AR110153A1 - ÁCIDOS PROPIÓNICOS 3-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA INTEGRINA aV - Google Patents

Abstract

Estos compuestos son antagonistas para las integrinas que contienen aV. También composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y su uso para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociados a la desregulación de integrinas que contienen aV, tales como fibrosis patológica, rechazo al trasplante, cáncer, osteoporosis y trastorno inflamatorio, mediante el uso de compuestos y composiciones farmacéuticas. Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado por la fórmula (1), en donde: A, E y G son independientemente N, O, S, NR⁶ᵃ, CHR⁶ᵇ o CR⁶ᵇ; L¹ y L² son, cada uno independientemente, C₁₋₄ alquileno; M y L son independientemente N o C; siempre que M y L no sean ambos N; X es un C₁₋₆ alquileno sustituido con 0, 1 ó 2 R⁷ᵇ; Z es un enlace covalente, O, S, NH, -O-(C₁₋₃ alquileno)-, -S-(C₁₋₃ alquileno)-, o -NH-(C₁₋₃ alquileno)-, en donde el C₁₋₃ alquileno se sustituye cada uno independientemente con 0, 1 ó 2 R⁷ᵃ; n es un entero de 1 ó 2; r es un entero de 0, 1, 2 ó 3; R¹ es una porción mimética de arginina seleccionada del grupo que consiste en los compuestos del grupo de fórmulas (2); uno de los asteriscos en cada una de las porciones miméticas de arginina es un punto de unión a X, y los otros dos asteriscos son hidrógeno; R² es hidrógeno o C₁₋₆ alquilo; R³ es hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, carbociclilo de 3 a 10 miembros, carbociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heterociclilo de 3 a 14 miembros, heterociclilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R⁸; o R² y R³, junto con el átomo al que están unidos, forman un carbociclilo o un heterociclilo, en donde el carbociclilo y heterociclilo se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R¹²; R⁴ es hidrógeno, C₁₋₁₀ alquilo, carbociclilo de 3 a 10 miembros, carbociclilalquilo, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclilalquilo, arilo de 6 a 10 miembros, arilalquilo, heteroarilo de 5 a 14 miembros, heteroarilalquilo, NRᵃRᵇ, ORᵃ, S(O)ₙR¹⁰, C(O)NRᵃRᵇ, NHC(O)ORᵃ, NHC(O)NRᵃRᵇ, NHC(O)R¹⁰, OC(O)NRᵃRᵇ, OC(O)R¹⁰, NHS(O)ₙNRᵃRᵇ, o NHS(O)ₙR¹⁰; en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R⁹; R⁵ es H, R⁵ᵃ o una porción estructural seleccionada de los restos de fórmula (3) ó (4); R⁵ᵃ y R⁵ᵇ son, cada uno independientemente, C₁₋₆ alquilo, fenilo o heterociclilo de 5 a 7 miembros; en donde el alquilo, fenilo y heterociclilo se sustituyen cada uno independientemente con 0 a 3 R⁵ᵈ; R⁵ᶜ es C₁₋₆ alquilo o carbociclilo de 5 a 7 miembros, en donde el alquilo y carbociclilo se sustituyen cada uno independientemente con 0 a 3 R⁵ᵈ; R⁵ᵈ, en cada caso, es independientemente halo, OH, alcoxi, oxo o alquilo; o alternativamente, dos R⁵ᵈ adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman una porción de carbociclilo; R⁶ᵃ es cada uno independientemente hidrógeno, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, alcoxi, amino, haloalcoxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, o C₃₋₅ cicloalquilo, en donde el cicloalquilo se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 halo, ciano, nitro, amino u OH; R⁶ᵇ es cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, nitro, amino, OH, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, o C₃₋₅ cicloalquilo, en donde el cicloalquilo se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 halo, ciano, nitro, amino, u OH; R⁷ᵃ y R⁷ᵇ son, cada uno independientemente, halo, ciano, hidroxilo, amino, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato o sulfonamida; R⁸ es cada uno independientemente halo, ciano, oxo, nitro, OH, NRᵃRᵇ, C₁₋₆ alquilo, alcoxi, alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, haloaminoalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilsulfonilo, sulfonamida, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 3 a 6 miembros, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; o alternativamente, dos R⁸ en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo; en donde el arilo y heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; y el carbociclilo y heterociclilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; R⁹ es, en cada caso, independientemente halo, ciano, nitro, OH, NRᵃRᵇ, C₁₋₆ alquilo, alcoxi, alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, haloaminoalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilsulfonilo, sulfonamida, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 3 a 6 miembros, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; o alternativamente, dos R⁹ en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo; en donde el arilo y heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; y el carbociclilo y heterociclilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; R¹⁰ es C₁₋₆ alquilo, carbociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R¹¹; R¹¹ es halo, ciano, nitro, OH, amino, C₁₋₆ alquilo, alcoxi, carbociclilo de 3 a 10 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el arilo, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, y cicloheteroalquilo se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R¹³; R¹², R¹³ y R¹⁴, en cada caso, son independientemente halo, ciano, nitro, OH, amino, C₁₋₆ alquilo, alcoxi, aminoalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloaminoalquilo, carbociclilo de 3 a 6 miembros, o heterociclilo de 3 a 6 miembros, arilo de 6 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde el arilo y heteroarilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; y el carbociclilo y heterociclilo, en sí mismos o como parte de otro grupo, se sustituyen cada uno independientemente con uno o más grupos seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, C₁₋₆ alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amido, carbamato y sulfonamida; Rᵃ y Rᵇ, en cada caso, son independientemente hidrógeno, C₁₋₁₀ alquilo, carbociclilo de 3 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros; en donde el alquilo, carbociclilo, heterociclilo se sustituyen cada uno independientemente con 0, 1, 2 ó 3 R¹⁴; Rᵉ es OH, C₁₋₄ alquilo, halo, haloalquilo, C₁₋₄ cicloalquilo, amino, amido, carbamato o sulfonamida; Rᶠ es H, Me, Et o COOEt; y Rᵍ se selecciona de CH₃, CH₂CH₃, CH₂CCl₃, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, un resto de fórmula (5), y un resto de fórmula (6); o una sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico.