JP7214882B2 - アルファ4ベータ7インテグリン阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、全ての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる、2018年10月30日付で出願された米国仮特許出願第62/752,848号の優先権を主張する。
R1は、A1、A2、A3、およびA4から選択され;
A1は、独立してS、N、およびOから選択される1~5つのヘテロ原子または基を含有する5~10員のヘテロアリールであり;A1は、1~3つのC(O)を必要に応じて含み;A1は、1~6つのRA1で必要に応じて置換されており;
A2は、1~6つのRA1で必要に応じて置換されているC6~10アリールであり、
A3は-NR1aR1bであり;
A4は、C5~10シクロアルキルまたは5~14員のヘテロシクリルであり;A4は、1~4つのRA1で必要に応じて置換されており;
各RA1は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、-S(O)m-C1~4アルキル、C3~8シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3~6員のヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
RA1のC3~8シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3~6員のヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルコキシルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
RA1のC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルの各々は、1~3つのR1cで必要に応じて置換されており;各R1cは独立して、C1~4アルコキシル、ヒドロキシル、シアノ、-NR1aR1b、C3~8シクロアルキル、および3~6員のヘテロシクリルから選択され;R1cのC3~8シクロアルキルおよび3~6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、1~3つのR1dで必要に応じて置換されており;
各R1dは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3~6員のヘテロシクリルから選択され;
R2は、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、および3~10員のヘテロシクリルから選択され;R2は、1~6つのRB1で必要に応じて置換されており;各RB1は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、C1~8ハロアルコキシル、-NR2aR2b、-R2e-NR2aR2b、-NR2aS(O)nR2c、-S(O)m-R2c、-R2e-S(O)m-R2c、-S(O)nNR2aR2b、-CONR2aR2b、COOR2b、-NR2aCOOR2b、-NR2aCOR2c、C3~12シクロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、およびC6~10アリールから選択され;
RB1のC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルキル、およびC1~8ハロアルコキシルの各々は、独立して、1~2つのR2dで必要に応じて置換されており;
RB1のC6~10アリール、および5~6員のヘテロアリールの各々は、独立して、1~4つのR2fで必要に応じて置換されており;
RB1のC3~12シクロアルキル、および3~12員のヘテロシクリルの各々は独立して、=CR2aR2b、およびR2fから独立して選択される1~6つの基から独立して選択される1~4つの基で必要に応じて置換されており;
各R2aおよびR2bは、独立して、H、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、および3~8員のヘテロシクリルから選択され;
R2aおよびR2bのC1~6アルキルおよびC1~8ハロアルキルの各々は、1~3つのRaaで必要に応じて置換されており、各Raaは、独立して、ヒドロキシル、シアノ、-NR1aR1b、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルから選択され;RaaのC3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
R2aおよびR2bのC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、および3~8員のヘテロシクリルの各々は、1~3つのRbbで必要に応じて置換されており;各Rbbは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-NR1aR1b、C1~8アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルから選択され;RbbのC3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
R2cは、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルから選択され;R2cのC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
R2cのC3~8シクロアルキル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、および5~6員のヘテロアリールから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;5~6員のヘテロアリールは、独立してハロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
各R2dは、独立して、シアノ、アジド、オキソ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルから選択され;R2dのC3~6シクロアルキル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、ヒドロキシル、シアノ、-NR1aR1b、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、およびC3~6シクロアルキル(cycloalky)で選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
R2eはC1~4アルキレンであり;
各R2fは、独立して、ハロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~6ハロアルコキシル、C1~6ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、4~6員のヘテロシクリル、および5~6員のヘテロアリールから選択され;R2fのC3~6シクロアルキル、C6~10アリール、4~6員のヘテロシクリル、および5~6員のヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-NR1aR1b、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、および4~6員のヘテロシクリルで独立して選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており、
R3は、H、C1~6アルキル、-C1~4アルキレン-NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-C(O)NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキレン-NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキル(alkxyl)、C3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-4~6員のヘテロシクリルから選択され;
R3のC3~8シクロアルキル、-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4~6員のヘテロシクリル)の各々は、独立してハロ、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されているか;または
R3は、R9に結合しているNと一緒になって、5員のヘテロシクリルを形成し;5員のヘテロシクリルは、独立してハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、およびC6~10アリールから選択される1~2つの基で必要に応じて置換されており;C6~10アリールは、独立してハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
各R4、R5、R6、R7、およびR8は、独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、C1~4ハロアルコキシル、およびC3~6シクロアルキル(cycyloalky)から選択され;
R9は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;
各R1aおよびR1bは、独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;
nは、1、または2である)
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)
[式中、
Lは、結合、-O-C(O)- * 、-NH-、-C(O)-N(H)- * 、および-N(H)-C(O)- * から選択され; * は、LのR 1 への結合点を示し;
R 1 は、A 1 、A 2 、A 3 、およびA 4 から選択され;
A 1 は、独立してS、N、およびOから選択される1~5つのヘテロ原子または基を含有する5~10員のヘテロアリールであり;A 1 は、1~3つのC(O)を必要に応じて含み;A 1 は、1~6つのR A1 で必要に応じて置換されており;
A 2 は、1~6つのR A1 で必要に応じて置換されているC 6~10 アリールであり、
A 3 は-NR 1a R 1b であり;
A 4 は、C 5~10 シクロアルキルまたは5~14員のヘテロシクリルであり;A 4 は、1~4つのR A1 で必要に応じて置換されており;
各R A1 は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR 1a R 1b 、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、-S(O) m -C 1~4 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5~6員のヘテロアリール、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-(3~6員のヘテロシクリル)、-O-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
R A1 のC 3~8 シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5~6員のヘテロアリール、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-(3~6員のヘテロシクリル)、-O-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR 1a R 1b 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、およびC 1~6 ハロアルコキシルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
R A1 のC 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニルの各々は、1~3つのR 1c で必要に応じて置換されており;各R 1c は独立して、C 1~4 アルコキシル、ヒドロキシル、シアノ、-NR 1a R 1b 、C 3~8 シクロアルキル、および3~6員のヘテロシクリルから選択され;R 1c のC 3~8 シクロアルキルおよび3~6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、1~3つのR 1d で必要に応じて置換されており;
各R 1d は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR 1a R 1b 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、および3~6員のヘテロシクリルから選択され;
R 2 は、C 6~10 アリール、5~10員のヘテロアリール、C 3~10 シクロアルキル、および3~10員のヘテロシクリルから選択され;R 2 は、1~6つのR B1 で必要に応じて置換されており;各R B1 は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~8 ハロアルコキシル、-NR 2a R 2b 、-R 2e -NR 2a R 2b 、-NR 2a S(O) n R 2c 、-S(O) m -R 2c 、-R 2e -S(O) m -R 2c 、-S(O) n NR 2a R 2b 、-CONR 2a R 2b 、COOR 2b 、-NR 2a COOR 2b 、-NR 2a COR 2c 、C 3~12 シクロアルキル、3~12員のヘテロシクリル、およびC 6~10 アリールから選択され;
R B1 のC 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~8 ハロアルキル、およびC 1~8 ハロアルコキシルの各々は、独立して、1~2つのR 2d で必要に応じて置換されており;
R B1 のC 6~10 アリール、および5~6員のヘテロアリールの各々は、独立して、1~4つのR 2f で必要に応じて置換されており;
R B1 のC 3~12 シクロアルキル、および3~12員のヘテロシクリルの各々は独立して、=CR 2a R 2b 、およびR 2f から独立して選択される1~6つの基から独立して選択される1~4つの基で必要に応じて置換されており;
各R 2a およびR 2b は、独立して、H、C 1~6 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5~6員のヘテロアリール、および3~8員のヘテロシクリルから選択され;
R 2a およびR 2b のC 1~6 アルキルおよびC 1~8 ハロアルキルの各々は、1~3つのR aa で必要に応じて置換されており、各R aa は、独立して、ヒドロキシル、シアノ、-NR 1a R 1b 、C 1~4 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルから選択され;R aa のC 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR 1a R 1b 、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
R 2a およびR 2b のC 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5~6員のヘテロアリール、および3~8員のヘテロシクリルの各々は、1~3つのR bb で必要に応じて置換されており;各R bb は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-NR 1a R 1b 、C 1~8 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルから選択され;R bb のC 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR 1a R 1b 、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
R 2c は、C 1~6 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルから選択され;R 2c のC 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR 1a R 1b 、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
前記R 2c のC 3~8 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、および5~6員のヘテロアリールから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;前記5~6員のヘテロアリールは、独立してハロ、シアノ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
各R 2d は、独立して、シアノ、アジド、オキソ、ヒドロキシル、-NR 1a R 1b 、C 1~4 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルから選択され;R 2d のC 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、5~6員のヘテロアリール、および4~6員のヘテロシクリルの各々は、独立してハロ、ヒドロキシル、シアノ、-NR 1a R 1b 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 3~6 シクロアルキルで選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
R 2e はC 1~4 アルキレンであり;
各R 2f は、独立して、ハロ、シアノ、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、C 1~6 ハロアルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、4~6員のヘテロシクリル、および5~6員のヘテロアリールから選択され;R 2f のC 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、4~6員のヘテロシクリル、および5~6員のヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、-NR 1a R 1b 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、および4~6員のヘテロシクリルで独立して選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており、
R 3 は、H、C 1~6 アルキル、-C 1~4 アルキレン-NR a1 R a2 、-C 1~4 アルキレン-C(O)NR a1 R a2 、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-C 1~4 アルキル、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-O-C 1~4 アルキル、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-C 1~4 アルキレン-NR a1 R a2 、-C 1~4 アルキレン-O-C 1~4 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、および-C 1~4 アルキレン-(4~6員のヘテロシクリル)から選択され;
R 3 のC 3~8 シクロアルキル、-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、および-C 1~4 アルキレン-(4~6員のヘテロシクリル)の各々は、独立してハロ、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されているか;または
R 3 は、R 9 に結合しているNと一緒になって、5員のヘテロシクリルを形成し;前記5員のヘテロシクリルは、独立してハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、およびC 6~10 アリールから選択される1~2つの基で必要に応じて置換されており;前記C 6~10 アリールは、独立してハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
各R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、およびR 8 は、独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR 1a R 1b 、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 ハロアルコキシル、およびC 3~6 シクロアルキルから選択され;
R 9 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;
各R 1a およびR 1b は、独立して、H、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 ハロアルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;
nは、1、または2である]
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
式(II)
[式中、R 1 は、A 1 、A 2 、およびA 3 から選択され;
A 1 は、独立してS、N、およびOから選択される1~5つのヘテロ原子または基を含有する5~10員のヘテロアリールであり;A 1 は、1~3つのC(O)を必要に応じて含み;A 1 は、1~6つのR A1 で必要に応じて置換されており;
A 2 は、1~6つのR A1 で必要に応じて置換されているC 6~10 アリールであり;
A 3 は-NR 1a R 1b であり;
各R A1 は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR 1a R 1b 、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 ハロアルコキシル、-S(O) m -C 1~4 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5~6員のヘテロアリール、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-(3~6員のヘテロシクリル)、-O-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
R A1 のC 3~8 シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、C 6~10 アリール、5~6員のヘテロアリール、-O-C 3~8 シクロアルキル、-O-(3~6員のヘテロシクリル)、-O-C 1~4 アルキレン-C 3~8 シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR 1a R 1b 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、およびC 1~6 ハロアルコキシルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
R A1 のC 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニルの各々は、1~3つのR 1c で必要に応じて置換されており;各R 1c は、独立して、C 1~4 アルコキシル、ヒドロキシル、シアノ、-NR 1a R 1b 、C 3~8 シクロアルキル、および3~6員のヘテロシクリルから選択され;R 1c のC 3~8 シクロアルキルおよび3~6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、1~3つのR 1d で必要に応じて置換されており;
各R 1d は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR 1a R 1b 、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルコキシル、C 3~8 シクロアルキル、および3~6員のヘテロシクリルから選択され;
R 2 は、
およびC 3~8 シクロアルキルから選択され;
各R a 、R b 、R c 、R d 、およびR e は、独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C 1~6 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~8 ハロアルコキシル、-NR 2a R 2b 、-NR 2a S(O) n R 2c 、-S(O) m -R 2c 、-S(O) n NR 2a R 2b 、-CONR 2a R 2b 、-NR 2a COOR 2b 、-NR 2a COR 2c 、C 3~6 シクロアルキル、C 6~10 アリール、3~8員のヘテロシクリル、および5~6員のヘテロアリールから選択され;
R a 、R b 、R c 、R d 、およびR e のC 1~6 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、C 1~6 アルコキシル、およびC 1~8 ハロアルコキシルの各々は、独立して、1~2つのR 2d で必要に応じて置換されており;
R a 、R b 、R c 、R d 、およびR e のC 6~10 アリール、および5~6員のヘテロアリールの各々は、1~4つのR 2f で必要に応じて置換されており;
R a 、R b 、R c 、R d 、およびR e のC 3~6 シクロアルキル、および3~8員のヘテロシクリルの各々は、独立して=CR 2a R 2b およびR 2f から選択される1~6つの基で必要に応じて置換されており;
各R 2a およびR 2b は、独立して、H、C 1~6 アルキル、およびC 1~8 ハロアルキルから選択され;R 2a およびR 2b のC 1~6 アルキルおよびC 1~8 ハロアルキルの各々は、シアノ、C 1~4 アルコキシル、C 3~6 シクロアルキル、フェニル、および4~6員のヘテロシクリルから選択される1つの基で必要に応じて置換されており;各C 3~6 シクロアルキル、フェニル、および4~6員のヘテロシクリルは、独立してハロ、シアノ、-NR 1a R 1b 、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
R 2c は、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、およびフェニルから選択され;R 2c のフェニルは、独立してハロ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、および6員のヘテロアリールから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;前記6員のヘテロアリールは、独立してハロ、シアノ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
各R 2d は、独立して、シアノ、ヒドロキシル、C 1~4 アルコキシル、および-NR 1a R 1b から選択され;
各R 2f は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR 1a R 1b 、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 1~4 アルコキシルから選択され;
前記R 2 のC 3~8 シクロアルキルは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR 1a R 1b 、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~8 ハロアルコキシル、およびC 1~8 ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
R 3 は、H、C 1~6 アルキル、-C 1~4 アルキレン-NR a1 R a2 、-C 1~4 アルキレン-C(O)NR 1a R 1b 、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-C 1~4 アルキル、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-O-C 1~4 アルキル、-C 1~4 アルキレン-O-C(O)-C 1~4 アルキレン-NR 1a R 1b 、-C 1~4 アルキレン-O-C 1~4 アルキル、C 3~8 シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、および-C 1~4 アルキレン-(4~6員のヘテロシクリル)から選択され;
R 3 のC 3~8 シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、および-C 1~4 アルキレン-(4~6員のヘテロシクリル)の各々は、独立してハロ、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されているか;または
R 3 は、R 9 に結合しているNと一緒になって、5員のヘテロシクリルを形成し;前記5員のヘテロシクリルは、独立してハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキル、およびC 6~10 アリールから選択される1~2つの基で必要に応じて置換されており;前記C 6~10 アリールは、独立してハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシル、C 1~6 ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
各R 4 、R 5 、R 6 、およびR 7 は、独立して、H、ハロ、-NR 1a R 1b 、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、C 1~4 ハロアルキル、およびC 3~6 シクロアルキルから選択され;
R 9 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;
各R 1a およびR 1b は、独立して、H、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 ハロアルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;
nは、1、または2である]
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目3)
前記化合物が、式(IIa)
のものである、項目1もしくは2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目4)
前記化合物が、式(IIb)
のものである、項目2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目5)
前記化合物が、式(IIc)
[式中、各X 1 、X 2 、およびX 3 は、独立してCR x1 、およびNから選択され;各R x1 は、独立して、H、およびR A1 から選択される]
のものである、項目1もしくは2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目6)
前記化合物が、式(IId)
のものである、項目5に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目7)
前記化合物が、式(IIe)
[式中、rは、0、1、2、3、および4から選択される]
のものである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目8)
前記化合物が、式(IIf)
[式中、各R x1 は、独立して、H、およびR A1 から選択される]
のものである、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目9)
前記化合物が、式(IIg)
[式中、pは、0、1、2、3、4、5、および6から選択される]
のものである、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目10)
前記化合物が、式(IIh)
[式中、各Z 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、およびZ 5 は、独立して、CR x1 、およびNから選択され;各R x1 は、独立して、H、およびR A1 から選択される]
のものである、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目11)
前記化合物が、式(IIi)
のものである、項目4に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目12)
前記化合物が、式(IIj)
[式中、Y 1 はCR y1 、およびNから選択され;
Y 2 は、CR y1 R y1 、NR y2 、O、およびS(O) 2 から選択され;
各R y1 は、独立して、H、およびR 2f から選択され;
R y2 は、H、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択され;
qは、0、1、2、および3から選択される]
のものである、項目2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目13)
Lが結合である、項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目14)
R 1 が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソオキサゾリル、ピリジノニル、キノリノニル、ピラジノニル、ピリミジノニル、ピリダジノニル、キナゾリノニル、キナゾリンジオニル、ピリドピリミジン-ジオニル、およびイミダゾピリジノニルから選択され、各R 1 が、独立して、1~4つのR A1 で必要に応じて置換されている、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目15)
R 1 が、
(項目16)
各R A1 が、独立して、ハロ、CN、-OH、-NR a1 R a2 、C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 ハロアルコキシル、および-S(O) 2 -C 1~6 アルキルから選択される、項目1から15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
各R A1 が、独立して、F、Cl、CN、OH、-NH 2 、-N(CH 3 ) 2 、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-C(CH 3 ) 3 、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-OCH(CH 3 ) 2 、-OC(CH 3 ) 3 、-CH 2 OCH 3 、-CH 2 OCH 2 CH 3 、-CH 3 OCH(CH 3 ) 2 、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-CH 2 CH 2 F、-CH 2 CHF 2 、-CH 2 CF 3 、-OCH 2 F、-OCHF 2 、-OCF 3 、-OCH 2 CH 2 F、-OCH 2 CHF 2 、-OCH 2 CF 3 、-SO 2 CH 3 、および-SO 2 CH 2 CH 3 から選択される、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R 1 が、
から選択され;各R 1 が、1~3つのR A1 で必要に応じて置換されており;各R A1 が、独立して、F、Cl、CN、-NH 2 、-N(CH 3 ) 2 、-CH 3 、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-CH 2 OCH 3 、-CH 2 OCH 2 CH 3 、-CH 3 OCH(CH 3 ) 2 、-CH 2 F、-CHF 2 、-CF 3 、-CH 2 CH 2 F、-CH 2 CHF 2 、-CH 2 CF 3 、-OCH 2 F、-OCHF 2 、-OCF 3 、-OCH 2 CH 2 F、-OCH 2 CHF 2 、および-OCH 2 CF 3 から選択される、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目19)
R 1 が、
から選択される、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目20)
R a およびR e の両方がFである、項目4および6から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目21)
R b およびR d の両方がHである、項目4、6および11から12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目22)
R c が、H、C 1~8 ハロアルキル、-NR 2a R 2b 、-NR 2a S(O) n R 2c 、および3~8員のヘテロシクリルから選択される、項目2から21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目23)
R c が、H、-CHF 2 、
(項目24)
R c が、
から選択される、項目2から22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目25)
R c が、独立してハロ、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されている3~8員のヘテロシクリルである、項目2から21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目26)
R c が、
から選択され;各R c が、独立してハロ、C 1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されている、項目2から21および25のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目27)
R c が、
から選択され;各R c が、独立してF、Cl、-CH 3 、-CH 2 F、-CHF 2 、および-CF 3 から選択される1~3つの基で必要に応じて置換されている、項目2から21および25から26のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目28)
R c が、
(項目29)
R c が、
(項目30)
R c が-NHS(O) 2 R 2c であり、R 2c が、C 1~4 アルキル、フェニル、およびC 1~4 ハロアルキルから選択される、項目2から21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目31)
R c が-NHS(O) 2 R 2c であり、R 2c が、ピリジニルで必要に応じて置換されているフェニルであり、ピリジニルが、1~2つのハロで必要に応じて置換されている、項目2から12、および20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目32)
R 2 が、独立してC 1~4 アルキルおよびC 1~4 ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されているシクロヘキシルである、項目1、2および5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目33)
R 2 が、-CF 3 で必要に応じて置換されているシクロヘキシルである、項目1、2、5、および32に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目34)
R 3 が、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-CH 2 C(O)N(CH 3 ) 2 、-(CH 2 ) 2 N(CH 2 CH 3 ) 2 、-CH 2 -O-C(O)CH 3 、-(CH 2 ) 2 -O-C(O)CH 3 、-CH 2 -O-C(O)C(CH) 3 、-(CH 2 ) 2 -O-C(O)C(CH) 3 、-CH 2 -O-C(O)-O-CH 3 、-CH(CH 3 )-O-C(O)-O-CH 3 、-CH 2 -O-C(O)-O-CH 2 CH 3 、-CH 2 -O-C(O)-O-CH(CH 3 ) 2 、-CH 2 -O-C(O)-O-C(CH 3 ) 3 、-(CH 2 ) 2 C(O)CH 3 、
から選択される、項目1から33のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目35)
R 3 がHである、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目36)
各R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、およびR 8 が独立してHである、項目1から35のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目37)
前記化合物が、
(項目38)
前記化合物が、
(項目39)
実施例97~121から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目40)
項目1から39のいずれかに記載の化合物および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目41)
α4β7インテグリンに関連する疾患または状態を処置するための方法であって、被験体に、有効量の項目1から39のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または項目40に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目42)
前記疾患または状態が炎症性疾患である、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記疾患または状態が、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病(GVHD)、および原発性硬化性胆管炎(PSC)から選択される、項目41または42に記載の方法。
(項目44)
追加の治療用化合物の投与をさらに含む、項目41から43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
α4β7インテグリンにより媒介される疾患または状態を処置するための医薬の製造における、項目1から39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
(項目46)
炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、項目1から39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
(項目47)
炎症性腸疾患(IBD)を処置するための医薬の製造における、項目1から39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
以下の説明は、例示的な方法、パラメーター等を明記している。しかし、そのような説明は本開示の範囲に対する制限として意図されず、代わりに例示的な実施形態の説明として提供されることが認識されるべきである。
化合物
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
A1は、独立してS、N、およびOから選択される1~5つのヘテロ原子または基を含有する5~10員のヘテロアリールであり;A1は、1~3つのC(O)を必要に応じて含み;A1は、1~6つのRA1で必要に応じて置換されており;
A2は、1~6つのRA1で必要に応じて置換されているC6~10アリールであり;
A3は、-NR1aR1bであり;
各RA1は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、-S(O)m-C1~4アルキル、C3~8シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3~6員のヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキルおよび-O-フェニルから選択され;
RA1のC3~8シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3~6員のヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルコキシルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
RA1のC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルの各々は、1~3つのR1cで必要に応じて置換されており;各R1cは、独立して、C1~4アルコキシル、ヒドロキシル、シアノ、-NR1aR1b、C3~8シクロアルキル、および3~6員のヘテロシクリルから選択され;R1cのC3~8シクロアルキルおよび3~6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、1~3つのR1dで必要に応じて置換されており;
各R1dは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3~6員のヘテロシクリルから選択され;
R2は、
各Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルコキシル、-NR2aR2b、-NR2aS(O)nR2c、-S(O)m-R2c、-S(O)nNR2aR2b、-CONR2aR2b、-NR2aCOOR2b、-NR2aCOR2c、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、3~8員のヘテロシクリル、および5~6員のヘテロアリールから選択され;
Ra、Rb、Rc、Rd、およびReのC1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~8ハロアルコキシルの各々は、独立して、1~2つのR2dで必要に応じて置換されており;
Ra、Rb、Rc、Rd、およびReのC6~10アリール、および5~6員のヘテロアリールの各々は、1~4つのR2fで必要に応じて置換されており;
Ra、Rb、Rc、Rd、およびReのC3~6シクロアルキル、および3~8員のヘテロシクリルの各々は、独立して=CR2aR2bおよびR2fから選択される1~6つの基で必要に応じて置換されており;
各R2aおよびR2bは、独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~8ハロアルキルから選択され;R2aおよびR2bのC1~6アルキルおよびC1~8ハロアルキルの各々は、シアノ、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、フェニル、および4~6員のヘテロシクリルから選択される1つの基で必要に応じて置換されており;各C3~6シクロアルキル、フェニル、および4~6員のヘテロシクリルは、独立してハロ、シアノ、-NR1aR1b、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
R2cは、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、およびフェニルから選択され;R2cのフェニルは、独立してハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、および6員のヘテロアリールから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;6員のヘテロアリールは、独立してハロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
各R2dは、独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、および-NR1aR1bから選択され;
各R2fは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから選択され;
R2のC3~8シクロアルキルは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルコキシル、およびC1~8ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
R3は、H、C1~6アルキル、-C1~4アルキレン-NRa1Ra2、-C1~4アルキレン-C(O)NR1aR1b、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-O-C1~4アルキル、-C1~4アルキレン-O-C(O)-C1~4アルキレン-NR1aR1b、-C1~4アルキレン-O-C1~4アルキル、C3~8シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4~6員のヘテロシクリル)から選択され;
R3のC3~8シクロアルキル、4~6員のヘテロシクリル、および-C1~4アルキレン-(4~6員のヘテロシクリル)の各々は、独立してハロ、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されているか;または
R3は、R9に結合しているNと一緒になって、5員のヘテロシクリルを形成し;5員のヘテロシクリルは、独立してハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、およびC6~10アリールから選択される1~2つの基で必要に応じて置換されており;C6~10アリールは、独立してハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
各R4、R5、R6、およびR7は、独立して、H、ハロ、-NR1aR1b、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、およびC3~6シクロアルキルから選択され;
R9は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;
各R1aおよびR1bは、独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;
nは、1、または2である)
の化合物を提供する。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。各X1、X2、およびX3は、独立して、CRx1、およびNから選択され;各Rx1は、独立して、H、およびRA1から選択される。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、上記の式(II)、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである。X1、X2、X3、およびRx1は、上記の式(IIc)、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。Ra、Rc、およびReは、上記の式(II)、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである。rは、0、1、2、3、および4から選択される整数である。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。Ra、Rc、およびReは、上記の式(II)で定義されたとおりである。Rx1は、上記の式(IIc)、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。Ra、Rc、およびReは、上記の式(II)、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである。pは、0、1、2、3、4、5、および6から選択される整数である。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。Ra、Rb、Rd、およびReは、上記の式(II)で定義されたとおりである。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。Ra、Rb、Rd、およびReは、上記の式(II)、または本開示中の他の場所で定義されたとおりである。Y1は、CRy1、およびNから選択される。Y2は、CRy1Ry1、NRy2、O、およびS(O)2から選択される。各Ry1は、独立してH、およびR2dから選択される。Ry2は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択される。qは、0、1、2および3から選択される整数である。
化合物の治療的使用
方法
医薬製剤
併用療法
一般的なスキーム
一般的なスキーム1
(実施例2)
(実施例3)
(実施例4)
(実施例6)
(実施例8)
(実施例9)
(実施例10)
(実施例11)
(実施例12)
(実施例13)
(実施例14)
(実施例15)
(実施例16)
(実施例17)
(実施例18)
(実施例19)
(実施例20)
(実施例21)
(実施例22)
(実施例23)
(実施例25)
(実施例26)
(実施例27)
(実施例28)
(実施例29)
(実施例30)
(実施例31)
(実施例32)
(実施例33)
(実施例34)
(実施例35)
(実施例36)
(実施例37)
(実施例38)
(実施例39)
(実施例40)
(実施例42)
(実施例44)
(実施例45)
(実施例46)
(実施例47)
(実施例48)
(実施例49)
(実施例50)
(実施例51)
(実施例52)
(実施例53)
(実施例54)
(実施例55)
(実施例56)
(実施例57)
(実施例58)
(実施例59)
(実施例60)
(実施例61)
(実施例62)
(実施例64)
(実施例66および67)
(実施例68)
(実施例69)
(実施例70)
(実施例71)
(実施例72)
(実施例73)
(実施例74)
(実施例75)
(実施例76)
(実施例77)
(実施例78)
(実施例80)
(実施例81)
(実施例82)
α4β7インテグリン細胞捕捉アッセイ
Claims (20)
- 式(II)
A1は、独立してS、N、およびOから選択される1~5つのヘテロ原子または基を含有する5~10員のヘテロアリールであり;A1は、1~3つのC(O)を必要に応じて含み;A1は、1~6つのRA1で必要に応じて置換されており;
A2は、1~6つのRA1で必要に応じて置換されているC6~10アリールであり;
A3は-NR1aR1bであり;
各RA1は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、C1~6ハロアルコキシル、-S(O)m-C1~4アルキル、C3~8シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3~6員のヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルから選択され;
RA1のC3~8シクロアルキル、3~6員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~6員のヘテロアリール、-O-C3~8シクロアルキル、-O-(3~6員のヘテロシクリル)、-O-C1~4アルキレン-C3~8シクロアルキル、および-O-フェニルの各々は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~6ハロアルコキシルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
RA1のC1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルの各々は、1~3つのR1cで必要に応じて置換されており;各R1cは、独立して、C1~4アルコキシル、ヒドロキシル、シアノ、-NR1aR1b、C3~8シクロアルキル、および3~6員のヘテロシクリルから選択され;R1cのC3~8シクロアルキルおよび3~6員のヘテロシクリルの各々は、独立して、1~3つのR1dで必要に応じて置換されており;
各R1dは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルコキシル、C3~8シクロアルキル、および3~6員のヘテロシクリルから選択され;
R2は、
各Ra、Rb、Rc、Rd、およびReは、独立して、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルコキシル、-NR2aR2b、-NR2aS(O)nR2c、-S(O)m-R2c、-S(O)nNR2aR2b、-CONR2aR2b、-NR2aCOOR2b、-NR2aCOR2c、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、3~8員のヘテロシクリル、および5~6員のヘテロアリールから選択され;
Ra、Rb、Rc、Rd、およびReのC1~6アルキル、C1~8ハロアルキル、C1~6アルコキシル、およびC1~8ハロアルコキシルの各々は、独立して、1~2つのR2dで必要に応じて置換されており;
Ra、Rb、Rc、Rd、およびReのC6~10アリール、および5~6員のヘテロアリールの各々は、1~4つのR2fで必要に応じて置換されており;
Ra、Rb、Rc、Rd、およびReのC3~6シクロアルキル、および3~8員のヘテロシクリルの各々は、独立して=CR2aR2bおよびR2fから選択される1~6つの基で必要に応じて置換されており;
各R2aおよびR2bは、独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~8ハロアルキルから選択され;R2aおよびR2bのC1~6アルキルおよびC1~8ハロアルキルの各々は、シアノ、C1~4アルコキシル、C3~6シクロアルキル、フェニル、および4~6員のヘテロシクリルから選択される1つの基で必要に応じて置換されており;各C3~6シクロアルキル、フェニル、および4~6員のヘテロシクリルは、独立してハロ、シアノ、-NR1aR1b、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、およびC1~4ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
R2cは、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、およびフェニルから選択され;R2cのフェニルは、独立してハロ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、および6員のヘテロアリールから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;前記6員のヘテロアリールは、独立してハロ、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
各R2dは、独立して、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、および-NR1aR1bから選択され;
各R2fは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、およびC1~4アルコキシルから選択され;
前記R2のC3~8シクロアルキルは、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、-NR1aR1b、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~8ハロアルコキシル、およびC1~8ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
R3が、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-CH2C(O)N(CH3)2、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-CH2-O-C(O)CH3、-(CH2)2-O-C(O)CH3、-CH2-O-C(O)C(CH)3、-(CH2)2-O-C(O)C(CH)3、-CH2-O-C(O)-O-CH3、-CH(CH3)-O-C(O)-O-CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2、-CH2-O-C(O)-O-C(CH3)3、-(CH2)2C(O)CH3、
R3は、R9に結合しているNと一緒になって、5員のヘテロシクリルを形成し;前記5員のヘテロシクリルは、独立してハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキル、およびC6~10アリールから選択される1~2つの基で必要に応じて置換されており;前記C6~10アリールは、独立してハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル、C1~6ハロアルキルから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されており;
各R4、R5、R6、およびR7は、独立して、H、ハロ、-NR1aR1b、C1~4アルキル、C1~4アルコキシル、C1~4ハロアルキル、およびC3~6シクロアルキルから選択され;
R9は、H、C1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキルから選択され;
各R1aおよびR1bは、独立して、H、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから選択され;
mは、0、1、および2から選択され;
nは、1、または2である]
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - Lが結合である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R1が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソオキサゾリル、ピリジノニル、キノリノニル、ピラジノニル、ピリミジノニル、ピリダジノニル、キナゾリノニル、キナゾリンジオニル、ピリドピリミジン-ジオニル、およびイミダゾピリジノニルから選択され、各R1が、独立して、1~4つのRA1で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3がHである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1から12のいずれかに記載の化合物および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 被験体に、α4β7インテグリンに関連する疾患または状態を処置するため、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
- 前記疾患または状態が炎症性疾患である、請求項14に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病(GVHD)、および原発性硬化性胆管炎(PSC)から選択される、請求項14または15に記載の組成物。
- 前記組成物が追加の治療用化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項14から16のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1つまたは複数の追加の治療剤が、JAKチロシン阻害剤、Toll様受容
体8(TLR8)阻害剤、およびIRAK4阻害剤から選択される、請求項17に記載の組成物。 - 前記少なくとも1つまたは複数の追加の治療剤が、独立して、JAKチロシンキナーゼ阻害剤、腫瘍進行遺伝子座2(TPL2)阻害剤、およびIRAK4阻害剤から選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記追加の治療薬が、JAKチロシンキナーゼ阻害剤であり、前記JAKチロシンキナーゼ阻害剤が、フィルゴチニブである、請求項19記載の組成物。
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