KR102510858B1 - 알파 v 인테그린 억제제로서의 아졸 아미드 및 아민 - Google Patents

알파 v 인테그린 억제제로서의 아졸 아미드 및 아민 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 (화학식 (I)) 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같음)을 제공한다. 이들 화합물은 αV-함유 인테그린에 대한 억제제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 화합물 및 제약 조성물을 사용하여 αv-함유 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 병리학적 섬유증, 이식 거부, 암, 골다공증 및 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

알파 V 인테그린 억제제로서의 아졸 아미드 및 아민
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 11월 8일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/418,838을 우선권 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 αV 인테그린 억제제로서의 치환된 아졸 아미드 및 아민, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도, 특히 인간에서 αV 인테그린 억제제가 지시되는 질환, 장애 및 상태의 치료 또는 예방에서의 그의 용도에 관한 것이다.
인테그린은 매우 다양한 세포외 매트릭스 단백질에 대한 세포 부착, 세포-세포 상호작용, 세포 이동, 증식, 생존 및 조직 완전성의 유지에 수반되는 α/β 이종이량체 막횡단 단백질의 거대 패밀리에 속한다 (Barczyk et al. Cell and Tissue Research 2010, 339, 269; Srichai, M. B.; Zent, R. in Cell-Extracellular Matrix Interactions in Cancer, 2010). 포유동물에서, 18종의 알파 및 8종의 베타 서브유닛의 다양한 조합으로부터 공지된 24종의 α/β 인테그린 이종이량체가 존재한다. 형질전환 성장 인자-β (TGF-β)는 섬유증, 세포 성장 및 자가면역 질환의 기저가 되는 수많은 병리학적 과정을 구동하는데 중추적 역할을 갖는다. αVβ1, αVβ3, αVβ5, αVβ6 및 αVβ8을 포함하는 알파 V (αV) 인테그린은 잠재성 TGF-β의 그의 활성 형태로의 전환을 유도하는 중요한 경로에 관여한다 (Henderson, N. C.; Sheppard, D. Biochim, Biophys. Acta 2013, 1832, 891). 따라서, 이러한 잠재성 TGF-β의 αV 인테그린-매개된 활성화의 길항작용은 TGF-β-구동된 병리학적 상태에 개입하기 위한 실행가능한 치료 접근법을 제공한다 (Sheppard, D. Eur. Resp. Rev. 2008, 17, 157; Goodman, S. L.; Picard, M. Trends Pharmacol. Sciences 2012, 33(7), 405; Hinz, B. Nature Medicine 2013, 19(12), 1567; Pozzi, A.; Zent, R. J. Am. Soc. Nephrol. 2013, 24(7), 1034). 모든 5종의 αV 인테그린은 그의 천연 리간드, 예컨대 피브로넥틴, 비트로넥틴 및 잠재-연관 펩티드 (LAP)에 존재하는 아르기닌-글리신-아스파르트산 (RGD) 모티프를 인식하는 인테그린의 작은 하위세트 (24종 중 8종)에 속한다.
αV 인테그린 하위유형의 발현은 상당히 다양하다. 예를 들어, αVβ6은 건강한 조직 내 상피 세포 상에서 매우 낮은 수준으로 발현되지만, 염증 및 상처 치유 동안 현저하게 상향조절된다. αVβ3 및αVβ5는 파골세포, 내피, 평활근 및 고형 종양 세포 상에서 뿐만 아니라 혈관주위세포 및 족세포 상에서 발현되며, 반면 αVβ1은 활성화된 섬유모세포 및 혈관간 세포 상에서 발현된다.
주요 미충족 의료 필요를 나타내는 섬유화 상태에는 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간 및 신장 섬유증, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 뿐만 아니라 전신 경화증이 있다. 비-인테그린-매개된 메카니즘에 의해 작용하는 2종의 약물인 피르페니돈 및 닌테다닙은 최근에 IPF의 치료에 대해 승인되었다. 본 발명은 이들 인테그린에 의해 매개되는 병리학적 상태, 예컨대 섬유증 및 암의 치료에서 αV 인테그린 중 1종 이상의 작용을 억제하거나 그에 대해 길항작용하는 화합물에 관한 것이다.
αV 인테그린의 수많은 선택적 또는 비선택적 소분자, 펩티드성 및 항체-기반 억제제가 문헌에 보고되었다 (Kapp, T. G. et al. Expert Opin. Ther. Patents 2013, 23(10), 1273; O'Day, S. et al. Brit. J. Cancer 2011, 105(3), 346; Pickarski, M. et al. Oncol. Rep. 2015, 33, 2737; Wirth, M. et al. Eur. Urol. 2014, 897; Henderson, N. C. et al. Nature Medicine 2012, 19(12), 1617; Horan, G. S. et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 56; Puthawala, K. et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 82; Reed, N. I. et al. Sci. Transl. Med. 2015, 7(288), 288ra79; Anderson, N. A. et al. WO 2014/154725 A1, WO 2016/046225 A1, WO 2016/046226 A1, WO 2016/046230 A1, WO 2016/046241 A1).
한 측면에서, 본 발명은 αV 인테그린 억제제로서 유용한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf) 및 (III)의 화합물 뿐만 아니라 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한 그의 아속 및 종을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 αv-함유 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함으로써 상기 환자에서 αv-함유 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 질환, 장애 또는 상태는 병리학적 섬유증에 관한 것일 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 1종 이상의 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 예를 들어 1 내지 2종의 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 환자에서 αv-함유 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 출원은 화학식 I에 따른, 그의 모든 입체이성질체, 용매화물, 전구약물 및 제약상 허용되는 염 및 용매화물 형태를 포함한 화합물을 제공한다. 본 출원은 또한 화학식 I에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 임의로 적어도 1종의 추가의 치료제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 추가적으로, 본 출원은 αV 인테그린-조정된 질환 또는 장애, 예컨대, 예를 들어 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간 및 신장 섬유증, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 심장 섬유증 및 전신 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 임의로 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합하여 투여함으로써 상기 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
I. 본 발명의 화합물
한 실시양태에서, 본 발명 특히 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112019057282132-pct00001
여기서
A, E 및 G는 독립적으로 N 또는 CR6이고;
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아르기닌 모방체 모이어티이고;
Figure 112019057282132-pct00002
Figure 112019057282132-pct00003
각각의 아르기닌 모방체 모이어티에서의 별표 중 1개는 X에 대한 부착 지점이고, 다른 2개의 별표는 수소이고;
Rf = H, Me, Et, COOEt이고;
Rg = CH3, CH2CH3, CH2CCl3, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질,
Figure 112019057282132-pct00004
이고;
Re는 OH, C1-4 알킬, 할로, 할로알킬 또는 C1-4 시클로알킬이고;
r은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
Z는 공유 결합, O, S, NH, -O-(C1-3 알킬렌)-, -S-(C1-3 알킬렌)- 또는 -NH-(C1-3 알킬렌)-이고, 여기서 C1-3 알킬렌은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2개의 R7a로 치환되고;
X는 0, 1 또는 2개의 R7b로 치환된 C1-6 알킬렌이고;
Y는 C(O) 또는 CH2이고;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R8로 치환되고;
R3X는 수소이거나; 또는 다르게는, R3 및 R3X는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하고, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R12로 치환되고;
R4는 수소, C1-10 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, NRaRb, OH, ORa, S(O)nR10, C(O)NRaRb, NHC(O)ORa, NHC(O)NRaRb, NHC(O)R10, OC(O)NRaRb, OC(O)R10, NHS(O)nNRaRb 또는 NHS(O)nR10이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R15로 치환되고;
n은 1 또는 2의 정수이고;
R5는 H, R5a 또는 하기로부터 선택된 구조 모이어티이고;
Figure 112019057282132-pct00005
L1 및 L2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬렌이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, 페닐 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 페닐 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R5d로 치환되고;
R5c는 C1-6 알킬 또는 5- 내지 7-원 카르보시클릴이고; 여기서 알킬 및 카르보시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R5d로 치환되고;
R5d는 각각의 경우에 독립적으로 할로, OH, 알콕시, 옥소 또는 알킬이거나; 또는 다르게는, 2개의 인접한 R5d는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 카르보시클릴 모이어티를 형성하고;
R6은 수소, C1-6 알킬, C3-5 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R9로 치환되고;
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 옥소, NRaRb, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬, 아미도, 카르바메이트 또는 술폰아미드이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, OH, NRaRb, C1-6 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬아미노, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬술포닐, 술폰아미드, 3 내지 6원 카르보시클릴, 3 내지 6원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이거나; 또는 다르게는, 인접한 위치에서의 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
R12는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, OH, 알콕시, NRaRb, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이거나; 또는 다르게는, 인접한 위치에서의 2개의 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, OH, 알콕시, NRaRb, C1-6 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
R10은 C1-6 알킬, 3 내지 10원 카르보시클릴 또는 3 내지 10원 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R11로 치환되고;
R11은 할로, 시아노, 니트로, OH, 알콕시, NRaRb, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬 또는 S(O)g(아릴)이고; 여기서 아릴, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 시클로헤테로알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R13으로 치환되고;
g는 1 또는 2의 정수이고;
Ra 및 Rb는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-10 알킬, 3 내지 10원 카르보시클릴 또는 3 내지 10원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R14로 치환되고;
R13 및 R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, OH, 알콕시, NRaRb, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
R15는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, OH, NRaRb, C1-6 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬아미노, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬술포닐, 술폰아미드, 3 내지 6원 카르보시클릴, 3 내지 6원 헤테로시클릴, 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이거나; 또는 다르게는, 인접한 위치에서의 2개의 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, Z는 공유 결합이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, Ra 및 Rb는 1개 이상의 경우에 둘 다 수소이다. 또 다른 실시양태에서, Ra 및 Rb 중 하나는 1개 이상의 경우에 수소이고, 다른 것은 수소가 아니다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, A, E 및 G는 질소 및 탄소 원자와 함께 하기 구조 화학식으로부터 선택된 고리 모이어티를 형성하고,
Figure 112019057282132-pct00006
t는 0, 1, 2 또는 3의 정수이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, A, E 및 G는 질소 및 탄소 원자와 함께 하기 구조 화학식으로부터 선택된 고리 모이어티를 형성하고;
Figure 112019057282132-pct00007
R6은 각각의 경우에 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬 또는 페닐이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, A, E 및 G는 질소 및 탄소 원자와 함께 하기 구조 화학식으로부터 선택된 고리 모이어티를 형성한다:
Figure 112019057282132-pct00008
아르기닌 모방체 모이어티, 즉 화학식 (I)의 R1의 예는 문헌 [Peterlin Masic, Lucija, "Arginine Mimetic Structures in Biologically Active Antagonists and Inhibitors"; Current Medicinal Chemistry, Volume 13, Number 30, December 2006, pp. 3627-3648, Publisher: Bentham Science Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 한 실시양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아르기닌 모방체 모이어티이다.
Figure 112019057282132-pct00009
한 실시양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아르기닌 모방체 모이어티이고,
Figure 112019057282132-pct00010
여기서 각각의 아르기닌 모방체 모이어티에서의 별표 중 1개는 X에 대한 부착 지점이고, 다른 2개의 별표는 수소이고;
Rf = H, Me, Et, COOEt이고;
Rg = CH3, CH2CH3, CH2CCl3, 에틸, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질,
Figure 112019057282132-pct00011
이고;
Re는 OH, C1-4 알킬, 할로, 할로알킬 또는 C1-4 시클로알킬이고;
r은 0, 1, 2 또는 3의 정수이다.
화학식 (I)의 한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (II) 또는 (III)에 의해 나타내어지거나 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
Figure 112019057282132-pct00012
여기서
A, E 및 G는 독립적으로 N 또는 CR6이고;
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아르기닌 모방체 모이어티이고;
Figure 112019057282132-pct00013
Figure 112019057282132-pct00014
각각의 아르기닌 모방체 모이어티에서의 별표 중 1개는 X에 대한 부착 지점이고, 다른 2개의 별표는 수소이고;
Rf = H, Me, Et, COOEt이고;
Rg = CH3, CH2CCl3, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질,
Figure 112019057282132-pct00015
이고;
Re는 OH, C1-4 알킬, 할로, 할로알킬 또는 C1-4 시클로알킬이고;
r은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
X는 0, 1 또는 2개의 R7b로 치환된 C1-3 알킬렌이고;
Y는 C(O) 또는 CH2이고;
R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, C1-10 알킬, 3 내지 10원 카르보시클릴 또는 3 내지 10원 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R8로 치환되고;
R3X는 수소이거나; 또는 다르게는, R3 및 R3X는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 카르보시클릴 (예를 들어, 시클로알킬) 또는 헤테로시클릴 (예를 들어, 시클로헤테로알킬)을 형성하고, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R12로 치환되고;
R4는 수소, C1-10 알킬, 3 내지 10원 카르보시클릴, 3 내지 10원 헤테로시클릴, NRaRb, OH, ORa, S(O)nR10, C(O)NRaRb, NHC(O)ORa, NHC(O)NRaRb, NHC(O)R10, OC(O)NRaRb, OC(O)R10, NHS(O)nNRaRb 또는 NHS(O)nR10이고;
n은 1 또는 2의 정수이고;
R5는 H, R5a 또는 하기로부터 선택된 구조 모이어티이고;
Figure 112019057282132-pct00016
L1 및 L2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬렌이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, 페닐 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 페닐 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R5d로 치환되고;
R5c는 C1-6 알킬 또는 5- 내지 7-원 카르보시클릴이고; 여기서 알킬 및 카르보시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R5d로 치환되고;
R5d는 각각의 경우에 독립적으로 할로, OH, 알콕시, 옥소 또는 알킬이거나; 또는 다르게는, 2개의 인접한 R5d는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 카르보시클릴 모이어티를 형성하고;
R6은 수소, C1-6 알킬, C3-5 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R9로 치환되고;
R7b는 할로, 시아노, 니트로, OH, 알콕시, NRaRb, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이고;
R8 및 R12는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, OH, 알콕시, NRaRb, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이거나; 또는 다르게는, 인접한 위치에서의 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 인접한 위치에서의 2개의 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, OH, 알콕시, NRaRb, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이고;
R10은 C1-6 알킬, 3 내지 10원 카르보시클릴 또는 3 내지 10원 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R11로 치환되고;
R11은 할로, 시아노, 니트로, OH, 알콕시, NRaRb, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬 또는 S(O)g(아릴)이고; 여기서 아릴, 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 시클로헤테로알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R13으로 치환되고;
g는 1 또는 2의 정수이고;
Ra 및 Rb는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-10 알킬, 3 내지 10원 카르보시클릴 또는 3 내지 10원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R14로 치환되고;
R13 및 R14는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, OH, 알콕시, NRaRb, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 한 실시양태에서, R6은 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬 또는 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 H, CH3, CH2OH, CH2OC(CH3)3, CH2OC(CF3)3, CF3 또는 페닐이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 한 실시양태에서, X는 C1-4 알킬렌이다. 또 다른 실시양태에서, X는 CH2, CH2CH2 또는 CH2CH2CH2이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 한 실시양태에서, R2는 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 한 실시양태에서, R3 및 R3X는 둘 다 수소는 아니다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 한 실시양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 화학식으로부터 선택된다.
Figure 112019057282132-pct00017
Figure 112019057282132-pct00018
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 한 실시양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 화학식으로부터 선택된다.
Figure 112019057282132-pct00019
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 한 실시양태에서, R3은 수소, C1-6 알킬, 6 내지 10원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R8로 치환되고; R3X는 수소이고; R8은 할로, 시아노, 니트로, OH, NRaRb, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴옥시, 시클로알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시이거나; 또는 다르게는, 인접한 위치에서의 2개의 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 모이어티를 형성한다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 한 실시양태에서, R3은 H, 메틸, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure 112019057282132-pct00020
Figure 112019057282132-pct00021
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 한 실시양태에서, R3 및 R3X는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하고, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R12로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R3 및 R3X는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 0, 1, 2 또는 3개의 R12로 치환된 시클로알킬을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R3 및 R3X는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 하기로부터 선택된 구조 모이어티를 형성한다.
Figure 112019057282132-pct00022
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 한 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 한 실시양태에서, R10은 C1-6 알킬, 페닐, 벤질 또는 3 내지 10원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 알킬, 페닐, 벤질 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R11로 치환되고; R11은 할로, 알콕시, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 S(O)g(페닐)이다. 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R4는 H, NRaRb 및 하기 구조 모이어티로부터 선택된다.
Figure 112019057282132-pct00023
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 한 실시양태에서, R3은 수소 또는 C1-6 알킬이고; R3X는 수소이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 한 실시양태에서, R5는 H 또는 R5a이고; R5a는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소펜틸 또는 하기로부터 선택된 구조 모이어티이다.
Figure 112019057282132-pct00024
화학식 (I) 또는 (II)의 한 실시양태에서, 화합물은 하기 구조 화학식 (IIa) 또는 (IIb)에 의해 나타내어진다:
Figure 112019057282132-pct00025
여기서 R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬 또는 페닐이다.
화학식 (IIa)의 한 실시양태에서, R6a는 수소, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬 또는 페닐이고; R6b는 수소이다.
화학식 (IIb)의 한 실시양태에서, R6a는 수소이고; R6b는 수소, C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시알킬, C1-6 할로알킬 또는 페닐이다.
화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 한 실시양태에서, R6a 및 R6b는 둘 다 수소이다.
화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 한 실시양태에서, R3은 수소이고; R4는 C1-10 알킬, 3 내지 10원 카르보시클릴, 3 내지 10원 헤테로시클릴, NRaRb, OH, ORa, S(O)nR10, C(O)NRaRb, NHC(O)ORa, NHC(O)NRaRb, NHC(O)R10, OC(O)NRaRb, OC(O)R10, NHS(O)nNRaRb 또는 NHS(O)nR10이다.
화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 한 실시양태에서, R3은 C1-10 알킬, 3 내지 10원 카르보시클릴 또는 3 내지 10원 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R8로 치환되고; R4는 수소이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 한 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 (IIc), (IId) 또는 (IIe)에 의해 나타내어진다:
Figure 112019057282132-pct00026
Figure 112019057282132-pct00027
화학식 (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 한 실시양태에서, R3은 수소이고; R4는 C1-10 알킬, 3 내지 10원 카르보시클릴, 3 내지 10원 헤테로시클릴, NRaRb, OH, ORa, S(O)nR10, C(O)NRaRb, NHC(O)ORa, NHC(O)NRaRb, NHC(O)R10, OC(O)NRaRb, OC(O)R10, NHS(O)nNRaRb 또는 NHS(O)nR10이다.
화학식 (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 한 실시양태에서, R4는 C1-10 알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, NRaRb, OH, ORa, NHC(O)ORa, NHC(O)NRaRb, NHC(O)R10, NHS(O)nNRaRb 및 NHS(O)nR10이고; R10은 C1-6 알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 3 내지 10원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R11로 치환되고; R11은 할로, 시아노, OH, 알콕시, NRaRb, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 S(O)g(아릴)이다.
화학식 (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 한 실시양태에서, R4는 하기로 이루어진 군에서의 구조 모이어티로부터 선택된다.
Figure 112019057282132-pct00028
화학식 (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 한 실시양태에서, R3은 C1-10 알킬, 3 내지 10원 카르보시클릴 또는 3 내지 10원 헤테로시클릴이고, 여기서 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 R8로 치환되고; R4는 수소이다.
화학식 (IIc), (IId), (IIe) 또는 (IIf)의 한 실시양태에서, R2는 수소이다.
특정의 구체적 실시양태에서, 본 발명은 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물 또는 예시된 실시예로부터의 단일 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
II. 제약 조성물, 치료 유용성 및 조합
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 αV 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 αV 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 인테그린 수용체 길항작용 효과를 도출하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 인테그린 수용체 길항작용 효과는 αVβ6, αVβ1, αVβ3, αVβ5 및 αVβ8 중 임의의 것; 또는 αVβ6, αVβ1, αVβ3, αVβ5 및 αVβ8 중 1종 이상의 조합에 대한 길항작용 효과이다. 예를 들어, 인테그린 수용체 길항작용 효과는 αVβ6, αVβ1, αVβ3, αVβ5 및 αVβ8 길항작용 효과일 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 상태는 폐, 간, 신장, 심장, 피부, 안구 및 췌장 섬유증을 포함한 섬유증과 연관된다.
다른 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 세포-증식성 장애, 예컨대 암과 연관된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 성장 또는 신생물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 암은 종양 전이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 방광, 혈액, 골, 뇌, 유방, 중추 신경계, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 식도, 담낭, 생식기, 비뇨생식관, 두부, 신장, 후두, 간, 폐, 근육 조직, 경부, 구강 또는 비강 점막, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 비장, 소장, 대장, 위, 고환 또는 갑상선의 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 암종, 육종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종 또는 정상피종이다.
본 발명에 따라 예방, 조정 또는 치료될 수 있는, αV 인테그린의 활성과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 예는 이식 거부, 섬유화 장애 (예를 들어, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간질성 폐 질환, 간 섬유증, 신장 섬유증, 피부 섬유증, 전신 경화증), 염증성 장애 (예를 들어, 급성 간염, 만성 간염, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 건선, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD)), 골다공증, 뿐만 아니라 세포-증식성 장애 (예를 들어, 암, 골수종, 섬유종, 간암종, 백혈병, 카포시 육종, 고형 종양)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물에 의해 예방 또는 치료되기에 적합한 섬유화 장애, 염증성 장애, 뿐만 아니라 세포-증식성 장애는 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간질성 폐 질환, 비-특이적 간질성 폐렴 (NSIP), 통상성 간질성 폐렴 (UIP), 방사선-유발된 섬유증, 가족성 폐 섬유증, 기도 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 당뇨병성 신병증, 초점성 분절성 사구체경화증, IgA 신병증, 약물 또는 이식에 의해 유발된 신병증, 자가면역 신병증, 루푸스 신염, 간 섬유증, 신장 섬유증, 만성 신장 질환 (CKD), 당뇨병성 신장 질환 (DKD), 피부 섬유증, 켈로이드, 전신 경화증, 경피증, 바이러스-유발된 섬유증, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 알콜성 또는 비-알콜성 지방간염 (NASH), 급성 간염, 만성 간염, 간 경변증, 원발성 경화성 담관염, 약물-유발된 간염, 담즙성 간경변증, 문맥 고혈압, 재생 부전, 간 기능저하, 간 혈류 장애, 신병증, 폐렴, 건선, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 비정상적 췌장 분비, 양성 전립선 비대증, 신경병증성 방광 질환, 척수 종양, 추간판의 헤르니아, 척추관 협착, 심부전, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 혈관주위 섬유증, 구제역, 암, 골수종, 섬유종, 간암종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 카포시 육종, 고형 종양, 뇌경색, 뇌출혈, 신경병증성 통증, 말초 신경병증, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 녹내장, 안구 섬유증, 각막 반흔형성, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창, 녹내장 여과 수술 반흔형성, 크론병 또는 전신 홍반성 루푸스; 비정상적 상처 치유로부터 유발된 켈로이드 형성; 기관 이식 후 발생하는 섬유증, 골수섬유증 및 유섬유종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 본 발명의 화합물인, 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
본 발명의 화합물은 추가의 치료제(들), 예컨대 1종 이상의 항섬유화 및/또는 항염증 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 조합 제약 조성물 또는 조합 방법 또는 조합 용도에 사용되는 추가의 치료제(들)는 하기 치료제 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종으로부터 선택된다: TGFβ 합성의 억제제 (예를 들어, 피르페니돈), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체 키나제의 억제제 (예를 들어, 닌테다닙), 인간화 항-αVβ6 모노클로날 항체 (예를 들어, 3G9), 인간 재조합 펜트락신-2, 재조합 인간 혈청 아밀로이드 P, TGFβ-1, -2 및 -3에 대한 재조합 인간 항체, 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들어, 마시텐탄), 인터페론 감마, c-Jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제 (예를 들어, 4-[[9-[(3S)-테트라히드로-3-푸라닐]-8-[(2,4,6-트리플루오로페닐)아미노]-9H-퓨린-2-일]아미노]-트랜스-시클로헥산올, 3-펜틸벤젠아세트산 (PBI-4050), 망가니즈 (III) 함유 테트라-치환된 포르피린 유도체, 에오탁신-2 표적화 모노클로날 항체, 인터류킨-13 (IL-13) 항체 (예를 들어, 레브리키주맙, 트랄로키누맙), 인터류킨 4 (IL-4) 및 인터류킨 13 (IL-13) 표적화 이중특이적 항체, NK1 타키키닌 수용체 효능제 (예를 들어, Sar9, Met(O2)11-물질 P), 신트레데킨 베수도톡스, 결합조직 성장 인자에 대한 인간 재조합 DNA-유래된, IgG1 카파 모노클로날 항체, 및 CC-케모카인 리간드 2에 대해 선택적인 완전 인간 IgG1 카파 항체 (예를 들어, 카를루맙, CCX140), 항산화제 (예를 들어, N-아세틸시스테인), 포스포디에스테라제 5 (PDE5) 억제제 (예를 들어, 실데나필), 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 작용제, 예컨대 무스카린성 길항제 (예를 들어, 티오트로피움, 이프라트로피움 브로마이드), 아드레날린성 β2 효능제 (예를 들어, 살부타몰, 살메테롤), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루티카손), 면역억제제 (예를 들어, 타크롤리무스, 라파마이신, 피메크롤리무스), 및 섬유화 상태, 예컨대 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간 및 신장 섬유증, 비-알코올성 지방간 질환 (NALFD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 심장 섬유증 및 전신 경화증의 치료에 유용한 치료제. 이러한 섬유화 상태의 치료에 유용한 치료제는 FXR 효능제 (예를 들어 OCA, GS-9674 및 LJN452), LOXL2 억제제 (예를 들어 심투주맙), LPA1 길항제 (예를 들어 SAR 100842), PPAR 조정제 (예를 들어, 엘라피브라노르, 피오글리타존, 및 사로글리타자르, IVA337), SSAO/VAP-1 억제제 (예를 들어, PXS-4728A 및 SZE5302), ASK-1 억제제 (예를 들어 GS-4997), ACC 억제제 (예를 들어, CP-640186 및 NDI-010976), FGF21 효능제 (예를 들어 LY2405319), 카스파제 억제제 (예를 들어, 엠리카산), NOX4 억제제 (예를 들어, GKT137831), MGAT2 억제제, 및 담즙산/지방산 접합체 (예를 들어 아람콜)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 다양한 실시양태의 αV 억제제는 또한 1종 이상의 치료제, 예컨대 CCR2/5 억제제 (예를 들어, 세니크리비록), 갈렉틴-3 억제제 (예를 들어, TD-139, GR-MD-02), 류코트리엔 수용체 길항제 (예를 들어, 티펠루카스트, 몬테루카스트), SGLT2 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 레모글리플로진), GLP-1 효능제 (예를 들어, 리라글루티드 및 세마글루티드), FAK 억제제 (예를 들어, GSK-2256098), CB1 역 효능제 (예를 들어, JD-5037), CB2 효능제 (예를 들어, APD-371 및 JBT-101), 오토탁신 억제제 (예를 들어, GLPG1690), 프롤릴 t-RNA 신테타제 억제제 (예를 들어, 할로푸기논), FPR2 효능제 (예를 들어, ZK-994), 및 THR 효능제 (예를 들어, MGL:3196)와 조합되어 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조합 제약 조성물 또는 조합 방법 또는 조합 용도에 사용되는 추가의 치료제(들)는 면역종양학 작용제, 예컨대 알렘투주맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙, 니볼루맙, 오파투무맙, 펨브롤리주맙 및 리툭시맙 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 지효성 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 코 점막으로의 투여를 포함한 비내로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소적으로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로, 본원에 기재된 용도 중 임의의 것을 위해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매체, 예를 들어, 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 수많은 인자에 따라 잘 제제화된다. 이들은 비제한적으로 다음을 포함한다: 제제화될 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화될 치료 적응증. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매체 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에 수많은 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 기재는, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)]과 같은 용이하게 입수가능한 다양한 자료에서 발견된다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하여 임상 결과를 포함한 유익하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 목적하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 질환, 장애 또는 상태로부터 유발되는 1종 이상의 증상의 중증도 및/또는 빈도를 감소시키는 것; 질환, 장애 또는 상태의 정도를 감소시키거나 그의 퇴행을 유발하는 것; 질환, 장애 또는 상태를 안정화시키는 것 (예를 들어, 질환, 장애 또는 상태의 악화를 예방하거나 지연시키는 것); 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키거나 느리게 하는 것; 질환, 장애 또는 상태를 호전시키는 것; 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 요구되는 1종 이상의 다른 의약의 용량을 감소시키는 것; 및/또는 삶의 질을 증가시키는 것.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 물론, 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 지시된 효과를 위해 사용되는 경우에 1일에 약 0.01 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 1000 mg, 및 가장 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
화합물은 전형적으로, 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽에 대해 적합하게 선택되며 통상적인 제약 실시와 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와 혼합되어 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 2000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
경구 투여를 위한 전형적인 캡슐은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물은 60 메쉬 체에 통과되고 1번 젤라틴 캡슐 내에 패킹된다.
전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg)을 바이알 내에 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉함으로써 제조된다. 사용을 위해, 바이알의 내용물은 2 mL의 생리 염수와 혼합되어 주사가능한 제제가 제조된다.
본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로 또는 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 그의 범주 내에 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 다른 치료제(들), 예를 들어 FXR 효능제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference]에 지시된 양으로, 상기 제시된 특허에서와 같이, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로서 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분들 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도 활성 성분들 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 1종의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 1종을 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분들 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 1종이 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 1종의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 1종은, 위장관 전체에 걸친 지속-방출에 영향을 미치고 또한 조합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화하는 역할을 하는 물질로 코팅될 수 있다. 추가로, 지속-방출 성분은 이러한 성분의 방출이 단지 장에서만 발생하도록 추가적으로 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 접근법은, 활성 성분을 추가로 분리하기 위해, 하나의 성분은 지속 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅되고 다른 성분은 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅된 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 역할을 한다.
단일 투여 형태로 투여되든지 또는 개별 형태이지만 동일한 방식에 의해 동일한 시간에 투여되든지, 본 발명의 조합 생성물의 성분들 사이의 접촉을 최소화하는 이들 방식 뿐만 아니라 다른 방식은 본 개시내용을 숙지한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"이란 본 발명의 화합물 및 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 추가의 치료제가 치료될 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동일한 시간에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 αV 인테그린을 수반하는 시험 또는 검정에서 표준물 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준물 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 αV 인테그린 활성을 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 수행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 그의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 다음을 포함한다: (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 배치되며, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물; 및 (c) 제약 조성물이 이상지혈증 및 그의 후유증의 치료에 사용될 수 있다는 것을 명시하는 패키지 삽입물. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 섬유증 및 그의 후유증의 치료를 위한 제2 치료제와 조합되어 (상기 정의된 바와 같이) 사용될 수 있다는 것을 명시한다. 제조 물품은 추가로 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 배치되고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 배치된다. 제1 및 제2 용기 내부에 배치된다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내부에 품목을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하는데 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 또는 제1 용기에 대한 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 배치된다. 제2 용기의 외부에 배치되는 경우에, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내부에 배치된 제약 조성물에 관한 정보를 열거하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 열거되는 정보는 통상적으로 제조 물품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인받았음에 대한 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱 등)이다.
III. 정의
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 이성질체가 존재하는 경우에 모든 입체 및 광학 이성질체 및 그의 라세미체를 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 화합물에 또한 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되며, 이성질체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 모든 방법 및 도중에 제조되는 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우에, 이들은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내에 있다. 목적하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물들의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전위되고 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 다수의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는, 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물들"은 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf) 또는 (III)에 의해 포괄되는 1종 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1 내지 C10 알킬" 또는 "C1-10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 예를 들어 "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 적어도 1개의 수소가 또 다른 화학적 기에 의해 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "C0 알킬" 또는 "C0 알킬렌"이 사용되는 경우에, 이는 직접 결합을 나타내는 것으로 의도된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 8개의 탄소를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 둘 다를 포함하고, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬" 및 "알크"는 노르말 쇄에 1 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 둘 다, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 그의 다양한 분지쇄 이성질체 등, 뿐만 아니라 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 할로, 예를 들어 F, Br, Cl 또는 I, 또는 CF3, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴(아릴) 또는 디아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 아실, 알카노일, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로헤테로알킬, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 할로알킬, 트리할로알킬 및/또는 알킬티오를 포함하는 상기 기를 포함한다.
"헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대, O, N 또는 S로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 모 분자에 부착된 알킬 기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는, 각각, 알콕시 기 (예를 들어, -OCH3 등), 아민 (예를 들어, -NHCH3, -N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 기 (예를 들어, -SCH3)이다. 모 분자에 부착되지 않은 알킬 기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는, 각각, 알킬 에테르 (예를 들어, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민 (예를 들어, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 에테르 (예를 들어, -CH2-S-CH3)이다. 알킬 기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는, 각각, 히드록시알킬 기 (예를 들어, -CH2CH2-OH), 아미노알킬 기 (예를 들어, -CH2NH2), 또는 알킬 티올 기 (예를 들어, -CH2CH2-SH)이다. 헤테로알킬 기는, 예를 들어 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로알킬 기를 의미한다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 수의 탄소 원자 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알키닐" 또는 "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "아릴알킬" (일명 아르알킬), "헤테로아릴알킬" "카르보시클릴알킬" 또는 "헤테로시클릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 각각 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬 기는 4 내지 20개의 탄소 원자 및 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭하며, 여기서 상기 페닐 기는 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H 및 CO2CH3으로 임의로 치환될 수 있다. "벤질"은 또한 화학식 "Bn"에 의해 나타내어질 수 있다.
용어 "저급 알콕시", "알콕시" 또는 "알킬옥시", "아릴옥시" 또는 "아르알콕시"는 산소 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아르알킬 또는 아릴 기를 지칭한다. "C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "저급 알킬티오", "알킬티오", "티오알콕시", "아릴티오" 또는 "아르알킬티오"는 황 가교를 통해 부착된, 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴 또는 아르알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알카노일" 또는 "알킬카르보닐"은 카르보닐기에 연결된 알킬을 지칭한다. 예를 들어, 알킬카르보닐은 알킬-C(O)-에 의해 나타내어질 수 있다. "C1 내지 C6 알킬카르보닐" (또는 알킬카르보닐)은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬-C(O)- 기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬술포닐" 또는 "술폰아미드"는 술포닐 기에 연결된 알킬 또는 아미노를 지칭한다. 예를 들어, 알킬술포닐은 -S(O)2R'에 의해 나타내어질 수 있으며, 반면 술폰아미드는 -S(O)2NRcRd에 의해 나타내어질 수 있다. R'는 C1 내지 C6 알킬이고; Rc 및 Rd는 하기 정의된 바와 동일하다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬술포닐" 또는 "술폰아미드"는 술포닐 기에 연결된 알킬 또는 아미노를 지칭한다. 예를 들어, 알킬술포닐은 -S(O)2R'에 의해 나타내어질 수 있으며, 반면 술폰아미드는 -S(O)2NRcRd에 의해 나타내어질 수 있다. R'는 C1 내지 C6 알킬이고; Rc 및 Rd는 "아미노"에 대해 하기 정의된 바와 동일하다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "카르바메이트"는 아미도 기에 연결된 산소를 지칭한다. 예를 들어, 알킬카르보닐은 N(RcRd)-C(O)-O-에 의해 나타내어질 수 있고, Rc 및 Rd는 "아미노"에 대해 하기 정의된 바와 동일하다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "카르바메이트"는 카르보닐 기에 연결된 아미노를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NRcRd로서 정의되며, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 대안적으로, Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 알콕시 및 아미노알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. Rc 또는 Rd (또는 이들 둘 다)가 C1-6 알킬인 경우에, 아미노 기는 또한 알킬아미노로서 언급될 수 있다. 알킬아미노 기의 예는 비제한적으로 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 등을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 수소 원자 중 1개가 아미노 기에 의해 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 아미노알킬은 N(RcRd)-알킬렌-에 의해 나타내어질 수 있다. "C1 내지 C6" 또는 "C1-6 아미노알킬" (또는 아미노알킬)은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 아미노알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브로민, 플루오린 및 아이오딘을 지칭하며, 염소 또는 플루오린이 바람직하다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. "C1 내지 C6 할로알킬" 또는 "C1-6 할로알킬" (또는 할로알킬)은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한, 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "폴리할로알킬"은 2 내지 9개, 바람직하게는 2 내지 5개의 할로 치환기, 예컨대 F 또는 Cl, 바람직하게는 F를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 "알킬" 기, 예컨대 폴리플루오로알킬, 예를 들어 CF3CH2, CF3 또는 CF3CF2CH2를 지칭한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 내지 C6 할로알콕시" 또는 "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된, 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "폴리할로알콕시"는 2 내지 9개, 바람직하게는 2 내지 5개의 할로 치환기, 예컨대 F 또는 Cl, 바람직하게는 F를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 "알콕시" 또는 "알킬옥시" 기, 예컨대 폴리플루오로알콕시, 예를 들어 CF3CH2O, CF3O 또는 CF3CF2CH2O를 지칭한다.
"히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 (OH)로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. "C1 내지 C6 히드록시알킬" (또는 히드록시알킬)은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 히드록시알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 알킬 기를 지칭한다. "C3 내지 C7 시클로알킬" 또는 "C3-7 시클로알킬"은 C3, C4, C5, C6 및 C7 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 노르보르닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기, 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다.
용어 "시클로헤테로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 헤테로알킬 기를 지칭한다. "C3 내지 C7 시클로헤테로알킬" 또는 "C3-7 시클로헤테로알킬"은 C3, C4, C5, C6 및 C7 시클로헤테로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로헤테로알킬 기의 예는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로헤테로알킬 기, 예컨대 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸 및 피라지닐메틸은 "시클로헤테로알킬"의 정의에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "아자시클릴"은 고리에 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 시클로헤테로알킬을 지칭한다. 아자시클릴 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노시클릭 또는 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- 또는 13-원 폴리시클릭 (비시클릭 또는 트리시클릭 포함) 탄화수소 고리 (이들 중 임의의 것은 포화 또는 부분 불포화일 수 있음)를 의미하는 것으로 의도된다. 즉, 용어 "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비제한적으로 시클로알킬 및 시클로알케닐을 포함한다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 인다닐, 아다만틸 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리도 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 인다닐 및 테트라히드로나프틸이다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
추가로, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬" 및 "시클로알케닐"을 포함한 "카르보시클릴"은 고리를 형성하는 총 3 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 고리를 형성하는 3 내지 10개의 탄소를 함유하는, 1 내지 3개의 고리를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (1 또는 2개의 이중 결합을 함유함) 시클릭 탄화수소 기, 예를 들어 모노시클릭알킬, 비시클릭알킬 및 트리시클릭알킬을 포함하고, 이들은 아릴에 대해 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 방향족 고리에 융합될 수 있고, 이들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 및 시클로도데실, 시클로헥세닐,
Figure 112019057282132-pct00029
를 포함하고, 이들 기 중 임의의 것은 1 내지 4개 치환기, 예컨대 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬아미도, 알카노일아미노, 옥소, 아실, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오 및/또는 임의의 알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화 또는 부분 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 인다닐이나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "아릴"은, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트라닐을 포함한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (비시클릭 및 트리시클릭 포함) 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 방향족 기를 나타낸다 (예컨대 페닐, 또는 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한 나프틸). 예를 들어, "C6 또는 C10 아릴" 또는 "C6-10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "아릴", "C6 또는 C10 아릴", "C6-10 아릴" 또는 "방향족 잔기"는 비치환되거나, 또는 -OH, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO2, -NH2, -N(CH3)H, -N(CH3)2, -CF3, -OCF3, -C(O)CH3, -SCH3, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CO2H 및 -CO2CH3으로부터 선택된 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화 또는 부분 불포화이고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 또는 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- 또는 14-원 폴리시클릭 (비시클릭 및 트리시클릭 포함) 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 카르보시클릭 또는 아릴 (예를 들어, 벤젠) 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 즉, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 비-방향족 고리계, 예컨대 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐을 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다. 헤테로시클릴의 예는 비제한적으로 아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피페로닐, 피라닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 모르폴리닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는, 각각 제2 고리에 융합된 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화이고, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이다 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에, 제1 고리는 벤조가 아님).
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다. 비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나 이에 제한되지는 않는다.
가교된 고리는 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자, 및 탄소-질소 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 (비시클릭 및 트리시클릭 포함) 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
헤테로아릴의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티아닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 10-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
달리 나타내지 않는 한, "카르보시클릴" 또는 "헤테로시클릴"은 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 1 내지 3개의 추가의 고리, 예컨대 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리, 예를 들어
Figure 112019057282132-pct00030
를 임의로 포함할 수 있으며, 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알키닐, 시클로알킬-알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알케닐, 아미노카르보닐아릴, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴라조, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 히드록시, 니트로, 시아노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴티오알킬, 알콕시아릴티오, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐아미노 및 아릴술폰아미노카르보닐 및/또는 본원에 제시된 임의의 알킬 치환기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 이용가능한 탄소 원자를 통해 임의로 치환될 수 있다.
관련 기술분야에 사용된 규정에 따라, 본원의 구조 화학식에 사용된
Figure 112019057282132-pct00031
와 같이, 볼드 선을 가리키는 결합은 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시한다.
관련 기술분야에 사용된 규정에 따라,
Figure 112019057282132-pct00032
와 같은 구조 화학식에서의 파상 결합은 X', Y' 및 Z'가 부착되는 탄소 원자의 입체생성 중심을 도시하는데 사용되고, 단일 도면에서 둘 다의 거울상이성질체를 나타내는 것으로 의도된다. 즉, 예컨대 파상 결합을 갖는 구조 화학식은 각각의 거울상이성질체를 개별적으로, 예컨대
Figure 112019057282132-pct00033
로 나타낼 뿐만 아니라 그의 라세미 혼합물을 나타낸다.
카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티가 결합되거나 또는 달리 구체적 부착 지점을 나타내지 않고 상이한 고리 원자를 통해 지정된 기재에 부착되는 경우에, 탄소 원자를 통하든지 또는 예를 들어 3가 질소 원자를 통하든지 모든 가능한 지점이 의도되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티에닐을 의미하는 등이다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에, 이것은 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에는, 이러한 치환기가 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합된 원자를 나타내지 않으면서 이러한 치환기가 열거된 경우에는, 이러한 치환기가 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물의 치환기 및 다른 모이어티가 허용가능하게 안정한 제약 조성물로 제제화될 수 있는 제약상 유용한 화합물을 제공하기 위해 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다.
용어 "반대 이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트를 나타내는데 사용된다. 용어 "금속 이온"은 알칼리 금속 이온, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬, 및 알칼리 토금속 이온, 예컨대 마그네슘 및 칼슘, 뿐만 아니라 아연 및 알루미늄을 지칭한다.
본원에 언급된 용어 "치환된"은 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 조건으로, 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 기로 대체된 것을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우에, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 고리계 (예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)가 카르보닐 기 또는 이중 결합으로 치환된 것으로 언급된 경우에, 카르보닐 기 또는 이중 결합이 고리의 일부 (즉, 내부)인 것으로 의도된다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각각의 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0, 1, 2 또는 3개의 R 기로 치환되는 것으로 제시되는 경우에, 상기 기는 0개의 R 기로 치환되는 경우에 비치환되거나 또는 3개 이하의 R 기로 치환되고, 각각의 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 평형 상태에서 함께 존재하고 분자 내의 원자 또는 기의 이동에 의해 용이하게 상호교환되는 화합물의 2종 이상의 이성질체 각각을 지칭한다. 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 1,2,3-트리아졸이 하기 정의된 바와 같은 2종의 호변이성질체 형태로 존재한다는 것을 용이하게 이해할 것이다:
Figure 112019057282132-pct00034
따라서, 본 개시내용은, 심지어 구조가 이들 중 단지 1종만을 도시하는 경우에도, 모든 가능한 호변이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하게, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염으로서 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물을 그의 산 또는 염기 염을 만들어 변형시킨 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견되며, 이의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물이, 예를 들어 적어도 1개의 염기성 중심을 갖는 경우에, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 이들은 예를 들어 강한 무기 산, 예컨대 미네랄 산, 예를 들어 황산, 인산 또는 할로겐화수소산, 강한 유기 카르복실산, 예컨대 1 내지 4개의 탄소 원자의 알칸카르복실산, 예를 들어 비치환되거나 또는 예를 들어 할로겐에 의한 치환된 아세트산, 예컨대 클로로아세트산, 예컨대 포화 또는 불포화 디카르복실산, 예를 들어 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테레프탈산, 예컨대 히드록시카르복실산, 예를 들어 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 예컨대 아미노산 (예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산 또는 리신 또는 아르기닌), 또는 벤조산, 또는 유기 술폰산, 예컨대 비치환되거나 또는 예를 들어 할로겐에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬 또는 아릴술폰산, 예를 들어 메틸- 또는 p-톨루엔-술폰산과 함께 형성된다. 목적하는 경우 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염이 또한 형성될 수 있다. 적어도 1개의 산 기 (예를 들어 COOH)를 갖는 본 발명의 화합물은 또한 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기와의 염은, 예를 들어 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노, 디 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들어 에틸, tert-부틸, 디에틸, 디이소프로필, 트리에틸, 트리부틸 또는 디메틸-프로필아민, 또는 모노, 디 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예를 들어 모노, 디 또는 트리에탄올아민과의 염이다. 또한, 상응하는 내부 염이 형성될 수 있다. 제약 용도에는 적합하지 않지만 화학식 I의 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
염기성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트, 니트레이트 또는 아세테이트를 포함한다.
산 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 바람직한 염은 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 염 및 제약상 허용되는 유기 아민을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제를 제공할 임의의 화합물이 본 발명의 범주 및 취지 내에 있는 전구약물이다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 카르복실산 잔기를 기재로 하는 전구약물, 즉 "전구약물 에스테르" 및 아르기닌 모방체 모이어티를 기재로 하는 전구약물, 즉 "아르기닌 모방체의 전구약물" 둘 다를 포괄한다. 가수분해는 많은 경우에서 주로 소화 효소의 영향 하에 일어나기 때문에, 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 비경구 투여는 에스테르가 그 자체로 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 내에서 일어나는 경우에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 신체 내에서 가수분해됨으로써 본 발명의 화합물 그 자체를 생성하는 전구약물, 즉 "전구약물 에스테르"로서의 역할을 하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있는 카르복시 기를 함유한다. 본 발명의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1-6 알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1 내지 C6 알콕시카르보닐옥시-C1 내지 C6 알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. "전구약물 에스테르"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 사용하여 본 발명의 화합물의 카르복실산 모이어티를 알킬 또는 아릴 알콜, 할라이드 또는 술포네이트와 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 이러한 전구약물 에스테르의 예는 하기를 포함한다:
Figure 112019057282132-pct00035
본 발명의 화합물은 신체 내에서 가수분해됨으로써 본 발명의 화합물 그 자체를 생성하는 전구약물, 즉 "아르기닌 모방체의 전구약물"로서의 역할을 하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있는 아르기닌 모방체 모이어티를 함유한다. 아르기닌 모방체의 전구약물의 대표적인 예는 하기를 포함한다:
Figure 112019057282132-pct00036
여기서 각각의 아르기닌 모방체 모이어티에서의 별표 중 1개는 모 분자에 대한 부착 지점이고, 다른 2개의 별표는 수소이고; Rf = H, Me, Et, COOEt이고; Rg = CH3, CH2CCl3, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질,
Figure 112019057282132-pct00037
이고; Re는 OH, C1-4 알킬, 할로, 할로알킬 또는 C1-4 시클로알킬이고; r은 0, 1, 2 또는 3의 정수이다.
추가로, 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기를 참조한다:
문헌 [Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); 및
Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)].
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 잠재적인 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정함에 있어서 표준물 및 시약으로서, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물을 영상화하기 위한 다양한 잠재적인 용도를 갖는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화에서 살아남기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "용매화물"은 유기이든지 또는 무기이든지 1개 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 용매화물 중 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "nM"은 나노몰, "mol"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E" 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 그의 설명, 뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용될 수 있는 관련된 공개된 문헌 절차에서 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 이하 및 작업 실시예에 나타나 있다.
약어
하기 약어가 본원에 사용된다:
Ph = 페닐
Bn = 벤질
t-Bu = 3급 부틸
Me = 메틸
Et = 에틸
TMS = 트리메틸실릴
TBS = tert-부틸디메틸실릴
THF = 테트라히드로푸란
Et2O = 디에틸 에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
DMF = 디메틸 포름아미드
MeOH = 메탄올
EtOH = 에탄올
i-PrOH = 이소프로판올
HOAc 또는 AcOH = 아세트산
TFA = 트리플루오로아세트산
i-Pr2NEt 또는 DIPEA = 디이소프로필에틸아민
Et3N = 트리에틸아민
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
NaBH4 = 수소화붕소나트륨
n-BuLi = n-부틸리튬
Pd/C = 탄소 상 팔라듐
KOH = 수산화칼륨
NaOH = 수산화나트륨
LiOH = 수산화리튬
K2CO3 = 탄산칼륨
NaHCO3 = 중탄산나트륨
Ar = 아르곤
N2 = 질소
EDC = 3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필-카르보디이미드 히드로클로라이드 (또는 1-[(3-(디메틸)아미노)프로필])-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
DIC = 1,3-디프로필카르보디이미드
BOP = (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyBOP = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
DDQ = 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
min = 분
h 또는 hr = 시간
L = 리터
mL = 밀리리터
μL = 마이크로리터
g = 그램
mg = 밀리그램
mol = 몰
mmol = 밀리몰
meq = 밀리당량
RT = 실온
sat 또는 sat'd = 포화
aq. = 수성
TLC = 박층 크로마토그래피
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS = 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법
MS 또는 Mass Spec = 질량 분광측정법
NMR = 핵 자기 공명
mp = 융점
HPLC-1: 선파이어(SunFire) C18 (4.6 x 150 mm) 3.5 마이크로미터, 구배 12분 동안 10에서 100% B:A, 이어서 3분 동안 100% B에서 유지.
이동상 A: 물 중 0.05% TFA : CH3CN (95:5)
이동상 B: CH3CN 중 0.05% TFA : 물 (95:5)
TFA 완충제 pH = 2.5; 유량: 1 mL/분; 파장: 254 nm, 220 nm.
HPLC-2: 엑스브리지 페닐(XBridge Phenyl) (4.6 x 150 mm) 3.5 마이크로미터, 구배 12분 동안 10에서 100% B:A, 이어서 3분 동안 100% B에서 유지.
이동상 A: 물 중 0.05% TFA : CH3CN (95:5)
이동상 B: CH3CN 중 0.05% TFA : 물 (95:5)
TFA 완충제 pH = 2.5; 유량: 1 mL/분; 파장: 254 nm, 220 nm.
IV. 제조 방법
본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변형을 사용하여, 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 다수의 방식으로 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용되는 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 부합해야 한다는 것을 이해할 것이다. 이것은 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나 하나의 특정한 공정 반응식을 또 다른 것 대신 선택하는 것에 대한 판단을 필요로 할 것이다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이며, 이에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다. 또한, 본 분야에서의 임의의 합성 경로의 계획 시 또 다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기의 신중한 선택이라는 것이 인식될 것이다. 본 발명의 화합물의 제조에 적용가능할 수 있는 합성 방법의 특히 유용한 일람은 문헌 [Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 중에서 수행된다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 포함한 모든 제안된 반응 조건은 해당 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식되는 것으로 이해되어야 한다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 명령 분자의 다양한 부분 상에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응물과 상용성이어야 한다는 것을 이해한다. 주어진 부류에 속하는 화학식 I의 모든 화합물이 기재된 일부 방법에서 요구되는 일부 반응 조건과 상용성일 수는 없다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이며, 대안적 방법이 사용되어야 한다. 본 발명의 화합물의 제조에 적용가능할 수 있는 합성 방법의 특히 유용한 일람은 문헌 [Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989)]에서 찾아볼 수 있다.
일반적 반응식
화학식 (I')의 아졸 유사체는 문헌에 공지된 방법을 사용하여 반응식 1 내지 4에 제시된 일반적 경로에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에 제시된 바와 같이, 아졸 1을 적합한 알킬화제를 사용한 알킬화를 통해 N-알킬화 아졸-산 2로 전환시키고, R1에 대해 관능화하고, 에스테르를 탈보호하여 카르복실산 2를 생성할 수 있다. 상기 합성 순서 중 적합한 단계에서, 각각 구조 1 또는 2에 제시된 카르복실산 에스테르 또는 산 모이어티를 알콜로 환원시키고, 이어서 3에 의해 나타내어지는 이탈기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트 또는 할라이드로 전환시킬 수 있다.
반응식 1: 화학식 (I', R5 = H)의 제조에 대한 일반적 반응식
Figure 112019057282132-pct00038
Y = CO 및 R5 = H인 경우의 화학식 (I')의 화합물은 먼저 아졸-산 2를 아미노에스테르 4와 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 아미드 커플링 조건 하에 반응시키고, 이어서 생성된 카르복실산 에스테르를 탈보호하여 수득되었다. 아미노에스테르 4는 문헌에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hutchinson, J. H. et al. J. Med Chem. 2003, 46, 4790; Henderson, N. C. et al. Nature Medicine 2013, 19, 1617]). Y = CH2 및 R5 = H인 경우의 화학식 (I)의 화합물은 아미노에스테르 4를 아졸 3으로 알킬화하거나 또는 아졸-알데히드 또는 아졸-케톤 5 및 아미노에스테르 4의 환원성 아미노화를 수행하고, 이어서 생성된 카르복실산 에스테르를 탈보호하여 수득되었다.
반응식 2: 아르기닌 모방체 (R1)로서 테트라히드로나프티리딘을 갖는 화학식 (I') (Y = CO; R5 = H; 화학식 15, 16 및 17)의 합성의 예
Figure 112019057282132-pct00039
반응식 2는 아르기닌 모방체로서 테트라히드로나프티리딘을 함유하는 화학식 (I') (Y = CO; R5 = H; 화학식 15, 16 및 17)의 합성의 예를 개략화한다. 아졸-에스테르 1을 케탈-보호된 친전자체 6으로 알킬화하고, 이어서 탈보호하여 케톤 8을 수득할 수 있다. 케톤 8 및 2-아미노니코틴알데히드의 프리들랜더 축합에 의해 이성질체 나프티리딘 10 및 11을 수득할 수 있다. 10을 촉매, 예컨대 PtO2의 존재 하에 선택적 고리 환원시켜 테트라히드로나프티리딘 12 (주요) 및 13 (부차)을 수득할 수 있다. 12 및 13을 앞서 기재된 방법을 사용하여 추가로 변환시켜 각각 화합물 14 및 15를 생성할 수 있다. 화합물 11은 10에서 14로의 전환에 사용된 것과 유사한 프로토콜을 사용하여 16으로 전환될 수 있다.
반응식 3: 아르기닌 모방체 (R1)로서 2-아미노피리딘을 갖는 화학식 (I') (Y = CO; R5 = H; 화학식 22)의 합성의 예
Figure 112019057282132-pct00040
반응식 3은 아르기닌 모방체로서 2-아미노피리딘을 갖는 화학식 (I') (Y = CO; R5 = H; 화학식 22)의 합성의 예를 도시한다. 아졸-에스테르 17을 Boc-보호된 아민 18로 알킬화하여 에스테르 19를 생성하고, 이를 2-클로로피리딘 옥시드와 반응시킨 후 N-옥시드 21을 수득할 수 있다. 21을 Pd/C의 존재 하에 피리딘으로 환원시키고, 이어서 에스테르 탈보호를 수행하여 화합물 22를 생성할 수 있다.
반응식 4: 아르기닌 모방체 (R1)로서 2-아미노디히드로이미다졸을 갖는 화학식 (I') (Y = CO; R5 = H; 화학식 23)의 합성의 예
Figure 112019057282132-pct00041
아르기닌 모방체로서 2-아미노디히드로이미다졸을 갖는 화학식 (I') (Y = CO; R5 = H; 화학식 23)의 합성의 예가 반응식 4에 제시된다. 1급 아민 20을 적합한 친전자체, 예컨대 2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸과 반응시키고, 이어서 가수분해하여 카르복실산 23을 수득할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 출원의 일부 바람직한 실시양태를 보다 잘 설명하기 위해 제공되며, 이에 제한되지는 않는다.
중간체의 합성
중간체 1. 1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure 112019057282132-pct00042
중간체 1A: 에틸 (E)-4-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)비닐)-1H-피롤-2-카르복실레이트. 아세토니트릴 (15 mL) 중 상업적으로 입수가능한 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.7 g, 12.13 mmol), 2-(2-브로모에틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란 (2.8 g, 14.35 mmol) 및 Cs2CO3 (5.93 g, 18.20 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밀봉된 튜브 내에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 유기 층을 H2O (15 mL), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산:EtOAc, 100:0에서 40:60)에 의해 정제하여 중간체 1A 3.0 g (97% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: LCMS (ES): m/z 255.1 [M+H]+.
중간체 1B: THF (15 mL) 및 HCl (25 mL, 25.00 mmol) (수성 1N) 중 에틸 1-(2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.0 g, 11.80 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 H2O (30 mL)로 희석하고, EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 중간체 1B 2.5 g (100% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 211.0 [M+H]+.
중간체 1C-1: EtOH (70 mL) 중 에틸 1-(3-옥소부틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.5 g, 11.89 mmol, 중간체 1B), 2-아미노니코틴알데히드 (1.89 g, 15.46 mmol) 및 L-프롤린 (1.37 g, 11.89 mmol)의 혼합물을 78℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 100:0에서 0:100, 이어서 MeOH/EtOAc, 0:100에서 15:85)에 의해 정제하여 중간체 1C-1을 오렌지색 오일 (1.5 g, 43% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.12 (dd, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 297.2 [M+H]+.
중간체 1D: EtOH (150 mL) 중 에틸 1-(2-(1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.5 g, 5.06 mmol, 중간체 1C-1)의 용액에 PtO2 (230 mg, 1.013 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 20시간 동안 수소화시켰다 (1 atm. H2, 풍선). 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)® 패드를 통해 여과하고, 이후 케이크를 EtOH로 세척한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 공기-건조시켜 중간체 1D 1.42 g (93% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 301.2 [M+H]+.
중간체 1: THF (30 ml), H2O (15 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 에틸 1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.0 g, 6.66 mmol, 중간체 1D), 수산화리튬 (1.8 g, 75 mmol)의 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 진한 HCl을 사용하여 산성화시켜 고체를 수득하였으며, 이를 여과하고, 추가로 진공 하에 건조시켜 조 중간체 1 1.8 g (91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (bs, 1H), 6.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.25 (td, J = 5.8, 2.7 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 273.2 [M+H]+.
중간체 2. 1-(2-(8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure 112019057282132-pct00043
중간체 2A: THF (6.5 mL) 중 에틸 1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.369 g, 1.229 mmol), Boc2O (0.371 mL, 1.597 mmol)의 혼합물에 LiHMDS (1.597 mL, 1.597 mmol, THF 중 1M)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였으며, 그 시점에 이것을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산:EtOAc, 100:0에서 0:100)에 의해 정제하여 중간체 2A 278 mg (57% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 - 3.62 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 401.3 [M+H]+.
중간체 2: THF (4 mL), H2O (3 mL) 및 MeOH (2 ml) 중 중간체 2A (278 mg, 0.694 mmol), 수산화리튬 (225 mg, 9.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 1N 수성 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 CHCl3 (3 X 10 mL)으로 추출하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 중간체 2 230 mg (89% 수율)를 발포체 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 373.2 [M+H]+.
중간체 3. 5-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure 112019057282132-pct00044
중간체 3A: 에틸 3-(tert-부톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. 중간체 3A를 WO 2014/064134에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.95 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 227.2 [M+H]+.
중간체 3B-1: 아세토니트릴 (2 mL) 중 에틸 3-(tert-부톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (75 mg, 0.331 mmol), 2-(2-브로모에틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란 (97 mg, 0.497 mmol) 및 Cs2CO3 (162 mg, 0.497 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밀봉된 튜브 내에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 EtOAc (10 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 H2O (2 mL), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산:EtOAc, 75:25에서 34:66)에 의해 정제하여 중간체 3B-1 21 mg (18% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다 (더 빨리 용리된 생성물): 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.31 - 4.12 (m, 4H), 4.01 - 3.79 (m, 4H), 2.31 - 2.12 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 341.3 [M+H]+.
중간체 3B-2: 상기 반응으로 또한 중간체 3B-2 16 mg (14% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다 (더 느리게 용리된 생성물): 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 4H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 341.3 [M+H]+.
중간체 3C: THF (7 mL) 및 HCl (6 mL, 6.00 mmol) (수성 1N) 중 에틸 5-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.82 g, 5.35 mmol, Int-3B-2)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 중간체 3C 1.58 g (100% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 297.5[M+H]+.
중간체 [3D-1+3D-2]: EtOH (70 mL) 중 에틸 5-(tert-부톡시메틸)-1-(3-옥소부틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.58 g, 5.33 mmol), 2-아미노니코틴알데히드 (846 mg, 6.93 mmol) 및 L-프롤린 (614 mg, 5.33 mmol)의 혼합물을 78℃에서 밀봉된 튜브 내에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 100:0에서 0:100, 이어서 MeOH/EtOAc, 0:100에서 10:90)로 처리하여 Int-3D-1 및 Int-3D-2의 혼합물을 오렌지색 오일 (1.85 g, 91% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 383.4 [M+H]+.
중간체 3E: EtOH (200 mL) 중 중간체 [3D-1+3D-2] (1.85 g, 4.84 mmol)의 혼합물의 용액에 PtO2 (296 mg, 0.863 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 22시간 동안 수소화시켰다 (1 atm. H2, 풍선). 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 이후 케이크를 EtOH로 세척한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 공기-건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 정제용 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄을 함유하는 100% H2O; 이동상 B: 10-mM 아세트산암모늄을 함유하는 100% 아세토니트릴; 구배: 10분에 걸쳐 25-100% B; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 중간체 3E (621 mg, 33% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 9 H). LCMS (ES): m/z 387.5 [M+H]+.
중간체 3: THF (27 mL), H2O (8.6 mL) 및 MeOH (2.7 mL) 중 에틸 5-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (560 mg, 1.449 mmol, Int-3E), 수산화리튬 (318 mg, 13.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 진한 HCl을 사용하여 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc (2 X 50 mL) 및 CHCl3 (2 X 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 중간체 3 520 mg (100% 수율)을 발포체 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 359.4 [M+H]+.
중간체 4. 3-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure 112019057282132-pct00045
중간체 4를, 중간체 3B-2를 중간체 3B-1로 대체한다는 것을 제외하고는 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS (ES): m/z 359.4 [M+H]+.
중간체 5. 1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure 112019057282132-pct00046
중간체 5를, 알킬화 단계 동안 2-(2-브로모에틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란을 5-브로모펜탄-2-온으로 대체한다는 것을 제외하고는 상기 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS (ES): m/z 287.2 [M+H]+.
중간체 6. 1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure 112019057282132-pct00047
중간체 6을 하기 구체적 변경을 제외하고는 상기 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 6A를, 알킬화 단계 동안 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트를 메틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트로 대체한다는 것을 제외하고는 상기 중간체 1A와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.25 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 241.1 [M+H]+.
중간체 6B: THF (1 mL) 및 HCl (4 mL, 4.00 mmol) (수성 1N) 중 메틸 1-(2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.7 g, 2.91 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 H2O (30 mL)로 희석하고, EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 중간체 6B 0.572 g (100% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 197.1 [M+H]+.
중간체 6C: EtOH (5 mL) 중 메틸 1-(3-옥소부틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (286 mg, 1.458 mmol, 중간체 6B), 2-아미노니코틴알데히드 (231 mg, 1.89 mmol) 및 피롤리딘 (0.265 mL, 3.21 mmol)의 혼합물을 78℃에서 밀봉된 튜브 내에서 7시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 물질을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/EtOAc, 10:90에서 50:50)로 처리하여 중간체 6C를 황색 오일 (600 mg, 146% 수율, 1H NMR에 의해 피롤리딘 함유)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.05 (dd, J = 4.3, 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 283.1 [M+H]+.
중간체 6D: EtOH (30 mL) 중 중간체 6C (600 mg)의 용액에 PtO2 (97 mg, 0.425 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 7시간 동안 수소화시켰다 (1 atm. H2, 풍선). 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 이후 케이크를 EtOH로 세척한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 공기-건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 정제용 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄을 함유하는 100% 물; 이동상 B: 10-mM 아세트산암모늄을 함유하는 100% 아세토니트릴; 구배: 10분에 걸쳐 5-100% B; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 중간체 6D (175 mg, 29% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.81 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 287.2 [M+H]+.
중간체 6: THF (4 mL), H2O (2 mL) 및 MeOH (0.2 mL) 중 중간체 6D (175 mg, 0.611 mmol), 수산화리튬 (80 mg, 3.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 수성 1M HCl을 사용하여 산성화시키고, 혼합물을 CHCl3 (3 X 50 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 중간체 6 167 mg (100% 수율)을 발포체 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 287.2 [M+H]+.
중간체 7. 1-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure 112019057282132-pct00048
중간체 7A: 아세토니트릴 (30 mL) 중 상업적으로 입수가능한 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.5 g, 10.70 mmol), 1-클로로프로판-2-온 (1.45 g, 15.67 mmol) 및 Cs2CO3 (4.5 g, 13.80 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밀봉된 튜브 내에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 15시간 동안 교반되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 H2O (15 mL), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산:EtOAc, 100:0에서 0:100)에 의해 정제하여 중간체 7A (600 mg, 29% 수율)를 담갈색 오일로서 수득하였다: LCMS (ES): m/z 197.1 [M+H]+.
중간체 7B: EtOH (5 mL) 중 중간체 7A (600 mg, 3.06 mmol), 2-아미노니코틴알데히드 (486 mg, 3.98 mmol) 및 L-프롤린 (352 mg, 3.06 mmol)의 혼합물을 78℃에서 밀봉된 튜브 내에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/EtOAc, 10:90)로 처리하여 중간체 7B (140 mg, 16% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.35 (bs, 1H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (bt, J = 6.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 283.2 [M+H]+.
중간체 7C: EtOH (15 mL) 중 중간체 7B (140 mg, 0.946 mmol)의 용액에 PtO2 (16 mg, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 수소화시켰다 (1 atm. H2, 풍선). 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 이후 케이크를 EtOH로 세척한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 공기-건조시켜 중간체 7C (142 mg, 100% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.22 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 287.3 [M+H]+.
중간체 7: THF (2 mL), H2O (1 mL) 및 MeOH (0.4 mL) 중 중간체 7C (142 mg, 0.496 mmol), 수산화리튬 (80 mg, 3.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 진한 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (2 X 30 mL) 및 CHCl3 (50 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 중간체 7 128 mg (100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 259.2 [M+H]+.
중간체 8. 메틸 2-(2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (Int-8) 및
중간체 9. 메틸 1-(2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (Int-9)
Figure 112019057282132-pct00049
중간체 8: 아세토니트릴 (18 mL) 중 메틸 1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (780 mg, 6.14 mmol), 2-(2-브로모에틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란 (1.55 g, 7.95 mmol) 및 Cs2CO3 (3.0 g, 9.21 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밀봉된 튜브 내에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 2-(2-브로모에틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란 (1.0 g, 5.12 mmol), Cs2CO3 (2.0 g, 6.14 mmol) 및 DMF (10 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 밀봉된 튜브 내에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 EtOAc (80 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 H2O (15 mL), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 악시아(Phenomenex Axia) C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeOH: 0.1% TFA 함유 물; 이동상 B: 95:5 MeOH: 0.1% TFA 함유 물; 구배: 10분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 중간체 8 (600 mg, 41% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (s, 1H), 4.69 - 4.55 (m, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 4H), 3.97 (s, J = 1.4 Hz, 3H), 2.52 - 2.38 (m, 2H), 1.36 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 242.1 [M+H]+.
중간체 9: 상기 분리로 또한 중간체 9 (360 mg, 24% 수율, RT 4.4분)를 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (s, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 1.36 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 242.1 [M+H]+.
중간체 10. 1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
Figure 112019057282132-pct00050
중간체 10A를 중간체 9로부터 출발하여 상기 중간체 1A와 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 10A: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.95 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.33 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.73 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 288.2 [M+H]+.
중간체 10: THF (1 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 중간체 10A (40 mg, 0.139 mmol), 수산화리튬 (6.67 mg, 0.278 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 1N 수성 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 CHCl3 (3 X 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 10 (38 mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 274.2 [M+H]+.
중간체 11. 1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure 112019057282132-pct00051
중간체 11A를, 알킬화 단계 동안 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트를 메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트로 대체한다는 것을 제외하고는 상기 중간체 1A와 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 11A: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 1.29 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 241.2 [M+H]+.
중간체 11B: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.42 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.42 - 2.03 (m, 2H), 1.40 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 241.2 [M+H]+.
중간체 11C: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.86 (p, J = 5.9 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 287.2 [M+H]+.
중간체 11: THF (2 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 11C (120 mg, 0.419 mmol), 수산화리튬 (20.1 mg, 0.838 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 1N 수성 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 CHCl3 (3 X 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 중간체 11 (110 mg, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 273.2 [M+H]+.
중간체 12. 1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산
Figure 112019057282132-pct00052
중간체 12를, 중간체 11B를 출발 물질로서 사용한다는 것을 제외하고는 상기 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 12A: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 287.2 [M+H]+.
중간체 12: THF (1 mL) 및 H2O (0.5mL) 중 중간체 12A (45 mg, 0.157 mmol), 수산화리튬 (10.0 mg, 0.418 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 1N 수성 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 CHCl3 (3 X 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 12 (42 mg, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 273.2 [M+H]+.
중간체 13. 1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산
Figure 112019057282132-pct00053
중간체 13을, 알킬화 단계 동안 에틸 3-(tert-부톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 메틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트로 대체한다는 것을 제외하고는 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 13A: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (s, 1H), 4.52 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 198.1 [M+H]+.
중간체 13B: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 288.2 [M+H]+.
중간체 13: THF (1 mL) 및 H2O (0.5mL) 중 중간체 13B (22 mg, 0.077 mmol), 수산화리튬 (4.58 mg, 0.191 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 1N 수성 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 CHCl3 (3 X 8 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 13 (21 mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 274.1 [M+H]+.
중간체 14. 1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure 112019057282132-pct00054
중간체 14를, 알킬화 단계 동안 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트를 에틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트로 대체한다는 것을 제외하고는 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 14A: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.01 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31 - 4.28 (m, 2H), 4.07 - 3.91 (m, 4H), 2.46 - 2.22 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 323.1 [M+H]+.
중간체 14B: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (td, J = 5.7, 2.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 288.2 [M+H]+.
중간체 14: THF (2 mL), MeOH (0.4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 14B (128 mg, 0.347 mmol), 수산화리튬 (80 mg, 3.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 1N 수성 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 CHCl3 (3 X 15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 중간체 14 (108 mg, 91% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 341.2 [M+H]+.
중간체 15. 에틸 3-(tert-부톡시메틸)-1-(4-옥소펜틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및
중간체 16. 에틸 5-(tert-부톡시메틸)-1-(4-옥소펜틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure 112019057282132-pct00055
중간체 15: 아세토니트릴 (8 mL) 중 에틸 3-(tert-부톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 1.326 mmol, Int-3A), 5-브로모펜탄-2-온 (390 mg, 2.363 mmol) 및 Cs2CO3 (800 mg, 2.46 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밀봉된 튜브 내에서 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 EtOAc (30 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 H2O (10 mL), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 악시아 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeOH: 0.1% TFA 함유 H2O; 이동상 B: 95:5 MeOH: 0.1% TFA 함유 물; 구배: 10분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 중간체 15 (106 mg, 26% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 311.5 [M+H]+.
중간체 16: 상기 정제용 HPLC 정제로 중간체 16 (100 mg, 24% 수율, 더 빨리 용리된 분획)을 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 311.5 [M+H]+.
중간체 17. 1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure 112019057282132-pct00056
중간체 17A: 아세토니트릴 (3 mL) 중 상업적으로 입수가능한 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (50 mg, 0.357 mmol), tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 (70 mg, 0.294 mmol) 및 Cs2CO3 (240 mg, 0.737 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밀봉된 튜브 내에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산:EtOAc, 100:0에서 50:50)에 의해 정제하여 중간체 17A (100 mg, 94% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.04 (bt, J = 6.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 298.3 [M+H]+.
중간체 17: THF (3 mL), H2O (1 mL) 및 MeOH (0.2 mL) 중 중간체 17A (100 mg, 0.336 mmol), 수산화리튬 (18 mg, 0.752 mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 수성 1N HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 CHCl3 (3 X 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 중간체 17 (91 mg, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 270.3 [M+H]+.
중간체 18. 에틸 3-메틸-1-(2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및
중간체 19. 에틸 5-메틸-1-(2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure 112019057282132-pct00057
중간체 18. 에틸 3-메틸-1-(2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트: 아세토니트릴 (8 mL) 중 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (79.3 mg, 0.514 mmol), 2-(2-브로모에틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란 (140 mg, 0.718 mmol) 및 Cs2CO3 (251 mg, 0.772 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밀봉된 튜브 내에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 EtOAc (30 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 H2O (10 mL), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산:EtOAc, 100:0에서 50:50)에 의해 정제하여 중간체 18 (60 mg, 43% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.75 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 269.4 [M+H]+.
중간체 19. 에틸 5-메틸-1-(2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트: 상기 크로마토그래피로 또한 중간체 19 (25 mg, 18% 수율)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.75 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 269.4 [M+H]+.
중간체 20. 에틸 3,5-디메틸-1-(2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure 112019057282132-pct00058
중간체 20. 아세토니트릴 (3 mL) 중 에틸 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 1.189 mmol), 2-(2-브로모에틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란 (300 mg, 1.53 mmol) 및 Cs2CO3 (581 mg, 1.78 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밀봉된 튜브 내에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 EtOAc (30 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 H2O (10 mL), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산:EtOAc, 100:0에서 50:50)에 의해 정제하여 중간체 20 (330 mg, 98% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 4.30 (qd, J = 7.2, 1.4 Hz, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 283.4 [M+H]+.
중간체 21. 메틸 1-(2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및
중간체 22. 메틸 1-(2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-5-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure 112019057282132-pct00059
중간체 21. 메틸 1-(2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트: 아세토니트릴 (5 mL) 중 메틸 3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.989 mmol), 2-(2-브로모에틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란 (300 mg, 1.53 mmol) 및 Cs2CO3 (483 mg, 1.48 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밀봉된 튜브 내에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 EtOAc (30 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 H2O (10 mL), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 정제용 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 0.1% TFA를 함유하는 100% 물; 이동상 B: 0.1% TFA를 함유하는 100% 아세토니트릴; 구배: 10분에 걸쳐 10-100% B; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 중간체 21 (100 mg, 32% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 1.34 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 317.05 [M+H]+.
중간체 22. 상기 정제용 HPLC 정제로 또한 중간체 21 (85 mg, 27% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.21 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 317.05 [M+H]+.
중간체 23. tert-부틸 (S)-2-아미노-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로파노에이트
Figure 112019057282132-pct00060
중간체 23A: DMF (10 ml) 중 1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (중간체 1, 589 mg, 2.16 mmol) 및 (S)-tert-부틸 3-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노에이트 (667 mg, 2.266 mmol)의 용액에 BOP (1435 mg, 3.24 mmol) 및 DIPEA (1.51 mL, 8.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 C18 OBD, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 구배: 10분에 걸쳐 25-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 중간체 23A 1.08 g (75% 수율)을 발포체 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 5H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.17 -5.04 (m, 2H), 4.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 7.4, 5.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.6, 4.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 549.5 [M+H]+.
중간체 23: MeOH (90 mL) 중 중간체 23A (1.7 g, 2.57 mmol)의 용액에 탄소 상 10% Pd (342 mg, 0.321 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 수소화시켰다 (1 atm., H2 풍선). 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 이후 케이크를 MeOH로 세척한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 공기-건조시켜 생성물 1.41 g (100% 수율)를 백색 발포체 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 6.3, 4.5 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.6, 4.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 14.6, 6.3 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.52 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 415.3 [M+H]+.
중간체 24. 에틸 (S)-3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트
Figure 112019057282132-pct00061
중간체 24A, 24B 및 24C를 문헌 [Hutchinson, J. H. et al., J.Med. Chem. 2003, 46, 4790]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
중간체 24A. 에틸 (E)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴레이트: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 225 [M+H]+.
중간체 24B. 에틸 (S)-3-(벤질((S)-1-페닐에틸)아미노)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 436 [M+H]+.
중간체 24C. 에틸 (S)-3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트: 중간체 24C를 문헌 [Hutchinson, J. H. et al., J.Med. Chem. 2003, 46, 4790]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.12 (dd, J = 12.4, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.14 (qd, J = 7.2, 0.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 242 [M+H]+.
중간체 24D. 에틸 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트: 0℃에서 THF (189 mL) 중 (S)-에틸 3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (중간체 24C, 31.75 g, 132 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (20.18 mL, 145 mmol) 및 (Boc)2O (30.6 mL, 132 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18.5시간 동안 교반하였으며, 그 때 이것을 EtOAc로 희석하였다. 반응 혼합물을 물, 10% 시트르산 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 공기-건조시켜 중간체 24D를 수득하였다.
중간체 24E: 중간체 24D를 정제용 키랄 SFC (칼럼: 웰코(Whelko)-RR (5x50 cm, 10 uM, #4080), BPR 압력: 100 바, 온도: 35℃, 유량: 300 mL/분, 이동상: CO2/MeOH (70/30), 검출기 파장: 220 nm; 분리 프로그램: 적층 주입; 주입: 4 mL, 사이클 시간: 2분; 샘플 제제: 44.4g/310 mL MeOH:DCM (9:1), 143.2 mg/mL; 처리량: 16.3 g/hr)에 의해 정제하여 중간체 24E 41.1 g (91%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 5.47 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 364 [M+Na]+. >99% ee.
Figure 112019057282132-pct00062
중간체 24F. 에틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트: 상기 정제용 키랄 SFC 분리로 (R)-거울상이성질체 (중간체 24F, 1.5 g, 3%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.47 (br. s., 1H), 5.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.91 - 2.69 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 9H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 364 [M+Na]+. 96.4% ee.
Figure 112019057282132-pct00063
중간체 24. 에틸 (S)-3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트, HCl: 디옥산 중 4M HCl (48 mL) 중 (S)-에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (중간체 24E, 1.0 g, 2.93 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 진공 하에 공기-건조시켰다. 이어서, 잔류물을 EtOH (10 mL) 중에 용해시키고, 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 중간체 24E 0.801 g (98%)을 HCl 염으로서 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.80 (br. s, 3H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.95 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 16.6, 6.2 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 242 [M+H]+. >99% ee.
Figure 112019057282132-pct00064
중간체 25. 에틸 (R)-3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트, HCl
Figure 112019057282132-pct00065
중간체 25. 에틸 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트: 중간체 24의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, (R)-에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (Int-24F, 1.5 g, 4.39 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl (48 mL)로 중간체 25, HCl 염 (1.16 g, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.81 (br. s, 3H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 4.68 (br. s., 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 16.6, 6.2 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.6, 7.6 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 242 [M+H]+. 96.4% ee.
Figure 112019057282132-pct00066
중간체 26. 메틸 (S)-3-아미노-3-(3-브로모-5-(tert-부틸)페닐)프로파노에이트 및 중간체 27. 에틸 (S)-3-아미노-3-(3-브로모-5-(tert-부틸)페닐)프로파노에이트
Figure 112019057282132-pct00067
중간체 26 및 중간체 27을 문헌 [Henderson, N. C. et al., Nature Medicine 2013 19, 1617]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
중간체 28. 메틸 (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(메틸아미노)프로파노에이트 및 중간체 29. 메틸 (R)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(메틸아미노)프로파노에이트
Figure 112019057282132-pct00068
중간체 28A: 3-(3,5-디클로로페닐)-3-(메틸아미노)프로판산: EtOH (4 mL) 중 메틸아민 히드로클로라이드 (2.0 g, 29.6 mmol) 및 아세트산나트륨 (2.46 g, 30.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3,5-디클로로벤즈알데히드 (1.06 g, 6.06 mmol), 말론산 (1.04 g, 9.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3.5시간 동안 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 악시아 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeOH: 0.1% TFA 함유 물; 이동상 B: 95:5 MeOH: 0.1% TFA 함유 물; 구배: 10분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 중간체 28A (910 mg, 42% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.60 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.2, 6.9 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.2, 6.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 248.3 [M+H]+.
중간체 28B: MeOH (15-mL) 중 중간체 28A (910 mg, 2.51 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (0.7 mL, 9.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 조 중간체 28B 0.75 g (100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.60 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 7.5, 6.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 17.1, 6.4 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.1, 7.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 262.1 [M+H]+.
중간체 28: 중간체 28B를 정제용 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 ID, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터, BPR 압력: 100 바, 온도: 40℃, 유량: 45 mL/분, 이동상: CO2/MeOH (95/5)+ 0.1%DEA, 검출기 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 중간체 28 (60 mg, 16% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 29: 상기 키랄 SFC 분리로 또한 중간체 29 (350 mg, 93% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 30. 메틸 3-아미노-3-(3,5-디클로로페닐)프로파노에이트,
중간체 31. 메틸 (S)-3-아미노-3-(3,5-디클로로페닐)프로파노에이트 및
중간체 32. 메틸 (R)-3-아미노-3-(3,5-디클로로페닐)프로파노에이트
Figure 112019057282132-pct00069
중간체 30A: 3-아미노-3-(3,5-디클로로페닐)프로판산: EtOH (90 mL) 중 아세트산암모늄 (14.09 g, 183 mmol), 3,5-디클로로벤즈알데히드 (8.0 g, 45.7 mmol), 말론산 (5.23 g, 50.3 mmol)의 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH (15 mL)로 세척하고, 건조시켜 조 중간체 30A (7.0 g, 66% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 234.3 [M+H]+.
중간체 30: MeOH (50 mL) 중 중간체 30A (7.0 mg, 29.9 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (5.02 mL, 68.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 EtOAc (150 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2:MeOH, 100:0에서 95:5)에 의해 정제하여 중간체 30 (3.3 g, 46% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.81 - 2.63 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 248.3 [M+H]+.
중간체 31: 중간체 30 (3.3 g)을 정제용 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 AD, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터, BPR 압력: 150 바, 온도: 40℃, 유량: 80 mL/분, 이동상: CO2/MeOH (95/5)+ 0.1%DEA, 검출기 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 중간체 31 (2.3 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.76 - 2.56 (m, 2H).
중간체 32: 중간체 30 (3.3 g)을 정제용 키랄 SFC (칼럼: 키랄팩 AD, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터, BPR 압력: 150 바, 온도: 40℃, 유량: 80 mL/분, 이동상: CO2/MeOH (95/5)+ 0.1%DEA, 검출기 파장: 220 nm)에 의해 정제하여 중간체 32 (1.31 g)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 16.0, 4.8 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 16.0, 8.7 Hz, 1H).
중간체 33. 에틸 (S)-3-아미노-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도) 프로파노에이트
Figure 112019057282132-pct00070
중간체 33을 문헌 [Pitts, J. W. et al., J.Med. Chem. 2000 43, 27]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.95 (s, 2H), 5.63 (br. s., 1H), 5.31 (s, 1H), 3.97-4.05 (m, 2H), 3.82 (t, J=4.68 Hz, 1H), 2.94-3.05 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.15 Hz, 3H), LCMS (ES): m/z 315 [M+H]+.
중간체 34. 1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure 112019057282132-pct00071
중간체 34A: THF (10 mL) 중 tert-부틸 7-(2-(4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (Int-2A, 276 mg, 0.689 mmol)의 용액에 -78℃에서 DIBAL-H 용액 (3.45 mL, 3.45 mmol, THF 중 1M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 용액 (2 mL)으로 켄칭하였다. 여과한 후, 여과물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 34A (0.19 g, 77% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.48 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 4H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.93 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 359.3 [M+H]+.
중간체 34: CH2Cl2 (5 mL) 중 tert-부틸 7-(2-(4-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (0.154 g, 0.363mmol, Int-34A)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (154 mg, 0.363 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 이후 케이크를 EtOAc로 세척한 후, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 34 (0.1 g, 77% 수율)를 점성 오일로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 357.2 [M+H]+.
실시예 1. (S)-3-(3-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로판산
Figure 112019057282132-pct00072
Figure 112019057282132-pct00073
실시예 1A: THF (3 mL) 및 1N HCl (2 mL) 중 에틸 3-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (367 mg, 1.08 mmol, Int-3B-1)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 0.32 g (100% 수율)을 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 297.3 [M+H]+.
실시예 [E1B-1+E1B-2]: EtOH (5 mL) 중 에틸 3-(tert-부톡시메틸)-1-(3-옥소부틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (320 mg, 1.080 mmol), 2-아미노니코틴알데히드 (171 mg, 1.40 mmol) 및 L-프롤린 (124 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 78℃에서 밀봉된 튜브 내에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 100:0에서 0:100) 이어서 (MeOH/EtOAc, 0:100에서 10:90)로 처리하여 E1B-1 및 E1B-2의 혼합물을 오렌지색 오일 (280 mg, 68% 수율)로서 ~2.2:1 비 (1H NMR에 의함)로 수득하였다. LCMS (ES): m/z 383.3 [M+H]+.
실시예 [E1C-1+E1C-2]: THF (1 mL), H2O (0.6 mL) 및 MeOH (0.4 mL) 중 실시예 [E1B-1+E1B-2] (100 mg, 0.26 mmol), 수산화리튬 (20 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 수성 HCl (1N)로 산성화시켰다. 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2, 20:80)로 처리하여 E1C-1 및 E1C-2의 혼합물을 황색 발포체 고체 (93 mg, 100% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 355.5 [M+H]+.
실시예 [E1D-1+E1D-2]: CH2Cl2 (1.2 mL) 및 DMF (0.5 ml) 중 실시예 [E1C-1+E1C-2] (93 mg, 0.262 mmol), 에틸 (S)-3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (63.3 mg, 0.262 mmol)의 용액에 EDC (78 mg, 0.407 mmol), HOBT (48.2 mg, 0.315 mmol) 및 Et3N (0.070 mL, 0.500 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 100%, 이어서 MeOH/EtOAc, 20:80)로 처리하여 E1D-1 및 E1D-2의 혼합물을 분홍색 발포체 (100 mg, 66% 수율)로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 578.6 [M+H]+.
실시예 [E1E-1+E1E-2]: EtOH (3.5 mL) 중 실시예 [E1D-1+E1D-2] (60 mg, 0.104 mmol)의 용액에 PtO2 (4.72 mg, 0.021 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다 (1 atm, H2 풍선). 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 이후 케이크를 EtOH로 세척한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 공기-건조시켜 E1E-1 및 E1E-2의 혼합물 (60 mg, 100% 수율)을 회색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 582.7 [M+H]+.
실시예 1: 실온에서 THF (1.0 mL) 및 MeOH (1 ml) 중 실시예 [E1E-1+E1E-2] (20 mg, 0.053 mmol)의 혼합물에 1M 수성 NaOH (0.103 mL, 0.103 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 1M HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 25분에 걸쳐 5-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 1 (4.3 mg, 22% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.26 - 7.00 (m, 4H), 6.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.38 - 3.11 (m, 1H, H2O 억제로 인한 3개의 양성자 손실), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.13 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 554.5 [M+H]+ 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 771.
실시예 2. (S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산
Figure 112019057282132-pct00074
실시예 2. 단계 1: TFA (0.8 mL) 및 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 실시예 [E1E-1+E1E-2] (20 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물 (20 mg, TFA 함유)을 점성 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES): m/z 526.6 [M+H]+.
단계 2: 실온에서 THF (1.0 mL) 및 MeOH (0.2 ml) 중 단계 1로부터의 생성물 혼합물 (28 mg, 0.053 mmol)에 1M 수성 NaOH (0.230 mL, 0.230 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 1M HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 22분에 걸쳐 0-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 2 (20.2 mg, 100%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.41 - 7.06 (m, 4H), 6.38 (bs, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.38 - 3.06 (m, 1H, H2O 억제로 인한 3개의 양성자 손실), 2.86 - 2.61 (m, 4H), 1.85 - 1.73 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 498.4 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 349.
실시예 3. (3-(3-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3,5-디클로로페닐)프로판산
Figure 112019057282132-pct00075
실시예 [E3A-1+E3A-2]: CH2Cl2 (4.5 mL) 및 DMF (0.5 ml) 중 실시예 [E1C-1+E1C-2] (148 mg, 0.418 mmol) 및 메틸 3-아미노-3-(3,5-디클로로페닐)프로파노에이트, TFA (151 mg, 0.418 mmol)의 용액에 EDC (125 mg, 0.65 mmol), HOBT (77 mg, 0.501 mmol) 및 Et3N (0.058 mL, 0.418 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2, 0:100에서 5:95)로 처리하여 생성물을 분홍색 발포체 (168 mg, 69%)로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 584.5 [M+H]+.
실시예 E3B-1: EtOH (10 mL) 중 실시예 [E3A-1+E3A-2] (168 mg, 0.287 mmol)의 용액에 PtO2 (13.1mg, 0.057 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다 (1 atm. H2, 풍선). 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 이후 케이크를 EtOH로 세척한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 정제용 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄을 함유하는 100% 물; 이동상 B: 10-mM 아세트산암모늄을 함유하는 100% 아세토니트릴; 구배: 10분에 걸쳐 20-100% B; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 E3A-1 (36 mg, 21% 수율)을 발포성 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.90 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 8.1, 6.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.43 - 3.47 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 16.0, 6.6 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 16.0, 8.1Hz, 1H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.25 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 588.5 [M+H]+.
실시예 E3B-2: 상기 정제용 HPLC 정제로 또한 E3B-2 (20 mg, 12% 수율)를 발포성 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.98 (s, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.23 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 16.0, 6.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 16.0, 8.2Hz, 1H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95 -1.84 (m, 2H), 1.25 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 588.5 [M+H]+.
실시예 3: 실온에서 THF (1.0 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중 실시예 E3B-1 (17 mg, 0.029 mmol)의 혼합물에 1M 수성 NaOH (0.087 mL, 0.087 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 1M HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 3 (12.2 mg, 74%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.05 (s,, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.04 (d, J =7.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J =7.3 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.33 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.67 (m, 2H), 2.63 - 2.75 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.14 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 574.5 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 312.
실시예 4. 3-(3,5-디클로로페닐)-3-(3-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산
Figure 112019057282132-pct00076
실시예 4를 상기 실시예 2의 제조와 유사한 방식으로 실시예 E3B-1로부터 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.37 - 3.30 (H2O 억제로 인한 2개의 양성자 손실), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.76 (p, J = 6.2 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 518.5 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 141.
실시예 5. 3-(3-(tert-부톡시메틸)-1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3,5-디클로로페닐)프로판산
Figure 112019057282132-pct00077
실시예 [E5A-1+E5A-2]: EtOH (2.5 mL) 중 5-(3-(tert-부톡시메틸)-4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)-2-옥소펜탄-1-일륨 (중간체 15, 106 mg, 0.343 mmol), 2-아미노니코틴알데히드 (54.4 mg, 0.445 mmol) 및 L-프롤린 (39.4 mg, 0.343 mmol)의 혼합물을 78℃에서 밀봉된 튜브 내에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 100:0에서 0:100)에 이어서 (MeOH/EtOAc, 0:100에서 10:90)로 처리하여 생성물 혼합물을 오렌지색 오일 (91mg, 67%, HPLC에 의한 비 ~ 1:1)로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 397.5 [M+H]+.
실시예 [E5B-1+E5B-2]: THF (1 mL), H2O (0.6 mL) 및 MeOH (0.6 ml) 중 실시예 [E5A-1+E5A-2] (91 mg, 0.232 mmol), 수산화리튬 (19 mg, 0.793mmol)의 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 수성 HCl (1N)로 산성화시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 조 생성물을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2, 20:80)로 처리하여 생성물을 황색 발포성 고체 (85 mg, 99%)로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 369.5 [M+H]+.
실시예 [E5C-1+E5C-2]: CH2Cl2 (4.5 mL) 및 DMF (0.5 ml) 중 실시예 [E5B-1+E5B-2] (85 mg, 0.231 mmol) 및 메틸 3-아미노-3-(3,5-디클로로페닐)프로파노에이트, TFA (84 mg, 0.231 mmol)의 용액에 EDC (80 mg, 0.417 mmol), HOBT (42.4 mg, 0.277 mmol) 및 Et3N (0.032 mL, 0.231 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 100%)에 이어서 (MeOH:CH2Cl2, 5:95)로 처리하여 생성물 혼합물을 담황색 발포체 (168 mg, 122%, 불순물 함유)로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 598.5 [M+H]+.
실시예 E5D-1: EtOH (10 mL) 중 실시예 [E5C-1+E5C-2] (168 mg, 0.287 mmol)의 용액에 PtO2 (12.75mg, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다 (1 atm. H2, 풍선). 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 이후 케이크를 EtOH로 세척한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 정제용 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄을 함유하는 100% 물; 이동상 B: 10-mM 아세트산암모늄을 함유하는 100% 아세토니트릴; 구배: 10분에 걸쳐 25-100% B; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 E5D-1 (44 mg, 26% 수율)을 발포성 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.40 (s, 4H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 16.0, 8.2 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 602.6 [M+H]+.
실시예 E5D-2: 상기 정제용 HPLC 정제로 또한 E5D-2 (34 mg, 20% 수율)를 발포성 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.85 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 5.49 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.30 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 2H), 3.10 - 2.89 (m, 4H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 602.6 [M+H]+.
실시예 5: 실온에서 THF (1.0 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중 실시예 E5D-1 (22 mg, 0.053 mmol)의 혼합물에 1M 수성 NaOH (0.110 mL, 0.110 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 1M HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 5 (15.0 mg, 69%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.20 (t, J = 5.9 Hz, 1H, H2O 억제로 인한 1개의 양성자 손실), 2.84 (dd, J = 15.5, 8.9 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 15.9, 6.4 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.75 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 1.16 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 588.6 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 159.
실시예 6. 3-(3,5-디클로로페닐)-3-(3-(히드록시메틸)-1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산
Figure 112019057282132-pct00078
실시예 6을 상기 실시예 2의 제조와 유사한 방식으로 실시예 E5D-1로부터 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.28 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 4H), 2.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 532.5 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 178.
실시예 7. (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(1-(3-(피리딘-2-일아미노)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산
Figure 112019057282132-pct00079
실시예 E7A: CH2Cl2 (2 mL) 중 1-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 (45 mg, 0.167 mmol, 중간체 17) 및 (S)-메틸 3-아미노-3-(3,5-디클로로페닐)프로파노에이트, 2 HCl (60 mg, 0.187 mmol)의 용액에 EDC (50 mg, 0.261 mmol), HOBT (30.7 mg, 0.201 mmol) 및 Et3N (0.028 mL, 0.198 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 E7A (100 mg, 96% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 5.52 (dt, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.13 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 16.0, 5.8 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 2.06 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 499.4 [M+H]+.
실시예 E7B. 단계 1: TFA (1 mL) 및 CH2Cl2 (1 mL) 중 중간체 E7A (80 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물 (63 mg, 100% 수율)을 점성 오일로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES): m/z 399.3 [M+H]+.
단계 2: tert-아밀 알콜 (1 mL) 중 단계 1로부터 수득한 생성물 (63 mg, 0.158 mmol), 2-클로로피리딘 N-옥시드 히드로클로라이드 (33.2 mg, 0.2 mmol) 및 중탄산나트륨 (66.3 mg, 0.789 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밀봉된 튜브 내에서 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (5 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 이후 케이크를 EtOH로 세척한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 공기-건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 E7B (29.1 mg, 38% 수율)를 발포성 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.13 (dd, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (bs, 1H), 7.37 (bt, J = 5.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 5.52 (dt, J = 8.1, 6.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 16.1, 6.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 16.1, 6.0 Hz, 1H), 2.34 (p, J = 6.3 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 492.4 [M+H]+.
실시예 E7C: EtOH (1 mL) 중 E7B (30 mg, 0.061 mmol)의 용액에 시클로헥센 (0.037 mL, 0.366 mmol) 및 탄소 상 10% Pd (3.24 mg, 3.05 μmol)를 첨가하였다. 현탁액을 78℃에서 밀봉된 튜브 내에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 이후 케이크를 MeOH로 세척한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 공기-건조시켜 실시예 E7C (29 mg, 100%)를 발포성 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 476.4 [M+H]+.
실시예 7: 실온에서 THF (1.0 mL) 중 E7C (29 mg, 0.061 mmol)의 혼합물에 1M 수성 NaOH (0.091 mL, 0.091 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 1M 수성 HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 7 (14.7 mg, 51%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 - 6.44 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.28 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 6.8, 6.3 Hz, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.05 -1.96 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 462.3 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 63.
실시예 8. (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(1-(3-((4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산
Figure 112019057282132-pct00080
실시예 E8A: EtOH (4 mL) 중 실시예 E7B, 단계 1 생성물 (39 mg, 0.098 mmol), 2-(메틸티오)-2-이미다졸린 (17.02 mg, 0.147 mmol) 및 DIPEA (0.068 mL, 0.391 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 마이크로웨이브 하에 150℃에서 25분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 E8A (38 mg, 83%)를 점성 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 16.0, 8.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 2.15 (p, J = 6.7 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 467.4 [M+H]+.
실시예 8: 실온에서 THF (1.0 mL) 중 E8A (38 mg, 0.081 mmol)의 혼합물에 1M 수성 NaOH (0.25 mL, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 1M 수성 HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 8 (8.6 mg, 23%)을 다음과 같이 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.20 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.15 (p, J = 6.6 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 453.4[M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 41.
실시예 9. 3-(3-클로로페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산
Figure 112019057282132-pct00081
실시예 E9A: DMF (1.5 ml) 중 5-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (중간체 3, 20 mg, 0.056 mmol) 및 메틸 3-아미노-3-(3-클로로페닐)프로파노에이트, HCl (25 mg, 0.100 mmol)의 용액에 EDC (20 mg, 0.104 mmol), HOBT (10.3 mg, 0.067 mmol) 및 Et3N (0.028 mL, 0.198 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 E9A (22.2 mg, 60% 수율)를 발포성 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.68 (bs, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 4H), 6.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 6.7, 6.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 15.8, 6.7 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 15.8, 6.1 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.23 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 554.3 [M+H]+.
실시예 E9B: 실온에서 THF (1.0 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중 실시예 E9A (22.2mg, 0.036 mmol)의 혼합물에 1M 수성 NaOH (0.25 mL, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물 18 mg (100%)을 점착성 고체로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES): m/z 526.6 [M+H]+.
실시예 9: TFA (1 mL) 및 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 실시예 E9B (18 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 9 (15 mg, 93%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.80 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.70- 2.62 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.76 (p, J = 6.0 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 484.2 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 22.
실시예 10. (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산
Figure 112019057282132-pct00082
실시예 E10A: DMF (3.5 mL) 중 1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (중간체 1, 70 mg, 0.257 mmol) 및 (S)-에틸 3-아미노-2-(2,4,6-트리메틸페닐술폰아미도)프로파노에이트, HCl (95 mg, 0.271 mmol)의 용액에 BOP (171 mg, 0.386 mmol) 및 Et3N (0.18 mL, 1.028 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 C18 OBD, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 구배: 10분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 E10A (108 mg, 74%)를 발포성 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (dd, J = 13.6, 5.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 13.7, 8.2 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.94 (dq, J = 7.0, 5.6 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 569.4 [M+H]+.
실시예 10: 실온에서 THF (2.5 mL) 중 실시예 10A (75 mg, 0.132 mmol)의 혼합물에 1M 수성 NaOH (0.330 mL, 0.330 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 1M 수성 HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 10 (41.3 mg, 57%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (bs, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.39 (bs, 1H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 3H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.84 - 1.65 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 541.3 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 0.5; 인간 αVβ1 IC50 (nM) = 6.3; 인간 αVβ3 IC50 (nM) = 1.9; 인간 αVβ5 IC50 (nM) = 0.2; 및 인간 αVβ8 IC50 (nM) = 14.
실시예 11. (S)-2-아미노-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산
Figure 112019057282132-pct00083
실시예 11: TFA (0.5 mL) 및 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 중간체 23 (15 mg, 0.036 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 20분에 걸쳐 0-30% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 11 (9.8 mg, 76%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 15.3, 7.0 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 359.2 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 121.
실시예 12. (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산
Figure 112019057282132-pct00084
실시예 12: TFA (1 mL) 및 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 중간체 23A (9 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 20분에 걸쳐 20-50% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 12 (5.5 mg, 64%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 6H), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 13.0 Hz,1H), 5.03 (d, J = 13.0 Hz,1H), 4.39 (td, J = 7.1, 1.8 Hz, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.89 (p, J = 6.1 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 493.4 [M+H]+ 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 1.1; 인간 αVβ1 IC50 (nM) = TBD; 인간 αVβ3 IC50 (nM) = 2.1; 인간 αVβ5 IC50 (nM) = 0.2; 및 인간 αVβ8 IC50 (nM) = 49.
실시예 13. (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)프로판산 및 실시예 14. (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-((2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)프로판산
Figure 112019057282132-pct00085
실시예 13A: THF (3 mL) 및 수성 1N HCl (1.5 mL, 1.5 mmol) 중 메틸 2-(2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (중간체 8, 600 mg, 2.487 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 수성 1N HCl (1.5 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 진공 하에 건조시켜 실시예 13A (0.49 g, 100%)를 오일로서 수득하였다. 이 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 [E13B-1+E13B-2]: EtOH (1 mL) 중 메틸 2-(3-옥소부틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (490 mg, 2.485 mmol), 2-아미노니코틴알데히드 (395 mg, 3.23 mmol) 및 L-프롤린 (315 mg, 2.73 mmol)의 혼합물을 78℃에서 밀봉된 튜브 내에서 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 최소량의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 100:0에서 0:100, 이어서 MeOH/EtOAc, 0:100에서 10:90)로 처리하여 실시예 [E13B-1+E13B-2] (220 mg, 31% 수율, 1H NMR에 의해 ~1:1 비)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 284.2 [M+H]+.
실시예 [E13C-1+E13C-2]: EtOH (20 mL) 중 실시예 [E13B-1+E13B-2] (192 mg, 0.104 mmol)의 용액에 PtO2 (30.8 mg, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 18시간 동안 수소화시켰다 (1 atm. H2, 풍선). 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 이후 케이크를 EtOH로 세척한 후, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 공기-건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 정제용 C18, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10-mM 아세트산암모늄을 함유하는 100% 물; 이동상 B: 10-mM 아세트산암모늄을 함유하는 100% 아세토니트릴; 구배: 10분에 걸쳐 15-100% B; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 [E13C-1+E13C-2] (104 mg, 53% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H). 1H NMR은 혼합물 중 ~ 30% E13C-2의 존재를 나타냈다; LCMS (ES): m/z 288.7 [M+H]+.
실시예 [E13D-1+E13D-2]: THF (2 mL), H2O (1 mL) 및 MeOH (0.06 ml) 중 실시예 [E13C-1+E13C-2] (104 mg, 0.362 mmol), 수산화리튬 (30 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 1N 수성 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 CHCl3 (3 X 10 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 [E13D-1+E13D-2] (99 mg, 100% 수율)를 발포성 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 274.2 [M+H]+.
실시예 [E13E-1+E13E-2]: DMF (2 mL) 중 [E13D-1+E13D-2] (35 mg, 0.128 mmol) 및 (S)-에틸 3-아미노-3-(3,5-디클로로페닐)프로파노에이트 (33.6 mg, 0.128 mmol)의 용액에 BOP (88 mg, 0.119 mmol) 및 Et3N (0.122 mL, 0.696 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 C18 OBD, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 구배: 10분에 걸쳐 30-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 [E13E-1+E13E-2] (23 mg, 35%)를 발포성 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.02 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 4H), 6.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.57 - 5.46 (m, 1H), 4.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.1Hz, 3H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 16.2, 6.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 16.2, 5.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.08 - 1.79 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 1H NMR은 혼합물 중 ~ 30% E13E-2의 존재를 나타냈다. LCMS (ES): m/z 517.3.4 [M+H]+.
실시예 13: 실온에서 THF (1 mL) 중 실시예 [E13E-1+E13E-2] (23mg, 0.044 mmol)의 혼합물에 1M 수성 NaOH (0.1 mL, 0.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 1M HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 19분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 13 (8.6 mg, 39%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 7.0. 5.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 6.4, 4.9 Hz, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 15.9, 7.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.9, 5.8 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.89 (ddd, J = 11.1, 6.9, 5.7 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 489.3 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 7.1.
실시예 14: 상기 정제용 HPLC 정제로 또한 실시예 14 (3.4 mg, 16%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.30 (m, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 489.3 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 2211.
실시예 15. (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산
Figure 112019057282132-pct00086
실시예 15A: DMF (1.5 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로파노에이트 (중간체 23, 25.2 mg, 0.061 mmol) 및 2,4,6-트리메틸벤조산 (10 mg, 0.061 mmol)의 용액에 HATU (23.2 mg, 0.061 mmol) 및 DIPEA (10.7 μL, 0.061 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 C18 OBD, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 구배: 10분에 걸쳐 25-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 15A (7.0 mg, 21%)를 발포성 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 - 3.74 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.53 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 561.5 [M+H]+.
실시예 15: TFA (1 mL) 및 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 실시예 15A (7 mg, 0.012mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 19분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 15 (2.9 mg, 71%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 7.6, 4.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 13.9, 7.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.95 - 1.85 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 505.4 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 0.9.
실시예 16. (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산
Figure 112019057282132-pct00087
실시예 E16A: DMF (2.5 ml) 중 1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (58 mg, 0.213 mmol, 중간체 1) 및 (S)-에틸 3-아미노-3-(3,5-디클로로페닐)프로파노에이트 (70 mg, 0.209 mmol)의 용액에 EDC (60 mg, 0.313 mmol), HOBT (39.1 mg, 0.256 mmol) 및 Et3N (0.10 mL, 0.717 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 C18 OBD, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 구배: 10분에 걸쳐 25-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 E16A (110 mg, 82%)를 발포성 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.00 (qd, J = 7.2, 1.1 Hz, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 15.5, 8.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 516.3 [M+H]+.
실시예 16: 실온에서 THF (2.5 mL) 중 실시예 16A (58 mg, 0.094 mmol)의 혼합물에 1M 수성 NaOH (0.235 mL, 0.235 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 1M 수성 HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 20분에 걸쳐 5-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 16 (39.1 mg, 85%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 7.9, 6.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 488.2 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 4.2.
실시예 17. 3-(N-에틸-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산
Figure 112019057282132-pct00088
실시예 E17A: DCM (0.7 mL) 중 1-(2-(8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (25 mg, 0.067 mmol, 중간체 2)의 혼합물에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (46 mg, 0.344 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL) 중 메틸 3-(에틸아미노)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로파노에이트, 3 TFA (38 mg, 0.065 mmol), 트리에틸아민 (0.036 mL, 0.26 mmol)의 사전형성된 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 C18 OBD, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 10분에 걸쳐 25-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 E17A (11 mg, 28%)를 점성 오일로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 593.5 [M+H]+.
실시예 17: TFA (1 mL) 및 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 실시예 17A (19 mg, 0.030mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 THF (1 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 1M 수성 NaOH (0.107 mL, 0.107 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 수성 1M HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 17 (9.6 mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 7.38 (m, 4H), 6.95 (bs, 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.67 (bs, 1H), 4.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H). 3.87 - 3.68 (m, 3H), 3.37 - 3.25 (H2O 억제로 인한 2개의 양성자 손실), 3.24 - 3.07 (m, 4H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 479.5 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 363.
실시예 18. (S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(N-메틸-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산
Figure 112019057282132-pct00089
실시예 E18A: CH2Cl2 (3 mL) 중 1-(2-(8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (50 mg, 0.134 mmol, 중간체 2) 및 (S)-에틸 3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트, HCl (48.5 mg, 0.175 mmol)의 혼합물에 EDC (40 mg, 0.209 mmol), HOBT (24.7 mg, 0.161 mmol) 및 Et3N (0.028 mL, 0.201 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH/ CH2Cl2, 5:95)에 의해 정제하여 조 실시예 E18A (80 mg, 100%)를 황색 발포성 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.83 (m, 3H), 6.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.53 - 5.43 (m, 1H), 4.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14 (qd, J = 7.1, 0.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (td, J = 5.7, 2.6 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 15.7, 5.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 15.7, 5.9 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.92 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 596.4 [M+H]+.
실시예 18: THF (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-7-(2-(4-((3-에톡시-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소프로필)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (실시예 18A, 40 mg, 0.067 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaH (2.69 mg, 0.067 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하고, 아이오도메탄 (0.013 mL, 0.201 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 그 지점에서 이것을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 악시아, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 MeOH: 0.1% TFA 함유 물; 이동상 B: 95:5 MeOH: 0.1% TFA 함유 물; 구배: 10분에 걸쳐 25-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 18 (5.0 mg, 10%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 6.82 (m, 3H), 6.53 - 6.32 (m, 1H), 6.20 (bs, 0.66H), 5.32 (bs, 0.33H), 4.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 3.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.20 - 2.59 (m, 7H), 1.97 - 1.82 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 482.3 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 13.
실시예 19. (S)-2-((4-메톡시페닐)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산
Figure 112019057282132-pct00090
실시예 19A: THF (1 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 중간체 23 (16 mg, 0.039 mmol), 중탄산나트륨 (16 mg, 0.190 mmol)의 혼합물에 4-메톡시벤젠-1-술포닐 클로라이드 (16 mg, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 C18 OBD, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 구배: 10분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 19A (20.4 mg, 90%)를 발포성 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 13.6, 5.5 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 6.5, 4.9 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 585.2 [M+H]+.
실시예 19: TFA (1 mL) 및 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 실시예 19A (16 mg, 0.027mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 19 (7.1 mg, 46%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 -7.97 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.37 (bs, 1H), 6.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 3H), 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 529.[M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 1.3.
실시예 20. (S)-2-((부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산
Figure 112019057282132-pct00091
실시예 20A: THF (1 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 중간체 23 (12 mg, 0.029 mmol), 중탄산나트륨 (12 mg, 0.143 mmol)의 혼합물에 부틸 카르보노클로리데이트 (18 mg, 0.132 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 C18 OBD, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 구배: 10분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 20A (13 mg, 87%)를 발포성 고체로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.4, Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.08 - 1.87 (m, 2H), 1.61 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 515.3 [M+H]+.
실시예 20: TFA (1 mL) 및 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 실시예 20A (13 mg, 0.025mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 10분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 20 (8.6 mg, 71%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3, 1H), 4.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 2H), 3.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 459.2 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 1.1; 인간 αVβ1 IC50 (nM) = 27.0; 인간 αVβ3 IC50 (nM) = 1.8; 인간 αVβ5 IC50 (nM) = 0.2; 및 인간 αVβ8 IC50 (nM) = 86.
하기 실시예 (표 A 내)는 표에 나타낸 바와 같은 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
표 A
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실시예 174. (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(((1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)프로판산
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실시예 174A: MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 7-(2-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (20 mg, 0.079 mmol, Int-34) 및 (S)-에틸 3-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노에이트 (29.9 mg, 0.079 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (5 mg, 0.132 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl 용액 (1 mL)을 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 H2O (5 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 7 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 C18 OBD, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 구배: 10분에 걸쳐 15-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 E174A (20 mg, 42%)를 점성 오일로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.30 - 4.11 (m, 4H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 607.4 [M+H]+.
실시예 174: THF (1 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 실시예 174A (20 mg, 0.033 mmol) 및 LiOH (2.76 mg, 0.115 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 TFA (1 mL) 및 CH2Cl2 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 174 (14 mg, 89%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.81 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 6H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.56 -4.39 (m, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 2H), 3.17- 3.06 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 479.3 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 6.2.
실시예 175. 3-(((1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)프로판산
Figure 112019057282132-pct00243
실시예 175A: MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 7-(2-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (18 mg, 0.051 mmol, Int-34), Et3N (0.011 mL, 0.080 mmol) 및 메틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (7.75 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (1.9 mg, 0.051mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl 용액 (1 mL)을 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 H2O (3 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어 C18 OBD, 30 x 100 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% TFA 함유 물; 구배: 10분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 40 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 E175A (18 mg, 80%)를 점성 오일로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.09 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.67 (s, 9H).
실시예 175: THF (1 mL) 중 실시예 175A (6.6 mg, 0.015 mmol) 및 NaOH (100 μl, 1M 수성)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 TFA (1 mL) 및 CH2Cl2 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 175 (2.5 mg, 47%)를 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 4H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 330.2 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 272.
실시예 176. 3-(((벤질옥시)카르보닐)((1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)프로판산
Figure 112019057282132-pct00244
실시예 176A: THF (1 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 실시예 175A (12 mg, 0.070 mmol), 중탄산나트륨 (9.5 mg, 0.113 mmol)의 혼합물에 벤질 카르보노클로리데이트 (12 mg, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 H2O (3 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ES): m/z 578.3 [M+H]+.
실시예 176: THF (1 mL) 중 실시예 176A (13 mg, 0.023 mmol) 및 NaOH (200 μl, 1M 수성)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 TFA (1 mL) 및 CH2Cl2 (0.5 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)에 의해 정제하여 실시예 176 (4.9 mg, 48%)을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.63 - 7.12 (m, 8H), 6.45 - 6.29 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 4H), 3.58 - 3.50 (m. 2H), 3.45 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 1.92 (p, J = 6.0 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 464.3 [M+H]+. 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 249.
생물학적 평가
모든 결합 검정은 시스바이오 인터내셔널(Cisbio International)로부터의 HTRF (균질 시간 분해 형광) 기술을 사용하였고, 따라서 모든 검정은 HTRF 결합 검정으로서 기재된다. 실시예에 대한 검정 결과는 특징화 데이터와 함께 상기에 열거된다. HTRF 결합 검정은 하기 인테그린에 대해 확립된다: 인간 αVβ6, 인간 αVβ1, 인간 αVβ3, 인간 αVβ5 및 인간 αVβ8. 모든 검정은 하기 검정 완충제를 사용하였다: 20 mM 트리스, pH 7.4, 1 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 0.01% 트윈 20 및 0.01% BSA. 대안적으로, SPA-기반 검정을 수용체 결합의 평가에 사용하였다.
하기는 인간 αVβ6 HTRF 결합 검정에 대한 성분 및 대표적인 절차를 기재한다: 재조합 인간 αVβ6 인테그린 (알 앤 디 시스템즈(R & D systems), 3817-AV)을 비오티닐화하였다. 비오티닐화 인간 αVβ6 인테그린을 1.25 nM의 최종 농도로 검정 용기에 첨가하였다. 이어서, FITC-접합된 피브로넥틴 (사이토스켈레톤(Cytoskeleton), FNR02)을 5 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 혼합물을 써모 피셔 헤라우스 멀피퓨즈(Thermo Fisher Heraeus Multifuge) X3 원심분리를 사용하여 3분 동안 600 rpm으로 원심분리한 다음, 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 스트렙타비딘 테르븀 (시스바이오 인터내셔널 610STLB)을 0.625 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 써모 피셔 헤라우스 멀티퓨즈 X3 원심분리를 사용하여 3분 동안 600 rpm으로 원심분리한 다음, 암흑 하에 밤새 실온에서 인큐베이션한 후에 HTRF 신호를 판독하였다.
SPA-기반 검정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이해되는 작용제 및 리간드에 대한 적절한 변형을 수행하면서 하기 참고문헌에 기재된 것과 유사한 프로토콜 및 절차에 따라 수행하였다: 문헌 [Pachter JA, Zhang R, Mayer-Ezell R., "Scintillation proximity assay to measure binding of soluble fibronectin to antibody-captured αVβ1 integrin" Anal Biochem. 1995 Sep 1;230(1):101-7].
본 발명의 다른 특색은, 본 발명의 예시를 위해 제공되고 그에 제한되지 않는 것으로 의도되는 상기 예시적인 실시양태의 기재에 따라 명백해질 것이다. 본 발명은 그의 취지 또는 본질적 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 추가로, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.

Claims (15)

  1. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022097338413-pct00257

    여기서
    A, E 및 G는 질소 및 탄소와 함께 하기로부터 선택된 고리 모이어티를 형성하고:
    Figure 112022097338413-pct00258

    여기서
    Figure 112022097338413-pct00259
    은 X에 부착하고
    Figure 112022097338413-pct00260
    는 -C(O)-의 C에 부착하고;
    X는 C1-3 알킬렌이고;
    R1은
    Figure 112022097338413-pct00261
    또는
    Figure 112022097338413-pct00262
    이고;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    R3X는 수소이고;
    여기서
    (i) R3는
    Figure 112022097338413-pct00263

    이고;
    R4는 수소이거나,
    (ii) R3는 수소이고;
    R4는 NH2,
    Figure 112022097338413-pct00264

    이고;
    R5는 수소 또는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3는
    Figure 112022097338413-pct00265

    이고;
    R4는 수소인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    (S)-3-(3-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로판산 (1);
    (S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (2);
    (3-(3-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3,5-디클로로페닐)프로판산 (3);
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-(3-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (4);
    3-(3-(tert-부톡시메틸)-1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3,5-디클로로페닐)프로판산 (5);
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-(3-(히드록시메틸)-1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (6);
    (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(1-(3-(피리딘-2-일아미노)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (7);
    (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(1-(3-((4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노) 프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (8);
    3-(3-클로로페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (9);
    (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (16);
    3-(N-에틸-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산 (17);
    (S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(N-메틸-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (18);
    (S)-3-(3-브로모-5-(tert-부틸)페닐)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (22);
    3-(5-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3-(p-톨릴옥시)페닐)프로판산 (23);
    3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (24);
    (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(N-메틸-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (25);
    (S)-3-(3-브로모-5-(tert-부틸)페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (26);
    3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3-(p-톨릴옥시)페닐)프로판산 (27);
    (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (29);
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (30);
    3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산 (31);
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-(N-메틸-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (32);
    (S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (33);
    3-(3-(1H-피롤-1-일)페닐)-3-(5-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (34);
    3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (35);
    3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산 (36);
    3-(5-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)프로판산 (37);
    3-(3-(3,5-디클로로페녹시)페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (38);
    (S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (39);
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-N-메틸-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (40);
    3-(5-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3,5-디클로로페닐)프로판산 (41);
    3-(3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (42);
    (S)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산 (43);
    3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판산 (44);
    (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(N-메틸-1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (45);
    (S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (46);
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (47);
    (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(N-메틸-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (48);
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-(5-메틸-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (49);
    (S)-3-(5-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로판산 (50);
    3-(5-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3-(3,5-디클로로페녹시)페닐)프로판산 (51);
    3-(3,4-디메틸페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (52);
    3-(3-시아노페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (53);
    (S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-메틸-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (54);
    3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(m-톨릴)프로판산 (55);
    3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (56);
    3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3,5-디메틸-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (57);
    3-(3,4-디클로로페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (58);
    3-(5-(tert-부톡시메틸)-1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3,5-디클로로페닐)프로판산 (59);
    (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (60);
    (S)-3-(3-브로모-5-(tert-부틸)페닐)-3-(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (61);
    3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판산 (62);
    (S)-3-(3-브로모-5-(tert-부틸)페닐)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (63);
    3-(3-(1H-피롤-1-일)페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (64);
    3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (65);
    3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(p-톨릴)프로판산 (66);
    3-(4-클로로페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (67);
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (68);
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-(5-페닐-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (69);
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-(3-메틸-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (70);
    3-(4-플루오로페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (71);
    3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-페닐프로판산 (72);
    3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(4-메톡시페닐)프로판산 (73);
    (S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (74);
    3-(3-플루오로페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (75);
    3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (76);
    3-(3,5-디메틸-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판산 (77);
    3-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-페닐-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (78);
    (S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(3-페닐-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (79);
    3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (80);
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-(3-페닐-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (82);
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-(3,5-디메틸-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (83);
    3-(3-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3,4-디클로로페닐)프로판산 (84);
    (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (86);
    (S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (87);
    (S)-3-(1-(3-((4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산 (88);
    5-메틸-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)헥산산 (89);
    5-페닐-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)펜탄산 (90);
    (S)-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(5-페닐-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (91);
    (S)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(o-톨릴)프로판산 (92);
    (R)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(N-메틸-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (93);
    (S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-(3-(피리딘-2-일아미노)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (94);
    3-(3-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판산 (95);
    메틸 (S)-3-(3-브로모-5-(tert-부틸)페닐)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로파노에이트 (96);
    (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(1-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (97);
    (S)-3-(3-브로모-5-(tert-부틸)페닐)-3-(1-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (98);
    4-페닐-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)부탄산 (99);
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-(3-메틸-1-((2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (100);
    에틸 (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로파노에이트 (101);
    (S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (102);
    3-(2-클로로페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (103);
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-(N-에틸-1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (104);
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-(3-(히드록시메틸)-1-((2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (105);
    에틸 (S)-3-(3-브로모-5-(tert-부틸)페닐)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로파노에이트 (106);
    3-(3,5-디클로로페닐)-3-(5-(히드록시메틸)-1-(2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (107);
    3-(5-(tert-부톡시메틸)-1-(2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-3-(3,5-디클로로페닐)프로판산 (108);
    2-(2-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세트산 (109);
    메틸 3-(3,5-디클로로-4-아이오도페닐)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로파노에이트 (110);
    (S)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미도)프로판산 (116);
    (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(((1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)프로판산 (174);
    3-(((1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일) 메틸) 아미노)프로판산 (175); 또는
    3-(((벤질옥시)카르보닐)((1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)프로판산 (176)
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3는 수소이고;
    R4는 NH2,
    Figure 112022097338413-pct00266

    인 화학식 (II)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산 (10);
    (S)-2-아미노-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (11);
    (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (12);
    (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-(2,4,6-트리메틸벤즈아미도)프로판산 (15);
    (S)-2-((4-메톡시페닐)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (19);
    (S)-2-((부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (20);
    (S)-2-((S)-1-(페닐술포닐)피롤리딘-2-카르복스아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (21);
    (S)-3-(1-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산 (28);
    (S)-3-(1-(2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산 (81);
    2-페닐-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (85);
    (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산 (112);
    (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산 (114);
    (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산 (115);
    에틸 (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로파노에이트 (117);
    (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피롤-3-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산 (119);
    (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미도)프로판산 (121);
    (S)-3-(1-((2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-1H-피롤-3-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산 (122);
    (S)-2-(부틸술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (124);
    (S)-2-((페닐메틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (125);
    (S)-2-(에틸술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (126);
    (S)-2-((프로폭시카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (127);
    (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-(((2-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)술폰아미도)프로판산 (128);
    (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-((3,3,3-트리플루오로프로필)술폰아미도)프로판산 (129);
    (S)-2-((메톡시카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (130);
    (S)-2-((이소부톡시카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (131);
    (S)-2-((에톡시카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (132);
    (S)-2-(((알릴옥시)카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (133);
    (S)-2-(((펜틸옥시)카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (134);
    (S)-2-(((부트-3-엔-1-일옥시)카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (135);
    (S)-2-(((프로프-2-인-1-일옥시)카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (136);
    (S)-2-(((네오펜틸옥시)카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (137);
    (S)-2-(프로필술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일) 에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (138);
    (S)-2-((2-(나프탈렌-1-일)에틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (139);
    (S)-2-(((3,5-디클로로페닐)메틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (140);
    (S)-2-(((3,4-디클로로페닐)메틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (141);
    (S)-2-(((3-플루오로페닐)메틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (142);
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    (S)-2-(펜틸술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (144);
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    (S)-2-((2-메톡시에틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (147);
    (S)-2-((2-에톡시에틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (148);
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    (S)-2-((2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (151);
    (2S)-2-((((2-에틸헥실)옥시)카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (152);
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    (S)-2-(((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (158);
    (S)-2-((시클로프로필메틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (159);
    (S)-2-(((헥실옥시)카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (160);
    (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-((p-톨릴메틸)술폰아미도)프로판산 (161);
    (S)-2-(((부트-2-인-1-일옥시)카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (162);
    (S)-2-(((3-클로로페닐)메틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (163);
    (S)-2-((시클로헥실메틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (164);
    (S)-2-(((2,4-디클로로페닐)메틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (165);
    (S)-2-(((2-플루오로페닐)메틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (166);
    (S)-2-((피리딘-4-일메틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (167);
    (S)-2-(((4-플루오로페닐)메틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (168);
    (S)-2-(((3-시아노페닐)메틸)술폰아미도)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (169);
    (S)-2-(((2-플루오로에톡시)카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)프로판산 (170);
    (S)-3-(1-(3-((4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산 (171);
    (2S)-3-(1-(3-((5-히드록시-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산 (172); 또는
    (2S)-3-(1-(3-((5-플루오로-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산 (173)
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 피부 섬유증, 안구 섬유증, 췌장 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 비알콜성 지방간염 (NASH), 만성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환 또는 전신 경화증에서 선택되는 질환의 치료 요법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  7. 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 피부 섬유증, 안구 섬유증, 췌장 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 비알콜성 지방간염 (NASH), 만성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환 및 전신 경화증에서 선택되는 질환의 치료 요법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 질환이 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 피부 섬유증, 안구 섬유증, 췌장 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF) 및 비알콜성 지방간염 (NASH)에서 선택되는 것인 제약 조성물.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018049068A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Pliant Therapeutics, Inc. N-acyl amino acid compounds and methods of use
KR20190100232A (ko) 2016-12-29 2019-08-28 세인트 루이스 유니버시티 인테그린 길항제
MA47692A (fr) 2017-02-28 2020-01-08 Morphic Therapeutic Inc Inhibiteurs de l'intégrine (alpha-v) (bêta-6)
KR102605460B1 (ko) 2017-02-28 2023-11-22 모픽 테라퓨틱, 인코포레이티드 αvβ6 인테그린 억제제
WO2020047239A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITING αV β6 INTEGRIN
KR102652797B1 (ko) 2018-10-30 2024-04-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린의 억제를 위한 화합물
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
KR102630416B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
JP7491996B2 (ja) 2019-08-14 2024-05-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド α４β７インテグリンの阻害のための化合物
GB202010626D0 (en) * 2020-07-10 2020-08-26 Univ Nottingham Compound
EP4288412A1 (en) * 2021-02-08 2023-12-13 Rappta Therapeutics Oy Modulators of protein phosphatase 2a (pp2a) and methods using same

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026945A1 (en) 1997-11-26 1999-06-03 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3,4-THIADIAZOLES AND 1,3,4-OXADIAZOLES AS αvβ3 ANTAGONISTS
WO2011098603A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Universita' Degli Studi Di Firenze 1,2,3-triazole-based peptidomimetic integrin inhibitors for the diagnosis and therapy of tumors
US20160264566A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin inhibitors and methods of use

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
ZA972195B (en) 1996-03-15 1998-09-14 Du Pont Merck Pharma Spirocycle integrin inhibitors
AU736026B2 (en) 1997-12-17 2001-07-26 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
AU748621B2 (en) 1998-08-13 2002-06-06 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
ES2288861T3 (es) * 1999-06-02 2008-02-01 MERCK & CO., INC. Antagonistas de los receptores de las integrinas alfa v.
AU2001269876A1 (en) * 2000-06-15 2001-12-24 Mark Laurence Boys Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists
NZ539682A (en) 2001-01-29 2006-03-31 Dimensional Pharm Inc Substituted indoles and their use as integrin antagonists
AU2003259891A1 (en) * 2002-08-16 2004-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidinyl compounds that selectively bind integrins
CA2540730C (en) * 2003-10-01 2012-08-21 Merck Patent Gmbh Alfavbeta3 and alfavbeta6 integrin antagonists as antifibrotic agents
WO2006108040A1 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted indoles and their use as integrin antagonists
EP2049490A1 (en) 2006-06-09 2009-04-22 Astra Zeneca AB N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl]-l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
WO2008125811A1 (en) 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
CN104640850A (zh) 2012-10-26 2015-05-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 3,4-二取代的1h-吡唑和4,5-二取代的噻唑的syk抑制剂
ES2763556T3 (es) * 2013-02-07 2020-05-29 Scifluor Life Sciences Inc Antagonistas fluorados de integrina
GB201305668D0 (en) 2013-03-28 2013-05-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Avs6 Integrin Antagonists
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
GB201417011D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417094D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417018D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417002D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
TWI736529B (zh) 2015-02-19 2021-08-21 美商賽氟洛生命科學公司 氟化之四氫啶基壬酸衍生物及其用途
PE20191647A1 (es) * 2016-11-08 2019-11-07 Bristol Myers Squibb Co Acidos propionicos 3-sustituidos como inhibidores de la integrina alfa v

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026945A1 (en) 1997-11-26 1999-06-03 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3,4-THIADIAZOLES AND 1,3,4-OXADIAZOLES AS αvβ3 ANTAGONISTS
WO2011098603A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Universita' Degli Studi Di Firenze 1,2,3-triazole-based peptidomimetic integrin inhibitors for the diagnosis and therapy of tumors
US20160264566A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin inhibitors and methods of use

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