KR20190076033A - αV 인테그린 길항제로서의 인다졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같음)을 제공한다. 이들 화합물은 αV-함유 인테그린에 대한 길항제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 화합물 및 제약 조성물을 사용하여 αV-함유 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 병리학적 섬유증, 이식 거부, 암, 골다공증 및 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 11월 8일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/418,842를 우선권 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 αV 인테그린 길항제로서의 치환된 아졸 아미드 및 아민, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도, 특히 인간에서 αV 인테그린 길항제가 지시되는 질환, 장애 및 상태의 치료 또는 예방에서의 그의 용도에 관한 것이다.
인테그린은 매우 다양한 세포외 매트릭스 단백질에 대한 세포 부착, 세포-세포 상호작용, 세포 이동, 증식, 생존 및 조직 완전성의 유지에 수반되는 α/β 이종이량체 막횡단 단백질의 거대 패밀리에 속한다 (Barczyk et al. Cell and Tissue Research 2010, 339, 269; Srichai, M. B.; Zent, R. in Cell-Extracellular Matrix Interactions in Cancer, 2010). 포유동물에서, 18종의 알파 및 8종의 베타 서브유닛의 다양한 조합으로부터 공지된 24종의 α/β 인테그린 이종이량체가 존재한다. 형질전환 성장 인자-β (TGF-β)는 섬유증, 세포 성장 및 자가면역 질환의 기저가 되는 수많은 병리학적 과정을 구동하는데 중추적 역할을 갖는다. αVβ1, αVβ3, αVβ5, αVβ6 및 αVβ8을 포함하는 알파 V (αV) 인테그린은 잠재성 TGF-β의 그의 활성 형태로의 전환을 유도하는 중요한 경로에 관여한다 (Henderson, N. C.; Sheppard, D. Biochim, Biophys. Acta 2013, 1832, 891). 따라서, 이러한 잠재성 TGF-β의 αV 인테그린-매개된 활성화의 길항작용은 TGF-β-구동된 병리학적 상태에 개입하기 위한 실행가능한 치료 접근법을 제공한다 (Sheppard, D. Eur. Resp. Rev. 2008, 17, 157; Goodman, S. L.; Picard, M. Trends Pharmacol. Sciences 2012, 33(7), 405; Hinz, B. Nature Medicine 2013, 19(12), 1567; Pozzi, A.; Zent, R. J. Am. Soc. Nephrol. 2013, 24(7), 1034). 모든 5종의 αV 인테그린은 그의 천연 리간드, 예컨대 피브로넥틴, 비트로넥틴 및 잠재-연관 펩티드 (LAP)에 존재하는 아르기닌-글리신-아스파르트산 (RGD) 모티프를 인식하는 인테그린의 작은 하위세트 (24종 중 8종)에 속한다.
αV 인테그린 하위유형의 발현은 상당히 다양하다. 예를 들어, αVβ6은 건강한 조직 내 상피 세포 상에서 매우 낮은 수준으로 발현되지만, 염증 및 상처 치유 동안 현저하게 상향조절된다. αVβ3 및αVβ5는 파골세포, 내피, 평활근 및 고형 종양 세포 상에서 뿐만 아니라 혈관주위세포 및 족세포 상에서 발현되며, 반면 αVβ1은 활성화된 섬유모세포 및 혈관간 세포 상에서 발현된다.
주요 미충족 의료 필요를 나타내는 흔한 섬유화 상태에는 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간 및 신장 섬유증, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 뿐만 아니라 전신 경화증이 있다. 비-인테그린-매개된 메카니즘에 의해 작용하는 2종의 약물인 피르페니돈 및 닌테다닙은 최근에 IPF의 치료에 대해 승인되었다. 본 발명은 이들 인테그린에 의해 매개되는 병리학적 상태, 예컨대 섬유증 및 암의 치료에서 αV 인테그린 중 1종 이상의 작용을 억제하거나 그에 대해 길항작용하는 화합물에 관한 것이다.
αV 인테그린의 수많은 선택적 또는 비선택적 소분자, 펩티드성 및 항체-기반 길항제가 문헌에 보고되었다 (Kapp, T. G. et al. Expert Opin. Ther. Patents 2013, 23(10), 1273; O'Day, S. et al. Brit. J. Cancer 2011, 105(3), 346; Pickarski, M. et al. Oncol. Rep. 2015, 33, 2737; Wirth, M. et al. Eur. Urol. 2014, 897; Henderson, N. C. et al. Nature Medicine 2012, 19(12), 1617; Horan, G. S. et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 56; Puthawala, K. et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 82; Reed, N. I. et al. Sci. Transl. Med. 2015, 7(288), 288ra79; Anderson, N. A. et al. WO 2014/154725 A1, WO 2016/046225 A1, WO 2016/046226 A1, WO 2016/046230 A1, WO 2016/046241 A1).
한 측면에서, 본 발명은 αV 인테그린 길항제로서 유용한 화학식 (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) 및 (IVf)의 화합물 뿐만 아니라 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한 그의 아속 및 종을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 αv-함유 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함으로써 상기 환자에서 αv-함유 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 질환, 장애 또는 상태는 병리학적 섬유증에 관한 것일 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 1종 이상의 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 예를 들어 1 내지 2종의 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 환자에서 αv-함유 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 출원은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른, 그의 모든 입체이성질체, 용매화물, 전구약물 및 제약상 허용되는 염 및 용매화물 형태를 포함한 화합물을 제공한다. 본 출원은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 임의로 적어도 1종의 추가의 치료제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 추가적으로, 본 출원은 αV 인테그린-조정된 질환 또는 장애, 예컨대, 예를 들어 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간 및 신장 섬유증, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 심장 섬유증 및 전신 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 임의로 적어도 1종의 추가의 치료제와 조합하여 투여함으로써 상기 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 특히, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
여기서
A, E, G, 및 J는 독립적으로 N, C 또는 CH이며; 단 A, E, G, 및 J 중 적어도 1개는 Y에 부착된 C이고;
X는 0, 1, 또는 2개의 R8a로 치환된 C1-4 알킬렌이고;
Y는 공유 결합, O, S, NH, -O-(C1-3 알킬렌)-, -S-(C1-3 알킬렌)-, 또는 -NH-(C1-3 알킬렌)-이고, 여기서 C1-3 알킬렌은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 R8b로 치환되고;
R1은
로 이루어진 군으로부터 선택된 아르기닌 모방체 모이어티이고;
각각의 아르기닌 모방체 모이어티에서의 별표 중 1개는 X에 대한 부착 지점이고, 다른 2개의 별표는 수소이고;
Re는 OH, 아미노, 아미도, 카르바메이트, 술폰아미드, C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
Rf = H, CH3, CH2CH3, C(O)OCH2CH3이고;
Rg = CH3, CH2CCl3, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 
이고;
r은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, C1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R6으로 치환되고;
R3a는 수소이거나; 또는 대안적으로, R3a 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께, 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
R4는 수소, C1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -S(O)mR7, -C(O)NRaRb, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRaRb, -NHC(O)R7, -OC(O)NRaRb, -OC(O)R7, -NHS(O)mNRaRb, 또는 -NHS(O)mR7이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R9로 치환되고;
R6은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, 니트로, -S(O)mR12, C1-6 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아미노알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클릴이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 R10으로 치환되고;
R7은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아미노알킬, C1-6 할로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R11로 치환되고;
R8a, R8b, 및 R11은 각 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
R9는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, 니트로, C1-6 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아미노알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클릴이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 R13으로 치환되고;
R10 및 R13은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;
R12는 -N(RxRy), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, 또는 C1-6 아미노알킬이고;
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 알콕시알킬이거나; 또는 대안적으로, Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
m은 1 또는 2의 정수이고;
R5는 수소, R5a, 또는 
로부터 선택된 구조 모이어티이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬렌이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, 페닐, 벤질, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R5d로 치환되고;
R5c는 C1-6 알킬 또는 5- 내지 7-원 카르보시클릴이고; 여기서 C1-6 알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R5d로 치환되고;
R5d는 각 경우에 독립적으로 할로, OH, 알콕시, 옥소, 또는 알킬이거나; 또는 대안적으로, 2개의 인접한 R5d는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 카르보시클릴 모이어티를 형성한다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 한 실시양태에서, R9는 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 한 실시양태에서, A, E, G, 및 J는 2개의 탄소 원자와 함께, 하기 구조 화학식:
로부터 선택된 고리 모이어티를 형성한다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 한 실시양태에서, R1은
로 이루어진 군으로부터 선택된 아르기닌 모방체 모이어티이고;
Re는 OH, C1-4 알킬, 할로, 할로알킬, 또는 C1-4 시클로알킬이고; r은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 한 실시양태에서, R1은
로 이루어진 군으로부터 선택된 아르기닌 모방체 모이어티이고;
각각의 아르기닌 모방체 모이어티에서의 별표 중 1개는 X에 대한 부착 지점이고, 다른 2개의 별표는 수소이고;
Rf = H, Me, Et, COOEt이고;
Rg = CH3, CH2CH3, CH2CCl3, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 
이고;
Re는 OH, C1-4 알킬, 할로, 할로알킬, 또는 C1-4 시클로알킬이고;
r은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 한 실시양태에서, R3a는 수소이고; R3은 수소 또는
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 모이어티이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 한 실시양태에서, R3a 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, C3-6 시클로알킬 모이어티를 형성한다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 한 실시양태에서, R4는 수소 또는
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 모이어티이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 한 실시양태에서, R4는 H이고, R3은 H가 아니거나; 또는 대안적으로, R3은 H이고, R4는 H가 아니다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 한 실시양태에서, R5는 H 또는 R5a이고; R5a는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소펜틸, 또는
로부터 선택된 구조 모이어티이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 한 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)로 나타내어진다:
여기서 R1, X, Y, R3, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 동일하다.
화학식 (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)의 한 실시양태에서, R1은
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 화학식으로부터 선택된다.
화학식 (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)의 한 실시양태에서, X는 C1-4 알킬렌이고; Y는 공유 결합 또는 O이다.
화학식 (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)의 한 실시양태에서,
R3은 수소, C1-6 알킬, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R6으로 치환되고;
R3a는 수소이고;
R4는 수소이고;
R6은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미드 모이어티, 에스테르 모이어티, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 R10으로 치환되고;
R10은 각 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)의 한 실시양태에서, R4는 수소이고; R3a 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자들과 함께, 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성한다.
화학식 (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)의 한 실시양태에서,
R3은 수소이고;
R3a는 수소이고;
R4는 C1-6 알킬, 아릴알킬, -S(O)mR7, -C(O)NRaRb, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRaRb, -NHC(O)R7, -OC(O)NRaRb, -OC(O)R7, -NHS(O)mNRaRb, 또는 -NHS(O)mR7이고; 여기서 알킬 및 아릴알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R9로 치환되고;
R7은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아미노알킬, C1-6 할로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R11로 치환되고;
R9 및 R11은 각 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)의 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 한 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), 또는 (IIId)로 나타내어진다:
여기서 R1, X, Y, R3, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 동일하다.
화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), 또는 (IIId)의 한 실시양태에서, X는 C2-4 알킬렌이고; Y는 공유 결합 또는 O이다.
화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), 또는 (IIId)의 한 실시양태에서,
R3은 C1-6 알킬, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R6으로 치환되고;
R3a는 수소이고;
R4는 수소이고;
R6은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미드 모이어티, 에스테르 모이어티, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 R10으로 치환되고;
R10은 각 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), 또는 (IIId)의 한 실시양태에서,
R3은 수소이고;
R3a는 수소이고;
R4는 C1-6 알킬, 아릴알킬, -S(O)mR7, -C(O)NRaRb, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRaRb, -NHC(O)R7, -OC(O)NRaRb, -OC(O)R7, -NHS(O)mNRaRb, 또는 -NHS(O)mR7이고; 여기서 알킬 및 아릴알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R9로 치환되고;
R7은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아미노알킬, C1-6 할로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R11로 치환되고;
R9 및 R11은 각 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), 또는 (IIId)의 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 한 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) 또는 (IVf)로 나타내어진다:
여기서 R1, X, Y, R3, R4, 및 R5는 상기 정의된 바와 동일하다.
화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) 또는 (IVf)의 한 실시양태에서, X는 C2-4 알킬렌이고; Y는 공유 결합 또는 O이다.
화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) 또는 (IVf)의 한 실시양태에서,
R3은 C1-6 알킬, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R6으로 치환되고;
R3a는 수소이고;
R4는 수소이고;
R6은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미드 모이어티, 에스테르 모이어티, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 시클로알킬, 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 R10으로 치환되고;
R10은 각 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) 또는 (IVf)의 한 실시양태에서,
R3은 수소이고;
R3a는 수소이고;
R4는 C1-6 알킬, 아릴알킬, -S(O)mR7, -C(O)NRaRb, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRaRb, -NHC(O)R7, -OC(O)NRaRb, -OC(O)R7, -NHS(O)mNRaRb, 또는 -NHS(O)mR7이고; 여기서 알킬 및 아릴알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R9로 치환되고;
R7은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아미노알킬, C1-6 할로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R11로 치환되고;
R9 및 R11은 각 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) 또는 (IVf)의 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 어느 하나의 실시양태에서, 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 실시예 중 어느 하나, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
제약 조성물, 치료 유용성 및 조합
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 αV 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 αV 인테그린의 조절이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 인테그린 수용체 길항작용 효과를 도출하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 인테그린 수용체 길항작용 효과는 αVβ6, αVβ1, αVβ3, αVβ5 및 αVβ8 중 임의의 것; 또는 αVβ6, αVβ1, αVβ3, αVβ5 및 αVβ8 중 1종 이상의 조합에 대한 길항작용 효과이다. 예를 들어, 인테그린 수용체 길항작용 효과는 αVβ6, αVβ1, αVβ3, αVβ5 및 αVβ8 길항작용 효과일 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환, 장애, 또는 상태는 폐, 간, 신장, 심장, 피부, 안구 및 췌장 섬유증을 포함한 섬유증과 연관된다.
다른 실시양태에서, 질환, 장애 또는 상태는 세포-증식성 장애, 예컨대 암과 연관된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 성장 또는 신생물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 암은 종양 전이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 방광, 혈액, 골, 뇌, 유방, 중추 신경계, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 식도, 담낭, 생식기, 비뇨생식관, 두부, 신장, 후두, 간, 폐, 근육 조직, 경부, 구강 또는 비강 점막, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 비장, 소장, 대장, 위, 고환 또는 갑상선의 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 암종, 육종, 림프종, 백혈병, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종 또는 정상피종이다.
본 발명에 따라 예방, 조정 또는 치료될 수 있는, αV 인테그린의 활성과 연관된 질환, 장애 또는 상태의 예는 이식 거부, 섬유화 장애 (예를 들어, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간질성 폐 질환, 간 섬유증, 신장 섬유증, 피부 섬유증, 전신 경화증), 염증성 장애 (예를 들어, 급성 간염, 만성 간염, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 건선, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD)), 골다공증, 뿐만 아니라 세포-증식성 장애 (예를 들어, 암, 골수종, 섬유종, 간암종, 백혈병, 카포시 육종, 고형 종양)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물에 의해 예방 또는 치료되기에 적합한 섬유화 장애, 염증성 장애, 뿐만 아니라 세포-증식성 장애는 특발성 폐 섬유증 (IPF), 간질성 폐 질환, 비-특이적 간질성 폐렴 (NSIP), 통상성 간질성 폐렴 (UIP), 방사선-유발된 섬유증, 가족성 폐 섬유증, 기도 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 당뇨병성 신병증, 초점성 분절성 사구체경화증, IgA 신병증, 약물 또는 이식에 의해 유발된 신병증, 자가면역 신병증, 루푸스 신염, 간 섬유증, 신장 섬유증, 만성 신장 질환 (CKD), 당뇨병성 신장 질환 (DKD), 피부 섬유증, 켈로이드, 전신 경화증, 경피증, 바이러스-유발된 섬유증, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 알콜성 또는 비-알콜성 지방간염 (NASH), 급성 간염, 만성 간염, 간 경변증, 원발성 경화성 담관염, 약물-유발된 간염, 담즙성 간경변증, 문맥 고혈압, 재생 부전, 간 기능저하, 간 혈류 장애, 신병증, 폐렴, 건선, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 비정상적 췌장 분비, 양성 전립선 비대증, 신경병증성 방광 질환, 척수 종양, 추간판의 헤르니아, 척추관 협착, 심부전, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 혈관주위 섬유증, 구제역, 암, 골수종, 섬유종, 간암종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 카포시 육종, 고형 종양, 뇌경색, 뇌출혈, 신경병증성 통증, 말초 신경병증, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 녹내장, 안구 섬유증, 각막 반흔형성, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창, 녹내장 여과 수술 반흔형성, 크론병 또는 전신 홍반성 루푸스; 비정상적 상처 치유로부터 유발된 켈로이드 형성; 기관 이식 후 발생하는 섬유증, 골수섬유증 및 유섬유종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 본 발명의 화합물인, 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬유화 장애, 염증성 장애 또는 세포-증식성 장애의 치료에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
본 발명의 화합물은 추가의 치료제(들), 예컨대 1종 이상의 항섬유화 및/또는 항염증 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 조합 제약 조성물 또는 조합 방법 또는 조합 용도에 사용되는 추가의 치료제(들)는 하기 치료제 중 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종으로부터 선택된다: TGFβ 합성의 억제제 (예를 들어, 피르페니돈), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체 키나제의 억제제 (예를 들어, 닌테다닙), 인간화 항-αVβ6 모노클로날 항체 (예를 들어, 3G9), 인간 재조합 펜트락신-2, 재조합 인간 혈청 아밀로이드 P, TGFβ-1, -2 및 -3에 대한 재조합 인간 항체, 엔도텔린 수용체 길항제 (예를 들어, 마시텐탄), 인터페론 감마, c-Jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제 (예를 들어, 4-[[9-[(3S)-테트라히드로-3-푸라닐]-8-[(2,4,6-트리플루오로페닐)아미노]-9H-퓨린-2-일]아미노]-트랜스-시클로헥산올, 3-펜틸벤젠아세트산 (PBI-4050), 망가니즈 (III) 함유 테트라-치환된 포르피린 유도체, 에오탁신-2 표적화 모노클로날 항체, 인터류킨-13 (IL-13) 항체 (예를 들어, 레브리키주맙, 트랄로키누맙), 인터류킨 4 (IL-4) 및 인터류킨 13 (IL-13) 표적화 이중특이적 항체, NK1 타키키닌 수용체 효능제 (예를 들어, Sar9, Met(O2)11-물질 P), 신트레데킨 베수도톡스, 결합조직 성장 인자에 대한 인간 재조합 DNA-유래된, IgG1 카파 모노클로날 항체, 및 CC-케모카인 리간드 2에 대해 선택적인 완전 인간 IgG1 카파 항체 (예를 들어, 카를루맙, CCX140), 항산화제 (예를 들어, N-아세틸시스테인), 포스포디에스테라제 5 (PDE5) 억제제 (예를 들어, 실데나필), 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 작용제, 예컨대 무스카린성 길항제 (예를 들어, 티오트로피움, 이프라트로피움 브로마이드), 아드레날린성 β2 효능제 (예를 들어, 살부타몰, 살메테롤), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루티카손), 면역억제제 (예를 들어, 타크롤리무스, 라파마이신, 피메크롤리무스), 및 NALFD, NASH, 또는 전신 경화증의 치료에 유용한 치료제, 예컨대 FXR 효능제 (예를 들어 OCA, GS-9674 및 LJN452), LOXL2 억제제 (예를 들어 심투주맙), LPA1 길항제 (예를 들어 SAR 100842), PPAR 조정제 (예를 들어, 엘라피브라노르, 피오글리타존, 및 사로글리타자르, IVA337), SSAO/VAP-1 억제제 (예를 들어, PXS-4728A 및 SZE5302), ASK-1 억제제 (예를 들어 GS-4997), ACC 억제제 (예를 들어, CP-640186 및 NDI-010976), FGF21 효능제 (예를 들어 LY2405319), 카스파제 억제제 (예를 들어, 엠리카산), NOX4 억제제 (예를 들어, GKT137831), MGAT2 억제제, 및 담즙산/지방산 접합체 (예를 들어 아람콜)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 다양한 실시양태의 αV 억제제는 또한 1종 이상의 치료제, 예컨대 CCR2/5 억제제 (예를 들어, 세니크리비록), 갈렉틴-3 억제제 (예를 들어, TD-139, GR-MD-02), 류코트리엔 수용체 길항제 (예를 들어, 티펠루카스트, 몬테루카스트), SGLT2 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 레모글리플로진), GLP-1 효능제 (예를 들어, 리라글루티드 및 세마글루티드), FAK 억제제 (예를 들어, GSK-2256098), CB1 역 효능제 (예를 들어, JD-5037), CB2 효능제 (예를 들어, APD-371 및 JBT-101), 오토탁신 억제제 (예를 들어, GLPG1690), 프롤릴 t-RNA 신테타제 억제제 (예를 들어, 할로푸기논), FPR2 효능제 (예를 들어, ZK-994), 및 THR 효능제 (예를 들어, MGL:3196)와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 지효성 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 코 점막으로의 투여를 포함한 비내로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소적으로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로, 본원에 기재된 용도 중 임의의 것을 위해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매체, 예를 들어, 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 수많은 인자에 따라 잘 제제화된다. 이들은 비제한적으로 다음을 포함한다: 제제화될 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화될 치료 적응증. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매체 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에 수많은 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 기재는, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)]과 같은 용이하게 입수가능한 다양한 자료에서 발견된다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하여 임상 결과를 포함한 유익하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 목적하는 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 질환, 장애 또는 상태로부터 유발되는 1종 이상의 증상의 중증도 및/또는 빈도를 감소시키는 것; 질환, 장애 또는 상태의 정도를 감소시키거나 그의 퇴행을 유발하는 것; 질환, 장애 또는 상태를 안정화시키는 것 (예를 들어, 질환, 장애 또는 상태의 악화를 예방하거나 지연시키는 것); 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키거나 느리게 하는 것; 질환, 장애 또는 상태를 호전시키는 것; 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 요구되는 1종 이상의 다른 의약의 용량을 감소시키는 것; 및/또는 삶의 질을 증가시키는 것.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 물론, 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 지시된 효과를 위해 사용되는 경우에 1일에 약 0.01 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 1000 mg, 및 가장 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
화합물은 전형적으로, 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽에 대해 적합하게 선택되며 통상적인 제약 실시와 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와 혼합되어 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 2000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
경구 투여를 위한 전형적인 캡슐은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물은 60 메쉬 체에 통과되고 1번 젤라틴 캡슐 내에 패킹된다.
전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg)을 바이알 내에 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉함으로써 제조된다. 사용을 위해, 바이알의 내용물은 2 mL의 생리 염수와 혼합되어 주사가능한 제제가 제조된다.
본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로 또는 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 그의 범주 내에 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 다른 치료제(들), 예를 들어 FXR 효능제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference]에 지시된 양으로, 상기 제시된 특허에서와 같이, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로서 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분들 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도 활성 성분들 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 1종의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 1종을 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분들 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 1종이 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 1종의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 1종은, 위장관 전체에 걸친 지속-방출에 영향을 미치고 또한 조합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화하는 역할을 하는 물질로 코팅될 수 있다. 추가로, 지속-방출 성분은 이러한 성분의 방출이 단지 장에서만 발생하도록 추가적으로 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 접근법은, 활성 성분을 추가로 분리하기 위해, 하나의 성분은 지속 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅되고 다른 성분은 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅된 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 역할을 한다.
단일 투여 형태로 투여되든지 또는 개별 형태이지만 동일한 방식에 의해 동일한 시간에 투여되든지, 본 발명의 조합 생성물의 성분들 사이의 접촉을 최소화하는 이들 방식 뿐만 아니라 다른 방식은 본 개시내용을 숙지한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"이란 본 발명의 화합물 및 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의 추가의 치료제가 치료될 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동일한 시간에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 αV 인테그린을 수반하는 시험 또는 검정에서 표준물 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준물 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 αV 인테그린 활성을 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 수행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 그의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 다음을 포함한다: (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 배치되며, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물; 및 (c) 제약 조성물이 이상지혈증 및 그의 후유증의 치료에 사용될 수 있다는 것을 명시하는 패키지 삽입물. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 섬유증 및 그의 후유증의 치료를 위한 제2 치료제와 조합되어 (상기 정의된 바와 같이) 사용될 수 있다는 것을 명시한다. 제조 물품은 추가로 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내부에 배치되고, 성분 (c)는 제2 용기의 내부 또는 외부에 배치된다. 제1 및 제2 용기 내부에 배치된다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내부에 품목을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하는데 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 또는 제1 용기에 대한 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 배치된다. 제2 용기의 외부에 배치되는 경우에, 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내부에 배치된 제약 조성물에 관한 정보를 열거하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 열거되는 정보는 통상적으로 제조 물품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인받았음에 대한 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱 등)이다.
정의
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 이성질체가 존재하는 경우에 모든 입체 및 광학 이성질체 및 그의 라세미체를 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 화합물에 또한 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되며, 이성질체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 모든 방법 및 도중에 제조되는 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우에, 이들은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내에 있다. 목적하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물들의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전위되고 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 다수의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는, 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물들"은 화학식 (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), 또는 (IVf)에 의해 포괄되는 1종 이상의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1 내지 C10 알킬" 또는 "C1-10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 예를 들어 "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 적어도 1개의 수소가 또 다른 화학적 기에 의해 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "C0 알킬" 또는 "C0 알킬렌"이 사용되는 경우에, 이는 직접 결합을 나타내는 것으로 의도된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 8개의 탄소를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 둘 다를 포함하고, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬" 및 "알크"는 노르말 쇄에 1 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 둘 다, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 그의 다양한 분지쇄 이성질체 등, 뿐만 아니라 1 내지 4개의 치환기, 예컨대 할로, 예를 들어 F, Br, Cl 또는 I, 또는 CF3, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴(아릴) 또는 디아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 아실, 알카노일, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로헤테로알킬, 아릴헤테로아릴, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올, 할로알킬, 트리할로알킬 및/또는 알킬티오를 포함하는 상기 기를 포함한다.
"헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대, O, N 또는 S로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 모 분자에 부착된 알킬 기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는, 각각, 알콕시 기 (예를 들어, -OCH3 등), 아민 (예를 들어, -NHCH3, -N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 기 (예를 들어, -SCH3)이다. 모 분자에 부착되지 않은 알킬 기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는, 각각, 알킬 에테르 (예를 들어, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민 (예를 들어, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 에테르 (예를 들어, -CH2-S-CH3)이다. 알킬 기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N 또는 S)로 대체된 경우에, 생성된 헤테로알킬 기는, 각각, 히드록시알킬 기 (예를 들어, -CH2CH2-OH), 아미노알킬 기 (예를 들어, -CH2NH2), 또는 알킬 티올 기 (예를 들어, -CH2CH2-SH)이다. 헤테로알킬 기는, 예를 들어 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로알킬 기를 의미한다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 수의 탄소 원자 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알키닐" 또는 "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "아릴알킬" (일명 아르알킬), "헤테로아릴알킬" "카르보시클릴알킬" 또는 "헤테로시클릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 각각 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬 기는 4 내지 20개의 탄소 원자 및 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭하며, 여기서 상기 페닐 기는 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H 및 CO2CH3으로 임의로 치환될 수 있다. "벤질"은 또한 화학식 "Bn"에 의해 나타내어질 수 있다.
용어 "저급 알콕시", "알콕시" 또는 "알킬옥시", "아릴옥시" 또는 "아르알콕시"는 산소 원자에 연결된 임의의 상기 알킬, 아르알킬 또는 아릴 기를 지칭한다. "C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "저급 알킬티오", "알킬티오", "티오알콕시", "아릴티오" 또는 "아르알킬티오"는 황 가교를 통해 부착된, 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴 또는 아르알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알카노일" 또는 "알킬카르보닐"은 카르보닐기에 연결된 알킬을 지칭한다. 예를 들어, 알킬카르보닐은 알킬-C(O)-에 의해 나타내어질 수 있다. "C1 내지 C6 알킬카르보닐" (또는 알킬카르보닐)은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬-C(O)- 기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬술포닐" 또는 "술폰아미드"는 술포닐 기에 연결된 알킬 또는 아미노를 지칭한다. 예를 들어, 알킬술포닐은 -S(O)2R'에 의해 나타내어질 수 있으며, 반면 술폰아미드는 -S(O)2NRcRd에 의해 나타내어질 수 있다. R'는 C1 내지 C6 알킬이고; Rc 및 Rd는 "아미노"에 대해 하기 정의된 바와 동일하다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "카르바메이트"는 아미도 기에 연결된 산소를 지칭한다. 예를 들어, 카르바메이트는 N(RcRd)-C(O)-O-에 의해 나타내어지고, Rc 및 Rd는 "아미노"에 대해 하기 정의된 바와 동일하다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아미도"는 카르보닐 기에 연결된 아미노를 지칭한다. 예를 들어 아미도는 NRcRd-C-(O)-로 나타내어질 수 있고, Rc 및 Rd는 "아미노"에 대해 하기 정의된 바와 동일하다.
용어 "아미노"는 -NRcRd로서 정의되며, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 대안적으로, Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. Rc 또는 Rd (또는 이들 둘 다)가 C1-6 알킬인 경우에, 아미노 기는 또한 알킬아미노로서 언급될 수 있다. 알킬아미노 기의 예는 비제한적으로 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 등을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 수소 원자 중 1개가 아미노 기에 의해 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 아미노알킬은 N(RcRd)-알킬렌-에 의해 나타내어질 수 있다. "C1 내지 C6" 또는 "C1-6 아미노알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 아미노알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브로민, 플루오린 및 아이오딘을 지칭하며, 염소 또는 플루오린이 바람직하다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. "C1 내지 C6 할로알킬" 또는 "C1-6 할로알킬" (또는 할로알킬)은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한, 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "폴리할로알킬"은 2 내지 9개, 바람직하게는 2 내지 5개의 할로 치환기, 예컨대 F 또는 Cl, 바람직하게는 F를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 "알킬" 기, 예컨대 폴리플루오로알킬, 예를 들어 CF3CH2, CF3 또는 CF3CF2CH2를 지칭한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 내지 C6 할로알콕시" 또는 "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된, 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "폴리할로알콕시"는 2 내지 9개, 바람직하게는 2 내지 5개의 할로 치환기, 예컨대 F 또는 Cl, 바람직하게는 F를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 "알콕시" 또는 "알킬옥시" 기, 예컨대 폴리플루오로알콕시, 예를 들어 CF3CH2O, CF3O 또는 CF3CF2CH2O를 지칭한다.
"히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실 (OH) 또는 아미노로 각각 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. "C1 내지 C6 히드록시알킬" (또는 히드록시알킬)은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 히드록시알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 알킬 기를 지칭한다. "C3 내지 C7 시클로알킬" 또는 "C3-7 시클로알킬"은 C3, C4, C5, C6 및 C7 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 노르보르닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기, 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다.
용어 "시클로헤테로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 헤테로알킬 기를 지칭한다. "C3 내지 C7 시클로헤테로알킬" 또는 "C3-7 시클로헤테로알킬"은 C3, C4, C5, C6 및 C7 시클로헤테로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로헤테로알킬 기의 예는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로헤테로알킬 기, 예컨대 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸 및 피라지닐메틸은 "시클로헤테로알킬"의 정의에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "아자시클릴"은 고리에 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 시클로헤테로알킬을 지칭한다. 아자시클릴 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노시클릭 또는 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- 또는 13-원 폴리시클릭 (비시클릭 또는 트리시클릭 포함) 탄화수소 고리 (이들 중 임의의 것은 포화 또는 부분 불포화일 수 있음)를 의미하는 것으로 의도된다. 즉, 용어 "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비제한적으로 시클로알킬 및 시클로알케닐을 포함한다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 인다닐, 아다만틸 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리도 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 인다닐 및 테트라히드로나프틸이다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
추가로, 본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬" 및 "시클로알케닐"을 포함한 "카르보시클릴"은 고리를 형성하는 총 3 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 고리를 형성하는 3 내지 10개의 탄소를 함유하는, 1 내지 3개의 고리를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (1 또는 2개의 이중 결합을 함유함) 시클릭 탄화수소 기, 예를 들어 모노시클릭알킬, 비시클릭알킬 및 트리시클릭알킬을 포함하고, 이들은 아릴에 대해 기재된 바와 같은 1 또는 2개의 방향족 고리에 융합될 수 있고, 이들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실 및 시클로도데실, 시클로헥세닐,
를 포함하고, 이들 기 중 임의의 것은 1 내지 4개 치환기, 예컨대 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 시클로알킬, 알킬아미도, 알카노일아미노, 옥소, 아실, 아릴카르보닐아미노, 니트로, 시아노, 티올 및/또는 알킬티오 및/또는 임의의 알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화 또는 부분 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 인다닐이나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "아릴"은, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트라닐을 포함한 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (비시클릭 및 트리시클릭 포함) 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 방향족 기를 나타낸다 (예컨대 페닐, 또는 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한 나프틸). 예를 들어, "C6 또는 C10 아릴" 또는 "C6-10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "아릴", "C6 또는 C10 아릴", "C6-10 아릴" 또는 "방향족 잔기"는 비치환되거나, 또는 -OH, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO2, -NH2, -N(CH3)H, -N(CH3)2, -CF3, -OCF3, -C(O)CH3, -SCH3, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CO2H 및 -CO2CH3으로부터 선택된 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화 또는 부분 불포화이고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 또는 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- 또는 14-원 폴리시클릭 (비시클릭 및 트리시클릭 포함) 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 카르보시클릭 또는 아릴 (예를 들어, 벤젠) 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 즉, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 비-방향족 고리계, 예컨대 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐을 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다. 헤테로시클릴의 예는 비제한적으로 아제티디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피페로닐, 피라닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 모르폴리닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는, 각각 제2 고리에 융합된 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화이고, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이다 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에, 제1 고리는 벤조가 아님).
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 초과인 경우에는, 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총수가 1개 이하인 것이 바람직하다. 비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나 이에 제한되지는 않는다.
가교된 고리는 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자, 및 탄소-질소 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 주목한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 (비시클릭 및 트리시클릭 포함) 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는 비제한적으로 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 경우에는 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
헤테로아릴의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티아닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 10-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
달리 나타내지 않는 한, "카르보시클릴" 또는 "헤테로시클릴"은 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 1 내지 3개의 추가의 고리, 예컨대 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬 고리, 예를 들어
를 포함하며, 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알키닐, 시클로알킬-알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알케닐, 아미노카르보닐아릴, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴라조, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 히드록시, 니트로, 시아노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴티오알킬, 알콕시아릴티오, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐아미노 및 아릴술폰아미노카르보닐 및/또는 본원에 제시된 임의의 알킬 치환기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 이용가능한 탄소 원자를 통해 임의로 치환될 수 있다.
관련 기술분야에 사용된 규정에 따라, 본원의 구조 화학식에 사용된 
와 같이, 볼드 선을 가리키는 결합은 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시한다.
관련 기술분야에 사용된 규정에 따라, 
와 같은 구조 화학식에서의 파상 결합은 X', Y' 및 Z'가 부착되는 탄소 원자의 입체생성 중심을 도시하는데 사용되고, 단일 도면에서 둘 다의 거울상이성질체를 나타내는 것으로 의도된다. 즉, 예컨대 파상 결합을 갖는 구조 화학식은 각각의 거울상이성질체를 개별적으로, 예컨대 
로 나타낼 뿐만 아니라 그의 라세미 혼합물을 나타낸다.
카르보시클릭, 아릴, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴 모이어티가 결합되거나 또는 달리 구체적 부착 지점을 나타내지 않고 상이한 고리 원자를 통해 지정된 기재에 부착되는 경우에, 탄소 원자를 통하든지 또는 예를 들어 3가 질소 원자를 통하든지 모든 가능한 지점이 의도되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티에닐을 의미하는 등이다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에, 이것은 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에는, 이러한 치환기가 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합된 원자를 나타내지 않으면서 이러한 치환기가 열거된 경우에는, 이러한 치환기가 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물의 치환기 및 다른 모이어티가 허용가능하게 안정한 제약 조성물로 제제화될 수 있는 제약상 유용한 화합물을 제공하기 위해 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다.
용어 "반대 이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트를 나타내는데 사용된다. 용어 "금속 이온"은 알칼리 금속 이온, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬, 및 알칼리 토금속 이온, 예컨대 마그네슘 및 칼슘, 뿐만 아니라 아연 및 알루미늄을 지칭한다.
본원에 언급된 용어 "치환된"은 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 조건으로, 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 기로 대체된 것을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우에, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 고리계 (예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)가 카르보닐 기 또는 이중 결합으로 치환된 것으로 언급된 경우에, 카르보닐 기 또는 이중 결합이 고리의 일부 (즉, 내부)인 것으로 의도된다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로의 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각각의 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0, 1, 2 또는 3개의 R 기로 치환되는 것으로 제시되는 경우에, 상기 기는 0개의 R 기로 치환되는 경우에 비치환되거나 또는 3개 이하의 R 기로 치환되고, 각각의 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 평형 상태에서 함께 존재하고 분자 내의 원자 또는 기의 이동에 의해 용이하게 상호교환되는 화합물의 2종 이상의 이성질체 각각을 지칭한다. 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 1,2,3-트리아졸이 하기 정의된 바와 같은 2종의 호변이성질체 형태로 존재한다는 것을 용이하게 이해할 것이다:
따라서, 본 개시내용은, 심지어 구조가 이들 중 단지 1종만을 도시하는 경우에도, 모든 가능한 호변이성질체를 포괄하는 것으로 의도된다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하게, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염으로서 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물을 그의 산 또는 염기 염을 만들어 변형시킨 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견되며, 이의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물이, 예를 들어 적어도 1개의 염기성 중심을 갖는 경우에, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 이들은 예를 들어 강한 무기 산, 예컨대 미네랄 산, 예를 들어 황산, 인산 또는 할로겐화수소산, 강한 유기 카르복실산, 예컨대 1 내지 4개의 탄소 원자의 알칸카르복실산, 예를 들어 비치환되거나 또는 예를 들어 할로겐에 의한 치환된 아세트산, 예컨대 클로로아세트산, 예컨대 포화 또는 불포화 디카르복실산, 예를 들어 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테레프탈산, 예컨대 히드록시카르복실산, 예를 들어 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 예컨대 아미노산 (예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산 또는 리신 또는 아르기닌), 또는 벤조산, 또는 유기 술폰산, 예컨대 비치환되거나 또는 예를 들어 할로겐에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬 또는 아릴술폰산, 예를 들어 메틸- 또는 p-톨루엔-술폰산과 함께 형성된다. 목적하는 경우 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염이 또한 형성될 수 있다. 적어도 1개의 산 기 (예를 들어 COOH)를 갖는 본 발명의 화합물은 또한 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기와의 염은, 예를 들어 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노, 디 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들어 에틸, tert-부틸, 디에틸, 디이소프로필, 트리에틸, 트리부틸 또는 디메틸-프로필아민, 또는 모노, 디 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예를 들어 모노, 디 또는 트리에탄올아민과의 염이다. 또한, 상응하는 내부 염이 형성될 수 있다. 제약 용도에는 적합하지 않지만 화학식 I의 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
염기성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트, 니트레이트 또는 아세테이트를 포함한다.
산 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 바람직한 염은 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 염 및 제약상 허용되는 유기 아민을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제를 제공할 임의의 화합물이 본 발명의 범주 및 취지 내에 있는 전구약물이다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 카르복실산 잔기를 기재로 하는 전구약물, 즉 "전구약물 에스테르" 및 아르기닌 모방체 모이어티를 기재로 하는 전구약물, 즉 "아르기닌 모방체의 전구약물" 둘 다를 포괄한다. 가수분해는 많은 경우에서 주로 소화 효소의 영향 하에 일어나기 때문에, 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 비경구 투여는 에스테르가 그 자체로 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 내에서 일어나는 경우에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 신체 내에서 가수분해됨으로써 본 발명의 화합물 그 자체를 생성하는 전구약물, 즉 "전구약물 에스테르"로서의 역할을 하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있는 카르복시 기를 함유한다. 본 발명의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1-6 알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1 내지 C6 알콕시카르보닐옥시-C1 내지 C6 알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. "전구약물 에스테르"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 사용하여 본 발명의 화합물의 카르복실산 모이어티를 알킬 또는 아릴 알콜, 할라이드 또는 술포네이트와 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 이러한 전구약물 에스테르의 예는 하기를 포함한다:
본 발명의 화합물은 신체 내에서 가수분해됨으로써 본 발명의 화합물 그 자체를 생성하는 전구약물, 즉 "아르기닌 모방체의 전구약물"로서의 역할을 하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있는 아르기닌 모방체 모이어티를 함유한다. 아르기닌 모방체의 전구약물의 대표적인 예는 하기를 포함한다:
여기서 각각의 아르기닌 모방체 모이어티에서의 별표 중 1개는 모 분자에 대한 부착 지점이고, 다른 2개의 별표는 수소이고; Rf = H, Me, Et, COOEt이고; Rg = CH3, CH2CCl3, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 
이고; Re는 OH, C1-4 알킬, 할로, 할로알킬 또는 C1-4 시클로알킬이고; r은 0, 1, 2 또는 3의 정수이다.
추가로, 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기를 참조한다:
문헌 [Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); 및
Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)].
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 잠재적인 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정함에 있어서 표준물 및 시약으로서, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물을 영상화하기 위한 다양한 잠재적인 용도를 갖는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화에서 살아남기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "용매화물"은 유기이든지 또는 무기이든지 1개 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 용매화물 중 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "nM"은 나노몰, "mol"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E" 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 그의 설명, 뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용될 수 있는 관련된 공개된 문헌 절차에서 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 이하 및 작업 실시예에 나타나 있다.
약어
하기 약어가 본원에 사용된다:
Bn = 벤질
t-Bu = 3급 부틸
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
Boc2O = 디-tert-부틸 디카르보네이트
Cs2CO3 = 탄산세슘
DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCM 또는 CH2Cl2 = 디클로로메탄
DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트
데스-마르틴 퍼아이오디난 또는 DMP = 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온
DIPEA 또는 i-Pr2NEt = 디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸 포름아미드
Et = 에틸
Et3N = 트리에틸아민
EtOH = 에탄올
Et2O = 디에틸 에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
HOAc 또는 AcOH = 아세트산
K2CO3 = 탄산칼륨
LiCl = 염화리튬
LiOAc = 아세트산리튬
LiOH = 수산화리튬
Me = 메틸
MeCN 또는 ACN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
MgSO4 = 황산마그네슘
NaBH4 = 수소화붕소나트륨
NaOH = 수산화나트륨
NaHCO3 = 중탄산나트륨
PBu3 = 트리부틸포스핀
Ph = 페닐
Pd/C = 탄소 상 팔라듐
Pd(OAc)2 = 아세트산팔라듐 (II)
Ph3P = 트리페닐포스핀
PtO2 = 이산화백금
TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS = tert-부틸디메틸실릴
TMS = 트리메틸실릴
THF = 테트라히드로푸란
TFA = 트리플루오로아세트산
min = 분
hr 또는 hrs = 시간
L = 리터
mL = 밀리리터
μL = 마이크로리터
g = 그램
mg = 밀리그램
mol = 몰
mmol = 밀리몰
meq = 밀리당량
sat 또는 sat'd = 포화
aq. = 수성
TLC = 박층 크로마토그래피
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS = 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분광계
MS 또는 Mass Spec = 질량 분광측정법
NMR = 핵 자기 공명
mp = 융점
IV. 제조 방법
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 및 작업 실시예에 기재된 예시적인 방법, 뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용되는 관련 공개 문헌 절차에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 이하 및 작업 실시예에 나타나 있다. 하기 방법에서 보호 및 탈보호는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)] 참조). 유기 합성 및 관능기 변형은 문헌 [Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)], 및 그의 참고문헌에서 확인된다.
화학식 I의 신규 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 중에서 수행된다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 포함한 모든 제안된 반응 조건은 해당 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식되는 것으로 이해되어야 한다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 분자의 다양한 부분 상에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응물과 상용성이어야 한다는 것을 이해한다. 주어진 부류에 속하는 화학식 I의 모든 화합물이 기재된 일부 방법에서 요구되는 일부 반응 조건과 상용성일 수는 없다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이며, 대안적 방법이 사용되어야 한다.
반응식 1
반응식 1은 화학식 (I)의 하위세트인 화학식 I-a 및 화학식 I-b의 제조를 기재한다. 다양한 위치에서의 이탈기 L을 보유한 출발 물질 인다졸 A는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌 절차에 따라 최신 기술에 의해 합성할 수 있다. 인다졸 합성의 검토를 위해 다음을 참조한다: a) Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations Vol. 12, 2002; b) Nadezda Cankarova, Jan Hlavac, and Viktor Krchnak Org. Prep. and Proc. Int., 2010, 42, 433-465. 적합한 보호기 P* (예컨대 Boc-, Ar-SO2-, MeOCH2CH2-, -SEM (2-트리메틸실릴 에톡시 메틸) 등)를 인다졸 질소 중 1개에 설치하여 중간체 B를 수득할 수 있다. 반응식 1에서, P* 기는 예로서 1H-위치에 나타낸다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, N-보호 단계 동안, P* 기가 5-원 고리의 N1 또는 N2에 선택적으로 또는 비선택적으로 설치될 수 있고, 이는 보호기가 보다 이후의 단계에서 제거되기 때문에 중요하지 않음을 인식할 것이다. 승온에서 Pd(OAc)2-촉매 조건 하에 B와 메틸 비닐 케톤 (MVK) 사이에 헤크 반응에 의해 중간체 C를 수득하고, 이는 Pd-C의 존재 하에 중간체 D로 수소화할 수 있다. 중간체 D와 2-아미노니코틴알데히드 사이의 프리들랜더 반응은 피롤리딘 또는 프롤린에 의해 촉매작용하여 주요 생성물로서의 중간체 E-1 및 부차 생성물로서의 E-2를 수득할 수 있다. 아담스 촉매 (PtO2)의 존재 하에 E-1 및 E-2를 수소화하여 상응하는 테트라히드로나프티리딘 F-1 및 F-2를 수득할 수 있으며, 여기서 보호기 P*를 제거하여 G-1 및 G-2를 수득할 수 있다. 인다졸은 2-프로펜아미드, α,β-불포화 케톤, 또는 알킬 아크릴레이트에 대해 아자-마이클 첨가가 가능하다고 보고된다 (참조로서 다음을 참조한다: a) Han, X. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 2845-2849; b) Yang, J. et al. Synthesis 2016, 48, 1139-1146; c) An, Y.-L. et al. Synthesis, 2015, 47, 1581-1592). 그러나, β-치환된 α,β-불포화 에스테르에 대한 어떠한 보고도 문서화되지 않았다. 본 발명자들은 완전히 정교화된 인다졸 중간체 예컨대 G-1 및 G-2가 다양한 마이클 첨가 수용자 예컨대 중간체 H (여기서 R3 및 R3a는 H 또는 아릴 또는 알킬일 수 있고, R4는 알킬 또는 N(Boc)2일 수 있음)와 반응할 수 있음을 여기서 보고한다. 이러한 아자-마이클 첨가를 위한 전형적인 반응 조건은 염기 (예컨대 DBU, K2CO3, Cs2CO3 등) 또는 루이스 산 (예컨대 BF3 에테레이트)에 의해 조정된다. 에스테르 가수분해 시, 화학식 I-a 및 I-b는 정제용 HPLC 정제 또는 역상 크로마토그래피 정제 후에 수득할 수 있다.
반응식 2
반응식 2는 화학식 I의 하위세트인 화학식 I-c 및 화학식 I-d의 제조를 상술한다. 헤크 반응 조건 하에, 중간체 B는 적합한 말단 알켄 또는 알킨과 반응하여 중간체 I-1 및 I-2를 형성할 수 있다. 수소화 후에, 2급 알콜 J는 메틸 케톤 K로 산화할 수 있다. K의 화학식 I-c 및 I-d로의 변형은 반응식 1에서 반응 순서를 이행함으로써 달성할 수 있다.
반응식 3
반응식 3은 화학식 I의 하위세트인 화학식 I-e의 제조를 기재한다. 출발 히드록시 보유 인다졸 L은 상업적으로 입수가능하거나 또는 하기 문헌 절차에 의해 인다졸 합성을 통해 수득할 수 있다. L은 보호기 조작 (적합한 보호기 예컨대 Boc- 또는 ArSO2-를 설치함)을 통해 M으로 전환할 수 있다. 3,4-디히드로-1,8-나프티리딘 알콜 N은 상업적으로 입수가능하거나 또는 하기 문헌 절차에 의해 합성할 수 있다. M과 N 사이의 미츠노부 반응에 의해 O를 수득하고, 이는 추가로 보호기의 절단을 통해 P로 전환할 수 있다. 이어서, 주요 중간체 P는 반응식 1에 도시된 반응 순서를 통해 화학식 I-e로 전환할 수 있다.
반응식 4
반응식 4는 중간체 O를 합성하기 위한 대안적 경로를 기재한다. B와 N 사이의 반응은 승온 하에 Pd, Cu, Ni 촉매 및 적합한 리간드에 의해 촉매화할 수 있다. O-아릴화의 검토를 위해, 다음을 참조한다: Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Topics in Current Chemistry 2002, 219 (Cross-Coupling Reactions), 131-209.
반응식 5
반응식 5는 화학식 I의 하위세트인 화학식 I-f의 제조를 기재한다. 중간체 N-1과의 M의 치환 반응은 염기 예컨대 K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에 실온 또는 승온에서 적합한 용매 중에서 수행하여 Q를 수득할 수 있다. P*의 선택적 탈보호 시, 중간체 R은 다양한 수용자에 의한 아자-마이클 반응을 거쳐 (반응식 1 참조) S를 형성할 수 있다. S의 Boc-보호기는 산성 조건 (예를 들어 디옥산 중 TFA 또는 HCl) 하에 제거하여 T를 수득하고, 이는 이탈기 L을 보유한 다양한 모노- 또는 비시클릭 방향족 또는 부분 방향족 고리계와 반응하여 중간체 U를 형성할 수 있다. 수성 염기성 조건 하에 에스테르 가수분해 시, 화학식 I-f를 수득할 수 있다.
반응식 6
반응식 6은 화학식 I의 하위세트인 화학식 I-g의 제조를 기재한다. 주요 중간체 G-3은 중간체 G-1 (반응식 1으로부터임) 또는 반응식 2 내지 반응식 4로부터의 임의의 유사한 중간체일 수 있다. G-3과 V 사이의 아지리딘 개환 반응은 승온 하에 루이스 산 예컨대 TFA의 존재 하에 선택적으로 수행하여 주요 생성물로서 2H-인다졸 W를 수득할 수 있다. 이어서, W는 중간체 X (R100 = H)로 전환할 수 있고, 이는 다른 R100 기 (예컨대 R100 = R101SO2-, R101C(O)- 등이며, 여기서 R101은 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 아릴알킬일 수 있음)를 보유한 X로 추가로 전환할 수 있다. 염기의 존재 하에 가수분해 시, 화학식 I-g를 수득할 수 있다.
반응식 7
반응식 7은 화학식 I의 하위세트인 화학식 I-j의 제조를 기재한다. 2-니트로벤즈알데히드 유사체 AA는 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 절차를 사용하여 합성할 수 있다. 중간체 AB (키랄 또는 라세미)는 상업적 공급원으로부터 또는 문헌 절차에 따른 합성으로부터 수득할 수 있다. AA는 열적 조건 하에 AB와 반응하여 이민을 형성할 수 있고, 이는 원 포트에서 Bu3P에 의해 환원시켜 폐환 생성물 2H-인다졸 AC를 수득할 수 있다. AC는 반응식 1에 기재된 것과 유사한 순서에 따라 화학식 I-j로 변형할 수 있다.
반응식 8
반응식 8은 화학식 I의 하위세트인 화학식 I-k의 제조를 기재한다. 중간체 AG에 접근하는 3가지 상이한 방법이 있다. 방법 1은 AF와 N 사이의 미츠노부 반응이고; 방법 2는 N의 히드록시 기와 AA 중의 이탈기 L 사이의 염기-매개 SNA2 치환 반응에 포함되고; 방법 3은 N의 히드록시 기가 Pd-기재 촉매 및 적합한 리간드의 존재 하에 AA와 반응하는 전형적인 O-아릴화이다. AB과 AG 사이의 폐환 반응이 반응식 7에 기재된 바와 같이 일어나서 AH를 수득할 수 있다. Boc 탈보호 및 에스테르 가수분해 시, 화학식 I-k를 수득할 수 있다.
반응식 9
반응식 9는 화학식 I의 하위세트인 화학식 I-l의 제조를 기재한다. 중간체 AF는 염기성 조건 하에 N-1과 반응하여 AI를 형성할 수 있고, 이는 후속적으로 반응식 7에 기재된 바와 같이 AB와 고리화하여 AJ를 형성할 수 있다. Boc 보호기는 산성 조건 (디옥산 중 TFA 또는 HCl) 하에 제거하여 AK를 수득할 수 있다. 화학식 I-l로의 AK의 변형은 반응식 5에 나타낸 것에 친숙한 순서에 따라 일어날 수 있다.
반응식 10
반응식 10은 상기 합성 반응식에 사용되는 중간체 H의 합성을 기재한다. 예를 들어, 적절한 알데히드 AM은 적절한 비티히 시약과 반응하여 중간체 H를 형성할 수 있다 (방법 1). 대안적으로, AN은 헤크 반응 조건 (방법 2) 또는 스즈키 커플링 반응 조건 (방법 3) 하에 적합한 올레핀과 반응하여 중간체 H를 수득할 수 있다. 방법 2 및 3의 경우, R3은 전형적으로 알킬 (덜 통상적임)보다 아릴 또는 헤테로아릴이다. 그러나, 방법 1은 R3 또는 R3a가 알킬이거나 아릴 또는 헤테로아릴인 경우에 사용할 수 있다.
반응식 11
반응식 11은 화학식 I의 하위세트인 화학식 I-m, I-n, I-o, 및 I-p의 제조를 기재한다. 중간체 G-1 (반응식 5로부터임)은 알키닐 에스테르 AO (상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 절차에 따라 합성할 수 있음)와 반응하여 마이클 첨가 부가물 AP를 형성할 수 있다. Pd 촉매작용 하에 AP의 수소화 (키랄 리간드는 있거나 없음) 시, 중간체 AQ를 키랄 또는 라세미 형태로 수득할 수 있다. AQ의 에스테르 가수분해에 의해 화학식 I-m을 수득할 수 있다. 유사하게, 중간체 P, R, G-3은 상기 순서를 거쳐 화학식 I-n, I-o, 및 I-p를 각각 수득할 수 있다.
반응식 12
대안적으로, 중간체 AP는 반응식 12에 상술된 N-아릴화 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 알키닐 에스테르 AO는 아세트산 중 NaI에 의한 처리를 통해 AR로 전환할 수 있다. G-1과 AR 사이의 반응은 표준 부흐발트 N-아릴화 반응 조건을 사용하여 달성할 수 있다 (참조: PNAS, 2004, 101, 5821-5823).
반응식 13
반응식 13은 대안적 경로를 사용하는 화학식 Ia의 제조를 기재한다. 중간체 G-4 (제조에 대한 상기 반응식 참조)는 알킬 프로피올레이트 AO와의 아자-마이클 첨가를 거쳐 트랜스-부가물 S-1 (주요) 및 시스-부가물 S-2를 형성할 수 있다. S-1 또는 S-2의 Rh(I)-매개 하야시 반응 또는 및 R3B(OR102)2과의 혼합물에 의해 S-3을 수득할 수 있고, 이는 추가로 에스테르 가수분해 시 화학식 Ia로 전환할 수 있다.
V. 실시예
하기 실시예는 예시로서, 본 발명의 부분적인 범주 및 특정 실시양태로서 제공되며, 본 발명의 범주의 제한을 의미하지 않는다. 달리 나타내지 않는 한 약어 및 화학적 기호는 그의 통상적 및 관습적 의미를 갖는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 반응식 및 다른 방법을 사용하여 제조, 단리 및 특징화된 바 있거나 또는 그를 사용하여 제조될 수 있다.
적절한 경우에, 반응을 건조 질소 (또는 아르곤)의 분위기 하에 수행하였다. 무수 반응의 경우, EM으로부터의 드리솔브(DRISOLV)® 용매를 사용하였다. 다른 반응의 경우, 시약 등급 또는 HPLC 등급 용매를 이용하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 상업적으로 입수한 시약은 제공받은 대로 사용하였다.
실시예의 특성화 또는 정제에 사용된 HPLC/MS 및 정제용/분석 HPLC 방법
NMR (핵 자기 공명) 스펙트럼을 통상적으로 브로커 또는 JEOL 400 MHz 및 500 MHz 기기에서 지시된 용매 중에 수득하였다. 모든 화학적 이동은 내부 표준으로서 용매 공명에 의해 테트라메틸실란으로부터 ppm으로 보고된다. 1H NMR 스펙트럼 데이터는 전형적으로 하기와 같이 기록하였다: 화학적 이동, 다중도 (s = 단일선, br s = 넓은 단일선, d = 이중선, dd = 이중선의 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, sep = 칠중선, m = 다중선, app = 명백함), 커플링 상수 (Hz), 및 적분값.
용어 HPLC는 하기 방법 중 하나에 따른 시마즈(Shimadzu) 고성능 액체 크로마토그래피 기기를 지칭한다:
HPLC-1: 선파이어(Sunfire) C18 칼럼 (4.6 x 150mm) 3.5 μm, 구배 12분 동안 10에서 100% B:A, 이어서 3분 동안 100% B에서 유지.
이동상 A: 물:CH3CN (95:5) 중 0.05% TFA
이동상 B: CH3CN:물 (95:5) 중 0.05% TFA
TFA 완충제 pH = 2.5; 유량: 1 mL/분; 파장: 254 nm, 220 nm.
HPLC-2: 엑스브리지 페닐(XBridge Phenyl) (4.6 x 150mm) 3.5 μm, 구배 12분 동안 10에서 100% B:A에 이어서, 3분 동안 100% B에서 유지.
이동상 A: 물:CH3CN (95:5) 중 0.05% TFA
이동상 B: CH3CN:물 (95:5) 중 0.05% TFA
TFA 완충제 pH = 2.5; 유량: 1 mL/분; 파장: 254 nm, 220 nm.
HPLC-3: 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm.
이동상: 30% EtOH-헵탄 (1:1) / 70% CO2
유량 = 40 mL/분, 100 Bar, 35℃; 파장: 220 nm
HPLC-4 : 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자;
이동상 A: 5:95 CH3CN:10 mM NH4OAc를 갖는 물;
이동상 B: 95:5 CH3CN:10 mM NH4OAc를 갖는 물;
온도 : 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서, 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
HPLC-5 : 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자;
이동상 A: 5:95 CH3CN:0.1% TFA를 갖는 물;
이동상 B: 95:5 CH3CN:0.1% TFA를 갖는 물;
온도 : 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서, 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.11 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
중간체 1A를 3종의 상이한 방법을 사용하여 합성할 수 있다: 헤크 반응, 비티히 반응, 또는 스즈키 커플링 반응. 하기 절차는 이 출원에서 합성되고 사용된 모든 아크릴레이트에 대한 실시예로서 역할을 한다.
방법 1. THF (45 mL) 중 6-메톡시니코틴알데히드 (3 g, 21.88 mmol)의 용액에 분자체 4Å에 이어서 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (5.25 mL, 26.3 mmol) 및 LiOH 15 g (0.629 g, 26.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (25 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3 (수성, 12 mL)에 이어서 염수 (12 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (220 g 실리카 겔, 0에서 20% 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 1A (4.5 g, 21.72 mmol, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 208.1 [M+H]+.
방법 2. ACN (2.0 mL) 중 5-브로모-2-메톡시피리딘 (1.03 mL, 7.98 mmol), 에틸 아크릴레이트 (3.0 mL, 27.9 mmol), Et3N (3.0 mL, 21.54 mmol), Pd(OAc)2 (0.202 g, 0.899 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.404 g, 1.327 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 톨루엔 (1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 다시 농축시켰다. 에테르 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 에테르로 용리시키면서 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 0에서 100% 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 1A (1.59 g, 7.67 mmol, 96% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
방법 3. 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 5-브로모-2-메톡시피리딘 (2 g, 10.64 mmol), (E)-에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 (2.405 g, 10.64 mmol) 및 K2CO3 (4.41 g, 31.9 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(PPh3)4 (0.492 g, 0.425 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알 중에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 0에서 100% 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 중간체 1A (662 mg, 3.19 mmol, 30% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
하기 중간체를 상기 방법 중 하나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 문헌의 절차를 사용하여 합성할 수 있다.
중간체 1B:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70 (dt, J = 16.0, 0.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 6.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 248.2 [M+H]+.
중간체 1C:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.94 (s, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 6.3, 5.8, 3.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 229.1 [M+H]+.
중간체 1D:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.64 - 7.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 245.1 [M+H]+.
중간체 1E:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 248.0 [M+H]+.
중간체 1F:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.61 (dd, J = 19.0, 2.0 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 211.9 [M+H]+.
중간체 1G:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 219.1 [M+H]+.
중간체 1H:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 4H), 3.25 - 3.13 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 262.0 [M+H]+.
중간체 1I:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.13 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 242.1 [M+H]+.
중간체 1J:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 260.1 [M+H]+.
중간체 1K:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.72 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 6.18 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 209.2 [M+H]+.
중간체 1L:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.61 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 208.1 [M+H]+.
중간체 1M:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.44 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 208.1 [M+H]+.
중간체 1N:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 271.1 [M+H]+.
중간체 1O:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 - 8.65 (m, 2H), 7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 178.2 [M+H]+.
중간체 1P:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 2H), 7.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 223.2 [M+H]+.
중간체 1Q:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.90 (s, 2H), 8.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 245.1 [M+H]+.
중간체 1R:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 209.1 [M+H]+.
중간체 1S:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 229.2 [M+H]+.
중간체 1T:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.53 (dd, J = 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.22 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H).
LCMS (ES): m/z 280.2 [M+H]+.
중간체 1U:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 16.0, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 226.2 [M+H]+.
중간체 1V:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 5H), 3.59 (td, J = 4.5, 2.3 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 235.2 [M+H]+.
중간체 1W:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.28 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 228.1 [M+H]+.
중간체 1X:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 2H), 7.60 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 209.2 [M+H]+.
중간체 1Y:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 209.3 [M+H]+.
중간체 1Z:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.19 (dd, J = 4.2, 2.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 229.2 [M+H]+.
중간체 1AA:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 - 8.56 (m, 1H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 261.2 [M+H]+.
중간체 1AB:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 230.2 [M+H]+.
중간체 1AC:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 4H), 3.63 (td, J = 4.6, 2.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 235.2 [M+H]+.
중간체 1AD:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 10.5, 2.6 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.85 (tt, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 302.1 [M+H]+.
중간체 1AE:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 261.2 [M+H]+.
중간체 1AF:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 236.0 [M+H]+.
중간체 1AG:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 230.2 [M+H]+.
중간체 1AH:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (td, J = 7.2, 1.4 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 234.1 [M+H]+.
중간체 1AI:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.49 (s, 2H), 7.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 208.3 [M+H]+.
중간체 1AJ:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.50 (s, 2H), 7.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 4H), 3.79 (dd, J = 5.7, 4.1 Hz, 4H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 264.2 [M+H]+.
중간체 1AK:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.98 (s, 2H), 7.64 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 204.4 [M+H]+.
중간체 1AL:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 232.4 [M+H]+.
중간체 1AM:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 232.4 [M+H]+.
중간체 1AN:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (s, 2H), 7.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 15.1, 7.3 Hz, 6H), 2.45 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 234.4 [M+H]+.
중간체 1AO:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 219.2 [M+H]+.
중간체 1AP:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 4H), 3.28 - 3.20 (m, 4H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 263.2 [M+H]+.
중간체 1AR:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.39 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 307.1 [M+H]+.
중간체 1AS:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.87 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 218.4 [M+H]+.
중간체 1AT:
LCMS (ES): m/z 219.2 [M+H]+.
중간체 1AU:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 245.4 [M+H]+.
중간체 1AV:
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 2H), 4.19 - 4.00 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 250.2 [M+H]+.
중간체 1AW:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.67 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 6H), 7.36 - 7.30 (m, 6H), 7.28 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.49 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.29 (m, 4H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 450.4 [M+H]+.
중간체 1AX:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.86 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 218.4 [M+H]+.
중간체 1AY:
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 222.2 [M+H]+.
중간체 1AZ:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 232.2 [M+H]+.
중간체 1BA:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 4H), 2.09 - 2.00 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 247.2 [M+H]+.
중간체 1BB:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 256.1 [M+H]+.
중간체 1BC:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 232.2 [M+H]+.
중간체 1BD:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.65 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 244.1 [M+H]+.
중간체 1BE:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 - 8.67 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 244.1 [M+H]+.
중간체 1BF:
LCMS (ES): m/z 232.1 [M+H]+.
중간체 1BG:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 6.66 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 232.1 [M+H]+.
중간체 1BH:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 232.1 [M+H]+.
중간체 1BI:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.80 - 8.74 (m, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 6.61 - 6.52 (m, 1H), 4.32 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 232.2 [M+H]+.
중간체 1BJ:
LCMS (ES): m/z 328.1 [M+H]+.
중간체 1BK:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 - 8.11 (m, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 4.28 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 4H), 3.70 - 3.59 (m, 4H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 264.1 [M+H]+.
중간체 1BL:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 258.1 [M+H]+.
중간체 1BM:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.73 - 8.66 (m, 1H), 8.62 - 8.55 (m, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.67 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.60 - 6.45 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 236.1 [M+H]+.
중간체 1BN:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.25 - 8.17 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.04 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 3H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 209.0 [M+H]+.
중간체 1BO:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.86 - 8.74 (m, 1H), 8.70 - 8.58 (m, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 6.62 - 6.49 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 3.97 - 3.40 (m, 8H), 1.42 - 1.31 (m, 3H).
LCMS (ES): m/z 291.1 [M+H]+.
중간체 1BP:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.93 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 249.1 [M+H]+.
중간체 1BQ:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.84 - 8.76 (m, 1H), 8.68 - 8.62 (m, 1H), 7.91 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 6.61 - 6.51 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 2.61 - 2.38 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 304.1 [M+H]+.
중간체 1BR:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.59 - 8.47 (m, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 6.57 - 6.43 (m, 1H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 3H), 1.13 - 1.07 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 2H).
LCMS (ES): m/z 218.2 [M+H]+.
중간체 1BS:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 - 8.30 (m, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 6.49 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 4H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 276.1 [M+H]+.
중간체 1BT:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.88 - 8.74 (m, 2H), 8.23 - 8.10 (m, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 1H), 6.73 - 6.49 (m, 1H), 4.50 - 4.21 (m, 6H), 2.41 (quin, J=7.8 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 261.1 [M+H]+.
중간체 1BU:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.04 - 8.95 (m, 1H), 8.90 - 8.82 (m, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 4.32 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.57 (q, J=5.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 6H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 292.1 [M+H]+.
중간체 1BV:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 2H), 7.63 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 193.1 [M+H]+.
중간체 1BW:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.40 - 9.31 (m, 1H), 9.24 - 9.15 (m, 1H), 8.32 - 8.28 (m, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 7.88 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.1, 4.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 229.2 [M+H]+.
중간체 1BX:
LCMS (ES): m/z 244.0 [M+H]+.
중간체 1BY:
LCMS (ES): m/z 262.1 [M+H]+.
중간체 1BZ:
LCMS (ES): m/z 249.1 [M+H]+.
중간체 1CA:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.96 - 6.72 (m, 1H), 5.84 - 5.71 (m, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 2.24 - 2.05 (m, 1H), 1.82 - 1.54 (m, 5H), 1.35 - 1.00 (m, 8H).
중간체 1CB:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.18 - 9.12 (m, 1H), 9.04 - 8.97 (m, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 4.33 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 256.1 [M+H]+.
중간체 1CC:
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 (s, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 6.57 - 6.39 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 9H)).
중간체 2A. 에틸 (S)-3-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)프로파노에이트
중간체 2A를 문헌 [Hutchinson, J. H. et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 4790]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J =8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J =8.5 Hz, 1H), 4.47 (dd, J =8.8, 5.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 3H), 2.92 - 2.64 (m, 2H).
LCMS (ES): m/z 225.0 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 2B. 에틸 (S)-3-아미노-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)프로파노에이트
NH3 기체를 냉각된 t-BuOH (300 mL) 내로 1시간 동안 버블링하였다. 이어서, 이를 (E)-에틸 3-(2-메톡시피리미딘-5-일)아크릴레이트 (20 g, 96 mmol)와 함께 1 L 오토클레이브 내로 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 라세미 에틸-3-아미노-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)프로파노에이트를 수득하였다. 이를 키랄 SFC (키랄팩 IA, EtOH 중 0.4% DEA)로 추가로 정제하여 중간체 2B (2.3 g, 9.80 mmol, 10.2% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 226.8 [M+H]+.
다른 β-아미노산을 상기 중간체 2A 및 2B에 대해 기재된 절차를 사용하여 유사하게 제조하였다.
실시예 1
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-인다졸-1-일)프로판산
중간체 E1A: DMF (5.59 mL) 중 4-브로모인다졸 (0.35 g, 1.776 mmol)의 용액에 펜트-4-엔-2-올 (0.28 ml, 2.66 mmol), Pd(OAc)2 (0.199 g, 0.888 mmol), LiCl (75 mg, 1.776 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 (0.99 g, 3.55 mmol), 및 LiOAc (0.294 g, 4.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 72시간 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (3 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 이를 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 중간체 E1A (82 mg, 23%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.17 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 6.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 2H).
중간체 E1B: CH2Cl2 (203 μL) 및 MeOH (610 μL) 중 중간체 E1A (82 mg, 0.406 mmol)의 용액에 피롤리딘 (8.4 μL, 0.102 mmol)에 이어서 2-아미노니코틴알데히드 (49.6 mg, 0.406 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 중간체 E1B (93 mg, 80%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 9.09 (dd, J = 4.3, 2.1 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 3.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 2H).
중간체 E1C: 아세토니트릴 (717 μL) 중 E1B (31 mg, 0.108 mmol), 중간체 1A (44.6 mg, 0.215 mmol), 및 DBU (16.20 μL, 0.108 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 30% A: 70% B로부터의 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 10분 구배에서 0% A:100% B (A = 90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 중간체 E1C (17 mg, 32%)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 492.2 [M+H]+.
중간체 E1D: 에탄올 (1.0 mL) 중 E1C (19 mg, 0.038 mmol)의 용액에 PtO2 (1.74 mg, 7.67 μmol)를 첨가하였다. 이를 N2로 퍼징한 다음, H2 풍선을 채웠다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ES): m/z 500.5 [M+H]+.
실시예 1
에탄올 (582 μL) 중 중간체 E1D (16 mg, 0.032 mmol)의 용액에 NaOH (aq, 1 N, 96 μL, 0.096 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 AcOH (0.1 mL)로 중화시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 LC/MS ( 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 0.1% TFA를 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 0.1% TFA를 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)로 정제하여 실시예 1 (4.8 mg, 30%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 14.7, 7.1 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 16.5, 9.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 3H), 2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.8, 7.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.91 (dd, J = 14.3, 6.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H).
LC/MS (m/z) = 472.0 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 1600.
실시예 2
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-1-일)프로판산
중간체 E2A: 톨루엔 (4 mL) 중 2-메틸-1,8-나프티리딘 (250 mg, 1.734 mmol), 1H-인다졸-5-카르브알데히드 (253 mg, 1.734 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰아미드 (297 mg, 1.734 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (15 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc (2 x 2 mL)로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 E2A (415 mg, 1.524 mmol, 88% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ES): m/z 273.2 [M+H]+.
중간체 E2B: EtOH (5 mL) 중 중간체 E2A (200 mg, 0.734 mmol)의 탈기된 용액에 PtO2 (33.4 mg, 0.147 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 H2 풍선을 채우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축시켜 중간체 E2B (203 mg, 0.729 mmol, 99% 수율)을 수득하고, 생성물을 후속 반응에 사용하였다.
LCMS (ES): m/z 279.2 [M+H]+.
중간체 E2C: 아세토니트릴 (0.5 mL) 중 중간체 E2B (25 mg, 0.09 mmol)의 용액에 탄산세슘 (29.3 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 중간체 1A (18.61 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 75% A: 25% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 중간체 E2C (19 mg, 0.039 mmol, 43.6% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 486.4 [M+H]+.
실시예 2
THF (0.5 mL) 중 중간체 E2C (19 mg, 0.039 mmol)의 용액에 LiOH의 용액 (수성, 1 N, 0.12 mL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 TFA (50 μL)로 중화시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 30분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하여 실시예 2 (5.5 mg, 30% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 458.2 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (br. s., 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (t, J =8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J =7.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.17 (br. s., 1H), 3.76 (s, 3H), 3.23 (br. s., 2H), 3.16 (br. s., 2H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.72 (t, J =7.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J =5.8 Hz, 2H), 1.73 (br. s., 2H).
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 110.
실시예 3
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산
중간체 E3A: THF 중 THF (20 mL) 중 tert-부틸 7-(2-메톡시-2-옥소에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1 g, 3.26 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬의 용액 (2 M, 2.12 mL, 4.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (15 mL)을 반응에 천천히 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (12 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 중간체 E3A (782 mg, 86%)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 279.1 [M+H]+.
중간체 E3B: THF (10 mL) 중 중간체 E3A (340 mg, 1.221 mmol), 1H-인다졸-4-올 (164 mg, 1.22 mmol), 및 Ph3P (336 mg, 1.283 mmol)의 용액에 DIAD (0.249 mL, 1.283 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 용액 (수성, 포화, 10 mL)로 세척하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 5 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 E3B (178 mg, 37%)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 395.3 [M+H]+.
중간체 E3C: DCM (3 mL) 중 중간체 E3B (178 mg, 0.451 mmol)의 용액에 TFA (0.174 mL, 2.256 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ES): m/z 295.2 [M+H]+.
중간체 E3D: 아세토니트릴 (0.5 mL) 중 중간체 E3C (20 mg, 0.038 mmol)의 용액에 탄산세슘 (37.4 mg, 0.115 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 중간체 1A (7.93 mg, 0.038 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 75% A: 25% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 중간체 E3D (6 mg, 0.012 mmol, 31.2% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 502.1 [M+H]+.
실시예 3
THF (0.5 mL) 중 중간체 E3D (6 mg, 0.012 mmol)의 용액에 LiOH의 용액 (수성, 1 M, 0.036 mL, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA (25 μL)로 중화시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 30분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 따라 정제용 LC/MS를 통해 정제하여 실시예 3 (5.8 mg, 102% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (br. s., 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.59 (d, J =7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 13.7, 8.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J =7.7 Hz, 1H), 6.15 (dd, J =9.8, 5.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.39 (br. s., 1H), 3.16 (s, 5H), 2.71 (br. s., 2H), 1.80 (br. s., 2H).
LCMS (ES): m/z 473.9 [M+H]+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 2300.
실시예 4
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-2H-인다졸-2-일)프로판산
중간체 E4A: DCM (200 ml) 중 1H-인다졸-5-올 (5.1 g, 38.0 mmol), tert-부틸클로로디메틸실란 (16.8 g, 111 mmol) 및 이미다졸 (12.7 g, 187 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수 (60 mL)로 희석하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL)에 이어서 염수 (50 mL)로 세척하였다. 이를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (SiO2) 크로마토그래피에 의해 정제하여 E4A를 담황색 고체 (7.48 g, 30.1 mmol, 수율 79%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.27 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
중간체 E4B: DCM (100 mL) 중 E4A (5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)인다졸) (5.56 g, 22.38 mmol)의 용액에 Boc2O (5.72 mL, 24.62 mmol)에 이어서 DMAP (0.547 g, 4.48 mmol) 및 Et3N (3.43 mL, 24.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 구배 0에서 25% EtOAc)에 의해 정제하여 E4B (7.74 g, 22.21 mmol, 99% 수율)를 이성질체: tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)인다졸-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2H-인다졸-2-카르복실레이트의 혼합물로서 수득하였다.
중간체 E4C: THF (100 mL) 중 중간체 E4B (tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)인다졸-1-카르복실레이트) (7.74 g, 22.21 mmol)의 용액에 TBAF의 용액 (44.4 mL, 44.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (수성, 포화, 30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 E4C (3.42 g, 14.60 mmol, 65.7% 수율)를 2종의 위치이성질체: tert-부틸 5-히드록시인다졸-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 5-히드록시-2H-인다졸-2-카르복실레이트의 혼합물로서 수득하였다.
중간체 E4D: 0℃에서 THF (70 mL) 중 E4C (3.53 g, 12.68 mmol) 및 Ph3P (3.78 g, 14.41 mmol)의 용액에 E3A (tert-부틸 5-히드록시인다졸-1-카르복실레이트) (2.7 g, 11.53 mmol)에 이어서 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (3.64 g, 14.41 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. NaHCO3의 용액 (수성, 포화, 25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL)에 이어서 염수 (20 mL)로 세척하였다. 이를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 E4D를 담황색 고체 (3.94 g, 7.97 mmol, 69.1% 수율)로서 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 495.1 [M+H]+.
중간체 E4E: 0℃에서 DCM (40 mL) 중 E4D (3.94 g, 7.97 mmol)의 용액에 TFA (8 mL, 104 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 필요한 경우, 추가의 TFA을 첨가하였다. 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (C18 칼럼, 0.1% TFA를 갖는 물 중 10% ACN에서 물 중 80% ACN, 12분 구배)에 의해 정제하여 E4E (7-(2-((1H-인다졸-5-일)옥시)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘 TFA 염) (2.63 g, 6.44 mmol, 81% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 15.60 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.94 (q, J = 5.9 Hz, 2H).
LCMS (ES): m/z 295.2 [M+H]+.
중간체 E4F: 톨루엔 (1 mL) 중 중간체 E4E (37 mg, 0.091 mmol) 및 (S)-1-벤질 2-메틸 아지리딘-1,2-디카르복실레이트 (27.7 mg, 0.118 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 12-42% B에 이어서 42% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분)로 정제하여 중간체 E4F (16 mg, 0.030 mmol, 33.3% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 530.0 [M+H]+.
실시예 4
THF (0.5 mL) 중 중간체 E4F (16 mg, 0.030 mmol)의 용액에 LiOH의 용액 (수성, 1 M, 0.091 mL, 0.091 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA (20 μL)로 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제용 LC/MS를 통해 정제하여 실시예 4 (11.3 mg, 73%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 5H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.07 - 4.89 (m, 2H), 4.88 - 4.65 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H).
LCMS (ES): m/z 516.3 [M+H]+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 21.
실시예 5
3-페닐-3-(5-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)-1H-인다졸-1-일)프로판산
중간체 E5A: 아르곤 하에 0℃에서 DCM (6 mL) 중 E4A (0.745 g, 3.00 mmol)의 용액에 DABCO (0.034 g, 0.300 mmol)를 첨가하고, 이어서 tert-부틸 프로피올레이트 (0.51 mL, 3.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 추가로 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 서서히 가온하였다. 혼합물을 HOAc (34 μL)로 산성화시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배 0에서 40% EtOAc)에 의해 정제하여 E5B (0.19 g, 17% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.03 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.03 (s, 9H), 0.23 (s, 6H).
중간체 E5B: MeOH (617 μL) 중 E5A (46.2 mg, 0.123 mmol), Et3N (103 μL, 0.740 mmol), 및 페닐보론산 (30.1 mg, 0.247 mmol)의 용액에 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (3.04 mg, 6.17 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 탈기하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 E5B (39 mg, 70% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 6H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 13.7 Hz, 0H), 6.03 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 15.9, 9.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 15.9, 5.7 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.01 (s, 9H), 0.20 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
중간체 E5C: CH2Cl2 (353 μL) 중 중간체 E5B (80 mg, 0.177 mmol)의 용액에 TBAF (265 μL, 0.265 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 HOAc (150 μL)로 중화시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 중간체 E5C (51 mg, 92% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 7H), 7.10 - 6.94 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 9.7, 5.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 15.9, 9.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H).
중간체 E5D: 아세토니트릴 (946 μL) 중 중간체 E5C (32 mg, 0.095 mmol) 및 2-(3-아이오도프로필)-2-메틸-1,3-디옥솔란 (36.3 mg, 0.142 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (92 mg, 0.284 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 E5D (37 mg, 84% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 467.3 [M+H]+.
중간체 E5E: DCM (227 μL) 중 중간체 E5D (37 mg, 0.079 mmol)의 용액에 TFA (566 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ES): m/z 367.1 [M+H]+.
중간체 E5F: DCM (198 μL) 및 MeOH (594 μL) 중 중간체 E5E (29 mg, 0.079 mmol)의 용액에 피롤리딘 (13.1 μL, 0.158 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노니코틴알데히드 (11.60 mg, 0.095 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 중간체 E5F (11.3 mg, 36% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.11 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 6H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 16.7, 9.9 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 16.6, 5.1 Hz, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 2H).
실시예 5
MeOH (675 μL) 중 중간체 E5F (11.3 mg, 0.025 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (4.20 mg, 0.050 mmol)에 이어서 PtO2 (1.134 mg, 4.99 μmol)를 첨가하였다. 혼합물에 H2 풍선을 채웠다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 15분에 걸쳐 15-55% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제용 LC/MS를 통해 정제하여 실시예 5 (3.9 mg, 33%)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 457.1 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 16.6, 9.9 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 5.3, 2.3 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 16.6, 5.0 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.20 (dq, J = 13.2, 6.2 Hz, 2H), 1.94 (p, J = 6.1 Hz, 2H).
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 440.
실시예 6
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-2H-인다졸-2-일)프로판산
중간체 E6A: 0℃에서 THF (1.86 mL) 중 Ph3P (104 mg, 0.396 mmol) 및 중간체 E3A (97 mg, 0.349 mmol)의 용액에 5-히드록시-2-니트로벤즈알데히드 (53 mg, 0.317 mmol)에 이어서 DIAD (77 μL, 0.396 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 교반하고, 실온으로 서서히 밤새 가온하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, NaHCO3 (수성, 포화, 8 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 6 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (8 mL)에 이어서 염수 (8 mL)로 세척하였다. 이를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배 0에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 E6A (73.8 mg, 0.173 mmol, 54.4% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.49 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.95 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H).
중간체 E6B: 2-프로판올 (234 μL) 중 중간체 2A (24.82 mg, 0.111 mmol)의 용액에 E6A (43 mg, 0.101 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시켰다. PBu3 (74.5 μl, 0.302 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (5 mL)로 희석한 다음, 염화암모늄 (5 mL)에 이어서 염수 (5 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 중간체 E6B (16 mg, 27%)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 602.8 [M+H]+.
실시예 6
CH2Cl2 (342 μL) 중 중간체 E6B (16.3 mg, 0.027 mmol)의 용액에 TFA (68.4 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류물을 THF (342 μL) 중에 용해시키고, LiOH (수성, 1 N, 81 μL, 0.081 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 HCl (수성, 1 N, 100 μL)로 중화시키고, 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 3-40% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제용 LC/MS를 통해 정제하여 실시예 6 (5 mg, 37%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 4.13 (td, J = 6.5, 4.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 16.0, 9.2 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 6.5, 4.7 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 16.0, 6.1 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H).
LCMS (ES): m/z 474.0 [M+H]+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 600.
실시예 7
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2H-인다졸-2-일)프로판산
및
실시예 8
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(6-((2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-2-일)프로판산
중간체 E7A: 2-프로판올 (3.3 mL) 중 중간체 2A (350 mg, 1.559 mmol)의 용액에 4-브로모-2-니트로벤즈알데히드 (326 mg, 1.417 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 아르곤 하에 4시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시켰다. PBu3 (1.1 mL, 4.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (5 mL)로 희석하고, 염화암모늄 (5 mL)에 이어서 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 중간체 E7A (501 mg, 70%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 4.07 (qd, J = 7.2, 1.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 16.6, 8.8 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 16.5, 6.0 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 E7B: ACN (4 mL) 중 중간체 E7A (0.199 g, 0.492 mmol), 부트-3-엔-2-온 (0.142 mL, 1.723 mmol), Et3N (0.185 mL, 1.329 mmol), Pd(OAc)2 (12 mg, 0.055 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.025 g, 0.082 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2)에 의해 정제하여 중간체 E7B (0.156 g, 0.397 mmol, 81% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.04 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 4.08 (qd, J = 7.2, 0.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 16.6, 8.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 16.5, 6.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 E7C: EtOAc (3.97 ml) 중 중간체 E7B (0.156 g, 0.397 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 0.021 g, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 기체로 퍼징한 다음, H2 풍선을 채웠다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 E7C를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ES): m/z 396.1 [M+H]+.
중간체 E7D 및 중간체 E7E: CH2Cl2 (245 μL) 및 MeOH (734 μL) 중 중간체 E7C (38.7 mg, 0.098 mmol)의 용액에 피롤리딘 (16.19 μL, 0.196 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 2-아미노니코틴알데히드 (14.34 mg, 0.117 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 E7D 및 E7E를 혼합물로서 수득하였다.
중간체 E7D:
LCMS (ES): m/z 482.0 [M+H]+.
중간체 E7E:
LCMS (ES): m/z 482.0 [M+H]+.
실시예 7 및 실시예 8을 실시예 6에 기재된 방법에 따라 중간체 E7D 및 E7E의 혼합물로부터 제조하였다.
실시예 7:
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 15.8, 9.4 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 15.8, 5.9 Hz, 1H), 2.88 (h, J = 6.1, 5.0 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.86 (p, J = 6.1 Hz, 2H).
LCMS (ES): m/z 458.3 [M+H]+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 6.6. 실시예 8:
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.32 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.48 - 3.35 (m, 3H), 3.16 (dd, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 2H).
LCMS (ES): m/z 458.3 [M+H]+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 390.
실시예 9
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(6-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2H-인다졸-2-일)프로판산
및
실시예 10
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(6-(2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸)-2H-인다졸-2-일)프로판산
중간체 E9A: ACN (4 mL) 중 중간체 E7A (0.1295 g, 0.320 mmol), 펜트-4-엔-2-올 (0.117 mL, 1.121 mmol), Et3N (0.12 mL, 0.865 mmol), Pd(OAc)2 (8.11 mg, 0.036 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (0.016 g, 0.053 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 E9A (85 mg, 65%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.25 (ddd, J = 15.8, 7.8, 6.9 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 3H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 16.4, 8.6 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 16.5, 6.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.28 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 3H), 1.20 - 1.08 (m, 3H).
중간체 E9B: EtOAc (2.1 mL) 중 중간체 E9A (85.3 mg, 0.208 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 11.08 mg, 10.42 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 기체로 퍼징한 다음, H2 풍선을 채웠다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ES): m/z 412.1 [M+H]+.
중간체 E9C: CH2Cl2 (2.1 mL) 중 중간체 E9B (83 mg, 0.202 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (103 mg, 0.242 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 Et2O (10 mL)로 희석하고, 침전물을 여과하고, Et2O (10 mL)로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 E9C (74 mg, 90%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 4.10 (qd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.76 (dd, J = 16.5, 8.5 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 16.5, 6.4 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.97 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.17 (td, J = 7.2, 1.8 Hz, 3H).
실시예 9 및 실시예 10을 실시예 7에 기재된 방법에 따라 중간체 E9C로부터 제조하였다.
실시예 9:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.23 (d, J = 23.7 Hz, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 3H), 1.22 (m, 2H).
LC/MS (m/z) = 472.0 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 2.6.
실시예 10:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.76 (s, 1H), 1.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
LC/MS (m/z) = 472.0 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 160.
실시예 11
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)프로판산
중간체 E11A: CH2Cl2 (4.1 mL) 중 5-브로모피라졸로[4,3-b]피리딘 (0.4395 g, 2.22 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (0.25 mL, 2.66 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (38 mg, 0.222 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 8 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 E11A (527 mg, 84%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.99 (dtd, J = 11.7, 4.0, 1.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 3H).
중간체 E11B: 톨루엔 (1.1 mL) 중 중간체 E11A (284 mg, 1.021 mmol), 1,10-페난트롤린 (30.7 mg, 0.170 mmol), 아이오딘화구리 (I) (16.2 mg, 0.085 mmol), 및 Cs2CO3 (416 mg, 1.276 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 E11B (90 mg, 22%)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 480.5 [M+H]+.
중간체 E11C: MeOH (164 μL) 중 E11B (90 mg, 0.19 mmol)의 용액에 디옥산 (4 M, 1 mL, 4 mmol) 중 HCl의 용액을 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E11C (10 mg, 18%)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 296.3 [M+H]+.
실시예 11을 중간체 E11C에 기재된 방법에 따라 실시예 3으로부터 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.23 - 8.19 (m, 0H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H), 4.65 (ddt, J = 14.6, 11.5, 5.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 16.5, 9.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 16.6, 5.1 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.85 (p, J = 6.0 Hz, 2H).
LC/MS (m/z) = 475.2 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 120.
실시예 12
3-(5-(2-((4,5-디히드로이미다졸-2-일)아미노)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산
중간체 E12A: DMF (5 mL) 중 1H-인다졸-5-올 (1 g, 7.46 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.06 g, 14.91 mmol)에 이어서 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (2.01 g, 8.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL)에 이어서 염수 (10 mL)로 세척하였다. 이를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E12A (526 mg, 1.897 mmol, 25.4% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 278.2 [M+H]+.
중간체 E12B: 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 E12A (75 mg, 0.270 mmol)의 용액에 탄산세슘 (264 mg, 0.811 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 중간체 E1A (56.0 mg, 0.270 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 MeCN으로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E12B (53 mg, 0.089 mmol, 32.7% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 485.1 [M+H]+.
중간체 E12C: DCM (0.7 mL) 중 중간체 E12B (53 mg, 0.089 mmol)의 용액에 TFA (0.05 mL, 0.649 mmol)를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰다. 조 생성물을 MeCN으로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 중간체 E12C (57 mg, 0.093 mmol, 105% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 385.1 [M+H]+.
중간체 E12D: EtOH (2 mL) 중 E12C (57 mg, 0.093 mmol), 2-(메틸티오)-4,5-디히드로이미다졸 HCl 염 (21.31 mg, 0.140 mmol) 및 DIPEA (0.081 mL, 0.465 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 15분 동안 가열하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 85% A: 15% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E12D (46 mg, 0.081 mmol (87% 수율))를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 453.4 [M+H]+.
실시예 12
THF (1 mL) 중 중간체 E12D (46 mg, 0.081 mmol)의 용액에 LiOH의 용액 (수성, 1 N, 0.244 mL, 0.244 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 25분에 걸쳐 12-52% B에 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제용 LC/MS를 통해 정제하여 실시예 12 (2.5 mg, 7.4%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.66 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (d, J =9.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.21 (t, J =6.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J =5.6 Hz, 2H), 4.19 (dt, J =8.5, 4.4 Hz, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 3H), 3.16 (t, J =5.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J =6.1 Hz, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H).
LC/MS (m/z) = 501.4 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 2,000.
실시예 13
3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산
중간체 E13B: 아세토니트릴 (1.35 mL) 중 E4A (55.2 mg, 0.135 mmol) 및 E13A (51.0 mg, 0.135 mmol)의 용액에 K2CO3 (112 mg, 0.811 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 아세토니트릴로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 E13B (55 mg, 60%)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 672.8 [M+H]+.
중간체 E13C: CH2Cl2 (545 μl) 중 E13B (54.9 mg, 0.082 mmol)의 용액에 TFA (82 μL, 1.062 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ES): m/z 472.5 [M+H]+.
중간체 E13D: THF (403 μL) 중 중간체 E13C (19mg, 0.040 mmol)의 용액에 Et3N (22.46 μL, 0.161 mmol)에 이어서 2,4,6-트리메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (9.1 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (선파이어 5μ C18 30 x 100 mm; 95% A: 5% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% ACN + 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 E13D (4.4 mg, 17% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 654.6 [M+H]+.
실시예 13
MeOH (122 μL) 중 중간체 E13D (4.4 mg, 6.73 μmol)의 용액에 NaOH (수성, 1 N, 20.2 μL, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 농축시켰다. 조 물질을 2 mL MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 19분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제용 LC/MS를 통해 정제하여 실시예 13 (1.5 mg, 32%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.61 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 14.3, 8.1 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.36 (s, 5H), 2.16 (s, 3H), 1.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
LC/MS (m/z) = 564.4 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 320.
실시예 14
2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산
중간체 E14A: THF (403 μL) 중 벤질 2-아미노-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로파노에이트 (19 mg, 0.04 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (수성, 1 N, 201 μL, 0.201 mmol)에 이어서 벤질 카르보노클로리데이트 (6.87 μL, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 2 mL MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 하기 조건: 칼럼: 페노메넥스 루나 악시아 5u C18 21.2 x 100 mm; 이동상 A: 10:90 MeOH: 0.1% TFA를 갖는 물; 이동상 B: 90:10 MeOH: 0.1% TFA를 갖는 물; 구배: 10분에 걸쳐 20-100% B에 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제용 HPLC를 통해 정제하여 중간체 E14A (17.6 mg, 72%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 11H), 6.98 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.16 - 5.00 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.81 - 4.66 (m, 3H), 4.31 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H).
LC/MS (m/z) = 606.7 (M+H)+.
실시예 14
MeOH (528 μL) 중 E14A (벤질 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로파노에이트) (17.6 mg, 0.029 mmol)의 용액에 NaOH (수성, 87 μL, 1 N, 0.087 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl (수성, 1 N, 87 μL)로 중화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B에 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제용 LC/MS를 통해 정제하여 실시예 14 (9.3 mg, 62%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.68 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.75 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
LC/MS (m/z) = 516.3 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 300.
실시예 15
(±)-3-(퀴녹살린-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산
(±)-3-(퀴녹살린-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산을 중간체 E4A 및 에틸 (E)-3-(퀴녹살린-2-일)아크릴레이트를 사용하여 실시예 3에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.14 (d, J =8.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J =9.5, 7.9 Hz, 2H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.67 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J =9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J =7.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J =5.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J =17.5 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.17 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J =6.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H).
LC/MS (m/z) = 495.1 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 6.0; 인간 αVβ1 IC50 (nM) = 270; 인간 αVβ3 IC50 (nM) = 2.7; 인간 αVβ5 IC50 (nM) = 0.31; 및 인간 αVβ8 IC50 (nM) = 1,500.
실시예 16 및 실시예 17
(R)-3-(퀴녹살린-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산 및 (S)-3-(퀴녹살린-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산
실시예 15 (60 mg)를 정제용 키랄 SFC 정제 (칼럼: 키랄팩 IA, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터, BPR 압력: 120 bar, 온도: 40℃, 유량: 45 mL/분, 이동상: CO2/MeOH (60/40), 검출기 파장: 220 nm)로 처리하여 실시예 16 (15 mg) 및 실시예 17 (19 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 실시예 16 및 실시예 17 둘 다에 대한 거울상이성질체 과잉률은 ≥ 99.0%이었다. 실시예 16: 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 136.76. 실시예 17: 인간 αVβ6 IC50 (nM) = 4.2; 인간 αVβ1 IC50 (nM) = 190; 인간 αVβ3 IC50 (nM) = 2.1; 인간 αVβ5 IC50 (nM) = 0.25; 및 인간 αVβ8 IC50 (nM) = 1,900.
하기 실시예를 하기 표에 나타낸 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 167
3-(5-(((메톡시카르보닐)아미노)메틸)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산, 2 TFA
중간체 E167A: 빙수조 내에 유지된, THF (70 mL) 중 중간체 E3A (3.53 g, 12.7 mmol), tert-부틸 5-히드록시-1H-인다졸-1-카르복실레이트 [(WO 2016/21043), 2.7 g, 11.5 mmol] 및 Ph3P (3.78 g, 14.4 mmol)의 용액에 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) (3.64 g, 14.41 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 용액 (수성, 포화, 30 mL)로 희석하고, 생성된 수성 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 0-100% 구배)에 의해 정제하여 중간체 E167A (3.94 g, 69%)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 4.44 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.76 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.73 (m, 9H), 1.53 (s, 9H).
LCMS (ES): m/z 495.1 [M+H]+.
중간체 E167B: DCM (40 mL) 중 중간체 E167A (3.94 g, 7.97 mmol)의 용액에 TFA (8 mL, 104 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 조 생성물을 중압 역상 크로마토그래피 (10-90% 물 0.1% TFA/ 아세토니트릴 구배)를 사용하여 정제하여 중간체 E167B, TFA 염 (2.63 g, 6.44 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.39 - 10.23 (m, 1H), 8.17 - 7.88 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.11 - 6.96 (m, 1H), 6.59 - 6.48 (m, 1H), 4.48 - 4.23 (m, 2H), 3.63 - 3.41 (m, 2H), 3.31 - 3.09 (m, 2H), 2.84 - 2.61 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 2H).
LCMS (ES): m/z 295.2 [M+H]+.
중간체 E167C: 아세토니트릴 (2 mL) 중 중간체 E167B, TFA 염 (100 mg, 0.245 mmol)의 용액에 탄산세슘 (239 mg, 0.735 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 중간체 1AR (75 mg, 0.245 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 75% A: 25% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 중간체 E167C, 비스 TFA 염 (95 mg, 0.115 mmol, 47% 수율)을 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 601.3 [M+H]+.
중간체 E167D: 메탄올 (1 mL) 중 중간체 E167C, 비스 TFA 염 (95 mg, 0.115 mmol)의 용액에 디옥산 ( 0.115 mL, 0.459 mmol) 중 HCl의 4 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고, 역상 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 75% A: 25% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)를 사용하여 정제하여 중간체 E167D, 3 TFA 염 (50 mg, 0.060 mmol, 53% 수율)을 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 487.1 [M+H]+.
중간체 E167E: DCM (0.5 mL) 중 E167D, 3 TFA (16 mg, 0.019 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.013 mL, 0.097 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 메틸 카르보노클로리데이트 (2.74 mg, 0.029 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고, 역상 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 20% A: 80% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)을 사용하여 정제하여 중간체 E167E, 비스 TFA 염 (13 mg, 0.017 mmol, 87% 수율)을 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 545.1 [M+H]+.
실시예 167
THF (0.5 mL) 중 중간체 E167E, 비스 TFA 염 (13 mg, 0.017 mmol)의 용액에 수성 1 M LiOH의 용액 (0.067 mL, 0.067 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA로 중화시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 희석하고, 역상 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 20% A: 80% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)를 사용하여 정제하여 중간체 E167, 비스 TFA 염 (12 mg, 0.016 mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.10 - 7.91 (m, 2H), 7.59 (br t, J=9.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 6.34 (br dd, J=9.2, 5.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 4H), 3.72 (br dd, J=16.8, 9.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.19 (br t, J=5.9 Hz, 2H), 2.82 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H).
LC/MS (m/z) = 531.1 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 15.
하기 실시예를 하기 표에 나타낸 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 172
3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)프로판산, 2 TFA
중간체 E172A: 아세토니트릴 (1.2 mL) 중 중간체 E167B, TFA 염 (55 mg, 0.135 mmol)의 용액에 탄산세슘 (132 mg, 0.404 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 중간체 1BW (30.7 mg, 0.135)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 20% A: 80% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 중간체 E172A, 비스 TFA 염 (62 mg, 0.083 mmol, 61.3% 수율)을 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 523.1 [M+H]+.
중간체 E172B: EtOH (0.7 mL) 중 E172A의 탈기된 용액에 산화백금 (IV) (3 mg, 0.013 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 수소의 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다 (풍선). 반응물을 질소로 퍼징하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeCN로 희석하고, 여과하고, 역상 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 75% A: 25% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)를 사용하여 정제하여 중간체 E172B, 비스 TFA 염 (22 mg, 0.029 mmol, 35.3% 수율)을 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 527.1 [M+H]+.
실시예 172
THF (0.5 mL) 중 중간체 E172B, 비스 TFA 염 (22 mg, 0.029 mmol)의 용액에 수성 1 M LiOH의 용액 (0.117 mL, 0.117 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA로 중화시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 희석하고, 역상 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 20% A: 80% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)을 사용하여 정제하여 중간체 E172, 비스 TFA 염 (11 mg, 0.014 mmol, 46.7% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (br d, J=9.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.10 (br dd, J=8.8, 6.1 Hz, 1H), 4.31 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 3.59 (br dd, J=16.5, 9.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.18 (br t, J=5.5 Hz, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 4H), 2.01 - 1.85 (m, 4H).
LC/MS (m/z) = 499.1 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 12.
실시예 173
4-((6-(2-카르복시-1-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)에틸)피라진-2-일)아미노)부탄산, TFA
중간체 E173A: 아세토니트릴 (2.5 mL) 중 중간체 E167B, TFA 염 (136 mg, 0.463 mmol)의 용액에 탄산세슘 (453 mg, 1.389 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 중간체 1BY (121 mg, 0.463 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 20% A: 80% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)에 의해 정제하여 중간체 E173A, 비스 TFA 염 (19.6 mg, 0.035 mmol, 7% 수율)을 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 556.3 [M+H]+.
실시예 173
THF (1 mL) 중 중간체 E173A, 비스 TFA 염 (19.6 mg, 0.035 mmol)의 용액에 수성 1 M LiOH의 용액 (0.106 mL, 0.106 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세토니트릴로 희석하고, 여과하였다. 생성물을 역상 정제용 HPLC (페노메넥스 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm; 20% A: 80% B에서 0% A:100% B의 10분 구배 (A = 90% H2O/10% MeOH + 0.1% TFA); (B = 90% MeOH/10% H2O + 0.1% TFA); 220 nm에서 검출)을 사용하여 정제하여 실시예 173, TFA 염 (8.1 mg, 0.011 mmol, 32% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.10 - 7.09 (m, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 6.21 - 6.16 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 3H), 3.54 - 3.50 (m, 4H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 3H), 2.85 - 2.81 (m, 3H), 2.36 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.98 - 1.94 (m, 3H), 1.86 (t, J=7.2 Hz, 2H).
LC/MS (m/z) = 546.3 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 370.
실시예 174
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-1-일)프로판산, TFA
중간체 E174A: 실온에서 아세토니트릴 (20 mL) 중 tert-부틸 (E)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)아크릴레이트 [(J. Org. Chem. 2004, 69, 1959) 0.746 g, 3.17 mmol] 및 4-브로모-1H-인다졸 (0.500g, 2.54 mmol)의 혼합물에 DBU (0.383 mL, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2% MeOH/디클로로메탄)을 사용하여 정제하여 E174A (447 mg, 1.034 mmol, 41% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.18 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.00 (dd, J=9.2, 5.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.64 (dd, J=16.1, 9.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=16.1, 6.0Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
LCMS (ES): m/z 432.2, 434.2 [M+H]+.
중간체 E174B: 아세트산팔라듐 (II) (8.62 mg, 0.038 mmol)을 DMF (3 mL) 중 tert-부틸 7-비닐-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 [(Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 334), 0.100 g, 0.384 mmol], 중간체 E174A (0.166 g, 0.384 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.023 g, 0.077 mmol), 및 트리에틸아민 (0.107 mL, 0.768 mmol)의 탈기된 혼합물이 채워진 바이알에 첨가하였다. 용기의 헤드스페이스를 질소로 퍼징하고, 바이알을 밀봉하였다. 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용기를 마개를 벗기고, 그의 내용물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)를 사용하여 정제하여 E174B (238 mg, 0.389 mmol, 101% 수율)를 수득하였다. 생성물은 시스/트랜스 이성질체 및 부차 불순물을 포함하는 오염된 혼합물이었다. 물질을 후속 화학에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (m/z) = 612.43 (M+H)+.
중간체 E174C: 질소 분위기 하에 메탄올 중 E174B (238 mg, 0.389 mmol)의 용액이 채워진 플라스크에 탄소 상 10% 팔라듐 (41.4 mg, 0.389 mmol)을 첨가하였다. 용기를 부분적으로 배기시키고, 수소 기체로 반복해서 플러싱하였다. 반응물을 수소 분위기 (이중 풍선) 하에 정치하여 교반하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축 여과물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5-10% MeOH/디클로로메탄)를 사용하여 정제하여 E174C (25 mg, 0.040 mmol, 10% 수율)를 수득하였다.
LC/MS (m/z) = 614.4 (M+H)+.
실시예 174. 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 E174C (41.8 mg, 0.068 mmol)를 함유하는 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 건조 질소의 스트림 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자, 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 20분에 걸쳐 0-40% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 172 (29.4 mg, 0.062 mmol, 91% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.22 (m, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 6.38 - 6.27 (m, 2H), 6.25 - 6.13 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 3H), 3.63 (br s, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 5H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H).
LC/MS (m/z) = 458.2 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 540.
실시예 175-178
(R)-3-(5-(2-((R)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판산;
(S)-3-(5-(2-((R)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판산;
(R)-3-(5-(2-((S)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판산;
(S)-3-(5-(2-((S)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판산
중간체 E175A: DCM (20 mL) 중 tert-부틸 7-(2-히드록시에틸)-2-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복실레이트 [(WO 2007/141473), 2.509 g, 8.58 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 수성 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 시스템, 사전 패킹된 이스코 실리카 카트리지, 90:10 디클로로메탄/메탄올)을 사용하여 정제하여 E175A (2.509 g, 8.58 mmol)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 - 7.31 (m, 1H), 6.45 - 6.37 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 2.93 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.37 (d, J=6.6 Hz, 3H).
LCMS (ES): m/z 193.1 [M+H]+.
중간체 E175B-거울상이성질체 A 및 B. E175A의 샘플 (1.3 g)을 정제용 키랄 SFC 정제 (칼럼: 키랄팩 AD-H, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터, BPR 압력: 120 bar, 온도 35℃, 유량: 70.0 mL/분, 이동상: CO2 중 50% MeCN w/0.1% DEA, 검출기 파장: 314 nm, 스태킹 주입: 110 mg/mL 용액 0.5 mL)로 처리하여 E175A-거울상이성질체 A (374 mg) 및 E175A-거울상이성질체 B (391 mg)를 수득하였다. 각각의 거울상이성질체에 대한 LCMS 데이터는 라세미체와 동일하였다. 분리된 거울상이성질체의 절대 배위는 결정되지 않았다.
중간체 E175B-부분입체이성질체 A & B. E175A-거울상이성질체의 샘플을 실시예 152에 약술된 방법을 사용하여 미츠노부 커플링 (tert-부틸 5-히드록시-1H-인다졸-1-카르복실레이트와임, WO 2016/21043), BOC 탈보호, 및 마이클 첨가 (중간체 CC에 의함)에 적용하여 E175B-부분입체이성질체 A & B의 혼합물 (106 mg, 11% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 529.4 [M+H]+.
E175B-부분입체이성질체 A & B의 샘플 (106 mg)을 정제용 키랄 HPLC 정제 (칼럼: 키랄팩 OD, 21 x 250 mm, 10 마이크로미터, 유량: 15 mL/분, 이동상: 20% 에탄올/80% 헵탄, 검출기 파장: 220 nm, 주입: 40 mg/mL 용액 1 mL)로 처리하여 E175B-부분입체이성질체 A (44.6 mg) 및 E175B-부분입체이성질체 B (47.5 mg)를 수득하였다. 분리된 부분입체이성질체에 대한 LCMS 데이터는 부분입체이성질체 혼합물과 동일하였다. 상대 및 개별적 부분입체이성질체의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
중간체 E175B-부분입체이성질체 C & D. E175A-거울상이성질체 B의 샘플을 실시예 152에 약술된 방법을 사용하여 미츠노부 커플링(tert-부틸 5-히드록시-1H-인다졸-1-카르복실레이트와임, WO 2016/21043), BOC 탈보호, 및 마이클 첨가 (중간체 CC에 의함)를 적용하여 E175B-부분입체이성질체 C & D의 혼합물 (121 mg, 12% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 529.4 [M+H]+.
E175B-부분입체이성질체 C & D의 샘플 (121 mg)을 정제용 키랄 HPLC 정제 (칼럼: 키랄팩 OD, 21 x 250 mm, 10 마이크로미터, 유량: 15 mL/분, 이동상: 20% 에탄올/80% 헵탄, 검출기 파장: 220 nm, 주입: 40 mg/mL 용액 1 mL)로 처리하여 E175B-부분입체이성질체 C (49 mg) 및 E175B-부분입체이성질체 D (47 mg)를 수득하였다. 분리된 부분입체이성질체에 대한 LCMS 데이터는 부분입체이성질체 혼합물과 동일하였다. 상대 및 개별적 부분입체이성질체의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
실시예 175. 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 디클로로메탄 (2.0 mL) 중 E175B-부분입체이성질체 A (34.6 mg, 0.065 mmol)의 교반 용액을 채운 플라스크에 첨가하였다. 반응 용기를 50℃ 오일 조에 2시간 동안 두었다. 반응 내용물을 건조 질소의 스트림 하에 농축시켰다. 잔류물을 28-30% 수성 수산화암모늄 용액/1 mL DMSO/1 mL 95:5 물의 혼합물 1 mL (0.5%의 30% 수성 수산화암모늄 용액 함유):아세토니트릴 중에 용해시켰다. 투명한 용액을 메탄올 중 2 M 암모니아 10 mL으로 사전조건화한 워터스 Sep-Pak C18 플러스 쇼트 카트리지, 카트리지 당 360 mg 소르벤트, 55-105 uM 입자 크기 (WAT020515) 상에 로딩한 다음, 20 mL의 95:5 물 (0.5%의 30% 수성 수산화암모늄 용액 함유):아세토니트릴로 평형화하였다. 로딩 후, 카트리지를 빠른 점적과 동일한 유량으로 40 mL의 95:5 물 (0.5%의 30% 수성 수산화암모늄 용액 함유):아세토니트릴로 플러싱하였다. 다음에 카트리지를 동일한 속도로 메탄올 중 2 M 암모니아 5 mL로 용리시켰다. 염이 없는 생성물을 메탄올성 암모니아의 처음 2.5 mL로 용리시켰다. 목적 분획을 진공 하에 농축시켜 실시예 175 (30.9 mg, 92% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 - 8.65 (m, 2H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.53- 6.47 (m, 1H), 6.32 - 6.23 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.26 - 1.19 (m, 1H).
LC/MS (m/z) = 473.2 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 6,000.
실시예 176. E175B-부분입체이성질체 B의 샘플 (37.5 mg, 0.071 mmol)을 실시예 175에 대해 약술된 탈보호 및 탈염 방법에 적용하여 실시예 176 (33.5 mg, 92% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 - 8.63 (m, 2H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.57 - 6.47 (m, 1H), 6.34 - 6.23 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 3H).
LC/MS (m/z) = 473.2 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 33.
실시예 177. E175B-부분입체이성질체 C의 샘플 (39 mg, 0.074 mmol)을 실시예 175에 약술된 탈보호 및 탈염 방법에 적용하여 실시예 177 (32.9 mg, 93% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.75 - 8.64 (m, 2H), 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.54 - 6.47 (m, 1H), 6.32 - 6.22 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.45 (dtd, J=13.1, 9.4, 6.0 Hz, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 3H).
LC/MS (m/z) = 473.2 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 5,000.
실시예 178. E175B-부분입체이성질체 D의 샘플 (37 mg, 0.070 mmol)을 실시예 175에 약술된 탈보호 및 탈염 방법에 적용하여 실시예 178 (31.9 mg, 95% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.77 - 8.66 (m, 2H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.54 - 6.48 (m, 1H), 6.31 - 6.23 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 3H).
LC/MS (m/z) = 473.2 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 110.
실시예 179
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-6-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산 
중간체 E179A: THF (2270 μl) 중 2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-6-일)에탄-1-올 [(US 2004/0092538) 50 mg, 0.259 mmol), tert-부틸 5-히드록시-1H-인다졸-1-카르복실레이트 [(WO 2016/21043), 60.6 mg, 0.259 mmol] 및 Ph3P (71.3 mg, 0.272 mmol)의 용액에 DIAD (52.8 μl, 0.272 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 20-100% EtOAc/헥산)의 구배를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 E179A (52 mg, 49% 수율)을 수득하였으며, 이는 소량의 트리페닐포스핀 옥시드로 오염되었다. 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ES): m/z 410.0 [M+H]+.
중간체 E179B: DCM (2 mL) 중 중간체 E179A (52 mg, 0.127 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL, 6.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 E179B, TFA 염 (30 mg, 52% 수율)을 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 310.0 [M+H]+.
중간체 E179C: 아세토니트릴 (0.6 mL) 중 중간체 E179B, TFA 염 (30 mg, 0.071 mmol)의 용액에 탄산세슘 (69.3 mg, 0.213 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, tert-부틸 (E)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)아크릴레이트 [(J. Org. Chem. 2004, 69, 1959), 25.1 mg, 0.106 mmol]을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 칼럼, 40g, 30-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에 농축시켜 E179C (30 mg, 0.055 mmol, 78% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ES): m/z 545.2 [M+H]+.
실시예 179. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (2 mL) 중 E179C (40 mg, 0.073 mmol)를 함유하는 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 10-mM 아세트산암모늄을 갖는 물; 구배: 17분에 걸쳐 10-100% B에 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 실시예 179 (29.4 mg, 0.062 mmol, 91% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.40 - 6.31 (m, 2H), 6.22 - 6.12 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 3H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 3H).
LC/MS (m/z) = 489.1 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 47.
실시예 180
(S)-3-(5-(2-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산;
및
실시예 181
(R)-3-(5-(2-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산
중간체 E180A: tert-부틸 6-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실레이트의 샘플 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2679)을 실시예 3에 약술된 방법을 사용하여 4 단계로 E173A로 전환시켰다.
LCMS (ES): m/z 476.0 [M+H]+.
실시예 180 및 실시예 181. E180A의 샘플 (143 mg)을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 키랄팩 OJ-H, 30 x 250 mm, 5 마이크로미터, BPR 압력: 150 bar, 온도 35℃, 유량: 70.0 mL/분, 이동상: CO2 중 20% MeOH w/0.1% NH4OH, 검출기 파장: 254 nm, 스태킹 주입: 24 mg/mL 용액 0.5 mL)로 처리하여 실시예 180 (29 mg) 및 E181 (32 mg)을 수득하였다.
실시예 180에 대한 데이터:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 6.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=9.7, 5.4 Hz, 1H), 4.21 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (br dd, J=16.2, 9.7 Hz, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.16 (br dd, J=16.6, 5.3 Hz, 1H), 2.90 (t, J=6.8 Hz, 2H).
LC/MS (m/z) = 476.1 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 15.
실시예 181:에 대한 데이터
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 1H), 6.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=9.5, 5.3 Hz, 1H), 4.21 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (br dd, J=16.6, 9.8 Hz, 1H), 3.35 (br d, J=2.8 Hz, 2H), 3.18 (br dd, J=16.4, 5.1 Hz, 1H), 2.90 (br t, J=6.9 Hz, 2H).
LC/MS (m/z) = 476.1 (M+H)+.
인간 αVβ6 IC50 (nM) = 5,000.
생물학적 평가
모든 결합 검정은 시스바이오 인터내셔널(Cisbio International)로부터의 HTRF (균질 시간 분해 형광) 기술을 사용하였고, 따라서 모든 검정은 HTRF 결합 검정으로서 기재된다. 실시예에 대한 검정 결과는 특징화 데이터와 함께 상기에 열거된다. HTRF 결합 검정은 하기 인테그린에 대해 확립된다: 인간 αVβ6, 인간 αVβ1, 인간 αVβ3, 인간 αVβ5 및 인간 αVβ8. 모든 검정은 하기 검정 완충제를 사용하였다: 20 mM 트리스, pH 7.4, 1 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 0.01% 트윈 20 및 0.01% BSA. 대안적으로, SPA-기반 검정을 수용체 결합의 평가에 사용하였다.
하기는 인간 αVβ6 HTRF 결합 검정에 대한 성분 및 대표적인 절차를 기재한다: 재조합 인간 αVβ6 인테그린 (알 앤 디 시스템즈(R & D systems), 3817-AV)을 비오티닐화하였다. 비오티닐화 인간 αVβ6 인테그린을 1.25 nM의 최종 농도로 검정 용기에 첨가하였다. 이어서, FITC-접합된 피브로넥틴 (사이토스켈레톤(Cytoskeleton), FNR02)을 5 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 혼합물을 써모 피셔 헤라우스 멀피퓨즈(Thermo Fisher Heraeus Multifuge) X3 원심분리를 사용하여 3분 동안 600 rpm으로 원심분리한 다음, 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 스트렙타비딘 테르븀 (시스바이오 인터내셔널 610STLB)을 0.625 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 써모 피셔 헤라우스 멀티퓨즈 X3 원심분리를 사용하여 3분 동안 600 rpm으로 원심분리한 다음, 암흑 하에 밤새 실온에서 인큐베이션한 후에 HTRF 신호를 판독하였다.
SPA-기반 검정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이해되는 작용제 및 리간드에 대한 적절한 변형을 수행하면서 하기 참고문헌에 기재된 것과 유사한 프로토콜 및 절차에 따라 수행하였다: 문헌 [Pachter JA, Zhang R, Mayer-Ezell R., "Scintillation proximity assay to measure binding of soluble fibronectin to antibody-captured αVβ1 integrin" Anal Biochem. 1995 Sep 1;230(1):101-7].
본 발명의 다른 특색은, 본 발명의 예시를 위해 제공되고 그에 제한되지 않는 것으로 의도되는 상기 예시적인 실시양태의 기재에 따라 명백해질 것이다. 본 발명은 그의 취지 또는 본질적 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 추가로, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
Claims (15)
- 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
A, E, G, 및 J는 독립적으로 N, C 또는 CH이며, 단 A, E, G, 및 J 중 적어도 1개는 Y에 부착된 C이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬렌이고;
X는 0, 1, 또는 2개의 R8a로 치환된 C1-4 알킬렌이고;
Y는 공유 결합, O, S, NH, -O-(C1-3 알킬렌)-, -S-(C1-3 알킬렌)-, 또는 -NH-(C1-3 알킬렌)-이고, 여기서 C1-3 알킬렌은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 R8b로 치환되고;
m은 1 또는 2의 정수이고;
r은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고;
R1은
로 이루어진 군으로부터 선택된 아르기닌 모방체 모이어티이고;
여기서 각각의 아르기닌 모방체 모이어티에서의 별표 중 1개는 X에 대한 부착 지점이고, 다른 2개의 별표는 수소이고;
R2는 수소, 할로, 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, C1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R6으로 치환되고;
R3a는 수소이거나;
또는 R3a 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;
R4는 수소, C1-6 알킬, 3- 내지 10-원 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -S(O)mR7, -C(O)NRaRb, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRaRb, -NHC(O)R7, -OC(O)NRaRb, -OC(O)R7, -NHS(O)mNRaRb, 또는 -NHS(O)mR7이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R9로 치환되고;
R5는 수소, R5a, 또는로부터 선택된 구조 모이어티이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, 페닐, 벤질, 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클릴이고; 여기서 알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R5d로 치환되고;
R5c는 C1-6 알킬 또는 5- 내지 7-원 카르보시클릴이고; 여기서 C1-6 알킬, 페닐, 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R5d로 치환되고;
R5d는 각 경우에 독립적으로 할로, OH, 알콕시, 옥소, 또는 알킬이거나; 또는 대안적으로, 2개의 인접한 R5d는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 카르보시클릴 모이어티를 형성하고;
R6은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, 니트로, -S(O)mR12, C1-6 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아미노알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클릴이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 R10으로 치환되고;
R7은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 아미노알킬, C1-6 할로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 R11로 치환되고;
R8a 및 R8b는 각 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
R9는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, 니트로, C1-6 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아미노알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 6- 내지 10-원 아릴, 아릴옥시, 아릴알콕시, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 카르보시클릴, 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클릴이고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴, 또는 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 R13으로 치환되고;
R10은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;
R11은 각 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 또는 할로알콕시이고; R12는 -N(RxRy), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, 또는 C1-6 아미노알킬이고;
R13은 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 또는 술폰아미드이고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 시클로알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 알콕시알킬이거나; 또는 대안적으로, Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고; 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서의 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, 아미노, 옥소, C1-6 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미도, 카르바메이트, 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환되고;
Re는 OH, 아미노, 아미도, 카르바메이트, 술폰아미드, C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이고;
Rf는 H, CH3, CH2CH3, 또는 C(O)OCH2CH3이고;
Rg는 CH3, CH2CCl3, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질,로부터 선택되고;
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다. - 제1항에 있어서, 구조 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), 또는 (IId)로 나타내어지는 화합물.
- 제1항에 있어서, 구조 화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), 또는 (IIId)로 나타내어지는 화합물.
- 제1항에 있어서, 구조 화학식 (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe) 또는 (IVf)로 나타내어지는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물. - 제1항에 있어서, R3a는 수소이고; R3은 수소 또는
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 모이어티인 화합물. - 제1항에 있어서, R4는 수소 또는
로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 모이어티인 화합물. - 제1항에 있어서, R5는 H 또는 R5a이고; R5a는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 이소펜틸, 또는
로부터 선택된 구조 모이어티인 화합물. - 제1항에 있어서, X는 C1-4 알킬렌이고; Y는 공유 결합 또는 O인 화합물.
- 제1항에 있어서,
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-2H-인다졸-2-일)프로판산;
3-페닐-3-(5-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로폭시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-2H-인다졸-2-일)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2H-인다졸-2-일)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(6-((2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-2-일)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(6-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2H-인다졸-2-일)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(6-(2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)에틸)-2H-인다졸-2-일)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)프로판산;
3-(5-(2-((4,5-디히드로이미다졸-2-일)아미노)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산;
3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)술폰아미도)프로판산;
2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(퀴녹살린-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(R)-3-(퀴녹살린-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(퀴녹살린-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3,5-디클로로페닐)-3-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(퀴녹살린-2-일)-3-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3,5-디클로로페닐)-3-(5-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(퀴녹살린-2-일)-3-(5-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3-(디메틸카르바모일)페닐)-3-(5-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3-(디메틸카르바모일)페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(디벤조[b,d]푸란-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(퀴녹살린-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3,5-디클로로페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3-(디메틸카르바모일)페닐)-3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(디벤조[b,d]푸란-3-일)-3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
6,6,6-트리플루오로-3-(4-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-인다졸-1-일)헥산산;
3-(3,5-디클로로페닐)-3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(퀴녹살린-2-일)-3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3-(디메틸카르바모일)페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(R)-3-(3-(디메틸카르바모일)페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(3-(디메틸카르바모일)페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(R)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-클로로피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3,5-디클로로페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-시클로프로필-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)옥탄산;
3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(퀴놀린-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산 (48);
3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(티오펜-2-일)프로판산;
3-(피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3-시아노페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(디벤조[b,d]푸란-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(4-페녹시페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3-모르폴리노페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3-(1H-피롤-1-일)페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(피리딘-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(1-프로필피라졸-4-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2H-인다졸-2-일)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-2H-인다졸-2-일)프로판산;
3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2H-인다졸-2-일)프로판산;
3-(3-(3,5-디메틸피라졸-1-일)페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
4-(4-(벤질옥시)페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)부탄산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(3-메틸-5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(3S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(6-(2-(1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2H-인다졸-2-일)프로판산;
4-페닐-2-((5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)메틸)부탄산;
3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(피리딘-4-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
2-(1-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)시클로프로필)아세트산;
3-(2-에톡시피리미딘-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
4-(4-플루오로페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)부탄산;
3-(5-메톡시피라진-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(퀴녹살린-6-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(퀴놀린-3-일)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2H-인다졸-2-일)프로판산;
(S)-3-(6-((2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-2H-인다졸-2-일)-3-(퀴놀린-3-일)프로판산;
(3S)-3-(퀴놀린-3-일)-3-(6-(2-(1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2H-인다졸-2-일)프로판산;
(S)-3-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(R)-3-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(퀴놀린-3-일)-3-(6-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2H-인다졸-2-일)프로판산;
(3S)-3-(퀴놀린-3-일)-3-(6-(3-(1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-2H-인다졸-2-일)프로판산;
3-(5-(히드록시메틸)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(이소퀴놀린-6-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(피리도[2,3-b]피라진-7-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(5-((5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)메톡시)-2H-인다졸-2-일)프로판산;
(R)-3-(5-(히드록시메틸)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(5-(히드록시메틸)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(1,8-나프티리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)프로판산;
3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(2-에톡시피리미딘-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(R)-3-(2-에톡시피리미딘-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(벤조[d]티아졸-6-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)프로판산;
3-(6-메톡시피리다진-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-(6-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-2H-인다졸-2-일)프로판산;
3-(2-(아제티딘-1-일)피리미딘-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(7-에틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
부톡시카르보닐)아미노)메틸)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-모르폴리노피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(R)-3-(피리도[2,3-b]피라진-7-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(피리도[2,3-b]피라진-7-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(아미노메틸)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-([1,3]디옥솔로[4,5-b]피리딘-6-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)-6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(R)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(1-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(6-모르폴리노피라진-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(R)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(R)-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(6-메톡시피라진-2-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(R)-3-(5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-시클로프로필피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(아제티딘-1-카르보닐)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-((2-(디메틸아미노)에틸)카르바모일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)헥산산;
3-(5-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-시클로헥실-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(R)-3-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(((메톡시카르보닐)아미노)메틸)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(R)-3-(5-(((메톡시카르보닐)아미노)메틸)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(5-(((메톡시카르보닐)아미노)메틸)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(메틸술폰아미도메틸)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(아세트아미도메틸)피리딘-3-일)-3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
3-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)프로판산;
4-((6-(2-카르복시-1-(5-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)에틸)피라진-2-일)아미노)부탄산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(4-(2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에틸)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(R)-3-(5-(2-((R)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판산;
(S)-3-(5-(2-((R)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판산;
(R)-3-(5-(2-((S)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판산;
(S)-3-(5-(2-((S)-7-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판산;
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(5-(2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-b]피라진-6-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)프로판산;
(S)-3-(5-(2-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산; 및
(R)-3-(5-(2-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)에톡시)-1H-인다졸-1-일)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로판산
으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 병리학적 섬유증, 이식 거부, 암, 골다공증 또는 염증성 장애로부터 선택된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 병리학적 섬유증, 이식 거부, 암, 골다공증 또는 염증성 장애로부터 선택된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
- 제12항에 있어서, 병리학적 섬유증이 폐, 간, 신장, 심장, 피부, 안구 또는 췌장 섬유증인 방법.
- 제12항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 특발성 폐 섬유증 (IPF), 비알콜성 지방간염 (NASH), 만성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환 및 전신 경화증인 방법.
- 제12항에 있어서, 암이 방광, 혈액, 골, 뇌, 유방, 중추 신경계, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 식도, 담낭, 생식기, 비뇨생식관, 두부, 신장, 후두, 간, 폐, 근육 조직, 경부, 구강 또는 비강 점막, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 비장, 소장, 대장, 위, 고환 또는 갑상선의 암인 방법.
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