ES2925173T3 - Acidos propiónicos sustituidos en la posición 3 como inhibidores de la integrina alfa V - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I): o estereoisómeros, tautómeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que todas las variables son como se definen en el presente documento. Estos compuestos son antagonistas de las integrinas que contienen αν. Esta invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociada con la desregulación de las integrinas que contienen a, como fibrosis patológica, rechazo de trasplantes, cáncer, osteoporosis y trastornos inflamatorios, mediante el uso de los compuestos. y composiciones farmacéuticas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Ácidos propiónicos sustituidos en la posición 3 como inhibidores de la integrina alfa V

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a ácidos 3-azolopropiónicos sustituidos como antagonistas de la integrina aV, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y a su uso en terapia, en especial en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, trastornos y afecciones para los cuales se indica un antagonista de integrina aV en un ser humano.

Antecedentes de la Invención

Las integrinas pertenecen a una gran familia de proteínas de transmembrana heterodimérica a/p que participan en la adhesión celular a una amplia variedad de proteínas de matriz extracelular, interacciones célula-célula, migración celular, proliferación, supervivencia y en el mantenimiento de la integridad de los tejidos (Barczyk et al. Cell and Tissue Research 2010, 339, 269; Srichai, M. B.; Zent, R. en Cell-Extracellular Matrix Interactions in Cáncer, 2010). En mamíferos, existen 24 heterodímeros de integrina a/p conocidos por diversas combinaciones de subunidades de 18 alfa y 8 beta. La transformación del factor de crecimiento- p (TGF-p, por sus siglas en inglés) tiene la función central de impulsar una cantidad de procesos patológicos que causan fibrosis, crecimiento celular y enfermedades autoinmunitarias. Las integrinas alfa V (aV), que incluyen aVpl, aVp3, aVp5, aVp6 y aVp8, participan en una vía crítica que genera la conversión de TGF-p latente en su forma activa (Henderson, N. C.; Sheppard, D. Biochim, Biophys. Acta 2013, 1832, 891). De este modo, el antagonismo de tal activación mediada por la integrina aV del TGF-p latente proporciona un procedimiento terapéutico viable para intervenir en los estados patológicos impulsados por TGF-6-(Sheppard, D. Eur. Resp. Rev. 2008, 17, 157; Goodman, S. L.; Picard, M. Trends Pharmacol. Sciences 2012, 33(7), 405; Hinz, B. Nature Medicine 2013, 19(12), 1567; Pozzi, A.; Zent, R. J. Am. Soc. Nephrol. 2013, 24 (7), 1034. Las cinco integrinas aV pertenecen a un subconjunto pequeño (8 de 24) de integrinas que reconocen la fracción del ácido de Arginina-Glicina-Aspartato (RGD) presente en sus ligandos nativos, tales como fibronectina, vitronectina y el péptido asociado a la latencia (LAP, por sus siglas en inglés).

La expresión de los subtipos de integrina aV varía significativamente. Por ejemplo, aVp6 se expresa en células epiteliales a niveles muy bajos en el tejido sano pero se regula de manera ascendente durante la inflamación y la cicatrización. aVp3 y aVp5 se expresan en osteoclastos, células endoteliales, células del músculo liso y células tumorales sólidas, así como en pericitos y podocitos, mientras que aVp1 se expresa en fibroblastos activados y células mesangiales.

Las afecciones fibróticas que representan la mayor parte de las necesidades médicas no satisfechas son fibrosis pulmonar idiopática (IPF, por sus siglas en inglés), fibrosis hepática y renal, hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD, por sus siglas en inglés), esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), así como esclerosis sistémica. Dos fármacos, pirfenidona y nintedanib, que actúan como mecanismos no mediados por la integrina, se aprobaron recientemente para el tratamiento de ⁱP^f . La presente invención se refiere a compuestos que inhiben o antagonizan la acción de una o más de las integrinas aV en el tratamiento de afecciones patológicas, tales como fibrosis y cáncer, mediadas por estas integrinas.

Se ha reportado en la literatura una cantidad de inhibidores de molécula pequeña, peptídicos y basados en anticuerpos selectivos o no selectivos de integrinas aV (Kapp, T. G. et al. Expert Opin. Ther. Patents 2013, 23(10), 1273; O'Day, S. et al. Brit. J. Cancer 2011, 105(3), 346; Pickarski, M. et al. Oncol. Rep. 2015, 33, 2737; Wirth, M. et al. Eur. Urol. 2014, 897; Henderson, N. C. et al. Nature Medicine 2012, 19(12), 1617; Horan, G. S. et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 56; Puthawala, K. et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 82; Reed, N. I. et al. Sci. Transl. Med. 2015, 7(288), 288ra79; Anderson, N. A. et al. WO 2014/154725 A1, WO 2016/046225 A1, WO 2016/046226 A1, WO 2016/046230 A1, WO 2016/046241 A1). El documento US 2016/264566 divulga inhibidores de integrina aVp1 selectivos. Los documentos US 2008/045521 y US 2008/255183 divulgan antagonistas de a5p1. Los documentos WO 99/30709 y US 6.090.944 se refieren a antagonistas de los receptors de integrina aVp3, aVp5 y/o aVp6.

Breve Descripción de la Invención

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IVa) y (IVb), así como los subgéneros y las especies de los mismos, que incluyen estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, que son útiles como antagonistas de integrina aV.

En otro aspecto, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

En otro aspecto, los compuestos de la invención se pueden usar en terapias, ya sea solos o en combinación con uno o más de los agentes terapéuticos adicionales.

Los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada a la desregulación de las integrinas que contienen av en un paciente que necesita tal tratamiento mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. La enfermedad, el trastorno o la afección pueden relacionarse con fibrosis patológica. Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con uno o más compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más, por ejemplo, uno a dos, de otros agentes terapéuticos.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.

Descripción Detallada de la Invención

La presente solicitud proporciona compuestos, que incluyen todos los estereoisómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables y formas de solvato de los mismos, de conformidad con la Fórmula (IIa), (IIb), (Me), (IId), (IVa) y (IVb),. La presente solicitud proporciona también composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de conformidad con la Fórmula (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IVa) y (IVb),, o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, al menos un agente terapéutico adicional. Además, la presente solicitud proporciona un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente en combinación con al menos un agente terapéutico adicional para su uso para tratar a un paciente que padece una enfermedad o un trastorno modulado por la integrina av tal como, por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis hepática y renal, enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFfD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), fibrosis cardíaca y esclerosis sistémica.

I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN

En una modalidad, la presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de la Fórmula:

o un estereoisómero, un tautómero, una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde:

R1 es una fracción mimética de arginina seleccionada a partir del grupo que consiste en

X es un alquileno C^1-6 sustituido con 0, 1 o 2 R7b;

R2es hidrógeno o alquilo C¹ -⁶;

R3 es



o R2 y R3, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo, en donde el carbociclilo y heterociclilo son cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R12; R4 es hidrógeno R5 es H o R5a y R5a es metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, isopentilo o una fracción estructural seleccionada de

R7b son, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C¹ -⁶, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida;

R12 es independientemente halo, ciano, nitro, OH, amino, alquilo C¹ -⁶, alcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloaminoalquilo, carbociclilo de 3 a 6 elementos o heterociclilo de 3 a 6 elementos, arilo de 6 a 10 elementos o heteroarilo de 5 a 10 elementos; en donde el arilo y heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, son cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C¹ -⁶, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; y el carbociclilo y heterociclilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, son cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo C¹ -⁶, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida;

En una modalidad R3 y R4 no son ambos hidrógeno.

En una modalidad, el compuesto está representado por la Fórmula estructural (IIa), (IIb), (Me) o (Ild):

en donde X, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente y

En una modalidad de la Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), X es alquileno C²-⁵.

En una modalidad de la Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), R2 es hidrógeno.

En una modalidad de la Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), R5 es hidrógeno.

En una modalidad de la Fórmula (IIa) o (IIb), el compuesto se representa por las siguientes fórmulas estructurales:

En una modalidad de la Fórmula (IIe) o (IIf), X es -CH²CH²CH²- o -CH²CH²CH²CH²-;

En una modalidad de la Fórmula (IIe) o (IIf), R1 es

En una modalidad, el compuesto se representa por la Fórmula estructural (Iva) o (IVb):

en donde X, R1, R2, R3 y R4 son iguales como se define anteriormente y

R5 es H, metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, isopentilo, o una fracción estructural seleccionada de

En una modalidad de la Fórmula (IVa) (IVb), R1 se selecciona de una fórmula estructural seleccionada a partir del grupo que consiste en

En una modalidad de la Fórmula (IVa) o (IVb), X es alquileno C²-⁵.

En una modalidad de la Fórmula (IVa) o (IVb), R2 es hidrógeno.

En una modalidad de la Fórmula (IVa) o (IVb), R5 es hidrógeno.

En una modalidad, la presente invención proporciona, entre otros, compuestos seleccionados de cualquiera de los Ejemplos como se describió en la especificación, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

II. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, UTILIDADES TERAPÉUTICAS Y COMBINACIONES

En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, como se define anteriormente, que también comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con desregulación de las integrinas av en un paciente que necesita dicho tratamiento.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso para provocar un efecto antagonista del receptor de integrina en un paciente. En una modalidad, el efecto antagonista del receptor de integrina es un efecto antagonista de cualquiera de aVp6, aVpl, aVp3, aVp5, y aVp8; o una combinación de uno o más de aVp6, aVpl, aVp3, aVp5, y aVp8. Por ejemplo, el efecto antagonista del receptor de integrina puede ser un efecto antagonista de aVp6, aVpl, aVp3, aVp5, y aVp8.

En algunas modalidades, la enfermedad, el trastorno o la afección se asocia a fibrosis, que incluye fibrosis pulmonar, hepática, renal, cardíaca, dérmica, ocular y pancreática.

En otras modalidades, la enfermedad, el trastorno o la afección se asocia a trastornos proliferativos de linfocitos, tales como cáncer. En algunas modalidades, el cáncer incluye crecimiento tumoral sólido o neoplasia. En otras modalidades, el cáncer incluye metástasis tumoral. En algunas modalidades, el cáncer es de vejiga, sangre, óseo, cerebral, mama, sistema nervioso central, cuello del útero, colon, endometrio, esófago, vesícula biliar, genital, tracto genitourinario, cabeza, riñón, laringe, hígado, pulmón, tejido muscular, de cuello, mucosa oral o nasal, ovario, páncreas, próstata, piel, bazo, intestino delgado, intestino grueso, estómago, testículo o de tiroides. En otras modalidades, el cáncer es un carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, o seminoma.

Ejemplos de enfermedades, trastornos o afecciones asociadas a la actividad de las integrinas aV que se pueden prevenir, modular o tratar de conformidad con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inyección de trasplante [sic], trastornos fibróticos (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática (IPF, por sus siglas en inglés), enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis dérmica, esclerosis sistémica), trastornos inflamatorios (por ejemplo, hepatitis aguda, hepatitis crónica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), psoriasis, síndrome de intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD, por sus siglas en inglés)), osteoporosis, así como trastornos proliferativos de linfocitos (por ejemplo, cáncer, mieloma, fibroma, hepatocarcinoma, leucemia, sarcoma de Kaposi, tumores sólidos).

Los trastornos fibróticos, trastornos inflamatorios y trastornos proliferativos de linfocitos que son adecuados para prevenirse o tratarse mediante los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, fibrosis pulmonar idiopática (IPF, por sus siglas en inglés), enfermedad pulmonar intersticial, neumonía intersticial no específica (NSIP, por sus siglas en inglés), neumonía intersticial usual (UIP, por sus siglas en inglés), fibrosis inducida por radiación, fibrosis pulmonar familiar, fibrosis de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), nefropatía diabética, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, nefropatía IgA, nefropatía inducida por fármacos o trasplante, nefropatía autoinmunitaria, nefritis por lupus, fibrosis hepática, fibrosis renal, enfermedad renal crónica (CKD, por sus siglas en inglés), enfermedad renal diabética (DKD, por sus siglas en inglés), fibrosis dérmica, queloides, esclerosis sistémica, esclerodermia, fibrosis inducida por virus, hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD, por sus siglas en inglés), esteatohepatitis alcohólica o no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), hepatitis aguda, hepatitis crónica, cirrosis hepática, colangitis esclerosante primaria, hepatitis inducida por fármaco, cirrosis biliar, hipertensión portal, insuficiencia regenerativa, hipofunción hepática, trastorno del flujo sanguíneo hepático, nefropatía, neumonía, psoriasis, síndrome de intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD, por sus siglas en inglés), secreción pancreática anormal, hiperplasia prostática benigna, enfermedad de la vejiga neuropática, tumor de la médula espinal, hernia del disco intervertebral, estenosis del conducto vertebral, insuficiencia cardíaca, fibrosis cardíaca, fibrosis vascular, fibrosis perivascular, virus de la fiebre aftosa, cáncer, mieloma, fibroma, hepatocarcinoma, leucemia, leucemia linfocítica crónica, sarcoma de Kaposi, tumores sólidos, infarto cerebral, hemorragia cerebral, dolor neuropático, neuropatía periférica, degeneración macular relacionada con la edad (AMD, por sus siglas en inglés), glaucoma, fibrosis ocular, cicatrización patológica de la córnea, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR, por sus siglas en inglés), penfigoide cicatricial, cicatrización patológica de la cirugía de filtración de glaucoma, enfermedad de Crohn o lupus eritematoso sistémico; formación de queloide generada por cicatrización anormal; fibrosis que ocurre después de un trasplante de órganos, mielofibrosis, y fibromas. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno proliferativo de linfocitos, que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, ya sea solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso en terapia. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso en la terapia para el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno proliferativo de linfocitos del mismo.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un primer y segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio, un trastorno de proliferación celular en un paciente que lo necesita.

En otra modalidad, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y agentes terapéuticos adicionales para el uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia.

En otra modalidad, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y agentes terapéuticos adicionales para el uso simultáneo, separado o consecutivo en el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno proliferativo de linfocitos.

Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con agentes terapéuticos adicionales, tales como uno o más agentes terapéuticos antifibróticos y/o antiinflamatorios.

En una modalidad, los agentes terapéuticos adicionales usados en composiciones farmacéuticas combinadas o métodos combinados o usos combinados, se seleccionan de uno o más, con preferencia de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos: inhibidores de la síntesis TGFp (por ejemplo, pirfenidona), inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, por sus siglas en inglés) cinasas receptoras (por ejemplo, nintedanib), anticuerpo monoclonal anti-aVp6 humanizado (por ejemplo, 3G9), pentraxin-2 recombinante humana, amiloide P sérica humana recombinante, anticuerpo humano recombinante contra TGFp-1, -2, y -3, antagonistas receptores de endotelina (por ejemplo, macitentan), interferón gamma, inhibidor de cinasa amino-terminal c-Jun (JNK) (por ejemplo, 4-[[9-[(3S)-tetrahidro-3-furanil]-8-[(2,4,6-trifluorofenil)amino]-9H-purin-2-il]amino]-trans-ciclohexanol, ácido 3-pentilbencenacético (PBI-4050), manganeso que contiene derivado de porfirina tetra-sustituido (III), anticuerpo monoclonal que se dirige a eotaxina-2, anticuerpo de interleucina-13 (IL-13) (por ejemplo, lebrikizumab, tralokinumab), anticuerpo biespecífico que se dirige a la interleucina 4 (IL-4) e interleucina 13 (IL-13), agonista del receptor de taquiquinina NK1 (por ejemplo, Sar9, Met(O² )11-sustancia P), Cintredekin Besudotox, recombinante humano derivado del ADN, anticuerpo monoclonal IgG1 kappa para el factor de crecimiento conectivo, y anticuerpo IgG1 kappa totalmente humano, selectivo para el ligando 2 de CC-quimiocina (por ejemplo, carlumab, CCX140), antioxidantes (por ejemplo, N-acetilcisteina), inhibidores de fosfodiesterasa 5 (PDE5) (por ejemplo, sildenafil), agentes para el tratamiento de enfermedad obstructiva de las vías respiratorias tal como antagonistas muscarínicos (por ejemplo, bromuro de tiotropio, de ipratropio), agonistas p2 adrenérgicos (por ejemplo, salbutamol, salmeterol), corticoesteroides (por ejemplo, triamcinolona, dexametasona, fluticasona), agentes inmunodepresores (por ejemplo, tacrolimus, rapamicina, pimecrolimus), y agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de afecciones fibróticas, tales como la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis hepática y renal, hepatopatía grasa no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), fibrosis cardíaca y esclerosis sistémica. Los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de tales afecciones fibróticas incluyen, pero no se limitan a, agonistas de FXR (por ejemplo, OCA, GS-9674, y LJN452), inhibidores de LOXL2 (por ejemplo, simtuzumab), antagonistas de LPA1 (por ejemplo, SAR 100842), moduladores de PPAR (por ejemplo, elafibrinor, pioglitazona, y saroglitazar, IVA337), inhibidores de SSAO/VAP-1 (por ejemplo, PXS-4728A y sZe5302), inhibidores de ASK-1 (por ejemplo, GS-4997), inhibidores de ACC (por ejemplo, CP-640186 y NDI-010976), agonistas de FGF21 (por ejemplo, LY2405319), inhibidores de la caspasa (por ejemplo, emricasan), inhibidores de NOX4 (por ejemplo, GKT137831), inhibidor de MGAT2, y conjugados de ácidos grasos/ácidos biliares (por ejemplo, aramcol). Los inhibidores ay de varias modalidades de la presente invención pueden también usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos tales como los inhibidores de CCR2/5 (por ejemplo, cenicriviroc), inhibidores de Galectina-3 (por ejemplo, TD-139, GR-MD-02), antagonistas del receptor de leucotrieno (por ejemplo, tipelukast, montelukast), inhibidores de SGLT2 (por ejemplo, dapagliflozina, remogliflozina), agonistas de GLP-1 (por ejemplo, liraglutida y semaglutida), inhibidores de FAK (por ejemplo, GSK-2256098), agonistas inversos de CB1 (por ejemplo, JD-5037), agonistas de CB2 (por ejemplo, APD-371 y JBT-101), inhibidores de autotaxina (por ejemplo, GLPG1690), inhibidores de prolil t-ARN sintetasa (por ejemplo, halofuginona), agonistas de FPR2 (por ejemplo, ZK-994), y agonistas de THR (por ejemplo, MGL:3196). En otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales usados en composiciones farmacéuticas combinadas o métodos combinados o usos combinados, se seleccionan de uno o más, con preferencia uno o tres, de los agentes inmunooncológicos, tales como Alemtuzumab, Atezolizumab, Ipilimumab, Nivolumab, Ofatumumab, Pembrolizumab y Rituximab.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar para cualquiera de los usos descritos en la presente mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, por ruta oral, tal como comprimidos, cápsulas (cada uno de los cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación controlada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones; por ruta sublingual; por ruta bucal; por ruta parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrasternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, como suspensiones o soluciones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por ruta nasal, que incluye la administración en las membranas nasales, tal como mediante atomización para inhalar; por ruta tópica, tal como en forma de crema o ungüento; o por ruta rectal, tal como en forma de supositorios. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administran con un portador farmacéutico seleccionado en función de la ruta de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.

La expresión “composición farmacéutica” significa una composición que comprende un compuesto de la invención con al menos un portador farmacéuticamente aceptable adicional. Un “portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a un medio generalmente aceptado en el estado de la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, que incluyen, por ejemplo, adyuvantes, excipientes o vehículos, tales como diluyentes, conservadores, agentes de relleno, agentes reguladores del flujo, desintegrantes, humectantes, emulgentes, agentes de suspensión, endulzantes, saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, lubricantes y dispersantes, según la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de conformidad con varios factores que se encuentran dentro del ámbito de las personas expertas en la técnica. Estos incluyen, pero no se limitan a, el tipo y la naturaleza del agente activo que se formula; el sujeto al que se le administra la composición que contiene el agente; la ruta de administración prevista de la composición; y las indicaciones terapéuticas. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como varias formas de dosificación sólidas y semisólidas. Tales portadores pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes, además del agente activo; estos ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por varios motivos, por ejemplo, la estabilización del agente activo, los aglutinantes, etc., conocidos por las personas expertas en la técnica. Las descripciones de portadores adecuados farmacéuticamente aceptables y los factores involucrados en su selección se pueden encontrar en diversas fuentes de fácil acceso, tales como Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a edición (1990).

Los términos “tratar” o “tratamiento” como se usan en la presente se refieren a un procedimiento para obtener los resultados beneficiosos o deseados, que incluyen resultados clínicos, mediante el uso de un compuesto o una composición de la presente invención. Para los fines de esta invención, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes: disminuir la gravedad y/o frecuencia de uno o más síntomas generados por la enfermedad, el trastorno o la afección; disminuir el alcance o generar la regresión de la enfermedad, el trastorno o la afección; estabilizar la enfermedad, el trastorno o la afección (por ejemplo, prevenir o retrasar el empeoramiento de la enfermedad, el trastorno o la afección); retrasar o retardar la progresión de la enfermedad, el trastorno o la afección; aliviar el estado de la enfermedad, el trastorno o la afección; disminuir la dosis de uno o más de otros medicamentos requeridos para tratar la enfermedad, el trastorno o la afección; y/o mejorar la calidad de vida.

El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención variará, naturalmente, según ciertos factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y ruta de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, la afección médica y el peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la ruta de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado.

Por medio de guía general, la dosis oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5000 mg por día, preferentemente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg por día y, con máxima preferencia, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg por día. Las dosis intravenosas más preferidas variarán de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión constante. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces por día.

En general, los compuestos se administran mezclados con diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticos adecuados (conjuntamente denominados portadores farmacéuticos) que se seleccionan de manera adecuada con respecto a la forma de administración prevista, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elíxires y jarabes, de conformidad con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 2000 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. Generalmente, en estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1-95 % en peso en función del peso total de la composición.

Una cápsula típica para la administración oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se hace pasar a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina No. 1.

Una preparación inyectable típica se produce mediante la colocación aséptica de al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg) en un vial, la liofilización aséptica y el sellado. Para su uso, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solución salina fisiológica, a fin de producir una preparación inyectable.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o en combinación con un portador farmacéutico. De manera opcional, los compuestos de la presente invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la invención, o en combinación con uno o más, preferentemente, de uno a tres, agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, agonistas de FXR u otro material farmacéuticamente activo. Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se usan en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el manual de referencia para médicos Physicians' Desk Reference, como en las patentes mencionadas anteriormente, o según lo determine una persona experta en la técnica.

En particular, cuando se suministran como una sola unidad de dosis, es posible que se produzca una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por ello, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico se combinan en una sola unidad de dosis, se formulan de manera tal que, si bien los ingredientes activos se combinan en una sola unidad de dosis, se minimiza (es decir, se reduce) el contacto físico entre los ingredientes activos. Por ejemplo, un ingrediente activo se puede recubrir de manera entérica. Mediante el recubrimiento entérico de los ingredientes activos, es posible no solo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también controlar la liberación de uno de los mismos componentes en el tubo gastrointestinal, de manera que uno de los mismos componentes no se libere en el estómago sino en el intestino. Uno de los ingredientes activos también se puede recubrir con un material que afecte la liberación sostenida en el tracto gastrointestinal y, además, minimice el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida también se puede recubrir de manera entérica, de manera que la liberación de este componente se produzca en el intestino. Otro procedimiento involucraría la formulación de un producto combinado en el que un componente se recubre con un polímero de liberación sostenida y/o entérica, y el otro componente también se recubre con un polímero, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad u otros materiales adecuados conocidos en el estado de la técnica, a fin de separar aún más los componentes activos. El recubrimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional contra la interacción con el otro componente. Estas y otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos combinados de la presente invención, ya sea que se administren en una sola forma de dosificación o en formas separadas pero al mismo tiempo y de la misma manera, serán evidentes para las personas expertas en la técnica después de analizar la presente descripción.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más, preferentemente, uno a tres, agentes terapéuticos adicionales. Las expresiones “administrado en combinación con” o “terapia combinada” significan que el compuesto de la presente invención y uno o más, preferentemente, de uno a tres, agentes terapéuticos adicionales se administran de manera concurrente al mamífero que se trata. Cuando se administra en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en diferentes momentos. De este modo, cada componente se puede administrar por separado, pero lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado.

Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándares o de referencia, por ejemplo, como control o estándar de calidad, en pruebas o ensayos que involucran las integrinas aV. Estos compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para uso en investigaciones farmacéuticas que involucran la actividad de las integrinas aV. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se podría usar como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con actividad desconocida. Esto le garantizaría al experimentador que el ensayo se lleva a cabo de manera adecuada y le proporcionaría una base para la comparación, en especial si el compuesto de prueba fuera un derivado del compuesto de referencia. En el proceso de desarrollo de nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de conformidad con la presente invención se podrían usar para evaluar su eficacia.

La presente invención también abarca un artículo de manufactura. Como se usa en la presente, un artículo de manufactura pretende incluir, entre otros, kits y envases. El artículo de manufactura de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico que comprende: un compuesto de la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y (c) un inserto de paquete que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de dislipidemias y sus secuelas. En otra modalidad, el inserto de paquete indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se define previamente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento de la fibrosis y sus secuelas. El artículo de manufactura también puede comprender: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo recipiente y el componente (c) se ubica dentro o fuera del segundo recipiente. La expresión “que se ubica dentro del primer y segundo recipiente” significa que el recipiente respectivo contiene el producto dentro de sus límites.

El primer recipiente es un receptáculo que se usa para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede servir para la manufactura, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. El primer recipiente pretende abarcar una botella, jarra, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente para manufacturar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.

El segundo recipiente se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el inserto de paquete. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no se limitan a, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsos (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsas y sacos. El inserto de paquete puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante una cinta, pegamento, grapa u otro método de unión, o se puede encontrar en el interior del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. De manera alternativa, el inserto de paquete se puede ubicar fuera del segundo recipiente. Cuando se ubica fuera del segundo recipiente, es aconsejable que se una físicamente con cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de sujeción. De manera alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin sujeción física.

El inserto de paquete es una etiqueta, rótulo, marcador, etc. que proporciona información relacionada con la composición farmacéutica que se encuentra en el primer recipiente. En general, la información proporcionada es determinada por un ente regulador a cargo del área donde se vende el artículo de manufactura (por ejemplo, la FDA). Preferentemente, el inserto de paquete proporciona específicamente indicaciones para las cuales la composición farmacéutica fue aprobada. El inserto de paquete puede fabricarse de cualquier material que permita la lectura de la información contenida en él. Preferentemente, el inserto de paquete es un material que se puede imprimir (por ejemplo, papel, plástico, cartón, lámina, papel o plástico adhesivos, etc.) sobre el cual se formó (por ejemplo, se imprimió o aplicó) la información deseada.

III. DEFINICIONES

A través de toda la descripción y las reivindicaciones adjuntas, un nombre o una fórmula química determinada abarca todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y racematos de los mismos, en caso de que existan tales isómeros. A menos que se indique lo contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas se encuentran dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de enlaces dobles C=C, enlaces dobles C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos esos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas se pueden preparar mediante la resolución de formas racémicas o mediante síntesis de materiales de inicio ópticamente activos. Todos los procesos que se usan para preparar los compuestos de la presente invención y los intermediarios allí elaborados se consideran parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, se pueden separar mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. En función de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutral) o salina. Tanto la forma libre como las sales de los mismos productos finales se encuentran dentro del alcance de la invención. Si se desea, una forma de un compuesto puede convertirse en otra forma. Un ácido o una base libre se puede convertir en una sal; una sal se puede convertir en el compuesto libre o en otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención se puede separar en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, las formas libres y sus sales pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en donde los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas, y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se redisponen en consecuencia. Cabe destacar que todas las formas tautoméricas, en caso de que existan, están incluidas en la invención. Como se usa en la presente, “un compuesto de la invención” o “compuestos de la invención” significa uno o más compuestos comprendidos por cualquier de las Fórmulas (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIIa), (IIIb), (IVa) y (IVb), o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

Como se usan en la presente, los términos “alquilo” o “alquileno” incluyen grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono. Por ejemplo, “alquilo C¹ a C¹⁰” o “alquilo C^{1 -10} ” (o alquileno) pretende incluir grupos alquilo C¹ , C² , C³, C⁴, C⁵, Ce, C⁷ , C8, Cg y C¹⁰. Además, por ejemplo, “alquilo C¹ a Ce” o “alquilo C^1-6” indican que el alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido con al menos un hidrógeno que se reemplaza por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, f-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usan “alquilo Co” o “alquileno Co”, se indica un enlace directo.

A menos que se indique lo contrario, la expresión “alquilo inferior”, como se usa en la presente, sola o como parte de otro grupo, incluye ambos hidrocarburos de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 8 carbonos, y los términos “alquilo” y “alq”, como se usan en la presente, ya sea solos o como parte de otro grupo, incluyen ambos hidrocarburos de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 20 carbonos, con preferencia 1 a 10 carbonos, con más preferencia de 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares, así como otros grupos que incluyen 1 a 4 sustituyentes tales como halo, por ejemplo, F, Br, Cl o I o CF³, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, alcanoilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio.

“Heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo donde uno o más átomos de carbono se reemplazaron con un heteroátomo, tal como, O, N, o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquilo que está unido a la molécula de origen se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S) los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH³, etc.), una amina (por ejemplo, -NHCH³ , -N(CH³)² , etc.), o un grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH³). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no se une a la molécula de origen se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S) y los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un alquiléter (por ejemplo, -CH²CH²-O-CH³ , etc.), una amina de alquilo (por ejemplo, -CH² NHCH³ , -CH² N(CH³)² , etc.) o un tioalquiléter (por ejemplo,-CH²-S-CH³ ). Si un átomo de carbono terminal del grupo alquilo se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH²CH²-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH² NH²), o un grupo alquiltiol (por ejemplo, -CH²CH²-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo heteroalquilo C¹-C⁶ significa un grupo heteroalquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono.

Los términos “alquenilo” o “alquenileno” incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono y uno o más, preferentemente, uno o dos, enlaces dobles de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, “alquenilo C² a C6” o “alquenilo C^2-6” (o alquenileno) incluyen grupos alquenilo C² , C³ , C⁴, C⁵ y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.

Los términos “alquinilo” o “alquinileno” incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más, preferentemente, de uno a tres, enlaces triples de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, “alquinilo C² a C6” o “alquinilo C^2-6” (o alquinileno) incluyen grupos alquinilo C² , C³, C⁴, C⁵ y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

Como se usa en la presente, “arilalquilo” (también conocido como aralquilo), “heteroarilalquilo” “carbociclilalquilo” o “heterociclilalquilo” se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, normalmente un terminal o átomo de carbono sp3, se reemplaza con un radical arilo, heteroarilo, carbociclilo, o heterociclilo, respectivamente. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo, heteroarilalquilo, carbociclilalquilo o heterociclilalquilo puede comprender de 4 a 20 átomos de carbono y 0 a 5 heteroátomos, por ejemplo, la fracción de alquilo puede contener de 1 a 6 átomos de carbono.

El término “bencilo”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde tal grupo fenilo puede sustituirse opcionalmente con 1 a 5 grupos, con preferencia de 1 a 3 grupos, OH, OCH³ , Cl, F, Br, I, CN, NO² , NH² , N(CH³ )H, N(CH³ )² , CF³, OCF³ , C(=O)CH³ , SCH³ , S(=O)CH³ , S(=O)²CH³ , CH³, CH²CH³, CO² H y CO²CH³. “Bencilo” puede también estar representado por la fórmula “Bn”.

Las expresiones “alcoxi inferior”, “alcoxi” o “alquiloxi”, “ariloxi” o “aralcoxi” se refieren a cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo mencionados anteriormente ligados a un átomo de oxígeno. “alcoxi C¹ a C6” o “alcoxi CW (o alquiloxi) pretende incluir grupos alcoxi C¹ , C² , C³ , C⁴, C⁵ y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y f-butoxi. De manera similar, “alquiltio inferior”, “alquiltio”, “tioalcoxi”, “ariltio”, o “aralquiltio” representa un grupo alquilo, arilo, o aralquilo como se define anteriormente con la cantidad de átomos de carbono indicada unidos mediante un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.

Como se usa en la presente, el término “alcanoilo” o “alquilcarbonilo”, ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo ligado a un grupo carbonilo. Por ejemplo, alquilcarbonilo se puede representar por alquil-C(O)-. “alquilcarbonilo C¹ a C6” (o alquilcarbonilo) pretende incluir los grupos alquil-C(O)- C¹ , C² , C³, C⁴, C⁵ y C6.

El término “alquilsulfonilo” o “sulfonamida” como se usa en la presente, ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo o amino ligado a un grupo sulfonilo. Por ejemplo, el alquilsulfonilo puede estar representado por -S(O)² R', mientras que la sulfonamida puede estar representada por -S(O)² NRcRd. R' es alquilo C¹ a C6; y Rc y Rd son iguales como se define a continuación para “amino”.

El término “amino” se define como -NRcRd, en donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno o alquilo C^{1 -6} ; o alternativamente, Rc y Rd, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 elementos que se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo C^{1 -6} , alcoxi y alquilamino. Los ejemplos del grupo alquilamino incluyen, pero no se limitan a, -NH² , metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino y similares.

El término “alquilamino” se refiere a un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo amino. Por ejemplo, el alquilamino se puede representar por N(RcRd)-alquileno-. “C¹ a C6” o alquilamino “C^1-6”” (o alquilamino) pretende incluir los grupos alquilamino C¹ , C² , C3, C⁴, C⁵ y C6.

Como se usa en la presente, el término “halógeno” o “halo”, ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo, en donde se prefiere cloro o flúor.

El término “haloalquilo” incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con uno o más halógenos.- “haloalquilo C¹ a C6” o “haloalquilo CW (o haloalquilo) pretende incluir grupos haloalquilo C¹ , C² , C³ , C⁴, C⁵ y C6. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen “fluoroalquilo”, que incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.- El término “polihaloalquilo” como se usa en la presente, se refiere a un grupo “alquilo” como se define anteriormente que incluye de 2 a 9, con preferencia de 2 a 5, sustituyentes de halo, tales como F o Cl, con preferencia F, tal como polifluoroalquilo, por ejemplo, CF³CH² , CF³ o CF³CF²CH².

Los términos “haloalcoxi” o “haloalquiloxi” representan un grupo haloalquilo, como se define anteriormente, con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, “haloalcoxi C¹ a C6” o “haloalcoxi C¹ -⁶”, pretende incluir grupos haloalcoxi C¹ , C² , C³ , C⁴, C⁵ y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluorotoxi. De manera similar, “haloalquiltio” o “tiohaloalcoxi” representan un grupo haloalquilo, como se define anteriormente, con la cantidad indicada de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-. El término “polihaloalquiloxi”, como se usa en la presente, se refiere a un grupo “alcoxi” o “alquiloxi” como se define anteriormente que incluye de 2 a 9, con preferencia de 2 a 5, sustituyentes de halo, tales como F o Cl, con preferencia F, tales como polifluoroalcoxi, por ejemplo, CF³CH²O, CF³O o CF³CF²CH²O.

El término “hidroxialquilo” incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más hidroxilos (OH). “hidroxialquilo C¹ a C6” (o hidroxialquilo) pretende incluir grupos hidroxialquilo C¹ , C² , C³ , C⁴, C⁵, y C6.

El término “cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo ciclizados, que incluyen sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. “cicloalquilo C³ a C⁷” o “cicloalquilo C^3-7” pretende incluir grupos cicloalquilo C³ , C⁴, C⁵, C6, y C⁷. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Los grupos cicloalquilo ramificados, tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo, se incluyen en la definición de “cicloalquilo”.

El término “cicloheteroalquilo” se refiere a grupos heteroalquilo ciclizados, que incluyen sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o poMcíclicos. “cicloheteroalquilo C³ a C⁷” o “cicloheteroalquilo C^3-7” pretende incluir grupos cicloheteroalquilo C³ , C⁴, C⁵, Ca, y C⁷. Los grupos cicloheteroalquilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo. Los grupos cicloheteroalquilo ramificados, tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo y pirazinilmetilo, se incluyen en la definición de “cicloheteroalquilo”.

Como se usa en la presente, el término “azaciclilo” se refiere a un cicloheteroalquilo que contiene uno o más átomos de nitrógeno en el anillo. Los grupos azaciclilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.

Como se usa en la presente, “carbociclo”, “carbocidilo”, o “carbocíclico” significa cualquier anillo de hidrocarburo monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 elementos o policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o 13 elementos (que incluye bicíclico o tricíclico) estable, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado. Es decir, el término “carbociclo”, “carbociclilo”, o “carbocíclico” incluye, entre otros, cicloalquilo y cicloalquenilo. Los ejemplos de carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo (tetralin). Como se indicó anteriormente, los anillos en puente también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). A menos que se especifique lo contrario, los carbociclos preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, indanilo y tetrahidronaftilo. Un anillo con puente se produce cuando uno o más, preferentemente de 1 a 3, átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Además, el término “carbociclilo”, que incluye “cicloalquilo” y “cicloalquenilo”, como se usa en la presente, ya sea solo o como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 o 2 enlaces dobles) que contienen de 1 a 3 anillos, que incluyen alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman anillos, con preferencia 3 a 10 carbonos, que forman el anillo y que pueden fusionarse con 1 o 2 anillos aromáticos como se describe para el arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,

cualquiera de esos grupos se puede sustituir opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes, tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo.

Como se usan en la presente, las expresiones “carbociclo bicíclico” o “grupo carbocíclico bicíclico” significan un sistema de anillos carbocíclicos estables de 9 o 10 elementos que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono.-- De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo de benzo fusionado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 elementos, que es saturado o parcialmente insaturado.-- El grupo carbocíclico bicíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que genere una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en la presente puede sustituirse con cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de grupo carbocíclico bicíclico son, entre otros, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.

Como se usa en la presente, el término “arilo”, ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (que incluyen bicíclico y tricíclico) que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo y fenantranilo. Las porciones arilo se conocen y se describen, por ejemplo, en Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13.a edición, J. Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). En una modalidad, el término “arilo” se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la fracción del anillo (tales como fenilo o naftilo, que incluye 1-naftilo y 2-naftilo). Por ejemplo, “arilo C6 o C¹⁰” o “arilo C6-¹⁰” se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique lo contrario, “arilo”, “arilo C6 o C¹⁰”, “arilo C^{6 -10}”, o “residuo aromático” puede ser no sustituido o sustituido con 1 a 5 grupos, con preferencia 1 a 3 grupos, seleccionados de -OH, -OCH³ , -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO² , -NH² , -N(CHa)H, -N(CHa)² , -CF³, -OCF³, -C(O)CH3, -SCH³ , -S(O)CH3, -S(O)²CHa, -CHa, -CH²CH³, -CO² H, y -CO²CH³.

Como se usan en la presente, las expresiones “heterociclo”, “heterociclilo”, o “grupo heterocíclico” significa anillo heterocíclico monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 elementos o policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 elementos (que incluye bicíclico o tricíclico) estable que está saturado, o parcialmente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente se fusiona a un anillo carbocíclico o un arilo (por ejemplo, benceno). Es decir, las expresiones “heterociclo”, “heterociclilo” o “grupo heterocíclico” incluyen sistemas de anillos no aromáticos, tales como heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo. Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede ser sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que genere una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente se pueden sustituir en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Opcionalmente, se puede cuaternizar un nitrógeno en el heterociclo. Se prefiere que cuando la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo exceda 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.

Los ejemplos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, piperonilo, piranilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, morfolinilo, dihidrofuro[2,3-£)]tetrahidrofurano.

Como se usan en la presente, las expresiones “heterociclo bicíclico” o “grupo heterocíclico bicíclico” significan un sistema de anillos heterocíclicos estable de 9 o 10 elementos, que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 elementos que comprende un anillo de heteroarilo de 5 elementos, un anillo de heteroarilo de 6 elementos o un anillo de benzo, cada uno fusionado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 elementos que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 elementos; un heterociclo de 6 elementos o un carbociclo (siempre que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).

El grupo heterocíclico bicíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que genere una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en la presente se puede sustituir en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo exceda 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que la cantidad total de átomos S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Los ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico son, entre otros, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.

Los anillos en puente también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo con puente se produce cuando uno o más, preferentemente de 1 a 3, átomos (es decir, C, O, N o S) se unen a dos átomos de carbono o de nitrógeno no adyacentes. - Los ejemplos de anillos en puente incluyen, pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Como se usa en la presente, el término “heteroarilo” significa hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos (que incluyen bicíclico y tricíclico) estables que incluyen al menos un elemento de anillo de heteroátomo, tal como azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo son sustituidos o no sustituidos. El átomo de nitrógeno es sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).

Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatianilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.

Los ejemplos de heteroarilos de 5 a 10 elementos incluyen, pero no se limitan a, piridinMo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, isatinoilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.-- Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 elementos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.

A menos que se indique lo contrario, “carbociclilo” o “heterociclilo” incluye uno a tres anillos adicionales fusionados al anillo carbocíclico o al anillo heterocíclico (tal como los anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, por ejemplo,

y puede sustituirse opcionalmente a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino y arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo establecidos en la presente. De conformidad con una convención usada en el estado de la técnica, un enlace que apunta a una línea gruesa, tal como

V '

se usa en las fórmulas estructurales de la presente, indica el enlace que es el punto de unión a la fracción o el sustituyente con el núcleo o la estructura principal.

De conformidad con una convención usada en el estado de la técnica, un enlace de línea ondulada en una fórmula estructural, tal como

se usa para representar un centro estereogénico del átomo de carbono al cual se unen X', Y', y Z' y representa ambos enantiómeros en una sola figura. Es decir, una fórmula estructural con tal enlace de línea ondulada indica cada uno de los enantiómeros de manera individual, tales como

T

o

así como una mezcla racémica de los mismos.

Se debe tener en cuenta que si una fracción carbocíclica o heterocíclica se puede unir o, de otro modo, ligar a un determinado sustrato mediante diversos átomos del anillo sin indicar un punto de unión específico, entonces se prevén todos los puntos posibles, ya sea mediante un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término “piridilo” significa 2-, 3- o 4-piridilo, el término “tienilo” significa 2- o 3-tienilo, y así sucesivamente.

Cuando un anillo punteado se usa en una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede ser saturada, parcialmente saturada o insaturada.

Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, tal sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el cual el sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula determinada, tal sustituyente se puede unir a través de cualquier átomo en ese sustituyente. Las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado en compuestos estables.

Una persona experta en la técnica reconocerá que los sustituyentes y otras porciones de los compuestos de la presente invención deben seleccionarse para proporcionar un compuesto que es lo suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que puede formularse en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Los compuestos de la presente invención que tienen tal estabilidad se contemplan dentro del alcance de la presente invención.

El término “contraión” se usa para representar una especie de carga negativa, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato. El término “ion de metal” se refiere a iones de metal alcalino, tales como sodio, potasio o litio, e iones de metal alcalinotérreo, tales como magnesio y calcio, así como zinc y aluminio.

Como se indica en la presente, el término “sustituido” significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo que no es de hidrógeno, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en las porciones aromáticas. Cuando un sistema de anillos (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) es sustituido con un grupo carbonilo o un enlace doble, significa que el grupo carbonilo o el enlace doble es parte (es decir, está dentro) del anillo. Los enlaces dobles del anillo, como se usan en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

Cuando existen átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para obtener otros compuestos de la presente invención. Por ello, se considera que los átomos de nitrógeno indicados y reivindicados incluyen el nitrógeno indicado y su derivado de N-óxido (N^O).

Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada uno de los otros casos. De este modo, por ejemplo, si un grupo se muestra como sustituyente con grupos 0, 1, 2 o 3 R, tal grupo puede ser no sustituido con el grupo 0 R, o puede ser sustituido con hasta tres grupos R, y en cada caso, R se selecciona independientemente de la definición de R.

Además, las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado en compuestos estables.

Como se usa en la presente, el término “tautómero” se refiere a cada uno de dos o más isómeros de un compuesto que existe en conjunto en equilibrio, y que se intercambia fácilmente mediante la migración de un átomo o grupo dentro de la molécula. Por ejemplo, una persona experta en la técnica comprendería fácilmente que existe un 1,2,3-triazol en dos formas tautoméricas como se define anteriormente:

1 H - 1,2,3-triazol 2/-/-1,2,3-triazol

Por ello, la invención pretende abarcar todos los tautómeros posibles, incluso cuando una estructura representa solo uno de ellos.

La expresión “farmacéuticamente aceptable” se emplea en la presente para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica ni otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable.

Los compuestos de la presente invención pueden presentarse como sales, que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente, la expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a derivados de los compuestos en donde el compuesto de origen es modificado mediante la preparación de sales ácidas o básicas del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar del compuesto de origen que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, las sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas básicas o ácidas libres de los mismos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido adecuados en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos, como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden hallar listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).

Si los compuestos de la presente invención tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición ácida. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido hidrohálico, con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcancarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, ácido acético, que son no sustituidos o sustituidos con, por ejemplo, halógeno como ácido cloroacético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácidos oxálicos, malónicos, succínicos, maleicos, fumáricos, Itálicos o tereftálicos, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácidos ascórbicos, glicólicos, lácticos, málicos, tartáricos o cítricos, tales como aminoácidos, (por ejemplo, ácido aspártico o glutámico o lisina o arginina), o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como alquilo (C¹-C⁴) o ácidos arilsulfónicos que son no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, mediante halógeno, por ejemplo, ácido metil- o p-toluen- sulfónico. Las sales de adición ácida correspondientes pueden también formarse con, si se desea, un centro básico presente adicionalmente. Los compuestos de la presente invención que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo, COOH) pueden también formar sales con bases. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de metal, tales como sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoníaco o una amina orgánica, tales como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono, di o tri alquilamina inferior, por ejemplo, etilo, tercbutilo, dietilo, diisopropilo, trietilo, tributilo o dimetil-propilamina o una mono, di o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo, mono, di o trietanolamina. Las sales internas correspondientes también se pueden formar. También se incluyen las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden emplearse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos libres de la Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Las sales preferidas de los compuestos de la Fórmula I que contienen un grupo básico incluyen monohidrocloruro, hidrogensulfato, metansulfonato, fosfato, nitrato o acetato.

Las sales preferidas de los compuestos de la Fórmula I que contienen un grupo ácido incluyen sales de sodio, potasio y magnesio y aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.

Además, los compuestos de la presente invención pueden tener formas de profármacos. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo es un profármaco El término “profármaco”, como se usa en la presente abarca, los profármacos en función del residuo de ácido carboxílico, es decir, “ésteres de profármacos”, y los profármacos en función de la fracción mimética de arginina, es decir, “profármacos de mimética de arginina”. Preferentemente, tales profármacos se administran por ruta oral, dado que la hidrólisis ocurre en muchos casos principalmente con la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral se puede usar cuando el éster per se sea activo, o en los casos en los que la hidrólisis se produzca en la sangre.

Los compuestos de la presente invención contienen un grupo carboxi que puede formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos, es decir, “ésteres de profármacos”, mediante la hidrolización en el cuerpo para producir los compuestos de la presente invención per se. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de la presente invención incluyen alquilo C¹ a C6, alquilbencilo C¹ a C6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C^1-6-alquilo C^1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi Ci a C6-alquilo Ci a C6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo), y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables conocidos que se usan, por ejemplo, en el estado de la técnica de la penicilina y la cefalosporina. Tales ésteres se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en el estado de la técnica. Los “ésteres de profármacos” pueden formarse haciendo reaccionar la fracción de ácido carboxílico de los compuestos de la presente invención con alcohol de alquilo o de arilo, haluro, o sulfonato que emplea procedimientos conocidos por las personas expertas en la técnica. Los ejemplos de tales ésteres de profármacos incluyen:

Los compuestos de la presente invención contienen una fracción mimética de arginina que puede formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos, es decir, “profármacos de miméticos de arginina”, mediante la hidrolización en el cuerpo para producir los compuestos de la presente invención per se. Los ejemplos representativos de profármacos de miméticos de arginina incluyen:

en donde, uno de los asteriscos de cada fracción mimética de arginina es un punto de unión a la molécula de origen y los otros dos asteriscos son hidrógeno; Rf = H, Me, Et, COOEt; Rg = CH³, CH²CH³ , CH²CCh, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, bencilo,

y

Re es OH, alquilo C^{1 -4} , halo, haloalquilo, o cicloalquilo C^{1 -4} ; y r es un entero de 0, 1, 2 o 3.

Además, en el estado de la técnica, se conocen varias formas de profármacos. Para obtener ejemplos de tales derivados de profármacos, véanse:

Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

Bundgaard, H., capítulo 5, “Design and Application of Prodrugs”, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);

Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y

Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).

La preparación de profármacos es conocida en el estado de la técnica y se describe, por ejemplo, en King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zurich, Suiza (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).

Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que ocurren en estos compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A fin de brindar ejemplos generales y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isotopos de carbono incluyen 13C y 14C. Por lo general, los compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por las personas expertas en la técnica o mediante procesos análogos a los que se describen en la presente, usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotópica en lugar de un reactivo no etiquetado. Tales compuestos tienen varios usos posibles, por ejemplo, como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un posible compuesto farmacéutico de unirse a proteínas o receptores diana, o para compuestos de imagen de esta invención fijados a receptores biológicos in vivo o in vitro.

Un “compuesto estable” y una “estructura estable” indican un compuesto que es suficientemente potente para sobrevivir al aislamiento en una mezcla de reacción en grado útil de pureza y la formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)² H, o S(O)H.

El término “solvato” significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye la unión al hidrógeno. En ciertos casos, el solvato es capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más, preferentemente, de una a tres, moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes con una distribución regular y/o desordenada. El solvato puede comprender ya sea una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de disolvente. El “solvato” abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos que se pueden aislar. Los solvatos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. En general, los métodos de solvatación son conocidos en el estado de la técnica.

Las abreviaturas que se usan en la presente se definen de la siguiente manera: “1 x” para una vez, “2 x” para dos veces, “3 x” para tres veces, “°C” para grados Celsius, “eq.” para equivalente o equivalentes, “g” para gramo o gramos, “mg” para miligramo o miligramos, “l” para litro o litros, “ml” para mililitro o mililitros, “|jl” para microlitro o microlitros, “N” para normal, “M” para molar, “mmol” para milimol o milimoles, “min” para minuto o minutos, “h” para hora u horas, “ta” para temperatura ambiente, “RBF” para matraz de fondo redondo, “atm” para atmósfera, “psi” para libras por pulgada cuadrada, “conc.” para concentrado, “RCM” para metátesis con cierre de anillo, “sat” o “sat'd” para saturado, “SFC” para cromatografía de fluido supercrítico, “MW” para peso molecular, “mp” para punto de fusión, “ee” para exceso enantiomérico, “MS” o “Esp. de masa” para espectroscopía de masa, “ESI” para espectrometría de masa por ionización de electrospray, “HR” para alta resolución, “HRMS” para espectrometría de masa de alta resolución, “LCMS” para cromatografía de líquidos/espectrometría de masa, “HPLC” para cromatografía de líquidos de alta presión, “RP HPLC” para HPLC de fase inversa, “TLC” o “tlc” para cromatografía de capa delgada, “RMN” para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, “nOe” para espectroscopía de efecto nuclear Overhauser, “1H” para protón, “8” para delta, “s” para singulete, “d” para doblete, “t” para triplete, “q” para cuarteto, “m” para multiplete, “br” para amplio, “Hz” para hertz, y “a”, “p”, “R”, “S”, “E” y “Z” son designaciones estereoquímicas conocidas por las personas expertas en la técnica.

Me metilo

Et etilo

Pr propilo

i-Pr isopropilo

Bu butilo

i-Bu isobutilo

t-Bu terc-butilo

Ph fenilo

Bn bencilo

Boc o BOC terc-butiloxicarbonilo

Boc2O di-terc-butil dicarbonato

ACN acetonitrilo

AcOH o HOAc ácido acético

AlCl3 cloruro de aluminio

AIBN azobisisobutironitrilo

BBr³ tribromuro de boro

BCla tricloruro de boro

BEMP 2-ferc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio Reactivo de Burgess 1-metoxi-N-trietilamoniosulfonil-metanimidato

CBz carbobenciloxi

DCM o CH²CI² diclorometano

CH³CN o ACN acetonitrilo

CDCl³ deutero-cloroformo

CHCl³ cloroformo

mCPBA o m-CPBA ácido mefa-cloroperbenzoico

Cs²CO³ carbonato de cesio

Cu(OAc⁾² acetato de cobre (II)

Cy² NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina

DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCE 1.2- dicloroetano

DEA dietilamina

DMP o periodinano de Dess-Martin 1,1,1 -tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-beniziodoxol-3-(1H)-ona

DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida

DIEA, DIPEA o base de Hunig diisopropiletilamina

DMAP 4-dimetilaminopiridina

DME 1.2- dimetoxietano

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

cADN ADN complementario

Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano

DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno

EDC W-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etilcarbodiimida

EDCI clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-W'-etilcarbodiimida

EDTA ácido etilendiamintetraacético

(S,S)-EtDuPhosRh(I) trifluorometansulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)bencen(1,5-ciclooctadien)rodio (I)

Et³N o TEA trietilamina

EtOAc acetato de etilo

Et²O dietiléter

EtOH etanol

GMF filtro de microfibra de vidrio

Grubbs II (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)(triiciclohexilfosfin)rutenio HCl ácido clorhídrico

HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametilouronio

HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperaxin-1-etansulfónico

Hex hexanos

HOBt o HOBT 1-hidroxibenzotriazol

H²O² peróxido de hidrógeno

IBX ácido 2-iodoxibenzoico

H²SO⁴ ácido sulfúrico

reactivo de Jones CrO³ en H²SO⁴ acuoso, 2 M

K²CO³ carbonato de potasio

K² HPO⁴ fosfato de potasio dibásico

KOAc acetato de potasio

K³PO⁴ fosfato de potasio

LAH hidruro de litio y aluminio

LG grupo saliente

LiOH hidróxido de litio

MeOH metanol

MgSO⁴ sulfato de magnesio

MsCl cloruro de metansulfonilo

MsOH o MSA ácido metilsulfónico

NaCl cloruro de sodio

NaH hidruro de sodio

NaHCO³ bicarbonato de sodio

Na²CO³ carbonato de sodio

NaOH hidróxido de sodio

Na²SO³ sulfito de sodio

Na2SO4 sulfato de sodio

NBS N-bromosuccinimida

NCS N-clorosuccinimida

NH³ amoníaco

NH⁴Cl cloruro de amonio

NH⁴OH hidróxido de amonio

NH⁴COOH formiato de amonio

NMM N-metilmorfolina

OTf triflato o trifluorometansulfonato

Pd₂(dba₎₃ tris(dibencilidenacetona)dipaladio (⁰ )

Pd(OAc⁾² acetato de paladio (II)

Pd/C paladio sobre carbón

Pd(dppf)Cl² [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)

Ph3PCl2 dicloruro de trifenilfosfina

PG grupo protector

POCl3 oxicloruro de fósforo

PPTS p-toluensulfonato de piridinio

i-PrOH o IPA isopropanol

PS poliestireno

PtO² óxido de platino

ta temperatura ambiente

SEM-Cl cloruro de ² -(trimetisilil)etoximetilo

SiO² óxido de sílice

SnCl² cloruro de estaño (II)

TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TMSCHN² trimetilsilildiazometano

T3P ácido propanfosfónico anhidro

TRIS tris(hidroximetil) aminometano

pTsOH ácido p-toluensulfónico

TsCl cloruro de p-toluensulfonilo

IV. MÉTODOS DE PREPARACIÓN

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas maneras conocidas por la persona experta en la técnica de la síntesis orgánica con el uso de los métodos descritos a continuación, junto con los métodos sintéticos conocidos en el estado de la técnica de química orgánica sintética o sus variaciones consideradas por las personas expertas en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los que se describen a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o en una mezcla de disolventes adecuados para los reactivos y materiales usados, y son adecuadas para las transformaciones que se llevan a cabo. La persona experta en la técnica en el área de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en la molécula debe ser compatible con las transformaciones que se proponen. En ocasiones, esto requerirá cierto criterio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un cronograma particular del proceso en lugar de otro, a fin de obtener el compuesto deseado de la invención. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para las personas expertas en la técnica y, por ello, se deben usar métodos alternativos. Otra consideración importante en la planificación de cualquier ruta de síntesis en esta área es la elección prudente del grupo protector que se usa para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Un compendio particularmente útil de métodos de síntesis que se pueden aplicar a la preparación de compuestos de la presente invención se puede encontrar en Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2.da edición VCH, Nueva York (1999).

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes adecuados para los reactivos y materiales usados, y son adecuadas para las transformaciones que se llevan a cabo. Además, en la descripción de los métodos de síntesis indicados a continuación, se debe tener en cuenta que todas las condiciones de reacción propuestas, que incluyen el disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de preparación, se eligen por ser condiciones estándares para esa reacción, que debe reconocer fácilmente una persona experta en la técnica. Una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica comprende que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula de mando debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestos. No todos los compuestos de la invención incluidos en una clase determinada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para las personas expertas en la técnica y, por ello, se deben usar métodos alternativos. Un compendio particularmente útil de métodos de síntesis que se pueden aplicar a la preparación de compuestos de la presente invención se puede encontrar en Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nueva York (1999).

ESQUEMAS DE REACCIÓN GENÉRICOS

Los compuestos de referencia de la Fórmula (I'), se pueden preparar de conformidad con las rutas generales que se muestran en los Esquemas de reacción 1 a 7. Compuestos en donde L = N y M = Cse pueden obtener como se muestra en el Esquema de reacción 1 a partir de bromuro 1. Una adición de aza-Michael de 1 a éster insaturado 2 puede producir éster 3. El compuesto 3 se puede acoplar con un alqueno adecuado, tal como 4, utilizando condiciones estándares de acoplamiento de Heck (Felpin, F.-X.; Nassar-Hardy, L.; Le Callonnec, F.; Fouquet, E. Tetrahedron 2011, 67, 2815-2831) para obtener el éster 5. La reducción de la naftiridina y el alqueno seguida de la desprotección del éster puede producir el compuesto de la Fórmula (I'). Será evidente para las personas expertas en la técnica que se pueden obtener esteroisómeros simples por medio de purificaciones HPLC o SFC quirales preparativas de intermediarios adecuados de esta secuencia (tales como 3 o 5) o los ácidos finales de la Fórmula (I').

Esquema de reacción 1: Esquema de reacción general para la preparación de la Fórmula (I'), en donde L = N, M = C

El Esquema de reacción 2 describe la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I') en donde M = C, L = N, y X = (CH² )³. De este modo, como se muestra en el Método A, el bromuro 3 se puede acoplar con un alqueno adecuado, como se ejemplifica mediante 4-hidroxi-1-buteno en el Esquema de reacción 2, mediante un protocolo de acoplamiento de Heck en presencia de acetato de paladio y un ligando de fosfina. La oxidación posterior del alcohol y la reducción del enlace doble pueden producir cetona 6. Alternativamente, se puede obtener cetona 6 mediante un acoplamiento de Sonogashira de bromuro 3 con un alquino adecuado, ejemplificado con 4-hidroxi-1-butino en el Esquema de reacción 2, seguido de la reducción del enlace triple y la oxidación del alcohol para obtener la cetona. La condensación de 6 con 2-amino-3-formilpiridina en condiciones de Friedlander (Jose Marco-Contelles; Elena Perez-Mayoral; Abdelouahid Samadi; María do Carmo Carreiras; Elena Soriano (2009). “Recent Advances in the Friedlander Reaction”. Chemical Reviews. 109 (6): 2652-71) puede producir la naftiridina correspondiente, la cual luego de la desprotección y reducción parcial del éster puede proporcionar compuestos de la Fórmula (I'). Un método alternativo para obtener compuestos de la Fórmula (I') se muestra en el Esquema de reacción 2, Método B, en donde, a diferencia del Método A, el acoplamiento de Sonogashira y la formación de anillos de naftiridina preceden a la reacción de aza-Michael. De este modo, el bromuro 7 protegido por N-Boc se puede transformar en 8 utilizando el protocolo descrito para el Método A. Posteriormente, la formación de anillos de naftiridina de Friedlander como se describió anteriormente, seguido de la reducción parcial del anillo de naftiridina y la eliminación del grupo Boc, puede producir 9. Aza-Michael en condiciones básicas e hidrólisis del éster pueden producir los compuestos de la Fórmula (I').

Esquema de reacción 2. Método general para la preparación de la Fórmula (I'), en donde X = (CH2)3, L = N, M =C

Método A:

-Tol s

2. H,/Pd-C

3. oxidación

Método B:

Los compuestos de la Fórmula (I'), en donde M = N, L = C, y R41 H, se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema de reacción 3, ejemplificado con un compuesto en donde R4 = NHCbz. La condensación de aldehído 10 con un reactivo de Horner-Emmons sustituido con R4 adecuado (11), seguido de la reducción de alqueno y la reprotección de la amina, puede producir el intermediario 12. La N-alquilación de 12 con cloruro 13, seguido de la escisión de cetal, puede producir cetona 14. La posterior formación de anillos de naftiridina mediante condensación de Friedlander, seguido de la reducción parcial, puede producir 15. Una secuencia de 3 etapas que elimina el grupo Boc, refuncionaliza la amina primaria mediante la reacción con CbzCl e hidroliza el éster resultante, puede proporcionar los compuestos de la Fórmula (I'). Los compuestos de la Fórmula (I') en donde X = (CH²⁾² se puede obtener mediante acoplamiento de Mitsunobu con alcohol 16, seguido de la desprotección de los grupos Boc, la acilación de la amina libre con CBzCl, y la hidrólisis del éster final. Mediante cualquiera de los métodos que se muestran en el Esquema de reacción 3, también se puede tener acceso a los compuestos de la Fórmula (I') en donde X = (CH²)a-⁶.

Esquema de reacción 3: Esquema de reacción general para la preparación de la Fórmula (I'), en donde L = C, M = N

Los compuestos de la Fórmula (I') en donde M = N, L = C, y R3 # H se pueden obtener de aldehido 10. La condensación de 10 con un reactivo de fósforo adecuado puede proporcionar el éster insaturado correspondiente que se puede proteger (por ejemplo, con un grupo tosilo) para obtener 17. Una reacción de Hayashi (Hayashi, T. Synlett 2001, 879-887) con un ácido borónico adecuado en presencia de un catalizador de rodio agrega el grupo R3 en forma de conjugado para obtener 18 luego de la eliminación del grupo protector. Otra funcionalización, como se describió anteriormente para permitir la instalación de un mimético de arginina deseada que incorpora ligadores de distintas longitudes puede producir compuestos de la Fórmula (I').

Esquema de reacción 4: Esquema de reacción general para la preparación de la Fórmula (I'), en donde X = (CH ² ) ^2-4 , L = C, M = N

Los compuestos de la Fórmula (I') en donde L = M = C y R 3 £ H s e pueden sintetizar como se muestra en el Esquema de reacción 5 utilizando métodos descritos en esquemas de reacción anteriores.

Esquema de reacción 5: Esquema de reacción general para la preparación de la Fórmula (I'), en donde L = C, M = C

El Esquema de reacción 6 describe la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I'), en donde L = M = C y R 3 ^H, que se puede preparar utilizando métodos similares a aquellos descritos en el Esquema de reacción 2.

Esquema de reacción 6: Esquema de reacción general para la preparación de la Fórmula (I'), en donde L = C, M = C

El Esquema de reacción 7 representa la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I') en donde L = N y, A, G, E, M son CHR6b. La desprotonación y alquilación de y-butirolactona (32) seguidas de la apertura reductora del anillo pueden producir un diol que se puede convertir en el bis-mesilato 34. Otros grupos salientes, tales como tosilato, cloruro o bromuro, también se pueden utilizar en lugar del mesilato para facilitar la formación posterior de anillos de pirrolidina con 2-aminoéster 35. Los aminoésteres tales como 35 se pueden preparar utilizando métodos conocidos en la literatura (por ejemplo, Hutchinson, J. H. et al. J. Med Chem. 2003, 46, 4790; Henderson, N. C. et al. Nature Medicine 2013, 19, 1617). La oxidación de Wacker del alqueno resultante (36) seguido de otras transformaciones similares a aquellas descritas previamente puede producir compuestos de la Fórmula (I').

Esquema de reacción 7: Esquema de reacción general para la preparación de la Fórmula (I'), en donde L = N; A, G, E, y M = CHR6b

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo ilustrativo, como alcance parcial y modalidades particulares de la invención, y no pretenden limitar el alcance de la invención. Las abreviaturas y los símbolos químicos tienen sus significados usuales y típicos, a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, los compuestos descritos en la presente se prepararon, aislaron y caracterizaron usando los esquemas de reacción y otros métodos descritos en la presente o se pueden preparar usando estos esquemas de reacción y métodos.

Según sea adecuado, las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno seco (o argón). Para las reacciones anhidras, se usaron disolventes DRISOLV® de EM. Para otras reacciones, se usaron disolventes de grado de reactivo o de grado de HPLC. A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos obtenidos en el comercio se usaron como se recibieron.

MÉTODOS DE HPLC/MS Y HPLC PREPARATIVA/ANALÍTICA QUE SE USAN EN LA CARACTERIZACIÓN O PURIFICACIÓN DE LOS EJEMPLOS

En general, los espectros de RMN (resonancia magnética nuclear) se obtuvieron en instrumentos Bruker o JEOL de 400 MHz y 500 MHz en los disolventes indicados. Todos los desplazamientos químicos se indican en ppm de tetrametilsilano con la resonancia del disolvente como estándar interno. En general, los datos espectrales de RMN-1H se indican de la siguiente manera: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, br s = singlete amplio, d = doblete, dd = doblete de dobletes, t = triplete, q = cuartete, sep = septete, m = multiplete, app = aparente), constantes de acoplamiento (Hz) e integración.

El término “HPLC” se refiere a un instrumento de cromatografía de líquidos de alta resolución de Shimadzu con uno de los siguientes métodos:

HPLC-1: columna Sunfire C18 ( 4,6 * 150 mm) 3,5 |im, gradiente de 10 a 100 % de B:A durante 12 min, luego mantenimiento de 3 min a 100 % de B.

Fase móvil A: 0,05 % de TFA en agua:CH³CN (95:5)

Fase móvil B: 0,05 % de TFA en CH³CN:agua (95:5)

Amortiguador de TFA pH = 2,5; velocidad de flujo: 1 ml/ min; longitud de onda: 254 nm, 220 nm.

HPLC-2: XBridge Phenyl (4,6 * 150 mm) 3,5 |im, gradiente de 10 a 100 % de B:A durante 12 min, luego mantenimiento de 3 min a 100 % de B.

Fase móvil A: 0,05 % de TFA en agua:CH³CN (95:5)

Fase móvil B: 0,05 % de TFA en CH³CN:agua (95:5)

Amortiguador de TFA pH = 2,5; velocidad de flujo: 1 ml/ min; longitud de onda: 254 nm, 220 nm.

HPLC-3: Chiralpak AD-H, 4,6 * 250 mm, 5 |im.

Fase móvil: 30 % de EtOH-heptano (1:1)/70 % de CO²

Velocidad de flujo = 40 ml/min, 100 Bar, 35 °C; longitud de onda: 220 nm

HPLC-4: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm;

fase móvil A: 5:95 CH³CN:agua con 10 mM de NH⁴OAC;

fase móvil B: 95:5 CH³CN:agua con 10 mM de NH⁴OAC;

Temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B durante 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,11 ml/min;

detección: UV a 220 nm.

HPLC-5: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm;

fase móvil A: 5:95 CH³CN:agua con 0,1 % de TFA;

fase móvil B: 95:5 CH³CN:agua con 0,1 % de TFA;

Temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% de B durante 3 min, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100% de B; flujo: 1,11 ml/min;

detección: UV a 220 nm.

Ejemplo 1

Ácido (±)-3-(6-metoxipmdm-3-M)-3-(3-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)butM)-1H-pirazoM-N)propanoico

Ejemplo 1A: Una solución de 5-bromo-2-metoxipiridina (2,5 g, 13,30 mmol), ferc-butil acrilato (6,75 ml, 46,5 mmol), trietilamina (5,00 ml, 35,9 mmol), acetato de paladio (II) (0,336 g, 1,498 mmol) y tri-o-tolilfosfina (0,673 g, 2,211 mmol) en MeCN (3,09 ml) se desgasificó con Ar durante 10 min. Luego, la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío, se agregó tolueno (10 ml), y la muestra se concentró. Se agregó éter, y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice que se eluyó con éter. El disolvente se retiró, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea ^{( 0} a 60 % de acetato de etilo/hexanos) para obtener el Ejemplo 1A (1,125 g, 4,78 mmol, 36 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS (ES): m/z 236,2 [M+H]+. RMN-1H (400MHz, CDCla) ⁸ 7,49 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 3H), 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).

Ejemplo 1B: A una solución de 3-bromo-1H-pirazol (94 mg, 0,638 mmol) y carbonato de cesio (208 mg, 0,638 mmol) en acetonitrilo (4 ml) en Ar, se agregó el Ejemplo 1A (150 mg, 0,638 mmol) y la mezcla se calentó en un reactor de microondas a 80 °C durante 60 min. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se dividió en EtOAc (20 ml) y H²O (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO⁴ anhidro), y el disolvente se retiró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 20 % de acetato de etilo/hexanos) para obtener el Ejemplo 1B (126,5 mg, 0,331 mmol, 52 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN-1H (500MHz, CDCla) 88,21 - 8,10 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,54-3,42 (m, 1H), 3,03 (s, 1H), 1,38 (s, 9H) Ejemplo 1C: Una solución del Ejemplo 1B (25 mg, 0,065 mmol), 2-(but-3-en-1-il)-1,8-naftiridina (12,05 mg, 0,065 mmol), trietilamina (0,025 ml, 0,177 mmol), acetato de paladio (II) (1,655 mg, 7,37 jmol) y tri-o-tolilfosfina (3,31 mg, 10,88 |jmol) en ACN (0,6 ml) se desgasificó con Ar durante 10 min. Luego, la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 100 % de acetato de etilo/hexanos) para obtener el Ejemplo 1C (22,7 mg, 0,047 mmol, 72 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ES): m/z 486,1 [M+H]+.

Ejemplo 1D: Una solución del Ejemplo 1C (20 mg, 0,041 mmol) y PtO² (1,871 mg, 8,24 jmol) en EtOH (0,4 ml) se agitó en H² (globo, 1 atm) durante 16 h. Luego de la filtración en una almohadilla de ^c E^l ITE®, se concentró para obtener el Ejemplo 1D (20,2 mg, 0,041 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blancuzco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 492,1 [M+H]+.

Ejemplo 1: A una solución del Ejemplo 1D (20 mg, 0,041 mmol) se agregó ácido sulfúrico (acuoso 3M) (0,098 ml, 0,297 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se ajustó a pH 6 usando 50 % de NaOH acuoso. La mezcla de reacción se extrajo con CHCl³ (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na²SO⁴ anhidro, se filtraron y se concentraron. La mezcla se purificó mediante LC/MS preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 10-50% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el Ejemplo 1 (11,4 mg, 0,026 mmol, 64 % de rendimiento). LC/MS (m/z) = 436,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,11 (s, 1H), 7,76 - 7,56 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,76 - 5,66 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,39 - 3,28 (m, 1H), 3,26- 3,20 (m, 2H), 3,11 -3,02 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 2H), 2,50 -2,47 (m, 4H), 2,42 (br. s., 1H), 1,91 (s, 1H), 1,80 - 1,69 (m, 2H), 1,53 (br. s., 4H). IC⁵⁰ aVp6 humana (nM) = 6,0; IC⁵⁰ aVp3 humana (nM) = 2,4; IC⁵⁰ aVp5 humana (nM) = 1,5; e IC⁵⁰aVp⁸ humana (nM) = 262.

Ejemplo 2

Ácido (±)- 3-(6-metoxipindm-3-M)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)propM)-1H-pirazoM-N)propanoico

Ejemplo 2A: Una solución de 1B (50 mg, 0,131 mmol), pent-4-en-2-ol (0,047 ml, 0,458 mmol), trietilamina (0,049 ml, 0,353 mmol), acetato de paladio (II) (3,31 mg, 0,015 mmol) y tri-o-tolilfosfina (6,62 mg, 0,022 mmol) en ACN (1,3 ml) se desgasificó con Ar durante 10 min. Luego, la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla cruda se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 50 % de acetato de etilo/hexanos) para obtener el Ejemplo ² A (29,1 mg, 0,075 mmol, 58 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS (ES): m/z 388,3 [M+H]+. Ejemplo 2B: A una solución del Ejemplo 2A (29 mg, 0,075 mmol) en CH²Ch (0,7 ml) a temperatura ambiente, se agregó periodinano de Dess-Martin (38,1 mg, 0,090 mmol). La mezcla se diluyó con Et²O, se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 30% de acetato de etilo/hexanos) para obtener el Ejemplo 2B (20 mg, 0,052 mmol, 69% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ES): m/z 386,1 [M+H]+.

Ejemplo 2C: Una solución del Ejemplo 2B (20 mg, 0,052 mmol) y PtO² (2,357 mg, 10,38 pmol) en EtOH (0,4 ml) se agitó en H² (1 atm) durante 16 h. Luego de filtrarse en una almohadilla de CELITE®, la mezcla se concentró y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 388,1 [M+H]+.

Ejemplo 2D: A una solución del Ejemplo 2C (20 mg, 0,052 mmol) en CH²Ch (0,1 ml) y MeOH (0,300 ml) se agregó pirrolidina (1,2 eq, 9,4 |il) y luego se agregó 2-aminonicotinaldehído (6,30 mg, 0,052 mmol). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener el Ejemplo 2D (24,4 mg, 0,052 mmol, 100 % de rendimiento) como un aceite marrón oscuro. El compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 444,2 [M+H]+.

Ejemplo 2E: Una solución del Ejemplo 2D (24 mg, 0,051 mmol) y PtO² (2,302 mg, 10,14 pmol) en EtOH (0,4 ml) se agitó en H² (1 atm) (0,102 mg, 0,051 mmol) durante 16 h. Luego de la filtración en una almohadilla de CELITE® y de la concentración, el Ejemplo 2E se aisló como un sólido blancuzco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 478,1 [M+H]+.

Ejemplo 2: A una solución del Ejemplo 2E (24,2 mg, 0,051 mmol) en acetato de etilo (0,2 ml), se agregó ácido sulfúrico (acuoso 3 M, 0,122 ml, 0,370 mmol). La capa acuosa se separó y se agitó a 40 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a pH 6 usando 50 % de NaOH acuoso. La mezcla de reacción se extrajo con CHCh (3x), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na²SO⁴ anhidro, se filtraron y se concentraron. La mezcla se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50% de B durante 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el Ejemplo 2 (4,9 mg, 0,012 mmol, 23 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 422,0 [M+H]+. RMN-1H (500MHz,) 88,50 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,42 (dtd, J = 11,3, 5,5, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 14,9, 5,7 Hz, 1H), 3,35 (dtd, J = 11,3, 5,5, 4,4 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 14,9, 8,7 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,53 (td, J = 7,0, -16,4 Hz, 1H), 2,45 (td, J = 7,0, -16,4 Hz, 1H), 1,96 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 1,94 (dtt, J = 13,4, 7,0, 5,5 Hz, 1H), 1,94 - 1,89 (m, 1H), 1,87 (dtt, J = 13,4, 7,0, 5,5 Hz, 1H). IC⁵⁰ aVp6 humana (nM) = 6,8; IC⁵⁰ aVp3 humana (nM) = 2,7; IC⁵⁰ aVp5 humana (nM) = 0,34; e IC⁵⁰ aVp8 humana (nM) = 420.

Ejemplo 3 y Ejemplo 4

Ácido 3-(6-metoxipiridm-3-M)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)propM)-1H-pirazoM-N)propanoico (Ejemplo 3, enantiómero 1)

Ácido 3-(6-metoxipiridm-3-M)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)propM)-1H-pirazoM-N)propanoico (Ejemplo 4, enantiómero 2)

Ejemplo 3 Ejemplo 4

quiral, enantiómero 1 quiral, enantiómero 2

Ejemplo 3 Ejemplo 4

Separación por SFC quiral

Ejemplo 3A: A la suspensión de 6-metoxinicotinaldehído (24 g, 175 mmol) en THF (420 ml), se agregaron 60 g de tamices moleculares (4Á) seguidos de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (42,0 ml, 210 mmol), y LiOH (5,03 g, 210 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró a través de CELITE® y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO³ (2x) y luego con salmuera (2x). La capa orgánica se secó en Na²SO⁴ anhidro y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea proporcionó el Ejemplo 3A(31 g, 85 %). RMN-1H (400 MHz, CDCla) ó 8,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H)

Ejemplo 3B: Una mezcla de 3-bromo-1H-pirazol (22,62 g, 154 mmol), DABCO (15,70 g, 140 mmol), Ejemplo 3A (29 g, 140 mmol), carbonato de potasio (0,193 g, 1,399 mmol) y acetonitrilo (280 ml) se agitó a 75 °C durante la noche. La reacción se inactivó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na²SO⁴) y se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea proporcionó el Ejemplo 3B (25 g, 50 %). RMN-1H (400 MHz, CDCh) ó 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 4,28 - 4,03 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 16,4, 8,6 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 16,5, 6,4 Hz, 1H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

Ejemplo 3C: Una mezcla del Ejemplo 3B (6,0 g, 16,94 mmol), pent-4-in-2-ol (2,396 ml, 25,4 mmol), trietilamina (9,44 ml, 67,8 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,713 g, 1,016 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,129 g, 0,678 mmol) en DMF (33,9 ml) se agitó a 80 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera 3 veces, se secó en Na²SO⁴ anhidro, los sólidos se filtraron, y el filtrado se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea proporcionó el Ejemplo 3C (4 g, 68 %). LCMS (ES): m/z 358,3 [M+H]+.

Ejemplo 3D: Una solución del Ejemplo 3C (22 g, 61,6 mmol) y Pd-C (9,17 g, 8,62 mmol) en EtOH (308 ml) se agitó en H² (globo, 1 atm) durante la noche. Luego de la filtración en una almohadilla de CELITE® y de la concentración, el Ejemplo 3D (20 g, 55,3 mmol, 90 % de rendimiento) se aisló como un aceite marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 362,2 [M+H]+.

Ejemplo 3E: A una solución del Ejemplo 3D en CH²Ch (277 ml) a temperatura ambiente, se agregó periodinano de Dess-Martin (32,9 g, 77 mmol). Después de 1 h, la mezcla se diluyó con Et²O, se filtró, y el filtrado se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea proporcionó el Ejemplo 3E (15,7g, 79 %). LCMS (ES): m/z 360,1 [M+H]+.

Ejemplo 3F: A una solución del Ejemplo 3E (15,7 g, 43,7 mmol) en CH²Ch (21,84 ml) y EtOH (65,5 ml) se agregó pirrolidina (7,95 ml, 96 mmol) y luego se agregó 2-aminonicotinaldehído (5,87 g, 48,0 mmol). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró a 45 °C para obtener el Ejemplo 3F.

El material crudo se usó en el estado en que se encontraba en la siguiente etapa. LCMS (ES): m/z 446,1 [M+H]+. Ejemplo 3G: Una solución del Ejemplo 3F (19,47 g, 43,7 mmol) y PtO² (1,489 g, 6,56 mmol) en EtOH (146 ml) se agitó en H² durante 16 h. Después de la filtración a través de una almohadilla de CELITE® y de la concentración, el Ejemplo 3G (19,60 g, 43,60 mmol, 100 % de rendimiento) se obtuvo como un aceite oscuro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 450,1 [M+H]+.

Ejemplo 3 y Ejemplo 4: Una mezcla del Ejemplo 3G (580 mg, 1,290 mmol) y solución de hidróxido de sodio 1 M (3871 |jl, 3,87 mmol) en MeOH (8601 jl) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El metanol se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua, y el pH se ajustó a 5-6 usando HCl 1 N por goteo. El producto se extrajo con cloroformo tres veces, se secó en Na²SO⁴ y se concentró. El material crudo se separó mediante SFC (Chiralpak AD-H (3 x 25 cm, 5 jm), 100 bar, 45 °C, 160 ml/min, CO²/ MeOH: ACN [1:1 (v/v)], 0,1 % de NH⁴OH (60/40)) para obtener el Ejemplo 3 (210 mg, 38 %) y el Ejemplo 4 (190 mg, 34 %). Ejemplo 3: LCMS (ES): m/z 422,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,18 - 8,08 (m, 1H), 7,79 - 7,63 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,36 - 6,19 (m, 2H), 6,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,53 - 3,04 (m, 7H), 2,64 -2,57 (m, 2H), 2,48 - 2,39 (m, 3H), 1,96 - 1,70 (m, 2H). IC⁵⁰ aVp6 humana (nM) = 3,2; IC50 aVp1 humana (nM) = 65; IC⁵⁰ aVp3 humana (nM) = 3,2; IC⁵⁰ aVp5 humana (nM) = 11; e IC⁵⁰ aVp8 humana (nM) = 1,120. Ejemplo 4: LCMS (ES): m/z 422,0 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 88,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,23- 7,96 (m, 1H), 7,78 -7,59 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,32 - 6,20 (m, 2H), 6,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 8,7, 6,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,51 -2,99 (m, 7H), 2,63-2,56 (m, 2H), 2,44 (dd, J = 14,9, 7,5 Hz, 3H), 1,91 -1,64 (m, 2H). IC50 aVp6 humana (nM) = 210.

Ejemplo 5

Ácido (±)-2-(((bencMoxi)carbonN)ammo)-3-(1-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)etM)-1H-pirazol-4-il)propanoico (no de acuerdo con la invención)

LiOH

---------- ► Ejemplo 5

Ejemplo 5A: A una solución de 7-(2-metox¡-2-oxoet¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (1 g, 3,26 mmol) en THF (20 ml) se agregó una soluc¡ón de boroh¡druro de l¡t¡o 2M (2,122 ml, 4,24 mmol) en THF. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. Se agregó agua lentamente a la mezcla de reacc¡ón, y la mezcla resultante se ag¡tó durante 10 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó con EtOAc y luego se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron en Na²SO⁴, se f¡ltraron y se concentraron. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ¡nstantánea proporc¡onó el Ejemplo 5A (782 mg, 86%). LCMS (ES): m/z 279,1 [M+H]+.

Ejemplo 5B: A una soluc¡ón de 2-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-2-(d¡metox¡fosfor¡l)acetato de met¡lo (101 mg, 0,306 mmol) en DCM (1 ml) se agregó DBU (0,042 ml, 0,280 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos en Ar a temperatura amb¡ente. Una soluc¡ón de 4-form¡l-1H-p¡razol-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (50 mg, 0,255 mmol) en DCM (0,5 ml) se agregó a la mezcla de reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente en Ar durante 1 h. La mezcla se concentró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ¡nstantánea para obtener el Ejemplo 5B (76 mg, 74 %). LCMS (ES): m/z 402,2 [M+H]+.

Ejemplo 5C: A una soluc¡ón del Ejemplo 5B (90 mg, 0,299 mmol) en MeOH (7 ml), se agregaron HOAc (0,1 ml) y 10 % de Pd/C (40 mg, 0,038 mmol). La mezcla se ag¡tó en H² (1 atm) durante la noche. La mezcla se f¡ltró y se concentró. La mezcla cruda se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón. LCMS (ES): m/z 170,1 [M+H]+.

Ejemplo 5D: A una soluc¡ón del Ejemplo 5C (50 mg, 0,296 mmol) en THF (3 ml) y H²O (1,5 ml), se agregaron bicarbonato de sodio (74,5 mg, 0,887 mmol) y B⁰ C²O (0,106 ml, 0,458 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna Axia 5|j, C18, 30 x 100 mm; gradiente de 10 min de 85 % de A: 15 % de B a 0 % de A:100 % de B (A = 90 % de H²O /I⁰ % de ACN 0,1 % de TFA); (B = 90 % de ACN/10 % de H²O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para obtener el Ejemplo 5D (35 mg, 44 %). LCMS (ES): m/z 270,1 [M+H]+.

Ejemplo 5E: A una mezcla de los Ejemplos 5D y 5A (20,67 mg, 0,074 mmol) en tolueno (619 jl), se agregó tris(butil)fosfina (37,1 jl, 0,149 mmol) y 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) (25,6 mg, 0,149 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en Ar durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna Axia 5 j, C18, 30 x 100 mm; gradiente de 10 min de 85 % de A: 15 % de B a 0 % de A: 100% de B (A = 90 % de H²O^{/ 1 0} % de ACN 0,1 % de TFA); (B = 90 % de ACN/10 % de H²O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para obtener el Ejemplo 5E (4 mg, 10 %). ^lC^m S (ES): m/z 530,4 [M+H]+.

Ejemplo 5F: Una solución del Ejemplo 5E (4 mg, 7,55 jmol) en TFA (0,2 ml) y DCM (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se retiró, y el residuo se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 430,3 [M+H]+.

Ejemplo 5G: A una solución del Ejemplo 5F (2,48 mg, 7,53 jmol), bicarbonato de sodio (5 mg, 0,060 mmol) en THF (1,5 ml) y H²O (0,5 ml), se agregó carbonocloridato de bencilo (5 mg, 0,029 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc ( 2x5 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron para obtener el Ejemplo 5F crudo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 463,3 [M+H]+.

Ejemplo 5: Una solución del Ejemplo 5G (3,5 mg, 7,55 jmol), LiOH (3 mg, 0,125 mmol) en THF (1 ml) y H²O (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 15-55% de B durante 15 minutos, luego un mantenimiento de 3 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el Ejemplo 5 (3,3 mg, 96%). LCMS (ES): m/z 450,3 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD³OD) 87,45 -7,20 (m, 9H), 6,35 (br d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,21 - 5,00 (m, 2H), 4,66 - 4,49 (m, 2H), 4,34 (td, J = 6,4, 1,4 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,43-3,37 (m, 2H), 3,02 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,93 (brdd, J = 8,0, 5,9 Hz, 2H), 2,71 (brt, J = 6,0 Hz, 2H), 1,87 (quin, J = 5,6 Hz, 2H). IC50 aVp6 humana (nM) = 5,000.

Ejemplo 6

Ácido (±)-2-(((bencMoxi)carbonM)ammo)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)propM)-1H-pirazol-4-il)propanoico (no de acuerdo con la invención)

Ejemplo 6A: A una solución del Ejemplo 5D (26 mg, 0,065 mmol, 59 % de rendimiento) en acetonitrilo (1 ml), se agregaron 2-(3-cloropropil)-2-metil-1,3-dioxolano (40 mg, 0,243 mmol) y Cs2CO³ (100 mg, 0,307 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 1 h. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró, y el producto crudo se volvió a purificar mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna Axia 5|j, C18, 30 x 100 mm; gradiente de 10 min de 85 % de A: 15 % de B a 0 % de A: 100 % de B (A = 90 % de H²O^{/ 10} % de ACN 0,1 % de TFA); (B = 90 % de ACN/10 % de H²O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para obtener el Ejemplo 6A (26 mg, 59 %). LCMS (ES): m/z 398,3 [M+H]+.

Ejemplo 6B: A una solución del Ejemplo 6A (10 mg, 0,028 mmol 94 % de rendimiento) en THF (0,5 ml), se agregó HCl 1N (0,5 ml, 0,500 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó, y se agregó agua (1 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc ( 3x5 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron para obtener el Ejemplo 6F crudo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 354,2 [M+H]+.

Ejemplo 6C: A una solución del Ejemplo 6B (22 mg, 0,062 mmol) en EtOH (1 ml), se agregaron 2-aminonicotinaldehído (11,40 mg, 0,093 mmol) y pirrolidina (10,30 pl, 0,125 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente se evaporó, y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna Axia 5 j, C18, 30 x 100 mm; gradiente de 10 min de 85 % de A: 15 % de B a 0 % de A: 100 % de B (A = 90 % de H²O^{/ 10} % de ACN 0,1 % de TFA); (B = 90 % de ACN/10 % de H²O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para obtener el Ejemplo 6C (3,5 mg, 13%). L^c MS (ES): m/z 440,1 [M+H]+. Ejemplo 6D: A una solución del Ejemplo 6C (3,5 mg, 7,96 pmol) en etanol (2 ml), se agregó PtO² (0,362 mg, 1,593 pmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de H² (globo, 1 atm) durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de CELITE®, y el filtrado se concentró para obtener el Ejemplo 6D como un aceite viscoso. LCMS (ES): m/z 444,3 [M+H]+.

Ejemplo 6E: A una solución del Ejemplo 6D (3,5 mg, 7,89 |jmol) en CH²CI² (1 ml), se agregó por goteo TFA (0,4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró, y el material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 344,1 [M+H]+.

Ejemplo 6F: A una solución del Ejemplo 6E (2,7 mg, 7,86 jmol), bicarbonato de sodio (5 mg, 0,060 mmol) en THF (1,5 ml) y H²O (0,5 ml), se agregó carbonocloridato de bencilo (5 mg, 0,029 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc ( 2x5 ml). Las capas orgánicas se recolectaron y se concentraron para obtener el Ejemplo 6F, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 478,3 [M+H]+.

Ejemplo 6: A una solución del Ejemplo 6F (3,75 mg, 7,85 jmol) en THF (1 ml) y agua (0,5 ml), se agregaron hidróxido de litio (3 mg, 0,125 mmol) y MeOH (0,1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. El disolvente se retiró a presión reducida y se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 3-40 % de B durante 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el Ejemplo 6 (1,2 mg, 30%). LCMS (ES): m/z 464,1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD³OD) 87,62 - 7,15 (m, 8H), 6,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,39 - 4,97 (m, 3H), 4,19 (brt, J = 5,1 Hz, 1H), 4,13 - 3,93 (m, 2H), 3,46 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,96 (br d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,54 - 2,39 (m, 1H), 2,31 - 2,10 (m, 3H), 2,01 - 1,87 (m, 2H). IC50 aV06 humana (nM) = 80.

Ejemplo 7

Ácido (±)-3-(6-metoxipmdm-3-M)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)propM)-1H-pirazol-4-N)propanoico (racemato)

Ejemplo 7A: A una solución de 1H-pirazol-4-carbaldehído (300 mg, 3,12 mmol) se agregó 2-(trifenilfosforaniliden)acetato de etilo (1360 mg, 3,90 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla se calentó a 90 °C durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea para obtener el Ejemplo 7A (450 mg, 2,71 mmol, 87% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ES): m/z 167,1 [^m +H]+.

Ejemplo 7B: A una mezcla del Ejemplo 7A en CH²Ch (35 ml) se agregaron cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (952 mg, 4,99 mmol) y TEA (2,088 ml, 14,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó y la mezcla se diluyó con 30 ml de agua y se extrajo con EtOAc (50 x 3 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea para obtener el Ejemplo 7B (1,15 g, 72 %). LCMS (ES): m/z 321,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 88,24 (s, 1H), 7,93 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,51 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,27 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo 7C: A una solución desgasificada de ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (477 mg, 3,12 mmol) y el Ejemplo 7B (500 mg, 1,56 mmol) en dioxano (7804 jl) y THF (7804 jl), se agregaron hidróxido de potasio 1N (3121 jl, 3,12 mmol) y dímero de cloro (1,5-ciclooctadien)rodio (l) (92 mg, 0,187 mmol). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo con EtOAc (25 x 3 ml). Las porciones orgánicas se combinaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea para obtener el Ejemplo 7C (206 mg, 30%). LCMS (ES): m/z 430,0 [M+H]+.

Ejemplo 7D: A una solución del Ejemplo 7C (206 mg, 0,480 mmol) se agregó HCl 4 M en dioxano (1 ml) y etanol (0,3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna Axia 5 p, C18, 30 x 100 mm; gradiente de 10 min de 85 % de A: 15 % de B a 0 % de A: 100 % de B (A = 90 % de H²O^{/ 1 0} % de ACN 0,1 % de TFA); (B = 90 % de ACN/10 % de H²O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para obtener el Ejemplo 7D (578 mg, 87 %). LCMS (ES): m/z 276,1 [M+H]+.

El Ejemplo 7 se preparó del Ejemplo D de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 6. LCMS (ES): m/z 422.1 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD³OD) 88,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 - 7,20 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,45 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,38 (brt, J = 8,0 Hz, 1H), 4,11 (td, J = 13,7, 7.1 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,51 -3,38(m, 2H), 2,89-2,68 (m, 3H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,28-2,04 (m, 2H), 1,98 - 1,79 (m, 3H), 1,40 -1,21 (m, 1H). IC50 aVp6 humana (nM) = 323.

Ejemplo 8

Ácido (S)-3-(6-metoxipmdm-3-M)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)propM)-1H-pirazol-4-N)propanoico Ejemplo 9

Ácido (R)-3-(6-metoxipmdm-3-M)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)propM)-1H-pirazol-4-N)propanoico

Ejemplo 7

Ejemplo 8 y Ejemplo 9: El Ejemplo 7 (110 mg, 0,26 mmol) se separó mediante SFC [Berger MGII SFC preparativa, columna: Chiralpak AD-H, 21 x 250 mm, 5 micrómetros, fase móvil: 20 % de B= 10 mM de acetato de amonio en (50:50) acetonitrilo/MeOH-80 % de CO² , 150 bar, condiciones de flujo: 45 ml/min, 120 bar, 40 °C. Longitud de onda del detector: 265 nm; detalles de inyección: 0,5 ml de 22,2 mg/ml en MeOH/ACN] para obtener el Ejemplo 8 (38 mg, 28%) y el Ejemplo 9 (41mg, 30%). Ejemplo 8: RMN-1H (400 MHz, CD³OD) 88,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 - 7,26 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,22 - 4,02 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,56 - 3,41 (m, 2H), 2,91 - 2,71 (m, 3H), 2,59 - 2,33 (m, 2H), 2,28 - 2,08 (m, 2H), 2,06 - 1,85 (m, 3H). IC50 aVp6 humana (nM) = 64.

Ejemplo 9: RMN-1H (400 MHz, CD³OD) 88,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 -7,26 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,22 - 4,02 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,56 - 3,41 (m, 2H), 2,91 - 2,71 (m, 3H), 2,59 - 2,33 (m, 2H), 2,28 - 2,08 (m, 2H), 2,06 - 1,85 (m, 3H). IC50 aVp6 humana (nM) = 213.

Ejemplo 10

Ácido (±)-3-(3-fluoro-4-metoxifenM)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)propM)-1H-pirrol-2-il)propanoico (no de acuerdo con la invención)

Ejemplo 10A: A una suspensión agitada de NaH (60 % en aceite mineral) (0,138 g, 3,45 mmol) en THF (19,16 ml) a 23 °C, se agregó 4-bromo-1H-pirrol-2-carbaldehído (0,500 g, 2,87 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 23 °C en N² durante 1 h. Se agregó TsCl (0,603 g, 3,16 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 23 °C en N² durante 23 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH⁴Cl saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó en Na²SO⁴ anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (0 a 25 % de hexanos/EtOAc) para obtener el Ejemplo 10A (0,774 g, 2,358 mmol, 82 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN-1H (500MHz, CDCh) 89,96 (s, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 2H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H). LCMS (ES): m/z 330,1 [M+H]+.

Ejemplo 10B: Una solución del Ejemplo 10A (0,544 g, 1,658 mmol) y 2-(trifenilfosforaniliden)acetato de etilo (0,722 g, 2,072 mmol) en tolueno (5,31 ml) se calentó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el disolvente se retiró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía (0 a 30% de hexanos/EtOAc) para obtener el Ejemplo 10B (0,347 g, 0,871 mmol, 53% de rendimiento). LCMS (^e S): m/z 398,3 [M+H]+. RMN-1H (500MHz, DMSO) 87,89 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 10C: A una solución desgasificada de ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (0,296 g, 1,743 mmol) y Ejemplo 10B (0,347 g, 0,871 mmol) en dioxano (8,71 ml) se agregaron KOH (1M acuoso) (1,743 ml, 1,743 mmol) y dímero de cloro (1,5-ciclooctadien)rodio(l) (0,052 g, 0,105 mmol). La mezcla se desgasificó durante 10 min y se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴ anhidro, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 25 % de hexanos/EtOAc) para obtener el Ejemplo 10C (0,264 g, 0,503 mmol, 58 % de rendimiento) como un aceite transparente. LCMS (E^s ): m/z 524,3 [M+H]+.

Ejemplo 10D: Una mezcla del Ejemplo 10C (0,264 g, 0,503 mmol), pent-4-in-2-ol (0,071 ml, 0,755 mmol), trietilamina (0,281 ml, 2,014 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,021 g, 0,030 mmol) y yoduro de cobre (I) (3,84 mg, 0,020 mmol) en DMF (2,52 ml) se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con 10 % de LiCl acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en Na²SO⁴ anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 50% de hexanos/acetato de etilo) para obtener el Ejemplo 10D (0,122 g, 0,231 mmol, 46% de rendimiento) como un aceite amarillo. LCMS (ES): m/z 528,5 [M+H]+.

Ejemplo 10E: Una mezcla del Ejemplo 10D (0,120 g, 0,227 mmol) y Pd/C (0,073 g, 0,068 mmol) en EtOH (1,995 ml) se agitó en una atmósfera de H² (globo, 1 atm, 0,458 mg, 0,227 mmol) durante 2,5 h. Luego de la filtración en una almohadilla de CELITE® y de la concentración, el Ejemplo 10E (0,110 g, 0,207 mmol, 91 % de rendimiento) se aisló como un aceite transparente que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 532,2 [M+H]+.

Ejemplo 10F: A una solución del Ejemplo 10E (0,110 g, 0,207 mmol) en CH²Ch (1,035 ml) a temperatura ambiente se agregó periodinano de Dess-Martin (0,105 g, 0,248 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con Et²O, se filtró mediante CELITE®, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 35 % de hexanos/acetato de etilo) para obtener el Ejemplo 10F (0,0613 g, 0,116 mmol, 56 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. LCMS (ES): m/z 530,5 [M+H]+. RMN-1H (500MHz, CD³OD) 87,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 1H), 6,79-6,72 (m, 1H), 6,56 (dd, J = 12,5, 2,1 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,89 - 2,69 (m, 2H), 2,45 (dt, J = 18,1, 7,3 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 10G: A una solución del Ejemplo 10F (60 mg, 0,113 mmol) en CH²Ch (0,100 ml) y EtOH (0,300 ml), se agregó pirrolidina (0,011 ml, 0,136 mmol), y luego, 2-aminonicotinaldehído (13,84 mg, 0,113 mmol). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 50 % DCM/EtOAc) para obtener el Ejemplo 10G (58 mg, 83 %). LCMS (ES): m/z 616,6 [M+H]+. RMN-1H (500MHz, CDCla) 89,12 (dd, J = 4,1, 1,9 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,1, 4,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,16 - 7,04 (m, 3H), 6,80 - 6,76 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 12,4, 1,9 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,08 - 3,99 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,10 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,25-2,14 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Ejemplo 10H: Una solución del Ejemplo 10G (57,9 mg, 0,094 mmol) y PtO² (4,27 mg, 0,019 mmol) en EtOH (1,710 ml) se agitó en H² (globo, 1 atm) durante 20 h. El disolvente se retiró al vacío. Este material se purificó mediante HPLC preparativa (XBridge Prep C185u OBD 19 x 100 mm, gradiente de 10 min, tiempo de corrida 15 min, 15 % a 100 % de Disolvente B = 90 % de MeOH-10 % de H2O-0,1 % de TFA, Disolvente A = 10 % de MeOH-90 % de H²O-0,1 % de TFA para obtener el Ejemplo 10H (49,6 mg, 0,068 mmol, 72 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 620,6 [M+H]+. RMN-1H (500MHz, CD³OD) 87,54 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,19 - 7,08 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,78 - 6,73 (m, 1H), 6,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 12,5, 2,1 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,53 - 3,46 (m, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 4H), 2,71 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,01 -1,92 (m, 4H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 10: A una solución del Ejemplo 10H (49,6 mg, 0,068 mmol) en EtOH (0,500 ml), se agregó NaOH (0,169 ml, 0,338 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró al vacío y se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 3-40 % de B durante 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el Ejemplo 10 (14 mg, 44%). LCMS (ES): m/z 438,2 [M+H]+. RMN-1H (500MHz, CD³OD) 87,43 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02 - 6,83 (m, 4H), 6,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,36 (dd, J = 9,3, 6,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,45 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,86 - 2,80 (m, 1H), 2,76 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,73 - 2,68 (m, 1H), 2,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,53 - 2,40 (m, 2H), 1,95 - 1,86 (m, 4H). IC50 aVp6 humana (nM) = 136.

Ejemplo 11

Ácido (±)-3-(6-metoxipmdm-3-M)-3-(1-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftmdm-2-N)butM)-1H-pirazol-4-N)propanoico

Ejemplo 11A: A una solución del Ejemplo 7D (70 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (3 ml), se agregaron 6-clorohexan-2-ona (70 mg, 0,520 mmol) y Cs²CO³ (200 mg, 0,614 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró, y el filtrado se concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea proporcionó el Ejemplo 11A (58 mg, 61%). LCMS (ES): m/z 374,4 [M+H]+.

El ejemplo 11 se preparó del Ejemplo 11A de conformidad con el método descrito en el Ejemplo 10. LCMS (ES): m/z 436,2 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD³OD) 88,04 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 7,40 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,43 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,37 (br dd, J = 10,4, 6,2 Hz, 1H), 4,26 - 4,04 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,44 (brt, J = 5,3 Hz, 2H), 2,89 - 2,68 (m, 4H), 2,57 - 2,40 (m, 2H), 1,95 - 1,77 (m, 4H), 1,49 -1,14 (m, 2H). IC50 aVp6 humana (nM) = 100.

Ejemplo 12

Ácido (S)-3-(6-hidroxipindm-3-M)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)propM)-1H-pirazoM-N)propanoico

Ejemplo 12: Una mezcla del Ejemplo 3 (10 mg, 0,024 mmol) y clorhidrato de piridina (34,3 mg, 0,297 mmol) se calentó a 125 °C durante 7,5 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Este material se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna AXIA 5u C1821,2 x 100 mm, gradiente de 10 min, tiempo de corrida 12 min, 0 % a 100 % de Disolvente B = 90 % de ACN-10 % de H2O-0,1 % de TFA, Disolvente A = 10 % de ACN-90 % de H2O-0,1 % de TFA) para obtener el Ejemplo 12 (2,8 mg, 29 %). RMN-1H (400MHz, CD³OD) 87,62 -7,53 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 6,51 - 6,42 (m, 2H), 6,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 9,0, 6,4 Hz, 1H), 3,48 -3,40 (m, 2H), 3,10 (dd, J = 14,7, 9,0 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 14,6, 6,3 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,64 - 2,55 (m, 4H), 2,04 - 1,95 (m, 2H), 1,89 (br. s., 2H). LCMS (ES): m/z 408,4 [M+H]+. IC50 aVp6 humana (nM) = 31.

Ejemplo 13 (enantiómero 1) y Ejemplo 14 (enantiómero 2)

Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico (quiral)

Ejemplo 13A: A una solución agitada de 4-bromotiazol-2-carbaldehído (2 g, 10,41 mmol) en tolueno (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se agregó (carbetoximetilen)trifenilfosforano (4,35 g, 12,5 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 24 g, que se eluyó con 23 % de EtOAc en nhexanos) para obtener 13A (2 g, 73 %) como un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, CDCh) 87,67 (d, J = 16,00 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 264,2 [M+H]+.

Ejemplo 13B: Una solución agitada del Ejemplo 13A en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml) se purgó con argón durante 5 min. Se agregaron dímero de cloro (1,5-ciclooctadien)rodio (I) (47 mg, 0,095 mmol) y t Ea (0,53 ml, 3,81 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na²SO⁴), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO² de 12 g, que se eluyó con 22 % de EtOAc en n-hexanos) para obtener el compuesto del título (230 mg, 33 %) como un líquido amarillo pálido. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 88,13 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,80, 8,60 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 6,40 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 7,20, 16,00 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 7,20, 16,80 Hz, 1H), 1,17 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 371,0 [M+H]+.

Ejemplo 13C: A una solución agitada del Ejemplo 13B (300 mg, 0,81 mmol) y 2-(but-3-en-1-il)-1,8-naftiridina (149 mg, 0,81 mmol) en acetonitrilo (4 ml) en una atmósfera de argón, se agregaron tri-o-tolilfosfina (36,9 mg, 0,121 mmol), acetato de paladio (II) (18,14 mg, 0,081 mmol) y TEA (0,282 ml, 2,0 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró, se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con 4 % de MeOH en CHCh) para obtener 13C (320 mg, 83 %) como un aceite marrón LCMS (ES): m/z 475,0 [M+H]+.

Ejemplo 13D: A una solución del Ejemplo 3C (200 mg, 0,421 mmol) en etanol (8 ml), se agregó óxido de platino (IV) (2 mg, 8,81 pmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purgó con hidrógeno y se agitó a presión de cámara de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para obtener 13D (180 mg, 63 %) como un aceite amarillo pálido (crudo). LCMS (ES): m/z 481,4 [M+H]+.

Ejemplo 13 y Ejemplo 14: A una solución agitada del Ejemplo 13D (150 mg, 0,312 mmol) en THF (3 ml) y una mezcla de metanol (3 ml), se agregó una solución de LOH.H²O (15 mg, 0,31 mmol) en agua (3 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Luego, se agregó ácido cítrico (120 mg, 0,624 mmol), y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el producto racémico crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: INTERSIL ODS C18 (250 x 19) mm, 5 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de NH⁴OAc en agua; fase móvil B: Acetonitrilo, velocidad de flujo: 17,0 ml/min; tiempo(min)/% de B: 0/20, 8/40, 14/60; detección: UV a 254 nm) y luego mediante HPLC preparativa quiral (columna: Lux-cellulose C4 (250 x 21,2) mm, columna de 5 micrómetros; velocidad de flujo: 19,0 ml/min; fase móvil B: 0,1 % de DEA en MeOH; tiempo (min)/% de B: 0/100, 20/100, temperatura: 35 °C; detección: UV a 254 nm) para obtener el Ejemplo 13 (35 mg, 27%) como un sólido blanco (que se eluyó en primer lugar). LCMS (ES): m/z 453,2 [M+H]+.RMN-1H (400 MHz, CD³OD) 88,14 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,60 y 2,40 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,20 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,78 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 4,81-4,81 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,48 -3,47 (m, 2H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 2,77 - 2,86 (m, 5H), 2,56 -2,65 (m, 2H), 1,91 - 1,95 (m, 3H), 1,71 - 1,74 (m, 1H), 1,46 - 1,49 (m, 2H). IC50 aVp6 humana (nM) = 77. El Ejemplo 14 (32 mg, 24 %) se aisló como el isómero que se eluyó en segundo lugar como un sólido blanco. LCMS (Es ): m/z 453,2 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CD³OD) 88,14 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,60 y 2,40 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,20 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,78 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 4,81 - 4,81 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,48 - 3,47 (m, 2H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 2,77-2,86 (m, 5H), 2,56-2,65 (m, 2H), 1,91 -1,95 (m, 3H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,46-1,49 (m, 2H). IC⁵⁰ aVp6 humana (nM) = 2,1; IC50aVp1 humana (nM) = 241; IC⁵⁰ aVp3 humana (nM) = 1,9; IC⁵⁰ aVp5 humana (nM) = 11; e IC⁵⁰ aVp8 humana (nM) = 510.

Ejemplo 15 (enantiómero 1) y Ejemplo 16 (enantiómero 2)

Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

_- L

_--i

-O

_--H

_---,

_{---- ►} Ejemplo 15 Ejemplo 16

enantiómero 1 enantiómero 2

Ejemplo 15A: A una solución agitada del Ejemplo 13B (400 mg, 1,08 mmol), pent-4-in-2-ol (109 mg, 1,29 mmol) en TEA (8 ml) en una atmósfera de nitrógeno se agregó yoduro de cobre (I) (10,26 mg, 0,05 mmol), luego dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (38 mg, 0,05 mmol), y la mezcla de reacción resultante se desgasificó con gas de argón durante 2 min y luego se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con 54 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 15A (190 mg, 47 %) como un aceite amarillo pálido. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 88,14 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,80 y 2,40 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 7,20 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,90 - 4,00 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 16,00 y 6,80 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 12,40 y 8,00 Hz, 1H), 2,50 - 2,60 (m, 2H), 1,28 (d, J = 12,00 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 375,0 [M+H]+.

Ejemplo 15B: A una solución desgasificada del Ejemplo 15A (200 mg, 0,534 mmol) en EtOH (5 ml) se agregó 10 % de paladio sobre carbón (2 mg, 0,019 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a presión de cámara de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE®, y el filtrado se concentró para obtener 15B (170 mg, 84 %) como un aceite amarillo pálido. LCMS (ES): m/z 379,4 [M+H]+.

Ejemplo 15C: A una solución del Ejemplo 15B (300 mg, 0,79 mmol) en diclorometano (15 ml) se agregó DMP (672 mg, 1,59 mmol) a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La masa de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml), se lavó con 20 % de solución de bicarbonato de sodio (20 ml), solución de salmuera (10 ml), se secó (Na²SO⁴), se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con 62 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 15C (150 mg, 50 %) como un líquido amarillo pálido. RMN-1H (400 MHz, CDCI³ ) 88,16 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,80 y 2,40 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,40 (dd, J = 16,40 y 6,80 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 16,0 y 8,40 Hz, 1H), 2,70 - 2,80 (m, 2H), 2,45 - 2,55 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,90 - 2,00 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 377,0 [M+H]+.

Ejemplo 15D: A una solución del Ejemplo 15C (130 mg, 0,35 mmol) y 2-aminonicotinaldehído (51 mg, 0,41 mmol) en etanol (5 ml) en nitrógeno, se agregó pirrolidina (0,029 ml, 0,35 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 24 g, que se eluyó con 100 % de EtOAc para obtener 15D (150 mg, 82 %) como un aceite amarillo pálido. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 89,08 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,80 y 2,40 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,80 y 2,80 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 16,40 y 6,80 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 16,0 y 7,60 Hz, 2H), 2,99 (dd, J = 16,0 y 8,40 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 463,2 [M+H]+.

Ejemplo 15E: A una solución agitada del Ejemplo 15D (180 mg, 0,39 mmol) en etanol (8 ml) se agregó óxido de platino (IV) (2 mg, 8,81 pmol) en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se purgó con hidrógeno y se agitó a presión de cámara de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para obtener 15E (170 mg, 94 %) como un aceite amarillo pálido. RMN-1H (400 MHz, CD³OD) 8 8,13 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 11,20 y 3,20 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,77 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 4,80 - 4,90 (m, 1H), 4,06 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,40 - 3,50 (m, 3H), 3,10 (dd, J = 16,0 y 7,60 Hz, 1H), 2,70 - 2,80 (m, 4H), 2,65 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 1,90 - 2,00 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 467,2 [M+H]+.

Ejemplo 15 y Ejemplo 16: A una solución agitada del Ejemplo 15E (150 mg, 0,32 mmol) en THF (3 ml) y metanol (3 ml), se agregó una solución de LOH.H²O (15 mg, 0,64 mmol) en agua (3 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Luego, se agregó ácido cítrico (124 mg, 0,64 mmol), y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el producto racémico crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: SYMMETRY C18 (250 x 19)mm, 5 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de NH⁴OAc en agua (Ph = 4,5); fase móvil B: Acetonitrilo, velocidad de flujo: 18,0 ml/min; tiempo(min)/% de B: 0/20, 5/40, 14/60; detección: UV a 254 nm) y luego se separó en enantiómeros individuales mediante SFC quiral (Chiralpak AD-H (250 x 21)mm, 5u;% de CO² : 60%; % de codisolvente: 40 % (0,2 % de DEA en metanol); flujo total: 70 g/min; contrapresión: 100 bar; temperatura: 25 °C; detección: UV a 238 nm) para obtener el Ejemplo 15 (30 mg, 21 %) como un sólido blanco (que se eluyó en primer lugar). RMN-1H (400 MHz, CD³OD) 88,14 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,80, 8,60 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 4,75 - 4,80 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,42 - 3,50 (m, 2H), 3,15 - 3,16 (m, 1H), 2,76 - 2,87 (m, 5H), 2,55 - 2,61 (m, 2H), 1,95 - 2,14 (m, 2H), 1,92 - 1,93 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 439,2 [M+H]+. IC⁵⁰ aVp6 humana (nM) = 0,7; ¹C⁵⁰ aVp1 humana (nM) = 55; IC⁵⁰ aVp3 humana (nM) = 1,4; e IC⁵⁰ aVp8 humana (nM) = 330. El Ejemplo 16 (31 mg, 22 %, sólido blanco) se aisló como un isómero que se eluyó en segundo lugar. RMN-1H (400 MHz, CD³OD) 88,14 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,80, 8,60 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 4,75 - 4,80 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,42 - 3,50 (m, 2H), 3,15-3,16 (m, 1H), 2,76 - 2,87 (m, 5H), 2,55 - 2,61 (m, 2H), 1,95 - 2,14 (m, 2H), 1,92 - 1,93 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 439,2 [M+H]+. IC50 aVp6 humana (nM) = 36.

Ejemplo 17 (enantiómero 1) y Ejemplo 18 (enantiómero 2)

Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 17A: A una solución de fosfonoacetato de trietilo (12,88 g, 57,5 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C, se agregó NaH (2,12 g, 53 mmol) en porciones, y la mezcla de reacción resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se agregó tiazol-2-carbaldehído (5 g, 44 mmol) en THF (100 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó (Na²SO⁴), se filtró, y el filtrado se concentró para obtener 17A (6 g, 74 %) como un aceite incoloro. RMN-1H (300 MHz, CDCh) 87,20 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,20 Hz, 3H).

Ejemplo 17B: A una solución agitada del Ejemplo 17A (2 g, 10,92 mmol) en dioxano (45 ml) y agua (15 ml), se agregó ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (2,50 g, 16,37 mmol), y la mezcla de reacción resultante se purgó con argón durante 10 min. Se agregaron TEA (1,37 ml, 9,82 mmol) y dímero de cloro (1,5-ciclooctadien)rodio (I) (0,27 g, 0,55 mmol), y la mezcla de reacción resultante se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na²SO⁴), se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 40 g, que se eluyó con 25% de EtOAc en nhexanos) para obtener 17B (1 g, 31 %) como un sólido marrón pálido. RMN-1H (400 MHz, CDCh) 88,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4 y 2,40 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,82 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 16,0 y 7,20 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 16,0 y 7,20 Hz, 1H), 1,17 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 293,2 [M+H]+.

Ejemplo 17C: A una solución agitada del Ejemplo 17B (700 mg, 2,39 mmol) en DCM (10 ml), se agregó NBS (639 mg, 3,59 mmol) en porciones a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó (Na²SO⁴), se filtró, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SÍO² de 12 g, que se eluyó con 10% de EtOAc en n-hexanos) para obtener 17C (300 mg, 34 %) como un aceite marrón. RMN-1H (300 MHz, CDCI³ ) 8 8,11 (s, 1H), 7,45 -7,60 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 16,0 y 7,2 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 16,0 y 7,2 Hz, 1H), 1,18 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 373,0 [M+H]+.

Ejemplo 17D: A una solución agitada del Ejemplo 17C (100 mg, 0,27 mmol) en acetonitrilo (5 ml), se agregó 2-(but-3-en-1-il)-1,8-naftiridina (74,4 mg, 0,4 mmol), y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min. Se agregaron trietilamina (82 mg, 0,808 mmol), tri-o-tolilfosfina (8,20 mg, 0,027 mmol), acetato de paladio (6,1 mg, 0,027 mmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró mediante CELITE®, y el filtrado se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (2x10 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na²SO⁴), se filtró, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 4 g, que se eluyó con 3% de metanol en cloroformo para obtener 17D (85 mg, 49%) como un aceite marrón pálido. LCMS (ES): m/z 475,2 [M+H]+.

Ejemplo 17E: El Ejemplo 17D (85 mg, 0,13 mmol) en etanol (5 ml) se purgó con nitrógeno durante 5 min. Se agregó óxido de platino (IV) (10 mg, 0,044 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de globo de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE®, y el filtrado se concentró para obtener 17E (70 mg, 81%) como un aceite marrón pálido. RMN-1H (400 MHz, CD³OD) 88,11 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,80 y 2,40 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 4,75 - 4,85 (m, 1H), 4,08 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,35 - 3,45 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,60 -1,70 (m, 3H), 1,25-1,40 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 481,0 [M+H]+.

Ejemplo 17 y Ejemplo 18: A una solución agitada del Ejemplo 17E (70 mg, 0,146 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (2 ml) se agregó una solución de LOH.H²O (12,22 mg, 0,29 mmol) en agua (1 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. Luego de completar la reacción, se agregó ácido cítrico (22,39 mg, 0,117 mmol), y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPL^c preparativa de fase inversa (Sunfire C18 (150 x 19)mm, 5 micrómetros); fase móvil A: 10 mM de CH³COONH⁴ en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; velocidad de flujo: 17 ml/min; tiempo (min)/% de B: 0/20, 24/70) y luego se separó en enantiómeros individuales mediante SFC quiral (Chiralpak AD-H (250 x 21) mm, 5u; 60 % de CO² y 40 % de DEA en metanol como codisolvente); flujo total: 75 g/min; contrapresión: 100 bar; temperatura: 25 °C; detección: UV a 247 nM) para obtener el Ejemplo 17 (9 mg, 13%) como un sólido blanco (que se eluyó en primer lugar). LCMS (ES): m/z 453,2 [M+H]+. ^r Mⁿ-1H (400 MHz, CD³OD) 88,01 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,40, 8,80 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,24 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 6,80, 9,20 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,29 -3,36 ( m, 2H), 3,01 -3,15 (m, 1H), 2,71-2,84 (m, 3H), 2,65 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 7,28 Hz, 2H) 1,71 - 1,88 (m, 2H), 1,43 - 1,67 (m, 4H). IC50 aVp6 humana (nM) = 16. El Ejemplo 18 (8 mg, 12 %, sólido blanco) se aisló como el isómero que se eluyó en segundo lugar. RMN-1H (400 MHz, CD³OD) 88,01 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,40, 8,80 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7,24 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 6,80, 9,20 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,29-3,36 ( m, 2H), 3,01 -3,15 (m, 1H), 2,71-2,84 (m, 3H), 2,65 (t, J= 6,27 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 7.28 Hz, 2H) 1,71 -1,88 (m, 2H), 1,43- 1,67 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 453,2 [M+H]+. IC⁵0aVp⁶ humana (nM) = 6,7.

Ejemplo 19 (enantiómero 1) y Ejemplo 20 (enantiómero 2)

Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 19 Ejemplo 20

Enantiómero 1 Enantiómero 2

LiOH

------► Ejemplo 19 Ejemplo 20

Ejemplo 19A: A una solución agitada del Ejemplo 17C (300 mg, 0,808 mmol), pent-4-in-2-ol (204 mg, 2,424 mmol) en TEA (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se agregó yoduro de cobre (I) (15 mg, 0,081 mmol) seguido de PdCl²(PPha)² (57 mg, 0,081 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 2 min y luego se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con EtOAc (5 ml), y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con 20 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 19A (300 mg, 94 %) como un aceite marrón. L^c MS (ES): m/z 375,0 [M+H]+.

Ejemplo 19B: A una solución desgasificada del Ejemplo 19A (280 mg, 0,748 mmol) en EtOH (2 ml) se agregó 10 % de paladio sobre carbón (28 mg, 0,026 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 40 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE®, y el filtrado se concentró para obtener 19B (250 mg, 88%) como un aceite amarillo pálido. LCMS (ES): m/z 379,0 [M+H]+. Ejemplo 19C: A una solución del Ejemplo 19B (250 mg, 0,661 mmol) en diclorometano (2 ml) se agregó periodinano de Dess-Martin (560 mg, 1,321 mmol) a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La masa de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml), se lavó con 20 % de solución de bicarbonato de sodio (20 ml), solución de salmuera (10 ml), se secó en sulfato de sodio, se filtró, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 12 g, que se eluyó con 45 % en éter de petróleo) para obtener 19C (170 mg, 68 %) como un aceite marrón pálido. RMN-1H (400 MHz, CD³OD) 88,12 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,80 y 2,80 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,80 - 4,90 (m, 1H), 4,10 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,35 - 3,45 (m, 1H), 3,00 - 3,10 (m, 1H), 2,80 - 2,90 (m, 2H), 2,50 - 2,60 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,80 - 1,90 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 377,0 [M+H]+.

Ejemplo 19D: A una solución del Ejemplo 19C (130 mg, 0,345 mmol), 2-aminonicotinaldehído (46 mg, 0,380 mmol) en etanol (5 ml) en nitrógeno, se agregó pirrolidina (0,029 ml, 0,345 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 12 g, se eluyó con 3 % de MeOH en CHCl³ para obtener 19D (100 mg, 63 %) como un aceite marrón. RMN-1H (400 MHz, CD³OD) 89,05 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,60 - 7,70 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,75 - 4,80 (m, 1H), 4,10 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,95 - 3,20 (m, 4H), 2,20 - 2,30 (m, 2H), 1,30­ 1..45 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 463,3 [M+H]+.

Ejemplo 19E: A una solución agitada del Ejemplo 19D (100 mg, 0,216 mmol) en etanol (25 ml), se agregó óxido de platino (IV) (10 mg, 0,044 mmol) en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se purgó con hidrógeno y se agitó a presión de cámara de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para obtener 19E (80 mg, 79 %) como un aceite amarillo pálido. LCMS (ES): m/z 467,2 [M+H]+.

Ejemplo 19 y Ejemplo 20: Una solución del Ejemplo 19E (80 mg, 0,171 mmol) en THF (2 ml) y metanol (2 ml) se agregó a una solución de LOH.H²O (29 mg, 0,686 mmol) en agua (1 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego de que se completó la reacción, se agregó ácido cítrico (99 mg, 0,514 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró, se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Inertsil ODS (250 x 20)mm, 5 micrómetros); fase móvil A: 10 mM de CH³COONH⁴ en agua; fase móvil B: acetonitrilo; velocidad de flujo: 17 ml/min; tiempo (min)/% de B: 0/10, 12/55) y luego se separó en enantiómeros individuales mediante SFC quiral (Chiralpak AD-H (250 x 21) mm, 5u; 60 % de CO² y 40 % de DEA en metanol como codisolvente); flujo total: 75 g/min; contrapresión: 100 bar; temperatura: 25°C; detección: UV a 247 nM) para obtener el Ejemplo 19 (23 mg, 20 %, sólido blanco) como el isómero que se eluyó en primer lugar. RMN-1H (400 MHz, CD³OD) 88,11 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,53, 2,51 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 4,73 - 4,80 (m, 1H), 3,86 ( s, 3H), 3,38 - 3,44 (m, 2H), 3,14 - 3,26 (m, 1H), 2,90-2,94 (m, 1H), 2,78 - 2,85 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 2,56 -2,64 (m, 2H), 1,82 - 2,01 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 439,2 [M+H]+. IC50 aVp6 humana (nM) = 44. El Ejemplo 20 (21 mg, 18 %, sólido blanco) se aisló como el isómero que se eluyó en segundo lugar. RMN-1H (400 MHz, CD³OD) 8 8,11 (br. s., 1H), 7,68 (dd, J = 8,53, 2,51 Hz, 1H), 7,38 (br. s., 1H), 7,32 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 4,73 - 4,80 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,37 - 3,43 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 14,81, 6,27 Hz, 1H), 2,79 - 2,98 (m, 3H), 2,73 (t, J = 6,02 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,78 Hz, 2H), 1,78 - 2,06 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 439,2 [M+H]+. IC50 aVp6 humana (nM) = 18.

Ejemplo 21

Ácido (3S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)pirrolidin-1-il)propanoico (diastereomérico) (no de acuerdo con la invención)

Ejemplo 21A: A una solución de diisopropilamina (0,994 ml, 6,98 mmol) en THF (9,44 ml) a 0 °C, se agregó W-butil litio (1,6 M en hexanos, 4,16 ml, 6,66 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 15 min. Se agregó HMPA (5,63 ml, 32,3 mmol) por goteo, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min, luego se enfrió hasta -78 °C. Una solución de dihidrofuran-2(3H)-ona (0,488 ml, 6,34 mmol) se disolvió en THF (28,3 ml), luego se agregó por goteo durante un período de 30 min a través de una bomba de jeringa. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. Luego, se agregó TBAI (0,358 g, 0,970 mmol) en una fracción, seguido de la adición por goteo de 5-bromopent-1-eno (0,826 ml, 6,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, luego se calentó a 0 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH⁴Cl saturado y se calentó hasta temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron en Na²SO⁴ anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 25% de hexanos/EtOAc) para obtener el Ejemplo 21A (0,201 g, 1,30 mmol, 21% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. LCMS (ES): m/z 155 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CDCla) 85,81 (ddt, J = 17,0, 10,3, 6,7 Hz, 1H), 5,10 - 4,90 (m, 2H), 4,35 (td, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 4,20 (td, J = 9,4, 6,9 Hz, 1H), 2,62-2,49 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,18-2,06 (m, 2H), 2,00- 1,83 (m, 2H), 1,56- 1,38 (m, 3H).

Ejemplo 21B: Se agregó LAH (1,0 M en THF) (5,84 ml, 5,84 mmol) por goteo a una solución de Ejemplo 21A (0,180 g, 1,17 mmol) en THF (3,5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con dietiléter y se inactivó cuidadosamente con agua. El precipitado formado se filtró, y el filtrado se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó en Na²SO⁴ anhidro, se concentró al vacío y se secó al aire al vacío para obtener el Ejemplo 21B (0,183 g, 1,16 mmol, 99 % de rendimiento) como un aceite transparente que se utilizó como tal para la siguiente etapa. RMN-1H (500 MHz, CDCI³) 55,81 (br dd, J = 17,1, 10,2 Hz, 1H), 5,05 - 4,90 (m, 2H), 3,80 (ddd, J = 10,7, 6,2, 4,5 Hz, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 2H), 3,52 (dd, J = 10,7, 6,9 Hz, 1H), 2,10 - 2,03 (m, 2H), 1,76- 1,64 (m, 2H), 1,48- 1,24 (m, 5H).

Ejemplo 21C: A una solución del Ejemplo 21B (180 mg, 1,14 mmol), DMAP (13,9 mg, 0,114 mmol) y trietilamina (0,476 ml, 3,41 mmol) en DCM (2,28 ml), se agregó MsCl (0,222 ml, 2,84 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, luego con 5 % de NaHCO³ acuoso. La capa orgánica se secó en Na²SO⁴ anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea ^{( 0} a 60% de hexanos/EtOAc) para obtener el Ejemplo 21C (293 mg, 0,932 mmol, 82 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. RMN-1H (500 MHz, CDCh) 55,79 (ddt, J = 17,1, 10,3, 6,7 Hz, 1H), 5,08 - 4,95 (m, 2H), 4,38 - 4,28 (m, 2H), 4,25 (dd, J = 9,9, 4,4 Hz, 1H), 4,19 - 4,13 (m, 1H), 3,04 (d, J = 1,7 Hz, ⁶ H), 2,11 -2,05(m, 2H), 1,99- 1,94 (m, 1H), 1,94-1,81 (m, 2H), 1,51 -1,37 (m, 4H). Ejemplo 21D: Una solución del Ejemplo 21C (268 mg, 0,852 mmol), 3-amino-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoato de (S)-etilo (287 mg, 1,28 mmol) y trietilamina (0,356 ml, 2,56 mmol) en 1,4-dioxano (3,12 ml), se agitó a 75 °C durante 16 h. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó en Na²SO⁴ anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 100 % de hexanos/EtOAc) para obtener el Ejemplo 21D (76,5 mg, 0,221 mmol, 26 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. Lc Ms (ES): m/z 347 [M+H]+.

Ejemplo 21E: Una suspensión del Ejemplo 21D (76,5 mg, 0,221 mmol) y PdCh (39,2 mg, 0,221 mmol) y CuCl (65,6 mg, 0,662 mmol) en DMF (3,53 ml) y agua (0,883 ml) se agitó en una atmósfera de O² (globo, 1 atm) a temperatura ambiente durante ⁸ h. Luego de la filtración de la mezcla de reacción a través de una almohadilla de CELITE ® y el posterior lavado de la torta con EtOAc, el filtrado se lavó con 10 % de LiCl, agua y salmuera. La capa orgánica se secó en Na²SO⁴ anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 15 % de DCM/MeOH) para obtener el Ejemplo 21E (38,4 mg, 0,106 mmol, 48 % de rendimiento) como un aceite marrón. LCMS (ES): m/z 363 [M+H]+.

Ejemplo 21F: A una solución del Ejemplo 21E (38,4 mg, 0,106 mmol) en CH²Ch (0,167 ml) y EtOH (0,500 ml), se agregó pirrolidina (0,011 ml, 0,127 mmol) y luego 2-aminonicotinaldehído (12,9 mg, 0,106 mmol). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones: Columna: Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21,2 x 100 mm; fase móvil A: 10:90 metanol:agua con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 metanol:agua con 0,1 % de TFA; gradiente: 5-100% de B durante 10 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener el Ejemplo 21F (30 mg, 0,067 mmol, 63 % de rendimiento) como un aceite amarillo. LCm S (ES): m/z 449 [M+H]+.

Ejemplo 21G: Una suspensión del Ejemplo 21F (30,0 mg, 0,067 mmol) y PtO² (3,04 mg, 0,013 mmol) en EtOH (1,22 ml) se agitó en una atmósfera de H² (globo, 1 atm) a temperatura ambiente durante 5 h. Luego de la filtración de la mezcla de reacción a través de una almohadilla de CELITE® y el posterior lavado de la torta con EtOH, el filtrado se concentró al vacío y se secó al aire al vacío para obtener el Ejemplo 21G (26,6 mg, 0,059 mmol, ⁸⁸ % de rendimiento) como un aceite marrón que se usó como tal en la siguiente etapa. LCMS (ES): m/z 453 [M+H]+.

Ejemplo 21: A una solución del Ejemplo 21G (26,6 mg, 0,059 mmol) en EtOH (1,73 ml) se agregó NaOH acuoso 1M (0,176 ml, 0,176 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna: Luna AXIA C18, 30 x ^{10 0} mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 10:90 metanol:agua con ¹⁰ mM de acetato de amonio; fase móvil B: 90:10 metanol:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-100% de B durante 10 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 40 ml/min para obtener el Ejemplo 21 (13,2 mg, 52 %) como un sólido de color tostado. LCMS (ES): m/z 425 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD³OD) 58,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,91 -7,82 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H), ^{6 , 88} (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 4,52 (brt, J = 6,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,54 - 3,47 (m, 1H), 3,44 - 3,39 (m, 2H), 3,31 - 3,21 (m, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,82 (br dd, J = 14,9, 8,3 Hz, 2H), 2,74 (brt, J = 6,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 (brdd, J =14,9, 7,4 Hz, 1H), 2,22-2,11 (m, 1H), 1,91 (quin, J = 5,9 Hz, 2H), 1,71 - 1,56 (m, 3H), 1,49 - 1,39 (m, 2H). IC⁵⁰ aVp6 humana (nM) = 1,4; IC50 aVp1 humana (nM) = 6,500; IC⁵⁰ aVp3 humana (nM) = 4,4; IC50 aVp5 humana (nM) = 10; e IC⁵⁰ aVp8 humana (nM) = 180.

Ejemplo 22

Ácido (±)-3-(2-metMpinmidm-5-M)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)propM)-1H-pirazoM-N)propanoico

Ejemplo 22A: A una solución de 2-metilpirimidin-5-carbaldehído (1,0 g, 8,19 mmol) en THF (15 ml), se agregaron 5 g de tamices moleculares (4Á) seguidos de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (1,967 ml, 9,83 mmol) y LiOH (0,235 g, 9,83 mmol). Luego de agitarse durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se filtró en CELITE®, y se retiraron los volátiles. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó secuencialmente con 10 % de una solución de NaHCO3 acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2SO⁴ anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 50 % de EtOAc/hexanos) para obtener el Ejemplo 22A (0,841 g, 4,38 mmol, 53 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z 193,1 (M+H)+. RMN-1H (400MHz, CDCh) 8 8,79 (s, 1H), 7,61 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,56 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

Ejemplo 22B: A una solución de 3-bromo-1H-pirazol (5 g, 34,0 mmol) en CH²Ch (100 ml), se agregaron DIEA (17,82 ml, 102 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (11,14 g, 51,0 mmol). Se agregó una cantidad catalítica de DMAP (0,042 g, 0,340 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción luego se dividió en CH²Cl² y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con NaCl saturado. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 10 % de hexanos/acetato de etilo) para obtener el Ejemplo 82A (7,73 g, 31,3 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN-1H (500MHz, CDCla) 88,07 (s, 2H), 1,67 (s, 9H)

Ejemplo 22C: Una mezcla del Ejemplo 22B (7,0 g, 28,3 mmol), pent-4-in-2-ol (4,01 ml, 42,5 mmol), trietilamina (15,79 ml, 113 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,193 g, 1,700 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,216 g, 1,133 mmol) en DMF (100 ml) se agitó a 80 °C durante 2 h. La reacción se diluyó con 300 ml de EtOAc, se lavó con solución de LiCl al 10 % y salmuera, se secó en Na²SO⁴ anhidro, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 100% de acetato de etilo/hexanos) para obtener el Ejemplo 22C (7,0 g, 28,0 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido de color tostado. LCMS (ESI) m/z 251 (M+H)+.

Ejemplo 22D: Una mezcla del Ejemplo 22C (6,60 g, 26,4 mmol) y Pd/C (8,42 g, 7,91 mmol) en MeOH (200 ml) se agitó en una atmósfera de H² (globo, 1 atm) durante 16 h. Luego de la filtración en una almohadilla de CELITE® y de la concentración, el Ejemplo 22D (6,68 g, 26,3 mmol, 100 % de rendimiento) se aisló como un aceite marrón claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/z: 277,1 (M+Na)+.

Ejemplo 22E: A una solución del Ejemplo 22D (6,60 g, 26,0 mmol) en CH²Ch (250 ml) a temperatura ambiente se agregó periodinano de Dess-Martin (13,21 g, 31,1 mmol), y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con Et²O, se filtró mediante una almohadilla de CELITE® y se concentró para obtener un sólido blancuzco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 80 % de EtOAc/hexanos) para obtener el Ejemplo 22E (4,61 g, 18,27 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z 253,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCh) 87,96 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,95 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63 (s, 9H).

Ejemplo 22F: A una solución del Ejemplo 22E (4,49 g, 17,80 mmol) en CH²Ch (150 ml) se agregó pirrolidina (3,24 ml, 39,20 mmol), luego se agregó 2-aminonicotinaldehído (2,173 g, 17,80 mmol). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 h y luego se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 10 % de MeOH/CH²Ch) para obtener el Ejemplo 22F (4,26 g, 12,59 mmol, 71 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z 339,1 (M+H)+.

Ejemplo 22G: A una solución del Ejemplo 22F (2,31 g, 6,83 mmol) en CH²Ch (40 ml), se agregó TFA (10 ml, 130 mmol) a 0 °C en N² (1 atm), y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h en N² (1 atm). Se retiraron CH²Ch y TFA al vacío para obtener el producto crudo como un aceite marrón. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 10 % de MeOH/CH²Ch) para obtener la sal de TFA del Ejemplo 22G (2,03 g, 5,76 mmol, 84 % de rendimiento) como un aceite marrón claro. LCMS (ESI) m/z 240,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCla) d 11,84 (br. s., 2H), 9,09 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,27 - 6,18 (m, 1H), 3,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,25 (d, J = 7,4 Hz, 2H). A una solución de la sal de TFA del Ejemplo 22G (2,0 g, 5,68 mmol) en MeOH (50 ml), se agregó resina Diaion WA21J (10 g, 5,68 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente en N² (1 atm) durante 0,5 h. La resina se filtró, se lavó adecuadamente con MeOH, y el filtrado se concentró para obtener el Ejemplo 22G (1,168 g, 4,90 mmol, 86 % de rendimiento) como un aceite marrón claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/z: 239,1 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, CDCh) 89,12 (dd, J = 4,1, 1,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,16 -8,11 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,58- 7,52 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,45- 7,40 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,14 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H).

Ejemplo 22H: Una suspensión del Ejemplo 22G (900 mg, 3,78 mmol) y óxido de platino (IV) (172 mg, 0,755 mmol) en EtOH (8 ml) se agitó en una atmósfera de H² (globo, 1 atm) durante 16 h. Luego de la filtración en una almohadilla de CELITE® y de la concentración, el Ejemplo 22H (911 mg, 3,76 mmol, 100 % de rendimiento) se aisló como un aceite amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ESI) m/z: 243,1 (M+H)+,

Ejemplo 22I: Una mezcla del Ejemplo 22H (100 mg, 0,413 mmol) y carbonato de cesio (403 mg, 1,238 mmol) en acetonitrilo (2,0 ml) se agitó durante 5 min. Se agregó el Ejemplo 22A (79 mg, 0,413 mmol), y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. Después de enfriarse, la reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 15% de MeOH/C^Ch) para obtener el Ejemplo 22I (90 mg, 0,207 mmol, 50 % de rendimiento) como un aceite marrón claro. LCMS (ESI) m/z 435,1 (M+H)+.

Ejemplo 22: A una solución del Ejemplo E (63 mg, 0,145 mmol) en MeOH (1,5 ml), se agregó NaOH acuoso 1 M (0,725 ml, 0,725 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en Ar, 1 atm durante 1 h. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna AXIA 5 u 21,2 x 100 mm, gradiente de 10 min, tiempo de corrida 17 min, 0 % a 70 % de Disolvente A: 90 % de H²O^{- 1 0} % de ACN-0,1 % de TFA, Disolvente B: 10 % de ACN-90 % de H²O 0,1 % de TFA) para obtener el Ejemplo 22A (83 mg, 0,111 mmol, 3TFA, 76 % de rendimiento) como un aceite marrón claro. LCMS (ESI) m/z 407,0 (M+H)+. RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) 88,61 (s, 2H), 7,83 - 7,70 (m, 1H), 7,19 - 7,01 (m, 1H), 6,36 - 6,22 (m, 1H), 6,13 - 6,01 (m, 1H), 5,85 - 5,69 (m, 1H), 3,24 (d, J = 24,8 Hz, 2H), 2,63 -2,57 (m, 4H), 2,49-2,44 (m, 2H), 2,43-2,37 (m, 2H), 1,95- 1,87 (m, 2H), 1,86- 1,76 (m, 2H), 1,73 (br. s., 2H), 1,05 - 0,93 (m, 1H). IC⁵⁰ aVp6 humana (nM) = 64.

Los siguientes ejemplos (en la Tabla A) se prepararon con el uso de métodos análogos a los indicados en la tabla.

Tabla A:

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

Ejemplo 45

Sal de ácido ditrifluoroacético del ácido (S)-3-(1-metM-6-oxo-1,6-dihidropiridm-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-,8-naftiridm-2-il)propM)-1H-pirazoM-il)propanoico

Ejemplo 45A: Se agregó SOCI² (9,93 |il, 0,136 mmol) por goteo a una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 12 (37,6 mg, 0,059 mmol) en EtOH (0,592 ml). Después de agitación durante la noche, el disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO³ saturado (2x). La fase orgánica se secó en Na²SO⁴ anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 10 % MeOH/DCM) para obtener 45A (17,2 mg, 0,038 mmol, 64 % de rendimiento) como un aceite transparente. LCMS (ES): m/z 436,5 [M+H]+. RMN-1H (500MHz, CD³OD) 87,66 - 7,57 (m, 2H), 7,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 9,1, 6,3 Hz, 1H), 4,10 - 4,01 (m, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 3H), 3,16 (dd, J = 16,1, 6,2 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,54 (t, J =7,6 Hz, 2H), 1,98- 1,84 (m, 4H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 45B: Una mezcla del Ejemplo 45A (10 mg, 0,023 mmol), 4-nitrobencensulfonato de metilo (5,0 mg, 0,023 mmol) y Cs²CO³ (11,2 mg, 0,034 mmol) en DMF (0,221 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 h, se agregaron Cs²CO³ (2,8 mg) y 4-nitrobencensulfonato de metilo (1,3 mg) adicionales, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex Luna AXIA 5u C1821,2 x 100 mm; fase móvil A: 10 % de MeOH-90 % de H2O-0,1 % de TFA; fase móvil B: 90 % de MeOH-10 % de H2O-0,1 % de TFA; gradiente: 0% a 100% de B durante 10 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100% de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el Ejemplo 45B, sal de ácido ditrifluoroacético (10,1 mg, 0,013 mmol, 56 % de rendimiento) como un aceite transparente. LCMS (ES): m/z 450,5 [M+H]+. RMN-1H (500MHz, CD³OD) 87,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59-7,49 (m, 2H), 6,59 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J =9,4 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 9,4, 6,1 Hz, 1H), 4,07 (qd, J = 7,1, 3,0 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,49 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 16,2, 9,4 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 16,2, 6,1 Hz, 1H), 2,81 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,68 (dt, J = 15,8, 7,8 Hz, 4H), 2,07 - 1,89 (m, 4H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H) y el Ejemplo 3G (3,2 mg, 4,72 |jmol, 21 % de rendimiento) como un aceite transparente en una relación ~5 : 1 mediante HPLC analítica.

Ejemplo 45: A una solución del Ejemplo 45B (4,1 mg, 6,1 |imol) en EtOH (0,178 ml) se agregó NaOH acuoso 1M (30 |il, 0,030 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 1 h, la reacción se concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1M y luego se volvió a concentrar al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex Luna AXIA 5|i C1821,2 x 100 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 10:90 MeOH:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 MeOH:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 5-100% de B durante 10 minutos, luego un mantenimiento de 2 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el Ejemplo 45, sal de ácido ditrifluoroacético (1,4 mg, 2,0 |imol, 34 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LCMS (ES): m/z 422,6 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CD³OD) 87,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,44 (m, 2H), 6,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,67 - 5,58 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,52 - 3,46 (m, 2H), 3,43 - 3,33 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 16,5, 6,1 Hz, 1H), 2,81 (br t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,68 (dt, J = 11,8, 7,4 Hz, 4H), 2,01 - 1,88 (m, 4H). IC50 aVp6 humana (nM) = 1,6; IC50 aVp3 humana (nM) = 1,6; e IC50 aVp8 humana (nM) = 3020.

Ejemplo 46

Ácido (±)-3-(6-metoxipmdm-3-M)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)feml)-1H-pirazoM-N)propanoico - no de acuerdo con la presente invención

Ejemplo 46A: A una mezcla desgasificada del Ejemplo 3B (100 mg, 0,282 mmol), Na²CO³ acuoso 2,0 M (0,282 ml, 0,565 mmol) y Pd(Ph³P)⁴ (16,3 mg, 0,014 mmol) en DMF (1,41 ml), se agregó ácido (3-acetilfenil)borónico (50,9 mg, 0,311 mmol), y la reacción se agitó a 90 °C en un vial de reacción sellado. Después de ⁸ h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se lavó con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 % de LiCl acuoso, se secaron en Na²SO⁴ anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex Luna AXIA 5m C1821,2 x 100 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 10:90 MeoH:H²O con 0,1 % de TFA; fase móvil B: 90:10 MeOH:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 20-100% de B durante 10 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el Ejemplo 46A, sal de ácido ditrifluoroacético (21,4 mg, 0,054 mmol, 19% de rendimiento) como un aceite transparente. LCMS (ES): m/z 394,1 [M+H]+. RMN-¹ H (400 MHz, CDCh) ⁸ 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (t, J =1,7 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = ⁸ ,⁸ , 2,4 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J =7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 8,1, ^{6 , 8} Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,62 (dd, J = 16,5, 8,4 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 16,5, ^{6 , 6} Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 46B: El compuesto del título se sintetizó de conformidad con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 10G, usando el Ejemplo 46A como el material de inicio: (12,5 mg, 0,026 mmol, 48 % de rendimiento, aceite naranja). LCMS (ES): m/z 480,1 [M+H]+. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ 9,10 - 9,06 (m, 1H), 8,76 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,50 (d, J = ^{8 , 6} Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 8,26 - 8,21 (m, 2H), 7,84 (dd, J = ⁸ ,⁸ , 2,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,54 (m, 4H), 6,80 (dd, J = 5,6, 3,2 Hz, 2H), 5,95 (dd, J = 9,0, 6,4 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (dd, J =16,2, 9,1 Hz, 1H), 3,32-3,26 (m, 1H), 1,16 (t, J =7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 46C: El compuesto del título se sintetizó de conformidad con el método descrito para la síntesis del Ejemplo 10G, usando el Ejemplo 46B como el material de inicio: (12,0 mg, 0,025 mmol, 95% de rendimiento, aceite naranja).

LCMS (ES): m/z 484,1 [M+H]+. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) 58,25 (t, J =1,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,83 -7,70 (m, 4H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = ^{8 , 6} Hz, 1H), ^{6 , 6 8} (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 9,0, 6,4 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,59 (dd, J = 16,2, 9,1 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,8, 5,3 Hz, 2H), 3,26 (dd, J = 16,2, 6,3 Hz, 1H), 2,77 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,98 - 1,85 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 46: A una solución del Ejemplo 46C (12 mg, 0,025 mmol) en EtOH (0,730 ml) se agregó NaOH acuoso 1M (0,176 ml, 0,074 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 h, la reacción se concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1M y luego se volvió a concentrar al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 16-56% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el Ejemplo 46 (7,8 mg, 0,017 mmol, 67% de rendimiento). LCMS (ES): m/z 456,3 [M+H]+. RMN-¹ H (500 MHz, CD³OD) 58,25 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84- 7,65 (m, 4H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,89 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,50 (dd, J = 16,0, 8,5 Hz, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 2H), 3,19 (dd, J = 16,0, 6,5 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 2H). IC⁵⁰ aVp⁶ humana (nM) = 28; IC⁵⁰ aVp3 humana (nM) = 14; IC⁵⁰ aVp5 humana (nM) = 11; e IC⁵⁰ aVp⁸ humana (nM) = 8200.

Ejemplo 47

(S)-3-(6-metoxipiridm-3-M)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)propM)-1H-pirazoM-N)propanoato de etilo

Ejemplo 3

Ejemplo 47: Se agregó SOCh (0,066 ml, 0,906 mmol) por goteo a una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 2 (0,166 g, 0,394 mmol) en EtOH (3,94 ml). Después de agitarlo a temperatura ambiente durante la noche, el disolvente se retiró al vacío para obtener el Ejemplo 47, sal de ácido triclorhídrico (251 mg, 0,449 mmol) como un sólido amarillo-marrón crudo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. Se purificaron adicionalmente 15 mg de este material crudo mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 21-61% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el Ejemplo 47 (11,9 mg, 0,025 mmol). LCMS (ES): m/z 450,3 [M+H]+. RMN-¹ H (500 MHz, CD³OD) 58,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 9,0, 6,4 Hz, 1H), 4,06 (qd, J = 7,1, 1,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,51 - 3,46 (m, 2H), 3,46 - 3,41 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 16,0, 6,3 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,72 - 2,52 (m, 4H), 2,06 - 1,86 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 11; IC50 aVp3 humana (nM) = 1120; e IC50 aVp5 humana (nM) = 270.

Ejemplo 48

Ácido (±)-3-(6-metoxipmdm-3-M)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)propoxi)-1H-pirazoM-il)propanoico - no de acuerdo con la presente invención

Ejemplo 48A: El compuesto del título se sintetizó de conformidad con el método descrito en la patente WO 2011026937: (549 mg, 4,35 mmol, 73 % de rendimiento, sólido blanco). LCMS (ES): m/z 127,3 [M+H]+. RMN-¹ H (400 MHz, DMSO-de) ⁸ 11,12-10,87 (m, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 6,00 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H).

Ejemplo 48B: Una suspensión del Ejemplo 48A (50 mg, 0,396 mmol), 5-bromopent-1-eno disponible en el comercio (0,063 ml, 0,528 mmol) y K²CO³ (60,3 mg, 0,436 mmol) en DMF (1,32 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 h, la mezcla de reacción se diluyó en agua y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na²SO⁴ anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea ^{( 0} a 25% de EtoAc/hexanos) para obtener el Ejemplo 48B (61 mg, 0,314 mmol, 79 % de rendimiento) como un aceite transparente. LCMS (ES): m/z 195,2 [M+H]+. RMN-¹ H (400 MHz, CDCh) ⁸ 8,06 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,96 (d, J =3,1 Hz, 1H), 5,92 -5,67 (m, 1H), 5,16-4,95 (m, 2H), 4,25 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,31 -2,13 (m, 2H), 1,95- 1,80 (m, 2H).

Ejemplo 48C: A una solución del Ejemplo 48B (61 mg, 0,314 mmol) en MeOH (0,785 ml) se agregó NaOH acuoso ⁶ M (0,052 ml, 0,314 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, los volátiles se retiraron al vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (2x). La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (² x), y las capas orgánicas combinadas se secaron en Na²SO⁴ anhidro y se concentraron al vacío para obtener el Ejemplo 48C (48,7 mg, 0,320 mmol) como un aceite amarillo crudo que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 153,2 [M+H]+. RMN-¹ H (500 MHz, CDCla) ⁸ 9,78 - 8,45 (m, 1H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,86 (ddt, J = 17,0, 10,2, ^{6 , 6} Hz, 1H), 5,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,12 - 5,04 (m, 1H), 5,00 (dd, J = 10,3, 1,5 Hz, 1H), 4,17 (t, J = ^{6 , 6} Hz, 2H), 2,28-2,17 (m, 2H), 1,94- 1,83 (m, 2H).

Ejemplo 48D: Una mezcla del Ejemplo 48C (48,7 mg, 0,320 mmol) y Cs²CO³ (313 mg, 0,960 mmol) en CH³CN (2,13 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 min, se agregó el Ejemplo 3A (66,3 mg, 0,320 mmol), y la reacción se calentó a 80 °C durante 5 h. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a 50 % de EtOAc/hexanos) para obtener el Ejemplo 48D (35,6 mg, 0,099 mmol, 31 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. LCMS (ES): m/z 360,1 [M+H]+. RMN-¹ H (500 MHz, CDCla) ⁸ 8,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,93 - 5,77 (m, 1H), 5,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 17,1, 1,7 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H), 4,17 - 4,04 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,50 (dd, J = 16,2, 8,5 Hz, 1H), 3,01 (dd, J =16,2, ^{6 , 6} Hz, 1H), 2,29-2,15 (m, 2H), 1,93- 1,76 (m, 2H), 1,19 (t, J =7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 48E: Una solución del Ejemplo 48D (35,6 mg, 0,099 mmol), CuCl (29,4 mg, 0,297 mmol) y PdCh (17,6 mg, 0,099 mmol) en DMF (2,03 ml) y agua (0,508 ml) se agitó en una atmósfera de O² (1 atm, globo) a temperatura ambiente. Después de 7 h, la reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Phenomenex Luna AXIA 5u C1821,2 x 100 mm; fase móvil A: 10:90 MeOH:H²O con 0,1 % de ^t F^a ; fase móvil B: 90:10 MeOH:H²O con 0,1 % de TFA; gradiente: 5-100% de B durante 10 minutos, luego un mantenimiento de 2 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el Ejemplo 48E, sal de ácido ditrifluoroacético (19,9 mg, 0,033 mmol, 33% de rendimiento) como un aceite marrón. LCMS (ES): m/z 376,1 [M+H]+.

Ejemplo 48F: El compuesto del título se sintetizó de conformidad con el método descrito para la síntesis del Ejemplo IOG, usando el Ejemplo 48E como el material de inicio: (15,2 mg, 0,033 mmol, 100% de rendimiento, aceite naranja). LCMS (ES): m/z 462,2.

Ejemplo 48G: El compuesto del título se sintetizó de conformidad con el método descrito para la síntesis del Ejemplo IOH, usando el Ejemplo 48F como el material de inicio: (15,4 mg, 0,033 mmol, 100% de rendimiento, aceite marrón). LCMS (ES): m/z 466,2.

Ejemplo 48: A una solución del Ejemplo 48G (15,4 mg, 0,033 mmol) en EtOH (0,599 ml) se agregó NaOH acuoso 1M (0,099 ml, 0,099 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la reacción se concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCl acuoso 1M y luego se volvió a concentrar al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 10-50% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min) para obtener el Ejemplo 48 (4,6 mg, 0,010 mmol, 31% de rendimiento). LCMS (ES): m/z 438,2 [M+H]+. RMN-¹ H (500 MHz, CD³OD) ⁸ 8,08 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,51 (br d, J = ^{6 , 8} Hz, 1H), 5,62 (br dd, J = 9,4, 4,8 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,38 - 4,25 (m, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,48 - 3,39 (m, 2H), 3,35 (br s, 1H), 3,01 - 2,88 (m, 1H), 2,80 - 2,71 (m, 4H), 2,17 (br dd, J = 13,5, ^{6 , 8} Hz, 1H), 2,09 (br dd, J = 13,3, 6,9 Hz, 1H), 1,91 (quin, J = 6,0 Hz, 2H). IC⁵⁰ aVp⁶ humana (nM) = 29; IC⁵⁰ aVp3 humana (nM) = 7,5; e IC⁵⁰ aVp5 humana (nM) = 2,7.

continuación

continuación

continuación

continuación

Ejemplo 63 Ácido 3-(5-metoxipiridm-3-il)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)propil)-1H-pirazoM-il)propanoico (racémico, regioisómero pirazol N1)

Ejemplo 64 Ácido 3-(5-metoxipiridm-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)propil)-1H-pirazoM-il)propanoico (enantiómero A, regioisómero pirazol N2)

Ejemplo 65

Ácido 3-(5-metoxipiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico (enantiómero B, regioisómero pirazol N2)

64 (enantiómero A)

65 (enantiómero B)

Ejemplo 63A: A una solución de 3-bromo-5-metoxipiridina (2,0 g, 10,64 mmol), acrilato de etilo (4,03 ml, 37,2 mmol), trietilamina (4,00 ml, 28,7 mmol) y tri-o-tolilfosfina (0,54 g, 1,769 mmol) en A^c N (13,30 ml) que se desgasificó con nitrógeno durante 10 min, se agregó acetato de paladio (II) (0,27 g, 1,20 mmol). Luego el vial se calentó a 90 °C durante ⁸ h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (0 a -75% de EtOAc/Hex) para obtener el Ejemplo 63A (1,83 g, 8,83 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS (ESI) m/z 208,0 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, METANOL-d⁴) ó 8,39 - 8,31 (m, 1H), 8,26 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,59 (m, 2H), 6,71 (d, J=16,0 Hz, 1H), 4,28 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,35 (t, J=7,2 Hz, 3H).

A una solución del Ejemplo 22H (0,35 g, 1,44 mmol) y el Ejemplo 63A (0,30 g, 1,44 mmol) en acetonitrilo (2 ml), se agregó carbonato de cesio (1,41 g, 4,33 mmol), y el vial se calentó hasta 80 °C durante 16 horas. La reacción se concentró en un flujo de nitrógeno. El material crudo [LCMS (ESI) m/z 450,4 y 422,3 (M+H)+] se disolvió en MeOH (7,33 ml) y se trató con NaOH 1M (1,466 ml, 1,466 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se filtró a través de tierra diatomácea y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (% de inicio de B =10, % final de B = 90, tiempo de gradiente = 10 min, velocidad de flujo = 40 ml/min, longitud de onda = 220, disolvente A = 10 % de MeOH- 90 % de agua- 0,1 % de TFA, disolvente B = 90 % de MeOH- 10 % de agua- 0,1 % de TFA, Phenominex Luna 5u C18 100x30MM) para obtener 324 mg de un aceite amarillo. El material se separó adicionalmente mediante separación SFC quiral (Chromegachiral CC4, 21 x 250 mm, 5 micrómetros, 43 % de MeOH/ACN (0,1 % de NH4OH^{) / 5 7} % de CO² , 45 l/min, 120 Bar, 40 °C, 220 nm) para obtener el Ejemplo 63 (racemato), el Ejemplo 64 (enantiómero A) y el Ejemplo 65 (enantiómero B). Ejemplo 63 (racemato, regioisómero pirazol N1, 31,6 mg, 9,8 % de rendimiento): LCMS (ESI) m/z 422,3 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, METANOL-d⁴) ⁸ 8,19 - 8,04 (m, 1H), 8,02 - 7,84 (m, 1H), 7,42 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 6,41 (d, J=7,1 Hz, 1H), 6,06 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,97 (br dd, J=⁸ ,⁸ , 5,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,53 - 3,35 (m, 3H), 3,08 - 2,97 (m, 1H), 2,82 (br d, J=^{6 , 8} Hz, 1H), 2,73 (brt, J=5,9 Hz, 3H), 2,58 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,17 (br d, J=^{6 , 8} Hz, 1H), 2,06 - 1,94 (m, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 2H). IC⁵⁰ aVp⁶ humana (nM) = 13; IC⁵⁰ aVp3 humana (nM) = ⁸ ,⁰ ; IC⁵⁰ aVp5 humana (nM) = 0,87; e IC⁵⁰ aVp⁸ humana (nM) = 770.

Ejemplo 64 (enantiómero A, regiosómero pirazol N2, 52 mg, 16 % de rendimiento): LCMS (ESI) m/z 422,3 (M+H)+. RMN-1H (500 MHz, METANOL-d⁴) ⁸ 8,50 - 7,87 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,39 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,47 (brd, J=7,3 Hz, 1H), 6,11 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,91 (br s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,45 - 3,39 (m, 2H), 3,31 (dt, J=3,2, 1,7 Hz, 1H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,74 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,66 - 2,54 (m, 4H), 2,05 - 1,84 (m, 4H). IC⁵⁰ aVp⁶ humana (nM) = 19; IC⁵⁰ aVp3 humana (nM) = 3,8 e IC⁵⁰ aVp⁸ humana (nM) =110.

Ejemplo 65 (enantiómero B, regioisómero pirazol N2, 55,5 mg, 17 % de rendimiento): LCMS (ESI) m/z 422,3 (M+H)+. RMN-1H (600 MHz, METANOL-d4) desplazamiento 8,24 - 8,12 (m, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 7,38 (br s, 1H), 6,59 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 6,14 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,91 (br dd, J=10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,49 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,04 (br dd, J=14,6, 4,3 Hz, 1H), 2,81 (brt, J=5,9 Hz, 2H), 2,72 - 2,53 (m, 4H), 2,16 - 2,03 (m, 2H), 2,01 - 1,89 (m, 3H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 410; IC50 aVp3 humana (nM) = 4,3; IC50 aVp5 humana (nM) =1,1.

Tabla A:

continuación

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Ejemplo 85

Ejemplo 85: Ácido (S)-3-(2-hidroxipirimidin-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico

Al ácido (S)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico (Ejemplo 82, 21 mg, 0,050 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se agregó HCl, 1M (0,045 ml, 1,491 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La muestra se concentró y luego se liofilizó para obtener ácido (S)-3-(2-hidroxipirimidin-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico, 3 TFA Ejemplo 85 (10 mg, 0,013 mmol, 25,5 % de rendimiento).RMN-1H (400 MHz, ÓXIDO DE DEUTERIO) ⁸ 8,32 - 8,28 (m, 2H), 7,69 - 7,65 (m, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 6,44 - 6,35 (m, 1H), 6,17 - 6,11 (m, 1H), 5,79 - 5,69 (m, 1H), 3,42 - 3,36 (m, 2H), 3,33 - 3,17 (m, 2H), 2,70 - 2,64 (m, 2H), 2,63 - 2,54 (m, 4H), 2,00 - 1,91 (m, 2H), 1,87 - 1,78 (m, 2H). MS (ESI) (m/z):409,12 (M+H)+. IC50 aVp⁶ humana (nM) = 52.

Ejemplo 86 y Ejemplo 87

Ácido (S)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico (Ejemplo 86)

Ácido 3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(5-(3-((S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico (Ejemplo 87)

Boc

2-(prop-2-in-1-il)-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo (86A). Una solución de 1,8-naftiridina (1,30 g, 9,99 mmol) y tributil(propa-1,2-dien-1-il)estanano (3,90 g, 9,49 mmol) recién preparado en DCM (35 ml) a 0 °C (baño de agua y hielo) se trató con carbonocloridato de bencilo (2,045 g, 11,99 mmol) por goteo. Después de 1 h a 0 °C, el baño de hielo se retiró, y la agitación continuó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y se purificó directamente mediante Biotage (40 g col, 10 -35 % EtOAc/ hexanos, 16 CV) para obtener el producto deseado 86A (2,0 g, que se eluye a aproximadamente 25 % de ETOAc/hexanos) como una cera transparente. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,44 - 8,30 (m, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 4H), 7,05 (dd, J=7,5, 4,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,23 (dd, J=9,5, 5,8 Hz, 1H), 5,33 (d, J=5,5 Hz, 2H), 5,29 - 5,19 (m, 1H), 2,52 - 2,37 (m, 2H), 1,90 (t, J=2,5 Hz, 1H).

3-bromo-1H-pirazol-1-carboxilato de íerc-butilo (86B). A 3-bromo-1H-pirazol (5 g, 34,0 mmol) y DIEA (17,83 ml, 102 mmol) en DCM (85 ml) a 0 °C se agregó BOC-anhídrido (11,85 ml, 51,0 mmol) y luego DMAP (0,042 g, 0,340 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se agregó agua, y las capas se separaron. La capa de disolvente orgánico se lavó con salmuera y se secó en sulfato de sodio. La muestra se filtró, se concentró, y el residuo se disolvió en una pequeña cantidad de diclorometano y se cargó a un cartucho de gel de sílice de 80 g, que se eluyó con 0-30 % de acetato de etilo/hexanos durante 50 minutos. Las fracciones deseadas se combinaron y se secaron al vacío para obtener 3-bromo-1H-pirazol-1-carboxilato de íerc-butilo 86B (8,2 g, 33,2 mmol, 98 % de rendimiento). Rm N-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ⁸ 8,05 - 7,96 (m, 1H), 6,43 (d, J=2,7 Hz, 1H), 1,67 (s, 9H). MS (ESI) (m/z): 190,77(M+H-tBu)+.

2- (3-(1-(íerc-butoxicarboml)-1H-pirazol-3-N)prop-2-m-1-M)-1,8-naftiridm-1(2H)-carboxNato de bencilo 86C. Una solución de 3-bromo-1H-pirazol-1-carboxilato de íerc-butilo 86B (1,624 g, 6,57 mmol), 2-(prop-2-in-1-il)-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo 86A (2,0 g, 6,57 mmol) y TEA (3,21 ml, 23,00 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se purgó con burbujeo con N2 y ultrasonido durante 10 min. Se agregaron luego yoduro de cobre (I) sólido (0,063 g, 0,329 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,231 g, 0,329 mmol), el vial se tapó y luego se calentó hasta 70 °C durante ⁶ h (baño de aceite con temporizador). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H²O, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para obtener una cera oscura. La cera se purificó mediante Biotage (80 g col.10-45 % EtOAc/ hexanos, 14 CV) para obtener el producto deseado (1,50 g, cera amarilla). MS (ESI) (m/z): 493,03(M+Na)

3- (3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-carboxilato de íerc-butilo (86D). Una suspensión de 2-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-3-il)prop-2-in-1-il)-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo 86C (1,5 g, 3,19 mmol) y Pd-C (100 mg, 0,094 mmol) en etanol (25 ml) se hidrogenó (PARR) a 45 psi durante 5 h. La Lc Ms y la RMN del crudo muestran que el enlace triple se reduce, pero la mayor parte del material se encuentra aún protegido por Cbz. Luego la reacción se volvió a someter a las mismas condiciones, durante 18 h adicionales (etanol, 100 mg 10 % de Pd/C, 45 psi). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y luego se concentró para obtener el producto deseado (1,02 g, cera transparente). MS (ESI) (m/z): 243,1(M-Boc)

2- (3-(1H-pirazol-3-il)propil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (86E). A una solución de 3-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-carboxilato de íerc-butilo 86D (1,02 g, 2,98 mmol) a temperatura ambiente en DCM (1 ml) se agregó una solución de HCl (3 ml, 12,00 mmol) (4M en dioxano) por goteo. La solución transparente se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se llevó directamente a purificación mediante Biotage, (col. de 40 g, 0-10 % MeOH/DCM, 12CV, luego 10 % MeOH/DCM, ⁶ CV) para obtener el producto deseado ^{8 6} E (835 mg, sólido blanco). Los isómeros se separaron mediante SFC quiral preparativa equipada con Chiralcel OD-H (30 x 250 mm, 5 |im). Las separaciones se realizaron usando un método isocrático de 15% de MeOH/0,1 % de DEA en CO² , 150 bar a 35 oC con una velocidad de flujo de 70 ml/min y monitoreado a 314 nm.

(S)-2-(3-(1H-pirazol-3-il)propil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (86F). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) ⁸ 12,66 -12,20 (m, 1H), 7,77 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,55 - 7,37 (m, 1H), 7,30 (br d, J=7,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,79 (m, 1H), 6,54-6,47 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,40 (br d, J=3,4 Hz, 1H), 2,68 (br t, J=6,2 Hz, 2H), 2,61 (brt, J=7,3 Hz, 2H), 1,97 - 1,82 (m, 1H), 1,75- 1,65 (m, 2H), 1,64- 1,37 (m, 3H)

(R)-2-(3-(1H-pirazol-3-il)propil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (86G). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) ⁸ 12,66 -12,25 (m, 1H), 7,84 - 7,69 (m, 1H), 7,52 - 7,39 (m, 1H), 7,33 (br d, J=^{6 , 8} Hz, 1H), 7,05 - 6,90 (m, 1H), 6,52 (t, J=6,2 Hz, 1H), 6,08-6,00 (m, 1H), 3,41 (br d, J=3,4 Hz, 1H), 2,69 (brt, J=6,2 Hz, 2H), 2,60 (brt, J=7,3 Hz, 2H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,63 - 1,40 (m, 3H)

(E)-3-(2-metilpirimidin-5-il)acrilato de íerc-butilo (86H). A una mezcla de 2-metilpirimidin-5-carbaldehído (5,0 g, 40,9 mmol), dietilfosfonoacetato de íerc-butilo (11,58 ml, 49,1 mmol) y tamices moleculares (4A) (20 g, 189 mmol) en THF (100 ml), se agregó hidróxido de litio (1,176 g, 49,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y luego se filtró. La torta de filtro se lavó con THF. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con H²O. Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na²SO⁴, se filtraron, se concentraron, y el residuo se sometió a cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo/hexanos 1:1) para obtener (E)-3-(2-metilpirimidin-5-il)acrilato de íerc-butilo 86H (7,04 g, 32,0 mmol, 78 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ⁸ 8,75 (br s, 2H), 7,48 (br d, J=16,1 Hz, 1H), 6,47 (br d, J=16,1 Hz, 1H), 2,75 (br s, 3H), 1,53 (br s, 9H). MS (ESI) (m/z): 221,08(M+H)+.

3-(2-metNpirimidm-5-M)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)propM)-1H-pirazol-1-N)propanoato de íerc-butilo (86I) y 3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(5-(3-((S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de íerc-butilo (86J). Los compuestos del título se prepararon usando un método análogo al Ejemplo ^{2 2} A mediante la reacción de (S)-2-(3-(1H-pirazol-3-il)propil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (86F) con acrilato (86H).

El producto crudo se disolvió en una pequeña cantidad de diclorometano y se cargó a un cartucho de gel de sílice de 24 g gold. La columna se eluyó con 0-8 % diclorometano/metanol durante 60 min. La TLC mediante el uso de 2,5-5 % MeOH/DCM eluida 3x mostró los regioisómeros separados. Las fracciones deseadas se combinaron y se secaron al vacío para obtener 3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de íerc-butilo (86I) (124,9 mg, 0,270 mmol, 32,7 % de rendimiento, pico que se eluyó en segundo lugar de los regioisómeros) y 3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(5-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de ferc-butilo (86J) (14,9 mg, 0,032 mmol, 3,90 % de rendimiento, pico que se eluyó en primer lugar de los regioisómeros). Para 86I: RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ⁸ 8,62 (s, 2H), 7,87 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,16 (brd, J=7,1 Hz, 1H), 6,54 -6,45 (m, 1H), 6,07 (d, J=1,2 Hz, 1H), 5,67 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,88 (br s, 1H), 3,43 (br dd, J=15,9, 8,3 Hz, 2H), 3,11 (dd, J=16,1, ^{6 , 8} Hz, 1H), 2,73 (s, 5H), 2,68 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,01 -1,91 (m, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,64 - 1,57 (m, 3H), 1,37 (s, 9H). MS (ESI) (m/z): 463,33(M+H)+. NOE-a 7,38ppm--muestra NOE con C-alfa H, pirimidina H, pirazol H4 y grupo t-butilo. Para 86J: RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ⁸ 8,57 (s, 2H), 7,86 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,17 (br d, J=^{6 , 8} Hz, 1H), 6,51 (t, J=6,2 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,69 (dd, J=⁸ ,⁶ , 6,1 Hz, 1H), 4,94 - 4,81 (m, 1H), 3,57 (dd, J=16,1, 9,0 Hz, 1H), 3,47 - 3,38 (m, 1H), 3,06 (dd, J=16,4, 5,9 Hz, 1H), 2,82-2,69 (m, ⁶ H), 2,60 (dt, J=15,3, 7,6 Hz, 1H), 1,99- 1,86 (m, 1H), 1,84 - 1,70 (m, 2H), 1,68 -1,44 (m, 3H), 1,36 (s, 9H). NOE-a 7,5ppm-- muestra NOE con pirazol H4 (6,06) y tBu.

(R)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de ferc-butilo (86K) y (S)--3-(2-metMpiNmidm-5-M)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)propM)-1H-pirazol-1-il)propanoato de ferc-butilo (86L). Los diastereómeros de 3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de ferc-butilo 86I se separaron usando una SFC quiral preparativa equipada con Chiralpak AD-H (30 x 250 mm, 5 |im). Las separaciones se realizaron usando un método ¡socrático de 25% de MeOH/0,1 % de DEA en CO² , 150 bar a 35 oC con una velocidad de flujo de 70 ml/min. Para 86K: RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) ⁸ 8,62 (s, 2H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,38 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,49 (dd, J=7,2, 5,0 Hz, 1H), 6,06 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,66 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,90 - 4,81 (m, 1H), 3,48 -3,36 (m, 2H), 3,17 - 3,06 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,67 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,85 - 1,71 (m, 2H), 1,57 -1,52 (m, 3H), 1,37 (s, 9H). MS (ESI) (m/z): 463,3(M+H)+. Para 86L: RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) ⁸ 8,62 (s, 2H), 7,86 (d, J=3,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,49 (dd, J=7,2, 5,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,71 - 5,62 (m, 1H), 4,98 - 4,85 (m, 1H), 3,48 - 3,37 (m, 2H), 3,16 - 3,05 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,67 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,58 - 1,53 (m, 3H), 1,37 (s, 9H). MS (ESI) (m/z): 463,29(M+H)+.

Ejemplo 86:

Ácido (S)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico.

A (S)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de ferc-butilo 86L (50 mg, 0,108 mmol) en CH²Ch (1,5 ml) se agregó TFA (0,4 ml, 5,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se concentró y se secó. La muestra se desaló usando un cartucho Sep-Pak plus: Disolvente A: 95:5 (agua/acetonitrilo) con 0,1 % de NH4OH; Disolvente B: acetonitrilo con 0,1 % de NH4OH.

Preparación de Sep-Pak plus largo (820 mg/1,6 ml): se agregaron 20 ml de metanol para humedecer el material y luego se lavó con disolvente A (20 ml). Carga: una muestra en disolvente A se cargó a una columna y luego se lavó con disolvente A (15 ml). Elución: se agregó acetonitrilo con 0,1 % de NH4OH (10 ml) para eludir el producto, luego se realizó un lavado final con metanol ^{( 6} ml). Se usó TLC para detectar la elución de productos en cada fracción. Las fracciones deseadas se combinaron y se liofilizaron para obtener el producto deseado, Ejemplo 86. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d⁴) ⁸ 8,62 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,69 - 7,66 (m, 1H), 7,52 (d, J=7,1 Hz, 1H), 6,67 (t, J=^{6 , 6} Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,90 (dd, J=9,5, 5,6 Hz, 1H), 3,54 (br d, J=4,9 Hz, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 1H), 3,16 - 3,09 (m, 1H), 2,86 -2,69 (m, 3H), 2,66 (s, 4H), 2,03- 1,94 (m, 1H), 1,85- 1,76 (m, 2H), 1,70- 1,56 (m, 3H). MS (ESI) (m/z): 407,2(M+H)+. IC50 aVp⁶ humana (nM) = 270.

Ejemplo 87:

Ácido 3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(5-(3-((S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico La muestra se preparó usando métodos análogos a los del Ejemplo ^{8 6}. RMN-1H mostró una mezcla de diastereómeros. MS (ESI) (m/z): 407,2(M+H)+. IC50 aVp⁶ humana (nM) = 1382.

continuación

Ejemplo 96, Ejemplo 97 y Ejemplo 98

Ácido (±)-3-(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-(3-(3-(6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-p¡r¡do[2,3-b]azep¡n-2-¡l)prop¡l)-1H-p¡razol-1-il)propanoico (Ejemplo 96)

Ejemplo 97: Enant¡ómero 1 del Ejemplo 96

Ejemplo 98: Enant¡ómero 2 del Ejemplo 96

Ejemplo 97 (Enantiómero 1 Ejemplo 98 (Enantiómero 2 del Ejemplo 96) del Ejemplo 96

(1s,5s)-9-(4,4-dietoxibutil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano (96A) El compuesto del título 96A se preparó como se descr¡be en Journal ofOrganic Chemistry (2005) 70, 1771-1779 Keen et al.

2-cloro-5,6,7,8-tetrah¡dro-9H-pmdo[2,3-b]azepm-9-carbox¡lato de íerc-but¡lo (96B): El compuesto del título 96B se preparó de conform¡dad con el proced¡m¡ento descr¡to en WO 2011/059839.

2-(4,4-d¡etox¡butM)-5,6,7,8-tetrah¡dro-9H-p¡r¡do[2,3-b]azepm-9-carbox¡lato de íerc-butilo (96C) El compuesto del título se preparó como se descr¡be en Journal of Organic Chemistry (2005) 70, 1771-1779 Keen et al., con la excepc¡ón de que se agregó agua desgas¡f¡cada a la mezcla de reacc¡ón. Se colocaron carbonato de potas¡o (1,741 g, 12,60 mmol), acetato de palad¡o (II) (0,094 g, 0,420 mmol), DPPF (0,233 g, 0,420 mmol) y 2-cloro-5,6,7,8-tetrah¡dro-9H-p¡r¡do[2,3-£)]azep¡n-9-carbox¡lato de terc-but¡lo 96B (1,188 g, 4,20 mmol) en un matraz de Schlenk. El matraz se selló, y el conten¡do se purgó con n¡trógeno. Al conten¡do del matraz de Schlenk, se agregó una mezcla de THF (50 ml) y agua (5 ml) que se desgas¡f¡có hac¡endo pasar un flujo de n¡trógeno a través de ella. La mezcla de reacc¡ón se volv¡ó a desgas¡f¡car alternando vacío y n¡trógeno (3 veces). Luego, se agregó la soluc¡ón de (1s,5s)-9-(4,4-d¡etox¡but¡l)-9-borab¡c¡clo[3,3.1]nonano 96A (12,61 mmol) en THF (35 ml). El conten¡do del matraz de Schlenk se desgas¡f¡có una vez más, y luego la mezcla se calentó a 80 °C durante 18 h en una atmósfera de n¡trógeno sellada. La mezcla fría se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en MgSO4, se filtró y se evaporó. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (5-95 % de EtOAc en hexanos) proporcionó 2-(4,4-dietoxibutil)-5,6,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]azepin-9-carboxilato de ferc-butilo 96C (1,34 g, 3,42 mmol, 81 % de rendimiento). LCMS (ESI): m/z 393 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,45 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,52 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,90 - 3,72 (m, 1H), 3,70 - 3,40 (m, 6H, multipletes superpuestos), 2,78 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,70 (brt, J=5,5 Hz, 2H), 1,94- 1,62 (m, 8H), 1,42 (br s, 9H), 1,25- 1,04 (m, 6H).

2-(4-oxobutN)-5,6,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-6]azepm-9-carboxNato de ferc-butilo (96D): En un matraz de fondo redondo, se agitó 2-(4,4-dietoxibutil)-5,6,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]azepin-9-carboxilato de ferc-butilo 96C (500 mg, 1,274 mmol) a temperatura ambiente en una mezcla 1:1 de AcOH (5 ml)/agua (5 ml) durante 18 h. El disolvente se evaporó para retirar tanto AcOH como fuera posible. La mezcla se diluyó con agua y se ajustó a pH 8 mediante la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secaron en MgSO4, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (10-100% de EtOAc en hexanos) proporcionó 2-(4-oxobutil)-5.6.7.8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]azepin-9-carboxilato de ferc-butilo 96D (295 mg, 0,926 mmol, 72,7 % de rendimiento). LCMS (ESI): m/z 319 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 89,79 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,06 - 2,85 (m, 1H), 2,81 (t, J=7,6 Hz, 1H), 2,76 - 2,62 (m, 2H), 2,51 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,15-1,98 (m, 2H), 1,93- 1,82 (m, 2H), 1,59 (br s, 2H), 1,80- 1,52 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).

2-(3-(1H-pirazol-3-N)propM)-5,6,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-6]azepm-9-carboxNato de ferc-butilo (96E) En un matraz de fondo redondo, una solución de (£)-(2-(2-tosilhidrazono)etil)fosfonato dietílico (1,15 g, 3,30 mmol, preparada como se describe en WO 2007/073503) en THF (6 ml) se agregó lentamente a una suspensión de 60 % de NaH como dispersión en aceite mineral (264 mg, 6,60 mmol) en THF (6 ml) mientras se enfriaba a 0 °C. Esta mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, durante los cuales la mezcla se tornó una suspensión amarilla. Una solución de 2-(4-oxobutil)-5,6,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]azepin-9-carboxilato de ferc-butilo 96D (700 mg, 2,198 mmol) en THF se agregó a la suspensión a 0 °C, después de lo cual se retiró el baño de hielo. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se calentó a reflujo a 82 °C durante 5,5 h, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron en MgSO⁴, se filtraron y se evaporaron. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (30-100 % de EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título, que todavía estaba considerablemente impuro. La purificación mediante HPLC preparativa (XBridge C18 19x100 mm, velocidad de flujo: 20 ml/min. Longitud de onda: 220 nM. Disolvente A: 0,1 % de TFA en 95:5 H²O/CH³CN. Disolvente B: 0,1 % de TFA en 5:95 H²O/CH³CN), seguido de hacer pasar las fracciones deseadas a través de un cartucho de carbonato para la extracción en fase sólida (Agilent Technologies PL-HCO3 MP SPE) para retirar TFA, y la evaporación, produjeron el compuesto del título 2-(3-(1H-pirazol-3-il)propil)-5.6.7.8- tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]azepin-9-carboxilato de ferc-butilo 96e (255 mg, 0,715 mmol, 32,5 % de rendimiento). LCMS (ESI): m/z 357 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,56 - 7,38 (m, 2H), 7,00 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 2,83 - 2,75 (m, 2H), 2,75 - 2,70 (m, 2H), 2,65 (brt, J=6,7 Hz, 2H), 2,61 - 2,13 (m, 2H), 2,05 (quin, J=7,0 Hz, 2H), 1,94- 1,77 (m, 2H), 1,77- 1,49 (m, 2H), 1,49- 1,24 (br s, 9H).

2-(3-(1-(3-(ferc-butoxi)-1-(2-metNpirimidm-5-M)-3-oxopropN)-1H-pirazol-3-N)propM)-5,6,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]azepin-9-carboxilato de ferc-butilo (96F) y 2-(3-(1-(3-(ferc-butoxi)-1-(2-metMpirimidm-5-M)-3-oxopropM)-1H-pirazol-5-N)propM)-5,6,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-6]azepm-9-carboxNato de ferc-butilo (96G)

En un pequeño recipiente a presión, 2-(3-(1H-pirazol-3-il)propil)-5,6,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]azepin-9-carboxilato de ferc-butilo 96E (93 mg, 0,261 mmol), (£)-3-(2-metilpirimidin-5-il)acrilato de ferc-butilo (86 mg, 0,391 mmol) y carbonato de cesio (255 mg, 0,783 mmol) se agitaron y se calentaron a 70 °C en CH³CN (3 ml) durante 5 h, luego se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró para retirar el carbonato de cesio, el sólido se enjuagó con CH³CN, y el filtrado se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (1 % a 10 % en MeOH en CH²Ch) permitió la separación de los productos y el material de inicio de acrilato. Las fracciones que contenían los dos regioisómeros se purificaron mediante HPLC preparativa (XBridge C1819x100 mm, velocidad de flujo: 20 ml/min, longitud de onda: 220 nM, gradiente de 20 min, corrida de 25 min, 0 % a 100 % Disolvente A: 0,1 % de TFA en 95:5 H²O/CH³CN. Disolvente B: 0,1 % de TFA en 5:95 H²O/CH³CN). Las fracciones que contenían isómeros separados se pasaron a través de cartuchos de carbonato para SPE (Agilent Technologies PL-HCO3 MP SPE) para retirar TFA y se evaporaron para obtener (2-(3-(1-(3-(ferc-butoxi)-1-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxopropil)-1H-pirazol-3-il)propil)-5,6,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]azepin-9-carboxilato de ferc-butilo 96F (55 mg, 0,095 mmol, 36,6 % de rendimiento) y 2-(3-(1-(3-(ferc-butoxi)-1-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxopropil)-1H-pirazol-5-il)propil)-5,6,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]azepin-9-carboxilato de fercbutilo 96G (14 mg, 0,024 mmol, 9,30 % de rendimiento). Para 96F: LCMS (ESI): m/z 577 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 88,62 (s, 2H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 6,96 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,08 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,66 (t, J=7,6 Hz, 1H), 3,42 (dd, J=16,0, 8,4 Hz, 1H), 3,09 (dd, J=16,1, 6,9 Hz, 1H), 2,80 (br d, J=15,4 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,73-2,52 (m, 6H), 2,09-2,02 (m, 1H), 2,15-1,96 (m, 2H), 1,94- 1,82 (m, 2H), 1,63-1,41 (m, 1H), 1,40 (br s, 9H), 1,36 (s, 9H). Para 96G: LCMS (ESI): m/z 577 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,55 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,68 (dd, J=8,9, 6,2 Hz, 1H), 3,53 (dd, J=16,0, 8,7 Hz, 1H), 3,07 (dd, J=16,4, 5,9 Hz, 1H), 2,81 (brt, J=7,1 Hz, 2H), 2,77-2,67 (m, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,66 2.50 (m, 1H), 2,18-1,96 (m, 3H), 1,88 (br s, 3H), 1,78- 1,64 (m, 2H), 1,40 (brs, 9H), 1,36 (br s, 9H).

Ejemplo 96 (racémico)

Ácido (±)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-6]azepin-2-il)propil)-1H-pirazoM-il)propanoico

2-(3-(1-(3-(ferc-butoxi)-1-(2-metilpirimidin-5-il)-3-oxopropil)-1H-pirazol-3-il)propil)-5,6,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-8]azepin-9-carboxilato de ferc-butilo 96F (55 mg, 0,095 mmol) y TFA (0,2 ml, 2,60 mmol) se agitaron en CH²C h ^{( 1} ml) durante 18 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se secó al vacío para obtener ácido (±)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-6]azepin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico, 3 t FA (Ejemplo 96, ⁶⁸ mg, 0,089 mmol, ⁸⁶ % de rendimiento). LCMS (ESI): m/z 421 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, ACETONITRILO-da) ⁸ 8,72 (s, 2H), 7,61 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,14 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,85 (dd, J=9,3, 5,4 Hz, 1H), 3,56 (br t, J=5,0 Hz, 2H), 3,49 (dd, J=16,8, 9,4 Hz, 1H), 3,22 (dd, J=16,6, 5,4 Hz, 1H), 2,91 (brt, J=5,4 Hz, 2H), 2,74-2,62 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,07 - 1,85 (m, ⁶ H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 17.

Ejemplo 97 (enantiómero 1) y Ejemplo 98 (enantiómero 2)

Enantiómero 1 de ácido 3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-6]azepin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico (97)

Enantiómero 2 de ácido 3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-6]azepin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico (98)

El ácido (±)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-6]azepin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico 96 se separó en enantiómeros individuales mediante SFC quiral (Chiralpak AD-H, 30 x 250mm, 5|im, 20 % de MeOH/0,1 % de NH⁴OH en CO² (150 bar), 35 °C, 70 ml/min, 28 min, X 220 nm) para obtener el Ejemplo 97 (enantiómero que se eluyó en primer lugar, 12 mg, 32 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS (ESI): m/z 421 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d⁴) ⁸ 8,65 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,89 (br dd, J=9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,43 - 3,24 (m, 3H), 3,18 - 3,01 (m, 1H), 2,89 - 2,74 (m, 2H), 2,71 -2.51 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,14 - 1,62 (m, ⁶ H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 45. El Ejemplo 98 (enantiómero que se eluyó en segundo lugar, 14 mg, 35 % de rendimiento) también se aisló como un sólido blanco. LCMS (ESI): m/z 421 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, METANOL-d⁴) ⁸ 8,64 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,93 - 5,83 (m, 1H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,27 (br d, J=9,0 Hz, 1H), 3,15 (br d, J=6,4 Hz, 1H), 2,85 -2,75 (m, 2H), 2,71 -2,53 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,11 - 1,75 (m, ⁶ H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 595.

Ejemplo 99

Ácido (±)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(5-(3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-6]azepin-2-il)propil)-1H-pirazoM-il)propanoico - no de acuerdo con la presente invención.

El compuesto del título se preparó a partir de 96G usando el mismo método descrito para el Ejemplo 96 para obtener ácido (±)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(5-(3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-8]azepin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico Ejemplo 99, 3 TFA (14 mg, 69 % de rendimiento). LCMS (ESI): m/z 421 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, ACETONITRILO-ds) ⁸ 8,55 (s, 2H), 7,54 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,55 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,81 (dd, J=10,1, 4,3 Hz, 1H), 3,69 - 3,50 (m, 3H), 3,16 (dd, J=16,9, 4,4 Hz, 1H), 2,91 (br s, 2H), 2,86 - 2,65 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,15-1,74 (m, ⁶ H). IC⁵⁰ aVp⁶ humana (nM) = 410.

continuación

Ejemplo 109

Ácido (S)-3-(1-bencil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1 -il)propanoico

Ejemplo 109

(S)-3-(6-(benciloxi)piridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (109A) y (s)-3-(1-bencil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (109B).

Una solución fría (0 °C) de (S)-3-(6-hidroxipiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (Ejemplo 12; 817 mg, 1,876 mmol), alcohol de bencilo (0,195 ml, 1,876 mmol) y trifenilfosfina (590 mg, 2,251 mmol) en DCM (35 ml) se trató con diisopropil azodicarboxilato (0,438 ml, 2,251 mmol) por goteo. Después de 15 min, el baño de hielo se retiró, y la agitación continuó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con DCM y se lavó con H2O, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. La cera amarilla resultante se purificó mediante Biotage (40 g col, 10-80 % de EtOAc/DCM, 13CV) para retirar los reactivos. Luego se hizo correr la columna con (0-8 % de MeOH/DCM, 12CV) para obtener la primera banda, el producto O-alquilado, (S)-3-(6-(benciloxi)piridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (l09A ), 330 mg (30 % de rendimiento). LCMS (ES): tiempo de retención =0,88 min, m/z 526,07 [M+H]+, junto con la segunda banda, el producto N-alquilado, (S)-3-(1-bencil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (109B) 690 mg (70% de rendimiento). Lc MS (ES): tiempo de retención =0,73 min,m/z 526,07 [M+H]+.

Ejemplo 109: Ácido (S)-3-(1-bencil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazoM-il)propanoico

Una solución de (S)-3-(1-bencil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo 109A (600 mg, 1,141 mmol) en MeOH (6 ml) se trató en una fracción con una solución de NaOH acuoso 1N (3,42 ml, 3,42 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se concentró, y luego la solución se diluyó con H2O, se volvió ligeramente ácida con HCl 1N, y se extrajo con DCM (5x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para obtener 556 mg de un sólido blanco. Una fracción (15 mg) del material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 6-46% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener ácido (S)-3-(1-bencil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico (Ejemplo 109), 79 mg. LCMS (ES):m/z 498,19[M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,86 (s, 1H), 7,66 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=9,5, 2,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 5H), 7,02 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,24 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,00 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,50 (t, J=7,5 Hz, 1H), 5,09 - 4,99 (m, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,58 - 3,35 (m, 2H), 3,20 - 3,04 (m, 2H), 2,94 (br d, J=6,4 Hz, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,65 -2,60 (m, 1H), 2,43 (s, 1H), 1,90 (s, 2H), 1,82 (brt, J=7,5 Hz, 2H), 1,78- 1,69 (m, 2H). IC⁵0aVp⁶ humana (nM) = 4,2.

Ejemplo 110

(S)-3-(6-(benciloxi)piridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo

Ejemplo 110

De manera similar a la preparación del Ejemplo 109, (S)-3-(6-(benciloxi)piridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo 109B se saponificó para obtener ácido (S)-3-(6-(benciloxi)piridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico (Ejemplo 110), 8,2 mg. LCMS (ES):m/z 498,2[M+H]+, RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 88,10 (s, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 2H), 7,43 - 7,29 (m, 5H), 7,02 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,30 (br s, 1H), 6,23 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,03 - 6,00 (m, 1H), 5,72 (brt, J=7,5 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,68 (br s, 2H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 3,02 (br dd, J=16,0, 6,6 Hz, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,60 (br s, 1H), 2,50 - 2,42 (m, 1H), 1,87 - 1,79 (m, 2H), 1,78 - 1,71 (m, 2H). IC⁵⁰ aVp6 humana (nM) = 9,3.

Ejemplo 111

Ácido (S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico

Ejemplo 111

(S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridm-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (111A) y (S)-3-(6-(ciclopropilmetoxi)piridm-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (111B).

A una solución de (S)-3-(6-hidroxipiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (Ejemplo 12) (100 mg, 0,230 mmol) a temperatura ambiente en DMSO (2 ml), se agregó Cs²COa (135 mg, 0,413 mmol) y luego, (bromometil)ciclopropano (31,0 mg, 0,230 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con hielo/H²O, luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO⁴) y se concentraron. Luego el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (col.

30X100 Luna, 5-80 % MeCN/^O, 10 mmol de NH4OAc, 35 ml/ min, gradiente 16 min) para obtener el material N-alquilado, (S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo 111A, 48 mg (42 % de rendimiento), LCMS (ES): tiempo de retención =0,69 min, m/z 490,08 [M+H]+, junto con el material O-alquilado, (S)-3-(6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo 111B, 17 mg (15 % de rendimiento), LCMS (ES): tiempo de retención =0,74 min, m/z 490,11 [M+H]+.

Ácido (S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico (Ejemplo 111)

Ácido (S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico se preparó y se purificó de manera similar al procedimiento del Ejemplo 109 usando (S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (111A) para obtener el Ejemplo 111, 16,5 mg, LCMS (ES):m/z 462,22[M+H]+, RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,76 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,44 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 7,02 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,30 - 6,22 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,54 - 5,48 (m, 1H), 3,69 (br dd, J=10,1, 7,3 Hz, 2H), 3,23 (br s, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 2,49 - 2,40 (m, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,83 (brt, J=7,5 Hz, 2H), 1,79 - 1,70 (m, 2H), 1,24 (s, 2H), 1,15 (br dd, J=7,5, 4,1 Hz, 1H), 0,43 (br d, J=7,9 Hz, 2H), 0,34 (brd, J=3,7 Hz, 2H). IC50 aVp6 humana(nM) = 19.

Ejemplo 112

Ácido (S)-3-(6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico

Ejemplo 112

Ácido (S)-3-(6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico se preparó y se purificó de manera similar al procedimiento del Ejemplo 109, usando (S)-3-(6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo (111B) para obtener el Ejemplo 112, 1,5 mg, LCMS (ES):m/z 462,22[M+H]+, RMN-1H (500 MHz, DMSO-da) 87,76 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,44 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 7,02 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,30 - 6,22 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,54 - 5,48 (m, 1H), 3,69 (br dd, J=10,1, 7,3 Hz, 2H), 3,23 (br s, 2H), 3,05 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 2,63 -2,54 (m, 2H), 2,49-2,40 (m, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,83 (brt, J=7,5 Hz, 2H), 1,79 - 1,70 (m, 2H), 1,24 (s, 2H), 1,15 (br d, J=3,4 Hz, 1H), 0,43 (br d, J=7,9 Hz, 2H), 0,34 (brd, J=3,7 Hz, 2H). IC50 aVp6 humana(nM) = 3,5.

Ejemplo 113

Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-3-il)propanoico

Se agregó DMF (40 ml) a un matraz que contenía 1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (1,5 g, 10,70 mmol), hidruro de sodio (0,514 g, 12,84 mmol, 60 % de dispersión en aceite mineral) a 0 °C. Después de 15 min a 0 °C, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, y se agregó una solución de 2-(3-bromopropil)-2-metil-1,3-dioxolano (2,69 g, 12,84 mmol) y yoduro de potasio (0,355 g, 2,141 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de enfriarla hasta 0 °C, la mezcla de reacción se inactivó con NH⁴Cl acuoso (30 ml), y se retiró toda la DMF en alto vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con salmuera, se secó en Na²SO⁴, se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó el Ejemplo 113A (0,881 g, 3,28 mmol, 31 % de rendimiento) y el Ejemplo 113B (1,724 g, 6,43 mmol, ⁶⁰ % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 269,10 [M+H]+. Ejemplo 113A: RMN-1H (400 MHz, CDCh) ⁸ 7,43 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,55 (t, J=7,3 Hz, 2H), 4,30 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,88 (brd, J=2,9 Hz, 4H), 1,97- 1,84 (m, 2H), 1,71 - 1,57 (m, 2H), 1,34 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,26 (s, 3H). Ejemplo 113B: RMN-1H (400 MHz, CDCla) ⁸ 7,38 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J=1,7 Hz, 1H), 4,34 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,17 (brt, J=7,2 Hz, 2H), 3,98- 3,69 (m, 4H), 2,02 - 1,90 (m, 2H), 1,67- 1,52 (m, 2H), 1,34 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H).

(1-(3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil)-1H-pirazol-3-il)metanol (113C): Se agregó LiAlH⁴ (3,21 ml, 6,41 mmol, 2 M en THF) a 0 °C a una solución de 113^b (1,72 g, 6,41 mmol) en THF (50 ml)Después de 1 h a 0 °C, se agregaron secuencialmente a 0 °C los siguientes: H²O (1,1 ml), NaOH 1 N (1,1 ml) y H²O (3,3 ml). La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 15 min y a temperatura ambiente durante 15 min, y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. Después de la filtración, se concentró y se secó en alto vacío, y se agregó CH²Ch (100 ml). La suspensión de color blanco claro resultante se agitó en Na²SO⁴ durante 30 min. Se filtró a través de una almohadilla de Celite, se concentró y se secó en alto vacío para obtener el Ejemplo 113C (1,42 g, 6,26 mmol, 98 % de rendimiento) como un líquido incoloro, que se usó directamente sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 227,10 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCh) ⁸ 7,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,23 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,12 (t, J=7,2 Hz, 2H), 4,03 - 3,80 (m, 4H), 2,45-2,23 (m, 1H), 2,06- 1,92 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,32 (s, 3H).

1-(3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil)-1H-pirazol-3-carbaldehído (113D) Se agregó periodinano de Dess-Martin (3,17 g, 7,48 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 113C (1,41 g, 6,23 mmol) en CH²Ch (50 ml). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) para obtener el Ejemplo 113D (1,33 g, 5,93 mmol, 95 % de rendimiento) como un líquido de color totado muy claro. LCMS (ES): m/z 225,09 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCh) ⁸ 9,89 (s, 1H), 7,42 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,19 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,94 - 3,73 (m, 4H), 2,15 - 1,80 (m, 2H), 1,69 - 1,46 (m, 2H), 1,24 (s, 3H).

(6-metoxipiridin-3-il)(1-(3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil)-1H-pirazol-3-il)metanol(113E): Se agregó por goteo cloruro de (6-metoxipiridin-3-il)magnesio (21,4 ml, 3,85 mmol) a una solución de 113D (0,665 g, 2,97 mmol) en THF (10 ml) a -40 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 10 °C durante 3 h con el baño de enfriamiento original aún colocado. El baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de enfriarla hasta 0 °C, la mezcla de reacción se inactivó con NH⁴Cl acuoso, y se retiró toda el THF en vacío. El residuo se extrajo con EtOAc (3x) y salmuera en presencia de NaCl sólido. Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (MeOH/CH²Ch) proporcionó 113E (0,774 g, 2,32 mmol, 78 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 334,21 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCh) ⁸ 8,16 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=⁸ ,⁶ , 2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J=2,0 Hz, 1H), ^{6 , 6 8} (d, J=^{8 , 6} Hz, 1H), 6,00 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,81 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,06 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,92 - 3,83 (m, 5H), 3,89 (s, 3H), 1,98 - 1,84 (m, 2H), 1,66- 1,54 (m, 2H), 1,26 (s, 3H).

3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil)-1H-pirazol-3-il)propanoato de metilo (113F): Se agregó TiCU (1,0 M en C^Ch, 0,774 ml, 0,774 mmol) a 0 °C a una solución de 113E (258 mg, 0,774 mmol) en CH²Cl² (7 ml). Después de la agitación a 0 °C durante 30 min, se agregó 1-(terc-butildimetilsililoxi)-1-metoxieteno (0,338 ml, 1,548 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se inactivó mediante la adición de solución de NaHCO³ saturado y se extrajo con CH²Ch (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (MeOH/CH²Ch) proporcionó una mezcla que contenía el producto deseado. Se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna: SunFire Prep 19 * 55 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-100% de B durante 10 minutos, luego un mantenimiento de 2 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener 113F (15,5 mg, 5,1 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 390,11 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCh) ⁸ 8,11 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J=^{8 , 6} Hz, 1H), ^{6 , 6 8} (d, J=^{8 , 6} Hz, 1H), 5,95 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,53 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,09 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,22 (dd, J=15,8, 7,2 Hz, 1H), 2,91 (dd, J=15,8, 8,4 Hz, 1H), 2,02 - 1,87 (m, 2H), 1,73 - 1,53 (m, 2H), 1,31 (s, 3H).

3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(4-oxopentil)-1H-pirazol-3-il)propanoato de metilo (113G): Una mezcla de 113F (24,5 mg, 0,063 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (22 mg, 0,088 mmol) en acetona (9 ml) y agua ^{( 1} ml) se calentó a 73 °C durante 3 h. La acetona se retiró al vacío. El residuo se extrajo con EtOAc (3x) y se lavó con salmuera en presencia de NaCI sólido. Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na²SO⁴, se filtraron, se concentraron y se secaron en alto vacío para obtener 113G (21,7 mg, 0,063 mmol, 100 % de rendimiento), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 346,12 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) ⁸ 8,10 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=⁸ ,⁶ , 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J=2,0 Hz, 1H), ^{6 , 6 8} (d, J=^{8 , 6} Hz, 1H), 5,96 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,52 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,09 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,20 (dd, J=15,8, 7,5 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=15,9, 8,3 Hz, 1H), 2,39 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,10-2,06 (m, 2H).

3-(1-(3-(1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-3-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoato de metilo (113H): Se agregó pirrolidina (0,056 ml, 0,677 mmol) a una solución de 113G y 2-aminonicotinaldehído (46,0 mg, 0,376 mmol) en CH²Cl² (4 ml). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, todos los volátiles se retiraron, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea (MeOH/CH²Ch) para obtener una mezcla que contenía 113H (60 mg). LCMS (ES): m/z 432,08 [M+H]+. Se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-3-il)propanoato de metilo ( ll3 I) : La mezcla de ll3H (60 mg, usada cruda) y óxido de platino (IV) (16,74 mg, 0,074 mmol) en MeOH (15 ml) se sometió a hidrogenación en un globo de H² durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la torta de filtro se lavó dos veces con MeOH. Los filtrados combinados se concentraron, el residuo se sometió a HPLC preparativa en las siguientes condiciones: Columna: SunFire Prep 19 * 55 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con ¹⁰ mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 20-100% de B durante 10 minutos, luego un mantenimiento de 2 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min para obtener 113I (14,3 mg, 0,033 mmol, 44,6 % de rendimiento en dos etapas). LCMS (ES): m/z 436,12 [M+H]+. RMN-1H (400 MHz, CDCh) ⁸ 8,11 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=⁸ ,⁶ , 2,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,3 Hz, 1H), ^{6 , 68} (d, J=^{8 , 6} Hz, 1H), 6,26 (d, J=7,1 Hz, 1H), 5,95 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,53 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,10 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,05 (br s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,43 (brt, J=5,5 Hz, 2H), 3,22 (dd, J=15,8, 7,2 Hz, 1H), 2,91 (dd, J=15,8, 8,4 Hz, 1H), 2,70 (brt, J=6,1 Hz, 2H), 2,57 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,21 (quin, J=7,2 Hz, 2H), 1,91 (quin, J=5,9 Hz, 2H).

Ejemplo 113: Ácido 3-(6-metoxipiridm-3-il)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)propil)-1H-pirazol-3-il)propanoico: Una solución de hidróxido de litio monohidrato (6,39 pl, 0,230 mmol) en agua (1 ml) se agregó a temperatura ambiente a una solución de 113I (14,3 mg, 0,033 mmol) en MeOH (1 ml) y THF (1 ml). Después de agitarse la solución transparente resultante a temperatura ambiente durante la noche, todos los volátiles se retiraron en alto vacío. Se agregó agua (2 ml), y luego, HCl (1 N, 0,23 ml, 0,23 mmol). La mezcla se concentró y se secó en alto vacío. El residuo se disolvió en DMF (1,5 ml), se filtró y se sometió a LC/MS preparativa usando las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 2-42% de B durante 15 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga. El material se volvió a purificar mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 10 mM de acetato de amonio; gradiente: 0-32% de B durante 30 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-3-il)propanoico (Ejemplo 113 (13,4 mg, 97 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 422,08 [M+H]+. RMN-1H (500 MHz, DMSO-d⁶) ⁸ 8,05 (s, 1H), 7,59 (br s, 2H), 7,03 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,23 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,35 (br t, J=7,6 Hz, 1H), 4,02 (br t, J=7,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,25 - 3,17 (m, 2H), 3,00 (br dd, J=15,7, 7,2 Hz, 1H), 2,86 - 2,73 (m, 1H), 2,61 (brt, J=5,5 Hz, 2H), 2,36 (brt, J=7,3 Hz, 2H), 2,07 -1,95 (m, 2H), 1,81 -1,67 (m, 2H). IC⁵⁰ aVp⁶ humana (nM) = 35.

Ejemplo 114

Ácido (R)-3-(4-fluoro-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)-3-(2-metilpirimidm-5-il)propanoico (Ejemplo 114) (no de acuerdo con la presente invención)

(R)-3-(4-fluoro-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propM)-1H-pirazol-1-M)-3-(2-metilpirimidin-5-il)propanoato de ferc-butilo (114A) A una solución agitada de (R)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1 -il)propanoato de ferc-butilo (366 mg, 0,791 mmol) en ACN (2,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se agregó Selectfluor (280 mg, 0,791 mmol). La solución resultante se mantuvo en condiciones de microondas a 70 oC durante 30 min. Se volvió a agregar Selectfluor (280 mg, 0,791 mmol) para garantizar la máxima formación de producto, y se continuó la agitación en las mismas condiciones durante 1 h. La masa de reacción se evaporó al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Sunfire OBD (250 X 30) mm; columna de 5 micrómetros; fase móvil A: 0,1 % de TFA en agua; fase móvil B: ACN, velocidad de flujo: 27,0 ml/min; tiempo (min)/ % de B: 0/30, 18/70) para obtener el compuesto del título 114A (20 mg, 5 %) como un líquido incoloro. Tiempo de retención de LC-MS = 2,63 min; m/z = 481,4 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20 % de B con velocidad de flujo de 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. Ácido (R)-3-(4-fluoro-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propM)-1H-pirazol-1-M)-3-(2-metilpirimidin-5-il)propanoico (Ejemplo 114) A una solución agitada de (R)-3-(4-fluoro-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftindin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)-3-(2-metilpirimidin-5-il)propanoato de ferc-butilo (114A) (20 mg, 0,042 mmol) en DCM (0,2 ml), se agregó TFA (0,2 ml, 2,60 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para obtener el producto deseado (22 mg, 88 %) como un sólido marrón (como una sal de TFA). Tiempo de retención de LC-MS = 1,09 min; m/z = 425,2 [M+H]+KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20 % de B con velocidad de flujo de 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-1H (400 MHz, CD³OD) 8 ppm 8,62 (s, 2H), 7,75 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 6,00, 9,00 Hz, 1H), 3,45-3,52 (m, 3H), 3,24 (dd, J = 6,00, 16,40 Hz, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,68-2,75 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,01-2,07 (m, 2H), 1,94-1,98 (m, 2H). IC50 aVp6 humana (nM) = 4800.

Ejemplo 115 y Ejemplo 116

Ejemplo 115: Enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-3-il)propanoico - no de acuerdo con la presente invención Ejemplo 116: Enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-3-il)propanoico - no de acuerdo con la presente invención

1er lugar

Ejemplo 116: enantiómero que se eluyó en ^{2 °} lugar

3-yodo-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (115A)

A una solución agitada de 5-amino-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (5 g, 32,2 mmol) en DCM (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se agregó diiodometano (4,54 ml, 56,4 mmol), y luego, de ferc-butil nitrito (5,80 ml, 48,3 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice usando 0-50 % de acetato de etilo y éter de petróleo como fase móvil para obtener el compuesto del título 115A (3,4 g, 39 %) como un sólido amarillo pálido. Tiempo de retención de LC-Ms = 1,651 min; m/z = 265,0 [M-H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-1H (400MHz, DMSO-d⁶) ⁸ ppm 14,28 -13,94 (br. s., 1H), 7,00-6,89 (br. s., 1H), 4,28 (br. s., 2H), 1,28 (t, J = 4,00 Hz, 3H).

3-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (115B)

A una solución agitada de 5-yodo-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo 115A (3,4 g, 12,78 mmol) en THF (40 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C, se agregó NaH (0,511 g, 12,78 mmol) en porciones pequeñas, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se agregó SEM-Cl (2,267 ml, 12,78 mmol) a la mezcla de reacción anterior y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 40 g, que se eluyó con 30 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 115B (3,8 g, 74 %) como un sólido blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 3,667 min; m/z = 397,0 [M+H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400MHz, CDCla) ⁸ ppm 7,05 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,43 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,66 - 3,60 (m, 2H), 1,41 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,95-0,89 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).

(E)-3-(3-(terc-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (115C)

En un tubo sellado, 5-yodo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo 115B (3,8 g, 9,59 mmol) en ACN (40 ml) se trató con ferc-butil acrilato (4,21 ml, 28,8 mmol), y la solución se desgasificó con gas de argón durante 5 min. Se agregaron TEA (4,01 ml, 28,8 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,292 g, 0,959 mmol), y luego, acetato de paladio (II) (0,215 g, 0,959 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó nuevamente con argón durante 5 min. Luego la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con DCM (4 x 20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO² de 40 g, que se eluyó con 35 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 115C (2,4 g, 62%) como un líquido amarillo pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 3,836 min; m/z = 397,2 [M+H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400MHz, CDCla) ⁸ ppm 7,63 (d, J = 21,60 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,43 (d, J = 21,20 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,46 (q, J = 9,60 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 10,80 Hz, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,44 (t, J = 9,60 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 10,80 Hz, 2H), -0,01 (s, 9H).

3-(3-(terc-butoxi)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-oxopropil)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (115D)

Una mezcla de (E)-3-(3-(terc-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo 115C (2,4 g, 6,05 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y agua (10 ml) en un tubo sellado se desgasificó con gas de argón durante 5 min. Se agregaron ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (1,543 g, 9,08 mmol) y TEA (1,687 ml, 12,10 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó con argón nuevamente durante 5 min. Se agregó dímero de cloro (1,5-ciclooctadien)rodio (I) (0,149 g, 0,303 mmol), se desgasificó con argón durante 5 min más, y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el sólido recolectado se lavó con DCM (4 x 15 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con 30% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 115D (1,3 g, 40%) como un líquido incoloro. Tiempo de retención de LC-MS = 3,94 min; m/z = 323,4 [M+H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400MHz, CDCh) ⁸ ppm 7,03-6,95 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 5,53 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,37- 5,28 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,72 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,47 (qd, J=7,2, 3,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 2,98 (dd, J=15,6, 8,5 Hz, 1H), 2,85 (dd, J=15,6, 7,0 Hz, 1H), 1,46 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 0,91 - 0,74 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).

3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(hidroximetil)-1-((2-(trimetilsilil)-etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)propanoato de terc- butilo (115E)

A una solución agitada de 3-(3-(terc-butoxi)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-oxopropil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo 115E (1,1 g, 2,105 mmol) en THF (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se agregó borohidruro de litio (1,368 ml, 2 M en THF, 2,74 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con 70% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 115E (0,750 g, 73%) como un líquido incoloro. Tiempo de retención de LC-MS = 3,517 min; m/z = 481,2 [M+H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400MHz, DMSO-d⁶) ⁸ ppm 7,15 - 7,01 (m, 3H), 6,32 (s, 1H), 5,34 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,04 (t, J=5,8 Hz, 1H), 4,48 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,79 ( s, 3H), 3,33 - 3,24 (m, 2H), 2,88 (dd, J=8,0, 4,0 Hz, 2H), 1,27 (s, 9H), 0,77 - 0,63 (m, 2H), -0,09 (s, 9H).

3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-formil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-3-il)propanoato de terc-butilo (115F)

A una solución agitada de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(hidroximetil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)propanoato de terc-butilo 115E (0,750 g, 1,560 mmol) en DCM (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno se agregó periodinano de Dess-Martin (0,993 g, 2,341 mmol), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y esta se lavó con DCM (4x15 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con 40 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 115F (0,750 g, 89%) como un líquido incoloro. Tiempo de retención de LC-MS = 3,877 min; m/z = 479,2 [M+H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400MHz, CDCh) ⁸ ppm 9,94 (s, 1H), 6,94 - ^{6 , 86} (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 5,46 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,28 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,66 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,45 (ddd, J=10,6, 9,5, 6,1 Hz, 1H), 3,37 (ddd, J=10,8, 9,4, 6,0 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=15,8, ^{8 , 8} Hz, 1H), 2,79 (dd, J=15,8, 7,3 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H), 0,87 - 0,71 (m, 2H), -0,04 (s, 9H).

(E)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)prop-1-en-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)propanoato de terc-butilo (115G)

A una solución agitada de bromo (2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)etil)trifenil-l5-fosfano (1,242 g, 2,72 mmol) en THF (4 ml) se agregó nBuLi (1,4 ml, 3,40 mmol, solución 2,5 M en hexano) a 0 °C, y la solución resultante se agitó durante 30 min. Se agregó 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-formil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)propanoato de terc-butilo 115F (0,650 g, 1,358 mmol) disuelto en THF (4 ml) a la solución anterior, y esta se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con 50 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 115G (0,470 g, 60%) como un líquido amarillo pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 4,090 min; m/z = 577,4 [M+H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)propanoato de terc-butilo (115H)

A una solución agitada de (E)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)prop-1-en-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)propanoato de terc-butilo 115G (0,470 g, 0,815 mmol) en etanol (10 ml), se agregó hidróxido de paladio en carbono (47 mg, 0,067 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una cámara de H² durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el Celite se lavó con MeOH (4 x 20 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título 115H (0,430 g, 91%). Tiempo de retención de LC-MS = 4,016 min; m/z = 579,4 [M+H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400MHz, CDCla) ⁸ ppm 6,95 - 6,82 (m, 3H), 6,08 (s, 1H), 5,29 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 5,12 (d, J=11,3 Hz, 1H), 4,57 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,98- 3,87 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,45- 3,28 (m, 2H), 2,87 (dd, J=15,4, 8,1 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=15,4, 7,9 Hz, 1H), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 1,91 (td, J=7,6, 3,9 Hz, 1H), 1,83 (br. s., 1H), 1,76 - 1,65 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), 0,84 - 0,68 (m, 2H), -0,07 (s, 9H).

3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(4-oxopentil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-3-il)propanoato de tercbutilo (115I)

A una solución agitada de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)propanoato de terc-butilo 115H (0,430 g, 0,743 mmol) en THF ^{( 8} ml) se agregó HCl (0,991 ml, 1,486 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14h. La mezcla de reacción se inactivó con 10 % de bicarbonato de sodio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (40 ml), se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SÍO² de 24 g, que se eluyó con 60% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 115I (0,300 g, 71%) como un líquido incoloro. Tiempo de retención de LC-MS = 4,010 min; m/z = 535,2 [M+H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400MHz, CDCh) ⁸ ppm 6,98 - 6,84 (m, 3H), 6,10 (s, 1H), 5,29 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,14 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,59 (t, J=7,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,47 - 3,31 (m, 2H), 2,89 (dd, J=15,5, 8,2 Hz, 1H), 2,77 (dd, J=15,3, 7,7 Hz, 1H), 2,62 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,52 - 2,43 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 0,87 - 0,70 (m, 2H), -0,04 (s, 9H).

3-(5-(3-(1,8-naftiridin-2-il)propil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-1H-pirazol-3-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de terc-butilo (115J)

A una solución agitada de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(4-oxopentil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)propanoato de terc-butilo 115I (0,300 g, 0,561 mmol) en etanol (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se agregó pirrolidina (0,046 ml, 0,561 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. A esta solución se agregó 2-aminonicotinaldehído (0,069 g, 0,561 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con 90 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 115J (0,190 g, 50%) como un líquido amarillo pálido. Tiempo de retención de lC-MS = 3,970 min; m/z = 621,2 [M+H]+ columna- KINETlX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400MHz, DMSO-d⁶) ⁸ ppm 9,03 (dd, J=4,5, 2,0 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,0, 4,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,15 - 7,01 (m, 3H), 6,28 (s, 1H), 5,32 (d, J=11,0 Hz, 1H), 5,17 (d, J=11,5 Hz, 1H), 4,51 - 4,42 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,35 - 3,45 (m, 2H), 3,03 - 2,95 (m, 2H), 2,90 - 2,84 (m, 2H), 2,63 -2,56 (m, 2H), 2,13 - 2,06 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,71 - 0,59 (m, 2H), -0,13 (s, 9H).

3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)propanoato de terc-butilo (115K)

A una solución agitada de 3-(5-(3-(1,8-naftiridin-2-il)propil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de terc-butilo 115J (0,140 g, 0,226 mmol) en etanol (5 ml), se agregó óxido de platino (IV) (14 mg, 0,062 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una cámara de presión de H² durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el Celite se lavó con MeOH (4x10 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título 115K (0,130 g, 84%). Tiempo de retención de LC-MS = 1,635 min; m/z = 625,4 [M+H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

Ejemplo 115: Enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-3-il)propanoico

Ejemplo 116: Enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-3-il)propanoico

A una solución agitada de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)propanoato de terc-butilo 115K (0,150 g, 0,240 mmol) en Dc M (5 ml), se agregó TFA (1,5 ml, 19,47 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Sunfire C18 (150 x 21,2) mm, 5 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de acetato de amonio en agua; fase móvil B: ACN; flujo: 18 ml/min, tiempo (min)/% de B: 0/20, 2/20, 15/35, 16/100) para obtener el compuesto racemato (50 mg). Los enantiómeros individuales se separaron mediante HPLC quiral (columna: Lux Cellulose C4 (250 x 21,2) mm; 5 micrómetros; fase móvil: 0,4 % de DeA en ACN: MeOH (70:30); flujo: 20 ml/min). El enantiómero que se eluyó en primer lugar, Ejemplo 115 (tiempo de retención 5,52 min, 25 mg, 23 %), se aisló como un sólido blanco. Tiempo de retención de ^lC-MS = 1,29 min; m/z = 439,2 [M+H]+ columna-KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400MHz, CD³OD) ⁸ ppm 7,38 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,06 - 6,94 (m, 3H), 6,50 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,48 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,45 (J=5,6 Hz, 2H), 2,93 (dd, J=14,6, 9,0 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=15,1, 7,0 Hz, 1H), 2,77 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,70 - 2,63 (m, 2H), 2,59 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,04 - 1,88 (m, 4H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 97. El enantiómero que se eluyó en segundo lugar, Ejemplo 116 (tiempo de retención 7,77 min, 18 mg, 17 %), se aisló como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,29 min; m/z = 439,2 [M+H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400MHz, CD³OD) ⁸ ppm 7,38 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,06 - 6,94 (m, 3H), 6,50 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,48 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,45 (J=5,6 Hz, 2H), 2,93 (dd, J=14,6, 9,0 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=15,1, 7,0 Hz, 1H), 2,77 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,70 - 2,63 (m, 2H), 2,59 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,04 - 1,88 (m, 4H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 47.

continuación

continuación

continuación

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continuación

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continuación

continuación

continuación

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Ejemplo 137 y Ejemplo 138

Ejemplo 137: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(4-(dimetilcarbamoN)fenM)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 138: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

5-(2-(1,3-dioxolan-2-il)tiazol (137A)

A una solución de tolueno (120 ml) de 4-bromotiazol-2-carbaldehído (7 g, 36,50 mmol) y etilenglicol (2,72 g, 43,7 mmol) en un matraz de fondo redondo se agregaron cantidades catalíticas de pTsOH (0,347 g, 1,823 mmol). El matraz de fondo redondo se unió a un aparato Dean-Stark, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió con una solución acuosa saturada de NaHCO³. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO³ (2 X 120 ml) y luego, una vez con salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 40 g, que se eluyó con 20 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 137A ^{( 8} g, 97 %) como un líquido incoloro. Tiempo de retención de LC-MS = 1,557 min; m/z = 236,0 [M+2H] KINETIX ^x B-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 254 nm. RMN-¹ H (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁸ 7,94 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,99 - 4,08 (m, 4H).

5-(2-(1,3-dioxolan-2-il)tiazol-4-il)pent-4-in-2-ol (137B)

A una solución agitada de 5-(2-(1,3-dioxolan-2-il)tiazol 137A (5 g, 21,18 mmol), 4-pentin-2-ol (2,67 g, 31,80 mmol) en TEA (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se agregó yoduro de cobre(I) (0,282 g, 1,483 mmol) y luego, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,988 g, 1,483 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 2 min. Luego la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla de Celite se lavó con EtOAc (2 X 250 ml), y el filtrado combinado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 24 g, que se eluyó con 90 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 137B (4 g, 87%) como un líquido incoloro. Tiempo de retención de LC-MS = 1,557 min; m/z = 240,0 [M+H] KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁸ ppm 7,91 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,84 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,99-4,09 (m, 4H), 2,41 (d, J=^{6 , 8} Hz, 2H), 1,193 (d, J=7,2 Hz, 3H).

5-(2-(1, 3-dioxolan-2-il)tiazol-4-il)pentan-2-ol (137C)

A una solución desgasificada de 5-(2-(1,3-dioxolan-2-il)tiazol-4-il)pent-4-in-2-ol 137B (4,0 g, 16,72 mmol) en EtOH (50 ml) se agregó 10 % de paladio sobre carbón (71 mg, 0,669 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a presión de cámara de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la almohadilla de Celite se lavó con EtOH (100 ml). El filtrado combinado se concentró para obtener el compuesto del título crudo 137C (4,0 g, 87%) como un líquido incoloro. Tiempo de retención de LC-MS = 1,29 min; m/z = 244,2 [M+H] KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 254 nm.

5-(2-(1,3-dioxonal-2-il)tiazol-4-il)pentan-2-ol (137D)

A una solución de 5-(2-(1,3-dioxonal-2-il)tiazol-4-il)pentan-2-ol 137C (7,5 g, 30,8 mmol) en DCM (150 ml) se agregó periodinano de Dess-Martin (19,61 g, 42,2 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó luego a temperatura ambiente durante 60 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml), se lavó con 20 % de solución de bicarbonato de sodio ^{( 200} ml), solución de salmuera ^{( 200} ml), se secó en sulfato de sodio, se filtró, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con 90 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título l37D (7,3 g, ^{8 6} %) como un líquido incoloro. Tiempo de retención de Lc -MS = 1,33 min; m/z = 242,2 [M+H] KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁸ ppm 7,36 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,96 - 4,08 (m, 4H), 2,68 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,44 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,79 (pent, J=7,2 Hz, 2H).

4-(3-(1,8-naftiridin-2-il)propil)-2-(1,3-dioxolan-2-il)tiazol (137E)

A una solución de 5-(2-(1,3-dioxonal-2-il)tiazol-4-il)pentan-2-ol 137D (4,0 g, 16,44 mmol) en etanol (70 ml) se agregó pirrolidina (1,268 ml, 15,33 mmol) en una atmósfera de nitrógeno, y la solución se agitó durante 10 min. Luego se agregó 2-aminonicotinaldehído (2,06 g, 16,87 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 75 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 24 g, que se eluyó con 100 % de EtOAc para obtener el compuesto del título 137E (4,1 g, 89 %) como un líquido incoloro. Tiempo de retención de LC-MS = 0,805 min; m/z = 328,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 254 nm. RMN-¹ H (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁸ ppm 9,02 - 9,03 (dd, J= 2,0, 1,6 Hz, 1H), 8,40- 8,43 (m, 1H), 8,33 - 8,38 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,59 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,96 - 4,08 (m, 4H), 3,00 - 3,04 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,79 - 2,83 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,20 (m, 2H).

2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol (137F)

A una solución agitada de 4-(3-(1,8-naftiridin-2-il)propil)-2-(1,3-dioxolan-2-il)tiazol 137E (0,3 g, 0,916 mmol) en etanol (40 ml), se agregó óxido de platino (IV) (42 mg, 0,018 pmol) en una atmósfera de nitrógeno. Luego la mezcla de reacción se desgasificó con gas de hidrógeno y se agitó a presión de cámara de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, la almohadilla de Celite se lavó con EtOH (50 ml), y el filtrado combinado se concentró para obtener el producto del título 137F (270 mg, 53%) como un aceite amarillo pálido. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de LC-MS = 1,705 min; m/z = 332,2 [M+H] KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 254 nm.

4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-carbaldehído (137G)

A una solución de 7-(3-(2-(1,3-dioxolan-2-il)tiazol-4-il)propil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo 2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol 137F (3,7 g, 11,16 mmol) en etanol (25 ml) y H²O (5 ml), se agregó HCl concentrado (3,39 ml, 112 mmol), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO^{3 ( 10 0} ml) y se extrajo en acetato de etilo (2 X 250 ml). La capa orgánica combinada se secó en Na²SO⁴, se filtró, se concentró, y el producto crudo deseado 137G (3,1 g, 69%) se usó en la siguiente etapa sin purificación. Tiempo de retención de LC-MS = 1,474 min; m/z = 288,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 254 nm.

(E)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)acrilato de etilo (137H)

A una solución agitada de 4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-carbaldehído 137G (0,14 g, 0,487 mmol) en DCM seco (7,0 ml), se agregó (carbetoximetilen)trifenilfosforano (0,204 g, 0,585 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 4,0 g, que se eluyó con ^{0 - 10 0} % de EtOAc en n-hexanos) para obtener el compuesto del título 137H (0,11 g, 74 %) como un semisólido. Tiempo de retención de LC-MS = 1,507 min; m/z = 358,2 [M+H] KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-tiazol-2-il)propanoato de etilo (1371)

A una solución de (E)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)acrilato de etilo 137H (300 mg, 0,839 mmol)) en 1,4-dioxano (15,0 ml) y H²O (2,5 ml), se agregó ácido (4-(dimetilcarbamoil)fenil)borónico (16,20 mg, 0,084 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 5 min. Se agregaron dímero de cloro (1,5-ciclooctadien)rodio (I) (20,69 mg, 0,042 mmol) y TEA (0,234 ml, 1,678 mmol), y la mezcla de reacción resultante se calentó hasta 85 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó en Na²SO⁴ anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 12 g, que se eluyó con 0-20 % de MeOH en DCM) para obtener el compuesto del título 137I (290 mg, ⁶⁸ %) como un semisólido. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de LC-MS = 2,024 min; m/z = 507,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 254 nm.

Ejemplo 137: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(4-(dimetilcarbamoN)fenM)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 138: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

A una solución agitada de 3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoato de etilo 137I (0,29 g, 0,572 mmol) en THF (6,0 ml) y etanol (4 ml), se agregó una solución de LOH.H²O (27 mg, 1,145 mmol) en agua (2,0 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Luego, se agregó ácido cítrico (50 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HpLC preparativa de fase inversa (tiempo de retención =14,6 min, columna: INTERSIL ODS C¹⁸ (250 X 19) mm, 5 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de NH⁴OAc en agua; fase móvil B: ACN, velocidad de flujo: 17,0 ml/min; tiempo(min)/% de B: 0/20, 8/40, 14/60) para obtener el compuesto del título (110 mg) como una mezcla racémica. Los enantiómeros individuales se separaron luego mediante HPLC preparativa (columna: Lux-cellulose C4 (250 X 21,2) mm, columna de 5 micrómetros; velocidad de flujo: 19,0 ml/min; fase móvil B: 0,1 % de DEA en MeOH; tiempo (min)/% de B: 0/100, 20/100, temperatura: 35 °C; detección: UV a 220 nm). El enantiómero que se eluyó en primer lugar, Ejemplo 137 (tiempo de retención 7,442 min, 24 mg, 9%), se aisló como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-m S = 1,192 min; m/z = 479,2 [M+H] KINETIX XB-C^{1 8} , (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ ppm 7,47 (m, 3H), 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,56 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,92 (dd, J=11,17, 4,77 Hz, 1H), 3,48 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,23 (dd, J=14,53, 11,14 Hz, 1H), 3,11 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 2,88 (dd, J=14,4, 4,8 Hz, 1H), 2,74-2,90 (m, 4H), 2,48-2,66 (m, 2H), 1,91 -2,01 (m, 1H), 1,31 (s, 1H), 1,92-1,97 (m, 2H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 210. El enantiómero que se eluyó en segundo lugar, Ejemplo 138 (tiempo de retención 8,044 min, 19,5 mg, ⁸ %), se aisló como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS =1,239; m/z = 479,2 [M+H] KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ ppm 7,47 (m, 3H), 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,56 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,92 (dd, J=11,17, 4,77 Hz, 1H), 3,48 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,23 (dd, J=14,53, 11,14 Hz, 1H), 3,11 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 2,88 (dd, J=14,4, 4,8 Hz, 1H), 2,74 - 2,90 (m, 4H), 2,48 - 2,66 (m, 2H), 1,91 - 2,01 (m, 1H), 1,31 (s, 1H), 1,92-1,97 (m, 2H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 4,0.

continuación

Ejemplo 143 y Ejemplo 144

Ejemplo 143: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(2-metoxipirimidin-5-N)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 144: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico

4-bromotiazol-2-il)(2-metoxipirimidin-5-il)metanol (143A)

A una solución agitada de 4-bromotiazol (50,0 mg, 0,305 mmol) en THF (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se agregó n-butil litio (solución 2,5 molar en hexano) (0,183 ml, 0,457 mmol) a -78 oC. La solución amarillo pálido resultante se agitó a -78 oC durante 30 min. Luego, se agregó 2-metoxipirimidin-5-carbaldehído (37,9 mg, 0,274 mmol) en 0,5 ml de THF, y la mezcla de reacción se agitó a -78 oC durante 1 h. La reacción se inactivó con agua (2 ml) y se diluyó con acetato de etilo (5 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro y se evaporó al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 4 g, que se eluyó con 72 % de EtOAc en n-hexanos) para obtener el compuesto del título 143A (30 mg, 32%) como un aceite amarillo pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 0,84 min; m/z = 304,0 [M+H]+ AQUItY UPlC BEH C18 (3,0 x 50 mm), columna de 1,7 micrómetros; fase móvil A: 5 mM de acetato de amonio en 95 % de agua/ 5 % de ACN; fase móvil B: 5 mM de acetato de amonio en 5 % de agua/ 95 % de ACN; tiempo de gradiente 1,7 min a 20 % de B a 90 % de B durante 1,7 min. Velocidad de flujo 0,7 ml/min; detección: UVa220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁶ ppm 8,63 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,03 (s, 3H).

4-bromotiazol-2-il)(2-metoxipirimidin-5-il)metanona (143B)

A una solución agitada de (4-bromotiazol-2-il)(2-metoxipirimidin-5-il)metanol 143A (200 mg, 0,662 mmol) en DCM ^{( 6} ml) en una atmósfera de nitrógeno, se agregó periodinano de Dess-Martin (562 mg, 1,324 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 12 g, que se eluyó con 32% de EtOAc en n-hexanos) para obtener el compuesto del título 143B (120 mg, 60%) como un sólido amarillo pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 2,32 min; m/z = 299,9 [M+H]+ KIn Et IX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-1H (400 MHz, CDC^) ⁶ ppm 9,65 (s, 2H), 7,68 (s,1H), 4,15(s, 3H).

(£)-3-(4-bromotiazol-2-il)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)acrilato de etilo (143C)

A una solución agitada de (4-bromotiazol-2-il)(2-metoxipirimidin-5-il)metanona 143B (300 mg, 1,000 mmol) en tolueno (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se agregó (carbetoximetilen)trifenilfosforano (418 mg, 1,199 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó luego mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con 33 % de EtOAc en n-hexanos) para obtener el compuesto del título 143C (260 mg, 70 %, mezcla de isómeros cis y trans) como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS = 2,47 y 2,68 min; m/z = 372,0 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(£)-3-(4-((£)-4-(1,8-naftiridin-2-il)but-1-en-1-il)tiazol-2-il)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)acrilato de etilo (143D)

A una solución agitada de (E)-3-(4-bromotiazol-2-il)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)acrilato de etilo 143C (30 mg, 0,081 mmol) en ACN (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se agregaron 2-(but-3-en-1-il)-1,8-naftiridina (14,9 mg, 0,081 mmol), tri-o-tolilfosfina (3,70 mg, 0,012 mmol), acetato de paladio (II) (1,81 mg, ^{0 , 00 81} mmol) y TEA (0,028 ml, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón y se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con EtOAc (5 ml), y el filtrado combinado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 12 g, que se eluyó con 3 % de MeOH en CHCh) para obtener el compuesto del título 143D (30 mg, 80%) como un aceite marrón. Tiempo de retención de LC-MS = 2,3 y 2,5 min; m/z = 474,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoato de etilo (143E) A una solución agitada de (E)-3-(4-((E)-4-(1,8-naftiridin-2-il)but-1-en-1-il)tiazol-2-il)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)acrilato de etilo 143D (50 mg, 0,106 mmol) en etanol (3 ml) se agregó óxido de platino (IV) (2 mg, 8,81 pmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desgasificó con hidrógeno y se agitó a presión de cámara de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó el Celite con EtOH (5 ml), y el filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo del título 143E (150 mg, 57 %) como un aceite amarillo pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 1,28 min; m/z = 482,3 [M+H]+ AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50mm), columna de 1,7 micrómetros; fase móvil A: 5 mM de acetato de amonio en 95 % de agua/ 5 % de ACN; fase móvil B: 5 mM de acetato de amonio en 5 % de agua/ 95 % de ACN; tiempo de gradiente 1,7 min a 20 % de B a 90 % de B durante 1,7 min. Velocidad de flujo 0,7 ml/min; detección: UV a 220 nm.

Ejemplo 143: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 144: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico

A una solución agitada de 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoato de etilo 143E (80 mg, 0,166 mmol) en THF (3 ml), MeOH (3 ml) y agua (3 ml), se agregó LOH.H²O (7,96 mg, 0,332 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Luego, se agregó ácido cítrico (63,8 mg, 0,332 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (YMC Trait (150mm x 20mm ID) columna de 5|j. Fase móvil A: 10 mM de NH4OAc en agua; fase móvil B: ACN: MeOH (1:1). Velocidad de flujo: 18,0 ml/min; tiempo (min)/% de B: 0/20, 02/30, 15/50, 15,5/100) para obtener el compuesto puro como una mezcla racémica. Los enantiómeros individuales se separaron mediante SFC quiral preparativa (Chiralpak AD-H (250 X21)mm, columna de 5 micrómetros; % de CO2: 50%; % de codisolvente: 50% (0,2 % de d Ea en IPA), flujo total: 70 g/min; contrapresión: 100 bar, temperatura: 30°C; detección: UV a 240 nm) para obtener el isómero que se eluye en primer lugar, Ejemplo 143 (tiempo de retención: 4,2 min, 7 mg, ⁸ ,⁸ %) como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,46 min; m/z = 454,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ ppm 8,61 (s, 2H), 7,42 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,53 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 4,80-4,83 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,45 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,17 (dd, J=14,6, 11,0 Hz, 1H), 2,91-2,96 (m, 1H), 2,76-2,84 (m, 4H), 2.54- 2,62 (m, 2H), 1,92-1,96 (m, 3H), 1,70-1,78 (m, 1H), 1,51-1,59 (m, 2H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = ^{8 8}. La elución adicional de la misma columna proporcionó el segundo isómero, Ejemplo 144 (tiempo de retención: 6,5 min, 7 mg, ⁸ ,⁸ %) como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,46 min; m/z = 454,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ ppm 8,61 (s, 2H), 7,42 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,53 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 4,80-4,83 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,45 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,17 (dd, J=14,6, 11,0 Hz, 1H), 2,91-2,96 (m, 1H), 2,76-2,84 (m, 4H), 2.54- 2,62 (m, 2H), 1,92-1,96 (m, 3H), 1,70-1,78 (m, 1H), 1,51-1,59 (m, 2H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 7,0.

Ejemplo 145 y Ejemplo 146

Ejemplo 145: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8- tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 146: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(2-metoxipirimidm-5-M)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

(£)-3-(4-(4-hidroxipent-1-in-1-il)tiazol-2-il)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)acrilato de etilo (145A)

A una solución agitada de (£)-3-(4-bromotiazol-2-il)-3-(2-metilpirimidin-5-il)acrilato de etilo 143C (100 mg, 0,282 mmol) y pent-4-in-2-ol (23,75 mg, 0,282 mmol) en TEA ^{( 6} ml) en una atmósfera de nitrógeno, se agregó yoduro de cobre(I) (2,69 mg, 0,014 mmol) y luego, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (9,9 mg, 0,014 mmol). Luego, la mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 2 min y se calentó a 80 °C durante 16 h. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, el Celite se lavó con EtOAc (5 ml), y el filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener un aceite crudo de color marrón. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 12 g, que se eluyó con 69 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 145^a (90 mg, 47%) como un aceite amarillo pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 1,82 y 1,96 min; m/z = 375,0 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3-(4-(4-hidroxipentil)tiazol-2-il)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)propanoato de etilo (145B)

A una solución desgasificada de (E)-3-(4-(4-hidroxipent-1-in-1-il)tiazol-2-il)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)acrilato de etilo 145A (120 mg, 0,321 mmol) en EtOH (5 ml), se agregó 10 % de paladio sobre carbón (20 mg, 0,188 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a presión de cámara de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título crudo 145B (120 mg, 76%) como un aceite amarillo pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 1,90 min; m/z = 380,0 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(4-(4-oxopentil)tiazol-2-il)propanoato de etilo (145C)

A una solución de 3-(4-(4-hidroxipentil)tiazol-2-il)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)propanoato de etilo 145B (120 mg, 0,316 mmol) en DCM (15 ml), se agregó periodinano de Dess-Martin (268 mg, 0,632 mmol) a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con 20 % de solución de bicarbonato de sodio ^{( 20} ml), solución de salmuera ^{( 10} ml), se secó en sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para obtener un sólido crudo blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 12 g, que se eluyó con 41 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 145C (100 mg, 76%) como un aceite amarillo pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 1,44 min; m/z = 378,2 [M+H]+ LUNA 3,0 C18, (4 X 20) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 0,1 % de TFA en agua. fase móvil B: 0,1% de TFA en ACN; 20% de B a 98 % de B durante 2,7 min, luego un mantenimiento de 0,3 min a 20% de B con velocidad de flujo 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3-(4-(3-(1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)propanoato de etilo (145D)

A una solución agitada de 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(4-(4-oxopentil)tiazol-2-il)propanoato de etilo 145C (130 mg, 0,344 mmol) y 2-aminonicotinaldehído (50,6 mg, 0,414 mmol) en etanol (5 ml) en nitrógeno, se agregó pirrolidina (0,029 ml, 0,345 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con 100 % de EtOAc para obtener el compuesto del título 145D (75 mg, 42 %) como un líquido amarillo pálido. Tiempo de retención de lC-MS = 1,11 min; m/z = 464,2 [M+H]+ LUNA 3,0 C18, (4 X 20) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 0,1 % de TFA en agua. fase móvil B: 0,1 % de TFA en ACN; 20 % de B a 98 % de B durante 2,7 min, luego un mantenimiento de 0,3 min a 20 % de B con velocidad de flujo 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoato de etilo (145E)

A una solución agitada de 3-(4-(3-(1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)propanoato de etilo 145D (180 mg, 0,388 mmol) en etanol ^{( 8} ml), se agregó óxido de platino (IV) (2 mg, 8,81 pmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desgasificó con hidrógeno y se agitó a presión de cámara de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, el Celite se lavó con EtOH (5 ml), y el filtrado combinado se evaporó a presión reducida para obtener el producto del título 145E (150 mg, 94 %) como un aceite amarillo pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 1,11 min; m/z = 468,3 [M+H]+ AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50mm), columna de 1,7 micrómetros; fase móvil A: 5 mM de acetato de amonio en 95 % de agua/ 5 % de ACN; fase móvil B: 5 mM de acetato de amonio en 5 % de agua/ 95 % de ACN; tiempo de gradiente 1,7 min a 20 % de B a 90 % de B durante 1,7 min. Velocidad de flujo 0,7 ml/min; detección: UV a 220 nm.

Ejemplo 145: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(2-metoxipirimidm-5-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 146: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(2-metoxipirimidm-5-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

A una solución agitada de 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoato de etilo 145E (100 mg, 0,214 mmol) en T^h F (3 ml), MeOH (3 ml) y agua (3 ml) se agregó LOH.H²O (10 mg, 0,428 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4h. Luego, se agregó ácido cítrico (82 mg, 0,428 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró a presión presión reducida para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Sunfire OBD (250 mm x 30 mm ID), 5|j. Fase móvil A: 10 mM de NH⁴OAc en agua; fase móvil B: ACN: MeOH (1:1); velocidad de flujo: 18 ml/min, tiempo (min)/% de B: 0/20, 02/20, 15/60, 15,5/100) para obtener el compuesto del título como un racemato. Los enantiómeros individuales se separaron mediante SFC quiral (Chiralpak AD-H (250 X 21)mm, columna de 5 micrómetros; % de CO2: 50%; % de codisolvente: 45 % (0,2 % de NH⁴OH en MeOH y ACN (1:1); flujo total: 70 g/min; contrapresión: 100 bar, temperatura: 30°C; detección: UV a 245 nm) para obtener el Ejemplo 145 (tiempo de retención 4,5 min, 24 mg, 23 %) como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,24 min; m/z = 440,2 [M+H]+ (KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.). RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ ppm 8,61 (s, 2H), 7,42 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,53 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 4,80-4,83 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,45 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,17 (dd, J=14,6, 11,0 Hz, 1H), 2,91 (dd, J=14,6, 11,8 Hz, 1H), 2,76-2,84 (m, 4H), 2,54-2,62 (m, 2H), 2,12-2,14 (m, 1H), 2,02-2,26 (m, 1H), 1,92-1,96 (m, 2H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 4,5. Enantiómero que se eluyó en segundo lugar, Ejemplo 146 (tiempo de retención 8,5 min, 22 mg, 23 %) como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,24 min; m/z = 440,2 [M+H]+(KINETIX XB-C18, (3X75) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.). RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ ppm 8,61 (s, 2H), 7,42 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,53 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 4,80-4,83 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,45 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,17 (dd, J=14,6, 11,0 Hz, 1H), 2,91 (dd, J=14,6, 11,8 Hz, 1H), 2,76-2,84 (m, 4H), 2,54-2,62 (m, 2H), 2,12-2,14 (m, 1H), 2,02-2,26 (m, 1H), 1,92-1,96 (m, 2H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 140.

continuación

continuación

Ejemplo 152 y Ejemplo 153

Ejemplo 152: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)propil)tiazoí-4-il)propanoico

Ejemplo 153: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-4-il)propanoico

5-(4-bromotiazol-2-il)pent-4-in-2-ol (152A)

A una solución de 2,4-dibromotiazol (500 mg, 2,058 mmol) y pent-4-in-2-ol (208 mg, 2,47 mmol) en TEA (5 ml), se agregó yoduro de cobre(I) (19,6 mg, 103,0 mmol), y luego, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (72,2 mg, 103 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 2 min y luego se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo como un aceite marrón. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con 52 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 152A (350 mg, 69 %) como un aceite marrón pálido. Tiempo de retención de lC-MS = 1,23 min; m/z = 248,0 [M+H]+ LUNA 3,0 C18, (4 X 20) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 0,1 % de TFA en agua. fase móvil B: 0,1% de TFA en ACN; 20% de B a 98 % de B durante 2,7 min, luego un mantenimiento de 0,3 min a 20% de B con velocidad de flujo 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CDCh) ⁸ ppm 7,26 (s, 1H), 4,11 (m, 1H), 2,64-2,67 (m, 2H), 1,98 (s, 1H), 1,34 (d, J = 6,00 Hz, 3H).

(3-fluoro-4-metoxifenil)(2-(4-hidroxipent-1-in-1-il)tiazol-4-il)metanona (152B)

A una solución agitada de 5-(4-bromotiazol-2-il)pent-4-in-2-ol 152A (300 mg, 1,219 mmol) en THF ^{( 8} ml) en una atmósfera de nitrógeno, se agregó n-BuLi (0,731 ml, solución 2,5 molar en hexano, 1,82 mmol) a -78 oC, y la solución marrón oscuro resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se agregó 3-fluoro-N.4-dimetoxi-N-metilbenzamida (234 mg, 1,097 mmol) en 3,0 ml de THF, y la reacción continuó agitándose a la misma temperatura durante 1 h. La reacción se inactivó con agua (20 ml) y se diluyó con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro y se evaporó al vacío para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con ⁶⁶ % de EtOAc en n-hexanos) para obtener el compuesto del título 152B (220 mg, 56%) como un aceite amarillo pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 2,42 min; m/z = 351,0 [M+H]+ KIN^eT ⁱX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20 % de B con velocidad de flujo de 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CDCla) ⁸ ppm 8,20 (s, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,6 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 6,00 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,04 (s, 1H), 1,35 (dd, J = 4,00 Hz, 3H).

(E)-3-(3-fluoro-4-metoxifenM)-3-(2-(4-hidroxipent-1-m-1-N)tiazol-4-N)acrNato de etilo (152C)

A una solución agitada de (3-fluoro-4-metoxifenil)(2-(4-hidroxipent-1-in-1-il)tiazol-4-il)metanona (200 mg, 0,626 mmol) 152B en tolueno (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se agregó (carbetoximetilen)trifenilfosforano (262 mg, 0,752 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 12 g, que se eluyó con 67% de EtOAc en n-hexanos) para obtener el compuesto del título 152C (330 mg, 60%) como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,86 min, (m/z = 390,2 [M+H]+ AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50) mm, columna de 1,7 micrómetros; fase móvil A: 5 mM de acetato de amonio en 95 % de agua/ 5 % de ACN; fase móvil B: 5 mM de acetato de amonio en 5 % de agua/ 95 % de ACN; tiempo de gradiente 1,7 min 20 % de B a 90 % de B durante 1,7 min. Velocidad de flujo 0,7 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2-(4-hidroxipentil)tiazol-4-il)propanoato de etilo (152D)

A una solución desgasificada de (E)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2-(4-hidroxipent-1-in-1-il)tiazol-4-il)acrilato de etilo 152C (200 mg, 0,506 mmol) en EtOH (5 ml), se agregó 10 % de paladio sobre carbón (20 mg, 0,303 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a presión de cámara de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto del título crudo 152D (180 mg, 96%) como un aceite amarillo pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 2,1 min; m/z = 396,2 [M+H]+ LUNA 3,0 C18, (4 X 20) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 0,1 % de TFA en agua. fase móvil B: 0,1% de TFA en ACN; 20% de B a 98 % de B durante 2,7 min, luego un mantenimiento de 0,3 min a 20% de B con velocidad de flujo 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2-(4-oxopentil)tiazol-4-il)propanoato de etilo (152E)

A una solución de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2-(4-hidroxipentil)tiazol-4-il)propanoato de etilo 152D (180 mg, 0,458 mmol) en DCM (15 ml), se agregó periodinano de Dess-Martin (324 mg, 0,916 mmol) a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La masa de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución de bicarbonato de sodio al ^{2 0} % ^{( 20} ml), solución de salmuera ^{( 10} ml), se secó en sulfato de sodio, se filtró, y el filtrado se evaporó a presión reducida para obtener un producto crudo blanco. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 12 g, que se eluyó con 91% de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 152E (100 mg, ^{6 6} %) como un sólido amarillo pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 1,24 min; m/z = 394,3 [M+H]+ AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50)mm, columna de 1,7 micrómetros; fase móvil A: 5 mM de acetato de amonio en 95 % de agua/ 5 % de ACN; fase móvil B: 5 mM de acetato de amonio en 5 % de agua/ 95 % de ACN; tiempo de gradiente 1,7 min 20 % de B a 90 % de B durante 1,7 min. Velocidad de flujo 0,7 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3-(2-(3-(1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-4-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-propanoato de etilo (152F)

A una solución agitada de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2-(4-oxopentil)tiazol-4-il)propanoato de etilo 152E (100 mg, 0,254 mmol) y 2-aminonicotinaldehído (37,6 mg, 0,303 mmol) en etanol (5 ml) en nitrógeno, se agregó pirrolidina (0,03 ml, 0,504 mmol), y la mezcla se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener el aceite marrón crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 12 g, que se eluyó con 10 % de MeOH en cloroformo para obtener el compuesto del título 152F (75 mg, 42%) como un líquido amarillo pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 1,24 min; m/z = 480,4 [M+H]+ AQUiTy UPLC BEH C18 (3,0 x 50mm), columna de 1,7 micrómetros; fase móvil A: 5 mM de acetato de amonio en 95 % de agua/ 5 % de ACN; fase móvil B: 5 mM de acetato de amonio en 5 % de agua/ 95 % de ACN; tiempo de gradiente 1,7 min 20 % de B a 90 % de B durante 1,7 min. Velocidad de flujo 0,7 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-4-il)propanoato de etilo (152G)

A una solución agitada de 3-(2-(3-(1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-4-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo 152F (75 mg, 0,154 mmol) en etanol ^{( 8} ml) se agregó óxido de platino (IV) (2 mg, 6,61 pmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desgasificó con gas de hidrógeno y se agitó a presión de cámara de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con EtOH (5 ml), el filtrado se evaporó a presión reducida para obtener el producto crudo del título 152G (40 mg, 78 %) como un aceite amarillo pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 1,31 min; m/z = 484,2 [M+H]+ Lu NA 3,0 C^{1 8} , (4 X 20) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 0,1 % de TFA en agua. fase móvil B: 0,1% de TFA en ACN; 20% de B a 98 % de B durante 2,7 min, luego un mantenimiento de 0,3 min a 20% de B con velocidad de flujo 1,0 ml/min; detección: UV a ^{2 2 0} nm.

Ejemplo 152: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-il)propil)tiazol-4-il)propanoico

Ejemplo 153: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-4-il)propanoico

A una solución agitada de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-4-il)propanoato de etilo (40,0 mg, 0,083 mmol) 152G en THF (1 ml), MeOH (1 ml) y agua (1 ml) se agregó LOH.H²O (3,96 mg, 0,165 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Luego, se agregó ácido cítrico (32 mg, 0,165 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Sunfire OBD (250 x 30) mm; 5 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de NH⁴OAc en agua; fase móvil B: ACN: MeOH (1:1); velocidad de flujo: 17,0 ml/min; tiempo(min)/% de B: 0/20, 02/20, 15/60, 15,5/100) para obtener el racemato puro. Los enantiómeros individuales se separaron mediante SFC quiral (Chiralpak IG (250 X 4,6) mm, columna de 5 micrómetros; % de CO² : 50%; % de codisolvente: 50% (NH⁴OH al 0,2 % en MeOH y ACN (1:1); flujo total: 4 g/min; contrapresión: 100 bar, temperatura: 30°C; detección: UV a 245 nm). El enantiómero que se eluyó en primer lugar, Ejemplo 152 (tiempo de retención 8,4 min, 3 mg, 7%), se aisló como un sólido blanco. Tiempo de retención de lC-m S = 1,92 min; m/z = 456,2 [M+h ]+(KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20 % de B con velocidad de flujo de 1 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ ppm 7,21 (dd, J = 1,60, 12,00 Hz, 1H), 7,09-7,11 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 7,20, Hz, 1H), 6,27 (bs, 1H), 6,26 (dd, J = 7,20, Hz, 1H), 4,68 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,23 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 3,18 (dd, J = 7,60, Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 8,00, 16,00 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 8,00, 16,00 Hz, 1H), 2,59 -2,69 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H), 1,73-1,76(m, 2H). IC50 oV|36 humana (nM) = 180. Enantiómero que se eluyó en segundo lugar, Ejemplo 153 (tiempo de retención 11,0 min, 4 mg, 9%), como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,98 min; m/z = 456,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20 % de B con velocidad de flujo de 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, DMSO-d⁶ ) ⁶ ppm 7,21 (dd, J = 1,60, 12,00 Hz, 1H), 7,09-7,11 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 7,20, Hz, 1H), 6,27 (bs, 1H), 6,26 (dd, J = 7,20, Hz, 1H), 4,68 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,23 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 3,18(dd, J = 7,60, Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 8,00, 16,00 Hz, 1H), 2,89 (dd,J = 8,00, 16,00 Hz, 1H), 2,59-2,69 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 1,90­ 1,93 (m, 2H), 1,73-1,76 (m, 2H). IC50 oV|36 humana (nM) = 54.

Ejemplo 154, Ejemplo 155, Ejemplo 156 y Ejemplo 157

Ejemplo 154: diastereómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 155: diastereómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 156: diastereómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 157: diastereómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

2-alil-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de fenilo (154A)

A una solución enfriada de 1,8-naftiridina (1 g, 7,68 mmol) en THF (35 ml), se agregó cloroformiato de fenilo (1,060 ml, 8,45 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Bromuro de alil indio (recién preparado, mediante la adición de bromoprop-1-eno (1,992 ml, 23,05 mmol) por goteo a una suspensión de indio (1,764 g, 15,37 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente y agitación durante 20 min) se agregó a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 50 ml), solución de salmuera (50 ml), se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con 20% de acetato de etilo en nhexano) para obtener el compuesto del título 154A (1,25 g, 56%) como un sólido blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 2,85 min; m/z = 293,2 [M+H]+, columna: KINETIX x B-C18, (3 X 75) mm; columna de 2,6 micrómetros, velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8,29 (dd, J=4,77, 1,76 Hz, 1H).7,67 (dd, J=7,53, 2,01 Hz, 1H), 7,38 - 7,46 (m, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 1H), 7,16 -7,22 (m, 3H), 6,69 (d, J=9,54 Hz, 1H), 6,28 (dd, J=9,54, 6,02 Hz, 1H), 5,67 - 5,80 (m, 1H), 5,09 (dd, J=6,00, 13,20 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,99 (d, J=5,02 Hz, 1H), 2,28-2,37 (m, 1H), 2,10-2,19 (m, 1H).

(E)-2-(3-(2-(3-etoxi-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxopropil)tiazol-4-il)alil)-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de fenilo (154B)

A una solución desgasificada de 2-alil-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de fenilo 154A (331 mg, 1,131 mmol) en ACN (10 ml), se agregaron 3-(4-bromotiazol-2-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoato de etilo (350 mg, 0,943 mmol), TEA (0,263 ml, 1,886 mmol), tri-o-tolilfosfina (28,7 mg, 0,094 mmol) y acetato de paladio (II) (21,17 mg, 0,094 mmol. La mezcla de reacción luego se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 12 g, que se eluyó con 40% de acetato de etilo en nhexano) para obtener el compuesto del título 154B (250mg, 45%) como un líquido gomoso marrón pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 3,54 min; m/z = 583,2 [M+H]+ columna: KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros, velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 254 nm.

2-(3-(2-(3-etoxi-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxopropil)tiazol-4-il)propil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de fenilo (154C)

A una solución desgasificada de (E)-2-(3-(2-(3-etoxi-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxopropil)tiazol-4-il)alil)-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de fenilo 154B (250 mg, 0,429 mmol) en etanol (10 ml), se agregó paladio sobre carbón (50 mg, 0,047 mmol), y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró para obtenerr el compuesto del título ^{( 2 20} mg, 87 %) como un líquido gomoso marrón pálido. El producto crudo 154C se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Tiempo de retención de LC-MS = 1,90 min; m/z = 587,2 [M+H]+, columna: KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros, velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

Ejemplo 154: diastereómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 155: diastereómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 156: diastereómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 157: diastereómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

A una solución de 2-(3-(2-(3-etoxi-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxopropil)tiazol-4-il)propil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de fenilo 154C (220 mg, 0,375 mmol) en THF (4 ml) y t-BuOH (4 ml), se agregó una solución de hidróxido de sodio (75 mg, 1,875 mmol)) en agua (2 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 70 °C durante 40 h. Después de que se completó la reacción, se agregó ácido cítrico (216 mg, 1,125 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a purificación como tal. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (SUNFIRE C18 (150 x 19) mm; 5 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de acetato de amonio (pH= 4,5); fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 15 ml/min; tiempo (min)/% de B: 0/20, 25 /60) para obtener el racemato del compuesto del título (70 mg). Los diastereómeros individuales de ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico se separaron mediante SFC quiral (Luxcellulose-2 (250 X 30) mm; 5 micrómetros; 50 % de CO² y 50 % de NH⁴OH al 0,2 % en MeOH+ ACN (1:1) como codisolvente; flujo total: 80 g/min; contrapresión: 100 bar; temperatura: 30°C; detección: UV a 245 nM). El diastereómero que se eluyó en primer lugar, Ejemplo 154 (tiempo de retención 15,2 min, 7 mg, 4%), se aisló como un sólido blancuzco. Tiempo de retención de LC-Ms = ^{1 , 6 8} min; m/z = 439,2 [M+H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 8,15 (d, J=2,01 Hz, 1H) 7,71 (dd, J=8,53, 2,51 Hz, 1H), 7,67 (d, J=6,02 Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,03 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,80 (d, J=8,53 Hz, 1H), 6,64 ( t, J=6,53 Hz, 1H), 4,80-4,90 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,54 - 3,63 (m, 1H), 3,13 - 3,25 (m, 1H), 2,88 (dd, J=13,30, 4,77 Hz, 1H), 2,76 - 2,85 (m, 4H), 1,88 - 2,05 (m, 3H), 1,45 - 1,70 (m, 3H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 210. El diastereómeros que se eluyó en segundo lugar, Ejemplo 155 (tiempo de retención 17,2 min, ⁶ mg, 3,6%), se aisló como un sólido blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,69 min; m/z = 439,2 [M+H]+ columna- KIⁿ E^t IX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 8,12 (d, J=2,01 Hz, 1H), 7,68 (d, J=6,53 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8,53, 2,01 Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,53 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,78 (d, J=9,04 Hz, 1H), 6,67 (t, J=6,53 Hz, 1H), 4,82 (dd, J=10,29, 5,27 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,29-3,33 (m, 1H), 2,70 - 2,95 (m, 5H), 1,93 - 2,05 (m, 2H), 1,77 - 1,88 (m, 1H), 1,56 -1,74 (m, 2H), 1,43 - 1,54 (m, 1H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 8,1. El diastereómero que se eluyó en tercer lugar, Ejemplo 156 (tiempo de retención 19,3. min, ⁶ mg, 3,6 %) se aisló como un sólido blancuzco, tiempo de retención de LC-MS = 1,37 min; m/z = 439,2 [M+H]+ Columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 8,12 (d, J=2,01 Hz, 1H), 7,68 (d, J=6,02 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,53, 2,51 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,03 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,53 Hz, 1H), 6,65 (t, J=6,53 Hz, 1 H), 4,83 (dd, J=9,79, 5,27 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,53 - 3,62 (m, 1H), 3,29­ 3,33 (m, 1H), 2,68 - 2,95 (m, 5H), 1,91 - 2,04 (m, 2H), 1,76 - 1,88 (m, 1H), 1,56 - 1,73 (m, 2H), 1,41 - 1,55 (m, 1H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 260. El diastereómero que se eluyó en cuarto lugar, Ejemplo 157 (tiempo de retención 23,1 min, ⁶ mg, 3,6%), se aisló como un sólido blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,37 min; m/z = 439,2 [M+H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) 5 ppm 8,15 (d, J=2,01 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=8,53, 2,51 Hz, 1H), 7,66 (d, J=6,53 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,03 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,80 (d, J=9,04 Hz, 1H), 6,67 (t, J=6,53 Hz, 1H), 4,85 (dd, J=13,20, 5,20 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H) 3,55 - 3,63 (m, 1H), 3,14 - 3,25 (m, 1H), 2,88 (dd, J=13,80, 5,27 Hz, 1H), 2,77 - 2,85 (m, 4H), 1,89 - 2,05 (m, 3H), 1,46 - 1,70 (m, 3H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 27.

Ejemplo 158, Ejemplo 159, Ejemplo 160 y Ejemplo 161

Ejemplo 158: diastereómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 159: diastereómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 160: diastereómero que se eluyó en tercer lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 161: diastereómero que se eluyó en cuarto lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

3-(4-bromotiazol-2-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo (158A)

(E)-3-(4-bromotiazol-2-il)acrilato de etilo 13A (1 g, 3,82 mmol) en 1,4-dioxano (35 ml) y agua (5 ml) se purgó con argón durante 5 min. Se agregaron dímero de cloro (1,5-cidooctadien)rodio (I) (0,094 g, 0,191 mmol), ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (0,973 g, 5,72 mmol) y TEA (1,064 ml, 7,63 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na²SO⁴), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con 25% de EtOAc en n-hexanos) para obtener el compuesto del título 158A (500 mg, 34%) como un aceite marrón. Tiempo de retención de LC-MS = 3,25 min; m/z = 388,0 [M+2H] (KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm). RMN-¹ H (400 MHz, CDCh) ⁸ ppm 7,06-7,10 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,85-7,03 (m, 1H), 4,74 (t, J = 10,00 Hz, 1H).4,08 ( dq, J= 9,60, 6,40 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,40 (dd, J = 9,60, 20,80 Hz, H), 2,97 (dd, J = 10,80, 22,00 Hz, H), 1,18 (t, J = 9,60 Hz, 3H).

(E)-2-(3-(2-(3-etoxi-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-oxopropil)tiazol-4-il)alil)-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de fenilo 158B

A una solución desgasificada de 2-alil-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de fenilo (316 mg, 1,082 mmol) 158A en acetonitrilo (10 ml), se agregó 3-(4-bromotiazol-2-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo (350 mg, 0,901 mmol), TEA (0,251 ml, 1,803 mmol), tri-o-tolilfosfina (27,4 mg, 0,090 mmol) y acetato de paladio (II) (20,24 mg, 0,090 mmol). La mezcla de reacción luego se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 12 g, que se eluyó con 40% de acetato de etilo en n-hexano) para obtener el compuesto del título 158B (300 mg, 55%) como un líquido gomoso marrón pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 3,73 min; m/z = 600,2 [M+H]+, columna: KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros, velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 254 nm.

2-(3-(2-(3-etoxi-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-oxopropil)tiazol-4-il)propil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de fenilo (158C)

A una solución desgasificada de (E)-2-(3-(2-(3-etoxi-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-oxopropil)tiazol-4-il)alil)-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de fenilo 158B (300 mg, 0,500 mmol) en etanol (10 ml), se agregó paladio sobre carbón (60 mg, 0,056 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de globo de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró para proprocionar el compuesto del título 158C (250 mg, 80%) como un líquido gomoso marrón pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 3,66 min; m/z = 604,2 [M+H]+, columna: KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros, velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

Ejemplo 158: diastereómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 159: diastereómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 160: diastereómero que se eluyó en tercer lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 161: diastereómero que se eluyó en cuarto lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

A una solución agitada de 2-(3-(2-(3-etoxi-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-oxopropil)tiazol-4-il)propil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de fenilo 158C (250 mg, 0,414 mmol) en T^h F (4 ml) y t-BuOH (4 ml), se agregó una solución de hidróxido de sodio (83 mg, 2,071 mmol)) en agua (2 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 70°C durante 40h. Después de que se completó la reacción, se agregó ácido cítrico (239 mg, 1,242 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (SUNFIRE C18 (150 x 19) mm, 5 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de acetato de amonio (pH= 4,5); fase móvil B: acetonitrilo; velocidad de flujo: 15 ml/min; tiempo (min)/% de B: 0/10, 10/40, 17/40) para obtener el compuesto del título como una mezcla diaestereomérica (70 mg). Los diastereómeros individuales de los compuestos del título se separaron mediante SFC quiral, columna: Luxcellulose-2 (250 X 30) mm; 5 micrómetros; 50 % de CO² y 50 % de NH⁴OH al 0,2 % en metanol+ ACN (1:1) como codisolvente; flujo total: 80 g/min; contrapresión: 100 bar; temperatura: 30°C; detección: UV a 245 nM. El diastereómero que se eluyó en primer lugar, Ejemplo 158 (tiempo de retención 15,2 min, 10 mg, 5%), se aisló como un sólido blanco. Tiempo de retención de ^lC-^m S = 2,09 min; m/z = 456,2 [M+H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO²NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ ppm 7,68 (d, J=5,02 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,03 Hz, 1H), 7,03 -7,14 (m, 4H), 6,64 (t, J= 6,40 Hz, 1H), 4,78 (dd, J=9,54, 5,52 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,51 - 3,60 (m, 1H), 3,26 (dd, J=15,81, 10,29 Hz, 1H), 2,69 - 2,95 (m, 5H), 1,92 - 2,03 (m, 2H), 1,76 - 1,88 (m, 1H), 1,56 - 1,71 (m, 2H) 1,43 - 1,55 (m, 1H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 7,0. El diastereómero que se eluyó en segundo lugar, Ejemplo 159 (tiempo de retención 17,2 min, 10 mg, 5%), se aisló como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS = 2,06 min; m/z = 456.2 [M+H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ ppm 7,66 (br. s., 1H), 7,45 (d, J=7,03 Hz, 1H), 7,04 - 7,15 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,63 (br. s., 1H), 4,77 - 4,86 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,51 - 3,59 (m, 1H), 3,07 - 3,22 (m, 1H), 2,83 - 2,92 (m, 1H), 2,73 - 2,83 (m, 4H), 1,85 - 2,03 (m, 3H), 1,50 - 1,67 (m, 3H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 370. El diastereómero que se eluyó en tercer lugar, Ejemplo 160 (tiempo de retención 18,2 min, 7 mg, 4 %), se aisló como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS = 2,07 min; m/z = 456,2 [M+H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ ppm 7,68 (br. s., 1H), 7,52 (d, J=7,03 Hz, 1H), 7,03 - 7,10 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), ^{6 , 68} (br. s., 1H), 4,78 (dd, J=10,54, 5,02 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,51 - 3,59 (m, 1H), 3,23 - 3,31 (m, 1H), 2,68 - 2,96 (m, 5H), 1,93 - 2,03 (m, 2H), 1,76 - 1,88 (m, 1H), 1,56 - 1,73 (m, 2H), 1,43 - 1,54 (m, 1H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 195. El diastereómero que se eluyó en cuarto lugar, Ejemplo 161 (tiempo de retención 22,3 min, 7 mg, 4%), se aisló como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS = 2,05 min; m/z = 456.2 [M+H]+ columna- KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 50% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ ppm 7,66 (d, J=6,02 Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,53 Hz, 1H), 7,04 - 7,15 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,67 ( t, J=6,40 Hz, 1H), 4,81 (dd, J=11,04, 5,02 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,55 - 3,63 (m, 1H), 3,10 - 3,19 (m, 1H), 2,76 - 2,90 (m, 5H), 1,89 - 2,04 (m, 3H), 1,46 - 1,69 (m, 3H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 12.

Ejemplo 162 y Ejemplo 163

Ejemplo 162: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 163: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(3,5-dimetiMH-pirazoM-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridm-2-N)propil)tiazol-2-N)propanoico

(E)-7-(3-(2-(3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)tiazol-4-il)propil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc- butilo (162A)

A una solución de (E)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)acrilato de etilo 137H (300 mg, 0,839 mmol) en THF (5 ml) se agregó Boc²O (1,5 ml, 6,46 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 12 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO² de 12 g, que se eluyó con 90% de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 162A (290 mg, 71%) como un líquido gomoso marrón pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 3,2 y 3,4 min (mezcla cis y trans); m/z = 458,2 [M+2H]+ columna: KINETIX XB-C18, (3 X75) mm, columna de 2,6 micrómetros, velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

7-(3-(2-(1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-etoxi-3-oxopropil)tiazol-4-il)propil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (162B)

A una solución de (E)-7-(3-(2-(3-etoxi-3-oxoprop-1-en-1-il)tiazol-4-il)propil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo 162A (200 mg, 0,437 mmol) en ACN, se agregaron 3,5-dimetil-1H-pirazol (42,0 mg, 0,437 mmol) y carbonato de cesio (285 mg, 0,874 mmol). Luego la mezcla de reacción se calentó a 80°C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (SYMMETRY C⁸ (300 x 19) mm; 7 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: trifluoroetanol; velocidad de flujo: 18 ml/min; tiempo (min)/% de B: 0/50, 27 /100) para obtener el compuesto del título 162B (30 mg, 12 %) del compuesto necesario como un líquido gomoso blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 3,72 min; m/z = 554,2 [M+H]+, columna: KINETIX XB-C18, (3X75) mm, columna de 2,6 micrómetros, velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoato de etilo (162C)

A una solución de 7-(3-(2-(1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-etoxi-3-oxopropil)tiazol-4-il)propil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo 162B (30 mg, 0,054 mmol) en DCM (10 ml) se agregó TFA (0,05 mL, 0,649 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto del título 162C (24 mg, 99%) como un líquido marrón pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 2,87 min; m/z = 454,3 [M+H]+, columna: KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros, velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

Ejemplo 162: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

Ejemplo 163: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(3,5-dimetiMH-pirazoM-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico

A una solución de 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoato de etilo 162C (24 mg, 0,055 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se agregó una solución de hidróxido de litio monohidrato (6,94 mg, 0,165 mmol) en agua (0,5 m), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de que se completó la reacción, se agregó ácido cítrico (21,18 mg, 0,110 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (SUNFIRE C18 (150 x 19) mm; 5 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de acetato de amonio; fase móvil B: ACN; velocidad de flujo: 15 ml/min; tiempo (min)/% de B: 0/20, 20 /60) para obtener el compuesto del título (10 mg) como mezcla racémica. Los enantiómeros individuales de ácido 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico se separaron mediante columna quiral (Lux Cellulose C2 (250 x 21,2)mm, 5 micrómetros; fase móvil: 0,1% de DEA en ACN : Trifluoroetanol (70:30); flujo: 25 ml/min). El enantiómero que se eluyó en primer lugar, Ejemplo 162 (tiempo de retención 5,01 min, 1,8 mg, ⁸ %), se aisló como un sólido blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,22 min; m/z = 426,2 [M+H]+; columna: KIn Et IX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros, velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % deACN; 50% deB a100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁶ ppm 7,49 (d, J=7,20 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,57 (d, J=7,20 Hz, 1H), 6,06 (dd, J=9,60, 5,20 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,42 (dd, J=14,40, 9,60 Hz, 1H), 3,04 (dd, J=14,20, 5,60 Hz, 1H), 2,55-2,85 (m, ⁶ H), 2,33 (s, 3H), 2,19 ( s, 3H), 1,95-2,15 (m, 2H), 1,86 - 1,95 (m, 2H). IC50 aV|36 humana (nM) = 71. El enantiómero que se eluyó en segundo lugar, Ejemplo 163 (tiempo de retención 10,61 min, 2,2 mg, 9 %), se aisló como un sólido blancuzco. Tiempo de retención de LC-Ms = 1,22 min; m/z = 426,2 [M+H]+; columna: KiNETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros, velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 50% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁶ ppm 7,49 (d, J=7,20 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,57 (d, J=7,20 Hz, 1H), 6,06 (dd, J=9,60, 5,20 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,42 (dd, J=14,40, 9,60 Hz, 1H), 3,04 (dd, J=14,20, 5,60 Hz, 1H), 2,55-2,85 (m, ⁶ H), 2,33 (s, 3H), 2,19(s, 3H), 1,95-2,15 (m, 2H), 1,86- 1,95 (m, 2H). IC50 oV|36 humana(nM) = 220.

Ejemplo 164 y Ejemplo 165 (no de acuerdo con la presente invención)

Ejemplo 164: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-metil-5-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-1H-imidazol-2-il)propanoico

Ejemplo 165: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-metil-5-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-1H-imidazol-2-il)propanoico

(E)-3-(5-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)acrilato de etilo (164A)

A una solución agitada de 5-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído (2,5 g, 13,23 mmol) en tolueno (50 ml), se agregó (carbetoximetilen)trifenilfosforano (6,91 g, 19,84 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La solución transparente resultante se calentó hasta 110 °C y se agitó durante 16 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 40 g, que se eluyó con 30% de acetato de etilo en n-hexanos) para obtener el compuesto del título 164A (2 g, 60%) como un sólido blancuzco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-da) ⁸ ppm 7,56 (d, J=15,56 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,60 (d, J=15,56 Hz, 1H), 4,21 (q, J=7,03 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,27 (t, J=7,03 Hz, 3H).

3-(5-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoato de etilo (164B)

A una solución agitada de (E)-3-(5-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)acrilato de etilo 164A (1 g, 3,86 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (10 ml), se agregó ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (0,885 g, 5,79 mmol), y la mezcla de reacción se purgó con gas de argón durante 10 min. Se agregaron TEA (1,076 ml, 7,72 mmol) y dímero de cloro (1,5-ciclooctadien)rodio (I) (0,095 g, 0,193 mmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na²SO⁴), se filtró, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 40 g, que se eluyó con 25% de acetato de etilo en n-hexanos) para obtener el compuesto del título 164B (350 mg, 25%) como un líquido gomoso marrón pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 2,23 min; m/z = 370,1 [M+2h ]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HcO² NH⁴ en 98 % de agua/2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20 % de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-1H (400 MHz, CDCla) SDppm 8,05 (d, J=2,51 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,53, 2,51 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,69 (d, J=8,53 Hz, 1H), 4,50 (dd, J=8,53, 6,53 Hz, 1H), 4,10 (q, J=7,03 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,36 - 3,46 (m, 1H), 2,85 (dd, J=16,56, 6,53 Hz, 1H), 1,20 (t, J=7,03 Hz, 3H).

(E)-3-(5-(4-(1,8-naftiridin-2-il)but-1-en-1-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)propanoato de etilo (164C)

A una solución agitada de 3-(5-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoato de etilo 164B (300 mg, 0,815 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se agregó 2-(but-3-en-1-il)-1,8-naftiridina (225 mg, 1,22 mmol), y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min. Se agregaron TEA (247 mg, 2,44 mmol), tri-o-tolilfosfano (24,80 mg, 0,081 mmol) y acetato de paladio (18,3 mg, 0,081 mmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (2x10 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na²SO⁴), se filtró, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 4 g, que se eluyó con 3 % de metanol en cloroformo para obtener el compuesto del título 164C (200 mg, 52%) como un líquido marrón pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 2,15 min; m/z = 472,4 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20 % de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-metil-5-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-1H-imidazol-2-il)propanoato de etilo (164D)

A una solución desgasificada de (E)-3-(5-(4-(1,8-naftiridin-2-il)but-1-en-1-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoato de etilo 164C (200 mg, 0,424 mmol) en etanol (20 ml), se agregó óxido de platino (IV) ^{( 20} mg, 0,088 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de globo de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título 164D (200 mg, 99%) como un líquido marrón pálido. Tiempo de retención de LC-MS= 1,17 min; m/z = 478,7 [M+H]+ AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50) mm; 1,7 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de N^COOCH3:ACN (95:5) fase móvil B: 10 mM de NH⁴COOCH3:ACN (5:95) Método: % de B: 0 min-20 %:1,1min -90 %:1,7min-90 %.

Ejemplo 164: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(6-metoxipiridm-3-M)-3-(1-metil-5-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-1H-imidazol-2-il)propanoico

Ejemplo 165: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-metil-5-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-1H-imidazol-2-il)propanoico

A una solución agitada de 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-metil-5-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-1H-imidazol-2-il)propanoato de etilo 164D (200 mg, 0,419 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (4 ml), se agregó una solución de LOH.H²O (12,22 mg, 0,291 mmol) en agua (2 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de que se completó la reacción, se agregó ácido cítrico (241 mg, 1,256 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa (Inersil ODS (250 mm x 19 mm ID.5u); fase móvil A: 10 mM de acetato de amonio-pH-4,5; fase móvil B: Acetonitrilo; velocidad de flujo: 17 ml/min; tiempo (min)/% de B: 0/10, 7 /22, 12,5/22) para obtener el compuesto del título (50 mg) como mezcla racémica. Luego los enantiómeros individuales se separaron mediante SFC quiral (Chiralpak A^d-H (250 X 21) mm, 5u; 50 % de CO² y 50 % de NH⁴OH al 0,2 % en metanol como codisolvente); flujo total: 70 g/min; contrapresión: 100 bar; temperatura: 30°C; detección: UV a 220 nM. El enantiómero que se eluyó en primer lugar, Ejemplo 164 (tiempo de retención 3,40 min, 17 mg, 9%), se aisló como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS =1,13 min; m/z = 450,4 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20 % de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ ppm 8,04 (d, J=2,01 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,53, 2,51 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,03 Hz, 1H), 6,67 - 6,78 (m, 2H), 6,39 (d, J=7,53 Hz, 1H), 4,63 (dd, J=9,54, 5,52 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,39 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,19 (dd, J=16,0, 10,4 Hz, 1H), 2,84 (dd, J= 16,0, 5,6 Hz.1H), 2,56 - 2,76 (m, 4H), 2,42 -2,56 (m, 1H), 2,21 - 2,39 (m, 1H), 1,81 - 1,96 (m, 2H), 1,42 - 1,79 (m, 4H). IC⁵⁰ aVp⁶ humana (nM) = 460. El enantiómero que se eluyó en segundo lugar, Ejemplo 165 (tiempo de retención 6,80 min, 18 mg, 9%), se aisló como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,13; m/z = 450,4 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20 % de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ ppm 8,04 (d, J=2,01 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=8,53, 2,51 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,03 Hz, 1H), 6,67 - 6,78 (m, 2H), 6,39 (d, J=7,53 Hz, 1H), 4,63 (dd, J=9,54, 5,52 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,39 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,19 (dd, J=16,0, 10,4 Hz, 1H), 2,84 (dd, J= 16,0, 5,6 Hz.1H), 2,56-2,76 (m, 4H), 2,42-2,56 (m, 1H), 2,21 -2,39 (m, 1H), 1,81 -1,96 (m, 2H), 1,42- 1,79 (m, 4H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 27.

continuación

Ejemplo 168 y Ejemplo 169 (no de acuerdo con la presente invención)

Ejemplo 168: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(1-metil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-1H-imidazol-2-il)propanoico

Ejemplo 169: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(1-metil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-1H-imidazol-2-il)propanoico

(E)-3-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)acrilato de etilo (168A)

A una solución agitada de 4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído (2,4 g, 12,70 mmol) en tolueno (25 ml), se agregó carbetoximetilen)trifenilfosforano (6,64 g, 19,05 mmol) en una atmósfera de nitrógeno, y la solución transparente resultante se calentó hasta 110 °C y se agitó durante 16 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 12 g, que se eluyó con 25 % de acetato de etilo en nhexanos) para obtener el compuesto del título 168A (2,3 g, 58 %) como un líquido incoloro. Tiempo de retención de LC-MS = 1,85 min; m/z = 261,0 [M+2H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20 % de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CDCh) ⁸ ppm 7,50 (s, 1H), 7,44 (d, J=15,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J=15,6 Hz, 1H), 4,18 (q, J= 7,20 Hz, 2H) 3,76 (s, 3H), 1,25 (t, J= 7,20 Hz, 3H).

3-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-propanoato de etilo (168B)

A una solución agitada de (E)-3-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)acrilato de etilo 168A (0,700 g, 2,70 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2,5 ml) se agregó ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (0,689 g, 4,05 mmol), y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 min. Se agregaron TEA (0,753 ml, 5,40 mmol) y dímero de cloro (1,5-ciclooctadien)rodio (I) (0,067 g, 0,135 mmol), y la solución se calentó hasta 85 °C y se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La almohadilla de Celite se lavó con diclorometano (4 x 15 ml), y el filtrado combinado se concentró. El producto crudo luego se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 40 g, que se eluyó con 70 % de acetato de etilo en nhexanos) para obtener el compuesto del título 168B (0,5 g, 23%) como un líquido gomoso. Tiempo de retención de LC-MS = 2,40 min; m/z = 385,0 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

(E)-3-(4-(4-(1,8-naftiridin-2-il)but-1-en-1-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo (168C)

A una solución agitada de 3-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo 168B (0,5 g, 0,623 mmol) en acetonitrilo ^{( 10} ml) se agregó 2-(but-3-en-1-il)-1,8-naftiridina (0,344 g, 1,869 mmol), y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 min. Se agregaron TEA (0,261 ml, 1,869 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,019 g, 0,062 mmol) y acetato de paladio (II) (0,014 g, 0,062 mmol) y la solución se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la almohadilla se lavó con diclorometano (4 x 10 ml). El filtrado combinado se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (column Redisep® de SiO² de 24 g, que se eluyó con 90 % de acetato de etilo en nhexanos) para obtener el compuesto del título 168C (0,14 g, 35 %) como un líquido gomoso. Tiempo de retención de LC-MS = 2,42 min; m/z = 489,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(1-metil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-1H-imidazol-2-il)propanoato de etilo (168D)

A una solución desgasificada de (E)-3-(4-(4-(1,8-naftiridin-2-il)but-1-en-1-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo 168C (0,140 g, 0,287 mmol) en etanol (3 ml) se agregó óxido de platino (IV) (14 mg, 0,062 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de globo de hidrógeno durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título 168D (110 mg, 73%) como un líquido gomoso. Tiempo de retención de LC-MS = 2,69 min; m/z = 495,2 [M+H]+, KINETIX ^x B-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

Ejemplo 168: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifeml)-3-(1-metil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-1H-imidazol-2-il)propanoico

Ejemplo 169: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifeml)-3-(1-metil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-1H-imidazol-2-il)propanoico

A una solución agitada de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(1-metil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-1H-imidazol-2-il)propanoato de etilo 168D (0,110 g, 0,222 mmol) en THF (1 ml) y metanol (1 ml), se agregó una solución de LOH.H²O (0,037 g, 0,890 mmol) en agua ^{( 1} ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Después de que se completó la reacción, se agregó ácido cítrico (128 mg, 0,667 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para obtener el racemato del compuesto del título (90 mg). Los enantiómeros individuales se separaron mediante HPLC preparativa. Columna: Lux-cellulose C4 (250 x 21,2) mm; 5 micrómetros; fase móvil: ACN:MeOH (1:1), flujo: 19 ml/min, tiempo (min)/% de B: 0/100, 20/100. El enantiómero que se eluyó en primer lugar, Ejemplo 168 (tiempo de retención 3,86 min, 4 mg, 3%), se aisló como un sólido blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS 1,60 min; m/z = 467,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18 (3 x 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20 % de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁶ ppm 7,38 (d, J=7,03 Hz, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,45 (d, J=7,53 Hz, 1H), 4,63 (dd, J=10,79, 4,77 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,42 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,18 (dd, J=14,81, 11,29 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=14,81, 11,29 Hz, 1H), 2,73 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,68-2,54 (m, 4H), 1,93- 1,87 (m, 3H), 1,61 - 1,53 (m, 3H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 91. El enantiómero que se eluyó en segundo lugar, Ejemplo 169 (tiempo de retención 4,73 min, 4 mg, 3%), se aisló como un sólido blanco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,60 min; m/z = 467,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁶ ppm 7,38 (d, J=7,03 Hz, 1H), 7,06 -6,99 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,45 (d, J=7,53 Hz, 1H), 4,63 (dd, J=10,79, 4,77 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,42 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,18 (dd, J=14,81, 11,29 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=14,81, 11,29 Hz, 1H), 2,73 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,68 -2,54 (m, 4H), 1,93 - 1,87 (m, 3H), 1,61 -1,53 (m, 3H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 67.

Ejemplo 170 y Ejemplo 171 (no de acuerdo con la presente invención)

Ejemplo 170: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)propanoico

Ejemplo 171: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)propanoico

2-(pent-4-in-1-il)-1,8-naftiridina (170A)

A una solución de hept-6-in-2-ona (1 g, 9,08 mmol) en MeOH (30 ml) se agregó pirrolidina (0,751 ml, 9,08 mmol), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 min en una atmósfera de nitrógeno. Se agregó 2-aminonicotinaldehído (1,164 g, 9,53 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 40 g, que se eluyó con 60 % de acetato de etilo en n-hexanos) para obtener el compuesto del título 170A (1 g, 56%) como un líquido gomoso pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 1,55 min; m/z = 197,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CDCh) ⁶ ppm 9,10 (dd, J=4,25, 2,00 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=8,01, 2,00 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,51 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,01, 2,00 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,16 - 3,23 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,30 - 2,37 (m, 2H), 2,13 - 2,23 (m, 2H), 2,00 (t, J=2,63 Hz, 1H).

2- (3-(1 H-1,2,3-triazol-4-il)propil)-1,8-naftiridina (170B)

A una solución agitada de 2-(pent-4-in-1-il)-1,8-naftiridina 170A (600 mg, 3,06 mmol) en t-butanol (10 ml) y agua (10 ml), se agregó TMSN³ (0,812 ml, 6,11 mmol), ascorbato de sodio (1211 mg, 6,11 mmol) y sulfato de cobre(II) pentahidrato (229 mg, 0,917 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con metanol (50 ml), se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 24 g, que se eluyó con 8-10 % de metanol en cloroformo) para obtener el compuesto del título 170B (0,47 g, 60%) como un líquido gomoso marrón. Tiempo de retención de LC-MS = 0,80 min; m/z = 240,1 [M+H]+ Columna-Kinetex XB-C18 (75 X 3 mm-2,6 pm), fase móvil A: 0,1 % de TFA en agua; fase móvil B: ACN, flujo: 1 ml/min, gradiente B: 0 min - 20 %, 4 min -100%, r Mn-1H (400 MHz, DMSO-cfe) ⁸ ppm 9,04 (dd, J=4,52, 2,01 Hz, 1H), 8,34 - 8,47 (m, 1H), 8,37 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,65 (m, 3H), 3,03 (t, J=7,78 Hz, 2H), 2,65 -2,75 (m, 2H), 2,09 - 2,23 (m, 2H).

3- (4-(3-(1,8-naftiridin-2-il)propil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)-3-(6-metoxi-piridin-3-il)propanoato de etilo (170C) En un tubo sellado, a una solución agitada de 2-(3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)propil)-1,8-naftiridina 170B (270 mg, 1,128 mmol) en propionitrilo (5 ml), se agregaron (Z)-3-(6-metoxipiridin-3-il)acrilato de etilo (351 mg, 1,693 mmol) y 1,1.3,3-tetrametilguanidina (0,425 ml, 3,39 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 4 d. La mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 12 g, que se eluyó con 3 % de metanol en cloroformo) para obtener el compuesto del título 170C (150 mg, 30%) como un líquido gomoso marrón pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 2,23 min; m/z = 447,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸ ppm 9,03 (dd, J=4,40, 1,96 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=8,07, 1,96 Hz, 1H), 8,37 (d, J=8,31 Hz, 1H), 8,18 (d, J=2,69 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,56, 2,69 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (dd, J=8,07, 4,16 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,07 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,80 Hz, 1H), 6,07 (dd, J=10,03, 5,38 Hz, 1H), 3,96-4,04 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,58 (dd, J=16,63, 10,03 Hz, 1H), 2,96-3,02 (m, 2H), 2,67-2,74 (m, 2H), 2,12 (quin, J=7,76 Hz, 2H), 1,06 (t, J=7,09 Hz, 3H).

3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)propanoato de etilo (170D)

A una solución desgasificada de 3-(4-(3-(1,8-naftiridin-2-il)propil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoato de etilo 170C (150 mg, 0,336 mmol) en etanol (15 ml), se agregó óxido de platino (IV) (15 mg, 0,066 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de globo de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título 170D (120 mg, 79 %) como un líquido marrón pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 2,60 min; m/z = 451,4 [M+H]+ KlNETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

Ejemplo 170: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)propanoico

Ejemplo 171: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)propanoico

A una solución agitada de 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)propanoato de etilo 170D (200 mg, 0,444 mmol) en THF (5 ml), se agregaron agua ( 2 ml) y MeOH (5 ml), LiOH.H²O (12,22 mg, 0,291 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de que se completó la reacción, se agregó ácido cítrico (171 mg, 0,888 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Inersil ODS (250 x 19) mm; 5 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de acetato de amonio (pH= 4,5); fase móvil B: acetonitrilo; velocidad de flujo: 17 ml/min; tiempo (min)/% de B: 0/10, 7 /22, 12,5/22) para obtener el compuesto del título (80 mg) como mezcla racémica. Los enantiómeros individuales se separaron mediante SFC quiral (Luxcellulose-4 (250 x 21,5) mm; 5 micrómetros; 50 % de CO² y 50 % de NH⁴OH al 0,2 % en metanol y ACN (1:1) como codisolvente); flujo total: 70 g/min; contrapresión: 100 bar; temperatura: 30°C; detección: UV a 225 nM. El enantiómero que se eluyó en primer lugar, Ejemplo 170 (tiempo de retención 7,0 min, 31 mg, 15 %), se aisló como un sólido blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,19 min; m/z = 423,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20 % de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ ppm 8,16 (d, J=2,51 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,78, 2,76 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,28 (d, J=8,03 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,53 Hz, 1H), 6,45 (d, J=7,03 Hz, 1H), 6,11 (dd, J=9,79, 5,77 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,44 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,35 (dd, J=14,92, 10,2 Hz, 1H), 3,02 (dd, J=14,92, 4,16 Hz, 1H), 2.76 (t, J=6,27 Hz, 2H), 2,66 - 2,72 (m, 2H), 2,55 - 2,62 (m, 2H), 1,96-2,10 (m, 2H), 1,87 - 1,96 (m, 2H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 620. El enantiómero que se eluyó en segundo lugar, Ejemplo 171 (tiempo de retención 8,50 min, 27 mg, 13 %), se aisló como un sólido blancuzco, Tiempo de retención de LC-MS =1,19 min; m/z = 423,2 [M+H]+, KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ ppm 8,16 (d, J=2,51 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,78, 2,76 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,28 (d, J=8,03 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,53 Hz, 1H), 6,45 (d, J=7,03 Hz, 1H), 6,11 (dd, J=9,79, 5,77 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,44 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,35 (dd, J=14,92, 10,2 Hz, 1H), 3,02 (dd, J=14,92, 4,16 Hz, 1H), 2.76 (t, J=6,27 Hz, 2H), 2,66 - 2,72 (m, 2H), 2,55 - 2,62 (m, 2H), 1,96-2,10 (m, 2H), 1,87 - 1,96 (m, 2H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 27.

continuación

continuación

Ejemplo 178 y Ejemplo 179 (no de acuerdo con la presente invención)

Ejemplo 178: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)oxazol-2-il)propanoico

Ejemplo 179: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)oxazol-2-il)propanoico

(E)-2-(3-(terc-butoxi)-3-oxoprop-1 -en-1-il)oxazol-4-carboxilato de etilo (178A)

A una solución agitada de 2-formiloxazol-4-carboxilato de etilo (4 g, 23,65 mmol) en tolueno (100 ml) se agregó 2-(trifenil-l5-fosfaniliden)acetato de terc-butilo (13,35 g, 35,5 mmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C y se agitó durante 16 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 40 g, que se eluyó con 45 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 178A (5 g, 79 %) como un sólido blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 2,77 min; m/z = 268,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-1H (400 MHz, CDCls) ⁶ ppm 8,23 (s, 1H), 7,37 (d, J=16,01 Hz, 1H), 6,77 (d, J=16,01 Hz, 1H), 4,41 (q, J=7,00 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,40 (t, J=7,13 Hz, 3H).

2- (3-(terc-butoxi)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-oxopropil)oxazol-4-carboxilato de etilo (178B)

A una solución agitada de (E)-2-(3-(terc-butoxi)-3-oxoprop-1-en-1-il)oxazol-4-carboxilato de etilo 178A (1 g, 3,74 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (10 ml), se agregó ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (0,954 g, 5,61 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 min, y luego se agregaron TEA (1,043 ml, 7,48 mmol) y dímero de cloro (1,5-ciclooctadien)rodio (I) (0,092 g, 0,187 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na²SO⁴), se filtró, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 40 g, que se eluyó con 35% de acetato de etilo en n-hexanos) para obtener el compuesto del título 178B (700 mg, 47%) como un líquido gomoso blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 3,13 min; m/z = 338,1 [M-56+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3- (3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(hidroximetil)oxazol-2-il)propanoato de tere-butilo (178C)

A una solución agitada de 2-(3-(terc-butoxi)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-oxopropil)oxazol-4-carboxilato de etilo 178B (700 mg, 1,779 mmol) en THF (20 ml) y metanol (0,5 ml), se agregó NaBH (202 mg, 5,34 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 16 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SÍO² de 12 g, que se eluyó con 45 % de acetato de etilo en n-hexanos) para obtener el compuesto del título 178C (300 mg, 48 %) como un líquido gomoso blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 2,46 min; m/z = 352,3 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO²NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20 % de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) ⁸ ppm 7,50 (d, J=1,00 Hz, 1H), 6,98 - 7,09 (m, 2H), 6,85 - 6,94 (m, 1H), 4,58 (d, J=6,02 Hz, 2H), 4,52 (dd J=16,2, 8,03 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,19 (dd, J=16,06, 8,53 Hz, 1H), 2,85 (dd, J=16,06, 7,53 Hz, 1H), 2,01 (t, J=6,02 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H).

3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-formiloxazol-2-il)propanoato de terc-butilo (178D)

A una solución enfriada de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(hidroximetil)oxazol-2-il)propanoato de terc-butilo 178C (250 mg, 0,711 mmol) en DCM (5 ml), se agregó periodinano de Dess-Martin (604 mg, 1,423 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 16 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con 10 % de solución de bicarbonato de sodio (2 x 5 ml), agua (5 ml), solución de salmuera (5 ml), se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 4 g, que se eluyó con 18% de acetato de etilo en n-hexanos) para obtener el compuesto del título 178D (120 mg, 48 %) como un líquido gomoso blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 2,76 min; m/z = 350,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20 % de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) ⁸ ppm 9,83 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,23 (dd, J=12,55, 2,01 Hz, 1H), 7,03 - 7,16 (m, 2H), 4,60 (dd, J=9,29, 6,78 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,18 (dd, J=16,31, 9,29 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=16,06, 6,53 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H).

(E)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)prop-1-en-1-il)oxazol-2-il)propanoato de íercbutilo (178E)

A una solución enfriada de bromo (2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)etil)trifenil-l5-fosfano (785 mg, 1,717 mmol) en THF (25 ml), se agregó por goteo butil litio (0,859 ml, 2,147 mmol, solución 2,5M en hexano) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno y se agitaron a la misma temperatura durante 30 min. Se agregó por goteo 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-formiloxazol-2-il)propanoato de terc-butilo 178D (300 mg, 0,859 mmol) en THF (25 ml), y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de cloruro de amonio (5 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua ^{( 10} ml), solución de salmuera ^{( 10} ml), se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 4 g, que se eluyó con 18% de acetato de etilo en n-hexanos) para obtener el compuesto del título 178E (320 mg, 83%) como un líquido gomoso blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 3,46 min; m/z = 448,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil)oxazol-2-il)propanoato de terc-butilo (178F) A una solución desgasificada de (E)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)prop-1-en-1-il)oxazol-2- il)propanoato de terc-butilo 178E (320 mg, 0,715 mmol) en etanol (10 ml), se agregó hidróxido de paladio sobre carbón (30 mg, 0,043 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de globo de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título 178F (300 mg, 93%) como un líquido marrón pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 1,48 min; m/z = 450,6 [M+H]+ AQUITY UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm, 1,7 pm, fase móvil A: 10 mM de N^COOCH3:ACN (95:5) fase móvil B: 10 mM de NH⁴COOCH3:ACN (5:95), método: % de B: 0 min- 20 %:1,1min -90 %:1,7min-90 %. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) ⁸ ppm 7,55 (s, 1H), 7,01 - 7,09 (m, 3H), 4,51 (dd, J=9,54, 7,03 Hz, 1H), 3,86 - 3,96 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,15 (dd, J=16,06, 9,04 Hz, 1H), 2,88 (dd, J=16,06, 7,03 Hz, 1H), 2,44 - 2,57 (m, 2H), 1,59 - 1,78 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,29 (s, 3H).

3- (3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(4-oxopentil)oxazol-2-il)propanoato de terc-butilo (178G)

A una solución enfriada de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)propil)oxazol-2-il)propanoato de terc-butilo 178F (300 mg, 0,667 mmol) en THF (2 ml), se agregó HCl (0,890 ml, 1,335 mmol, 1,5 M) a 0 °C, y la solución se agitó a la misma temperatura durante ⁶ h. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con 10 % de solución de bicarbonato de sodio (300 ml), agua (30 ml), solución de salmuera (30 ml), y se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título 178G (250 mg, 92%) como un líquido gomoso blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 3,00 min; m/z = 406,2 [M+H]+ KINETIXXB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CDCla) ⁸ ppm 7,26 (s, 1H), 6,98 - 7,05 (m, 2H), ^{6 , 86} - 6,93 (m, 1H), 4,49 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,16 (dd, J=16,01, 8,51 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=16,01, 7,50 Hz, 1H), 2,41 - 2,53 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,87 - 1,93 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).

3-(4-(3-(1,8-naftiridin-2-il)propil)oxazol-2-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de terc-butilo (178H)

A una solución de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(4-oxopentil)oxazol-2-il)propanoato de terc-butilo 178G (250 mg, 0,617 mmol) en etanol (15 ml), se agregó pirrolidina (0,102 ml, 1,233 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 10 min. Se agregó 2-aminonicotinaldehído (90 mg, 0,740 mmol), y la mezcla de reacción resultante se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 12 g, que se eluyó con 65% de acetato de etilo en n-hexanos) para obtener el compuesto del título l78H (180 mg, 59%) como un líquido gomoso marrón pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 2,79 min; m/z = 492,2 [M+^h ]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸ ppm 9,04 (dd, J=4,52, 2,01 Hz, 1H), 8,42 (dd, J= 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (dd, J=8,0. 4,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=12,2, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,46 (dd, J=9,54, 6,53 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (dd, J=14,8, 11,6 Hz, 1H), 3,03 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,88 (dd, J=16,06, 7,03 Hz, 1H), 2,02-2,15 (m, 2H), 1,28 (s, 9H).

3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-oxazol-2-il)propanoato de íercbutilo (178I)

Una solución desgasificada de 3-(4-(3-(1,8-naftiridin-2-il)propil)oxazol-2-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de terc-butilo 178H (80 mg, 0,163 mmol) en THF (10 ml), se purgó con nitrógeno durante 5 min. Se agregó óxido de platino (IV) ^{( 8} mg, 0,035 mmol), y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título 178I (70 mg, 87 %) como un líquido marrón pálido. Tiempo de retención de LC-MS = 1,72 min; m/z = 496,2 [M+H]+ Columna: Luna 3,0 C18(2) 100A° LC (20 X 4,0mm) Mercury MS TM, fase móvil A: 0,1 % de TFA en agua, fase móvil B: 0,1 % de TFA en ACN, flujo: 1 ml/min, gradiente B: 0 min - 20 %, 2,7 min -90 %.

Ejemplo 178: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)oxazol-2-il)propanoico

Ejemplo 179: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)oxazol-2-il)propanoico

A una solución enfriada de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)oxazol-2-il)propanoato de terc-butilo (130 mg, 0,262 mmol) en DCM (5 ml), se agregó TFA (0,061 ml, 0,787 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (SUNFIRE C18 (150 x 19) mm; 5 micrómetros; fase móvil A: 10 mM de acetato de amonio en agua; fase móvil B: Acetonitrilo; velocidad de flujo: 17 ml/min; tiempo (min)/% de B: 0/20, 12 /40) para obtener el compuesto del título (60 mg) como mezcla racémica. Los enantiómeros individuales se separaron mediante SFC quiral (Luxcellulose-4 (250 x 21,5) mm; 5 micrómetros; 50 % de CO² y 50 % de NH⁴OH al 0,2 % en metanol y ACN (1:1) como codisolvente; flujo total: 70 g/min; contrapresión: 100 bar; temperatura: 30°C; Detección: UV a 230 nM). El enantiómero que se eluyó en primer lugar, Ejemplo 178 (tiempo de retención 4,7 min, 20 mg, 16%), se aisló como un sólido blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,42 min; m/z = 440,2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ ppm 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,03 Hz, 1H), 7,01 - 7,12 (m, 3H), 6,54 (d, J=7,53 Hz, 1H), 4,54 (dd, J=11,55, 5,02 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,47 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,10 (dd, J=14,8, 11,6 Hz, 1H), 2,71 -2,82 (m, 3H), 2,51 - 2,63 (m, 4H), 1,89 - 2,09 (m, 4H). IC50 aVp⁶ humana (nM) = 1,4. El enantiómero que se eluyó en segundo lugar, Ejemplo 179 (tiempo de retención ^{6 , 8} min, 18 mg, 15 %), se aisló como un sólido blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,42 min; m/z = 440,2 [M+H]+ KINETIX XB-C^{1 8} , (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de HCO² NH⁴ en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO² NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,5 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) ⁸ ppm 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,03 Hz, 1H), 7,01 - 7,12 (m, 3H), 6,54 (d, J=7,53 Hz, 1H), 4,54 (dd, J=11,55, 5,02 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,47 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,10 (dd, J=14,8, 11,6 Hz, 1H), 2,71 -2,82(m, 3H), 2,51 -2,63 (m, 4H), 1,89 - 2,09 (m, 4H). IC50 oV|36 humana (nM) = ^{6 6}.

Ejemplo 180 y Ejemplo 181 (no de acuerdo con la presente invención)

Ejemplo 180: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-metil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)oxazol-2-il)propanoico

Ejemplo 181: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-metil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)oxazol-2-il)propanoico

A una solución agitada de 5-metiloxazol-2-carboxilato de etilo (2,1 g, 13,54 mmol) en MeOH (30 ml) se agregó NaBH⁴ (1,280 g, 33,8 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción luego se concentró, y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó (Na²SO⁴), se filtró, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título 180A (1,3 g, 85 %) como un aceite amarillo claro. Tiempo de retención de LC-MS = 0,395 min; m/z = 114,2 [M+H]+ KINETEX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de NH⁴COOH en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de NH⁴COOH en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, DMSO-cfe)5ppm6,75-6,63 (s, 1H), 5,53 (br. s., 1H), 4,40 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).

5-metiloxazol-2-carbaldehído (180B)

A una solución agitada de (5-metiloxazol-2-il)metanol 180A (1,3 g, 11,49 mmol) en DCM (30 ml), se agregó periodinano de Dess-Martin (7,31 g, 17,24 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La masa de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 20 % (50 ml), solución de salmuera (50 ml), se secó en Na² SO⁴, se filtró, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 40 g, que se eluyó con 20 % de EtOAc en n-hexano) para obtener el compuesto del título 180B (0,8 g, 62,7 %) como un aceite amarillo. RMN-¹ H (400 MHz, CDCls)⁶ ppm 9,68 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 2,46 (s, 3H).

3-(5-metiloxazol-2-il)acrilato de etilo (180C)

A una solución de 5-metiloxazol-2-carbaldehído 180B (100 mg, 0,900 mmol) en tolueno (3 ml) se agregó 2-(trifenill5-fosfaniliden)acetato de etilo (470 mg, 1,350 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó hasta 110 °C y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 4 g, que se eluyó con 15 % de EtOAc en n-hexano) para obtener el compuesto del título 180C (0,1 g, 61 %) como un aceite amarillo. Tiempo de retención de LC-MS = 1,805 min; m/z = 182,2 [M+H]+ KINETEX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de NH⁴COOH en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de NH⁴COOH en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 254 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 7,40 (d, J=15,89 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,66 (d, J=16,14 Hz, 1H), 4,26 (q, J=7,09 Hz, 2H). 2,36 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,09 Hz, 3H).

3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-metiloxazol-2-il)propanoato de etilo (180D)

A una solución agitada de 3-(5-metiloxazol-2-il)acrilato de etilo 180C (0,7 g, 3,86 mmol) en dioxano (16 ml) y agua (4 ml), se agregó ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (0,985 g, 5,79 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min, y se agregaron trietilamina (1,077 ml, 7,73 mmol) y dímero de cloro (1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (0,095 g, 0,193 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 12 g, que se eluyó con 20 % de EtOAc en n-hexanos) para obtener el compuesto del título 180D (250 mg, 21%) como un aceite amarillo. Tiempo de retención de LC-MS = 2,556 min; m/z = 308,2 [M+H]+, KINETEX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de NH⁴COOH en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de HCO⁴NH⁴ en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 6,93- 7,04 (m, 2H), 6,89-6,91 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,52 (t, J=7,78 Hz, 1H), 4,12 (q, J=7,36 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,26 (dd, J=16,31, 8,28 Hz, 1H), 2,92 (dd, J=16,31, 8,28 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,2 Hz, 3H).

3-(4-bromo-5-metiloxazol-2-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo (180E)

A una solución agitada de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-metiloxazol-2-il)propanoato de etilo 180D (900 mg, 2,93 mmol) en DMF (5 ml) se agregó NBS (1042 mg, 5,86 mmol) en porciones a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se diluyó con agua, salmuera, se secó (Na²SO⁴), se filtró, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SiO² de 12 g, que se eluyó con 10% de EtOAc en n-hexanos) para obtener el compuesto del título 180E (275 mg, 23%) como un aceite amarillo. Tiempo de retención de LC-MS = 2,978 min; m/z = 386,0 [M+H]+ KINETEX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de NH⁴C^{0 0} H en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de NH⁴COOH en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20% de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20% de B con velocidad de flujo de 1-1,5 ml/min; detección: UV a 254 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 6,98 - 7,03 (m, 2H), 6,89 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,48 (t, J=7,75 Hz, 1H), 4,08 (qd, J=7,13, 2,13 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,26 (dd, J=16,51, 8,51 Hz, 1H), 2,87 (dd, J=16,51, 7,25 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,19 (t, J=7,13 Hz, 3H).

3-(4-(4-(1,8-naftiridin-2-il)but-1-en-1-il)-5-metiloxazol-2-il)-3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)propanoato de (E)-etilo (180F)

A una solución agitada de 3-(4-bromo-5-metiloxazol-2-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo 180E (250 mg, 0,647 mmol) en acetonitrilo (5 ml), se agregó 2-(but-3-en-1-il)-1,8-naftiridina (179 mg, 0,971 mmol), y la mezcla de reacción resultante se purgó con nitrógeno durante 15 min. Luego se agregaron trietilamina (0,271 ml, 1,942 mmol), tri-o-tolilfosfina (19,70 mg, 0,065 mmol) y acetato de paladio (2,91 mg, 0,013 mmol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 85 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía combiflash (columna Redisep® de SO ² de 12 g, que se eluyó con 80 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener el compuesto del título 180F (170 mg, 54%) como un aceite amarillo (mezcla de isómeros). Tiempo de retención de LC-MS = 3,22 y 3,313 min; m/z = 490,2 [M+H]+ KINETEX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de NH⁴C^{0 0} H en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de NH⁴C^{0 0} H en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20 % de B con velocidad de flujo 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm.

3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-metil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-oxazol-2-il)propanoato de etilo (180G)

Una solución de (E)-3-(4-(4-(1,8-naftiridin-2-il)but-1-en-1-il)-5-metiloxazol-2-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo 180F (170 mg, 0,347 mmol) en etanol (10 ml) se purgó con nitrógeno durante 5 min y, se agregó óxido de platino (IV) (20 mg, 0,088 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de globo de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título 180G (150 mg, 87 %) como un aceite amarillo. Tiempo de retención de LC-MS = 3,385 min; m/z = 496,2 [M+H]+ KINETEX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo:1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de NH⁴COOH en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de NH⁴COOH en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20 % de B con velocidad de flujo 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CDCh) 8 ppm 6,95 - 7,10 (m, 3H), 6,83 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,31 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,47 (t, J=7,63 Hz, 1H), 4,00 - 4,14 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,38 - 3,40 (m, 2H), 3,22 (dd, J=16,26, 7,75 Hz, 1H), 2,87 (dd, J=16,39, 7,88 Hz, 1H), 2,68 (t, J=6,25 Hz, 2H), 2,55 (t, J=7,38 Hz, 2H), 2,39 (t, J=6,88 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,83 - 1,94 (m, 2H), 1,58 - 1,71 (m, 4H), 1,16 (t, J=7,13 Hz, 3H).

Ejemplo 180: enantiómero que se eluyó en primer lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifeml)-3-(5-metil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)oxazol-2-il)propanoico

Ejemplo 181: enantiómero que se eluyó en segundo lugar de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifeml)-3-(5-metil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)oxazol-2-il)propanoico

A una solución agitada de 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-metil-4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)oxazol-2-il)propanoato de etilo 180G (150 mg, 0,303 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (2 ml), se agregó una solución de LiOH.H²O (50,8 mg, 1,211 mmol) en agua (1 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de que se completó la reacción, a la mezcla de reacción se agregó ácido cítrico (174 mg, 0,908 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego la mezcla de reacción se concentró, y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Inertsil DS(250 x19)mm; 5 micrómetros, fase móvil A:10 mM de CH³COONH⁴ (pH = 4,5); fase móvil B: acetonitrilo, flujo:17 ml/min, gradiente: Tiempo(min)/% de B 0/20, 20/60 para obtener el compuesto del título ( 85 mg) como [omisión en el texto fuente] racémica. Los enantiómeros individuales se separaron mediante SFC quiral (Chiralpak IC (250 X 21) mm; 5 micrómetros; 60 % de CO² y 40 % (0,2 % de NH⁴OH) en MeOH+ACN (1:1) como codisolvente; flujo total: 70 g/min; contrapresión: 100 bar; temperatura: 30 °C; detección: UV a 230 nM. El Ejemplo 180 (tiempo de retención 4,7 min, 25 mg, 17 %) se aisló como un sólido blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,98 min; m/z = 468,2 [M+H]+ KINETEX XB-C^{1 8} , (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de NH⁴COOH en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de NH⁴COOH en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20 % de B con velocidad de flujo 1-1,5 ml/min; detección: UV a 220 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) 8 ppm 7,41 (d, J=7,03 Hz, 1H), 7,02 - 7,10 (m, 3H), 6,45 (d, J=7,03 Hz, 1H), 4,48 (dd, J=11,80, 4,77 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,43 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,07 - 3,14 (dd, J=15,2 11,6 Hz, 1H), 2,73 -2,78 (m, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,48 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,90 - 1,93 (m, 2H), 1,69 - 1,81 (m, 2H), 1,50 - 1,54 (m, 2H). IC50 aVp6 humana (nM) = 250. El Ejemplo 181 (tiempo de retención 5,6 min, 29 mg, 19 %) se aisló como un sólido blancuzco. Tiempo de retención de LC-MS = 1,983 min; m/z = 468,2 [M+H]+ KINETEX XB-C18, (3 X 75) mm, columna de 2,6 micrómetros; velocidad de flujo: 1 ml/min; fase móvil A: 10 mM de NH⁴COOH en 98 % de agua/ 2 % de ACN; fase móvil B: 10 mM de NH⁴COOH en 2 % de agua/ 98 % de ACN; 20 % de B a 100 % de B durante 4,6 min, luego un mantenimiento de 0,4 min a 20 % de B con velocidad de flujo 1-1,5 ml/min; detección: UV a 300 nm. RMN-¹ H (400 MHz, CD³OD) 8 ppm 7,41 (d, J=7,03 Hz, 1H), 7,02 - 7,10 (m, 3H), 6,45 (d, J=7,03 Hz, 1H), 4,48 (dd, J=11,80, 4,77 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,43 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,07 - 3,14 (dd, J=15,2 11,6 Hz, 1H), 2,73-2,78 (m, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,48 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,90 - 1,93 (m, 2H), 1,69 - 1,81 (m, 2H), 1,50 - 1,54 (m, 2H). IC50 aVp6 humana (nM) = 1060.

EVALUACIÓN BIOLÓGICA

Todos los ensayos de unión utilizaron tecnología HTRF (fluorescencia homogénea de resolución temporal) de Cisbio International, por lo tanto, todos los ensayos están descritos como ensayos de unión de HTRF. Los resultados del ensayo para los Ejemplos se mencionan anteriormente junto con los datos de caracterización. Se establecen los ensayos de unión de HTRF para las siguientes integrinas: aVp6 humana, aVp1 humana, aVp3 humana, aVp5 humana y aVp8 humana. Todos los ensayos utilizaron el siguiente amortiguador de ensayo: 20 mM de Tris, pH 7,4, 1 mM de MgCh, 1 mM de MnCh, 0,01 % de Tween 20, y 0,01 % de BSA. De manera alternativa, un ensayo de SPA se utilizó para la evaluación de la unión al receptor.

A continuación se describen los componentes y un procedimiento representativo para el ensayo de unión de HTRF para aVp6 humana: La integrina aVp6 humana recombinante (R & D systems, 3817-AV) se biotiniló. La integrina aVp6 humana biotinilada se agregó al recipiente del ensayo a una concentración final de 1,25 nM. Luego se agregó fibronectina conjugada con FITC (Cytoskeleton, FNR02) a una concentración final de 5 nM. La mezcla se centrifugó a 600 rpm durante tres minutos utilizando una centrifugadora Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3 y luego se incubó a temperatura ambiente durante una hora. Luego se agregó Streptavidin Terbium (Cisbio international 610STLB) al final de la concentración de 0,625 nM. La mezcla resultante se centrifugó a 600 rpm durante tres minutos utilizando una centrifugadora Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3 y luego se incubó a temperatura ambiente durante la noche en la oscuridad antes de las señales de lectura de HTRF.

El ensayo de SPA se llevó a cabo de conformidad con el protocolo y los procedimientos similares a aquellos descritos en las siguientes referencias con modificaciones adecuadas para los agentes y ligandos que las personas expertas en la técnica comprenden fácilmente. Pachter JA, Zhang R, Mayer-Ezell R., “Scintillation proximity assay to measure binding of soluble fibronectin to antibody-captured aVpl integrin” Anal Biochem. 1995 Sep 1; 230(1):101-7.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula:

X es un alquileno C^1-6 sustituido con 0, 1 o 2 R7b;

R1 es una fracción mimética de arginina seleccionada a partir del grupo que consiste en

R² es hidrógeno o alquilo Ci^-6

R³ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,

o R2 y R3, junto con el átomo al que están unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo, en donde el carbociclilo y el heterociclilo son cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R12;

R4 es hidrógeno;

R5 es H o R5a y R5a es metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, isopentilo o una fracción estructural seleccionada de

R7b es cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C¹ -⁶, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida;

R12 es independientemente halo, ciano, nitro, OH, amino, alquilo C¹ -⁶, alcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloaminoalquilo, carbociclilo de 3 a 6 elementos, o heterociclilo de 3 a 6 elementos, arilo de 6 a 10 elementos, o heteroarilo de 5 a 10 elementos; en donde el arilo y el heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; y el carbociclilo y el heterociclilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo C¹ -⁶, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida

o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

Ácido (±)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(3-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (±)- 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (R)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (±)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-4-il)propanoico; Ácido (S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-4-il)propanoico; Ácido (R)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(l-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-4-il)propanoico; Ácido (±)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-lH-pirazol-4-il)propanoico; Ácido (s)-3-(6-hidroxipiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-lH-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (s)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (s)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (s)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (s)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (±)-3-(2-metilpiri^{iT i}idin-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazoM-il)propanoico; Ácido (±)-3-(3-fluoro-4-irietoxifeml)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-4-il)propanoico; Ácido (±)-3-(3,5-diclorofenil)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-4-il)propanoico;

Ácido (±)-3-(2-etoxipiri^{iT i}idin-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazoM-il)propanoico; Ácido (±)-3-(quinoxalin-2-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazoM-il)propanoico;

Ácido (±)-3-(quinolin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazoM-il)propanoico;

Ácido (±)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazoM-il)propanoico;

Ácido (±)-3-(3-(3,5-dimetiMH-pirazoM-il)feml)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazoM-il)propanoico;

Ácido (±)-3-(3-morfolmofeml)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazoM-il)propanoico;

Ácido (±)-3-(pirido[2,3-b]pirazin-7-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazoM-il)propanoico; Ácido (±)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (±)-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-¹ -il)propanoico;

Ácido (S)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (s)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico; Ácido (s)-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (s)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico; Ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifeml)-3-(1-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-1H-pirazol-4-il)propanoico; Ácido (S)-3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

(S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo; Ácido (±)-3-(3-fluoro-4-iTietoxifeml)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazoM-il)propanoico; Ácido (±)-3-(2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido (S)-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-¹ -il)propanoico;

Ácido (R)-3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-¹ -il)propanoico;

Ácido (±)-3-(2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido (S)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (R)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (s)-3-(2-etoxipirimidin-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (±)-3-(6-metoxipiridazin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-lH-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (±)-3-(6-metoxipiridazin-3-il)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (±)-3-(5-metoxipirazin-2-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-lH-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (±)-3-(5-metoxipirazin-2-il)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (±)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (±)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (±3)-(5-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (S)-3-(5-metoxipiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (R)-3-(5-metoxipiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (±)-3-[5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il]-3-{3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-lH-pirazol-1-il}propanoico;

Ácido (S)-3-[5-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-3-{3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-1H-pirazol-1-il}propanoico;

Ácido (R)-3-[5-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-3-{3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-1H-pirazol-1-il}propanoico;

Ácido (S)-3-(5-metilpiridin-3-il)-3-{3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-1H-pirazol-1-il}propanoico; Ácido (R)-3-(5-metilpiridin-3-il)-3-{3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-1H-pirazol-1-il}propanoico; Ácido (±)-3-[5-(dimetilcarbamoil)piridin-3-il]-3-{3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-1H-pirazol-1-il}propanoico;

Ácido (±)-4-{[4-(2-carboxi-1-{3-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftindin-2-il)propil]-1H-pirazol-1-il}etil)pindin-2-il]amino}butanoico;

Ácido 3-(5-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(2-etoxipirimidin-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (s)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-lH-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (R)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(pirimidin-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido (S)-3-(2-hidroxipirimidin-5-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-lH-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (S)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido 3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(5-(3-((S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico; Ácido (S)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-((R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido (S)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido (S)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(3-(3-((R)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido -3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido (S)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(3-(3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido (±)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(3-(3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pindo[2,3-b]azepin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido (S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(3-(3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(3-(3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido (±)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(3-(3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido (S)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(3-(3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(3-(3-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido (S)-3-(1-bencil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

(S)-3-(6-(benciloxi)piridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoato; Ácido (S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido (S)-3-(6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)-3-(3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-1-il)propanoico;

Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazol-3-il)propanoico;

Ácido (S)-3-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico; Ácido (R)-3-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico; Ácido (s)-3-(quinoxalin-6-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(quinoxalin-6-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (s)-3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico; Ácido (R)-3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico; Ácido (s)-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (s)-3-(3-morfolinofenil)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(3-morfolinofenil)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (s)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico; Ácido (R)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico; Ácido (s)-3-(2-etoxipirimidin-5-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(2-etoxipirimidin-5-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (s)-3-(4-(dimetilcarbamoil)-3-fluorofenil)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(4-(dimetilcarbamoil)-3-fluorofenil)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (S)-3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico; Ácido (R)-3-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico; Ácido (S)-3-(4-(dimetilcarbamoil)-3-fluorofenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(4-(dimetilcarbamoil)-3-fluorofenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (S)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico; Ácido (R)-3-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico; Ácido (s)-3-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico; Ácido (R)-3-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico; Ácido (s)-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(3,4-dimetoxifenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (s)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(4-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (S)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (±)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (S)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (s)-3-(5-metilpiridin-3-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(5-metilpiridin-3-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (s)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-4-il)propanoico;

Ácido (R)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(2-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-4-il)propanoico;

Ácido (s,S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (s,R)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(l,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R,s)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(l,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R,R)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(l,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (s,S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (s,R)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(l,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R,s)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(l,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (R,R)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(l,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

Ácido (S)-3-(3,5-dimetiMH-pirazoM-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico y Ácido (R)-3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)tiazol-2-il)propanoico;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo.

4. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en terapia.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para usarse en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección seleccionados de fibrosis patológica, rechazo al trasplante, cáncer, osteoporosis o trastornos inflamatorios en un paciente que lo necesita.

⁶. El compuesto o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable para usarse de conformidad con la reivindicación 5, en donde la fibrosis patológica es pulmonar, hepática, renal, cardíaca, dérmica, ocular o pancreática.

7. El compuesto o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable para usarse de conformidad con la reivindicación 5, en donde la enfermedad, el trastorno o la afección son fibrosis pulmonar idiopática (IPF), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad renal crónica, enfermedad renal diabética y esclerosis sistémica.

⁸. El compuesto o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable para usarse de conformidad con la reivindicación 5, en donde el cáncer es de vejiga, de sangre, óseo, cerebral, de mama, del sistema nervioso central, cuello del útero, colon, endometrio, esófago, vesícula biliar, genitales, tracto genitourinario, cabeza, riñón, laringe, hígado, pulmón, tejido muscular, cuello, mucosa oral o nasal, ovario, páncreas, próstata, piel, bazo, intestino delgado, intestino grueso, estómago, testículo o de tiroides.