KR20160094381A - 신규 카르복스아미드, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 제제, 및 의약을 제조하기 위한 그의 용도 - Google Patents

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홀거 지베나이허
니콜 슈미트
안드레아 로트게리
울프 뵈머
스벤 링
호르스트 이를바커
유디트 귄터
홀거 슈토이버
마르틴 랑게
마르티나 섀퍼
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Abstract

본 발명은 카르복스아미드 측쇄를 갖는 신규 6-치환된 인다졸, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독 또는 조합물로서의 그의 용도 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 자궁내막증, 림프종, 황반 변성, COPD 및 건선의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 카르복스아미드, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 제제, 및 의약을 제조하기 위한 그의 용도 {NOVEL CARBOXAMIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS COMPRISING THEM, AND USE THEREOF FOR PRODUCING MEDICAMENTS}
본 출원은 신규 인다졸카르복스아미드, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도 및 질환, 특히 증식성 장애, 자가면역 및 염증성 장애 예컨대, 예를 들어, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (약어: COPD), 다발성 경화증, 자궁내막증 및 염증-유발 통증 또는 만성 통증 및 림프종의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
IRAK4는 면역계, 특히 선천성 면역의 활성화에서 주요 역할을 한다. 선천성 면역은 미생물 예컨대 박테리아 및 바이러스가 면역계에 의해 인식되는 특정한 고유 특색을 가져 그의 활성화를 유발한다는 사실을 기초로 한다. 인식되는 것은 특정한 병원체-연관 분자 패턴 (PAMP)이다. PAMP는 톨-유사 수용체 (TLR)를 포함하는 패턴 인식 수용체 (PRR)에 의해 인식된다 (Janeway and Medzhitov, Annu. Rev. Immunol., 2002). 인간에서, 10종의 상이한 TLR이 기재된 바 있다. TLR1 및 TLR6은 TLR2에 대한 보조수용체이다. TLR2는 특히 지단백질 및 리포펩티드를 인식한다. TLR3은 이중-가닥 RNA를 인식한다. TLR4는 특히 그람-음성 박테리아의 LPS (리포폴리사카라이드) 및 그람-양성 박테리아의 리포테이코산을 인식한다. TLR5는 플라젤린을 인식한다. 박테리아 DNA에서의 CpG 모티프는 TLR9에 의해 인식된다 (Miggin, O'Neill, J. Leukoc. Biol., 2006). 추가의 분자는 추가로 TLR의 인식 능력을 조정할 수 있다 (Akashi-Takamura and Miyake, Current Opinion in Immunology, 2008). PAMP의 인식에 더하여, TLR은 DAMP (손상-연관 분자 패턴)를 또한 인식할 수 있다. 이들은 임의의 명백한 감염의 부재 하에 외상, 허혈 또는 다른 조직-파괴 과정의 결과로서 형성된 내인성 세포-유래 분자이다. DAMP는 세포질 및 핵 둘 다의 구성성분일 수 있다. 이들은 분비되고, 예를 들어 TLR2 및 TLR4에 의해 인식된 HMGB1 (고이동성 그룹 박스 1 단백질)이다. 다른 DAMP는 신생 방출되거나, 또는 예를 들어, 외부 형질 막, 예를 들어 HSP90 (열 쇼크 단백질 90)에서 축척되며, 여기서 이들은 TLR2 및 TLR4에 의해 인식된다. 이들의 부분에 대한 다른 것은 세포 사멸 동안 최종 분해 산물로서 생산된다 (Krysko, Garg, et al., Nat Rev Cancer, 2012).
TLR에 더하여, 다른 성분 예컨대 시토카인은 또한 선천성 면역에서 중요한 역할을 한다. 여기서, 특히 인터류킨 IL-1, IL-18 및 IL-33을 포함한 인터류킨 (IL)-1 패밀리가 언급될 수 있다. 이들은 감염 또는 세포 또는 조직 스트레스의 존재 하에 다양한 면역 세포에 의해 생산되고 방출된다. 이어서, 면역 반응은 각각 수용체에 결합함으로써 촉발된다 (Dinarello, Annu. Rev. Immunol., 2009).
TLR (TLR3 제외) 뿐만 아니라 IL-1 패밀리의 수용체 (IL-1R (수용체), IL-18R 및 IL-33R)는 그의 수용체에의 각각의 리간드의 결합에 의해 활성화된 동일한 신호 캐스케이드를 갖는다. 리간드 수용체 결합은 수용체 및 MyD88 둘 다의 구성성분인 TIR/TIR 도메인 상호작용을 통해 수용체에의 어댑터 분자 MyD88 [골수성 분화 1차 반응 유전자 (88)]의 동원을 발생시킨다. TIR 도메인에 더하여, MyD88은 인터류킨-1 수용체 연관 키나제-4 (IRAK4)의 DD 도메인과 상호작용하는 N-말단 "사멸 도메인" (DD)을 갖는다. IRAK4는 구조적으로 유사한 키나제 IRAK1, IRAK2 및 IRAK-M을 또한 포함하는 세린/트레오닌 키나제 패밀리에 속한다 (Cao et al., Science, 1996; Muzio et al., Science, 1997; Wesche, Gao, et al., Journal of Biological Chemistry, 1999; Li, Strelow, et al., PNAS, 2002). 오직 단핵구 및 대식세포에서만 발현되는 IRAK-M을 제외하고는, IRAK4, IRAK1 및 IRAK2의 발현은 편재적이다 (Flannery and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2010). 활성화 과정의 결과로서, 여러 MyD88 및 IRAK4 분자는 "미도솜(myddosome)"으로서 지칭되는 다중복합체를 형성한다 (Precious et al., J. Biol. Chem., 2009). 이 미도솜은 DD-DD 상호작용을 통해 IRAK1 또는 IRAK2와 현재 상호작용하여, 과정에서 보다 큰 복합체를 형성한다 (Lin, Lo, et al., Nature, 2010). 이어서, 이러한 복합체의 형성은 IRAK4의 자가인산화를 촉발하며, 이는 IRAK1 또는 IRAK2의 인산화를 후속적으로 유발한다. IRAK1 또는 IRAK2의 활성화의 결과로서, 이들 키나제는 자가인산화된다 (Kollewe, Mackensen, et al., Journal of Biological Chemistry, 2004). 활성화된 IRAK1 또는 IRAK2는, 유비퀴틴 효소 복합체 (E2)와 함께 유비퀴틴 단백질 리가제로서 작용하는 TRAF6 (종양-괴사 인자-수용체-연관 인자 6)과 상호작용하며, 이는 TRAF6의 K62-연관 유비퀴틴화를 발생시킨다. 또한, 이 과정은 다른 단백질과의 추가의 복합체 형성을 발생시킨다. 이 복합체는 TAK1의 활성화를 유도한다 (Xia, Sun, et al., Nature, 2009). 활성화된 TAK1은 NF (핵 인자)-kB 신호 경로 및 MAPK (미토겐-활성화된 단백질 키나제) 신호 경로의 활성화를 매개한다 (Wang, Deng, et al., Nature, 2001). 제1 신호 경로에서, TAK1은 IKK 복합체의 활성화를 발생시키고, 그에 의해 억제 IkB 단백질이 프로테아솜에 의해 인산화되고, 분해된다. IkB에 의해 사전에 차단된 바 있는 NF-kB는 현재 세포질로부터 핵으로 이동하며, 여기서 이는 특이적 DNA 모티프, kB 모티프에 결합하여, 다양한 유전자의 전사를 발생시킨다 (Gasparini and Feldmann, Curr Pharm Des, 2012).
MAPK 신호 경로에서, TAK1은 MAPK 패밀리의 다양한 구성원 예컨대 MKK3, -4, -6 및 -7을 인산화시킨다 (Wang, Deng, et al., Nature, 2001). 이들 키나제의 활성화는 p38 및 JNK의 활성화를 유발한다 (c-Jun N-말단 키나제) (Ono and Han, Cellular Signalling, 2000; Davis, Cell, 2000). NF-kB 신호 경로 및 MAPK 신호 경로 둘 다의 활성화는 상이한 면역 과정과 연관된 다양한 과정을 발생시킨다. 따라서, 이는 다양한 염증성 신호 분자 및 효소 예컨대, 예를 들어, 시토카인, 케모카인 및 COX-2의 증가된 발현, 및 특정 유전자의 증가된 mRNA 안정성이다 (Holtmann, Enninga, et al., Journal of Biological Chemistry, 2001; Datta, Novotny, et al., The Journal of Immunology, 2004). 게다가, 이들 과정은 특정 세포 유형의 증식 및 분화와 연관될 수 있다 (Wan, Chi, et al., Nat Immunol, 2006; McGettrick and J. O'Neill, British Journal of Haematology, 2007).
TLR (TLR3 제외) 및 IL-1 수용체 패밀리에 의해 매개되는 면역학적 과정에서의 IRAK4의 주요 중요성은 IRAK4의 결실에 의해 제시된다. IRAK4의 부재가 입증된 바 있는 환자로부터 단리된 세포는 다양한 TLR (TLR3 제외) 및 IL-1β 패밀리의 자극 후 어떠한 활성도 나타내지 않음을 제시한다 (Davidson, Currie, et al., The Journal of Immunology, 2006; Ku, von Bernuth, et al., JEM, 2007). 게다가, IRAK4 결실을 갖는 마우스는 IL-1β 자극 및 TLR3을 제외한 다양한 TLR 자극에 대해 어떠한 반응도 발생시키지 않는다 (Suzuki, Suzuki, et al., Nature, 2002). 여기서, 특히 IRAK4의 키나제 활성은 중요한 역할을 한다 (Kim, Staschke, et al., JEM, 2007). 대조적으로, 단지 IRAK1 또는 IRAK2의 결실은 자극 후 신호 경로 활성 손실을 유발한다 (Thomas, Allen, et al., The Journal of Immunology, 1999; Swantek, Tsen, et al., The Journal of Immunology, 2000; Kawagoe, Sato, et al., Nat Immunol, 2008). IRAK2 및 IRAK1의 결실을 갖는 마우스는 그 자체로 IRAK4 결실을 갖는 동물의 표현형과 필적가능한 표현형을 제시한다 (Kawagoe, Sato, et al., Nat Immunol, 2008). 기재된 신호 경로와 연관된 다양한 염증성 장애의 병리상태에서의 IRAK4의 중추적 역할은 야생형 (WT) 마우스를 IRAK4의 키나제-불활성화된 형태 (IRAK4 KDKI)를 갖는 유전자 변형 동물과 직접 비교함으로써 이미 제시된 바 있다. IRAK4 KDKI 동물은 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 심근경색 및 알츠하이머병의 동물 모델에서 개선된 임상 양상을 갖는다 (Rekhter, Staschke, et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2008; Maekawa, Mizue, et al., Circulation, 2009; Staschke, Dong, et al., The Journal of Immunology, 2009; Kim, Febbraio, et al., The Journal of Immunology, 2011; Cameron, Tse, et al., The Journal of Neuroscience, 2012). 게다가, 동물 모델에서의 IRAK4의 결실이 개선된 항바이러스 반응과 동시에 감소된 전신 염증에 의해 바이러스-유발 심근염에 대해 보호하는 것으로 발견되었다 (Valaperti, Nishii, et al., Circulation, 2013).
TLR (TLR3 제외) 및 IL-1 수용체 패밀리의 MyD88-매개 신호 캐스케이드에서의 IRAK4의 중추적 역할로 인해, IRAK4의 억제가 언급된 수용체에 의해 매개되는 장애의 예방 및/또는 치료에 이용될 수 있다. TLR-의존성 과정은 다수의 상이한 장애와 연관되어 있다. 따라서, TLR은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 대사 증후군, 당뇨병, 골관절염, 쇼그렌 증후군 및 패혈증의 발병기전이 수반되는 것으로 발견된 바 있다 (Scanzello, Plaas, et al. Curr Opin Rheumatol, 2008; Roger, Froidevaux, et al., PNAS, 2009; Gambuzza, Licata, et al., Journal of Neuroimmunology, 2011; Fresno, Archives Of Physiology And Biochemistry, 2011; Goh and Midwood, Rheumatology, 2012; Dasu, Ramirez, et al., Clinical Science, 2012; Ramirez and Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013). 피부 장애 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 역작용성 여드름 및 심상성 여드름은 IRAK4-매개 TLR 신호 경로와 연관된다.
언급된 장애는 특정 TLR의 증가된 발현을 특징으로 하고, 그의 병리학적 면역 반응은 특정 TLR-연관 염증 과정에 의해 매개된다 (Gilliet, Conrad, et al., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel, et al., Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol, 2008; Terhorst, Kalali, et al., Am J Clin Dermatol, 2010; Dispenza, Wolpert, et al., J Invest Dermatol, 2012; Selway, Kurczab, et al., BMC Dermatology, 2013; Wollina, Koch, et al. Indian Dermatol Online, 2013).
폐 장애 예컨대 폐 섬유증, 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 간질성 폐 질환 (ILD), 사르코이드증 및 폐고혈압은 다양한 TLR-매개 신호 경로와의 연관성을 제시한다. 폐 장애의 발병기전은 전염성 매개 또는 비-전염성 매개 과정일 수 있다 (Ramirez Cruz, Maldonado Bernal, et al., Rev Alerg Mex, 2004; Jeyaseelan, Chu, et al., Infection and Immunity, 2005; Seki, Tasaka, et al., Inflammation Research, 2010; Xiang, Fan, et al., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, et al., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo, et al., The FASEB Journal, 2011; Nadigel, Prefontaine, et al., Respiratory Research, 2011; Kovach and Standiford, International Immunopharmacology, 2011; Bauer, Shapiro, et al., Mol Med, 2012; Deng, Yang, et al., PLoS One, 2013; Freeman, Martinez, et al., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013). 예를 들어, HMGB1 (고이동성 그룹 박스 1 단백질) - TLR2 및 TLR4의 내인성 리간드 -는 폐 섬유증을 갖는 환자에서 상승된다. 이들 TLR 신호 경로를 차단하는 것은 동물 모델에서 감소된 염증을 발생시킨다 (Yang, Cui, et al., The Journal of Immunology, 2009; Entezari, Weiss, et al., Mol Med, 2012). 사르코이드증의 발병기전에서의 TLR2-매개 과정의 수반은 시험관내 및 생체내 연구에서 최근에 입증된 바 있다 (Chen, Song, et al., American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2010; Gabrilovich, Walrath, et al., Clinical & Experimental Immunology, 2013).
TLR은 또한 다른 염증성 장애 예컨대 베체트병, 통풍 및 이식편 거부의 발병기전에 수반되고, 따라서, 여기서 IRAK4의 억제는 적합한 치료 접근법이다 (Liu-Bryan, Scott, et al., Arthritis & Rheumatism, 2005; Shi, Mucsi, et al., Immunological Reviews, 2010; Leventhal and Schroppel, Kidney Int, 2012; Kreisel and Goldstein, Transplant International, 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013). 자궁내막증 환자의 병변 및 복막 대식세포는 또한 건강한 지원자와 비교하여 하기 LPS (리포폴리사카라이드) 자극에 후속하여 증진된 면역 반응을 갖는다 (Allhorn, Boing, et al., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Khan, Kitajima, et al., Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 2013).
홍반성 루푸스 및 성인 발병 스틸병을 갖는 환자는 TLR7, MyD88 및 IRAK4의 상승된 발현을 갖는다 (Chen, Lin, et al., Arthritis Res Ther, 2013). 루푸스의 질환 모델에서, TLR7, 8 및 9의 억제 및 TLR7 및/또는 TLR9의 결실을 갖는 동물의 사용은 개선된 발병기전을 유발한다 (Christensen, Shupe, et al., Immunity, 2006; Nickerson, Christensen, et al., The Journal of Immunology, 2010; Zhu, Jiang, et al., Autoimmunity, 2013). 만성 염증성 장 질환 예컨대 궤양성 결장염 또는 크론병을 앓고 있는 환자는 다양한 TLR 유전자에서 단지 다형성만을 갖지 않는다. 다양한 동물 모델에서, 특정 TLR이 이들 장 장애의 발병기전에 또한 수반되는 것으로 제시되었다 (Rakoff-Nahoum, Hao, et al., Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer, et al., PLoS ONE, 2007; Cario, Inflammatory Bowel Diseases, 2010; Walsh, Carthy, et al., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2013).
이미 언급된 장애에 더하여, IRAK4-매개 TLR 과정은 눈 장애 예컨대 각막염, 알레르기성 결막염, 건성 각결막염, 황반 변성 및 포도막염의 발병기전에 기재된 바 있다 (Kaarniranta and Salminen, J Mol Med (Berl), 2009; Sun and Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Redfern and McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, et al., J Leukoc Biol, 2011; Chang, McCluskey, et al., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012; Guo, Gao, et al., Immunol Cell Biol, 2012; Lee, Hattori, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012).
동맥경화증에서 TLR의 역할은 인간 샘플의 분석 뿐만 아니라 다양한 동물 모델의 보조 하에 지지된 바 있다 (Seneviratne, Sivagurunathan, et al., Clinica Chimica Acta, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, et al., International Journal of Molecular Sciences, 2013).
TLR-매개 과정에서의 IRAK4의 중추적 역할에 의해, IRAK4의 억제는 심혈관 및 신경계 장애 예컨대, 예를 들어, 심근 재관류 손상, 심근경색, 고혈압 (Oyama, Blais, et al., Circulation, 2004; Timmers, Sluijter, et al., Circulation Research, 2008; Fang and Hu, Med Sci Monit, 2011; Bijani, International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, et al., Clin Sci (Lond), 2012; Christia and Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013; Thompson and Webb, Clin Sci (Lond), 2013) 및 또한 알츠하이머병, 졸중 및 파킨슨병 (Carty and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2011; Lim, Kou, et al., The American Journal of Pathology, 2011; Beraud and Maguire-Zeiss, Parkinsonism & Related Disorders, 2012; Noelker, Morel, et al., Sci. Rep., 2013; Wang, Wang, et al., Stroke, 2013)의 치료 및/또는 예방을 가능하게 한다.
뉴런 뿐만 아니라 소교세포 및 성상세포는 공지된 TLR의 대부분을 발현한다.
동물 모델에서, TLR7의 결실은 소양증의 다양한 촉발에 대해 보호한다 (Nicotra, Loram, et al., Experimental Neurology, 2012; Liu and Ji, Pflugers Arch., 2013). 소양증에서의 TLR의 역할에 더하여, 다양한 동물 모델을 사용하여 통증 과정에서의 수반을 입증하는 것이 가능하였다 (Kim, Lee, et al., Toll-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; Guerrero, Cunha, et al., European Journal of Pharmacology, 2012; Nicotra, Loram, et al., Experimental Neurology, 2012; David, Ratnayake, et al., Neurobiology of Disease, 2013). 통증 환자를 사용한 연구는 이들 발견을 지지한다 (Kwok, Hutchinson, et al., PLoS ONE, 2012; Chopra and Cooper, J Neuroimmune Pharmacol, 2013).
TLR 신호가 IRAK4를 통해 매개되기 때문에, 언급된 적응증에서 IRAK4의 억제에 의해 치료 효과가 있다는 것이 가정되어야 한다.
이는 또한 일부 종양학 장애에 적용된다. 특정 림프종은 IRAK4 억제제를 사용하여 치료될 수 있는 활성화 MyD88 돌연변이를 갖는다 (Ngo, Young, et al., Nature, 2011; Treon, Xu, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, et al., Human Pathology, 2013). 만성 림프 백혈병, 흑색종 및 간 세포 암종은 마찬가지로 MyD88에서의 돌연변이 또는 MyD88 활성에서의 변화와 연관된다 (Puente, Pinyol, et al., Nature, 2011; Srivastava, Geng, et al., Cancer Research, 2012; Liang, Chen, et al., Clinical Cancer Research, 2013). 게다가, MyD88은 ras-의존성 종양에서 중요한 역할을 하며, 따라서 IRAK4 억제제가 이들을 치료하는데 또한 적합하다 (Kfoury, A., K. L. Corf, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2013).
MyD88- 및 TLR- (TLR3 제외)-연관 과정의 매개에 더하여, IRAK4는 또한 IL-1 수용체 패밀리의 신호를 매개한다. 염증성 장애 예컨대 CAPS (크리오피린-연관 주기성 증후군) 예컨대 FCAS (가족성 한랭 자가염증성 증후군), MWS (머클-웰스 증후군), NOMID (신생아-발병 다기관 염증성 질환) 및 CONCA (만성 영아, 신경계, 피부, 및 관절) 증후군; FMF (가족성 지중해열), HIDS (과다-IgD 증후군), TRAPS (종양 괴사 인자 수용체 1-연관 주기적 증후군), 소아 특발성 관절염, 성인-발병 스틸병, 아다만티아데스-베체트병, 류마티스 관절염, 골관절염, 건성 각결막염 및 쇼그렌 증후군은 IL-1 신호 경로를 차단함으로써 치료되고; 따라서 여기서, 또한, IRAK4 억제제는 언급된 질환의 치료에 적합하다 (Narayanan, Corrales, et al., Cornea, 2008; Henderson and Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello, European Journal of Immunology, 2011; Gul, Tugal-Tutkun, et al., Ann Rheum Dis, 2012; Pettersson, Annals of MedicinePetterson, 2012; Ruperto, Brunner, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Nordstroem, Knight, et al., The Journal of Rheumatology, 2012; Vijmasi, Chen, et al., Mol Vis, 2013; Yamada, Arakaki, et al., Opinion on Therapeutic Targets, 2013). IL-18은 특히 류마티스 관절염, 성인-발병 스틸병, 제1형 당뇨병, 다발성 경화증 및 홍반성 루푸스의 발병기전과 연관되고, 따라서, 작용 메카니즘에 의해, IRAK4 억제제는 언급된 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다 (Volin and Koch, J Interferon Cytokine Res, 2011; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013; Yap and Lai, Nephrology, 2013). 게다가, IRAK4 억제제는 제2형 당뇨병의 치료에 적합하고, IL-1 신호 경로의 억제가 유망한 치료 접근인 적응증이 존재함에 따라 심근경색의 후유증에 적합하다 (Abbate, Kontos, et al., The American Journal of Cardiology, 2010; Akash, Shen, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; Abbate, Van Tassell, et al., The American Journal of Cardiology, 2013). IL-1 수용체 패밀리의 여러 성분은 다양한 폐 장애 예컨대 천식, COPD, 특발성 간질성 폐렴 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)과 연관되고, 그의 발병기전에서의 역할은 다양한 동물 모델에서 지지되었다 (Kang, Homer, et al., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Hoshino, et al., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur, et al., The Journal of Immunology, 2009; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauwels, Bracke, et al., European Respiratory Journal, 2011; Yin, Li, et al., Clinical & Experimental Immunology, 2012; Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Bunting, Shadie, et al., BioMed Research International, 2013; Byers, Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Kawayama, Okamoto, et al., J Interferon Cytokine Res, 2013; Martinez-Gonzalez, Roca, et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2013; Qiu, Li, et al., Immunology, 2013).
게다가, 다양한 연구는 IL-1β 및 그의 수용체, IL-18 및 IL-33의 양 및 장애 자궁내막증 사이에 관계가 있음을 제시한 바 있다 (Akoum, Lawson, et al., Human Reproduction, 2007; Lawson, Bourcier, et al., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Sikora, Mielczarek-Palacz, et al., American Journal of Reproductive Immunology; Santulli, Borghese, et al., Human Reproduction, 2013). 더욱이, 동물 모델에서 인간 자궁내막 조직의 성장은 내인성 IL-1β 억제제 IL-1R2의 투여에 의해 차단될 수 있다 (Khoufache, Bondza, et al., The American Journal of Pathology, 2012). 그의 작용 메카니즘에 의해, IRAK4 억제제는 이 경우에 또한 효과적이다. 만성 염증성 장 질환 예컨대 크론병 및 궤양성 결장염은 IL-1 수용체 패밀리의 조절이상과 연관된다 (Kobori, Yagi, et al., J Gastroenterol, 2010; Hao, Liu, et al., Curr Opin Gastroenterol, 2013). 언급된 적응증에 더하여, IRAK4 억제제는 또한 IL-1 수용체 패밀리에 의해 매개되는 신경계 장애, 예컨대 졸중 중풍, 알츠하이머병, 졸중, 두개골-뇌 외상 및 통증 예컨대 암 통증, 수술후 통증, 염증-유발 통증 및 만성 통증의 치료 및/또는 예방에 적합하다 (Wolf, Livshits, et al., Brain, Behavior, and Immunity, 2008; Brough, Tyrrell, et al., Trends in Pharmacological, 2011; SciencesDenes, Kitazawa, Cheng, et al., The Journal of Immunology, 2011; Pinteaux, et al., Cerebrovascular Diseases, 2011; del Rey, Apkarian, et al., Annals of the New York Academy of Sciences, 2012; Denes, Wilkinson, et al., Disease Models & Mechanisms, 2013; Han, Zhao, et al., Neuroscience, 2013; Zhao, Zhang, et al., Neuroscience, 2013). IRAK4에 의한 IL1 수용체 패밀리에 의한 매개 과정의 전파로 인해, IRAK4 억제제는 피부과 장애 예컨대 건선, 아토피성 피부염 및 알레르기성 접촉성 피부염에서 활성이다. IL1 수용체 패밀리는 언급된 장애의 발병기전에 수반된다 (Viguier, Guigue, et al., Annals of Internal Medicine, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Mattii, Ayala, et al., Experimental Dermatology, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013).
TLR (TLR3 제외) 및 IL1 수용체 패밀리를 통한 다양한 신호의 매개에 의한 수많은 상이한 장애와의 IRAK4의 연관은 IRAK4의 억제에 의해 다수의 장애에 긍정적 방식으로 영향을 미치는 것이 가능한 것으로 제시한다.
본 발명에 기재된 화합물은 IRAK4를 억제할 수 있다. 이는 또한 본 발명에 따른 화합물이 TLR- 및 IL1-매개 과정에서 억제 활성을 갖는다는 사실에 의해 지지된다.
따라서, 인터류킨-1 수용체 연관 키나제-4 (IRAK4)의 억제제로서 작용하는 신규 화합물을 상기 기재된 방식으로 제공하는 것이 본 발명의 목적이었다. 신규 IRAK4 억제제는 특히 과다반응 면역계를 특징으로 하는 증식성 및 염증성 장애의 치료 및 예방에 적합하다. 여기서 염증성 피부 장애, 심혈관 장애, 폐 장애, 눈 장애, 자가면역 장애 및 신생물성 장애가 특히 언급될 수 있다.
수많은 IRAK4 억제제는 선행 기술로부터 공지되어 있다. IRAK4 억제제는, 예를 들어, 지. 씨. 해리만(G. C. Harriman) 등의 US20130231328 및 엘. 디. 로메오(L. D. Romero) 등의 US20120283238에 기재되어 있다.
피라졸[1,5a]피리미딘 골격을 기재로 하는 IRAK4 조절제는 US20120015962에 엔. 아로라(N. Arora) 등에 의해 기재되어 있다.
더욱이, WO2013106641에서 브이. 알. 파이디(V. R. Paidi) 등은 티아졸릴- 또는 티아디아졸릴-치환된 피리딘 유도체를 보고하고 있고, WO2013106614에서 에스. 디. 도드(S. D. Dodd) 등은 트리아졸릴-치환된 피리딘 유도체를 보고하고 있다. 추가의 피리딘 유도체는 WO2013106612에 개시되어 있다.
IRAK4 억제제로서 작용하는 아미노피리미돈은 더블유. 엠. 세가니쉬(W. M. Seganish) 등에 의해 WO2013066729에 기재되어 있으며; 또한, WO 2012129258에서 더블유. 티. 매켈로이(W. T. Mcelroy) 등은 또한 아미도피라졸을 IRAK 억제제로서 기재하고 있다.
지. 버클리(G. Buckeley) 등은 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008), 3291 - 3295 및 Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008), 3656 - 3660] 둘 다에서 이미다졸[1,2-a]피리딘을 보고하고 있다. 게다가, US20070037803에서 에이. 디. 프렌켈(A. D. Frenkel) 등은 벤즈이미다졸 유도체를 IRAK4 억제제로서 보고하고 있다.
2-아미노이미다졸 또는 2-아미노벤즈이미다졸 구조를 갖는 추가의 IRAK 억제제는 US2007/0037803에서 에이. 디. 프렌켈 등에 의해 청구되어 있다.
본 발명에 따른 화합물과 같이 인다졸 구조를 기재로 하는 IRAK4 억제제는 US8293923에 케이. 국키안(K. Guckian) 등에 의해 기재되어 있다. 이들 인다졸 유도체는 인다졸의 위치 3에서 벤즈이미다졸-2-일아미노 기에 의해 치환된다. US8293923은 어떠한 2-치환된 인다졸도 개시하고 있지 않다.
인다졸 구조를 기재로 하는 추가의 IRAK4 억제제는 US20130274241에 씨. 조랑-르브룅(C. Jorand-Lebrun) 등에 의해 보고되어 있다. 이들은 인다졸의 위치 3에서 트리아졸-함유 치환기를 갖는 인다졸 유도체이다. US20130274241은 개시된 인다졸의 어떠한 2-치환도 기재하고 있지 않다.
WO2011043371은 모노시클릭 방향족 헤테로사이클에 연결된 옥사졸카르복스아미드를 IRAK4 억제제로서 기재하고 있다. 본 발명에 따른 화합물에서와 같이 인다졸 구조에 연결된 옥사졸카르복스아미드는 WO2011043371에 기재되어 있지 않다.
IRAK4 억제제로서 카르복스아미드 구조를 갖는 비시클릭 헤테로사이클, 예를 들어 물질 L1은 WO2013042137에 비. 아니마(B. Anima) 등에 의해 기재되어 있다. 그러나, 단지 벤즈이미다졸, 벤족사졸 및 벤조티아졸 유도체만이 기재되어 있고, 어떠한 인다졸 유도체도 기재되어 있지 않다.
Figure pct00001
지. 엠. 버클리(G. M. Buckley) 등은 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008), 3211 - 3214]에서,
Figure pct00002
카르복스아미드 유도체를 IRAK4 억제제로서 보고하고 있다. 예를 들어, 분자 L2 및 L3이 기재되어 있다. 인다졸 유도체는 기재되어 있지 않다.
WO2009019167에서, 에이. 봄브룬(A. Bombrun) 등은 2-치환된 인다졸 구조 예컨대, 예를 들어, L4를 갖는 6-아미노피리미딘-4-카르복스아미드를 기재하고 있다. 기재된 물질이 스핑고신-1-포스페이트 수용체에 결합하는 것으로 보고되어 있다. IRAK4 키나제에 대한 억제 작용은 WO2009019167에 기재되어 있지 않다.
Figure pct00003
US20080058341은 카르복스아미드 구조를 갖는 아자인다졸을 CCR1 길항제로서 기재하고 있다. 추가의 카르복스아미드 구조를 갖는 2-치환된 인다졸 유도체는 개시되어 있지 않다.
에이. 제이. 사우어스(A. J. Souers) 등은 US20050137187에서 2-치환된 인다졸을 MCH (멜라닌-농축 호르몬)의 길항제로서 기재하고 있다. 그러나, 인다졸에서의 2-치환기는 카르복스아미드 구조를 포함하지 않는다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 그의 대사물, 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물을 제공한다.
Figure pct00004
상기 식에서,
R0은 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고, 여기서 C1-C4-알킬 라디칼은 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, C(=O)Rd, 히드록시 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬 라디칼은
히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, C1-C6-알콕시 (이는 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), C3-C8-시클로알콕시 (이는 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), 헤테로시클로알킬 (이는 Rc로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)
로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나,
또는 C1-C6-알콕시를 나타내고, 여기서 C1-C6-알콕시 라디칼은
히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, C3-C8-시클로알킬 (이는 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), C1-C6-알콕시 (이는 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), C3-C8-시클로알콕시 (이는 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), 헤테로시클로알킬 (이는 Rc로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨),
아릴 (이는 Rc로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (이는 Rc로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)
로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
또는 C3-C8-시클로알콕시 또는 헤테로시클로알콕시를 나타내며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
또는 아릴옥시 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시를 나타내고, 여기서 아릴옥시 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시는 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
또는 C3-C8-시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 나타내며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
또는 C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐을 나타내거나,
또는 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C4-알킬을 나타내고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
Ra는 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 헤테로시클로알킬, -C(=O)O-C1-C6-알킬 및 S(=O)2-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
Rb는 C1-C6-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬을 나타내거나;
또는 Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노, 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
Rc는 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시를 나타내고;
Rd는 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬을 나타내고;
R2는 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;
R13은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고;
W는 5-원 헤테로아릴을 나타내며, 이는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, R3에 의해 임의로 일치환될 수 있고, 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나 또는
W는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐을 나타내며, 이는 R3에 의해 임의로 일치환될 수 있고, 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, C(=O)Ra, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서
C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, C1-C6-알콕시, C3-C8-시클로알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
여기서 C1-C6-알콕시 및 C3-C8-시클로알콕시는 동일하거나 상이한 할로겐 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
또는 C1-C6-알킬은 C3-C6-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
여기서 C3-C6-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나,
또는 C1-C6-알킬은 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
여기서 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나,
또는
R3은 C1-C6-알콕시를 나타내고, 여기서
C1-C6-알콕시는 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
또는 C3-C6-시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 C5-C11-스피로시클로알킬을 나타내고, 여기서
시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 스피로시클로알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
또는 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서
아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, NO2, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, C3-C8-시클로알킬, C1-C3-알콕시 및 C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서
C1-C3-알킬은 동일하거나 상이한 할로겐 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
R4는 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 C1-C6-알킬 (여기서 C1-C6-알킬은 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있음), C1-C6-알콕시 (여기서 C1-C6-알콕시는 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있음), C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 및 아릴 (여기서 아릴은 동일하거나 상이한 라디칼 R에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있음)을 나타내거나,
또는
R4는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이는 동일하거나 상이한 라디칼 R에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
또는
R4는 C(=O)Ra, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, C(=O)ORa, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, N(Ra)C(=O)Ra, N(H)C(=O)NH2, N(H)C(=O)NHRa, N(H)C(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(=O)NH2, N(Ra)C(=O)NHRa, N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb, N(H)C(=O)ORa, N(Ra)C(=O)ORa, NO2, N(H)S(=O)Ra, N(Ra)S(=O)Ra, N(H)S(=O)2Ra, N(Ra)S(=O)2Ra, N=S(=O)(Ra)Rb, OC(=O)Ra, OC(=O)NH2, OC(=O)NHRa, OC(=O)N(Ra)Rb, SH, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa, S(=O)2N(Ra)Rb 또는 S(=O)(=N-Ra)Rb를 나타내고;
R은 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)Ra, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, C(=O)ORa, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, N(Ra)C(=O)Ra, N(H)C(=O)NH2, N(H)C(=O)NHRa, N(H)C(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(=O)NH2, N(Ra)C(=O)NHRa, N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb, N(H)C(=O)ORa, N(Ra)C(=O)ORa, NO2, N(H)S(=O)Ra, N(Ra)S(=O)Ra, N(H)S(=O)2Ra, N(Ra)S(=O)2Ra, N=S(=O)(Ra)Rb, OH, C1-C6-알콕시, OC(=O)Ra, OC(=O)NH2, OC(=O)NHRa, OC(=O)N(Ra)Rb, SH, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa, S(=O)2N(Ra)Rb 또는 S(=O)(=NRa)Rb를 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고;
Y는
Figure pct00005
로부터 선택된 기를 나타내고
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 기의 부착 지점을 나타내고;
R5는 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬을 나타내고, 여기서
C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시 및 C3-C8-시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
R6은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서
C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C3-C10-시클로알킬, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시 및 C3-C8-시클로알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
또는 C3-C10-시클로알킬을 나타내고, 여기서
C3-C10-시클로알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서
C1-C6-알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있거나,
또는 헤테로시클로알킬을 나타내고, 여기서
헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
또는 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서
아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa 및 S(=O)2N(Ra)Rb로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
R7a는 수소, 할로겐, N(Ra)Rb, C1-C6-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬을 나타내고, 여기서
C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
R7b는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서
C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
또는 R7a 및 R7b는 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬을 형성하며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
또는 R7a 및 R7b는 함께 옥소 기를 나타내고;
R7c는 수소, 할로겐, N(Ra)Rb, C1-C6-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬을 나타내고, 여기서
C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
R7d는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서
C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
또는 R7c 및 R7d는 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬을 형성하며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
또는 R7c 및 R7d는 함께 옥소 기를 나타내고;
R8a는 수소, 할로겐, N(Ra)Rb, C1-C6-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬을 나타내고, 여기서
C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
R8b는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서
C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
또는 R8a 및 R8b는 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬을 형성하며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
R8c는 수소, 할로겐, N(Ra)Rb, C1-C6-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬을 나타내고, 여기서
C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
R8d는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서
C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
또는 R8c 및 R8d는 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬을 형성하며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
또는 R8c 및 R8d는 함께 옥소 기를 나타내고;
o는 0, 1 또는 2를 나타내고,
p는 0, 1 또는 2를 나타내고,
q는 0, 1 또는 2를 나타내고,
r은 0, 1 또는 2를 나타내고,
s는 0, 1 또는 2를 나타내고,
여기서 o, p, q, r 및 s는 동시에 0을 나타내지 않고;
Z는 C(=O), CR9R10, NR11, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 기를 나타내고;
R9는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
R10은 수소, 할로겐, 시아노, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, N(Rb)C(=O)Ra, S(=O)2Ra, 히드록시, N(Ra)Rb 및 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서
C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시 및 C3-C8-시클로알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
또는 C1-C6-알콕시를 나타내고, 여기서
C1-C6-알콕시는 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서
아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
또는 아릴옥시 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시를 나타내고, 여기서
아릴옥시 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시는 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있거나,
또는 C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-C1-C4-알킬을 나타내며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서
C1-C6-알콕시는 동일하거나 상이한 할로겐 라디칼 또는 옥소 기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
또는 C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐을 나타내거나,
또는 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C4-알킬을 나타내고, 여기서
아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, NHRa, N(Ra)Rb, C1-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
또는 R9 및 R10은 탄소 원자와 함께 C3-C8-시클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서
C3-C8-시클로알킬 라디칼 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클은 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C(=O)Ra 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
R11은 수소, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, S(=O)2Ra, S(=O)2N(Ra)Rb 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서
C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-알콕시 및 C3-C8-시클로알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서
C3-C8-시클로알킬, C1-C4-알콕시 및 C3-C8-시클로알콕시는 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
또는 C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-C1-C4-알킬을 나타내며,
이는 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서 알킬 및 알콕시는 할로겐 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
또는 C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐을 나타내거나,
또는 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C4-알킬을 나타내고, 여기서
아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
하기 기재된 본 발명의 합성 중간체 및 작업 실시예에서 화합물이 상응하는 염기 또는 산의 염 형태로 주어지는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득된 이러한 염의 정확한 화학량론적 조성은 일반적으로 공지되어 있지 않다. 보다 상세하게 명시되지 않는 한, 명칭 및 구조 화학식에 대한 부가, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염" 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는 이러한 염의 경우에 화학량론적으로 이해되는 것은 아니지만, 본원에 포함되는 염-형성 성분과 관련하여 유일한 설명적 특징을 갖는다.
이는 합성 중간체 또는 작업 실시예 또는 그의 염이 비공지된 화학량론적 조성 (정의된 유형의 경우)의 용매화물의 형태, 예를 들어 수화물로 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득된 경우에 상응하게 적용된다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 화학식 I에 의해 포괄되는 하기 언급된 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 I에 의해 포괄되며 작업 실시예로서 하기 언급된 화합물, 및 화학식 I에 의해 포괄되며 하기 언급된 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 경우에 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 본 발명은 또한, 그 자체로는 제약 용도에 적합하지 않지만, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염을 포괄한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 통상의 염기의 염, 예로서 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염) 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염을 또한 포함한다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태로서 기재된다. 수화물은 물과 배위가 이루어진 특정한 형태의 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 상이한 입체이성질체 형태로, 즉 배위 이성질체의 형태로 또는 다르게는 임의로 형태 이성질체 (회전장애이성질체의 경우의 것들을 포함한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 따라서 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 그의 각각의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체적으로 균질한 구성성분은 공지된 방식으로 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 단리될 수 있고; 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 상 상에서의 HPLC 크로마토그래피가 바람직하게는 이러한 목적을 위해 사용된다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포괄한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 여기서 본 발명에 따른 화합물 내의 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 바 있는 화합물을 의미하는 것으로서 이해된다. 본 발명에 따른 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 바 있는 것들은, 예를 들어, 체내 작용 메카니즘 또는 활성 화합물 분포의 검사에 유익할 수 있고; 비교적 용이한 제조성 및 검출감도로 인하여, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물이 이러한 목적에 적합하다. 또한, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서의 특정한 치료 이익, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소를 발생시킬 수 있고; 본 발명에 따른 화합물의 이러한 변형은 따라서 일부 경우에 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 공지된 방법, 예를 들어 하기 추가로 기재된 방법 및 작업 실시예에 기재된 절차에 의해, 각각의 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화합물의 모든 가능한 결정질 및 다형체 형태를 제공하며, 여기서 다형체는 단일 다형체 또는 다수의 다형체의 혼합물로서 모든 농도 범위로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포괄한다. 여기서 용어 "전구약물"은 그 자체로는 생물학적 활성 또는 불활성일 수 있으나, 체내에서 그의 체류 시간 동안 본 발명의 화합물로 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 하기 의미를 갖는다:
본 발명의 문맥에서 알킬은 명시된 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 언급될 수 있는 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸 및 2-에틸부틸이다. 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 및 1-메틸프로필 및 또한 tert-부틸이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 알케닐은 적어도 1개의 이중 결합을 갖고 명시된 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 이들은 일반적으로 2 내지 6개의 탄소 원자이고, 바람직하게는 2 내지 4개, 특히 바람직하게는 2 또는 3개의 탄소 원자이다.
다수의 이중 결합의 경우에, 이들은 단리 또는 공액될 수 있으며, 단리된 이중 결합이 바람직하다.
언급될 수 있는 예는 하기와 같다:
비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, 호모알릴, (E)-부트-2-에닐,
(Z)-부트-2-에닐, (E)-부트-1-에닐, (Z)-부트-1-에닐, 펜트-4-에닐, (E)-펜트-3-에닐,
(Z)-펜트-3-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-펜트-1-에닐,
헥스-5-에닐, (E)-헥스-4-에닐, (Z)-헥스-4-에닐, (E)-헥스-3-에닐, (Z)-헥스-3-에닐,
(E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, 이소프로페닐,
2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, (E)-1-메틸프로프-1-에닐,
(Z)-1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐,
3-메틸부트-2-에닐, (E)-2-메틸부트-2-에닐, (Z)-2-메틸부트-2-에닐,
(E)-1-메틸부트-2-에닐, (Z)-1-메틸부트-2-에닐, (E)-3-메틸부트-1-에닐,
(Z)-3-메틸부트-1-에닐, (E)-2-메틸부트-1-에닐, (Z)-2-메틸부트-1-에닐,
(E)-1-메틸부트-1-에닐, (Z)-1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐,
1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, 4-메틸펜트-4-에닐,
3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1-메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐,
(E)-3-메틸펜트-3-에닐, (Z)-3-메틸펜트-3-에닐, (E)-2-메틸펜트-3-에닐,
(Z)-2-메틸펜트-3-에닐, (E)-1-메틸펜트-3-에닐, (Z)-1-메틸펜트-3-에닐,
(E)-4-메틸펜트-2-에닐, (Z)-4-메틸펜트-2-에닐, (E)-3-메틸펜트-2-에닐,
(Z)-3-메틸펜트-2-에닐, (E)-2-메틸펜트-2-에닐, (Z)-2-메틸펜트-2-에닐,
(E)-1-메틸펜트-2-에닐, (Z)-1-메틸펜트-2-에닐, (E)-4-메틸펜트-1-에닐,
(Z)-4-메틸펜트-1-에닐, (E)-3-메틸펜트-1-에닐, (Z)-3-메틸펜트-1-에닐,
(E)-2-메틸펜트-1-에닐, (Z)-2-메틸펜트-1-에닐, (E)-1-메틸펜트-1-에닐,
(Z)-1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트-3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐,
(E)-3-에틸부트-2-에닐, (Z)-3-에틸부트-2-에닐, (E)-2-에틸부트-2-에닐, (Z)-2-에틸부트-2-에닐,
(E)-1-에틸부트-2-에닐, (Z)-1-에틸부트-2-에닐, (E)-3-에틸부트-1-에닐, (Z)-3-에틸부트-1-에닐,
2-에틸부트-1-에닐, (E)-1-에틸부트-1-에닐, (Z)-1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐,
1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1-이소프로필프로프-2-에닐,
(E)-2-프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-프로필프로프-1-에닐, (E)-1-프로필프로프-1-에닐,
(Z)-1-프로필프로프-1-에닐, (E)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-이소프로필프로프-1-에닐,
(E)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-3,3-디메틸프로프-1-에닐,
(Z)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐,
펜타-1,4-디에닐, 헥사-1,5-디에닐, 메틸헥사디에닐.
비닐 또는 알릴이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 알키닐은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖고 명시된 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 이들은 일반적으로 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개, 특히 바람직하게는 2 또는 3개의 탄소 원자이다.
언급될 수 있는 예는 하기와 같다:
에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐,
펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐,
헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐,
3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐,
1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐,
1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐,
1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐,
2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐 또는
3,3-디메틸부트-1-이닐.
에티닐, 프로프-1-이닐 또는 프로프-2-이닐이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 시클로알킬은 각 경우에 명시된 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 알킬 라디칼이다. 바람직하게는 언급될 수 있는 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다.
본 발명의 문맥에서 알콕시는 명시된 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼이다. 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자가 바람직하다. 언급될 수 있는 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 1-메틸프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 1-에틸프로폭시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시 및 n-헥속시이다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼이 바람직하다. 바람직한 것으로서 언급될 수 있는 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸프로폭시, n-부톡시 및 이소부톡시이다.
본 발명의 문맥에서 시클로알콕시는 명시된 특정 개수의 탄소 원자를 갖고, 산소 원자를 통해 부착된 모노시클릭 포화 알킬 라디칼이다. 바람직한 것으로서 언급될 수 있는 예는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시 및 시클로헵톡시이다.
본 발명의 문맥에서 아릴은 일반적으로 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 1가 모노- 내지 트리시클릭 방향족, 카르보시클릭 고리계이다. 언급될 수 있는 예는 페닐, 나프틸 및 페난트릴일 수 있다. 페닐이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클 또는 헤테로시클로알킬은 일반적으로 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 7개, 고리 원자 및 최대 3개, 바람직하게는 최대 1 또는 2개, N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터의 헤테로원자 및/또는 헤테로기를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭, 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이다. O, N 및 S로 이루어진 군으로부터의 최대 2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 라디칼이 바람직하다. 언급될 수 있는 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 디히드로인돌릴 및 디히드로이소인돌릴이다. 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 바람직하다.
헤테로아릴은 일반적으로 5 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 6개, 고리 원자 및 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 1가, 방향족 모노- 또는 비시클릭 고리계이다. 헤테로원자는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자일 수 있다. 결합 원자가는 임의의 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자에서의 것일 수 있다.
5개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 라디칼은, 예를 들어, 하기 고리를 포함한다:
티에닐, 티아졸릴, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 티아디아졸릴.
6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 라디칼은, 예를 들어, 하기 고리를 포함한다:
피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐.
본 발명에 따른 비시클릭 헤테로아릴 라디칼은 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다.
9개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 라디칼은, 예를 들어, 하기 고리를 포함한다:
프탈리딜, 티오프탈리딜, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 인돌리닐.
10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 라디칼은, 예를 들어, 하기 고리를 포함한다:
이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 1,7- 또는 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 크로마닐.
질소, 산소 및/또는 황, 예컨대 그의 2가지의 산화된 형태, SO 및 SO2, 및 술폭시민으로서 개질된 그의 유도체에 의한 1-4개의 탄소 원자의 치환을 갖는 C5-C11-스피로시클로알킬 또는 헤테로스피로시클로알킬은 공통 원자를 공유하는 2개의 고리계의 융합을 의미하는 것으로 이해된다. 예는 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.3]헥산, 아자스피로[2.3]헥산, 스피로[3.3]헵탄, 아자스피로[3.3]헵탄, 옥사자스피로[3.3]헵탄, 티아아자스피로[3.3]헵탄, 옥사스피로[3.3]헵탄, 옥사자스피로[5.3]노난, 옥사자스피로[4.3]옥탄, 옥사자스피로[5.5]운데칸, 디아자스피로[3.3]헵탄, 티아자스피로[3.3]헵탄, 티아자스피로[4.3]옥탄, 아자스피로[5.5]데칸, 및 추가의 상동체 스피로[3.4], 스피로[4.4], 스피로[5.5], 스피로[6.6], 스피로[2.4], 스피로[2.5], 스피로[2.6], 스피로[3.5], 스피로[3.6], 스피로[4.5], 스피로[4.6] 및 스피로[5.6] 시스템 예컨대 정의에 따라 헤테로원자에 의해 개질된 변형체이다.
본 발명의 문맥에서 할로겐은 플루오린, 염소 및 브로민이다. 플루오린 및 염소가 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 히드록시는 OH이다.
본 발명의 문맥의 옥소 기는 이중 결합을 통해 탄소 원자에 부착된 산소 원자이다.
결합에서 기호 *는 분자에서의 부착 지점을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 라디칼은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 1회 초과로 발생하는 모든 라디칼에 대해, 그의 의미는 서로 독립적이다. 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다.
W가 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, R3에 의해 임의로 일치환될 수 있고, 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 고리 헤테로원자가 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점인 고리 탄소 원자의 옆에 위치하거나
또는
피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐을 나타내며, 이는 R3에 의해 임의로 일치환될 수 있고, 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서 고리 헤테로원자가 분자의 나머지 부분에 대한 기의 부착 지점인 고리 탄소 원자의 옆에 위치하는 것인
화학식 I의 화합물이 바람직하다.
W가 하기 화학식 III 내지 IX로부터 선택된 기를 나타내며,
Figure pct00006
상기 식에서
R12가 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 (이는 동일하거나 상이한 할로겐 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), C3-C6-시클로알킬 (이는 동일하거나 상이한 할로겐 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), 아릴 (이는 Rc로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (이는 Rc로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)을 나타내거나 또는 NHRa를 나타내고;
m이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고,
R3 및 R4가 상기 주어진 의미를 갖고,
*가 분자의 나머지 부분에 대한 기의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물이 게다가 바람직하다.
W가 화학식 IX의 기를 나타내며,
Figure pct00007
상기 식에서 m = 0 또는 1이고,
R3이 C1-C6-알킬 라디칼 (이는 할로겐 및/또는 히드록시에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)이고, 할로겐, 시아노 또는 C3-C6-시클로알킬 라디칼 (이는 할로겐 및/또는 히드록시에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)인
화학식 I의 화합물이 게다가 특히 바람직하다.
바람직하게는, R3은 비치환되거나 또는 히드록시 및/또는 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환된 C1-C3-알킬 라디칼이다.
본 발명의 목적을 위해, R3에 대해 특히 바람직한 C1-C3-알킬 라디칼은 메틸 및 에틸이다. 바람직하게는, R3은 임의로 히드록시에 의해 일치환되고/거나 플루오린에 의해 일치환 내지 삼치환된 C1-C6-알킬 라디칼이다.
특히 바람직하게는, R3은 임의로 히드록시에 의해 일치환되고/거나 플루오린에 의해 일치환 내지 삼치환된 C1-C3-알킬 라디칼이다.
R3에 대해 바람직한 치환된 C1-C3-알킬 라디칼은 트리플루오로-C1-C3-알킬, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시프로판-2-일 및 2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸이다. 여기서, 트리플루오로메틸 라디칼이 특히 바람직하다.
시클로프로필 라디칼이 R3에 대해 또한 바람직하다.
예시적인 방식에서, 하기 라디칼이 W에 대해 언급될 수 있다:
1-에틸-1H-피라졸-3-일, 2,4'-비피리딘-6-일, 2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일, 2-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-일, 2-(아제티딘-3-일아미노)-1,3-티아졸-4-일, 2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-일, 2-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-일, 2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일, 2-브로모-1,3-티아졸-4-일, 2-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]아미노}-1,3-티아졸-4-일, 4'-메틸-2,3'-비피리딘-6-일, 4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일, 5'-메틸-2,3'-비피리딘-6-일, 5-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 6'-아세트아미도-2,3'-비피리딘-6-일, 6'-아미노-2,3'-비피리딘-6-일, 6'-메톡시-2,3'-비피리딘-6-일, 6'-메틸-2,3'-비피리딘-6-일, 6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일, 6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-2-일, 6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일, 6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-일, 6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일, 6-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-일, 6-(아제티딘-3-일아미노)피리딘-2-일, 6-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-2-일, 6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일, 6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 6-[1-히드록시에틸]피리딘-2-일, 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-일, 6-[3-(메틸술포닐)페닐]피리딘-2-일, 6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일, 6-아세트아미도피리딘-2-일, 6-아미노피리딘-2-일, 6-브로모피리딘-2-일, 6-클로로피리딘-2-일, 6-시클로프로필피리딘-2-일, 6-에톡시피리딘-2-일, 6-에틸피리딘-2-일, 6-플루오로피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-{[(2S)-아제티딘-2-일메틸]아미노}피리딘-2-일 및 6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일.
하기 라디칼이 W에 대해 바람직하다:
2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-일, 2-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-일, 2-(아제티딘-3-일아미노)-1,3-티아졸-4-일, 2-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-일, 2-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-일, 5-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-2-일, 6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일, 6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 6-(아제티딘-3-일아미노)피리딘-2-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-2-일, 6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 6-[1-히드록시에틸]피리딘-2-일, 6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일, 6-시클로프로필피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일 및 6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일.
W가 화학식 IX의 기를 나타내고, m = 1을 나타내는 경우에, R4는 바람직하게는 R3에 대해 위치 오르토에 위치한다.
Figure pct00008
W가 화학식 X의 기를 나타내는 경우에, R4는 바람직하게는 수소, C1-C3-알킬, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노 또는 트리플루오로메틸이다.
특히 바람직하게는, W는 R4가 수소인 화학식 X의 기를 나타낸다.
하기 라디칼이 특히 W에 대해 바람직하다:
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-2-일, 6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일, 6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 6-(아제티딘-3-일아미노)피리딘-2-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-2-일, 6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 6-[1-히드록시에틸]피리딘-2-일, 6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일, 6-시클로프로필피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일 및 6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일.
R1이 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시인 화합물이 게다가 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, R1의 관점에서 C1-C6-알콕시는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 다르게는 이소부톡시이다. C1-C6-알콕시는, 바람직하게는 1개 이상의 할로겐에 의해 또는 다르게는 동일하거나 상이한 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환된 C3-C8-시클로알킬에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다.
R1이 모노할로겐화 또는 폴리할로겐화 C1-C6-알콕시를 나타내는 경우에, 플루오린이 바람직하다. 여기서, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시가 예로서 언급될 수 있다. 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시가 매우 특히 바람직하다.
R1이 C3-C8-시클로알킬에 의해 일치환 또는 다치환된 C1-C6-알콕시 라디칼을 나타내는 경우에, C3-C5-시클로알킬, 특히 시클로프로필 라디칼이 바람직하다. 시클로프로필메톡시가 그의 예로서 언급될 수 있다.
R1이 아릴 기에 의해 치환된 C1-C6-알콕시 라디칼인 경우에, 6개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기, 예를 들어 벤질옥시가 바람직하다.
R1이 헤테로아릴 기에 의해 치환된 C1-C6-알콕시 라디칼인 경우에, 6-원 헤테로아릴 라디칼이 바람직하다. 여기서, 피리미디닐메톡시 라디칼이 R1에 대한 예로서 언급될 수 있다.
C1-C6-알킬의 관점에서 R1에 대한 추가의 바람직한 실시양태는 메틸 또는 에틸이다.
R1이 할로겐인 경우에, 브로민, 플루오린 또는 염소가 바람직하다. 염소가 특히 바람직하다.
게다가, R1은 히드록시-치환된 C1-C5-알킬 라디칼일 수 있다. 여기서, 2-히드록시프로판-2-일 또는 3-히드록시펜탄-3-일이 특히 언급될 수 있다. 2-히드록시프로판-2-일 라디칼이 바람직하다.
R1이 할로겐인 경우에, 플루오린, 염소 및 브로민이 바람직하다. 염소가 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 W가 화학식 IX 또는 X의 기를 나타내고, R2가 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 W가 화학식 IX 또는 X의 기를 나타내고, R0이 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 W가 화학식 IX 또는 X의 기를 나타내고, R13이 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 W가 화학식 IX 또는 X의 기를 나타내고, n이 0 또는 1을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 W가 화학식 IX 또는 X의 기를 나타내고, R1이 수소, 시아노, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 피리딘-2-일메톡시, 벤질옥시, 브로민, 염소, 에톡시, 플루오린, 히드록시, 메톡시 또는 2-히드록시프로판-2-일을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 W가 화학식 IX의 기를 나타내며,
Figure pct00009
상기 식에서 m이 0 또는 1을 나타내고, R3이 C1-C6-알킬 라디칼 (이는 할로겐 및/또는 히드록시에 의해 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)이고, 할로겐, 시아노 또는 C3-C6-시클로알킬 라디칼 (이는 할로겐 및/또는 히드록시에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)이고, R4가 C1-C3-알킬 라디칼, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노 또는 트리플루오로메틸인
화학식 I의 화합물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 W가 화학식 X의 기를 나타내며,
Figure pct00010
상기 식에서 R4가 수소, C1-C3-알킬, 플루오린, 염소, 브로민, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고, R3이 C1-C6-알킬 라디칼 (이는 할로겐 및/또는 히드록시에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)이고, 할로겐, 시아노 또는 C3-C6-시클로알킬 라디칼 (이는 할로겐 및/또는 히드록시에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)인
화학식 I의 화합물을 제공한다.
W가 화학식 X의 기를 나타내며, 상기 식에서 R4가 수소를 나타내고, R3이 비치환되거나, 또는 히드록시 및/또는 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환된 C1-C3-알킬 라디칼을 나타내는 것인 화합물이 특히 바람직하다.
W가 화학식 X의 기를 나타내며, 상기 식에서 R4가 수소를 나타내고, R3이 임의로 히드록시에 의해 일치환되고/거나 플루오린에 의해 일치환 내지 삼치환된 C1-C3-알킬 라디칼인 화합물이 여기서 매우 특히 바람직하다.
여기서, R4가 수소를 나타내고, R3이 메틸, 에틸, 트리플루오로-C1-C3-알킬, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시프로판-2-일 또는 2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸인 화합물이 특히 바람직하다.
특히 바람직하게는, R4는 수소이고, R3은 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필 라디칼이다.
Y는 라디칼
Figure pct00011
를 나타내거나
또는 기
Figure pct00012
를 나타낸다.
Y가 상기 기재된 바와 같이 NR5R6을 나타내는 경우에, R5는 바람직하게는 C1-C6-알킬, 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
R6은 마찬가지로, 바람직하게는 C3-C10-시클로알킬에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C6-알킬이다.
C3-C10-시클로알킬에 의해 임의로 치환된 메틸 또는 에틸이 R6에 대해 특히 바람직하다. 여기서, 시클로프로필이 특히 바람직하다.
그의 예로서, 시클로프로필메틸이 언급될 수 있다.
R6에 대한 추가의 바람직한 실시양태는 C3-C10-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 아릴이다.
피리다지닐, 페닐, 옥사졸릴, 피페리디닐 및 시클로헥실이 여기서 특히 바람직하다.
Y가 NR5R6을 나타내는 경우에, 하기 라디칼은 Y에 대한 예로서 언급될 수 있다: (3-술파모일페닐)아미노, [(3R)-피페리딘-3-일아미노]에틸, 1,2-옥사졸-4-일아미노, [3-(디메틸술파모일)페닐]아미노, [트랜스-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실]아미노, 피리다진-4-일아미노, (시클로프로필메틸)(메틸)아미노.
Y가 화학식 II의 기를 나타내며,
Figure pct00013
여기서
o = 0, 1 또는 2이고;
p = 0, 1, 2 또는 3이고;
q = 0 또는 1이고,
여기서 o, p 및 q의 합 = 1, 2 또는 3이고;
r = 0 또는 1이고;
s = 0 또는 1이고;
Z가 CR9R10, NR11, O, S 또는 S(=O)2를 나타내는 경우에,
이때 0 또는 1 또는 2가 p에 대해 바람직하다.
여기서, Y가 화학식 II의 기를 나타내며,
Figure pct00014
상기 식에서
o = 0이고,
p = 0 또는 1이고,
q, r 및 s = 1이고,
Z가 CR9R10, NR11, O, S 또는 S(=O)2를 나타내는 것인
화합물이 특히 바람직하다.
Y가 상기 언급된 화학식 II의 기를 나타내는 경우에, 하기 기가 예로서 언급될 수 있다:
4-벤조일피페라진-1-일, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일, 4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일, 4-(메톡시아세틸)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일, 4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일, 3-(피페리딘-1-일)아제티딘-1-일, 2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-1-일, 4-히드록시-1,4'-비피페리딘-1'-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-에틸-3-옥소피페라진-1-일, 4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일, 4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일, 4-시클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일, 3-옥소-4-페닐피페라진-1-일, 4-(2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페라진-1-일, 4-(1-페닐에틸)피페라진-1-일]에틸, 4-(피리딘-3-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-이소니코티노일피페라진-1-일, 4-(모르폴린-4-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 4-(피라진-2-일)피페라진-1-일, 4-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 2-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일, 6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일, 3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)에틸, 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.5]논-2-일, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일, 1,4'-비피페리딘-1'-일, 2-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일, 4-카르바모일피페리딘-1-일, 3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일, 3-(모르폴린-4-일메틸)피페리딘-1-일, 4-[(시클로프로필카르보닐)아미노]피페리딘-1-일, 4-[(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피페리딘-1-일, 4-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페리딘-1-일, 4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일, 4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일, 4-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피페리딘-1-일, 3-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일, 4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일, 4-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페라진-1-일, 4-(페닐술포닐)피페리딘-1-일, 4-[이소니코티노일(메틸)아미노]피페리딘-1-일, 4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 4-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)피페라진-1-일, 4-[(메톡시아세틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일, 4-(시클로헥실카르보닐)피페라진-1-일, 4-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일, 2-히드록시에틸)피페리딘-1-일, 4-(1H-피롤-1-일)피페리딘-1-일, 4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일, 4-카르바모일피페라진-1-일, 4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일, 4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-(2-티에닐카르보닐)피페라진-1-일, 2-시클로프로필-2-옥소에틸)피페라진-1-일, 4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진-1-일, 4-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]피페라진-1-일, 4-(디에틸카르바모일)피페라진-1-일, 티오모르폴린-4-일, 4-(2-푸릴메틸)피페라진-1-일, 4-(3-티에닐메틸)피페라진-1-일, 4'-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일, 6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일, 4-시클로펜틸피페라진-1-일, 4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일, 4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일, 4-(디메틸술파모일)피페라진-1-일, 4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일, 4-(메틸술포닐)피페라진-1-일, {4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]피페라진-1-일, 4-(디에틸술파모일)피페라진-1-일, 4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일, 4-(피페리딘-1-일술포닐)피페라진-1-일, 4-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐, 4-에틸피페라진-1-일, 4-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-일, 4-(시클로부틸카르보닐)피페라진-1-일, 4-(시클로펜틸카르보닐)피페라진-1-일, 4-[3-(메틸술포닐)벤조일]피페라진-1-일 및 4-[2-메톡시-5-(메틸술포닐)벤조일]피페라진-1-일.
특히 바람직하게는, Y는 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일이다.
본 발명은 바람직하게는 W가 화학식 IX의 기를 나타내며,
Figure pct00015
상기 식에서
m이 0을 나타내고, R2, R0 및 R13 모두가 수소를 나타내고, R3이 트리플루오로메틸, 에틸, 메틸, 시클로프로필, 2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸 또는 1-히드록시에틸을 나타내고; Y가 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일을 나타내고, n이 0을 나타내고, R1이 시클로프로필메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 염소, 에톡시 또는 메톡시를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물을 제공한다.
여기서, R1은 특히 바람직하게는 시클로프로필메톡시, 메톡시 또는 에톡시를 나타낸다.
여기서, R3이 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필 라디칼인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 하기 화합물을 제공한다:
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-메틸-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
6-에틸-N-(6-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
5-플루오로-N-(6-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(메톡시아세틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-메톡시-2H-인다졸-5-일}-6-시클로프로필피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-메톡시-2H-인다졸-5-일}-6-(1-히드록시에틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
6-메틸-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
tert-부틸 3-{[4-({2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트
N-{6-브로모-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-브로모-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-브로모-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드
tert-부틸 3-{[4-({6-브로모-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트
2-(아제티딘-3-일아미노)-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
N-{6-시아노-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
6'-메틸-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
5'-메틸-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
4'-메틸-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
6'-메톡시-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
6'-아세트아미도-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6'-니트로-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
6'-아미노-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-플루오로-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-플루오로-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-플루오로-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-플루오로-2H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-플루오로-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-플루오로-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-플루오로-2H-인다졸-5-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-플루오로-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-플루오로-2H-인다졸-5-일}-5-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-플루오로-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-플루오로-2H-인다졸-5-일}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-플루오로-2H-인다졸-5-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-플루오로-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-(벤질옥시)-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-이소부톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-이소부톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-이소부톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-6-이소부톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-(시클로프로필메톡시)-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-(시클로프로필메톡시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[6-(시클로프로필메톡시)-2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[6-(시클로프로필메톡시)-2-{2-[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(피리딘-2-일메톡시)-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-6-(피리딘-2-일메톡시)-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-(피리딘-2-일메톡시)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-{2-[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-6-(피리딘-2-일메톡시)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-클로로-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-클로로-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
에틸 4-{[6-클로로-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세틸}피페라진-1-카르복실레이트
N-(6-클로로-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(6-클로로-2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(6-클로로-2-{2-[4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(6-클로로-2-{2-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(6-클로로-2-{2-옥소-2-[3-(피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(6-클로로-2-{2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-클로로-2-[2-(4-히드록시-1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-메톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-에톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(6-에톡시-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-에톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-에톡시-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(6-에톡시-2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-에톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[3-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-옥소프로필]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
6-(아제티딘-3-일아미노)-N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드
6-에틸-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-{2-옥소-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-클로로피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드
6-아미노-N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-메톡시피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-1-에틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,4'-비피리딘-6-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-5-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-에톡시피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-에틸피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-플루오로피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-브로모피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(메톡시아세틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-시클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-옥소-2-(3-옥소-4-페닐피페라진-1-일)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-옥소-2-(피리다진-4-일아미노)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[4-(1-페닐에틸)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[4-(피리딘-3-일카르보닐)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-이소니코티노일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[4-(피라진-2-일)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-옥소-2-(3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.5]논-2-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-카르바모일피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[3-(모르폴린-4-일메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{4-[(시클로프로필카르보닐)아미노]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{4-[(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{4-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[3-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{[3-(디메틸술파모일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(1,2-옥사졸-4-일아미노)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-옥소-2-{4-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[4-(페닐술포닐)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[(3-술파모일페닐)아미노]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{4-[이소니코티노일(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{4-[(메톡시아세틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
에틸 4-{[5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세틸}피페라진-1-카르복실레이트
N-(2-{2-[4-(시클로헥실카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{4-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[4-(1H-피롤-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
4-{[5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세틸}피페라진-1-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[4-(2-티에닐카르보닐)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(2-시클로프로필-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{4-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N,N-디에틸-4-{[5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세틸}피페라진-1-카르복스아미드
N-{2-[2-옥소-2-(티오모르폴린-4-일)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(2-푸릴메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[4-(3-티에닐메틸)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4'-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(디메틸술파모일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
포름산 N-[2-(2-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (1:1)
N-(2-{2-[4-(디에틸술파모일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-옥소-2-[4-(피페리딘-1-일술포닐)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{4-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-6-에톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
6-시클로프로필-N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
6-(1-히드록시에틸)-N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
6-(아제티딘-3-일아미노)-N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
6-[(아제티딘-2-일메틸)아미노]-N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-카르복스아미드
6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-N-(6-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{4-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(6-클로로-2-{2-옥소-2-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-이소프로폭시-2H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-이소프로폭시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-이소프로폭시-2H-인다졸-5-일}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-이소프로폭시-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-이소프로폭시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-이소프로폭시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(시클로부틸카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(시클로펜틸카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{4-[3-(메틸술포닐)벤조일]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[2-(2-{4-[2-메톡시-5-(메틸술포닐)벤조일]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
6-브로모-N-(6-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
2-(4-메톡시페닐)-N-(6-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
2-(4-플루오로페닐)-N-(6-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
N-(6-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
6-브로모-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
6-브로모-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}-6-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
2-브로모-N-{6-브로모-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
N-{6-히드록시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[6-(벤질옥시)-2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
6-브로모-N-{6-브로모-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-(벤질옥시)-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
2-(아제티딘-3-일아미노)-N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
6-아세트아미도-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
6-(디메틸아미노)-N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
6-(디메틸아미노)-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
6-아세트아미도-N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
6-(디메틸아미노)-N-{6-메톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-[3-(메틸술포닐)페닐]피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[1-(4-벤조일피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-[6-클로로-2-(2-{[트랜스-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실]아미노}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
6-(2-히드록시프로판-2-일)-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-클로로-2-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-클로로-2-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-클로로-2-[2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-(6-클로로-2-{2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-메톡시-2-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-6-메톡시-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
6-(디플루오로메틸)-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-6-메톡시-2H-인다졸-5-일}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드
N-{2-[2-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-2-옥소에틸]-6-메톡시-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-메톡시-2-[2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-(3-히드록시-2,2-디메틸프로폭시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
6-에틸-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
6-이소부틸-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
메틸 2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-카르복실레이트
메틸 5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-6-카르복실레이트
N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
6-(시클로프로필아미노)-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
6-(부틸아미노)-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(프로필아미노)피리딘-2-카르복스아미드
6-(이소부틸아미노)-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
R-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리딘-2-카르복스아미드
S-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리딘-2-카르복스아미드
6-(1-히드록시에틸)-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
6-(시클로프로필아미노)-N-{6-메톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-메톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(프로필아미노)피리딘-2-카르복스아미드
6-(이소부틸아미노)-N-{6-메톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
6-(1-히드록시에틸)-N-{6-메톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-메톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-(벤질옥시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
6-(시클로프로필아미노)-N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
6-(부틸아미노)-N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(프로필아미노)피리딘-2-카르복스아미드
N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(이소부틸아미노)피리딘-2-카르복스아미드
5-플루오로-N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-히드록시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-(3-시아노프로프옥시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-(시클로헥실메톡시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-(2,2-디메틸프로폭시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-6-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-(시클로펜틸옥시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-(시아노메톡시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
({2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-일}옥시)아세트산
N-{6-(시클로부틸메톡시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-(3-히드록시프로폭시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-(2-히드록시프로폭시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-(2-히드록시에톡시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
에틸 ({2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-일}옥시)아세테이트
메틸 4-({2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-일}옥시)부타노에이트
에틸 2-({2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-일}옥시)프로파노에이트
에틸 3-메틸-2-({2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-일}옥시)부타노에이트
2-({2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-일}옥시)프로판산
N-{6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-클로로-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
N-{6-클로로-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드.
본 발명은 추가로 화학식 II의 화합물로부터 화학식 III의 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.
Figure pct00016
상기 식에서 R14는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 III의 중간체로의 화학식 II의 중간체의 전환은 그리냐르 반응에 의해 수행된다. 바람직하게는, 그리냐르 반응은 알킬마그네슘 브로마이드를 사용하여 수행된다. 이를 위해, 메틸마그네슘 브로마이드 또는 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 II의 중간체를 제공한다.
본 발명은 게다가 R14가 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인 화학식 III의 중간체를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 IRAK4 키나제의 억제제로서 작용하고, 예측할 수 없는 유용한 약리학적 활성 스펙트럼을 갖는다.
따라서, 상기 언급된 대상에 더하여, 본 발명은 또한 인간 및 동물에서 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 다양한 장애 및 질환-관련된 상태, 특히 TLR (TLR3 제외) 및/또는 IL-1 수용체 패밀리에 의해 매개되는 장애 및/또는 그의 병리상태가 IRAK4에 의해 직접 매개되는 것인 장애의 예방 및/또는 치료에 적합하다. 언급될 수 있는 IRAK4-연관 장애는 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 알츠하이머병, 바이러스-유발 심근염, 통풍, 건선 및 관절염이다.
본 발명에 따른 화합물은 게다가 MyD88 및 TLR (TLR3 제외)에 의해 매개되는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 이는 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 대사 증후군, 당뇨병, 골관절염, 쇼그렌 증후군, 패혈증, 피부 장애 예컨대 건선, 아토피성 피부염 및 심상성 여드름, 폐 장애 예컨대 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 간질성 폐 질환 (ILD), 사르코이드증 및 폐고혈압을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 작용 메카니즘에 의해, 이들은 TLR-매개 장애 베체트병, 통풍, 자궁내막증, 이식편 거부, 홍반성 루푸스, 성인-발병 스틸병 및 만성 염증성 장 장애 예컨대 궤양성 결장염 및 크론병의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
이미 열거된 장애에 더하여, 본 발명에 따른 화합물의 용도는 하기 장애의 치료 및/또는 예방에 또한 적합하다: 눈 장애 예컨대 세라티티스, 알레르기성 결막염, 건성 각결막염, 황반 변성 및 포도막염; 심혈관 장애 예컨대 동맥경화증, 심근 재관류 손상, 심근경색, 고혈압 및 신경계 장애 예컨대 알츠하이머병, 졸중 및 파킨슨병.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 소양증 및 통증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 작용 메카니즘에 의해, 이들은 종양학 장애 예컨대 림프종, 만성 림프 백혈병, 흑색종 및 간 세포 암종 및 Ras-의존성 종양의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 IL-1 수용체 패밀리를 통해 매개되는 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 이들 장애는 CAPS (크리오피린-연관 주기성 증후군) 예컨대 FCAS (가족성 한랭 자가염증성 증후군), MWS (머클-웰스 증후군), NOMID (신생아-발병 다기관 염증성 질환) 및 CONCA (만성 영아, 신경계, 피부, 및 관절) 증후군, FMF (가족성 지중해열), HIDS (과다-IgD 증후군), TRAPS (종양 괴사 인자 수용체 1-연관 주기성 증후군), 소아 특발성 관절염, 성인-발병 스틸병, 아다만티아데스-베체트병, 류마티스 관절염, 골관절염, 건성 각결막염 및 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 및 심근경색의 후유증을 포함한다. 폐 장애 예컨대 천식, COPD, 특발성 간질성 폐렴 및 ARDS, 자궁내막증, 만성-염증성 장 장애 예컨대 크론병 및 궤양성 결장염은 IL-1 수용체 패밀리의 조절이상과 연관되고, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 및/또는 예방적 용도에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 게다가 IL-1 수용체 패밀리에 의해 매개되는 신경계 장애, 예컨대 졸중, 알츠하이머병, 졸중, 두개골-뇌 외상, 통증 장애 예컨대 암 통증, 수술후 통증, 염증-유발 통증 및 만성 통증 및 피부과 장애 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 IRAK4 억제제를 사용한 염증성 피부 장애, 심혈관 장애, 폐 장애, 눈 장애, 자가면역 장애 및 신생물성 장애의 치료 및/또는 예방이 특히 바람직하다.
본 발명은 추가로 유효량의 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 1종을 사용하여, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 또한 제공한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 약화, 제한, 감소, 저해, 방지 또는 치유를 포함한다. 용어 "요법"은 여기서 용어 "치료"와 동의어인 것으로 이해된다.
용어 "방지", "예방" 또는 "저지"는 본 발명의 문맥에서 동의어로 사용되고, 질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진행에 걸리거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 또는 완전할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요한 경우에 다른 활성 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 따라서 추가로, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 및 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 의약을 제공한다. 조합에 적합한 활성 화합물의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
일반적으로, 활성 화합물 예컨대 항박테리아제 (예를 들어 페니실린, 반코마이신, 시프로플록사신), 항바이러스제 (예를 들어 아시클로비르, 오셀타미비르) 및 항진균제 (예를 들어 나프티핀, 니스타틴) 물질 및 감마 글로불린, 면역조정 및 면역억제 화합물 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드 (예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 히드로코르티손, 베타메타손), 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 술파살라진; 파라세타몰, 비-스테로이드성 항염증 물질 (NSAID) (아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락, 셀레콕시브, 콜키신)이 언급될 수 있다.
종양 요법을 위해, 면역요법, 항증식 물질 예컨대, 예로서 그러나 비제한적으로, 트라스투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 아로마타제 억제제 (예를 들어 레트로졸, 아나스트로졸), 항에스트로겐 (예를 들어 타목시펜), 토포이소머라제 I 억제제 (예를 들어 이리노테칸, 토포테칸), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론), 마이크로튜불린-활성 물질 (예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴), 텔로머라제 억제제 (예를 들어 이메텔스타트), 알킬화 물질 및 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예를 들어 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트); 세포 분화 과정을 조정하는 물질 예컨대 MMP 억제제 (펩티드 모방체, 비-펩티드 모방체 및 테트라시클린 예컨대, 예를 들어, 마리마스타트, BAY 12-9566, BMS-275291, 클로드로네이트, 프리노마스타트, 독시시클린), mTOR 억제제 (예를 들어 시롤리무스, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 조타롤리무스), 항대사물 (예를 들어 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 플루다라빈), 백금 화합물 (예를 들어 카르보플라틴, 시스플라틴, 시스플라티눔); 항혈관신생 화합물 (예를 들어 베바시주맙), 항안드로겐 화합물 (예를 들어 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), 프로테아솜 억제제 (예를 들어 보르테조밉, 카르필조밉, 오프로조밉, ONYX0914), 고나도리베린 효능제 및 -길항제 (예를 들어 고세렐린, 트립토렐린, 데가렐릭스), 메티오닌 아미노펩티다제 억제제 (예를 들어 벤가미드 유도체, TNP-470, PPI-2458), 헤파라나제 억제제 (예를 들어 SST0001, PI-88); 유전자 변형 ras 단백질의 억제제 (예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 예컨대 로나파르닙, 티피파르닙), HSP90 억제제 (예를 들어: 겔다마이신 유도체 예컨대 17-알릴아미노겔다나마이신, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 17-DMAG, 레타스피마이신 히드로클로라이드, IPI-493, AUY922, BIIB028, STA-9090, KW-2478), 키네신 스핀들 단백질 억제제 (예를 들어 SB715992, SB743921, 펜타미딘/클로르프로마진), MEK (미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제) 억제제 (예를 들어 트라메티닙, BAY 86-9766, AZD6244), 키나제 억제제 (예를 들어: 소라페닙, 레고라페닙, 라파티닙, 수텐트, 다사티닙, 세툭시맙 BMS-908662, GSK2118436, AMG 706), 헤지호그 신호 억제제 (예를 들어 시클로파민, 비스모데깁), BTK (브루톤 티로신 키나제) 억제제 (예를 들어 이브루티닙), JAK/pan-JAK (야누스 키나제) 억제제 (예를 들어 SB-1578, 바리시티닙, 토파시티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, 룩솔리티닙, VX-509, AZD-1480, TG-101348), PI3K 억제제 (예를 들어 BAY 1082439, BAY 80-6946, ATU-027, SF-1126, DS-7423, GSK-2126458, 부파를리십, PF-4691502, BYL-719, XL-147, XL-765, 이델라리십), SYK (비장 티로신 키나제) 억제제 (예를 들어 포스타마티닙, 엑셀레어, PRT-062607), 비스포스포네이트 (예를 들어 에트리도네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 파미드로네이트, 알렌드론산, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트), 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 클로람부실, 플루다라빈, 덱사메타손, 클라드리빈, 프레드니손이 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 IRAK4 억제제를 사용한 약물 치료가 동반되는 비-약물 종양 요법 예컨대 화학요법, 방사선요법 또는 광선요법의 조합이 종양 요법에 또한 적합하며, 이는 비-약물 종양 요법 예컨대 화학요법, 방사선요법 또는 광선요법이 종료된 후, 본 발명에 따른 IRAK4 억제제를 사용한 약물 치료에 의해 보충된다.
상기 언급된 것들에 더하여, 본 발명에 따른 IRAK4 억제제는 또한 하기 활성 화합물과 조합될 수 있다:
알츠하이머 요법을 위한 활성 화합물 예컨대, 예를 들어, 아세틸콜린에스테라제 억제제 (예를 들어 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 타크린), NMDA (N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체 길항제 (예를 들어 메만틴); 파킨슨병의 치료를 위한 L-도파/카르비도파 (L-3,4-디히드록시페닐알라닌), COMT (카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제) 억제제 (예를 들어 엔타카폰), 도파민 효능제 (예를 들어 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴), MAO-B (모노아미노옥시다제-B) 억제제 (예를 들어 셀레길린), 항콜린제 (예를 들어 트리헥시페니딜) 및 NMDA 길항제 (예를 들어 아만타딘); 다발성 경화증의 치료를 위한 베타-인터페론 (IFN-베타) (예를 들어 IFN 베타-1b, IFN 베타-1a 아보넥스(Avonex)® 및 베타페론(Betaferon)®), 글라티라머 아세테이트, 이뮤노글로불린, 나탈리주맙, 핑골리모드 및 면역억제 약물 예컨대 미톡산트론, 아자티오프린 및 시클로포스파미드; 폐 장애의 치료를 위한 물질 예컨대, 예를 들어, 베타-2-교감신경흥분제 (예를 들어 살부타몰), 항콜린제 (예를 들어 글리코피로늄), 메틸크산틴 (예를 들어 테오필린), 류코트리엔 수용체 길항제 (예를 들어 몬테루카스트), PDE-4 (포스포디에스테라제 유형 4) 억제제 (예를 들어 로플루밀라스트), 메토트렉세이트, IgE 항체, 아자티오프린 및 시클로포스파미드, 코르티솔-함유 제제; 골관절염을 치료하기 위한 물질 예컨대 비-스테로이드성 항염증 물질 (NSAID). 언급된 2가지 요법에 더하여, B-세포 및 T-세포 요법을 위해 메토트렉세이트 및 생물제제 (예를 들어 리툭시맙, 아바타셉트)가 류마티스 장애 예컨대 류마티스 관절염 및 소아 특발성 관절염을 위해 언급될 수 있다. 신경영양 물질 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제 (예를 들어 도네페질), MAO (모노아미노옥시다제) 억제제 (예를 들어 셀레길린), 인터페론 및 항경련성 약물 (예를 들어 가바펜틴); 심혈관 장애의 치료를 위한 활성 화합물 예컨대 베타-차단제 (예를 들어 메토프롤롤), ACE 억제제 (예를 들어 베나제프릴), 이뇨제 (예를 들어 히드로클로로티아지드), 칼슘 채널 차단제 (예를 들어 니페디핀), 스타틴 (예를 들어 심바스타틴); 당뇨병 및 대사 증후군의 치료를 위한 항당뇨병제 예컨대, 예를 들어, 메트포르민 및 글리벤클라미드, 술포닐우레아 (예를 들어 톨부타미드) 및 인슐린 요법. 활성 화합물 예컨대 메살라진, 술파살라진, 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린 또는 메토트렉세이트, 프로바이오틱스 박테리아 (무타플로르, VSL#3®, 락토바실루스 GG(Lactobacillus GG), 락토바실루스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 엘. 아시도필루스(L. acidophilus), 엘. 카세이(L. casei), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis) 35624, 엔테로코쿠스 페시움(Enterococcus fecium) SF68, 비피도박테리움 롱굼(Bifidobacterium longum), 에스케리키아 콜라이 니슬 1917(Escherichia coli Nissle 1917), 만성-염증성 장 장애의 치료를 위한 항생제 예컨대, 예를 들어, 시프로플록사신 및 메트로니다졸, 항설사 약물 예컨대, 예를 들어, 로페라미드, 또는 완하제 (비사코딜). 홍반성 루푸스의 치료를 위한 면역억제 예컨대 글루코코르티코이드 및 비-스테로이드성 항염증 물질 (NSAID), 코르티손, 클로로퀸, 시클로스포린, 아자티오프린, 벨리무맙, 리툭시맙, 시클로포스파미드. 예로서, 그러나 비제한적으로, 기관 이식을 위한 칼시뉴린 억제제 (예를 들어 타크롤리무스 및 시클로스포린), 세포 분열 억제제 (예를 들어 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 미코페놀산, 에베롤리무스 또는 시롤리무스), 라파마이신, 바실릭시맙, 다클리주맙, 항-CD3 항체, 항-T-림프구 글로불린/항림프구 글로불린. 피부과 장애를 위한 비타민 D3 유사체 예컨대, 예를 들어, 칼시포트리올, 타칼시톨 또는 칼시트리올, 살리실산, 우레아, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 에팔리주맙.
본 발명은 추가로 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 전형적으로 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는, 선행 기술에 따라 작용하고 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하고 결정질 및/또는 무정형화 및/또는 용해된 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 것들, 예를 들어 정제 (비코팅된 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명의 화합물의 방출을 제어하는 위액-내성 또는 지연-용해 또는 불용성 코팅이 사용됨), 구강 내에서 신속하게 붕해하는 정제 또는 필름/오블레이트, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 회피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 경로에 의해) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 경로에 의해) 달성될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제를 포함한다.
다른 투여 경로를 위해 적합한 예는 흡입가능한 의약 형태 (분말 흡입기, 네뷸라이저 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/오블레이트 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 안구 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치), 유액, 페이스트, 발포체, 살포 분말, 임플란트 또는 스텐트이다.
경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 공지된 방식 그 자체로 달성될 수 있다. 이들 부형제는 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 보정제를 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에 약 0.001 내지 1 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/체중 kg의 양을 투여하여 효과적인 결과를 달성하는 것이 유리한 것으로 제시된 바 있다. 경구 투여의 경우에 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/체중 kg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/체중 kg이다.
그럼에도 불구하고, 적절한 경우에 구체적으로 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개체 반응, 제제의 특성 및 투여를 수행하는 시간 또는 간격의 함수로서, 명시된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에 상기 언급된 최소량 미만이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에 언급된 상한을 초과해야만 한다. 보다 많은 양의 투여의 경우에, 이를 하루에 걸쳐 수회의 개별 용량으로 분할하는 것이 권고될 수 있다.
하기 작업 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예에 제한되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서의 백분율은 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각 경우에 부피를 기준으로 한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조
본 발명에 따른 화합물의 제조는 하기 합성 반응식에 의해 예시된다:
합성 반응식 1에 제시된 중간체 0은, 예를 들어 4-치환된 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 또는 2-클로로-5-니트로벤즈알데히드로부터 문헌 및 특허 절차와 유사하게 제조될 수 있거나, 또는 이들은 상업적으로 입수가능하다. 제조를 위해, 4-치환된 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드는 히드라진 (J. Med. Chem, 2013, 56, 4343)과 반응한다. 생성된 5-니트로인다졸 (중간체 0)은, 예를 들어, 탄소 상 팔라듐을 사용한 수소화 (US201228984, WO200671940, US2003153596, EP2045253) 또는 전달 수소화 (Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 5520)에 의해 또는 철 (J. Chem. Soc., 1955, 2412) 또는 염화주석 (II) (Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 2115, US201215962)과의 반응에 의해 환원되어 상응하는 5-아미노인다졸을 제공할 수 있다. 중간체 1a는 중간체 1b로 전환될 수 있다. 라디칼 R2는 다양한 경로에 의해, 예를 들어 알킬 할라이드 (Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 4801) 또는 알킬술포네이트를 사용한 알킬화를 통해 또는 알데히드 (WO2009102498) 또는 케톤 (EP140325)과의 반응에 의한 환원성 아미노화를 통해 도입될 수 있다. 환원제로서 사용하기에 적합한 것은 다양한 히드라이드 공여자 예컨대, 예를 들어, 수소화붕소나트륨, 소듐 시아노보로히드라이드, 소듐 트리스아세톡시보로히드라이드이다. 대안적으로, 중간체 1a의 아닐린계 질소를 먼저 아실 할라이드 또는 카르복실산 무수물을 사용하여 아실화하고, 이어서 아미드를 적합한 환원제를 사용하여 환원시켜 상응하는 아민을 제공하는 것 (이는 또한 중간체 1b를 제공함)이 또한 가능하다. 환원제로서 사용하기에 적합한 것은, 예를 들어, 수소화알루미늄리튬 (J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 1384), 디메틸 술피드 (Synthetic Communications, 1991, 21, 1579)과의 또는 테트라히드로푸란 (Org. and Biomol. Chem., 2012, 10, 8692)과의 복합체로서의 보란 또는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)수소화알루미늄 (WO200873461)이다.
중간체 1a 및 1b는 문헌 (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd Revised Edition (9th February 2005), Thieme, Chapter 8; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4th Edition (8th December 2006), Wiley-Interscience, Chapter 7)에 기재된 공지된 보호기를 갖는 아닐린계 질소에서 제공되어, 중간체 2를 제공한다. 바람직한 보호기는 tert-부틸옥시카르보닐 기 (BOC 보호기)이다. BOC 보호기는 바람직하게는 염기 예컨대, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에 디-tert-부틸 디카르보네이트로 도입된다.
중간체 2는 카르복실산 모이어티에서 할로겐화된 카르복실산 에스테르 예컨대, 예를 들어, 메틸 브로모아세테이트, 에틸 브로모아세테이트, tert-부틸 브로모아세테이트, 벤질 브로모아세테이트, 에틸 3-브로모프로파노에이트 또는 에틸 2-브로모프로파노에이트와 염기성 조건 하에 반응하여 상응하는 위치이성질체 1- 및 2-알킬화 인다졸 화합물의 혼합물을 제공할 수 있다 (Organic Letters, 2009, 11, 5054; WO200474284; US2009286800; WO200919167; WO201297744; J. Med. Chem., 2007, 50, 3101; Molecules, 2006, 11, 86). 여기서, 25℃ 내지 100℃의 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중 N,N-디시클로헥실메틸아민과의 반응이 바람직하다 (J. Org. Chem. 2006, 71, 5392). 마찬가지로 N,N-디메틸포름아미드 중 탄산칼슘의 존재 하에서의 반응이 바람직하다. 위치이성질체 1- 및 2-알킬화 인다졸 화합물의 혼합물은 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC에 의해 분리될 수 있으며, 이와 같이 하여 2-알킬화 인다졸 화합물 (중간체 3)에 대한 접근을 제공한다.
중간체 4로의 중간체 3의 전환은 공지된 조건 하에 수행될 수 있다 (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd Revised Edition (9th February 2005), Thieme, Chapter 6; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4th Edition (8th December 2006), Wiley-Interscience, Chapter 5; WO200919167 A1). 여기서, 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 중에서 수산화리튬 또는 수산화리튬 1수화물을 사용한 가수분해가 바람직하다 (J. Med. Chem., 2012, 55, 1318, Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 7113). 임의로, 에탄올 또는 메탄올이 또한 첨가될 수 있다.
중간체 4는 아민과 반응하여 상응하는 중간체 5를 제공하기 할 수 있다. 여기서, 문헌으로부터 공지된 다양한 커플링 시약이 사용될 수 있다 (Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry. Vol.3 - Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Andrew B. Hughes, Wiley, Chapter 12 - Peptide-Coupling Reagents, 407-442; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606). 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물과 조합된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 사용이 바람직하다 (WO2012107475; Bioorg. Med. Chem. Let., 2008, 18, 2093).
이러한 방식으로 수득된 중간체 5는 중간체 6으로 전환될 수 있다. 아닐린계 질소에서의 보호기의 제거는 공지된 반응 조건 하에 수행될 수 있다 (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd Revised Edition (9th February 2005), Thieme, Chapter 8; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4th Edition (8th December 2006), Wiley-Interscience, Chapter 7). 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 사용한 tert-부틸옥시카르보닐 보호기의 제거가 바람직하다 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 6274; J. Med. Chem., 2008, 51, 1904; WO201353051).
중간체 5의 제조에 대해 이미 언급된 문헌으로부터 공지된 커플링 시약을 사용하여, 중간체 6은 헤테로시클릭 카르복실산과 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 여기서, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물과 조합된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 사용하는 것이 또한 바람직하다 (US2006194801).
<합성 반응식 1>
Figure pct00017
(PG는 보호기를 의미하고; Rd는 C1-C6-알킬 또는 벤질을 나타냄.)
대안적으로, 중간체 5는 또한 합성 반응식 1a에 도시된 바와 같이 중간체 2로부터 직접 수득될 수 있다. 사용된 시약은 할로겐화 카르복스아미드이다. 반응 조건은 중간체 2로부터의 중간체 3의 제조의 것들과 동일하다. 염기 N,N-디시클로헥실메틸아민의 존재 하에서의 2-브로모아세트아미드와의 반응이 바람직하다. 2-브로모-1-(모르폴린-4-일)에타논과의 반응이 특히 바람직하다.
<합성 반응식 1a>
Figure pct00018
합성 반응식 2에 도시된 바와 같이, 중간체 3은 또한 먼저 중간체 7로 전환될 수 있다 (J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 3342; EP2522657). PG가 tert-부틸옥시카르보닐을 나타내는 경우에, 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 사용하는 것이 바람직하다 (WO201062171). 중간체 7은 헤테로시클릭 카르복실산과 반응하여 중간체 8을 제공할 수 있다. 여기서, 합성 반응식 1에서와 같이, 커플링 시약이 사용된다. 사용되는 바람직한 커플링 시약은 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물과 조합된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드이다.
중간체 8은 합성 반응식 1과 유사하게 가수분해될 수 있으며, 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 중 수산화리튬 또는 수산화리튬 1수화물을 사용한 가수분해가 바람직하다. 임의로, 에탄올 또는 메탄올이 또한 첨가될 수 있다.
이러한 방식으로 형성된 중간체 9는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 아민과의 커플링은 문헌으로부터 공지된 커플링 시약을 사용하여 합성 반응식 1과 유사하게 수행된다. 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물과 조합된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 사용이 바람직하다.
<합성 반응식 2>
Figure pct00019
(PG는 보호기를 의미하고; Rd는 C1-C6-알킬 또는 벤질을 나타냄.)
중간체 2b는 합성 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 과량의 디-tert-부틸 디카르보네이트와의 중간체 1a의 반응은 중간체 10 및 11의 혼합물을 제공하며, 이는 각각 위치 1 및 2에서 선택적으로 가수분해되어, 그에 의해 중간체 2b를 제공할 수 있다. 가수분해는 바람직하게는 50℃ 내지 100℃의 N,N-디메틸포름아미드 및 물의 혼합물 중 탄산나트륨을 사용하여 12 - 36시간 동안 수행된다 (Tet. Lett., 2006, 47, 8575).
<합성 반응식 3>
Figure pct00020
중간체 8a는 예를 들어 다단계 합성 순서에서 R1 = Cl의 의미를 갖는 중간체 1a로부터 합성 반응식 4에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 이를 위해, 처음에 인다졸 고리 내의 질소 원자 중 1개, 바람직하게는 위치 1 내의 질소 원자는 보호된다 (WO200958924). 바람직한 보호기는 tert-부틸옥시카르보닐 기 (BOC 보호기)이다. BOC 보호기는 바람직하게는 염기 예컨대, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에 디-tert-부틸 디카르보네이트로 도입된다.
상기 언급된 커플링 조건 하에, 중간체 12는 헤테로시클릭 카르복실산과 아실화되어, 따라서 중간체 13을 제공할 수 있다. 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물과 조합된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 사용이 바람직하다.
인다졸 고리에서 중간체 13의 보호기는 문헌 (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd Revised Edition (9th February 2005), Thieme, Chapter 8; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4th Edition (8th December 2006), Wiley-Interscience, Chapter 7)으로부터 공지된 반응 조건 하에 제거될 수 있다. BOC 보호기의 제거를 위해 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산의 사용이 바람직하다. 중간체 14는 상응하는 위치이성질체 1- 및 2-알킬화 인다졸 화합물의 혼합물로 전환될 수 있다. 위치이성질체의 분리는 목적하는 2-알킬화 인다졸 유도체 (중간체 8a)를 제공한다 (J. Org. Chem. 2006, 71, 5392). 여기서, 중간체 2로부터의 중간체 3의 제조에 관한 동일한 반응 조건이 사용된다 (합성 반응식 1). 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중 N,N-디시클로헥실메틸아민의 사용이 바람직하다.
<합성 반응식 4>
Figure pct00021
(PG는 보호기를 의미하고; Rd는 C1-C6-알킬 또는 벤질을 나타냄.)
일부 경우에, 중간체 14는 또한 합성 반응식 5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 1a는 헤테로시클릭 카르복실산으로 아닐린계 질소에서 위치선택적으로 아실화된다. 여기서, 상기 언급된 커플링 시약이 사용된다. 염기 트리에틸아민을 사용한 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물의 조합이 바람직하다 (EP1403255; WO2005 82890; US2006194801; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 3550).
<합성 반응식 5>
Figure pct00022
합성 반응식 5-1에 따라, 그리냐르 반응 (Organikum, 19th Edition, Johann Ambrosius Barth Leipzig, pp. 515 - 520)에서 R1c = -CO2Me 또는 -CO2Et, 바람직하게는 -CO2Me인 중간체 14a로부터 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드 또는 에틸마그네슘 클로라이드, R1d = -C(CH3)2OH 또는 -C(CH2CH3)2OH인 중간체 14b를 사용함으로써 수득하는 것이 가능하다. R1d = -C(CH3)2OH인 중간체를 수득하기 위해 메틸마그네슘 브로마이드와의 반응이 바람직하다. 이어서, 화학식 14b의 중간체는 합성 반응식 4와 유사하게 전환될 수 있고, 이어서 합성 반응식 2에 따라 R1 = -C(CH3)2OH 또는 -C(CH2CH3)2OH인 본 발명에 따른 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로 및 바람직하게, 중간체 14b는 또한 2-클로로아세트아미드 또는 2-브로모아세트아미드와의 반응에 의해 R1 = -C(CH3)2OH 또는 -C(CH2CH3)2OH인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 여기서, 합성 반응식 1a에서와 동일한 반응 조건이 사용될 수 있다. 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중 N,N-디시클로헥실메틸아민의 사용이 바람직하다. 2-브로모-1-(모르폴린-4-일)에타논의 사용이 특히 바람직하다.
<합성 반응식 5-1>
Figure pct00023
(R1c는 -CO2Me 또는 -CO2Et를 나타내고,
R1d는 메틸 또는 에틸을 나타냄)
본 발명에 따른 화합물의 하위세트는 반응식 6에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 Ia의 출발 물질은 팔라듐 촉매의 존재 하에 라디칼 R1b를 전달하는 유기금속 화합물과 반응한다. 라디칼 R1b는 C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C4-알킬을 나타내며, 이는 보호된 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, 보호된 NH2, 보호된 NHRa 또는 N(Ra)Rb로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다. 팔라듐 화합물 (예를 들어 아세트산팔라듐 (II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 알릴클로로(1,3-비스(2,6-디-이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 리간드 (예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 1,1'-비스(디-o-톨릴포스피노)페로센)의 존재 하에 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, tert-부틸 메틸 에테르) 중에서 염기 (예를 들어 소듐 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 인산삼칼륨, 탄산세슘) 중에서 40-200℃의 온도에서 유기마그네슘 화합물 (쿠마다(Kumada) 반응: J. Organomet. Chem., 2002, 653, 288; Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, 2002, 1, 335; Top. Curr. Chem., 2002, 219, 1), 유기붕소 화합물 (스즈키(Suzuki) 반응: Pure Appl. Chem., 1985, 57, 1749; Chem. Rev., 1995, 95, 2457; Advances in Metal-Organic Chemistry, 1998, 6, 187; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 2004, 43, 2201, Top. Curr. Chem., 2002, Vol. 219, 248), 유기주석 화합물 (스틸(Stille) 반응: Angew. Chem., 1986, 98, 504; Synthesis, 1992, 803; Org. React., 1997, 50, 1; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 2004, 43, 4704; J. Organomet. Chem., 2002, 653, 50) 또는 유기아연 화합물 (네기시(Negishi) 반응: Acc. Chem. Res., 1982, 15, 340; Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions, F. Diedrich, P. J. Stang, Wiley-VCH, 1998, 1; Aust. J. Chem. 2004, 57, 107; Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, E.-I. Negishi, Y. Dumond, 2002, Vol. 1, 767)을 사용하는 공지된 커플링 반응이 반응에 적합하다. 온도는 상기 용매에 따라 달라진다. 상기 언급된 팔라듐 화합물에 대한 대안으로, 소위 전촉매인 다른 팔라듐 화합물 (예를 들어 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) 또는 (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐)]염화팔라듐 (II))을 사용하는 것이 또한 가능하다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 아세트산팔라듐 (II)과 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 또는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 또는 알릴클로로(1,3-비스(2,6-디-이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴)팔라듐이 반응에 사용하기에 바람직하다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 사용이 특히 바람직하다. 여기서, 라디칼 Ra 및 Rb는 화학식 I에 대해 기재된 정의를 가정할 수 있다. 친전자체가 보호된 히드록실 관능기 또는 보호된 NH2 또는 NHRa를 보유하는 경우에, 이 보호기는 통상의 문헌 방법 (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd Revised Edition (9th February 2005), Thieme; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4th Edition (8th December 2006), Wiley-Interscience)에 의해 추가의 합성 단계에서 다시 제거될 수 있다.
R1b가 시아나이드를 나타내는 경우에, 화학식 Ia의 출발 물질의 반응은 상기 기재된 팔라듐 화합물 중 1종의 존재 하에 및 상기 기재된 용매 중 1종 중 시안화아연의 존재 하에 40 - 200℃의 온도에서 수행될 수 있다. 여기서, 반응 혼합물을 가열하는 것은 열 가열에 의해 또는 마이크로웨이브에서 일어날 수 있다. 마이크로웨이브에서 150℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 사용하는 것이 여기서 특히 바람직하다.
또한, 화학식 Ia의 출발 물질은 또한 1급 또는 2급 아민과 또는 알콕시드와 반응할 수 있으며 (부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 반응: Chemtracts: Inorg. Chem., 1996, 8, 1; Chem. Org. Chem. 1997, 1, 287; Synlett 1997, 329; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1998, 37, 2046; Pure Appl. Chem. 1999, 71, 1425; Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131), 이는 R1b = NHRa, NRaRb, NHC(=O)Ra 또는 ORa인 화학식 Ib의 화합물이 수득되는 것을 가능하게 한다. 반응은 팔라듐 화합물 (예를 들어 아세트산팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)), 리간드 (예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 1,1'-비스(디-o-톨릴포스피노)페로센)의 존재 하에 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, tert-부틸 메틸 에테르) 중에서 염기 (예를 들어 소듐 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 탄산칼륨, 탄산세슘)를 사용하여 40-200℃의 온도에서 수행된다. 온도는 상기 용매에 따라 달라진다. 상기 언급된 팔라듐 화합물에 대한 대안으로, 소위 전촉매인 다른 팔라듐 화합물 (예를 들어 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) 또는 (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐)]염화팔라듐 (II))을 사용하는 것이 또한 가능하다. 여기서, 마지막으로 언급된 전촉매를 사용한 반응이 바람직하다.
<합성 반응식 6>
Figure pct00024
(R1a는 염소, 브로민, 아이오딘, [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시 또는 [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시를 나타냄.
R1b는 a) C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C4-알킬 (이는 보호된 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, 보호된 NH2, 보호된 NHRa 또는 N(Ra)Rb로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있음),
b) 시아나이드, c) NHRa, NRaRb, NHC(=O)Ra 또는 ORa를 나타냄.)
본 발명에 따른 화합물의 하위세트는 화학식 Ic의 출발 물질을 친전자체 Re-X 예컨대 알킬 할라이드, 알킬술포네이트, 아릴 할라이드, 아릴술포네이트, 헤타릴 할라이드 또는 헤타릴술포네이트와 반응시킴으로써 합성 반응식 7에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. X는 염소, 브로민, 아이오딘, O(S=O)2CH3, O(S=O)2C6H4CH3 또는 O(S=O)2CF3의 의미를 가지며, X는 바람직하게는 염소, 브로민 또는 아이오딘, 특히 바람직하게는 브로민이다.
Re는 C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C4-알킬을 나타내며, 이는 히드록시 (임의로 보호됨), 할로겐, 시아노, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, 보호된 NH2, 보호된 NHRa 또는 NRaRb로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다. 여기서, 라디칼 Ra및 Rb가 화학식 I에 대해 기재된 정의를 가정할 수 있다. 친전자체가 보호된 히드록실 관능기 또는 보호된 NH2 또는 NHRa를 운반하는 경우에, 이러한 보호기는 통상의 문헌 방법에 의해 추가의 합성 단계에서 다시 제거될 수 있다 (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd Revised Edition (9th February 2005), Thieme; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4th Edition (8th December 2006), Wiley-Interscience). Re-X가 알킬 할라이드 또는 알킬술포네이트의 의미를 갖는 경우에, 적합한 염기 예컨대, 예를 들어, 소듐 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 인산삼칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직하다 (WO2003101379 A2; Bioor. Med. Chem., 2008, 16, 1966; J. Med. Chem., 2012, 55, 7141). 게다가, 추가의 첨가제 예컨대, 예를 들어, 알킬화를 위한 아이오딘화나트륨, 아이오딘화칼륨, 아이오딘화세슘을 사용하는 것이 가능하다. 활성화된 아릴 할라이드, 아릴술포네이트, 헤타릴 할라이드 또는 헤타릴술포네이트 (할라이드 또는 술포네이트에 대해 오르토 및/또는 파라-위치에서 전자-끄는 라디칼 또는 헤테로원자)와의 반응은 활성화된 아릴 할라이드, 아릴술포네이트, 헤타릴 할라이드 또는 헤타릴술포네이트에서의 친핵성 방향족 치환에 의해 일어날 수 있으며, 마찬가지로 적합한 염기 예컨대, 예를 들어, 소듐 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 인산삼칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 반응에 사용하는 것이 가능하다 (WO200795124 A2, EP2103620 A1). 게다가, 합성 반응식 7에서 화학식 Ic의 출발 물질의 아릴화 또는 헤테로아릴화는 아릴 할라이드, 아릴술포네이트, 헤타릴 할라이드 또는 헤타릴술포네이트와의 반응에 의해 문헌으로부터 공지된 구리-기재 전이 금속 촉매 (예를 들어 아이오딘화구리 (I), 산화구리 (I), 아세트산구리 (II)) (Russ. Chem. Rev., 1974, 43, 1443; Tetrahedron, 2000, 56, 5054; Synlett, 2003, 2428; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 2003, 42, 5400; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 2004, 43, 1043) 또는 팔라듐 (예를 들어 아세트산팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)) (Acc. Chem. Res., 1998, 31, 852; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1998, 37, 2046; Top. Cur. Chem., 2002, 219, 131)을 사용하여 적합한 염기 (예를 들어 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 인산삼칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘) 및 리간드 (예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 1,1'-비스(다이-o-톨일포스피노)페로센, 1,3-디-tert-부틸-2-클로로-1,3,2-디아자포스폴리딘, 2'-(디시클로헥실포스피노)-N,N-디메틸비페닐-2-아민)의 존재 하에 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, tert-부틸 메틸 에테르) 중에서 40-200℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 6-히드록시인다졸은 염기 탄산칼륨 및 용매 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 알킬 할라이드와 반응한다. 반응은 바람직하게는 1 - 24시간의 기간에 걸쳐 마이크로웨이브에서 70 - 150℃에서 수행된다.
<합성 반응식 7>
Figure pct00025
(Re는 C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C4-알킬을 나타내며, 이는 히드록시 (임의로 보호됨), 할로겐, 시아노, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, 보호된 NH2, 보호된 NHRa 또는 NRaRb로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있음.)
본 발명에 따른 화합물의 하위세트의 합성을 위한 출발 물질로서 사용된 피리딘카르복실산 (중간체 19)은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 합성 반응식 8에 따라 문헌으로부터 공지된 경로에 의해 제조될 수 있다. 중간체 19의 일부는 카르복실산 에스테르 (중간체 17)로부터 가수분해에 의해 또는 - 이것이 tert-부틸 에스테르인 경우에 - 산 예컨대, 예를 들어, 염화수소 또는 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 중간체 19는 염으로서 (예를 들어 칼륨 염으로서) 임의로 제조될 수 있다. 중간체 17은 상업적으로 입수가능하고, 문헌으로부터 공지된 경로에 의해 제조될 수 있거나, 또는 중간체 16 (이는 X1로서, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 보유함)으로부터 임의로 초대기압 하에 포스핀 리간드 예컨대, 예를 들어, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 팔라듐 화합물 예컨대, 예를 들어, 아세트산팔라듐 (II) 및 염기 예컨대, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재 하에 용매 예컨대, 예를 들어, 디메틸 술폭시드 중 에탄올 또는 메탄올의 첨가 하에 일산화탄소 분위기 중에서의 반응에 의해 이용가능하다.
여기서, 라디칼 R3은 시아노, 치환 또는 비치환된 C1-C6-알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6-알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C6-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C5-C11-스피로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, NH2, NHRa, N(Ra)Rb 또는 N(H)C(=O)Ra를 나타낸다.
R3이 치환 또는 비치환된 C1-C6-알콕시, NH2, NHRa 또는 N(Ra)Rb의 의미를 갖는 특별한 경우에, R3은, X1 및 X2가 독립적으로 서로 염소, 브로민 또는 아이오딘과 알콜 또는 아민을 나타내는 것인 상응하는 비스할로겐화 중간체 15를 가열함으로써 도입될 수 있으며, 이로써 중간체 16을 수득한다.
R3이 치환 또는 비치환된 C1-C6-알킬 (Eur. J. of Org. Chem., 2002, 327), 치환 또는 비치환된 C3-C6-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C5-C11-스피로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬을 나타내는 경우에, R3은 중간체 15를 적절한 유기금속 화합물과 반응시킴으로써 도입될 수 있다. 유기리튬 화합물 (Green Chemistry, 2011, 13, 1110), 유기마그네슘 화합물 또는 유기구리 화합물 (Angew. Chem., 2013, 125, 6397)이 이러한 목적에 적합하다. 아미노- 또는 히드록시-치환된 라디칼 R3의 경우에, 유기금속 화합물 내의 관능기는 문헌에 공지되어 있고 관련 기술분야의 통상의 기술자의 의견에 따라 적합한 보호기를 보유한다 (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd Revised Edition (9th February 2005), Thieme; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4th Edition (8th December 2006), Wiley-Interscience). 이 보호기는 통상의 문헌 방법 (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd Revised Edition (9th February 2005), Thieme; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4th Edition (8th December 2006), Wiley-Interscience)에 의해 추가의 합성 단계에서 다시 제거될 수 있다. 대안적으로, R3이 치환 또는 비치환된 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인 경우에, 라디칼 R3은 또한 팔라듐-촉매된 스즈키 커플링을 통해 도입될 수 있다 (Pure Appl. Chem., 1985, 57, 1749; Chem. Rev., 1995, 95, 2457; Advances in Metal-Organic Chemistry, 1998, 6, 187; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 2004, 43, 2201, Top. Curr. Chem., 2002, Vol. 219, 248). 여기서, R3은 팔라듐 화합물 (예를 들어 아세테이트산팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐), 리간드 (예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 1,1'-비스(디-o-톨릴포스피노)페로센)의 존재 하에 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 물) 중에서 염기 (예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산삼칼륨, 플루오린화칼륨, 수산화나트륨) 및 임의로 첨가된 염화리튬을 사용하여 25 - 200℃의 온도에서 상응하는 유기붕소 화합물을 통해 도입된다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 사용이 바람직하다.
대안적으로, 중간체 17은 또한 중간체 18로부터 제조될 수 있다. 라디칼 R3을 도입하기 위해, 적절한 유기붕소 화합물을 사용한 상기 기재된 스즈키 반응이 사용된다.
<합성 반응식 8>
Figure pct00026
(X1은 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타냄.
X2는 염소, 브로민 또는 아이오딘을 나타냄.
Rd는 C1-C6-알킬 또는 벤질을 나타냄.
R3, R4 및 m은 화학식 I에 기재된 정의를 가짐.)
합성 반응식 9에 따라, 합성 반응식 2에 따라 제조될 수 있는 중간체 20은 네기시 반응 (Acc. Chem. Res., 1982, 15, 340; Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions, F. Diedrich, P. J. Stang, Wiley-VCH, 1998, 1; Aust. J. Chem. 2004, 57, 107; Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, E.-I. Negishi, Y. Dumond, 2002, Vol. 1, 767)에서 팔라듐 촉매의 존재 하에 1급 및 2급 알킬아연 시약과 반응할 수 있으며, 이는 Rg = 1급 또는 2급 C1-C6-알킬인 본 발명에 따른 화합물의 하위세트 Ie의 제조를 가능하게 한다. 디에틸아연 또는 2-메틸프로필아연 브로마이드와의 반응이 바람직하다.
<합성 반응식 9>
Figure pct00027
(Rg는 1급 또는 2급 C1-C6-알킬을 나타냄)
추가의 중간체는 합성 반응식 10에 따라 수득될 수 있다: 중간체 9는 합성 반응식 1에 기재된 바와 같이 아미드 커플링에서 반응하여 중간체 21을 제공할 수 있다. 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물과 조합된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 사용이 바람직하다. 이어서, 중간체 21은 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 중간체 22로 전환될 수 있으며, 이는 아미드 커플링 반응에서, 합성 반응식 1에 기재된 방법과 유사하게 반응하여 예시적인 화합물을 제공할 수 있다.
<합성 반응식 10>
Figure pct00028
유형 2b의 중간체는 합성 반응식 11에 따라 수득될 수 있다: 중간체 12b는 THF 중에서 벤질 카르보노클로리데이트 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민과 반응하여 중간체 23을 제공한다. 이어서, 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과의 반응으로 중간체 2b를 생성하였으며, 이는 합성 반응식 1에 따라 추가로 반응하여 본 발명에 따른 화합물을 제공한다.
<합성 반응식 11>
Figure pct00029
약어
Figure pct00030
방법
분석용 HPLC 방법:
방법 A1: UPLC (ACN-HCOOH):
기기: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1 mm; 이동상 A: 물 + 0.1 부피%의 포름산 (99%), 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 A2: UPLC (ACN-NH3):
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1 mm; 이동상 A: 물 + 0.2 부피%의 암모니아 (32%), 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 A3: (LC-MS)
기기: 애질런트(Agilent) 1290 인피니티(Infinity) LC; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1 mm; 이동상 A: 물 + 0.05 부피%의 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴 + 0.05 부피%의 포름산; 구배: 0-1.7분 2-90% B, 1.7-2.0분 90% B; 유량 1.2 ml/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μl; DAD 스캔: 190-390 nm; MS: 애질런트 TOF 6230.
방법 A4: (LC-MS)
기기: 워터스 액퀴티; 칼럼: 키네텍스(Kinetex) (페노메넥스(Phenomenex)), 50x2 mm; 이동상 A: 물 + 0.05 부피%의 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴 + 0.05 부피%의 포름산; 구배: 0-1.9분 1-99% B, 1.9-2.1분 99% B; 유량 1.5 ml/분; 온도: 60℃; 주입: 0.5 μl; DAD 스캔: 200-400 nm.
정제용 HPLC 방법:
방법 P1: 시스템: 워터스 자동정제 시스템: 펌프 2545, 샘플 매니저 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD; 칼럼: 엑스브리지(XBridge) C18 5μm 100x30 mm; 이동상: A: 물 + 0.1 부피%의 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0-8분 10-100% B, 8-10분 100% B; 유량: 50 ml/분; 온도: 실온; 용액: max. 250 mg / max. 2.5 ml DMSO 또는 DMF; 주입: 1 x 2.5 ml; 검출: DAD 스캔 범위 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, 스캔 범위 160-1000 m/z.
방법 P2: 시스템: 워터스 자동정제 시스템: 펌프 254, 샘플 매니저 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100; 칼럼: 엑스브리지 C18 5μm 100x30 mm; 이동상: A: 물 + 0.2 부피%의 암모니아 (32%), 이동상 B: 메탄올; 구배: 0-8분 30-70% B; 유량: 50 ml/분; 온도: 실온; 검출: DAD 스캔 범위 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, 스캔 범위 160-1000 m/z; ELSD.
방법 P3: 시스템: 래보마틱(Labomatic), 펌프: HD-5000, 분획 수집기: 라보콜 배리오-4000(LABOCOL Vario-4000), UV 검출기: 크나우어(Knauer) UVD 2.1S; 칼럼: 엑스브리지 C18 5μm 100x30 mm; 이동상 A: 물 + 0.2 부피%의 암모니아 (25%), 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1분 15% B, 1-6.3분 15-55% B, 6.3-6.4분 55-100% B, 6.4-7.4분 100% B; 유량: 60 ml/분; 온도: 실온; 용액: max. 250 mg / 2 ml DMSO; 주입: 2 x 2 ml; 검출: UV 218 nm; 소프트웨어: SCPA PrepCon5.
방법 P4: 시스템: 애질런트: 정제용 1200, 2x정제용 펌프, DLA, MWD, 정제용 FC; 칼럼: 키랄팩(Chiralpak) IA 5μm 250x20 mm; 이동상 A: 메탄올, 이동상 B: 에탄올; 구배: 등용매 50% B; 유량: 15 ml/분; 온도: 실온; 검출: UV 254 nm
방법 P5: 시스템: 래보마틱, 펌프: HD-5000, 분획 수집기: 라보콜 배리오-4000, UV 검출기: 크나우어 UVD 2.1S; 칼럼: 크로마토렉스(Chromatorex) RP C18 10μm 125x30 mm, 이동상: A: 물 + 0.1 부피%의 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 - 15분 65 - 100% B; 유량: 60 ml/분; 온도: 실온; 용액: max. 250 mg / 2 ml DMSO; 주입: 2 x 2 ml; 검출: UV 254 nm; 소프트웨어: SCPA PrepCon5.
마이크로웨이브
CEM 디스커버 S-클래스; 오토샘플러: CEM 익스플로러; 소프트웨어: CEM 시너지; 방법: 동적 가열 모드, 300 W, 18 bar max.
중간체
2-플루오로-5-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드
Figure pct00031
2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 20.9 g (100.4 mmol)을 황산 (W=96%) 100 ml 중에 용해시키고, 기계적 교반기, 적하 깔때기 및 내부 온도계가 장착된 3구 플라스크에서, -15℃로 냉각시켰다. 60분의 기간에 걸쳐, 사전에 제조하고 냉각시킨 니트로화 산 (질산 (w=65%) 14 ml 중 황산 (w=96%) 28 ml)을 이 용액에 적가하였다. 첨가 동안, 내부 온도가 -15℃ 내지 -12℃로 변동되었다. 적가가 완결된 후, 교반을 추가 시간 동안 계속하였다 (내부 온도 -13℃). 반응 혼합물을 얼음에 첨가하고, 각 경우에 에틸 아세테이트 150 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 25.4 g (이론치의 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.34 (dd, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 10.34 (s, 1 H).
중간체 0-2
5-니트로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸
Figure pct00032
2-플루오로-5-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 25.4 g (100.4 mmol)을 처음에 무수 에탄올 200 ml에 충전하고, 히드라진 수화물 25 ml (513.6 mmol)를 첨가하였다. 용액의 색은 어두워졌다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 1.4 l에 첨가하고, 10분 동안 격렬히 교반하였다. 형성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 각 경우에 물 40 ml로 3회 세척하였다. 생성된 고체를 진공 건조 캐비닛에서 +50℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 19.4 g (이론치의 78%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.03분
MS (ESIpos): m/z = 248 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.86 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 13.87 (br. s., 1 H).
중간체 0-3
6-(벤질옥시)-5-니트로-1H-인다졸
Figure pct00033
5-니트로-1H-인다졸-6-올 (CAS 번호 1082041-56-2) 20.0 g (111.6 mmol)을 처음에 테트라히드로푸란 750 ml에 충전하고, 벤질 알콜 13.9 ml (134.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 35.1 g (134.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필아조 디카르복실레이트 26.03 ml (134.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 이솔루트(Isolute)® HM-N (바이오타지(Biotage))를 첨가하고, 농축 동안 잔류물을 이솔루트 상에 흡착시켰다. 이솔루트를 헥산으로 사전-평형된 카트리지 (750 g; KP-Sil)에 적용하고, 크로마토그래피를 이솔레라(Isolera)® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (이동상: 헥산/에틸 아세테이트; 유량: 200 ml/분; 구배: 등용매 88:12 (1 CV), 88:12->20:80 (10 CV), 등용매 20:80 (2 CV))을 사용하여 수행하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 18.908 g (이론치의 63%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.09분
MS (ESIpos): m/z = 270 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 5.35 (s, 2 H), 7.25 - 7.57 (m, 6 H), 8.20 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 13.38 (br. s., 1 H).
중간체 0-4
6-에톡시-5-니트로-1H-인다졸
Figure pct00034
5-니트로-1H-인다졸-6-올 (CAS 번호 1082041-56-2) 100 mg (0.56 mmol)을 처음에 N,N-디메틸포름아미드 668 μl에 충전하고, 탄산칼륨 93 mg (0.67 mmol) 및 아이오도에탄 54 μl (0.67 mmol)를 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브에서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 이솔루트® HM-N (바이오타지)을 첨가하고, 농축 동안 잔류물을 이솔루트 상에 흡착시켰다. 이솔루트를 헥산으로 사전-평형된 카트리지 (25 g; KP-Sil)에 적용하고, 크로마토그래피를 이솔레라® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (이동상: 헥산/에틸 아세테이트; 유량: 25 ml/분; 구배: 등용매 88:12 (1 CV), 88:12->0:100 (10 CV), 등용매 0:100 (2 CV))을 사용하여 수행하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 89 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.89분
MS (ESIpos): m/z = 208 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1.37 (t, 3 H), 4.23 (q, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 13.31 (br. s., 1 H).
중간체 0-5
Figure pct00035
메틸 5-니트로-1H-인다졸-6-카르복실레이트
메틸 1H-인다졸-6-카르복실레이트 4.60 g (26.1 mmol)을 황산 (W=96%) 120 ml 중에 용해시키고, 기계적 교반기, 적하 깔때기 및 내부 온도계가 장착된 3구 플라스크에서, -15℃로 냉각시켰다. 15분의 기간에 걸쳐, 사전에 제조하고 냉각시킨 니트로화 산 (질산 (w=65%) 4 ml 중 황산 (w=96%) 9.2 ml)을 이 용액에 적가하였다. 첨가 동안, 내부 온도가 -15℃ 내지 -12℃로 변동되었다. 적가가 완결된 후, 교반을 추가로 1시간 동안 계속하였다 (내부 온도 -5℃). 반응 혼합물을 얼음에 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 건조 캐비닛에서 50℃에서 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.49 g (이론치의 91%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.21분
MS (ESIpos): m/z = 471 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (s, 3 H) 6.01 (s, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.79 - 7.91 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 12.84 (br. s., 1 H).
중간체 1-1
6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00036
5-니트로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 (중간체 0-2) 10.0 g (40.5 mmol)을 메탄올 400 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 용액을 탈기하고, 질소로 플러싱하였다 (이를 2회 반복하였음). 활성탄 상 팔라듐 2.48 g (2.0 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 표준 수소 압력 하에 실온에서 5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 사용한 PTFE 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 7.2 g (이론치의 74%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.75분
MS (ESIpos): m/z = 218 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.91 (s, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 12.72 (br. s., 1 H).
중간체 1-2
5-아미노-1H-인다졸-6-올
Figure pct00037
중간체 1-1과 유사하게, 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (CAS 번호 1082041-56-2) 6.5 g (36.3 mmol)을 메탄올 1.5 l 중에 용해시키고, 활성탄 상 팔라듐 193 mg (1.8 mmol)으로 표준 수소 압력 하에 25℃에서 5시간 동안 수소화시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.28 g (이론치의 98%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.26분
MS (ESIpos): m/z = 150 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.37 (br. s., 2 H) 6.71 - 6.78 (m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 12.17 (br. s., 1 H).
중간체 1-3
6-(벤질옥시)-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00038
6-(벤질옥시)-5-니트로-1H-인다졸 (중간체 0-3) 18.5 g (68.7 mmol)을 에탄올 500 ml 중에 용해시키고, 처음에 기계적 교반기 및 환류 응축기가 장착된 1 l 3구 플라스크에서 충전하고, 물 100 ml를 첨가하였다. 이어서, 철 분말 19.2 g (343.5 mmol) 및 염화암모늄 1.84 g (34.35 mmol)을 첨가하였다. 갈색 현탁액을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수조를 사용하여 25℃로 냉각시키고, 셀라이트 (투명한 여과물)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여과물을 용매 약 200 ml가 남을 때까지 농축시켰다. 반응 혼합물을 물 2 l에 첨가하였다. 현탁액을 냉각시킨 다음, 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하였다. 필터 케이크를 각 경우에 물 150 ml로 2회 및 각 경우에 디에틸 에테르 100 ml로 2회 세척하였다. 침전물을 진공 건조 캐비닛에서 50℃에서 5시간 동안 건조시킨 다음, 활성탄 상 팔라듐 193 mg (1.81 mmol)을 사용하여 25℃에서 표준 수소 압력 하에 5시간 동안 재수소화시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 15.28 g (이론치의 92%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.66분
MS (ESIpos): m/z = 240 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.54 (s, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.22 - 7.45 (m, 3 H), 7.48 - 7.57 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 12.43 (br. s., 1 H).
중간체 1-4
6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00039
6-이소프로폭시-5-니트로-1H-인다졸 (CAS 번호 1082041-56-2) 10 g (45.2 mmol)을 에탄올 200 ml 중에 용해시키고, 활성탄 상 팔라듐 1.20 g (1.13 mmol)으로 표준 수소 압력 하에 25℃에서 24시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 초음파 조 중 소량의 에탄올로 초기 용해에 적용하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 잔류물을 초음파 조에서 추가로 분해하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 소량의 디에틸 에테르 및 헥산으로 세척하여, 생성물 4.69 g (54%)을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 헥산으로 사전-평형된 바이오타지 SNAP 카트리지 (100 g; KP-Sil)에 적용하고, 크로마토그래피를 이솔레라® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (이동상: 헥산/에틸 아세테이트; 구배: 90:10->35:65 (9.2 CV), 등용매 35:65 (1 CV))을 사용하여 수행하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 초음파 조에서 헥산 및 디클로로메탄 (2:1)의 혼합물로 분해하였다. 형성된 고체를 여과하였다. 이와 같이 하여 추가의 표제 화합물 2.36 g (이론치의 27%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.75분
MS (ESIpos): m/z = 192 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 4.57 - 4.68 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 12.34 (br. s., 1 H).
중간체 1-5
6-에톡시-1H-인다졸-5-아민
Figure pct00040
중간체 1-1과 유사하게, 6-에톡시-5-니트로-1H-인다졸 (중간체 0-4) 65 mg (0.31 mmol)을 메탄올 4.1 ml 중에 용해시키고, 활성탄 상 팔라듐 33 mg (0.03 mmol)으로 표준 수소 압력 하에 25℃에서 5시간 동안 수소화시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 54 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.64분
MS (ESIpos): m/z = 178 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (t, 3 H), 4.07 (q, 2 H), 4.47 (br. s., 2 H), 6.81 (s, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 12.39 (br. s., 1 H).
중간체 1-6
Figure pct00041
메틸 5-아미노-1H-인다졸-6-카르복실레이트
중간체 1-1과 유사하게, 메틸 5-니트로-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (중간체 0-9) 5.48 g (24.8 mmol)을 메탄올 293 ml 중에 용해시키고, 활성탄 상 팔라듐 1.32 g (1.24 mmol)으로 표준 수소 압력 하에 25℃에서 3시간 동안 수소화시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4.52 g (이론치의 91%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.75분
MS (ESIpos): m/z = 222(M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (s, 3 H), 6.05 (br. s., 2 H), 6.99 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 12.83 (br. s., 1 H).
중간체 2-1
tert-부틸 (6-메틸-1H-인다졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00042
6-메틸-1H-인다졸-5-아민 (CAS No: 81115-45-9) 10.3 g (70.0 mmol)을 테트라히드로푸란 150 ml 중에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 13.4 ml (80.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 5.52 g (25.3 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 조 생성물 17.6 g을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.01분
MS (ESIpos): m/z = 248 (M+H)+.
중간체 2-2
tert-부틸 (6-메톡시-1H-인다졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00043
6-메톡시-1H-인다졸-5-아민 (CAS 번호 749223-61-8) 4.0 g (24.5 mmol)을 테트라히드로푸란 30 ml 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 5.35 g (24.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 20 ml 중에 현탁시켰다. 헥산 200 ml를 첨가하고, 생성된 현탁액을 빙조 냉각시키면서 25분 동안 교반하였다. 침전물을 흡인 하에 여과하고, 헥산 25 ml로 2회 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4.83 g (이론치의 75%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 1.08분
MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 1.56 (s, 9 H), 3.95 (s, 3 H), 6.88 (s, 1 H), 7.12 (br. s., 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.40 (br. s., 1 H).
중간체 2-3
tert-부틸 [6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-5-일]카르바메이트
Figure pct00044
6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 1-1) 5.0 g (23.0 mmol)을 테트라히드로푸란 100 ml 중에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 4.81 ml (27.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 5.52 g (25.3 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 디-tert-부틸 디카르보네이트 3.52 g (16.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 추가로 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 0.5 M 염산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용액을, 여과 후에, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 이솔루트® HM-N (바이오타지)을 첨가하고, 농축 동안 잔류물을 이솔루트 상에 흡착시켰다. 이솔루트를 헥산으로 사전-평형된 바이오타지 SNAP 카트리지 (340 g; KP-Sil)에 적용하고, 크로마토그래피를 이솔레라® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (이동상: 헥산/에틸 아세테이트; 구배: 등용매 90:10 (3 CV), 90:10->80:20 (2 CV), 등용매 80:20 (7 CV), 80:20->75:25 (1 CV), 등용매 75:25 (7 CV))을 사용하여 수행하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 갈색빛 고체를 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.48 g (이론치의 48%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 1.15분
MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ =1.44 (s, 9 H), 7.51 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H).
중간체 2-4
tert-부틸 (6-히드록시-1H-인다졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00045
디-tert-부틸 디카르보네이트 8.05 g (36.8 mmol)을 테트라히드로푸란 125 ml 중에 현탁시키고, 5-아미노-1H-인다졸-6-올 (중간체 1-2) 5.0 g (33.5 mmol)을 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 농축시키고, 잔류물을 메탄올에 녹이고, 1 M 수성 수산화나트륨 용액 2 ml 및 물 2 ml를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 다음, 메탄올을 증류하였다. 1 M 염산을 잔류물이 pH 7에 도달할 때까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 7.50 g (이론치의 90%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 0.95분
MS (ESIpos): m/z = 250 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.47 (s, 9 H) 6.88 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 10.19 (br. s., 1 H) 12.50 (s, 1 H).
중간체 2-5
tert-부틸 (6-플루오로-1H-인다졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00046
중간체 2-2와 유사하게, 6-플루오로-1H-인다졸-5-아민 (CAS 번호: 709046-14-0) 4.96 g (32.8 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 7.16 g (32.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 6.28 ml (36 mmol)를 테트라히드로푸란 51 ml 중에 용해시키고, 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.72 g (이론치의 69%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.01분
MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (s, 9H), 7.35 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
중간체 2-6
tert-부틸 (6-브로모-1H-인다졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00047
tert-부틸 6-브로모-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 6-브로모-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-카르복실레이트 (중간체 10 및 11)의 혼합물 7.05 g (17.1 mmol)을 디메틸포름아미드 141 ml 중에 용해시키고, 물 71 ml 중 탄산나트륨 2.17 g (20.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 가열하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5 M 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 생성물 5.35 g (이론치의 98%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 1.09분
MS (ESIneg): m/z = 310 (M(79Br)-H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 1.57 (s, 9 H) 7.01 (br. s., 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H).
중간체 2-7
tert-부틸 [6-(벤질옥시)-1H-인다졸-5-일]카르바메이트
Figure pct00048
tert-부틸 (6-히드록시-1H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 2-4) 7.50 g (30.1 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 150 ml 중에 용해시키고, 벤질 브로마이드 5.66 g (33.1 mmol) 및 탄산칼륨 8.32 g (60.2 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 상을 분리하고, 소수성 필터를 통해 여과하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 농축 동안을 이솔루트 상에 흡착시켰다. 이솔루트를 헥산으로 사전-평형된 바이오타지 SNAP 카트리지 (340 g; KP-Sil)에 적용하고, 크로마토그래피를 이솔레라® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (이동상: 헥산/에틸 아세테이트; 구배 100:0->60:40 (10 CV), 등용매 60:40 (9 CV))을 사용하여 수행하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 생성물 3.46 g (이론치의 34%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 1.27분
MS (ESIpos): m/z = 340 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ = 1.55 (s, 9 H) 5.20 (s, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.36 - 7.49 (m, 5 H) 7.94 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H).
중간체 2-8
tert-부틸-1H-인다졸-5-일카르바메이트
Figure pct00049
1H-인다졸-5-아민 (CAS 번호 19335-11-6) 25.5 g (191.5 mmol)을 처음에 테트라히드로푸란 300 ml에 충전하고, N,N-디이소프로필에틸아민 37 ml를 첨가하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 41.8 g (191.5 mmol)을 한 번에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 44.6 g (이론치의 95%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.96분
MS (ESIpos): m/z = 234 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (s, 9H), 7.24 - 7.46 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.24 (br. s., 1H), 12.86 (br. s., 1H).
중간체 2-9
tert-부틸 (3-메틸-1H-인다졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00050
3-메틸-1H-인다졸-5-아민 1.00 g (6.8 mmol)을 THF 15 ml 중 디-tert-부틸 카르보네이트 1.48 g (6.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.3 ml (7.5 mmol)와 유사하게 밤새 반응시켰다. 농축시켜 표제 화합물을 1.70 g을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.01분
MS (ESIpos): m/z = 248 (M+H)+.
중간체 2-10
tert-부틸 (6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00051
중간체 2-2와 유사하게, 6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-아민 (중간체 1-4) 2.2 g (11.6 mmol)을 디-tert-부틸 디카르보네이트 2.52 g (11.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 2.21 ml (12.7 mmol)와 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.72 g (이론치의 81%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.20
MS (ESIpos): m/z = 292 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (d, 6H), 1.47 (s, 9H), 4.63- 4.74 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 12.68 (s, 1H).
중간체 2-11
벤질 (6-클로로-1H-인다졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00052
트리플루오로아세트산 6.1 ml를 디클로로메탄 40 ml 중 tert-부틸-5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-6-클로로-2H-인다졸-2-카르복실레이트 (중간체 23-1, 조 생성물) 4.61 g에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 고체를 흡인 하에 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 담갈색 고체 (조 생성물) 2.11 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 선택된 신호): δ [ppm]= 5.13 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.13 (br. s., 1H), 13.15 (br. s., 1H).
중간체 3-1
에틸 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메틸-2H-인다졸-2-일}아세테이트
Figure pct00053
tert-부틸 (6-메틸-1H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 2-1) 10.0 g (40.4 mmol)을 N,N-디시클로헥실메틸아민 17.1 ml (80.9 mmol)의 존재 하에 70℃에서 24시간 동안 테트라히드로푸란 75 ml 중 에틸 브로모아세테이트 9.00 ml (80.9 mmol)와 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 물을 여과물에 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 1 M 염산 용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 이솔루트® HM-N (바이오타지)을 첨가하고, 농축 동안 잔류물을 이솔루트 상에 흡착시켰다. 이솔루트를 헥산으로 사전-평형된 바이오타지 SNAP 카트리지 (340 g; KP-Sil)에 적용하고, 크로마토그래피를 이솔레라® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (이동상: 헥산/에틸 아세테이트; 유량: 100 ml/분; 구배: 등용매 100:10 (1 CV), 100:0->50:50 (20 CV), 등용매 50:50 (0.2 CV))을 사용하여 수행하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 8.90 g (이론치의 42%)을 수득하였다.
제2 실험에서, 표제 화합물 213 mg을 N,N-디시클로헥실메틸아민 대신 탄산칼륨 2.24 g을 사용하여 80℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중에서 tert-부틸 (6-메틸-1H-인다졸-5-일)카르바메이트 2.00 g으로부터 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 2회 연속 정제하여 유사하게 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.14분
MS (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.40 (s, 1H).
중간체 3-2
벤질 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메톡시-2H-인다졸-2-일}아세테이트
Figure pct00054
중간체 3-1과 유사하게, THF 50 ml 중 tert-부틸 (6-메톡시-1H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 2-2) 4.17 g (15.8 mmol)을 벤질 브로모아세테이트 2.51 ml (15.8 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 3.36 ml (15.8 mmol)와 65℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 벤질 브로모아세테이트 2.51 ml (15.8 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 3.36 ml (15.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 후처리 및 이솔레라® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (이동상: 헥산/에틸 아세테이트; 유량: 100 ml/분; 구배: 등용매 100:10 (5분), 100:0->75:25 (20분), 등용매 75:25 (5분), 75:25->50:50 (15분), 등용매 50:50 (5분), 50:50->20:80 (6분))을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물 3.22 g (이론치의 47%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.37분
MS (ESIpos): m/z = 412 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.47 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.28 - 7.42 (m), 7.79 (s, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H).
중간체 3-3
에틸 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-2-일}아세테이트
Figure pct00055
중간체 3-1과 유사하게, 테트라히드로푸란 20 ml 중 tert-부틸 [6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-5-일]카르바메이트 (중간체 2-3) 3.17 g (10.0 mmol), 에틸 브로모아세테이트 5.54 ml (50 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 10.7 ml (50 mmol)를 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 후처리 및 이솔레라® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (이동상: 헥산/디클로로메탄/에틸 아세테이트; 구배: 등용매 90:5:5 (5 CV), 90:5:5->85:7.5:7.5 (5 CV), 등용매 85:7.5:7.5 (11 CV), 85:7.5:7.5->80:10:10 (3 CV), 등용매 80:10:10 (9 CV))을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물 512 mg (이론치의 13%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 1.29분
MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.22 (t, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 4.18 (q, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H).
중간체 3-4
에틸 {6-(벤질옥시)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세테이트
Figure pct00056
중간체 3-1과 유사하게, 테트라히드로푸란 50 ml 중 tert-부틸 [6-(벤질옥시)-1H-인다졸-5-일]카르바메이트 (중간체 2-7) 3.46 g (10.2 mmol), 에틸 브로모아세테이트 2.26 ml (20.3 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 4.36 ml (20.3 mmol)를 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가의 에틸 브로모아세테이트 2.26 ml (20.3 mmol) 및 N,N-디시클로헥실아민 4.36 ml (20.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 추가로 22시간 동안 교반하였다. 후처리 및 이솔레라® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (이동상: 헥산/에틸 아세테이트; 구배 90:10->65:35 (10 CV), 등용매 65:35 (5 CV), 65:35->50:50 (5 CV), 등용매 50:50 (5 CV))을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물 2.37 g (이론치의 55%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.43분
MS (ESIpos): m/z = 426 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ = 1.28 (t, 3 H), 1.54 (s, 9 H), 4.25 (q, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.32 - 7.49 (m, 5 H), 7.82 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H).
중간체 3-5
에틸 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-플루오로-2H-인다졸-2-일}아세테이트
Figure pct00057
중간체 3-1과 유사하게, 테트라히드로푸란 30 ml 중 tert-부틸 (6-플루오로-1H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 2-5) 5.44 g (21.6 mmol), 에틸 브로모아세테이트 4.80 ml (43.3 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 9.18 ml (43.3 mmol)를 추가의 에틸 브로모아세테이트 0.96 ml (8.6 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 1.84 ml (8.6 mmol)와 72시간 동안 교반하였으며, 각각 24시간 및 48시간 후에 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄에 녹이고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 후처리 및 이솔레라® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (이동상: 헥산/디클로로메탄/에틸 아세테이트; 등용매 40:48:12 (8 CV))을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물 3.75 g (이론치의 47%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.15분
MS (ESIpos): m/z = 338 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 4.17 (q, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
중간체 3-6
에틸 {6-브로모-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세테이트
Figure pct00058
중간체 3-1과 유사하게, 테트라히드로푸란 50 ml 중 tert-부틸 (6-브로모-1H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 2-6) 4.85 g (15.5 mmol), 에틸 브로모아세테이트 6.89 ml (62.1 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 13.3 ml (62.1 mmol)를 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리 및 이솔레라® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (이동상: 헥산/디클로로메탄/에틸 아세테이트; 구배: 등용매 80:10:10 (16 CV), 80:10:10->75:12.5:12.5 (1 CV), 등용매 75:12.5:12.5 (8 CV))을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물 2.01 g (이론치의 32%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 1.27분
MS (ESIpos): m/z = 398 (M(79Br)+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 4.17 (q, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.54 (s, 1H).
중간체 3-7
에틸 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세테이트
Figure pct00059
탄산칼륨 10.5 g (76.3 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 4.67 ml (42.0 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 80 ml 중 tert-부틸 1H-인다졸-5-일카르바메이트 (중간체 2-8) 8.90 g (38.1 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 주성분으로서의 표제 화합물 2.4 g을 tert-부틸 1H-인다졸-5-일카르바메이트 (출발 물질)와의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d, 선택된 신호): δ = 1.28 (t, 3H), 4.25 (q, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.03 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H).
중간체 3-8
에틸 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-2H-인다졸-2-일}아세테이트
Figure pct00060
N,N-디메틸포름아미드 10 ml 중 tert-부틸 (3-메틸-1H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 2-9) (조 생성물) 1.70 g 및 에틸 브로모아세테이트 842 μl (7.6 mmol) 및 탄산칼륨 1.90 g (13.7 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 436 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.12분
MS (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+.
중간체 3-9
에틸 3-{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}프로파노에이트
Figure pct00061
N,N-디메틸포름아미드 6.4 ml 중 tert-부틸 1H-인다졸-5-일카르바메이트 (중간체 2-8) 1.0 g (4.3 mmol), 에틸 브로모프로피오네이트 656 μl (5.1 mmol) 및 탄산칼륨 1.30 g (9.4 mmol)을 80℃에서 90분 동안 가열하였다. 후처리 및 이솔레라® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (이동상: 헥산/에틸 아세테이트; 구배 100:0->80:20 (5 CV), 80:20->70:30 (5 CV), 70:30->60:40 (5 CV))을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 생성물 640 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.12분
MS (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.00 (t, 2H), 4.04 (q, 2H), 4.60 (t, 2H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 7.43 -7.50 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
중간체 3-10
에틸 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-이소프로폭시-2H-인다졸-2-일}아세테이트
Figure pct00062
중간체 3-5와 유사하게, tert-부틸 (6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 2-10) 2.72 g (9.3 mmol)을 에틸 브로모아세테이트 3.10 ml (28.0 mmol)와 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.84 g (이론치의 52%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.32분
MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 1.34(d, 6H), 1.48 (s, 9H), 4.16 (q, 2H), 4.68 - 4.75 (m, 1H), 5.27 (s,2H), 6.98 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).
중간체 3-11
에틸 2-{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}프로파노에이트
Figure pct00063
N,N-디메틸포름아미드 100 ml 중 tert-부틸 1H-인다졸-5-일카르바메이트 (중간체 2-8) 15.0 g (64.3 mmol), 에틸 2-브로모프로파노에이트 9.21 ml (70.7, mmol) 및 탄산칼륨 17.8 g (128.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 6.10 g (이론치의 28%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (t, 3H), 1.49(s, 9H), 1.77 (d, 3H), 4.07 - 4.17 (m, 2H), 5.52 (q, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).
중간체 3-12
tert-부틸 (5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-6-클로로-2H-인다졸-2-일)아세테이트
Figure pct00064
벤질 (6-클로로-1H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 2-11) 2.11 g을 처음에 THF 20 ml에 충전하고, tert-부틸 브로모아세테이트 1.5 ml 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 2.2 ml를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 또 다른 tert-부틸 브로모아세테이트 0.75 ml 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 1.1 ml를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 물을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 1M 수성 염산 용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 950 mg을 황색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.43 (s, 9H), 5.14 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.29 - 7.47 (m, 5H), 7.80 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.09 (s, 1H).
중간체 4-1
{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메틸-2H-인다졸-2-일}아세트산
Figure pct00065
물 50 ml 중에 용해시킨 수산화리튬 1수화물 10.7 g (254 mmol)을 테트라히드로푸란 100 ml 및 에탄올 10 ml 중 에틸 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메틸-2H-인다졸-2-일}아세테이트 (중간체 3-1) 10.6 g (25.4 mmol, 80%)에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 이는 고체의 침전을 유발하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2M 염산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 6.98 g (이론치의 87%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.92분
MS (ESIpos): m/z = 306 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).
중간체 4-2
{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메톡시-2H-인다졸-2-일}아세트산
Figure pct00066
중간체 4-1과 유사하게, 벤질 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메톡시-2H-인다졸-2-일}아세테이트 (중간체 3-2) 3.2 g으로 표제 화합물 1.91 g을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.04분
MS (ESIpos): m/z = 322 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.47 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 8.16 (d, 1H), 13.13 (br. s., 1H).
중간체 4-3
{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-2-일}아세트산
Figure pct00067
중간체 4-1과 유사하게, 에틸 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-2-일}아세테이트 (중간체 3-3) 530 mg (1.31 mmol)을 테트라히드로푸란 20 ml 중에 현탁시킨 다음, 물 2.4 ml 중 수산화리튬 1수화물 157 mg (6.57 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리로 표제 화합물 437 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.10분
MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (s, 9 H), 5.29 (s, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H).
중간체 4-4
{6-브로모-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세트산
Figure pct00068
중간체 4-1과 유사하게, 에틸 {6-브로모-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세테이트 (중간체 3-6) 1.00 g (2.5 mmol)을 테트라히드로푸란 50 ml 중에 용해시킨 다음, 물 4.5 ml 중 수산화리튬 1수화물 301 mg (12.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리로 표제 화합물 844 mg (이론치의 82%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.64분
MS (ESIpos): m/z = 370 (M(79Br)+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (s, 9 H), 3.35 (s br, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H).
중간체 4-5
{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세트산
Figure pct00069
중간체 4-1과 유사하게, 에틸 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세테이트 (중간체 3-7) 5.00 g (15.6 mmol)을 테트라히드로푸란 50 ml 및 에탄올 5 ml 중에 용해시킨 다음, 물 20 ml 중 수산화리튬 1수화물 6.57 g (15.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리로 표제 화합물 4.1 g (이론치의 89%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.90분
MS (ESIpos): m/z = 292 (M+H)+.
중간체 4-6
{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-2H-인다졸-2-일}아세트산
Figure pct00070
중간체 4-1과 유사하게, 에틸 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-2H-인다졸-2-일}아세테이트 (중간체 3-8) 436 mg (1.3 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 및 에탄올 1 ml 중에 용해시킨 다음, 물 2.5 ml 중 수산화리튬 1수화물 549 mg (13.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이와 같이 하여, 시트르산의 첨가 후, 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 320 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.92분
MS (ESIpos): m/z = 306 (M+H)+.
중간체 4-7
2-{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}프로판산
Figure pct00071
중간체 4-1과 유사하게, 에틸 2-{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}프로파노에이트 (중간체 3-8) 5.77 g (17.3 mmol)을 테트라히드로푸란 50 ml 및 에탄올 5 ml 중에 용해시킨 다음, 물 40 ml 중 수산화리튬 1수화물 7.26 g (17.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 1 M 염산 용액을 사용한 산성화로 고체를 수득하였으며, 이를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4.2 g (이론치의 79%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (s, 9H), 1.72 (d, 3H), 5.33 - 5.41 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 13.13 (br. s., 1H).
중간체 4-8
{6-(벤질옥시)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세트산
Figure pct00072
중간체 4-1과 유사하게, 에틸 {6-(벤질옥시)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세테이트 (중간체 3-4) 14.15 g (33.3 mmol)을 테트라히드로푸란 250 ml 및 에탄올 25 ml 중에 용해시키고, 물 30 ml 중 수산화리튬 1수화물 3.98 g (166.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 72시간 동안 교반하였다. 1 M 염산 용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 13.05 g (이론치의 33%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.25분
MS (ESIpos): m/z = 398 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (s, 9 H), 4.93 (s, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 7.26 - 7.45 (m, 3 H), 7.53 (d, 2 H), 7.80 - 7.91 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H).
중간체 4-9
(5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-6-클로로-2H-인다졸-2-일)아세트산
Figure pct00073
트리플루오로아세트산 1.7 ml를 디클로로메탄 10 ml 중 tert-부틸 (5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-6-클로로-2H-인다졸-2-일)아세테이트 (중간체 3-12) 940 g의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 766 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4.66 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.26 - 7.45 (m, 5H), 7.69 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.01 (s, 1H).
중간체 5-1
tert-부틸 {2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-메틸-2H-인다졸-5-일}카르바메이트
Figure pct00074
{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메틸-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-1) 181 mg (0.59 mmol) 및 페닐(피페라진-1-일)메타논 169 mg (0.89 mmol)을 처음에 테트라히드로푸란 5 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 0.5 ml 중에 충전하였다. 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 91 mg (0.59 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 227 mg (1.19 mmol) 및 트리에틸아민 0.25 ml (1.79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 248 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.07분
MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.42 (s, 9H), 2.24 (s, 3H), 3.32 - 3.82 (m, 8H), 5.41 (br. s., 2H), 7.33 (s, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 8.12 - 8.16 (m, 1H), 8.35 (s, 1H).
중간체 5-2
tert-부틸 (6-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00075
중간체 5-1과 유사하게, {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메틸-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-1) 2.00 g (6.55 mmol)을 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘 1.31 g (8.52 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.59 g (이론치의 90%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.77분
MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 - 1.52 (m, 11H, 1.45 ppm에서 단일선 함유), 1.66 (br. s., 4H), 1.83 (t, 2H), 2.16 - 2.30 (m, 4H), 2.76 - 2.90 (m, 1H), 3.08 - 3.22 (m, 1H), 3.80 - 3.92 (m, 1H), 4.01 - 4.14 (m, 1H), 5.31 - 5.46 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
중간체 5-3
tert-부틸 (2-{2-[4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-메틸-2H-인다졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00076
중간체 5-1과 유사하게, {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메틸-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-1) 300 mg (0.98 mmol)을 3-히드록시-2,2-디메틸-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 238 mg (1.28 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 216 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 0.96분
MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 3.39 - 3.68 (m, 10H), 4.59 (t, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
중간체 5-4
tert-부틸 (2-{2-[4-(메톡시아세틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-메틸-2H-인다졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00077
중간체 5-1과 유사하게, {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메틸-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-1) 300 mg (0.98 mmol)을 2-메톡시-1-(피페라진-1-일)에타논 히드로클로라이드 (1:1) 248 mg (1.28 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 144 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 0.93분
MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+.
중간체 5-5
tert-부틸 (2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00078
중간체 5-1과 유사하게, {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메톡시-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-2) 266 mg (0.83 mmol)을 테트라히드로푸란 10 ml 중 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올 154 mg (1.08 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 382 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.10분
MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+.
중간체 5-6
tert-부틸 (2-{2-[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00079
중간체 5-1과 유사하게, {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메톡시-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-2) 250 mg (0.78 mmol)을 1-(시클로프로필메틸)피페라진 164 mg (1.17 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 402 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.85분
MS (ESIpos): m/z = 444 (M+H)+.
중간체 5-7
tert-부틸 {2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-메톡시-2H-인다졸-5-일}카르바메이트
Figure pct00080
중간체 5-1과 유사하게, {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메톡시-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-2) 548 mg (1.71 mmol)을 페닐(피페라진-1-일)메타논 389 mg (2.05 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 808 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.14분
MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)+.
중간체 5-8
tert-부틸 {2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}카르바메이트
Figure pct00081
N,N-디메틸포름아미드 3.5 ml 및 트리에틸아민 473 μl (3.40 mmol) 중 tert-부틸 {2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}카르바메이트 (중간체 4-3) 350 mg (0.85 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 130 mg (0.85 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 325 mg (1.70 mmol)을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1-메틸피페라진 (CAS 번호: 109-01-3) 103 μl (0.93 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 50 ml에 붓고, 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 305 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 1.12분
MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (s, 9 H), 2.23 (s, 3 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 2.41 (br. s., 2 H), 3.47 (br. s., 2 H), 3.55 (br. s., 2 H), 5.49 (s, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 9.93 (br. s., 1 H).
중간체 5-9
tert-부틸 {6-브로모-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트
Figure pct00082
중간체 5-8과 유사하게, {6-브로모-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-4) 800 mg (1.97 mmol)을 1-메틸피페라진 246 μl (2.17 mmol)와 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 824 mg (이론치의 93%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 1.07분
MS (ESIpos): m/z = 452 (M(79Br)+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (s, 9 H), 2.20 (s, 3 H), 2.25 - 2.34 (m, 2 H), 2.34 - 2.40 (m, 2 H), 3.43 - 3.49 (m, 2 H), 3.50 - 3.55 (m, 2 H), 5.47 (s, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H).
중간체 5-10
tert-부틸 (2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00083
중간체 5-1과 유사하게, {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-5) 2.00 g (4.3 mmol, 62%)을 시클로프로필(피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드 (1:1) 1.14 g (6.0 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.3 g을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.97분
MS (ESIpos): m/z = 428 (M+H)+.
중간체 5-11
tert-부틸 {2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트
Figure pct00084
중간체 5-1과 유사하게, {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-5) 2.53 mg (8.7 mmol)을 페닐(피페라진-1-일)메타논 1.98 g (10.4 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 3.8 g (이론치의 93%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.05분
MS (ESIpos): m/z = 464 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (s, 9H), 3.30 - 3.78 (m, 8H), 5.41 (br. s., 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.35 - 7.50 (m, 6H), 7.82 (br. s., 1H), 8.11 (s, 1H), 9.18 (s, 1H).
중간체 5-12
tert-부틸 {2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트
Figure pct00085
중간체 5-1과 유사하게, {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-5) 1.00 g (3.4 mmol)을 1-메틸피페라진 0.41 g (4.1 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 916 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.73분
MS (ESIpos): m/z = 374 (M+H)+.
중간체 5-13
tert-부틸 (2-{2-옥소-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00086
중간체 5-1과 유사하게, {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-5) 1.01 g (3.5 mmol)을 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진 디히드로클로라이드 1.00 g (4.2 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 634 g (이론치의 42%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.11분
MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+.
중간체 5-14
tert-부틸 {2-[2-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트
Figure pct00087
중간체 5-1과 유사하게, {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-5) 2.38 g (3.5 mmol, 62%)을 1-에틸피페라진-2-온 히드로클로라이드 (1:1) 1.00 g (6.1 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 1.92 g (이론치의 71%)을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.92분
MS (ESIpos): m/z = 402 (M+H)+.
중간체 5-15
tert-부틸 {2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-2H-인다졸-5-일}카르바메이트
Figure pct00088
중간체 5-1과 유사하게, {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-2H-인다졸-2-일}아세트산 (조 생성물) (중간체 4-6) 160 mg (0.52 mmol)을 페닐(피페라진-1-일)메타논 150 mg (0.79 mmol)과 반응시켰다. 물 및 에틸 아세테이트의 첨가로 고체의 침전을 유발하였으며, 이를 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 130 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.07분
MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+.
중간체 5-16
tert-부틸 {6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트
Figure pct00089
중간체 5-1과 유사하게, {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메톡시-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-2) 1.00 g (3.11 mmol)을 1-메틸피페라진 407 μl (4.67 mmol)와 반응시켰다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.16 g (이론치의 95%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 1.03분
MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ = 1.55 (s, 9 H), 3.58 (s, 4 H), 3.66 (s, 4 H), 3.93 (s, 3 H), 5.18 (s, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.81 - 7.90 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H).
중간체 5-17
tert-부틸 {6-메톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트
Figure pct00090
중간체 5-16과 유사하게, {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메톡시-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-2) 1.00 g (3.11 mmol)을 1-메틸피페라진 530 μl (4.67 mmol)와 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 1.21 g (이론치의 96%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.82분
MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ = 1.55 (s, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 2.30 - 2.34 (m, 2 H), 2.34 - 2.41 (m, 3 H), 3.52 - 3.61 (m, 2 H), 3.62 - 3.71 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 5.18 (s, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H).
중간체 5-18
tert-부틸 (2-{2-[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)카르바메이트
Figure pct00091
중간체 5-1과 유사하게, {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메톡시-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-2) 250 mg (0.78 mmol)을 1-시클로프로필-N-메틸메탄아민 86 mg (1.01 mmol)과 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 조 생성물 353 mg을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.19분
MS (ESIpos): m/z = 389 (M+H)+.
중간체 5-19
tert-부틸 2-[1-(4-벤조일피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트
Figure pct00092
중간체 5-1과 유사하게, {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}프로판산 (중간체 4-6) 2.00 g (6.55 mmol) 및 페닐(피페라진-1-일)메타논 1.50 g (7.86 mmol)을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.7 g을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.11분
MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+.
중간체 5-20
tert-부틸 {6-(벤질옥시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트
Figure pct00093
중간체 5-1과 유사하게, {6-(벤질옥시)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세트산 (중간체 4-8) 3.50 g (8.81 mmol) 및 모르폴린 1.14 ml (13.2 mmol)를 25℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 3.67 g (이론치의 89%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.25분
MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (s, 9 H), 3.41 - 3.48 (m, 2 H), 3.51 - 3.60 (m, 4 H), 3.61 - 3.66 (m, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.87 (s, 2 H), 8.11 (s, 1 H).
중간체 5-21
벤질 {6-클로로-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트
Figure pct00094
(5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-6-클로로-2H-인다졸-2-일)아세트산 (중간체 4-9) 387 mg을 1-메틸피페라진 140 mg을 사용하여 중간체 5-1의 제조와 유사하게 반응시켰다. 반응 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화나트륨 용액을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 302 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.19 (s, 3H), 2.23 - 2.41 (m, 4H), 3.41 - 3.48 (m, 2H), 3.48 - 3.56 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 7.28 - 7.45 (m, 5H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.07 (s, 1H).
중간체 5-22
벤질 {6-클로로-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트
Figure pct00095
벤질 (6-클로로-1H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 2-11) 400 mg을 처음에 시클로펜틸 메틸 에테르 5.0 ml 중에서 충전하였다. 2-브로모-1-(모르폴린-4-일)에타논 265 mg 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 0.22 ml를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 고체를 오일 잔류물을 스크래칭에 의해 플라스크의 가장자리로부터 제거함으로써 수득하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 건조시켰다. 표제 화합물 254 mg을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 3.47 (d, 2H), 3.56 (d, 2H),3.58 - 3.61 (m, 2H), 3.65 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.28-7.48 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.07 (s, 1H).
중간체 6-1
2-(5-아미노-6-메틸-2H-인다졸-2-일)-1-(4-벤조일피페라진-1-일)에타논
Figure pct00096
트리플루오로아세트산 0.3 ml (3.89 mmol)를 디클로로메탄 5 ml 중 tert-부틸 {2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-메틸-2H-인다졸-5-일}카르바메이트 (중간체 5-1) 247 mg (0.52 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 트리플루오로아세트산 0.3 ml (3.89 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 농축시켜 표제 화합물 223 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.61분
MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3H), 3.29 - 3.75 (m, 8H), 4.53 (s, 2H), 5.28 (br. s., 2H), 6.63 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 5H), 7.75 - 7.79 (m, 1H).
중간체 6-2
2-(5-아미노-6-메틸-2H-인다졸-2-일)-1-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에타논
Figure pct00097
tert-부틸 (6-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 5-2) 2.59 g (5.87 mmol)을 처음에 디클로로메탄 30 ml에 충전하고, 트리플루오로아세트산 4.5 ml (58.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 78시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 2회 톨루엔을 첨가하고, 각 경우에 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 방법 P2 (구배: 0-0.5분 25 ml/분에서 70 ml/분 25% B; 0.5-5.5분 25-55% B; 유량: 70 ml/분)에 따라 HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.04 g (이론치의 52%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 0.81분
MS (ESIpos): m/z = 342 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 - 1.47 (m, 2H), 1.66 (br. s., 4H), 1.82 (br. s., 2H), 2.12 - 2.28 (m, 4H), 2.74 - 2.89 (m, 1H), 3.05 - 3.20 (m, 1H), 3.79 - 3.92 (m, 1H), 4.02 - 4.14 (m, 1H), 4.58 (br. s., 2H), 5.18 - 5.33 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.78 (d, 1H).
중간체 6-3
1-{4-[(5-아미노-6-메틸-2H-인다졸-2-일)아세틸]피페라진-1-일}-3-히드록시-2,2-디메틸프로판-1-온
Figure pct00098
트리플루오로아세트산 0.34 ml (4.37 mmol)를 디클로로메탄 5 ml 중 tert-부틸 (2-{2-[4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-메틸-2H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 5-3) 207 mg (0.44 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 추출물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 184 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.52분
MS (ESIpos): m/z = 374 (M+H)+.
중간체 6-4
2-(5-아미노-6-메틸-2H-인다졸-2-일)-1-[4-(메톡시아세틸)피페라진-1-일]에타논
Figure pct00099
트리플루오로아세트산 0.25 ml (3.23 mmol)를 디클로로메탄 3 ml 중 tert-부틸 (2-{2-[4-(메톡시아세틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-메틸-2H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 5-4) 144 mg (0.32 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 219 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.46분
MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H)+.
중간체 6-5
2-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]에타논
Figure pct00100
트리플루오로아세트산 261 μl (3.38 mmol)를 디클로로메탄 5 ml 중 tert-부틸 (2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 5-5) 382 mg (0.86 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 트리플루오로아세트산 609 μl (7.90 mmol)를 첨가하고, 교반을 반응이 완결될 때까지 25℃에서 계속하였다. 혼합물을 농축시키고, 3회 톨루엔을 첨가하고, 각 경우에 감압 하에 다시 제거하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 735 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.57분
MS (ESIpos): m/z = 347 (M+H)+.
중간체 6-6
2-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]에타논
Figure pct00101
중간체 6-5와 유사하게, tert-부틸 (2-{2-[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 5-6) 402 mg (0.86 mmol)을 디클로로메탄 5 ml 중 트리플루오로아세트산 663 μl (8.61 mmol)와 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 822 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
중간체 6-7
2-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-(4-벤조일피페라진-1-일)에타논
Figure pct00102
중간체 6-3과 유사하게, tert-부틸 {2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-메톡시-2H-인다졸-5-일}카르바메이트(중간체 5-7) 808 mg (1.64 mmol)을 디클로로메탄 10 ml 중 트리플루오로아세트산 1.26 ml (16.37 mmol)와 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리로 표제 화합물 649 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.63분
MS (ESIpos): m/z = 394 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.33 - 3.79 (8H), 3.81 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 5.27 (br. s., 2H), 6.62 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.39 - 7.50 (m, 5H), 7.76 (s, 1H).
중간체 6-8
2-[5-아미노-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-2-일]-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논
Figure pct00103
중간체 6-4와 유사하게, tert-부틸 {2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}카르바메이트 (중간체 5-8) 484 mg (1.06 mmol)을 디클로로메탄 5 ml 중 트리플루오로아세트산 815 μl와 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 320 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 0.79분
MS (ESIpos): m/z = 357 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.16 - 2.24 (m, 3 H), 2.28 (t, 2 H), 2.32 - 2.40 (m, 2 H), 3.41 - 3.49 (m, 2 H), 3.49 - 3.56 (m, 2 H), 4.95 (s, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H).
중간체 6-9
2-(5-아미노-6-브로모-2H-인다졸-2-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논
Figure pct00104
중간체 6-4와 유사하게, tert-부틸 {6-브로모-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트 (중간체 5-9) 293 mg (0.65 mmol)을 디클로로메탄 3 ml 중 트리플루오로아세트산 499 μl (6.48 mmol)와 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 210 mg (이론치의 92%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 0.70분
MS (ESIpos): m/z = 352 (M(79Br)+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (s, 3 H), 2.27 (t, 2 H), 2.31 - 2.40 (m, 2 H), 3.41 - 3.48 (m, 2 H), 3.49 - 3.56 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 5.34 (s, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H).
중간체 6-10
2-(5-아미노-2H-인다졸-2-일)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]에타논
Figure pct00105
중간체 6-4와 유사하게, tert-부틸 (2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 5-10) 2.3 g (5.38 mmol)을 디클로로메탄 25 ml 중 트리플루오로아세트산 4.1 ml (53.8 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 1.09 g (이론치의 62%)을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.47분
MS (ESIpos): m/z = 328 (M+H)+.
중간체 6-11
2-(5-아미노-2H-인다졸-2-일)-1-(4-벤조일피페라진-1-일)에타논
Figure pct00106
중간체 6-4와 유사하게, tert-부틸 {2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트 (중간체 5-11) 4.20 g (9.06 mmol)을 트리플루오로아세트산 6.98 ml (90.6 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 3.27 g (이론치의 99%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.57분
MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.36 - 3.80 (m, 8H), 4.78 (s, 2H), 5.33 (br. s., 2H), 6.55 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.38 - 7.53 (m, 5H), 7.81 (s, 1H).
중간체 6-12
2-(5-아미노-2H-인다졸-2-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논
Figure pct00107
중간체 6-4와 유사하게, tert-부틸 {2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트 (중간체 5-12) 916 mg (2.45 mmol)을 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 1.89 ml (24.5 mmol)와 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 테트라히드로푸란 10 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 1 ml 중에 용해시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 메탄올 중에 용해시키고, 용액을 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.2 g을 조 생성물로서 수득하였다.
중간체 6-13
2-(5-아미노-2H-인다졸-2-일)-1-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에타논
Figure pct00108
중간체 6-4와 유사하게, 트리플루오로아세트산 1.1 ml (14.4 mmol)를 디클로로메탄 5 ml 중 tert-부틸 (2-{2-옥소-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 5-13) 634 mg (1.43 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 2회 톨루엔을 첨가하고, 증발시켰다. 이와 같이 하여 조 생성물 1.0 g을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.59분
MS (ESIpos): m/z = 342 (M+H)+.
중간체 6-14
4-[(5-아미노-2H-인다졸-2-일)아세틸]-1-에틸피페라진-2-온
Figure pct00109
중간체 6-4와 유사하게, 트리플루오로아세트산 2.8 ml (35.9 mmol)를 디클로로메탄 15 ml 중 tert-부틸 {2-[2-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트 (중간체 5-14) 1.92 g (3.59 mmol, 75%)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 침전이 수성 상에서 형성되었고; 이 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 건조시켜 표제 화합물 636 mg (이론치의 44%)을 조 생성물로서 수득하였다.
중간체 6-15
2-(5-아미노-3-메틸-2H-인다졸-2-일)-1-(4-벤조일피페라진-1-일)에타논
Figure pct00110
트리플루오로아세트산 0.21 ml (2.72 mmol)를 디클로로메탄 3 ml 중 tert-부틸 {2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-2H-인다졸-5-일}카르바메이트 130 mg (0.27 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 204 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.61분
MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+.
중간체 6-16
2-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-(모르폴린-4-일)에타논
Figure pct00111
중간체 6-4와 유사하게, tert-부틸 {6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트 (중간체 5-16) 1.16 g (2.97 mmol)을 디클로로메탄 20 ml 중 트리플루오로아세트산 2.29 ml (29.7 mmol)와 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 트리플루오로아세트산 1.15 ml (14.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 3회, 반응 혼합물을 톨루엔으로 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 759 mg (이론치의 88%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 0.60분
MS (ESIpos): m/z = 291 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.45 (br. s., 2 H), 3.51 - 3.71 (m, 6 H), 3.93 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H).
중간체 6-17
2-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논
Figure pct00112
중간체 6-16과 유사하게, tert-부틸 {6-메톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트 (중간체 5-17) 1.25 g (3.10 mmol)을 디클로로메탄 25 ml 중 트리플루오로아세트산 2.39 ml (31.0 mmol)와 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리로 표제 화합물 534 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 0.61분
MS (ESIpos): m/z = 304 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.19 (s, 3 H), 2.24 - 2.30 (m, 2 H), 2.30 - 2.37 (m, 2 H), 3.41 - 3.48 (m, 2 H), 3.49 - 3.54 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.61 (br. s., 2 H), 5.23 (s, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H).
중간체 6-18
2-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-N-(시클로프로필메틸)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00113
중간체 6-4와 유사하게, tert-부틸 (2-{2-[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)카르바메이트 (중간체 5-18) 353 mg (0.86 mmol, 95%)을 처음에 디클로로메탄 10 ml 중에서 충전하였다. 트리플루오로아세트산 665 μl (8.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하고, 추가의 트리플루오로아세트산 200 μl를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 2회 톨루엔을 첨가하고, 각 경우에 혼합물을 다시 농축시켰다. 이와 같이 하여 조 생성물 750 mg을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.61분
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+.
중간체 6-19
2-(5-아미노-2H-인다졸-2-일)-1-(4-벤조일피페라진-1-일)프로판-1-온
Figure pct00114
중간체 6-4와 유사하게, tert-부틸 {2-[1-(4-벤조일피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트 (중간체 5-19) (조 생성물) 3.70 g (7.75 mmol)을 처음에 디클로로메탄 40 ml 중에 충전하였다. 트리플루오로아세트산 6.0 ml (77.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 조심스럽게 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.4 g (이론치의 75%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 (d, 3H), 2.9 - 3.7 (넓은 신호, 중첩됨), 4.78 (s, 2H), 5.74 (br. s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.71 (dd, 1H), 7.25 - 7.47 (m), 7.91 (s, 1H).
중간체 6-20
2-[5-아미노-6-(벤질옥시)-2H-인다졸-2-일]-1-(모르폴린-4-일)에타논
Figure pct00115
중간체 6-4와 유사하게, tert-부틸 {6-(벤질옥시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트 (중간체 5-20) 3.65 g (7.82 mmol)을 처음에 디클로로메탄 50 ml 중에 충전하였다. 트리플루오로아세트산 6.0 ml (78.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 조심스럽게 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.72 g (이론치의 95%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.85분
MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ = 3.59 (s, 4 H), 3.65 (d, 4 H), 5.15 (s, 4 H), 6.78 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H).
중간체 6-21
2-(5-아미노-6-클로로-2H-인다졸-2-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논
Figure pct00116
빙냉 트리플루오로아세트산 5.0 ml를 벤질 {6-클로로-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트 (중간체 5-21) 299 mg에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 정제용 HPLC (방법 P2)에 의해 정제하여 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 건조시켜 표제 화합물 101 mg을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.18 (s, 3H), 2.22 - 2.39 (m, 4H), 3.38 - 3.56 (m), 4.96 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.94 (d, 1H).
중간체 6-22
2-(5-아미노-6-클로로-2H-인다졸-2-일)-1-(모르폴린-4-일)에타논
중간체 6-21의 제조와 유사하게, 벤질 {6-클로로-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바메이트 (중간체 5-22) 254 mg을 트리플루오로아세트산 3 ml와 실온에서 6일 동안 교반하였다. 유사한 수성 후처리로 표제 화합물 137 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.60분 (UV 검출기: TIC). 질량 실측치 294.00.
중간체 7-1
에틸 (5-아미노-6-플루오로-2H-인다졸-2-일)아세테이트
Figure pct00118
중간체 6-4와 유사하게, 에틸 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-플루오로-2H-인다졸-2-일}아세테이트 (중간체 3-5) 1.1 g (3.3 mmol)을 디클로로메탄 11 ml 중 트리플루오로아세트산 1.92 ml (24.9 mmol)와 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 790 mg (이론치의 100%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.67분
MS (ESIpos): m/z = 238 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 4.93 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 8.80 (s, 1H).
중간체 7-2
에틸 [5-아미노-6-(벤질옥시)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00119
중간체 6-4와 유사하게, 에틸 {6-(벤질옥시)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세테이트 (중간체 3-4) 2.37 g (5.56 mmol)을 디클로로메탄 25 ml 중 트리플루오로아세트산 3.24 ml (41.8 mmol)와 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 1.79 g (이론치의 99%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.91분
MS (ESIpos): m/z = 326 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ = 1.29 (t, 3 H), 4.25 (q, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.31 - 7.45 (m, 3 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H).
중간체 7-3
에틸 (5-아미노-2H-인다졸-2-일)아세테이트
Figure pct00120
중간체 6-4와 유사하게, 트리플루오로아세트산 9.0 ml (117.4 mmol)를 디클로로메탄 75 ml 중 tert-부틸 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}아세테이트 (중간체 3-7) 5.00 g (15.7 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.4 g을 갈색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.47분
MS (ESIpos): m/z = 220 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (t, 3H), 2.49 (br. s., 1H), 4.12 (q, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.52 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.87 (d, 1H).
중간체 7-4
에틸 3-(5-아미노-2H-인다졸-2-일)프로파노에이트
Figure pct00121
중간체 7-1과 유사하게, 에틸 3-{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-일}프로파노에이트 (중간체 3-9) 640 mg (1.92 mmol)을 트리플루오로아세트산 1.1 ml (14.4 mmol)와 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 391 mg (이론치의 87%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.50분
MS (ESIpos): m/z = 234 (M+H)+.
중간체 7-5
에틸 (5-아미노-6-이소프로폭시-2H-인다졸-2-일)아세테이트
Figure pct00122
중간체 7-1과 유사하게, 에틸 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-이소프로폭시-2H-인다졸-2-일}아세테이트 (중간체 3-10) 1.8 g (4.84 mmol)을 트리플루오로아세트산 2.8 ml (36.3 mmol)와 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.3 g (이론치의 100%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.69분
MS (ESIpos): m/z = 278 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 1.32 (d, 6H), 4.15 (q, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.60 - 4.69 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.83 (s, 1H).
중간체 7-6
벤질 (5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)아세테이트
Figure pct00123
중간체 7-1과 유사하게, 벤질 {5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메톡시-2H-인다졸-2-일}아세테이트 (중간체 3-2) 25.7 g (60.1 mmol)을 트리플루오로아세트산 23.1 ml (300.3 mmol)와 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 20.5 g (이론치의 98%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.85분
MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+
중간체 8-1
에틸 [6-플루오로-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00124
디메틸포름아미드 5.5 ml 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 221 mg (1.16 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 177 mg (1.16 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 444 mg (2.32 mmol)을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 (5-아미노-6-플루오로-2H-인다졸-2-일)아세테이트 (중간체 7-1) 250 mg (1.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 150 ml에 붓고, 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 366 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.23분
MS (ESIpos): m/z = 411 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.36 - 8.51 (m, 4H), 10.27 (m, 1H).
중간체 8-2
에틸 (6-플루오로-5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2H-인다졸-2-일)아세테이트
Figure pct00125
중간체 8-1과 유사하게, 6-메틸피리딘-2-카르복실산 159 mg (1.16 mmol)을 에틸 (5-아미노-6-플루오로-2H-인다졸-2-일)아세테이트 (중간체 7-1) 250 mg (1.05 mmol)과 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 316 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.17분
MS (ESIpos): m/z = 357 (M+H)+.
중간체 8-3
에틸 [6-플루오로-5-({[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00126
중간체 8-1과 유사하게, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복실산 235 mg (1.16 mmol)을 에틸 (5-아미노-6-플루오로-2H-인다졸-2-일)아세테이트 (중간체 7-1) 250 mg (1.05 mmol)과 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 364 mg (이론치의 82%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.05분
MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+.
중간체 8-4
에틸 [6-플루오로-5-({[5-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00127
중간체 8-1과 유사하게, 5-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복실산 (중간체 19-5) 235 mg (1.0 mmol)을 에틸 (5-아미노-6-플루오로-2H-인다졸-2-일)아세테이트 (중간체 7-1) 250 mg (1.05 mmol)과 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 326 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.13분
MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+.
중간체 8-5
에틸 [6-플루오로-5-({[6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00128
중간체 8-1과 유사하게, 6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-카르복실산222 mg (0.97 mmol)을 에틸 (5-아미노-6-플루오로-2H-인다졸-2-일)아세테이트 (중간체 7-1) 230 mg (0.97 mmol)과 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 414 mg (이론치의 100%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.12분
MS (ESIpos): m/z = 428 (M+H)+.
중간체 8-6
에틸 [6-(벤질옥시)-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00129
에틸 [5-아미노-6-(벤질옥시)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 7-2) 1.79 g (5.5 mmol), 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 1.26 g (6.6 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 842 mg (5.5 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.11 g (11.0 mmol) 및 트리에틸아민 2.3 ml (16.5 mmol)를 테트라히드로푸란 75 ml 중에서 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물로 2회 및 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 황색 고체를 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 생성물 2.44 g (이론치의 89%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.42분
MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3 H), 4.18 (q, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.34 - 7.47 (m, 3 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 8.32 - 8.42 (m, 2 H), 8.43 - 8.52 (m, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H).
중간체 8-7
에틸 [6-히드록시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00130
에틸 [6-(벤질옥시)-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-6) 1.0 g (2.01 mmol)을 에탄올 40 ml 중에 용해시키고, 플라스크를 배기시킨 다음, 질소로 플러싱하였다 (이 절차를 2회 더 반복하였음). 탄소 상 팔라듐 213 mg (0.2 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 배기시키고, 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 표준 수소 압력 하에 25℃에서 6시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 사용한 PTFE 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 생성물 783 mg (이론치의 96%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.08분
MS (ESIpos): m/z = 409 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3 H), 4.17 (q,, 2 H), 5.28 (s, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 8.21 (d, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H).
중간체 8-8
에틸 [6-이소부톡시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00131
에틸 [6-히드록시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-7) 200 mg (0.49 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 1.5 ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 203 mg (1.47 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 10분 동안 교반한 다음, 1-브로모-2-메틸프로판 80 μl (0.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 고체가 형성되었으며, 이를 흡인 하에 여과하고, 물로 2회 및 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 녹색빛 고체를 건조 캐비닛에서 3시간 동안 건조시켰다. 이와 같이 하여 생성물 200 mg (이론치의 88%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.45분
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (d, 6 H), 1.22 (t, 3 H), 2.19 (dt, 1 H), 3.96 (d, 2 H), 4.17 (q, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.37 - 8.45 (m, 1 H), 8.46 - 8.51 (m, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
중간체 8-9
에틸 [6-(시클로프로필메톡시)-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00132
중간체 8-5와 유사하게, 에틸 [6-히드록시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-7) 200 mg (0.49 mmol)을 (브로모메틸)시클로프로판 71 μl (0.73 mmol)와 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 223 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.38분
MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ = 0.38 - 0.50 (m, 2 H), 0.69 - 0.84 (m, 2 H), 1.30 (t, 3 H), 1.45 (br. s., 1 H), 3.98 (d, 2 H), 4.27 (q, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.13 (t, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 10.91 (s, 1 H).
중간체 8-10
에틸 [6-(피리딘-2-일메톡시)-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00133
에틸 [6-히드록시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-7) 200 mg (0.49 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 6.6 ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 270 mg (1.96 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 10분 동안 교반한 다음, 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 185 mg (0.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 고체가 형성되었으며, 이를 흡인 하에 여과하고, 물로 2회 및 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 녹색빛 고체를 건조 캐비닛에서 3시간 동안 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 160 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.24분
MS (ESIpos): m/z = 500 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3 H), 4.18 (q, 2 H), 5.34 (s, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.82 - 7.91 (m, 1 H), 8.15 - 8.21 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.37 - 8.43 (m, 1 H), 8.45 - 8.50 (m, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H).
중간체 8-11
에틸 [5-({[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00134
중간체 8-1과 유사하게, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복실산 (중간체 19-2) (조 생성물) 1.00 g 및 에틸 (5-아미노-2H-인다졸-2-일)아세테이트 (중간체 7-3) 961 mg (4.39 mmol)을 테트라히드로푸란 10 ml 중에서 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.45 g (이론치의 80%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.01분
MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+.
중간체 8-12
에틸 [6-에톡시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00135
중간체 3-1과 유사하게, 테트라히드로푸란 20 ml 중 N-(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 14-3) 1.30 g (3.71 mmol), 에틸 브로모아세테이트 826 μl (7.42 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 1.54 ml (7.42 mmol)를 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 또 다른 에틸 브로모아세테이트 413 μl (3.71 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 770 μl (3.71 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 후처리로 표제 화합물 143 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
추가의 표제 화합물 637 mg을 반응 여과물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 1M 염산 용액, 포화 중탄산나트륨 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리함으로써 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.31분
MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 1.51 (t, 3H), 4.14 - 4.27 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 8.18 - 8.23 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.37 - 8.44 (m, 1H), 8.45 - 8.49 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.74 (s, 1H).
중간체 8-13
에틸 3-[5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]프로파노에이트
Figure pct00136
중간체 8-1과 유사하게, 에틸 3-(5-아미노-2H-인다졸-2-일)프로파노에이트 (중간체 7-4) 194 mg (0.83 mmol)을 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 175 mg (0.91 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 285 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.17분
MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+.
중간체 8-14
tert-부틸 [6-클로로-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00137
N-(6-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 14-1) 4.48 g (12.2 mmol)을 처음에 테트라히드로푸란 40 ml 중에 충전하였다. tert-부틸 브로모아세테이트 3.61 ml (24.5, mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 5.19 ml (24.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 또 다른 tert-부틸 브로모아세테이트 3.61 ml (24.5 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 5.19 ml (24.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하고, 또 다른 tert-부틸 브로모아세테이트 1.81 ml (12.3 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 2.60 ml (12.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 물을 여과물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 1M 염산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 건조시킨 후, 표제 화합물 1.45 g (이론치의 26%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.43분
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (s, 9H), 5.32 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 1H), 8.45 - 8.49 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.5 (s, 1H).
중간체 8-15
tert-부틸 [6-메톡시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00138
N-(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 14-2) 2.00 g (5.95 mmol)을 테트라히드로푸란 40 ml 중에 용해시키고, tert-부틸 브로모아세테이트 4.39 ml (29.7 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 6.37 ml (29.7 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 또 다른 tert-부틸 브로모아세테이트 0.87 ml (5.95 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 1.27 ml (5.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 중의 고체를 여과하고, 테트라히드로푸란으로 2회 세척하였다. 위치이성질체적으로 순수한 결정을 진공 건조 캐비닛에서 50℃에서 3시간 동안 건조시켰다. 이와 같이 하여 생성물 1.58 g (이론치의 59%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.36분
MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ = 1.50 (s, 9 H), 4.04 (s, 3 H), 5.04 (s, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.12 (t, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H).
중간체 8-16
tert-부틸 [5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00139
탄산칼륨 525 mg (3.80 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 5 ml 중 N-(1H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 14-4) 582 mg (1.90 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트 309 μl (2.09 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 고체가 에틸 아세테이트 상으로부터 침전되었고; 이 고체를 흡인 하에 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 72 mg (이론치의 8%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트 상을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 추가의 표제 화합물 151 g (이론치의 19%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (s, 9H), 5.27 (s, 2H), 7.56 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.64 (m, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.30 - 8.39 (m), 8.39 - 8.43 (m,1H), 10.38 (s, 1H).
중간체 8-17
에틸 [6-이소프로폭시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00140
중간체 8-1과 유사하게, 에틸 (5-아미노-6-이소프로폭시-2H-인다졸-2-일)아세테이트 (중간체 7-5) 300 mg (1.08 mmol)을 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 227 mg (1.19 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 487 mg (이론치의 100%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.34분
MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 1.41 (d, 6H), 4.18 (q, 2H), 4.79 - 4.92 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.37 - 8.50 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).
중간체 8-18
에틸 (6-이소프로폭시-5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2H-인다졸-2-일)아세테이트
Figure pct00141
중간체 8-2와 유사하게, 에틸 (5-아미노-6-이소프로폭시-2H-인다졸-2-일)아세테이트 (중간체 7-5) 0.3 g (1 mmol)을 6-메틸피리딘-2-카르복실산 137 mg (1.2 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 380 mg (이론치의 89%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.28분
MS (ESIpos): m/z = 397 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H), 1.45 (d, 6H), 2.62 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.78 - 4.89 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.99 (s, 1H).
중간체 8-19
tert-부틸 [6-(벤질옥시)-5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00142
중간체 8-15와 유사하게, N-[6-(벤질옥시)-1H-인다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 14-5) 1.00 g (2.79 mmol)을 테트라히드로푸란 20 ml 중에 용해시키고, tert-부틸 브로모아세테이트 1.64 ml (11.2 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 2.39 ml (11.2 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 70℃에서 3시간 후, 또 다른 tert-부틸 브로모아세테이트 1.64 ml (11.2 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 2.39 ml (11.2 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 70℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 고체를 여과하고, 테트라히드로푸란으로 2회 세척하였다. 위치이성질체적으로 순수한 결정을 진공 건조 캐비닛에서 50℃에서 3시간 동안 건조시켰다. 이와 같이 하여 생성물 971 mg (이론치의 74%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.47분
MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 3H), 7.63 - 7.68 (m, 2H), 7.93 - 7.97 (m, 1H), 7.97 - 8.00 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
중간체 8-20
메틸 3-[6-메톡시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00143
탄산칼륨 164 mg (1.19 mmol) 및 메틸 (2R)-3-브로모-2-메틸프로파노에이트 83 μl (0.65 mmol)를 아세토니트릴 5 ml 중 N-(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 14-2) 200 mg (0.60 mmol)에 첨가한 다음, 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디메틸 술폭시드 2.0 ml 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 25 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.23분
MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (d, 3 H), 3.13 (q, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 4.48 (dd, 1 H), 4.62 (dd, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.17 - 8.26 (m, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 10.42 (s, 1 H).
중간체 8-21
벤질 [5-({[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-6-메톡시-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00144
중간체 8-6과 유사하게, 벤질 (5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)아세테이트 (중간체 7-6) 400 mg (1.29 mmol)을 테트라히드로푸란 10 ml 중 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 (CAS No: 1256824-41-5) 245 mg (1.41 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 197 mg (1.29 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 493 mg (2.57 mmol) 및 트리에틸아민 537 μl (3.85 mmol)와 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 및 약간의 물에 녹이고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 건조 캐비닛에서 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 401 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.29분
MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)+.
중간체 8-22
벤질 [5-({[6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-6-메톡시-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00145
중간체 8-6과 유사하게, 테트라히드로푸란 10 ml 중 벤질 (5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)아세테이트 (중간체 7-6) 300 mg (0.96 mmol), 칼륨 6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-카르복실레이트 (중간체 19-11) 295 mg (1.16 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 148 mg (0.96 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 277 mg (1.45 mmol) 및 트리에틸아민 403 μl (2.89 mmol)를 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디메틸 술폭시드 4 ml 중에 용해시키고, 방법 P5에 따라 정제용 HPLC (구배: 0 - 15분 30 - 70% B; 유량: 150 ml/분)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 209 mg (이론치의 46%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.19분
MS (ESIpos): m/z = 475 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.57 (s, 6 H), 4.00 (s, 3 H), 5.21 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 5.47 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 5 H), 7.94 (dd, 1 H), 7.99 - 8.12 (m, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 10.94 (s, 1 H).
중간체 8-23
벤질 (6-메톡시-5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2H-인다졸-2-일)아세테이트
Figure pct00146
N-(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 14-6) 7.57 g (19.0 mmol)을 N,N-디시클로헥실메틸아민 8.01 ml (38.1 mmol)의 존재 하에 테트라히드로푸란 100 ml 중 벤질 브로모아세테이트 6.03 ml (38.1 mmol)와 70℃에서 2.5시간 동안 및 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 또 다른 벤질 브로모아세테이트 3.02 ml (19.1 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 4.01 ml (19.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 1회 더 여과하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 고체를 건조시켰다. 물을 여과물에 첨가하고, 상 분리 후 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 더 세척하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 조 생성물에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 건조 캐비닛에서 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 총 6.02 g (이론치의 63%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): Rt = 1.25분
MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.63 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 5.21 (s, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 5 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.93 - 8.02 (m, 2 H), 8.30 - 8.33 (m, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H).
중간체 8-24
tert-부틸 [6-메톡시-5-({[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3-옥사졸-4-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트
Figure pct00147
N-(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드 (중간체 14-7) 1.19 g (1.77 mmol)을 N,N-디시클로헥실메틸아민 752 μl (3.55 mmol)의 존재 하에 테트라히드로푸란 10 ml 중 tert-부틸 브로모아세테이트 524 μl (3.55 mmol)와 70℃에서 2.5시간 동안 및 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 또 다른 tert-부틸 브로모아세테이트 1.51 ml (9.5 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 2.00 ml (9.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 물을 여과물에 첨가하고, 상 분리 후 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 더 세척하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 조 생성물에 첨가하고, 고체를 흡인 하에 여과하고, 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 건조 캐비닛에서 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 총 330 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.23분
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (s, 9 H), 1.72 - 1.86 (m, 2 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 3.17 - 3.27 (m, 1 H), 3.48 (td, 2 H), 3.92 (dt, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 5.18 (s, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H).
중간체 8-25
tert-부틸 (5-{[(6-브로모피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)아세테이트
Figure pct00148
6-브로모-N-(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 14-8) 4.20 g (12.10 mmol)을 N,N-디시클로헥실메틸아민 5.18 ml (24.20 mmol)의 존재 하에 테트라히드로푸란 50 ml 중 tert-부틸 브로모아세테이트 3.57 ml (24.20 mmol)와 70℃에서 2시간 동안 및 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 또 다른 tert-부틸 브로모아세테이트 3.57 ml (24.20 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 5.18 ml (24.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조를 사용하여 냉각시키고, 생성된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.67 g (이론치의 66%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.33분
MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (s, 9 H) 4.00 (s, 3 H) 5.20 (s, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.90 - 8.10 (m, 2 H) 8.20 (dd, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 10.31 (s, 1 H).
중간체 9-1
[6-플루오로-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00149
에틸 [6-플루오로-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-1) 381 mg (0.93 mmol)을 테트라히드로푸란 9.2 ml 및 에탄올 0.45 ml 중에 현탁시킨 다음, 물 2.3 ml 중 수산화리튬 222 mg (9.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2N 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시키면서 빙냉시켰다. 물 10 ml를 첨가하고, 침전물을 흡인 하에 여과하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 332 mg (이론치의 93%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.04분
MS (ESIpos): m/z = 383 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.30 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.34 - 8.54 (m, 4H), 10.26 (m, 1H), 13.30 (s br, 1H).
중간체 9-2
(6-플루오로-5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2H-인다졸-2-일)아세트산
Figure pct00150
중간체 9-1과 유사하게, 에틸 (6-플루오로-5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2H-인다졸-2-일)아세테이트 (중간체 8-2) 316 mg (0.89 mmol)을 물 2.2 ml 중 수산화리튬 212 mg (8.87 mmol), 테트라히드로푸란 8.8 ml 및 에탄올 0.44 ml와 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 302 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.99분
MS (ESIpos): m/z = 329 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.62 (s, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 7.44 - 7.63 (m, 2 H), 7.90 - 8.06 (m, 2 H), 8.45 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 10.38 (d, J=1 H).
중간체 9-3
[6-플루오로-5-({[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00151
중간체 9-1과 유사하게, 에틸 [6-플루오로-5-({[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-3) 364 mg (0.86 mmol)을 물 2.1 ml 중 수산화리튬 206 mg (8.6 mmol), 테트라히드로푸란 8.5 ml 및 에탄올 0.42 ml와 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 302 mg (이론치의 89%)을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.87분
MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.93 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.92 (t, 2H), 8.03 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 13.26 (s br, 1H).
중간체 9-4
[6-플루오로-5-({[5-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00152
중간체 9-1과 유사하게, 에틸 [6-플루오로-5-({[5-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-4) 326 mg (0.74 mmol)을 물 1.8 ml 중 수산화리튬 177 mg (7.4 mmol), 테트라히드로푸란 7.3 ml 및 에탄올 0.36 ml와 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 305 mg (이론치의 100%)을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.95분
MS (ESIpos): m/z = 413 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.96 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.27 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 13.29 (s br, 1H).
중간체 9-5
[6-플루오로-5-({[6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00153
중간체 9-1과 유사하게, 에틸 [6-플루오로-5-({[6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-5) 436 mg (1.02 mmol)을 물 2.5 ml 중 수산화리튬 244 mg (10.2 mmol), 테트라히드로푸란 10 ml 및 에탄올 0.5 ml와 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 295 mg (이론치의 72%)을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.95분
MS (ESIpos): m/z = 400 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.59 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.42 - 7.59 (m, 2H), 7.82 (t, 1H), 8.40 - 8.51 (m, 2H), 10.28 (m, 1H).
중간체 9-6
[6-(벤질옥시)-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00154
중간체 9-1과 유사하게, 에틸 [6-(벤질옥시)-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-6) 75 mg (0.15 mmol)을 물 271 μl 및 테트라히드로푸란 2.5 ml 중 수산화리튬 18 mg (0.75 mmol)과 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 59 mg (이론치의 83%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.26분
MS (ESIpos): m/z = 471 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.31 (s, 1 H), 7.33 - 7.47 (m, 3 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 8.12 - 8.22 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.46 - 8.51 (m, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H).
중간체 9-7
[6-이소부톡시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00155
중간체 9-1과 유사하게, 에틸 [6-이소부톡시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-8) 200 mg (0.43 mmol)을 물 776 μl 및 테트라히드로푸란 10 ml 중 수산화리튬 51 mg (2.15 mmol) 과 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 64 mg (이론치의 87%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.22분
MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (s, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 2.19 (dt, 1 H), 3.96 (d, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.37 - 8.46 (m, 1 H), 8.46 - 8.52 (m, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
중간체 9-8
[6-(시클로프로필메톡시)-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00156
중간체 9-1과 유사하게, 에틸 [6-(시클로프로필메톡시)-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-9) 220 mg (0.48 mmol)을 물 857 μl 및 테트라히드로푸란 10 ml 중 수산화리튬 57 mg (2.38 mmol)과 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 181 mg (이론치의 88%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.21분
MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.42 - 0.48 (m, 2 H), 0.63 - 0.69 (m, 2 H), 1.29 - 1.41 (m, 1 H), 4.03 (d, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.37 - 8.44 (m, 1 H), 8.46 - 8.50 (m, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 10.71 (s, 1 H).
중간체 9-9
[6-(피리딘-2-일메톡시)-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00157
중간체 9-1과 유사하게, 에틸 [6-(피리딘-2-일메톡시)-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-10) 160 mg (0.32 mmol)을 물 577 μl 및 테트라히드로푸란 6.7 ml 중 수산화리튬 38 mg (1.60 mmol)과 반응시켰다. 후처리로 표제 화합물 129 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.02분
MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.02 (s, 2 H), 5.34 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.80 - 7.92 (m, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.39 (t, 1 H), 8.44 - 8.53 (m, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H).
중간체 9-10
[5-({[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00158
중간체 9-1과 유사하게, 에틸 [5-({[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-11) (조 생성물) 1.2 g (3.11 mmol)을 처음에 테트라히드로푸란 10 ml 중에 충전하고, 물 3 ml 및 에탄올 2 ml 중 수산화리튬 1수화물 1.25 g (29.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이어서 10% 농도 시트르산을 첨가하여 pH를 4로 낮추었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액을 수성 상에 첨가하였다. 고체를 수성 상으로부터 침전시키고; 이 고체를 흡인 하에 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 850 mg (이론치의 54%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.82분
MS (ESIpos): m/z = 37 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.93 (s), 4.98 (s, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.83 - 8.05 (m, 3H), 8.23 - 8.40 (m, 3H), 8.67 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).
중간체 9-11
([6-클로로-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00159
tert-부틸 [6-클로로-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-14) 1.45 g (3.19 mmol)을 디클로로메탄 15 ml 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2.46 ml (31.9 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물로 3회 및 디에틸 에테르로 2회 세척하고, 고체를 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.28 g (이론치의 98%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.11분
MS (ESIpos): m/z = 399 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.31 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.37 - 8.50 (m, 3H), 8.64 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 13.28 (br. s., 1H).
중간체 9-12
[6-메톡시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00160
중간체 9-11과 유사하게, tert-부틸 [6-메톡시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-15) 1.1 g (2.44 mmol)을 디클로로메탄 20 ml 중 트리플루오로아세트산 3.76 ml (48.8 mmol)와 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리로 표제 화합물 1.20 g (이론치의 96%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.09분
MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99 (s, 3 H), 5.22 (s, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H).
중간체 9-13
[6-에톡시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00161
중간체 9-1과 유사하게, 에틸 {[6-에톡시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-12) 774 mg (1.77 mmol)을 처음에 에탄올 1 ml 및 테트라히드로푸란 25 ml 중에 충전한 다음, 물 5 ml 중에 용해시킨 수산화리튬 1수화물 745 mg (17.74 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 후처리로 표제 화합물 698 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.13분
MS (ESIpos): m/z = 409 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.49 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.36 - 8.48 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
중간체 9-14
[5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00162
트리플루오로아세트산 197 μl (2.57 mmol)를 디클로로메탄 3 ml 중 tert-부틸 [5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-16) 216 mg (2.02 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3일 동안 교반하고, 또 다른 트리플루오로아세트산 197 μl (2.57 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 고체를 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 142 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.25 (s, 2H), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 8.14 (dd, 1H), 8.26 - 8.41 (m, 4H), 10.37 (s, 1H).
중간체 9-15
3-[5-({[6-(트리플루오르메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]프로판산
Figure pct00163
중간체 9-1과 유사하게, 에틸 3-[5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]프로파노에이트 (중간체 8-13) 285 mg (0.70 mmol)을 수산화리튬 168 mg (7.0 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 253 mg (이론치의 95%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.99분
MS (ESIpos): m/z = 379 (M+H)+.
중간체 9-16
[6-이소프로폭시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00164
중간체 9-1과 유사하게, 에틸 [6-이소프로폭시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-17) 490 mg (1.1 mmol)을 수산화리튬 260 mg (11 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 367 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.17분
MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (d, 6H), 4.80 - 4.92 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 8.19 - 8.25 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.36 - 8.49 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
중간체 9-17
(6-이소프로폭시-5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2H-인다졸-2-일)아세트산
Figure pct00165
중간체 9-1과 유사하게, 에틸 (6-이소프로폭시-5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2H-인다졸-2-일)아세테이트 (중간체 8-18) 370 mg (0.93 mmol)을 수산화리튬 223 mg (9.33 mmol)과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 280 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.11분
MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (d, 6H), 2.62 (s, 3H), 4.78 - 4.89 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 1H), 7.93 -8.02 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 13.19 (sbr, 1H).
중간체 9-18
[6-(벤질옥시)-5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00166
중간체 9-14와 유사하게, tert-부틸 [6-(벤질옥시)-5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-19) 100 mg (0.21 mmol)을 디클로로메탄 6.7 ml 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 326 μl (4.23 mmol)와 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리로 표제 화합물 67 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.20분
MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.43 (s, 3 H), 5.22 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, 3 H), 7.65 (d, 2 H), 7.91 - 8.02 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 10.87 (s, 1 H).
중간체 9-19
(6-메톡시-5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2H-인다졸-2-일)아세트산
Figure pct00167
중간체 9-1과 유사하게, 벤질 (6-메톡시-5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2H-인다졸-2-일)아세테이트 (중간체 8-23) 2.28 g (3.92 mmol, 74%)을 테트라히드로푸란 20 ml 및 메탄올 3.0 ml 중에 용해시킨 다음, 물 3.0 ml 중 수산화리튬 1수화물 1.65 g (39.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 10% 농도 시트르산을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 3회 및 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.43 g을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.00분
MS (ESIpos): m/z = 341 (M+H)+.
중간체 9-20
[6-메톡시-5-({[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3-옥사졸-4-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00168
중간체 9-11과 유사하게, tert-부틸 [6-메톡시-5-({[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3-옥사졸-4-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-24) 325 mg (0.71 mmol)을 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 549 μl (7.12 mmol)와 25℃에서 21시간 동안 교반하였다. 또 다른 트리플루오로아세트산 275 μl (3.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 추가로 70시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물로 3회 및 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 고체를 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 313 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.91분
MS (ESIpos): m/z = 401 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.67 - 1.90 (m, 2 H), 1.98 (d, 2 H), 3.22 (ddd, 1 H), 3.40 - 3.54 (m, 2 H), 3.87 - 4.01 (m, 6 H), 5.20 (s, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H).
중간체 9-21
(5-{[(6-브로모피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)아세트산
Figure pct00169
중간체 9-11과 유사하게, tert-부틸 (5-{[(6-브로모피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)아세테이트 (중간체 8-25) 3.50 g (7.59 mmol)을 디클로로메탄 100 ml 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 11.7 ml (15.54 mmol)와 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 조심스럽게 첨가하고, 간략히 교반하고, 생성된 침천물을 흡인 하에 여과하고, 진공 건조 캐비닛에서 50℃에서 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.10 g을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.02분
MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00 (s, 3 H) 5.21 (s, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.95 (dd, 1 H) 8.04 (t, 1 H) 8.20 (dd, 1 H) 8.28 - 8.31 (m, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 10.30 (s, 1 H).
중간체 9-22
3-[6-메톡시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]-2-메틸프로판산
Figure pct00170
중간체 4-1과 유사하게, 메틸 3-[6-메톡시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]-2-메틸프로파노에이트 (중간체 8-20) 37 mg (0.09 mmol)을 테트라히드로푸란 2 ml 및 메탄올 0.1 ml 중에 용해시킨 다음, 물 0.1 ml 중 수산화리튬 1수화물 36 mg (0.85 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 23.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 10% 농도 시트르산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 34 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.13분
MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (d, 3 H), 3.00 - 3.13 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 4.37 (dd, 1 H), 4.59 (dd, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.35 - 8.44 (m, 1 H), 8.44 - 8.49 (m, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H).
중간체 9-23
3-[6-메톡시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]-2-메틸프로판산
Figure pct00171
중간체 4-1과 유사하게, 벤질 [5-({[6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-6-메톡시-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-22) 206 mg (0.43 mmol)을 테트라히드로푸란 10 ml 및 메탄올 1.0 ml 중에 현탁시킨 다음, 물 1.5 ml 중 수산화리튬 1수화물 182 mg (4.33 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 10% 농도 시트르산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 농축시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 1회 및 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 155 mg (이론치의 93%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.20분
MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.57 (s, 6 H), 3.99 (s, 3 H), 5.20 (s, 2 H), 5.47 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.93 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.98 - 8.11 (m, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 10.93 (s, 1 H).
중간체 9-24
[5-({[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-6-메톡시-2H-인다졸-2-일]아세트산
Figure pct00172
중간체 4-1과 유사하게, 벤질 [5-({[6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-6-메톡시-2H-인다졸-2-일]아세테이트 (중간체 8-21) 613 mg을 실온에서 물 3 ml, THF 15 ml 및 메탄올 1 ml 중 수산화리튬 1수화물 469 mg과 3시간 동안 교반하였다. 이와 같이 하여, 유사한 후처리 후, 표제 화합물 378 mg을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.98분, 질량 실측치 (UV 검출기 TIC) 376.00.
중간체 10 및 중간체 11
tert-부틸 6-브로모-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1H-인다졸-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 6-브로모-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2H-인다졸-2-카르복실레이트
Figure pct00173
디-tert-부틸 디카르보네이트 27.5 g (126.1 mmol)을 테트라히드로푸란 53.5 ml 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 6-브로모-1H-인다졸-5-아민 (CAS No: 1360928-41-1) 5.35 g (25.2 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5 M 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 동안, 이솔루트® HM-N (바이오타지) 상에서 흡착시켰다. 이솔루트를 헥산으로 사전-평형된 바이오타지 SNAP 카트리지 (340 g; KP-Sil)에 적용하고, 크로마토그래피를 이솔레라® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (이동상: 헥산/에틸 아세테이트; 구배: 등용매 80:20 (9 CV))을 사용하여 수행하였다. 이와 같이 하여 위치이성질체 생성물 혼합물 7.07 g (이론치의 68%)을 수득하였다. (비: 1-이성질체/2-이성질체: 85%/15%)
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 1.48분
MS (ESIneg): m/z = 410 (M(79Br)-H)+
중간체 12-1
tert-부틸 5-아미노-6-클로로-1H-인다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00174
N,N-디이소프로필에틸아민 2.1 ml (11.8 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 2.34 g (10.7 mmol)을 테트라히드로푸란 18 ml 중 6-클로로-1H-인다졸-5-아민 (CAS 번호 221681-75-0) 1.80 g (10.7 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 농축 동안, 이솔루트 상에 흡착시켰다. 이솔루트를 헥산으로 사전-평형된 바이오타지 SNAP 카트리지 (100 g; KP-Sil)에 적용하고, 크로마토그래피를 이솔레라® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (이동상: 헥산/에틸 아세테이트; 유량: 50 ml/분; 구배: 등용매 100:0 (5분), 100:0->75:25 (20분), 등용매 75:25 (5분), 75:25->50:50 (15분), 등용매 50:50 (5분), 50:50->0:100 (15분))을 사용하여 수행하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.23 g (이론치의 43%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.16분
MS (ESIpos): m/z = 268 (M+H)+
중간체 12-2
tert-부틸 5-아미노-6-클로로-2H-인다졸-2-카르복실레이트
Figure pct00175
6-클로로-1H-인다졸-5-아민 (CAS 번호 221681-75-0) 7.5 g을 중간체 12-1의 제조와 유사하게 전환시켰다. 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 칼럼-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.0 g을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.62 (s, 9H), 5.33 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.50 (d, 1H).
중간체 13
tert-부틸 6-클로로-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00176
중간체 5-1과 유사하게, N,N-디메틸포름아미드 20 ml 중 tert-부틸 5-아미노-6-클로로-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (중간체 12-1) 1.23 g (4.59 mmol)을 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 1.14 g (5.97 mmol)과 25℃에서 72시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 고체를 흡인 하에 여과하고, 물로 3회 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.02 g (이론치의 98%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.57분
MS (ESIpos): m/z = 441 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.65 (s, 9H), 8.19 - 8.27 (m, 2H), 8.37 - 8.53 (m, 3H), 8.75 (s, 1H), 10.59 (s, 1H).
중간체 14-1
N-(6-클로로-1H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00177
중간체 6-1과 유사하게, 트리플루오로아세트산 6.7 ml (8.73 mmol)를 디클로로메탄 40 ml 중 tert-부틸 6-클로로-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (중간체 13) 3.85 g (8.73 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리로 표제 화합물 2.98 g (이론치의 100%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.18분
MS (ESIpos): m/z = 341 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83 (s, 1H), 8.14 - 8.27 (m, 2H), 8.36 - 8.49 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 10.50 (br. s., 1H), 13.25 (br. s., 1H).
중간체 14-2
N-(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00178
6-메톡시-1H-인다졸-5-아민 (CAS 번호: 749223-61-8) 3.84 g (23.5 mmol) 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 4.95 g (25.9 mmol)을 테트라히드로푸란 150 ml 중에 용해시키고, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 3.60 g (23.5 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 9.02 g (47.1 mmol) 및 트리에틸아민 9.84 ml (70.6 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 용액을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 이솔루트® HM-N (바이오타지)을 첨가하고, 농축 동안 잔류물을 이솔루트 상에 흡착시켰다. 이솔루트를 헥산으로 사전-평형된 바이오타지 SNAP 카트리지 (340 g; KP-Sil)에 적용하고, 크로마토그래피를 이솔레라® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (이동상: 헥산/에틸 아세테이트; 구배 100:0->50:50 (9 CV), 등용매 50:50 (4 CV))을 사용하여 수행하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 베이지색 고체를 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.75 g (이론치의 47%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.12분
MS (ESIpos): m/z = 337 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.01 (s, 3 H), 7.13 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 12.91 (s, 1 H).
중간체 14-3
N-(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00179
중간체 5-1과 유사하게, 6-에톡시-1H-인다졸-5-아민 1.00 g (5.64 mmol) 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 1.29 g (6.77 mmol)을 테트라히드로푸란 50 ml 중에서 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 후처리 및 이솔레라® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (SNAP 카트리지 (100 g; KP-Sil), 이동상: 헥산/에틸 아세테이트; 구배: 등용매 100:0 (1 CV), 100:0->50:50 (10 CV), 등용매 50:50 (4.7 CV), 50:50->3:97 (9.4 CV))을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물 1.30 g (이론치의 64%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.18분
MS (ESIpos): m/z = 351 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.51 (t, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.39 - 8.43 (m, 1H), 8.46 - 8.48 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 12.87 (s, 1H).
중간체 14-4
N-(1H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00180
중간체 5-1과 유사하게, 1H-인다졸-5-아민 (CAS 번호: 19335-11-6) 4.43 g (33.3 mmol)을 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 7.00 g (36.6 mmol)과 유사하게 반응시켰다. 이와 같이 하여 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 표제 화합물 7.8 g (이론치의 73%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.51 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.25 - 8.41 (m, 3H), 10.42 (s, 1H), 13.04 (br. s., 1H).
중간체 14-5
N-[6-(벤질옥시)-1H-인다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00181
중간체 14-2와 유사하게, 6-(벤질옥시)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 1-3) 1.00 g (4.18 mmol) 및 6-메틸피리딘-2-카르복실산 688 mg (5.02 mmol)을 테트라히드로푸란 50 ml 중에 용해시키고, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 640 mg (4.18 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.60 g (8.36 mmol) 및 트리에틸아민 1.75 ml (12.54 mmol)와 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시킨 후, 물을 형성된 침전물에 첨가하고, 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.13 g (이론치의 76%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.26분
MS (ESIpos): m/z = 359 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.43 (s, 3 H), 5.34 (s, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.35 - 7.57 (m, 4 H), 7.65 (d, 2 H), 7.86 - 8.07 (m, 3 H), 8.84 (s, 1 H), 10.82 (s, 1 H), 12.95 (s, 1 H).
중간체 14-6
N-(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00182
중간체 14-2와 유사하게, 6-메톡시-1H-인다졸-5-아민 (CAS 번호 749223-61-8) 5.00 g (30.64 mmol) 및 6-메틸피리딘-2-카르복실산 4.62 g (33.70 mmol)을 테트라히드로푸란 100 ml 중에 용해시키고, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 4.69 g (30.64 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 11.74 g (61.28 mmol) 및 트리에틸아민 21.35 ml (153.2 mmol)와 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물로 3회 및 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 건조 캐비닛에서 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 7.89 g (이론치의 65%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.49분
MS (ESIpos): m/z = 283 (M+H)+.
중간체 14-7
N-(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00183
중간체 14-2와 유사하게, 6-메톡시-1H-인다졸-5-아민 (CAS 번호 749223-61-8) 782 mg (4.80 mmol) 및 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3-옥사졸-4-카르복실산 (CAS 번호 955401-82-8) 1.04 g (5.27 mmol)을 테트라히드로푸란 15 ml 중에 용해시키고, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 734 mg (4.80 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.84 g (9.59 mmol) 및 트리에틸아민 3.34 ml (24.0 mmol)와 25℃에서 26시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물로 3회 및 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 건조 캐비닛에서 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.19 g (이론치의 37%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.94분
MS (ESIpos): m/z = 343 (M+H)+.
중간체 14-8
6-브로모-N-(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00184
6-메톡시-1H-인다졸-5-아민 (CAS 번호 749223-61-8) 2.0 g (12.26 mmol)을 테트라히드로푸란 50 ml 중에 용해시키고, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 4.72 g (14.71 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 2.56 ml (14.71 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 6-브로모피리딘-2-카르복실산 (CAS 번호 21190-87-4) 2.56 ml (14.71 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 400 ml에 첨가하였다. 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물로 2회 및 디에틸 에테르로 2회 세척하고, 진공 건조 캐비닛에서 50℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4.18 g (이론치의 98%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.93분
MS (ESIpos): m/z = 347 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.02 (s, 3 H) 7.13 (s, 1 H) 7.89 - 8.10 (m, 3 H) 8.20 (dd, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 10.22 (s, 1 H) 12.90 (br. s., 1 H).
중간체 14-9
메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트
Figure pct00185
메틸 5-아미노-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (중간체 1-6) 4.5 g (23.53 mmol)을 테트라히드로푸란 45 ml 중에 용해시키고, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 9.07 g (28.24 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 4.92 ml (28.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 (CAS 번호 21190-87-4) 4.95 g (25.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 흡인 하에 막 필터를 통해 여과하고, 테트라히드로푸란 및 물로 세척하고, 진공 건조 캐비닛에서 50℃에서 24시간 동안 건조시켰다. 여과물을 아세토니트릴로 농축시키고, 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 세척하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 8.60 g (이론치의 84%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.21분
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.97 (s, 3 H), 8.13 - 8.27 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.33 - 8.45 (m, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 12.57 (s, 1 H), 13.44 (s, 1 H).
중간체 14-10
메틸 5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-1H-인다졸-6-카르복실레이트
Figure pct00186
메틸 5-아미노-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (중간체 1-6) 500 mg (2.62 mmol)을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 1.01 g (3.14 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 547 μl (3.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 6-메틸피리딘-2-카르복실산 (CAS 번호 21190-87-4) 395 mg (2.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 추가로 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 10분 동안 격렬히 교반하고, 침전물을 흡인 하에 나일론 필터를 통해 여과하였다. 침전물을 물로 2회 및 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 고체를 진공 건조 캐비닛에서 50℃에서 3시간 동안 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 790 mg (이론치의 92%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.05분
MS (ESIpos): m/z = 311 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.65 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.91 - 7.99 (m, 1 H), 7.99 - 8.04 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 12.65 (s, 1 H), 13.41 (s, 1 H).
중간체 14-11
N-[6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00187
디에틸 에테르 중 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 6.9 ml (5 당량)를 THF 20 ml 중 메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (중간체 14-9) 1.50 g (4.12 mmol)의 빙냉 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 빙조 냉각시키면서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 19.5시간 동안 교반하였다. 또 다른 메틸마그네슘 브로마이드 용액 2 당량을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산/에틸 아세테이트 구배) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 763 mg (이론치의 45%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.14 - 8.19 (m, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 12.97 (s, 1H).
중간체 16-1
6-브로모-N-이소부틸피리딘-2-아민
Figure pct00188
압력 반응기에서, 2,6-디브로모피리딘 1.0 g 및 2-메틸프로판-1-아민 340 mg 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1.43 ml를 190℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 920 mg을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): δ = [ppm]= 1.00 (d, 6H), 1.81 - 1.98 (m, 1H), 3.05 (t, 2H), 4.76 (br. s., 1H), 6.29 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.22 - 7.35 (m, 2H).
중간체 17-1
메틸 6-(1-히드록시에틸)피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00189
1-(6-브로모피리딘-2-일)에탄올 (Telfer, Shane G.; Kuroda, Reiko, Chemistry A European Journal, 2005, 11, 57 - 68) 2.00 g을 메탄올 20 ml 및 디메틸 술폭시드 30 ml 중에 현탁시켰다. 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 265 mg, 아세트산팔라듐 (II) 140 mg 및 트리에틸아민 3.2 ml를 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소로 3회 플러싱하고, 이산화탄소 분위기에서 교반하였다 (12 bar 0.5시간, 이어서 16 bar에서 밤새). 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 농축시켰다. 이와 같이 하여 메틸 6-(1-히드록시에틸)피리딘-2-카르복실레이트 1.7 g을 오일 (조 생성물)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ = 1.57 (d, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.03 (q, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.05 (d, 1H).
중간체 17-2
메틸 6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00190
1-(6-브로모피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (CAS 1093880-21-7) 1.04 g (4.06 mmol)을 이산화탄소 분위기에서 중간체 17-1과 유사하게 반응시켰다. 유사한 후처리 후, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 696 mg을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.89 (s, 3H), 5.15 - 5.28 (m, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.05 - 8.14 (m, 2H).
중간체 17-3
메틸 6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00191
2-(6-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올 1.00 g을 이산화탄소 분위기에서 중간체 17-1과 유사하게 반응시켰다. 유사한 후처리 후, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 540 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.44 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 5.34 (s, 1H), 7.86 - 7.99 (m, 3H).
중간체 17-4
메틸 6-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00192
1-메틸피롤리딘-2-온 3.0 ml 중 메틸 6-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 250 mg, tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (1.3 당량) 361 mg 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 0.84 ml의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 또 다른 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 0.5 당량을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 또 다른 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 0.5 당량을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 230 mg을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.07분 (UV 검출기 TIC), 질량 실측치 307.15.
중간체 17-5
메틸 6-({[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일]메틸}아미노)피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00193
1-메틸피롤리딘-2-온 7.5 ml 중 메틸 6-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 500 mg, tert-부틸 2-(아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 720 mg 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 2.2 ml의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하고, 120℃에서 4시간 동안 교반하고, 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 레프로스퍼(Reprospher) C18-DE 5μm 125x30 mm, 용매계: A = 물 + 0.1 부피%의 포름산 (99%), B = 아세토니트릴, 구배 0 - 5.5분 40-80% B)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 230 mg을 조 생성물로서 수득하였다. 질량 실측치 (UV 검출기 TIC) 321.17.
중간체 17-6
메틸 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00194
메틸 6-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 300 mg을 중간체 17-4와 유사하게 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린 334 mg과 유사하게 80℃에서 밤새 반응시켰다. 또 다른 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린 0.5 당량을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 수성 후처리로 조 생성물 875 mg을 수득하였으며, 이는 여전히 1-메틸피롤리딘-2-온을 함유하였다. UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.05분 (UV 검출기 TIC), 질량 실측치 250.00.
중간체 17-7
메틸 6-(이소부틸아미노)피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00195
6-브로모-N-이소부틸피리딘-2-아민 (중간체 16-1) 900 mg을 이산화탄소 분위기에서 중간체 17-1과 유사하게 반응시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 796 mg을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d): d [ppm]= 1.02 (d, 3H), 1.83 - 1.98 (m, 1H), 3.08 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.97 (br. s., 1H), 6.58 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.58 (t, 1H).
중간체 19-1
칼륨 6-(1-히드록시에틸)피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00196
메틸 6-(1-히드록시에틸)피리딘-2-카르복실레이트 (중간체 17-1, 조 생성물) 541 mg을 처음에 메탄올 5 ml에 충전하고, 수산화칼륨 120 mg을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 수산화칼륨을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 칼륨 6-(1-히드록시에틸)피리딘-2-카르복실레이트 625 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
중간체 19-2
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복실산
Figure pct00197
메틸 6-브로모피리딘-2-카르복실레이트 500 mg (2.31 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 578 mg (1.2 당량) 및 염화리튬 192 mg을 처음에 톨루엔 5 ml 및 에탄올 3 ml에 충전하였다. 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) 162 mg 및 수성 탄산나트륨 용액 (2 M) 3.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 10% 농도 시트르산 용액을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼 엑스브리지 C18 5μm 100x30 mm)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 70 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.89 (s, 3H), 7.79 - 7.94 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), (12.9 br. s, 1H).
중간체 19-3
6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-카르복실산
Figure pct00198
중간체 19-2의 합성과 유사하게, 메틸 6-브로모피리딘-2-카르복실레이트 500 mg (2.31 mmol)을 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 마이크로웨이브에서 120℃에서 90분 동안 반응시켰다. 방법 P1에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 34 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.22 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.96 - 8.10 (m, 3H), 13.29 (br. s., 1H).
중간체 19-4
6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복실산
Figure pct00199
중간체 19-2의 합성과 유사하게, 6-브로모피리딘-2-카르복실산 1 g (2.31 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 1.15 g을 마이크로웨이브에서 120℃에서 90분 동안 반응시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 유기 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 버렸다. 10% 농도 시트르산 용액을 pH 4에 도달할 때까지 수성 상에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 에틸 아세테이트 상을 농축시켰다. 이와 같이 하여 정제용 HPLC (칼럼 엑스브리지 C18)에 의해 정제된 잔류물을 수득하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 110 mg (이론치의 12%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.77 - 7.98 (m, 3H), 8.31 (s, 2H), 13.03 (br. s., 2H).
중간체 19-5
5-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복실산
Figure pct00200
메틸 6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 500 mg을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 533 mg (1.2 당량)과 유사하게 마이크로웨이브에서 120℃에서 90분 동안 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 380 mg (이론치의 80%)을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.72분
MS (ESIpos): m/z =222(M+H)+
중간체 19-6
6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복실산
Figure pct00201
중간체 19-2의 합성과 유사하게, 메틸 6-브로모피리딘-2-카르복실레이트 500 mg (2.31 mmol)을 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 617 mg과 마이크로웨이브에서 120℃에서 90분 동안 반응시켰다. HPLC에 의해 정제로 표제 화합물 66 mg (이론치의 13%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.47 (s), 3.80 (s, 3H), 7.71 - 7.81 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 12.95 (br. s., 1H).
중간체 19-7
6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복실산
Figure pct00202
중간체 19-2의 합성과 유사하게, 메틸 6-브로모피리딘-2-카르복실레이트 216 mg을 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 250 mg과 마이크로웨이브에서 120℃에서 90분 동안 반응시켰다. 이와 같이 하여, HPLC에 의한 정제 후, 메틸 6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복실레이트와 혼합된 표제 화합물 68 mg (이론치의 33%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.50분
MS (ESIpos): m/z = 204 (M+H)+
중간체 19-8
6-[3-(메틸술포닐)페닐]피리딘-2-카르복실산
Figure pct00203
메틸 6-브로모피리딘-2-카르복실레이트 500 mg (2.31 mmol), [3-(메틸술포닐)페닐]보론산 694 mg (1.5 당량)을 처음에 DMSO 10 ml에 충전하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 267 mg, 탄산나트륨 736 mg 및 물 2 ml를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 10% 농도 시트르산 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여과물의 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 메탄올 2.5 ml 및 물 10 ml 중 수산화리튬 1수화물 917 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 10% 농도 시트르산 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 776 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.75분
MS (ESIpos): m/z = 278 (M+H)+
중간체 19-9
6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복실산
Figure pct00204
중간체 19-8의 제조와 유사하게, 메틸 6-브로모피리딘-2-카르복실레이트 250 mg을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 394 mg과 반응시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 442 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.82분
MS (ESIpos): m/z = 258 (M+H)+
중간체 19-10
칼륨 6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00205
수산화칼륨 165 mg을 메탄올 5.0 ml 중 메틸 6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리딘-2-카르복실레이트 (중간체 17-2) 693 mg에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 농축시켜 고체 787 mg을 수득하였으며, 이를 임의의 추가 정제 없이 추가로 진행하였다.
중간체 19-11
칼륨 6-(2-히드록시프로판-3-일)피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00206
중간체 19-10과 유사하게, 메틸 6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-카르복실레이트 (중간체 17-3) 535 mg을 50℃에서 메탄올 6.0 ml 중 수산화칼륨 0.28 g과 반응시켰다. 이와 같이 하여, 농축 후 표제 화합물 876 mg을 조 생성물로서 수득하였다.
중간체 19-12
6-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]아미노}피리딘-2-카르복실산
Figure pct00207
물 1.0 ml 및 에탄올 0.5 ml 중에 용해시킨 수산화리튬 1수화물 0.31 g을 THF 4.0 ml 중 메틸 6-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]아미노}피리딘-2-카르복실레이트 (중간체 17-4) 230 mg의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 시트르산 용액을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 오일 202 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 19-13
칼륨 6-({[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일]메틸}아미노)피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00208
수산화칼륨 24 mg을 에탄올 3.0 ml 중 메틸 6-({[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일]메틸}아미노)피리딘-2-카르복실레이트 (중간체 17-5) 230 mg에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 조 생성물 265 mg을 수득하였으며, 이를 정제 없이 추가로 사용하였다.
중간체 19-14
6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-카르복실산
Figure pct00209
메틸 6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-카르복실레이트 (중간체 17-6) 875 mg을 처음에 THF 5 ml 및 메탄올 1 ml에 충전하고, 물 2.5 ml 중 수산화리튬 1수화물 698 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2회, 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 각 경우에 다시 농축시켰다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 여과물을 정제용 HPLC (방법 P1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 224 mg을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.66분 (UV 검출기 TIC), 질량 실측치 236.12.
중간체 19-15
칼륨 6-(이소부틸아미노)피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00210
수산화리튬 454 mg을 물 3.4 ml, THF 32 ml 및 메탄올 3.2 ml 중 메틸 6-(이소부틸아미노)피리딘-2-카르복실레이트 (중간체 17-7) 790 mg의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이와 같이 하여, 농축 후, 고체 1.15 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.58분 (UV 검출기 TIC), 질량 실측치 194.00.
중간체 20-1
6-브로모-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00211
중간체 8-6과 유사하게, 테트라히드로푸란 35 ml 중 (5-{[(6-브로모피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)아세트산 (중간체 9-21) 1.00 g (2.47 mmol), 모르폴린 258 μl (2.96 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 378 mg (2.47 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 946 mg (4.94 mmol) 및 트리에틸아민 1.03 ml (7.40 mmol)를 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 586 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.07분
MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (d, 2 H), 3.58 (br. s., 4 H), 3.64 (d, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 8.05 (t, 1 H), 8.14 - 8.29 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 10.31 (s, 1 H).
중간체 21-1
tert-부틸 4-{[5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세틸}피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00212
[5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산 (중간체 9-14) 1.30 g (3.57 mmol)을 테트라히드로푸란 50 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 5.4 ml 중에 넣고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 997 mg (5.35 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 546 mg (3.57 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.37 g (7.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하였다. 생성된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물로 2회 세척하였다. 고체를 디클로로메탄에 녹이고, 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 황색 고체를 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 tert-부틸 4-{[5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세틸}피페라진-1-카르복실레이트 1.78 g (이론치의 94%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.21분
MS (ESIpos): m/z = 533 (M+H)+
중간체 22-1
N-{2-[2-옥소-2-(피페라진-1-일)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00213
트리플루오로아세트산 1.93 ml (25.08 mmol)를 디클로로메탄 11 ml 중 tert-부틸 4-{[5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세틸}피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 21-1) 1.78 g (3.34 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 부었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물 30 ml 및 디에틸 에테르 10 ml로 세척하였다. 감압 하에 건조시켜 N-{2-[2-옥소-2-(피페라진-1-일)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 1.41 g (이론치의 97%)을 조 생성물로서 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.80분
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.66 (br. s., 2 H), 2.73 (br. s., 2 H), 3.39 (br. s., 2 H), 3.47 (br. s., 2 H), 5.44 (s, 2 H), 7.47 - 7.68 (m, 2 H), 8.17 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 8.33 - 8.43 (m, 2 H), 10.37 (s, 1 H).
중간체 23-1
tert-부틸 5-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-6-클로로-2H-인다졸-2-카르복실레이트
Figure pct00214
N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 1.50 ml 및 벤질 카르보노클로리데이트 1.11 ml를 THF 15 ml 중 tert-부틸 5-아미노-6-클로로-2H-인다졸-2-카르복실레이트 (중간체 12-2) 2.09 g에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 1.50 ml 및 벤질 카르보노클로리데이트 1.11 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 또 다른 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 1.50 ml 및 벤질 카르보노클로리데이트 1.11 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 조 생성물 4.61 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 진행하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.40분 (UV-TIC), 질량 실측치 401.00.
실시예의 화학 명칭은 ACD / LABS (배치 버전 12.01.) 소프트웨어를 사용하여 생성되었다.
실시예
일반적 절차 1a
각각의 중간체 1.0 당량, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 1.0 당량, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.0 당량, 트리에틸아민 5.0 당량 및 해당 카르복실산 1.5 당량을 테트라히드로푸란 중에서 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
일반적 절차 1b
각각의 중간체 1.0 당량, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 1.0 당량, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.0 당량, 트리에틸아민 3.0 당량 및 해당 카르복실산 1.5 당량을 N,N-디메틸포름아미드 중에서 25℃에서 24시간 동안 교반하여, 현탁액을 수득하였다. 생성된 침전물을 여과하고, N,N-디메틸포름아미드 및 디에틸 에테르로 2회 세척하고, 건조시켰다.
일반적 절차 1c
각각의 중간체 1.0 당량, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 1.0 당량, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.0 당량, 트리에틸아민 5.0 당량 및 해당 카르복실산 1.3 당량을 테트라히드로푸란 중에서 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 반복해서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 방법 P1에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적 절차 1d
각각의 중간체 1.0 당량, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 1.0 당량, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.0 당량, 트리에틸아민 3.0 당량 및 해당 카르복실산 1.2 당량을 N,N-디메틸포름아미드 1 ml 중에서 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 N,N-디메틸포름아미드 1.5 ml로 희석하고, 방법 P1에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적 절차 1e
각각의 중간체 1.0 당량, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 1.0 당량, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.0 당량 및 트리에틸아민 4.0 당량 및 해당 카르복실산 1.2 당량을 테트라히드로푸란 1 ml 중에서 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 25 ml에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 2회 세척하고, 건조 캐비닛에서 건조시켰다.
<표 1> 실시예 1-18
예시적인 화합물을 적절한 중간체 및 카르복실산으로부터 일반적 실험 절차 1a - 1e에 의해 제조하였다.
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
* 언급된 절차에 따라 제조하였으며, % 단위의 수율이 괄호 안에 제시되어 있다.
[a]: 반응을 테트라히드로푸란/N,N-디메틸포름아미드 (5:1)의 혼합물 중에서 수행하였다. 트리에틸아민 3 당량을 사용하였다.
[b]: 피리딘카르복실산 1.3 당량을 사용하였다.
[c]: 피리딘카르복실산 1.5 당량을 사용하였다. 생성물은 수성 상이었다.
[d]: 정제용 HPLC를 방법 P1에 따라 수행하였다.
[e]: 생성물을 반응 혼합물로부터 직접 침전시켰으며, 이를 여과하고, 물로 반복해서 세척하고, 건조 캐비닛에서 건조시켰다.
** 2-{[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]아미노}-1,3-티아졸-4-카르복실산을 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6, 12, 1409 - 1414 및 Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2005, 53, 4, 437 - 440]과 유사하게 3-브로모-2-옥소프로판산 및 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 19
2-(아제티딘-3-일아미노)-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00224
tert-부틸 3-{[4-({2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 18) 21 mg (0.03 mmol)을 디클로로메탄 1 ml 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 25 μl (0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 추가의 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 혼합물을 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 7 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 0.86분
MS (ESIpos): m/z = 539 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.21 (s, 3 H), 2.29 (br. s., 2 H), 2.38 (br. s., 2 H), 3.42 - 3.49 (m, 4 H), 3.54 (br. s., 2 H), 3.69 - 3-73 (m, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H).
실시예 20
N-{6-시아노-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00225
N-{6-브로모-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 15) 50 mg (0.10 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 5 mg (0.005 mmol) 및 시안화아연 12 mg (0.10 mmol)을 처음에 마이크로웨이브 용기에 충전하고, N,N-디메틸포름아미드 1 ml 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응이 여전히 불완전하였기 때문에, 또 다른 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 5 mg (0.005 mmol) 및 시안화아연 5.5 mg (0.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 용액을 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 2.5 ml 중에 용해시키고, 방법 P1에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 25 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): Rt = 1.07분
MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 3 H), 2.27 - 2.33 (m, 2 H), 2.36 - 2.42 (m, 2 H), 3.44 - 3.50 (m, 2 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 8.21 - 8.26 (m, 2 H), 8.37 - 8.43 (m, 2 H), 8.43 - 8.47 (m, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 10.66 (s, 1 H).
실시예 21
6'-메틸-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
Figure pct00226
6-브로모-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 231) 75 mg (0.16 mmol)을 디옥산 1.73 ml 및 물 0.25 ml의 탈기된 혼합물 중에 용해시키고, (6-메틸피리딘-3-일)보론산 45 mg (0.33 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 13 mg (0.02 mmol) 및 탄산나트륨 52 mg (0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 105℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 포화 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄을 여과물에 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 2.5 ml 중에 용해시키고, 방법 P1에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 40 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): Rt = 0.46분
MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 3 H), 2.31 (br. s., 2 H), 2.39 (br. s., 2 H), 2.57 (s, 3 H), 3.48 (br. s., 2 H), 3.55 (d, 2 H), 5.47 (s, 2 H) 7.44 (d, 1 H), 7.62 (s, 2 H), 8.08 - 8.20 (m, 2 H), 8.26 - 8.32 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.68 (dd, 1 H), 9.43 (d, 1 H), 10.54 (s, 1 H).
실시예 22
5'-메틸-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
Figure pct00227
실시예 21과 유사하게, 6-브로모-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드 75 mg (0.16 mmol)을 디옥산 1.73 ml 및 물 0.25 ml의 탈기된 혼합물 중 (5-메틸피리딘-3-일)보론산 45 mg (0.33 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 13 mg (0.02 mmol) 및 탄산나트륨 52 mg (0.49 mmol)과 마이크로웨이브에서 105℃에서 90분 동안 교반하였다. 후처리 및 방법 P1에 따른 정제용 HPLC로 표제 화합물 41 mg (이론치의 53%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): Rt = 0.51분
MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.23 (s, 3 H), 2.32 (br. s., 2 H), 2.41 (br. s., 2 H), 2.45 (s, 3 H), 3.48 (br. s., 2 H), 3.56 (br. s., 2 H), 5.47 (s, 2 H), 7.62 (s, 2 H), 8.11 - 8.23 (m, 2 H), 8.27 - 8.37 (m, 3 H), 8.55 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.38 (d, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
실시예 23
4'-메틸-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
Figure pct00228
실시예 21과 유사하게, 6-브로모-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드 75 mg (0.16 mmol)을 디옥산 1.73 ml 및 물 0.25 ml의 탈기된 혼합물 중 (4-메틸피리딘-3-일)보론산 45 mg (0.33 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 13 mg (0.02 mmol) 및 탄산나트륨 52 mg (0.49 mmol)과 마이크로웨이브에서 105℃에서 90분 동안 교반하였다. 후처리 및 방법 P1에 따른 정제용 HPLC로 표제 화합물 16 mg (이론치의 21%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): Rt = 0.45분
MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.21 (s, 3 H), 2.30 (br. s., 2 H), 2.38 (br. s., 2 H), 3.47 (br. s., 2 H), 3.54 (d, 2 H), 5.45 (s, 2 H), 7.42 (d, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.91 (t, 1 H), 8.19 (d, 2 H), 8.28 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H).
실시예 24
6'-메톡시-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
Figure pct00229
실시예 21과 유사하게, 6-브로모-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드 50 mg (0.11 mmol)을 디옥산 1.15 ml 및 물 0.17 ml의 탈기된 혼합물 중 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 33 mg (0.22 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 9 mg (0.01 mmol) 및 탄산나트륨 35 mg (0.33 mmol)과 마이크로웨이브에서 105℃에서 90분 동안 교반하였다. 후처리 및 방법 P1에 따른 정제용 HPLC로 표제 화합물 28 mg (이론치의 52%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): Rt = 0.74분
MS (ESIpos): m/z = 486 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.21 (s, 3 H), 2.30 (t, 2 H), 2.38 (t, 2 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 5.46 (s, 2 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 8.07 - 8.11 (m, 1 H), 8.11 - 8.16 (m, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.32 - 8.34 (m, 1 H), 8.74 (dd, 1 H), 9.22 (d, 1 H), 10.52 (s, 1 H).
실시예 25
6'-아세트아미도-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
Figure pct00230
실시예 21과 유사하게, 6-브로모-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드 50 mg (0.11 mmol)을 디옥산 1.15 ml 및 물 0.17 ml의 탈기된 혼합물 중 N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]아세트아미드 57 mg (0.22 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 9 mg (0.01 mmol) 및 탄산나트륨 35 mg (0.33 mmol)과 마이크로웨이브에서 105℃에서 90분 동안 교반하였다. 후처리 및 방법 P1에 따른 정제용 HPLC로 표제 화합물 21 mg (이론치의 37%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 A3): Rt = 0.59분
MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.27 - 2.34 (m, 2 H), 2.35 - 2.41 (m, 2 H), 3.44 - 3.51 (m, 2 H), 3.52 - 3.58 (m, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 7.58 - 7.68 (m, 2 H), 8.09 - 8.12 (m, 1 H), 8.12 - 8.17 (m, 1 H), 8.23 - 8.29 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.79 (dd, 1 H), 9.32 (dd, 1 H), 10.53 (s, 1 H), 10.69 (s, 1 H).
실시예 26
N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6'-니트로-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
Figure pct00231
실시예 21과 유사하게, 6-브로모-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드 75 mg (0.16 mmol)을 디옥산 1.73 ml 및 물 0.25 ml의 탈기된 혼합물 중 2-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 82 mg (0.33 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 13 mg (0.02 mmol) 및 탄산나트륨 52 mg (0.49 mmol)과 마이크로웨이브에서 105℃에서 90분 동안 교반하였다. 후처리 및 방법 P1에 따른 정제용 HPLC로 표제 화합물 26 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.78분
MS (ESIpos): m/z = 501 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 3 H), 2.31 (br. s., 2 H), 2.39 (br. s., 2 H), 3.48 (br. s., 2 H), 3.56 (br. s., 2 H), 5.47 (s, 2 H), 7.63 (s, 2 H), 8.22 - 8.38 (m, 4 H), 8.45 - 8.55 (m, 2 H), 9.22 (dd, 1 H), 9.72 (d, 1 H), 10.63 (s, 1 H).
실시예 27
6'-아미노-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
Figure pct00232
N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6'-니트로-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드 20 mg (0.04 mmol)을 메탄올 2.5 ml 중에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 4 mg (0.004 mmol, 10%)을 첨가하고, 혼합물을 1 bar의 수소 분위기 하에 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 반복해서 세척하고, 여과물을 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 8 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 0.81분
MS (ESIpos): m/z = 471 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ = 2.34 (s, 3 H), 2.43 - 2.49 (m, 2 H), 2.53 (br. s., 2 H), 3.66 (br. s., 4 H), 5.46 (s, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.94 - 8.04 (m, 2 H), 8.07 (d, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.34 (br. s., 2 H), 8.55 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H).
일반적 절차 2a
각각의 중간체 1.0 당량, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 1.0 당량 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.0 당량을 테트라히드로푸란 3 ml 및 디메틸포름아미드 0.33 ml 중에서 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아민 1.5 당량을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 50 ml에 붓고, 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
일반적 절차 2b
각각의 중간체 1.0 당량, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 1.0 당량, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.0 당량 및 트리에틸아민 3.0 당량을 N,N-디메틸포름아미드 1.5 ml 중에서 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아민 1.2 당량을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 N,N-디메틸포름아미드 1.0 ml로 희석하고, 방법 P1에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적 절차 2c
각각의 중간체 1.0 당량, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 1.0 당량, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.0 당량, 트리에틸아민 3.0 당량 및 아민 1.2 당량을 테트라히드로푸란 중에서 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
일반적 절차 2d
각각의 중간체 1.0 당량, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 1.0 당량, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.0 당량, 트리에틸아민 3.0 당량 및 아민 1.5 당량을 테트라히드로푸란 중에서 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 조 생성물을 방법 P4에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적 절차 2e
각각의 중간체 1.0 당량, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 1.0 당량, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.0 당량, 트리에틸아민 3.0 당량 및 아민 1.3 당량을 테트라히드로푸란 중에서 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 디메틸 술폭시드 1 ml를 첨가하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 각각의 경우에 디메틸 술폭시드 0.5 ml로 3회 및 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 방법 P2에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성된 생성물 분획을 고체와 합하였다.
일반적 절차 2f
각각의 중간체 1.0 당량, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 1.0 당량, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.0 당량, 트리에틸아민 4.0 당량 및 아민 1.2 당량을 테트라히드로푸란 중에서 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 고체를 메틸 tert-부틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 연화처리한 다음, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물을 첨가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용액을 농축시키고, 생성된 생성물을 건조시켰다.
일반적 절차 2g
각각의 중간체 1.0 당량, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 1.0 당량, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.0 당량 및 트리에틸아민 3.0 당량 및 아민 1.3 당량을 테트라히드로푸란 중에서 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
<표 2> 실시예 28 - 71
예시적인 화합물을 적절한 중간체 및 아민으로부터 일반적 실험 절차 2a-2g에 의해 제조하였다.
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
* 언급된 절차에 따라 제조하였으며, % 단위의 수율이 괄호 안에 제시되어 있다.
[a]: 피페라진을 히드로클로라이드로서 사용하였다. 피페라진에 더하여, 트리에틸아민 1.6 당량을 반응 혼합물에 첨가하였다.
[b]: 생성물을 방법 P1에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
[c]: 정제용 HPLC에 대한 구배: 이소. 에탄올 / 메탄올 / 디에틸아민 50:50:0.1; 유량: 35 ml/분
[d]: 정제용 HPLC에 대한 구배: 이소. 헥산 / 에탄올 / 디에틸아민 70:30:0.1; 유량: 40 ml/분
[e]: 정제용 HPLC에 대한 구배: 이소. 헥산 / 에탄올 / 디에틸아민 70:30:0.1; 유량: 31 ml/분
[f] N,N-디메틸포름아미드를 디메틸 술폭시드 대신에 사용하였다.
[g]: HPLC를 방법 P1에 따라 수행하였다.
[h]: 피페라진 1.5 당량을 사용하였다.
[i]: 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 술폭시드로 연화처리하였다.
실시예 72
N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00254
중간체 8-1과 유사하게, 2-(5-아미노-3-메틸-2H-인다졸-2-일)-1-(4-벤조일피페라진-1-일)에타논 (중간체 6-15, 조 생성물) 103 mg (0.27 mmol)을 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 78 mg (0.41 mmol)과 반응시켰다. 25℃에서 24시간 후, 물을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 43 mg (이론치의 29%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.12분
MS (ESIpos): m/z = 551 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.34 - 3.73 (m, 8H), 5.48 (br. s., 2H), 7.42 - 7.58 (m, 7H), 8.14 - 8.23 (m, 2H), 8.32 - 8.43 (m, 2H), 10.35 (s, 1H).
실시예 73
N-{2-[3-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-옥소프로필]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00255
중간체 8-1과 유사하게, N,N-디메틸포름아미드 0.3 ml 및 테트라히드로푸란 2.9 ml 중 3-[5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]프로판산 (중간체 9-15) 80 mg (0.21 mmol)을 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 32 mg (0.21 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 81 mg (0.42 mmol)과 30분 동안 교반하였다. 페닐(피페라진-1-일)메타논 60 mg (0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 물 50 ml에 적가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디메틸 술폭시드 2 ml 중에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물 30 ml로 세척하였다. 고체를 방법 P1에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5 mg (이론치의 4%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.10분
MS (ESIpos): m/z = 551 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.10 (br. s., 2 H), 3.50 (br. s., 6 H), 4.65 (t, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.42 - 7.47 (m, 3 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 8.17 (dd, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.32 - 8.42 (m, 3 H), 10.35 (s, 1 H).
표 3 - 17의 예시적인 화합물을 실험 절차 1a - 1g 및 2a - 2g와 유사한 아미드 합성에서 합성하거나 또는 표에 제시된 방법에 의해 합성하였고, 분석용 LC-MS (방법 A4)에 의해 분석하였다.
<표 3> 실시예 74 - 77
예시적인 화합물을 2-(5-아미노-2H-인다졸-2-일)-1-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]에타논 (중간체 6-10) 및 표에 제시된 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00256
Figure pct00257
<표 4> 실시예 78 - 83
예시적인 화합물을 2-(5-아미노-2H-인다졸-2-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논 및 표에 제시된 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00258
Figure pct00259
<표 5> 실시예 84 - 85
예시적인 화합물을 2-(5-아미노-2H-인다졸-2-일)-1-[4-(2,2,2-트리플루오르에틸)피페라진-1-일]에타논 (중간체 6-13) 및 표에 제시된 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00260
<표 6> 실시예 86
예시적인 화합물을 4-[(5-아미노-2H-인다졸-2-일)아세틸]-1-에틸피페라진-2-온 및 표에 제시된 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00261
<표 7> 실시예 87 - 121
예시적인 화합물을 2-(5-아미노-2H-인다졸-2-일)-1-(4-벤조일피페라진-1-일)에타논 (중간체 6-11) 및 표에 제시된 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
<표 8> 실시예 122 - 200
예시적인 화합물을 [5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산 (중간체 9-14) 및 표에 제시된 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
<표 9> 실시예 201 - 205
예시적인 화합물을 [5-({[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산 (중간체 9-10) 및 표에 제시된 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00298
Figure pct00299
<표 10> 실시예 206 - 208
예시적인 화합물을 표에 제시된 중간체로부터 제조하였다.
Figure pct00300
Figure pct00301
<표 11> 실시예 209 - 210
예시적인 화합물 (실시예)을 2-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]에타논 (중간체 6-5)으로부터 제조하였다.
Figure pct00302
<표 12> 실시예 211 - 213
예시적인 화합물을 2-(5-아미노-2H-인다졸-2-일)-1-(4-벤조일피페라진-1-일)에타논 (중간체 6-11)으로부터 제조하였다.
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
<표 13> 실시예 214 - 216
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
<표 14> 실시예 217 - 222
예시적인 화합물을 [6-이소프로폭시-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세트산 (중간체 9-16) 또는 (6-이소프로폭시-5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2H-인다졸-2-일)아세트산 (중간체 9-17) 및 표에 제시된 출발 물질로부터 일반적 절차 2a에 따라 제조하였다.
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
<표 15> 실시예 223 - 226
예시적인 화합물을 N-{2-[2-옥소-2-(피페라진-1-일)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 22-1) 및 표에 제시된 출발 물질로부터 아미드 합성을 통해 상기 실시예와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00312
Figure pct00313
<표 16> 실시예 227 - 244
예시적인 화합물을 중간체 및 표에 제시된 출발 물질로부터 제조하였다.
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
<표 17> 실시예 245 - 247
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
<표 18> 실시예 248 - 260
예시적인 화합물을 적절한 중간체 및 아민으로부터 일반적 실험 절차 2a-2g에 의해 제조하였다.
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
실시예 261
N-{6-(3-히드록시-2,2-디메틸프로폭시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00331
단계 A:
N-{6-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로폭시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00332
N-{6-히드록시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 287) 100 mg (0.22 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 2.0 ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 46 mg (0.33 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 10분 동안 교반한 다음, 94 mg (0.33 mmol) (3-브로모-2,2-디메틸프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 34 mg (이론치의 24%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.70분
MS (ESIpos): m/z = 650 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = -0.17 - -0.09 (m, 6 H), 0.75 (s, 9 H), 1.07 (s, 6 H), 3.42 - 3.51 (m, 2 H), 3.54 - 3.64 (m, 2 H), 3.54 - 3.64 (m, 4 H), 3.64 - 3.71 (m, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 8.17 - 8.27 (m, 2 H), 8.42 (t, 1 H), 8.49 - 8.56 (m, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 10.42 (s, 1 H).
단계 B:
N-{6-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2,2-디메틸프로폭시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 40 mg (0.06 mmol)을 테트라히드로푸란 2.5 ml 중에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 185 μl (0.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 5 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 N-{6-(3-히드록시-2,2-디메틸프로폭시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 26 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.09분
MS (ESIpos): m/z = 536 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06 (s, 6 H), 3.42 (d, Hz, 2 H), 3.45 - 3.51 (m, 2 H), 3.54 - 3.63 (m, 4 H), 3.63 - 3.68 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 4.63 - 4.69 (m, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 8.17 - 8.25 (m, 2 H), 8.41 (t, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H).
실시예 262
6-에틸-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00333
6-브로모-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 15-2) 50 mg (0.11 mmol)을 건조 디옥산 750 μl 중에 현탁시키고, 톨루엔 중 디에틸 아연의 1.1 M 용액 86 μl (0.09 mmol) 중에 현탁시키고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 4 mg (0.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 또 다른 톨루엔 중 디에틸 아연의 1.1 M 용액 86 μl (0.09 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 4 mg (0.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 추가의 톨루엔 중 디에틸 아연의 1.1 M 용액 86 μl (0.09 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 4 mg (0.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 디메틸 술폭시드 2.5 ml 중에 용해시키고, 방법 P1에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.8 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.11분
MS (ESIpos): m/z = 424 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3 H), 2.92 (q, 2 H), 3.42 - 3.50 (m, 2 H), 3.58 (br. s., 4 H), 3.62 - 3.69 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 5.39 (s, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.57 (dd, 2 H), 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 10.88 (s, 1 H).
실시예 263
6-이소부틸-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00334
6-브로모-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 15-2) 50 mg (0.11 mmol)을 테트라히드로푸란 1.5 ml 중에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 2-메틸프로필아연 브로마이드의 0.5 M 용액 316 μl (0.16 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) 3 mg (0.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 디메틸 술폭시드 2.5 ml 중에 용해시키고, 방법 P1에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.8 mg (이론치의 6%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.27분
MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (d, 6 H) 2.15 - 2.29 (m, 1 H) 2.77 (d, 2 H) 3.47 (d, 2 H) 3.53 - 3.69 (m, 6 H) 3.99 (s, 3 H) 5.39 (s, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.94 - 8.03 (m, 2 H) 8.21 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 10.85 (s, 1 H).
실시예 264
메틸 2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-카르복실레이트
Figure pct00335
메틸 5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (중간체 14-9) 100 mg (0.60 mmol)을 테트라히드로푸란 1 ml 중에 용해시키고, 2-브로모-1-(모르폴린-4-일)에타논 228 mg (1.10 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 235 μl (1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 막 필터를 사용하여 여과하고, 여과물을 디메틸 술폭시드 1 ml로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 15 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 1.10분
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ = 3.45 - 3.50 (m, 2 H), 3.54 - 3.64 (m, 4 H), 3.64 - 3.70 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 5.59 (s, 2 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.36 - 8.43 (m, 1 H), 8.44 - 8.49 (m, 3 H), 9.08 (s, 1 H), 12.52 (s, 1 H).
실시예 265
메틸 5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-6-카르복실레이트
Figure pct00336
(중간체 14-10) 50 mg (0.16 mmol)을 테트라히드로푸란 2.5 ml 중에 용해시키고, 2-브로모-1-(모르폴린-4-일)에타논 134 mg (0.64 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 138 μl (0.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1 M 염산 용액으로 3회 및 포화 염화나트륨 용액으로 3회 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축 동안, 이솔루트® HM-N (바이오타지) 상에 흡착시켰다. 이솔루트를 헥산으로 사전-평형된 카트리지 (40 g; 퓨리플래쉬)에 적용하고, 크로마토그래피를 이솔레라® 플래쉬 정제 시스템 (바이오타지) (이동상: 헥산/에틸 아세테이트; 유량: 25 ml/분; 구배: 90:10->25:75)을 사용하여 수행하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 20 mg (이론치의 28%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 1.05분
MS (ESIpos): m/z = 438 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ = 2.65 (s, 3 H), 3.48 (d, 2 H), 3.59 (dd, 4 H), 3.67 (d, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 5.58 (s, 2 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.81 - 8.04 (m, 2 H), 8.38 - 8.47 (m, 2 H), 9.09 (s, 1 H), 12.57 (s, 1 H).
<표 19> 실시예 266 - 286
예시적인 화합물을 적절한 중간체 및 카르복실산으로부터 일반적 실험 절차 1a - 1e에 의해 제조하였다.
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
중간체 6-16 및 칼륨 6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리딘-2-카르복실레이트의 반응으로 N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리딘-2-카르복스아미드를 라세미 혼합물로서 수득하였다. 이 혼합물을 하기 조건을 사용하여 정제용 키랄 HPLC에 의해 순수한 거울상이성질체로 분리하였다:
Figure pct00347
Figure pct00348
실시예 287
N-{6-히드록시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00349
N-{6-(벤질옥시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (바이스필(Beispiel) 280) 2.43 g (4.50 mmol)을 테트라히드로푸란 470 ml 중에 현탁시키고, 플라스크를 배기시킨 다음, 질소로 플러싱하였다 (이 절차를 2회 더 반복하였음). 탄소 상 팔라듐 958 mg (0.9 mmol, 10%) 및 25% 농도 포름산암모늄 용액 95 ml (370.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 40분 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 형성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물로 반복해서 세척하고, 건조 캐비닛에서 50℃에서 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.01 g (이론치의 90%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 0.64분
MS (ESIpos): m/z = 450 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.40 - 3.50 (m, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 4 H), 3.61 - 3.67 (m, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 8.16 - 8.23 (m, 2 H), 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 10.65 (s, 1 H).
일반적 절차 3a
N-{6-히드록시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 1.0 당량을 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 할라이드 1.5 당량 및 탄산칼륨 3.0 당량과 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다.
일반적 절차 3b
N-{6-히드록시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 1.0 당량을 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 할라이드 1.5 당량 및 탄산칼륨 3.0 당량과 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디메틸 술폭시드를 첨가하고, 생성물을 방법 P1에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적 절차 3c
N-{6-히드록시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 1.0 당량을 N,N-디메틸포름아미드 중 적절한 할라이드 3.0 당량, 탄산칼륨 5.0 당량 및 아이오딘화칼륨 0.1 당량과 마이크로웨이브에서 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디메틸 술폭시드를 첨가하고, 생성물을 방법 P5 (구배: 0 - 15분 10 - 50% B)에 따라 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
<표 20> 실시예 304 - 328
예시적인 화합물을 N-{6-히드록시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 및 표에 열거된 할라이드로부터 일반적 절차 3a, 3b 또는 3c에 따라 제조하였다.
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
* 언급된 절차에 따라 제조하였으며, % 단위의 수율이 괄호 안에 제시되어 있다.
[a]: 60분 후, 또 다른 할라이드 1 당량을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 추가로 60분 동안 교반하였다.
[b]: 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
[c]: 조 생성물을 방법 P5에 따라 정제용 HPLC (구배: 0 - 15분 30 - 70% B)에 의해 정제하였다.
[d]: 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 침전물을 흡인 하에 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 조 생성물을 방법 P5에 따라 정제용 HPLC (구배: 0 - 15분 15 - 55% B)에 의해 정제하였다.
[e]: 조 생성물을 방법 P5에 따라 정제용 HPLC (구배: 0 - 15분 15 - 55% B)에 의해 정제하였다.
[f] 하기 절차를 알킬화 중간체를 탈보호하는데 사용하였다 (표에 제시된 % 단위의 제2 수율은 탈보호를 지칭함). 실릴-보호된 중간체 1 당량을 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 3 당량을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 건조 캐비닛에서 50℃에서 감압 하에 건조시켰다.
[g]: 또 다른 아이오딘화칼륨 0.1 당량을 반응 혼합물에 첨가하였다.
[h]: 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18 5μm 100x30 mm)에 의해 정제하였다.
실시예 308
2-({2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-일}옥시)프로판산
Figure pct00360
중간체 4-1과 유사하게, 에틸 2-({2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-일}옥시)프로파노에이트 (실시예 306) 50 mg (0.09 mmol)를 테트라히드로푸란 0.5 ml 중에 용해시키고, 물 164 μl 중 수산화리튬 1수화물 11 mg (0.45 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디메틸 술폭시드를 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18 5μm 100x30 mm)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 7 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 0.67분
MS (ESIpos): m/z = 522 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.64 (d, 3 H), 3.46 (br. s., 2 H), 3.58 (br. s., 4 H), 3.64 (d, 2 H), 4.99 (d, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 8.15 - 8.25 (m, 2 H), 8.35 - 8.45 (m, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 10.82 (s, 1 H).
실시예 309
N-{6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00361
2-브로모-1-(모르폴린-4-일)에타논 536 mg (4 당량)을 THF 1.5 ml 중 N-[6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (중간체 14-11) 250 mg (0.69 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 0.59 ml의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (디클로로메탄 / 메탄올) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 46 mg (이론치의 14%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.62 (s, 6H), 3.46 (d, 3H), 3.42 - 3.69 (m), 5.45 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 0.99분 (UV-TIC), 질량 실측치 491.00.
실시예 310
N-{6-클로로-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00362
2-(5-아미노-6-클로로-2H-인다졸-2-일)-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논 (중간체 6-21) 98 mg (0.32 mmol) 및 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 82 mg을 처음에 THF 3.0 ml 중에 충전하고, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 49 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 121 mg 및 트리에틸아민 0.13 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 2회 및 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 129 mg을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.21 (s, 3H), 2.25 - 2.42 (m, 4H), 3.42 - 3.59 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.29 - 8.44 (m, 3H), 8.64 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
UPLC-MS (방법 A2): Rt = 1.06분 (UV-TIC), 질량 실측치 462.00.
실시예 311
N-{6-클로로-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
Figure pct00363
실시예 310의 제조와 유사하게, 2-(5-아미노-6-클로로-2H-인다졸-2-일)-1-(모르폴린-4-일)에타논 (중간체 6-22) 137 mg을 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 70 mg과 실온에서 68시간 동안 반응시켰다. 물을 첨가하고, 고체를 흡인 하에 여과하고, 아세톤, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 91 mg을 수득하였다.
UPLC-MS (방법 A1): Rt = 1.06분 (UV-TIC), 질량 실측치 449.00.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.42 - 3.68 (m, 8H), 5.50 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.29 - 8.36 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.59 (s, 1H).
생리학적 효능의 평가
본 발명에 따른 화합물의 시험관내 활성은 하기 검정에서 제시될 수 있다:
Irak4 키나제 검정
본 발명의 본 발명에 따른 물질의 Irak4-억제 활성을 하기 단락에 기재된 Irak4 TR-FRET 검정 (TR-FRET = 시간 분해 형광 공명 에너지 전달)에서 측정하였다.
바큘로바이러스-감염된 곤충 세포 (Hi5, BTI-TN-5B1-4, 인비트로젠(Invitrogen), 카탈로그 번호 B855-02로부터 구입한 세포주)에서 발현되고, 친화성 크로마토그래피를 통해 정제된 N-말단 GST (글루타티온 S-트랜스퍼라제) 및 인간 Irak4로부터의 재조합 융합 단백질을 효소로서 사용하였다. 키나제 반응에 사용된 기질은, 예를 들어, 바이오신탄 게엠베하(Biosyntan GmbH) (베를린-부흐)로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-KKARFSRFAGSSPSQASFAEPG (아미드 형태의 C-말단)였다.
검정을 위해, 20 μM 내지 0.073 nM 범위의 11종의 상이한 농도를 DMSO 중 시험 물질의 2 mM 용액으로부터 제조하였다. 검정을 위해, 각각의 용액 50 nl를 흑색 저부피 384-웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 독일 프리켄하우젠)에 피펫팅하고, 검정 완충제 [50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 30 μM 활성화된 오르토바나듐산나트륨, 0.1 % (w/v)의 소 감마-글로불린 (BGG) 0.04% (v/v) 노니데트-P40 (시그마(Sigma))] 중 Irak4의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 인큐베이션하여 물질이 키나제 반응 이전에 효소에 사전결합하도록 하였다. 이어서, 키나제 반응을 검정 완충제 중 아데노신 트리포스페이트 (ATP, 1.67 mM = 검정 부피 5 μl 중 최종 농도: 1 μM) 및 펩티드 기질 (0.83 μM = 5 μl 검정 부피 중 최종 농도: 0.5 μM)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 시작하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 45분의 반응 시간 동안 인큐베이션하였다. Irak4의 농도를 효소의 각각의 활성으로 조정하고, 검정이 선형 범위에서 수행되도록 설정하였다. 전형적인 농도는 약 0.2 nM 정도였다. 수성 EDTA 용액 (25 mM HEPES pH 7.5 중 100 mM EDTA, 0.4 % [w/v] 소 혈청 알부민 [BSA]) 중 TR-FRET 검출 시약 [0.1 μM 스트렙타비딘-XL665 (시스바이오 바이오어세이즈(Cisbio Bioassays); 프랑스, 카탈로그 번호 610SAXLG)] 및 1.5 nM 항-포스포세린 항체 [머크 밀리포어(Merck Millipore), "STK 항체", 카탈로그 번호 35-002] 및 0.6 nM 랜스(LANCE) EU-W1024-표지된 항-마우스-IgG 항체 (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer), 제품 번호 AD0077, 대안적으로 시스바이오 바이오어세이즈로부터 테르븀 크립테이트-표지된 항-마우스-IgG 항체를 사용하는 것이 가능함)의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 중단하였다.
생성된 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여 비오티닐화 인산화 기질 및 검출 시약의 복합체가 형성되도록 하였다. 이어서, 유로퓸 킬레이트-표지된 항-마우스-IgG 항체로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달을 측정함으로써 인산화 기질의 양을 평가하였다. 이를 위해, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 측정 기기, 예를 들어 루비스타 (BMG 랩테크놀로지스(BMG Labtechnologies), 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스(Viewlux) (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비는 인산화된 기질의 양의 척도로서 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (시험 물질 부재 하에서의 효소 반응 = 0% 억제; 어떠한 효소도 갖지 않는 모든 다른 검정 성분 = 100% 억제). 전형적으로, 시험 물질을 20 μM 내지 0.073 nM (20 μM, 5.7 μM, 1.6 μM, 0.47 μM, 0.13 μM, 38 nM, 11 nM, 3.1 nM, 0.89 nM, 0.25 nM 및 0.073 nM) 범위의 11가지의 상이한 농도에서 동일한 마이크로타이터 플레이트 상에서 시험하였다. 일련의 희석물 (100% DMSO 중 2 mM 내지 7.3 nM)을 검정 이전에 연속 희석물에 의해 제조하였다. IC50 값은 4-파라미터 피트를 사용하여 계산하였다.
<표 21> IRAK4 키나제 검정에서의 예시적인 화합물의 IC50 값
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
THP-1 세포에서의 TNF-α 분비
이 시험을 사용하여, THP-1 세포 (인간 단핵구성 급성 백혈병 세포주)에서 TNF-α (종양 괴사 인자 알파)의 분비를 억제하는 그의 능력에 대해 물질을 시험하는 것이 가능하다. TNF-α는 염증 과정에 수반된 시토카인이다. 이 시험에서, TNF-α 분비는 박테리아 리포폴리사카라이드 (LPS)와의 인큐베이션에 의해 촉발된다.
THP-1 세포를 연속 현탁 세포 배양 [소 태아 혈청 (FCS) 10% (인비트로젠, 카탈로그 번호 10082-147), 1% 페니실린/스트렙토마이신 (깁코(Gibco) BRL, 카탈로그 번호 15140-114)으로 보충된 L-글루타맥스 (깁코, 카탈로그 번호 61870-044)를 갖는 RPMI 1460 배지] 중에서 유지하였으며, 이는 1x106개 세포/ml의 세포 농도를 초과해서는 안된다.
검정을 세포 배양 배지 (FCS 10%로 보충된 L-글루타맥스를 갖는 RPMI 1460 배지) 중에서 수행하였다.
각 경우에 웰당 세포 현탁액 2-2.5 μl (4000개 세포에 상응함)를 384-웰 시험 플레이트 (그라이너, 카탈로그 번호 784076)로 분배하였으며, 여기서 각 경우에 40-50 nl 물질이 100% DMSO 중에 용해된 바 있다. 여기서, 각 경우에 20 μM 내지 0.073 nM 범위의 10가지의 상이한 농도를 각 물질에 사용하였다. 세포를 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포 배양 배지에 용해된 0.1 μg/ml LPS (시그마, 에스케리키아 콜라이 055:B5), 카탈로그 번호 L5418) 2-2.5 μl (최종 농도 0.05 μg/ml를 각 웰에 분배하였다. 중성 대조군으로서, 세포를 0.05 μg/ml LPS 및 1% DMSO로 처리하고, 억제제 대조군으로서, 오직 1% DMSO로만 1회 처리하였다.
플레이트를 80 g에서 30초 동안 원심분리하고, 37℃, 5% CO2 및 95% 대기 습도에서 17시간 동안 인큐베이션하였다. TNF-α의 양은 TNF-알파 HTRF 검출 키트 (시스바이오, 카탈로그 번호 62TNFPEB/C)를 사용하여 결정하였다. 이를 위해, 각 경우에 재구성 완충제 중 제조업체의 지시에 따라 용해된 항-TNF-α-XL665 접합체 및 항-TNF-α-크립테이트 접합체로 이루어진 검출 용액 2 μl를 HTRF (균질 시간-분해 형광) 시험을 위해 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 또는 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 신호를 HTRF-가능형 측정 기기 예컨대 BMG 페라스타(BMG PheraStar)를 사용하여 620/665 nm에서 판독하였다.
물질의 활성은 중성과 억제제 대조군 사이의 비로서 퍼센트 단위로 표현된다. IC50 값은 4-파라미터 피트를 사용하여 계산하였다.
<표 22> THP-1 세포에서의 TNF-α의 분비에 관한 예시적인 화합물의 IC50 값
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
*: 검정 제한으로 인해 결정될 수 있는 가장 높은 IC50 값
인간 PBMC (말초 혈액 단핵 세포)에서 시험관내 LPS (리포폴리사카라이드)-유도된 시토카인 생산
인간 PBMC에서 유도된 시토카인 생산에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 검사하였다. 여기서, 시토카인 생산은 TLR4 리간드인 LPS에 의해 유도되었으며, 이는 IRAK4-매개되는 신호 경로의 활성화를 발생시켰다.
인간 PBMC를 항응고된 인간 전혈로부터 수득하였다. 이를 위해, 피콜-파크(Ficoll-Paque) (바이오크롬(Biochrom), 카탈로그 번호 L6115) 15 ml를 처음에 류코셉 튜브에서 충전하고, 인간 혈액 20 ml를 첨가하였다. 실온에서 800 g에서 15분 동안 혈액을 원심분리한 후, 혈소판을 포함한 혈장을 제거하고, 버렸다. PBMC를 원심분리 튜브로 전달하고, PBS (포스페이트-완충된 염수) (깁코, 카탈로그 번호 14190)로 채웠다. 세포 현탁액을 실온에서 250 g에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 버렸다. PBMC를 완전 배지 (RPMI 1640, L-글루타민 (PAA, 카탈로그 번호 E15-039) 부재, 10% FCS; 50 U/ml 페니실린, 50 μg/ml 스트렙토마이신 (PAA, 카탈로그 번호 P11-010) 및 1% L-글루타민 (시그마, 카탈로그 번호 G7513)) 중에서 재현탁시켰다.
검정을 또한 완전 배지 중에서 수행하였다. PBMC를 96-웰 플레이트에 2.5x105개 세포/웰의 세포 밀도에서 시딩하였다. 본 발명에 따른 화합물을 100% DMSO의 일정한 부피의 연속 희석물에 대해 처리하고, 10 μM 내지 3 nM 범위의 8가지의 상이한 농도에서의 검정에서 사용하여 최종 DMSO 농도가 0.4% DMSO가 되도록 하였다. 실제 자극 전에, 이어서 세포를 그와 함께 30분 동안 사전-인큐베이션하였다. 시토카인 분비를 유도하기 위해, 세포를 0.1 μg/ml LPS (시그마, 카탈로그 번호 L4516)로 24시간 동안 자극하였다. 세포 생존율을 제조업체의 지시에 따라 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 발광 검정 (프로메가(Promega), 카탈로그 번호 G7571 (G755/G756A))을 사용하여 결정하였다. 세포 배지 상청액 중 분비된 TNF-α의 양은 제조업체의 지시에 따라 인간 염증유발 9-플렉스(Plex) 조직 배양 키트 (MSD, 카탈로그 번호 K15007B)를 사용하여 결정하였다. 예로서, 1 내지 10 μM 사이의 활성을 갖는 예시적인 화합물 1 및 ≤ 1 μM의 활성을 갖는 예시적인 화합물 47, 64 및 71이 언급된다.
시험관내 종양-연관 NF-kB 리포터 활성
NF-kB 신호 경로에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과는 인간 DLBCL (미만성 대 B 세포 림프종) 세포주에서 검사하였다. TMD-8, HBL-1, U2932, HT 및 WSU-DLCL2 세포를 렌티바이러스 NF-kB 리포터 구축물 (시그널 렌티(Cignal Lenti) NFκB 리포터 (luc) 키트: CLS-013L, 퀴아젠(Qiagen))로 안정적으로 형질도입하여, 따라서 TMD-8-NF-kB-luc, HBL-1-NF-kB-luc, U2932-NF-kB-luc, HT-NF-kB-luc 및 WSU-DLCL2-NF-kB-luc 리포터 세포주를 생성하였다. 10,000개 세포를 384-웰 플레이트 (퍼킨 엘머, 백색)에서 성장 배지 (RPMI (바이오크롬, 카탈로그 번호 FG 1215), 20% FCS (바이오크롬, 카탈로그 번호 S 0615)) 중 30 μl/웰로 또는 10% FCS로 보충된 RPMI 1640 배지로 전달하고, 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 24시간 후, 세포를 시험 물질로 처리하고, 37℃에서 6시간 및 24시간 동안 인큐베이션하였다. 시험 물질을 세포에 7배 희석물로 - 단독으로 또는 상이한 농도의 2종의 시험 물질의 조합 (비 물질 1 및 물질 2: 1:0, 0.85:0.15; 0.7:0.3; 0.5:0.5; 0.3:0.7; 0.15:0.85; 0:1)으로서 HP D300 디지털 분배기를 사용하여 첨가하였다. 대조군으로서, 세포를 비히클 (DMSO)로 처리하였다. 6시간 및 24시간 후, 세포를 30 μl/웰 원-글로(One-Glo) 용액 (프로메가, 카탈로그 번호 E6110)으로 처리하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하고, 처리의 종료 시의 NF-KB 리포터 활성을 결정하기 위해 발광을 빅터 V(VICTOR V) (퍼킨 엘머)를 사용하여 측정하였다. 퍼센트 단위의 NF-KB 리포터 활성에 대한 효과 및 그로부터 유래된 IC50 값을 각 시험 물질에 대해 결정하였다. IC50 값을 4-파라미터 피트를 사용하여 계산하였다.
예로서, 세포주 TMD-8-NF-kB-luc, HBL-1-NF-kB-luc, U2932-NF-kB-luc 및 WSU-DLCL2-NF-kB-luc를 사용한 1 내지 10 μM의 활성을 갖는 예시적인 화합물 289가 언급된다.
인터류킨-6 및 인터류킨-10의 시험관내 종양-연관 분비
인터류킨-6 및 인터류킨-10의 분비에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 인간 TMD-8 DLBCL 세포에서 검사하였다. 15000개 세포/웰을 96-웰 플레이트 (퍼킨 엘머)에서 신선한 성장 배지 (RPMI (바이오크롬, 카탈로그 번호 FG 1215), 20% FCS (바이오크롬, 카탈로그 번호 S 0615)) 100 μl에 시딩하였다. 시험 물질물 HP D300 디지털 분배기를 사용하여 7배 희석물의 세포에 첨가하고, 24시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 시간이 완결된 후, 상청액을 수집하고, 인터류킨 농도를 제조업체의 지시에 따라 인간 IL-6/IL-10 Elisa 키트 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 카탈로그 번호 KHC0062, KHC0101)를 사용하여 결정하였다. 퍼센트 단위의 인터류킨 분비에 대한 효과를 각 시험 물질에 대해 결정하였다.
예로서, 인터류킨-6 및 인터류킨-10의 분비에 대해 1 내지 10 μM의 활성을 갖는 예시적인 화합물 289가 언급된다.
염증성 장애, 종양 장애 및 안과 장애 예컨대 습성 AMD의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 적합성은 하기 동물 모델에서 제시될 수 있다:
TLR-매개 염증의 생체내 모델
본 발명에 따른 화합물을 생체내 TLR-매개 염증의 모델에서 그의 생체내 효능을 위해 검사하였다. 이 기계론적 모델은 LPS-매개 염증 모델이 사용되었기 때문에 특히 TLR4-매개 장애에 대한 본 발명에 따른 화합물의 잠재적 효과를 제시한다. 여기서, 암컷 Balb/c 마우스 (약 8주령; 찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories), 독일)를 각각 5마리 동물의 군으로 나누었다. 대조군을 물질이 용해된 비히클 (물질 비히클)로 처리하고, 또한 LPS가 용해된 비히클로 처리하였다. 0.2 mg의 LPS/체중 kg (시그마, 카탈로그 번호 L4391) (이. 콜라이(E. coli) 0111:B4로부터의 리포폴리사카라이드)을 물질로 처리된 군에, 및 또한 양성 대조군에 복강내로 (i.p.) 투여하였다. 또한, 양성 대조군을 상기 기재된 물질 비히클로 처리하였다. 물질을 LPS의 투여에 의한 염증의 유도 전 8시간째에 경구로 투여하였다. 염증에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 검사하기 위해, 최종 혈액 샘플을 1.5시간 후에 동물로부터 취하였다. 혈장 내 특정 시토카인의 농도를 마우스 염증유발 7-플렉스 조직 배양 키트 (MSD, 카탈로그 번호 K15012B)를 사용하여 제조업체의 지시에 따라 결정하였다. 도 1은 LPS-유도된 농도와 비교하여 예시적인 화합물 64의 투여에 의해 용량-의존성 방식으로 감소된 혈장 내 TNF-α의 양을 제시한다.
IL-1β-매개 염증의 생체내 모델
IL-1β-매개 장애에서 본 발명에 따른 화합물의 잠재적 효능을 평가하기 위해, IL-1β를 암컷 Balb/c 마우스 (약 8주령, 찰스 리버 래보러토리즈, 독일)에 i.p. 투여하고, IL-1β-매개 시토카인 분배에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 검사하였다. 각 경우에, 군 크기는 5마리 동물이었다. 대조군을 물질 및 IL-1β를 용해시키는데 사용된 비히클로 처리하였다. 각 경우에 90 μg의 IL-1β / 체중 kg (R&D, 카탈로그 번호 401-ML/CF)을 물질로 처리된 군 및 양성 대조군에 i.p 투여하였다. 양성 대조군에서 물질 또는 그의 비히클을 IL-1β의 투여 전 4시간째에 투여하였다. 혈액의 최종 제거 후 혈장 내 TNF-α의 결정을 IL-1β의 투여 후 2시간째에 마우스 염증유발 7-플렉스 조직 배양 키트 (MSD, 카탈로그 번호 K15012B)를 사용하여 제조업체의 지시에 따라 수행하였다. IL-1β의 투여는 예시적인 화합물 64로의 처리에 의해 억제된 상승된 TNF-α 혈장 농도를 유발하였다. 이는 도 2에 의해 예시된다.
산소-유발 생체내 망막병증 (OIR) 모델
산소-유발 망막병증은 병리학적 망막 혈관신생의 연구에 유용한 동물 모델인 것으로 밝혀진 바 있다. 이 모델은 망막에서의 초기 출생후 발생 동안의 고산소증이 정상 망막 혈관의 성장의 중지 또는 지연을 야기한다는 관찰을 기반으로 한다. 7-일 고산소증 단계 후, 동물이 정상산소 실내 공기로 돌아온 경우에, 이는 상대 저산소증과 동등하다. 이러한 방식으로 야기된 허혈성 상황은, 눈 장애에서 병리생리학적 신생혈관화와 일부 유사성을 갖는 비정상적 신생혈관화 예컨대 습성 AMD (연령-관련 황반 변성)를 유발한다. 또한, 야기된 신생혈관화는 고도로 재현가능하고, 정량화가능하고, 질환 메카니즘을 검사하기 위한 중요한 파라미터이고, 망막 장애의 다양한 형태를 위한 가능한 치료이다. 이것이 이러한 모델이 병리학적 과정에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 조사하기에 적합한 이유이다.
이를 위해, 7일령의 어린 뮤린 동물, 예를 들어 어린 C57Bl/6 동물을 고산소 환경 (70% 산소)에 5일 동안 노출시켰다. 제12일 내지 제17일에서, 마우스를 정상산소 조건 하에 유지하였다. 정상산소는 21% 산소를 갖는 실내 공기를 의미한다. 이 기간 동안, 이어서 동물은 물질로 처리된 군 및 비히클 군으로 할당되고, 군에 따라 처리된다. 동물을 제17일에 희생시킨 다음, 눈을 제거하고, 4% 포르말린 중에서 고정하였다. 포스페이트-완충된 염수에서 세척한 후, 망막을 절제하고, 그의 편평 제제를 제조하고, 이를 이소렉틴 B4 항체 (Tual-Chalot, Allinson, et al., J. Vis. Exp., 2013)로 염색하였다. 신생혈관화의 정량화를 자이스 아포톰(Zeiss ApoTome)을 사용하여 수행하였다.
레이저-유도된 맥락막 신생혈관화의 생체내 모델
이 연구는 레이저-유발된 맥락막 신생혈관화의 래트 모델에서의 혈관외유출/부종 형성 및/또는 맥락막 신생혈관화의 감소에 대한 시험 물질의 효능을 조사하는데 있어서 기능을 한다. 동물 모델에서, 레이저-매개 광응고는 브루크 막의 파괴와 함께 혈관에 대한 손상 및 염증-연관 신생혈관화를 유발한다. 과정 둘 다는 황반 변성의 병리메카니즘에 상응한다 (Grossniklaus, Kang, Berglin, Prog Retin Eye Res., 2010).
본 발명에 따른 화합물의 효과를 결정하기 위해, 갈색 노르웨이 래트 (찰스 리버 래보러토리즈)를 적절한 군 (물질 및 비히클)으로 할당하고, 마취시키고, 0.5% 트로픽아미드를 눈에 주입하여 동공을 팽창시켰다. 동물을 마취 (15 mg/kg 크실라진 및 80 mg/kg 케타민)시킨 후, 532 nm 아르곤 레이저 (병변 크기: 50 μm - 75 μm; 레이저 강도: 150 mW; 지속기간: 100 ms)를 사용하여 각 동물의 각 눈 내의 망막 내로 6개의 홀을 태움으로써 맥락막 신생혈관화를 촉발하였다. 본 발명에 따른 물질 또는 상응하는 비히클로의 동물의 처리를 제1일 또는 제7일로부터 제23일까지 (제23일 포함) 수행하였다. 혈관조영을 제21일에 수행하였다. 이를 위해, 동물을 각 경우에 마취시키고, 동공을 팽창시키고, 10% 나트륨 플루오르센 용액을 피하로 주사하였다. 혈관조영상을 주사 후 최대 10분에서 기록하고, 점수 시스템을 사용하여 3마리의 맹검 관찰자들을 평가하였다 (0= 염색되지 않음 = 조직 손상 없음, 1= 경미한 염색 = 경미한 조직 손상, 2= 중등도 염색 = 중등도 조직 손상, 3= 최대 염색 = 최대 조직 손상). 동물을 제23일에 희생시켰으며, 그 후 눈을 제거하고, 4% 농도 파라포름알데히드 용액 중에서 실온에서 1시간 동안 고정하였다. 1회 세척 후, 망막을 조심스럽게 벗겨내고, 공막-맥락막 복합체를 FITC 이소렉틴 B4 항체를 사용하여 염색한 다음, 평평한 상태로 현미경 슬라이드에 적용하였다. 이러한 방식으로 수득된 제제를 488 nm의 여기 파장에서 형광 현미경 (아포톰, 자이스)을 사용하여 평가하였다. 맥락막 신생혈관화의 부피 또는 영역은 악시오비전(Axiovision) 4.6 소프트웨어를 사용하여 형태측정 분석에 의해 계산하였다.
제약 조성물의 작업 실시예
본 발명에 따른 화합물은 하기와 같이 제약 제제로 전환될 수 있다:
정제:
조성:
실시예 64의 화합물 100 mg, 락토스 (1수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (독일 루드빅샤펜 소재의 바스프(BASF)로부터) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg. 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5% 용액 (w/w)과 과립화하였다. 과립을 건조시킨 다음, 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상의 정제 프레스에서 압축시킨다 (정제의 포맷에 대해서는 상기 참조). 가압에 사용된 가이드 값은 15 kN의 가압력이었다.
경구 투여를 위한 용액:
조성:
실시예 64의 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 용액 20 g은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에서 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물의 용해가 완료될 때까지 교반 작업을 계속하였다.
조성:
실시예 64의 화합물 1 mg, 폴리에틸렌 글리콜 400 15 g 및 주사용수 250 g.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400과 함께 물 중에서 교반함으로써 용해시켰다. 용액을 여과에 의해 (기공 직경 0.22 μm) 멸균시키고, 무균 조건 하에 가열-멸균 주입병으로 분배하였다. 이를 주입 마개 및 크림핑된 캡으로 밀봉하였다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 그의 대사물, 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 염의 용매화물.
    Figure pct00372

    상기 식에서,
    R0은 수소 또는 C1-C4-알킬을 나타내고, 여기서 C1-C4-알킬 라디칼은 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, C(=O)Rd, 히드록시 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬 라디칼은
    히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, C1-C6-알콕시 (이는 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), C3-C8-시클로알콕시 (이는 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), 헤테로시클로알킬 (이는 Rc로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)
    로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나,
    또는 C1-C6-알콕시를 나타내고, 여기서 C1-C6-알콕시 라디칼은
    히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, C3-C8-시클로알킬 (이는 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), C1-C6-알콕시 (이는 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), C3-C8-시클로알콕시 (이는 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), 헤테로시클로알킬 (이는 Rc로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), 아릴 (이는 Rc로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (이는 Rc로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)
    로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    또는 C3-C8-시클로알콕시 또는 헤테로시클로알콕시를 나타내며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    또는 아릴옥시 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시를 나타내고, 여기서 아릴옥시 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시는 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    또는 C3-C8-시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 나타내며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    또는 C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐을 나타내거나,
    또는 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C4-알킬을 나타내고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    Ra는 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 헤테로시클로알킬, -C(=O)O-C1-C6-알킬 및 S(=O)2-C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    Rb는 C1-C6-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬을 나타내거나;
    또는 Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노, 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    Rc는 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시를 나타내고;
    Rd는 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬을 나타내고;
    R2는 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고;
    R13은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고;
    W는 5-원 헤테로아릴을 나타내며, 이는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, R3에 의해 임의로 일치환될 수 있고, 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나 또는
    W는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐을 나타내며, 이는 R3에 의해 임의로 일치환될 수 있고, 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    R3은 수소, 할로겐, 시아노, C(=O)Ra, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서
    C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, C1-C6-알콕시, C3-C8-시클로알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    여기서 C1-C6-알콕시 및 C3-C8-시클로알콕시는 동일하거나 상이한 할로겐 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
    또는 C1-C6-알킬은 C3-C6-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    여기서 C3-C6-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나,
    또는 C1-C6-알킬은 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    여기서 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나,
    또는
    R3은 C1-C6-알콕시를 나타내고, 여기서
    C1-C6-알콕시는 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    또는 C3-C6-시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 C5-C11-스피로시클로알킬을 나타내고, 여기서
    시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 스피로시클로알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
    또는 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서
    아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, NO2, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, C3-C8-시클로알킬, C1-C3-알콕시 및 C1-C3-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서
    C1-C3-알킬은 동일하거나 상이한 할로겐 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    R4는 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 C1-C6-알킬 (여기서 C1-C6-알킬은 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있음), C1-C6-알콕시 (여기서 C1-C6-알콕시는 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있음), C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 및 아릴 (여기서 아릴은 동일하거나 상이한 라디칼 R에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있음)을 나타내거나,
    또는
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이는 동일하거나 상이한 라디칼 R에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    또는
    R4는 C(=O)Ra, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, C(=O)ORa, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, N(Ra)C(=O)Ra, N(H)C(=O)NH2, N(H)C(=O)NHRa, N(H)C(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(=O)NH2, N(Ra)C(=O)NHRa, N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb, N(H)C(=O)ORa, N(Ra)C(=O)ORa, NO2, N(H)S(=O)Ra, N(Ra)S(=O)Ra, N(H)S(=O)2Ra, N(Ra)S(=O)2Ra, N=S(=O)(Ra)Rb, OC(=O)Ra, OC(=O)NH2, OC(=O)NHRa, OC(=O)N(Ra)Rb, SH, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa, S(=O)2N(Ra)Rb 또는 S(=O)(=N-Ra)Rb를 나타내고;
    R은 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(=O)Ra, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, C(=O)ORa, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, N(Ra)C(=O)Ra, N(H)C(=O)NH2, N(H)C(=O)NHRa, N(H)C(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(=O)NH2, N(Ra)C(=O)NHRa, N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb, N(H)C(=O)ORa, N(Ra)C(=O)ORa, NO2, N(H)S(=O)Ra, N(Ra)S(=O)Ra, N(H)S(=O)2Ra, N(Ra)S(=O)2Ra, N=S(=O)(Ra)Rb, OH, C1-C6-알콕시, OC(=O)Ra, OC(=O)NH2, OC(=O)NHRa, OC(=O)N(Ra)Rb, SH, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa, S(=O)2N(Ra)Rb 또는 S(=O)(=NRa)Rb를 나타내고;
    n은 0 또는 1을 나타내고;
    Y는
    Figure pct00373

    로부터 선택된 기를 나타내고
    여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 기의 부착 지점을 나타내고;
    R5는 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬을 나타내고, 여기서
    C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시 및 C3-C8-시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    R6은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서
    C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C3-C10-시클로알킬, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시 및 C3-C8-시클로알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    또는 C3-C10-시클로알킬을 나타내고, 여기서
    C3-C10-시클로알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서
    C1-C6-알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환될 수 있거나,
    또는 헤테로시클로알킬을 나타내고, 여기서
    헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    또는 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서
    아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa 및 S(=O)2N(Ra)Rb로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    R7a는 수소, 할로겐, N(Ra)Rb, C1-C6-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬을 나타내고, 여기서
    C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    R7b는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서
    C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
    또는 R7a 및 R7b는 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬을 형성하며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    또는 R7a 및 R7b는 함께 옥소 기를 나타내고;
    R7c는 수소, 할로겐, N(Ra)Rb, C1-C6-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬을 나타내고, 여기서
    C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    R7d는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서
    C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
    또는 R7c 및 R7d는 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬을 형성하며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    또는 R7c 및 R7d는 함께 옥소 기를 나타내고;
    R8a는 수소, 할로겐, N(Ra)Rb, C1-C6-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬을 나타내고, 여기서
    C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    R8b는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서
    C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
    또는 R8a 및 R8b는 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬을 형성하며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    R8c는 수소, 할로겐, N(Ra)Rb, C1-C6-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬을 나타내고, 여기서
    C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    R8d는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서
    C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
    또는 R8c 및 R8d는 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬을 형성하며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    또는 R8c 및 R8d는 함께 옥소 기를 나타내고;
    o는 0, 1 또는 2를 나타내고,
    p는 0, 1 또는 2를 나타내고,
    q는 0, 1 또는 2를 나타내고,
    r은 0, 1 또는 2를 나타내고,
    s는 0, 1 또는 2를 나타내고,
    여기서 o, p, q, r 및 s는 동시에 0을 나타내지 않고;
    Z는 C(=O), CR9R10, NR11, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 기를 나타내고;
    R9는 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    R10은 수소, 할로겐, 시아노, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, N(Rb)C(=O)Ra, S(=O)2Ra, 히드록시, N(Ra)Rb 및 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서
    C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시 및 C3-C8-시클로알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    또는 C1-C6-알콕시를 나타내고, 여기서
    C1-C6-알콕시는 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C3-C8-시클로알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서
    아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    또는 아릴옥시 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시를 나타내고, 여기서
    아릴옥시 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴옥시는 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    또는 C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-C1-C4-알킬을 나타내며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서
    C1-C6-알콕시는 동일하거나 상이한 할로겐 라디칼 또는 옥소 기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
    또는 C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐을 나타내거나,
    또는 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C4-알킬을 나타내고, 여기서
    아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, NHRa, N(Ra)Rb, C1-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
    또는 R9 및 R10은 탄소 원자와 함께 C3-C8-시클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서
    C3-C8-시클로알킬 라디칼 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클은 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C(=O)Ra 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    R11은 수소, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, S(=O)2Ra, S(=O)2N(Ra)Rb 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서
    C1-C6-알킬은 히드록시, 할로겐, 시아노, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, S(=O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-알콕시 및 C3-C8-시클로알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서
    C3-C8-시클로알킬, C1-C4-알콕시 및 C3-C8-시클로알콕시는 히드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나;
    또는 C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-C1-C4-알킬을 나타내며, 이는 히드록시, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서 알킬 및 알콕시는 할로겐 및 옥소 기로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    또는 C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐을 나타내거나,
    또는 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 아릴-C1-C4-알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1-C4-알킬을 나타내고, 여기서
    아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C3-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C3-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C6-알킬, 히드록시에 의해 치환된 C1-C5-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C8-시클로알킬에 의해 치환된 C1-C6-알콕시, 3개 이하의 플루오린 원자에 의해 치환된 C1-C6-알콕시, 아릴 (이는 Rc로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)에 의해 치환된 C1-C6-알콕시를 나타내거나 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (이는 Rc로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, W가 화학식 III 내지 IX로부터 선택된 기를 나타내며,
    Figure pct00374

    상기 식에서
    R12가 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 (이는 동일하거나 상이한 할로겐 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), C3-C6-시클로알킬 (이는 동일하거나 상이한 할로겐 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨), 아릴 (이는 Rc로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨) 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (이는 Rc로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)을 나타내거나 또는 NHRa를 나타내고;
    m이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고,
    R3 및 R4가 상기 주어진 의미를 갖고,
    *가 분자의 나머지 부분에 대한 기의 부착 지점을 나타내는 것인
    화합물.
  4. 제1항에 있어서, W가 화학식 X의 기를 나타내고,
    Figure pct00375

    R3 및 R4가 제1항에 주어진 의미를 갖는 것인
    화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y가 화학식 II의 기이고, 여기서 R7a, R7b, R7c, R7d, R8a, R8b, R8c 및 R8d가 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
    Figure pct00376
  6. 제1항에 있어서, Y가 라디칼 NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6이 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, W가 화학식 IX의 기를 나타내며,
    Figure pct00377

    상기 식에서
    m이 0을 나타내고, R2, R0 및 R13 모두가 수소를 나타내고, R3이 트리플루오로메틸, 에틸, 메틸, 시클로프로필, 2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸 또는 1-히드록시에틸을 나타내고; Y가 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일을 나타내고, n이 0을 나타내고, R1이 시클로프로필메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 염소, 에톡시, 메톡시, 2-히드록시프로판-2-일 또는 3-히드록시펜탄-3-일을 나타내는 것인
    화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 시클로프로필메톡시, 메톡시, 에톡시 또는 2-히드록시프로판-2-일을 나타내는 것인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R3이 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필 라디칼인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 구체적으로 하기 화합물:
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-메틸-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    6-에틸-N-(6-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
    5-플루오로-N-(6-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(메톡시아세틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-메톡시-2H-인다졸-5-일}-6-시클로프로필피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-메톡시-2H-인다졸-5-일}-6-(1-히드록시에틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    6-메틸-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    tert-부틸 3-{[4-({2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트
    N-{6-브로모-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-브로모-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-브로모-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드
    tert-부틸 3-{[4-({6-브로모-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}카르바모일)-1,3-티아졸-2-일]아미노}아제티딘-1-카르복실레이트
    2-(아제티딘-3-일아미노)-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
    N-{6-시아노-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    6'-메틸-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
    5'-메틸-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
    4'-메틸-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
    6'-메톡시-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
    6'-아세트아미도-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6'-니트로-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
    6'-아미노-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,3'-비피리딘-6-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-플루오로-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-플루오로-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-플루오로-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-플루오로-2H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-플루오로-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-플루오로-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-플루오로-2H-인다졸-5-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-플루오로-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-플루오로-2H-인다졸-5-일}-5-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-플루오로-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-플루오로-2H-인다졸-5-일}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-플루오로-2H-인다졸-5-일)-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-플루오로-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-(벤질옥시)-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-이소부톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-이소부톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-이소부톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-6-이소부톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-(시클로프로필메톡시)-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-(시클로프로필메톡시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[6-(시클로프로필메톡시)-2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[6-(시클로프로필메톡시)-2-{2-[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(피리딘-2-일메톡시)-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-6-(피리딘-2-일메톡시)-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-(피리딘-2-일메톡시)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-{2-[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-6-(피리딘-2-일메톡시)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-클로로-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-클로로-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    에틸 4-{[6-클로로-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세틸}피페라진-1-카르복실레이트
    N-(6-클로로-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(6-클로로-2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(6-클로로-2-{2-[4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(6-클로로-2-{2-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(6-클로로-2-{2-옥소-2-[3-(피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(6-클로로-2-{2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-클로로-2-[2-(4-히드록시-1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-메톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-에톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(6-에톡시-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-에톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-에톡시-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(6-에톡시-2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-에톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[3-(4-벤조일피페라진-1-일)-3-옥소프로필]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-2-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    6-(아제티딘-3-일아미노)-N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드
    6-에틸-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-{2-옥소-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-클로로피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복스아미드
    6-아미노-N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-메톡시피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-시클로프로필-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-1-에틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2,4'-비피리딘-6-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-5-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-에톡시피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-에틸피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-플루오로피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-브로모피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(메톡시아세틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-시클로펜틸-3-옥소피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-옥소-2-(3-옥소-4-페닐피페라진-1-일)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-옥소-2-(피리다진-4-일아미노)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[4-(1-페닐에틸)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[4-(피리딘-3-일카르보닐)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-이소니코티노일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{4-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[4-(피라진-2-일)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(1-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(6-아세틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-옥소-2-(3-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데스-8-일)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.5]논-2-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(7-옥사-2-아자스피로[3.5]논-2-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-카르바모일피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[3-(모르폴린-4-일메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{4-[(시클로프로필카르보닐)아미노]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{4-[(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{4-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[3-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{[3-(디메틸술파모일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(1,2-옥사졸-4-일아미노)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-옥소-2-{4-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[4-(페닐술포닐)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[(3-술파모일페닐)아미노]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{4-[이소니코티노일(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{4-[(메톡시아세틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    에틸 4-{[5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세틸}피페라진-1-카르복실레이트
    N-(2-{2-[4-(시클로헥실카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{4-[2-(시클로프로필아미노)-2-옥소에틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[4-(1H-피롤-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    4-{[5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세틸}피페라진-1-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[4-(2-티에닐카르보닐)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(2-시클로프로필-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{4-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N,N-디에틸-4-{[5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-2-일]아세틸}피페라진-1-카르복스아미드
    N-{2-[2-옥소-2-(티오모르폴린-4-일)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(2-푸릴메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[4-(3-티에닐메틸)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4'-메틸-1,4'-비피페리딘-1'-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(디메틸술파모일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    포름산 N-[2-(2-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 (1:1)
    N-(2-{2-[4-(디에틸술파모일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-옥소-2-[4-(피페리딘-1-일술포닐)피페라진-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{4-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-에틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-6-에톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[(시클로프로필메틸)(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    6-시클로프로필-N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
    6-(1-히드록시에틸)-N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
    6-(아제티딘-3-일아미노)-N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    6-[(아제티딘-2-일메틸)아미노]-N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-카르복스아미드
    6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-N-(6-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{4-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(6-클로로-2-{2-옥소-2-[(3R)-피페리딘-3-일아미노]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-이소프로폭시-2H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-6-이소프로폭시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-이소프로폭시-2H-인다졸-5-일}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-이소프로폭시-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-이소프로폭시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-이소프로폭시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(시클로부틸카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(시클로펜틸카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{4-[3-(메틸술포닐)벤조일]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[2-(2-{4-[2-메톡시-5-(메틸술포닐)벤조일]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    6-브로모-N-(6-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
    2-(4-메톡시페닐)-N-(6-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
    2-(4-플루오로페닐)-N-(6-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
    N-(6-메틸-2-{2-옥소-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    6-브로모-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    6-브로모-N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-6-(트리플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일}-6-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    2-브로모-N-{6-브로모-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
    N-{6-히드록시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[6-(벤질옥시)-2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일]-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
    6-브로모-N-{6-브로모-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-(벤질옥시)-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
    2-(아제티딘-3-일아미노)-N-{2-[2-(4-벤조일피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-1,3-티아졸-4-카르복스아미드
    6-아세트아미도-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    6-(디메틸아미노)-N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
    6-(디메틸아미노)-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    6-아세트아미도-N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
    6-(디메틸아미노)-N-{6-메톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-[3-(메틸술포닐)페닐]피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[1-(4-벤조일피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-[6-클로로-2-(2-{[트랜스-4-(2-히드록시프로판-2-일)시클로헥실]아미노}-2-옥소에틸)-2H-인다졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    6-(2-히드록시프로판-2-일)-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-클로로-2-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-클로로-2-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-클로로-2-[2-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]논-7-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(6-클로로-2-{2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-메톡시-2-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-6-메톡시-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    6-(디플루오로메틸)-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]-6-메톡시-2H-인다졸-5-일}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3-옥사졸-4-카르복스아미드
    N-{2-[2-(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-2-옥소에틸]-6-메톡시-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-메톡시-2-[2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-(3-히드록시-2,2-디메틸프로폭시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    6-에틸-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    6-이소부틸-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    메틸 2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-카르복실레이트
    메틸 5-{[(6-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-6-카르복실레이트
    N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(모르폴린-4-일)피리딘-2-카르복스아미드
    6-(시클로프로필아미노)-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    6-(부틸아미노)-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(프로필아미노)피리딘-2-카르복스아미드
    6-(이소부틸아미노)-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    R-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리딘-2-카르복스아미드
    S-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리딘-2-카르복스아미드
    6-(1-히드록시에틸)-N-{6-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    6-(시클로프로필아미노)-N-{6-메톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-메톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(프로필아미노)피리딘-2-카르복스아미드
    6-(이소부틸아미노)-N-{6-메톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    6-(1-히드록시에틸)-N-{6-메톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-메톡시-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-(벤질옥시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    6-(시클로프로필아미노)-N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
    6-(부틸아미노)-N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(프로필아미노)피리딘-2-카르복스아미드
    N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(이소부틸아미노)피리딘-2-카르복스아미드
    5-플루오로-N-(2-{2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-메틸피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-히드록시-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-(3-시아노프로프옥시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-(시클로헥실메톡시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-(2,2-디메틸프로폭시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-6-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-(시클로펜틸옥시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-(시아노메톡시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    ({2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-일}옥시)아세트산
    N-{6-(시클로부틸메톡시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-(3-히드록시프로폭시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-(2-히드록시프로폭시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-(2-히드록시에톡시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-(2-메톡시에톡시)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    에틸 ({2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-일}옥시)아세테이트
    메틸 4-({2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-일}옥시)부타노에이트
    에틸 2-({2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-일}옥시)프로파노에이트
    에틸 3-메틸-2-({2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-일}옥시)부타노에이트
    2-({2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-5-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2H-인다졸-6-일}옥시)프로판산
    N-{6-(2-히드록시프로판-2-일)-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-클로로-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드
    N-{6-클로로-2-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2H-인다졸-5-일}-6-(디플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 장애, 피부과 장애, 부인과 장애, 심혈관 장애, 폐 장애, 안과 장애, 신경계 장애, 대사 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애 및 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 림프종, 황반 변성, 자궁내막증, 건선, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, COPD, 류마티스 관절염의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  14. 종양 장애, 피부과 장애, 부인과 장애, 심혈관 장애, 폐 장애, 안과 장애, 신경계 장애, 대사 장애, 염증성 장애, 자가면역 장애 및 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 림프종, 황반 변성, 자궁내막증, 건선, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, COPD, 류마티스 관절염의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는 의약.
  17. 메틸- 또는 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 그리냐르 반응에 의해 화학식 II의 화합물로부터 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00378

    상기 식에서 R14는 메틸 또는 에틸 라디칼이다.
  18. 하기 화학식 III의 화합물.
    Figure pct00379

    상기 식에서 R14는 메틸 또는 에틸 라디칼이다.
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