ES2898835T3 - Azol amidas y aminas como inhibidores de la integrina alfav - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (II): **(Ver fórmula)** en la que: X es un alquileno C1-6 sustituido con 0, 1 o 2 R7b; A, E y G, junto con los átomos de nitrógeno y de carbono, forman un resto anular de la fórmula estructural siguiente: **(Ver fórmula)** R1 se selecciona de una fórmula estructural seleccionada entre el grupo que consiste en **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** R3X es hidrógeno; o, como alternativa, R3 y R3X, junto con el átomo al cual están unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo y el carbociclilo y el heterociclilo están independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R12 R4 es hidrógeno, alquilo C1-10, carbociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, NRaRb, OH, ORa, S(O)nR10, C(O)NRaRb, NHC(O)ORa, NHC(O)NRaRb, NHC(O)R10, OC(O)NRaRb, OC(O)R10, NHS(O)nNRaRb o NHS(O)nR10; R5 es H o R5a y R5a es metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, isopentilo o un resto estructural seleccionado entre **(Ver fórmula)** R5a es alquilo C1-6, fenilo o un heterociclilo de 5 a 7 miembros; en donde el alquilo, el fenilo y el heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 3 R5d; R5d, cada vez que aparece, es independientemente halo, OH, alcoxi, oxo o alquilo; o, como alternativa, dos R5d adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un resto carbociclilo; R7b es halo, ciano, nitro, OH, alcoxi, NRaRb, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo; Ra y Rb, cada vez que aparecen, son independientemente hidrógeno, alquilo C1-10, carbociclilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros; en donde el alquilo, el carbociclilo y el heterociclilo están cada uno independientemente sustituido con 0, 1, 2 o 3 R14; R10 es alquilo C1-6, carbociclilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo, el carbociclilo y el heterociclilo están cada uno independientemente sustituido con 0, 1, 2 o 3 R11; R11 es halo, ciano, nitro, OH, alcoxi, NRaRb, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo o S(O)g(arilo); en donde el arilo, el alquilo, el cicloalquilo, el heteroarilo y el cicloheteroalquilo están cada uno independientemente sustituido con 0, 1, 2 o 3 R13; R12, cada vez que aparece, es halo, ciano, nitro, OH, alcoxi, NRaRb, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo; o, como alternativa, dos R8 en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo; o dos R12 en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo; R13 y R14 son halo, ciano, nitro, OH, alcoxi, NRaRb, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo; n es un número entero de 1 o 2; g es un número entero de 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Azol amidas y aminas como inhibidores de la integrina av
Campo de la invención
La presente invención se refiere a azol amidas y aminas sustituidas como inhibidores de la integrina av, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a su uso en terapia, en especial en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, trastornos y afecciones para las cuales un inhibidor de la integrina av está indicado en un ser humano.
Antecedentes de la invención
Las integrinas pertenecen a una gran familia de proteínas heterodiméricas transmembrana a/p que están implicadas en la adhesión celular a una amplia variedad de proteínas de la matriz extracelular, interacciones célula-célula, migración celular, proliferación, supervivencia y en el mantenimiento de la integridad del tejido (Barczyk et al. Cell and Tissue Research 2010, 339, 269; Srichai, M. B.; Zent, R. en Cell-Extracellular Matrix Interactions in Cancer, 2010). En los mamíferos, existen 24 heterodímeros de integrina a/p conocidos a partir de diversas combinaciones de 18 subunidades alfa y 8 beta. El factor de crecimiento transformante p (TGF-p) tiene una función principal en la conducción de una serie de procesos patológicos subyacentes a la fibrosis, el crecimiento celular y las enfermedades autoinmunes. Las integrinas alfa V (av), que incluyen avpl, avp3, avp5, avp6 y avp8, están implicadas en una ruta crítica que conduce a la conversión del TGF-p latente a su forma activa (Henderson, N. C.; Sheppard, D. Biochim, Biophys. Acta 2013, 1832, 891). Por lo tanto, el antagonismo de dicha activación del TGF-p latente mediada por la integrina av proporciona un enfoque terapéutico viable para intervenir en los estados patológicos conducidos por TGF-p (Sheppard, D. Eur. Resp. Rev. 2008, 17, 157; Goodman, S. L.; Picard, M. Trends Pharmacol. Sciences 2012, 33(7), 405; Hinz, B. Nature Medicine 2013, 19(12), 1567; Pozzi, A.; Zent, R. J. Am. Soc. Nephrol. 2013, 24(7), 1034). Las cinco integrinas av pertenecen a un pequeño subconjunto (8 de 24) de integrinas que reconocen el motivo argininaglicina-ácido aspártico (RGD) presente en sus ligandos naturales tales como fibronectina, vitronectina y péptido asociado a la latencia (LAP).
La expresión de los subtipos de integrina av varía de manera significativa. Por ejemplo, avp6 se expresa en las células epiteliales a niveles muy bajos en tejido sano pero se regula significativamente al alza durante la inflamación y la curación de heridas. avp3 y avp5 se expresan en osteoclastos, células endoteliales, del músculo liso y de tumores sólidos, así como en pericitos y podocitos, mientras que avp1 se expresa en células mesangiales y fibroblastos activados.
Las afecciones fibróticas que representan las principales necesidades médicas no satisfechas son fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis hepática y renal, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), así como esclerosis sistémica. Dos fármacos, pirfenidona y nintedanib, que actúan por mecanismos no mediados por integrina, han sido aprobados recientemente para el tratamiento de la IPF. La presente invención se refiere a compuestos que inhiben o antagonizan la acción de una o más de las integrinas av en el tratamiento de afecciones patológicas, tales como fibrosis y cáncer, mediadas por estas integrinas.
En la bibliografía se ha informado de diversos inhibidores selectivos o no selectivos de molécula pequeña, peptídicos y basados en anticuerpos de las integrinas av (Kapp, T. G. et al. Expert Opin. Ther. Patents 2013, 23(10), 1273; O'Day, S. et al. Brit. J. Cancer 2011, 105(3), 346; Pickarski, M. et al. Oncol. Rep. 2015, 33, 2737; Wirth, M. et al. Eur. Urol.
2014, 897; Henderson, N. C. et al. Nature Medicine 2012, 19(12), 1617; Horan, G. S. et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 56; Puthawala, K. et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 82; Reed, N. I. et al. Sci. Transl. Med.
2015, 7(288), 288ra79; Anderson, N. A. et al. Documento WO 2014/154725 A1, documento WO 2016/046225 A1, documento WO 2016/046226 A1, documento WO 2016/046230 A1, documento WO 2016/046241 A1). El documento WO 99/26945 divulga 1,3,4-tiadiazoles como antagonistas de aup3 y el documento US 6.114.328 divulga antagonistas del receptor de fibrógeno de isoxazolina e isoxazol. El documento WO 2011/098603 se refiere a inhibidores de integrina peptidomiméticos basados en triazol para el diagnóstico y la terapia de tumores.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (II), (IIa), (IIb), (IIf) y (III) así como sus subgéneros y especies, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, que son útiles como inhibidores de la integrina av.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona procesos y productos intermedios para elaborar los compuestos de la presente invención.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
En otro aspecto, los compuestos de la invención se pueden usar en terapia, ya sea solos o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos.
Los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con la desregulación de integrinas que contienen av en un paciente que necesita dicho tratamiento administrado una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, al paciente. La enfermedad, el trastorno o la afección puede estar relacionado con la fibrosis patológica. Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con uno o más compuestos de la presente invención o junto con uno o más, por ejemplo, uno o dos, agentes terapéuticos diferentes.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
La presente solicitud proporciona compuestos, incluyendo todos los estereoisómeros o solvatos y sales y formas de solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo con la fórmula I. La presente solicitud proporciona también composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un estereoisómero, un tautómero o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente al menos otro agente terapéutico. Además, la presente solicitud proporciona un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente en combinación con al menos otro agente terapéutico para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre una enfermedad o trastorno modulado por integrina av o trastorno tal como, por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis hepática y renal, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (nAs h ), fibrosis cardíaca y esclerosis sistémica, administrando a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de.
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En una realización de la presente invención, los compuestos se representan por la fórmula (II):
Figure imgf000003_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
X es un alquileno C i-6 sustituido con 0, 1 o 2 R7b;
A, E y G, junto con los átomos de nitrógeno y de carbono, forman un resto anular de la fórmula estructural siguiente:
Figure imgf000004_0001
R1 se selecciona entre una fórmula estructural seleccionada entre el grupo que consiste en
Figure imgf000004_0002
R2 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo,
Figure imgf000005_0001
y
R3X es hidrógeno; o, como alternativa, R3 y R3X, junto con el átomo al cual están unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo y el carbociclilo y el heterociclilo están independientemente sustituidos con 0, 1,2 o 3 R12 R4 es hidrógeno, alquilo C1-10, carbociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, NRaRb, OH, ORa, S(O)nR10, C(O)NRaRb, NHC(O)ORa, NHC(O)NRaRb, NHC(O)R10, OC(O)NRaRb, OC(O)R10, NHS(O)nNRaRb o NHS(O)nR10;
R5 es H o R5a y R5a es metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, isopentilo o un resto estructural seleccionado entre
Figure imgf000005_0002
R5a es alquilo C1-6, fenilo o un heterociclilo de 5 a 7 miembros; en donde el alquilo, fenilo y heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 3 R5d;
R5d, cada vez que aparece, es independientemente halo, OH, alcoxi, oxo o alquilo; o, como alternativa, dos R5d adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un resto carbociclilo;
R7bes halo, ciano, nitro, OH, alcoxi, NRaRb, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo; Ra y Rb, cada vez que aparecen, son independientemente hidrógeno, alquilo C1-10, carbociclilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros; en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo están cada uno independientemente sustituido con 0, 1,2 o 3 R14;R10 es alquilo C i-6, carbociclilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo están cada uno independientemente sustituido con 0, 1,2 o 3 R11;
R11 es halo, ciano, nitro, OH, alcoxi, NRaRb, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo o S(O)g(arilo); en donde el arilo, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y cicloheteroalquilo están cada uno independientemente sustituido con 0, 1,2 o 3 R13;
R12, cada vez que aparece, es halo, ciano, nitro, OH, alcoxi, NRaRb, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo; o, como alternativa, dos R8 en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo; o dos R12 en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo;
R13 y R14, son halo, ciano, nitro, OH, alcoxi, NRaRb, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo;
n es un número entero de 1 o 2;
g es un número entero de 1 o 2.
En una realización de la presente invención, X es alquileno C1-4. En otra realización, X es CH2, CH2CH2 o CH2CH2CH2. En una realización de la presente invención, R2 es H, metilo, etilo o isopropilo.
En una realización de la presente invención, R3 y R3X no son ambos hidrógeno.
En una realización de la presente invención, R1 se selecciona entre una fórmula estructural seleccionada entre el grupo que consiste en
Figure imgf000006_0001
En una realización de fórmula (I), (II) o (III), R4 es hidrógeno.
En otra realización del compuesto de la presente invención, R4 se selecciona entre H, NRaRb y el resto estructural siguiente
Figure imgf000006_0002
En una realización de la presente invención, R3 es hidrógeno o alquilo C1-6; y R3X es hidrógeno.
Figure imgf000006_0003
En una realización de fórmula (IIf), en donde R4 es alquilo C1-10, arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NRaRb, OH, ORa, NHC(O)ORa, NHC(O)NRaRb, NHC(O)R10, NHS(O)nNRaRb y NHS(O)nR10; R10 es alquilo C1-6, arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde cada uno de alquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está independientemente sustituido con 0, 1,2 o 3 R11; y R11 es halo, ciano, OH, alcoxi, NRaRb, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o S(O)g(arilo).
En una realización de fórmula (IIf), en donde R4 se selecciona entre un resto estructural en un grupo que consiste en
Figure imgf000007_0001
En una realización de fórmula (IIf), en donde R2 es hidrógeno.
En determinadas realizaciones específicas, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier lista subconjunto de compuestos o un compuesto individual de los ejemplos presentados a modo de ejemplo o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
II. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, UTILIDADES FARMACÉUTICAS Y COMBINACIONES
En una realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para fabricar un compuesto de la presente invención. En otra realización, la presente invención proporciona un intermedio para fabricar un compuesto de la presente invención.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente que comprende además uno o más de otros agentes terapéuticos.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con desregulación de las integrinas av en un paciente que necesita dicho tratamiento.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección en un paciente que necesita dicho tratamiento.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso para provocar un efecto antagonizante en un receptor de interina en un paciente. En una realización, el efecto antagonizante del receptor de integrina es un efecto antagonizante para cualquiera de avp6, avpi, avp3, avp5 e avp8; o una combinación de una o más de avp6, avpi, avp3, avp5 y avp8. Por ejemplo, el efecto antagonizante del receptor de integrina puede ser un efecto antagonizante de avp6, avpi, avp3, av^5 y avp8.
En algunas realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección está asociada con fibrosis, que incluye fibrosis pulmonar, hepática, renal, cardíaca, dérmica, ocular y pancreática.
En otras realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección está asociada con trastornos de proliferación celular, tales como cáncer. En algunas realizaciones, el cáncer incluye crecimiento de tumor sólido o neoplasia. En otras realizaciones, el cáncer incluye metástasis tumoral. En algunas realizaciones, el cáncer es de vejiga, sangre, hueso, cerebro, mama, sistema nervioso central, cuello del útero, colon, endometrio, esófago, vesícula biliar, genitales, tracto genitourinario, cabeza, riñón, laringe, hígado, pulmón, tejido muscular, cuello, mucosa oral o nasal, ovario, páncreas, próstata, piel, bazo, intestino delgado, intestino grueso, estómago, testículo o tiroides. En otras realizaciones, el cáncer es un carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple o seminoma.
Los ejemplos de enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con la actividad de las integrinas av que se pueden prevenir, modular o tratar de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inyección de trasplante, trastornos fibróticos (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis dérmica, esclerosis sistémica), trastornos inflamatorios (por ejemplo, hepatitis aguda, hepatitis crónica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), psoriasis, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD)), osteoporosis, así como trastornos de proliferación celular (por ejemplo, cáncer, mieloma, fibroma, hepatocarcinoma, leucemia, sarcoma de Kaposi, tumores sólidos).
Los trastornos fibróticos, trastornos inflamatorios, así como trastornos de proliferación celular que son adecuados para prevenir o tratar mediante los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), enfermedad pulmonar intersticial, pneumonía intersticial no específica (NSIP), pneumonía intersticial usual (UIP), fibrosis inducida por radiación, fibrosis pulmonar, fibrosis de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), nefropatía diabética, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, nefropatía por IgA, nefropatía inducida por fármacos o trasplante, nefropatía autoinmune, nefritis por lupus, fibrosis hepática, fibrosis renal, enfermedad renal crónica (CKD), enfermedad renal diabética (DKD), fibrosis dérmica, queloides, esclerosis sistémica, esclerodermia, fibrosis inducida por virus, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), esteatohepatitis alcohólica o no alcohólica (NASH), hepatitis aguda, hepatitis crónica, cirrosis hepática, colangitis esclerosante primaria, hepatitis inducida por fármacos, cirrosis biliar, hipertensión portal, fallo regenerativa, hipofunción hepática, trastorno del fluyo sanguíneo hepático, nefropatía, neumonía, psoriasis, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), secreción pancreática anormal, hiperplasia prostática benigna, enfermedad neuropática de la vejiga, tumor de la médula espinal, hernia de disco intervertebral, estenosis del canal espinal, insuficiencia cardíaca, fibrosis cardíaca, fibrosis vascular, fibrosis perivascular, fiebre aftosa, cáncer, mieloma, fibroma, hepatocarcinoma, leucemia, leucemia linfocítica crónica, sarcoma de Kaposi, tumores sólidos, infarto cerebral, hemorragia cerebral, dolor neuropático, neuropatía periférica, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), glaucoma, fibrosis ocular, cicatrices corneales, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), cicatrización de cirugía de filtración de glaucoma penfigoide cicatricial, enfermedad de Crohn o lupus eritematoso sistémico; formación de queloides como resultado de cicatrización anormal de heridas; fibrosis producida después de trasplante de órgano, mielofibrosis y fibroides. En una realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno de proliferación celular, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapia.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapia para el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno de proliferación celular.
En otra realización, la presente invención proporciona un primer y un segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno de proliferación celular.
En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y otro u otros agentes para su uso, de forma simultánea, por separado o secuencial, en terapia.
En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y otro u otros agentes terapéuticos para su uso, de forma simultánea, por separado o secuencial, en el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno de proliferación celular.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con otro u otros agentes terapéuticos, tales como uno o más agentes terapéuticos antifibróticos y/o antiinflamatorios.
En una realización, uno o más agentes terapéuticos adicionales usados en las composiciones farmacéuticas combinadas o métodos combinados o usos combinados, se seleccionan entre uno o más, preferentemente de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos: inhibidores de la síntesis de TGFp (por ejemplo, pirfenidona), inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), cinasas receptoras del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) (por ejemplo, nintedanib), anticuerpo monoclonal anti-avp6 humanizado (por ejemplo, 3G9), pentraxina-2 humana recombinante, amiloide P sérico recombinante humano, anticuerpo humano recombinante contra TGFp-1, -2 y -3, antagonistas del receptor de endotelina (por ejemplo, macitentan), interferón gamma, inhibidor de cinasa amino terminal c-Jun (JNK) (por ejemplo, 4-[[9-[(3S)tetrah¡dro-3-furaml]-8-[(2,4,6-tnfluorofeml)am¡no]-9H-purin-2-¡l]amino]-trans-c¡dohexanol, ácido 3-pentilbencenoacético (PBI-4050), derivado de porfirina tetra sustituido que contiene manganeso (III), anticuerpo monoclonal dirigido a eotaxina-2, anticuerpo de interleucina-13 (IL-13) (por ejemplo, lebrikizumab, tralokinumab), anticuerpo biespecífico dirigido a interleucina 4 (IL-4) e interleucina 13 (IL-13), agonista del receptor de taquicinina NK1 (por ejemplo, Sar9, Met(O2)11-sustancia P), cintredequina besudotox, derivado de ADN recombinante humano, anticuerpo monoclonal kappa IgG1 para factor de crecimiento conectivo y anticuerpo kappa IgG1 completamente humano, selectivo para el ligando 2 de quimiocina CC (por ejemplo, carlumab, CCX140), antioxidantes (por ejemplo, N-acetilcisteína), inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) (por ejemplo, sildenafilo), agentes para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias tales como antagonistas muscarínicos (por ejemplo, tiotropio, bromuro de ipatropio), antagonistas p2 adrenérgicos (por ejemplo, salbutamol, salmeterol), corticosteroides (por ejemplo, triamcinolona, dexametasona, fluticasona), agentes inmunosupresores (por ejemplo, tacrolimus, rapamicina, pimecrolimus) y agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de afecciones fibróticas, tales como fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis hepática y renal, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NALFD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), fibrosis cardíaca y esclerosis sistémica. Los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de dichas afecciones fibróticas incluyen, pero no se limitan a, agonistas de FXR (por ejemplo OCA, GS-9674 y LJN452), inhibidores de LOXL2 (por ejemplo simtuzumab), antagonistas de LPA1 (por ejemplo SAR 100842), moduladores de PPAR (por ejemplo, elafibrinor, pioglitazona y saroglitazar, IVA337), inhibidores de SSAO/VAP-1 (por ejemplo, PXS-4728A y SZE5302), inhibidores de ASK-1 (por ejemplo GS-4997), inhibidores de ACC (por ejemplo, CP-640186 y NDI-010976), agonistas de FGF21 (por ejemplo LY2405319), inhibidores de caspasa (por ejemplo, emricasan), inhibidores de NOX4 (por ejemplo, GKT137831), inhibidor de MGAT2 y conjugados de ácido biliar/ácido graso (por ejemplo Aramchol).Los inhibidores de av de distintas realizaciones de la presente invención se pueden usar también en combinación con uno o más agentes terapéuticos tales como los inhibidores de CCR2/5 (por ejemplo, cenicriviroc), inhibidores de galectina-3 (por ejemplo, TD-139, GR-MD-02), antagonistas del receptor de leucotrieno (por ejemplo, tipelukast, montelukast), inhibidores de SGLT2 (por ejemplo, dapagliflozina, remogliflozina), agonistas de GLP-1 (por ejemplo, liraglutida y semaglutida), inhibidores de FAK (por ejemplo, GSK-2256098), antagonistas inversos de CB1 (por ejemplo, JD-5037), agonistas de CB2 (por ejemplo, APD-371 y JBT-101), inhibidores de autotaxina (por ejemplo, GLPG1690), inhibidores de la prolil t-ARN sintetasa (por ejemplo, halofugenona), agonistas de FPR2 (por ejemplo, ZK-994) y agonistas de THR (por ejemplo, MGL:3196). En otra realización, uno o más agentes terapéuticos adicionales usados en las composiciones farmacéuticas combinadas o métodos combinados o usos combinados, se seleccionan entre uno o más, preferentemente de uno a tres, de agentes inmunooncológicos, tales como alemtuzumab, atezolizumab, ipilimumab, nivolumab, ofatumumab, pembrolizumab y rituximab.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar para cualquiera de los usos descritos en el presente documento por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, inyección intramuscular o intraesternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, que incluye la administración a las membranas nasales, tal como por pulverización por inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; o por vía rectal, tal como en forma de supositorios. Se pueden administrar solos, pero por lo general se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.
La expresión "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo adicional farmacéuticamente aceptable. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, que incluyen, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes aromatizantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores incluidos dentro del alcance de los expertos habituales en la técnica. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del agente activo que se formule; el sujeto al que se le administre la composición que contiene el agente; la vía de administración deseada de la composición y la indicación terapéutica a la que se dirige. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir diversos ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la técnica. Las descripciones de los vehículos farmacéuticamente aceptables y de los factores implicados en su selección, se encuentran en distintas de fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición (1990).
Los términos "tratar" o "tratamiento" como se usa en el presente documento se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos, usando un compuesto o una composición de la presente invención. Para los fines de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes: reducir la gravedad y/o frecuencia de uno o más síntomas resultantes de la enfermedad, trastorno o afección; disminuir la extensión de o provocar la regresión de la enfermedad, trastorno o afección; estabilizar la enfermedad, trastorno o afección (por ejemplo, prevenir o retrasar el agravamiento de la enfermedad, trastorno o afección); retrasar o ralentizar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección; mejorar la enfermedad, trastorno o afección; disminuir la dosis de una o más de otras medicaciones necesarias para tratar la enfermedad, trastorno o afección; y/o elevar la calidad de vida.
El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, el estado médico y el peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado.
A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará de entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5000 mg al día, preferentemente de entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg al día y lo más preferentemente de entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg al día. Por vía intravenosa, las dosificaciones más preferidas variarán de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Habitualmente, los compuestos se administran mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos adecuados (denominados de manera colectiva vehículos farmacéuticos) seleccionados de forma adecuada con respecto a la forma de administración pretendida, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elixires y jarabes y conformes con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 2000 miligramos de principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composición.
Una cápsula habitual para administración oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina n.° 1.
Una preparación inyectable habitual se produce colocando asépticamente al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg) en un vial, liofilizando y sellando asépticamente. Para su uso, los contenidos del vial se mezclan con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o en combinación con un vehículo farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más, preferentemente de uno a tres, agentes terapéuticos diferentes, por ejemplo, agonistas de FXR u otro material farmacéuticamente activo.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians'Desk Reference, como en las patentes indicadas anteriormente o como se determina de otro modo por un experto en la técnica.
En particular cuando se proporcionan en forma de dosis unitaria, existe el potencial de una interacción química entre los principios activos combinados. Por esta razón, cuando se combinan el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico en una sola dosis unitaria, se formulan de tal forma que aunque se combinen los principios activos en una sola dosis unitaria, se minimice el contacto físico entre los principios activos (es decir, se reduce). Por ejemplo, un principio activo puede recubrirse entéricamente. Al recubrir entéricamente uno de los principios activos, es posible no solo minimizar el contacto entre los principios activos combinados, sino también, es posible controlar la liberación de uno de estos compuestos en el tracto gastrointestinal de manera que uno de estos componentes no se libera en el estómago sino más bien se libera en los intestinos. También puede recubrirse uno de los principios activos con un material que efectúe una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida se puede recubrir también entéricamente de modo que la liberación de este componente se produzca únicamente en el intestino. Otra estrategia más podría implicar formular un producto combinado en el que el primer componente se recubre con un polímero de liberación sostenida y/o entérica y el otro componente también se recubre con un polímero, tal como una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de bajo grado de viscosidad u otros materiales adecuados, tal como se conoce en la técnica, para separar más los componentes activos. El recubrimiento polimérico tiene como función formar una barrera adicional frente a la interacción con el otro componente.
Estas y otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, tanto si se administran en una forma de dosificación unitaria como si se administran en formas separadas pero en el mismo momento y de la misma manera, serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, una vez provistos de la presente divulgación.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más, preferentemente de uno a tres, de otros agentes terapéuticos. Por "administrar en combinación" o "terapia de combinación" se refiere a que el compuesto de la presente invención y uno o más, preferentemente de uno a tres, de otros agentes terapéuticos se administrar de forma concurrente al mamífero que se está tratando. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en distintos momentos en el tiempo. Por lo tanto, cada componente se puede administrar por separado pero lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo como patrón de calidad o de control, en pruebas o ensayos que implican integrinas o,. Dichos compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en la investigación farmacéutica que implica la actividad de las integrinas av. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se podría usar como patrón en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador que el ensayo se estaría realizando de manera apropiada y proporcionaría una base para la comparación, en especial si el compuesto de ensayo fuera un derivado del compuesto de referencia. A la hora de desarrollar nuevos ensayos o protocolos, se podrían usar los compuestos de acuerdo con la presente invención para evaluar su eficacia.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero no se limite a, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer contenedor, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de dislipidemias y las secuelas de las mismas. En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento de fibrosis o las secuelas de la misma. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) están ubicados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está ubicado dentro o fuera del segundo recipiente. Ubicado dentro del primer y el segundo recipientes significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo utilizado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, transporte y/o venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente incluya una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente usado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es el usado para contener el segundo recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no se limitan a, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante una cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro método de unión o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se ubica en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante una cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro método de unión. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.
El prospecto es una etiqueta, marbete, marcador, etc., que indica información relacionada con la composición farmacéutica contenida dentro del primer recipiente. La información indicada será determinada normalmente por la agencia gubernamental reguladora del área en la cual el artículo de fabricación se va a comercializar (por ejemplo, The United States Food and Drug Administration). Preferentemente, el prospecto se referirá de forma específica a las indicaciones para las que la composición farmacéutica ha sido aprobada. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo posterior, etc.) sobre el cual se ha formado la información deseada (por ejemplo, impresa o aplicada).
III. DEFINICIONES
A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química o nombre dados incluirá todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y racematos de los mismos cuando existan dichos isómeros. A menos que se indique de otra manera, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la presente invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas anulares y similares también pueden estar presentes en los compuestos y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar en forma de una mezcla de isómeros o en formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas.
Las formas ópticamente activas pueden prepararse por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se considera que todos los procedimientos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los productos intermedios elaborados con los mismos son parte de la presente invención.
Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen tanto en forma libre (neutra) como de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Si así se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un ácido libres en una sal; puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las cuales los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas.
Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención. Como se usa en el presente documento, "un compuesto de la invención" o "los compuestos de la invención" significa uno o más compuestos abarcados por la fórmula (I), (II), (IIa), (IIb), (IIf) o (III) o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1 a C10" o "alquilo C1-10" (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, Ce, C7, C8, Cg y C10. Además, por ejemplo, "alquilo C1 a Ce" o "alquilo C1-6" se refiere a un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrógeno que está reemplazado por otro grupo químico.
Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, f-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo).
Cuando se usa "alquilo Co" o "alquileno Co", se pretende indicar un enlace directo.
A menos que se indique de otra manera, la expresión "alquilo inferior" como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye hidrocarburos tanto de cadena lineal como ramificada que contienen de 1 a 8 carbonos y los términos "alquilo" y "alq" como se emplean en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye hidrocarburos tanto de cadena lineal como ramificada que contienen de 1 a 20 carbonos, preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los distintos isómeros de cadena ramificada de los mismos y similares así como dichos grupos que incluyen de 1 a 4 sustituyentes tales como halo, por ejemplo F, Br, Cl o I o CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, alcanoílo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde uno o más átomos de carbono se han reemplazado con un heteroátomo, tal como, O, N o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquilo que está unido a la molécula precursora se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S) los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3, etc.), una amina (por ejemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.) o un grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3). Si el átomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no está unido a la molécula precursora se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S) y los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un alquil éter (por ejemplo, -CH2CH2-O-CH3, etc.), una alquil amina (por ejemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc.) o un tioalquil éter (por ejemplo,-CH2-S-CH3). Si un átomo de carbono terminal del grupo alquilo se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2CH2-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH2NH2) o un grupo alquil tiol (por ejemplo, -CH2CH2-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemplo, de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo heteroalquilo C1-C6 significa un grupo heteroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente de uno a dos, dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2 a C6" o "alquenilo C2-6" (o alquenileno), pretende incluir los grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.
"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada que tienen uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2 a C6" o "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir los grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
Como se usa en el presente documento, "arilalquilo" (también conocido como aralquilo), "heteroarilalquilo", "carbocidilalquilo" o "heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, está reemplazado con un radical arilo, heteroarilo, carbociclilo, o heterociclilo, respectivamente. Los grupos arilalquilo habituales incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo, heteroarilalquilo, carbociclilalquilo o heterociclilalquilo puede comprender de 4 a 20 átomos de carbono y de 0 a 5 heteroátomos, por ejemplo, el resto alquilo puede contener de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el cual uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3. "Bencilo" también se puede representar por la fórmula "Bn".
La expresión "alcoxi inferior", "alcoxi" o "alquiloxi", "ariloxi" o "aralcoxi" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de oxígeno. "Alcoxi C1 a C6" o "alcoxi C1-6" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y f-butoxi. De manera similar, "alquiltio inferior", "alquiltio", "tioalcoxi", "ariltio" o "aralquiltio" representa un grupo alquilo, arilo o aralquilo como se ha definido anteriormente con el número de átomos de carbono indicado unido a través de un puente de azufre; por ejemplo metil-S- y etil-S-.
El término "alcanoílo" o "alquilcarbonilo" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo unido a un grupo carbonilo. Por ejemplo, alquilcarbonilo se puede representar con alquil-C(O)-. "Alquilcarbonilo C1 a C6" (o alquilcarbonilo), pretende incluir los grupos alquil C1-, C2-, C3-, C4-, C5- y C6-C(O)-.
El término "alquilsulfonilo" o "sulfonamida" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo o amino unido a un grupo sulfonilo. Por ejemplo, el alquilsulfonilo puede estar representado por -S(O)2R', mientras que la sulfonamida puede estar representada por -S(O)2NRcRd. R' es alquilo C1 a C6; y Rc y Rd son como se definen a continuación.
El término "alquilsulfonilo" o "sulfonamida", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo o amino unido a un grupo sulfonilo. Por ejemplo, el alquilsulfonilo puede estar representado por -S(O)2R', mientras que la sulfonamida puede estar representada por -S(O)2NRcRd. R' es alquilo C1 a C6; y Rc y Rd son como se definen a continuación para "amino".
El término "carbamato" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere un oxígeno unido a un grupo amido. Por ejemplo, el alquilcarbonilo puede estar representado por N(RCRd)-C(O)-O- y Rc y Rd son como se definen a continuación para "amino".
El término "carbamato" como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a amino unido a un grupo carbonilo.
El término "amino" se define como -NRcRd, en donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o, como alternativa, Rc y Rd, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo C1-6, alcoxi y aminoalquilo. Cuando Rc o Rd (o ambos) es alquilo C1-6, el grupo amino también se puede denominar alquilamino. Los ejemplos de grupo alquilamino incluyen, sin limitación, -NH2, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino y similares.
El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo amino. Por ejemplo, aminoalquilo puede estar representado por N(RcRd)-alquileno-. "Amino alquilo C1 a C6" o "C1-6" (o aminoalquilo), pretende incluir los grupos aminoalquilo C1, C2, C3, C4, C5 y C6.
Los términos "halógeno" o "halo" tal como se usan en el presente documento, solos o como parte de otro grupo, se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo, prefiriéndose cloro o flúor.
"Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con uno o más halógenos. "haloalquilo C1 a C6" o "haloalquilo C W (o haloalquilo), pretende incluir los grupos haloalquilo C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número de átomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o más átomos de flúor. El término "polihaloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo "alquilo" como se ha definido anteriormente que incluye de 2 a 9, preferentemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferentemente F, tal como polifluoroalquilo, por ejemplo, CF3CH2, CF3 o CF3CF2CH2.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi Ci a C6" o "haloalcoxi C i-6", pretende incluir los grupos haloalcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-. El término "polihaloalquiloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" como se ha definido anteriormente que incluye de 2 a 9, preferentemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferentemente F, tal como polifluoroalcoxi, por ejemplo, CF3CH2O, CF3O o CF3CF2CH2O.
"Hidroxialquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido con i o más hidroxilos (OH). "Hidroxialquilo Ci a C6" (o hidroxialquilo), pretende incluir los grupos hidroxialquilo Ci, C2, C3, C4, C5y C6.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, que incluyen sistemas de anillo mono, bi o policíclicos. "Cicloalquilo C3 a C7" o "cicloalquilo C3-7" pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se incluyen en la definición de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo.
El término "cicloheteroalquilo" se refiere a grupos heteroalquilo ciclados, que incluyen sistemas de anillo mono, bi o policíclicos. "Cicloheteroalquilo C3 a C7" o "cicloheteroalquilo C3-7" pretende incluir grupos cicloheteroalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los ejemplos de grupos cicloheteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo. Los grupos cicloheteroalquilo ramificados, tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo y pirazinilmetilo, están incluidos en la definición de "cicloheteroalquilo".
Como se usa en el presente documento, el término "azaciclilo" se refiere a un cicloheteroalquilo que contiene uno o más átomos de nitrógeno en el anillo. Los ejemplos de grupos azaciclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
Como se usa en el presente documento, "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo hidrocarburo monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros (incluyendo bicíclico o tricíclico), cualquiera de los cuales puede estar saturado o parcialmente insaturado. Es decir, el término "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" incluye, sin limitación, cicloalquilo y cicloalquenilo. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, indanilo y tetrahidronaftilo. Se produce un anillo puenteado cuando uno o más, preferentemente de uno a tres, átomos de carbono enlazan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Además, el término "carbociclilo", que incluye "cicloalquilo" y "cicloalquenilo", como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 o 2 dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos, que incluyen alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 átomos de carbono formando los anillos, preferentemente de 3 a 10 carbonos, formando el anillo y que puede estar condensado con 1 o 2 anillos aromáticos como se describe para arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,
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cualquiera de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillo carbocíclico de 9 o 10 miembros estable, que contiene dos anillos condensados y que consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado o parcialmente insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero no se limitan a, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo", como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (que incluyen bicíclicos y tricíclicos), que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo y fenantranilo. Los restos arilo se conocen bien y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). En una realización, el término "arilo" representa grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción anillo (tal como fenilo o naftilo, que incluye 1 -naftilo y 2-naftilo). Por ejemplo, "arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique de otro modo, el "arilo", "arilo C6 o C10", "arilo C6-10" o "resto aromático" puede estar sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, seleccionados entre -OH, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO2, -NH2, -N(CH3)H, -N(CHa)2, -CF3, -OCF3, -C(O)CH3, -SCH3, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CO2H y -CO2CH3.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" pretende indicar un anillo heterocíclico monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros (que incluye bicíclico y tricíclico) estable, que está saturado o parcialmente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado a un anillo carbocíclico o un arilo (por ejemplo, benceno). Es decir, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" incluye sistemas de anillo no aromáticos, tales como heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Los ejemplos de heterociclilo incluyen, sin limitación, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, piperonilo, piranilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, morfolinilo, dihidrofuro[2,3-£)]tetrahidrofurano.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillo heterocíclico de 9 o 10 miembros estable, que contiene dos anillos condensados y que consta de átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros el cual está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo sea un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Los ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico son, pero no se limitan a, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.
Los anillos con puentes también están incluidos en la definición de heterociclo. Se produce un anillo puenteado cuando uno o más, preferentemente de uno a tres, átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" pretende indicar hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos (que incluyen bicíclicos y tricíclicos) estables, que incluyen al menos un miembro del anillo heteroátomo, tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno está sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N^-O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, IH-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatianilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
Los ejemplos de heteroarilo de 5 a 10 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1 H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo. Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.
A menos que se indique de otra manera, "carbociclilo" o "heterociclilo" opcionalmente puede incluir de uno a tres anillos adicionales condensados al anillo carbocíclico o al anillo heterocíclico (tales como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, por ejemplo,
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y puede estar opcionalmente sustituido a través de átomos de carbono disponibles con 1,2 o 3 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino y arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo indicados en el presente documento.
De acuerdo con una convención usada en la técnica, un enlace que señala una línea en negrita, tal como
Figure imgf000016_0002
como se usa en las fórmulas estructurales en el presente documento, representa el enlace que es el punto de unión del resto o el sustituyente al núcleo o la estructura principal.
De acuerdo con una convención usada en la técnica, un enlace ondulado en una fórmula estructural, tal como
Figure imgf000017_0001
se usa para representar un centro estereogénico del átomo de carbono al cual X', Y' y Z' están unidos y se pretende representar a ambos enantiómeros en una única figura. Es decir, una fórmula estructural con dicho enlace ondulado denota cada uno de los enantiómeros por separado, tal como
Z' Z’
x ' - ^ r o X' , x Y'
así como una mezcla racémica de los mismos.
Se entiende en el presente documento que si un resto carbocíclico o heterocíclico puede estar unido o de otro modo enlazado a un sustrato designado mediante diferentes átomos en el anillo sin denotar un punto de unión específico, entonces se pretenden todos los puntos posibles, ya sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" significa 2, 3 o 4-piridilo, el término "tienilo" significa 2 o 3-tienilo y así sucesivamente.
Cuando se usa un anillo discontinuo en una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en donde se une dicho sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
Un experto en la técnica reconocerá que sustituyentes y otros restos de los compuestos de la presente invención deberían seleccionarse para proporcionar un compuesto que es suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil, el cual se puede formular en una composición farmacéuticamente estable. Los compuestos de la presente invención que tienen dicha estabilidad se contemplan como que están dentro del alcance de la invención.
El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato. El término "ion metálico" se refiere a iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio e iones de metales alcalinotérreos tales como calcio, así como cinc y aluminio.
Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo no hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Cuando un sistema de anillo (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) se dice que está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o el doble enlace formen parte (es decir, estén dentro) del anillo. Los dobles enlaces de anillo, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxido de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).
Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0, 1,2 o 3 grupos R, entonces dicho grupo está sin sustituir cuando está sustituido con 0 grupos R o está sustituido con hasta tres grupos R y cada vez que aparece R se selecciona independientemente a partir de la definición de R.
Además, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
Como se usa en el presente documento, el término "tautómero" se refiere a cada uno de dos o más isómeros de un compuesto que existen juntos en equilibrio y que son fácilmente intercambiables por la migración de un átomo o grupo dentro de la molécula. Por ejemplo, un experto en la técnica entenderá con facilidad que un 1,2,3-triazol existe en dos formas tautoméricas como se ha definido anteriormente:
Figure imgf000018_0001
1 H-1,2,3-triazol 1H-1,2,3-triazol.
Por lo tanto, esta divulgación pretende cubrir todos los tautómeros posibles incluso cuando una estructura representa solo uno de ellos.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de sales, que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica para hacer sales ácidas o básicas de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo se prefieren. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
Si los compuestos de la presente invención tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, estos pueden formar sales de adición de ácido. Estos se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido hidrácido, con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, ácido acético, los cuales están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, por halógeno como ácido cloroacético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico o tereftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, (por ejemplo ácido aspártico o glutámico o lisina o arginina) o ácido benzoico o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquil o arilsulfónicos (Ci-C4) que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo con halógeno, por ejemplo ácido metil- o p-toluen-sulfónico. También se pueden formar sales de adición de ácido correspondientes que tienen, si se desea, un centro básico adicional presente. Los compuestos de la presente invención que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden sales con bases. Las sales con bases adecuadas son, por ejemplo, sales metálicas, tales como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, de potasio o de magnesio o sales con amoniaco o una amina orgánica, tal como, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono, di o tri-alquilamina inferior, por ejemplo etil, ferc-butil, dietil, diisopropil, trietil, tributil o dimetil-propilamina o una mono, di o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono, di o trietanolamina. Además se pueden formar las sales internas correspondientes. Las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que se pueden emplear, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos libres de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, también están incluidas.
Las sales preferidas de los compuestos de fórmula I que contienen un grupo básico incluyen monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato, nitrato o acetato.
Las sales preferidas de los compuestos de fórmula I que contienen un grupo ácido incluyen sales de sodio, potasio y magnesio y aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Además, los compuestos de la presente invención pueden tener forma de profármaco. Dichas formas de profármaco no forman parte de la presente invención. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el agente bioactivo es un profármaco. El término "profármaco" como se usa en el presente documento abarca tanto los profármacos basados en el resto ácido carboxílico, es decir, "ésteres profármaco" como los profármacos basados en el resto de miméticos de arginina, es decir, "profármacos de miméticos de arginina". Dichos profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos ocurre principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre.
Los compuestos de la presente invención contienen un grupo carboxi que puede formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos, es decir, "ésteres de profármacos", hidrolizándose en el cuerpo para proporcionar los compuestos de la presente invención en sí mismos. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de la presente invención incluyen alquilo Ci a C6, alquilbencilo Ci a C6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C1 a C6-alquilo C1 a C6 (por ejemplo, metoxicarboniloximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Dichos ésteres se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica. Los "ésteres de profármaco" se pueden formar haciendo reaccionar el resto ácido carboxílico de los compuestos de la presente invención con alcohol, haluro o sulfonato de alquilo o arilo, empleando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de dichos ésteres de profármacos incluyen:
Figure imgf000019_0001
Los compuestos de la presente invención contienen un resto de miméticos de arginina que puede formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos, es decir, "profármacos de miméticos de arginina", hidrolizándose en el cuerpo para proporcionar los compuestos de la presente invención en sí mismos. Los ejemplos representativos de profármacos de miméticos de arginina incluyen:
Figure imgf000019_0002
en donde, uno de los asteriscos en cada uno de los restos de miméticos de arginina es un punto de unión a la molécula precursora y los otros dos asteriscos son hidrógeno; Rf = H, Me, Et, COOEt; Rg = CH3, CH2CCl3, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, bencilo,
Figure imgf000020_0001
Re es OH, alquilo C1-4, halo, haloalquilo o cicloalquilo C1-4 y r es un número entero de 0, 1, 2 o 3.
Además, se conocen bien en la técnica distintas formas de profármacos. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos véase:
Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112: 309-396, Academic Press (1985);
Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8: 1-38 (1992);
Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77: 285 (1988) y
Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984).
La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, Ca (1999).
La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Dichos compuestos tienen diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a proteínas o receptores diana o para obtener imágenes de compuestos de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.
Las abreviaturas, como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1x" para una vez, "2x" para dos veces, "3x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, " jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "nM" para nanomolar, "mol" para mol o moles, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "kPa (psi)" para kilopascales (libras por pulgada cuadrada), "conc." para concentrado, "sat." para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "MS" o "Espec. de Masas" para espectrometría de masas, "ESl" para espectroscopia de masas con ionización por electropulverización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" para cromatografía líquidaespectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía de capa fina, "RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la técnica.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se muestra en los esquemas de reacción a continuación y la descripción de los mismos, así como en los procedimientos relevantes publicados en la bibliografía que puede usar un experto en la técnica. Los reactivos y procedimientos a modo de ejemplo para estas reacciones aparecen a continuación en el presente documento y en los ejemplos de trabajo.
ABREVIATURAS
En el presente documento se utilizan las siguientes abreviaturas:
Ph = fenilo
Bn = bencilo
t-Bu = butilo terciario
Me = metilo
Et = etilo
TMS = trimetilsililo
TBS = terc-butildimetilsililo
THF = tetrahidrofurano
Et2O = éter dietílico
EtOAc = acetato de etilo
DMF = dimetilformamida
MeOH = metanol
EtOH = etanol
i-PrOH = isopropanol
HOAc o AcOH = ácido acético
TFA = ácido trifluoroacético
i-Pr2NEt o DIPEA = diisopropiletilamina
Et3N = trietilamina
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
NaBH4 = borohidruro sódico
n-BuLi = n-butillitio
Pd/C = paladio sobre carbono
KOH = hidróxido potásico
NaOH = hidróxido sódico
LiOH = hidróxido de litio
K2CO3 = carbonato potásico
NaHCO3 = bicarbonato de sodio
Ar = argón
N2 = nitrógeno
EDC = clorhidrato de 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida (o clorhidrato de 1-[(3-(dimetil)amino)propil])-3-etilcarbodiimida)
HOBT = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
DIC = 1,3-dipropilcarbodiimida
BOP = hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinofosfonio
HATU = 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de litio
LDA = diisopropilamida de litio
DDQ = 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
min = minuto o minutos
h = hora u horas
l = litro
ml = mililitro
|jl = microlitro
g = gramo o gramos
mg = miligramo o miligramos
mol = mol o moles
mmol = milimol o minimoles
eq = miliequivalente
t A = temperatura ambiente
sat o sat'd = saturado
ac. = acuoso
TLC = cromatografía en capa fina
HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento
LC/MS = cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas
EM o Espec. Masas = espectrometría de masas
RMN = resonancia magnética nuclear
pf = punto de fusión
HPLC-1: Sunfire C18 (4,6 x 150 mm) 3,5 micrómetros, gradiente del 10 al 100% de B:A durante 12 min, después parada de 3 min al 100 % de B.
Fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua:CH3CN (95:5)
Fase móvil B: TFA al 0,05 % en CH3CN:agua (95:5)
Tampón de TFA pH = 2,5; Caudal: 1 ml/min; Longitud de onda: 254 nm, 220 nm.
HPLC-2: XBridge Fenil (4,6 x 150 mm) 3,5 micrómetros, gradiente del 10 al 100 % de B:A durante 12 min, después parada de 3 min al 100 % de B.
Fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua:CH3CN (95:5)
Fase móvil B: TFA al 0,05 % en CH3CN:agua (95:5)
Tampón de TFA pH = 2,5; Caudal: 1 ml/min; Longitud de onda: 254 nm, 220 nm.
IV. MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de diversas maneras bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación. Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente o mezcla disolvente apropiada para los reactivos y materiales empleados y adecuada para las transformaciones que se van a realizar. Los expertos en la técnica de síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la invención. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y entonces deben usarse métodos alternativos. También se reconocerá que otra consideración principal en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección acertada del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Se puede encontrar un compendio particularmente útil de los métodos de síntesis que pueden ser aplicables a la preparación de los compuestos de la presente invención en Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, v Ch , Nueva York (1989).
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se escogen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que debe reconocer fácilmente un experto en la técnica. Un experto en la técnica de síntesis orgánica comprende que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula señalada debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. No todos los compuestos de fórmula I incluidos en una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Dichas restricciones a los sustituyentes, que son compatibles con las condiciones de reacción, serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y deberá usar métodos alternativos. Se puede encontrar un compendio particularmente útil de los métodos de síntesis que pueden ser aplicables a la preparación de los compuestos de la presente invención en Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nueva York (1989).
ESQUEMAS GENÉRICOS
Los análogos de azol de fórmula (I') se pueden preparar de acuerdo con las rutas generales de los esquemas 1 a 4 usando métodos conocidos en la bibliografía. Como se muestra en el esquema 1, el azol 1 se puede convertir en el ácido de azol N-alquilado 2 mediante alquilación con un agente de alquilación adecuado, funcionalización a R1 y desprotección del éster para producir el ácido carboxílico 2. En una etapa adecuada en la secuencia de síntesis anterior, el resto éster carboxílico o ácido mostrado en la estructura 1 o 2 , respectivamente, se puede reducir al alcohol y después convertir a un grupo saliente tal como mesilato, tosilato o un haluro representado por 3.
Esquema 1: Esquema general para la preparación de la fórmula (I', R5 = H)
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
(Y = CO)
Figure imgf000023_0003
Cl, Br, I, OMs, OTs
Figure imgf000023_0004
Los compuestos de fórmula (I'), cuando Y = CO y R5 = H, se obtuvieron haciendo reaccionar primero el ácido de azol 2 con el aminoéster 4 en condiciones de acoplamiento de amida convencionales conocidas por los expertos en la técnica, seguido de desprotección del éster carboxílico resultante. Los aminoésteres 4 se pueden preparar usando métodos conocidos en la bibliografía (por ejemplo, Hutchinson, J. H. et al. J. Med Chem. 2003, 46, 4790; Henderson, N. C. et al. Nature Medicine 2013, 19, 1617). Los compuestos de fórmula (I), cuando Y = CH2 y R5 = H, se obtuvieron alquilando el aminoéster 4 con azol 3 o mediante una aminación reductora del azol-aldehído o la azol-cetona 5 y el aminoéster 4, seguido de desprotección del éster carboxílico resultante.
Esquema 2: Ejemplo de síntesis de la fórmula (I') (Y = CO; R5 = H; fórmulas 15, 16 y 17) con tetrahidronaftiridina como mimético de arginina (R1):
Figure imgf000024_0001
El esquema 2 señala ejemplos de síntesis de la fórmula (I') (Y = CO; R5 = H; fórmulas 15, 16 y 17) que contienen tetrahidronaftiridinas como miméticos de arginina. La alquilación del azol-éster 1 con el electrófilo protegido con cetal 6 seguido de desprotección puede proporcionar la cetona 8. Las naftiridinas isoméricas 10 y 11 se pueden obtener mediante condensaciones de Friedlander de la cetona 8 y 2-aminonicotinaldehído. La reducción de anillo selectiva de 10 en presencia de un catalizador tal como PtO2 puede proporcionar las tetrahidronaftiridinas 12 (principal) y 13 (secundaria). Otras transformaciones de 12 y 13 usando los métodos descritos anteriormente pueden proporcionar los compuestos 14 y 15, respectivamente. El compuesto 11 se puede convertir en 16 usando un protocolo similar al usado para la conversión de 10 a 14.
Esquema 3: Ejemplo de síntesis de la fórmula (I') (Y = CO; R5 = H; fórmula 22) con 2-aminopiridina como mimético de arginina (R1):
Figure imgf000025_0001
El esquema 3 representa un ejemplo de síntesis de fórmula (I') (Y = CO; R5 = H; fórmula 22) con 2-aminopiridina como mimético de arginina. El azol-éster 17 se puede alquilar con la amina protegida con Boc 18 para producir el éster 19 que después de reaccionar con óxido de 2-cloropiridina puede proporcionar el N-óxido 21. La reducción de 21 a la piridina en presencia de Pd/C seguido de la desprotección del éster puede proporcionar el compuesto 22.
Esquema 4: Ejemplo de síntesis de la fórmula (I') (Y = CO; R5 = H; fórmula 23) con 2-aminodihidroimidazol como mimético de arginina (R1):
Figure imgf000025_0002
Un ejemplo de síntesis de fórmula (I') (Y = CO; R5 = H; fórmula 23) con 2-aminodihidroimidazol como mimético de arginina se muestra en el esquema 4. La amina primaria 20 se puede hacer reaccionar con un electrófilo adecuado tal como 2-(metiltio)-4,5-dihidro-1H-imidazol y después hidrolizar a ácido carboxílico 23.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar mejor, pero no limitar, algunas de las realizaciones preferidas de la solicitud.
Síntesis de productos intermedios
Producto intermedio 1. Ácido 1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftindm-2-M)etM)-1H-pirazol-4-carboxflico
Figure imgf000026_0001
Producto intermedio 1A: (E)-4-(2-(1,8-naft¡r¡d¡n-2-¡l)v¡n¡l)-1H-p¡rrol-2-carboxilato de etilo. Una mezcla disponible en el mercado de 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,7 g, 12,13 mmol), 2-(2-bromoetil)-2-metil-1,3-dioxolano (2,8 g, 14,35 mmol) y Cs2CO3 (5,93 g, 18,20 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se agitó a 65 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 2 h. El sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío, se disolvió en EtOAc (100 ml) y la capa orgánica se lavó con H2O (15 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 40:60) para proporcionar 3,0 g (97 % de rendimiento) del producto intermedio 1A en forma de un aceite de color amarillo: LCMS (ES): m/z 255,1 [M+H]+.
Producto intermedio 1B: Una mezcla de 1-(2-(2-met¡l-1,3-dioxolan-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (3,0 g, 11,80 mmol) en THF (15 ml) y HCl (25 ml, 25,00 mmol) (ac. 1 N) se agitó a tA durante 16 h. Después de la evaporación de los disolventes, el producto en bruto se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (250 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 2,5 g (100 % de rendimiento) del producto intermedio 1B en bruto en forma de un aceite. LCMS (ES): m/z 211,0 [M+H]+.
Producto intermedio 1C-1: Una mezcla de 1-(3-oxobutil)-1H-pirazol-4-carbox¡lato de etilo (2,5 g, 11,89 mmol, intermedio 1B), 2-aminonicotinaldehído (1,89 g, 15,46 mmol) y L-prolina (1,37 g, 11,89 mmol) en EtOH (70 ml) se calentó a 78 °C durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el producto en bruto se disolvió en una cantidad mínima de CH2Cl2. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc, 100:0 a 0:100, después MeOH/EtOAc, 0:100 a 15:85) proporcionó el producto intermedio 1C-1 en forma de un aceite de color naranja (1,5 g, 43 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 89,12 (dd, J = 4,2, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,82 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,23 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 297,2 [M+H]+.
Producto intermedio 1D: A una solución de 1-(2-(1,8-naft¡r¡din-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (1,5 g, 5,06 mmol, producto intermedio 1C-1) en EtOH (150 ml) se le añadió PtO2 (230 mg, 1,013 mmol). La suspensión se hidrogenó (101,325 kPa (1 atm.) de H2, globo) a temperatura ambiente durante 20 h. Después de la filtración de la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite® y el posterior lavado de la torta con EtOH, el filtrado se concentró al vacío y se secó al aire al vacío para producir 1,42 g (93 % de rendimiento) del producto intermedio 1D en forma de un sólido de color beis. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 87,89 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,26 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,07 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 301,2 [M+H]+.
Producto intermedio 1: Una mezcla de 1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naft¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (2,0 g, 6,66 mmol, producto intermedio 1D), hidróxido de litio (1,8 g, 75 mmol) en THF (30 ml), H2O (15 ml) y MeOH (3 ml) se agitó a TA durante 26 h. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo acuoso se acidificó con HCl conc. para dar un sólido que se filtró y se volvió a secar al vacío para dar 1,8 g (91 % de rendimiento) del producto intermedio 1 en bruto en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 88,12 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6,35 (s a, 1H), 6,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,25 (td, J = 5,8, 2,7 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,83-1,66 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 273,2 [M+H]+.
Producto intermedio 2. Ácido 1-(2-(8-(íerc-butoxicarbonM)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)etM)-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure imgf000027_0001
lnt-1 D lnt-2A
Producto intermedio 2A: A la mezcla de 1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (0,369 g, 1,229 mmol), Boc2O (0,371 ml, 1,597 mmol) en THF (6,5 ml) se le añadió LiHMDS (1,597 ml, 1,597 mmol, 1 M en THF) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min., momento en el cual se inactivó con NH4Cl sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 0:100) para proporcionar 278 mg (57 % de rendimiento) del producto intermedio 2A en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 87,89 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,25 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83-3,62 (m, 2H), 3,26 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,98­ 1,88 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 401,3 [M+H]+.
Producto intermedio 2: Una mezcla del producto intermedio 2A (278 mg, 0,694 mmol), hidróxido de litio (225 mg, 9,40 mmol) en THF (4 ml), H2O (3 ml) y MeOH (2 ml) se agitó a TA durante 16 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo acuoso se acidificó con HCl ac. 1 N. La mezcla se extrajo con CHCh (3 X 10 ml) y la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 230 mg (89 % de rendimiento) del producto intermedio 2 en bruto en forma de un sólido espumoso. LCMS (ES): m/z 373,2 [M+H]+.
Producto intermedio 3. Ácido 5-(ferc-butoximetN)-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)etM)-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure imgf000028_0001
lnt-3A lnt-3B-1 lnt-3B-2
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
lnt-3E
Producto intermedio 3A: 3-(ferc-butoximetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo. El producto intermedio 3A se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 2014/064134. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,95 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,32 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 227,2 [M+H]+.
Producto intermedio 3B-1: Una mezcla de 3-(ferc-butoximetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (75 mg, 0,331 mmol), 2-(2-bromoetil)-2-metil-1,3-dioxolano (97 mg, 0,497 mmol) y Cs2CO3 (162 mg, 0,497 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a 65 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 2 h. El sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar un producto en bruto que se disolvió en EtOAc (10 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (2 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 75:25 a 34:66) para proporcionar 21 mg (18 % de rendimiento) del producto intermedio 3B-1 en forma de un aceite de color amarillo (producto de elución más rápida): RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,78 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,31-4,12 (m, 4H), 4,01-3,79 (m, 4H), 2,31­ 2,12 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 341,3 [M+H]+.
Producto intermedio 3B-2: La reacción también dio 16 mg (14% de rendimiento) del producto intermedio 3B-2 en forma de un aceite de color amarillo (producto de elución más lenta): RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 87,78 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,21 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,17-4,11 (m, 2H), 3,94-3,80 (m, 4H), 2,26-2,15 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 341,3 [M+H]+.
Producto intermedio 3C: Una mezcla de 5-(ferc-butoximetil)-1-(2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,82 g, 5,35 mmol, Int. 3B-2) en THF (7 ml) y HCl (6 ml, 6,00 mmol) (ac. 1 N) se agitó a t A durante 16 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 1,58 g (100 % de rendimiento) del producto intermedio 3C en bruto en forma de un aceite. LCMS (ES): m/z 297,5 [M+H]+.
Producto intermedio [3D-1 3D-2]: Una mezcla de 5-(terc-butoximetil)-1-(3-oxobutil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,58 g, 5,33 mmol), 2-aminonicotinaldehído (846 mg, 6,93 mmol) y L-prolina (614 mg, 5,33 mmol) en EtOH (70 ml) se calentó a 78 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El producto en bruto se disolvió en una mínima cantidad de CH2Ch y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc, 100:0 a 0:100, después MeOH/EtOAc, 0:100 a 10:90) para dar una mezcla de Int.
3D-1 e Int. 3D-2 en forma de un aceite de color naranja (1,85 g, 91 % de rendimiento). lCm S (ES): m/z 383,4 [M+H]+.
Producto intermedio 3E: A una solución de una mezcla de los productos intermedios [3D-1 3D-2] (1,85 g, 4,84 mmol) en EtOH (200 ml) se le añadió PtO2 (296 mg, 0,863 mmol). La suspensión se hidrogenó (101,325 kPa (1 atm.) de H2, globo) a temperatura ambiente durante 22 h. Después de la filtración de la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite® y el posterior lavado de la torta con EtOH, el filtrado se concentró al vacío y se secó al aire al vacío para dar un producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa (Columna: Sunfire Prep C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: H2O al 100 % con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo al 100 % con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 25-100 % de B durante 10 minutos; Caudal: 40 ml/min.) para proporcionar el producto intermedio 3E (621 mg, 33% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,84 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,99-1,80 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 387,5 [M+H]+.
Producto intermedio 3: Una mezcla de 5-(terc-butoximetil)-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (560 mg, 1,449 mmol, Int. 3E), hidróxido de litio (318 mg, 13,28 mmol) en THF (27 ml), H2O (8,6 ml) y MeOH (2,7 ml) se agitó a TA durante 15 h. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo acuoso se acidificó con HCl conc. y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 X 50 ml) y CHCh (2 X 50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 520 mg (100 % de rendimiento) del producto intermedio 3 en forma de un sólido espumoso. LCMS (ES): m/z 359,4 [M+H]+.
Producto intermedio 4. Ácido 3-(ferc-butoximetil)-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure imgf000029_0001
El producto intermedio 4 se preparó de manera análoga al producto intermedio 3 anterior, excepto porque se reemplazó el producto intermedio 3B-2 por el producto intermedio 3B-1. LCMS (ES): m/z 359,4 [M+H]+.
Producto intermedio 5. Ácido 1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)propil)-1H-pirazol-4-carboxflico
Figure imgf000029_0002
Producto intermedio 5
Figure imgf000030_0002
El producto intermedio 5 se preparó de manera análoga al producto intermedio 1 anterior, excepto porque durante la etapa de alquilación, se reemplazó el 2-(2-bromoetil)-2-metil-1,3-dioxolano por 5-bromopentan-2-ona. LCMS (ES): m/z 287,2 [M+H]+.
Producto intermedio 6. Ácido 1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftmdm-2-M)etM)-1H-imidazol-4-carboxílico
Figure imgf000030_0001
El producto intermedio 6 se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 1 anterior excepto por las variaciones específicas siguientes:
El producto intermedio 6A se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 1A anterior, excepto porque durante la etapa de alquilación, el 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo se reemplazó por 1H-imidazol-4-carboxilato de metilo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,06-3,99 (m, 2H), 3,96­ 3,83 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 2,19-2,07 (m, 2H), 1,25 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 241,1 [M+H]+.
Producto intermedio 6B: Una mezcla de 1-(2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)etil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,7 g, 2,91 mmol) en THF (1 ml) y HCl (4 ml, 4,00 mmol) (ac. 1 N) se agitó a t A durante 16 h. Después de la evaporación de los disolventes, el producto en bruto se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (250 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4y se concentró para dar 0,572 g (100 % de rendimiento) del producto intermedio 6B en bruto en forma de un aceite. lCm S (ES): m/z 197,1 [M+H]+.
Producto intermedio 6C: Una mezcla de 1-(3-oxobutil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (286 mg, 1,458 mmol, producto intermedio 6B), 2-aminonicotinaldehído (231 mg, 1,89 mmol) y pirrolidina (0,265 ml, 3,21 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a 78 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 7 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el producto en bruto se disolvió en una cantidad mínima de CH2Cl2 y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/EtOAc, 10:90 a 50:50) para dar el producto intermedio 6C en forma de un aceite de color amarillo (600 mg, 146 % de rendimiento, contiene pirrolidina por RMN 1H). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 59,05 (dd, J = 4,3, 2,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,1,4,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,47 (t, J = 6,9 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 283,1 [M+H]+.
Producto intermedio 6D: A una solución del producto intermedio 6C (600 mg) en EtOH (30 ml) se le añadió PtO2 (97 mg, 0,425 mmol). La suspensión se hidrogenó (101,325 kPa (1 atm.) de H2, globo) a temperatura ambiente durante 7 h. Después de la filtración de la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite® y el posterior lavado de la torta con EtOH, el filtrado se concentró al vacío y se secó al aire al vacío para dar un producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa (Columna: Sunfire Prep C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: agua al 100 % con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo al 100 % con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 5-100 % de B durante 10 minutos; Caudal: 40 ml/min.) para proporcionar el producto intermedio 6D (175 mg, 29 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 57,81 (s a, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,95-1,83 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 287,2 [M+H]+.
Producto intermedio 6: Una mezcla del producto intermedio 6D (175 mg, 0,611 mmol), hidróxido de litio (80 mg, 3,34 mmol) en THF (4 ml), H2O (2 ml) y MeOH (0,2 ml) se agitó a TA durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo acuoso se acidificó con HCl ac. 1 M y la mezcla se extrajo con CHCl3 (3 X 50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4y se concentró para dar 167 mg (100 % de rendimiento) del producto intermedio 6 en forma de un sólido espumoso. LCMS (ES): m/z 287,2 [M+H]+.
Producto intermedio 7. Ácido 1-((5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftmdm-2-N)metN)-1W-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000031_0001
Producto intermedio 7A: Una mezcla disponible en el mercado de 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,5 g, 10,70 mmol), 1-cloropropan-2-ona (1,45 g, 15,67 mmol) y Cs2CO3 (4,5 g, 13,80 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se agitó a 65 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 5 h. La mezcla se dejó en agitación a TA durante otras 15 h. El sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar un producto en bruto que se disolvió en EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (15 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 0:100) para proporcionar el producto intermedio 7A (600 mg, 29 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo claro: LCMS (ES): m/z 197,1 [M+H]+.
Producto intermedio 7B: Una mezcla del producto intermedio 7A (600 mg, 3,06 mmol), 2-aminonicotinaldehído (486 mg, 3,98 mmol) y L-prolina (352 mg, 3,06 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a 78 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo en bruto se disolvió en una cantidad mínima de CH2Cl2 y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/EtOAc, 10:90) para dar el producto intermedio 7B (140 mg, 16 % de rendimiento) en forma de un aceite de color naranja. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 59,35 (s a, 1H), 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,83 (t a, J = 6,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,23 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 283,2 [M+H]+.
Producto intermedio 7C: A una solución del producto intermedio 7B (140 mg, 0,946 mmol) en EtOH (15 ml) se le añadió PtO2 (16 mg, 0,070 mmol). La suspensión se hidrogenó (101,325 kPa (1 atm.) de H2, globo) a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la filtración de la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite® y el posterior lavado de la torta con EtOH, el filtrado se concentró al vacío y se secó al aire al vacío para proporcionar el producto intermedio 7C (142 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beis: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,39-3,22 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,87-1,76 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 287,3 [M+H]+.
Producto intermedio 7: Una mezcla del producto intermedio 7C (142 mg, 0,496 mmol), hidróxido de litio (80 mg, 3,34 mmol) en THF (2 ml), H2O (1 ml) y MeOH (0,4 ml) se agitó a TA durante 16 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo acuoso se acidificó con HCl conc. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 X 30 ml) y CHCh (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 128 mg (100% de rendimiento) del producto intermedio 7 en bruto en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ES): m/z 259,2 [M+H]+.
Producto intermedio 8. 2-(2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (Int 8) y
Producto intermedio 9. 1-(2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (Int 9)
Figure imgf000032_0001
Producto intermedio 8: Una mezcla de 1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (780 mg, 6,14 mmol), 2-(2-bromoetil)-2-metil-1,3-dioxolano (1,55 g, 7,95 mmol) y Cs2CO3 (3,0 g, 9,21 mmol) en acetonitrilo (18 ml) se agitó a 65 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 2 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. Se añadieron 2-(2-bromoetil)-2-metil-1,3-dioxolano (1,0 g, 5,12 mmol), Cs2CO3 (2,0 g, 6,14 mmol) y DMF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 65 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 h. El sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar un producto en bruto que se disolvió en EtOAc (80 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (15 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Phenomenex Axia C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: 5:95 de MeOH:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de MeOH:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 20-100 % de B durante 10 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 40 ml/min. para proporcionar el producto intermedio 8 (600 mg, 41% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,06 (s, 1H), 4,69-4,55 (m, 2H), 4,05-3,91 (m, 4H), 3,97 (s, J = 1,4 Hz, 3H), 2,52-2,38 (m, 2H), 1,36 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 242,1 [M+H]+.
Producto intermedio 9: La separación anterior también proporcionó el producto intermedio 9 (360 mg, 24 % de rendimiento, TR 4,4 min) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,16 (s, 1H), 4,61-4,49 (m, 2H), 4,06-3,91 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 2,49-2,29 (m, 2H), 1,36 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 242,1 [M+H]+.
Producto intermedio 10. Ácido 1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)etil)-1W-1,2,3-triazol-4-carboxflico
Figure imgf000032_0002
Producto intermedio 10
Figure imgf000033_0001
El producto intermedio 10A se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 1A anterior partiendo del producto intermedio 9.
Producto intermedio 10A: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,95 (s, 1H), 6,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,33 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,98-1,73 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 288,2 [M+H]+.
Producto intermedio 10: Una mezcla del producto intermedio 10A (40 mg, 0,139 mmol), hidróxido de litio 6,67 mg, 0,278 mmol) en THF (1 ml) y H2O (0,5 ml) se agitó a TA durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo acuoso se acidificó con HCl ac. 1 N. La mezcla se extrajo con CHCl3 (3 X 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el producto intermedio 10 (38 mg, 100 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ES): m/z 274,2 [M+H]+.
Producto intermedio 11. Ácido 1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftmdm-2-M)etM)-1W-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000033_0002
El producto intermedio 11A se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 1A anterior, excepto porque la duración de la etapa de alquilación, el 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo se reemplazó por 1H-pirazol-3-carboxilato de metilo.
Producto intermedio 11A: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,34­ 4,24 (m, 2H), 3,98-3,87 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 2,33-2,22 (m, 2H), 1,29 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 241,2 [M+H]+.
Producto intermedio 11B: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,90­ 4,42 (m, 2H), 4,04-3,92 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 2,42-2,03 (m, 2H), 1,40 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 241,2 [M+H]+.
Producto intermedio 11C: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,49-3,35 (m, 2H), 3,15 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,86 (p, J = 5,9 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 287,2 [M+H]+.
Producto intermedio 11: Una mezcla del producto intermedio 11C (120 mg, 0,419 mmol), hidróxido de litio (20,1 mg, 0,838 mmol) en THF (2 ml) y H2O (1 ml) se agitó a TA durante 18 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo acuoso se acidificó con HCl ac. 1 N. La mezcla se extrajo con CHCl3 (3 X 20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el producto intermedio 11 en bruto (110 mg, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Lc Ms (ES): m/z 273,2 [M+H]+.
Producto intermedio 12. Ácido 1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)etil)-1W-pirazol-5-carboxílico
Figure imgf000034_0001
El producto intermedio 12 se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 3 anterior excepto porque se usó el producto intermedio 11B como material de partida.
Producto intermedio 12A: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,02-1,84 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 287,2 [M+H]+.
Producto intermedio 12: Una mezcla del producto intermedio 12A (45 mg, 0,157 mmol), hidróxido de litio (10,0 mg, 0,418 mmol) en THF (1 ml) y H2O (0,5 ml) se agitó a TA durante 24 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo acuoso se acidificó con HCl ac. 1 N. La mezcla se extrajo con CHCl3 (3 X 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el producto intermedio 12 (42 mg, 100 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ES): m/z 273,2 [M+H]+.
Producto intermedio 13. Ácido 1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)etil)-1W-1,2,4-triazol-3-carboxílico
Figure imgf000034_0002
Producto intermedio 13
Figure imgf000035_0001
El producto intermedio 13 se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 3, excepto porque durante la etapa de alquilación, el 3-(ferc-butoximetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo se reemplazó por 1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo.
Producto intermedio 13A: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,35 (s, 1H), 4,52 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,13 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 198,1 [M+H]+.
Producto intermedio 13B: RMN 1H (400 MHz, m etano ld) 58,54 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,58-3,45 (m, 2H), 3,39-3,27 (m, 2H), 2,83 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,00-1,92 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 288,2 [M+H]+.
Producto intermedio 13: Una mezcla del producto intermedio 13B (22 mg, 0,077 mmol), hidróxido de litio (4,58 mg, 0,191 mmol) en THF (1 ml) y H2O (0,5 ml) se agitó a TA durante 24 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo acuoso se acidificó con HCl ac. 1 N. La mezcla se extrajo con CHCh (3 X 8 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el producto intermedio 13 (21 mg, 100 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ES): m/z 274,1 [M+H]+.
Producto intermedio 14. Ácido 1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftmdm-2-N)etN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-4-carboxílico
El producto intermedio 14 se preparó de manera análoga a la del producto intermedio 1, excepto porque durante la etapa de alquilación, el 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo se reemplazó por 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
Producto intermedio 14A: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,01 (s, 1H), 4,34 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,31-4,28 (m, 2H), 4,07-3,91 (m, 4H), 2,46-2,22 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 323,1 [M+H]+.
Producto intermedio 14B: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 5 7,89 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,44 (td, J = 5,7, 2,4 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,95-1,89 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 288,2 [M+H]+.
Producto intermedio 14: Una mezcla del producto intermedio 14B (128 mg, 0,347 mmol), hidróxido de litio (80 mg, 3,34 mmol) en THF (2 ml), MeOH (0,4 ml) y H2O (1 ml) se agitó a TA durante 6 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo acuoso se acidificó con HCl ac. 1 N. La mezcla se extrajo con CHCl3 (3 X 15 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4y se concentró para dar el producto intermedio 14 (108 mg, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ES): m/z 341,2 [M+H]+.
Producto intermedio 15. 3-(ferc-butoximetil)-1-(4-oxopentil)-1tf-pirazol-4-carboxilato de etilo y
Producto intermedio 16. 5-(ferc-butoximetil)-1-(4-oxopentil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000036_0001
Int 3A Producto intermedio 15 Producto intermedio 16 Producto intermedio 15: Una mezcla de 3-(fere-butoximetil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (300 mg, 1,326 mmol, Int 3A), 5-bromopentan-2-ona (390 mg, 2,363 mmol) y Cs2cO 3 (800 mg, 2,46 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se agitó a 65 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 20 h. El sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar un producto en bruto que se disolvió en EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (10 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Phenomenex Axia C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: 5:95 de MeOH:H2O con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de MeoH:agua con TfA al 0,1 %; Gradiente: 20-100 % de B durante 10 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 40 ml/min. para proporcionar el producto intermedio 15 (106 mg, 26 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 57,83 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,11 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,31 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 311,5 [M+H]+.
Producto intermedio 16: La purificación por HPLC preparativa anterior proporcionó también el producto intermedio 16 (100 mg, 24 % de rendimiento, fracción de elución más rápida) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,86 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,20-2,14 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 311,5 [M+H]+.
Producto intermedio 17. Ácido 1-(3-((ferc-butoxicarboml)ammo)propil)-1tf-pirazol-4-carboxílico
Figure imgf000036_0002
Producto intermedio 17A: Una mezcla de 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (50 mg, 0,357 mmol) disponible en el mercado, (3-bromopropil)carbamato de tere-butilo (70 mg, 0,294 mmol) y Cs2CO3 (240 mg, 0,737 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se agitó a 65 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 2 h. El sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 50:50) para proporcionar el producto intermedio 17A (100 mg, 94 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,84 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,04 (t a, J = 6,5 Hz, 2H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 298,3 [M+H]+.
Producto intermedio 17: Una mezcla del producto intermedio 17A (100 mg, 0,336 mmol), hidróxido de litio (18 mg, 0,752 mmol) en THF (3 ml), H2O (1 ml) y MeOH (0,2 ml) se agitó a TA durante 15 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo acuoso se acidificó con HCl ac. 1 N. La mezcla se extrajo con CHCb (3 X 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el producto intermedio 17 en bruto (91 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ES): m/z 270,3 [M+H]+.
Producto intermedio 18. 3-metiM-(2-(2-metiM,3-dioxolan-2-M)etM)-1H-pirazol-4-carboxMato de etilo y
Producto intermedio 19. 5-metil-1-(2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000037_0001
Producto intermedio 18. 3-metil-1-(2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo: Una mezcla de 3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (79,3 mg, 0,514 mmol), 2-(2-bromoetil)-2-metil-1,3-dioxolano (140 mg, 0,718 mmol y Cs2CO3 (251 mg, 0,772 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se agitó a 65 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 2 h. El sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar un producto en bruto que se disolvió en EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (10 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 50:50) para proporcionar el producto intermedio 18 (60 mg, 43 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,75 (s, 1H), 4,19 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,95-3,82 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,21-2,15 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 269,4 [M+H]+
Producto intermedio 19. 5-metil-1-(2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo: La cromatografía anterior también proporcionó el producto intermedio 19 (25 mg, 18 % de rendimiento): RMN 1H (500 MHz, cloroformod) 57,75 (s, 1H), 4,19 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,94-3,83 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 269,4 [M+H]+.
Producto intermedio 20. 3,5-dimetil-1-(2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000037_0002
Producto intermedio 20. Una mezcla de 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (200 mg, 1,189 mmol), 2-(2-bromoetil)-2-metil-1,3-dioxolano (300 mg, 1,53 mmol) y Cs2CO3 (581 mg, 1,78 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se agitó a 65 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 4 h. El sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar un producto en bruto que se disolvió en EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (10 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 50:50) para proporcionar el producto intermedio 20 (330 mg, 98 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 54,30 (cd, J = 7,2, 1,4 Hz, 2H), 4,18-4,10 (m, 2H), 4,05-3,92 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,25­ 2,14 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,34 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 283,4 [M+H]+.
Producto intermedio 21. 1-(2-(2-metiM,3-dioxolan-2-M)etil)-3-femMH-pirazol-4-carboxMato de metilo y
Producto intermedio 22. 1-(2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)etil)-5-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000037_0003
Producto intermedio 21 Producto intermedio 22 Producto intermedio 21. 1-(2-(2-met¡l-1,3-d¡oxolan-2-¡l)etil)-3-fen¡l-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de metilo: Una mezcla de 3-fenil-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de metilo (200 mg, 0,989 mmol), 2-(2-bromoetil)-2-metil-1,3-dioxolano (300 mg, 1,53 mmol) y CS2CO3 (483 mg, 1,48 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó a 65 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 2 h. El sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar un producto en bruto que se disolvió en EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (10 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Sunfire Prep C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: agua al 100 % con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: acetonitrilo al 100 % con TFA al 0,1 %; Gradiente: 10-100 % de B durante 10 minutos; Caudal: 40 ml/min.) para proporcionar el producto intermedio 21 (100 mg, 32 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 87,98 (s, 1H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 3H), 4,33-4,21 (m, 2H), 4,04-3,89 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 2,38-2,28 (m, 2H), 1,34 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 317,05 [M+H]+.
Producto intermedio 22. La purificación por HPLC preparativa anterior también dio el producto intermedio 21 (85 mg, 27 % de rendimiento): RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 87,99 (s, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 4,13­ 4,03 (m, 2H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,80-3,72 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,21-2,04 (m, 2H), 1,21 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 317,05 [M+H]+.
Producto intermedio 23. (S)-2-ammo-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)etM)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoato de tere-butilo
Figure imgf000038_0001
Producto intermedio 23A: A una solución de ácido 1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-2-il)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxílico (producto intermedio 1, 589 mg, 2,16 mmol) y 3-amino-2-(((bencilox¡)carbon¡l)am¡no)propanoato de (S)-ferc-butilo (667 mg, 2,266 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió BOP (1435 mg, 3,24 mmol) y DIPeA (1,51 ml, 8,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 25-100 % de B durante 10 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 40 ml/min) para proporcionar 1,08 g (75 % de rendimiento) del producto intermedio 23A en forma de un sólido espumoso: RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41-7,23 (m, 5H), 6,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,17-5,04 (m, 2H), 4,54 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,34 (dd, J = 7,4, 5,3 Hz, 1H), 3,75-3,62 (m, 2H), 3,50 (t, J = 6,6, 4,8 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 549,5 [M+H]+.
Producto intermedio 23: A una solución del producto intermedio 23A (1,7 g, 2,57 mmol) en MeOH (90 ml) se le añadió Pd al 10 % sobre carbono (342 mg, 0,321 mmol). La suspensión se hidrogenó (101,325 kPa (1 atm.), globo de H2) a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la filtración de la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite® y el posterior lavado de la torta con MeOH, el filtrado se concentró al vacío y se secó al aire al vacío para dar 1,41 g (100 % de rendimiento) del producto en forma de un sólido espumoso de color blanco: RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,09 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,15 (dd, J = 6,3, 4,5 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 14,6, 4,5 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 14,6, 6,3 Hz, 1H), 3,53-3,46 (m, 2H), 3,25 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,07-1,87 (m, 2H), 1,52 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 415,3 [M+H]+.
Producto intermedio 24. (S)-3-amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo
Figure imgf000039_0001
HCI 4 M en dioxano j
Producto intermedio 24
Los productos intermedios 24A, 24B y 24C se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en: Hutchinson, J. H. et. al., J. Med. Chem. 2003, 46, 4790.
Producto intermedio 24A. (£)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)acrilato de etilo: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 57,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,33-7,21 (m, 2H), 6,96 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,27 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 225 [M+H]+.
Producto intermedio 24B. (S)-3-(bencil((S)-1-feniletil)amino)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo: RMN 1H (500 MHz, CDCla) 57,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,33-7,21 (m, 2H), 6,96 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,27 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 436 [M+H]+.
Producto intermedio 24C. (S)-3-amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo: El producto intermedio 24C se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en: Hutchinson, J. H. et. al., J. Med. Chem. 2003, 46, 4790. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 57,12 (dd, J = 12,4, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,14 (cd, J = 7,2, 0,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,66-2,53 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 242 [M+H]+.
Producto intermedio 24D. (S)-3-(terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo: A una solución de 3-amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de (S)-etilo (producto intermedio 24C, 31,75 g, 132 mmol) en THF (189 ml) a 0 °C se le añadió trietilamina (20,18 ml, 145 mmol) y (BOc)2O (30,6 ml, 132 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18,5 h tras lo cual se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se lavó con agua, ácido cítrico al 10 % y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y se secó al aire al vacío para dar el producto intermedio 24D.
Producto intermedio 24E: El producto intermedio 24D se purificó por SFC preparativa quiral (Columna: Whelko-RR (5x50 cm, 10 uM, #4080), presión BPR: 10 MPa (100 bares), Temperatura: 35 °C, Caudal: 300 ml/min, Fase móvil: C o 2/MeOH (70/30), Longitud de onda del detector: 220 nm; Programa de separación: inyección de pila; Inyección: 4 ml con ciclo temporal: 2 min; Preparación de la muestra: 44,4 g/310 ml de MeoH:DCM (9:1), 143,2 mg/ml; Rendimiento: 16,3 g/h) para proporcionar 41,1 g (91 %) del producto intermedio 24E en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 57,09-6,97 (m, 2H), 6,94-6,87 (m, 1H), 5,47 (s a, 1H), 5,03 (s a, 1H), 4,09 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,92-2,70 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 364 [M+Na]+. > 99 % de ee.
i i D
M 20 -27,36°(c 2,09, CHCI3)
Producto intermedio 24F. (R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo: La separación por SFC quiral preparativa proporcionó el enantiómero (R) (Producto intermedio 24F, 1,5 g, 3 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 57,10-6,97 (m, 2H), 6,95-6,86 (m, 1H), 5,47 (s a, 1H), 5,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,09 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,91-2,69 (m, 2H), 1,47-1,37 (m, 9H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 364 [M+Na]+. 96,4 % de ee.
Figure imgf000040_0001
Producto intermedio 24. (S)-3-amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo, HCl: Una solución de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de (S)-etilo (Producto intermedio 24E, 1,0 g, 2,93 mmol) en HCl 4 M en dioxano (48 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se secó al aire al vacío. El residuo se disolvió después en EtOH (10 ml), se concentró al vacío y se secó al vacío para producir 0,801 g (98 %) del producto intermedio 24E en forma de un sólido de color blanco en forma de la sal de HCl: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 58,80 (s a, 3H), 7,37-7,28 (m, 2H), 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,08 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,22 (dd, J = 16,6, 6,2 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,5, 7,7 Hz, 1H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 242 [M+H]+. > 99 % de ee.
Figure imgf000040_0002
Producto intermedio 25. (R)-3-amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo, HCl
Figure imgf000040_0003
Producto intermedio 25. (R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo: Usando el procedimiento descrito para la síntesis del producto intermedio 24, 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de (R)-etilo (Int 24F, 1,5 g, 4,39 mmol) y HCl 4 M en dioxano (48 ml) proporcionó el producto intermedio 25, sal de HCl (1,16 g, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (500 MHz, CDCh) 58,81 (s a, 3H), 7,37-7,27 (m, 2H), 7,01-6,88 (m, 1H), 4,68 (s a, 1H), 4,08 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 16,6, 6,2 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,6, 7,6 Hz, 1H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 242 [M+H]+.
96,4 % de ee.
Figure imgf000040_0004
Producto intermedio 26. (S)-3-amino-3-(3-bromo-5-(ferc-butil)feml)propanoato de metilo y producto intermedio 27. (S)-3-amino-3-(3-bromo-5-(ferc-butil)feml)propanoato de etilo
Figure imgf000040_0005
El producto intermedio 26 y el producto intermedio 27 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en Henderson, N. C. et. al., Nature Medicine 2013 19, 1617.
Producto intermedio 28. (S)-3-(3,5-diclorofenil)-3-(metilamino)propanoato de metilo y producto intermedio 29. (R)-3-(3,5-didorofeml)-3-(metilamino)propanoato de metilo
Figure imgf000041_0001
Producto intermedio 28A: Ácido 3-(3,5-didorofenN)-3-(metilamino)propanoico: Una mezcla de clorhidrato de metilamina (2,0 g, 29,6 mmol) y acetato sódico (2,46 g, 30,0 mmol) en EtOH (4 ml) se agitó a TA durante 30 min. Se añadieron 3,5-diclorobenzaldehído (1,06 g, 6,06 mmol) y ácido malónico (1,04 g, 9,99 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 h. El sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar un producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa (Columna: Phenomenex Axia C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: 5:95 de MeOH:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de MeOH:agua con TfA al 0,1 %; Gradiente: 20-100 % de B durante 10 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 40 ml/min) para proporcionar el producto intermedio 28A (910 mg, 42 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, metanol-^) 57,60 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,63 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 17,2, 6,9 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 17,2, 6,9 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 248,3 [M+H]+.
Producto intermedio 28B: A una mezcla del producto intermedio 28A (910 mg, 2,51 mmol) en MeOH (15- ml) se le añadió SOCl2 (0,7 ml, 9,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se evaporó para dar 0,75 g (100 % de rendimiento) del producto intermedio 28B en bruto en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, metanol-^) 57,60 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 4,68 (dd, J = 7,5, 6,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,25 (dd, J = 17,1,6,4 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 17,1,7,5 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 262,1 [M+H]+.
Producto intermedio 28: El producto intermedio 28B se purificó por SFC preparativa quiral (Columna: Chiralpak ID, 21 x 250 mm, 5 micrómetros, presión BPR: 10 MPa (100 bares), Temperatura: 40 °C, Caudal: 45 ml/min, Fase móvil: CO2/MeOH (95/5)+ DEA al 0,1 %, Longitud de onda del detector: 220 nm) para proporcionar el producto intermedio 28 (60 mg, 16 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
Producto intermedio 29: La separación por SFC quiral anterior también proporcionó el producto intermedio 29 (350 mg, 93 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
Producto intermedio 30. 3-amino-3-(3,5-diclorofenil)propanoato de metilo,
producto intermedio 31. (S)-3-ammo-3-(3,5-diclorofeml)propanoato de metilo y
producto intermedio 32. (ft)-3-ammo-3-(3,5-diclorofeml)propanoato de metilo
Figure imgf000042_0001
Producto intermedio 30A: Ácido 3-amino-3-(3,5-didorofenil)propanoico: Una mezcla de acetato amónico (14,09 g, 183 mmol), 3,5-diclorobenzaldehído (8,0 g, 45,7 mmol), ácido malónico (5,23 g, 50,3 mmol) en EtOH (90 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración, se lavó con EtOH (15 ml) y se secó para dar el producto intermedio 30A en bruto (7,0 g, 66 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (ES): m/z 234,3 [M+H]+.
Producto intermedio 30: A una mezcla del producto intermedio 30A (7,0 mg, 29,9 mmol) en MeOH (50 ml) se le añadió SOCl2 (5,02 ml, 68,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h. El sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío para dar un producto en bruto que se disolvió en EtOAc (150 ml). La capa orgánica se lavó con solución sat. de NaHCO3, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2:MeOH, 100:0 a 95:5) para proporcionar el producto intermedio 30 (3,3 g, 46 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,31 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,81-2,63 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 248,3 [M+H]+.
Producto intermedio 31: el producto intermedio 30 (3,3 g) se purificó por SFC preparativa quiral (Columna: Chiralpak AD, 30 x 250 mm, 5 micrómetros, presión BPR: 150 MPa (150 bares), Temperatura: 40 °C, Caudal: 80 ml/min, Fase móvil: CO2/MeOH (95/5)+ DEA al 0,1 %, Longitud de onda del detector: 220 nm) para proporcionar el producto intermedio 31 (2,3 g) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 4,43-4,34 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,76-2,56 (m, 2H).
Producto intermedio 32: el producto intermedio 30 (3,3 g) se purificó por SFC preparativa quiral (Columna: Chiralpak AD, 30 x 250 mm, 5 micrómetros, presión BPR: 150 MPa (150 bares), Temperatura: 40 °C, Caudal: 80 ml/min, Fase móvil: CO2/MeOH (95/5)+ DEA al 0,1 %, Longitud de onda del detector: 220 nm) para proporcionar el producto intermedio 32 (1,31 g) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,27 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 8,7, 4,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,65 (dd, J = 16,0, 4,8 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 16,0, 8,7 Hz, 1H).
Producto intermedio 33. (S)-3-ammo-2-((2,4,6-trimetNfeml)sulfonamido)propanoato de etilo
Figure imgf000042_0002
Producto intermedio 33
El producto intermedio 33 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Pitts, J. W. et al., J. Med. Chem.
200043, 27. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 56,95 (s, 2H), 5,63 (s a, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,97-4,05 (m, 2H), 3,82 (t, J = 4,68 Hz, 1H), 2,94-3,05 (m, 2H), 2,66 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,15 Hz, 3H), LCMS (ES): m/z 315 [M+H]+.
Producto intermedio 34. Ácido 1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Figure imgf000043_0001
Producto intermedio 34A: A una solución de 7-(2-(4-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-1-il)etil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (Int 2A, 276 mg, 0,689 mmol) en THF (10 ml) se le añadió solución de DIBAL-H (3,45 ml, 3,45 mmol, 1 M en THF) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla resultante se inactivó con solución acuosa sat. de NH4Cl (2 ml). Después de la filtración, el filtrado se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el producto en bruto que se purificó otra vez por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto intermedio 34A (0,19 g, 77 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,48 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,56-4,50 (m, 4H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,25 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,93 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 1,56 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 359,3 [M+H]+.
Producto intermedio 34: A una solución de 7-(2-(4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)etil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (0,154 g, 0,363 mmol, Int 34a ) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (154 mg, 0,363 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la filtración de la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite® y el posterior lavado de la torta con EtOAc, el filtrado se concentró al vacío para dar un producto en bruto que se purificó de nuevo por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto intermedio 34 (0,1 g, 77 % de rendimiento) en forma de un aceite viscoso. LCMS (ES): m/z 357,2 [M+H]+.
Ejemplo 1. Ácido (S)-3-(3-(ferc-butoximetil)-1 -(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1 H-pirazol-4-carboxamido)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoico
Figure imgf000044_0001
Ejemplo 1A: Una mezcla de 3-(terc-butox¡met¡l)-1-(2-(2-met¡l-1,3-d¡oxolan-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (367 mg, 1,08 mmol, Int 3B-1) en THF (3 ml) y HCl 1 N (2 ml) se ag¡tó a TA durante 16 h. El d¡solvente se evaporó y el producto en bruto se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 0,32 g (100 % de rend¡m¡ento) del producto en bruto en forma de un ace¡te. El producto en bruto se usó para la etapa s¡gu¡ente s¡n más pur¡f¡cac¡ón. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 67,82 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,28 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,26 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 1,24 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 297,3 [M+H]+.
Ejemplo [E1B-1 E1B-2]: Una mezcla de 3-(ferc-butox¡metil)-1-(3-oxobut¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (320 mg, 1,080 mmol), 2-aminonicotinaldehído (171 mg, 1,40 mmol) y L-prolina (124 mg, 1,08 mmol) en EtOH (5 ml) se calentó a 78 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo en bruto se disolvió en una cantidad mínima de CH2Ch y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc, 100:0 a 0:100) después (MeOH/EtOAc, 0:100 a 10:90) para dar una mezcla de E1B-1 y E1B-2 en forma de un aceite de color naranja (280 mg, 68 % de rendimiento) en una proporción ~2,2:1 (por RMN 1H). LCMS (ES): m/z 383,3 [M+H]+.
Ejemplo [E1C-1 E1C-2]: Una mezcla del ejemplo [E1B-1 E1B-2] (100 mg, 0,26 mmol), hidróxido de litio (20 mg, 0,8 mmol) en THF (1 ml), H2O (0,6 ml) y MeOH (0,4 ml) se agitó a TA durante 20 h. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo acuoso se acidificó con HCl ac. (1 N). Los disolventes se evaporaron y el residuo en bruto se disolvió en una cantidad mínima de CH2Ch se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/CH2Ch, 20:80) para dar una mezcla de E1C-1 y E1C-2 en forma de un sólido espumoso de color amarillo (93 mg, 100 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 355,5 [M+H]+.
Ejemplo [E1D-1 E1D-2]: A una solución del ejemplo [E1C-1 E1C-2] (93 mg, 0,262 mmol), (S)-3-amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo (63,3 mg, 0,262 mmol) en CH2Ch (1,2 ml) y DMF (0,5 ml) se le añadió EDC (78 mg, 0,407 mmol), h ObT (48,2 mg, 0,315 mmol) y Et3N (0,070 ml, 0,500 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. Los disolventes se evaporaron y el producto en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (100 % de EtOAc, después MeOH/EtOAc, 20:80) para dar una mezcla de E1D-1 y E1D-2 en forma de una espuma de color rosa (100 mg, 66 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 578,6 [M+H]+.
Ejemplo [E1E-1 E1E-2]: A una solución del ejemplo [E1D-1 E1D-2] (60 mg, 0,104 mmol) en EtOH (3,5 ml) se le añadió PtO2 (4,72 mg, 0,021 mmol). La suspensión se hidrogenó (101,325 kPa (1 atm), globo de H2) a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la filtración de la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite® y el posterior lavado de la torta con EtOH, el filtrado se concentró al vacío y se secó al aire al vacío para dar (60 mg, 100 % de rendimiento) de una mezcla de E1E-1 y E1E-2 en forma de un aceite de color gris. LCMS (ES): m/z 582,7 [M+H]+.
Ejemplo 1: A una mezcla del ejemplo [E1E-1 E1E-2] (20 mg, 0,053 mmol) en THF (1,0 ml) y MeOH (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaOH ac. 1 M (0,103 ml, 0,103 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 8 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se acidificó a pH ~5 con HCl 1 M. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 5-50 % de B durante 25 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min) para proporcionar el ejemplo 1 (4,3 mg, 22 % de rendimiento): RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,26-7,00 (m, 4H), 6,49 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,30 (c, J = 8,1 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,38-3,11 (m, 1H, tres protones perdidos debido a la supresión de H2O), 2,82-2,74 (m, 2H), 2,73-2,67 (m, 2 H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,13 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 554,5 [M+H]+ CI50 de aVp6 humana (nM) = 771.
Ejemplo 2. Ácido (S)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(3-(hidroximetil)-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico
Ejemplo 2. Etapa 1: Una mezcla del ejemplo [E1E-1 E1E-2] (20 mg, 0,034 mmol) en TFA (0,8 ml) y CH2CI2 (0,5 ml) se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío para dar el producto en bruto (20 mg, contenía TFA) en forma de un aceite viscoso que se usó para la etapa siguiente sin más purificación. LCMS (ES): m/z 526,6 [M+H]+.
Etapa 2: A la mezcla de producto de la etapa 1 (28 mg, 0,053 mmol) en THF (1,0 ml) y MeOH (0,2 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaOH ac. 1 M (0,230 ml, 0,230 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se acidificó a pH ~5 con HCl 1 M. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 0-45 % de B durante 22 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min) para proporcionar el ejemplo 2 (20,2 mg, 100 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,41-7,06 (m, 4H), 6,38 (s a, 1H), 5,35-5,24 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,38-3,06 (m, 1H, tres protones perdidos debido a la supresión de H2O), 2,86-2,61 (m, 4H), 1,85-1,73 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 498,4 [M+H]+. CI50 de aVp6 humana (nM) = 349.
Ejemplo 3. Ácido (3-(3-(ferc-butoximetN)-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftindm-2-N)etM)-1H-pirazol-4-carboxamido)-3-(3,5-diclorofenil)propanoico (no de acuerdo con la invención)
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Ejemplo [E3A-1 E3A-2]: A una solución del ejemplo [E1C-1 E1C-2] (148 mg, 0,418 mmol) y 3-amino-3-(3,5-diclorofenil)propanoato de metilo, TFA (151 mg, 0,418 mmol) en CH2Ch (4,5 ml) y DMF (0,5 ml) se le añadió EDC (125 mg, 0,65 mmol), HOBT (77 mg, 0,501 mmol) y Et3N (0,058 ml, 0,418 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/CH2Ch, 0:100 a 5:95) para dar el producto en forma de una espuma de color rosa (168 mg, 69 %). LCMS (ES): m/z 584,5 [M+H]+.
Ejemplo E3B-1: A una solución del ejemplo [E3A-1 E3A-2] (168 mg, 0,287 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió PtO2 (13,1 mg, 0,057 mmol). La suspensión se hidrogenó (101,325 kPa (1 atm.) de H2, globo) a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la filtración de la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite® y el posterior lavado de la torta con EtOH, el filtrado se concentró al vacío y se secó al vacío para dar un producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa (Columna: Sunfire Prep C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: agua al 100 % con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo al 100 % con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 20-100 % de B durante 10 minutos; Caudal: 40 ml/min.) para proporcionar E3A-1 (36 mg, 21 % de rendimiento) en forma de un sólido espumoso: RMN 1H (400 MHz, m etano l^) 87,90 (s, 1H), 7,41-7,37 (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,48 (dd, J = 8,1, 6,6 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,43-3,47 (m, 2H), 3,07 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,99 (dd, J = 16,0, 6,6 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 16,0, 8,1 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,93­ 1,81 (m, 2H), 1,25 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 588,5 [M+H]+.
Ejemplo E3B-2: La purificación por HPLC preparativa anterior también dio E3B-2 (20 mg, 12 % de rendimiento) en forma de un sólido espumoso: RMN 1H (400 MHz, metanol-c/4) 87,98 (s, 1H), 7,38 (s, 3H), 7,23 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,49 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,54-3,35 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 16,0, 6,7 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 16,0, 8,2 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,25 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 588,5 [M+H]+.
Ejemplo 3: A una mezcla del ejemplo E3B-1 (17 mg, 0,029 mmol) en THF (1,0 ml) y MeOH (0,1 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaOH ac. 1 M (0,087 ml, 0,087 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 8 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se acidificó a pH ~5 con HCl 1 M. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60% de B durante 20 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100% de B; Caudal: 20 ml/min. para proporcionar el ejemplo 3 (12,2 mg, 74 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,37 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,30 (c, J = 8,3 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,33 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,91-2,67 (m, 2H), 2,63-2,75 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,14 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 574,5 [M+H]+. CI50 de aVp6 humana (nM) = 312.
Ejemplo 4. Ácido 3-(3,5-diclorofenM)-3-(3-(hidroximetM)-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)etM)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico
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El ejemplo 4 se preparó a partir del ejemplo E3B-1 de manera análoga a la de la preparación del ejemplo 2 anterior: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 88,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,30 (c, J = 7,4 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,35 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,37-3,30 (dos protones perdidos debido a la supresión de H2O), 2,99 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,76 (p, J = 6,2 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 518,5 [M+H]+. CI50 de aVp6 humana (nM) = 141.
Ejemplo 5. Ácido 3-(3-(íerc-butoximetN)-1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)propM)-1H-pirazol-4-carboxamido)-3-(3,5-diclorofenil)propanoico (no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000048_0001
Ejemplo [E5A-1 E5A-2]: Una mezcla de 5-(3-(terc-butox¡met¡l)-4-(etox¡carbon¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-oxopentan-1-¡l¡o (Producto ¡ntermed¡o 15, 106 mg, 0,343 mmol), 2-am¡non¡cot¡naldehído (54,4 mg, 0,445 mmol) y L-prol¡na (39,4 mg, 0,343 mmol) en EtOH (2,5 ml) se calentó a 78 °C en un tubo cerrado hermét¡camente durante 24 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, el d¡solvente se evaporó y el producto en bruto se d¡solv¡ó en una cant¡dad mín¡ma de CH2Ch y se somet¡ó a cromatografía sobre gel de síl¡ce (Hexano/EtOAc, 100:0 a 0:100) después (MeOH/EtOAc, 0:100 a 10:90) para dar la mezcla de producto en forma de un ace¡te de color naranja (91 mg, 67 %, proporc¡ón ~ 1:1 por HPLC). LCMS (ES): m/z 397,5 [M+H]+.
Ejemplo [E5B-1 E5B-2]: Una mezcla del ejemplo [E5A-1 E5A-2] (91 mg, 0,232 mmol), h¡dróx¡do de l¡t¡o (19 mg, 0,793 mmol) en THF (1 ml), H2O (0,6 ml) y MeOH (0,6 ml) se agitó a TA durante 60 h. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío. El res¡duo acuoso se ac¡d¡f¡có con HCl ac. (1 N). Los volátiles se evaporaron y el producto en bruto se d¡solv¡ó en una cant¡dad mín¡ma de CH2Ch y se somet¡ó a cromatografía sobre gel de síl¡ce (MeOH/CH2Ch, 20:80) para dar el producto en forma de un sól¡do espumoso de color amar¡llo (85 mg, 99 %). LCMS (ES): m/z 369,5 [M+H]+.
Ejemplo [E5C-1 E5C-2]: A una soluc¡ón del ejemplo [E5B-1 E5B-2] (85 mg, 0,231 mmol) y 3-am¡no-3-(3,5-d¡clorofen¡l)propanoato de met¡lo, TFA (84 mg, 0,231 mmol) en CH2Ch (4,5 ml) y DMF (0,5 ml) se le añad¡ó EDC (80 mg, 0,417 mmol), HOBT (42,4 mg, 0,277 mmol) y Et3N (0,032 ml, 0,231 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 23 h. Los d¡solventes se evaporaron y el producto en bruto se somet¡ó a cromatografía sobre gel de síl¡ce (100 % de CH2Ch) después (MeOH:CH2Cl2, 5:95) para dar la mezcla de producto en forma de una espuma de color amar¡llo claro (168 mg, 122 %, cont¡ene ¡mpurezas). LCMS (ES): m/z 598,5 [M+H]+.
Ejemplo E5D-1: A una soluc¡ón del ejemplo [E5C-1 E5C-2] (168 mg, 0,287 mmol) en EtOH (10 ml) se le añad¡ó PtO2 (12,75 mg, 0,056 mmol). La suspens¡ón se h¡drogenó (101,325 kPa (1 atm.) de H2, globo) a temperatura amb¡ente durante 16 h. Después de la f¡ltrac¡ón de la mezcla de reacc¡ón a través de un lecho de Cel¡te® y el poster¡or lavado de la torta con EtOH, el f¡ltrado se concentró al vacío y se secó al vacío para dar un producto en bruto que se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Columna: Sunf¡re Prep C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase móv¡l A: agua al 100 % con acetato amón¡co 10 mM; Fase móv¡l B: aceton¡tr¡lo al 100 % con acetato amón¡co 10 mM; Grad¡ente: 25-100 % de B durante 10 minutos; Caudal: 40 ml/min.) para proporcionar E5D-1 (44 mg, 26 % de rendimiento) en forma de un sólido espumoso: RMN 1H (400 MHz, m etano l^) 88,03 (s, 1H), 7,40 (s, 4H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,50 (dd, J = 8,2, 6,5 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,44-3,36 (m, 2H), 3,01 (dd, J = 16,0, 6,5 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 16,0, 8,2 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,31-2,16 (m, 2H), 1,95-1,81 (m, 2H), 1,27 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 602,6 [M+H]+.
Ejemplo E5D-2: La purificación por HPLC preparativa anterior también dio E5D-2 (34 mg, 20 % de rendimiento) en forma de un sólido espumoso: RMN 1H (400 MHz, m etano l^) 87,85 (s, 1H), 7,43-7,33 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 5,49 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,30 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,40 (dd, J = 6,5, 4,8 Hz, 2H), 3,10-2,89 (m, 4H), 2,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,87 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 1,28 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 602,6 [M+H]+.
Ejemplo 5: A una mezcla del ejemplo E5D-1 (22 mg, 0,053 mmol) en THF (1,0 ml) y MeOH (0,1 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaOH ac. 1 M (0,110 ml, 0,110 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se acidificó a pH ~5 con HCl 1 M. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 20 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min) para proporcionar el ejemplo 5 (15,0 mg, 69 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,27-3,20 (t, J = 5,9 Hz, 1H, un protón perdido debido a la supresión de H2O), 2,84 (dd, J = 15,5, 8,9 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 15,9, 6,4 Hz, 1H), 2,61 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,07 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,75 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 1,16 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 588,6 [M+H]+ Clstrde aVp6 humana (nM) = 159.
Ejemplo 6. Ácido 3-(3,5-didorofenM)-3-(3-(hidroximetM)-1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftindm-2-N)propM)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico
Figure imgf000049_0001
El ejemplo 6 se preparó a partir del ejemplo E5D-1 de manera análoga a la de la preparación del ejemplo 2 anterior: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,28 (c, J = 7,4 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,13 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,68-2,60 (m, 4H), 2,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 532,5 [M+H]+. CI50 de aVp6 humana (nM) = 178.
Ejemplo 7. Ácido (S)-3-(3,5-diclorofeml)-3-(1-(3-(pindm-2-Nammo)propM)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico
Figure imgf000050_0001
Ejemplo E7A: A una solución de ácido 1-(3-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)propil)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (45 mg, 0,167 mmol, producto intermedio 17) y 3-am¡no-3-(3,5-d¡clorofenil)propanoato de (S)-metilo, 2 HCl (60 mg, 0,187 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió EDC (50 mg, 0,261 mmol), HOBT (30,7 mg, 0,201 mmol) y EtsN (0,028 ml, 0,198 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Los disolventes se evaporaron y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el ejemplo E7A (100 mg, 96 % de rendimiento) en forma de una espuma de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 67,95 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 5,52 (dt, J = 8,2, 5,6 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,13 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 2,96 (dd, J = 16,0, 5,8 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 16,0, 5,6 Hz, 1H), 2,06 (p, J= 6,6 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 499,4 [M+H]+.
Ejemplo E7B. Etapa 1: Una mezcla del producto intermedio E7A (80 mg, 0,16 mmol) en TFA (1 ml) y CH2Ch (1 ml) se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío para dar (63 mg, 100 % de rendimiento) del producto en bruto en forma de un aceite viscoso. El producto se usó para la etapa siguiente sin más purificación. LCMS (ES): m/z 399,3 [M+H]+.
Etapa 2: Una mezcla del producto obtenido en la etapa 1 (63 mg, 0,158 mmol), N-óxido de clorhidrato de 2-cloropiridina (33,2 mg, 0,2 mmol) y bicarbonato sódico (66,3 mg, 0,789 mmol) en alcohol terc-amílico(1 ml) se calentó a reflujo en un tubo cerrado herméticamente durante 3 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con C ^ C h (5 ml). Después de la filtración de la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite® y el posterior lavado de la torta con EtOH, el filtrado se concentró al vacío y se secó al aire al vacío para dar un producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar E7B (29,1 mg, 38 % de rendimiento) en forma de un sólido espumoso: RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 68,13 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,62 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,37 (t a, J = 5,9 Hz, 1H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 2H), 6,80-6,70 (m, 2H), 5,52 (dt, J = 8,1, 6,0 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,46-3,31 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 16,1,6,1 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 16,1, 6,0 Hz, 1H), 2,34 (p, J = 6,3 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 492,4 [M+H]+.
Ejemplo E7C: A una solución de E7B (30 mg, 0,061 mmol) en EtOH (1 ml) se le añadió ciclohexeno (0,037 ml, 0,366 mmol) y Pd al 10 % sobre carbono (3,24 mg, 3,05 pmol). La suspensión se calentó a 78 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 8 h. Después de la filtración de la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite® y el posterior lavado de la torta con MeOH, el filtrado se concentró al vacío y se secó al aire al vacío para dar el ejemplo E7C (29 mg, 100 %) en forma de un sólido espumoso. LCMS (ES): m/z 476,4 [M+H]+.
Ejemplo 7: A una mezcla de E7C (29 mg, 0,061 mmol) en THF (1,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaOH ac. 1 M (0,091 ml, 0,091 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se acidificó a pH ~5 con HCl ac. 1 M. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % de B durante 20 minutos, después una parada durante 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 7 (14,7 mg, 51 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,91 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,52-6,44 (m, 1H), 6,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,28 (c, J = 7,6 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,16 (c, J = 6,8, 6,3 Hz, 2H), 2,83-2,70 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 462,3 [M+H]+ CW de aVp6 humana (nM) = 63.
Ejemplo 8. Ácido (S)-3-(3,5-didorofeml)-3-(1-(3-((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-N)ammo)propM)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico
Figure imgf000051_0001
Ejemplo E8A: Una mezcla del ejemplo E7B, producto de la etapa 1 (39 mg, 0,098 mmol), 2-(metiltio)-2-imidazolina (17,02 mg, 0,147 mmol) y DIPEA (0,068 ml, 0,391 mmol) en EtoH (4 ml) se calentó en un vial cerrado herméticamente con microondas a 150 °C durante 25 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron al vacío para dar un producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar E8A (38 mg, 83 %) en forma de un aceite viscoso: RMN 1H (400 MHz, metanol-ck) 88,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,54-5,45 (m, 1H), 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,25-3,18 (m, 2H), 3,00 (dd, J = 16,0, 8,6 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 16,0, 6,4 Hz, 1H), 2,15 (p, J = 6,7 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 467,4 [M+H]+.
Ejemplo 8: A una mezcla de E8A (38 mg, 0,081 mmol) en THF (1,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaOH ac. 1 M (0,25 ml, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se acidificó a pH ~5 con HCl ac. 1 M. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % de B durante 20 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 8 (8,6 mg, 23 %) como: RMN 1H (500 MHz, m etano l^) 88,14 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,38 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,70 (s, 4H), 3,20 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,15 (p, J = 6,6 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 453,4[M+H]+ CI50 de aVp6 humana (nM) = 41.
Ejemplo 9. Ácido 3-(3-clorofenil)-3-(5-(hidroximetil)-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico
Figure imgf000052_0001
Ejemplo E9A: A una solución de ácido 5-(ferc-butoximetil)-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etM)-1 H-pirazol-4-carboxílico (Producto intermedio 3, 20 mg, 0,056 mmol) y 3-amino-3-(3-clorofenil)propanoato de metilo, HCl (25 mg, 0,100 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió EDC (20 mg, 0,104 mmol), HOBT (10,3 mg, 0,067 mmol) y Et3N (0,028 ml, 0,198 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el ejemplo E9A (22,2 mg, 60 % de rendimiento) en forma de un sólido espumoso. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 69,68 (s a, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,32-7,19 (m, 4H), 6,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,57 (dd, J = 6,7, 6,1 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,98 (dd, J = 15,8, 6,7 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 15,8, 6,1 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,04-1,89 (m, 2H), 1,23 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 554,3 [M+H]+.
Ejemplo E9B: A una mezcla del ejemplo E9A (22,2 mg, 0,036 mmol) en THF (1,0 ml) y MeOH (0,1 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaOH ac. 1 M (0,25 ml, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Los disolventes se eliminaron al vacío para dar 18 mg (100 %) del producto en bruto en forma de un sólido gomoso. El producto se usó para la etapa siguiente sin más purificación. LCMS (ES): m/z 526,6 [M+H]+.
Ejemplo 9: Una mezcla del ejemplo E9B (18 mg, 0,034 mmol) en TFA (1 ml) y CH2Ch (0,5 ml) se agitó a TA durante 4 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % de B durante 20 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 9 (15 mg, 93 %): RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 67,80 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,59 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,76 (p, J = 6,0 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 484,2 [M+H]+ Clstrde aVp6 humana (nM) = 22.
Ejemplo 10. Ácido (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-M)etM)-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonamido)propanoico
Figure imgf000053_0001
Ejemplo E10A: A una solución de ácido 1 -(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1 W-pirazol-4-carboxílico (Producto intermedio 1, 70 mg, 0,257 mmol) y 3-amino-2-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamido)propanoato de (S)-etilo, HCl (95 mg, 0,271 mmol) en DMF (3,5 ml) se le añadió BOP (171 mg, 0,386 mmol) y Et3N (0,18 ml, 1,028 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 20-100 % de B durante 10 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 40 ml/min.) para proporcionar el ejemplo E10A (108 mg, 74 %) en forma de un sólido espumoso: RMN 1H (400 MHz, m etano l^) 87,97 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 8,2, 5,7 Hz, 1H), 3,89 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,66 (dd, J = 13,6, 5,7 Hz, 1H), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,44 (dd, J = 13,7, 8,2 Hz, 1H), 3,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,94 (dc, J = 7,0, 5,6 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 569,4 [M+H]+.
Ejemplo 10: A una mezcla del ejemplo 10A (75 mg, 0,132 mmol) en THF (2,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaOH ac. 1 M (0,330 ml, 0,330 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se acidificó a pH ~5 con HCl ac. 1 M. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50% de B durante 20 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100% de B; Caudal: 20 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 10 (41,3 mg, 57 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 812,63 (s a, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,39 (s a, 1H), 6,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,96-3,78 (m, 1H), 3,48-3,35 (m, 1H), 3,35-3,26 (m, 3H), 2,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,52 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,84-1,65 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 541,3 [M+H]+. CI50 de aVp6 humana (nM) = 0,5; CI50 de aVp1 humana (nM) = 6,3; CI50 de aVp3 humana (nM) = 1,9; CI50 de aVp5 humana (nM) = 0,2 y CI50 de aVp8 humana (nM) = 14.
Ejemplo 11. Ácido (S)-2-ammo-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftindm-2-N)etM)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico
Figure imgf000053_0002
Ejemplo 11: Una mezcla del producto intermedio 23 (15 mg, 0,036 mmol) en TFA (0,5 ml) y CH2Ch (0,5 ml) se agitó a TA durante 4 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 0-30 % de B durante 20 minutos, después una parada durante 3 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 11 (9,8 mg, 76 %): RMN 1H (500 MHz, m etano l^) 88,04 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,92-3,80 (m, 2H), 3,74 (dd, J = 15,3, 7,0 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,26-3,22 (m, 2H), 2,79 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,98-1,87 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 359,2 [M+H]+. CI50 de aVp6 humana (nM) = 121.
Ejemplo 12. Ácido (S)-2-(((benciloxi)carboml)ammo)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico
Figure imgf000054_0001
Ejemplo 12: Una mezcla del producto intermedio 23A (9 mg, 0,016 mmol) en TFA (1 ml) y CH2CI2 (0,5 ml) se agitó a TA durante 4 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-50 % de B durante 20 minutos, después una parada durante 3 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 12 (5,5 mg, 64 %): RMN 1H (500 MHz, metanol-d^ 88,02 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,39-7,12 (m, 6H), 6,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,39 (td, J = 7,1, 1,8 Hz, 2H), 4,34-4,29 (m, 1H), 3,79-3,68 (m, 2H), 3,43 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,14-3,03 (m, 2H), 2,74 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,89 (p, J = 6,1 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 493,4 [M+H]+CI50 de aVp6 humana (nM) = 1,1; CI50 de aVp1 humana (nM) = TBD; CI50 de aVp3 humana (nM) = 2 ,1 ; CI50 de aVp5 humana (nM) = 0,2 y CI50 de aVp8 humana (nM) = 49.
Ejemplo 13. Ácido (S)-3-(3,5-diclorofeml)-3-(2-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)propanoico y
Ejemplo 14. Ácido (S)-3-(3,5-diclorofeml)-3-(2-((2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-3-il)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)propanoico -(no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000055_0001
1. NaOH ac
Ejemplo 13 y ejem plo 14
1. HPLC prep.
Ejemplo 13A: Una mezcla de 2-(2-(2-met¡M,3-d¡oxolan-2-¡l)etil)-2H-1,2,3-triazol-4-carbox¡lato de metilo (Intermedio 8, 600 mg, 2,487 mmol) en THF (3 ml) y HCl ac. 1 N (1,5 ml, 1,5 mmol) se agitó a TA. Después de 4 h, se añadió HCl ac. 1 N (1,5 ml, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se secó al vacío para dar el ejemplo 13A (0,49 g, 100 %) en forma de un aceite. Este producto se usó para la etapa siguiente sin más purificación.
Ejemplo [E13B-1 E13B-2]: Una mezcla de 2-(3-oxobutil)-2H-1,2,3-tnazol-4-carboxilato de metilo (490 mg, 2,485 mmol), 2-aminonicotinaldehído (395 mg, 3,23 mmol) y L-prolina (315 mg, 2,73 mmol) en EtOH (1 ml) se calentó a 78 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 48 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo en bruto se disolvió en una cantidad mínima de CH2Ch y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Hexano/EtOAc, 100:0 a 0:100, después MeOH/EtOAc, 0:100 a 10:90) para dar el ejemplo [E13B-1 E13B-2] (220 mg, 31 % de rendimiento, proporción ~1:1 por RMN 1H) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ES): m/z 284,2 [M+H]+.
Ejemplo [E13C-1 E13C-2]: A una solución del ejemplo [E13B-1 E13B-2] (192 mg, 0,104 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió y PtO2 (30,8 mg, 0,136 mmol). La suspensión se hidrogenó (101,325 kPa (1 atm.) de H2, globo) a temperatura ambiente durante 18 h. Después de la filtración de la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite® y el posterior lavado de la torta con EtOH, el filtrado se concentró al vacío y se secó al aire al vacío para dar un producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa (Columna: Sunfire Prep C18, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: agua al 100 % con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo al 100 % con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 15-100 % de B durante 10 minutos; Caudal: 40 ml/min.) para proporcionar el ejemplo [E13C-1 E13C-2] (104 mg, 53 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 88,08 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,85-4,81 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,28 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,95-1,86 (m, 2H). La RMN 1H indicó la presencia de ~ 30 % de E13C-2 en la mezcla; LCMS (ES): m/z 288,7 [M+H]+.
Ejemplo [E13D-1 E13D-2]: Una mezcla del ejemplo [E13C-1 E13C-2] (104 mg, 0,362 mmol), hidróxido de litio (30 mg, 1,25 mmol) en THF (2 ml), H2O (1 ml) y MeOH (0,06 ml) se agitó a TA durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo acuoso se acidificó con HCl ac. 1 N. La mezcla se extrajo con CHCh (3 X 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar [E13D-1 E13D-2] en bruto (99 mg, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido espumoso. LCMS (ES): m/z 274,2 [M+H]+.
Ejemplo [E13E-1 E13E-2]: A una solución de [E13D-1 E13D-2] (35 mg, 0,128 mmol) y 3-amino-3-(3,5-diclorofenil)propanoato de (S)-etilo (33,6 mg, 0,128 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió BOP (88 mg, 0,119 mmol) y Et3N (0,122 ml, 0,696 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 30-100 % de B durante 10 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 40 ml/min.) para proporcionar el ejemplo [E13E-1 E13E-2] (23 mg, 35 %) en forma de un sólido espumoso: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 88,02 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35-7,17 (m, 4H), 6,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,57-5,46 (m, 1H), 4,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,15 (c, J = 7,1 Hz, 3H), 3,63-3,50 (m, 2H), 3,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,99 (dd, J = 16,2, 6,2 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 16,2, 5,6 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,08-1,79 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H). La RMN 1H indicó la presencia de ~ 30 % de E13E-2 en la mezcla. LCMS (ES): m/z 517,3,4 [M+H]+.
Ejemplo 13: A una mezcla del ejemplo [E13E-1 E13E-2] (23 mg, 0,044 mmol) en THF (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaOH ac. 1 M (0,1 ml, 0,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se acidificó a pH ~5 con HCl 1 M. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50% de B durante 19 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100% de B; Caudal: 20 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 13 (8,6 mg, 39 %): RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 87,97 (s, 1H), 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 7,0, 5,8 Hz, 1H), 4,88-4,78 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 6,4, 4,9 Hz, 2H), 3,34-3,29 (m, 2H), 2,90 (dd, J = 15,9, 7,0 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 15,9, 5,8 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,89 (ddd, J = 11,1, 6,9, 5,7 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 489,3 [M+H]+. CI50 de aVp6 humana (nM) = 7,1.
Ejemplo 14: La purificación por HPLC preparativa anterior también dio el ejemplo 14 (3,4 mg, 16 %): RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,04 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 5,45 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,46-3,30 (m, 2H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,76 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,96-1,83 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 489,3 [M+H]+. CI50 de aVp6 humana (nM) = 2211.
Ejemplo 15. Ácido (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftindm-2-N)etM)-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanoico
Figure imgf000057_0001
Ejemplo 15A: A una solución de 2-amino-3-(1 -(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etM)-1 H-pirazol-4-carboxamido)propanoato de (S)-terc-butilo (producto intermedio 23, 25,2 mg, 0,061 mmol) y de ácido 2,4,6-trimetilbenzoico (10 mg, 0,061 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió HATU (23,2 mg, 0,061 mmol) y DIPEA (10,7 pl, 0,061 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 25-100 % de B durante 10 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 40 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 15A (7,0 mg, 21 %) en forma de un sólido espumoso: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 68,67 (s a, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,63 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94-4,85 (m, 1H), 4,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,98-3,74 (m, 2H), 3,53 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,03-1,87 (m, 2H), 1,53 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 561,5 [M+H]+.
Ejemplo 15: Una mezcla del ejemplo 15A (7 mg, 0,012 mmol) en TFA (1 ml) y CH2Ch (0,5 ml) se agitó a TA durante 5 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 0-100 % de B durante 19 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 15 (2,9 mg, 71 %): RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 68,04 (s, 1H), 7,81 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 7,6, 4,3 Hz, 1H), 4,44-4,37 (m, 2H), 3,86 (dd, J = 13,9, 7,6 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 13,8, 4,3 Hz, 1H), 3,46-3,42 (m, 2H), 3,06 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,95-1,85 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 505,4 [M+H]+ Clacde aVp6 humana (nM) = 0,9.
Ejemplo 16. Ácido (S)-3-(3,5-didorofenM)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftindm-2-N)etM)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico
Figure imgf000058_0001
NaOH ac.
Ejemplo 16
Ejemplo E16A: A una solución de ácido 1 -(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1 H-pirazol-4-carboxíMco (58 mg, 0,213 mmol, producto intermedio 1) y 3-amino-3-(3,5-didorofenil)propanoato de (S)-etilo (70 mg, 0,209 mmol) en DMF (2,5 ml) se le añadió EDC (60 mg, 0,313 mmol), HOBT (39,1 mg, 0,256 mmol) y Et3N (0,10 ml, 0,717 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 25-100 % de B durante 10 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 40 ml/min.) para dar el ejemplo E16A (110 mg, 82 %) en forma de un sólido espumoso. RMN 1H (400 MHz, metanol-c^) 67,94 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 8,5, 6,5 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,00 (cd, J = 7,2, 1,1 Hz, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,84 (dd, J = 15,5, 8,5 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 15,5, 6,5 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,87-1,73 (m, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 516,3 [M+H]+.
Ejemplo 16: A una mezcla del ejemplo 16A (58 mg, 0,094 mmol) en THF (2,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió NaOH ac. 1 M (0,235 ml, 0,235 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se acidificó a pH ~5 con HCl ac. 1 M. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 5­ 100 % de B durante 20 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 16 (39,1 mg, 85 %): RMN 1H (500 MHz, metanol-ck) 67,96 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 7,9, 6,4 Hz, 1H), 4,51-4,39 (m, 2H), 3,46-3,38 (m, 2H), 3,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 488,2 [M+H]+ Clacde aVp6 humana (nM) = 4,2.
Ejemplo 17. Ácido 3-(N-etiM-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)etM)-1H-pirazol-4-carboxamido)-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoico
Figure imgf000059_0001
Ejemplo E17A: A una mezcla de ácido 1-(2-(8-(ferc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1 W-pirazol-4-carboxílico (25 mg, 0,067 mmol, producto intermedio 2) en DCM (0,7 ml) se le añadió 1-cloro-N,N,2-trimetNprop-1-en-1-amina (46 mg, 0,344 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 20 min. Después una mezcla preformada de 3-(etilamino)-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoato de metilo, 3 TFA (38 mg, 0,065 mmol), trietilamina (0,036 ml, 0,26 mmol) en THF (0,5 ml) y DCM (0,5 ml) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 10-mM acetato amónico; Gradiente: 25-100 % de B durante 10 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 40 ml/min.) para dar el ejemplo E17A (11 mg, 28 %) en forma de un aceite viscoso. LCMS (ES): m/z 593,5 [M+H]+.
Ejemplo 17: Una mezcla del ejemplo 17A (19 mg, 0,030 mmol) en TFA (1 ml) y CH2Ch (0,5 ml) se agitó a TA durante 2 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en THF (1 ml) y MeOH (0,1 ml). Después se añadió NaOH ac. 1 M (0,107 ml, 0,107 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se acidificó a pH ~5 con HCl ac. 1 M. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55% de B durante 20 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100% de B; Caudal: 20 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 17 (9,6 mg, 51 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,28-7,38 (m, 4H), 6,95 (s a, 1H), 6,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,67 (s a, 1H), 4,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H). 3,87-3,68 (m, 3H), 3,37-3,25 (dos protones perdidos debido a la supresión de H2O), 3,24-3,07 (m, 4H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 2H), 1,77-1,63 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 479,5 [M+H]+. CI50 de aVp6 humana (nM) = 363.
Ejemplo 18. Ácido (S)-3-(6-metoxipmdm-3-M)-3-(N-metiM-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)etM)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico
Figure imgf000060_0001
NaH/Mel
Ejemplo 18
Ejemplo E18A: A una mezcla de ácido 1-(2-(8-(ferc-butoxicarbonM)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1 W-pirazol-4-carboxílico (50 mg, 0,134 mmol, producto intermedio 2 ) y 3-amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de (S)-etilo, HCl (48,5 mg, 0,175 mmol) en CH2Ch (3 ml) se le añadió EDC (40 mg, 0,209 mmol), HOBT (24,7 mg, 0,161 mmol) y Et3N (0,028 ml, 0,201 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/ CH2Ch, 5:95) para dar el ejemplo E18A en bruto (80 mg, 100 %) en forma de un sólido espumoso de color amarillo. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 87,90 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08-6,83 (m, 3H), 6,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,53­ 5,43 (m, 1H), 4,60 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,14 (cd, J = 7,1, 0,9 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (td, J = 5,7, 2,6 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90 (dd, J = 15,7, 5,9 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 15,7, 5,9 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,92 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 596,4 [M+H]+.
Ejemplo 18: A una mezcla de (S)-7-(2-(4-((3-etoxi-1-(6-metoxipindin-3-il)-3-oxopropil)carbamoil)-1H-pirazol-1-il)etil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 18A, 40 mg, 0,067 mmol) en THF (1 ml) se le añadió NaH (2,69 mg, 0,067 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 10 min y se añadió yodometano (0,013 ml, 0,201 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentara TA y se agitó a esta temperatura durante 1 h, momento en el cual se inactivó NH4Cl sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Phenomenex Axia, 30 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de MeOH:agua con t Fa al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de MeOH:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 25-100 % de B durante 10 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 40 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 18 (5,0 mg, 10 %): RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 87,96 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58-7,26 (m, 1H), 7,23-6,82 (m, 3H), 6,53-6,32 (m, 1H), 6,20 (s a, 0,66H), 5,32 (s a, 0,33H), 4,52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,54-3,43 (m, 2H), 3,24 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,20-2,59 (m, 7H), 1,97-1,82 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 482,3 [M+H]+. CI50 de aVp6 humana (nM) = 13.
Ejemplo 19. Ácido (S)-2-((4-metoxifeml)sulfonamido)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftindm-2-N)etM)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico
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Ejemplo 19A: A una mezcla del producto intermedio 23 (16 mg, 0,039 mmol), bicarbonato sódico (16 mg, 0,190 mmol) en t Hf (1 ml) y H2O (0,5 ml) se le añadió cloruro de 4-metoxibencen-1-sulfonilo (16 mg, 0,077 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 20-100 % de B durante 10 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 40 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 19A (20,4 mg, 90 %) en forma de un sólido espumoso: RMN 1H (500 MHz, metanol-c^) 87,99 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 8,3, 5,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (dd, J = 13,6, 5,5 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 6,5, 4,9 Hz, 2H), 3,39 (dd, J = 13,6, 8,3 Hz, 1H), 3,27 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,04-1,84 (m, 2H), 1,27 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 585,2 [M+H]+-
Ejemplo 19: Una mezcla del ejemplo 19A (16 mg, 0,027 mmol) en TFA (1 ml) y CH2Ch (0,5 ml) se agitó a TA durante 4 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 5-45 % de B durante 20 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 19 (7,1 mg, 46 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 88,04-7,97 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,00-6,91 (m, 2H), 6,37 (s a, 1H), 6,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,31-3,20 (m, 3H), 2,97 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,81-1,60 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 529. [M+H]+CI50 de aVp6 humana (nM)= 1,3.
Ejemplo 20. Ácido (S)-2-((butoxicarboml)ammo)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftindm-2-N)etM)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico
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Ejemplo 20A: A una mezcla del producto intermedio 23 (12 mg, 0,029 mmol), bicarbonato sódico (12 mg, 0,143 mmol) en THF (1 ml) y H2O (0,5 ml) se le añadió carbonoclorhidato de butilo (18 mg, 0,132 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 20-100 % de B durante 10 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 40 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 20A (13 mg, 87 %) en forma de un sólido espumoso: RMN 1H (500 MHz, m etano ld) 58,03 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,30 (dd, J = 7,2, 5,4 Hz, 1H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,52 (t, J = 6,4, Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,08-1,87 (m, 2H), 1,61 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,45-1,36 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 515,3 [M+H]+-
Ejemplo 20: Una mezcla del ejemplo 20A (13 mg, 0,025 mmol) en TFA (1 ml) y CH2Cl2 (0,5 ml) se agitó a TA durante 4 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 5:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 0-100 % de B durante 10 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 20 (8,6 mg, 71 %): RMN 1H (500 MHz, m etano ld) 58,05 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 7,3, 1H), 4,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,38-4,25 (m, 1H), 4,04 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,82-3,67 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,17 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,46-1,35 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 59,2 [M+H]+ CI50 de aVp6 humana (nM) = 1,1; CI50 de aVp1 humana (nM) = 27,0; CI50 de aVp3 humana (nM) = 1,8; CI50 de aVp5 humana (nM) = 0,2 y CI50 de aVp8 humana (nM) = 86.
Los siguientes ejemplos (en la tabla A) se prepararon usando métodos análogos a los que se indican en la tabla.
Tabla A
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continuación
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Ejemplo 174. Ácido (S)-2-(((bencMoxi)carboml)ammo)-3-(((1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftmdm-2-M)etM)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)propanoico
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Ejemplo 174A: Una mezcla de 7-(2-(4-formil-1 W-pirazol-1 -il)etM)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (20 mg, 0,079 mmol, Int-34) y 3-amino-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoato de (S)-etilo (29,9 mg, 0,079 mmol) en MeOH (1 ml) se agitó a TA durante 3 h. Se añadió borohidruro sódico (5 mg, 0,132 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Se añadió solución ac. de NH4Cl (1 ml) y el disolvente orgánico se evaporó. El producto en bruto se diluyó con H2O (5 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 7 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un producto en bruto que se purificó de nuevo por HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 15-100% de B durante 10 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 40 ml/min.) para proporcionar el ejemplo E174A (20 mg, 42 %) en forma de un aceite viscoso: RMN 1H (400 MHz, m etano l^) RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) 88,06 (d, J = 7,9 Hz, 1h ), 7,83 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,43-7,27 (m, 5H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,57-4,47 (m, 1H), 4,30-4,11 (m, 4H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,54-3,44 (m, 2H), 2,93 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,05 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 1,67 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 607,4 [M+H]+.
Ejemplo 174: Una mezcla del ejemplo 174A (20 mg, 0,033 mmol) y LiOH (2,76 mg, 0,115 mmol) en THF (1 ml) y H2O (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en TFA (1 ml) y CH2Ch (0,5 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55 % de B durante 20 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 174 (14 mg, 89 %): RMN 1H (500 MHz, m e tano l^) 87,81 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43-7,28 (m, 6H), 6,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,56-4,39 (m, 2H), 4,18 (t, J = 6,4 Hz), 4,16-4,10 (m, 2H), 3,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,34-3,22 (m, 2H), 3,17-3,06 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 479,3 [M+H]+. CI50 de aVp6 humana (nM) = 6,2.
Ejemplo 175. Ácido 3-(((1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)etM)-1H-pirazol-4-N)metN)ammo)propanoico
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Ejemplo 175A: Una mezcla de 7-(2-(4-formil-1 W-pirazol-1 -il)etM)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (18 mg, 0,051 mmol, Int 34), Et3N (0,011 ml, 0,080 mmol) y clorhidrato de 3-aminopropanoato de metilo (7,75 mg, 0,056 mmol) en MeOH (1 ml) se agitó a TA durante 3 h. Se añadió borohidruro sódico (1,9 mg, 0,051 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Se añadió solución ac. de NH4Cl (1 ml) y el disolvente orgánico se evaporó. El producto en bruto se diluyó con H2O (3 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un producto en bruto que se purificó de nuevo por HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18 OBD, 30 x 100 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 10-100% de B durante 10 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 40 ml/min.) para proporcionar el ejemplo E175A (18 mg, 80 %) en forma de un aceite viscoso: RMN 1H (500 MHz, metanol-c^) 88,09 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,16-2,03 (m, 2H), 1,67 (s, 9H).
Ejemplo 175: Una mezcla del ejemplo 175A (6,6 mg, 0,015 mmol) y NaOH (100 pl, acuoso 1 M) en THF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en TFA (1 ml) y CH2Ch (0,5 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el producto en bruto se purificó por HPLc preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 5-45 % de B durante 20 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 175 (2,5 mg, 47 %): RMN 1H (500 MHz, metanol-ck) 87,63 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,41-3,38 (m, 2H), 3,12-2,96 (m, 4H), 2,78-2,65 (m, 2H), 2,46 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,91-1,82 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 330,2 [M+H]+. CI50 de aVp6 humana (nM) = 272.
Ejemplo 176. Ácido 3-(((benciloxi)carboml)((1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiN dm-2-il)etil)-1H-pirazol-4-il)metil)amino)propanoico (no de acuerdo con la invención)
Figure imgf000099_0001
Ejemplo 176A: A una mezcla del ejemplo 175A (12 mg, 0,070 mmol), bicarbonato sódico (9,5 mg, 0,113 mmol) en THF (1 ml) y H2O (0,5 ml) se le añadió carbonoclorhidrato de bencilo (12 mg, 0,070 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. El disolvente orgánico se evaporó. El producto en bruto se diluyó con H2O (3 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un producto en bruto que se usó para la etapa siguiente sin más purificación. LCMS (ES): m/z 578,3 [M+H]+.
Ejemplo 176: Una mezcla del ejemplo 176A (13 mg, 0,023 mmol) y NaOH (200 pl, acuoso 1 M) en THF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en TFA (1 ml) y CH2Ch (0,5 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 3 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el producto en bruto se purificó por HPLc preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50% de B durante 20 minutos, después una parada durante 5 minutos al 100% de B; Caudal: 20 ml/min.) para proporcionar el ejemplo 176 (4,9 mg, 48 %): RMN 1H (500 MHz, metanol-c^) 87,63-7,12 (m, 8H), 6,45­ 6,29 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,46-4,30 (m, 4H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,45 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,20-3,02 (m, 2H), 2,77 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,57-2,41 (m, 2H), 1,92 (p, J = 6,0 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 464,3 [M+H]+. CI50 de aVp6 humana (nM) = 249.
EVALUACION BIOLOGICA
Todos los ensayos de unión usaron la tecnología HTRF (fluorescencia en tiempo resuelto homogénea) de Cisbio International, por lo tanto todos los ensayos se describen como ensayos de unión de HTRF. Los resultados de los ensayos para los ejemplos se han indicado anteriormente junto con los datos de caracterización. Los ensayos de unión de HTRF se establecen para las integrinas siguientes: aVp6 humana, aVp1 humana, aVp3 humana, aVp5 humana y aVp8 humana. Todos los ensayos usaron en tampón de ensayo siguiente: Tris 20 mM, pH 7,4, MgCh 1 mM MnCh 1 mM, Tween 20 al 0,01 % y BSA al 0,01 %. Como alternativa, se usó un ensayo basado en SPA para la evaluación de la unión a receptor.
A continuación se describen los componentes y un procedimiento representativo para el ensayo de unión de HTRF de aVp6 humana: La integrina aVp6 humana recombinante (R & D systems, 3817-AV) estaba biotinilada. La integrina aVp6 humana biotinilada se añadió al recipiente de ensayo a una concentración final de 1,25 nM. Después se añadió fibronectica conjugada con FITC (Cytoskeleton, FNR02) a la concentración final de 5 nM. La mezcla se centrifugó a 600 rpm durante tres minutos usando la centrífuga Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3 y después se incubó a temperatura ambiente durante una hora. Después se añadió Streptavidin Terbium (Cisbio international 610STLB) a la concentración final de 0,625 nM. La mezcla resultante se centrifugó a 600 rpm durante tres minutos usando la centrífuga Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3 y después se incubó a temperatura ambiente durante una noche en oscuridad antes de leer las señales de la HTRF.
El ensayo basado en SPA se realizó de acuerdo con el protocolo y los procedimientos similares a los descritos en la referencia siguiente con modificaciones de agentes y ligandos apropiadas que son fácilmente comprensibles para el experto en la técnica: Pachter JA, Zhang R, Mayer-Ezell R., "Scintillation proximity assay to measure binding of soluble fibronectin to antibody-captured aVp1 integrin" Anal Biochem. 1 de septiembre de 1995; 230 (1): 101-7.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (II):
Figure imgf000100_0001
en la que:
X es un alquileno C i-6 sustituido con 0, 1 o 2 R7b;
A, E y G, junto con los átomos de nitrógeno y de carbono, forman un resto anular de la fórmula estructural siguiente:
Figure imgf000100_0002
1 se selecciona de una fórmula estructural seleccionada entre el grupo que consiste en
Figure imgf000100_0003
Figure imgf000101_0001
R2 es hidrógeno o alquilo C i-6;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo,
Figure imgf000101_0002
R3X es hidrógeno; o, como alternativa, R3 y R3X, junto con el átomo al cual están unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo y el carbociclilo y el heterociclilo están independientemente sustituidos con 0, 1,2 o 3 R12 R4 es hidrógeno, alquilo C1-10, carbociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, NRaRb, OH, ORa, S(O)nR10, C(O)NRaRb, NHC(O)ORa, NHC(O)NRaRb, NHC(O)R10, OC(O)NRaRb, OC(O)R10, NHS(O)nNRaRb o NHS(O)nR10;
R5 es H o R5a y R5a es metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, isopentilo o un resto estructural seleccionado entre
Figure imgf000102_0001
R5a es alquilo C1-6, fenilo o un heterociclilo de 5 a 7 miembros; en donde el alquilo, el fenilo y el heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 3 R5d;
R5d, cada vez que aparece, es independientemente halo, OH, alcoxi, oxo o alquilo; o, como alternativa, dos R5d adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un resto carbociclilo;
R7bes halo, ciano, nitro, OH, alcoxi, NRaRb, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo; Ra y Rb, cada vez que aparecen, son independientemente hidrógeno, alquilo C1-10, carbociclilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros; en donde el alquilo, el carbociclilo y el heterociclilo están cada uno independientemente sustituido con 0, 1,2 o 3 R14;
R10 es alquilo C i-6, carbociclilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo, el carbociclilo y el heterociclilo están cada uno independientemente sustituido con 0, 1,2 o 3 R11;
R11 es halo, ciano, nitro, OH, alcoxi, NRaRb, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo o S(O)g(arilo); en donde el arilo, el alquilo, el cicloalquilo, el heteroarilo y el cicloheteroalquilo están cada uno independientemente sustituido con 0, 1,2 o 3 R13;
R12, cada vez que aparece, es halo, ciano, nitro, OH, alcoxi, NRaRb, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo; o, como alternativa, dos R8 en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo; o dos R12 en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo;
R13 y R14 son halo, ciano, nitro, OH, alcoxi, NRaRb, alquilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo;
n es un número entero de 1 o 2 ;
g es un número entero de 1 o 2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde R10 es alquilo C1-6, fenilo, bencilo o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo, el fenilo, el bencilo y el heterocicloalquilo están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 3 R13; y R11 es halo, alcoxi, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o S(O)g(fenilo).
3. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde R4 se selecciona entre H, NH2, NRaRb y los restos estructurales siguientes:
Figure imgf000103_0001
4. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre:
ácido (S)-3-(3-(fe/'c-butox¡metil)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoico;
ácido (S)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(3-(hidroximetil)-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido 3-(3,5-diclorofenil)-3-(3-(hidroximetil)-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido 3-(3,5-diclorofenil)-3-(3-(hidroximetil)-1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido (S)-3-(3,5-diclorofeml)-3-(1-(3-(piridin-2-ilamino)propil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido (S)-3-(3,5-diclorofenil)-3-(1-(3-((4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino)propil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido 3-(3-clorofenil)-3-(5-(hidroximetil)-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonamido)propanoico;
ácido (S)-2-amino-3-(1 -(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1 H-pirazol-4-carboxamido)propanoico; ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-(2,4,6-trimetilbenzamido)propanoico;
ácido (S)-3-(3,5-diclorofenil)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido 3-(N-etiM-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoico;
ácido (S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(N-metiM-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido (S)-2-((4-metoxifenil)sulfonamido)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido (S)-2-((butoxicarbonil)amino)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido (S)-2-((S)-1-(femlsulfonil)pirrolidin-2-carboxamido)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido (S)-3-(3-bromo-5-(fe/c-butil)fenil)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)feml)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido (S)-3-(3,5-diclorofenil)-3-(N-metil-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido (S)-3-(3-bromo-5-(ferc-butil)fenil)-3-(5-(hidroximetil)-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido 3-(4-cloro-3-(trifluorometil)feml)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido (S)-3-(3,5-diclorofenil)-3-(N-metil-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido (S)-3-(3-bromo-5-(ferc-butil)fenil)-3-(5-(hidroximetil)-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido 3-(5-(hidroximetil)-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)-3-(3-(ptoliloxi)fenil)propanoico;
ácido (S)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-4-carboxamido)-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonamido)propanoico;
ácido (S)-3-(3,5-diclorofenil)-3-(5-(hidroximetil)-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido 3-(3,5-diclorofenil)-3-(1 -(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1 H-pirazol-4-carboxamido)propanoico; ácido 3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)propanoico;
ácido 3-(3,5-diclorofenil)-3-(N-metil-1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-carboxamido)propanoico;
ácido (S)-3-(3-fluoro-4-metox¡feml)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamido)propanoico;
ác¡do 3-(4-doro-3-(trifluoromet¡l)fen¡l)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-3-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(3-(3,5-d¡dorofenox¡)feml)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3-fluoro-4-metox¡feml)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3,5-d¡dorofeml)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-N-met¡M-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(5-(ferc-butox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-3-(3,5-d¡clorofen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(3-(3,5-d¡met¡MH-p¡razol-1-¡l)feml)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-3-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6, 7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-3-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3,5-d¡dorofeml)-3-(N-met¡M-(3-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)prop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(6-metox¡p¡nd¡n-3-¡l)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3,5-d¡dorofeml)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3,5-d¡dorofeml)-3-(N-met¡M-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3,5-d¡dorofeml)-3-(5-met¡M-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3,4-d¡met¡lfeml)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3-danofeml)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3-fluoro-4-metox¡feml)-3-(3-met¡M-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6, 7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-3-(mtol¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3,4-d¡dorofeml)-3-(3,5-d¡met¡M-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3,4-d¡dorofeml)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3,5-d¡dorofeml)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)prop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3-bromo-5-(ferc-but¡l)feml)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)prop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6, 7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-3-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3-bromo-5-(ferc-but¡l)fen¡l)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3-(1H-p¡rroM-¡l)feml)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6 7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(benzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-3-(ptol¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(4-dorofeml)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3,5-d¡dorofen¡l)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(3-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-2-¡l)prop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3,5-d¡dorofeml)-3-(5-femM-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3,5-d¡dorofeml)-3-(3-met¡M-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ácido 3-(4-fluorofeml)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamido)propanoico;
ác¡do 3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-3-fen¡lpropano¡co;
ác¡do 3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-3-(4-metox¡fen¡l)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3-fluoro-4-metox¡feml)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)prop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3-fluorofeml)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3,4-d¡metox¡feml)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3,5-d¡met¡M-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-3-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)propano¡co;
ác¡do 3-(3,4-d¡dorofeml)-3-(3-femM-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3-fluoro-4-metox¡feml)-3-(3-femM-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3,5-d¡fluorofeml)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(1-(2-(2-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-3-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-2-((2,4,6-tr¡met¡lfen¡l)sulfonam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3,5-d¡dorofen¡l)-3-(3-fen¡l-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3,5-d¡dorofeml)-3-(3,5-d¡met¡M-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 2-feml-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3,5-d¡dorofeml)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(6-metox¡p¡nd¡n-3-¡l)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)prop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(1-(3-((4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol-2-¡l)am¡no)prop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-3-(6-metox¡p¡nd¡n-3-¡l)propano¡co;
ác¡do 5-met¡l-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)hexano¡co;
ác¡do 5-feml-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)pentano¡co;
ác¡do (S)-3-(3-fluoro-4-metox¡feml)-3-(5-femM-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-3-(otol¡l)propano¡co;
ác¡do (R)-3-(3,5-d¡dorofeml)-3-(N-met¡M-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(6-metox¡p¡nd¡n-3-¡l)-3-(1-(3-(p¡rid¡n-2-¡lam¡no)prop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
(S)-3-(3-bromo-5-(terc-but¡l)fen¡l)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propanoato de met¡lo;
ác¡do (S)-3-(3,5-d¡dorofeml)-3-(1-((5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3-bromo-5-(terc-but¡l)feml)-3-(1-((5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 4-feml-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)butano¡co;
ác¡do 3-(3,5-d¡dorofeml)-3-(3-met¡M-((2-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-3-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
(S)-3-(3,S-d¡dorofeml)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propanoato de et¡lo;
ác¡do (S)-3-(6-metox¡p¡nd¡n-3-¡l)-3-(1-((5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(2-dorofeml)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3,5-d¡dorofeml)-3-(N-et¡M-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 3-(3,5-d¡dorofen¡l)-3-(3-(h¡drox¡met¡l)-1-((2-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
(S)-3-(3-bromo-5-(terc-but¡l)fen¡l)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propanoato de et¡lo;
ác¡do 3-(3,5-d¡dorofeml)-3-(5-(h¡drox¡met¡l)-1-(2-(2-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-3-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do 2-(2-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2 il)acético;
3-(3,5-d¡doro-4-yodofeml)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propanoato de met¡lo;
ác¡do (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡do)-2-((2,4,6-tr¡met¡lfen¡l)sulfonam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡do)-2-((2,4,6-tr¡met¡lfen¡l)sulfonam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(3,5-d¡dorofeml)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡do)propano¡co;
(S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡do)-2-((2,4,6-tr¡met¡lfen¡l)sulfonam¡do)propanoato de et¡lo;
ác¡do (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡do)-2-((2,4,6-tr¡met¡lfen¡l)sulfonam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((benc¡lox¡)carboml)am¡no)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(1-((2-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-3-¡l)met¡l)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡do)-2-((2,4,6-tr¡met¡lfen¡l)sulfonam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(but¡lsulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-((femlmet¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(et¡lsulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-((propox¡carboml)am¡no)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-2-(((2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)met¡l)sulfonam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-2-((3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)sulfonam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-((metox¡carbon¡l)am¡no)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-((¡sobutox¡carboml)am¡no)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-((etox¡carboml)am¡no)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((al¡lox¡)carboml)am¡no)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((pent¡lox¡)carboml)am¡no)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((but-3-en-1-¡lox¡)carboml)am¡no)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((prop-2-¡n-1-¡lox¡)carboml)am¡no)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((neopent¡lox¡)carboml)am¡no)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(prop¡lsulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-((2-(naftalen-1-¡l)et¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((3,5-d¡dorofen¡l)met¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((3,4-d¡dorofen¡l)met¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((3-fluorofeml)met¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-2-((mtol¡lmet¡l)sulfonam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(pent¡lsulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-((2-met¡lprop¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-2-(((4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)met¡l)sulfonam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-((2-metox¡et¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-((2-etox¡et¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4carboxamido)propanoico;
ácido (S)-2-(((2-metox¡etox¡)carbon¡l)am¡no)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamido)propanoico;
ác¡do (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-2-(((4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)met¡l)sulfonam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-((2-(1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)et¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naftmd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (2S)-2-((((2-et¡lhex¡l)ox¡)carbon¡l)am¡no)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-2-(((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)carbon¡l)am¡no)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-2-(((3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)met¡l)sulfonam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((2-dorofen¡l)met¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((3-bromofen¡l)met¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((3,5-b¡s(trifluoromet¡l)fen¡l)met¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((5-met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naftmd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-((c¡cloprop¡lmet¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((hex¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-2-((ptol¡lmet¡l)sulfonam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((but-2-¡n-1-¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((3-dorofen¡l)met¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-((c¡clohex¡lmet¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((2,4-d¡dorofen¡l)met¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((2-fluorofen¡l)met¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-((p¡nd¡n-4-¡lmet¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((4-fluorofen¡l)met¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((3-danofen¡l)met¡l)sulfonam¡do)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((2-fluoroetox¡)carbon¡l)am¡no)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-3-(1-(3-(( 4,5-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol-2-¡l)am¡no)prop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-2-((2,4,6-tr¡met¡lfen¡l)sulfonam¡do)propano¡co;
ác¡do (2S)-3-(1-(3-((5-h¡drox¡-1,4,5,6-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-2-((2,4,6-tr¡met¡lfen¡l)sulfonam¡do)propano¡co;
ác¡do (2S)-3-(1-(3-((5-fluoro-1,4,5,6-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)prop¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)-2-((2,4,6-tr¡met¡lfen¡l)sulfonam¡do)propano¡co;
ác¡do (S)-2-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-3-(((1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡rid¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)propano¡co o
ác¡do 3-(((1-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡nd¡n-2-¡l)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l)am¡no)propano¡co
o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
5. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo y un vehículo farmacéut¡camente aceptable.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 a 4 o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo para uso en terap¡a.
7. Un compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo para su uso en el tratam¡ento de f¡bros¡s patológ¡ca, rechazo de trasplante, cáncer, osteoporos¡s o trastornos ¡nflamator¡os.
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en donde la fibrosis patológica es fibrosis pulmonar, hepática, renal, cardíaca, dérmica, ocular o pancreática.
9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en donde la fibrosis patológica es fibrosis pulmonar idiopática (IPF), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad renal crónica, enfermedad renal diabética y esclerosis sistémica.
10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en donde el cáncer es de vejiga, sangre, hueso, cerebro, mama, sistema nervioso central, cuello del útero, colon, endometrio, esófago, vesícula biliar, genitales, tracto genitourinario, cabeza, riñón, laringe, hígado, pulmón, tejido muscular, cuello, mucosa oral o nasal, ovario, páncreas, próstata, piel, bazo, intestino delgado, intestino grueso, estómago, testículo o tiroides.
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