ES2886650T3 - Derivados de indazol como antagonistas de integrina alfaV - Google Patents

Derivados de indazol como antagonistas de integrina alfaV Download PDF

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Abstract

Un compuesto de las Fórmulas (Ia) o (Ib): **(Ver fórmula)** en las que A, E, G y J son independientemente N, C o CH; con la condición de que al menos uno de A, E, G y J sea C unido a Y; L1 y L2 son cada uno independientemente alquileno de C1-4; X es un alquileno de C1-4 sustituido con 0, 1 o 2 R8a; Y es un enlace covalente, O, S, NH, -O-(alquileno de C1-3)-, -S-(alquileno de C1-3)-, o -NH-(alquileno de C1-3)-, en donde el alquileno de C1-3 está sustituido cada uno independientemente con 0, 1 o 2 R8b; m es un número entero de 1 o 2; r es un número entero de 0, 1, 2, o 3; R1 es un resto mimético de arginina seleccionado del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** en donde uno de los asteriscos en cada uno de los restos miméticos de arginina es un punto de unión a X y los otros dos asteriscos son hidrógeno; R2 es hidrógeno, halo o alquilo de C1-6; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, carbociclilo de 3 a 10 miembros, carbociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heterociclilo de 3 a 14 miembros, heterociclilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, en donde alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R6; R3a es hidrógeno; o R3a y R3, junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico de 3 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo de C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-6, carbociclilo de 3 a 10 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, -S(O)mR7, -C(O)NRaRb, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRaRb, -NHC(O)R7, -OC(O)NRaRb, -OC(O)R7, - NHS(O)mNRaRb, o -NHS(O)mR7; en donde alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R9; R5 es hidrógeno, R5a, o un resto estructural seleccionado de **(Ver fórmula)** R5a y R5b son cada uno independientemente alquilo de C1-6, fenilo, bencilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros; en donde alquilo, fenilo y heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 R5d; R5c es alquilo de C1-6 o carbociclilo de 5 a 7 miembros; en donde el alquilo de C1-6, el fenilo y el heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 R5d; y R5d, en cada aparición, es independientemente halo, OH, alcoxi, oxo o alquilo; o como alternativa, dos R5d adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un resto carbociclilo; R6 es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, nitro, -S(O)mR12, alquilo de C1-6, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, haloaminoalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, arilo de 6 a 10 miembros, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros, carbociclilo de 3 a 6 miembros, o heterociclilo de 3 a 7 miembros; en donde alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1 o 2 R10; R7 es cada uno independientemente alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, aminoalquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo o heterocicloalquilo; en donde alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R11; R8a y R8b, en cada aparición, son independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi o haloalcoxi; R9 es cada uno independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, nitro, alquilo de C1-6, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, haloaminoalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, arilo de 6 a 10 miembros, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo de 5 a 10 heteroarilo, carbociclilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 3 a 7 miembros; en donde alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1 o 2 R13; R10 es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida; R11, cada vez que aparece, es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi o haloalcoxi; R12 es -N(RxRy), alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C1-6, hidroxialquilo de C1-6 o aminoalquilo de C1-6; R13 es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida; Ra y Rb, en cada aparición, son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, o alcoxialquilo; o como alternativa, Ra y Rb, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros; en donde el arilo y el heteroarilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo de C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; y el carbociclilo y heterociclilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; Re es OH, amino, amido, carbamato, sulfonamida, alquilo de C1-4, halo, haloalquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3-6; Rf es H, CH3, CH2CH3 o C(O)OCH2CH3; Rg se selecciona de CH3, CH2CCl3, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, bencilo; Rx y Ry son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de indazol como antagonistas de integrina aV
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a amidas de azol y aminas sustituidas como antagonistas de integrina aV, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a su uso en terapia, especialmente en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, trastornos y afecciones para las que se indique un antagonista de integrina aV en un humano.
Antecedentes de la Invención
Las integrinas pertenecen a una gran familia de a/p proteínas transmembrana heterodiméricas que participan en la adhesión celular a una amplia variedad de proteínas de la matriz extracelular, interacciones célula-célula, migración, proliferación, supervivencia celular y en el mantenimiento de la integridad tisular (Barczyk et al., Cell and Tissue Research 2010, 339, 269; Srichai, M. B; Zent, R. en Cell-Extracelular Matrix Interactions in Cáncer, 2010). En los mamíferos, hay 24 heterodímeros de a/p integrina conocidos a partir de varias combinaciones de 18 subunidades alfa y 8 beta. El factor de crecimiento transformante-p (TGF-p) tiene un papel central en la conducción de una serie de procesos patológicos que subyacen a la fibrosis, el crecimiento celular y las enfermedades autoinmunes. Las integrinas alfa V (aV), que incluyen aVp1, aVp3, aVp5, aVp6 y aVp8, están involucradas en una vía crítica que conduce a la conversión de TGF-p latente en su forma activa (Henderson, N. C.; Sheppard, D. Biochim, Biophys. Acta 2013, 1832, 891). Por lo tanto, el antagonismo de esa activación de TGF-p latente mediada por integrina aV proporciona un enfoque terapéutico viable para intervenir en estados patológicos impulsados por TGF-p (Sheppard, D. Eur. Resp. Rev. 2008, 17, 157; Goodman, S. l.; Picard, M. Trends Pharmacol. Sciences 2012, 33(7), 405; Hinz, B. Nature Medicine 2013, 19(12), 1567; Pozzi, A.; Zent, R. J. Am. Soc. Nephrol. 2013, 24(7), 1034). Las cinco integrinas aV pertenecen a un pequeño subconjunto (8 de 24) de integrinas que reconocen el motivo Arginina-Glicina-Ácido aspártico (RGD) presente en sus ligandos nativos tales como fibronectina, vitronectina y péptido asociado a la latencia (LAP).
La expresión de los subtipos de integrina aV varía significativamente. Por ejemplo, aVp6 se expresa en células epiteliales a niveles muy bajos en el tejido sano, pero está significativamente regulado al alza durante la inflamación y la cicatrización de heridas. aVp3 y aVp5 se expresan en osteoclastos, endotelio, músculo liso y células tumorales sólidas, así como en pericitos y podocitos, mientras que aVp1 se expresa en fibroblastos activados y células mesangiales.
Las afecciones fibróticas comunes que representan las principales necesidades médicas no cubiertas son la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), la fibrosis hepática y renal, la enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD), la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y la esclerosis sistémica. Dos medicamentos, pirfenidona y nintedanib, que actúan mediante mecanismos no mediados por integrinas, han sido aprobados recientemente para el tratamiento de la FPI. La presente invención se refiere a compuestos que inhiben o antagonizan la acción de una o más de las integrinas aV en el tratamiento de afecciones patológicas, tales como fibrosis y cáncer, mediadas por estas integrinas.
En la literatura se ha informado sobre una serie de antagonistas selectivos o no selectivos de moléculas pequeñas, peptídicas y basadas en anticuerpos de integrinas aV (Kapp, T. G. et al., Expert Opin. Ther. Patents 2013, 23(10), 1273; O'Day, S. et al., Brit. J. Cancer 2011, 105(3), 346; Pickarski, M. et al., Oncol. Rep. 2015, 33, 2737; Wirth, M. et al., Eur. Urol. 2014, 897; Henderson, N. C. et al., Nature Medicine 2012, 19(12), 1617; Horan, G. S. et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 56; Puthawala, K. et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 82; Reed, N. I. et al., Sci. Transl. Med. 2015, 7(288), 288ra79; Anderson, N. A. et al., WO 2014/154725 A1, WO 2016/046225 A1, WO 2016/046226 A1, WO 2016/046230 A1, WO 2016/046241 A1). Los documentos WO 2006/108040; WO 02/060438 y Raboisson et al., Eur. J. Med. Chem., Vol. 42, No 3 (marzo de 2007), 334-343 describen indoles sustituidos y su uso como antagonistas integrantes. El documento WO 2007/141473 describe derivados de N-(benzoil) -o-[2-(piridin-2-ilamino) etil]-L-tirosina y compuestos relacionados como antagonistas de a5p1
Sumario de la Invención
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (la), (Ib), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (Illa), (lllb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) y (IVf), así como el subgénero y sus especies, incluidos los estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, que son útiles como antagonistas de integrina aV.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona procesos e intermedios o intermediarios para preparar los compuestos de la presente invención.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
En otro aspecto, los compuestos de la invención se pueden usar en terapia, ya sea solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con la desregulación de las integrinas que contienen av en un paciente que necesite tal tratamiento mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o un estereoisómero, un tautómero, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La enfermedad, el trastorno o la afección pueden estar relacionados con la fibrosis patológica. Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con uno o más compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más, por ejemplo, uno a dos, otros agentes terapéuticos.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
La presente solicitud proporciona compuestos, incluyendo todos los estereoisómeros, solvatos, profármacos y sales y formas de solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo con la Fórmula (Ia) o (Ib). La presente solicitud también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib), o un estereoisómero, un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos, y opcionalmente al menos un agente terapéutico adicional. Además, la presente solicitud proporciona un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, y opcionalmente en combinación con al menos un agente terapéutico adicional para su uso en el tratamiento de un paciente que padece de una enfermedad o trastorno modulado con integrina aV tales como, por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), fibrosis hepática y renal, enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), fibrosis cardíaca y esclerosis sistémica, administrando a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de.
En una modalidad, la presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de la Fórmula (Ia) o (Ib):
Figure imgf000003_0001
o un estereoisómero, un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en donde: A, E, G y J son independientemente N, C o CH; con la condición de que al menos uno de A, E, G y J sea C unido a Y;
X es un alquileno de C1-4 sustituido con 0, 1 o 2 R8a;
Y es un enlace covalente, O, S, NH, -O-(alquileno de C1-3)-, -S-(alquileno de C1-3)-, o
-NH-(alquileno de C1-3)-, en donde el alquileno de C1-3 está sustituido cada uno independientemente con 0, 1 o 2 R8b;
R1 es un resto mimético de arginina seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000004_0001
uno de los asteriscos en cada uno de los restos mimeticos de arginina es un punto de unión a X y los otros dos asteriscos son hidrógeno;
Re es OH, amino, amido, carbamato, sulfonamida, alquilo de C1-4, halo, haloalquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3-6; Rf = H, CH3, CH2CH3, C(O)OCH2CH3;
Rg = CH3, CH2CCl3, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, bencilo;
Figure imgf000005_0001
r es un número entero de 0, 1,2 o 3;
R2 es hidrógeno, halo o alquilo de Ci-a;
R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-a, carbociclilo de 3 a 10 miembros, carbociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heterociclilo de 3 a 14 miembros, heterociclilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1,2 o 3 Ra;
R3a es hidrógeno; o como alternativa, R3a y R3, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico de 3 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo de C1-a, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida;
R4 es hidrógeno, alquilo de C1-a, carbociclilo de 3 a 10 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclilalquilo, arilo de a a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, -S(O)mR7, -C(O)NRaRb, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRaRb, -NHC(O)R7, -OC(O)NRaRb, -OC(O)R7, -NHS(O)mNRaRb, o -NHS(O)mR7; en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R9;
Ra es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, nitro, -S(O)mR12, alquilo de C1-a, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, haloaminoalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, arilo de a a 10 miembros, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros, carbociclilo de 3 a a miembros, o heterociclilo de 3 a 7 miembros; en donde el alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1 o 2 R10;
R7 es cada uno independientemente alquilo de C1-a, alcoxi de C1-a, aminoalquilo de C1-a, haloalquilo de C1-a, arilo de a a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R11;
R8a, R8b y R11, en cada aparición, son independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1-a, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R9 es cada uno independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, nitro, alquilo de C1-a, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, haloaminoalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, arilo de a a 10 miembros, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo de 5 a 10 heteroarilo, carbociclilo de 3 a a miembros o heterociclilo de 3 a 7 miembros; en donde el alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1 o 2 R13;
R10 y R13 son cada uno independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1-a, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida;
R12 es -N(RxRy), alquilo de C1-a, haloalquilo de C1-a, alcoxi de C1-a, haloalcoxi de C1-a, hidroxialquilo de C1-a o aminoalquilo de C1-a; y
Rx y Ry son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-a;
Ra y Rb, en cada aparición, son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-a, haloalquilo de C1-a, cicloalquilo de C3-a, arilo de a a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, o alcoxialquilo; o como alternativa, Ra y Rb, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico de 3 a 8 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1-a, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida;
m es un número entero de 1 o 2;
R5 es hidrógeno, R5a, o un resto estructural seleccionado de
Figure imgf000005_0002
L1 y L2 son cada uno independientemente alquileno de C1-4;
R5a y R5b son cada uno independientemente alquilo de C1-a, fenilo, bencilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros; en donde el alquilo, fenilo y heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 R5d;
R5c es alquilo de C1-a o carbociclilo de 5 a 7 miembros; en donde el alquilo de C1-a, el fenilo y el heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 R5d; y
R5d, en cada aparición, es independientemente halo, Oh , alcoxi, oxo o alquilo; o como alternativa, dos R5d adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un resto carbociclilo.
En una modalidad de la Fórmula (la) o (Ib), R9 es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo o alquilo de Ci-6.
En una modalidad de la Fórmula (Ia) o (Ib), A, E, G y J, junto con los dos átomos de carbono, forman un resto de anillo seleccionado de la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000006_0001
En una modalidad de la fórmula (Ia) o (Ib), R1 es un resto mimético de arginina seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0002
Re es OH, alquilo de C1-4, halo, haloalquilo o cicloalquilo de C1-4; y r es un número entero de 0, 1, 2 o 3.
En una modalidad de la Fórmula (Ia) o (Ib), R1 es un resto mimético de arginina seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000007_0001
uno de los asteriscos en cada uno de los restos miméticos de arginina es un punto de unión a X y los otros dos asteriscos son hidrógeno;
Rf = H, Me, Et, COOEt;
Rg = CH3, CH2CH3, CH2CCl3, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, bencilo
Figure imgf000007_0002
Re es OH, alquilo de C1-4, halo, haloalquilo o cicloalquilo de C1-4; y
r es un número entero de 0, 1, 2 o 3.
En una modalidad de la Fórmula (Ia) o (Ib), R3a es hidrógeno; y R3 es hidrógeno o un resto estructural seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
En una modalidad de la Fórmula (la) o (Ib), R3a y R3, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un resto cicloalquilo de C3-6.
En una modalidad de la Fórmula (Ia) o (Ib), R4 es hidrógeno o un resto estructural seleccionado del grupo que consiste en
En una modalidad de la Fórmula (la) o (Ib), R4 es H, y R3 no es H; o como alternativa, R3 es H, y R4 no es H.
En una modalidad de la Fórmula (Ia) o (Ib), R5 es H o R5a; y R5a es metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, isopentilo o un resto estructural seleccionado de
Figure imgf000010_0001
En una modalidad de la Fórmula (Ia) o (Ib), el compuesto está representado por la Fórmula estructural (IIa), (IIb), (IIc) o (IId):
Figure imgf000010_0002
en donde R1, X, Y, R3, R4 y R5 son los mismos que se han definido anteriormente.
En una modalidad de la Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), R1 se selecciona de una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en
Figure imgf000011_0001
En una modalidad de la Fórmula (Ila), (Ilb), (IIc), o (Ild), X es alquileno de C1-4; e Y es un enlace covalente u O. En una modalidad de la Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId),
R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, carbociclilo de 3 a 6 miembros, carbociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heterociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R6;
R3a es hidrógeno;
R4 es hidrógeno;
R6 es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1-6, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, un resto amida, un resto éster, arilo de 6 a 10 miembros, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; en donde el alquilo, alcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1 o 2 R10; y
R10, en cada aparición, es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo o alquilo de C1-6.
En una modalidad de la fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), R4 es hidrógeno; R3a y R3, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros.
En una modalidad de la Fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId),
R3 es hidrógeno;
R3a es hidrógeno;
R4 es alquilo de C1-6, arilalquilo, -S(O)mR7, -C(O)NRaRb, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRaRb, -NHC(O)R7, -OC(O)NRaRb, -OC(O)R7, -NHS(O)mNRaRb, o -NHS(O)mR7; en donde el alquilo y el arilalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1,2 o 3 R9;
R7 es cada uno independientemente alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, aminoalquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R11;
R9 y R11, en cada aparición, son independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo o alquilo de Cm
En una modalidad de la fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), R5 es hidrógeno.
En una modalidad de la Fórmula (Ia) o (Ib), el compuesto está representado por la Fórmula estructural (IIIa), (IIIb), (IIIc) o (IIId):
Figure imgf000012_0001
en donde R1, X, Y, R3, R4 y R5 son los mismos que se han definido anteriormente.
En una modalidad de la Fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc) o (IIId), X es alquileno de C2-4; e Y es un enlace covalente u O. En una modalidad de la Fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc) o (IIId),
R3 es alquilo de C1-6, carbociclilo de 3 a 6 miembros, carbociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heterociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R6;
R3a es hidrógeno;
R4 es hidrógeno;
R6 es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1-6, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, un resto amida, un resto éster, arilo de 6 a 10 miembros, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; en donde el alquilo, alcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1 o 2 R10; y
R10, en cada aparición, es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo o alquilo de C1-6.
En una modalidad de la Fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc) o (IIId),
R3 es hidrógeno;
R3a es hidrógeno;
R4 es alquilo de C1-6, arilalquilo, -S(O)mR7, -C(O)NRaRb, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRaRb, -NHC(O)R7, -OC(O)NRaRb, -OC(O)R7, -NHS(O)mNRaRb, o -NHS(O)mR7; en donde el alquilo y el arilalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1,2 o 3 R9;
R7 es cada uno independientemente alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, aminoalquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R11; y
R9 y R11, en cada aparición, son independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo o alquilo de C1-6.
En una modalidad de la Fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc) o (IIId), R5 es hidrógeno.
En una modalidad de la Fórmula (Ia) o (Ib), el compuesto está representado por la Fórmula estructural (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) o (IVf):
Figure imgf000013_0001
en donde R1, X, Y, R3, R4 y R5 son los mismos que se han definido anteriormente.
En una modalidad de la Fórmula (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) o (IVf), X es alquileno de C2-4; e Y es un enlace covalente u O.
En una modalidad de la Fórmula (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) o (IVf),
R3 es alquilo de C1-6, carbociclilo de 3 a 6 miembros, carbociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heterociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R6;
R3a es hidrógeno;
R4 es hidrógeno;
R6 es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1-6, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, un resto amida, un resto éster, arilo de 6 a 10 miembros, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; en donde el alquilo, alcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1 o 2 R10; y
R10, en cada aparición, es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo o alquilo de C1-6.
En una modalidad de la Fórmula (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) o (IVf),
R3 es hidrógeno;
R3a es hidrógeno;
R4 es alquilo de C1-6, arilalquilo, -S(O)mR7, -C(O)NRaRb, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRaRb, -NHC(O)R7, -OC(O)NRaRb, -OC(O)R7, -NHS(O)mNRaRb, o -NHS(O)mR7; en donde el alquilo y el arilalquilo están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1,2 o 3 R9;
R7 es cada uno independientemente alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, aminoalquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo o heterocicloalquilo; en donde el alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R11; y
R9 y R11, en cada aparición, son independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo o alquilo de C1-6.
En una modalidad de la Fórmula (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) o (IVf), R5 es hidrógeno.
En una modalidad cualquiera de la Fórmula (Ia) o (Ib), el compuesto se selecciona de uno cualquiera de los Ejemplos descritos en esta descripción, o un estereoisómero, un tautómero, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, UTILIDADES TERAPÉUTICAS Y COMBINACIONES
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para fabricar un compuesto de la presente invención.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un intermedio para fabricar un compuesto de la presente invención.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como la definida anteriormente que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con la desregulación de las integrinas av en un paciente que necesita tal tratamiento.
En otra modalidad, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección que comprende la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o un estereoisómero, un tautómero, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo al paciente para su uso en la provocación de un efecto antagonista del receptor de integrina en un paciente. En una modalidad, el efecto antagonista del receptor de integrina es un efecto antagonista para cualquiera de aVp6, aVpl, aVp3, aVp5 y aVp8; o una combinación de uno o más de aVp6, aVpl, aVp3, aVp5 y aVp8. Por ejemplo, el efecto antagonista del receptor de integrina puede ser un efecto antagonista de aVp6, aVpl, aVp3, aVp5 y aVp8.
En algunas modalidades, la enfermedad, trastorno o afección está asociada con fibrosis, incluyendo fibrosis pulmonar, hepática, renal, cardíaca, dérmica, ocular y pancreática.
En otras modalidades, la enfermedad, trastorno o afección está asociada con trastornos de proliferación celular, como el cáncer. En algunas modalidades, el cáncer incluye crecimiento de tumores sólidos o neoplasia. En otras modalidades, el cáncer incluye metástasis tumoral. En algunas modalidades, el cáncer es de vejiga, sangre, hueso, cerebro, mama, sistema nervioso central, cuello uterino, colon, endometrio, esófago, vesícula biliar, genitales, tracto genitourinario, cabeza, riñón, laringe, hígado, pulmón, tejido muscular, cuello, mucosa oral o nasal, ovario, páncreas, próstata, piel, bazo, intestino delgado, intestino grueso, estómago, testículo o tiroides. En otras modalidades, el cáncer es un carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple o seminoma. Ejemplos de enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con la actividad de las integrinas aV que pueden prevenirse, modularse o tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, entre otros, la inyección de trasplante, trastornos fibróticos (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis de la piel, esclerosis sistémica, trastornos inflamatorios (por ejemplo, hepatitis aguda, hepatitis crónica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), psoriasis, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), osteoporosis, así como trastornos de proliferación celular (por ejemplo, cáncer, mieloma, fibroma, hepatocarcinoma, leucemia, sarcoma de Kaposi, tumores sólidos).
Los trastornos fibróticos, los trastornos inflamatorios, así como los trastornos de proliferación celular que son adecuados para ser prevenidos o tratados por los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), enfermedad pulmonar intersticial, neumonía intersticial no específica (NSIP), neumonía intersticial usual (UIP), fibrosis inducida por radiación, fibrosis pulmonar familiar, fibrosis de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), nefropatía diabética, glomerulosclerosis focal segmentaria, nefropatía por IgA, nefropatía inducida por fármacos o trasplante, nefropatía autoinmune, nefritis lúpica, fibrosis hepática, fibrosis renal, enfermedad renal crónica (CKD), enfermedad renal diabética (DKD), fibrosis cutánea, queloides, esclerosis sistémica, esclerodermia, fibrosis inducida por virus, enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis alcohólica o no alcohólica (NASH), hepatitis aguda, hepatitis crónica, cirrosis hepática, colangitis esclerosante primaria, hepatitis inducida por fármacos, cirrosis biliar, hipertensión portal, fallo regenerativo, hipofunción hepática, trastorno del flujo sanguíneo hepático, nefropatía, neumonía, psoriasis, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), secreción pancreática anormal, hiperplasia prostática benigna, vejiga neuropática enfermedad, tumor de la médula espinal, hernia del disco intervertebral, estenosis del canal espinal, insuficiencia cardíaca, fibrosis cardíaca, fibrosis vascular, fibrosis perivascular, fiebre aftosa, cáncer, mieloma, fibroma, hepatocarcinoma, leucemia, leucemia linfocítica crónica, sarcoma de Kaposi, tumores sólidos, infarto cerebral, hemorragia cerebral, dolor neuropático, neuropatía periférica, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), glaucoma, fibrosis ocular, cicatrización corneal, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), cicatrización por cirugía de filtración de glaucoma penfigoide cicatricial, enfermedad de Cronh o lupus eritematoso sistémico; formación de queloides resultante de la curación anormal de heridas; fibrosis después del trasplante de órganos, mielofibrosis y fibromas. En una modalidad, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno de proliferación celular, que comprende la administración a un paciente que necesita tal tratamiento.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso en terapia. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso en terapia para el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno proliferativo de las células del mismo.
En otra modalidad, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno de proliferación celular del mismo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un primer y segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno de proliferación celular.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En otra modalidad, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno de proliferación celular.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como uno o más agentes terapéuticos antifibróticos y/o antiinflamatorios.
En una modalidad, los agentes terapéuticos adicionales usados en composiciones farmacéuticas combinadas o métodos combinados o usos combinados, se seleccionan de uno o más, preferiblemente uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos: inhibidores de la síntesis de TGFp (por ejemplo, pirfenidona)), inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y cinasas receptoras del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) (por ejemplo, nintedanib), anticuerpo monoclonal anti-aVp6 humanizado (por ejemplo, 3G9)), pentraxina-2 recombinante humana, amiloide P sérico humano recombinante, anticuerpo humano recombinante contra TGFp-1, -2 y -3, antagonistas de los receptores de endotelina (por ejemplo, macitentan), interferón gamma, inhibidor de cinasa amino-terminal c-Jun (JNK) (por ejemplo, 4-[[9-[(3S)-tetrahidro-3-furanil]-8-[(2,4,6-trifluorofenil)amino]-9H-purin-2-il]amino]-trans-ciclohexanol, ácido 3-pentilbencenoacético (PBI-4050), derivado de porfirina tetra-sustituido que contiene manganeso (III), anticuerpo monoclonal dirigido a eotaxina-2, anticuerpo contra interleucina-13 (IL-13) (por ejemplo, lebrikizumab, tralokinumab), anticuerpo biespecífico dirigido a interleucina 4 (IL-4) e interleucina 13 (IL-13), agonista del receptor de taquicinina NK1 (por ejemplo, Sar9, Met(Ü2)11-Sustancia P), Cintredekin Besudotox, anticuerpo monoclonal kappa IgG1 derivado de ADN recombinante humano contra el factor de crecimiento conectivo, y anticuerpo kappa IgG1 completamente humano, selectivo para ligando CC-quimiocina 2 (por ejemplo, carlumab, CCX140), antioxidantes (por ejemplo, N-acetilcisteína), inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) (por ejemplo, sildenafil), agentes para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias como los antagonistas muscarínicos (por ejemplo, tiotropio, ipatropio bromuro), agonistas p2 adrenérgicos (por ejemplo, salbutamol, salmeterol), corticosteroides (por ejemplo, triamcinolona, dexametasona, fluticasona), agentes inmunosupresores (por ejemplo, tacrolimus, rapamicina, pimecrolimus) y agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de NALFD, NASH, o esclerosis sistémica, como agonistas de FXR (por ejemplo, OCA, GS-9674 y LJN452), inhibidores de LOXL2 (por ejemplo, simtuzumab), antagonistas de LPA1 (por ejemplo, SAR 100842), moduladores de PPAR (por ejemplo, elafibrinor, pioglitazona, y saroglitazar, IVA337), inhibidores de SSAO/VAP-1 (por ejemplo, PXS-4728A y SZE5302), inhibidores de ASK-1 (por ejemplo GS-4997), inhibidores de ACC (por ejemplo, CP-640186 y NDI-010976), agonista de FGF21 (por ejemplo, LY2405319), inhibidores de caspasa (por ejemplo, emricasan), inhibidores de NOX4 (por ejemplo, GKT137831), inhibidor de MGAT2 y conjugados de ácido biliar/ácido graso (por ejemplo, aramol). Los inhibidores de av de diversas modalidades de la presente invención también se puede usar en combinación con uno o más agentes terapéuticos tales como inhibidores de CCR2/5 (por ejemplo, cenicriviroc), inhibidores de galectina-3 (por ejemplo, TD-139, GR-MD-02), antagonistas del receptor de leucotrieno (por ejemplo, tipelukast, montelukast), inhibidores de SGLT2 (por ejemplo, dapagliflozina, remogliflozina), agonistas de GLP-1 (por ejemplo, liraglutida y semaglutida), inhibidores de FAK (por ejemplo, GSK-2256098), agonistas inversos de CB1 (por ejemplo, JD-5037), agonistas de CB2 (por ejemplo, a PD-371 y JBT-101), inhibidores de autotaxina (por ejemplo, GLPG1690), inhibidores de prolil t-ARN sintetasa (por ejemplo, halofugenona), agonistas de FPR2 (por ejemplo, ZK-994) y agonistas de THR (por ejemplo, MGL: 3196).
Los compuestos de esta invención pueden administrarse para cualquiera de los usos descritos en el presente documento por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tales como tabletas, cápsulas (cada uno de los cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación controlada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones; sublingualmente bucalmente parenteralmente, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, incluida la administración a las membranas nasales, por ejemplo mediante aerosol de inhalación; tópicamente, tal como en forma de una crema o ungüento; o por vía rectal tal como en forma de supositorios. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administrarán con un portador farmacéutico seleccionado en función de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
El término "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención en combinación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable adicional. Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, incluyendo, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, rellenos, agentes reguladores de flujo, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes suspensores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, según la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores que están dentro del alcance de los expertos en la técnica. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del agente activo que se esté formulando; el sujeto al que se vaya a administrar la composición que contenga el agente; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirija. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como varias formas de dosificación sólidas y semisólidas. Tales vehículos pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes además del agente activo, tales ingredientes adicionales siendo incluidos en la formulación por varias razones, por ejemplo, la estabilización del agente activo, los aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos de habilidad ordinaria en la técnica. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, y los factores involucrados en su selección, se encuentran en varias fuentes fácilmente disponibles como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición (1990).
Los términos "tratar" o "tratamiento" como se usan en el presente documento se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos los resultados clínicos, mediante el uso de un compuesto o una composición de la presente invención. Para los fines de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes: disminución de la gravedad y/o frecuencia de uno o más síntomas resultantes de la enfermedad, trastorno o afección; disminuir el alcance o la regresión de la enfermedad, trastorno o afección; estabilizar la enfermedad, trastorno o afección (por ejemplo, prevenir o retrasar el empeoramiento de la enfermedad, trastorno o afección); retrasar o ralentizar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección; mejorar el estado de enfermedad, trastorno o afección; disminuir la dosis de uno o más medicamentos necesarios para tratar la enfermedad, trastorno o afección; y/o aumentando la calidad de vida.
El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, condición médica y peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado.
A modo de guía general, la dosis oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, oscilará entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 5000 mg por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1000 mg por día, y lo más preferiblemente entre aproximadamente 0,1 a alrededor de 250 mg por día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas oscilarán entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos se administran normalmente en mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (colectivamente referidos aquí como vehículos farmacéuticos) adecuadamente seleccionados con respecto a la forma de administración pretendida, por ejemplo, tabletas orales, cápsulas, elixires y jarabes, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 2000 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo normalmente estará presente en una cantidad de aproximadamente 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composición.
Una cápsula típica para administración oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se empaqueta en una cápsula de gelatina n.° 1.
Una preparación inyectable típica se produce colocando asépticamente al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg) en un vial, liofilizando asépticamente y sellando. Para su uso, los contenidos del vial se mezclan con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o en combinación con un portador farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la invención, o en combinación con uno o más, preferiblemente uno a tres, otro (s) agente (s) terapéutico (s), por ejemplo, agonistas de FXR u otro material farmacéuticamente activo.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physician’s Desk Reference, como en las patentes expuestas anteriormente, o según lo determinado por alguien de habilidad ordinaria en la técnica.
Particularmente cuando se proporciona como una unidad de dosis única, existe la posibilidad de una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico se combinan en una sola unidad de dosificación, se formulan de tal manera que, aunque los ingredientes activos se combinen en una sola unidad de dosificación, el contacto físico entre los ingredientes activos se minimice (es decir, sea reducido). Por ejemplo, un ingrediente activo puede tener un recubrimiento entérico. Al recubrir de manera entérica uno de los ingredientes activos, es posible no solo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino que también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de manera que uno de estos componentes no se libere en el estómago, sino que se libere en los intestinos. Uno de los ingredientes activos también se puede recubrir con un material que afecte a una liberación prolongada en todo el tracto gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación prolongada también puede tener un recubrimiento entérico adicional, de modo que la liberación de este componente se produzca solo en el intestino. Otro enfoque más implicaría la formulación de un producto de combinación en el que un componente se recubra con un polímero de liberación prolongada y/o entérica, y el otro componente también se recubre con un polímero como un grado de baja viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados como se conocen en la técnica, con el fin de separar más los componentes activos. El recubrimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente.
Estas, así como otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, tanto si se administran en una sola forma de dosificación como si se administran en formas separadas pero al mismo tiempo de la misma manera, serán evidentes para los expertos en la técnica, una vez armado con la presente descripción.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más, preferiblemente uno a tres, agentes terapéuticos adicionales. Por "administrar en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más, preferiblemente uno a tres, se administran agentes terapéuticos adicionales simultáneamente al mamífero que se está tratando. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes momentos. Por lo tanto, cada componente puede administrarse por separado pero lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándar o de referencia, por ejemplo, como estándar de calidad o control, en pruebas o ensayos que impliquen las integrinas av. Tales compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para uso en investigación farmacéutica que implique la actividad de integrinas av. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención podría usarse como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador que el ensayo se estaba llevando a cabo correctamente y proporcionaría una base para la comparación, especialmente si el compuesto de prueba era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención podrían usarse para probar su efectividad.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Tal como se usa en el presente documento, el artículo de fabricación pretende incluir, pero no limitarse a, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de las dislipidemias y sus secuelas. En otra modalidad, el prospecto indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se definió anteriormente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento de la fibrosis y las secuelas de la misma. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) están ubicados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está ubicado dentro o fuera del segundo recipiente. Ubicado dentro del primer y segundo recipiente significa que el recipiente respectivo mantiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. El primer recipiente está destinado a cubrir una botella, un frasco, un vial, un pomo, una jeringa, un tubo (por ejemplo, para una preparación de crema) o cualquier otro envase usado para fabricar, almacenar, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno que se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no se limitan a, cajas (por ejemplo, cartón o plástico), rejillas, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), sobres y bolsas pequeñas. El prospecto se puede colocar físicamente en el exterior del primer recipiente a través de cinta, pegamento, grapa u otro método de fijación, o puede descansar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de conexión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se encuentra en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, es preferible que el prospecto se sujete físicamente a través de cinta, pegamento, grapa u otro método de fijación. Como alternativa, puede ser adyacente o tocar el exterior del segundo recipiente sin estar físicamente conectado.
El prospecto es una etiqueta, etiqueta, marcador, etc. que indica información relacionada con la composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente. La información indicada generalmente será determinada por la agencia reguladora que rige el área en la que se venderá el artículo de fabricación (por ejemplo, la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos). Preferiblemente, el prospecto del paquete indica específicamente las indicaciones para las cuales se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede estar hecho de cualquier material en el que una persona pueda leer la información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferiblemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel con respaldo adhesivo o plástico, etc.) sobre el cual se ha formado la información deseada (por ejemplo, impresa o aplicada).
Definiciones
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química o nombre dado abarcará todos los isómeros estéticos y ópticos y racematos de los mismos donde existan dichos isómeros. A menos que se indique lo contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis- y trans- (o E- y Z-) de los compuestos de la presente invención y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden prepararse por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Todos los procesos usados para preparar compuestos de la presente invención y los intermedios hechos en los mismos se consideran parte de la presente invención. Cuando se preparen productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o en forma de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Si así se desea, una forma de un compuesto se puede convertir en otra forma. Una base o ácido libre se puede convertir en una sal; una sal puede convertirse en el compuesto libre u otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención se puede separar en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en varias formas tautoméricas, en las que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reorganizan. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención. Como se usa en el presente documento, "un compuesto de la invención" o "compuestos de la invención" significa uno o más compuestos abarcados por la Fórmula (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) o (IVf), o un estereoisómero, un tautómero, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tengan el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo de C1 a C10" o "alquilo de C110" (o alquileno) pretende incluir grupos alquilo de C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 y C10. Además, por ejemplo, "alquilo de C1 a C6" o "alquilo de C1-6" denota alquilo con 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar no sustituido o sustituido con al menos un hidrógeno reemplazado por otro grupo químico. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n butilo, isobutilo, t butilo) y pentilo (por ejemplo, n pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "alquilo de C0" o "alquileno de C0", se pretende denotar un enlace directo.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquilo inferior" como se emplea en este documento solo o como parte de otro grupo incluye hidrocarburos de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 8 carbonos, y los términos "alquilo" y "alk" como se emplean aquí solo o como parte de otro grupo incluye hidrocarburos de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 20 carbonos, preferiblemente de 1 a 10 carbonos, más preferiblemente de 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares, así como grupos tales como los que incluyen 1 a 4 sustituyentes tales como halo, por ejemplo, F, Br, Cl o I o CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, alcanoílo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo, como O, N o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquilo que está unido a la molécula principal es reemplazados por un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3, etc.), una amina (por ejemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), o un grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no está unido a la molécula parental se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S) y los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un alquil éter (por ejemplo, -CH2CH2-O-CH3, etc.), una alquilamina (por ejemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc.), o un tioalquil éter (por ejemplo, -CH2SCH3). Si un átomo de carbono terminal del grupo alquilo se reemplaza por un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2CH2OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH2NH2), o un grupo alquiltiol (por ejemplo, -CH2CH2SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono o 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo heteroalquilo de C1-C6 significa un grupo heteroalquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
“Alquenilo” o “alquenileno” pretende incluir cadenas de hidrocarburos de configuración recta o ramificada que tengan el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferiblemente uno a dos, dobles enlaces carbonocarbono que puedan aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo de C2 a C6" o "alquenilo de C2-6" (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo de C2, C3, C4, C5 y C6. Ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3,-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metilen-2-propenilo, y 4-metil 3-pentenilo.
"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más, preferiblemente uno a tres, carbonos triples enlaces que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo de C2 a C6" o "alquinilo de C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo de C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
Como se usa en este documento, "arilalquilo" (también conocido como aralquilo), "heteroarilalquilo" "carbociclilalquilo" o "heterociclilalquilo" se refieren a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un radical arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, respectivamente. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2 naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo, heteroarilalquilo, carbociclilalquilo o heterociclilalquilo puede comprender de 4 a 20 átomos de carbono y de 0 a 5 heteroátomos, por ejemplo, el resto alquilo puede contener de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "bencilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo fenilo, en el que dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos, preferiblemente 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3,CH2CH3, CO2H y CO2CH3. "Bencilo" también puede representarse por la fórmula "Bn".
El término "alcoxi inferior", "alcoxi" o "alquiloxi", "ariloxi" o "aralcoxi" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de oxígeno. Se pretende que "alcoxi de C1 a C6" o "alcoxi C1-6" (o alquiloxi) incluya grupos alcoxi de C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y f-butoxi. De manera similar, "alquiltio inferior", "alquiltio", "tioalcoxi", "ariltio" o "aralquiltio" representa un grupo alquilo, arilo o aralquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.
El término "alcanoílo" o "alquilcarbonilo", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo unido a un grupo carbonilo. Por ejemplo, el alquilcarbonilo puede estar representado por alquil-C
(O)-. "Alquilcarbonilo de C1 a C6" (o alquilcarbonilo), está destinado a incluir grupos alquilo de C1, C2, C3, C4, C5 y C6-C(O)-.
El término "alquilsulfonilo" o "sulfonamida", como se usa en este documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo o amino unido a un grupo sulfonilo. Por ejemplo, el alquilsulfonilo puede estar representado por -S(O)2R', mientras que la sulfonamida puede estar representada por -S(O)2NRcRd. R' es alquilo de C1 a C6; y Rc y Rd son los mismos que se definen a continuación para "amino".
El término "carbamato", como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere al oxígeno unido a un grupo amido. Por ejemplo, el carbamato puede ser representado por N(RcRd)-C(O)-O-, y Rc y Rd son los mismos que se definen a continuación para "amino".
El término "amido" como se usa en este documento solo o como parte de otro grupo se refiere a amino unido a un grupo carbonilo. Por ejemplo, amido puede estar representado por N(RcRd)-C(O)-, y Rc y Rd son los mismos que se definen a continuación para "amino".
El término "amino" se define como -NRcRd, en donde Rc y Rd son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6; o como alternativa, Rc y Rd, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida. Cuando Rc o Rd (o ambos) es alquilo de C1-6, el grupo amino también puede denominarse alquilamino. Ejemplos de grupo alquilamino incluyen, sin limitación, -NH2, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino y similares.
El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo amino. Por ejemplo, aminoalquilo puede estar representado por N(RcRd)-alquileno-. "aminoalquilo de C1 a
C6" o "C1-6", se destina a incluir grupos aminoalquilo de C1, C2, C3, C4, C5 y C6.
El término "halógeno" o "halo" como se usa en este documento solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo, prefiriéndose el cloro o el flúor.
"Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifático saturado de cadena tanto ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido con uno o más halógenos. "Haloalquilo de C1 a C6" o "haloalquilo de C1-6" (o haloalquilo), pretende incluir grupos haloalquilo de C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más átomos de flúor. El término "polihaloalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo "alquilo" como se definió anteriormente que incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente
F, como polifluoroalquilo, por ejemplo, CF3CH2, CF3 o CF3CF2CH2.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi de C1 a C6" o "haloalcoxi de C1-6" pretende incluir grupos haloalcoxi de C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Ejemplos de limitan a, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluorotoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-. El término "polihaloalquiloxi" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" como se definió anteriormente, que incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, como polifluoroalcoxi, por ejemplo, CF3CH2O, CF3O o CF3CF2CH2O.
"Hidroxialquilo" pretende incluir grupos de hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más hidroxilo (OH) o amino, respectivamente. "Hidroxialquilo de C1 a C6" (o hidroxialquilo), pretende incluir grupos hidroxialquilo de C1, C2, C3, C4,
C5 y C6.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, que incluyen sistemas de anillo mono, bi o policíclicos.
"Cicloalquilo de C3 a C7" o "cicloalquilo de C3-7" se entiende que incluye grupos cicloalquilo de C3, C4, C5, C6 y C7.
Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Los grupos cicloalquilo ramificados, tales como 1 metilciclopropilo y 2 metilciclopropilo, se incluyen en la definición de "cicloalquilo".
El término "cicloheteroalquilo" se refiere a grupos heteroalquilo ciclados, que incluyen sistemas de anillo mono-, bi- o poli-cíclicos. Se pretende que "cicloheteroalquilo de C3 a C7" o "cicloheteroalquilo de C3-7" incluya grupos cicloheteroalquilo de C3, C4, C5, C6 y C7. Ejemplos de grupos cicloheteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo. Los grupos cicloheteroalquilo ramificados, tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo y pirazinilmetilo, se incluyen en la definición de "cicloheteroalquilo".
Como se usa en el presente documento, el término "azaciclilo" se refiere a un cicloheteroalquilo que contiene uno o más átomos de nitrógeno en el anillo. Los ejemplos de grupos azaciclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
Como se usa en el presente documento, "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" significa cualquier anillo de hidrocarburo estable monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros (incluso bicíclico o tricíclico), cualquiera de los cuales puede estar saturado o parcialmente insaturado. Es decir, el término "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" incluye, sin limitación, cicloalquilo y cicloalquenilo. Ejemplos de esos carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, ciclohpetenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3,3.0]bicilooctano, [4,3.0]biciclononano, [4,4.0]biciclodecano (decalina), [2,2.2]biciclooctano, fluorenilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se muestra arriba, los anillos con puente también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2,2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique lo contrario, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, indanilo y tetrahidronaftilo. Un anillo con puente se produce cuando uno o más, preferiblemente uno a tres, átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo es puenteado, los sustituyentes indicados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Además, el término "carbociclilo", que incluye "cicloalquilo" y "cicloalquenilo", como se emplea en este documento solo o como parte de otro grupo incluye grupos de hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 o 2 dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos, incluidos monocicíclico, bicíclico y tricíclico, que contiene un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos, preferiblemente 3 a 10 carbonos, que forman el anillo y que pueden fusionarse con 1 o 2 anillos aromáticos como se describe para arilo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,
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cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende significar un sistema de anillo carbocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo benzo fusionado con un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado o parcialmente insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono, lo que da como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito aquí puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero no se limitan a, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo", como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (incluidos los bicíclicos y tricíclicos), que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo y fenantranilo. Los restos arilo son bien conocidos y descritos, por ejemplo, en Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). En una modalidad, el término "arilo" denota grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la parte del anillo (tales como fenilo o naftilo que incluyen 1 -naftilo y 2-naftilo). Por ejemplo, "arilo de C6 o C10" o "arilo de C6-10" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique lo contrario, "arilo", "arilo de C6 o C10", "arilo de C6-10", o "residuo aromático" puede estar sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos, preferiblemente 1 a 3 grupos, seleccionados de -OH, -OCH3 , -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO2 , -NH2 , -N(CH3)H, N(CH3)2, -CF3, -OCF3, -C(O)CH3, -SCH3, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CO2H y CO2CH3.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" pretende significar un anillo heterocíclico estable monocíclico de 3, 4, 5, 6 o, 7 miembros o policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros (incluso bicíclico o tricíclico) que está saturado o parcialmente insaturado, y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; e incluyendo cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente se fusiona con un anillo carbocíclico o arilo (por ejemplo, benceno). Es decir, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" incluye sistemas de anillos no aromáticos, tales como heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos aquí pueden estar sustituidos en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente cuaternizarse. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor que 1. Ejemplos de heterciclilo incluyen, sin limitación, azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, piperonilo, piranilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, morfolinilo, dihidrofuro[2,3d]-tetrahidrofenilo.
Como se usa en este documento, el término "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" significa un sistema de anillo heterocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos fusionados y consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionado del grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno fusionado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado, y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (siempre que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo sea un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor que 1. Ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico son, pero no se limitan a, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo.
Los anillos puenteados también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo con puente se produce cuando uno o más, preferiblemente uno a tres, átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, entre otros, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando se puentea un anillo, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" pretende significar hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos (incluyendo bicíclicos y tricíclicos) estables que incluyen al menos un miembro del anillo heteroátomo tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o no sustituidos. El átomo de nitrógeno está sustituido o no sustituido (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente (es decir, N^-O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
Los ejemplos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isochromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxiphenilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatianilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5 tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo.
Ejemplos de heteroarilo de 5 a 10 miembros incluyen, entre otros, piridinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, isatinoilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, y pirazolopiridinilo. Ejemplos de heterocciclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, y triazolilo.
A menos que se indique lo contrario, "carbociclilo" o "heterociclilo" incluyen de uno a tres anillos adicionales fusionados al anillo carbocíclico o al anillo heterocíclico (como arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, por ejemplo,
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y puede estar opcionalmente sustituido a través de los átomos de carbono disponibles con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminoalquilcarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino y arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los s y/o cualquiera de los sys alquilo descritos en la presente.
De acuerdo con una convención usada en la técnica, un enlace que apunta a una línea en negrita, tal como
Figure imgf000023_0002
se usa en las fórmulas estructurales de este documento, representa el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente a la estructura del núcleo o esqueleto.
De acuerdo con una convención usada en la técnica, un enlace ondulado en una fórmula estructural, tal como
Figure imgf000023_0003
se usa para representar un centro estereogénico del átomo de carbono al que X', Y' y Z' están unidos y se pretende que represente ambos enantiómeros en una sola figura. Es decir, una fórmula estructural con un enlace ondulado denota cada uno de los enantiómeros individualmente, tales como
así como una mezcla racémica de los mismos.
Se entiende aquí que si un resto carbocíclico, arilo, heterocíclico o heteroarilo se puede unir o unir de otra manera a un sustrato designado a través de diferentes átomos del anillo sin denotar un punto específico de unión, entonces se pretenden todos los puntos posibles, ya sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" significa 2-, 3- o 4-piridilo, el término "tienilo" significa 2- o 3-tienilo, y así sucesivamente.
Cuando se usa un anillo de puntos dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces ese sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el que ese sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, dicho sustituyente puede unirse mediante cualquier átomo en ese sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Un experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes y otros restos de los compuestos de la presente invención deben seleccionarse con el fin de proporcionar un compuesto que sea suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que pueda formularse en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Los compuestos de la presente invención que tienen tal estabilidad se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato. El término "ión metálico" se refiere a los iones de metales alcalinos como el sodio, el potasio o el litio y los iones de metales alcalinotérreos tales como el magnesio y el calcio, así como el zinc y el aluminio.
Como se menciona en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo no hidrógeno, siempre que se mantengan las valencias normales y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en los restos aromáticos. Cuando se dice que un sistema de anillo (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o doble enlace sea parte (es decir, dentro) del anillo. Los dobles enlaces de anillo, como se usa en este documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
En los casos en los que hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados cubren tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O).
Cuando una variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos R, ese grupo no estará sustituido cuando esté sustituido con 0 grupo R, o esté sustituido con hasta tres grupos R, y en cada aparición, R se selecciona independientemente de la definición de R.
Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permitidas solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Como se usa en el presente documento, el término "tautómero" se refiere a cada uno de dos o más isómeros de un compuesto que existen juntos en equilibrio, y se intercambian fácilmente por la migración de un átomo o grupo dentro de la molécula. Por ejemplo, un experto en la técnica fácilmente entiendo que un 1,2,3-triazol existe en dos formas tautoméricas como se definió anteriormente:
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1H-1,2,3-triazol 2H-1,2,3-triazol.
Por lo tanto, esta descripción pretende cubrir todos los posibles tautómeros, incluso cuando una estructura representa solo uno de ellos.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva y/u otro problema o complicación, proporcional a una relación razonable de riesgo/beneficio.
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes como sales, que también están dentro del alcance de esta invención. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica haciendo sales ácidas o básicas del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
Si los compuestos de la presente invención tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. Estos se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido hidrohálico, con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo ácido acético, que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, con halógeno como ácido cloroacético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácidos oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico o tereftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, ascórbico, glicólico, ácido láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, (por ejemplo, ácido aspártico o glutámico o lisina o arginina), o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, como los ácidos alquil (C1-C4) o arilsulfónicos que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, con halógeno, por ejemplo, ácido metil- o p-toluensulfónico. Las sales de adición de ácido correspondientes también pueden formarse teniendo, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos de la presente invención que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo, COOH) también pueden formar sales con bases. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales metálicas, tales como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoniaco o una amina orgánica, tales como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono, di o tri-alquilamina inferior, por ejemplo, etilo, terc-butilo, dietilo, diisopropilo, trietilo, tributilo o dimetil-propilamina, o una mono, di o trihidroxi-alquilamina inferior, por ejemplo mono, di o trietanolamina. Además se pueden formar sales internas correspondientes. También se incluyen sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden emplearse, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de compuestos libres de la Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales preferidas de los compuestos de la Fórmula I que contienen un grupo básico incluyen monoclorhidrato, sulfato ácido, metansulfonato, fosfato, nitrato o acetato.
Las sales preferidas de los compuestos de la Fórmula I que contienen un grupo ácido incluyen sales de sodio, potasio y magnesio y aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Además, los compuestos de la presente invención pueden tener formas de profármacos. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo es un profármaco. El término "profármaco" como se usa en este documento abarca tanto los profármacos basados en el residuo de ácido carboxílico, es decir, "ésteres profármacos", como los profármacos basados en el resto miméticos de arginina, es decir, "profármacos de miméticos de arginina". Tales profármacos se administran preferiblemente por vía oral ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral se puede usar cuando el éster per se sea activo, o en aquellos casos en que se produzca hidrólisis en la sangre.
Los compuestos de la presente invención contienen un grupo carboxi que puede formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos, es decir, “ésteres de profármacos”, al hidrolizarse en el cuerpo para producir los compuestos de la presente invención per se. Ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de la presente invención incluyen alquilo de C1 a C6, alquilbencilo de C1 a C6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi de C1-6-alquilo de C1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi de C1 a C6-alquilo de C1 a C6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo), y otros ésteres bien conocidos fisiológicamente hidrolizables usados, por ejemplo, en las técnicas de penicilina y cefalosporina. Tales ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica. Los "ésteres de profármacos" se pueden formar haciendo reaccionar el resto ácido carboxílico de los compuestos de la presente invención con alcohol alquílico o arílico, haluro o sulfonato empleando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de tales ésteres de profármacos incluyen:
Figure imgf000026_0001
Los compuestos de la presente invención contienen un resto mimético de arginina que puede formar ásteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos, es decir, "profármacos de miméticos de arginina", al hidrolizarse en el cuerpo para producir los compuestos de la presente invención per se. Ejemplos representativos de profármacos de miméticos de arginina incluyen:
Figure imgf000026_0002
en donde, uno de los asteriscos en cada uno de los restos miméticos de arginina es un punto de unión a la molécula parental y los otros dos asteriscos son hidrógeno; Rf = H, Me, Et, COOEt; Rg = CH3, ChhCCb, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, bencilo,
Figure imgf000027_0001
Re es OH, alquilo de C1-4, halo, haloalquilo o cicloalquilo de C1-4; y r es un número entero de 0, 1, 2 o 3.
Además, varias formas de profármacos son bien conocidas en la técnica. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, ver:
Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112: 309-396, Academic Press (1985);
Bundgaard, H., Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev, 8:1-38 (1992);
Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y
Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
La preparación de profármacos es bien conocida en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zurich, Suiza (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).
La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otra manera. Tales compuestos tienen varios usos potenciales, por ejemplo, como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a proteínas o receptores objetivo, o para compuestos de formación de imágenes de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas solventes, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. Las moléculas de solvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de solvente. "Solvate" abarca solvatos solubles en fase de solución y aislables. Ejemplos de solvatos incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica.
Las abreviaturas como se usan aquí, se definen de la siguiente manera: "1 x" por una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "eq" para equivalentes o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, " |j L" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "nM "para nanomolar, "mol" para mol o moles, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "rt" para temperatura ambiente, "RT" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat" o "sat'd" para saturado, "MW" para peso molecular, "mp" para punto de fusión, "MS" o "Mass Spec" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopia de masas de ionización por electroaspersión, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" para cromatografía de líquidos, espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía de líquidos de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía de capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia de efecto Overhauser nuclear, "1H" para protón, "6" para delta, "s" para singulete, "d" para doblete, "t" para triplete, "q" para cuarteto, "m" para multiplete, "br" para ancho, "Hz" para hertz, y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la técnica.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y la descripción de los mismos, así como los procedimientos relevantes de la literatura publicada que pueden ser usados por un experto en la materia. Los reactivos y los procedimientos a modo de ejmplo para estas reacciones aparecen a continuación y en los ejemplos de trabajo.
ABREVIATURAS
Las siguientes abreviaturas se emplean aquí:
Bn = bencilo
f-Bu = butilo terciario
Boc = ferc-butiloxicarbonilo
Boc2O = dicarbonato de di-terc-butilo
Cs2CO3 = carbonato de cesio
DBU = 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno
DCM o CH2Cl2 = diclorometano
DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo
Peryodinano de Dess-Martin o DMP = 1,1,1-Triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona
DIPEA o /'-Pr2NEt = diisopropiletilamina
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DMF = dimetilformamida
Et = etilo
Et3N = trietilamina
EtOH = etanol
Et2O = éter dietílico
EtOAc = acetato de etilo
HOAc o AcOH = ácido acético
K2CO3 = carbonato de potasio
LiCl = cloruro de litio
LiOAc = acetato de litio
LiOH = hidróxido de litio
Me = metilo
MeCN o ACN = acetonitrilo
MeOH = metanol
MgSO4 = sulfato de magnesio
NaBH4 = borohidruro de sodio
NaOH = hidróxido de sodio
NaHCO3 = bicarbonato de sodio
PBu3 = tributilfosfina
Ph = fenilo
Pd/C = paladio sobre carbono
Pd(OAc)2 = acetato de paladio (II)
Ph3P = trifenilfosfina
PtO2 = dióxido de platino
TBAF = fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBDMS = terc-butildimetilsililo
TMS = trimetilsililo
THF = tetrahidrofurano
TFA = ácido trifluoroacético
min = minuto (s)
h = hora (s)
l = litro
ml = mililitro
pl = microlitro
g = gramo (s)
mg = miligramo (s)
mol = moles
mmol = milimol (s)
meq = miliequivalente
sat o sat'd = saturado
ac. = acuoso
TLC = cromatografía en capa fina
HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento
LC/MS = cromatografía líquida de alto
rendimiento/espectrometría de masas
MS o Mass Spec = espectrometría de masas
RMN = resonancia magnética nuclear
pf = punto de fusión
IV. MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar mediante los procesos a modo de ejmplo descritos en los siguientes esquemas de reacción y ejemplos de trabajo, así como los procedimientos de literatura publicados relevantes que sean usados por un experto en la materia. Los reactivos y procedimientos a modo de ejmplo para estas reacciones aparecen a continuación y en los ejemplos de trabajo. La protección y la desprotección en los procesos a continuación se pueden llevar a cabo mediante procedimientos generalmente conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley (2007)). Los métodos generales de síntesis orgánica y transformaciones de grupos funcionales se encuentran en: Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Nueva York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6a Edición, Wiley & Sons, Nueva York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2a Edición, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, NY (1999), y sus referencias.
Los nuevos compuestos de la Fórmula I pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se llevan a cabo en solventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se llevan a cabo. Además, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, incluidos el solvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de elaboración, se eligen como condiciones estándar para esa reacción, que debería ser reconocido fácilmente por un experto en la técnica. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entiende que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. No todos los compuestos de la Fórmula I que pertenecen a una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Tales restricciones a los sustituyentes, que son compatibles con las condiciones de reacción, serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y deben usarse métodos alternativos.
El Esquema de reacción 1 describe la preparación de la Fórmula I-a y fórmula I-b, subconjuntos de la Fórmula (I). Los indazoles del material de partida A que llevan un grupo saliente l en varias posiciones están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados por el estado de la técnica siguiendo los procedimientos de la literatura. Para una revisión de la síntesis de indazol, ver: a) a) Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations Vol. 12, 2002; b) Nadézda Cankarová, Jan Hlavác, and Viktor Krchñák Org. Prep. and Proc. Int., 2010, 42, 433-465. Se puede instalar un grupo protector P* adecuado (tal como Boc-, Ar-SO2-, MeOCH2CH2-, -SEM (2-trimetilsilil etoxi metilo), etc.) en uno de nitrógeno de indazol para obtener el intermedio B. En el esquema de reacción 1, el grupo P* se muestra en la posición 1H como ejemplo. Los expertos en la materia reconocerán que durante el paso de protección con N, el grupo P* puede instalarse de forma selectiva o no selectiva en N1 o N2 del anillo de 5 miembros, y que esto no es importante ya que este grupo protector se elimina de un paso posterior. La reacción entre B y la metil vinil cetona (MVK) en condiciones catalizadas con Pd(OAc)2 a temperatura elevada produce el intermedio C, que puede hidrogenarse en presencia de Pd-C al intermedio D. La reacción de Friedlander entre el intermedio D y 2-aminonicotinaldehído puede ser catalizado por pirrolidina o prolina para proporcionar el intermedio E-1 como producto principal y E-2 como producto secundario. La hidrogenación de E-1 y E-2 en presencia del catalizador de Adams (PtO2) puede proporcionar la correspondiente tetrahidronaftiridina F-1 y F-2, en donde el grupo protector P* se puede eliminar para proporcionar G-1 y G-2. Se ha informado que los indazoles son capaces de la adición de aza-Michael a 2-propenamida, cetona a,p-insaturada, acrilato de alquilo (para las referencias, ver: a) Han, X. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 2845-2849; b) Yang, J. et al. Synthesis 2016, 48, 1139-1146; c) An, Y.-l. et al. Synthesis, 2015, 47, 1581-1592). Sin embargo, no se ha documentado ningún informe sobre el éster a,p-insaturado sustituido. Informamos aquí que los intermediarios de indazol completamente elaborados, tales como G-1 y G-2, pueden reaccionar con varios aceptadores de adición de Michael, como el intermedio H (en donde R3 y R3a pueden ser H o arilo o alquilo, R4 puede ser alquilo o N(Boc)2). La condición de reacción típica para tal adición de aza-Michael está mediada por base (tal como DBU, K2CO3, Cs2CO3, etc.) o ácido de Lewis (como el eterato de BF3). Luego de la hidrólisis del éster, las fórmulas I-a y I-b pueden obtenerse después de la purificación por HPLC preparativa o la purificación por cromatografía de fase inversa.
Esquema 2
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El Esquema de reacción 2 detalla la preparación de la Fórmula I-c y fórmula I-d, subconjuntos de la Fórmula I. Bajo la condición de reacción de Heck, el intermedio B puede reaccionar con un alqueno o alquino terminal adecuado para formar el intermedio I-1 y I-2. Después de la hidrogenación, el alcohol secundario J se puede oxidar a la metil cetona K. La transformación de K en la fórmula I-c y I-d se puede lograr siguiendo las secuencias de reacción en el Esquema de reacción 1.
Esquema 3
Figure imgf000031_0005
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0006
P*es un grupo protector, preferible que sea Boc o Ar-S02
El Esquema de reacción 3 describe la preparación de la Fórmula I-e, un subconjunto de la Fórmula I. Los indazoles l que llevan hidroxi de partida están disponibles comercialmente o pueden obtenerse mediante síntesis de indazol mediante los siguientes procedimientos de la literatura. l se puede convertir en M a través de la manipulación del grupo protector (para instalar un grupo protector adecuado como Boc- o ArSO2-). Los alcoholes de 3,4-dihidro-1,8-naftiridina N están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse mediante los siguientes procedimientos de la literatura. La reacción de Mitsunobu entre M y N puede proporcionar O, que puede convertirse adicionalmente en P a través de la escisión del grupo protector. El intermedio P clave puede convertirse luego en la fórmula I-e a través de la secuencia de reacción representada en el Esquema de reacción 1.
Esquema 4
n = 1, 2, 3
L es un grupo saliente
Figure imgf000031_0007
tal como Br-, I-, OTf, etc.
X = NH u O
Y = NHjUOH
El Esquema de reacción 4 describe una ruta alternativa para sintetizar el intermedio O. La reacción entre B y N puede ser catalizada por catalizadores de Pd, Cu, Ni y ligandos adecuados a temperatura elevada. Para una revisión de la O-arilación, ver: Muci, A. R.; Buchwald, S. l. Topics in Current Chemistry 2002, 219 (Reacciones de acoplamiento cruzado), 131-209.
Esquema 5
Figure imgf000031_0008
o
Figure imgf000031_0002
adición de desproteccion
aza-Michael of Boc
(Se heme 1)
Figure imgf000031_0003
r
Figure imgf000031_0004
Figure imgf000032_0002
El Esquema de reacción 5 describe la preparación de la fórmula I-f, un subconjunto de la fórmula I. La reacción de desplazamiento de M con el intermedio N-1 se puede llevar a cabo en un solvente adecuado en presencia de una base tal como K2CO3 o Cs2CO3 a temperatura ambiente o temperatura elevada a proporcionar Q. Luego de la desprotección selectiva de P*, el intermedio R puede sufrir una reacción de aza-Michael con varios aceptores (ver Esquema de reacción 1) para formar S. El grupo protector Boc de S puede eliminarse en condiciones ácidas (por ejemplo, TFA o HCl en dioxano) para proporcionar T, que reacciona con varios sistemas de anillos aromáticos parciales o aromáticos mono- o bicíclicos que llevan un grupo saliente l para formar el intermedio U. Luego de la hidrólisis del éster en condiciones básicas acuosas, puede obtenerse la fórmula I-f.
Esquema 6
Figure imgf000032_0001
El Esquema de reacción 6 describe la preparación de la Fórmula I-g, un subconjunto de la Fórmula I. El intermedio clave G-3 puede ser el intermedio G-1 (del Esquema de reacción 1) o cualquier intermedio similar del Esquema de reacción 2 al Esquema de reacción 4. La reacción de apertura del anillo de aziridina entre G-3 y V se pueden llevar a cabo de forma selectiva en presencia de ácido de Lewis, tal como TFA a temperatura elevada, para proporcionar el 2H-indazol W como el producto principal. W puede convertirse luego en el intermedio X (R100 = H), que se puede convertir adicionalmente en X con otros grupos R100 (tal como R100 = R101SO2-, R101C(O)-, etc., en donde R101 puede ser alquilo, arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido). Luego de la hidrólisis en presencia de una base, se puede obtener la fórmula I-g.
Esquema 7
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000033_0001
El Esquema de reacción 7 describe la preparación de la Fórmula I-j, un subconjunto de la Fórmula I. Los análogos de 2-nitrobenzaldehído AA están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse usando procedimientos de la literatura. El intermedio AB (ya sea quiral o racémico) se puede obtener de fuentes comerciales o de síntesis siguiendo los procedimientos de la literatura. AA puede reaccionar con AB en condiciones térmicas para formar una imina, que se puede reducir con Bu3P en un recipiente para proporcionar el producto de anillo cerrado 2H-indazol AC. AC puede transformarse en la fórmula I-j siguiendo una secuencia análoga a la descrita en el Esquema de reacción 1.
Es uema 8
Figure imgf000033_0002
El Esquema de reacción 8 describe la preparación de la fórmula I-k, un subconjunto de la fórmula I. Existen tres métodos diferentes para acceder al intermedio AG. El método 1 es la reacción de Mitsunobu entre AF y N; el método 2 implica en la reacción de desplazamiento de SNA2 mediada por la base entre el grupo hidroxi de N y el grupo saliente l en AA; el método 3 es la O-arilación típica donde el grupo hidroxi de N reacciona con AA en presencia de un catalizador a base de Pd y un ligando adecuado. La reacción de cierre de anillo entre AB y AG puede ocurrir como se describe en el Esquema de reacción 7 para proporcionar AH. Luego de la desprotección de Boc y la hidrólisis del éster, se puede obtener la fórmula I-k.
Esquema 9
Figure imgf000034_0009
Figure imgf000034_0010
ion
Figure imgf000034_0001
d
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0011
L es un grupo saliente arginina para la región
tal como Br-, I-, -OTf, -SMe etc
El Esquema de reacción 9 describe la preparación de la fórmula II, un subconjunto de la fórmula I. El intermedio FA puede reaccionar con N-1 en condiciones básicas para formar AI, que luego puede ciclarse con AB para formar AJ como se describe en el Esquema de reacción 7. El grupo protector Boc puede ser eliminado en condiciones ácidas (TFA o HCl en dioxano) para proporcionar AK. La transformación de AK en la fórmula I-1 puede ocurrir siguiendo una secuencia familiar a la que se muestra en el Esquema de reacción 5.
Esquema 10
reacción de Witting
Método 1
Figure imgf000034_0004
Figure imgf000034_0003
reacción de Heck
Método 2
Figure imgf000034_0005
acoplamiento de Suzuki
M é to d o 3
Figure imgf000034_0006
Figure imgf000034_0007
(R iuíO)2
Figure imgf000034_0008
L es grupo saliente, tal como Br, I, Cl, OTf, etc
R102 es H, alquilo, arilo o arilalquilo.
El Esquema de reacción 10 describe la síntesis del intermedio H, que se usa en los esquemas sintéticos anteriores. Por ejemplo, el aldehído AM apropiado puede reaccionar con un reactivo de Wittig adecuado para formar el intermedio H (Método 1). Como alternativa, AN puede reaccionar con una olefina adecuada en condiciones de reacción de Heck (Método 2) o con condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (Método 3) para proporcionar el intermedio H. Para los Métodos 2 y 3, R3 es normalmente arilo o heteroarilo, en lugar de alquilo (menos común). Sin embargo, el Método 1 puede usarse cuando R3 o R3a es alquilo o arilo o heteroarilo.
Esquema 11
Figure imgf000035_0006
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000035_0007
Figure imgf000035_0004
se define como en las
reivindicaciones. Es una estructura
L es un grupo saliente mono-ciclo, bicilica ya sea aromática tal como Br-, I-, -OTf, -SMe etc o sistema aromático parcialmente
P* es un grupo protector saturado que contiene uno o mas nitrógenos para formar mimético de arginina para la región
Figure imgf000035_0005
El Esquema de reacción 11 describe la preparación de la fórmula I-m, I-n, I-o e I-p, subconjuntos de la Fórmula I. El Intermedio G-1 (del Esquema de reacción 5) puede reaccionar con el éster alquinílico AO (disponible comercialmente o puede sintetizarse mediante los siguientes procedimientos de la literatura) para formar aducto de adición de Michael AP. Luego de la hidrogenación de AP bajo catálisis de Pd (con o sin ligando quiral), se puede obtener un intermedio AQ en forma quiral o racémica. La hidrólisis de éster de AQ puede proporcionar la fórmula I-m. De manera similar, los intermedios P, R, G-3 pueden sufrir la secuencia anterior para obtener las fórmulas I-n, I-o y I-p, respectivamente.
Esquema 12
Figure imgf000036_0001
Como alternativa, el intermedio AP se puede preparar usando el método de arilación en N detallado en el Esquema de reacción 12. Por lo tanto, el éster alquinílico AO se puede convertir en AR mediante el tratamiento con NaI en ácido acético. La reacción entre G-1 y AR se puede lograr usando las condiciones estándar de reacción de N-arilación de Buckwald (ver: PNAS, 2004, 101, 5821-5823).
Esquema 13
Figure imgf000036_0002
El Esquema de reacción 13 describe la preparación de la fórmula Ia usando una ruta alternativa. El intermedio G-4 (ver los esquemas de preparación anteriores) puede sufrir la adición de aza-Michael con el propiotolato de alquilo AO para formar el frans-aducto S-1 (principal) y el c/s-aducto S-2. La reacción de Hayashi mediada por Rh(I) de S-1 o S-2 o la mezcla con R3B(OR102) 2 puede proporcionar S-3, que puede convertirse adicionalmente en la fórmula Ia después de la hidrólisis del éster.
V. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen como ilustrativos, como un alcance parcial y modalidades particulares de la invención y no pretenden ser limitativos del alcance de la invención. Las abreviaturas y los símbolos químicos tienen su significado usual y habitual, a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, los compuestos descritos en el presente documento se han preparado, aislado y caracterizado usando los esquemas de reacción y otros métodos descritos en el presente documento o pueden prepararse usando los mismos.
Según corresponda, las reacciones se realizaron en una atmósfera de nitrógeno seco (o argón). Para reacciones anhidras, se emplearon solventes DRISOLV® de EM. Para otras reacciones, se usaron solventes de grado reactivo o grado de HPLC. A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos obtenidos comercialmente se usaron como se recibieron.
HPLC/MS Y MÉTODOS DE HPLC PREPARATORIOS/ANALÍTICOS EMPLEADOS EN LA CARACTERIZACIÓN O PURIFICACIÓN DE LOS EJEMPLOS
Los espectros de RMN (resonancia magnética nuclear) se obtuvieron normalmente en instrumentos Bruker o JEOL 400 MHz y 500 MHz en los solventes indicados. Todos los cambios químicos se reportan en ppm desde tetrametilsilano con la resonancia del solvente como estándar interno. Los datos espectrales de RMN 1H se informan normalmente de la siguiente manera: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singulete, br s = singulete ancho, d = doblete, dd = doblete de dobletes, t = triplete, q = cuarteto, sep = septeto, m = multiplete, app = aparente), constantes de acoplamiento (Hz) e integración.
El término HPLC se refiere a un instrumento de cromatografía líquida de alto rendimiento Shimadzu con uno de los siguientes métodos:
HPLC-1: Columna Sunfire C18 (4,6 x 150 mm) 3,5 pm, gradiente de 10 a 100 % de B:A durante 12 min, luego 3 min a 100 % de B.
Fase móvil A: 0,05 % de TFA en agua:CH3CN (95:5)
Fase móvil B: 0,05 % de TFA en CH3CN:agua (95:5)
Regulador de pH de TFA pH = 2,5; Velocidad de flujo: 1 ml/min; Longitud de onda: 254 nm, 220 nm.
HPLC-2: XBridge Phenyl (4,6 x 150 mm) 3,5 pm, gradiente de 10 a 100 % de B:A durante 12 min, luego 3 min a 100 % de B.
Fase móvil A: 0,05 % de TFA en agua:CH3CN (95:5)
Fase móvil B: 0,05 % de TFA en CH3CN:agua (95:5)
Regulador de pH de TFA pH = 2,5; Velocidad de flujo: 1 ml/min; Longitud de onda: 254 nm, 220 nm.
HPLC-3: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 pm.
Fase móvil: 30 % de EtOH-heptano (1:1 )/70 % de CO 2
Velocidad de flujo = 40 ml/min, 100 bar, 35 °C; Longitud de onda: 220 nm
HPLC-4: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm;
Fase móvil A: 5:95 de CH3CN:agua con NH4OAc 10 mM;
Fase móvil B: 95:5 de CH3CN:agua con NHOAc 10 mM;
Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego una retención de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
HPLC-5: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm;
Fase móvil A: 5:95 de CH3CN:agua con 0,1 % de TFA;
Fase móvil B: 95:5 de CH3CN:agua con TFA al 0,1 %;
Temperatura: 50°C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego una retención de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Figure imgf000037_0001
Intermedio 1A
El intermedio 1A se puede sintetizar usando tres métodos diferentes: reacción de Heck, reacción de Wittig o reacción de acoplamiento de Suzuki. Los siguientes procedimientos sirven como ejemplos para todos los acrilatos sintetizados y usados en esta solicitud.
Método 1. A una solución de 6-metoxinicotinaldehído (3 g, 21,88 mmol) en THF (45 ml), se agregaron 15 g de tamices moleculares 4Á seguidos de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (5,25 ml, 26,3 mmol) y LiOH (0,629 g, 26,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (25 ml) y se lavó con NaHCO3 al 10 % (acuoso, 12 ml) seguido de salmuera (12 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (220 g de gel de sílice, 0 a 20 % de hexano/acetato de etilo) para proporcionar el Intermedio 1A (4,5 g, 21,72 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (500MHz, CDCb) 68,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 208,1 [M+H]+.
Método 2. Una solución de 5-bromo-2-metoxipiridina (1,03 ml, 7,98 mmol), acrilato de etilo (3,0 ml, 27,9 mmol), Et3N (3,0 ml, 21,54 mmol), Pd(OAc) 2 (0,202 g, 0,899 mmol) y tri-o-tolilfosfina (0,404 g, 1,327 mmol) en ACN (2,0 ml) se desgasificó con argón durante 10 minutos. La mezcla se calentó a 90°C durante 12 h. El solvente se eliminó a presión reducida. Se añadió tolueno (1,5 ml) y la mezcla se concentró de nuevo a presión reducida. Se añadió éter (10 ml) y la mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice eluyendo con éter. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (80 g de gel de sílice, 0 a 100 % de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el Intermedio 1A (1,59 g, 7,67 mmol, 96 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Método 3. A una solución desgasificada de 5-bromo-2-metoxipiridina (2 g, 10,64 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-acrilato de (E)-etilo (2,405 g, 10,64 mmol) y K 2 CO 3 (4,41 g, 31,9 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (10 ml) se le añadió Pd(PPh3)4 (0,492 g, 0,425 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un vial de sellado a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con CH 2 CI 2 (3 x 10 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (80 g de gel de sílice, 0 a 100 % de hexano/acetato de etilo) para proporcionar el Intermedio 1A (662 mg, 3,19 mmol, 30 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Los siguientes intermedios se pueden sintetizar usando uno de los métodos anteriores o los procedimientos en la literatura conocidos por los expertos en la técnica.
Figure imgf000038_0001
Intermedio 1B: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ó 7,70 (dt, J = 16,0, 0,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 6,48 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 248,2 [M+H]+.
Figure imgf000038_0002
Intermedio 1C: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ó 8,94 (s, 1H), 8,08 - 7,99 (m, 2H), 7,83 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 6,3, 5,8, 3,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 229,1 [M+H]+.
Figure imgf000038_0003
Intermedio 1D: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ó 7,64 - 7,51 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 3H), 6,46 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 245,1 [M+H]+.
Figure imgf000038_0004
Intermedio 1E: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ó 8,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89 - 7,80 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 248,0 [M+H]+.
Intermedio 1F: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,61 (dd, J = 19,0, 2,0 Hz, 2H), 7,84 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 211,9 [M+H]+.
Figure imgf000039_0001
Intermedio 1G: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,66 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 219,1 [M+H]+.
Figure imgf000039_0002
Intermedio 1H: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,68 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,1, 2,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,93 - 3,82 (m, 4H), 3,25 - 3,13 (m, 4H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 262,0 [M+H]+.
Figure imgf000039_0003
Intermedio 11
Intermedio 1I: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,73 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 3H), 7,13 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,40 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 242,1 [M+H]+.
Figure imgf000039_0004
Intermedio 1J
Intermedio 1J: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,82 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,28 - 2,14 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 260,1 [M+H]+.
Figure imgf000039_0005
Intermedio 1K: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,72 (s, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 6,18 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,92 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 209,2 [M+H]+.
Figure imgf000039_0006
Intermedio 1L: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,61 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 208,1 [M+H]+.
Figure imgf000040_0001
Intermedio 1M: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,44 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 7,1,2,0 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 208,1 [M+H]+.
Figure imgf000040_0002
Intermedio 1N: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,72 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 3H), 6,50 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 271,1 [M+H]+.
Figure imgf000040_0003
Intermedio 1O: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,71 - 8,65 (m, 2H), 7,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 178,2 [M+H]+.
Figure imgf000040_0004
Intermedio 1P: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,68 (s, 2H), 7,59 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 223,2 [M+H]+.
Figure imgf000040_0005
Intermedio 1Q: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,90 (s, 2H), 8,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,7, 1,6 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 245,1 [M+H]+.
Figure imgf000040_0006
Intermedio 1R: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,26 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 209,1 [M+H]+.
Figure imgf000041_0001
Intermedio 1S: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 229,2 [M+H]+.
Figure imgf000041_0002
Intermedio 1T: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 67,53 (dd, J = 2,6, 1,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 2H), 6,19 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,59 (s, 1H), 2,22 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H). LCMS (ES): m/z 280,2 [M+H]+.
Figure imgf000041_0003
Intermedio 1U: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 16,0, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 10,8, 2,1 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 226,2 [M+H]+.
Figure imgf000041_0004
Intermedio 1V: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 67,49 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,33 - 4,20 (m, 5H), 3,59 (td, J = 4,5, 2,3 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 235,2 [M+H]+.
Figure imgf000041_0005
Intermedio 1W: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 69,28 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 228,1 [M+H]+.
Figure imgf000042_0001
Intermedio 1X: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,69 (s, 2H), 7,60 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 209,2 [M+H]+.
Figure imgf000042_0002
Intermedio 1Y: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,86 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,21 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 209,3 [M+H]+.
Figure imgf000042_0003
Intermedio 1Z: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 59,19 (dd, J = 4,2, 2,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,1, 4,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 229,2 [M+H]+.
Figure imgf000042_0004
Intermedio 1AA: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,60 - 8,56 (m, 1H), 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,18 - 4,08 (m, 2H), 2,71 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,23 - 2,10 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 261,2 [M+H]+.
Figure imgf000042_0005
In te rm e d io 1AB: R M N 1H (500 M Hz, c lo ro fo rm o -d ) 5 9 ,38 (d, J = 2 ,4 Hz, 1H), 9 ,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8 ,57 (d, J = 2 ,5 Hz, 1H), 7 ,92 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6 ,80 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4 ,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H ), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC M S (ES): m /z 230 ,2 [M+H]+.
Figure imgf000043_0001
Intermedio 1AC: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 67,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,31 - 4,20 (m, 4H), 3,63 (td, J = 4,6, 2,2 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 235,2 [M+H]+.
Figure imgf000043_0002
Intermedio 1AD: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,82 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 10,5, 2,6 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,18 -4,10 (m, 1H), 3,85 (tt, J = 11,5, 2,5 Hz, 1H), 2,25 - 2,11 (m, 1H), 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 2H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 302,1 [M+H]+.
Figure imgf000043_0003
Intermedio 1AE: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,32 - 2,21 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 261,2 [M+H]+.
Figure imgf000043_0004
Intermedio 1AF: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 67,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,53 - 4,47 (m, 2H), 4,34 - 4,23 (m, 4H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 236,0 [M+H]+.
Figure imgf000043_0005
In te rm e d io 1AG: R M N 1H (500 M Hz, c lo ro fo rm o -d ) 6 9 ,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8 ,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8 ,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7 ,99 - 7 ,90 (m, 2H ), 7 ,23 (d, J = 15 ,9 Hz, 1H), 4 ,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H ), 1 ,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC M S (ES): m /z 230 ,2 [M+H]+.
Figure imgf000044_0001
Intermedio 1AH: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 69,07 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,38 (td, J = 7,2, 1,4 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 234,1 [M+H]+.
Figure imgf000044_0002
Intermedio 1AI: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,49 (s, 2H), 7,52 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 208,3 [M+H]+.
Figure imgf000044_0003
Intermedio 1AJ: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,50 (s, 2H), 7,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,90 (dd, J = 5,7, 4,0 Hz, 4H), 3,79 (dd, J = 5,7, 4,1 Hz, 4H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 264,2 [M+H]+.
Figure imgf000044_0004
Intermedio 1AK: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,98 (s, 2H), 7,64 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 204,4 [M+H]+.
Figure imgf000044_0005
In te rm e d io 1AL: R M N 1H (500 M Hz, c lo ro fo rm o -d ) 6 8 ,75 (d, J = 2 ,0 Hz, 1H), 8 ,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8 ,07 (s, 1H), 7 ,84 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6 ,54 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4 ,32 (q, J = 7 ,2 Hz, 2H ), 4 ,20 (s, 3H), 1 ,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC M S (E S ): m /z 232 ,4 [M+H]+.
Figure imgf000045_0001
Intermedio 1AM: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,79 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,35 - 4,30 (m, 2H), 4,30 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 232,4 [M+H]+.
Figure imgf000045_0002
Intermedio 1AN: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,48 (s, 2H), 7,51 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,27 (dt, J = 15,1,7,3 Hz, 6H), 2,45 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 234,4 [M+H]+.
Figure imgf000045_0003
Intermedio 1AO: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 219,2 [M+H]+.
Figure imgf000045_0004
Intermedio 1AP: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98 - 3,84 (m, 4H), 3,28 -3,20 (m, 4H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 263,2 [M+H]+.
Figure imgf000045_0005
In te rm e d io 1AR: R M N 1H (500 M Hz, c lo ro fo rm o -d ) 6 8 ,67 (d, J = 2 ,2 Hz, 1H), 8 ,55 (d, J = 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,78 (t, J = 2 ,2 Hz, 1H), 7 ,69 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6 ,53 (d, J = 16 ,0 Hz, 1H), 4 ,96 (s, 1H), 4 ,39 (d, J = 6 ,2 Hz, 2H ), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H ), 1 ,49 (s, 9H), 1 ,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC M S (ES): m /z 307,1 [M+H]+.
Figure imgf000046_0001
Intermedio 1AS: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,87 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 218,4 [M+H]+.
Figure imgf000046_0002
Intermedio 1AT: LCMS (ES): m/z 219,2 [M+H]+.
Figure imgf000046_0003
Intermedio 1AU: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,73 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 245,4 [M+H]+.
Figure imgf000046_0004
Intermedio 1AV: RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) 58,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,31 - 4,22 (m, 2H), 4,19 - 4,00 (m, 4H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 250,2 [M+H]+.
Figure imgf000046_0005
Intermedio 1AW: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,67 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 6H), 7,36 - 7,30 (m, 6H), 7,28 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,49 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,29 (m, 4H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 450,4 [M+H]+.
Figure imgf000046_0006
In te rm e d io 1AX: R M N 1H (500 M Hz, c lo ro fo rm o -d ) 5 8 ,86 (s, 1H), 8 ,15 (d, J = 7 ,2 Hz, 1H), 7 ,89 (s, 1H), 7 ,69 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7 ,07 (dd, J = 7,2, 1,4 Hz, 1H), 6 ,54 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4 ,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H ), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 218,4 [M+H]+.
Figure imgf000047_0001
Intermedio 1AY: RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 67,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 222,2 [M+H]+.
Figure imgf000047_0002
Intermedio 1AZ: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,84 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 232,2 [M+H]+.
Figure imgf000047_0003
Intermedio 1BA: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,37 - 3,26 (m, 4H), 2,09 -2.00 (m, 4H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 247,2 [M+H]+.
Figure imgf000047_0004
Intermedio 1BB: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 69,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 256,1 [M+H]+.
Figure imgf000047_0005
In te rm e d io 1BC: R M N 1H (500 M Hz, c lo ro fo rm o -d ) 6 8 ,75 (d, J = 2 ,2 Hz, 1H), 8 ,13 (s, 1H), 7 ,87 (d, J = 2 ,0 Hz, 1H), 7 ,84 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6 ,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4 ,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H ), 3,91 (s, 3H), 1 ,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC M S (E S ): m /z 232 ,2 [M+H]+.
Figure imgf000048_0001
Intermedio 1BD: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 68,65 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 2,6, 1,7 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 244,1 [M+H]+.
Figure imgf000048_0002
Intermedio 1BE: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 68,74 - 8,67 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,65 - 7,62 (m, 2H), 7,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 244,1 [M+H]+.
Figure imgf000048_0003
Intermedio 1BF: LCMS (ES): m/z 232,1 [M+H]+.
Figure imgf000048_0004
Intermedio 1BG: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,91 - 7,81 (m, 2H), 6,66 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 232,1 [M+H]+.
Figure imgf000048_0005
Intermedio 1BH: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,31 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 232,1 [M+H]+.
Figure imgf000048_0006
In te rm e d io 1BI: R M N 1H (500 M Hz, c lo ro fo rm o -d ) 6 8 ,80 - 8 ,74 (m , 1H), 8 ,19 - 8 ,14 (m, 1H), 7 ,93 - 7 ,82 (m, 2H ), 6,61 - 6 ,52 (m, 1H), 4 ,32 (q, J = 7 ,2 Hz, 2H ), 3 ,93 (s, 3H ), 1 ,38 (t, J = 7 ,0 Hz, 3H). LC M S (ES): m /z 232 ,2 [M+H]+.
Figure imgf000049_0001
Intermedio 1BJ: LCMS (ES): m/z 328,1 [M+H]+.
Figure imgf000049_0002
Intermedio 1BK: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,16 - 8,11 (m, 1H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 7,00 - 6,87 (m, 1H), 4,28 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,89 - 3,80 (m, 4H), 3,70 - 3,59 (m, 4H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 264,1 [M+H]+.
Figure imgf000049_0003
Intermedio 1BL: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,69 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 258,1 [M+H]+.
Figure imgf000049_0004
Intermedio IBM: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,73 - 8,66 (m, 1H), 8,62 - 8,55 (m, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,67 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,60 - 6,45 (m, 1H), 4,33 - 4,20 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 236,1 [M+H]+.
Figure imgf000049_0005
Intermedio 1BN: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,25 - 8,17 (m, 2H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,04 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 4,37 - 4,27 (m, 2H), 4,07 - 3,98 (m, 3H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 209,0 [M+H]+.
Figure imgf000049_0006
In te rm e d io 1BO: R M N 1H (500 M Hz, c lo ro fo rm o -d ) 5 8 ,86 - 8 ,74 (m, 1H), 8 ,70 - 8 ,58 (m, 1H), 7 ,96 - 7 ,84 (m , 1H), 7 ,75 - 7 ,62 (m , 1H), 6 ,62 - 6 ,49 (m , 1H), 4 ,36 - 4 ,24 (m, 2H ), 3 ,97 - 3 ,40 (m, 8H ), 1 ,42 - 1,31 (m, 3H). LC M S (ES): m /z 291,1 [M+H]+.
Figure imgf000050_0001
Intermedio 1BP: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 2H), 3,25 - 3,10 (m, 3H), 3,10 - 3,00 (m, 3H), 2,99 - 2,87 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 249,1 [M+H]+.
Figure imgf000050_0002
Intermedio 1BQ: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,84 - 8,76 (m, 1H), 8,68 - 8,62 (m, 1H), 7,91 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 6,61 - 6,51 (m, 1H), 4,35 - 4,27 (m, 2H), 3,95 - 3,78 (m, 2H), 3,55 - 3,38 (m, 2H), 2,61 - 2,38 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 304,1 [M+H]+.
Figure imgf000050_0003
Intermedio 1BR: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,59 - 8,47 (m, 1H), 8,47 - 8,37 (m, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 6,57 - 6,43 (m, 1H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,01 - 1,89 (m, 1H), 1,42 - 1,32 (m, 3H), 1,13 - 1,07 (m, 2H), 0,81 - 0,75 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 218,2 [M+H]+.
Figure imgf000050_0004
Intermedio IBS: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,39 - 8,30 (m, 1H), 8,30 - 8,21 (m, 1H), 7,72 - 7,61 (m, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 1H), 6,49 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 4H), 2,70 - 2,55 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 276,1 [M+H]+.
Figure imgf000050_0005
Intermedio 1BT
Intermedio 1BT: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,88 - 8,74 (m, 2H), 8,23 - 8,10 (m, 1H), 7,77 - 7,61 (m, 1H), 6,73 - 6,49 (m, 1H), 4,50 - 4,21 (m, 6H), 2,41 (quin, J = 7,8 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 261,1 [M+H]+.
Figure imgf000050_0006
In te rm e d io 1BU: R M N 1H (500 M Hz, c lo ro fo rm o -d ) 6 9 ,04 - 8 ,95 (m, 1H), 8 ,90 - 8 ,82 (m, 1H), 8 ,36 - 8 ,25 (m , 1H), 7 ,78 - 7 ,67 (m , 1H), 7 ,09 - 6 ,97 (m, 1H), 6 ,69 - 6 ,54 (m, 1H), 4 ,32 (q, J = 7 ,2 Hz, 2H ), 3 ,57 (q, J = 5 ,4 Hz, 2H ), 2 ,58 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,37 - 2,29 (m, 6H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS (ES): m /z 292,1 [M+H]+.
Figure imgf000051_0001
Intermedio 1BV: RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 69,04 (s, 2H), 7,63 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m /z 193,1 [M+H]+.
Figure imgf000051_0002
Intermedio 1BW: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 69,40 - 9,31 (m, 1H), 9,24 - 9,15 (m, 1H), 8,32 - 8,28 (m, 1H), 8,28 - 8,23 (m, 1H), 7,88 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,1, 4,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m /z 229,2 [M+H]+.
Figure imgf000051_0003
Intermedio 1BX: LCMS (ES): m /z 244,0 [M+H]+.
Figure imgf000051_0004
Intermedio 1BY: LCMS (ES): m /z 262,1 [M+H]+.
Figure imgf000051_0005
Intermedio 1BZ: LCMS (ES): m /z 249,1 [M+H]+.
Figure imgf000051_0006
Intermedio 1CA: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 66,96 - 6,72 (m, 1H), 5,84 - 5,71 (m, 1H), 4,19 - 3,99 (m, 2H), 2,24 - 2,05 (m, 1H), 1,82 - 1,54 (m, 5H), 1,35 - 1,00 (m, 8H).
Figure imgf000052_0001
Intermedio 1CB: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 59,18 - 9,12 (m, 1H), 9,04 - 8,97 (m, 1H), 8,41 - 8,33 (m, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 1H), 6,71 - 6,61 (m, 1H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 256,1 [M+H]+.
Figure imgf000052_0002
Intermedio 1CC: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,77 (s, 2H), 7,55 - 7,44 (m, 1H), 6,57 - 6,39 (m, 1H), 2,85 - 2,72 (m, 3H), 1,61 - 1,47 (m, 9H)).
Intermedio 2A. (S)-3-amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etilo
Figure imgf000052_0003
El Intermedio 2A se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en: Hutchinson, J. H. et. al., J. Med. Chem.
2003, 46, 4790. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 8,8, 5,0 Hz, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 3H), 2,92 - 2,64 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 225,0 [M+H]+. RMN 1H (500MHz, CDCla) 58,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Intermedio 2B. (S)-3-amino-3-(2-metoxipirimidin-5-il)propanoato de etilo
Figure imgf000052_0004
Intermedio 1X
S e bu rbu jeó gas N H 3 en un f-B uO H en fria d o (300 m l) d u ran te 1 h. Luego se a g reg ó ju n to con 3 -(2 -m e to x ip ir im id in -5 -il)ac rila to de (E )-e tilo (20 g, 96 m m o l) en un a u to -c la ve de 1 l. La m ezc la se ca len tó a 80°C d u ran te 30 h. La m ezc la se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (metanol al 5 % en cloroformo) para proporcionar etil-3-amino-3-(2-metoxipirimidin-5-il)propanoato racémico. Se purificó adicionalmente en SFC quiral (Chiralpak IA, 0,4 % de DEA en EtOH) para proporcionar el Intermedio 2B (2,3 g, 9,80 mmol, 10,2 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 226,8 [M+H]+.
Se prepararon otros p-aminoácidos de forma análoga usando el procedimiento descrito para los Intermedios 2A y 2B anteriores.
Ejemplo 1 Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-indazol-1-il)propanoico
Figure imgf000053_0001
Intermedio E1A: A una solución de 4-bromoindazol (0,35 g, 1,776 mmol) en DMF (5,59 ml) se le añadió pent-4-en-2-ol (0,28 ml, 2,66 mmol), Pd(OAc)2 (0,199 g, 0,888 mmol), LiCl (75 mg, 1,776 mmol), cloruro de tetra-n-butilamonio (0,99 g, 3,55 mmol) y LiOAc (0,294 g, 4,46 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 72 horas. La mezcla se diluyó con H2 O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2 O (3 ml) y salmuera (5 ml). Se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2 ) para dar el Intermedio E1A (82 mg, 23 %). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ó 8,17 (s, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 2H), 6,94 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,11 - 2,01 (m, 2H).
Intermedio E1B: A una solución de Intermedio E1A (82 mg, 0,406 mmol) en CH2 Cl2 (203 pl) y MeOH (610 pl) se le agregó pirrolidina (8,4 pl, 0,102 mmol), seguido de 2-aminonicotinaldehído (49,6 mg, 0,406 mmol)). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SO 2 ) para dar el Intermedio E1B (93 mg, 80 %). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ó 9,09 (dd, J = 4,3, 2,1 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 8,12 - 8,06 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 8,1, 4,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 2H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 6,98 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,18 - 3,11 (m, 2H), 3,08 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,48 - 2,33 (m, 2H).
Intermedio E1C: Una mezcla de E1B (31 mg, 0,108 mmol), Intermedio 1A (44,6 mg, 0,215 mmol) y DBU (16,20 pl, 0,108 mmol) en acetonitrilo (717 pl) se calentó a 100 °C durante la noche. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna Axia 5p C18 30 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 30 % A: 70 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H2 O/ 1 0 % MeOH 0,1 % TFA); (B = 90 % MeOH/10 % H2 O 0,1 % TFA); detección a 220 nm) para producir el Intermedio E1C (17 mg, 32 %). Lc Ms (ES): m/z 492,2 [M+H]+.
Intermedio E1D: A una solución de E1C (19 mg, 0,038 mmol) en etanol (1,0 ml) se le añadió PtO2 (1,74 mg, 7,67 pmol). Se purgó con N2 y luego se cargó con un globo de H2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró a través de una almohadilla de celite. El solvente se eliminó y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 500,5 [M+H]+.
Ejemplo 1: A una solución de Intermedio E1D (16 mg, 0,032 mmol) en etanol (582 pl) se le añadió NaOH (ac, 1 N, 96 pl, 0,096 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se neutralizó con AcOH (0,1 ml). El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante LC/MS preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; Gradiente: 10-50 % B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min) para dar el Ejemplo 1 (4,8 mg, 30 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfó) ó 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 9,4, 5,3 Hz, 1H), 3,74 (dt, J = 14,7, 7,1 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 16,5, 9,4 Hz, 1H), 3,27 - 3,07 (m, 3H), 2,84 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 7,8, 7,0 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,91 (dd, J = 14,3, 6,5 Hz, 2H), 1,77 - 1,62 (m, 2H). LC/MS (m /z ) = 472,0 (M+H)+. IC50 de aVp6 (nM) = 1600.
Ejemplo 2 Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il) etil)-1H-indazol-1-il)propanoico
Figure imgf000054_0001
Intermedio E2A: una mezcla de 2-metil-1,8-naftiridina (250 mg, 1,734 mmol), 1H-indazol-5-carbaldehído (253 mg, 1,734 mmol) y 4-metilbencensulfonamida (297 mg, 1,734 mmol) en tolueno (4 ml) se calentó a 110°C durante la noche. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (15 ml). El sólido se recogió mediante filtración y se enjuagó con EtOAc (2 x 2 ml) y se secó al vacío para proporcionar el Intermedio E2A (415 mg, 1,524 mmol, 88 % de rendimiento). El producto bruto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. LCMS (ES): m /z 273,2 [M+H]+.
Intermedio E2B: A una solución desgasificada de Intermedio E2A (200 mg, 0,734 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadió PtO2 (33,4 mg, 0,147 mmol). La mezcla se cargó con un globo de H2 y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró y se concentró para obtener el Intermedio E2B (203 mg, 0,729 mmol, 99 % de rendimiento), y el producto se usó en la siguiente reacción. LCMS (ES): m /z 279,2 [M+H]+.
Intermedio E2C: A una solución de Intermedio E2B (25 mg, 0,09 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) se le añadió carbonato de cesio (29,3 mg, 0,09 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min, se le añadió el Intermedio 1A (18,61 mg, 0,09 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna Axia 5 j C1830 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 75 % A: 25 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H2O/ 1 0 % MeOH 0,1 % TFA); (B = 90 % de MeOH/10 % de H2O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para proporcionar el Intermedio E2C (19 mg, 0,039 mmol, 43,6 % de rendimiento). LCMS (ES): m /z 486,4 [M+H]+.
Ejemplo 2: A una solución de Intermedio E2C (19 mg, 0,039 mmol) en THF (0,5 ml) se le añadió una solución de LiOH (acuosa, 1 N, 0,12 ml, 0,12 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla se neutralizó con TFA (50 pl), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 30 minutos, luego una retención de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min para producir el Ejemplo 2 (5,5 mg, 30 % de rendimiento). LCMS (ES): m /z 458,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) ó 8,23 (br. s., 1H), 8,00 (s, 1H), 7,67 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,17 (br. S. , 1H), 3,76 (s, 3H), 3,23 (br. s., 2H), 3,16 (br. s., 2H), 2,98 - 2,88 (m, 2H), 2,72 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,73 (br. s., 2H). IC50 de aVp6 humana (nM) = 110.
Ejemplo 3 Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico
Figure imgf000055_0001
Intermedio E3A: A una solución de 7-(2-metox¡-2-oxoet¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (1 g, 3,26 mmol) en THF (20 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón de boroh¡druro de l¡t¡o (2 M, 2,12 ml, 4,24 mmol) en THF. La reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante la noche. Se añad¡ó agua (15 ml) lentamente a la reacc¡ón. Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n, la mezcla se diluyó con EtOAc (12 ml) y se extrajo con EtoAc (3 x 8 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida (S¡O2 ) para dar el Intermed¡o E3A (782 mg, 86 %). LCMS (ES): m/z 279,1 [M+H]+.
Intermed¡o E3B: A una soluc¡ón de Intermed¡o E3A (340 mg, 1,221 mmol), se le añad¡ó lentamente 1H-¡ndazol-4-ol (164 mg, 1,22 mmol) y Ph3P (336 mg, 1,283 mmol) en THF (10 ml) DIa D (0,249 ml, 1,283 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla se lavó con una soluc¡ón de NaHCO3 (acuosa, saturada, 10 ml), la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (10 ml) y luego se secaron sobre Na2SO4. La mezcla se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da para dar el Intermed¡o E3B (178 mg, 37 %). Lc Ms (ES): m/z 395,3 [M+H]+.
Intermed¡o E3C: A una soluc¡ón de Intermed¡o E3B (178 mg, 0,451 mmol) en DCM (3 ml) se le añad¡ó TFA (0,174 ml, 2,256 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 horas. Se concentró y el producto bruto se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS (ES): m/z 295,2 [M+H]+.
Intermed¡o E3D: A una soluc¡ón de Intermed¡o E3C (20 mg, 0,038 mmol) en aceton¡tr¡lo (0,5 ml) se le añad¡ó carbonato de ces¡o (37,4 mg, 0,115 mmol). Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 5 m¡n, se añad¡ó el Intermed¡o 1A (7,93 mg, 0,038 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó a 80°C durante 4 h. La mezcla se enfr¡ó a la temperatura amb¡ente, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (Phenomenex Luna Axia 5p C18 30 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 75 % A: 25 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H2 O/ 1 0 % MeOH 0,1 % TFA (B = 90 % de MeOH/10 % de H2 O 0,1 % de TFA); detecc¡ón a 220 nm) para proporc¡onar el Intermed¡o E3D (6 mg, 0,012 mmol, 31,2 % de rend¡m¡ento). LCMS (ES): m/z 502,1 [M+H]+.
Ejemplo 3: A una soluc¡ón de Intermed¡o E3D (6 mg, 0,012 mmol) en THF (0,5 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón de L¡OH (acuosa, 1 M, 0,036 ml, 0,036 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 6 horas. La mezcla de reacc¡ón se neutral¡zó con TFA (25 pl), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante LC/MS preparativa con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna: XBr¡dge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móv¡l A: 5:95 aceton¡tr¡lo: agua con acetato de amon¡o 10 mM; Fase móv¡l B: aceton¡tr¡lo:agua 95:5 con acetato de amon¡o 10 mM; Grad¡ente: 10-50 % B durante 30 m¡nutos, luego una retenc¡ón de 5 m¡nutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/m¡n para produc¡r el Ejemplo 3 (5,8 mg, 102 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 68,22 (br.
s., 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 13,7, 8,0 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 9,8, 5,1 Hz, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,39 (br. s., 1H), 3,16 (s, 5H), 2,71 (br. s., 2H)), 1,80 (br. s., 2H). LCMS (ES): m/z 473,9 [M+H]+. IC 50 de aVp6 (nM) = 2300.
Ejemplo 4 Ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-2H-indazol-2-il)propanoico
Figure imgf000056_0001
Intermedio E4A: Una solución de 1H-indazol-5-ol (5,1 g, 38,0 mmol), ferc-butilclorodimetilsilano (16,8 g, 111 mmol) e imidazol (12,7 g, 187 mmol) en DCM (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con salmuera (60 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y luego con salmuera (50 ml). Se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (SO 2 ) para proporcionar E4A en forma de un sólido amarillo claro (7,48 g, 30,1 mmol, rendimiento del 79 %). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 610,27 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 7,17 - 7,14 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 1,04 (s, 9H), 0,24 (s, 6H).
Intermedio E4B: A una solución de E4A (5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)indazol) (5,56 g, 22,38 mmol) en DCM (100 ml) se le agregó Boc 2 O (5,72 ml, 24,62 mmol) seguido de DMAP (0,547 g), 4,48 mmol) y Et3N (3,43 ml, 24,62 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, hexanos/gradiente de EtOAc 0 a 25 % de EtOAc) para dar E4B (7,74 g, 22,21 mmol, 99 % de rendimiento) como una mezcla de isómeros: 5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)indazol-1-carboxilato de ferc-butilo y 5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-2H-indazol-2-carboxilato de ferc-butilo.
Intermedio E4C: A una solución de Intermedio E4B (5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)indazol-1-carboxilato de ferc-butilo) (7,74 g, 22,21 mmol) en THF (100 ml) se le agregó una solución de TBAF (44,4 ml, 44,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con NH4Cl (acuoso, saturado, 30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna para proporcionar el Intermedio E4C (3,42 g, 14,60 mmol, 65,7 % de rendimiento) como una mezcla de dos regioisómeros: 5-hidroxiindazol-1-carboxilato de ferc-butilo y 5-hidroxi-2H-indazol-2-carboxilato de ferc-butilo.
Intermedio E4D: A una solución de E4C (3,53 g, 12,68 mmol) y Ph3P (3,78 g, 14,41 mmol) en THF (70 ml) a 0 °C se le añadió E3A (5-hidroxiindazol-1-carboxilato de ferc-butilo) (2,7 g, 11,53 mmol) seguido de (£)-diazeno-1,2-diilbis(piperidin-1 -ilmetanona) (3,64 g, 14,41 mmol). La reacción se agitó y se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución de NaHCO3 (acuosa, saturada, 25 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y luego con salmuera (20 ml). Se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna para proporcionar el Intermedio E4D en forma de un sólido amarillo claro (3,94 g, 7,97 mmol, 69,1 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 495,1 [M+H]+.
Intermedio E4E: A una solución de E4D (3,94 g, 7,97 mmol) en DCM (40 ml) a 0 °C se le añadió TFA (8 ml, 104 mmol). La mezcla se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se controló mediante LCMS. Cuando fue necesario, se añadió TFA adicional. Después de completarse, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (columna C18, ACN al 10 % en agua con TFA al 0,1 % a ACN al 80 % en agua, gradiente de 12 minutos) para dar E4E (sal TFA de 7-(2-((1H-indazol-5-il)oxi)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina) (2,63 g, 6,44 mmol, 81 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ó 15,60 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,11 - 6,99 (m, 1H), 6,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,94 (q, J = 5,9 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 295,2 [M+H]+.
Intermedio E4F: Una mezcla de Intermedio E4E (37 mg, 0,091 mmol) y 2-metil-aziridin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencilo (27,7 mg, 0,118 mmol) en tolueno (1 ml) se calentó a 110°C. °C durante la noche. La solución se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 12-42 % de B durante 25 minutos, luego una retención de 2 minutos a 42 % de B; Flujo: 20 ml/min.) para proporcionar el Intermedio E4F (16 mg), 0,030 mmol, 33,3 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 530,0 [M+H]+.
Ejemplo 4: A una solución de Intermedio E4F (16 mg, 0,030 mmol) en THF (0,5 ml) se le añadió una solución de LiOH (acuosa, 1 M, 0,091 ml, 0,091 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se neutralizó con TFA (20 pl) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-60 % B durante 20 minutos, luego una retención de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min para dar el Ejemplo 4 (11,3 mg, 73 %). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) ó 7,87 (s, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 2H), 7,22 (d, J = 9,2 Hz, 5H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,07 - 4,89 (m, 2H), 4,88 - 4,65 (m, 2H), 4,58 (s, 1H), 4,16 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,92 - 1,82 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 516,3 [M+H]+. IC 50 de aVp6 humana (nM) = 21.
Ejemplo 5 Ácido 3-fenil-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico
Figure imgf000057_0001
Intermedio E5A: A una solución de E4A (0,745 g, 3,00 mmol) en DCM (6 ml) a 0 °C bajo argón se le añadió DABCO (0,034 g, 0,300 mmol), seguido de una adición lenta de propiolato de tere-butilo (0,51 ml, 3,6 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 20 minutos adicionales, luego se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó con HOAc (34 l). El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (S¡O 2 , gradiente de hexanos/EtOAc de 0 a 40 % de EtOAc) para dar E5B (0,19 g, rendimiento del 17 %). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ó 8,03 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,03 (s, 9H), 0,23 (s, 6H).
Intermedio E5B: A una solución de E5A (46,2 mg, 0,123 mmol), Et3N (103 pl, 0,740 mmol) y ácido fenilborónico (30,1 mg, 0,247 mmol) en MeOH (617 pl) se le agregó dímero de cloro (1,5-ciclooctadieno)rodio (I) (3,04 mg, 6,17 pmol). La mezcla se desgasificó durante 10 minutos y se calentó a 60°C durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (SÍO2 ) para dar E5B (39 mg, 70 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ó 7,93 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,22 (m, 6H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 13,7 Hz, 0H), 6,03 (dd, J = 9,6, 5,6 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 15,9, 9,6 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 15,9, 5,7 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,01 (s, 9H), 0,20 (d, J = 1,7 Hz, 6H).
Intermedio E5C: A una solución de Intermedio E5B (80 mg, 0,177 mmol) en CH2 CI2 (353 pl) se le añadió TBAF (265 pl, 0,265 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se neutralizó con HOAc (150 l). El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 ) para dar el Intermedio E5C (51 mg, 92 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ó 7,88 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,36 -7,18 (m, 7H), 7,10 - 6,94 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 9,7, 5,6 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 15,9, 9,8 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 16,0, 5,6 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H).
Intermedio E5D: A una solución de Intermedio E5C (32 mg, 0,095 mmol) y 2-(3-yodopropil)-2-metil-1,3-dioxolano (36,3 mg, 0,142 mmol) en acetonitrilo (946 pl) se le agregó Cs2CO3 (92 mg, 0,284 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (SiO2 ) para dar E5D (37 mg, 84 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 467,3 [m +H]+.
Intermedio E5E: A una solución de Intermedio E5D (37 mg, 0,079 mmol) en DCM (227 pl) se le añadió TFA (566 pl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 367,1 [M+H]+.
Intermedio E5F: A una solución de Intermedio E5E (29 mg, 0,079 mmol) en DCM (198 pl) y MeOH (594 pl) se le añadió pirrolidina (13,1 pl, 0,158 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Luego se añadió 2-aminonicotinaldehído (11,60 mg, 0,095 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna Axia 5p C1830 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 85 % A: 15 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H2 O/ 1 0 % De ACN 0,1 % de TFA); (B = 90 % de ACN/10 % de H2 O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para obtener el Intermedio E5F (11,3 mg, 36 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) ó 9,11 (s, 1H), 8,90 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,22 (m, 6H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 9,9, 5,1 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,71 (dd, J = 16,7, 9,9 Hz, 1H), 3,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,24 (dd, J = 16,6, 5,1 Hz, 1H), 2,54 - 2,43 (m, 2H).
Ejemplo 5: A una solución de Intermedio E5F (11,3 mg, 0,025 mmol) en MeOH (675 pl) se le añadió bicarbonato de sodio (4,20 mg, 0,050 mmol), seguido de PtO2 (1,134 mg, 4,99 pmol). La mezcla se cargó con un globo de H2. Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55 % B durante 15 minutos, luego una retención de 3 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min para dar el Ejemplo 5 (3,9 mg, 33 %). LCMS (ES): m/z 457,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) ó 7,95 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,3 Hz, 4H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 9,1,2,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 9,9, 5,1 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,72 (dd, J = 16,6, 9,9 Hz, 1H), 3,46 (td, J = 5,3, 2,3 Hz, 2H), 3,25 (dd, J = 16,6, 5,0 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,20 (dq, J = 13,2, 6,2 Hz, 2H), 1,94 (p, J = 6,1 Hz, 2H). IC50 de aVp6 humana (nM) = 440.
Ejemplo 6 Ácido (S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-2H-indazol-2-il)propanoico
Figure imgf000059_0001
Intermedio E6A: A una solución de Ph3P (104 mg, 0,396 mmol) e Intermedio E3A (97 mg, 0,349 mmol) en THF (1,86 ml) a 0 °C se le añadió 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído (53 mg, 0,317 mmol), seguido de DIAD (77 pl, 0,396 mmol). La mezcla se agitó bajo argón y se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con NaHCÜ3 (acuoso, saturado, 8 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 6 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (8 ml) y luego con salmuera (8 ml). Se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (SiO 2 , hexanos/EtOAc gradiente de 0 a 100 % de EtOAc) para dar el Intermedio E6A (73,8 mg, 0,173 mmol, 54,4 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) ó 10,49 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 9,1, 2,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,25 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,95 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 1,53 (s, 9H).
Intermedio E6B: A una solución de Intermedio 2A (24,82 mg, 0,111 mmol) en 2-propanol (234 pl) se le agregó E6A (43 mg, 0,101 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas. Se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió PBu3 (74,5 pl, 0,302 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 ml), luego se lavó con cloruro de amonio (5 ml), seguido de salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (SiO 2 , EtOAc al 0-100 %/heptano) para proporcionar el Intermedio E6B (16 mg, 27 %). LCMS (ES): m/z 602,8 [M+H]+.
Ejemplo 6: A una solución de Intermedio E6B (16,3 mg, 0,027 mmol) en CH 2 Cl 2 (342 pl) se le agregó TFA (68,4 pl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo anterior se disolvió en THF (342 pl), se añadió LiOH (acuoso, 1 N, 81 pl, 0,081 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se neutralizó con HCl (acuoso, 1 N, 100 l) y se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 3-40 % de B durante 25 minutos, luego una retención de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para dar el Ejemplo 6 (5 mg, 37 %). RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) ó 8,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 9,0, 1,0 Hz, 1H), 7,30 (dt, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,89 - 6,85 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 9,1, 6,1 Hz, 1H), 4,13 (td, J = 6,5, 4,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 16,0, 9,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 6,5, 4,7 Hz, 2H), 3,18 (dd, J = 16,0, 6,1 Hz, 1H), 2,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,91 - 1,81 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 474,0 [M+H]+. IC 50 de aVp6 humana (nM) = 600.
il)propanoico y Ejemplo 8 Ácido (S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(6-((2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-2H-indazol-2-il)propanoico
Figure imgf000060_0001
Método en Ejemplo 6
Ejemplo 7 y Ejemplo 8
Intermedio E7A: A una solución de Intermedio 2A (350 mg, 1,559 mmol) en 2-propanol (3,3 ml) se le añadió 4-bromo-2-nitrobenzaldehído (326 mg, 1,417 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas bajo argón. Se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió PBu3 (1,1 ml, 4,25 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con cloruro de amonio (5 ml), seguido de salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (SiO 2 , EtOAc al 0-100 %/heptano) para proporcionar el Intermedio E7A (501 mg, 70 %). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ó 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,88 (dt, J = 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 8,8, 6,0 Hz, 1H), 4,07 (qd, J = 7,2, 1,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 16,6, 8,8 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 16,5, 6,0 Hz, 1H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Intermedio E7B: Una solución de Intermedio E7A (0,199 g, 0,492 mmol), but-3-en-2-ona (0,142 ml, 1,723 mmol), EtaN (0,185 ml, 1,329 mmol), Pd(OAc) 2 (12 mg, 0,055 mmol) y tri-o-tolilfosfina (0,025 g, 0,082 mmol) en ACN (4 ml) se desgasificó con argón durante 10 min. A continuación, la mezcla se selló y se calentó a 120°C durante 12 horas. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO 2 ) para proporcionar el Intermedio e7b (0,156 g, 0,397 mmol, rendimiento del 81 %). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ó 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 1H), 6,79 - 6,70 (m, 2H), 6,04 (dd, J = 8,7, 6,1 Hz, 1H), 4,08 (qd, J = 7,2, 0,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 16,6, 8,8 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 16,5, 6,1 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Intermedio E7C: A una solución de Intermedio E7B (0,156 g, 0,397 mmol) en EtOAc (3,97 ml) se le añadió Pd/C (10 %, 0,021 g, 0,020 mmol). La mezcla se purgó con gas H 2 , luego se cargó con un globo de H 2 . Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró a través de una capa de celite y se enjuagó con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar E7C, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 396,1 [M+H]+.
Intermedio E7D e Intermedio E7E: A una solución de Intermedio E7C (38,7 mg, 0,098 mmol) en CH 2 Cl 2 (245 pl) y MeOH (734 pl) se le agregó pirrolidina (16,19 pl, 0,196 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, se añadió 2-aminonicotinaldehído (14,34 mg, 0,117 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar los Intermedios E7D y E7E como una mezcla. Intermedio E7D: LCMS (ES): m/z 482,0 [M+H]+. Intermedio E7E: LCMS (ES): m/z 482,0 [M+H]+.
El Ejemplo 7 y el Ejemplo 8 se prepararon a partir de la mezcla de los Intermedios E7D y E7E de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 6.
Ejemplo 7: RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) 68,28 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 9,4, 5,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 15,8, 9,4 Hz, 1H), 3,39 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,18 (dd, J = 15,8, 5,9 Hz, 1H), 2,88 (h, J = 6,1, 5,0 Hz, 4H), 2,70 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,86 (p, J = 6,1 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 458,3 [M+H]+. IC 50 de aVp6 humana (nM) = 6,6. Ejemplo 8: RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) 68,32 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,48 - 3,35 (m, 3H), 3,16 (dd, J = 15,6, 6,4 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,92 - 1,82 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 458,3 [M+H]+. IC 50 de aVp6 humana (nM) = 390.
Ejemplo 9 Ácido (S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(6-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-2H-indazol-2-il)propanoico y Ejemplo 10 Ácido (S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(6-(2-(2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)etil)-2H-indazol-2-il)propanoico
Figure imgf000061_0001
Intermedio E9A: Una solución de Intermedio E7A (0,1295 g, 0,320 mmol), pent-4-en-2-ol (0,117 ml, 1,121 mmol), Et3N (0,12 ml, 0,865 mmol), Pd(OAc) 2 (8,11 mg, 0,036 mmol) y tri-o-tolilfosfina (0,016 g, 0,053 mmol) en ACN (4 ml) se desgasificó con argón durante 10 min. La mezcla se selló y se calentó a 120°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar el Intermedio E9A (85 mg, 65 %). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 68,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,25 (ddd, J = 15,8, 7,8, 6,9 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 4,18 - 4,01 (m, 3H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 16,4, 8,6 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 16,5, 6,4 Hz, 1H), 2,53 - 2,28 (m, 2H), 1,32 - 1,20 (m, 3H), 1,20 - 1,08 (m, 3H).
Intermedio E9B: A una solución de Intermedio E9A (85,3 mg, 0,208 mmol) en EtOAc (2,1 ml) se añadió Pd/C (10 %, 11,08 mg, 10,42 pmol). La mezcla se purgó con gas H 2 y luego se cargó con un globo de H 2 . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró a través de una capa de celite y se enjuagó con MeOH. El filtrado se concentró y el residuo se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 412,1 [M+H]+.
Intermedio E9C: A una solución de Intermedio E9B (83 mg, 0,202 mmol) en CH 2 Cl 2 (2,1 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (103 mg, 0,242 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se diluyó con Et 2 O (10 ml), el precipitado se separó por filtración y se enjuagó con Et 2 O (10 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna para dar el Intermedio E9C (74 mg, 90 %). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1H), 4,10 (qd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 3,76 (dd, J = 16,5, 8,5 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 16,5, 6,4 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,13 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,97 (p, J = 7,4 Hz, 2H), 1,17 (td, J = 7,2, 1,8 Hz, 3H).
El Ejemplo 9 y el Ejemplo 10 se prepararon a partir del Intermedio E9C de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 7. Ejemplo 9: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,94 (s), 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,23 (d, J = 23,7 Hz, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,78 - 1,67 (m, 3H), 1,22 (m, 2H). LC/MS (m/z) = 472,0 (M+H)+. IC 50 de aVp6 humana (nM) = 2,6. Ejemplo 10: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 68,45 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,99 - 6,88 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,25 - 3,12 (m, 2H), 2,89 (s, 1H), 2,82 -2,70 (m, 2H), 2,65 (dd, J) = 10,2, 6,0 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,76 (s, 1H), 1,73 (d, J = 6,3 Hz, 2H). LC/MS (m/z) = 472,0 (M+H)+. IC 50 de aVp6 humana (nM) = 160.
Ejemplo 11 Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)pirazolo[4,3-d]piridin-1-il)propanoico
Figure imgf000062_0001
Intermedio E11A: A una solución de 5-bromopirazolo[4,3-d]piridina (0,4395 g, 2,22 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (0,25 ml, 2,66 mmol) en CH 2 O 2 (4,1 ml) se le agregó ácido 4-metilbencensulfónico (38 mg, 0,222 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (3 x 8 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna para dar E11A (527 mg, 84 %). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 68,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 3,99 (dtd, J = 11,7, 4,0, 1,4 Hz, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 2,56 - 2,42 (m, 1H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 1,87 - 1,67 (m, 3H).
Intermedio E11B: una mezcla de Intermedio E11A (284 mg, 1,021 mmol), 1,10-fenantrolina (30,7 mg, 0,170 mmol), yoduro de cobre (I) (16,2 mg, 0,085 mmol) y Cs2CO3 (416 mg, 1,276 mmol)) en tolueno (1,1 ml) se desgasificó con argón durante 10 min. A continuación, la mezcla se selló y se calentó a 120°C durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (usando 10 % de EtOAc en hexanos) para dar E11B (90 mg, 22 %). LCMS (ES): m/z 480,5 [M+H]+.
Intermedio E11C: A una solución de E11B (90 mg, 0,19 mmol) en MeOH (164 pl) se le añadió una solución de HCl en dioxano (4 M, 1 ml, 4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 horas, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna Axia 5p C18 30 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 85 % A: 15 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H 2 O /10 % ACN 0,1 % TFA); (B = 90 % ACN/10 % H 2 O 0,1 % TFA); detección a 220 nm) para dar E11C (10 mg, 18 %). LCMS (ES): m/z 296,3 [M+H]+.
El Ejemplo 11 se preparó a partir del Intermedio E11C de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3. RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) ó 8,23 - 8,19 (m, 0H), 8,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 9,8, 5,1 Hz, 1H), 4,65 (ddt, J = 14,6, 11,5, 5,7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 16,5, 9,8 Hz, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 16,6, 5,1 Hz, 1H), 3,13 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,67 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,85 (p, J = 6,0 Hz, 2H). LC/MS (m/z) = 475,2 (M+H)+. IC 50 de aVp6 humana (nM) = 120.
Ejemplo 12 Ácido 3-(5-(2-((4,5-dihidroimidazol-2-il)amino)etoxi)-1H-indazol-1-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoico
Figure imgf000063_0001
Intermedio E12A: A una solución de 1H-indazol-5-ol (1 g, 7,46 mmol) en DMF (5 ml) se le agregó K 2 CO 3 (2,06 g, 14,91 mmol) seguido de (2-bromoetil)carbamato de tere-butilo (2,01 g, 8,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml), seguida de salmuera (10 ml). Se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna Axia 5p C1830 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 85 % A: 15 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H 2 O /10 % ACN 0,1 % TFA); (B = 90 % ACN/10 % H 2 O 0,1 % TFA); detección a 220 nm) para dar E12A (526 mg, 1,897 mmol, 25,4 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 278,2 [M+H]+.
Intermedio E12B: A una solución de E12A (75 mg, 0,270 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) se le añadió carbonato de cesio (264 mg, 0,811 mmol) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente, luego se añadió el Intermedio E1A (56,0 mg, 0,270 mmol) y se agitó a 80°C durante 5 h. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El producto crudo se diluyó con MeCN, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna Axia 5p C1830 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 85 % A: 15 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H 2 O /10 % de ACN 0,1 % de TFA); (B = 90 % de ACN/10 % de H 2 O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para dar E12B (53 mg, 0,089 mmol, 32,7 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 485,1 [M+H]+.
Intermedio E12C: A una solución de Intermedio E12B (53 mg, 0,089 mmol) en DCM (0,7 ml) se le añadió TFA (0,05 ml, 0,649 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se concentró. El producto crudo se diluyó con MeCN, se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna Axia 5p C18 30 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 85 % A: 15 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H 2 O /10 % de ACN 0,1 % de TFA); (B = 90 % de ACN/10 % de H 2 O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para dar el Intermedio E12C (57 mg, 0,093 mmol, 105 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 385,1 [M+H]+.
Intermedio E12D: Una solución de E12C (57 mg, 0,093 mmol), sal HCl de 2-(metiltio)-4,5-dihidroimidazol (21,31 mg, 0,140 mmol) y DIPEA (0,081 ml, 0,465 mmol) en EtOH (2 ml) se calentó a 150°C en un reactor de microondas durante 15 min. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna Axia 5p C1830 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 85 % A: 15 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H 2 O /10 % ACN 0,1 % De TFA); (B = 90 % de ACN/10 % de H 2 O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para dar E12D (46 mg, 0,081 mmol, 87 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 453,4 [M+H]+.
Ejemplo 12: A una solución del Intermedio E12D (46 mg, 0,081 mmol) en THF (1 ml) se le añadió una solución de LiOH (acuosa, 1 N, 0,244 ml, 0,244 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo: agua 95: 5 con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 12-52 % de B durante 25 minutos, luego una retención de 3 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min para dar el Ejemplo 12 (2,5 mg, 7,4 %). RMN 1H (500MHz, cloroformo-d) ó 7,94 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 6,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,21 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,19 (dt, J = 8,5, 4,4 Hz, 2H), 3,69 - 3,52 (m, 3H), 3,51 - 3,39 (m, 3H), 3,16 (t, J = 5,6 Hz), 2H), 2,74 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,97 - 1,85 (m, 2H). LC/MS (m/z) = 501,4 (M+H)+. IC 50 de aVp6 humana (nM) = 2,000.
Ejemplo 13 Ácido 3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonamido)propanoico
Figure imgf000064_0001
Intermedio E13B: A una solución de E4A (55,2 mg, 0,135 mmol) y E13A (51,0 mg, 0,135 mmol) en acetonitrilo (1,35 ml) se le agregó K 2 CO 3 (112 mg, 0,811 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y se enjuagó con acetonitrilo. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna para proporcionar E13B (55 mg, 60 %). LCMS (ES): m/z 672,8 [M+H]+.
Intermedio E13C: A una solución de E13B (54,9 mg, 0,082 mmol) en CH 2 Cl 2 (545 pl) se le añadió TFA (82 pl, 1,062 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. LCMS (ES): m/z 472,5 [M+H]+.
Intermedio E13D: A una solución de Intermedio E13C (19 mg, 0,040 mmol) en THF (403 pl) se le añadió Et3N (22,46 pl, 0,161 mmol), seguido de cloruro de 2,4,6-trimetilbencen-1-sulfonilo (9,1 mg, 0,04 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (Sunfire 5p C18 30 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 95 % A: 5 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H 2 O /10 % ACN 0,1 % TFA); (B = 90 % ACN/10 % H 2 O 0,1 % TFA); detección a 220 nm) a E13D (4,4 mg, 17 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 654,6 [M+H]+.
Ejemplo 13: A una solución de Intermedio E13D (4,4 mg, 6,73 pmol) en MeOH (122 pl) se le añadió NaOH (acuoso, 1 N, 20,2 pl, 0,020 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó con HCl 1N y se concentró. El producto bruto se disolvió en 2 ml de MeOH, se filtró y se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 19 minutos, luego una retención de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min para dar el Ejemplo 13 (1,5 mg, 32 %). RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) ó 7,63 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 4,61 (dd, J = 14,3, 4,4 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 14,3, 8,1 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,49 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,36 (s, 5H), 2,16 (s, 3H), 1,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H). LC/MS (m /z ) = 564,4 (M+H)+. Humanos aVp6 IC50 (nM) = 320.
Ejemplo 14 Ácido 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico
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Intermedio E14A: A una solución de 2-ammo-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naftmdin-2-¡l)etox¡)-1H-¡ndazol-1-il)propanoato de bencilo (19 mg, 0,04 mmol) en THF (403 pl) se le añadió bicarbonato de sodio (acuoso, 1 N, 201 pl, 0,201 mmol), seguido de carbonocloridato de bencilo (6,87 pl, 0,048 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en 2 ml de MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Phenomenex Luna AXIA 5u C1821,2 x 100 mm; Fase móvil A: 10:90 MeOH:agua con 0,1 % de TFA; Fase móvil B: 90:10 MeOH:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 20-100 % B durante 10 minutos, luego una retención de 2 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min para dar el Intermedio E14A (17,6 mg, 72 %). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 67,88 (s, 1H), 7,59 (dt, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,12 (m, 11H), 6,98 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,16 - 5,00 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,81 - 4,66 (m, 3H), 4,31 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,48 (dd, J = 6,5, 4,8 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,98 - 1,87 (m, 2H). LC/MS (m /z ) = 606,7 (M+H)+.
Ejemplo 14: A una solución de E14A (2-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-2-¡l)etox¡)-1H-¡ndazol-1-¡l)propanoato de bencilo) (17,6 mg, 0,029 mmol) en MeOH (528 pl) se le añadió NaOH (acuoso, 87 pl, 1 N, 0,087 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó con HCl (acuoso, 1 N, 87 l) y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-50 % B durante 20 minutos, luego una retención de 4 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min para dar el Ejemplo 14 (9,3 mg, 62 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 67,91 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 7,17 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,68 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,61 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,75 (t, J = 6,1 Hz, 2H). LC/MS (m /z ) = 516,3 (M+H)+. IC50 de aVp6 humana (nM) = 300.
Ejemplo 15 Ácido (±)-3-(quinoxalin-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico
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Ácido (±)-3-(qu¡noxal¡n-2-¡l)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-2-¡l)etox¡)-1H-¡ndazol-1-¡l)propano¡co se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 usando el Intermedio E4A y (E^^quinoxalin^-ipacrilato de etilo. RMN 1H (500 MHz, MeOH-d4) 68,39 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 9,5, 7,9 Hz, 2H), 7,91 -7,78 (m, 2H)), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,52 - 3,44 (m, 2H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,97 - 1,85 (m, 2H). LC/MS (m /z ) = 495,1 (M+H)+. IC50 de aVp6 humana (nM) = 6,0; IC50 de aVpl humana (nM) = 270; IC50 de aVp3 humana (nM) = 2,7; IC50 de aVp5 humana (nM) = 0,31; e IC50 de aVp8 humana (nM) = 1,500.
Ejemplo 16 y Ejemplo 17 Ácido (R)-3-(quinoxalin-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico y ácido (S)-3-(quinoxalin-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico
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El Ejemplo 15 (60 mg) se sometió a purificación quiral de SFC preparativa (Columna: Chiralpak IA, 21 x 250 mm, 5 mieras, presión de BPR: 120 bares, temperatura: 40 °C, velocidad de flujo: 45 ml/min, fase móvil: CO2/MeOH (60/40), longitud de onda del detector: 220 nm) para proporcionar el Ejemplo 16 (15 mg) y el Ejemplo 17 (19 mg) como un sólido amarillo. El exceso enantiomérico tanto para el Ejemplo 16 como para el Ejemplo 17 es > 99,0 %. Ejemplo 16: IC50 de aVp6 humana (nM) = 136,76. Ejemplo 17: IC50 de aVp6 humana (nM) = 4,2; IC50 de aVpl humana (nM) = 190; IC50 de aVp3 humana (nM) = 2,1; IC50 de aVp5 humana (nM) = 0,25; y IC50 de aVp8 humana (nM) = 1,900.
Los siguientes ejemplos se prepararon usando métodos análogos a los indicados en la tabla a continuación.
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continuación
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Ejemplo 167
Ácido 3-(5-(((metoxicarbonil)amino)metil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico, 2 TFA
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Intermedio E167A: a una solución de Intermedio E3A (3,53 g, 12,7 mmol), 5-hidroxi-1H-indazol-1-carboxilato de te rc ­ butilo [(WO 2016/21043), 2,7 g, 11,5 mmol] y Ph3P (3,78 g, 14,4 mmol) en THF (70 ml), mantenida en un baño de hielo y agua, se le añadió (£)-diazeno-1,2-diilbis(piperidin-1-ilmetanona) (3,64 g, 14,41 mmol) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se diluyó con una solución de NaHCO3 (acuosa, saturada, 3o ml), la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) y luego se secaron sobre Na2SO4. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos/acetato de etilo, gradiente de 0-100 %) para dar el Intermedio E167A (3,94 g, 69 %). RMN 1H (500 Mhz, cloroformo-d) ó 8,09 - 8,01 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 4,44 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,81 - 3,76 (m, 2H), 3,29 - 3,20 (m, 2H), 2,80 - 2,74 (m, 2H), 1,98 - 1,92 (m, 2H), 1,76 - 1,75 (m, 1H), 1,75 - 1,73 (m, 9H), 1,53 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 495,1 [M+H]+.
Intermedio E167B: A una solución de Intermedio E167A (3,94 g, 7,97 mmol) en DCM (40 ml) se le añadió TFA (8 ml, 104 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró y el producto bruto se purificó usando cromatografía en fase inversa a presión media (10-90 % de agua, 0,1 % de TFA/acetonitrilo) para proporcionar el Intermedio E167B, sal TFA (2,63 g, 6,44 mmol, 81 % de rendimiento). RMN 1H (500 Mhz, cloroformo-d) ó 10,39 - 10,23 (m, 1H), 8,17 - 7,88 (m, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 7,11 - 6,96 (m, 1H), 6,59 - 6,48 (m, 1H), 4,48 - 4,23 (m, 2H), 3,63 - 3,41 (m, 2H), 3,31 - 3,09 (m, 2H), 2,84 - 2,61 (m, 2H), 2,04 - 1,83 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 295,2 [M+H]+.
Intermedio E167C: A una solución del Intermedio E167B, sal TFA (100 mg, 0,245 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió carbonato de cesio (239 mg, 0,735 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min, se añadió el Intermedio 1AR (75 mg, 0,245 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 8 h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna Axia 5p C1830 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 75 % A: 25 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H2 O/ 1 0 % MeOH 0,1 % TFA (B = 90 % de MeOH/10 % de H2 O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para proporcionar el Intermedio E167C, sal bis-TFA (95 mg, 0,115 mmol, 47 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 601,3 [M+H]+.
Intermedio E167D: A una solución del Intermedio E167C, sal bis TFA (95 mg, 0,115 mmol) en metanol (1 ml) se le agregó una solución 4 M de HCl en dioxano (0,115 ml, 0,459 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó con acetonitrilo y se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (Phenomenex Luna Axia 5p C1830 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 75 % A: 25 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H2 O/ 1 0 % de MeOH 0,1 % de TFA); (B = 90 % de MeOH/10 % de H2 O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para dar el Intermedio E167D, sal 3 TFA (50 mg, 0,060 mmol, 53 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 487,1 [M+H]+.
Intermedio E167E: A una solución de E167D, 3 TFA (16 mg, 0,019 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió trietilamina (0,013 ml, 0,097 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añadió carbonocloridato de metilo (2,74 mg, 0,029 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y luego se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla se diluyó con acetonitrilo y se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (Phenomenex Luna Axia 5p C18 30 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 20 % A: 80 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H2 O/ 1 0 % de MeOH 0,1 % de TFA); (B = 90 % de MeOH/10 % de H2 O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para proporcionar el Intermedio E167E, sal bis TFA (13 mg, 0,017 mmol, 87 % de rendimiento). LCMS (ES): m/z 545,1 [M+H]+.
Ejemplo 167: A una solución del Intermedio E167E, sal bis TFA (13 mg, 0,017 mmol) en THF (0,5 ml) se le añadió una solución de LiOH 1 M acuoso (0,067 ml, 0,067 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con TFA, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó purificando usando HPLC preparativa de fase inversa (Phenomenex Luna Axia 5p C18 30 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 20 % A: 80 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H2 O/ 1 0 % MeOH 0,1 % de TFA); (B = 90 % de MeOH/10 % de H2 O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para dar al Intermedio E167, sal bis-TFA (12 mg, 0,016 mmol, 94 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) ó 8,55 (br s, 1H), 8,47 (br s, 1H), 8,10 - 7,91 (m, 2H), 7,59 (br t, J = 9,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 6,77 - 6,72 (m, 1H), 6,34 (br dd, J = 9,2, 5,4 Hz, 1H), 4,37 - 4,28 (m, 4H), 3,72 (br dd, J = 16,8, 9,4 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,54 - 3,46 (m, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 1H), 3,19 (br t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,82 (br t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 2H). LC/MS (m/z) = 531,1 (M+H)+. IC50 de aVp6 humana (nM) = 15.
Los siguientes ejemplos se prepararon usando métodos análogos a los indicados en la tabla a continuación.
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Ejemplo 172 Ácido 3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)propanoico, 2 TFA
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Intermedio E172A: A una solución del Intermedio E167B, sal de TFA (55 mg, 0,135 mmol) en acetonitrilo (1,2 ml) se le añadió carbonato de cesio (132 mg, 0,404 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min, se añadió el Intermedio 1BW (30,7 mg, 0,135) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 6 h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna Axia 5p C1830 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 20 % A: 80 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H2 O/ 1 0 % MeOH 0,1 % TFA (B = 90 % de MeOH/10 % de H2 O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para proporcionar el Intermedio E172A, sal bis-TFA (62 mg, 0,083 mmol, 61,3 % de rendimiento). LCMS (ES): m /z 523,1 [M+H]+.
Intermedio E172B: A una solución desgasificada de E172A en EtOH (0,7 ml) se le añadió óxido de platino (IV) (3 mg, 0,013 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas con una atmósfera de hidrógeno (globo). La reacción se purgó con nitrógeno, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se diluyó con MeCN, se filtró y se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (Phenomenex Luna Axia 5p C1830 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 75 % A: 25 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H2 O/ 1 0 % MeOH 0,1 % TFA); (B = 90 % MeOH/10 % H2 O 0,1 % TFA); detección a 220 nm) para dar el Intermedio E172B, sal bis TFA (22 mg, 0,029 mmol, 35,3 % rendimiento). LCMS (ES): m /z 527,1 [M+H]+.
Ejemplo 172: A una solución del Intermedio E172B, sal bis TFA (22 mg, 0,029 mmol) en THF (0,5 ml) se le añadió una solución de LiOH 1 M acuoso (0,117 ml, 0,117 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con TFA, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó purificando usando HPLC preparativa de fase inversa (Phenomenex Luna Axia 5p C18 30 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 20 % A: 80 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H2 O/ 1 0 % MeOH 0,1 % de TFA); (B = 90 % de MeOH/10 % de H2 O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para proporcionar el Intermedio E172, sal bis-TFA (11 mg, 0,014 mmol, 46,7 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) ó 7,96 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,06 (Br d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,10 (br dd, J = 8,8, 6,1 Hz, 1H), 4,31 (br t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,59 (br dd, J = 16,5, 9,1 Hz, 1H), 3,53 - 3,39 (m, 4H), 3,30 - 3,22 (m, 1H), 3,18 (br t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,87 - 2,72 (m, 4H), 2,01 - 1,85 (m, 4H). LC/MS (m /z) = 499,1 (M+H)+. IC50 de aVp6 humana (nM) = 12.
- - - - - - - , , , - - , - - - - - - -il)etil)pirazin-2-il)amino)butanoico, TFA
Figure imgf000117_0001
Intermedio E173A: A una solución de Intermedio E167B, sal TFA (136 mg, 0,463 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se le añadió carbonato de cesio (453 mg, 1,389 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min, se agregó el Intermedio 1BY (121 mg, 0,463 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Phenomenex Luna Axia 5p C1830 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 20 % A: 80 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H2 O/ 1 0 % MeOH 0,1 % TFA (B = 90 % de MeOH/10 % de H2 O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para proporcionar el Intermedio E173A, sal bis-TFA (19,6 mg, 0,035 mmol, 7 % de rendimiento). LCMS (ES): m /z 556,3 [M+H]+.
Ejemplo 173: A una solución del Intermedio E173A, sal bis TFA (19,6 mg, 0,035 mmol) en THF (1 ml) se le añadió una solución de LiOH acuoso 1 M (0,106 ml, 0,106 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con acetonitrilo y se filtró. El producto se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (Phenomenex Luna Axia 5p C18 30 x 100 mm; gradiente de 10 minutos de 20 % A: 80 % B a 0 % A: 100 % B (A = 90 % H2 O/ 1 0 % MeOH 0,1 % de TFA); (B = 90 % de MeOH/10 % de H2 O 0,1 % de TFA); detección a 220 nm) para dar el Ejemplo 173, sal TFA (8,1 mg, 0,011 mmol, 32 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) ó 8,00 - 7,97 (m, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 2H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 7,10 - 7,09 (m, 1H), 7,09 - 7,07 (m, 1H), 6,80 - 6,77 (m, 1H), 6,21 - 6,16 (m, 1H), 4,37 -4,31 (m, 3H), 3,54 - 3,50 (m, 4H), 3,42 - 3,39 (m, 2H), 3,23 - 3,19 (m, 3H), 2,85 - 2,81 (m, 3H), 2,36 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,98 - 1,94 (m, 3H), 1,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H). LC/MS (m /z ) = 546,3 (M+H)+. IC50 de aVp6 humana (nM) = 370.
empo c o - -me ox p r n- - - - - - , , , - e ra ro- , -na r n- - e - - n azo - -il)propanoico, TFA
Figure imgf000118_0001
Intermedio E174A: A una mezcla de (E)-3-(6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)acr¡lato de ferc-butilo [(J. O rg. C hem . 2004, 69, 1959) 0,746 g, 3,17 mmol] y 4-bromo-1H-¡ndazol (0,500 g, 2,54 mmol) en aceton¡tr¡lo (20 ml) a temperatura amb¡ente se le añad¡ó DBU (0,383 ml, 2,54 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 50°C durante 48 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo bruto se pur¡f¡có usando cromatografía en columna de gel de síl¡ce (MeOH al 2 %/d¡clorometano) para proporc¡onar E174A (447 mg, 1,034 mmol, rend¡m¡ento del 41 %). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ó 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,00 (dd, J = 9,2, 5,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,64 (dd, J = 16,1, 9,3 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 16,1, 6,0Hz, 1H), 1,28 (s, 9H). LCMS (ES): m /z 432,2, 434,2 [M+H]+.
Intermed¡o E174B: Se añad¡ó acetato de palad¡o (II) (8,62 mg, 0,038 mmol) a un v¡al cargado con una mezcla desgas¡f¡cada de 7-v¡n¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-1(2H)carbox¡lato de ferc-but¡lo [(E ur. J. M ed. C hem . 2007, 42, 334), 0,100 g, 0,384 mmol], ¡ntermed¡o E174A (0,166 g, 0,384 mmol), tr¡-o-tol¡lfosf¡na (0,023 g, 0,077 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,107 ml, 0,768 mmol) en DMF (3 ml). El espac¡o de super¡or del rec¡p¡ente se purgó con n¡trógeno y el v¡al se selló. La mezcla se calentó a 100°C durante 20 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, el rec¡p¡ente se destapó y su conten¡do se d¡luyó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có usando cromatografía en columna de gel de sílice (metanol al 5 %/d¡clorometano) para proporc¡onar E174B (238 mg, 0,389 mmol, 101 % de rend¡m¡ento). El producto era una mezcla de ¡sómeros c¡s/trans y estaba contam¡nado con ¡impurezas menores. El mater¡al se usó para la quím¡ca poster¡or s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LC/MS (m /z) = 612,43 (M+H)+.
Intermed¡o E174C: A un matraz cargado con una soluc¡ón de E174B (238 mg, 0,389 mmol) en metanol en una atmósfera de n¡trógeno, se le añad¡ó palad¡o al 10 % sobre carbono (41,4 mg, 0,389 mmol). El rec¡p¡ente se evacuó parc¡almente y se enjuagó repet¡damente con gas h¡drógeno. La reacc¡ón se dejó ag¡tar bajo una atmósfera de h¡drógeno (doble globo). Después de 24 h, la mezcla de reacc¡ón se purgó con n¡trógeno y se f¡ltró a través de cel¡te. El f¡ltrado concentrado se pur¡f¡có usando cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH al 5­ 10 %/d¡clorometano) para proporc¡onar E174C (25 mg, 0,040 mmol, 10 % de rend¡m¡ento). LC/MS (m /z ) = 614,4 (M+H)+.
Ejemplo 174. Se añad¡ó ác¡do tr¡flouroacét¡co (0,5 ml) a una soluc¡ón que contenía E174C (41,8 mg, 0,068 mmol) en d¡clorometano (2,5 ml). La mezcla resultante se calentó a 40°C durante 2 h. La mezcla se concentró bajo una comente de n¡trógeno seco. El res¡duo se d¡solv¡ó en metanol y se pur¡f¡có med¡ante LC/MS preparat¡va con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm, Fase móvil A: 5:95 aceton¡tr¡lo:agua con acetato de amon¡o 10 mM; Fase móv¡l B: aceton¡tr¡lo:agua 95:5 con acetato de amon¡o 10 mM; Grad¡ente: 0-40 % B durante 20 m¡nutos, luego una retenc¡ón de 5 m¡nutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/m¡n. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se secaron med¡ante evaporac¡ón centrífuga para proporc¡onar el ejemplo 172 (29,4 mg, 0,062 mmol, 91 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (500 Mhz, DMSO-d6) ó 8,30 -8,22 (m, 1H), 8,22 - 8,15 (m, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 1H), 6,97 - 6,90 (m, 1H), 6,77 - 6,69 (m, 1H), 6,38 - 6,27 (m, 2H), 6,25 - 6,13 (m, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 3H), 3,63 (br s, 1H), 3,31 - 3,12 (m, 5H), 2,88 - 2,77 (m, 2H), 2,64 - 2,56 (m, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 2H). LC/MS (m /z ) = 458,2 (M+H)+. Humanos aVp6 IC50 (nM) = 540.
Ejemplos 175-178 Ácido (R)-3-(5-(2-((R)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)-3-(2-metilpirimidin-5-il)propanoico; ácido (S)-3-(5-(2-((R)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)-3-(2-metilpirimidin-5-il)propanoico; ácido (R)-3-(5-(2-((S)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)-3-(2-metilpirimidin-5-il)propanoico; ácido (S)-3-(5-(2-((S)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)-3-(2-metilpirimidin-5-il)propanoico
Figure imgf000119_0001
Intermedio E175A: A una solución de 7-(2-h¡drox¡et¡l)-2-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo [(WO 2007/141473), 2,509 g, 8,58 mmol) en DCM (20 ml) se le añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (5 ml). La mezcla resultante se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 24 h. La reacc¡ón se concentró al vacío y se diluyó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de et¡lo. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se pur¡f¡có usando cromatografía en columna de gel de síl¡ce (s¡stema ISCO, cartucho de sílice ISCO preenvasado, 90:10 d¡clorometano/metanol) para proporc¡onar E175A (2,509 g, 8,58 mmol). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 67,38 - 7,31 (m, 1H), 6,45 - 6,37 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,74 - 3,61 (m, 1H), 2,93 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,84 - 2,69 (m, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS (ES): m /z 193,1 [M+H]+.
Intermed¡os E175B-Enantiómeros A y B. Una muestra de E175A (1,3 g) se somet¡ó a pur¡f¡cac¡ón qu¡ral de SFC (Columna: Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, 5 mieras, presión BPR: 120 bar, temperatura 35 °C, velocidad de flujo: 70,0 ml/min, fase móvil: 50 % de MeCN con 0,1 % de DEA en CO2 , longitud de onda del detector: 314 nm, inyecciones apiladas: 0,5 ml de una solución de 110 mg/ml) para proporcionar el de E175A-Enantiómero A (374 mg) y E175A-Enantiómero B (391 mg). Los datos de LCMS para cada enantiómero fueron idénticos al racemato. La configuración absoluta de los enantiómeros separados no se determinó.
Intermedios E175B-diastereoisómeros A y B. Una muestra de E175A-Enantiómero A se sometió a acoplamiento de Mitsunobu (con 5-hidroxi-1H-indazol-1-carboxilato de tere-butilo, WO 2016/21043), desprotección con BOC y adición de Michael (con intermedio CC) empleando los métodos descritos en el Ejemplo 152 para obtener una mezcla de E175B-Diastereómeros A y B (106 mg, 11 % de rendimiento en 3 pasos). Lc Ms (ES): m /z 529,4 [M+H]+. Una muestra de E175B-Diastereómeros A y B (106 mg) se sometió a purificación por HPLC quiral preparativa (Columna: Chiralpak OD, 21 x 250 mm, 10 micrones, velocidad de flujo: 15 ml/min, fase móvil: 20 % etanol/80 % de heptano, longitud de onda del detector: 220 nm, inyección: 1 ml de 40 mg/ml de solución) para proporcionar E175B-Diastereómero A (44,6 mg) y E175B-Diastereómero B (47,5 mg). Los datos de LCMS para los diastereómeros separados eran idénticos a la mezcla diastereomérica. No se determinó la estereoquímica relativa y absoluta de los diastereómeros individuales.
Intermedios E175B-Diastereoisómeros C y D. Una muestra de E175A-Enantiómero B se sometió a acoplamiento de Mitsunobu (con 5-hidroxi-1H-indazol-1-carboxilato de tere-butilo, WO 2016/21043), desprotección con BOC y adición de Michael (con intermedio CC) empleando los métodos descritos en el Ejemplo 152 para obtener una mezcla de E175B-Diastereómeros C y D (121 mg, 12 % de rendimiento en 3 pasos). Lc Ms (ES): m /z 529,4 [M+H]+. Una muestra de E175B-Diastereómeros C y D (121 mg) se sometió a purificación por HPLC quiral preparativa (Columna: Chiralpak OD, 21 x 250 mm, 10 micras, velocidad de flujo: 15 ml/min, fase móvil: 20 % etanol/80 % de heptano, longitud de onda del detector: 220 nm, inyección: 1 ml de 40 mg/ml de solución) para proporcionar E175B-Diastereómero C (49 mg) y E175B-Diastereómero D (47 mg). Los datos de LCMS para los diastereoisómeros separados eran idénticos a la mezcla diastereomérica. No se determinó la estereoquímica relativa y absoluta de los diastereómeros individuales.
Ejemplo 175. Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a un matraz cargado con una solución agitada de E175B-Diastereómero A (34,6 mg, 0,065 mmol) en diclorometano (2,0 ml). El recipiente de reacción se colocó en un baño de aceite a 50°C durante 2 h. Los contenidos de la reacción se concentraron bajo una corriente de nitrógeno seco. El residuo se disolvió en una mezcla de 1 ml de solución de hidróxido de amonio acuoso al 28-30 %/1 ml de DMSO/1 ml de agua 95:5 (que contenía 0,5 % de solución de hidróxido de amonio acuoso al 30 %):acetonitrilo. La solución transparente se cargó en un cartucho corto Sep-Pak C18 Plus de Waters, sorbente de 360 mg por cartucho, tamaño de partícula 55-105 uM (WAT020515) que se había acondicionado previamente con 10 ml de amoniaco 2 M en metanol, luego se equilibró con 20 ml de 95:5 de agua (que contenía 0,5 % de una solución acuosa al 30 % de hidróxido de amonio):acetonitrilo. Después de cargar, el cartucho se lavó con 40 ml de agua 95:5 (que contenía 0,5 % de una solución acuosa al 30 % de hidróxido de amonio):acetonitrilo a un caudal igual a un goteo rápido. El cartucho se eluyó a continuación con 5 ml de amoniaco 2 M en metanol a la misma velocidad. El producto sin sal se eluyó en los primeros 2,5 ml de amoníaco metanólico. La fracción deseada se concentró al vacío para proporcionar el Ejemplo 175 (30,9 mg, 92 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) ó 8,76 - 8,65 (m, 2H), 8,02 - 7,95 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 6,96 - 6,88 (m, 2H), 6,53- 6,47 (m, 1H), 6,32 - 6,23 (m, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 1H), 3,63 - 3,48 (m, 2H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 2,76 - 2,64 (m, 2H), 2,64 -2.58 (m, 3H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,49 - 1,37 (m, 1H), 1,26 - 1,19 (m, 1H). LC/MS (m /z ) = 473,2 (M+H)+. IC50 de aVp6 humana (nM) = 6,000.
Ejemplo 176. Una muestra de E175B-Diastereómero B (37,5 mg, 0,071 mmol) se sometió a los métodos de desprotección y desalinización descritos para el Ejemplo 175 para proporcionar el Ejemplo 176 (33,5 mg, 92 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) ó 8,80 - 8,63 (m, 2H), 8,04 - 7,95 (m, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 1H), 7,38 -7,29 (m, 1H), 7,00 - 6,88 (m, 2H), 6,57 - 6,47 (m, 1H), 6,34 - 6,23 (m, 1H), 4,12 - 4,01 (m, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 2H), 3,27 - 3,18 (m, 1H), 2,97 - 2,89 (m, 2H), 2,80 - 2,67 (m, 2H), 2,66 - 2,60 (m, 3H), 1,98 - 1,89 (m, 1H), 1,54 - 1,41 (m, 1H), 1,29 - 1,23 (m, 3H). LC/MS (m /z) = 473,2 (M+H)+. IC50 de aVp6 humana (nM) = 33.
Ejemplo 177. Una muestra de E175B-Diastereómero C (39 mg, 0,074 mmol) se sometió a los métodos de desprotección y desalinización descritos para el Ejemplo 175 para proporcionar el Ejemplo 177 (32,9 mg, 93 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) ó 8,75 - 8,64 (m, 2H), 8,02 - 7,92 (m, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,33 -7.27 (m, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 6,54 - 6,47 (m, 1H), 6,32 - 6,22 (m, 1H), 4,13 - 4,02 (m, 1H), 4,02 - 3,92 (m, 1H), 3.58 - 3,47 (m, 2H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 2,97 - 2,87 (m, 2H), 2,74 - 2,65 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,45 (dtd, J = 13,1, 9,4, 6,0 Hz, 1H), 1,27 - 1,21 (m, 3H). LC/MS (m /z ) = 473,2 (M+H)+. IC50 de aVp6 humana (nM) = 5,000.
Ejemplo 178. Una muestra de E175B-Diastereómero D (37 mg, 0,070 mmol) se sometió a los métodos de desprotección y desalinización descritos para el Ejemplo 175 para proporcionar el Ejemplo 178 (31,9 mg, 95 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, metanol-d4) ó 8,77 - 8,66 (m, 2H), 8,02 - 7,95 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 7,36 -7.28 (m, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 2H), 6,54 - 6,48 (m, 1H), 6,31 - 6,23 (m, 1H), 4,11 - 4,01 (m, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,62 - 3,50 (m, 2H), 3,25 - 3,18 (m, 1H), 2,97 - 2,87 (m, 2H), 2,76 - 2,66 (m, 2H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,51 - 1,38 (m, 1H), 1,27 - 1,20 (m, 3H). LC/MS (m /z ) = 473,2 (M+H)+. IC50 de aVp6 humana (nM) = 110.
Ejemplo 179 Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(2-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-6]pirazin-6-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico
Figure imgf000121_0001
Intermedio E179A: A una solución de 2-(1 -metil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)etan-1 -ol [(US 2004/0092538) 50 mg, 0,259 mmol), 5-hidroxi-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo [(Wo 2016/21043), 60,6 mg, 0,259 mmol] y Ph3P (71,3 mg, 0,272 mmol) en THF (2270 pl) se le agregó DIAD (52,8 pl, 0,272 mmol); La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de 20-100 % de EtOAc/hexanos). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y el solvente se eliminó a vacío para proporcionar E179A (52 mg, 49 % de rendimiento) que se contaminó con una pequeña cantidad de óxido de trifenilfosfina. El material se continuó sin purificación adicional. LCMS (ES): m /z 410,0 [M+H]+.
Intermedio E179B: A una solución de intermedio E179A (52 mg, 0,127 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (0,5 ml, 6,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar E179B, sal TFA (30 mg, 52 % de rendimiento). LCMS (ES): m /z 310,0 [M+H]+.
Intermedio E179C: A una solución de Intermedio E179B, sal TFA (30 mg, 0,071 mmol) en acetonitrilo (0,6 ml) se le añadió carbonato de cesio (69,3 mg, 0,213 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min, se añadió (£)-3-(6-metoxipiridin-3-il)acrilato de ferc-butilo [(J. O rg. C hem . 2004, 69, 1959), 25,1 mg, 0,106 mmol] y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 16 h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (columna ISCO, 40 g, 30 -100 % de EtOAc/hexanos). Las fracciones puras se concentraron al vacío para proporcionar E179C (30 mg, 0,055 mmol, 78 % de rendimiento). LCMS (ES): m /z 545,2 [M+H]+.
Ejemplo 179. Se añadió ácido triflouroacético (1 ml) a una solución que contenía E179C (40 mg, 0,073 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol y se purificó mediante LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo: agua con ace tato de amonio 10 mM; Fase móvil B: acetonitrilo:agua 95:5 con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 10-100 % B durante 17 minutos, luego una retención de 5 minutos a 100 % B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para proporcionar el ejemplo 179 (29,4 mg, 0,062 mmol, 91 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 68,28 - 8,22 (m, 1H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,74 -7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 7,01 - 6,96 (m, 1H), 6,75 - 6,70 (m, 1H), 6,58 - 6,52 (m, 1H), 6,40 - 6,31 (m, 2H), 6,22 - 6,12 (m, 1H), 4,23 - 4,14 (m, 2H), 3,79 - 3,74 (m, 3H), 3,66 - 3,53 (m, 1H), 3,46 - 3,37 (m, 3H), 3,23 - 3,13 (m, 1H), 3,09 - 3,02 (m, 2H), 2,87 - 2,80 (m, 2H), 2,75 - 2,68 (m, 3H). LC/MS (m /z ) = 489,1 (M+H)+. IC50 de aVp6 humana (nM) = 47.
Ejemplo 180 Ácido (S)-3-(5-(2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-6][1,4]oxazin-6-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoico; y Ejemplo 181 Ácido (R)-3-(5-(2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-6][1,4]oxazin-6-il)etoxi)-1H-indazol-1 -il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoico
Figure imgf000122_0001
Intermedio E180A: una muestra de 6-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-4-carboxilato de tere-butilo (B ioorg . Med. C hem . Lett. 2005, 15, 2679) se convirtió en E173A en 4 pasos usando los métodos descritos en el Ejemplo 3. LCMS (ES): m /z 476,0 [M+H]+.
Ejemplo 180 y Ejemplo 181. Una muestra de E180A (143 mg) se sometió a purificación quiral SFC (Columna: Chiralpak OJ-H, 30 x 250 mm, 5 micrones, presión BPR: 150 bar, temperatura 35 °C, velocidad de flujo: 70,0 ml/min, fase móvil: MeOH al 20 % con NH4 OH al 0,1 % en CO2 , longitud de onda del detector: 254 nm, inyecciones apiladas: 0,5 ml de una solución de 24 mg/ml para proporcionar el Ejemplo 180 (29 mg) y E181 (32 mg)).
Datos para el Ejemplo 180: RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 68,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,17 - 7,15 (m, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,67 - 6,60 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 9,7, 5,4 Hz, 1H), 4,21 (br t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,13 - 3,95 (m, 2H)), 3,77 (s, 3H), 3,56 (br dd, J = 16,2, 9,7 Hz, 1H), 3,35 (br s, 1H), 3,16 (br dd, J = 16,6, 5,3 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 6,8 Hz, 2H). LC/MS (m /z ) = 476,1 (M+H)+. IC50 de aVp6 humana (nM) = 15.
Datos para el Ejemplo 181: RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 68,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,67 - 6,61 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 9,5, 5,3 Hz, 1H), 4,21 (br t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,09 - 4,02 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (br dd, J = 16,6, 9,8 Hz, 1H), 3,35 (br d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,18 (br dd, J = 16,4, 5,1 Hz, 1H), 2,90 (br t, J = 6,9 Hz, 2H). LC/MS (m /z ) = 476,1 (M+H)+. IC50 de aVp6 humana (nM) = 5,000.
EVALUACION BIOLÓGICA
Todos los ensayos de unión usaron la tecnología HTRF (fluorescencia de resolución en tiempo homogénea) de Cisbio International, por lo que todos los ensayos se describen como ensayos de unión a HTRF. Los resultados del ensayo para los ejemplos se enumeran más arriba junto con los datos de caracterización. Los ensayos de unión a HTRF se establecen para las siguientes integrinas: aVp6 humana, aVpl humana, aVp3 humana, aVp5 humana y aVp8 humana. Todos los ensayos usaron el siguiente regulador de pH de ensayo: Tris 20 mM, pH 7,4, MgCh 1 mM, MnCl2 1 mM, Tween 20 al 0,01 % y BSA al 0,01 %. Como alternativa, se usó un ensayo basado en SPA para evaluar la unión del receptor.
A con tinu ac ió n se de sc rib en los co m p o n e n te s y un p ro ce d im ie n to re p re se n ta tivo para el e n sayo de un ión de H T R F a a V p 6 hum ana : In teg rina a V p 6 hum ana re co m b in a n te (R & D S ys tem s, 3817 -A V ) fue b io tin ilada . S e añ ad ió in teg rina a V p 6 hu m ana b io tin ila da al rec ip ie n te de e n sayo a una co n ce n tra c ió n fina l de 1,25 nM. Luego se añ ad ió f ib ro n e c tin a conjugada con FITC (Cytoskeleton, FNR02) a la concentración final de 5 nM. La mezcla se centrifugó a 600 rpm durante tres minutos usando la centrífuga Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3 y luego se incubó a temperatura ambiente durante una hora. Luego se añadió estreptavidina terbio (Cisbio international 610STLB) a la concentración final de 0,625 nM. La mezcla resultante se centrifugó a 600 rpm durante tres minutos usando la centrífuga Thera Fisher Heraeus Multifuge X3 y luego se incubó a temperatura ambiente durante la noche en la oscuridad antes de leer las señales de HTRF.
El ensayo basado en SPA se llevó a cabo de acuerdo con el protocolo y los procedimientos similares a los descritos en la siguiente referencia con modificaciones apropiadas a agentes y ligandos que los expertos en la técnica entienden fácilmente: Pachter JA, Zhang R, Mayer-Ezell R., “ScintiMation proximity assay to measure binding of soluble fibronectin to antibody-captured aVpl integrin” A n a l B iochem . 1995 Sep 1 ;230(1 ):101-7.
Otras características de la invención deberían ser evidentes en el curso de las descripciones anteriores de modalidades a modo de ejmplo que se dan para ilustrar la invención y no pretenden ser limitantes de la misma.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de las Fórmulas (la) o (Ib):
Figure imgf000124_0001
en las que
A, E, G y J son independientemente N, C o CH; con la condición de que al menos uno de A, E, G y J sea C unido a Y;
L1 y L2 son cada uno independientemente alquileno de C1 -4 ;
X es un alquileno de C1 -4 sustituido con 0, 1 o 2 R8a;
Y es un enlace covalente, O, S, NH, -O-(alquileno de C1 -3 )-, -S-(alquileno de C1 -3 )-, o -NH-(alquileno de C1 -3)-, en donde el alquileno de C1 -3 está sustituido cada uno independientemente con 0, 1 o 2 R8b;
m es un número entero de 1 o 2;
r es un número entero de 0, 1,2, o 3;
R1 es un resto mimético de arginina seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000125_0001
en donde uno de los asteriscos en cada uno de los restos miméticos de arginina es un punto de unión a X y los otros dos asteriscos son hidrógeno;
R2 es hidrógeno, halo o alquilo de C1 -6 ;
R3 es hidrógeno, alquilo de C1 -6 , carbociclilo de 3 a 10 miembros, carbociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heterociclilo de 3 a 14 miembros, heterociclilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, en donde alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R6;
R3a es hidrógeno;
o R3a y R3, junto con el átomo o los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico de 3 a 6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo de C1 -6 , haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida;
R4 es hidrógeno, alquilo de C1 -6 , carbociclilo de 3 a 10 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, -S(O)mR7, -C(O)NRaRb, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRaRb, -NHC(O)R7, -OC(O)NRaRb, -OC(O)R7, -NHS(O)mNRaRb, o -NHS(O)mR7; en donde alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R9;
R5 es hidrógeno, R5a, o un resto estructural seleccionado de
Figure imgf000125_0002
R5a y R5b son cada uno independientemente alquilo de C1 -6 , fenilo, bencilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros; en donde alquilo, fenilo y heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 R5d;
R5c es alquilo de C1 -6 o carbociclilo de 5 a 7 miembros; en donde el alquilo de C1 -6 , el fenilo y el heterociclilo están cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 R5d; y
R5d, en cada aparición, es independientemente halo, Oh , alcoxi, oxo o alquilo; o como alternativa, dos R5d adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un resto carbociclilo;
R6 es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, nitro, -S(O)mR12, alquilo de Ci-6, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, haloaminoalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, arilo de 6 a 10 miembros, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo de 5 a 10 miembros, carbociclilo de 3 a 6 miembros, o heterociclilo de 3 a 7 miembros; en donde alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1 o 2 R10;
R7 es cada uno independientemente alquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , aminoalquilo de C1 -6 , haloalquilo de C1 -6 , arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo o heterocicloalquilo; en donde alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 R11;
R8a y R8b, en cada aparición, son independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1 -6 , haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R9 es cada uno independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, nitro, alquilo de C1 -6 , alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, haloaminoalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, arilo de 6 a 10 miembros, ariloxi, arilalcoxi, heteroarilo de 5 a 10 heteroarilo, carbociclilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 3 a 7 miembros; en donde alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con 0, 1 o 2 R13;
R10 es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1 -6 , haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida;
R11, cada vez que aparece, es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1 -6 , haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi o haloalcoxi; R12 es -N(RxRy), alquilo de C1 -6 , haloalquilo de C1 -6 , alcoxi de C1 -6 , haloalcoxi de C1 -6 , hidroxialquilo de C1 -6 o aminoalquilo de C1 -6 ;
R13 es halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1 -6 , haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida;
Ra y Rb, en cada aparición, son independientemente hidrógeno, alquilo de C1 -6 , haloalquilo de C1 -6 , cicloalquilo de C3 -6 , arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, o alcoxialquilo; o como alternativa, Ra y Rb, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 miembros; en donde el arilo y el heteroarilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo de C1 -6 , haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; y el carbociclilo y heterociclilo, solos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo de C1 -6 , haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida;
Re es OH, amino, amido, carbamato, sulfonamida, alquilo de C1 -4 , halo, haloalquilo de C1 -4 o cicloalquilo de C3 -6 ; Rf es H, CH3 , CH2 CH3 o C(O)OCH2CH3;
Rg se selecciona de CH3 , CH2CCl3, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, bencilo;
Figure imgf000126_0001
Rx y Ry son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque está representado por las Fórmulas estructurales (IIa), (IIb), (IIc) o (IId):
Figure imgf000127_0001
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque esta representado por las Formulas estructurales (IIIa), (IIIb), (IIIc) o (IIId):
Figure imgf000127_0002
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque está representado por las Fórmulas estructurales (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) o (IVf):
Figure imgf000128_0001
Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000128_0002
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R3a es hidrógeno; y R3 es hidrógeno o un resto estructural seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es hidrógeno o un resto estructural seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000131_0001
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es H o R5a; y R5a es metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, isopentilo o un resto estructural seleccionado de
Figure imgf000131_0002
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X es alquileno de C1-4 ; e Y es un enlace covalente u O.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-2H-indazol-2-il)propanoico;
Ácido 3-fenil-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-2H-indazol-2-il)propanoico; Ácido (s)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(6-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naf^iridin-2-il)etil)-2H-indazol-2-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(6-((2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-2H-indazol-2-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(6-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-2H-indazol-2-il)propanoico; Ácido (S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(6-(2-(2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)etil)-2H-indazol-2-il)propanoico;
Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)pirazolo[4,3-ó]piridin-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(2-((4,5-dihidroimidazol-2-il)amino)etoxi)-1H-indazol-1-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonamido)propanoico;
Ácido 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(quinoxalin-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (R)-3-(quinoxalin-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(quinoxalin-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(3,5-diclorofenil)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(quinoxalin-2-il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(3,5-diclorofenil)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(quinoxalin-2-il)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(dibenzo[d,d]furan-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(quinoxalin-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(3,5-diclorofenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(dibenzo[d,d]furan-3-il)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 6,6,6-trifluoro-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-indazol-1-il)hexanoico;
Ácido 3-(3,5-diclorofenil)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(quinoxalin-2-il)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (R)-3-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido (R)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido (s)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(5-cloropiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(3,5-diclorofenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-ciclopropil-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)octanoico;
Ácido 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(quinolin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico (48);
Ácido 3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)-3-(tiofen-2-il)propanoico;
Ácido 3-(piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(3-cianofenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(dibenzo[d,d]furan-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(4-fenoxifenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(3-morfolinofenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(3-(1H-pirrol-1-il)fenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(piridin-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(1-propilpirazol-4-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-2H-indazol-2-il)propanoico; Ácido (s)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(6-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-2H-indazol-2-il)propanoico; Ácido 3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-2H-indazol-2-il)propanoico; Ácido 3-(3-(3,5-dimetilpirazol-1-il)fenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 4-(4-(benciloxi)fenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)butanoico;
Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(3-metil-5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (3S)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(6-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-2H-indazol-2-il)propanoico; Ácido 4-fenil-2-((5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)metil)butanoico;
Ácido 3-(1-(terf-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(piridin-4-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 2-(1-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)ciclopropil)acético;
Ácido 3-(2-etoxipirimidin-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 4-(4-fluorofenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1w-indazol-1-il)butanoico;
Ácido 3-(5-metoxipirazin-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(quinoxalin-6-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(quinolin-3-il)-3-(6-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-2H-indazol-2-il)propanoico;
Ácido (s)-3-(6-((2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-2H-indazol-2-il)-3-(quinolin-3-il)propanoico; Ácido (3S)-3-(quinolin-3-il)-3-(6-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-2H-indazol-2-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (R)-3-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(quinolin-3-il)-3-(6-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-2H-indazol-2-il)propanoico;
Ácido (3S)-3-(quinolin-3-il)-3-(6-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-2H-indazol-2-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(hidroxiirietil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-5-metilpiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1 H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-4-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(Isoquinolin-6-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(pirido[2,3-b]pirazin-7-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1 H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-((5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)metoxi)-2H-indazol-2-il)propanoico;
Ácido (H)-3-(5-(hidroxi iTi etil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(1,8-naftiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1 H-indazol-1 -il)-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1 H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1 H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1 H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(2-etoxipirimidin-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1 H-indazol-1 -il)propanoico; Ácido (H)-3-(2-etoxipirimidin-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1 H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(benzo[d]tiazol-6-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(2-morfolinopirimidin-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(2-(metilamino)pirimidin-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)propanoico;
Ácido 3-(6-metoxipiridazin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1 H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1 H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1 H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(6-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-2H-indazol-2-il)propanoico; Ácido 3-(2-(azetidin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1 H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(2-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1 H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(oxazol-5-il)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1 H-indazol-1 -il)propanoico; Ácido 3-(7-etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido butoxicarbonil)amino)metil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1 H-indazol-1 il)propanoico;
Ácido 3-(5-morfolinopiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(3-metil-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-6-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido (R)-3-(pirido[2,3-dípirazin-7-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido (s)-3-(pirido[2,3-d]pirazin-7-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(aminometil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-([1,3]dioxolo[4,5-d]piridin-6-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(1,3-dioxolan-2-il)-6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(6-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]piridin-6-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]piridin-6-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (R)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(5-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(1-metil-1H-imidazo[4,5-d]piridin-6-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(6-morfolinopirazin-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (R)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (R)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido (s)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(6-metoxipirazin-2-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (R)-3-(5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(morfolin-4-carbonil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(dimetilcarbamoil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(4-metilpiperazin-1-carbonil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-ciclopropilpiridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(azetidin-1-carbonil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-((2-(dimetilamino)etil)carbamoil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido (R)-3-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-(5-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)hexanoico;
Ácido 3-(5-(dimetilamino)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico; Ácido 3-ciclohexil-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (R)-3-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(((metoxicarbonil)amino)metil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (R)-3-(5-(((metoxicarbonil)amino)metil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(5-(((metoxicarbonil)amino)metil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(metilsulfonamidometil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(acetamidometil)piridin-3-il)-3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido 3-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)propanoico;
Ácido 4-((6-(2-carboxi-1-(5-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)etil)pirazin-2-il)amino)butanoico;
Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (R)-3-(5-(2-((R)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)-3-(2-metilpirimidin-5-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(5-(2-((R)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)-3-(2-metilpirimidin-5-il)propanoico;
Ácido (R)-3-(5-(2-((S)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)-3-(2-metilpirimidin-5-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(5-(2-((S)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)-3-(2-metilpirimidin-5-il)propanoico;
Ácido 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(5-(2-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-d]pirazin-6-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)propanoico;
Ácido (S)-3-(5-(2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-d][1,4]oxazin-6-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoico; y
Ácido (R)-3-(5-(2-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-d][1,4]oxazin-6-il)etoxi)-1H-indazol-1-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador.
12. Un compuesto de la reivindicaión 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección seleccionados de fibrosis patológica, rechazo de trasplante, cáncer, osteoporosis o trastornos inflamatorios.
13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la fibrosis patológica es fibrosis pulmonar, hepática, renal, cardíaca, dérmica, ocular o pancreática.
14. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad, el trastorno o la afección son fibrosis pulmonar idiopática (IPF), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad renal crónica, enfermedad renal diabética y esclerosis sistémica.
15. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el cáncer es de vejiga, sangre, hueso, cerebro, mama, sistema nervioso central, cuello uterino, colon, endometrio, esófago, vesícula biliar, genitales, tracto genitourinario, cabeza, riñón, laringe, hígado, pulmón, tejido muscular, cuello, mucosa oral o nasal, ovario, páncreas, próstata, piel, bazo, intestino delgado, intestino grueso, estómago, testículo o tiroides.
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