табл. 6 представлен пример 86.
Иллюстративные соединения получали из 4-[(5-амино-2Н-индазол-2-ил)ацетил]-1-этилпиперазин-2она и соответствующего исходного вещества, указанного в таблице.
Таблица 6
Пример Название и структура Исходное вещество и заметки ЖХ-МС время удержания [мин]
86 СН. 1 А . с/ 6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин- 2-карбоновая кислота 0.79
Х-{2-[2-(4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)-2оксоэтил] -2Н-индазол-5-ил}-6-( 1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид
В табл. 7 представлены примеры 87-121.
Иллюстративные соединения получали из 2-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1ил)этанона (промежуточное соединение 6-11) и соответствующего исходного вещества, указанного в таблице.
Пример Название и структура Исходное вещество и заметки ЖХ-МС время удержания [мин]
87 Ан ох О Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазо л-5 -ил } -6 -(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 6-(трифторметил)пиридин-2карбоновая кислота 1.02
- 120 032621
88 КГ-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] - 2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид 6-метилпиридин-2-карбоновая кислота 0.93
89 οΑϋχαΑ КГ-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2карбоксамид 6-(морфолин-4-ил)пиридин-2карбоновая кислота 0.94
90 КГ-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазо л-5 -ил } -2 -(пиридин-4-ил)-1,3 -тиазо л-4карбоксамид 2 -(пиридин-4 -ил) -1,3 -тиазол-4 карбоновая кислота 0.79
91 О ν Ал V—7 # \=Ν о КГ-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазо л-5 -ил } -6 -хлорпиридин-2-карбоксамид 6-хлорпиридин-2-карбоновая кислота 0.96
92 й V КГ-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5 -ил} -2-метил-1,3 -оксазол-5 карбоксамид 2-метил-1,3 -оксазол-5-карбоновая кислота 0.77
93 О /Ν— '--' 0 6-амино-КГ-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2карбоксамид 6-аминопиридин-2-карбоновая кислота 0.69
- 121 032621
95 ίί Γ \ /—\ Г ° О КГ-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазо л-5 -ил} -2-метил-1,3 -оксазо л-4карбоксамид 2-метил-1,3 -оксазол-4-карбоновая кислота 0.77
96 КГ-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5-ил}-6-метоксипиридин-2карбоксамид 6-метоксипиридин-2-карбоновая кислота 0.96
97 КГ-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазо л-5 -ил } -2 -циклопропил-1,3 -оксазо л-4карбоксамид 2-цикло пропил-1,3 -оксазо л-4карбоновая кислота 0.89
98 К-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5-ил}-6-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)пиридин-2-карбоксамид 6-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин- 2-карбоновая кислота 0.74
99 КГ-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5 -ил}-2-фенил-2Н-1,2,3 -триазол-4карбоксамид 2-фенил-2Н-1,2,3 -триазол-4карбоновая кислота 1.04
100 Όι1 аса гл / КГ-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазо л-5 -ил } -6 -(1 -метил- 1Н-пиразо л-5 ил)пиридин-2-карбоксамид 6-( 1 -метил- 1Н-пиразо л-5 ил)пиридин-2-карбоновая кислота 0.93
- 122 032621
101 Υ. Ж Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5 -ил}-2-(трифторметил)-1,3 -тиазол-4карбоксамид 2-(трифторметил)-1,3 -тиазо л-4карбоновая кислота 0.99
102 6-( 1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-2карбоновая кислота 0.97
Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазо л-5 -ил } -6 -(1Н-пиразо л-1 -ил)пиридин-2карбоксамид
103 О л У-Ν Ж / \ ол ° о 6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-карбоновая кислота 0.91
Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазо л-5 -ил } -6 -(1 -метил- 1Н-пиразо л-4ил)пиридин-2-карбоксамид
104 1 -этил- 1Н-пиразол-3 -карбоновая кислота 0.81
Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазо л-5 -ил } -1 -этил- 1Н-пиразол-3 карбоксамид
105 6-(4-хлор- 1Н-пиразол-1 - ил)пиридин-2-карбоновая кислота 1.11
Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5-ил}-6-(4-хлор-1Н-пиразол-1ил)пиридин-2-карбоксамид
106 Ν- ,2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5 -ил}-4-(трифторметил)-1,3 -тиазол-2карбоксамид 4-(трифторметил)-1,3 -тиазо л-2карбоновая кислота 1.02
- ‘23 032621
107 сн3 Ν —N н3с-^\А/ τΑ'ζρΛΟ? Ν- [2-| 2-(4-бснзоилгшпсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5 -ил}-6-( 1,3 -диметил-1 Н-пиразо л-4ил)пиридин-2-карбоксамид 6-( 1,3 -диметил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-карбоновая кислота 0.95
108 Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] - 2Н-индазол-5-ил}-2,4'-бипиридин-6-карбоксамид 2,4'-бипиридин-6-карбоновая кислота 0.73
109 н Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2карбоксамид 6-( 1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2карбоновая кислота 0.84
НО СН, / 3 Ν—N о /Ν— '— ° Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазо л-5 -ил} -5 -фтор-6 -(1 -метил- 1Н-пиразол4-ил)пиридин-2-карбоксамид 5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)пиридин-2-карбоновая кислота 0.96
111 N N Αν о _ О 0 0 Ν-{2-[2-(4 -бензо илпиперазин-1 -и л) -2 -о ксоэти л] 2Н-индазол-5-ил}-6-(3-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-карбоксамид 6-(3-метил-1Н-пиразол-4- ил)пиридин-2-карбоновая кислота 0.88
- ‘24 032621
112 сА-ХрАС-Р Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5-ил}-6-( 1Н-1,2,4-триазол-1 ил)пиридин-2-карбоксамид 6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин- 2-карбоновая кислота 0.85
113 « .0¼ Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5 -ил}-6-[3 -(трифторметил)- 1Нпиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид 6-[3 -(трифторметил)- 1Н-пиразол- 4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота 0.97
114 —Α-γρΑοΡ Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазо л-5 -ил } -6 -этоксипиридин-2 карбоксамид 6-этоксипиридин-2-карбоновая кислота 1.04
115 А о О коля ν ΰ ХХс~ Х—/ 0 Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] - 2Н-индазо л-5 -ил } -6 - (циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамид 6-(циклопропилметокси)пиридин- 2-карбоновая кислота 1.11
116 Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] - 2Н-индазол-5-ил}-6-этилпиридин-2-карбоксамид 6-этилпиридин-2-карбоновая кислота 1.03
117 Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5 -ил}-2-(4-метоксифенил)-1,3 -тиазол4-карбоксамид 2 -(4 -метоксифенил) -1,3 -тиазол-4 карбоновая кислота 1.12
118 Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5 -ил}-2-бром-1,3 -тиазо л-4карбоксамид 2-бром-1,3 -тиазо л-4-карбоновая кислота 0.93
119 Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазо л-5 -ил } -2 -(4-фторфенил)-1,3 -тиазол-4 карбоксамид 2-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-4карбоновая кислота 1.13
120 /=\ ,Ν у, Ям о Сн оца У— N О > Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5-ил}-6-фторпиридин-2-карбоксамид 6-фторпиридин-2-карбоновая кислота 0.89
121 о У— ν о — Т η Вг Ν- [2-| 2-(4-бснзоилпипсразин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазо л-5 -ил } -6 -бромпиридин-2-карбоксамид 6-бромпиридин-2-карбоновая кислота 0.98
- 125 032621
В табл. 8 представлены примеры 122-200.
Иллюстративные соединения получали из [5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)2Н-индазол-2-ил]уксусной кислоты (промежуточное соединение 9-14) и соответствующего исходного вещества, указанного в таблице.
Таблица 8
Пример Структура и название Исходное вещество и заметки ЖХ-МС время удержания [мин]
122 КГ-(2-{2-[4-(4-фторбензоил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид (4-фторфенил)(пиперазин-1ил)метанон 1.05
123 КГ-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин- 1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1 -(пиридин-2-ил)пиперазин 0.75
124 0 ί ~°Чсн КГ-(2-{2-[4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 2-метокси-1 -(пиперазин-1 ил)этанон 0.86
125 Ν-{ 2-[2-(4-циклопентил-3 -оксопиперазин-1 ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1 -циклопентилпиперазин-2-он 1.03
126 КГ-{2-[2-оксо-2-(3-оксо-4-фенилпиперазин-1- ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1 -фенилпиперазин-2-он 1.01
- 126 032621
127 Ы-(2-{2-[4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазин1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 2,2-диметил-1 -(пиперазин-1 ил)пропан-1-он 1.03
128 КГ-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1- (циклопропилметил)пиперази н 0.70
129 р р ° υ*Ν /Ν^( ' А КГ-{2-[2-оксо-2-(пиридазин-4-иламино)этил]2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамид пиридазин-4-амин 0.86
130 но КГ-(2-{2-[4-(2-гидрокси-2метилпропаноил)пиперазин-1 -ил] -2оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 2-гидрокси-2-метил-1- (пиперазин-1 -ил)пропан-1 -он 0.89
131 4—1 КГ-(2-{2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1 -(1 -фенилэтил)пиперазин 0.79
132 Ν— Ν-(2-{2-οκοο-2-[4-(πΗρ идин-3- пиперазин-1 -ил(пир идин-3 ил)метанон 0.86
- 127 032621
илкарбонил)пиперазин-1 -ил] этил} -2Ниндазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид
133 ' 0 ν' К-{2-[2-(4-изоникотиноилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид пиперазин-1 -ил(пиридин-4ил)метанон 0.83
134 р Р 0 0 0 Ы-(2-{2-[4-(морфолин-4илкарбонил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил}-2Ниндазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид морфолин-4-ил(пиперазин-1- ил)метанон 0.90
135 Ы-[2-(2-{4-[2-(метиламино)-2- оксоэтил] пиперазин-1 -ил } -2-оксоэтил)-2Ниндазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид М-метил-2-(пиперазин-1ил)ацетамид 0.69
136 О /--/ \=Ν К-(2-{2-оксо-2-[4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1ил] этил }-2Н-индазо л-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 2-(пиперазин-1 -ил)пиразин 0.97
137 ν \ \ СН3 Е О 1^x4' \ о '—' он М-(2-{2-[4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид (1К)-1-(пиперидин-4- ил)этанол 0.92
- ‘28 032621
138 Ы-{2-[2-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 2-метил-2,8- диазаспиро [4.5] декан 0.69
139 ρ ° ~~Αν^ сн3 Ы-{2-[2-(6-ацетил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1-(2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2- ил)этанон 0.84
140 Ν-{2-[2-οκοο-2-(3-οκοο-2,8- диазаспиро[4.5]дец-8-ил)этил]-2Н-индазол-5ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -он 0.85
141 Аг Ы-{2-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.5]нон-2ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 6-метил-2,6- диазаспиро [3.5] нонан 0.67
142 Р Р 0 /х Ы-{2-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 7-окса-2-азаспиро [3.5] нонан 0.94
- 129 032621
143 ‘ °Ό Ы-{2-[2-(1,4'-бипиперидин-Г-ил)-2-оксоэтил]2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамид 1,4’-бипиперидин 0.71
144 · он К-(2-{2-[2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид (28)-пиперидин-2-илметанол 0.94
145 'т/Э'ос-у.З Ν-(2-{2-[3 -(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил] 2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид (38)-пиперидин-3-илметанол 0.91
146 ^2 К-{2-[2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид пиперидин-4-карбоксамид 0.82
147 сн3 Н3С К-(2-{2-[3-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид (ЗК.)-К,К-диметилпиперидин- 3-амин 0.68
- 130 032621
148 Ы-(2-{2-[3-(морфолин-4-илметил)пиперидин1-ил]-2-оксоэтил }-2Н-индазо л-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 4-[(38)-пиперидин-3илметил] морфолин 0.71
149 [Л| н <] О '--- Ν-[2-(2-{4[(циклопропилкарбонил)амино] пиперидин-1 ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид М-(пиперидин-4- ил)циклопропанкарбоксамид 0.94
150 4-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин 1.08
Ы-(2-{2-[4-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5ил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил } -2Н-индазо л5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид
151 4-[(5-циклопропил-1,2,4оксадиазол-3ил)метил] пиперидин 1.12
Ν V К-[2-(2-{4-[(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил)метил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Ниндазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид
152 XX у К-(2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1илкарбонил)пиперидин-1 -ил] этил } -2Ниндазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид пиперидин-4-ил(пирролидин- 1-ил)метанон 0.96
153 1 -метил-4-(пиперидин-4ил)пиперазин 0.64
К-(2-{2-[4-(4-метилпиперазин-1- ил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил } -2Н-индазо л-
- 131 032621
5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2- карбоксамид
154 О о Ы-[2-(2-{4-[2-(морфолин-4ил)этил] пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтил)-2Ниндазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 4-[2-(пиперидин-4- ил)этил] морфолин 0.71
155 Ы-[2-(2-{4-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)метил] пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтил)-2Ниндазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 4-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол- 3 -ил)метил] пиперидин 1.03
156 о7 '--- Ν-(2-{2-οκεο-2-[3-(пирролидин-1илметил)пиперидин-1 -ил] этил } -2Н-индазо л-5 ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид (38)-3 -(пирролидин-1 илметил)пиперидин 0.72
157 Ν-[2-(2-{[3- (диметилсульфамоил)фенил]амино}-2оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид З-амино-Ν,Ν- диметилбензолсульфонамид 1.11
158 ° Н о М-{2-[2-(1,2-оксазол-4-иламино)-2-оксоэтил]2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамид 1,2-оксазол-4-амин 0.97
- 132 032621
159 ρ Ρ ° Йй/Дч /'Λ // О \—~/ η СН3 ο КГ-(2-{2-[4-(метилсульфонил)пиперидин-1ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 4- (метилсульфонил)пиперидин 0.89
160 Г+хс>0..ло КГ-[2-(2-оксо-2-{4-[2-оксо-2-(пирролидин-1ил)этил] пиперазин-1 -ил}этил)-2Н-индазо л-5 ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 2 -(пиперазин -1 -и л) -1 (пирролидин-1-ил)этанон 0.71
161 Ν-(2-{2-οκοο-2-[4- (фенилсульфонил)пиперидин-1 -ил] этил } -2Ниндазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 4- (фенилсульфонил)пиперидин 1.08
162 Ν-(2-{2-οκοο-2-[(3- сульфамоилфенил)амино] этил}-2Н-индазо л-5 - ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 3 -аминобензо лсульфонамид 0.96
163 Ν-[2-(2-{4- [изоникотиноил(метил)амино] пиперидин-1 ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид КГ-метил-КГ-(пиперидин-4ил)изоникотинамид 0.85
164 О Н КГ-[2-(2-{4-[2-(изопропиламино)-2оксоэтил] пиперазин-1 -ил } -2-оксоэтил)-2Ниндазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид М-изопропил-2-(пиперазин-1- ил)ацетамид 0.74
- 133 032621
165 СС у (00 Ν-(2-{2-[4-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3 ил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил}-2Н-индазол5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 1-(1,1- диоксидотетрагидротиофен-3- ил)пиперазин 0.82
166 О О-СН3 Ν-[2-(2-{4[(метоксиацетил)(метил)амино] пиперидин-1 ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 2-метокси-Ы-метил-Ы- (пиперидин-4-ил)ацетамид 0.90
167 ° А/ Ύ 0 этил 4-{ [5-({ [6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2ил]ацетил}пиперазин-1-карбоксилат этил пиперазин-1карбоксилат 1.01
168 р р ° о К-(2-{2-[4-(циклогексилкарбонил)пиперазин1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид циклогексил(пиперазин-1 ил)метанон 1.10
169 Г „ ь Ν- [2 - (2 - { 4 - [2 -(цикло пропиламино)-2оксоэтил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Ниндазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид К-циклопропил-2-(пиперазин- 1-ил)ацетамид 0.72
- 134 032621
170 Р''Т^'^ р Р ° ° г но Ы-(2-{2-[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]- 2 -оксоэтил } -2Н -индазо л-5 -ил) -6 - (трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 2-(пиперидин-2-ил)этанол 0.98
171 4-(пирро лидин-1ил)пиперидин 0.69
КГ-(2-{2-оксо-2-[4-(пирро лидин-1ил)пиперидин-1 -ил] этил } -2Н-индазо л-5 -ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
172 4-(1Н-пиррол-1-ил)пиперидин 1.13
КГ-(2-{2-оксо-2-[4-(1Н-пиррол-1- ил)пиперидин-1 -ил] этил } -2Н-индазо л-5 -ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
173 Х^^ ХХ/>^» ,°н Г КГ-(2-{2-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 3 -(пиперазин-1 -ил)пропан-1 - ол 0.65
174 р 0 А А η2ν пиперазин-1-карбоксамид 0.81
4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2- ил] карбонил }амино)-2Н-индазол-2- ил] ацетил }пиперазин-1-карбоксамид
- 135 032621
175 0 КГ-(2-{2-оксо-2-[4-(2-оксопирролидин-1ил)пиперидин-1 -ил] этил } -2Н-индазо л-5 -ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1-(пиперидин-4ил)пирролидин-2-он 0.92
176 гг ° о' '---/ КГ-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид морфолин 0.90
177 гО о νη2 М-(2-{2-[4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 2-(пиперазин-1 -ил)ацетамид 0.67
178 о' '---/ 4 о КГ-{2-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид тиоморфолин 1,1-диоксид 0.89
179 О7 Б^/Νρ/ΟΗ, сн3 КГ-{2-[2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1 -изопропилпиперазин 0.69
- 136 032621
180 >Х>г=те>о7-з 0 Ν-(2-{2-οκεο-2-[4-(2тиенилкарбонил)пиперазин-1 -ил] этил} -2Ниндазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид пиперазин-1 -ил-(2тиенил)метанон 1.01
181 М-(2-{2-[4-(2-циклопропил-2- оксоэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Ниндазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 1-циклопропил-2-(пиперазин- 1-ил)этанон 0.72
182 1 СН3 КГ-[2-(2-{4-[(1-метил-1Н-пиразол-4ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Ниндазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 1 -[(1 -метил- 1Н-пиразол-4ил)метил] пиперазин 0.68
183 КГ-[2-(2-{4-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-3ил)карбонил] пиперазин-1 -ил}-2-оксоэтил)2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамид (1,5-диметил- 1Н-пиразол-3 ил)(пиперазин-1 -ил)метанон 0.95
184 ίΑΎ ООю Ν/_ Ν / \ сн3 сн3 Ν,Ν-λη3ώμ-4-{[5-({[6(трифторметил)пиридин-2ил] карбонил }амино)-2Н-индазол-2ил] ацетил }пиперазин-1-карбоксамид Ν,Ν-диэтилпиперазин-1 карбоксамид 1.04
- 137 032621
185 с'р Ιί Т | ν у .—. Ы-{2-[2-оксо-2-(тиоморфолин-4-ил)этил]-2Ниндазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид тиоморфолин 1.01
186 Аг ΌΟ> о ъ Ы-(2-{2-[4-(2-фурилметил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифтормстил)пиридин-2-карбоксамид 1-(2-фурилметил)пиперазин 0.74
187 ь КГ-(2-{2-оксо-2-[4-(3-тиенилметил)пиперазин1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1 -(3 -тиенилметил)пиперазин 0.76
188 КГ-{2-[2-(4'-метил-1,4'-бипиперидин-Г-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 4'-метил-1,4'-бипиперидин 0.72
189 ^сн3 КГ-{2-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 2-метил-2,6- диазас пиро [ 3.3 ] те план 0.65
190 ££ χχ/χ-ο ° 1 -циклопентилпиперазин 0.72
- 138 032621
Ν-{2-[2-(4-цикло пентил п иперазин-1 -ил )-2оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
191 Ν-[2-(2-{4-[2-(2- гидроксиэтокси)этил]шшеразин-1-ил}-2оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 2-[2-(пиперазин-1ил)этокси]этанол 0.66
192 Ά'Χγν'· 0 - т КГ-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-4илметил)пиперазин-1 -ил] этил} -2Н-индазо л-5 ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1-(пиридин-4- илметил)пиперазин 0.70
193 О '---' О сн3 М-(2-{2-[4-(диметилсульфамоил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид Ν,Ν-диметилпиперазин-1 сульфонамид 1.01
194 ρ о 0x0/ 1/ \ _\ КГ-(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1-(пиридин-4-ил)пиперазин 0.70
195 0^00\—\ \ ,° ' 0 40Ν у, М-5<-СН3 О ' ' О КГ-(2-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1- (метилсульфонил)пиперазин 0.92
196 А 1-[2-(1Н-имидазол-1- ил)этил] пиперазин 0.64
- 139 032621
муравьиная кислота - Ν-[2-(2-{4-[2-(1Ηимидазо л-1 -ил) этил] пиперазин-1 -ил } -2 оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид (1:1)
197 XX) М-(2-{2-[4-(диэтилсульфамоил)шшеразин-1ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид Ν,Ν-диэтилпиперазин-1 сульфонамид 1.11
198 —:/ о Ы-(2-{2-оксо-2-[4-(пир идин-3-ил)пиперазин1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1 -(пиридин-3 -ил)пиперазин 0.72
199 р Ρ'Ν ° ХОтО К-(2-{2-оксо-2-[4-(пиперидин-1илсульфонил)пиперазин-1 -ил] этил} -2Ниндазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 1-(пиперидин-1- илсульфонил)пиперазин 1.14
200 Р 0 ΧΟίχχ^ Ы-[2-(2-{4-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамид 1 -[(1,5-диметил- 1Н-пиразол- 4-ил)сульфонил] пиперазин 1.00
В табл. 9 представлены примеры 201-205.
Иллюстративные соединения получали из [5-({[6-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусной кислоты (промежуточное соединение 9-10) и соответствующего исходного вещества, указанного в таблице.
- 140 032621
Таблица 9
Пример Название и структура Исходное вещество и заметки ЖХ-МС время удержания [мин]
201 Н3С Ν—N У- /у Х-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил} -2Н-индазол-5 -ил)-6-( 1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид 1 -(цикло пропилметил)пиперазин 0.64
202 Н3С Ν —N ° ЧЧ N он Ν-(2-{2-[4-(2 -гидроксипропан-2 -ил)пиперидин-1ил] -2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-( 1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)пир идин-2-карбоксамид 2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-ол 0.85
203 н3с Ν —N V О 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Ч-(2-{2-оксо-2-[4(пирро лидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] этил } -2Ниндазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид 4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин 0.63
204 Н3С N I® СН3 ЮТ* Ν о 0 Ν_ {2-[2-(4-этилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазол-5-ил} -6-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-карбоксамид 1 -этилпиперазин 0.61
205 Н3С Ν—N кА Η3θ Ιι У о < \ ° ЧАА Х-(2-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил} -2Н-индазол-5 -ил)-6-( 1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид Х,Х-диметилпиперидин-4-амин 0.61
В табл. ‘0 представлены примеры 206-208.
Иллюстративные соединения получали из промежуточных соединений, указанных в таблице.
- ‘41 032621
Таблица ‘0
Пример Название и структура Исходные вещества и заметки жх-мс время удержания [мин]
206 А Иллюстративное соединение получали из 1.07
2 -(5 -амино -6 -метокси-2Н -индазол-2 -ил) -Ν -
(щ1кло1фопилметил)-Л-метилацетамида и
6-метилпиридин-2 -карбоновой кислоты.
о' ν 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.17 - 0.57 (ш, 4Н), 0.91 - 1.11 (ш, 1Н), 2.61 (8),
1 2.91 (§), 3.12 (б), 3.19 (ά), 3. (б, ЗН), 5.33 -
3 Ν- 5.40 (ш, 2Н), 7.09 (δ, 1Н), 7.55 (άά, 1Н), 7.93
(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]- 2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6- - 8.02 (щ, 2Н), 8.18 - 8.24 (ш, 1Н), 8.71 (§, 1Н), 10.71 (з, 1Н).
метилпиридин-2 -карбоксамид
207 Иллюстративное соединение получали из 1.24
105 мг (0.26 ммоль) [6-этокси-5-({[6-
π I хаа А (трифторметил)пиридин-2-
р ° оАА/ ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-
ил]уксусной кислоты и 33 мг (1.5 экв.) 1-
н Нз° Ν- циклопропил-К-метилметанамина. Это
(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]- давало 87 мг иллюстративного соединения.
2-оксоэтил}-6-этокси-2Н-индазол-5-ил)-6- 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.17 -
(трифторметил)пиридин-2 -карбоксамид 0.57 (щ, 4Н), 0.88 - 1.12 (ш, 1Н), 1.49 (1, ЗН), 2.91 (δ, 1Н), 3.09 - 3.24 (ш, ЗН), 3.34 (Ьг. δ., 1Н), 4.20 (^ 2Н), 5.32 - 5.40 (щ, 2Н), 7.08 (δ, 1Н), 8.17 - 8.26 (щ, 2Н), 8.36 - 8.48 (ш, 2Н), 8.71 (δ, 1Н), 10.7 (§, 1Н).
208 Иллюстративное соединение получали из 1.16
2 -(5 -амино -6 -метокси-2Н -индазол-2 -ил) -Ν -
(циклопропилметил)-К-метилацетамида и
6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновой
Υ Аж Ж] КИСЛОТЫ.
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.16 -
1 сн3 0.59 (щ, 4Н), 0.88 - 1.14 (ш, 1Н), 2.91 (§,
Ν-(2-{2- 1Н), 3.10 - 3.23 (ш, ЗН), 3.98 (8, ЗН), 5.33 -
[(циклопропилметил)(метил)амино]-2- 5.42 (щ, 2Н), 7.11 (§, 1Н), 8.17 - 8.28 (ш,
оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6- 2Н), 8.35 - 8.49 (щ, 2Н), 8.70 (§, 1Н), 10.50
(трифторметил)пиридин-2 -карбоксамид (8, 1Н).
В табл. ‘‘ представлены примеры 209 и 2‘0.
Иллюстративные соединения (прим.) получали из 2-(5-амино-6-метокси-2Н-индазол-2-ил)-‘-[4-(2гидроксипропан-2-ил)пиперидин-‘-ил]этанона (промежуточное соединение 6-5).
Таблица ‘‘
Прим. Название и структура Исходные вещества и заметки ЖХ-МС время удержания [мин]
209 о ι—\ сн3 Получали из 100 мг 2-(5-амино-6- 1.08
метокси-2Н-индазол-2-ил)-1 -[4-(2-
гидроксипропан-2 -ил)пиперидин-1 -
? ил]этанона и 6-циклопропилпиридин-2-
сн3 карбоновой кислоты.
6-цикло пропил-N-(2-{ 2 - [4-(2- 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.99 -
гидроксипропан-2 -ил)пиперидин-1 -ил] -2- 1.14 (ш, 11Н), 1.14 - 1.28 (ш, 1Н), 1.38 -
оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5- 1.49 (ш, 1Н), 1.74 (ΐ, 2Н), 2.21 - 2.30 (щ,
ил)пиридин-2-карбоксамид 1Н), 2.98 (ΐ, 1Н), 3.97 - 4.08 (щ, 4Н), 4.15 (δ, 1Н), 4.41 (ά, 1Н), 5.26 - 5.43 (щ, 2Н), 7.08 (δ, 1Н), 7.58 - 7.64 (щ, 1Н), 7.87 - 7.96 (ш, 2Н), 8.17 - 8.23 (щ, 1Н), 8.65 (§, 1Н), 10.80 (δ, 1Н).
210 γγ Получали из 150 мг 2-(5-амино-6- 0.82
У (А метокси-2Н-индазол-2-ил)-1 -[4-(2-
Т И Т [ гЖ >—' сн3 он о 4¾. 4¾ / 3 гидроксипропан-2 -ил)пиперидин-1 -
1 ил]этанона и 133 мг 6-(1-
СНз 6- гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксилата
(1-гидроксиэтил)-1Я-(2-{2-[4-(2- калия (промежуточное соединение 19-1).
гидроксипропан-2 -ил)пиперидин-1 -ил] -2- 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.99 -
оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5- 1.13 (щ, 7Н), 1.15 - 1.29 (ш, 1Н), 1.34 -
ил)пиридин-2-карбоксамид 1.48 (щ, 1Н), 1.51 (ά, ЗН), 1.74 (ΐ, 2Н), 2.99 (ΐ, 1Н), 3.95 - 4.07 (ш, 4Н), 4.16 (§, 1Н), 4.41 (ά, 1Н), 4.81 - 4.90 (щ, 1Н), 5.28 - 5.43 (ш, 2Н), 5.58 (ά, 1Н), 7.08 (§, 1Н), 7.79 (άά, 1Н), 8.01 - 8.10 (Щ, 2Н), 8.20 (в, 1Н), 8.67 (δ, 1Н), 10.78 (δ, 1Н).
В табл. 12 представлены примеры 211-213.
Иллюстративные соединения получали из 2-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-бензоилпиперазин-1ил)этанона (промежуточное соединение 6-11).
- 142 032621
Таблица ‘2
Прим. Название и структура Получение и заметки ЖХ-МС время удержания [мин]
211 6-(азетидин-3-иламино)-К-{2-[2-(4бензоилнинеразин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид 96 мг 2-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4бензоилпиперазин-1-ил)этанона и 202 мг 6-{ [ 1 -(трет -буто ксикарбонил)азетидин- 3 -ил] амино } пиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 1912) подвергали реакции с ΕϋΟ, ΗΟΒΐ и триэтиламином. Выделение продукта реакции путем обработки водой давало 252 мг /ире/и-бутил 3-{[6-({2-[2-(4бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазо л-5 -ил} карбамоил)пиридин-2ил]амино}азетидин-1-карбоксилата в виде сырого продукта, который подвергали реакции с трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Очистка с помощью ВЭЖХ в соответствии с методом Р2 давала 19 мг указанного в заголовке соединения. 0.60
212 6-[(азетидин-2-илметил)амино]-Х-{2-[2-(4бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид 100 мг 2-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4бензоилпиперазин-1-ил)этанона и 265 мг 6-({ [ 1 -(/ире/и-бутоксикарбонил)азетидин2-ил]метил}амино)пиридин-2карбоксилата калия (промежуточное соединение 19-13) подвергали реакции с ΕϋΟ, ΗΟΒΐ и триэтиламином. Выделение продукта реакции путем обработки водой и ВЭЖХ давали 93 мг /ире/и-бутил 2-({[6({2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил] -2Н-индазо л-5 ил}карбамоил)пиридин-2ил] амино }метил)азетидин-1 карбоксилата, который подвергали реакции с трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Очистка с помощью ВЭЖХ давала 50 мг указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, выбранные сигналы): δ = 2.20 - 2.42 (т, 2Н), 4.37 - 4.49 (ш, 1Н), 5.48 (Ьг. 8., 2Н), 6.77 (ά, 1Н), 7.24 (ΐ, 1Н), 7.32 (б, 1Н), 7.39 - 7.53 (т, 6Н), 7.53 - 7.65 (ш, 2Н), 8.28 (б, 2Н), 10.17 (Ьг. 8., 1Н). 0.61
213 К-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6-(3гидроксиазетидин-1 -ил) пиридин-2карбоксамид 85 мг Х-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)2-оксоэтил] -2Н-индазол-5 -ил}-6хлорпиридин-2-карбоксамида (пример 91) подвергали реакции с 3 экв. гидрохлорида азетидин-3-о ла (1:1) и 115 мкл N-этил-Ν-изо пропилпропан-2 -амина в 2 мл ΝΜΡ при 100°С. Очистка с помощью ВЭЖХ давала 2 мг указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66, выбранные сигналы): δ = 3.82 (бб, 2Н), 4.30 (ΐ, 2Н), 4.58 - 4.66 (т, 1Н), 5.49 (Ьг. 8., 2Н), 5.70 (б, 1Н), 6.63 (б, 1Н), 7.38 (б, 1Н), 7.42 7.52 (ш), 7.56 - 7.61 (ш, 1Н), 7.71 (ΐ, 1Н), 8.27 (δ, 1Н), 8.31 (δ, 1Н), 10.11 (з, 1Н). 0.81
- ‘43 032621
В табл. 13 представлены примеры 214-216.
Таблица 13
Прим. Название и структура Получение и заметки ЖХ-МС время удержания [мин]
214 6-[(2К, 68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-КГ-(6метил-2 -{ 2-оксо -2- [4-(пирро лидин-1 ил)пиперидин-1 -ил] этил } -2Н-индазо л-5 ил)пиридин-2-карбоксамид 75 мг 6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4ил] пиридин-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 19-14) подвергали реакции с 118 мг 2-(5-амино6-метил-2Н-индазол-2-ил)-1 -[4(пирро лидин-1 -ил)пиперидин-1 - ил] этанона (промежуточное соединение 6-2). Щ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ = 1.18 (6, 6Н), 1.21 - 1.48 (ш, 2Н), 1.67 (Ьг. 8., 4Н), 1.84 (ΐ, 2Н), 2.20 - 2.28 (ш, 1Н), 2.28 2.39 (ш, 1Н), 2.84 (ΐ, 1Н), 3.17 (1), 3.61 3.71 (ш, 2Н), 3.88 (6, 1Н), 4.10 (6, 1Н), 4.29 (6, 2Н), 5.34 - 5.46 (ш, 2Н), 7.14 (6, 1Н), 7.41 - 7.50 (ш, 2Н), 7.77 (66, 1Н), 8.22 (δ, 1Н), 8.36 (δ, 1Н), 10.18 (δ, 1Н). 0.78
215 [2 -(2 - { 4 -метил-4 - [(4 -метилпиперазин-1 ил)карбонил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Ниндазо л-5 -ил] -6-(трифторметил)пиридин-2 карбоксамид 400 мг [5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2ил]уксусной кислоты подвергали реакции с 296 мг гидрохлорида этил 4метилпиперидин-4-карбоксилата (1:1) в присутствии ЕОС, НОВ! и триэтиламина. Это давало 544 мг этил 4-метил-1-{[5({[6-(трифторметил)пир идин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2ил]ацетил}пиперидин-4-карбоксилата в виде сырого продукта. Добавляли этанол и ТГФ и 348 мг моногидрата гидроксида лития в воде и смесь перемешивали в течение ночи и подкисляли раствором лимонной кислоты. Экстрагирование этилацетатом и очистка с помощью 0.71
ВЭЖХ давали 89 мг 4-метил-1-{[5-({[6(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2ил] ацетил (пиперидин -4-карбоновой кислоты. 49 мг этого соединения подвергали реакции с 15 мг 1метилпиперазина в присутствии ЕОС, НОВ! и триэтиламина в ТГФ. Очистка с помощью ВЭЖХ давала 29 мг Ν-[2-(2-{4метил-4-[(4-метилпиперазин-1ил)карбонил] пиперидин-1 -ил}-2оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил] -6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида. 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66, выбранные сигналы): δ = 1.25 (б, ЗН), 1.36 - 1.57 (ш, 2Н), 1.98 - 2.22 (ш, 5Н), 2.27 (Ьг. 8., 4Н), 3.13 (!), 3.54 (8), 3.60 - 3.80 (ш, 2Н), 5.35 5.50 (ш, 2Н), 7.51 - 7.63 (ш, 2Н), 8.17 (66, 1Н), 8.26 - 8.42 (ш, 4Н), 10.37 (δ, 1Н).
216 Ρ ΝΗ N-(6хлор-2-{2-оксо-2-[(ЗК.)-пиперидин-3иламино]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 100 мг ([6-хлор-5-({[6- (трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2ил]уксусной кислоты (промежуточное соединение 9-11) подвергали реакции с 65 мг /ире/и-бутил (ЗК.)-3- амино пиперидин-1 -карбоксилата в присутствии ЕОС, НОВ! и триэтиламина в ТГФ. Добавление воды и экстрагирование этилацетатом давали, после концентрирования, 148 мг третбутил (ЗК.)-3-({[6-хлор-5-({[6- (трифторметил)пиридин-2ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2ил]ацетил}амино)пиперидин-1 карбоксилата в виде сырого продукта. После добавления дихлорметана и трифторуксусной кислоты смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ. Это давало 105 мг Ν-(6-χπορ-2{2-оксо-2-[(ЗК.)-пиперидин-3иламино] этил } -2Н-индазо л-5 -ил)-6 (трифторметил)пиридин-2-карбоксамида. 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66, выбранные сигналы): δ = 1.39 - 1.64 (ш, 2Н), 1.74 1.90 (ш, 2Н), 2.56 - 2.67 (ш, 1Н), 2.68 2.80 (ш, 1Н), 2.98 - 3.21 (т, наложенные), 3.10 - 3.21 (т, 2Н), 5.07 - 5.22 (т, 2Н), 7.92 (δ, 1Н), 8.18 - 8.27 (т, 1Н), 8.36 - 8.53 (т, 4Н), 8.64 (δ, 1Н), 10.53 (δ, 1Н). 0.79
- 144 032621
В табл. 14 представлены примеры 217-222.
Иллюстративные соединения получали из [6-изопропокси-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил]карбонил }амино)-2Н-индазол-2-ил]уксусной кислоты (промежуточное соединение 9-16) или (6изопропокси-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2Н-индазол-2-ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 9-17) и соответствующего исходного вещества, указанного в таблице, в соответствии с общей методикой 2а.
Таблица 14
Прим. Структура/Название Соединение, из которого получен Выход [%] 'Н-ЯМР / ЖХ-МС
217 ° оАА/ А н.с^сн, Ь> Ν -(2-{2-[4- (циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил] 2-оксоэтил}-6-изопропокси-2Н-индазол-5ил) -6 -метилпиридин-2 -карбоксамид циклопропил(п иперазин-1ил)метанон 91 (300 МГц, ДМСО-66): δ = 0.67 0.82 (ш, 4Н), 1.45 (ά, 6Н), 1.92 2.09 (ш, 1Н), 2.62 (к, ЗН), 3.38 3.86 (ш, 8Н), 4.76 - 4.90 (ш, 1Н), 5.42 (к, 2Н), 7.13 (к, 1Н), 7.53 -7.60 (ш, 1Н), 7.93 - 8.02 (ш, 2Н), 8.21 (к, 1Н), 8.72 (к, 1Н), 10.99 (к, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): БЙ = 1.14 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 505 (М+Н)+
218 Р АууХ н3с сн3 !> Ν -(2-(2-(4(циклопропилкарбонил)пиперазин-1 -ил] 2-оксоэтил}-6-изопропокси-2Н-индазол-5ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид циклопропил(пиперазин1-ил)метанон 75 (300 МГц, ДМСО-66): δ = 0.67 0.82 (т, 4Н), 1.41 (б, 6Н), 1.92 2.08 (т, 1Н), 3.38 - 3.88 (т, 8Н), 4.79 - 4.93 (т, 1Н), 5.43 (к, 2Н), 7.16 (5, 1Н), 8.18 - 8.27 (т, 2Н), 8.36 - 8.51 (т, 2Н), 8.75 (к, 1Н), 10.75 (к, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): БЙ = 1.20 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 559 (М+Н)+
219 .дХ' н3с сн3 ΟΝ. {2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил] -6-изопропокси-2Н-индазо л-5 ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамид фенил(пиперазин-1ил)метанон 82 (300 МГц, ДМСО-66): δ = 1.45 (б, 6Н), 2.62 (к, ЗН), 3.37 - 3.86 (т, 8Н), 4.76 - 4.92 (т, 1Н), 5.41 (к, 2Н), 7.13 (к, 1Н), 7.39 - 7.51 (т, 5Н), 7.53 - 7.61 (т, 1Н), 7.92 - 8.04 (т, 2Н), 8.20 (к, 1Н), 8.72 (к, 1Н), 10.98 (к, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.21 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 541 (М+Н)+
220 { 2 - [2 -(4 -бензоилпиперазин-1 -ил) -2 оксоэтил] -6-изопропокси-2Н-индазо л-5 ил} -6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид фенил(пиперазин-1ил)метанон 98 (300 МГц, ДМСО-66): δ = 1.41 (6, 6Н), 3.38 - 3.93 (т, 8Н), 4.79 - 4.93 (т, 1Н), 5.42 (к, 2Н), 7.15 (к, 1Н), 7.40 - 7.53 (т, 5Н), 8.17 - 8.26 (т, 2Н), 8.35 - 8.51 (т, 2Н), 8.75 (к, 1Н), 10.74 (к, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): Βΐ = 1.26 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 595 (М+Н)+
221 Н 3 С снз М-{6-изопропокси-2-[2-(4метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазо л-5 -ил} -6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамид 1- метилпиперазин 36 (300 МГц, ДМСО-66): δ = 1.41 (6, 6Н), 2.12 - 2.70 (т, 4Н), 3.37 - 3.78 (т, 4Н), 4.80 - 4.91 (т, 1Н), 5.40 (к, 2Н), 7.15 (к, 1Н), 8.18 - 8.26 (т, 2Н), 8.36 - 8.49 (т, 2Н), 8.74 (к, 1Н), 10.75 (к, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): БЙ = 1.01 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 505 (М+Н)+
222 нзс^снз Ν-{6-Η3θπροποκοπ-2-[2-(4метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазо л-5 -ил } -6 -метилпиридин-2 карбоксамид 1- метилпиперазин 63 (300 МГц, ДМСО-66): δ = 1.45 (6, 6Н), 2.18 - 2.70 (т, 4Н), 2.62 (к, ЗН), 3.34 - 3.87 (т, 4Н), 4.77 - 4.89 (т, 1Н), 5.39 (к, 2Н), 7.12 (к, 1Н), 7.53 - 7.58 (т, 1Н), 7.93 - 8.02 (т, 2Н), 8.20 (к, 1Н), 8.72 (к, 1Н), 10.98 (к, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): БЙ = 0.95 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 451 (М+Н)+
В табл. 15 представлены примеры 223-226.
Иллюстративные соединения получали из №{2-[2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 22-1) и соответствующего исходного вещества, указанного в таблице, аналогично вышеуказанным примерам с помощью амидного синтеза.
- 145 032621
Таблица 15
Пример Название и структура Исходное вещество и заметки ЖХ-МС время удержания [мин]
223 Ν-(2-{2-[4 -(цикло бу тилкарбонил) пиперазин-1 ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид циклобутанкарбоновая кислота 1.0
224 Ы-(2-{2-[4-(циклопентилкарбонил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид циклопентанкарбоновая кислота 1.06
225 Н,С-5Ч О Ν-[2-(2-{4-[3- (метилсу льфонил)бензоил] пиперазин-1 -ил} -2 оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 3 -(метилсу льфонил)бензойная кислота 0.95
226 ν—\ \ он,С θ н3с-зч о КГ-[2-(2-{4-[2-метокси-5- (метилсу льфонил)бензоил] пиперазин-1 -ил} -2 оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 2-метокси-5- (метилсульфонил)бензойная кислота 0.7
- 146 032621
В табл. 16 представлены примеры 227-244.
Иллюстративные соединения получали из промежуточных соединений и исходных веществ, указанных в таблице.
Таблица 16
Прим. Название и структура Промежуточное соединение Исходное вещество, получение и 'Н ЯМР ЖХ-МС время удержания [мин]
227 Вг А О .Α+ί 6. бром-Ы-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4(пирро лидин-1 -ил)пиперидин-1 ил] этил } -2Н-индазол-5 -ил)пиридин-2 карбоксамид 6-2 6-бромпиридин-2-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό, выбранные сигналы): δ = 1.21 -1.36 (ш, 1 Н), 1.38 - 1.52 (ш, 1 Н), 1.69 (Ьг. §., 4 Н), 1.78 - 1.95 (т, 2 Н), 2.21 - 2.36 (т, 1 Н), 2.39 (§, 3 Н), 2.80 - 2.91 (т, 1 Н), 3.18 (1, 1 Н), 3.82 - 3.96 (т, 1 Н), 4.04 - 4.18 (т, 1 Н), 5.45 (ά, 1 Н), 5.40 (ά, 1 Н), 7.48 (8, 1 Н), 7.91 - 7.97 (т, 1 Н), 8.02 (1, 1 Н), 8.09 (8, 1 Н), 8.17 (άά, 1 Н), 8.23 - 8.27 (т, 1 Н), 10.05 (8, 1 Н). 0.7
228 /снз О у Ар γγΎνΤΟ Η3θ>^ΝΖ 2_ (4 -метоксифенил) -N-(6 -метил-2 -{ 2 оксо-2-[4-(пирро лидин-1ил) пиперидин-1 -ил] этил} -2Н-индазо л5-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид 6-2 2-(4-метоксифенил)-1,3 -тиазол-4карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό, выбранные сигналы): δ = 1.21 -1.36 (ш, 1 Н), 1.37 - 1.52 (ш, 1 Н), 1.68 (Ьг. 8., 4 Н), 1.85 (1, 2 Н), 2.18 - 2.28 (т, 1 Н), 2.42 (§, 3 Н), 2.80 - 2.92 (т, 1 Н), 3.18 (1, 1 Н), 3.85 (8, 3 Н), 3.88 - 3.94 (т, 1 Н), 4.05 - 4.15 (т, 1 Н), 5.40 (ά, 1 Н), 5.45 (ά, 1 Н), 7.06 7.15 (т, 2 Н), 7.49 (§, 1 Н), 8.02 - 8.09 (т, 3 Н), 8.25 (8, 1 Н), 8.36 (8, 1 Н), 9.86 (8, 1 Н). 0.82
229 ч о η3ο^%α·νζ 2_ (4-фторфенил)-Х-(6-метил-2-{2-оксо2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1ил]этил} -2Н-индазол-5 -ил)-1,3 -тиазол4-карбоксамид 6-2 2-(4-фторфенил)-1,3 -тиазол-4карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ = 1.26 (8, 1 Н), 1.36 (1, 1 Н), 1.44 - 1.59 (ш, 1 Н), 1.82 (Ьг. 8., 2 Н), 1.94 (ά, 2 Н), 2.33 (Ьг. 8., 1 Н), 2.56 (8, 3 Н), 2.63 (Ьг. 8., 4 Н), 2.81 - 2.92 (ш, 1 Н), 3.01 (ά, 1 Н), 3.16 (1, 1 Н), 3.98 (ά, 1 Н), 4.44 (ά, 1 Н), 5.23 5.29 (ш, 2 Н), 7.16 - 7.24 (ш, 2 Н), 7.53 7.58 (ш, 1 Н), 7.96 - 8.04 (ш, 3 Н), 8.20 (8, 1 Н), 8.55 (8, 1 Н), 9.44 (8, 1 Н). 0.83
230 [Аг ° рИ^р Р Х-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4- (пирро лидин-1 -ил)пиперидин-1 - 6-2 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоновая кислота 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.15 1.36 (ш, 1 Н), 1.42 - 1.45 (ш, 1 Н), 1.68 (Ьг. 8., 4 Н), 1.86 (1, 2 Н), 2.19 - 2.32 (ш, 1 Н), 2.41 (8, 3 Н), 2.85 (1, 1 Н), 3.10 - 3.24 (ш, 1 Н), 3.89 (ά, 1 Н), 4.11 (ά, 1 Н), 5.43 (8, 2 Н), 7.49 (8, 1 Н), 8.16 - 8.24 (ш, 2 Н), 8.26 (8, 1 Н), 8.33 - 8.49 (ш, 2 Н), 10.15 (8, 0.75
- 147 032621
ил]этил} -2Н-индазол-5 -ил)-6(трифторметил)пиридин-2 карбоксамид 1Н).
231 /Ч, 6-12 6-бромпиридин-2-карбоновая кислота 0.61
II .Я м а / \ вА Аг 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 2.21 (5, 3 Н), 2.24 - 2.34 (ш, 2 Н), 2.34 - 2.42
ЧХ-Ν 6- (ш, 2 Н), 3.43 - 3.52 (ш, 2 Н), 3.54 (ά, 2
бром-КГ-{2-[2-(4-метилпиперазин-1- Н), 5.45 (в, 2 Н), 7.52 - 7.63 (ш, 2 Н), 7.84
ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5- - 7.96 (ш, 1 Н), 8.01 (1, 1 Н), 8.15 (άά, 1
ил}пир идин-2-карбоксамид Н), 8.26 - 8.36 (ш, 2 Н), 10.38 (в, 1 Н).
232 6-8 6-бромпиридин-2-карбоновая кислота 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 2.21 (8, 3 Н), 2.25 - 2.33 (ш, 2 Н), 2.39 (Ьг. в., 2 Н), 3.47 (Ьг. в., 2 Н), 3.54 (ά, 2 Н), 5.52 (в, 2 Н), 7.74 (в, 1 Н), 7.94 - 8.01 (ш, 1 Н), 0.82
р 6- 8.01 - 8.10 (ш, 1 Н), 8.19 (ά, 1 Н), 8.45 (в,
бром-КГ-{2-[2-(4-метилпиперазин-1- ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)- 1 Н), 8.55 (в, 1 Н), 10.28 (в, 1 Н)
2Н-индазол-5 -ил}пиридин-2-
карбоксамид
233 ίίΥ н о 6-8 6-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2- 0.56
_У~\__/ Ν_0Η3 карбоновая кислота
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 2.22
(в, 3 Н), 2.27 - 2.35 (ш, 2 Н), 2.39 (Ьг. в., 2
Р Ν- Н), 3.43 - 3.52 (ш, 2 Н), 3.52 - 3.60 (ш, 2
{ 2 - [2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2 - Н), 5.53 (8, 2 Н), 7.72 (8, 1 Н), 8.18 (άά, 2
оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н- Н), 8.28 (в, 1 Н), 8.34 (ά, 1 Н), 8.47 (в, 1
индазол-5-ил}-6-(4Н-1,2,4-триазол-4- Н), 9.62 (8, 2 Н), 10.56 (8, 1 Н).
ил)пиридин-2-карбоксамид
234 V з Ύ Η °л /--\ 6-9 2-бром-1,3 -тиазол-4-карбоновая кислота 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 2.21 (в, 3 Н), 2.25 - 2.34 (ш, 2 Н), 2.38 (Ьг. в., 2 0.72
°ΒγΛ^ν/Ν 2. 6ροΜ-Ν-{6-6ροΜ-2-[2-(4- Н), 3.47 (Ьг. 8., 2 Н), 3.54 (Ьг. 8., 2 Н), 5.49 (в, 2 Н), 8.03 (в, 1 Н), 8.25 (8, 1 Н), 8.35 8.42 (ш, 1 Н), 8.49 (8, 1 Н), 9.96 (в, 1 Н).
метилпиперазин-1 -ил) -2-оксоэтил] -2Н-
индазол-5 -ил} -1,3 -тиазол-4-
карбоксамид
235 Аналогично промежуточному соединению 8-7, 25 мг (0.05 ммоль) Ν{6-(бензилокси)-2-[2-(4-метилпиперазин- 0.67
но Ν N. 1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-
{6-гидрокси-2-[2-(4-метилпиперазин- (трифторметил)пиридин-2 -карбоксамида
1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6- (пример 41) растворяли в 7 мл этанола,
(трифторметил)пиридин-2 - добавляли 4.8 мг палладия на угле и
карбоксамид смесь гидрировали при нормальном давлении водорода в течение 6 ч. Выделение продукта реакции давало 5 мг (34% от теории) продукта. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 2.20 (в, 3 Н), 2.28 (Ьг. 8., 2 Н), 2.35 (Ьг. 8., 2 Н),
- 148 032621
3.46 (Ьг. 2 Н), 3.53 (Ьг. 8., 2 Н), 5.31 (б, 2 Н), 6.88 (8, 1 Н), 8.13 (8, 1 Н), 8.20 (ά, 1 Н), 8.40 (1, 1 Н), 8.47 (ά, 1 Н), 8.66 (б, 1 Н), 10.64 (Ьг. 8., 1 Н).
236 с/05 Ν. [6-(бензилокси)-2-{2-[4-(2гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1 ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]-6метилпиридин-2-карбоксамид 9-18 2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-ол 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.96 1.17 (ш, 1 Н), 1.05 (8, 6 Н), 1.18 - 1.34 (ш, 2 Н), 1.36 - 1.54 (ш, 1 Н), 1.76 (1, 2 Н), 2.43 (8, 3 Н), 3.00 (1, 1 Н), 4.04 (ά, 1 Н), 4.19 (8, 1 Н), 4.42 (ά, 1 Н), 5.30 (б, 2 Н), 5.38 (8, 1 Н), 5.37 (8, 1 Н), 7.27 (б, 1 Н), 7.37 - 7.54 (ш, 4 Н), 7.66 (ά, 2 Н), 7.87 8.02 (ш, 2 Н). 8.23 (б, 1 Н) 8.78 (б, 1 Н) 10.87 (8, 1 Н). 1.19
237 ДОк N ζΛΛζ 6. 6ροΜ-Ν-{6-6ροΜ-2-[2-(4метилпиперазин-1 -ил) -2-оксоэтил] -2Ниндазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид 6-9 6-бромпиридин-2-карбоновая кислота 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 2.20 (8, 3 Н), 2.23 - 2.33 (ш, 2 Н), 2.37 (Ьг. 8., 2 Н), 3.46 (ά, 2 Н), 3.53 (Ьг. 8., 2 Н), 5.49 (б, 2 Н), 7.94 - 7.99 (ш, 1 Н), 8.01 - 8.08 (ш, 2 Н), 8.16 - 8.23 (ш, 1 Н), 8.39 (б, 1 Н), 8.51 (8, 1 Н), 10.38 (8, 1 Н). 0.77
238 σ’ν .. {6-(бензилокси)-2-[2-(4метилпиперазин-1 -ил) -2-оксоэтил] -2Ниндазо л-5 -ил} -6-метилпиридин-2 карбоксамид 9-18 1 -метилпиперазин 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 2.21 (8, 3 Н), 2.23 - 2.33 (ш, 2 Н), 2.37 (Ьг. 8., 2 Н), 2.42 (8, 3 Н), 3.47 (Ьг. 8., 2 Н), 3.55 (Ьг. 8., 2 Н), 5.30 (8, 2 Н), 5.39 (б, 2 Н), 7.27 (б, 1 Н), 7.36 - 7.56 (ш, 4 Н), 7.62 - 7.69 (ш, 2 Н), 7.90 - 8.02 (ш, 2 Н), 8.23 (б, 1 Н), 8.78 (8, 1 Н), 10.87 (8, 1 Н). 0.87
239 ΛΥχςΥθΧ (азетидин-З -иламино) -Ν- { 2 - [2-(4бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазо л-5 -ил} -1,3 -тиазол-4 карбоксамид 6-11 В соответствии с общей методикой 1с, 35 мг (0.09 ммоль) промежуточного соединения 6-11 подвергали реакции с 32 мг (0.1 ммоль) 2-{[1-(третбутоксикарбонил)азетидин-3 -ил] амино } 1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты. Это давало 10 мг (0.01 ммоль) трет-булил 3{[4-({2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамоил)1,3 -тиазол-2 -ил] амино } азетидин-1 карбоксилата. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.39 (8, 9 Н), 3.55 (Ьг. 8., 4 Н), 3.64 (Ьг. 8., 4 Н), 3.78 (άά, 2 Н), 4.25 (1, 2 Н), 4.57 - 4.69 (щ, 1 Н), 5.48 (Ьг. 8., 2 Н), 7.39 - 7.52 (ш, 7 Н), 7.54 - 7.59 (щ, 1 Н), 8.22 (ά, 1 Н), 8.25 8.29 (щ, 1 Н), 8.43 (ά, 1 Н), 9.55 (б, 1 Н). 50 мг (0.07 ммоль) трет-булил 3-{[4({2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамоил)- 0.56
- 149 032621
1,3 -тиазол-2 -ил] амино } азетидин-1 карбоксилата растворяли в 200 мкл 4 М хлороводорода в диоксане и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и вносили в дихлорметан, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сушка давала 11 мг (0.02 ммоль) 2(азетидин-3-иламино)-М-{2-[2-(4бензоилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазо л-5 -ил } -1,3 -тиазол-4 карбоксамида.
240 сн3 УЭ н О 6-16 6-ацетамидопиридин-2-карбоновая 0.76
кислота
Н ° 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 2.21
? (8, 3 Н), 3.47 (ά, 2 Н), 3.51 - 3.62 (ш, 4 Н),
снз 6- 3.64 (ά, 2 Н), 4.03 (8, 3 Н), 5.39 (б, 2 Н),
ацетамидо -Ν- { 6 -метокси-2 - [2 - 7.10 (8, 1 Н), 7.87 (άά, 1 Н), 8.04 (1, 1 Н),
(морфо лин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н- 8.22 (8, 1 Н), 8.28 (ά, 1 Н), 8.69 (б, 1 Н),
индазол-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид 10.34 (8, 1 Н), 10.65 (8, 1 Н).
241 6-5 6-(диметиламино)пиридин-2-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.01 - 1.14 (ш, 1 Н), 1.05 (б, 6 Н), 1.18 1.30 (ш, 1 Н), 2.50-2.52 (ш, 1 Н) (сигнал под ДМСО),1.44 (1, 1 Н), 1.75 (ΐ, 2 Н), 2.99 (ΐ, 1 Н), 3.16 (8, 6 Н), 3.97 (б, 3 Н), 4.03 (ά, 1 Н), 4.16 (8, 1 Н), 4.42 (ά, 1 Н), 5.27 - 5.41 (ш, 2 Н), 6.94 (ά, 1 Н), 7.07 (б, 1 Н), 7.36 (ά, 1 Н), 7.74 (άά, 1 Н), 8.19 (8, 1 Н), 8.67 (8, 1 Н), 10.88 (§, 1 Н). 1.03
(диметиламино)-К-(2-{2-[4-(2- гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1 - ил] -2-оксоэтил} -6-метокси-2Ниндазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид
242 ГУ . о. 6-16 6-(диметиламино)пиридин-2-карбоновая 0.99
кислота Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ
1 Π I Г СН, О >5?' = 3.16 (8, 6 Н), 3.47 (ά, 2 Н), 3.53 - 3.61
3 Ν 1 (ш, 4 Н), 3.64 (ά, 2 Н), 3.98 (б, 3 Н), 5.38
СНз 6- (8, 2 Н), 6.94 (ά, 1 Н), 7.08 (б, 1 Н), 7.36
(диметиламино) -Ν-{ 6 -метокси-2 - [2 - (ά, 1 Н), 7.74 (άά, 1 Н), 8.17 - 8.21 (ш, 1
(морфо лин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид Н), 8.67 (8, 1 Н), 10.88 (8, 1 Н).
243 6-5 6-ацетамидопиридин-2-карбоновая кислота Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.98 - 1.12 (ш, 1 Н), 1.05 (б, 6 Н), 1.15 - 0.83
1 снз 6- 1.31 (ш, 1 Н), 1.39 - 1.50 (ш, 1 Н), 1.75 (ΐ,
ацетамидо-Ы-(2-{2-[4-(2- гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1 ил] -2-оксоэтил} -6-метокси-2Ниндазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамид 2 Н), 2.21 (8, 3 Н), 2.52 - 2.57 (ш, 1 Н), 2.99 (Ьг. 8., 1 Н), 3.98 - 4.08 (ш, 1 Н), 4.03 (8, 3 Н), 4.16 (8, 1 Н), 4.42 (ά, 1 Н), 5.36 (ά, 2 Н), 7.09 (8, 1 Н), 7.87 (άά, 1 Н), 8.04 (1, 1 Н), 8.19 - 8.23 (ш, 1 Н), 8.28 (ά, 1 Н), 8.69 (8, 1 Н), 10.34 (8, 1 Н), 10.65 (б, 1 Н).
244 У^-сн. 6-17 6-(диметиламино)пиридин-2-карбоновая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ 0.74
он, о ЛУу1 = 2.21 (8, 3 Н), 2.27 - 2.31 (ш, 2 Н), 2.34 -
? СНз 6- 2.39 (ш, 2 Н), 3.16 (8, 6 Н), 3.43 - 3.51 (ш,
(диметиламино) -Ν - { 6 -мето кси-2 - [2 -(4 метилпиперазин-1 -ил) -2-оксоэтил] -2Ниндазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид 2 Н), 3.51 - 3.58 (ш, 2 Н), 3.97 (б, 3 Н), 5.36 (8, 2 Н), 6.94 (ά, 1 Н), 7.08 (б, 1 Н), 7.36 (ά, 1 Н), 7.74 (άά, 1 Н), 8.19 (8, 1 Н), 8.67 (8, 1 Н), 10.88 (8, 1 Н).
- ‘50 032621
В табл. 17 представлены примеры 245-247.
Таблица 17
Прим. Название и структура Получение и заметки ЖХ-МС время удержания [мин]
245 Ν-{2-[2-(4 -мети лпиперазин-1 -ил) -2 оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3(метилсульфонил)фенил]пиридин-2карбоксамид 80 мг 6-[3-(метилсульфонил)фенил]пиридин-2карбоновой кислоты (промежуточное соединение 19-8) и 95 мг 2-(5-амино-2Ниндазо л-2-ил) -1 -(4-метилпиперазин-1 ил)этанона (промежуточное соединение 6-12, сырой продукт) подвергали реакции с ЕОС, НОВ! и триэтиламином в ТГФ при комнатной температуре в течение ночи. Остаток разбавляли водой и этилацетатом. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 48 мг иллюстративного соединения. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 2.20 (8, ЗН), 2.24 - 2.42 (ш, 4Н), 3.36 (5, ЗН), 3.42-3.51 (ш, 2Н), 3.51 - 3.61 (ш, 2Н), 5.45 (δ, 2Н), 7.56 - 7.64 (ш, 2Н), 7.84 (ί, 1Н), 8.05 (ά, 1Н), 8.16 - 8.24 (ш, 2Н), 8.30 (5, 1Н), 8.34 - 8.40 (ш, 2Н), 8.75 - 8.80 (ш, 2Н), 10.56 (5, 1Н). 0.65
246 Ν-{2-[1-(4 -бензо илпиперазин-1 -ил) -1 оксо про пан-2-ил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2 -карбоксамид 100 мг 2-(5-амино-2Н-индазол-2-ил)-1-(4бензоилпиперазин-1 -ил)пропан-1 -она (промежуточное соединение 6-19) и 76 мг 6(трифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты подвергали реакции с ЕОС, НОВ! и триэтиламином в ТГФ при комнатной температуре в течение ночи. После добавления воды, экстрагирования этилацетатом и концентрирования продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1. Это давало 98 мг иллюстративного соединения. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.68 (ά, ЗН), 3.1 - 3.7 (широкие сигналы, наложенные), 5.91 (Ьг. 5., 1Н), 7.34 - 7.45 (ш, 5Н), 7.52 - 7.61 (ш, 2Н), 8.14 (άά, 1Н), 8.26 - 8.39 (ш, ЗН), 8.43 (5, 1Н), 10.34 (5, 1Н). 1.08
247 н,с ОН У—сн3 ° Ν- [6-хлор-2-(2-{рираис-4-(2-гидроксипропан2-ил)цикло гексил] амино } -2 -оксоэтил)-2Ниндазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамид 80 мг [6-хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2ил]уксусной кислоты и 41 мг 2-(транс-4аминоциклогексил)пропан-2-ола подвергали реакции с ЕЭС, НОВ! и триэтиламином в ТГФ при комнатной температуре в течение ночи и при 50°С в течение 7 ч. Добавляли воду и этилацетат. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили. Это давало 92 мг иллюстративного соединения. 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.92 - 1.25 (11Н, содержит синглет на 1.01 м.д.), 1.73 1.91 (ш, 4Н), 3.36 - 3.60 (ш), 4.02 (δ, 1Н), 5.08 (5, 2Н), 7.91 (5, 1Н), 8.23 (ά, 2Н), 8.37 - 8.50 (ш, ЗН), 8.63 (5, 1Н), 10.52 (8, 1Н). 1.16
- 151 032621
В табл. 18 представлены примеры 248-260.
Иллюстративные соединения получали по общим экспериментальным методикам 2а-2д из подходящих промежуточных соединений и аминов.
Таблица 18
Прим. № Структура/Название Соединение, из которого получен 'Н-ЯМР / ЖХ-МС
248 [ГЭ н ϊοααν^ν^ο снз О ? 6-(2-гидроксипропан-2-ил)-Ы-{6-метокси-2-[2(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 9-23 и морфолин (400 МГц, ДМСО-46): δ = 1.57 (§, 6 Н), 3.42 - 3.52 (ш, 2 Н), 3.52 - 3.62 (ш, 4 Н), 3.62 - 3.68 (т, 2 Н), 3.99 (§, 3 Н), 5.39 (8, 2 Н), 5.47 (§, 1 Н), 7.10 (8, 1 Н), 7.93 (44, 1 Н), 7.99 - 8.10 (т, 2 Н), 8.19 - 8.23 (т, 1 Н), 8.68 (§, 1 Н), 10.93 (8, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.88 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 454 (М+Н)+
249 П-{6-хлор-2-[2-(3,3-дифторпирро лидин-1 -ил)- 2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 9-11 и 3,3-дифторпирролидин (400 МГц, ДМСО-46): δ = 2.38 - 2.46 (т, 1 Н), 2.54 - 2.61 (т, 1 Н), 3.58 (ΐ, 1 Н), 3.77 (I, 1 Н), 3.87 (ΐ, 1 Н), 4.11 (1, 1 Н), 5.42 (8, 1 Н), 5.48 (§, 1 Н), 7.93 (б, 1 Н), 8.24 (44, 1 Н), 8.38 8.45 (т, 2 Н), 8.45 - 8.50 (т, 1 Н), 8.64 - 8.67 (т, 1 Н), 10.53 (§, 1 Н).
250 Ν-[6-хлор-2-| 2-о ксо-2-( пирролидин-1ил)этил] -2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 9-11 и пирролидин СВЭЖХ-МС (метод А2): БН = 1.21 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 452 (М+Н)+
251 АгУг·· л 1сДА>,оо О N-{6- хлор-2-[2-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нон-7-ил)-2оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 9-11 и 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан (СА8241820-91-7) (300 МГц, ДМСО-46): δ = 1.75 (Ьг. 8., 2 Н), 1.87 (Ьг. 8., 2 Н), 3.37 - 3.51 (т, 4 Н), 4.24 - 4.41 (т, 4 Н), 5.50 (§, 2 Н), 7.91 (8, 1 Н), 8.24 (4, 1 Н), 8.36 - 8.51 (т, 3 Н), 8.64 (§, 1 Н), 10.53 (§, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): Щ = 1.22 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 508 (М+Н)+
252 н=с N-(6- хлор-2-{2-[4-(2-гидрокси-2метилпропил)пиперазин-1 -ил] -2 -оксоэтил } -2Ниндазо л-5 -ил) -6-(трифторметил)пиридин-2 карбоксамид Промежуточное соединение 9-11 и 2-метил-1(пиперазин-1ил)пропан-2-ол (300 МГц, ДМСО-46, выбранные сигналы): δ = 1.11 (§, 6 Н), 2.23 (§, 2 Н), 2.59 (Ьг. 8., 2 Н), 3.46 (Ьг. 8., 2 Н), 3.53 (Ьг. 8., 2 Н), 4.16 (8, 1 Н), 5.49 (§, 2 Н), 7.92 (8, 1 Н), 8.24 (44,1=7.4, 1.2 Гц, 1 Н), 8.37 - 8.51 (т, 3 Н), 8.64 (§, 1 Н), 10.53 (8, 1 Н).
253 ^\хх>0О сн3 ° Ν-[б-мсто кси-2-| 2-о ксо-2-(пирролидин-1ил)этил] -2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 9-12 и пирролидин (400 МГц, ДМСО-46): δ = 1.81 (8, 2 Н), 1.91 - 1.98 (т, 2 Н), 3.33 - 3.37 (т, 2 Н), 3.54 (ΐ, 2 Н), 3.99 (8, 3 Н), 5.27 (8, 2 Н), 7.12 (8, 1 Н), 8.19 - 8.25 (т, 2 Н), 8.42 (4, 1 Н), 8.44 - 8.49 (т, 1Н), 8.71(6, 1Н), 10.51(8, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А2): БН = 1.14 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 448 (М+Н)+
254 Г'Э н л 50000 сн3 ° Ν-{2-[2-(3,3 -дифторпирро лидин-1 -ил) -2 оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 9-12 и дифторпирролиди и (400 МГц, ДМСО-46): δ = 2.37 - 2.44 (т, 1 Н), 2.54 - 2.61 (т, 1 Н), 3.58 (ΐ, 1 Н), 3.76 (ΐ, 1 Н), 3.86 (ΐ, 1 Н), 3.99 (8, 3 Н), 4.10 (ΐ, 1 Н), 5.27 - 5.34 (т, 1 Н), 5.37 (8, 1 Н), 7.12 (8, 1 Н), 8.15 8.30 (т, 2 Н), 8.37 - 8.45 (т, 1 Н), 8.45 - 8.51 (т, 1 Н), 8.71 (8, 1 Н), 10.51(8, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А2): БН = 1.17 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 484 (М+Н)+
255 сн3 ° 6-(дифторметил)-К-{6-метокси-2-[2(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 9-24 и морфолин (400 МГц, ДМСО-46): δ = 3.40 - 3.49 (т, 2 Н), 3.53 - 3.62 (т, 4 Н), 3.62 3.68 (т, 2 Н), 4.00 (8, 3 Н), 5.40 (8, 2 Н), 7.16 (ΐ, 1 Н), 7.11 (8, 1 Н), 8.00 (4, 1 Н), 8.23 (8, 1 Н), 8.27 - 8.38 (т, 2 Н), 8.71 (8, 1 Н), 10.56 (8, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): БН = 0.99 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 446 (М+Н)+
- 152 032621
256 сн3 Ν-{2-[2-(3,3 -дифторпирро лидин-1 -ил) -2 оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6метилпиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 9-19 и 3,3-дифторпирролидин (400 МГц, ДМСО-66): δ = 2.35 - 2.48 (т, 1 Н), 2.54 - 2.60 (т, 1 Н), 2.63 (8, 3 Н), 3.58 (1, 1 Н), 3.76 (8, 1 Н), 3.86 (1, 1 Н), 4.01 (з, 3 Н), 4.04 - 4.16 (т, 1 Н), 5.30 (б, 1 Н), 5.36 (5, 1 Н), 7.10 (б, 1 Н), 7.56 (άά, 1 Н), 7.94 - 8.02 (т, 2 Н), 8.20 - 8.24 (т, 1 Н), 8.72 (δ, 1 Н), 10.71 (8, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): Щ = 1.17 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 430 (М+Н)+
257 1 сн3 Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2оксоэтил] -2Н-индазол-5 -ил}-6-метилпиридин2-карбоксамид Промежуточное соединение 9-19 и морфолин (400 МГц, ДМСО-66): δ = 2.63 (§, 3 Н), 3.47 (б, 2 Н), 3.53 - 3.62 (т, 4 Н), 3.64 (8, 2 Н), 4.01 (8, 3 Н), 5.39 (б, 2 Н), 7.09 (8, 1 Н), 7.56 (66, 1=7.1, 1.5 Гц, 1 Н), 7.93 - 8.03 (т, 2 Н), 8.21 (§, 1 Н), 8.72 (б, 1 Н), 10.71 (5, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.00 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 410 (М+Н)+
258 ° СНз N-{6- метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил}-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- 1,3-оксазо л-4-карбоксамид Промежуточное соединение 9-20 и морфолин (400 МГц, ДМСО-66): δ = 1.71 -1.84 (т, 2 Н), 1.92 - 2.02 (т, 2 Н), 3.16 3.28 (т, 1 Н), 3.42 - 3.50 (т, 4 Н), 3.53 - 3.62 (т, 4 Н), 3.64 (6, 2 Н), 3.88 - 3.95 (т, 2 Н), 3.97 (б, 3 Н), 5.38 (8, 2 Н), 7.08 (8, 1 Н), 8.20 (б, 1 Н), 8.56 (8, 1 Н), 8.74 (8, 1 Н), 9.41 (б, 1Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.88 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 470 (М+Н)+
259 ΡΧχΧΧΗ> о СН3 О \ N-{2[2-(1,1 -диоксидо-1 -тиа-6-азаспиро [3.3] гепт-6 ил)-2-оксо этил] -6-метокси-2Н-индазол-5 -ил} 6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 9-12 и 1-тиа-6азаспиро [3.3] гепт ан-1,1-диоксид (СА81352546-758) СВЭЖХ-МС (метод А2): К1 = 1.12 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 524 (М+Н)+
260 К-{6-метокси-2-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт6-ил) -2-оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил } -6 (трифторметил)пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 9-12 и 2-окса-6-азаспиро [3.3] гептан (САБ 174-78-7) (300 МГц, ДМСО-66): δ = 3.99 (§, 3 Н), 4.10 (8, 2 Н), 4.32 (8, 2 Н), 4.67 (8, 4 Н), 5.06 (з, 2 Н), 7.12 (б, 1 Н), 8.22 (6, 1=7.6 Гц, 1 Н), 8.25 (б, 1 Н), 8.41 (з, 1 Н), 8.46 (в, 1 Н), 8.70 (в, 1 Н), 10.51(8,1Н). СВЭЖХ-МС (метод А2): К1 = 1.08 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 476 (М+Н)+
Пример 261. Ν- { 6-(3 -Гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2- [2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Стадия А. N-{6-(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
100 мг (0.22 ммоль) N-{6-гидрокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (пример 287) растворяли в 2.0 мл Ν,Ν-диметилформамида и при перемешивании добавляли 46 мг (0.33 ммоль) карбоната калия. Суспензию перемешивали при 25°С в течение 10 мин и затем добавляли 94 мг (0.33 ммоль) (3-бром-2,2-диметилпропокси)(третбутил)диметилсилана. Реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Это давало 34
- 153 032621 мг (24% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): Кг = 1.70 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 650 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ -0.17 - -0.09 (т, 6Н), 0.75 (з, 9Н), 1.07 (з, 6Н), 3.42-3.51 (т, 2Н), 3.54-3.64 (т, 2Н), 3.54-3.64 (т, 4Н), 3.64-3.71 (т, 2Н), 3.88 (з, 2Н), 5.40 (з, 2Н), 7.05 (з, 1Н), 8.17-8.27 (т, 2Н), 8.42 (ΐ, 1Н), 8.49-8.56 (т, 1Н), 8.79 (з, 1Н), 10.42 (з, 1Н).
Стадия В.
мг (0.06 ммоль) №{6-(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2,2-диметилпропокси)-2-[2(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида растворяли в 2.5 мл тетрагидрофурана, добавляли 185 мкл (0.18 ммоль) 1 М раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли 5 мл воды, и реакционную смесь концентрировали. Полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 26 мг (48% от теории) Ν{6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.09 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 536 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б,): δ 1.06 (з, 6Н), 3.42 (б, Гц, 2Н), 3.45-3.51 (т, 2Н), 3.54-3.63 (т, 4Н), 3.63-3.68 (т, 2Н), 3.90 (з, 2Н), 4.63-4.69 (т, 1Н), 5.40 (з, 2Н), 7.05 (з, 1Н), 8.17-8.25 (т, 2Н), 8.41 (ΐ, 1Н), 8.51 (б, 1Н), 8.81 (з, 1Н), 10.44 (з, 1Н).
Пример 262. 6-Этил-П-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2карбоксамид
I
СН3 мг (0.11 ммоль) 6-бром^-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 15-2) суспендировали в 750 мкл сухого диоксана, добавляли 86 мкл (0.09 ммоль) 1.1 М раствора диэтилцинка в толуоле и 4 мг (0.01 ммоль) комплекса дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан и смесь перемешивали при 40°С в течение 24 ч. Добавляли еще 86 мкл (0.09 ммоль) 1.1 М раствора диэтилцинка в толуоле и 4 мг (0.01 ммоль) комплекса дихлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) - дихлорметан и смесь перемешивали при 60°С в течение еще 24 ч. Добавляли еще 86 мкл (0.09 ммоль) 1.1 М раствора диэтилцинка в толуоле и 4 мг (0.01 ммоль) комплекса дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) - дихлорметан и смесь перемешивали при 60°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Сырой продукт растворяли в 2.5 мл диметилсульфоксида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1. Продуктовую фракцию лиофилизировали. Это давало 5.8 мг (11% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К= 1.11 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 424 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1.37 (ΐ, 3Н), 2.92 (ς, 2Н), 3.42-3.50 (т, 2Н), 3.58 (Ьг. з., 4Н), 3.62-3.69 (т, 2Н), 4.00 (з, 3Н), 5.39 (з, 2Н), 7.10 (з, 1Н), 7.57 (бб, 2Н), 7.97-8.02 (т, 2Н), 8.21 (з, 1Н), 8.71 (з, 1Н), 10.88 (з, 1Н).
Пример 263. 6-Изобутил-№{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил } пиридин-2-карбоксамид
сн3 мг (0.11 ммоль) 6-бром^-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 15-2) растворяли в 1.5 мл тетрагидрофурана, добавляли 316 мкл (0.16 ммоль) 0.5 М раствора бромида 2-метилпропилцинка в тетрагидрофуране и 3 мг (0.01 ммоль) бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) и смесь перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Сырой продукт растворяли в 2.5 мл диметилсульфоксида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1. Продуктовую фракцию лиофилизировали. Это давало 2.8 мг (6% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.27 мин.
МС (Е81-положит.): т/ζ = 452 (М+Н)+.
1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0.99 (б, 6Н), 2.15-2.29 (т, 1Н), 2.77 (б, 2Н), 3.47 (б, 2Н), 3.53-3.69
- 154 032621 (т, 6Н), 3.99 (з, 3Н), 5.39 (з, 2Н), 7.09 (з, 1Η), 7.53 (йй, 1Н), 7.94-8.03 (т, 2Н), 8.21 (з, 1Η), 8.71 (з, 1Η), 10.85 (з, 1Η).
Пример 264. Метил 2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2ил] карбонил }амино)-2Н-индазол-6-карбоксилат
100 мг (0.60 ммоль) метил 5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-1 Н-индазол-6карбоксилата (промежуточное соединение 14-9) растворяли в 1 мл тетрагидрофурана, добавляли 228 мг (1.10 ммоль) 2-бром-1-(морфолин-4-ил)этанона и 235 мкл (1.10 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 75°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали с использованием мембранного фильтра и фильтрат разбавляли 1 мл диметилсульфоксида и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Продуктовые фракции лиофилизировали. Это давало 15 мг (11% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К, = 1.10 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 492 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 3.45-3.50 (т, 2Н), 3.54-3.64 (т, 4Н), 3.64-3.70 (т, 2Н), 3.97 (з, 3Н), 5.59 (з, 2Н), 8.21 (йй, 1Η), 8.36-8.43 (т, 1Н), 8.44-8.49 (т, 3Н), 9.08 (з, 1Η), 12.52 (з, 1Η).
Пример 265. Метил 5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил] амино }-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]2Н-индазол-6-карбоксилат
мг (0.16 ммоль) метил-5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-1Н-индазол-6-карбоксилата (промежуточное соединение 14-10) растворяли в 2.5 мл тетрагидрофурана, добавляли 134 мг (0.64 ммоль) 2-бром-1-(морфолин-4-ил)этанона и 138 мкл (0.64 ммоль) Ν,Ν-дициклогексилметиламина и смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и три раза промывали 1 М раствором соляной кислоты и три раза насыщенным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и во время концентрирования адсорбировали на ЬоЬХе® ΗМ-N (Вкладе). ЬоЫХе наносили на картридж (40 г; РипйазЕ), предварительно уравновешенный гексаном, и проводили хроматографию с использованием системы Ьокга® для флэш-очистки (ВюХаде) (подвижная фаза: гексан/этилацетат; скорость потока: 25 мл/мин; градиент: 90:10^25:75). Объединенные продуктовые фракции концентрировали и сушили. Это давало 20 мг (28% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К, = 1.05 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 438 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ 2.65 (з, 3Н), 3.48 (й, 2Н), 3.59 (йй, 4Н), 3.67 (й, 2Н), 3.99 (з, 3Н), 5.58 (з, 2Н), 7.55 (йй, 1Н), 7.81-8.04 (т, 2Н), 8.38-8.47 (т, 2Н), 9.09 (з, 1Η), 12.57 (з, 1Η).
- 155 032621
В табл. 19 представлены примеры 266-286.
Иллюстративные соединения получали по общим экспериментальным методикам 1а-1е из подходящих промежуточных соединений и карбоновых кислот.
Таблица 19
Прим. № Структура/Название Соединение, из которого получен Щ-ЯМР / ЖХ-МС
266 сАфэА0 сн3 Ν-[б-мсто кси-2-| 2-(морфо лин-4-ил)-2оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6(пирро лидин-1 -ил)пиридин-2карбоксамид Промежуточное соединение 6-16 и 6(пирроЛИДИН-1ил)пиридин-2карбоновая кислота (СА8 450368-20-4) (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.98 - 2.06 (ш, 4 Н), 3.44 - 3.49 (ш, 2 Н), 3.51 (Ьг. 8., 4 Н), 3.54 - 3.61 (ш, 4 Н), 3.61 - 3.68 (ш, 2 Н), 3.98 (8, 3 Н), 5.38 (8, 2 Н), 6.73 (ά, 1 Н), 7.07 (8, 1 Н), 7.33 (ά, 1 Н), 7.72 (άά, 1 Н), 8.19 (8, 1 Н), 8.67 (8, 1 Н), 10.93 (б, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К.1 = 1.16 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 465 (М+Н)+
267 сн3 КГ-{6-метокси-2-[2 -(морфолин -4-ил)-2оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6(морфолин-4-ил)пиридин-2карбоксамид Промежуточное соединение 6-16 и 6(морфолин-4ил)пиридин-2карбоновая кислота (СА8 554405-17-3) (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 3.42 - 3.50 (т, 2 Н), 3.53 - 3.68 (т, 10 Н), 3.75 - 3.84 (т, 4 Н), 3.97 (8, 3 Н), 5.38 (б, 2 Н), 7.09 (б, 1 Н), 7.15 (ά, 1 Н), 7.46 (ά, 1 Н), 7.81 (άά, 1 Н), 8.17 - 8.21 (т, 1 Н), 8.66 (б, 1 Н), 10.79 (8, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.96 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 481 (М+Н)+
268 н Тада сн3 6-(циклопропиламино)-КГ-{6-метокси-2[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 6-16 и 6(циклопропиламино)пиридин-2карбоновая кислота (получена в соответствии со схемой синтеза 8, доступна от икгогд$уп1с7 Иск каталожный номер ВВУ-33897980) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.40 - 0.58 (т, 2 Н), 0.74 - 0.89 (т, 2 Н), 2.60 - 2.79 (т, 1 Н), 3.41 - 3.53 (т, 2 Н), 3.53 - 3.69 (т, 6 Н), 3.96 (8, 3 Н), 5.38 (8, 2 Н), 6.78 (ά, 1 Н), 7.06 (8, 1 Н), 7.26 (8, 1 Н), 7.36 (ά, 1 Н), 7.64 (ά, 1 Н), 8.19 (8, 1 Н), 8.72 (б, 1 Н), 10.80 (8, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): Щ = 0.95 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 451 (М+Н)+
269 6 -(бутиламино ) -Ν-{ 6 -метокси-2 - [2 (морфо лин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 6-16 и 6(бутиламино)пиридин2-карбоновая кислота (СА8 1250403-97-4) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.95 (1, 3 Н), 1.44 (άει, 2 Н), 1.63 (цшп, 2 Н), 3.36 - 3.44 (т, 2 Н), 3.44 - 3.51 (т, 2 Н), 3.58 (Ьг. 8., 4 Н), 3.62 - 3.70 (т, 2 Н), 3.98 (§, 3 Н), 5.38 (8, 2 Н), 6.72 (ά, 1 Н), 7.02 (1, 1 Н), 7.07 (8, 1 Н), 7.26 (ά, 1 Н), 7.50 - 7.62 (т, 1 Н), 8.19 (8, 1 Н), 8.69 (§, 1 Н), 10.82 (5, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): Щ = 1.07 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 467 (М+Н)+
- 156 032621
270 сн3 КГ-{6-метокси-2-[2 -(морфолин -4-ил)-2оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} -6(пропиламино)пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 6-16 и 6(пропиламино)пиридин-2 -карбоновая кислота(получена в соответствии со схемой синтеза 8, доступна от икгогдхугПс/ Иск каталожный номер ВВУ-33897968) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.00 (ί, 3 Η), 1.59 - 1.74 (ш, 2 Η), 3.34 - 3.42 (ш, 2 Η), 3.42 - 3.50 (ш, 2 Η), 3.58 (Ьг. 8., 4 Η), 3.62 - 3.68 (пт, 2 Η), 3.98 (δ, 3 Η), 5.38 (δ, 2 Η), 6.72 (ά, 1 Η), 7.03 - 7.12 (т, 2 Η), 7.26 (ά, 1 Η), 7.50 - 7.66 (т, 1 Η), 8.19 (δ, 1 Η), 8.69 (δ, 1 Η), 10.83 (δ, 1 Η). СВЭЖХ-МС (метод Α1): Κί = 1.05 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 453 (Μ+Η)+
271 Υ сн3 сн3 6 -(изо бу тиламино) -Ν -{ 6 -мето кси-2 - [2 (морфолин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 6-16 и 6(изобутиламино)пиридин-2-карбоксилат калия (промежуточное соединение 19-15) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.00 (ά, 6 Η) 1.84 - 2.02 (т, 1 Η) 3.25 (ί, 2 Η) 3.47 (ά, 2 Η) 3.52 - 3.72 (т, 6 Η) 3.99 (δ, 3 Η) 5.38 (δ, 2 Η) 6.75 (ά, 1 Η) 6.98 - 7.13 (т, 2 Η) 7.26 (ά, 1 Η) 7.57 (άά, 1 Η) 8.19 (δ, 1 Η) 8.70 (δ, 1 Η) 10.75 (δ, 1 Η). СВЭЖХ-МС (метод Α1): ΚΙ = 1.12 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 467 (Μ+Η)+
272 он 0 ?ΑΑΝ'Ν сн3 КГ-{6-метокси-2-[2 -(морфолин -4-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(2,2,2трифтор-1 -гидроксиэтил)пиридин-2карбоксамид (энантиомер 1)* Промежуточное соединение 6-16 и 6(2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)пиридин-2 -карбоксилат калия (промежуточное соединение 19-10) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 3.42 - 3.52 (т, 2 Н), 3.58 (Ьг. δ., 4 Н), 3.62 - 3.67 (т, 2 Н), 3.97 (8, 3 Н), 5.29 - 5.39 (т, 1 Н), 5.40 (8, 2 Н), 7.09 (8, 1 Н), 7.31 (ά, 1=6.0 Гц, 1 Н), 7.91 (ί, 1=4.5 Гц, 1 Н), 8.16 8.25 (т, 3 Н), 8.67 (δ, 1 Н), 10.70 (δ, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А2): К1 = 0.95 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 494 (М+Н)+
273 Хе Х0 н о. он о ?Λ^Ν' сн3 КГ-{6-метокси-2-[2 -(морфолин -4-ил)-2оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(2,2,2трифтор-1 -гидроксиэтил)пиридин-2карбоксамид (энантиомер 2)* Промежуточное соединение 6-16 и 6(2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)пиридин-2 -карбоксилат калия (промежуточное соединение 19-10) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 3.42 - 3.52 (т, 2 Н), 3.58 (Ьг. 8., 4 Н), 3.62 - 3.67 (т, 2 Н), 3.97 (8, 3 Н), 5.29 - 5.39 (т, 1 Н), 5.40 (8, 2 Н), 7.09 (8, 1 Н), 7.31 (ά, 1=6.0 Гц, 1 Н), 7.91 (ί, 1=4.5 Гц, 1 Н), 8.16 8.25 (т, 3 Н), 8.67 (δ, 1 Н), 10.70 (δ, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А2): К1 = 0.95 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 494 (М+Н)+
274 н с X1 ы °д он о С1АХ/ 6 -(1 -гидроксиэтил) -Ν- { 6 -метокси-2 - [2 (морфолин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазо л-5 -ил} пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 6-16 и 6(1-гидроксиэтил)пиридин-2карбоксилат калия (промежуточное соединение 19-1) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.52 (ά, 3 Η), 3.41 - 3.51 (т, 2 Η), 3.58 (Ьг. 8., 4 Η), 3.63 - 3.69 (т, 2 Η), 4.00 (δ, 2 Η), 4.80 4.92 (т, 1 Η), 5.39 (δ, 2 Η), 5.59 (ά, 1 Η), 7.10 (δ, 1 Η), 7.80 (άά, 1 Η), 8.00 - 8.13 (т, 2 Η), 8.21 (δ, 1 Η), 8.69 (δ, 1 Η), 10.79 (8, 1 Η). СВЭЖХ-МС (метод Α1): К.1 = 0.85 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 440 (М+Н)+
275 6-(циклопропиламино)-КГ-{6-метокси-2[2 -(4 -метилпиперазин-1 -и л) -2 оксоэтил] -2Н-индазо л-5 -ил} пиридин-2 карбоксамид Промежуточное соединение 6-17 и 6(циклопропиламино)пиридин-2карбоновая кислота (400 МГц, ДМСО-άό): δ = 0.44 - 0.56 (т, 2 Н), 0.77 - 0.87 (т, 3 Н), 2.20 (δ, 3 Н), 2.25 - 2.31 (т, 2 Н), 2.36 (Ьг. δ., 2 Н), 2.63 - 2.74 (т, 1 Н), 3.46 (Ьг. δ., 2 Н), 3.54 (Ьг. 8., 2 Н), 3.96 (δ, 3 Н), 5.36 (δ, 2 Н), 6.78 (ά, 1 Н), 7.06 (δ, 1 Н), 7.24 (δ, 1 Н), 7.36 (ά, 1 Н), 7.65 (ί, 1 Н), 8.18 (δ, 1 Η), 8.71(δ, 1Н), 10.79 (δ, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.89 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 464 (М+Н)+
- 157 032621
276 Н':С— сн3 N-{6 - мето кс и-2 - [2 -(4 -метилпиперазин1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(пропиламино)пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 6-17 и 6(пропиламино)пиридин-2 -карбоновая кислота (300 МГц, ДМСО-66, выбранные сигналы): δ = 1.00 (ΐ, 3 Η), 1.59 - 1.74 (ш, 2 Η), 2.28 (8, 3 Η), 2.41 (Ьг. 8., 2 Η) 3.21 - 3.43 (ш, 2 Η), 3.49 (Ьг. 8., 2 Η), 3.58 (Ьг. 8., 2 Η), 3.98 (δ, 3 Η), 5.38 (δ, 2 Η), 6.72 (6, 1 Η), 7.00 - 7.09 (ш, 2 Η), 7.26 (6, 1 Η), 7.57 (66, 1 Η), 8.18 (δ, 1 Η), 8.69 (δ, 1 Η), 10.82 (δ, 1 Η). СВЭЖХ-МС (метод Α1): Κΐ = 0.86 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 466 (Μ+Η)+
277 НзСЮТ О (Д/Ч сн3 сн3 6 -(изо бу тиламино) -Ν -{ 6 -мето кси-2 - [2 (4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5 -ил}пиридин-2карбоксамид Промежуточное соединение 6-17 и 6(изобутиламино)пиридин-2-карбоксилат калия (промежуточное соединение 19-15) (400 МГц, ДМСО-66): δ = 1.00 (6, 6 Н) 1.94 (61, 1 Н) 2.20 (8, 3 Н) 2.25 - 2.33 (т, 2 Н) 2.33 - 2.41 (т, 2 Н) 3.25 (ΐ, 2 Н) 3.41 - 3.50 (т, 2 Н) 3.50 - 3.59 (т, 2 Н) 3.99 (8, 3 Н) 5.36 (8, 2 Н) 6.71 - 6.80 (т, 1 Н) 7.00 - 7.11 (т, 2 Н) 7.22 - 7.30 (т, 1 Н) 7.57 (66, 1 Н) 8.18 (8, 1 Н) 8.70 (δ, 1 Н) 10.75 (8, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.90 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 480 (М+Н)+
278 НзСХ^\кХХ^О_СНз 6 -(1 -гидроксиэтил) -Ν- { 6 -метокси-2 - [2 (4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] 2Н-индазол-5 -ил}пиридин-2карбоксамид Промежуточное соединение 6-17 и 6(1-гидроксиэтил)пиридин-2карбоксилат калия (промежуточное соединение 19-1) (400 МГц, ДМСО-66): δ = 1.52 (6, 3 Н), 2.21 (8, 3 Н), 2.26 - 2.32 (т, 2 Н), 2.34 2.39 (т, 2 Н), 3.41 - 3.50 (т, 2 Н), 3.51 3.58 (т, 2 Н), 4.00 (б, 3 Н), 4.87 (66, 1 Н), 5.37 (8, 2 Н), 5.59 (6, 1 Н), 7.09 (б, 1 Н), 7.80 (66, 1 Н), 7.98 - 8.12 (т, 2 Н), 8.21 (8, 1 Н), 8.68 (8, 1 Н), 10.79 (б, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.69 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 453 (М+Н)+
279 N - [ 6 - мето кс и-2 -12 -(4 -метилпиперазин1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-4метил-6 -(трифторметил)пиридин-2 карбоксамид Промежуточное соединение 6-17 и 4метил-6-(трифторметил)пиридин-2карбоновая кислота (доступна от АшсЬст 1пс. и§А) (300 МГц, ДМСО-66): δ = 2.21 (§, 3 Н), 2.25 - 2.33 (т, 2 Н), 2.37 (Ьг. 8., 2 Н), 2.58 (8, 3 Н), 3.46 (Ьг. 8., 2 Н), 3.54 (Ьг. 8., 2 Н), 3.98 (8, 3 Н), 5.38 (б, 2 Н), 7.11 (б, 1 Н), 8.08 (8, 1 Н), 8.23 (8, 1 Н), 8.30 (8, 1 Н), 8.70 (8, 1 Н), 10.52 (б, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 0.99 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 491 (М+Н)+
280 С?' Ы-{6-(бензилокси)-2-[2-(морфолин-4ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 6-21 и 2[5-амино-6(бензилокси)-2Ниндазол-2-ил]-1(морфолин-4ил)этанон (промежуточное соединение 6-20) (300 МГц, ДМСО-66): δ = 3.43 - 3.53 (т, 2 Н), 3.54 - 3.63 (т, 4 Н), 3.63 - 3.69 (т, 2 Н), 5.31 (8, 2 Н), 5.41 (б, 2 Н), 7.30 (б, 1 Н), 7.41 (6, 3 Н), 7.58 (6, 2 Н), 8.18 (6, 1 Н), 8.26 (8, 1 Н), 8.35 - 8.44 (т, 1 Н), 8.44 - 8.52 (т, 1 Н), 8.81 (δ, 1 Н), 10.47 (8, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.26 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 540 (М+Н)+
281 сн3 6-(циклопропиламино)-1Ч-(2-{2-[4-(2гидроксипропан-2 -ил)пиперидин-1 -ил] 2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5ил)пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 6-5 и 6(циклопропиламино)пиридин-2карбоновая кислота (400 МГц, ДМСО-66): δ = 0.47 - 0.55 (т, 2 Н), 0.76 - 0.86 (т, 2 Н), 1.00 - 1.11 (т, 7 Н), 1.16 - 1.31 (т, 1 Н), 1.37 - 1.50 (т, 1 Н), 1.75 (ΐ, 2 Н), 2.64 - 2.77 (т, 1 Н), 2.99 (ΐ, 1 Н), 3.95 (8, 3 Н), 4.03 (6, 1 Н), 4.18 (8, 1 Н), 4.42 (6, 1 Н), 5.32 (6, 1 Н), 5.38 (6, 1 Н), 6.78 (6, 1 Н), 7.06 (δ, 1 Н), 7.25 (6, 1 Н), 7.36 (6, 1 Н), 7.65 (66, 1 Н), 8.19 (8, 1 Н), 8.71 (8, 1 Н), 10.79 (б, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): К1 = 1.10 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 507 (М+Н)+
- ‘58 032621
282 £н, 6-(бутиламино)-Л-(2-{2-[4-(2гидроксипропан-2 -ил)пиперидин-1 -ил] 2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5ил)пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 6-5 и 6(бутиламино)пиридин2-карбоновая кислота (300 МГц, ДМСО-йб): δ = 0.95 (ΐ, 3 Η), 1.04 (8, 7 Η), 1.18 - 1.31 (ш, 1 Η), 1.37 1.51 (ш, 3 Η), 1.55 - 1.68 (т, 2 Η), 1.68 1.81 (т, 2 Η), 2.87 - 3.05 (т, 1 Η), 3.36 3.47 (т, 2 Η), 3.97 (δ, 3 Η), 4.05 (Ьг. 8., 1 Η), 4.18 (δ, 1 Η), 4.41 (ά, 1 Η), 5.38 (ά, 1 Η), 5.32 (ά, 1 Η), 6.72 (ά, 1 Η), 7.02 (ΐ, 1 Η), 7.07 (δ, 1 Η), 7.26 (ά, 1 Η), 7.50 - 7.63 (т, 1 Η), 8.19 (δ, 1 Η), 8.69 (δ, 1 Η), 10.81 (8, 1 Η). ЖХ-МС (метод АЗ): Κΐ = 1.12 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 523 (Μ+Η)+
283 Н.С'0— сн, К-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-[(2метоксиэтил)амино]пиридин-2карбоксамид Промежуточное соединение 6-5 и 6[(2-метоксиэтил)амино] пиридин2-карбоновая кислота (получена в соответствии со схемой синтеза 8, доступна от икгогдхуйсх Иск. каталожный номер ВВУ-33897975) (300 МГц, ДМСО-йб, выбранные сигналы): δ = 1.04 (б, 7 Н), 1.17 - 1.31 (т, 1 Н), 1.35 - 1.51 (т, 1 Н), 1.75 (1, 2 Н), 2.99 (1, 1 Н), 3.60 (8, 4 Н), 3.94 - 4.09 (т, 1 Н), 3.99 (8, 3 Н), 4.18 (δ, 1 Н), 4.42 (й, 1 Н), 5.38 (й, 1 Н), 5.32 (й, 1 Н), 6.77 (й, 1 Н), 7.07 (8, 1 Н), 7.14 (Ьг. 8., 1 Н), 7.28 (й, 1 Н), 7.52 - 7.64 (т, 1 Н), 8.19 (в, 1 Н), 8.68 (δ, 1 Н), 10.82 (δ, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): К1 = 0.90 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 525 (М+Н)+
284 сн, Х-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6метокси-2Н-индазол-5-ил)-6(пропиламино)пиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 6-5 и 6(пропиламино)пиридин-2-карбоновая кислота (300 МГц, ДМСО-йб): δ = 1.04 (в, 6 Н), 1.00 (1, 3 Н), 1.12 (Ьг. 8., 1 Н), 1.15 - 1.30 (т, 1 Н), 1.34 - 1.51 (т, 1 Н), 1.58 - 1.83 (т, 2 Н), 1.67 (8x1, 2 Н), 2.91 - 3.07 (т, 1 Н), 3.35 - 3.42 (т, 2 Н), 3.98 (б, 4 Н), 4.05 (Ьг. 8., 1 Н), 4.18 (в, 1 Н), 4.42 (й, 1 Н), 5.35 (й, 2 Н), 6.72 (й, 1 Н), 7.02 - 7.10 (т, 2 Н), 7.26 (й, 1 Н), 7.57 (йй, 1 Н), 8.19 (8, 1 Н), 8.69 (8, 1 Н), 10.82 (δ, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.09 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 509 (М+Н)+
285 нс А о 0ΛΑ=ν- 1 сн, сн, К-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6метокси-2Н-индазол-5-ил)-6(изобутиламино)пиридин-2карбоксамид Промежуточное соединение 6-5 и 6(изобутиламино)пиридин-2-карбоновая кислота (300 МГц, ДМСО-йб): δ = 0.99 (в, 3 Н), 1.01 (8, 3 Н), 1.03 - 1.08 (т, 7 Н), 1.19 1.28 (т, 1 Н), 1.38 - 1.50 (т, 1 Н), 1.75 (1, 2 Н), 1.94 (Й1, 1 Н), 2.99 (Ьг. 8., 1 Н), 3.25 (1, 2 Н), 3.99 (б, 3 Н), 4.03 (й, 1 Н), 4.16 (δ, 1 Н), 4.42 (й, 1 Н), 5.38 (й, 1 Н), 5.32 (й, 1 Н), 6.75 (йй, 1 Н), 7.07 (в, 1 Н), 7.05 (1, 1 Н), 7.23 - 7.29 (т, 1 Н), 7.57 (йй, 1 Н), 8.15 - 8.20 (т, 1 Н), 8.70 (в, 1 Н), 10.75 (δ, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.16 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 523 (М+Н)+
286 А АхЯг 5-фтор-М-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6метокси-2Н-индазол-5-ил)-6метилпиридин-2-карбоксамид Промежуточное соединение 6-5 и 5фтор-6метилпиридин-2 карбоновая кислота (300 МГц, ДМСО-йб): δ = 1.04 (в, 6 Н), 1.07 - 1.15 (т, 1 Н), 1.17 - 1.35 (т, 1 Н), 1.36 - 1.52 (т, 1 Н), 1.75 (1, 2 Н), 2.59 (й, 3 Н), 2.99 (1, 1 Н), 3.96 - 4.08 (т, 1 Н), 4.00 (8, 3 Н), 4.19 (8, 1 Н), 4.41 (й, 1 Н), 5.33 (й, 1 Н), 5.39 (й, 1 Н), 7.09 (в, 1 Н), 7.90 (1, 1 Н), 8.09 (йй, 1 Н), 8.21 (в, 1 Н), 8.68 (δ, 1 Н), 10.52 (δ, 1 Н).
* Реакция промежуточного соединения 6-16 и 6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2карбоксилата калия давала N-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(2,2,2трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамид в виде рацемической смеси. Эту смесь разделяли на чистые энантиомеры с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ с использованием следующих условий:
система: А§йеп1: Ргер 1200, насос 2хРгер, ЭЬА, МШ1), СПкоп: Ыцшй, Напй1ег 215, колонка: СЫга1рак [С 5 мкм 250x30 мм, растворитель: этанол/метанол 50:50 (об./об.), скорость 35 мл/мин потока, температура: комнатная температура, раствор: 401 мг/8 мл дихлорметана/МеОН, ввод пробы: 10x0.8 мл, детектирование: УФ 280 нм.
Фракция К1 в мин. Чистота в % Количество в мг Присваивание пиков
соответствует 8.0 - 8.7 98.8 70 пик 2-2.88 мин
Примеру 273
соответствует 10.1 - 11.1 99.1 59 пик 4-3.81 мин
Примеру 272
Выделение продукта реакции: фракции концентрировали путем упаривания, примешивали 1ВиОН, замораживали при -65°С и затем лиофилизировали.
- 159 032621
Пример 287. №{6-Гидрокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
2.43 г (4.50 ммоль) №{6-(бензилокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (пример 280) суспендировали в 470 мл тетрагидрофурана, и колбу вакуумировали и затем продували азотом (эту процедуру повторяли еще два раза). Добавляли 958 мг (0.9 ммоль, 10%) палладия на угле и 95 мл (370.6 ммоль) раствора формиата аммония концентрацией 25% и смесь энергично перемешивали при 25°С в течение 40 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Образовавшийся осадок отфильтровывали с отсасыванием, несколько раз промывали водой и сушили в сушильном шкафу при 50°С при пониженном давлении. Это давало 2.01 г (90% от теории) указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А2): К, = 0.64 мин.
МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 450 (М+Н)+.
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 3.40-3.50 (т, 2Н), 3.52-3.61 (т, 4Н), 3.61-3.67 (т, 2Н), 5.36 (з, 2Н), 6.91 (8, 1Н), 8.16-8.23 (т, 2Н), 8.40 (ί, 1Η), 8.47 (й, 1Η), 8.69 (8, 1Η), 10.55 (з, 1Η), 10.65 (з, 1Η).
Общая методика 3 а.
1.0 экв. №{6-гидрокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида перемешивали с 1.5 эквивалентами подходящего галогенида и 3.0 эквивалентами карбоната калия в Ν,Ν-диметилформамиде при 100°С в микроволновой печи в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и полученный в результате осадок отфильтровывали, промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили.
Общая методика 3Ь.
1.0 экв. №{6-гидрокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида перемешивали с 1.5 эквивалентами подходящего галогенида и 3.0 эквивалентами карбоната калия в Ν,Ν-диметилформамиде при 100°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, добавляли диметилсульфоксид и продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р1.
Общая методика 3 с.
1.0 экв. №{6-гидрокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида перемешивали с 3.0 эквивалентами подходящего галогенида, 5.0 эквивалентами карбоната калия и 0.1 эквивалента йодида калия в Ν,Ν-диметилформамиде при 150°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, добавляли диметилсульфоксид и продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р5 (градиент: 0-15 мин 10-50% В).
В табл. 20 представлены примеры 304-328.
Иллюстративные соединения получали из №{6-гидрокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Ниндазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида и галогенидов, перечисленных в таблице, в соответствии с общими методиками 3а, 3Ь или 3с.
Таблица 20
Прим. № Структура/Название Соединение, по реакции с которым получен * см. ключ Ц-ЯМР / жх-мс
288 Α ϊοΧΛ·Ν / N К-{6-(3-цианопропокси)-2-[2(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2 -карбоксамид 4-бромбутаннитрил За (87%) (400 МГц, ДМСО-άβ): δ = 2.21 (цшп, 2 Н), 2.77 (1, 2 Н), 3.43 3.51 (пт, 2 Н), 3.53 - 3.62 (ш, 4 Н), 3.63 - 3.69 (ш, 2 Н), 4.25 (1, 2 Н), 5.40 (8, 2 Н), 7.13 (б, 1 Н), 8.22 (άά, 1 Н), 8.24 - 8.26 (ш, 1 Н), 8.37 - 8.45 (т, 1 Н), 8.45 - 8.50 (т, 1 Н), 8.74 (8, 1 Н), 10.55 (б, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): К1 = 1.05 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 517 (М+Н)+
- 160 032621
289 Ε П Η °\\ ^ χΑνγΑν Ρ ° οΧΧ'Ν X Ν- { 2 - [2 -(морфолин-4 -ил) -2 -оксоэтил] -6 (2,2,2-трифторэтокси)-2Н-индазол-5ил } -6 -(трифтормети л) пиридин-2 карбоксамид 1,1,1-трифтор-2- йодэтан ЗЬ^ (21%) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 3.43 3.50 (ш, 2 Н), 3.53 - 3.63 (ш, 5 Н), 3.63 - 3.69 (ш, 2 Н), 5.01 (ά, 1 Н), 4.95 (ά, 1 Н), 5.43 (8, 2 Н), 7.30 (8, 1 Н), 8.21 (ά, 1 Н), 8.30 (8, 1 Н), 8.41 (1, 1 Н), 8.45 - 8.51 (ш, 1 Н), 8.81 (8, 1 Н), 10.53 (8, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): В1 = 1.16 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 532 (М+Н)+
290 Ат“зх->,С· σ’ КГ-{6-(циклогексилметокси)-2-[2(морфо лин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид (бромметил)циклогексан зь (70%) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.07 1.37 (т, 6 Н), 1.64 - 1.81 (т, 2 Н), 1.86 - 2.02 (т, 3 Н), 3.42 - 3.50 (т, 2 Н), 3.53 - 3.69 (т, 6 Н), 3.97 (ά, 2 Н), 5.39 (8, 2 Н), 7.08 (8, 1 Н), 8.18 - 8.25 (т, 2 Н), 8.40 (1, 1 Н), 8.48 (ά, 1 Н), 8.79 (8, 1 Н), 10.48 (5, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): В1 = 1.40 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 546 (М+Н)+
291 г н о. Л'кпг γντΑν/ р ° о ΑΑν нзсЧ н3сЛ снз КГ-{6-(2,2-диметилпропокси)-2-[2(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1-йод-2,2- диметилпропан ЗЬ (22%) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.03 1.21 (т, 9Н), 3.39 - 3.53 (т, 2 Н), 3.53 - 3.73 (т, 6 Н), 3.84 (8, 2 Н), 5.40 (8, 2 Н), 7.07 (8, 1 Н), 8.18 8.26 (т, 2 Н), 8.41 (1, 1 Н), 8.51 (ά, 1 Н), 8.82 (8, 1 Н), 10.47 (8, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): К1 = 1.30 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 520 (М+Н)+
292 Е А й А 1 ° с/Чх-Ч' КГ-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6(тетрагидрофуран-2-илметокси)-2Ниндазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 2- (бромметил)тетрагидрофуран ЗЬ (41%) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.70 2.00 (т, 3 Н), 2.05 - 2.20 (т, 1 Н), 3.47 (ά, 2 Н), 3.53 - 3.68 (т, 7 Н), 3.68 - 3.77 (т, 1Н), 3.77 - 3.89 (т, 1 Н), 4.07 - 4.22 (т, 2 Н), 4.22 4.34 (т, 1 Н), 5.40 (8, 2 Н), 7.14 (8, 1 Н), 8.17 - 8.29 (т, 2 Н), 8.41 (1, 1 Н), 8.48 (ά, 1 Н), 8.75 (8, 1 Н), 10.51 (8,1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): К1 = 1.07 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 534 (М+Н)+
- 161 032621
293 ό Ν-(6-( цикло пснтилокси)-2-| 2(морфо лин -4-ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид йодциклопентан ЗЬ^ (23%) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.67 (άά, 2 Η), 1.80 (άά, 2 Η), 1.86 1.96 (т, 2 Η), 1.97 - 2.10 (ш, 2 Η), 3.47 (ά, 2 Η), 3.54 - 3.62 (ш, 4 Η), 3.65 (ά, 2 Η), 5.07 (ΐ, 1 Η), 5.38 (8, 2 Η), 7.07 (δ, 1 Η), 8.18 - 8.24 (ш, 2 Η), 8.40 (ΐ, 1 Η), 8.47 (ά, 1 Η), 8.75 (δ, 1 Η), 10.62 (δ, 1 Η). СВЭЖХ-МС (метод Α2): Βί = 1.29 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 518 (Μ+Η)+
294 бромацето нит- зь1й| (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 3.47 (ά,
г II 1 н Д / \ рил (10%) 2 Η), 3.55 - 3.62 (т, 4 Η), 3.65 (ά, 2 Η), 5.39 (δ, 2 Η), 5.44 (δ, 2 Η), 7.31 (δ, 1 Η), 8.23 (άά, 1 Η), 8.30
(δ, 1 Η), 8.42 (ά, 1 Η), 8.46 (δ, 1 Η),
8.73 (δ, 1 Η), 10.41 (δ, 1 Η).
КГ-{6-(цианометокси)-2-[2-(морфо лин-4- СВЭЖХ-МС (метод Α2): Βί =
ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6- 1.01 мин
(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 489 (Μ+Η)+
295 бромуксусная Зс (9%) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 3.47 (ά,
ε ί| 1 н 0. / \ УЛу'р.Дъ0 Р ° ОΑΑν' V кислота 2 Η), 3.52 - 3.71 (т, 6 Η), 4.90 (δ, 2 Η), 5.41 (δ, 2 Η), 7.12 (δ, 1 Η), 8.16 - 8.29 (т, 2 Η), 8.40 (ΐ, 1 Η), 8.48 (ά, 1 Η), 8.77 (δ, 1 Η), 10.58 (δ, 1 Η), 13.20 (Ьг. δ., 1 Η).
о СВЭЖХ-МС (метод Α2): Βί =
({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5- 0.61 мин
({[6-(трифторметил)пиридин-2- ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6- МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 508 (Μ+Η)+
ил}окси)уксусная кислота
296 (бромметил)цик- За (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.82 -
Е 1| 1 н ^. / \ ναχιΑ·--· А лобутан (59%) 2.04 (т, 4 Н), 2.09 - 2.24 (т, 2 Н), 2.78 - 2.95 (т, 1 Н), 3.47 (ά, 2 Н), 3.52 - 3.73 (т, 6 Н), 4.15 (ά, 2 Н), 5.40 (8, 2 Н), 7.10 (8, 1 Н), 8.16 - 8.28 (т, 2 Н), 8.40 (1, 1 Н), 8.48 (ά,
КГ-{6-(циклобутилметокси)-2-[2- 1 Н), 8.76 (δ, 1 Н), 10.52 (δ, 1 Н).
(морфо лин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н- СВЭЖХ-МС (метод А1): В1 =
индазол-5-ил}-6- 1.32 мин
(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид МС (Е81-положит.): т/ζ = 518 (М+Н)+
- 162 032621
297 аЙьут'А'О' Р ° о Ы-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6[2-(пирро лидин-1 -ил)этокси] -2Ниндазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид гидрохлорид 1(2-хлорэтил)пирролидина За (54%) (400 МГц, ДМСО-66): δ = 1.65 (61, 4 Η), 2.57 (Ьг. 8., 4 Η), 2.97 (ΐ, 2 Η), 3.42 - 3.50 (т, 2 Η), 3.54 3.61 (т, 4 Η), 3.61 - 3.68 (т, 2 Η), 4.28 (ΐ, 2 Η), 5.39 (δ, 2 Η), 7.13 (δ, ΙΗ), 8.19-8.25 (ш,2Н), 8.41(1,1 Η), 8.48 (ά, 1 Η), 8.75 (δ, 1 Η), 10.58 (δ, 1 Η). СВЭЖХ-МС (метод Α1): Κΐ = 0.77 мин МС (ΕδΙ-положит.): т/ζ = 547 (Μ+Η)+
298 р [ГЙ н Ч. / \ Р ° г 0 К-{6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-2-[2(морфо лин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид гидрохлорид 4(2-хлорэтил)морфолина За (64%) (400 МГц, ДМСО-66, выбранные сигналы): δ = 2.84 - 2.93 (т, 2 Н), 3.43 - 3.51 (т, 2 Н), 3.51-3.62 (т, 8 Н), 3.62 - 3.69 (т, 2 Н), 4.31 (ΐ, 2 Н), 5.40 (8, 2 Н), 7.16 (8, 1 Н), 8.18 - 8.26 (т, 2 Н), 8.41 (ΐ, 1 Н), 8.48 (6, 1 Н), 8.74 (8, 1 Н), 10.57 (б, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): Κΐ = 0.75 мин МС (Е81-ПОЛОЖНТ.): т/ζ = 563 (М+Н)+
299 г 0 Ν- { 2 - [2 -(морфо лин-4 -ил) -2 -оксоэтил] -6[2-(пиперидин-1 -ил)этокси] -2Н-индазол5 -ил } -6 -(трифторметил) пиридин-2 карбоксамид гидрохлорид 1(2-хлорэтил)пиперидина За (72%) (300 МГц, ДМСО-66, выбранные сигналы): δ = 1.29 - 1.40 (т, 2 Н), 1.40 - 1.53 (т, 4 Н), 2.73 (б, 1 Н), 2.84 (ΐ, 2 Н), 3.42 - 3.51 (т, 2 Н), 3.58 (Ьг. 8., 4 Н), 3.62 - 3.68 (т, 2 Н), 4.27 (ΐ, 2 Н), 5.40 (б, 2 Н), 7.14 (8, 1 Н), 8.19 - 8.25 (т, 2 Н), 8.41 (1, 1 Н), 8.48 (6, 1 Н), 8.74 (б, 1 Н), 10.58 (8, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): Κΐ = 0.83 мин МС (Е81-ПОЛОЖНТ.): т/ζ = 561 (М+Н)+
300 Р ° οΑΑν Ν-{6-(3-гидроксипропокси)-2-[2(морфо лин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид (3-бромпропо кс и )(трет бутил)диметилсилан За (72%) И (49%) (300 МГц, ДМСО-66): δ = 1.93 2.08 (т, 2 Н), 3.43 - 3.52 (т, 2 Н), 3.52 - 3.77 (т, 8 Н), 4.24 (ΐ, 2 Н), 4.59 (ΐ, 1 Н), 5.40 (8, 2 Н), 7.10 (б, 1 Н), 8.17 - 8.25 (т, 2 Н), 8.36 8.44 (т, 1 Н), 8.45 - 8.50 (т, 1 Н), 8.75 (8, 1 Н), 10.64 (8, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А1): Κΐ = 0.97 мин МС (Е81-ПОЛОЖНТ.): т/ζ = 508 (М+Н)+
- ‘63 032621
301 Е |ГЙ н °ч / \ Υ'·Ύ+Υν ΗΟ^ сн3 Ы-{6-(2-гидроксипропокси)-2-[2(морфо лин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид [(1-бромпропан- 2-ил)окси](третбутил)диметилсилан За (66%) и (46%) (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1.32 (б, 3 Н), 3.42 - 3.51 (ш, 2 Н), 3.51 3.61 (ш, 4 Н), 3.61 - 3.69 (ш, 2 Н), 3.86 - 3.95 (ш, 1 Н), 4.05 - 4.16 (ш, 2 Н), 4.96 (б, 1 Н), 5.40 (5, 2 Н), 7.09 (5, 1Н), 8.18-8.25 (ш, 2 Н), 8.35 - 8.44 (ш, 1 Н), 8.44 - 8.52 (ш, 1 Н), 8.76 (5, 1 Н), 10.54 (5, 1 Н). СВЭЖХ-МС (метод А2): К1 = 0.98 мин МС (Е81-П0Л0ЖИТ.): т/ζ = 508 (М+Н)+
302 Е ГЙ И Ч\ р ° оА/% КГ-{6-(2-гидроксиэтокси)-2-[2(морфо лин-4-ил)-2-оксоэтил] -2Ниндазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид /ире/и-бутил(2йодэтокси)диметилсилан За (52%) и (77%) (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 3.42 3.51 (т, 2 Н), 3.58 (Ьг. 5., 4 Н), 3.62 - 3.68 (т, 2 Н), 3.89 (Ч, 2 Н), 4.20 (1, 2 Н), 4.89 (1, 1 Н), 5.40 (5, 2 Н), 7.12 (8, 1 Н), 8.21 (бб, 1 Н), 8.24 (8, 1 Н), 8.35 - 8.44 (т, 1 Н), 8.44 - 8.49 (т, 1 Н), 8.73 (б, 1 Н), 10.66 (8, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): К1 = 0.84 мин МС (Е81-П0Л0ЖИТ.): т/ζ = 494 (М+Н)+
303 г (Гй н °А р ° Н3С°£ КГ-{6-(2-метоксиэтокси)-2-[2-(морфолин4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид 1-бром-2- метоксиэтан ЗЬ111) (27%) (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 3.36 (§, 3 Н), 3.42 - 3.51 (т, 2 Н), 3.54 3.62 (т, 4 Н), 3.62 - 3.69 (т, 2 Н), 3.82 (бб, 2 Н), 4.30 (бб, 2 Н), 5.40 (8, 2 Н), 7.13 (8, 1 Н), 8.20 - 8.25 (т, 2 Н), 8.37 - 8.44 (т, 1 Н), 8.45 - 8.50 (т, 1 Н), 8.77 (б, 1 Н), 10.58 (8, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): К1 = 1.01 мин МС (Е81-П0Л0ЖИТ.): т/ζ = 508 (М+Н)+
304 ρ Р| н о. / \ Г и Η3°^·Ογ^ О этил ({2-[2-(морфолин-4-ил)-2оксоэтил]-5-({[6(трифторметил)пиридин-2 ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6ил}окси)ацетат этил бромацетат ЗЬМ (59%) (300 МГц, ДМСО-бб): δ = 1.21 (1, 3 Н), 3.42 - 3.50 (т, 2 Н), 3.52 3.62 (т, 4 Н), 3.63 - 3.68 (т, 2 Н), 4.20 (Ч, 2 Н), 5.02 (8, 2 Н), 5.41 (б, 2 Н), 8.22 (бб, 1 Н), 8.26 (б, 1 Н), 8.36 - 8.45 (т, 1 Н), 8.46 - 8.51 (т, 1 Н), 8.76 (8, 1 Н), 10.56 (8, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): К1 = 1.05 мин МС (Е81-П0Л0ЖИТ.): т/ζ = 536 (М+Н)+
- 164 032621
305 Р ίΓ^Ί н „.„-θγΑ о метил 4-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2оксоэтил]-5-({[6(трифторметил)пиридин-2 ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6ил}окси)бутаноат метил 4бромбутаноат ЗЬ^ (46%) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 2.07 2.23 (ш, 2 Н), 2.62 (1, 2 Н), 3.40 3.51 (ш, 2 Н), 3.59 (8, 3 Н), 3.53 3.63 (ш, 4 Н), 3.65 (Ьг. 8., 2 Н), 4.19(1, 2 Н), 5.40 (б, 2 Н), 7.08 (б, 1 Н), 8.21 (άά, 1 Н), 8.23 (8, 1 Н), 8.34 - 8.52 (ш, 1 Н), 8.40 (1, 1 Н), 8.74 (8, 1 Н), 10.58 (§, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): К.1 = 1.05 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 550 (М+Н)+
306 ρ П н /—~\ ΧΛγηλν р ° 0-4--4) О этил 2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2оксоэтил]-5-({[6(трифторметил)пиридин-2 ил] карбо нил } амино) -2Н-индазо л-6 ил}окси)пропаноат этил 2бромпропаноат ЗЬ111) (46%) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.13 (1, 3 Н), 1.68 (ά, 3 Н), 3.43 - 3.52 (т, 2 Н), 3.53 - 3.62 (т, 4 Н), 3.62 3.69 (т, 2 Н), 4.13 (щ 2 Н), 5.28 (й, 1 Н), 5.40 (8, 2 Н), 7.07 (§, 1 Н), 8.22 (άά, 1 Н), 8.26 (§, 1 Н), 8.38 8.44 (т, 1 Н), 8.46 - 8.51 (т, 1 Н), 8.75 (8, 1 Н), 10.81 (8, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): К.1 = 1.12 мин МС (Е81-ПОЛОЖИТ.): т/ζ = 550 (М+Н)+
307 р ° (,ΑΑν НзС^О^Л^СНз О сн3 этил 3 -метил-2-({2-[2-(морфолин-4-ил)- 2-оксоэтил]-5-({[6(трифторметил)пиридин-2 ил] карбо нил } амино) -2Н-индазо л-6 ил}окси)бутаноат этил 2бромпропаноат ЗЬ111) (51%) (300 МГц, ДМСО-άό): δ = 1.09 1.18 (т, 9 Н), 2.38 (ά, 1 Н), 3.43 3.49 (т, 2 Н), 3.53 - 3.62 (т, 4 Н), 3.62 - 3.67 (т, 2 Н), 4.16 (л, 2 Н), 4.99 (ά, 1 Н), 5.40 (§, 2 Н), 6.99 (§, 1 Н), 8.22 (άά, 1 Н), 8.26 (§, 1 Н), 8.42 (1, 1 Н), 8.50 - 8.54 (т, 1 Н), 8.82 (8, 1 Н), 10.53 - 10.56 (т, 1 Н). ЖХ-МС (метод АЗ): В1 = 1.24 мин МС (Е81-положит.): т/ζ = 578 (М+Н)+
* Получен в соответствии с изложенной процедурой, выход в % указан в скобках:
[a] : через 60 мин добавляли еще 1 экв. галогенида и смесь перемешивали в микроволновой печи при 120°С в течение еще 60 мин, [b] : сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, [c] : сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р5 (градиент: 0-15 мин 30-70% В), [б]: реакционную смесь добавляли в воду, осадок отфильтровывали с отсасыванием и промывали диэтиловым эфиром. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р5 (градиент: 0-15 мин 15-55% В), [е]: сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ в соответствии с методом Р5 (градиент: 0-15 мин 15-55% В), [ί] следующую методику использовали для снятия защиты с алкилированного промежуточного соединения (2-й выход в %, указанный в таблице, относится к снятию защиты). 1 экв. силил-защищенного промежуточного соединения растворяли в тетрагидрофуране, добавляли 3 экв. 1 М раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли воду и полученный в результате осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали водой и сушили в сушильном шкафу при 50°С при пониженном давлении, [д]: к реакционной смеси добавляли еще 0.1 экв. йодида калия, [Ь]: сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: ХВпйде С18 5 мкм 100x30 мм).
Пример 308. 2-({2-[2-(Морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил} амино)-2Н-индазол-6-ил} окси)пропановая кислота
Аналогично промежуточному соединению 4-1, 50 мг (0.09 ммоль) этил 2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)пропаноата (пример 306) растворяли в 0.5 мл тетрагидрофурана, добавляли раствор 11 мг (0.45 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 164 мкл воды и смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали, добавляли диметилсульфоксид и продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: ХВпЬде С18 5 мкм 100x30 мм). Это давало 7 мг (15% от теории) указанного в заголовке соедине ния.
СВЭЖХ-МС (метод А2): к- = 0.67 мин. МС (Е81-положит.): т/ζ = 522 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв): δ 1.64 (б, 3Н), 3.46 (Ьг. к., 2Н), 3.58 (Ьг. к., 4Н), 3.64 (б, 2Н), 4.99 (б, 1Н), 5.38 (к, 2Н), 6.97 (к, 1Н), 8.15-8.25 (т, 2Н), 8.35-8.45 (т, 1Н), 8.45-8.51 (т, 1Н), 8.73 (к, 1Н), 10.82 (к,
- 165 032621
1Н).
Пример 309. №{6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамид
536 мг (4 экв.) 2-бром-1-(морфолин-4-ил)этанона добавляли к смеси 250 мг (0.69 ммоль) Ν-[6-(2гидроксипропан-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (промежуточное соединение 14-11) и 0.59 мл Ν,Ν-дициклогексилметиламина в 1.5 мл ТГФ и смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, фильтровали через гидрофобный фильтр и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол). Это давало 46 мг (14% от теории) указанного в заголовке соединения.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ [м.д.] = 1.62 (з, 6Н), 3.46 (д, 3Н), 3.42-3.69 (т), 5.45 (з, 2Н), 5.95 (з, 1Н), 7.54 (з, 1Н), 8.15 (дд, 1Н), 8.25 (з, 1Н), 8.36 (I, 1Н), 8.45 (д, 1Н), 8.73 (з, 1Н), 12.35 (з, 1Н).
СВЭЖХ-МС (метод А2): 1К( = 0.99 мин (УФ-детектор: Т1С), найденная масса 491.00.
Пример 310. №{6-Хлор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(дифторметил)пиридин-2-карбоксамид
мг (0.32 ммоль) 2-(5-амино-6-хлор-2Н-индазол-2-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанона (промежуточное соединение 6-21) и 82 мг 6-(дифторметил)пиридин-2-карбоновой кислоты изначально загружали в 3.0 мл ТГФ, добавляли 49 мг гидрата 1-гидрокси-1Н-бензотриазола, 121 мг гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0.13 мл триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19.5 ч. Смесь разбавляли водой и осадившееся твердое вещество отфильтровывали, два раза промывали водой и три раза диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 129 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-д6): δ [м.д.] = 2.21 (з, 3Н), 2.25-2.42 (т, 4Н), 3.42-3.59 (т, 4Н), 5.50 (з, 2Н), 7.14 (1, 1Н), 7.91 (з, 1Н), 8.02 (дд, 1Н), 8.29-8.44 (т, 3Н), 8.64 (з, 1Н), 10.60 (з, 1Н).
СВЭЖХ-МС (метод А2): К = 1.06 мин.
(УФ-детектор: Т1С), найденная масса 462.00.
Пример 311. №{6-Хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(дифторметил)пиридин-2-карбоксамид
Аналогично получению примера 310, 137 мг 2-(5-амино-6-хлор-2Н-индазол-2-ил)-1-(морфолин-4ил)этанона (промежуточное соединение 6-22) подвергали реакции с 70 мг 6-(дифторметил)пиридин-2карбоновой кислоты при комнатной температуре в течение 68 ч. Добавляли воду и твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали ацетоном, водой и диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. Это давало 91 мг указанного в заголовке соединения.
СВЭЖХ-МС (метод А1): К = 1.06 мин.
(УФ-детектор: Т1С), найденная масса 449.00.
‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ [м.д.] = 3.42-3.68 (т, 8Н), 5.50 (з, 2Н), 7.90 (з, 1Н), 8.01 (дд, 1Н), 8.29-8.36 (т, 2Н), 8.41 (д, 1Н), 8.64 (з, 1Н), 10.59 (з, 1Н).
Оценка физиологической эффективности.
Ιη-νΐΐΓΟ активность соединений в соответствии с изобретением может быть показана в следующих анализах.
Анализ 1гак4 киназной активности.
1гак4-ингибирующую активность веществ в соответствии с изобретением измеряли в 1гак4 ТКЕКЕТ анализе (ТК-ЕКЕТ = времяразрешенный флуоресцентный индуктивно-резонансный перенос энергии), описанном в нижеследующих абзацах.
Рекомбинантный белок слияния из Ν-терминальной О8Т (глутатион 8-трансфераза) и 1гак4 человека, экспрессированный в клетках насекомых, инфицированных бакуловирусом (Н15, ΒΊΊ-Ί'Ν-5Β1-4, кле
- 166 032621 точную линию приобретали у 1пуЦгодеп. каталожный № В855-02) и очищенный с помощью аффинной хроматографии, использовали в качестве фермента. Субстрат, используемый для киназной реакции, представлял собой биотинилированный пептид биотин-АЬх-ККАКЕ8КЕА688Р8рА8ЕАЕР6 (С-конец в амидной форме), который может быть приобретен, например, у ΒίοδνηΙαη СтЬН (Берлин-Бух).
Для анализа 11 различных концентраций в диапазоне от 20 мкМ до 0.073 нМ получали из 2 мМ раствора тестируемого вещества в ДМСО. Для анализа 50 нл соответствующего раствора пипетировали в черный низкообъемный 384-луночный микротитрационный планшет (Сгетег Βίο-Опе, Фриккенхаузен, Германия), добавляли 2 мкл раствора 1гак4 в буфере для анализа [50 мМ НЕРЕ8 рН 7.5, 5 мМ МдС12, 1.0 мМ дитиотреитол, 30 мкМ активированный ортованадат натрия, 0.1 % (мас./об.) бычьего гаммаглобулина (ВСС) 0.04% (об./об.) нонидет-Р40 (8Щта)| и смесь инкубировали в течение 15 мин для обеспечения предварительного связывания веществ с ферментом перед киназной реакцией. Киназную реакцию затем запускали путем добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 1.67 мМ = конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема: 1 мкМ) и пептидного субстрата (0.83 мкМ = конечная концентрация в 5 мкл анализируемого объема: 0.5 мкМ) в буфере для анализа, и полученную в результате смесь инкубировали при 22°С в течение времени реакции 45 мин. Концентрацию 1гак4 регулировали исходя из соответствующей активности фермента и устанавливали такой, которая обеспечивала проведение анализа в линейном диапазоне. Типичные концентрации составляли около 0.2 нМ. Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора ТК-ЕКЕТ детектирующих реагентов [0.1 мкМ стрептавидинХЬ665 (С18Ыо Βίοηδδηνδ; Франция, каталожный № 6108АХЬ6) и 1.5 нМ анти-фосфосериновое антитело [Мегск М1Шроге, 8ТК АпйЬойу, каталожный № 35-002] и 0.6 нМ ΕΛΝί.Έ ЕИ-А1024-меченое антимышиное-1дС антитело (Регкш-Е1тег, № продукта АП0077, альтернативно можно использовать меченое криптатом тербия анти-мышиное-1дС антитело от С18Ыо Β^οаδδауδ) в водном растворе ЭДТУ (100 мМ ЭДТУ, 0.4 % [мас./об.] бычьего сывороточного альбумина [В8А] в 25 мМ НЕРЕ8 рН 7.5)].
Полученную в результате смесь инкубировали при 22°С в течение 1 ч для обеспечения образования комплекса биотинилированного фосфорилированного субстрата и детектирующих реагентов. Количество фосфорилированного субстрата затем оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного хелатом европия анти-мышиного-1дС антитела к стрептавидин-ХЬ665. Для этой цели испускание флуоресценции на длинах волн 620 и 665 нм измеряли после возбуждения на длине волны 350 нм в ТК-ЕКЕТ измерительном приборе, например ВиЬуЯаг (ВМС ^аЬΐесЬηο1οд^еδ, Оффенбург, Германия) или У1еМих (Регкш-Е1тег). Соотношение испускания на длинах волн 665 и 622 нм принимали в качестве меры количества фосфорилированного субстрата. Данные нормализовали (ферментативная реакция без тестируемого вещества = 0% ингибирование; все остальные компоненты анализируемой среды, но без фермента = 100% ингибирование). Типично тестируемые вещества тестировали на одном и том же микротитрационном планшете в 11 различных концентрациях в диапазоне от 20 мкМ до 0.073 нМ (20, 5.7, 1.6, 0.47, 0.13 мкМ, 38, 11, 3.1, 0.89, 0.25 и 0.073 нМ). Серии разбавлений приготовляли перед анализом (от 2 мМ до 7.3 нМ в 100% ДМСО) путем серийных разбавлений. Значения 1С50 вычисляли с использованием 4-параметрической подгонки.
- 167 032621
Таблица 21
Значения 1С50 иллюстративных соединений в анализе 1КАК4 киназной активности
- 168 032621
122 189
123 850
124 547
125 442
126 821
127 348
128 568
129 434
130 661
131 810
132 381
133 224
134 623
135 882
136 344
137 779
138 549
139 540
140 539
141 600
142 695
143 338
144 616
145 891
146 889
147 868
148 930
149 722
150 905
151 736
152 756
153 227
154 321
155 746
156 707
157 690
158 799
159 612
160 463
161 348
162 358
163 388
164 776
165 969
166 507
167 292
168 268
169 511
170 625
171 421
172 455
173 606
174 422
175 578
176 965
177 599
178 245
179 157
180 275
181 662
182 352
183 317
184 313
185 546
186 748
187 383
188 412
189 994
190 652
191 917
192 460
193 463
194 413
195 612
196 434
197 528
198 361
199 284
200 531
201 99
202 142
203 27
204 91
205 53
206 60
207 12
208 37
209 29
210 32
211 53
212 366
213 980
214 787
215 959
216 421
217 5
218 8
219 4
220 13
221 4
222 4
223 471
224 338
225 312
226 603
227 709
228 28
229 60
230 638
231 888
232 49
233 553
234 171
235 45
236 12
237 233
238 7
- 169 032621
Секреция ΤΝΡ-α в клетках ТНР-1.
Используя этот тест можно тестировать вещества на их способность ингибировать секрецию ΤΝΡ-α (фактор некроза опухоли-альфа) в клетках ТНР-1 (линия клеток острого моноцитарного лейкоза человека). ΤΝΡ-α представляет собой цитокин, вовлеченный в воспалительные процессы. В этом тесте секрецию ΤΝΡ-α запускают путем инкубирования с бактериальным липополисахаридом (ΡΡδ).
Клетки ТНР-1 выдерживают в непрерывной суспензионной клеточной культуре [среда ΒΡΜΙ 1460 с Ь-глутамаксом (О1Ьсо, кат. № 61870-044), дополненная 10% фетальной телячьей сывороткой (ΡСδ) (Ιπνΐ!годеп, кат. № 10082-147), 1% смеси пенициллин/стрептомицин (О1Ьсо ВКЬ, кат. № 15140-114)], причем концентрация клеток не должна превышать 1х106 клеток/мл.
Анализ проводят в среде для культивирования клеток (среда ΒΡΜΙ 1460 с Ь-глутамаксом, дополненная ΡСδ 10%).
В каждом случае 2-2.5 мкл клеточной суспензии (соответствует 4000 клеткам) на лунку распределяли в 384-луночный планшет для тестирования (Огетег, кат. № 784076), в котором в каждом случае находилось 40-50 нл раствора вещества в 100% ДМСО. При этом для каждого отдельного вещества использовали 10 различных концентраций в диапазоне от 20 мкМ до 0.073 нМ. Клетки инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем в каждую лунку распределяли 2-2.5 мкл ΡΡδ концентрацией 0.1 мкг/мл Ждта, БзсРепсЫа со11 055:В5, кат. № Б5418), растворенного в среде для культивирования клеток (конечная концентрация 0.05 мкг/мл). В качестве нейтрального контроля клетки обрабатывали ΡΡδ концентрацией 0.05 мкг/мл и 1% ДМСО и в качестве ингибитор-контроля лишь один раз обрабатывали 1% ДМСО.
Планшеты центрифугировали при 80 д в течение 30 с и инкубировали при 37°С, 5% СО2 и атмосферной влажности 95% в течение 17 ч. Количество ΤΝΡ-α определяли с использованием набора для
- 170 032621 детектирования ΤΝ1;-αΙρΙτα НТКЕ Бе1ес1юп Κΐΐ (С18Ью, кат. № 62Т№РЕВ/С). Для этой цели в каждом случае 2 мкл детектирующего раствора, состоящего из конъюгата анти-ТШ'-сх-Хк665 и конъюгата антиΤΝΡ-α-криптат, растворенных в соответствии с инструкциями изготовителя в восстанавливающем буфере, добавляли для проведения НТКЕ (гомогенная флуоресценция с временным разрешением) теста. После добавления смесь инкубировали либо при комнатной температуре в течение 3 ч либо при 4°С в течение ночи. Сигналы затем считывали на длинах волн 620/665 нм, используя НТКЕ-поддерживаемый измерительный прибор, такой как ВМС РЬегаЗ1аг.
Активность веществ выражали в процентах в виде соотношения между нейтральным контролем и ингибитор-контролем. Значения 1С50 вычисляли с использованием 4-параметрической подгонки.
Таблица 22
Значения 1С50 иллюстративных соединений в отношении секреции ΊΝΕ-а в клетках ТНР-1
Пример 1С50 [мкМ]
1 0.63
2 1.97
3 >20.0*
4 4.72
5 11.53
6 0.34
7 0.46
8 0.6
9 0.56
10 1.3
И 1.27
12 2.0
13 0.76
14 18.24
15 19.47
16 10.4
17 1.55
18 2.9
19 4.36
20 >20.0*
21 4.71
22 1.12
23 5.56
24 6.53
25 12.14
26 13.9
27 7.31
28 18.43
29 18.56
30 19.19
31 >20.0*
32 13.52
33 1.02
34 0.31
35 0.47
36 0.19
37 0.74
38 1.87
39 8.47
Пример 1С50 [мкМ]
40 6.33
41 1.13
42 2.09
43 0.52
44 1.1
45 0.84
46 0.83
47 0.39
48 0.59
49 >20.0*
50 0.86
51 0.45
52 2.12
53 >20.0*
54 0.48
55 0.49
56 0.82
57 3.53
58 2.72
59 1.22
60 19.2
61 >20.0*
62 >20.0*
63 4.98
64 0.63
65 0.7
66 0.41
67 0.56
68 0.42
69 3.16
70 0.4
71 0.46
72 >20.0*
73 15.85
74 2.7
75 0.79
76 10.2
77 18.88
78 2.92
Пример 1С50 [мкМ]
79 2.4
80 17.61
81 4.66
82 0.82
83 >20.0*
84 5.46
85 >20.0*
86 3.7
87 3.37
88 3.88
89 5.18
90 0.42
91 4.76
92 11.76
93 16.02
95 12.89
96 5.49
97 14.03
98 >20.0*
99 1.46
100 5.46
101 8.09
102 0.82
103 0.69
104 10.65
105 -
106 11.25
107 >20.0*
108 5.69
109 2.17
110 0.52
111 0.42
112 5.35
ИЗ 0.66
114 >20.0*
115 >20.0*
116 13.05
- 171 032621
117 6.51
118 6.95
119 4.61
120 18.3
121 17.28
122 2.9
123 11.89
124 7.26
125 10.55
126 13.82
127 9.78
128 11.57
129 1.41
130 9.07
131 >20.0*
132 4.38
133 3.7
134 10.87
135 10.86
136 7.3
137 >20.0*
138 12.94
139 10.81
140 6.89
141 >20.0*
142 >20.0*
143 12.51
144 >20.0*
145 18.22
146 17.54
147 19.01
148 >20.0*
149 17.12
150 17.49
151 17.6
152 11.43
153 5.97
154 7.22
155 14.26
156 9.39
157 19.3
158 17.85
159 9.87
160 10.27
161 13.67
162 >20.0*
163 12.61
164 15.1
165 7.75
166 10.0
167 11.25
168 >20.0*
169 9.23
170 13.7
171 7.55
172 18.92
173 16.12
174 5.2
175 16.36
176 11.34
177 9.03
178 5.31
179 10.28
180 6.95
181 11.8
182 11.59
183 10.79
184 9.67
185 >20.0*
186 11.9
187 8.75
188 7.74
189 19.17
190 18.08
191 >20.0*
192 14.68
193 19.24
194 14.51
195 >20.0*
196 13.1
197 >20.0*
198 15.09
199 >20.0*
200 >20.0*
201 1.68
202 4.59
203 0.63
204 1.25
205 0.94
206 0.75
207 4.58
208 0.55
209 1.47
210 3.57
211 12.02
212 15.22
213 18.81
214 17.19
215 >20.0*
216 8.51
217 0.33
218 0.24
219 0.13
220 0.33
221 0.26
222 0.22
223 15.34
224 12.25
- 172 032621
*: наибольшее значение 1С5о, которое может быть определено из-за ограничений анализа.
Ιη νίΐΐΌ ЬР8 (липополисахарид)-индуцированное продуцирование цитокинов в РВМС (мононуклеарные клетки периферической крови) человека.
Исследовали влияние соединений в соответствии с изобретением на индуцированное продуцирование цитокинов в РВМС человека. В данном случае продуцирование цитокинов индуцировали с помощью ЕР8, лиганда ТЬВ4, который приводит к активации 1ВАК4-опосредованного сигнального пути.
РВМС человека получали из антикоагулированной цельной крови человека. Для этой цели 15 мл среды фиколл-пак (ВюсЬгош, кат. № Ь6115) изначально загружали в пробирки Ьеисо8ер и добавляли 20 мл крови человека. После центрифугирования крови при 800 д в течение 15 мин при комнатной температуре плазму, включая тромбоциты, удаляли и отбрасывали. РВМС переносили в центрифужные пробирки и доливали РВ8 (фосфатно-солевой буферный раствор) (О1Ьсо, кат. № 14190). Суспензию клеток центрифугировали при комнатной температуре при 250 д в течение 10 мин и супернатант отбрасывали. РВМС ресуспендировали в полной среде (ВРМ1 1640, без Ь-глутамина (РАА, кат. № Е15-039), 10% РС8; 50 Ед/мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина (РАА, кат. № Р11-010) и 1% Ь-глутамина (81дта, кат. № 07513)).
Анализ также проводили в полной среде. РВМС высевали в 96-луночные планшеты при плотности клеток 2.5х105 клеток/лунку. Соединения в соответствии с изобретением подвергали серийному разбавлению в постоянном объеме 100% ДМСО и использовали в анализе в 8 различных концентрациях в диапазоне от 10 мкМ до 3 нМ таким образом, что конечная концентрация ДМСО составляла 0.4%. Перед фактической стимуляцией клетки предварительно инкубировали с ними в течение 30 мин. Для индуцирования секреции цитокинов клетки стимулировали 0.1 мкг/мл ЬР8 (81дта, кат. № Ь4516) в течение 24 ч. Жизнеспособность клеток определяли с использованием Се11Т11ег-О1о люминесцентного анализа
- 173 032621 (Тготеда. кат. № С7571 (С755/С756А)) в соответствии с инструкциями изготовителя. Количество секретированного ΤΝΕ-α в супернатанте культуры клеток определяли с использованием набора Нитап ΡιόΙπПатта1огу 9-₽1ех Пззие СиНиге Κίΐ (ΜδΌ, кат. № К15007В) в соответствии с инструкциями изготовителя. В качестве примера следует упомянуть иллюстративное соединение 1, обладающее активностью при концентрациях между 1 и 10 мкМ, и иллюстративные соединения 47, 64 и 71, обладающие активностью при концентрациях < 1 мкМ.
Ιη νίΐΐΌ ассоциированная с опухолью ΝΕ-кВ репортерная активность.
Влияние соединений в соответствии с изобретением на ΝΕ-кВ сигнальный путь исследовали на линиях клеток человека ОЬВСЬ (диффузная В-крупноклеточная лимфома). ΤΜΌ-8, НВЬ-1, И2932, НТ и ^δυ-ΌΕΟΕ2 клетки стабильно трансфектировали лентивирусным ΝΕ-кВ репортерным конструктом (С1дпа1 ЬепЕ ЯЕкВ Керопег (1ис) кк: СЕБ-ШЕ, О|адеп), таким образом генерируя ΤΜ^-8-NΕ-кВ-1ис, НВЕ-1-№-кВ-1ис, и2932-№-кВ-1ис, ΗΤ-NΕ-кВ-1ис и \Vδυ-^^С^2-NΕ-кВ-1ис репортерные клеточные линии. 10000 клеток переносили в среду для выращивания (ΒΡΜΙ (ВюсНгот, кат. № ЕС 1215), 20% ΕСδ (ВюсНгот, кат. № δ 0615)) или в среду ΒΡΜΙ 1640, дополненную 10% ЕСδ в 384-луночном планшете (Уегкш В1тег, белый) в объеме 30 мкл/лунку, и инкубировали при 37°С в течение ночи. Через 24 ч клетки обрабатывали тестируемыми веществами и инкубировали при 37°С в течение 6 и 24 ч. Тестируемые вещества добавляли к клеткам при 7-кратном разбавлении - либо отдельно, либо в виде комбинации двух тестируемых веществ в различных концентрациях (соотношения вещества 1 к веществу 2: 1:0, 0.85:0.15; 0.7:0.3; 0.5:0.5; 0.3:0.7; 0.15:0.85; 0:1), используя цифровой диспенсер НГ Ό300. В качестве контроля клетки обрабатывали несущей средой (ДМСО). Через 6 и 24 ч клетки обрабатывали 30 мкл/лунку раствора Опе-С1о (Тготеда, кат. № Е6110) и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин, измеряли люминесценцию, используя У1СТОК V (Тегкт В1тег) с целью определения ΝΕ-кВ репортерной активности в конце обработки. Значения влияния на ΝΕ-кВ репортерную активность в процентах и получаемые из них значения 1С5) определяли для каждого тестируемого вещества. Значения 1С5) вычисляли с использованием 4-параметрической подгонки.
В качестве примера следует упомянуть иллюстративное соединение 289, обладающее активностью при концентрациях между 1 и 10 мкМ с линиями клеток ΤΜ^-8-NΕ-кВ-1ис, НВЕ-1-№-кВ-1ис, υ2932-ΝΕкВ-1ис и \\М:-1)1.С1.2-\Е-кВ-1ис.
Ιη νίίΐΌ ассоциированная с опухолью секреция интерлейкина-6 и интерлейкина-10.
Влияние соединений в соответствии с изобретением на секрецию интерлейкина-6 и интерлейкина10 исследовали на клетках человека ΤΜΌ-8 ПЬВСЬ. 15000 клеток/лунку высевали в 100 мкл свежей среды для выращивания (ΒΡΜΙ (ВюсНгот, кат. № ЕС 1215), 20% ΕСδ (ВюсНгот, кат. № δ 0615)) в 96луночном планшете (Бегкт Ь1тег). Тестируемые вещества добавляли к клетками при 7-кратном разбавлении, используя цифровой диспенсер НГ Ό300, и инкубировали в течение 24 ч. После того как время инкубирования истекло, супернатанты собирали и концентрацию интерлейкина определяли с использованием набора Нитап 1Ь-6/1Ь-10 ЬЕза Κίΐ, (Ьйе ΤесЬηо1од^ез, кат. № КНС0062, КНС0101) в соответствии с инструкциями изготовителя. Значения влияния на секрецию интерлейкина в процентах определяли для каждого тестируемого вещества.
В качестве примера следует упомянуть иллюстративное соединение 289, обладающее активностью в отношении секреции интерлейкина-6 и интерлейкина-10 при концентрациях между 1 и 10 мкМ.
Пригодность соединений в соответствии с изобретением для лечения воспалительных нарушений, опухолевых нарушений и офтальмологических нарушений, таких как влажная АМЭ (возрастная дегенерация желтого пятна), может быть показана в следующих животных моделях.
Ιη νί\Ό модель 'ГЬК-опосредованного воспаления.
Соединения в соответствии с изобретением исследовали в модели ίη νί\Ό 'ГЬК-опосредованного воспаления в отношении их ίη νί\Ό эффективности. Эта механистическая модель показывает, в частности, потенциальное воздействие соединений в соответствии с изобретением на Τ^К4-опосредованные нарушения ввиду использования модели ΕΡδ-опосредованного воспаления. В данном случае самки Ва1Ь/с мышей (в возрасте приблизительно 8 недель; СНаг1ез В|уег ЬаЪога1ог1ез, Германия) распределяли на группы по 5 животных каждая. Контрольная группа получала несущую среду, в которой было растворено вещество (среда для вещества), а также несущую среду, в которой был растворен ΕΡδ. 0.2 мг ΕΡδ/кг массы тела ^щта, кат. № Ь4391) (липополисахариды из Е. со11 0111:В4) вводили внутрибрюшинно (в/б) группам, получавшим вещества, а также группе положительного контроля. Кроме того, группа положительного контроля получала среду для вещества, описанную выше. Вещество вводили перорально за 8 ч до индукции воспаления путем введения ΕΡδ. Для исследования влияния соединений в соответствии с изобретением на воспаление заключительный образец крови был взят у животных через 1.5 ч. Концентрацию определенных цитокинов в плазме определяли с использованием набора Моизе Ρ^оIηί1аттаΐо^у 7-Иех Пззие СиНиге Κίΐ (ΜδΌ, кат. № К15012В) в соответствии с инструкциями изготовителя. Фиг. 1 показывает количество ΤΝΕ-α в плазме, которая уменьшается дозозависимым образом с помощью введения иллюстративного соединения 64 в сравнении с ΕΡδ-индуцированной концентрацией.
- 174 032621
Ιη νίνο модель ГЬ-Щ-опосредованного воспаления.
Для того чтобы оценить потенциальную эффективность соединений в соответствии с изобретением в случае 1Ь-1 β-опосредованных нарушений, ΙΕ-1 β вводили в/б самкам Ва1Ь/с мышей (в возрасте приблизительно 8 недель, С11аг1ек ВАег ЬаЬогаЮпек, Германия) и исследовали влияние соединений в соответствии с изобретением на ГЬ-Щ-опосредованную секрецию цитокинов. В каждом случае размер группы составлял 5 животных. Контрольная группа получала несущие среды, используемые для растворения вещества и ΙΕ-1 β. В каждом случае 90 мкг [Б-1 β/кг массы тела (Β&Ό, кат. № 401-МЬ/СГ) вводили в/б группам, получавшим вещество, и группе положительного контроля. Вещество или несущую среду группе положительного контроля вводили за 4 ч перед введением ΙΕ-1β. Определение ΤΝΕ-α в плазме после заключительного отбора крови проводили через 2 ч после введения ΙΕ-1 β, используя набор Мойке Рго1пДатта1огу 7-Р1ех Т1ккие СиНиге Κίΐ (Μ8Ό, кат. № К15012В) в соответствии с инструкциями изготовителя. Введение ΙΕ-1 β приводило к повышению концентрации ΤΝΕ-α в плазме, что ингибируется введением иллюстративного соединения 64. Это иллюстрируется фиг. 2.
Ιη νί\Ό модель индуцированной кислородом ретинопатии (ΟΙΒ).
Было показано, что индуцированная кислородом ретинопатия является полезной животной моделью для изучения патологического ретинального ангиогенеза. Эта модель основана на наблюдении, что гипероксия во время раннего постнатального развития в сетчатке вызывает остановку или задержку роста нормальных кровеносных сосудов сетчатки. Когда после фазы 7-дневной гипероксии животных возвращают к комнатному воздуху с нормальным содержанием кислорода, это эквивалентно относительной гипоксии. Вызванная таким способом ишемическая ситуация приводит к аномальной неоваскуляризации, которая имеет некоторые сходства с патофизиологической неоваскуляризацией при нарушениях со стороны глаз, таких как влажная АМО (возрастная дегенерация желтого пятна). Кроме того, индуцированная неоваскуляризация является высоковоспроизводимым, поддающимся количественной оценке и важным параметром для изучения механизмов болезни и возможных методов лечения различных форм нарушений сетчатки. Именно поэтому эта модель пригодна для изучения влияния соединений в соответствии с изобретением на этот патологический процесс.
Для этой цели молодых мышей в возрасте 7 дней, например молодых животных С57В1/6, подвергали действию гипероксической среды (70%-ный кислород) в течение 5 дней. С 12-го по 17-й день мышей выдерживали в условиях нормального содержания кислорода. Нормальное содержание кислорода означает комнатный воздух с 21% кислорода. В течение этого периода животных относили к группам, получающим вещество, и группе, получающей несущую среду, и затем лечили в соответствии с группой. Животных умерщвляли на 17-й день, и глаза затем извлекали и фиксировали в 4% формалине. После промывания в фосфатно-солевом буферном растворе сетчатку вырезали, получали ее плоский препарат и его окрашивали изолектин В4-антителом (Тиа1-Сйа1о1, АШпкоп и др., 1. νίκ. Ехр., 2013). Количественную оценку неоваскуляризации проводили, используя 2е1кк АроТоте.
Ιη νί\Ό модель индуцированной лазером хориоидальной неоваскуляризации.
Данное исследование служит для изучения эффективности тестируемого вещества для уменьшения экстравазации/образования отека и/или хориоидальной неоваскуляризации в крысиной модели индуцированной лазером хориоидальной неоваскуляризации. В животной модели лазер-опосредованная фотокоагуляция приводит к деструкции мембраны Бруха с сопутствующим повреждением сосудов и связанной с воспалением неоваскуляризацией. Оба процесса соответствуют патомеханизму дегенерации желтого пятна (ОгоккшИаик, Капд, Вегд1ш, Ргод Кейп Еуе Век., 2010).
Для определения воздействия соединений в соответствии с изобретением серых крыс (Сйаг1ек ВКег ЬаЬога1ог1ек) относили к соответствующим группам (группы, получающие вещество и несущую среду) и анестезировали, и закапывали 0.5% тропикамид в глаза для расширения зрачков. После того как животных анестезировали (15 мг/кг ксилазина и 80 мг/кг кетамина), хориоидальную неоваскуляризацию запускали в результате прожига шести отверстий в сетчатке в каждом глазу каждого животного с использованием 532 нм аргонового лазера (размер повреждения: 50-75 мкм; интенсивность лазерного излучения: 150 мВт; продолжительность: 100 мс). Введение животным вещества в соответствии с изобретением или соответствующей несущей среды проводили либо со дня 1, либо со дня 7 по 23-й день включительно. Ангиографию проводили на 21-й день. Для этой цели животных в каждом случае анестезировали, зрачки расширяли и подкожно вводили 10% раствор флуоресцеина натрия. Ангиограмму записывали не более чем через 10 мин после инъекции и оценивали тремя слепыми наблюдателями с использованием системы балльной оценки (0= нет окрашивания = нет повреждение тканей, 1 = незначительное окрашивание = незначительное повреждение тканей, 2= умеренное окрашивание = умеренное повреждение тканей, 3= максимальное окрашивание = максимальное повреждение тканей). Животных умерщвляли на 23-й день, после чего глаза извлекали и фиксировали в 4%-ном растворе параформальдегида в течение 1 ч при комнатной температуре. После одного промывания сетчатку осторожно отслаивали и комплекс склера-хориоидея окрашивали, используя МТС изолектин В4-антитело, и затем наносили плоским препаратом на предметное стекло микроскопа. Полученные таким образом препараты оценивали, используя флуоресцентный микроскоп (Аро1от, 2е1кк) на длине волны возбуждения 488 нм. Объем или площадь
- 175 032621 хориоидальной неоваскуляризации вычисляли с помощью морфометрического анализа, используя программное обеспечение Ахюу18ЮП 4.6.
Рабочие примеры фармацевтических композиций.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть переведены в фармацевтические составы, как указано ниже.
Таблетка.
Состав.
100 мг соединения примера 64, 50 мг лактозы (моногидрат), 50 мг маисового крахмала (природного), 10 мг поливинилпирролидона (ПВП 25) (от ВА8Е, Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния.
Масса таблетки 212 мг. Диаметр 8 мм, радиус кривизны 12 мм.
Изготовление.
Смесь соединения в соответствии с изобретением, лактозы и крахмала гранулируют с 5%-ным раствором (мас./мас.) ПВП в воде. Гранулы сушат и затем смешивают со стеаратом магния в течение 5 мин. Эту смесь прессуют в обычном таблетировочном прессе (формат таблетки см. выше). Ориентировочным значением, используемым для прессования, является сила прессования 15 кН.
Раствор для перорального введения.
Состав.
500 мг соединения примера 64, 2.5 г полисорбата и 97 г полиэтиленгликоля 400. 20 г перорального раствора соответствуют однократной дозе 100 мг соединения в соответствии с изобретением.
Изготовление.
Соединение в соответствии с изобретением суспендируют в смеси полиэтиленгликоля и полисорбата при перемешивании. Операцию перемешивания продолжают до тех пор, пока растворение соединения в соответствии с изобретением не будет полным.
Состав.
мг соединения примера 64, 15 г полиэтиленгликоля 400 и 250 г воды для инъекций.
Изготовление.
Соединение в соответствии с изобретением вместе с полиэтиленгликолем 400 растворяют в воде путем перемешивания. Раствор стерилизуют путем фильтрования (диаметр пор 0.22 мкм) и распределяют в асептических условиях в стерилизованные нагреванием инфузионные флаконы. Последние закрывают инфузионными пробками и обжимными колпачками.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы (I) (I) в которой К0 представляет собой водород или С1-С4-алкил, где С1-С4-алкильный радикал необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и галогена;
    К1 представляет собой водород, галоген, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, С(=О)Ка, гидрокси или С1-С6алкил или представляет собой С1-С6-алкокси, где С1-С6-алкоксирадикал необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, КН2, КНКа, ХКа)КЬ, С3-С8-циклоалкила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; С1-С6-алкокси, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; С3-С8циклоалкокси, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; гетероциклоалкила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Кс; арила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Кс; или 5- или 6-членного гетероарила, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Кс;
    Ка представляет собой С1-С6-алкил, С3-С10-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, гетероциклоалкила, -С(=О)О-С1-С6-алкила и 8(=О)2-С1-С6-алкила;
    КЬ представляет собой С1-С6-алкил или С3-С10-циклоалкил; или
    Ка и КЬ вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который необязательно моноили полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано и С1-С6-алкила;
    - 176 032621
    Кс представляет собой гидрокси, галоген, циано, С1-С3-алкил или С1-С3-алкокси;
    Кй представляет собой водород, С1-С6-алкил или С3-С10-циклоалкил;
    К2 представляет собой водород;
    К13 представляет собой водород;
    А представляет собой 5-членный гетероарил, который содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, и необязательно монозамещен радикалом К3 и необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами К4, или
    А представляет собой пиридил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил или 1,3,5-триазинил, который необязательно монозамещен радикалом К3 и необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами К4;
    К3 представляет собой водород, галоген, циано, С(=О)Ка, ΝΗ2, ΝΙ ΙΑ, ^Ка)КЬ, ^Р)С(=О)Ка или С1-С6-алкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)Ка, ϋ(=Ο)ΟΗ, С(=О)ОКа, δ(=О)2-С1-С6-алкила, ΝΗ2, ΝΙ ΙΑ, ААЖ1’, С1-С6-алкокси, С3-С8-циклоалкокси, где С1-С6-алкокси и С3-С8циклоалкокси необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными галогенрадикалами;
    или К3 представляет собой С1-С6-алкокси, где С1-С6-алкокси необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОКа, δ(=О)2-С1-С6-алкила, ААЖ1’, С3-С8-циклоалкила, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкокси, или представляет собой С3-С6-циклоалкил или гетероциклоалкил, где циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)Ка, С(=О)ОЩ С(=О)ОКа, С1-С6-алкила и С1-С4-алкокси;
    или представляет собой арил или 5-10-членный гетероарил, где арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С(=О)ОКа, δ(=О)2-С1-С6-алкила, Ν^, ΝΗ2, Ν ΙΑ, Ν А)А, ^^С^ОК, С3-С8-циклоалкила, С1-С3-алкокси и С1-С3-алкила, где С1-С3-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными галогенрадикалами;
    К4 представляет собой галоген, гидрокси, циано или С1-С6-алкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из галогена или С1-С6алкокси, п представляет собой 0 или 1;
    Υ представляет собой группу, выбранную из где * представляет собой точку присоединения группы к остальной части молекулы;
    К5 представляет собой водород, С1-С6-алкил или С3-С10-циклоалкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, δ(=О)2-С1-С6-алкила, ^Ка)КЬ, С1-С4-алкокси и С3-С8циклоалкила;
    К6 представляет собой водород или С1-С6-алкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С3-Сщ-циклоалкила, С(=О)Ка, С(=О)ОЩ С(=О)ОКа, δ(=О)2-С1-С6-алкила, Ν А)А, С1-С4алкокси и С3-С8-циклоалкокси, или представляет собой С3-Сщ-циклоалкил, где С3-Сщ-циклоалкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано и С1-С6-алкила, где С1-С6-алкил необязательно замещен посредством гидрокси, или представляет собой гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С3-алкила и С1-С3-алкокси, или представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил, где арил и 5- или 6-членный гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, δ^^ΝΗι, δ(=Ο)2NΗКа и δ(=Ο)2N(Ка)КЬ;
    К7а представляет собой водород, галоген, Ν( Аж'’, С1-С6-алкил или С3-Сщ-циклоалкил, где С1-Сбалкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, δ(=О)2-С1-С6-алкила, ААж'’, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
    К7Ь представляет собой водород, галоген или С1-С6-алкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, δ(=О)2-С1-С6-алкила, ^Ка)КЬ, С1-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и
    - 177 032621 гетероциклоалкила; или
    К7а и К7Ь вместе представляют собой оксогруппу;
    К7с представляет собой водород, галоген, К(К3)КЬ, С’-С6-алкил или С3-С10-циклоалкил, где С’-С6алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С1-С6-алкила, К(К3)КЬ, С’-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
    К74 представляет собой водород, галоген или С’-С6-алкил, где С’-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С’-С6-алкила, К(К3)КЬ, С’-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила; или
    К7с и К74 вместе представляют собой оксогруппу;
    К8а представляет собой водород, галоген, К(К3)КЬ, С1-С6-алкил или С3-С10-циклоалкил, где С’-С6алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С’-С6-алкила, К(К3)КЬ, С’-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
    К8Ь представляет собой водород, галоген или С’-С6-алкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С’-С6-алкила, К(К3)КЬ, С’-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
    К8с представляет собой водород, галоген, К(К3)КЬ, С1-С6-алкил или С3-С10-циклоалкил, где С’-С6алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С’-С6-алкила, К(К3)КЬ, С’-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила;
    К84 представляет собой водород, галоген или С’-С6-алкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С’-С6-алкила, К(К3)КЬ, С’-С4-алкокси, С3-С8-циклоалкила и гетероциклоалкила; или
    К8с и К84 вместе представляют собой оксогруппу;
    о представляет собой 0, 1 или 2;
    р представляет собой 0, 1 или 2;
    с.| представляет собой 0, 1 или 2;
    г представляет собой 0, 1 или 2;
    8 представляет собой 0, 1 или 2, где о, р, ц, г и 8 одновременно не представляют собой 0;
    Ζ представляет собой группу, выбранную из С(=О), СК9К10, ΝΒ11, О, 8, 8(=О) и 8(=О)2;
    К9 представляет собой водород или С1-С6-алкил;
    К10 представляет собой водород, галоген, циано, С(=О)Ка, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, С(=О)ПН2, С(=О)К(Н)К3, С(=О)К(К3)КЬ, К(Н)С(=О)К3, ^К^С^О)^, 8(=О)2Ка, гидрокси, Ы(К3)КЬ и С’-С6-алкил, где С’-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)Ка, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, 8(=О)2-С’-С6-алкила, К(К3)КЬ, С’-С4-алкокси и С3-С8-циклоалкокси, или представляет собой С3-С8-циклоалкил, С3-С8циклоалкил-С1-С4-алкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, которые необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)Ка, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, С’-С6-алкила и С’-С6-алкокси, где С’-С6алкокси необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными галогенрадикалами или оксогруппой; или представляет собой арил, 5-10-членный гетероарил, арил-С’-С4-алкил или 5- или 6-членный гетероарил-С’-С4-алкил, где арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, ЫНК3, К(К3)КЬ, С’-С3-алкила, С3-С8-циклоалкила и С’-С3-алкокси; или
    К9 и К10 вместе с атомом углерода образуют С3-С8-циклоалкил или 4-6-членный гетероцикл, где С3С8-циклоалкильный радикал или 4-6-членный гетероцикл необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С’-С6-алкила, С(=О)Ка и оксогруппы;
    К11 представляет собой водород, С(=О)Ка, С(=О)ОКа, С(=О)ΧΙΕ, С(=ОМН)Ка, С(=ОМКа)КЬ, 8(=О)2Ка, 8(=О)2Ы(Ка)КЬ или С’-С6-алкил, где С1-С6-алкил необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С(=О)Ка, С(=О)ОКа, С( ОХН·. С(=О)К(Н)К3, С^О^Щ^К13, 8(=О)2-С1-С6-алкила, Ы(К3)КЬ, С3-С8циклоалкила, С’-С4-алкокси и С3-С8-циклоалкокси, где С3-С8-циклоалкил, С’-С4-алкокси и С3-С8циклоалкокси необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и галогена; или представляет собой С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкил-С1-С4-алкил, кото
    - 178 032621 рый необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, где алкил и алкокси необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена и оксогруппы, или представляет собой арил, 5-10-членный гетероарил, арил-С1С4-алкил или 5- или 6-членный гетероарил-С1-С4-алкил, где арил и гетероарил необязательно моно- или полизамещены одинаковыми или разными радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С(=О)ОН, С(=О)ОКа, С1-С3-алкила, С3-С8-циклоалкила и С1-С3-алкокси;
    где арил означает одновалентную монотрициклическую ароматическую, карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 14 атомов углерода;
    гетероцикл или гетероциклоалкил означает моно- или полициклический, неароматический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 3 до 10 кольцевых атомов и до 3 гетероатомов и/или гетерогрупп, выбранных из Ν, О, 8, 8О и 8О2;
    гетероарил означает одновалентную, ароматическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 кольцевых атомов и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и/или серы;
    или их диастереомеры, энантиомеры, их физиологически приемлемые соли, их сольваты или сольваты их солей.
  2. 2. Соединения по п.1, в которых К1 представляет собой водород, галоген, гидрокси, циано, С1-С6алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкокси, замещенный С3-С8-циклоалкилом, С1-С6-алкокси, замещенный до трех раз атомами фтора, С1-С6-алкокси, замещенный арилом, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Кс, или С1-С6-алкокси, замещенный 5- или 6-членным гетероарилом, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Кс.
  3. 3. Соединения по п.1, в которых Ψ представляет собой группу, выбранную из групп формул (III)(IX) в которых К12 представляет собой водород, галоген, С1-С6-алкил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; С3-С6-циклоалкил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами галогена; арил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Кс; или 5- или 6-членный гетероарил, который необязательно моно- или полизамещен одинаковыми или разными радикалами Кс; или представляет собой NНΚа;
    т представляет собой 0, 1, 2 или 3;
    К3 и К4 имеют значения, приведенные выше;
    * представляет собой точку присоединения группы к остальной части молекулы.
  4. 4. Соединения по п.1, в которых Ψ представляет собой группу общей формулы (X) и К3 и К4 имеют значения, приведенные в п.1.
  5. 5. Соединения по п.1, в которых Υ означает группу общей формулы (II), где К7а, К7Ь, К7с, Κ7ά, К8а, К8Ь, к8с, Κ8ά и Ζ являются такими, как определено в п.1
  6. 6. Соединения по п.1, в которых Υ означает радикал ΝΚ5Κ6 7, где К5 и К6 являются такими, как определено в п.1.
  7. 7. Соединения по п.1, в которых Ψ представляет собой группу общей формулы (IX)
    - 179 032621 в которой т представляет собой 0, К2, К0 и К13, все, представляют собой водород и К3 представляет собой трифторметил, этил, метил, циклопропил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил или 1-гидроксиэтил; Υ представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил или морфолин-4-ил, η представляет собой 0 и К1 представляет собой циклопропилметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, хлор, этокси, метокси, 2-гидроксипропан-2-ил или 3-гидроксипентан-3-ил.
  8. 8. Соединения по п.7, в которых К1 представляет собой циклопропилметокси, метокси, этокси или 2-гидроксипропан-2-ил.
  9. 9. Соединения по п.7, в которых К3 означает трифторметильный или циклопропильный радикал.
  10. 10. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из К-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метил-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пири- дин-2-карбоксамида;
    6-этил-К-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    5- фтор-К-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    Ν-(2-{2- [4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил )пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил }-6-метил-2Н-индазол-5 ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    К-(2-{2-[4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    К-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    К-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6метилпиридин-2-карбоксамида;
    К-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    К-(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамида;
    К-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-циклопропилпиридин-2-карбоксамида;
    К-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамида;
    К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    6- метил-К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
    трет-бутил 3-{[4-({2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5ил} карбамоил)-1,3-тиазол-2-ил] амино }азетидин-1-карбоксилата;
    К-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамида;
    К-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамида;
    К-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил }-2-циклопропил-1,3 -оксазол-4-карбоксамида;
    трет-бутил 3-{[4-({6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}карбамоил)1,3-тиазол-2-ил] амино } азетидин-1-карбоксилата;
    2-(азетидин-3-иламино)-К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Ниндазол-5-ил }- 1,3-тиазол-4-карбоксамида;
    К-{6-циано-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    6'-метил-К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамида;
    5'-метил-К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамида;
    4'-метил-К-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамида;
    - 180 032621
    6'-метокси-№{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамида;
    6'-ацетамидо-№{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6карбоксамида;
    №{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6'-нитро-2,3'-бипиридин-6-карбоксамида;
    6'-амино-№{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,3'-бипиридин-6-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамида;
    №{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5-ил}-5-фтор-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-5-фтор-6(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-фтор-2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-фтор-2Н-индазол-5-ил)-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-фтор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-(бензилокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-изобутокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-изобутокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-изобутокси-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-изобутокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-(циклопропилметокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-(циклопропилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[6-(циклопропилметокси)-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[6-(циклопропилметокси)-2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-(пиридин-2-илметокси)-2Ниндазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-(пиридин-2-илметокси)-2Н-индазол-5ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-хлор-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    - 181 032621 №{6-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    этил 4-{ [6-хлор-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2ил] ацетил }пиперазин-1 -карбоксилата;
    №(6-хлор-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(6-хлор-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(6-хлор-2-{2-[4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(6-хлор-2-{2-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(6-хлор-2-{2-оксо-2-[3-(пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(6-хлор-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-хлор-2-[2-(4-гидрокси-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-этокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(6-этокси-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-этокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-этокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(6-этокси-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-этокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамида;
    №{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[3-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиридин-3ил)-1,3 -тиазол-4-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиридин-4ил)-1,3 -тиазол-4-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    6-(азетидин-3-иламино)-Ы-(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2карбоксамида;
    6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-
    4-ил]пиридин-2-карбоксамида;
    6-этил-Ы-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
    6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-(2-{2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Ниндазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4
    - 182 032621 ил)пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-4карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-хлорпиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-метил-1,3-оксазол-5-карбоксамида;
    6-амино-Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-метил-1,3-оксазол-4-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метоксипиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-циклопропил-1,3-оксазол-4карбоксамида;
    М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(трифторметил)-1,3-тиазол-4карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2,4'-бипиридин-6-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-5-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    М-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-этоксипиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(циклопропилметокси)пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-этилпиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(4-метоксифенил)-1,3-тиазол4-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-бром-1,3-тиазол-4-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(4-фторфенил)-1,3-тиазол-4карбоксамида;
    - 183 032621 №{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-фторпиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-бромпиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(4-фторбензоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(метоксиацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-оксо-2-(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(2,2-диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-оксо-2-(пиридазин-4-иламино)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропаноил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-изоникотиноилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-(2-{4-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(6-ацетил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-оксо-2-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.5]нон-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамида;
    №{2-[2-(1,4'-бипиперидин-Г-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамида;
    №(2-{2-[3-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[3-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-(2-{4-[(циклопропилкарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-(2-{4-[(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-
    5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    - 184 032621 №(2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-(2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-(2-{4-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-
    6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[3-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-(2-{[3-(диметилсульфамоил)фенил]амино}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(1,2-оксазол-4-иламино)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-(2-оксо-2-{4-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]пиперазин-1-ил}этил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[4-(фенилсульфонил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[(3-сульфамоилфенил)амино]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамида;
    №[2-(2-{4-[изоникотиноил(метил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-(2-{4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-(2-{4-[(метоксиацетил)(метил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    этил 4-{[5-({ [6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетил}пиперазин1-карбоксилата;
    №(2-{2-[4-(циклогексилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-(2-{4-[2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[4-(1Н-пиррол-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетил}пиперазин-1карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; №(2-{2-[4-(2-амино-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[4-(2-тиенилкарбонил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(2-циклопропил-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-(2-{4-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-(2-{4-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5
    - 185 032621 ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    ^№диэтил-4-{[5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-2-ил]ацетил}пиперазин-1-карбоксамида;
    №{2-[2-оксо-2-(тиоморфолин-4-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(2-фурилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[4-(3-тиенилметил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4'-метил-1,4'-бипиперидин-Г-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гепт-2-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамида;
    №[2-(2-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(диметилсульфамоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    муравьиная кислота - №[2-(2-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Ниндазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида (1:1);
    №(2-{2-[4-(диэтилсульфамоил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-оксо-2-[4-(пиперидин-1-илсульфонил)пиперазин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-(2-{4-[(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-№(2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-этокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[(циклопропилметил)(метил)амино]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    6-циклопропил-№(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Ниндазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    6-(1-гидроксиэтил)-№(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Ниндазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    6-(азетидин-3-иламино)-№{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин2-карбоксамида;
    6-[(азетидин-2-илметил)амино]-№{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил } пиридин-2 -карбоксамида;
    №{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    6-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-№(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1
    - 186 032621 ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-(2-{4-метил-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(6-хлор-2-{2-оксо-2-[(3К)-пиперидин-3-иламино]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил)6-метилпиридин-2-карбоксамида; №(2-{2-[4-(циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил)6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; №{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин2-карбоксамида; №{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-изопропокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; №{6-изопропокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида; №{6-изопропокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(циклобутилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(циклопентилкарбонил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-(2-{4-[3-(метилсульфонил)бензоил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[2-(2-{4-[2-метокси-5-(метилсульфонил)бензоил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5-ил]6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    6-бром-Ы-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    2-(4-метоксифенил)-Ы-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида;
    2-(4-фторфенил)-Ы-(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5ил)-1,3 -тиазол-4-карбоксамида; №(6-метил-2-{2-оксо-2-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2Н-индазол-5-ил)-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    6-бром-Ы-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; 6-бром-Ы-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-(трифторметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(4Н-1,2,4триазол-4-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    2-бром-Ы-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида;
    №{6-гидрокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №[6-(бензилокси)-2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил]6-метилпиридин-2-карбоксамида;
    6-бром-Ы-{6-бром-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-(бензилокси)-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2карбоксамида;
    2-(азетидин-3-иламино)-Ы-{2-[2-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида;
    6-ацетамидо-Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
    6-(диметиламино)-Ы-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Ниндазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    6-(диметиламино)-Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2карбоксамида;
    6-ацетамидо-Ы-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    6-(диметиламино)-Ы-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-[3-(метилсульфонил)фенил]пиридин-2-карбоксамида;
    - 187 032621
    Ы-{2-[1-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-[6-хлор-2-(2-{[транс-4-(2-гидроксипропан-2-ил)циклогексил]амино}-2-оксоэтил)-2Н-индазол-5ил]-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    6-(2-гидроксипропан-2-ил)-Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил} пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{6-хлор-2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{6-хлор-2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{6-хлор-2-[2-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нон-7-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-(6-хлор-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-2Н-индазол-5-ил)-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{6-метокси-2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    6-(дифторметил)-Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2карбоксамида;
    Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-метилпиридин-2-карбоксамида;
    М-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1,3-оксазол-4-карбоксамида;
    Ы-{2-[2-(1,1-диоксидо-1-тиа-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-2-оксоэтил]-6-метокси-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{6-метокси-2-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    6-этил-Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
    6-изобутил-Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
    метил 2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Ниндазол-6-карбоксилата;
    метил 5-{[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]амино}-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол6-карбоксилата;
    Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2карбоксамида;
    Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(морфолин-4-ил)пиридин-2карбоксамида;
    6-(циклопропиламино)-Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин2-карбоксамида;
    6-(бутиламино)-Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(пропиламино)пиридин-2-карбоксамида;
    6-(изобутиламино)-Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2карбоксамида;
    К-Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамида;
    8-Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамида;
    6-(1-гидроксиэтил)-Ы-{6-метокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2карбоксамида;
    6-(циклопропиламино)-Ы-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5ил}пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(пропиламино)пиридин-2-карбоксамида;
    6-(изобутиламино)-Ы-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пири
    - 188 032621 дин-2-карбоксамида;
    6-(1-гидроксиэтил)-Ы-{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-метокси-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-4-метил-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-(бензилокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин2-карбоксамида;
    6-(циклопропиламино)-Ы-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    6-(бутиламино)-Ы-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Ниндазол-5-ил)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6(пропиламино)пиридин-2-карбоксамида;
    №(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)-6(изобутиламино)пиридин-2-карбоксамида;
    5-фтор-Ы-(2-{2-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-6-метокси-2Н-индазол-5ил)-6-метилпиридин-2-карбоксамида;
    №{6-гидрокси-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2карбоксамида;
    №{6-(3-цианопропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-(циклогексилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-(2,2-диметилпропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-(циклопентилокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-(цианометокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    ({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)уксусной кислоты;
    №{6-(циклобутилметокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-(3-гидроксипропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-(2-гидроксипропокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-(2-гидроксиэтокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-(2-метоксиэтокси)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    этил ({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Ниндазол-6-ил}окси)ацетата;
    метил 4-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)2Н-индазол-6-ил}окси)бутаноата;
    этил 2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)2Н-индазол-6-ил}окси)пропаноата;
    этил 3-метил-2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н-индазол-6-ил}окси)бутаноата;
    2-({2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-5-({[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}амино)-2Н
    - 189 032621 индазол-6-ил } окси)пропановой кислоты; №{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида;
    №{6-хлор-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(дифторметил)пиридин-2карбоксамида;
    №{6-хлор-2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-2Н-индазол-5-ил}-6-(дифторметил)пиридин-2-карбок самида.
  11. 11. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-10 для лечения и/или профилактики IВАΚ4-связанных заболеваний (ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 киназы-4).
  12. 12. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-10 для лечения и/или профилактики лимфом, дегенерации желтого пятна, эндометриоза, псориаза, красной волчанки, рассеянного склероза, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), ревматоидного артрита.
  13. 13. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-10 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики опухолевых нарушений, дерматологических нарушений, гинекологических нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, легочных нарушений, офтальмологических нарушений, неврологических нарушений, метаболических нарушений, воспалительных нарушений, аутоиммунных нарушений и боли.
  14. 14. Применение соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-10 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики лимфом, дегенерации желтого пятна, эндометриоза, псориаза, красной волчанки, рассеянного склероза, ХОЗЛ, ревматоидного артрита.
  15. 15. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики IВАΚ4-связанных заболеваний, содержащее соединение формулы (Ι) по любому из пп.1-10 в эффективном количестве в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически пригодным наполнителем.
  16. 16. Способ получения соединений общей формулы (ΙΙΙ) по реакции Гриньяра из соединений общей формулы (ΙΙ) с бромидом метил- или этилмагния (II) (III) где В14 означает либо метильный, либо этильный радикал.
  17. 17. Соединения общей формулы (ΙΙΙ) (III) в которой В14 означает либо метильный, либо этильный радикал.
    Лечение ЬР8-индуцированного воспаления иллюстративным соединением 64 приводит к уменьшению количества секретируемого ΤΝΕ-α
EA201600478A 2013-12-19 2014-12-16 Индазолкарбоксамиды, способы их получения, содержащие их фармацевтические препараты и их применение для изготовления лекарственных средств EA032621B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13198463 2013-12-19
EP14189216 2014-10-16
PCT/EP2014/077877 WO2015091426A1 (de) 2013-12-19 2014-12-16 Neue indazolcarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600478A1 EA201600478A1 (ru) 2016-11-30
EA032621B1 true EA032621B1 (ru) 2019-06-28

Family

ID=52292884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600478A EA032621B1 (ru) 2013-12-19 2014-12-16 Индазолкарбоксамиды, способы их получения, содержащие их фармацевтические препараты и их применение для изготовления лекарственных средств

Country Status (34)

Country Link
US (1) US9951086B2 (ru)
EP (1) EP3083586B1 (ru)
JP (1) JP6530406B2 (ru)
KR (1) KR20160094381A (ru)
CN (1) CN106170486B (ru)
AP (1) AP2016009273A0 (ru)
AU (1) AU2014364744B2 (ru)
BR (1) BR112016013632B1 (ru)
CA (1) CA2934137C (ru)
CL (1) CL2016001579A1 (ru)
CR (1) CR20160278A (ru)
CU (1) CU20160087A7 (ru)
CY (1) CY1120437T1 (ru)
DK (1) DK3083586T3 (ru)
DO (1) DOP2016000150A (ru)
EA (1) EA032621B1 (ru)
ES (1) ES2677996T3 (ru)
HR (1) HRP20181107T1 (ru)
HU (1) HUE038367T2 (ru)
IL (1) IL246032B (ru)
JO (1) JO3460B1 (ru)
LT (1) LT3083586T (ru)
MX (1) MX368413B (ru)
PE (1) PE20160900A1 (ru)
PH (1) PH12016501188A1 (ru)
PL (1) PL3083586T3 (ru)
PT (1) PT3083586T (ru)
RS (1) RS57423B1 (ru)
SG (1) SG11201604685RA (ru)
SI (1) SI3083586T1 (ru)
TW (1) TWI667233B (ru)
UA (1) UA117392C2 (ru)
UY (1) UY35907A (ru)
WO (1) WO2015091426A1 (ru)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017505337A (ja) 2014-01-10 2017-02-16 アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド Ｉｒａｋ４阻害剤としてのインダゾール化合物
CU24389B1 (es) 2014-01-13 2019-04-04 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de heterociclilo bicíclico como inhibidores de irak4
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
EP3288558B1 (en) 2015-04-30 2022-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
DK3331879T3 (da) * 2015-08-04 2020-08-10 Rigel Pharmaceuticals Inc Benzazolforbindelser og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af forbindelserne
WO2017108744A1 (de) * 2015-12-22 2017-06-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
CA3016364A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New 2-substituted indazoles, methods for producing same, pharmaceutical preparations that contain same, and use of same to produce drugs
EP3219329A1 (en) * 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
GEP20217230B (en) * 2016-04-29 2021-03-10 Bayer Pharma AG Crystalline forms of n-[2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2h-indazol-5-yl]-6-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide
EA035867B1 (ru) * 2016-04-29 2020-08-24 Байер Фарма Акциенгезельшафт Синтез индазолов
HUE064389T2 (hu) * 2016-04-29 2024-03-28 Bayer Pharma AG Az N-{6-(2-hidroxipropán-2-il)-2-[2-(metilszulfonil)etil]-2h-indazol-5-il}-6- (trifluormetil)piridin-2-karboxamid polimorf formája
WO2017207385A1 (de) 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-methylindazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2017207340A1 (de) 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DK3464266T3 (da) * 2016-06-01 2021-11-22 Bayer Animal Health Gmbh Substituerede indazoler, der er anvendelige til behandling og forebyggelse af allergiske og/eller inflammatoriske sygdomme hos dyr
AU2017273771B2 (en) 2016-06-01 2022-09-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of 2-substituted indazoles for the treatment and prophylaxis of autoimmune diseases
ES2927104T3 (es) 2016-09-09 2022-11-02 Incyte Corp Derivados de pirazolopiridina como moduladores de HPK1 y usos de los mismos para el tratamiento del cáncer
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018060072A1 (de) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2018060174A1 (de) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzimidazole, pharmazeutische präparate diese enthaltend, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
MA46744A (fr) 2016-11-08 2019-09-18 Bristol Myers Squibb Co Composés mono et spirocycliques contenant du cyclobutane et de l'azétidine en tant qu'inhibiteurs de l'intégrine alpha v
WO2018089357A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company INDAZOLE DERIVATIVES AS αV INTEGRIN ANTAGONISTS
MA46746A (fr) 2016-11-08 2019-09-18 Bristol Myers Squibb Co Amides d'azole et amines en tant qu'inhibiteurs d'intégrine alpha v
HUE053620T2 (hu) 2016-11-08 2021-07-28 Bristol Myers Squibb Co Pirrol amidok mint alfa-V integrin inhibitorok
DK3538525T3 (da) 2016-11-08 2022-08-29 Bristol Myers Squibb Co 3-substituerede propionsyrer som alpha-v-integrinhæmmere
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
HRP20230657T8 (hr) 2017-03-31 2023-11-10 Aurigene Oncology Limited Spojevi i pripravci za liječenje hematoloških poremećaja
CN111225913B (zh) 2017-08-16 2024-05-31 范德比尔特大学 作为mglur4变构增强剂的吲唑化合物、组合物和治疗神经功能障碍的方法
CN111479805B (zh) 2017-08-29 2024-08-13 罗格斯新泽西州立大学 治疗性吲唑
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
IL295603B2 (en) 2017-09-22 2024-03-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
IL315025A (en) 2017-10-31 2024-10-01 Curis Inc Compounds and preparations for the treatment of hematological disorders
US11292802B2 (en) 2017-11-07 2022-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazines as alpha v integrin inhibitors
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and used in them
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
SI3755703T1 (sl) 2018-02-20 2022-11-30 Incyte Corporation N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamidni derivati in sorodne spojine kot zaviralci HPK1 za zravljenje raka
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
TWI721483B (zh) 2018-07-13 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
WO2020048471A1 (zh) * 2018-09-06 2020-03-12 浙江海正药业股份有限公司 7-取代吲唑类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
MA53726A (fr) 2018-09-25 2022-05-11 Incyte Corp Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr
EP3886904A4 (en) 2018-11-30 2022-07-13 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ-TYPE KINASE DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
WO2020135513A1 (zh) * 2018-12-25 2020-07-02 上海美悦生物科技发展有限公司 一种作为irak抑制剂的化合物
CN111499612B (zh) * 2019-01-30 2022-12-30 上海美悦生物科技发展有限公司 一种作为irak抑制剂的化合物及其制备方法和用途
TW202114680A (zh) 2019-08-06 2021-04-16 美商英塞特公司 Ｈｐｋ１抑制劑之固體形式
CN114391013B (zh) * 2019-09-24 2024-01-26 上海美悦生物科技发展有限公司 一种irak抑制剂及其制备方法和用途
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
EP4076520A4 (en) 2019-12-17 2024-03-27 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
MX2022009572A (es) * 2020-02-05 2022-12-13 Univ Rockefeller Composiciones de pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxamida y métodos para mejorar la pérdida de audición.
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US20220213086A1 (en) * 2020-12-25 2022-07-07 Eternity Bioscience Inc. Azole compounds as irak inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof
US12097261B2 (en) 2021-05-07 2024-09-24 Kymera Therapeutics, Inc. CDK2 degraders and uses thereof
CN113402499B (zh) 2021-06-21 2022-05-13 上海勋和医药科技有限公司 一种亚磺酰亚胺取代的吲唑类irak4激酶抑制剂、制备方法及用途
WO2023147594A2 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN114716382B (zh) * 2022-05-20 2023-10-27 拓信达(启东)医药生物科技有限公司 一种抗新冠药物Ensitrelvir中间体的连续流合成工艺
CN118121595B (zh) * 2024-05-06 2024-08-16 广州市朝利良生物科技有限公司 化合物eh-p005j在制备促伤口愈合药物中的用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009019167A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Merck Serono S.A. 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor for the treatment of multiple sclerosis
WO2013042137A1 (en) * 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE10023492A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE60120421T2 (de) 2000-08-21 2006-12-28 Pacific Corp. Neue (thio)harnstoffverbindungen und arzneimittelkompositionen, die diese enthalten
JPWO2002100833A1 (ja) 2001-06-12 2004-09-24 住友製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
JP4445262B2 (ja) 2001-10-09 2010-04-07 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体
BR0215752A (pt) 2002-05-30 2005-03-29 Alcon Inc Piranoindazóis e seu uso no tratamento de glaucoma
DE60330466D1 (de) * 2002-07-29 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc VERFAHREN ZUR BEHANDLUNG ODER PRuVENTION VON AUTOIMMUNKRANKHEITEN MIT 2,4-PYRIMIDINDIAMIN-VERBINDUNGEN
PA8594401A1 (es) 2003-02-21 2004-09-16 Pfizer Acidos carboxilicos de heteroarilo condensado como agonista del ppar
US20050137187A1 (en) 2003-12-23 2005-06-23 Souers Andrew J. Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
WO2005082890A1 (en) 2004-02-20 2005-09-09 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
CA2592118C (en) 2004-12-23 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Urea derivatives as enzyme modulators
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US7777035B2 (en) 2005-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
JP2009501236A (ja) 2005-07-14 2009-01-15 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
EP2295432A1 (en) 2006-02-10 2011-03-16 TransTech Pharma Inc. Process for the preparation of aminobenzimidazole derivatives
JP5258563B2 (ja) 2006-06-29 2013-08-07 日産化学工業株式会社 αアミノ酸誘導体及びそれを有効成分として含む医薬
MX2009002377A (es) * 2006-09-07 2009-03-13 Biogen Idec Inc Derivados de indazol como moduladores de cinasa asociados con el receptor de interleucina-1.
WO2008073461A2 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Wyeth Ion channel modulators
EP2103620A1 (en) 2006-12-12 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
WO2009058924A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Smithkline Beecham Corporation Ccr5 antagonists as therapeutic agents
LT2247558T (lt) 2008-02-14 2022-04-11 Eli Lilly And Company Nauji vizualizavimo agentai neurologinės disfunkcijos aptikimui
AU2009246167B2 (en) 2008-05-16 2013-08-22 Takeda California, Inc. Glucokinase activators
WO2010062171A2 (en) 2008-11-03 2010-06-03 Syntarga B.V. Novel cc-1065 analogs and their conjugates
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
WO2011083804A1 (ja) 2010-01-06 2011-07-14 武田薬品工業株式会社 インドール誘導体
EP2593457B1 (en) 2010-07-13 2017-08-23 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolo[1,5a]pyrimidine and thieno[3,2b]pyrimidine derivatives as irak4 modulators
AR085183A1 (es) 2010-07-30 2013-09-18 Lilly Co Eli Compuesto 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-3-(2-metil-2h-indazol-5-iltio)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar cancer
WO2012084704A1 (en) * 2010-12-20 2012-06-28 Merck Serono S.A. Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors
US8703941B2 (en) 2011-01-10 2014-04-22 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
WO2012097744A1 (en) 2011-01-20 2012-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
CN103402985A (zh) 2011-02-10 2013-11-20 先正达参股股份有限公司 杀微生物的吡唑衍生物
EP2688872A4 (en) 2011-03-22 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme AMIDOPYRAZOLHEMMER OF INTERLEUKIN RECEPTOR-MEDIATED KINASES
EP2766352B1 (en) 2011-10-12 2018-06-06 University Health Network (UHN) Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
EP2773207B1 (en) 2011-10-31 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
CA2863259A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
ES2686500T3 (es) 2012-01-13 2018-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de piridilo sustituidos con heterocíclicos, útiles como inhibidores de cinasas
WO2013106614A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
JP6096219B2 (ja) 2012-01-13 2017-03-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼ阻害剤として有用なトリアゾリルまたはトリアジアゾリル置換されたピリジル化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009019167A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Merck Serono S.A. 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor for the treatment of multiple sclerosis
WO2013042137A1 (en) * 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN106170486A (zh) 2016-11-30
PE20160900A1 (es) 2016-09-24
WO2015091426A1 (de) 2015-06-25
PL3083586T3 (pl) 2018-10-31
CA2934137C (en) 2021-11-30
CA2934137A1 (en) 2015-06-25
SG11201604685RA (en) 2016-07-28
ES2677996T3 (es) 2018-08-08
PT3083586T (pt) 2018-07-23
US9951086B2 (en) 2018-04-24
CY1120437T1 (el) 2019-07-10
EA201600478A1 (ru) 2016-11-30
PH12016501188A1 (en) 2016-07-25
LT3083586T (lt) 2018-08-10
UY35907A (es) 2015-07-31
AU2014364744B2 (en) 2018-08-16
CN106170486B (zh) 2019-01-15
BR112016013632A2 (ru) 2017-08-08
AU2014364744A1 (en) 2016-06-30
KR20160094381A (ko) 2016-08-09
SI3083586T1 (en) 2018-08-31
CL2016001579A1 (es) 2017-01-06
MX2016008115A (es) 2016-10-13
US20160311833A1 (en) 2016-10-27
DK3083586T3 (en) 2018-07-30
TWI667233B (zh) 2019-08-01
JO3460B1 (ar) 2020-07-05
CR20160278A (es) 2016-09-01
EP3083586B1 (de) 2018-04-18
MX368413B (es) 2019-10-02
BR112016013632B1 (pt) 2023-04-11
IL246032A0 (en) 2016-08-02
AP2016009273A0 (en) 2016-06-30
JP2017500326A (ja) 2017-01-05
DOP2016000150A (es) 2016-07-15
TW201607940A (zh) 2016-03-01
IL246032B (en) 2019-10-31
JP6530406B2 (ja) 2019-06-12
HUE038367T2 (hu) 2018-10-29
UA117392C2 (uk) 2018-07-25
RS57423B1 (sr) 2018-09-28
HRP20181107T1 (hr) 2018-09-21
CU20160087A7 (es) 2017-03-03
NZ720726A (en) 2021-10-29
EP3083586A1 (de) 2016-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032621B1 (ru) Индазолкарбоксамиды, способы их получения, содержащие их фармацевтические препараты и их применение для изготовления лекарственных средств
US11465981B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20220002313A1 (en) Hpk1 inhibitors and methods of using same
TWI765908B (zh) 苯並咪唑類化合物激酶抑制劑及其製備方法和應用
JP6790040B2 (ja) Ｆａｓｎを阻害するための新規化合物および組成物
JP2022516401A (ja) Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
TW202108574A (zh) 雜芳基胺基嘧啶醯胺自噬抑制劑及其使用方法
ES2934227T3 (es) Inhibidores de isoindolinona de la interacción mdm2-p53 con actividad anticancerígena
US20230079990A1 (en) Lactams as cbl-b inhibitors
CA2935071A1 (en) Piperidine-dione derivatives
EP2570411A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound having kynurenine production inhibitory activity
KR20160037985A (ko) 옥소퀴나졸리닐-부탄아미드 유도체
JP2021500340A (ja) ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤としての三級ヒドロキシ基で置換された縮合イミダゾール誘導体
KR20210083293A (ko) 아데노신 수용체 안타고니스트로서의 5-아자인다졸 유도체
JP2024501658A (ja) 多環状ｉｒａｋ及びｆｌｔ３阻害化合物、並びにその使用
WO2022253327A1 (zh) 一类具有免疫调节功能的化合物的制备和应用
NZ720726B2 (en) Novel carboxamides, method for the production thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and use thereof for producing medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM