JP2019536768A - αVインテグリンアンタゴニストとしてのインダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年11月8日付け出願の米国仮特許出願番号62/418,842(出典明示により本明細書の一部とする)の優先権を主張する。
本発明は、αvインテグリンアンタゴニストとして有用な置換アゾールアミドおよびアミンに、かかる化合物を含む医薬組成物に、およびそれらの療法における、特にαvインテグリンアンタゴニストがヒトにて示唆される疾患、障害および症状の治療または予防における使用に関する。
A、E、G、およびJは、独立して、N、CまたはCHである;ただし、A、E、G、およびJの少なくとも1つはYと結合したCであり;
Xは、0、1、または2個のR8aで置換されたC1−4アルキレンであり;
Yは、共有結合、O、S、NH、−O−(C1−3アルキレン)−、−S−(C1−3アルキレン)−、または−NH−(C1−3アルキレン)−であり、ここで該C1−3アルキレンは、各々独立して、0、1、または2個のR8bで置換され;
R1は
各アルギニン模倣部分にある星印の1つはXとの結合点であって、他の2つの星印は水素であり;
Reは、OH、アミノ、アミド、カルバメート、スルホンアミド、C1−4アルキル、ハロ、C1−4ハロアルキル、またはC3−6シクロアルキルであり;
Rfは、H、CH3、CH2CH3、C(O)OCH2CH3であり;
Rgは、CH3、CH2CCl3、フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、ベンジル、
rは0、1、2、または3の整数であり;
R2は、水素、ハロ、またはC1−6アルキルであり;
R3は、水素、C1−6アルキル、3〜10員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、6〜10員のアリール、アリールアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、5〜14員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR6で置換され;
R3aは、水素であるか;あるいはまた、R3aおよびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で所望により置換されてもよい3〜6員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し;
R4は、水素、C1−6アルキル、3〜10員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、3〜10員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、6〜10員のアリール、アリールアルキル、5〜14員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−S(O)mR7、−C(O)NRaRb、−NHC(O)ORa、−NHC(O)NRaRb、−NHC(O)R7、−OC(O)NRaRb、−OC(O)R7、−NHS(O)mNRaRb、または−NHS(O)mR7であり;ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR9で置換され;
R6は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、ニトロ、−S(O)mR12、C1−6アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、6〜10員のアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、5〜10員のヘテロアリール、3〜6員のカルボシクリル、または3〜7員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、または2個のR10で置換され;
R7は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アミノアルキル、C1−6ハロアルキル、6〜10員のアリール、アリールアルキル、5〜10員のヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR11で置換され;
R8a、R8b、およびR11は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R9は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、ニトロ、C1−6アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、6〜10員のアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、5〜10員のヘテロアリール、3〜6員のカルボシクリル、または3〜7員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、または2個のR13で置換され;
R10およびR13は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり;
R12は、−N(RxRy)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アミノアルキルであり;および
RxおよびRyは、各々独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
RaおよびRbは、各場合で、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアルコキシアルキルであるか;あるいはまた、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で所望により置換されてもよい3〜8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し;
mは1または2の整数であり;
R5は、水素、R5a、または
L1およびL2は、各々独立して、C1−4アルキレンであり;
R5aおよびR5bは、各々独立して、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、または5〜7員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、0〜3個のR5dで置換され;
R5cは、C1−6アルキルまたは5〜7員のカルボシクリルであり;ここで該C1−6アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、0〜3個のR5dで置換され;および
R5dは、各場合で、独立して、ハロ、OH、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか;あるいはまた、隣接する2個のR5dが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成する]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
*は縮合環を形成するための結合点である]
より選択される環部分を形成する。
Reは、OH、C1−4アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはC1−4シクロアルキルであり;rは0、1、2、または3の整数である。
各アルギニン模倣部分にある星印の1つはXとの結合点であって、他の2つの星印は水素であり;
Rfは、H、Me、Et、COOEtであり;
Rgは、CH3、CH2CH3、CH2CCl3、フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、ベンジル、
Reは、OH、C1−4アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはC1−4シクロアルキルであり;および
rは0、1、2、または3の整数である。
で表される。
R3は、水素、C1−6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、6〜10員のアリール、アリールアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、5〜14員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR6で置換され;
R3aは水素であり;
R4は水素であり;
R6は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミド部分、エステル部分、6〜10員のアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、5〜10員のヘテロアリール、3〜6員のシクロアルキル、または3〜6員のヘテロシクロアルキルであり;ここで該アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、または2個のR10で置換され;および
R10は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、またはC1−6アルキルである。
R3は水素であり;
R3aは水素であり;
R4は、C1−6アルキル、アリールアルキル、−S(O)mR7、−C(O)NRaRb、−NHC(O)ORa、−NHC(O)NRaRb、−NHC(O)R7、−OC(O)NRaRb、−OC(O)R7、−NHS(O)mNRaRb、または−NHS(O)mR7であり;ここで該アルキルおよびアリールアルキルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR9で置換され;
R7は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アミノアルキル、C1−6ハロアルキル、6〜10員のアリール、アリールアルキル、5〜10員のヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR11で置換され;
R9およびR11は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、またはC1−6アルキルである。
式(Ia)または(Ib)の1の実施態様において、化合物は、構造式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、または(IIId):
で表される。
R3は、C1−6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、6〜10員のアリール、アリールアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、5〜14員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR6で置換され;
R3aは水素であり;
R4は水素であり;
R6は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミド部分、エステル部分、6〜10員のアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、5〜10員のヘテロアリール、3〜6員のシクロアルキル、または3〜6員のヘテロシクロアルキルであり;ここで該アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、または2個のR10で置換され;および
R10は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、またはC1−6アルキルである。
R3は水素であり;
R3aは水素であり;
R4は、C1−6アルキル、アリールアルキル、−S(O)mR7、−C(O)NRaRb、−NHC(O)ORa、−NHC(O)NRaRb、−NHC(O)R7、−OC(O)NRaRb、−OC(O)R7、−NHS(O)mNRaRb、または−NHS(O)mR7であり;ここで該アルキルおよびアリールアルキルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR9で置換され;
R7は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アミノアルキル、C1−6ハロアルキル、6〜10員のアリール、アリールアルキル、5〜10員のヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR11で置換され;および
R9およびR11は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、またはC1−6アルキルである。
式(Ia)または(Ib)の1の実施態様において、化合物は、構造式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)または(IVf):
で表される。
R3は、C1−6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、6〜10員のアリール、アリールアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、5〜14員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR6で置換され;
R3aは水素であり;
R4は水素であり;
R6は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミド部分、エステル部分、6〜10員のアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、5〜10員のヘテロアリール、3〜6員のシクロアルキル、または3〜6員のヘテロシクロアルキルであり;ここで該アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、または2個のR10で置換され;および
R10は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、またはC1−6アルキルである。
R3は水素であり;
R3aは水素であり;
R4は、C1−6アルキル、アリールアルキル、−S(O)mR7、−C(O)NRaRb、−NHC(O)ORa、−NHC(O)NRaRb、−NHC(O)R7、−OC(O)NRaRb、−OC(O)R7、−NHS(O)mNRaRb、または−NHS(O)mR7であり;ここで該アルキルおよびアリールアルキルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR9で置換され;
R7は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アミノアルキル、C1−6ハロアルキル、6〜10員のアリール、アリールアルキル、5〜10員のヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR11で置換され;および
R9およびR11は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、またはC1−6アルキルである。
式(Ia)または(Ib)のいずれの1の実施態様においても、化合物は、本明細書に記載のいずれか1つの実施例より選択されるものか、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、1または複数のさらなる治療剤をさらに含む、上記した医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス−およびトランス−(あるいはE−およびZ−)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発材料より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく;本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された、複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。本明細書にて使用されるように、「本発明の化合物」は、式(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)または(IVf)により包含される1または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
本明細書で用いられる時の「ポリハロアルキルオキシ」なる語は、2ないし9個の、好ましくは2ないし5個のFまたはCl、好ましくはFなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシ、例えばCF3CH2O、CF3OまたはCF3CF2CH2Oなどの上記される「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいう。
酸性基を含有する式Iの化合物の好ましい塩として、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩および医薬的に許容される有機アミンが挙げられる。
Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers(1991);
Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);および
Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)
次の略語が本明細書にて利用される:
式(I)の化合物は、以下のスキームおよび実施例において記載の例示としての方法、ならびに当業者によって使用される関連する刊行文献に記載の操作により製造され得る。これらの反応で典型的な試薬および操作は下記および実施例に明示される。以下の方法での保護および脱保護は、当該分野にて周知の操作(例えば、Wuts, P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley (2007) を参照のこと)によって実施されてもよい。有機合成の一般的および官能基変形は、Trost, B.M. ら編、Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991);Smith, M.B.ら、Marchs Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 第6版, Wiley & Sons, New York, NY (2007);Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 第2版, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004);Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)およびその中の引用文献に記載される。
以下の実施例は、本発明の、例示として、部分的範囲および個々の実施態様として、提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図としない。特記されない限り、略語および化学的記号はその一般的および慣習的意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書にて開示されるスキームおよび他の方法を用いて製造、単離かつ特徴付けられるか、または同じ方法を用いて製造されてもよい。
NMR(核磁気共鳴)スペクトルは、典型的には、ブルカー(Bruker)または日本電子(JEOL)製の400MHzおよび500MHz装置で、指示される溶媒を用いて得られた。化学シフトはすべて、内部標準として溶媒共鳴のあるテトラメチルシランからのppmで報告される。1H NMRスペクトルデータは、典型的には、次のように:化学シフト、多重度(s=一重線、brs=ブロードな一重線、d=二重線、dd=二重線の二重線、t=三重線、q=四重線、sep=七重線、m=多重線、app=見かけ)、カップリング定数(Hz)、および積分値で報告される。
移動相A:水:CH3CN(95:5)中0.05%TFA
移動相B:CH3CN:水(95:5)中0.05%TFA
TFA緩衝液(pH=2.5);流速:1mL/分;波長:254nm、220nm.
移動相A:水:CH3CN(95:5)中0.05%TFA
移動相B:CH3CN:水(95:5)中0.05%TFA
TFA緩衝液(pH=2.5);流速:1mL/分;波長:254nm、220nm.
移動相:30%EtOH−ヘプタン(1:1)/70%CO2
流速=40mL/分、100バール、35℃;波長:220nm
移動相A:5:95 CH3CN:水+10mM NH4OAc;
移動相B:95:5 CH3CN:水+10mM NH4OAc;
温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;検出:UV(220nm)
移動相A:5:95 CH3CN:水+0.1%TFA;
移動相B:95:5 CH3CN:水+0.1%TFA;
温度:50℃;勾配:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分;検出:UV(220nm)
該混合物を水(15mL)で希釈し、CH2Cl2(3x10mL)で抽出し、有機物を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(80gシリカゲル、0〜100%ヘキサン/酢酸エチル)に付して精製し、中間体1A(662mg、3.19ミリモル、収率30%)を黄色の固体として得た。
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(4−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸
4−ブロモインダゾール(0.35g、1.776ミリモル)のDMF(5.59mL)中溶液に、ペンタ−4−エン−2−オール(0.28ml、2.66ミリモル)、Pd(OAc)2(0.199g、0.888ミリモル)、LiCl(75mg、1.776ミリモル)、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド(0.99g、3.55ミリモル)、およびLiOAc(0.294g、4.46ミリモル)を添加した。該混合物を100℃で72時間加熱した。該混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O(3mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2)に付して精製し、中間体E1A(82mg、23%)を得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.17(s,1H)、7.40−7.25(m,2H)、6.94(d,J=6.9Hz,1H)、2.96(t,J=7.6Hz,2H)、2.48(t,J=7.3Hz,2H)、2.12(s,3H)、2.11−2.01(m,2H)
中間体E1A(82mg、0.406ミリモル)のCH2Cl2(203μL)およびMeOH(610μL)中溶液に、ピロリジン(8.4μL、0.102ミリモル)を、つづいて2−アミノニコチンアルデヒド(49.6mg、0.406ミリモル)を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該反応物を減圧下で蒸発させた。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)に付して精製し、中間体E1B(93mg、80%)を得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 9.09(dd,J=4.3、2.1Hz,1H)、8.15(dd,J=8.1、2.0Hz,1H)、8.12−8.06(m,2H)、7.44(dd,J=8.1、4.2Hz,1H)、7.36(dd,J=8.3、6.6Hz,2H)、7.30−7.23(m,1H)、6.98(d,J=6.9Hz,1H)、3.18−3.11(m,2H)、3.08(t,J=7.6Hz,2H)、2.48−2.33(m,2H)
E1B(31mg、0.108ミリモル)、中間体1A(44.6mg、0.215ミリモル)、およびDBU(16.20μL、0.108ミリモル)のアセトニトリル(717μL)中混合物を100℃で一夜加熱した。溶媒を減圧下で除去した。該残渣を分取性HPLC(フェノメネクス・ルナ・アキシア(Phenomenex Luna Axia)5μ C18 30x100mm;30%A:70%Bから0%A:100%Bに10分間にわたる勾配(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA);(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA);検出(220nm))に付して精製し、中間体E1C(17mg、32%)を得た。LCMS(ES):m/z 492.2 [M+H]+
E1C(19mg、0.038ミリモル)のエタノール(1.0mL)中溶液に、PtO2(1.74mg、7.67マイクロモル)を添加した。それをN2でパージし、次にH2バルーンでチャージした。該混合物を室温で一夜撹拌した。それをセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を除去し、残渣をさらに精製することなく次の工程にて用いた。LCMS(ES):m/z 500.5 [M+H]+
中間体E1D(16mg、0.032ミリモル)のエタノール(582μL)中溶液に、NaOH(水溶液、1N、96μL、0.096ミリモル)を添加し、該混合物を室温で2時間撹拌した。それをAcOH(0.1mL)で中和した。溶媒を減圧下で除去し、該残渣を分取性LC/MS(カラム:エックスブリッジ(XBridge)C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:20分間にわたって10−50%B、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例1(4.8mg、30%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.20(d,J=2.5Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.67(dd,J=8.8、2.5Hz,1H)、7.56(d,J=8.6Hz,1H)、7.25(t,J=7.7Hz,1H)、7.03(d,J=7.3Hz,1H)、6.89(d,J=7.0Hz,1H)、6.71(d,J=8.6Hz,1H)、6.26(d,J=7.3Hz,1H)、6.15(dd,J=9.4、5.3Hz,1H)、3.74(dt,J=14.7、7.1Hz,2H)、3.54(dd,J=16.5、9.4Hz,1H)、3.27−3.07(m,3H)、2.84(t,J=7.7Hz,2H)、2.56(q,J=7.8、7.0Hz,2H)、2.45(t,J=7.7Hz,2H)、1.91(dd,J=14.3、6.5Hz,2H)、1.77−1.62(m,2H);LC/MS(m/z)=472.0(M+H)+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=1600
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸
2−メチル−1,8−ナフチリジン(250mg、1.734ミリモル)、1H−インダゾール−5−カルバルデヒド(253mg、1.734ミリモル)および4−メチルベンゼンスルホンアミド(297mg、1.734ミリモル)のトルエン(4mL)中混合物を110℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(15mL)で希釈した。該固体を濾過操作により集め、EtOAc(2x2mL)で濯ぎ、真空下で乾燥させ、中間体E2A(415mg、1.524ミリモル、収率88%)を得た。該粗生成物をさらに精製することなく次の反応にて用いた。LCMS(ES):m/z 273.2 [M+H]+
中間体E2A(200mg、0.734ミリモル)のEtOH(5mL)中の脱気処理に付した溶液に、PtO2(33.4mg、0.147ミリモル)を添加した。該混合物をH2バルーンでチャージし、室温で一夜撹拌した。該反応物を濾過し、濃縮して中間体E2B(203mg、0.729ミリモル、収率99%)を得、該生成物を次の反応にて用いた。LCMS(ES):m/z 279.2 [M+H]+
中間体E2C(19mg、0.039ミリモル)のTHF(0.5mL)中溶液に、LiOH(水溶液、1N、0.12mL、0.12ミリモル)溶液を添加した。室温で5時間撹拌した後、該混合物をTFA(50μL)で中和し、濾過して濃縮した。該残渣を、次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:30分間にわたって10−50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で、分取性LC/MSに付して精製し、実施例2(5.5mg、収率30%)を得た。LCMS(ES):m/z 458.2 [M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.23(brs,1H)、8.00(s,1H)、7.67(t,J=8.5Hz,2H)、7.51(s,1H)、7.24(d,J=8.6Hz,1H)、7.01(d,J=7.3Hz,1H)、6.72(d,J=8.6Hz,1H)、6.28(d,J=7.2Hz,1H)、6.17(brs,1H)、3.76(s,3H)、3.23(brs,2H)、3.16(brs,2H)、2.98−2.88(m,2H)、2.72(t,J=7.8Hz,2H)、2.58(t,J=5.8Hz,2H)、1.73(brs,2H);ヒトαVβ6 IC50(nM)=110
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(4−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸
tert−ブチル 7−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(1g、3.26ミリモル)のTHF(20mL)中溶液に、水素化ホウ素リチウムのTHF中溶液(2M、2.12mL、4.24ミリモル)を添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。水(15mL)をゆっくりと該反応物に加えた。室温で10分間撹拌した後、該混合物をEtOAc(12mL)で希釈し、EtOAc(3x8mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)に付して精製し、中間体E3A(782mg、86%)を得た。LCMS(ES):m/z 279.1 [M+H]+
中間体E3A(340mg、1.221ミリモル)、1H−インダゾール−4−オール(164mg、1.22ミリモル)、およびPh3P(336mg、1.283ミリモル)のTHF(10mL)中溶液に、DIAD(0.249mL、1.283ミリモル)をゆっくりと添加した。該反応物を室温で3時間撹拌した。該混合物をNaHCO3溶液(飽和水溶液、10mL)で洗浄し、水層をEtOAc(3x5mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。該混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、中間体E3B(178mg、37%)を得た。LCMS(ES):m/z 395.3 [M+H]+
中間体E3B(178mg、0.451ミリモル)のDCM(3mL)中溶液に、TFA(0.174mL、2.256ミリモル)を添加し、該混合物を室温で5時間撹拌した。それを濃縮し、該粗生成物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。LCMS(ES):m/z 295.2 [M+H]+
中間体E3D(6mg、0.012ミリモル)のTHF(0.5mL)中溶液に、LiOH(水溶液、1M、0.036mL、0.036ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で6時間撹拌した。該反応混合物をTFA(25μL)で中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣を、次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:30分間にわたって10−50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で、分取性LC/MSに付して精製し、実施例3(5.8mg、収率102%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.22(brs,1H)、8.04(s,1H)、7.68−7.62(m,1H)、7.59(d,J=7.3Hz,1H)、7.35(d,J=8.5Hz,1H)、7.29−7.23(m,1H)、6.74(dd,J=13.7、8.0Hz,2H)、6.58(d,J=7.7Hz,1H)、6.15(dd,J=9.8、5.1Hz,1H)、4.42−4.32(m,2H)、3.76(s,2H)、3.39(brs,1H)、3.16(s,5H)、2.71(brs,2H)、1.80(brs,2H);LCMS(ES):m/z 473.9 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=2300
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸
1H−インダゾール−5−オール(5.1g、38.0ミリモル)、tert−ブチルクロロジメチルシラン(16.8g、111ミリモル)およびイミダゾール(12.7g、187ミリモル)のDCM(200ml)中溶液を室温で一夜撹拌した。該混合物をブライン(60mL)で希釈し、DCM(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(50mL)、ついてブライン(50mL)で洗浄した。それを乾燥(Na2SO4)させ、濾過して濃縮した。該残渣をフラッシュカラム(SiO2)クロマトグラフィーに付して精製し、E4A(7.48g、30.1ミリモル、収率79%)を明黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 10.27(s,1H)、7.99(d,J=1.1Hz,1H)、7.38(dt,J=8.9、0.9Hz,1H)、7.17−7.14(m,1H)、7.01(dd,J=8.9、2.2Hz,1H)、1.04(s,9H)、0.24(s,6H)
E4A(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)インダゾール)(5.56g、22.38ミリモル)のDCM(100mL)中溶液に、Boc2O(5.72mL、24.62ミリモル)を、つづいてDMAP(0.547g、4.48ミリモル)およびEt3N(3.43mL、24.62ミリモル)を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、0〜25%EtOAcの勾配)に付して精製し、E4B(7.74g、22.21ミリモル、収率99%)を異性体:tert−ブチル 5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)インダゾール−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル 5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2H−インダゾール−2−カルボキシレートの混合物として得た。
中間体E4B(tert−ブチル 5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)インダゾール−1−カルボキシレート)(7.74g、22.21ミリモル)のTHF(100mL)中溶液に、TBAF溶液(44.4mL、44.4ミリモル)を添加した。該混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物をNH4Cl(飽和水溶液、30mL)で希釈し、EtOAc(3x25mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、中間体E4C(3.42g、14.60ミリモル、収率65.7%)を2つの位置異性体:tert−ブチル 5−ヒドロキシインダゾール−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル 5−ヒドロキシ−2H−インダゾール−2−カルボキシレートの混合物として得た。
E4C(3.53g、12.68ミリモル)およびPh3P(3.78g、14.41ミリモル)のTHF(70mL)中溶液に、0℃でE3A(tert−ブチル 5−ヒドロキシインダゾール−1−カルボキシレート)(2.7g、11.53ミリモル)を、つづいて(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(3.64g、14.41ミリモル)を添加した。該反応物を撹拌し、一夜にわたって室温まで徐々に加温した。NaHCO3溶液(水性、飽和、25mL)を添加し、該混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(20mL)、ついでブライン(20mL)で洗浄した。それを乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、中間体E4D(3.94g、7.97ミリモル、収率69.1%)を明黄色の固体として得た。LCMS(ES):m/z 495.1 [M+H]+
E4D(3.94g、7.97ミリモル)のDCM(40mL)中溶液に、0℃でTFA(8mL、104ミリモル)を添加した。該混合物を室温まで徐々に加温させ、室温で一夜撹拌した。該反応物をLCMSでモニター観察した。必要ならば、さらなるTFAを添加した。.終了後、該混合物を減圧下で濃縮し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(C18カラム、水中10%ACN+0.1%TFA〜水中80%ACN、12分間勾配)に付して精製し、E4E(7−(2−((1H−インダゾール−5−イル)オキシ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン・TFA塩)(2.63g、6.44ミリモル、収率81%)を明黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 15.60(s,1H)、10.31(s,1H)、8.01(s,1H)、7.40(d,J=8.9Hz,1H)、7.34(d,J=7.3Hz,1H)、7.15(d,J=2.3Hz,1H)、7.11−6.99(m,1H)、6.53(d,J=7.2Hz,1H)、4.34(t,J=5.8Hz,2H)、3.51(d,J=6.0Hz,2H)、3.22(t,J=5.9Hz,2H)、2.77(t,J=6.3Hz,2H)、1.94(q,J=5.9Hz,2H);LCMS(ES):m/z 295.2 [M+H]+
中間体E4E(37mg、0.091ミリモル)および(S)−1−ベンジル 2−メチルアジリジン−1,2−ジカルボキシレート(27.7mg、0.118ミリモル)のトルエン(1mL)中混合物を110℃で一夜加熱した。該溶液を濃縮し、その粗生成物を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:25分間にわたって12−42%Bとし、次に42%Bで2分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、中間体E4F(16mg、0.030ミリモル、収率33.3%)を得た。LCMS(ES):m/z 530.0 [M+H]+
中間体E4F(16mg、0.030ミリモル)のTHF(0.5mL)中溶液に、LiOH(水溶液、1M、0.091mL、0.091ミリモル)を添加した。該混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物をTFA(20μL)で中和し、減圧下で濃縮した。該残渣を、次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって10−60%B、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で、分取性LC/MSに付して精製し、実施例4(11.3mg、73%)を得た。1H NMR(400MHz、MeOH−d4) δ 7.87(s,1H)、7.44−7.33(m,2H)、7.22(d,J=9.2Hz,5H)、6.85(d,J=8.9Hz,2H)、6.58(d,J=7.3Hz,1H)、5.07−4.89(m,2H)、4.88−4.65(m,2H)、4.58(s,1H)、4.16(t,J=6.3Hz,2H)、3.41(t,J=5.7Hz,2H)、3.02(t,J=6.3Hz,2H)、2.73(t,J=6.3Hz,2H)、1.92−1.82(m,2H);LCMS(ES):m/z 516.3 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=21
3−フェニル−3−(5−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロポキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸
E4A(0.745g、3.00ミリモル)のDCM(6mL)中溶液に、アルゴン下0℃にて、DABCO(0.034g、0.300ミリモル)を加え、つづいてtert−ブチルプロピオレート(0.51mL、3.6ミリモル)をゆっくりと添加した。該混合物をこの温度でさらに20分間撹拌し、次に一夜にわたって室温まで徐々に加温した。該混合物をHOAc(34μL)で酸性にした。溶媒を減圧下で除去し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc、0〜40%のEtOAcの勾配)に付して精製し、E5B(0.19g、収率17%)を得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.03(d,J=0.9Hz,1H)、7.27(d,J=8.8Hz,1H)、7.21(d,J=9.6Hz,1H)、7.12(d,J=2.2Hz,1H)、7.03(dd,J=8.9、2.2Hz,1H)、5.62(d,J=9.5Hz,1H)、1.47(s,9H)、1.03(s,9H)、0.23(s,6H)
E5A(46.2mg、0.123ミリモル)、Et3N(103μL、0.740ミリモル)、およびフェニルボロン酸(30.1mg、0.247ミリモル)のMeOH(617μL)中溶液に、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)二量体(3.04mg、6.17マイクロモル)を添加した。該混合物を10分間にわたって脱気処理に付し、60℃で一夜加熱した。溶媒を除去し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)に付して精製し、E5B(39mg、収率70%)を得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.93(d,J=0.9Hz,1H)、7.40−7.22(m,6H)、7.08(d,J=2.2Hz,1H)、6.92(dd,J=8.9、2.3Hz,1H)、6.40(d,J=13.7Hz,0H)、6.03(dd,J=9.6、5.6Hz,1H)、3.65(dd,J=15.9、9.6Hz,1H)、3.18(dd,J=15.9、5.7Hz,1H)、1.26(s,9H)、1.01(s,9H)、0.20(d,J=1.7Hz,6H)
中間体E5B(80mg、0.177ミリモル)のCH2Cl2(353μL)中溶液に、TBAF(265μL、0.265ミリモル)を添加した。該混合物を室温で3時間撹拌した。それをHOAc(150μL)で中和した。溶媒を除去し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)に付して精製し、中間体E5C(51mg、収率92%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.88(d,J=0.9Hz,1H)、7.36−7.18(m,7H)、7.10−6.94(m,1H)、6.89(dd,J=9.0、2.3Hz,1H)、6.02(dd,J=9.7、5.6Hz,1H)、3.65(dd,J=15.9、9.8Hz,1H)、3.16(dd,J=16.0、5.6Hz,1H)、1.26(s,9H)
中間体E5C(32mg、0.095ミリモル)および2−(3−ヨードプロピル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン(36.3mg、0.142ミリモル)のアセトニトリル(946μL)中溶液に、Cs2CO3(92mg、0.284ミリモル)を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)に付して精製し、E5D(37mg、収率84%)を得た。LCMS(ES):m/z 467.3 [M+H]+
中間体E5D(37mg、0.079ミリモル)のDCM(227μL)中溶液に、TFA(566μL)を添加した。該混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、該残渣をさらに精製することなく次の反応にて用いた。LCMS(ES):m/z 367.1 [M+H]+
中間体E5E(29mg、0.079ミリモル)のDCM(198μL)およびMeOH(594μL)中溶液に、ピロリジン(13.1μL、0.158ミリモル)を添加した。該混合物を室温で15分間撹拌し、次に2−アミノニコチンアルデヒド(11.60mg、0.095ミリモル)を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、該残渣を分取性HPLC(フェノメネクス・ルナ・アキシア 5μ C18 30x100mm;85%A:15%Bから0%A:100%Bまで10分間の勾配(A=90%H2O/10%ACN+0.1%TFA);(B=90%ACN/10%H2O+0.1%TFA);検出(220nm))に付して精製し、中間体E5F(11.3mg、収率36%)を得た。1H NMR(500MHz、MeOH−d4) δ 9.11(s,1H)、8.90(dd,J=8.2、1.7Hz,1H)、8.80(d,J=8.5Hz,1H)、8.00(d,J=8.5Hz,1H)、7.95(dd,J=8.2、4.8Hz,1H)、7.91(d,J=0.7Hz,1H)、7.36−7.22(m,6H)、7.06(d,J=2.2Hz,1H)、6.67(dd,J=9.1、2.3Hz,1H)、6.12(dd,J=9.9、5.1Hz,1H)、4.18(t,J=5.7Hz,2H)、3.71(dd,J=16.7、9.9Hz,1H)、3.44(t,J=7.2Hz,2H)、3.24(dd,J=16.6、5.1Hz,1H)、2.54−2.43(m,2H)
中間体E5F(11.3mg、0.025ミリモル)のMeOH(675μL)中溶液に、炭酸水素ナトリウム(4.20mg、0.050ミリモル)を、つづいてPtO2(1.134mg、4.99マイクロモル)を添加した。該混合物をH2バルーンでチャージした。それを室温で一夜撹拌した。該混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を、次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって15−55%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分で、分取性LC/MSに付して精製し、実施例5(3.9mg、33%)を得た。LCMS(ES):m/z 457.1 [M+H]+;1H NMR(500MHz、MeOH−d4) δ 7.95(d,J=0.8Hz,1H)、7.55(d,J=7.4Hz,1H)、7.46(d,J=9.1Hz,1H)、7.30(d,J=4.3Hz,4H)、7.28−7.23(m,1H)、7.13(d,J=2.3Hz,1H)、6.94(dd,J=9.1、2.3Hz,1H)、6.64(d,J=7.3Hz,1H)、6.18(dd,J=9.9、5.1Hz,1H)、4.07(t,J=5.7Hz,2H)、3.72(dd,J=16.6、9.9Hz,1H)、3.46(td,J=5.3、2.3Hz,2H)、3.25(dd,J=16.6、5.0Hz,1H)、2.92(t,J=7.5Hz,2H)、2.80(t,J=6.3Hz,2H)、2.20(dq,J=13.2、6.2Hz,2H)、1.94(p,J=6.1Hz,2H);ヒトαVβ6 IC50(nM)=440
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸
Ph3P(104mg、0.396ミリモル)および中間体E3A(97mg、0.349ミリモル)のTHF(1.86mL)中溶液に、0℃で5−ヒドロキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(53mg、0.317ミリモル)を、つづいてDIAD(77μL、0.396ミリモル)を添加した。該混合物をアルゴン下で撹拌し、一夜にわたって徐々に室温までの加温に供した。該反応物をEtOAc(10mL)で希釈し、NaHCO3(飽和水溶液、8mL)で洗浄した。水層をEtOAc(3x6mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(8mL)で、次にブライン(8mL)で洗浄した。それを乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc、0〜100%EtOAcの勾配)に付して精製し、中間体E6A(73.8mg、0.173ミリモル、収率54.4%)を得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 10.49(s,1H)、8.16(d,J=9.1Hz,1H)、7.38−7.33(m,2H)、7.19(dd,J=9.1、2.9Hz,1H)、6.92(d,J=7.5Hz,1H)、4.55(t,J=6.7Hz,2H)、3.84−3.73(m,2H)、3.25(t,J=6.7Hz,2H)、2.77(t,J=6.7Hz,2H)、1.95(p,J=6.5Hz,2H)、1.53(s,9H)
中間体2A(24.82mg、0.111ミリモル)の2−プロパノール(234μL)中溶液に、E6A(43mg、0.101ミリモル)を添加した。該混合物を80℃で4時間加熱した。それを室温に冷却した。PBu3(74.5μl、0.302ミリモル)を一度に添加した。該混合物を80℃で16時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、EtOAc(5mL)で希釈し、次に塩化アンモニウム(5mL)で、つづいてブライン(5ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0−100%EtOAc/ヘプタン)に付して精製し、中間体E6B(16mg、27%)を得た。LCMS(ES):m/z 602.8 [M+H]+
中間体E6B(16.3mg、0.027ミリモル)のCH2Cl2(342μL)中溶液に、TFA(68.4μL)を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。上記の残渣をTHF(342μL)に溶かし、LiOH(水溶液、1N、81μL、0.081ミリモル)を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。それをHCl(水溶液、1N、100μL)で中和し、次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:25分間にわたって3−40%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で、分取性LC/MSに付して精製し、実施例6(5mg、37%)を得た。1H NMR(500MHz、MeOH−d4) δ 8.18(d,J=0.9Hz,1H)、8.15(d,J=2.6Hz,1H)、7.71(dd,J=8.7、2.6Hz,1H)、7.44(dt,J=9.0、1.0Hz,1H)、7.30(dt,J=7.4、1.1Hz,1H)、6.89−6.85(m,2H)、6.73(dd,J=8.7、0.7Hz,1H)、6.53(d,J=7.3Hz,1H)、6.10(dd,J=9.1、6.1Hz,1H)、4.13(td,J=6.5、4.2Hz,2H)、3.86(s,3H)、3.49(dd,J=16.0、9.2Hz,1H)、3.38(dd,J=6.5、4.7Hz,2H)、3.18(dd,J=16.0、6.1Hz,1H)、2.98(t,J=6.3Hz,2H)、2.71(t,J=6.3Hz,2H)、1.91−1.81(m,2H);LCMS(ES):m/z 474.0 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=600
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(6−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸
および
実施例8
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(6−((2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸
中間体2A(350mg、1.559ミリモル)の2−プロパノール(3.3mL)中溶液に、4−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド(326mg、1.417ミリモル)を添加した。該混合物をアルゴン下にて80℃で4時間加熱した。それを室温に冷却した。PBu3(1.1mL、4.25ミリモル)を加えた。該混合物を80℃で16時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、EtOAc(5mL)で希釈し、塩化アンモニウム(5mL)で、つづいてブライン(5mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、0−100%EtOAc/ヘプタン)に付して精製し、中間体E7A(501mg、70%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.21(d,J=2.5Hz,1H)、7.95(d,J=1.0Hz,1H)、7.88(dt,J=1.7、0.9Hz,1H)、7.67(dd,J=8.7、2.5Hz,1H)、7.47(dd,J=9.0、0.8Hz,1H)、7.13(dd,J=8.8、1.6Hz,1H)、6.71(dd,J=8.6、0.7Hz,1H)、6.01(dd,J=8.8、6.0Hz,1H)、4.07(qd,J=7.2、1.0Hz,2H)、3.91(s,3H)、3.75(dd,J=16.6、8.8Hz,1H)、3.19(dd,J=16.5、6.0Hz,1H)、1.15(t,J=7.1Hz,3H)
中間体E7A(0.199g、0.492ミリモル)、ブタ−3−エン−2−オン(0.142mL、1.723ミリモル)、Et3N(0.185mL、1.329ミリモル)、Pd(OAc)2(12mg、0.055ミリモル)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.025g、0.082ミリモル)のACN(4mL)中溶液をアルゴンを用いて10分間脱気処理に付した。ついで該混合物を密封し、120℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)に付して精製し、中間体E7B(0.156g、0.397ミリモル、収率81%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.23(d,J=2.4Hz,1H)、7.96(d,J=1.0Hz,1H)、7.84(s,1H)、7.68(dd,J=8.7、2.6Hz,1H)、7.62(d,J=5.2Hz,1H)、7.59(d,J=2.2Hz,1H)、7.29(dd,J=8.8、1.4Hz,1H)、6.79−6.70(m,2H)、6.04(dd,J=8.7、6.1Hz,1H)、4.08(qd,J=7.2、0.8Hz,2H)、3.91(s,3H)、3.77(dd,J=16.6、8.8Hz,1H)、3.22(dd,J=16.5、6.1Hz,1H)、2.40(s,3H)、1.15(t,J=7.1Hz,3H)
中間体E7B(0.156g、0.397ミリモル)のEtOAc(3.97ml)中溶液に、Pd/C(10%、0.021g、0.020ミリモル)を添加した。該混合物をH2気体でパージし、ついでH2バルーンでチャージした。それを室温で一夜撹拌した。それをセライトのパッドを通して濾過し、MeOHで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮してE7Cを得、それをさらに精製することなく次の反応にて用いた。LCMS(ES):m/z 396.1 [M+H]+
中間体E7C(38.7mg、0.098ミリモル)のCH2Cl2(245μL)およびMeOH(734μL)中溶液に、ピロリジン(16.19μL、0.196ミリモル)を添加した。室温で15分間撹拌した後、2−アミノニコチンアルデヒド(14.34mg、0.117ミリモル)を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、該残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、中間体のE7DおよびE7Eを混合物として得た。中間体E7D:LCMS(ES):m/z 482.0 [M+H]+ 中間体E7E:LCMS(ES):m/z 482.0 [M+H]+
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(6−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸
および
実施例10
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(6−(2−(2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチル)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸
中間体E7A(0.1295g、0.320ミリモル)、ペンタ−4−エン−2−オール(0.117mL、1.121ミリモル)、Et3N(0.12mL、0.865ミリモル)、Pd(OAc)2(8.11mg、0.036ミリモル)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.016g、0.053ミリモル)のACN(4mL)中溶液をアルゴンを用いて10分間脱気処理に付した。該混合物を密封し、120℃で12時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、該残渣をクロマトグラフィーに付して精製し、中間体E9A(85mg、65%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.21(d,J=2.5Hz,1H)、7.89(d,J=0.9Hz,1H)、7.67(dd,J=8.7、2.7Hz,1H)、7.59−7.48(m,2H)、7.21(dd,J=8.8、1.5Hz,1H)、6.70(d,J=8.6Hz,1H)、6.57(d,J=15.8Hz,1H)、6.25(ddd,J=15.8、7.8、6.9Hz,1H)、6.01(dd,J=8.6、6.3Hz,1H)、4.18−4.01(m,3H)、3.99−3.92(m,1H)、3.90(s,3H)、3.75(dd,J=16.4、8.6Hz,1H)、3.21(dd,J=16.5、6.4Hz,1H)、2.53−2.28(m,2H)、1.32−1.20(m,3H)、1.20−1.08(m,3H)
中間体E9A(85.3mg、0.208ミリモル)のEtOAc(2.1mL)中溶液に、Pd/C(10%、11.08mg、10.42マイクロモル)を添加した。該混合物をH2気体でパージし、次にH2バルーンでチャージした。該混合物を室温で一夜撹拌した。それをセライトのパッドを通して濾過し、MeOHで濯いだ。該濾液を濃縮し、該残渣をさらに精製することなく次の反応にて用いた。LCMS(ES):m/z 412.1 [M+H]+
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−イル)プロパン酸
5−ブロモピラゾロ[4,3−b]ピリジン(0.4395g、2.22ミリモル)および3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.25mL、2.66ミリモル)のCH2Cl2(4.1mL)中溶液に、4−メチルベンゼンスルホン酸(38mg、0.222ミリモル)を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(3x8mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、E11A(527mg、84%)を得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.19(d,J=1.0Hz,1H)、7.89(dd,J=8.8、0.9Hz,1H)、7.45(d,J=8.7Hz,1H)、5.75(dd,J=8.7、2.6Hz,1H)、3.99(dtd,J=11.7、4.0、1.4Hz,1H)、3.81−3.71(m,1H)、2.56−2.42(m,1H)、2.20−2.10(m,2H)、1.87−1.67(m,3H)
中間体E11A(284mg、1.021ミリモル)、1,10−フェナントロリン(30.7mg、0.170ミリモル)、ヨウ化銅(I)(16.2mg、0.085ミリモル)、およびCs2CO3(416mg、1.276ミリモル)のトルエン(1.1mL)中混合物をアルゴンで10分間脱気処理に付した。次に該混合物を密封し、120℃で一夜加熱した。該混合物を減圧下で濃縮して、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAcの使用)に付して精製し、E11B(90mg、22%)を得た。LCMS(ES):m/z 480.5 [M+H]+
E11B(90mg、0.19ミリモル)のMeOH(164μL)中溶液に、ジオキサン中HCl(4M、1mL、4ミリモル)を添加した。室温で48時間撹拌した後、該混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を分取性HPLC(フェノメネクス・ルナ・アキシア 5μ C18 30x100mm;85%A:15%Bから0%A:100%Bまで10分間の勾配(A=90%H2O/10%ACN+0.1%TFA);(B=90%ACN/10%H2O+0.1%TFA);検出(220nm))に付して精製し、E11C(10mg、18%)を得た。LCMS(ES):m/z 296.3 [M+H]+
3−(5−(2−((4,5−ジヒドロイミダゾール−2−イル)アミノ)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン酸
1H−インダゾール−5−オール(1g、7.46ミリモル)のDMF(5mL)中溶液に、K2CO3(2.06g、14.91ミリモル)を、つづいてtert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(2.01g、8.95ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で1日撹拌した。該混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)で、つづいてブライン(10mL)で洗浄した。それを乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣を分取性HPLC(フェノメネクス・ルナ・アキシア 5μ C18 30x100mm;85%A:15%Bから0%A:100%Bまで10分間の勾配(A=90%H2O/10%ACN+0.1%TFA);(B=90%ACN/10%H2O+0.1%TFA);検出(220nm))に付して精製し、E12A(526mg、1.897ミリモル、収率25.4%)を得た。LCMS(ES):m/z 278.2 [M+H]+
E12A(75mg、0.270ミリモル)のアセトニトリル(1.5mL)中溶液に、炭酸セシウム(264mg、0.811ミリモル)を添加し、室温で5分間撹拌し、次に中間体E1A(56.0mg、0.270ミリモル)を加え、80℃で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過して濃縮した。該粗生成物をMeCNで希釈し、濾過し、分取性HPLC(フェノメネクス・ルナ・アキシア 5μ C18 30x100mm;85%A:15%Bから0%A:100%Bまでの10分間にわたる勾配(A=90%H2O/10%ACN+0.1%TFA);(B=90%ACN/10%H2O+0.1%TFA);220nmで検出)に付して精製し、E12B(53mg、0.089ミリモル、収率32.7%)を得た。LCMS(ES):m/z 485.1 [M+H]+
中間体E12B(53mg、0.089ミリモル)のDCM(0.7mL)中溶液に、TFA(0.05mL、0.649ミリモル)を添加し、室温で5時間撹拌した。反応物を濃縮した。該粗生成物をMeCNで希釈し、濾過し、分取性HPLC(フェノメネクス・ルナ・アキシア 5μ C18 30x100mm;85%A:15%Bから0%A:100%Bまでの10分間にわたる勾配(A=90%H2O/10%ACN+0.1%TFA);(B=90%ACN/10%H2O+0.1%TFA);220nmで検出)に付して精製し、中間体E12C(57mg、0.093ミリモル、収率105%)を得た。LCMS(ES):m/z 385.1 [M+H]+
E12C(57mg、0.093ミリモル)、2−(メチルチオ)−4,5−ジヒドロイミダゾール・HCl塩(21.31mg、0.140ミリモル)およびDIPEA(0.081mL、0.465ミリモル)のEtOH(2mL)中溶液をマイクロ波反応器にて150℃で15分間加熱した。該粗生成物を分取性HPLC(フェノメネクス・ルナ・アキシア 5μ C18 30x100mm;85%A:15%Bから0%A:100%Bまで10分間の勾配(A=90%H2O/10%ACN+0.1%TFA);(B=90%ACN/10%H2O+0.1%TFA);検出(220nm))に付して精製し、E12D(46mg、0.081ミリモル、収率87%)を得た。LCMS(ES):m/z 453.4 [M+H]+
中間体E12D(46mg、0.081ミリモル)のTHF(1mL)中溶液に、LiOH溶液(水溶液、1N、0.244mL、0.244ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:25分間にわたって12−52%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分で、分取性LC/MSに付して精製し、実施例12(2.5mg、7.4%)を得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.94(s,1H)、7.66(d,J=9.1Hz,1H)、7.34(d,J=7.2Hz,1H)、7.12−7.03(m,2H)、6.99(d,J=9.1Hz,1H)、6.57(d,J=8.0Hz,1H)、6.50(d,J=7.2Hz,1H)、6.21(t,J=6.7Hz,1H)、4.28(t,J=5.6Hz,2H)、4.19(dt,J=8.5、4.4Hz,2H)、3.69−3.52(m,3H)、3.51−3.39(m,3H)、3.16(t,J=5.6Hz,2H)、2.74(t,J=6.1Hz,2H)、1.97−1.85(m,2H);LC/MS(m/z)=501.4(M+H)+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=2,000
3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−2−((2,4,6−トリメチルフェニル)スルホンアミド)プロパン酸
E4A(55.2mg、0.135ミリモル)およびE13A(51.0mg、0.135ミリモル)のアセトニトリル(1.35mL)中溶液に、K2CO3(112mg、0.811ミリモル)を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濾過し、アセトニトリルで濯いだ。該濾液を濃縮し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、E13B(55mg、60%)を得た。LCMS(ES):m/z 672.8 [M+H]+
E13B(54.9mg、0.082ミリモル)のCH2Cl2(545μl)中溶液に、TFA(82μL、1.062ミリモル)を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、該残渣をさらに精製することなく次の反応にて用いた。LCMS(ES):m/z 472.5 [M+H]+
中間体E13C(19mg、0.040ミリモル)のTHF(403μL)中溶液に、Et3N(22.46μL、0.161ミリモル)を、つづいて2,4,6−トリメチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(9.1mg、0.04ミリモル)を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を濃縮し、分取性HPLC(サンファイア(Sunfire)5μ C18 30x100mm;95%A:5%Bから0%A:100%Bまで10分間の勾配(A=90%H2O/10%ACN+0.1%TFA);(B=90%ACN/10%H2O+0.1%TFA);検出(220nm))に付して精製し、E13D(4.4mg、収率17%)を得た。LCMS(ES):m/z 654.6 [M+H]+
2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸
E14A(ベンジル 2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパノエート)(17.6mg、0.029ミリモル)のMeOH(528μL)中溶液に、NaOH(水溶液、87μL、1N、0.087ミリモル)を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物をHCl(水溶液、1N、87μL)で中和し、減圧下で濃縮した。粗製物を、次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって10−50%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分で、分取性LC/MSに付して精製し、実施例14(9.3mg、62%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 7.91(s,1H)、7.48(s,2H)、7.28(d,J=7.0Hz,4H)、7.17(d,J=6.7Hz,2H)、7.07(d,J=7.2Hz,1H)、6.95(d,J=9.0Hz,1H)、6.38(d,J=7.3Hz,1H)、6.30(s,1H)、4.92(s,2H)、4.68(s,3H)、4.23(s,2H)、3.24(s,2H)、3.17(s,1H)、2.90(s,2H)、2.61(t,J=6.3Hz,2H)、1.75(t,J=6.1Hz,2H);LC/MS(m/z)=516.3(M+H)+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=300
(±)−3−(キノキサリン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸
(R)−3−(キノキサリン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸および(S)−3−(キノキサリン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸
3−(5−(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸・2TFA
中間体E3A(3.53g、12.7ミリモル)、tert−ブチル 5−ヒドロキシ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート[(WO 2016/21043)、2.7g、11.5ミリモル]およびPh3P(3.78g、14.4ミリモル)の、氷水浴中に維持した、THF(70mL)中溶液に、(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(ピペリジン−1−イルメタノン)(3.64g、14.41ミリモル)を5分間にわたって滴下して加えた。該反応混合物を室温までの加温に供し、16時間撹拌した。該反応物をNaHCO3溶液(飽和水溶液、30mL)で希釈し、得られた水性混合物をEtOAc(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥させた。該混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、0−100%勾配)に付して精製し、中間体E167A(3.94g、69%)を得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.09−8.01(m,2H)、7.37−7.32(m,1H)、7.20−7.15(m,2H)、6.98−6.93(m,1H)、4.44(t,J=6.9Hz,2H)、3.81−3.76(m,2H)、3.29−3.20(m,2H)、2.80−2.74(m,2H)、1.98−1.92(m,2H)、1.76−1.75(m,1H)、1.75−1.73(m,9H)、1.53(s,9H);LCMS(ES):m/z 495.1 [M+H]+
中間体E167A(3.94g、7.97ミリモル)のDCM(40mL)中溶液に、TFA(8mL、104ミリモル)を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。それを濃縮し、粗生成物を中圧逆相クロマトグラフィー(10−90%水+0.1%TFA/アセトニトリルの勾配)を用いて精製し、中間体E167B・TFA塩(2.63g、6.44ミリモル、収率81%)を得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 10.39−10.23(m,1H)、8.17−7.88(m,1H)、7.45−7.38(m,1H)、7.37−7.31(m,1H)、7.19−7.12(m,1H)、7.11−6.96(m,1H)、6.59−6.48(m,1H)、4.48−4.23(m,2H)、3.63−3.41(m,2H)、3.31−3.09(m,2H)、2.84−2.61(m,2H)、2.04−1.83(m,2H);LCMS(ES):m/z 295.2 [M+H]+
中間体E167B・TFA塩(100mg、0.245ミリモル)のアセトニトリル(2mL)中溶液に、炭酸セシウム(239mg、0.735ミリモル)を添加した。室温で5分間撹拌した後、中間体1AR(75mg、0.245ミリモル)を添加し、得られた混合物を80℃で8時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濾過して濃縮した。該残渣を分取性HPLC(フェノメネクス・ルナ・アキシア 5μ C18 30x100mm;75%A:25%Bから0%A:100%Bまで10分間の勾配(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA);(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA);検出(220nm))に付して精製し、中間体E167C・ビスTFA塩(95mg、0.115ミリモル、収率47%)を得た。LCMS(ES):m/z 601.3 [M+H]+
中間体E167C・ビスTFA塩(95mg、0.115ミリモル)のメタノール(1mL)中溶液に、HClのジオキサン中4M溶液(0.115mL、0.459ミリモル)を添加した。 該反応混合物を室温で3日間撹拌した。該混合物をアセトニトリルで希釈し、逆相分取性HPLC(フェノメネクス・ルナ・アキシア 5μ C18 30x100mm;75%A:25%Bから0%A:100%Bまで10分間の勾配(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA);(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA);検出(220nm))を用いて精製し、中間体E167D・3TFA塩(50mg、0.060ミリモル、収率53%)を得た。LCMS(ES):m/z 487.1 [M+H]+
E167D・3TFA(16mg、0.019ミリモル)のDCM(0.5mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.013mL、0.097ミリモル)を添加した。該混合物を室温で10分間撹拌し、次にカルボノクロリジン酸メチル(2.74mg、0.029ミリモル)を添加し、室温で4時間撹拌した。4時間後、該反応混合物をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、次にジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該混合物をアセトニトリルで希釈し、逆相分取性HPLC(フェノメネクス・ルナ・アキシア 5μ C18 30x100mm;20%A:80%Bから0%A:100%Bまで10分間の勾配(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA);(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA);検出(220nm))を用いて精製し、中間体E167E・ビスTFA塩(13mg、0.017ミリモル、収率87%)を得た。LCMS(ES):m/z 545.1 [M+H]+
中間体E167E・ビスTFA塩(13mg、0.017ミリモル)のTHF(0.5mL)中溶液に、1M LiOH水溶液(0.067mL、0.067ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。該反応混合物をTFAで中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。該残渣を希釈し、逆相分取性HPLC(フェノメネクス・ルナ・アキシア 5μ C18 30x100mm;20%A:80%Bから0%A:100%Bまで10分間の勾配(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA);(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA);検出(220nm))を用いて精製し、中間体E167・ビスTFA塩(12mg、0.016ミリモル、収率94%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.55(brs,1H)、8.47(brs,1H)、8.10−7.91(m,2H)、7.59(brt,J=9.4Hz,2H)、7.20(d,J=2.2Hz,1H)、7.07(dd,J=9.1、2.2Hz,1H)、6.77−6.72(m,1H)、6.34(brdd,J=9.2、5.4Hz,1H)、4.37−4.28(m,4H)、3.72(brdd,J=16.8、9.4Hz,1H)、3.65(s,3H)、3.54−3.46(m,2H)、3.43−3.35(m,1H)、3.19(brt,J=5.9Hz,2H)、2.82(brt,J=6.1Hz,2H)、1.99−1.91(m,2H);LC/MS(m/z)=531.1(M+H)+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=15
3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)プロパン酸・2TFA
E172AのEtOH(0.7mL)中の脱気処理に付した溶液に、酸化白金(IV)(3mg、0.013ミリモル)を添加した。該反応物を水素(バルーン)の雰囲気下で室温で4時間撹拌した。該反応物を窒素でパージし、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をMeCNで希釈し、濾過し、逆相分取性HPLC(フェノメネクス・ルナ・アキシア 5μ C18 30x100mm;75%A:25%Bから0%A:100%Bまで10分間の勾配(A=90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA);(B=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA);検出(220nm))を用いて精製し、中間体E172B・ビスTFA塩(22mg、0.029ミリモル、収率35.3%)を得た。LCMS(ES):m/z 527.1 [M+H]+
4−((6−(2−カルボキシ−1−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)エチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ブタン酸・TFA
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(4−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸・TFA
tert−ブチル (E)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)アクリレート[(J. Org. Chem. 2004, 69, 1959)、0.746g、3.17ミリモル]および4−ブロモ−1H−インダゾール(0.500g、2.54ミリモル)のアセトニトリル(20mL)中混合物に、室温でDBU(0.383mL、2.54ミリモル)を添加した。反応混合物を50℃で48時間加熱した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/ジクロロメタン)を用いて精製し、E174A(447mg、1.034ミリモル、収率41%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.18(d,J=2.3Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.58(dd,J=8.8、2.5Hz,1H)、7.41(d,J=8.5Hz,1H)、7.31−7.27(m,1H)、7.25−7.16(m,1H)、6.67(d,J=8.5Hz,1H)、6.00(dd,J=9.2、5.9Hz,1H)、3.89(s,3H)、3.64(dd,J=16.1、9.3Hz,1H)、3.16(dd,J=16.1、6.0Hz,1H)、1.28(s,9H);LCMS(ES):m/z 432.2、434.2 [M+H]+
酢酸パラジウム(II)(8.62mg、0.038ミリモル)を、tert−ブチル 7−ビニル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート[(Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 334)、0.100g、0.384ミリモル]、中間体E174A(0.166g、0.384ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(0.023g、0.077ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.107mL、0.768ミリモル)のDMF(3mL)中の脱気処理に付した混合物をチャージしたバイアルに添加した。容器の上部にできた空間を窒素でパージし、該バイアルを密封した。該混合物を100℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、該容器の蓋を外し、その中身を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)を用いて精製し、E174B(238mg、0.389ミリモル、収率101%)を得た。生成物はシス/トランス異性体の混合物であり、少量の不純物が混入していた。該材料をさらに精製することなく後の化学反応に用いた。LC/MS(m/z)=612.43(M+H)+
E174B(238mg、0.389ミリモル)のメタノール中溶液を入れたフラスコに、窒素雰囲気下で10%パラジウム炭素(41.4mg、0.389ミリモル)を添加した。該容器を部分的にエバキュエートさせ、水素気体を繰り返してフラッシュさせた。該反応物を水素雰囲気(ダブルバルーン)下で撹拌させた。24時間後、該反応混合物を窒素でパージし、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5−10%MeOH/ジクロロメタン)を用いて精製し、E174C(25mg、0.040ミリモル、収率10%)を得た。LC/MS(m/z)=614.4(M+H)+
トリフルオロ酢酸(0.5mL)をE174C(41.8mg、0.068ミリモル)含有のジクロロメタン(2.5mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を40℃で2時間加熱した。該混合物を乾燥窒素の流れの下で濃縮した。該残渣をメタノールに溶かし、以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子、移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって0−40%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で、分取性LC/MSに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させて実施例172(29.4mg、0.062ミリモル、収率91%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.30−8.22(m,1H)、8.22−8.15(m,1H)、7.74−7.65(m,1H)、7.65−7.56(m,1H)、7.31−7.22(m,1H)、7.07−6.99(m,1H)、6.97−6.90(m,1H)、6.77−6.69(m,1H)、6.38−6.27(m,2H)、6.25−6.13(m,1H)、3.82−3.73(m,3H)、3.63(brs,1H)、3.31−3.12(m,5H)、2.88−2.77(m,2H)、2.64−2.56(m,2H)、1.80−1.70(m,2H). LC/MS(m/z)=458.2(M+H)+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=540
(R)−3−(5−(2−((R)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−(2−((R)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−(2−((S)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−(2−((S)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)プロパン酸
tert−ブチル 7−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート[(WO 2007/141473)、2.509g、8.58ミリモル)のDCM(20mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌させた。該反応物を真空下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈した。その水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCOシステム、ISCOシリカカートリッジを予め装填、90:10 ジクロロメタン/メタノール)を用いて精製し、E175A(2.509g、8.58ミリモル)を得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.38−7.31(m,1H)、6.45−6.37(m,1H)、3.93(s,2H)、3.74−3.61(m,1H)、2.93(t,J=5.9Hz,2H)、2.84−2.69(m,2H)、2.06−1.97(m,1H)、1.65−1.55(m,1H)、1.37(d,J=6.6Hz,3H);LCMS(ES):m/z 193.1 [M+H]+
E175Aのサンプル(1.3g)を分取性キラルSFC精製(カラム:キラルパックAD−H、30x250mm、5ミクロン、BPR圧:120バール、温度35℃、流速:70.0mL/分、移動相:50%MeCN w/CO2中0.1%DEA、検出波長:314nm、スタックド注入液:0.5mLの110mg/mL 溶液)に供し、E175A−エナンチオマーA(374mg)およびE175A−エナンチオマーB(391mg)を得た。各エナンチオマーのLCMSデータは、ラセミ体と同じであった。分離したエナンチオマーの絶対配置は測定されなかった。
E175A−エナンチオマーAのサンプルを、実施例152にて示される方法を用いて、光延カップリング(Mitsunobu coupling)(tert−ブチル 5−ヒドロキシ−1H−インダゾール−1−カルボキシレートとのカップリング、WO 2016/21043)、BOC脱保護、およびマイケル付加(Michael addition)(中間体CCとの付加)に供し、E175B−ジアステレオマーA&Bの混合物(106mg、3工程にわたって収率11%)を得た。LCMS(ES):m/z 529.4 [M+H]+;E175B−ジアステレオマーA&Bのサンプル(106mg)を、分取性キラルHPLC精製(カラム:キラルパック OD、21x250mm、10ミクロン、流速:15mL/分、移動相:20%エタノール/80%ヘプタン、検出波長:220nm、注入液:1mLの40mg/mL溶液)に付してE175B−ジアステレオマーA(44.6mg)およびE175B−ジアステレオマーB(47.5mg)を得た。分離したジアステレオマーについてのLCMSデータは、ジアステレオマー混合物と同じであった。個々のジアステレオマーの相対および絶対立体化学は測定されなかった。
E175A−エナンチオマーBのサンプルを、実施例152にて示される方法を用いて、光延カップリング(tert−ブチル 5−ヒドロキシ−1H−インダゾール−1−カルボキシレートとのカップリング、WO 2016/21043)、BOC脱保護、およびマイケル付加(中間体CCとの付加)に供し、中間体E175B−ジアステレオマーC&Dの混合物(121mg、3工程にわたって収率12%)を得た。LCMS(ES):m/z 529.4 [M+H]+;E175B−ジアステレオマーC&Dのサンプル(121mg)を分取性キラルHPLC精製(カラム:キラルパック OD、21x250mm、10ミクロン、流速:15mL/分、移動相:20%エタノール/80%ヘプタン、検出波長:220nm、注入液:1mLの40mg/mL溶液)に供し、E175B−ジアステレオマーC(49mg)およびE175B−ジアステレオマーD(47mg)を得た。分離したジアステレオマーについてのLCMSデータは、ジアステレオマー混合物と同じであった。個々のジアステレオマーの相対および絶対立体化学は測定されなかった。
E175B−ジアステレオマーA(34.6mg、0.065ミリモル)のジクロロメタン(2.0mL)中の撹拌した溶液をチャージしたフラスコに、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。該反応容器を50℃の油浴に2時間置いた。該反応物を窒素流下で濃縮した。該残渣を1mLの28−30%水酸化アンモニウム水溶液/1mLのDMSO/1mLの95:5 水(30%水酸化アンモニウム水溶液を0.5%で含有する):アセトニトリルの混合液に溶かした。その透明な溶液を、10mLのメタノール中2Mアンモニアで予め調整し、次に20mLの95:5 水(30%水酸化アンモニウム水溶液を0.5%で含有する):アセトニトリルで平衡にした、Waters Sep-Pak C18 Plus Short Cartridge、360mg溶媒/カートリッジ、55−105μm粒度(WAT020515)にロードした。ロードした後、該カートリッジを40mLの95:5 水(30%水酸化アンモニウム水溶液を0.5%で含有する):アセトニトリルでファーストドリップと同じ流速でフラッシュさせた。次に該カートリッジを5mLのメタノール中2Mアンモニアで同じ速度で溶出処理に付した。塩不含の生成物が最初の2.5mLのメタノール性アンモニアで溶出した。所望のフラクションを真空下で濃縮し、実施例175(30.9mg、収率92%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.76−8.65(m,2H)、8.02−7.95(m,1H)、7.57−7.48(m,1H)、7.35−7.29(m,1H)、6.96−6.88(m,2H)、6.53−6.47(m,1H)、6.32−6.23(m,1H)、4.09−3.99(m,1H)、3.96−3.88(m,1H)、3.63−3.48(m,2H)、3.25−3.15(m,1H)、2.95−2.87(m,2H)、2.76−2.64(m,2H)、2.64−2.58(m,3H)、1.98−1.86(m,1H)、1.49−1.37(m,1H)、1.26−1.19(m,1H);LC/MS(m/z)=473.2(M+H)+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=6,000
E175B−ジアステレオマーBのサンプル(37.5mg、0.071ミリモル)を、実施例175について記載される、脱保護および脱塩方法に供し、実施例176(33.5mg、収率92%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.80−8.63(m,2H)、8.04−7.95(m,1H)、7.61−7.51(m,1H)、7.38−7.29(m,1H)、7.00−6.88(m,2H)、6.57−6.47(m,1H)、6.34−6.23(m,1H)、4.12−4.01(m,1H)、4.00−3.90(m,1H)、3.65−3.51(m,2H)、3.27−3.18(m,1H)、2.97−2.89(m,2H)、2.80−2.67(m,2H)、2.66−2.60(m,3H)、1.98−1.89(m,1H)、1.54−1.41(m,1H)、1.29−1.23(m,3H);LC/MS(m/z)=473.2(M+H)+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=33
E175B−ジアステレオマーCのサンプル(39mg、0.074ミリモル)を、実施例175について記載される、脱保護および脱塩方法に供し、実施例177(32.9mg、収率93%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.75−8.64(m,2H)、8.02−7.92(m,1H)、7.58−7.51(m,1H)、7.33−7.27(m,1H)、6.98−6.91(m,2H)、6.54−6.47(m,1H)、6.32−6.22(m,1H)、4.13−4.02(m,1H)、4.02−3.92(m,1H)、3.58−3.47(m,2H)、3.26−3.15(m,1H)、2.97−2.87(m,2H)、2.74−2.65(m,2H)、2.62(s,3H)、1.97−1.88(m,1H)、1.45(dtd,J=13.1、9.4、6.0Hz,1H)、1.27−1.21(m,3H);LC/MS(m/z)=473.2(M+H)+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=5,000
E175B−ジアステレオマーDのサンプル(37mg、0.070ミリモル)を、実施例175について記載される、脱保護および脱塩方法に供し、実施例178(31.9mg、収率95%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.77−8.66(m,2H)、8.02−7.95(m,1H)、7.58−7.49(m,1H)、7.36−7.28(m,1H)、6.99−6.91(m,2H)、6.54−6.48(m,1H)、6.31−6.23(m,1H)、4.11−4.01(m,1H)、4.00−3.92(m,1H)、3.62−3.50(m,2H)、3.25−3.18(m,1H)、2.97−2.87(m,2H)、2.76−2.66(m,2H)、1.97−1.87(m,1H)、1.51−1.38(m,1H)、1.27−1.20(m,3H);LC/MS(m/z)=473.2(M+H)+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=110
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸
2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)エタン−1−オール[(US 2004/0092538)50mg、0.259ミリモル]、tert−ブチル 5−ヒドロキシ−1H−インダゾール−1−カルボキシレート[(WO 2016/21043)、60.6mg、0.259ミリモル]およびPh3P(71.3mg、0.272ミリモル)のTHF(2270μl)中溶液に、DIAD(52.8μl、0.272ミリモル)を添加し;その反応物を室温で一夜撹拌した。該反応物をNaHCO3飽和水溶液で希釈した。得られた混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、水で、ついでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を20−100%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、溶媒を真空下で除去し、E179A(52mg、収率49%)を得、それには少量のトリフェニルホスフィンオキシドが混入していた。該材料をさらに精製することなく次に持ち越した。LCMS(ES):m/z 410.0 [M+H]+
中間体E179A(52mg、0.127ミリモル)のDCM(2mL)中溶液に、TFA(0.5mL、6.5ミリモル)を添加し、該混合物を室温で4時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、E179B・TFA塩(30mg、収率52%)を得た。LCMS(ES):m/z 310.0 [M+H]+
中間体E179B・TFA塩(30mg、0.071ミリモル)のアセトニトリル(0.6mL)中溶液に、炭酸セシウム(69.3mg、0.213ミリモル)を添加した。室温で5分間撹拌した後、tert−ブチル (E)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)アクリレート[(J. Org. Chem. 2004, 69, 1959)、25.1mg、0.106ミリモル]を添加し、得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、濾過して濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ISCOカラム、40g、30−100%EtOAc/ヘキサン)に付して精製した。その純粋なフラクションを真空下で濃縮し、E179C(30mg、0.055ミリモル、収率78%)を得た。LCMS(ES):m/z 545.2 [M+H]+
トリフルオロ酢酸(1mL)を、E179C(40mg、0.073ミリモル)を含有するジクロロメタン(2mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮した。該残渣をメタノールに溶かし、次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:17分間にわたって10−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で、分取性LC/MSに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、実施例179(29.4mg、0.062ミリモル、収率91%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.28−8.22(m,1H)、8.00−7.92(m,1H)、7.74−7.68(m,1H)、7.68−7.63(m,1H)、7.20−7.13(m,1H)、7.01−6.96(m,1H)、6.75−6.70(m,1H)、6.58−6.52(m,1H)、6.40−6.31(m,2H)、6.22−6.12(m,1H)、4.23−4.14(m,2H)、3.79−3.74(m,3H)、3.66−3.53(m,1H)、3.46−3.37(m,3H)、3.23−3.13(m,1H)、3.09−3.02(m,2H)、2.87−2.80(m,2H)、2.75−2.68(m,3H);LC/MS(m/z)=489.1(M+H)+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=47
(S)−3−(5−(2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン酸;
および
実施例181
(R)−3−(5−(2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン酸
tert−ブチル 6−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−カルボキシレート(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2679)のサンプルを、実施例3にて記載される方法を用いて、4工程にてE173Aに変換した。LCMS(ES):m/z 476.0 [M+H]+
E180Aのサンプル(143mg)をキラルSFC精製(カラム:キラルパック OJ−H、30x250mm、5ミクロン、BPR圧:150バール、温度35℃、流速:70.0mL/分、移動相:20%MeOHw/CO2中0.1%NH4OH、検出波長:254nm、スタックド注入液:0.5mLの24mg/mL 溶液)に供し、実施例180(29mg)およびE181(32mg)を得た。
すべての結合アッセイは、シスビオ・インターナショナル(Cisbio International)から由来のHTRF(均一時間分解蛍光測定)技法を用い、従ってアッセイはすべてHTRF結合アッセイとして記載される。実施例についてのアッセイ結果はその特性データと一緒に上記にて列挙される。HTRF結合アッセイは、次のインテグリン:ヒトαVβ6、ヒトαVβ1、ヒトαVβ3、ヒトαVβ5、およびヒトαVβ8について確立されている。すべてのアッセイは、次のアッセイ緩衝液:20mMトリス(pH7.4)、1mM MgCl2、1mM MnCl2、0.01%ツィーン(Tween)20および0.01%BSAを用いた。別法として、SPAをベースとするアッセイが受容体結合の評価に使用された。
Claims (15)
- 式(Ia)または(Ib):
A、E、G、およびJは、独立して、N、CまたはCHである:ただし、A、E、G、およびJのうち少なくとも1つはYと結合するCであり;
L1およびL2は、各々独立して、C1−4アルキレンであり;
Xは、0、1、または2個のR8aで置換されるC1−4アルキレンであり;
Yは、共有結合、O、S、NH、−O−(C1−3アルキレン)−、−S−(C1−3アルキレン)−、または−NH−(C1−3アルキレン)−であり;ここで該C1−3アルキレンは、各々独立して、0、1、または2個のR8bで置換され;
mは、1または2の整数であり;
rは、0、1、2、または3の整数であり;
R1は
ここで、各アルギニン模倣部分にある星印の1つはXとの結合点であって、他の2つの星印は水素であり;
R2は、水素、ハロ、またはC1−6アルキルであり;
R3は、水素、C1−6アルキル、3〜10員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、6〜10員のアリール、アリールアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、5〜14員のヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR6で置換され;
R3aは水素であるか;
あるいはR3aおよびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で所望により置換されてもよい3〜6員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し;
R4は、水素、C1−6アルキル、3〜10員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、3〜10員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、6〜10員のアリール、アリールアルキル、5〜14員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−S(O)mR7、−C(O)NRaRb、−NHC(O)ORa、−NHC(O)NRaRb、−NHC(O)R7、−OC(O)NRaRb、−OC(O)R7、−NHS(O)mNRaRb、または−NHS(O)mR7であり;ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR9で置換され;
R5は、水素、R5a、または
R5aおよびR5bは、各々独立して、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、または5〜7員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、0〜3個のR5dで置換され;
R5cは、C1−6アルキルまたは5〜7員のカルボシクリルであり;ここで該C1−6アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、0〜3個のR5dで置換され;および
R5dは、各場合で、独立して、ハロ、OH、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか;あるいはまた、隣接する2個のR5dが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成し;
R6は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、ニトロ、−S(O)mR12、C1−6アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、6〜10員のアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、5〜10員のヘテロアリール、3〜6員のカルボシクリル、または3〜7員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、または2個のR10で置換され;
R7は、各々独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アミノアルキル、C1−6ハロアルキル、6〜10員のアリール、アリールアルキル、5〜10員のヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR11で置換され;
R8aおよびR8bは、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R9は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、ニトロ、C1−6アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、6〜10員のアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、5〜10員のヘテロアリール、3〜6員のカルボシクリル、または3〜7員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、または2個のR13で置換され;
R10は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり;
R11は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R12は、−N(RxRy)、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ヒドロキシアルキル、またはC1−6アミノアルキルであり;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり;
RaおよびRbは、各場合で、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアルコキシアルキルであるか;あるいはまた、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、3〜8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し;ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;
Reは、OH、アミノ、アミド、カルバメート、スルホンアミド、C1−4アルキル、ハロ、C1−4ハロアルキル、またはC3−6シクロアルキルであり;
Rfは、H、CH3、CH2CH3、またはC(O)OCH2CH3であり;
Rgは、CH3、CH2CCl3、フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、ベンジル、
RxおよびRyは、各々独立して、水素またはC1−6アルキルである]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式(Ia)または(Ib)の化合物が、構造式(IIa)、(IIb)、(IIc)、または(IId):
- 式(Ia)または(Ib)の化合物が、構造式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、または(IIId):
- 式(Ia)または(Ib)の化合物が、構造式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)または(IVf):
- R1が
- R3aが水素であり;R3が、水素、または
- R4が、水素、または
- R5がHまたはR5aであり;R5aが、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、イソペンチル、または
- XがC1−4アルキレンであり;Yが共有結合またはOである、請求項1に記載の化合物。
- 3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(4−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(4−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸;
3−フェニル−3−(5−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロポキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸;
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(6−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸;
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(6−((2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸;
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(6−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸;
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(6−(2−(2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)エチル)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(2−((4,5−ジヒドロイミダゾール−2−イル)アミノ)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン酸;
3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−2−((2,4,6−トリメチルフェニル)スルホンアミド)プロパン酸;
2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(キノキサリン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(R)−3−(キノキサリン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(キノキサリン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(4−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(キノキサリン−2−イル)−3−(4−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(5−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(キノキサリン−2−イル)−3−(5−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−3−(5−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(ジベンゾ[b,d]フラン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(キノキサリン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−3−(4−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(ジベンゾ[b,d]フラン−3−イル)−3−(4−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
6,6,6−トリフルオロ−3−(4−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル)−1H−インダゾール−1−イル)ヘキサン酸;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(4−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(キノキサリン−2−イル)−3−(4−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(5−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(R)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(3−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(4−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(R)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−シクロプロピル−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)オクタン酸;
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(キノリン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸(48);
3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン酸;
3−(ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3−シアノフェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(ジベンゾ[b,d]フラン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(4−フェノキシフェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3−モルホリノフェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3−(1H−ピロール−1−イル)フェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(ピリジン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(1−プロピルピラゾール−4−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸;
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(6−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸;
3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸;
3−(3−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)フェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)ブタン酸;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(3−メチル−5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(3S)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(6−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸;
4−フェニル−2−((5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)メチル)ブタン酸;
3−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(ピリジン−4−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
2−(1−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)シクロプロピル)酢酸;
3−(2−エトキシピリミジン−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
4−(4−フルオロフェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)ブタン酸;
3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(キノキサリン−6−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(キノリン−3−イル)−3−(6−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸;
(S)−3−(6−((2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−2H−インダゾール−2−イル)−3−(キノリン−3−イル)プロパン酸;
(3S)−3−(キノリン−3−イル)−3−(6−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸;
(S)−3−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(R)−3−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(キノリン−3−イル)−3−(6−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸;
(3S)−3−(キノリン−3−イル)−3−(6−(3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸;
3−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(イソキノリン−6−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(ピリド[2,3−b]ピラジン−7−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(1,8−ナフチリジン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(5−((5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)メトキシ)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(1,8−ナフチリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)プロパン酸;
3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(2−エトキシピリミジン−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(R)−3−(2−エトキシピリミジン−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)プロピル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−イル)プロパン酸;
3−(6−メトキシピリダジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3−(6−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−2H−インダゾール−2−イル)プロパン酸;
3−(2−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(2−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(オキサゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(7−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−モルホリノピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(R)−3−(ピリド[2,3−b]ピラジン−7−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(ピリド[2,3−b]ピラジン−7−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(アミノメチル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−([1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(1−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(1−メチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(6−モルホリノピラジン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(R)−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(6−メトキシピラジン−2−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−シクロプロピルピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(アゼチジン−1−カルボニル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−((2−(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(R)−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)ヘキサン酸;
3−(5−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−シクロヘキシル−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(メチルスルホンアミドメチル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(アセトアミドメチル)ピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
3−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)プロパン酸;
4−((6−(2−カルボキシ−1−(5−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)エチル)ピラジン−2−イル)アミノ)ブタン酸;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(4−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−(2−((R)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−(2−((R)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)プロパン酸;
(R)−3−(5−(2−((S)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−(2−((S)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)プロパン酸;
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−(5−(2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−6−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)プロパン酸;
(S)−3−(5−(2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン酸;および
(R)−3−(5−(2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)エトキシ)−1H−インダゾール−1−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパン酸;
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および担体を含む、医薬組成物。
- 病理的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗しょう症、または炎症性障害より選択される疾患、障害、または症状の治療方法であって、治療的に効果的な量の請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 病理的線維症が、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、または膵臓線維症である、請求項12に記載の方法。
- 疾患、障害、または症状が、特発性肺線維症(IPF)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である、請求項12に記載の方法。
- がんが、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、生殖器がん、泌尿生殖器系がん、頭部がん、腎臓がん、咽頭がん、肝臓がん、肺がん、筋肉組織がん、頸部がん、口腔または鼻腔粘膜がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がん、精巣がん、または甲状腺がんである、請求項12に記載の方法。
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