CN112969687A - 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物 - Google Patents

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T.坎贝尔
J.钱德拉塞卡尔
C.T.克拉克
J.A.科德利
K.S.库里
J.E.克罗普
Y.莫亚扎米
N.纳瓦
L.帕特尔
S.佩鲁尔特
J.K.佩里
K.F.塞迪洛
N.西格
K.L.史蒂文斯
J.A.特雷伯格
S.C.杨
Z.赵
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Abstract

本发明提供了如本文描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了包含式(I)化合物的药物组合物，式(I)化合物的制备方法，以及用于治疗炎性疾病的治疗方法。

Description

作为Α4Β7整合素抑制剂的喹啉衍生物
对相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年10月30日提交的美国临时申请第62/752,805号和2019年3月26日提交的美国临时申请第62/823,987号的优先权，出于所有目的将两者的全部内容并入本文。
技术领域
本发明整体上涉及具有α4β7整合素抑制作用的新颖化合物、具有α4β7整合素抑制作用的化合物的前药以及其使用及制备方法。
技术背景
整合素为参与多个细胞过程(包括细胞-细胞及细胞-细胞外基质相互作用)的异二聚体细胞表面蛋白。在结合细胞外配体后，整合素介导信号转导至细胞内部，引起淋巴细胞捕获、粘着及浸润至组织中。
整合素为由α亚基及β亚基组成的异二聚体蛋白。存在18个己知α亚基及8个己知β亚基。α4β7整合素在淋巴细胞表面上表达且识别细胞外配体黏膜地址素细胞黏附分子-1(mucosal addressing cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1)。α4β7整合素通过其与MAdCAM-1的相互作用控制淋巴细胞转移至肠道组织并滞留于其中，MAdCAM-1在肠黏膜中的微静脉和肠道相关淋巴组织(GALT)中的高内皮细胞微静脉(HEV)上表达。抑制整合素与其各个配体的相互作用己经作为治疗各种自身免疫性和炎性疾病的有效方法而提出，且阻断α4β7-MAdCAM-1相互作用己经在炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)中显示出治疗益处。
存在用于治疗包括炎性肠病在内的自身免疫性及炎性疾病的改进的α4β7整合素拮抗剂分子的需求。
发明内容
本发明提供了作为α4β7整合素的抑制剂的化合物。本发明还提供了组合物(包括药物组合物)、包含该化合物的试剂盒以及使用(或给药)及制备该化合物的方法。本文提供的化合物用于治疗由α4β7整合素介导的疾病、障碍或病症。本发明还提供了用于治疗(therapy)的化合物。本发明还提供了用于治疗由α4β7整合素介导的疾病、障碍或病症的方法中的化合物。此外，本发明提供了化合物在制备用于治疗由α4β7整合素介导的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
在一方面，提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045808300000021
L选自键、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*和-N(H)-C(O)-*；其中
*指示L至R1的连接点；
R1选自A1、A2、A3和A4；
A1为5-10元杂芳基，其含有一至五个独立地选自S、N和O的杂原子；其中A1任选地包含一至三个C(O)；并且其中A1任选地取代有一至六个Ra；
A2为C6-10芳基，其任选取代有一至六个Ra；
A3为C5-10环烷基或5-14元杂环基；其中A3任选取代有一至四个独立地选自氧代和Ra的基团；并且
A4为-NRa1Ra2；
其中每一个Ra独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)m-C1-6烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基；
其中Ra的每一个C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
且
其中Ra的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和-S(O)m-C1-6烷基任选地取代有一至三个Ra3，其中每一个Ra3独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
其中Ra3的每一个C3-8环烷基和3-6元杂环基任选地取代有一至三个Ra4；且每一个Ra4独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
每一个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)nRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)nNRb1Rb2、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-12元杂环基；
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基和C1-8卤代烷氧基任选地取代有一至两个Rc；其中每一个Rc独立地选自叠氮基、氧代基、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rc的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C6-10芳基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至五个Rb；且
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C3-12环烷基和3-12元杂环基独立地任选取代有一至六个独立地选自下面的基团：＝CRb1Rb2和Rb；
其中每一个Rb独立地选自叠氮基、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
其中每一个Rb1和Rb2独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-8元杂环基；
其中Rb1和Rb2的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；且
其中Rb1与Rb2的每一个C1-8烷基和C1-8卤代烷基任选地取代有一至两个Rb5；
其中Rb3为C1-4亚烷基；
其中Rb4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb4的每一个C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个Rb6；
其中每一个Rb5独立地选自氰基、羟基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；并且Rb5的每一个C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和苯基；并且
其中每一个Rb6独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基；其中Rb6的每一个C3-6环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；或
R2与R3、R3与R4、或R5与R6和与其结合的原子一起形成C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或5-6元杂环基；其中每一个C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和5-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-4亚烷基-C3-8环烷基、C1-4亚烷基-C6-10芳基和C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)；每一个R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和-NRa1Ra2；
R13选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；并且
R14选自H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-C(O)NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)；
其中R14的每一个C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；或
R14与结合到R13上的N一起形成5元杂环基；其中所述5元杂环基任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C6-10芳基；其中所述C6-10芳基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基；
每一个Ra1和Ra2独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
m选自0、1和2；并且
n选自1和2。
发明详述
定义和通用参数
下面的描述阐述示例性方法、参数等等。然而，应认识到，此描述并不旨在限制本发明的范围，而是提供为示例性方案的描述。
如本说明书中使用的，下面的文字、短语和符号一般旨在具有如在下文中所阐述的含义，但将其使用的上下文另有指示的情况除外。
不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用以指示取代基的连接点。例如，-CONH2经由碳原子连接。在化学基团的前端或末端的短划线是出于方便的目的；化学基团可以用具有或不具有一个或更多个短划线的情况进行描述，而不会丢失其普通含义。穿过结构中的线的波浪线指示基团的连接点。除非在化学上或在结构上需要，否则化学基团书写的或命名的次序不对方向性进行指示或暗示。
如下面显示的，例如化学基团
Figure BDA0003045808300000061
的弯曲线指示连接点，即它显示将该基团连接至另一个描述的基团的断裂键(broken bond)。
前缀“Cu-v”指示之后的基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-8烷基”指示该烷基具有1至8个碳原子。
本文中，对“约”一个值或参数的提及包括(和描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其它的实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其它的实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。此外，术语“约X”包括“X”的描述。此外，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一”及“该”包括复数个提及物。因此，例如对“化合物”的提及包括复数种此化合物，且对“试验”的提及包括本领域技术人员知晓的一种或多种试验及其等效物的提及。
“烷基”是指支链或直链的饱和烃链。如本文使用的，烷基具有1至20个碳原子(即C1-20烷基)，1至8个碳原子(即C1-8烷基)，1至6个碳原子(即C1-6烷基)，或1至4个碳原子(即C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。当具有特定的碳原子数的烷基残基通过化学名称命名或通过分子式确定时，具有该碳原子数的所有位置异构体被包含在内；因此，例如“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即-C(CH3)3)；以及“丙基”包括正丙基(即-(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)2)。
“亚烷基”(包括作为其他基团的部分的那些)是指支链及非支链二价“烷基”基团。如本文使用的，亚烷基具有1至20个碳原子(即C1-20亚烷基)、1至8个碳原子(即C1-8亚烷基)、1至6个碳原子(即C1-6亚烷基)或1至4个碳原子(即C1-4亚烷基)。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基或1,2-二甲基亚乙基。除非另有说明，否则定义亚丙基及亚丁基包括具有相同碳数的所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如，亚丙基也包括1-甲基亚乙基，且亚丁基包括1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基和1,2-二甲基亚乙基。
“烯基”是指含有至少一个碳碳双键且具有2至20个碳原子(即C2-20烯基)、2至8个碳原子(即C2-8烯基)、2至6个碳原子(即C2-6烯基)或2至4个碳原子(即C2-4烯基)的脂肪族基团。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指含有至少一个碳碳叄键且具有2至20个碳原子(即C2-20炔基)、2至8个碳原子(即C2-8炔基)、2至6个碳原子(即C2-6炔基)或2至4个碳原子(即C2-4炔基)的脂肪族基团。术语“炔基”还包括具有一个叄键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。“卤代烷氧基”是指如上面定义的烷氧基，其中一或更多个氢原子被卤素代替。
“酰基”是指基团-C(＝O)R，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一个可以被任选取代(如本文定义的)。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“芳基”是指具有单个环(例如单环)或包括稠合系统在内的多个环(例如双环或三环)的芳族碳环基。如本文使用的，芳基具有6至20个环碳原子(即C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即C6-10芳基)。芳基的实例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不以任何方式涵盖下文定义的杂芳基或与其重叠。若一个或更多个芳基与杂芳基环稠合，则获得的环系统为杂芳基。
“叠氮基”是指基团-N3。
“氰基”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有单个环或多个环(包括稠合、桥连及螺环系统)的饱和或部分饱和的环烷基。术语“环烷基”包括环烯基(即具有至少一个双键的环基)。如本文使用的，环烷基具有3至20个环碳原子(即C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即C3-6环烷基)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基还包括含有一个或更多个双键的部分不饱和环系统，其包括具有一个芳香环和一个非芳香环的稠合环系统，但不包括全芳香环系统。
“桥连”是指如下的环稠合，其中环上不相邻原子通过二价取代基(如亚烷基或杂亚烷基或单一杂原子)结合。奎宁环基(quinuclidinyl)和金刚烷基(admantanyl)是桥连系统的实例。
术语“稠合”是指环，其结合至相邻环。
“螺环”是指通过同一碳原子处的两个键结合的环取代基。螺环基的实例包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二噁烷和4-苄基-4-甲基哌啶，其中所述环戊烷和哌啶分别为螺环取代基。
“螺环”还指的是双环部分，其中两个环通过单一共同的原子连接。螺环化合物可以全是碳环的或杂环的。螺环基团的实例包括5-氧杂-8-氮杂螺环[3.5]壬烷、7-氧杂-4-氮杂螺环[2.5]辛烷和5λ2-氮杂螺环[2.4]庚烷。
“卤素”或“卤基”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”是指如上面定义的非支链或支链烷基，其中一个或更多个氢原子经卤素置换。例如，在残基取代有一个卤素的情况下，其可通过使用对应于连接的卤素部分的数目的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指取代有两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团的烷基，其可以，但不一定是相同的卤素。卤代烷基的实例包括二氟甲基(-CHF2)及三氟甲基(-CF3)。
本文使用的术语“杂环基”或“杂环”是指在环中具有至少一个杂原子(即，至少一个选自O、N、S、S(O)、S(O)2和N-氧化物基团的环杂原子)的单一饱和或部分不饱和的非芳香族环或非芳香族多环系统。除非另有说明，否则杂环基具有3至约20个环原子，例如3至12个环原子、例如3至10个环原子、例如5至10个环原子或例如5至6个环原子。因此，该术语包括环中具有约1至6个环碳原子及约1至3个环杂原子(其独立地选自环上的O、N、S、S(O)、S(O)2和N-氧化物基团)的单个饱和或部分不饱和环(例如，3、4、5、6或7元环)。当化合价要求允许时，多稠环(multiple condensed ring)(例如双环杂环基)系统的环可通过稠合、螺环和桥连键彼此连接。杂环包括，但不限于源自下面的基团：氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、咪唑烷、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物、奎宁环、N-溴吡咯烷、N-氯哌啶等等。杂环包括螺环，如氮杂或氧代-螺庚烷。杂环基还包括含有一个或更多个双键的部分不饱和的环系统，其包括具有一个芳香环和一个非芳香环的稠环系统，但不包括全芳香环系统。实例包括二氢喹啉，例如3,4-二氢喹啉；二氢异喹啉，例如1,2-二氢异喹啉；二氢咪唑；四氢咪唑等；二氢吲哚；异二氢吲哚；异吲哚酮(例如异二氢吲哚-1-酮)；靛红；二氢酞嗪；喹啉酮；螺[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮等等。杂环的另外的实例包括例如，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基和六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基。
“羟基”及“氢氧基”可互换使用且指代-OH。“氧代”是指基团(＝O)或(O)。在化合物的互变异构形式存在的情况下，羟基与氧代是互换的。
“杂芳基”是指芳香基，其包括具有芳香互变异构体或共振结构，具有单一环、多个环或多个稠合环的基团，其中环中的至少一个杂原子，即一个或更多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中氮或硫可以被氧化。因此，该术语包括具有一个或更多个环状的O、N、S、S(O)、S(O)2和N-氧化物基团的环。该术语包括具有一个或更多个环状的C(O)基团的环。如本文使用的，杂芳基包括5至20个环原子(即5元至20元杂芳基)、5至12个环原子(即5元至12元杂芳基)或5至10个环原子(即5元至10元杂芳基)以及1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，以及这些杂原子的氧化形式。杂芳基的实例包括吡啶-2(1H)-酮、哒嗪-3(2H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、喹啉-2(1H)-酮、嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基不涵盖如上面定义的芳基或与其重叠。
“磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R为烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、杂芳基或芳基。磺酰基的实例为甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基及甲苯磺酰基。
除非另有指示，否则每当基团的图形表示以单键氮原子结束时，该基团表示-NH基团。类似地，除非以其他方式表述，否则考虑到本领域技术人员的知识，暗示及认为在必要时存在氢原子以完整化合价或提供稳定性。
可使用某些常用替代性化学名称。举例而言，诸如二价“烷基”、二价“芳基”等二价基团也可以分别称为“亚烷基”(alkylene或alkylenyl)、“亚芳基”(arylene或arylenyl)。此外，除非另有明确指示，否则在基团的组合在本文中称作一个部分(例如芳基烷基)时，最后提及的基团含有该部分连接至分子的其余部分所使用的所述原子。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，且该描述包括所述事件或情形发生的情况以及所述事件或情形不发生的情况。此外，术语“任选取代的”是指在指定原子或基团上的任何一个或更多个氢原子可以或不可以通过除氢以外的部分替换。
术语“取代的”意指在指定原子或基团上的任何一个或更多个氢原子通过一个或更多个除氢以外的取代基替换，条件是不超过指定原子的正常价。所述一个或更多个取代基包括，但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、胺基、酰氨基、甲脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚胺基、氧代基、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯(thiocyanate)、硫醇、硫酮，或它们的组合。本文不旨在包括通过用无限地附加的其他取代基(例如，具有取代烷基的取代芳基，该取代烷基自身取代有取代芳基，该取代芳基进一步取代有取代杂烷基等等)定义取代基而获得的聚合物或类似无限结构。除非另外指出，否则本文描述的化合物的连续取代的最大数量为三。例如，用两个其他取代的芳基连续取代取代的芳基受限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，上面的定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，取代有5个氟的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。此类不允许的取代模式是本领域技术人员公知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可以描述本文定义的其他化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括，但不限于“烷基芳基”。除非另有规定，否则在基团被描述为任选取代的情况下，该基团的任何取代基自身是未取代的。
在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或更多个下面的取代基的烷基，其包括羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在额外的实施方案中，“取代的环烷基”是指具有一个或更多个下面的取代基的环烷基，其包括：烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤素、氧代和羟基；“取代的杂环基”是指具有一个或更多个下面的取代基的杂环基，其包括：烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤素、氧代和羟基；“取代的芳基”是指具有一个或更多个下面的取代基的芳基，其包括：卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基；“取代的杂芳基”是指具有一个或更多个下面的取代基的杂芳基，其包括：卤素、烷基、卤代烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基；以及“取代的磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R取代有一个或更多个下面的取代基，其包括：烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其它的实施方案中，所述一个或更多个取代基可以进一步取代有下面的基团：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中的每一个是取代的。在其它的实施方案中，所述取代基可以进一步取代有下面的基团：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中的每一个都是未取代的。
化合物中的一些以互变异构体的形式存在。互变异构体彼此处于平衡。例如，含酰胺化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡存在。不论展示何种互变异构体，且不论互变异构体之间的平衡性质如何，本领域技术人员均将化合物理解为包含酰胺及亚胺酸互变异构体两者。因此，含酰胺化合物应理解为包括其亚胺酸互变异构体。同样，含亚胺酸化合物应理解为包括其酰胺互变异构体。
本文给出的任何式或结构还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式所描绘的结构，除了在于一个或更多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子替换。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如(但不限于)2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及125I。各种同位素标记的本发明化合物是，例如其中并有放射性同位素(如3H、13C及14C)的那些化合物。这些同位素标记的化合物可以用于代谢研究；反应动力学研究；探测或成像技术，如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子放射计算机断层摄影术(SPECT)，包括药物或基质组织分布分析；或适用于患者的放射性治疗。
本发明还包括本发明的化合物，其中1至n个连接至碳原子的氢被氘替换，其中n为分子中氢的数量。这些化合物展现增加的代谢抗性，且因此当向哺乳动物(尤其人类)给药时，可用于增加本发明的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster,“Deuterium IsotopeEffects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。通过本领域公知的方法，例如通过采用其中一个或更多个氢己经替换有氘的起始物质来合成这些化合物。
本发明的氘标记或取代的治疗的化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢及药物动力学)性质，该性质与分布、代谢及排泄相关(ADME)。用较重同位素(诸如氘)取代可以得到由更大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期、降低的剂量需求和/或治疗指数的改善。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。本发明的同位素标记的化合物及其前药一般可以通过进行方案或下文所述的实施例及制备中披露的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。应当理解，上下文中的氘被视为本发明化合物的取代基。
可以通过同位素富集因子来界定此类较重同位素(尤其是氘)的浓度。在本发明的化合物中，未明确指定为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有陈述，否则当位置被明确指定为“H”或“氢”时，应理解该位置在其天然丰度同位素组成中具有氢。因此，在本发明的化合物中，明确指定为氘(D)的任何原子意在表示氘。
在许多情况下，本发明的化合物能够通过胺基和/或羧基或与其类似的基团的存在而形成酸盐和/或碱盐。
术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留该给定化合物的生物学有效性和性质，且在生物学上或其他方面并非不合需要的盐。药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。仅举例而言，衍生自无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括，但不限于伯胺、仲胺及叔胺，诸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺、单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺或混合胺的盐等。仅举例而言，适合的胺的特定的实例包括异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等等。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等的盐。
盐(如TFA盐)可以转化为游离碱/酸或其它的药学上可接受的盐。
如本文使用的，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何的和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌与抗真菌剂、等张与吸收延迟剂等等。这些用于药物活性物质的介质与剂的使用是本领域公知的。除非在任何常用的介质或剂与活性成分不兼容的情况下，否则涵盖其于治疗组合物中的用途。补充活性成分也可以并入组合物中。
“治疗”和“处理”为用于获得有益或需要的结果(包括临床结果)的途径。有益或需要的临床结果可包括以下中的一种或多种：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症产生的一个或更多个症状，和/或减轻疾病或病症的程度)；b)减缓或遏制与疾病或病症相关的一个或更多个临床症状的发展(例如，稳定疾病或病症、预防或延迟疾病或病症的恶化或进展，和/或预防或延迟疾病或病症的扩散(例如转移))；和/或c)缓解疾病，即使临床症状消退(例如，改善疾病状态、提供疾病或病症的部分或完全缓解、增强另一种药物的效果、延迟疾病进展、提高生活质量和/或延长存活期)。
“预防”或“防止”意指促使疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，可以将化合物向处于该疾病或病症风险或具有该疾病或病症的家族史的受试者(包括人类)给药。
“受试者”是指己经成为或将成为治疗、观察或实验的对象的动物，诸如哺乳动物(包括人类)。本文描述的方法可以用于人类治疗和/或兽医学应用。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一个实施方案中，所述受试者为人类。
术语本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，或它们的混合物的“治疗有效量”或“有效量”意指当向受试者给药时足以实现治疗以提供治疗益处(如症状改善或疾病进展减缓)的量。例如，治疗有效量可以为足以降低响应于抑制α4β7整合素活性的疾病或病症的症状的量。治疗有效量可以根据治疗的受试者以及疾病或病症、受试者的重量及年龄、该疾病或病症的严重程度及给药方式而改变，其可以容易地由本领域技术人员判定。
术语“抑制”指示生物活性或过程的基线活性降低。“抑制α4β7整合素的活性”或其变体是指相对于在不存在本申请的化合物的情况下的α4β7整合素的活性，直接或间接响应于本申请的化合物存在的α4β7整合素的活性降低。“抑制α4β7”是指相对于在不存在本文描述的化合物的情况下的α4β7整合素的活性，直接或间接响应于本文描述的化合物的存在的α4β7整合素活性的降低。在一些实施方案中，α4β7整合素活性的抑制可以于治疗之前的同一受试者进行比较或与未接受治疗的其他受试者进行比较。
化合物
本文提供具有α4β7整合素抑制剂功能的化合物。在一方面，提供了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045808300000141
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和L如上所定义。
在另一个方面，提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045808300000142
L选自键、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*和-N(H)-C(O)-*；其
中*指示L至R1的连接点；
R1选自A1、A2、A3和A4；
A1为5-10元杂芳基，其含有独立地选自S、N和O的一至五个杂原子；其中A1任选地包含一至三个C(O)；并且其中A1任选地取代有一至六个Ra；
A2为C6-10芳基，其任选取代有一至六个Ra；并且
A3为C5-10环烷基或5-14元杂环基；其中A3任选取代有一至四个独立地选自氧代和Ra的基团；并且
其中每一个Ra独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)m-C1-6烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基；
其中Ra的每一个C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、
5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
并且
其中Ra的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和-S(O)m-C1-6烷基任选地取代有一至三个Ra3，其中每一个Ra3独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
其中Ra3的每一个C3-8环烷基和3-6元杂环基任选地取代有一至三个Ra4；并且每一个Ra4独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
每一个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)nRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)nNRb1Rb2、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-12元杂环基；
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基和C1-8卤代烷氧基任选地取代有一至两个Rc；其中每一个Rc独立地选自叠氮基、氧代基、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rc的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C6-10芳基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至五个Rb；并且
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C3-12环烷基和3-12元杂环基独立地任选取代有一至六个独立地选自下面的基团：＝CRb1Rb2和Rb；
其中每一个Rb独立地选自叠氮基、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
其中每一个Rb1和Rb2独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-8元杂环基；
其中Rb1和Rb2的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；并且
其中Rb1和Rb2的每一个C1-8烷基和C1-8卤代烷基任选地取代有一至两个Rb5；
其中Rb3为C1-4亚烷基；
其中Rb4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb4的每一个C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个Rb6；
其中每一个Rb5独立地选自氰基、羟基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；并且Rb5的每一个C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和苯基；并且
其中每一个Rb6独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基；其中Rb6的每一个C3-6环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；或
R2与R3、R3与R4、或R5与R6和与其结合的原子一起形成C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或5-6元杂环基；其中每一个C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和5-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-4亚烷基-C3-8环烷基、C1-4亚烷基-C6-10芳基和C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)；每一个R7、R8、R9、R10和R11独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和-NRa1Ra2；
R13选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；并且
R14选自H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-C(O)NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)；
其中R14的C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；或
R14与结合到R13上的N一起形成5元杂环基；其中所述5元杂环基任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C6-10芳基；其中所述C6-10芳基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基；
每一个Ra1和Ra2独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
m选自0、1和2；并且
n选自1和2。
在另一个方面，提供了式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045808300000181
其中R1、R2、R3、R5、R6、R14、Rb1和Rb2如上面的式(I)、(II)或本发明其它地方所定义的。
在另一个方面，提供了式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045808300000182
其中R1、R2、R3、R5、R6、R14和Rb如上面的式(I)、(II)或本发明其它地方所定义的。X1选自CRx1和N；并且X2选自CRx1Rx2、NRx2、O和S(O)2。Rx1选自H和Rb；并且Rx2选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。p选自0、1和2。q选自0、1、2、3和4。
在另一个方面，提供了式(IIc)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045808300000191
其中R1、R2、R3、R5、R6、R14和Rb4如上面的式(I)、(II)或本发明其它地方所定义的。
在另一个方面，提供了式(IId)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045808300000192
每一个Y1、Y2、Y3、Y4和Y5独立地选自CRy和N。Ry选自H和Ra。Ra、R2、R3、R4、R5、R6和R14如上面的式(I)、(II)或本发明其它地方所定义的。
在另一个方面，提供了式(IIe)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045808300000193
其中Ra、R2、R4、R6和R14如上面的式(I)、(II)或本发明其它地方所定义的。u选自0、1、2、3、4和5。
在另一个方面，提供了式(IIf)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045808300000201
其中Ry独立地选自H和Ra。Ra、R2、R4、R6和R14如上面的式(I)、(II)或本发明其它地方所定义的。
在另一个方面，提供了式(IIg)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045808300000202
其中Ra、R2、R3、R4、R5、R6和R14如上面的式(I)、(II)或本发明其它地方所定义的。Y3、Y4和Y5如式(IId)或本发明其它地方所定义的。每一个Ry独立地选自H和Ra。
在另一个方面，提供了式(IIh)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045808300000203
其中R2、R3、R4、R5、R6和R14如上面的式(I)、(II)或本发明其它地方所定义的。每一个Ry独立地如上面的式(IId)或本发明其它地方所定义的。
在另一个方面，提供了式(IIi)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045808300000211
其中Ra、R2、R3、R4、R5、R6和R14如上面的式(I)、(II)或本发明其它地方所定义的。r选自0、1、2、3、4、5和6。
在式(I)或(II)的一些实施方案中，L为键。在一些实施方案中，L为–O-。在一些实施方案中，L为-C(O)-N(H)-*。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的一些实施方案中，R1选自苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、三唑基、吡唑基、苯并噻唑基、吡啶酮基、喹啉酮基、异喹啉酮基、喹唑啉二酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、哒嗪酮基、喹唑啉酮基、苯并呋喃、四氢环戊二烯并[b]吡啶酮基、萘啶酮基、色满基、异色满基和色烯酮基。每一个R1独立地任选取代有一至四个Ra。在一些实施方案中，R1选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异噁唑基、吡啶酮基、喹啉酮基、喹唑啉二酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、喹唑啉酮基、苯并呋喃和色烯酮基，并且每一个R1独立地任选取代有一至四个Ra。
在式(I)或(II)的一些实施方案中，“R1-L-”选自
Figure BDA0003045808300000212
Figure BDA0003045808300000221
Figure BDA0003045808300000222
每一个“R1-L-”任选取代有一至四个Ra。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自卤素、氰基、羟基、NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-(3-6元杂环基)和苯基。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自F、Cl、CN、OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3和-OCF3。
在式(I)或(II)的一些实施方案中，“R1-L-”选自
Figure BDA0003045808300000223
Figure BDA0003045808300000231
Figure BDA0003045808300000232
每一个“R1-L-”任选取代有一至四个Ra。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自卤素、氰基、羟基、NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基和苯基。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自F、Cl、CN、OH、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3和-OCF3。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003045808300000233
Figure BDA0003045808300000234
Figure BDA0003045808300000235
每一个R1任选取代有一至四个Ra。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003045808300000241
Figure BDA0003045808300000242
Figure BDA0003045808300000243
每一个R1任选取代有一至四个Ra。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003045808300000244
Figure BDA0003045808300000245
Figure BDA0003045808300000246
每一个R1任选取代有一至四个Ra。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自卤素、CN、-OH、NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基和苯基。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自F、Cl、OH、CN、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3和-OCF3。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003045808300000251
Figure BDA0003045808300000252
每一个R1任选取代有一至四个Ra。
在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自卤素、CN、-OH、NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基和苯基。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自F、Cl、OH、CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3和-OCF3。
在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自F、Cl、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3和-CF3。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003045808300000253
其任选地取代有一至三个Ra。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自F、Cl、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3和-CF3。在一些实施方案中，R1取代有-CH3。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的一些实施方案中，R1取代有一至三个Ra，其独立地选自卤素、CN、OH、NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C3-6环烷基。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自F、Cl、CN、OH、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、
Figure BDA0003045808300000254
Figure BDA0003045808300000261
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-O-环丙基、-O-CH2-环丙基、-O-环丁基、-O-CH2环丁基、-O-环戊基、-O-CH2环戊基、-O-环己基、-O-CH2环己基和-O-苯基。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自F、Cl、CN、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-CH2OCH2CH3和-OCF3。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003045808300000262
Figure BDA0003045808300000271
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003045808300000272
Figure BDA0003045808300000281
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003045808300000282
Figure BDA0003045808300000283
Figure BDA0003045808300000291
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003045808300000292
Figure BDA0003045808300000293
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003045808300000294
Figure BDA0003045808300000301
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003045808300000302
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的一些实施方案中，“R1-L-”为-O-C(O)-NRa1Ra2。在一些实施方案中，每一个Ra1与Ra2独立地选自H和C1-4烷基。在一些实施方案中，每一个Ra1与Ra2独立地选自H、CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2和-C(CH3)3。在一些实施方案中，每一个Ra1与Ra2独立地选自H、CH3和-CH2CH3。在一些实施方案中，Ra1与Ra2均为CH3。在一些实施方案中，“R1-L-”为-O-C(O)-N(CH3)2。
在式(I)或(II)的一些实施方案中，R2和R3形成C3-6环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基或5-6元杂芳基包含一个或两个N。在一些实施方案中，C3-6环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基取代有一个或两个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和C1-4亚烷基-苯基。在一些实施方案中，C3-6环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基取代有一个或两个独立地选自下面的基团：Cl、-CH3、环丙基和-CH2-苯基。
在式(I)或(II)的一些实施方案中，R3和R4形成C3-6环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基或5-6元杂芳基包含一个或两个N。在一些实施方案中，C3-6环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基取代有一个或两个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和C1-4亚烷基-苯基。在一些实施方案中，C3-6环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基取代有一个或两个独立地选自下面的基团：Cl、-CH3、环丙基和-CH2-苯基。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，每一个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、卤素、CN、OH、-NRb1Rb2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基。在一些实施方案中，每一个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、卤素、CN、OH、-NRb1Rb2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。在一些实施方案中，每一个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、F、Cl、CN、OH、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，每一个R2与R6独立地选自H、卤素、CN、OH、-NRb1Rb2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。在一些实施方案中，每一个R2与R6独立地选自F、Cl、CN、OH、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，R2与R6均为F。在一些实施方案中，R6为-CH3。在一些实施方案中，每一个R3与R5独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和C3-6环烷基。在一些实施方案中，每一个R3与R5独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。在一些实施方案中，每一个R3与R5独立地选自H、F、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3和-OCH3。在一些实施方案中，R3与R5均为H。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R2为F，并且R6为-CH3。
在式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R4选自H、-NRb1Rb2、-NRb1S(O)nRb4和3-8元杂环基。在一些实施方案中，R4的3-8元杂环基含有一至两个独立地选自S、N、O和S(O)2的杂原子或基团。
在式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R4为-NRb1Rb2。在一些实施方案中，每一个Rb1与Rb2独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、苯基和3-8元杂环基。在一些实施方案中，3-8元杂环基含有一至两个独立地选自N和O的原子。在一些实施方案中，Rb1选自H、C1-4烷基和C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，Rb1选自H和CH3。在一些实施方案中，Rb2选自C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基。在一些实施方案中，Rb2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基。在一些实施方案中，Rb1为H且Rb2选自C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基和5-6元杂环基。在一些实施方案中，Rb1为H且Rb2为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，Rb2为-C1-5亚烷基-CF3。在一些实施方案中，Rb2选自-亚甲基-CF3、-亚乙基-CF3、-亚丙基-CF3、-亚丁基-CF3和-亚戊基-CF3。在一些实施方案中，Rb2为-C1-5亚烷基-CF3，其取代有一至两个Rb5。在一些实施方案中，每一个Rb5独立地选自羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基。在一些实施方案中，每一个Rb5独立地选自C3-6环烷基、4-6元杂环基和苯基。Rb5的每一个C3-6环烷基、4-6元杂环基和苯基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRb1Rb2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，Rb5选自环丙基、环丁基、环戊基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和苯基；并且每一个Rb5任选地取代有一个选自下面的基团：F、Cl、CN、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。在一些实施方案中，Rb5为苯基。在一些实施方案中，Rb5为苯基，其取代有一个或两个独立地选自下面的基团：F、Cl、CN、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。在一些实施方案中，Rb5为苯基，其取代有一个或两个独立地选自下面的基团：F、Cl、CN和-CF3。在一些实施方案中，Rb5为未取代的苯基。
在式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R4选自
Figure BDA0003045808300000321
Figure BDA0003045808300000322
在式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R4选自
Figure BDA0003045808300000323
Figure BDA0003045808300000324
Figure BDA0003045808300000331
在式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R4为
Figure BDA0003045808300000332
在式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R4为3-8元杂环基，其任选地取代有一至三个Rb；并且每一个Rb独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，每一个R4任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：F、Cl、CN、-OH、-CH3、-CH(CH3)2和-CF3。
在式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R4为3-8元螺环、稠合的或桥连的杂环基。在一些实施方案中，R4选自氮杂环丁烷基、氮杂环丙基、咪唑烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、1,1-二氧化物-硫代吗啉基和奎宁环基；并且每一个R4任选地取代有一至三个Rb。在一些实施方案中，R4选自吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基和吡咯烷基；每一个R4任选地取代有一至三个Rb。在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自F、Cl、CN、-OH、-CH3、-CH(CH3)2和-CF3。
在式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R4为螺环基，其任选地取代有一至三个Rb。在一些实施方案中，R4为氮杂螺环庚烷基。在一些实施方案中，R4为氮杂螺[3.3]庚烷基。在一些实施方案中，R4为氮杂螺[2.4]庚烷基。在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自F、Cl、CN、-OH、-CH3、-CH(CH3)2和-CF3。
在式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R4为稠合的或桥连的杂环基，其任选地取代有一至三个Rb。在一些实施方案中，每一个R4独立地选自氮杂二环[3.1.0]己烷基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[2.2.2]辛烷基和氧杂-氮杂二环[2.2.2]辛烷基；每一个R4任选地取代有一至三个Rb。每一个Rb独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自F、Cl、CN、-OH、-CH3、-CH(CH3)2和-CF3。
在式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R4选自
Figure BDA0003045808300000341
Figure BDA0003045808300000342
Figure BDA0003045808300000343
并且每一个R4任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、OH、CN、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。
在式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R4选自
Figure BDA0003045808300000344
Figure BDA0003045808300000345
Figure BDA0003045808300000351
并且每一个R4任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：F、Cl、OH、CN、NH2、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、C3-6环烷基和-CH2C3-6环烷基。
在式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R4选自
Figure BDA0003045808300000352
Figure BDA0003045808300000353
在式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R4选自
Figure BDA0003045808300000354
Figure BDA0003045808300000355
Figure BDA0003045808300000361
在式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R4选自
Figure BDA0003045808300000362
Figure BDA0003045808300000363
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0003045808300000364
在式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R4为-NHS(O)2Rb4。在一些实施方案中，Rb4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和苯基。在一些实施方案中，Rb4选自-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3和苯基。在一些实施方案中，苯基任选取代有吡啶基，该吡啶基任选地取代有一个或两个独立地选自下面的基团：卤素和C1-4烷基。在一些实施方案中，所述吡啶基任选地取代有一个或两个独立地选自下面的基团：F和-CH3。
在式(I)、(II)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R4选自
Figure BDA0003045808300000371
Figure BDA0003045808300000372
在式(IIb)的一些实施方案中，X1为CH或N。在一些实施方案中，X1为N。在一些实施方案中，X2选自CH2、NRx2、O和S(O)2。在一些实施方案中，X1为N且X2为O。在一些实施方案中，X1为N且X2为CH2。在一些实施方案中，X1为N且X2为S(O)2。在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自F、OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2和-CF3。
在式(IIb)的一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2.
在式(IId)的一些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5为CRy。在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的至少一者为N。在一些实施方案中，Y1为N；并且Y2、Y3、Y4和Y5为CRy。在一些实施方案中，Y2为N；并且Y1、Y3、Y4和Y5为CRy。在一些实施方案中，Y3为N；并且Y1、Y2、Y4和Y5为CRy。在一些实施方案中，Y1和Y5为N；并且Y1、Y2和Y3为CRy。
在式(IId)、(IIf)、(IIg)或(IIh)的一些实施方案中，每一个Ry独立地选自H、卤素、羟基、CN、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，每一个Ry独立地选自H、F、Cl、CN、OH、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、
Figure BDA0003045808300000373
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-O-环丙基、-O-CH2-环丙基、-O-环丁基、-O-CH2环丁基、-O-环戊基、-O-CH2环戊基、-O-环己基、-O-CH2环己基和-O-苯基。在一些实施方案中，每一个Ry独立地选自H、F、Cl、OH、CN、-NH2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-CH2OCH2CH3和-OCF3。在一些实施方案中，每一个Ry独立地选自H、F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-CH2OCH2CH3和-OCF3。
在式(IIe)的一些实施方案中，u选自1、2和3。在一些实施方案中，u为3。
在式(IIg)的一些实施方案中，Y3、Y4和Y5独立地选自CRy和N；其中Ry选自H和Ra。在一些实施方案中，Y3为N；并且Y4和Y5为CRy。在一些实施方案中，Y5为N；并且Y3和Y4为CRy。在一些实施方案中，每一个Ry独立地选自H、F、Cl、CN、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3和-OCH3。在一些实施方案中，每一个Rx1独立地选自H、F、Cl、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。
在式(IIi)的一些实施方案中，r选自1、2和3。在一些实施方案中，r为3。
在式(I)或(II)的一些实施方案中，每一个R7、R8、R9、R10和R11独立地选自H、F、Cl、CN、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，每一个R7、R8、R9、R10和R11选自H、F、CN、-N(CH3)2、-CH3和-CF3。在一些实施方案中，每一个R7至R11选自H、F和-N(CH3)2。在一些实施方案中，R7至R11为H。在一些实施方案中，R7选自H、F、CN、-N(CH3)2、-CH3和-CF3。在一些实施方案中，R7为F。在一些实施方案中，R8选自H、F、CN、-N(CH3)2、-CH3和-CF3。在一些实施方案中，R8为F。在一些实施方案中，R10选自H、F、CN、-N(CH3)2、-CH3和-CF3。在一些实施方案中，R10为F或-N(CH3)2。在一些实施方案中，R11为-CH3。
在式(I)的一些实施方案中，R12为H。在一些实施方案中，R12为-CH3。
在式(I)的一些实施方案中，R13为H。在一些实施方案中，R13为-CH3。
在式(I)的一些实施方案中，每一个R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13为H。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R14选自C1-6烷基、C3-8环烷基和4-6元杂环基。在一些实施方案中，R14的每一个C3-8环烷基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R14选自-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-C(O)NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4亚烷基-NRa1Ra2和-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，当施用(administered)于生物系统时，由于化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应，所提供的酯产生其中R14为氢的活性成分。
在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的一些实施方案中，R14选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2C(O)N(CH3)2、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-CH2-O-C(O)CH3、-(CH2)2-O-C(O)CH3、-CH2-O-C(O)C(CH)3、-(CH2)2-O-C(O)C(CH)3、-CH2-O-C(O)-O-CH3、-CH(CH3)-O-C(O)-O-CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2、-CH2-O-C(O)-O-C(CH3)3、-(CH2)2C(O)CH3、
Figure BDA0003045808300000391
在一些实施方案中，R14选自H、-CH2-O-C(O)C(CH)3、-CH(CH3)-O-C(O)-O-CH3、
Figure BDA0003045808300000392
在一些实施方案中，R14与结合到R13上的N一起形成5元杂环基。在一些实施方案中，所述5元杂环基取代有一至两个独立地选自下面的基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C6-10芳基。在一些实施方案中，所述5元杂环基取代有一至两个独立地选自下面的基团：CH3、CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3和苯基。在一些实施方案中，所述5元杂环基取代有苯基，且苯基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，R14为H。
在一些实施方案中，R14为CH3或CH2CH3。在一些实施方案中，R14为CH3。在一些实施方案中，R14为CH2CH3。
在一些实施方案中，本发明的化合物选自实施例1-354。
在一些实施方案中，本发明的化合物选自实施例355-406。在一些实施方案中，本发明的化合物选自实施例407-496。
在一些实施方案中，本发明的化合物选自：
Figure BDA0003045808300000401
Figure BDA0003045808300000411
在另一个方面，提供了式(J)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045808300000421
其中：
L选自键、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*和-N(H)-C(O)-*；其中*指示L至R1的连接点；
R1选自A1、A2、A3和A4；
A1为5-10元杂芳基，其含有独立地选自S、N和O的一至五个杂原子；其中A1任选地包含一至三个C(O)；并且其中A1任选地取代有一至六个Ra；
A2为C6-10芳基，其任选取代有一至六个Ra；
A3为C5-10环烷基或5-14元杂环基；其中A3任选取代有一至四个独立地选自氧代和Ra的基团；并且
A4为-NRa1Ra2；
其中每一个Ra独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)m-C1-6烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基；
其中Ra的每一个C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、
C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
并且
其中Ra的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和-S(O)m-C1-6烷基任选地取代有一至三个Ra3，其中每一个Ra3独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
其中Ra3的每一个C3-8环烷基和3-6元杂环基任选地取代有一至三个Ra4；并且每一个Ra4独立地选自卤素、
氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
每一个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)nRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)nNRb1Rb2、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-12元杂环基；
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基和C1-8卤代烷氧基任选地取代有一至两个Rc；其中每一个Rc独立地选自叠氮基、氧代基、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rc的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C6-10芳基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至五个Rb；并且
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C3-12环烷基和3-12元杂环基独立地任选取代有一至六个独立地选自下面的基团：＝CRb1Rb2和Rb；
其中每一个Rb独立地选自叠氮基、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
其中每一个Rb1与Rb2独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-8元杂环基；
其中Rb1与Rb2的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；并且
其中Rb1与Rb2的每一个C1-8烷基和C1-8卤代烷基任选地取代有一至两个Rb5；
其中Rb3为C1-4亚烷基；
其中Rb4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中的Rb4每一个C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个Rb6；
其中每一个Rb5独立地选自氰基、羟基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；并且Rb5的每一个C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和苯基；并且
其中每一个Rb6独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基；其中Rb6的每一个C3-6环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；或者
R2与R3、R3与R4、或R5与R6和与其结合的原子一起形成C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或5-6元杂环基；其中每一个C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和5-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-4亚烷基-C3-8环烷基、C1-4亚烷基-C6-10芳基和C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)；每一个R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和-NRa1Ra2；
R13选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R15选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、3-14元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-C(O)NRa1Ra2和-L1-R16；
其中L1选自-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-C(O)-、-C1-4亚烷基-O-C(O)-、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-C(O)-O-、-C1-4亚烷基-C(O)-O-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-O-、-C1-4亚烷基-O-C(O)-O-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-NRa1C(O)-O-和-C1-4亚烷基-O-C(O)-NRa1-；并且
其中R16选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-14元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
其中R15与R16的每一个C3-10环烷基、3-14元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有一至四个独立地选自的基团卤素、羟基、-COORb7、-NRa1Ra2、-S(O)2Ra5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和-C1-4亚烷基-NRa1Ra2；
每一个Ra1与Ra2独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
Ra5为C1-6烷基；
Rb7独立地选自H与C1-6烷基；
m选自0、1和2；并且
n选自1和2。
在式(J)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中所述化合物为式(Ja)的化合物：
Figure BDA0003045808300000461
其中每一个Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自CRy和N；其中每一个Ry独立地选自H和Ra；并且其中Rz选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基和3-6元杂环基。
在式(J)或(Ja)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中所述化合物为式(Jb)的化合物：
Figure BDA0003045808300000462
其中每一个Y2与Y4独立地选自CRy和N。每一个Ry独立地选自H和Ra。Rz选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基和3-6元杂环基。X1选自CRx1和N。X2选自CRx1Rx2、NRx2、O和S(O)2。Rx1选自H和Rb；并且Rx2选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。q选自0、1、2和3；并且r选自0、1和2。
在式(J)或(Ja)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中所述化合物为式(Jc)的化合物：
Figure BDA0003045808300000471
其中Rz选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；并且其中r选自0、1、2和3。
在式(J)、(Ja)、(Jb)或(Jc)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中所述化合物为式(Jd)的化合物：
Figure BDA0003045808300000472
其中Rz选自H、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3和-CH2CH3；X1选自CRx1和N。X2选自CRx1Rx2、NRx2、O和S(O)2。Rx1选自H和Rb；并且Rx2选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。q选自0、1、2和3；并且r选自0、1、2和3。
在式(J)、(Ja)、(Jb)、(Jc)或(Jd)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中所述化合物为式(Je)的化合物：
Figure BDA0003045808300000473
其中X1选自CRx1和N。X2选自CRx1Rx2、NRx2、O和S(O)2。Rx1选自H和Rb；并且Rx2选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。q选自0、1、2和3。
在式(J)或(Ja)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中所述化合物为式(Jf)的化合物：
Figure BDA0003045808300000481
其中每一个Y1和Y4独立地选自CRy和N。每一个Ry独立地选自H和Ra。Rz选自H、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3和-CH2CH3。X1选自CRx1和N。X2选自CRx1Rx2、NRx2、O和S(O)2。Rx1选自H和Rb；并且Rx2选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。q选自0、1、2和3；并且r选自0、1和2。
在式(J)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，其中所述化合物为式(Jg)的化合物：
Figure BDA0003045808300000482
其中每一个Z1、Z2、Z3和Z4独立地选自CRy1Ry2、NRz1和O；其中每一个Ry1和Ry2独立地选自H和Ra；并且其中每一个Rz和Rz1独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基和3-6元杂环基。
在式(I)或(J)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003045808300000491
Figure BDA0003045808300000492
其中每一个R1取代有一至四个Ra。在一些实施方案中，Ra为C1-4烷基。在一些实施方案中，Ra为-CH3。在一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003045808300000493
Figure BDA0003045808300000494
在式(I)或(J)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003045808300000495
Figure BDA0003045808300000496
每一个R1任选取代有一至四个Ra。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自卤素、CN、-OH、NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基和苯基。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自F、Cl、OH、CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自-N(CH3)2、-CH3、-OCH3和-CF3。
在式(I)或(J)的一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003045808300000501
Figure BDA0003045808300000502
Figure BDA0003045808300000503
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003045808300000504
在式(I)或(J)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003045808300000505
其取代有一至两个Ra。每一个Ra独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基。在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003045808300000506
在式(J)、(Ja)或(Jc)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3和R5为H。
在式(J)、(Ja)、(Jb)、(Jc)、(Jd)、(Je)或(Jf)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每一个R2和R6独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基和3-7元杂环基。在一些实施方案中，每一个R2和R6独立地选自F、Cl、-CH3、-CD3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-NH2和-N(CH3)2。在一些实施方案中，每一个R2和R6独立地选自F、Cl和-CH3。
在一些实施方案中，R2为F，并且R6为-CH3。在一些实施方案中，每一个R2和R6独立地选自F和Cl。在一些实施方案中，R2和R6为F。
在式(J)、(Ja)、(Jb)、(Jc)、(Jd)、(Je)或(Jf)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为
Figure BDA0003045808300000511
其取代有一至三个Rb。在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，Rb独立地选自-CH3、-CF3和-OCF3。在一些实施方案中，Rb为-CF3。在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0003045808300000512
在式(Ja)或(Jb)的一些实施方案中，Y2为N。在式(Ja)或(Jb)的一些实施方案中，Y2为N，且Y4为CH。在式(Ja)的一些实施方案中，Y1、Y3和Y4为CRy。在式(Ja)的一些实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4的至少一者为N。在一些实施方案中，Y4为CH。在式(Ja)的一些实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4为CRy。
在式(Jf)的一些实施方案中，Y1为N。在一些实施方案中，Y4为N。在一些实施方案中，Y1和Y4均为N。
在式(Ja)、(Jb)、(Jc)、(Jd)或(Jf)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Rz为-CH3。
在式(Jb)、(Jd)、(Je)或(Jf)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X1为N。
在式(Jb)、(Jd)、(Je)或(Jf)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X2为O。在一些实施方案中，X1为N，并且X2为O。
在式(Jb)、(Jd)、(Je)或(Jf)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，q为1。
在式(Jb)、(Jd)、(Je)或(Jf)的一些实施方案中，每一个Rb独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。在一些实施方案中，Rb为C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，Rb独立地选自-CH2F、-CHF2和-CF3。在一些实施方案中，Rb为CF3。
在式(J)、(Ja)、(Jb)、(Jc)、(Jd)、(Je)或(Jf)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R15选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基和C6-10芳基。在一些实施方案中，R15选自H、C1-6烷基和苯基；并且苯基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。在一些实施方案中，R15选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基和苯基。在一些实施方案中，R15选自H、甲基、乙基和苯基。在一些实施方案中，R15为H。在一些实施方案中，R15为甲基。在一些实施方案中，R15为乙基。在一些实施方案中，R15为苯基。在一些实施方案中，R15为苯基，其取代有一个选自下面的基团：F、-CH3、-CF3、-OCF3和-(CH2)2N(CH2CH3)2。在一些实施方案中，R15为-CH2CH2N(CH2CH3)2。
在式(J)、(Ja)、(Jb)、(Jc)、(Jd)、(Je)或(Jf)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R15为-L1-R16。在一些实施方案中，L1选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-O-C(O)-C1-4烷基和-CH2-O-C(O)-O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R16选自-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH3、苯基、吡啶基、咪唑基、四氢呋喃基、吗啉基和四氢吡喃基。R16的每一个苯基、吡啶基、咪唑基、四氢呋喃基、吗啉基和四氢吡喃基任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：F、-CH3、-CH2CH3、羟基和–COOH。
在式(J)、(Ja)、(Jb)、(Jc)、(Jd)、(Je)或(Jf)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R15选自H、-CH3、-CH2CH3、
Figure BDA0003045808300000521
Figure BDA0003045808300000522
Figure BDA0003045808300000531
在式(J)、(Ja)、(Jb)、(Jc)、(Jd)、(Je)或(Jf)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R15选自H、-CH3和-CH2CH3。在一些实施方案中，R15为H。在一些实施方案中，R15为-CH2CH3。
在式(Jg)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z1为O。在一些实施方案中，Z2为O。在一些实施方案中，Z3为O。在一些实施方案中，Z4为O。在一些实施方案中，Z1为NRz1。在一些实施方案中，Z2为NRz1。在一些实施方案中，Z3为NRz1。在一些实施方案中，Z4为NRz1。在一些实施方案中，Rz1选自H、-CH3和-CH2CH3。在一些实施方案中，Rz1为H。
在式(Jg)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Rz为-CH3。
在式(Jg)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3和R5为H。
在式(Jg)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每一个R2和R6独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基和3-7元杂环基。在一些实施方案中，每一个R2和R6独立地选自F、Cl、-CH3、-CD3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-NH2和-N(CH3)2。在一些实施方案中，每一个R2和R6独立地选自F、Cl和-CH3。在一些实施方案中，R2为F，并且R6为-CH3。在一些实施方案中，每一个R2和R6独立地选自F和Cl。在一些实施方案中，R2和R6为F。
在式(Jg)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R4为
Figure BDA0003045808300000532
其取代有一至三个Rb。在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。在一些实施方案中，Rb独立地选自-CH3、-CF3和-OCF3。在一些实施方案中，Rb为-CF3。在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0003045808300000541
在式(Jg)或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R15选自H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3。在一些实施方案中，R15为H。在一些实施方案中，R15为-CH3。在一些实施方案中，R15为-CH2CH3。在一些实施方案中，R15为-CH2CH2CH3。
在一些实施方案中，本发明的化合物选自：
Figure BDA0003045808300000542
Figure BDA0003045808300000551
Figure BDA0003045808300000561
Figure BDA0003045808300000571
在一些实施方案中，本发明的化合物选自：
Figure BDA0003045808300000572
Figure BDA0003045808300000581
还提供了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，或它们的混合物，其中连接到碳原子的1到n个氢原子可以被氘原子或D替换，其中n是分子中的氢原子数。如本领域知晓的，氘原子是氢原子的非放射性同位素。这些化合物可以增加代谢抗性(resistance to metabolism)，并且因此可以用于向哺乳动物给药时，增加本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，或它们的混合物的半衰期。参加，例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,TrendsPharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域公知的方式合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子己经被氘替换的起始物质。
在一些实施方案中，本发明的化合物含有一至六个氘(2H或D)。在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6的一者含有一至六个D。在一些实施方案中，R6含有一至六个D。在一些实施方案中，R6是CD3。
还提供了本文描述的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理上可接受的”是指可用于制备适合兽用(veterinary)或人用(human)药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其它物质。“药学上可接受的盐”或“生理上可接受的盐”包括，例如，与无机酸形成的盐和与有机酸形成的盐。此外，如果本文描述的化合物作为酸加成盐获得，则可以通过碱化该酸盐的溶液获得游离碱。相反，如果产品是游离碱，则加成盐，特别是药学上可接受的加成盐，可以根据从碱性化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将该游离碱溶解在适当的有机溶剂中并用酸处理该溶液来产生。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
“溶剂化物”是通过溶剂与化合物的相互作用而形成。还提供了本文描述的化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文描述的化合物的水合物。
“前药”是药物的生物非活性衍生物；向人体给药后，其根据某些化学或酶途径转化为生物活性母体药物。
在某些实施方案中，提供了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物的旋光异构体、外消旋体，或上述物质的其它混合物。在这些情况下，单一对映异构体或非对映异构体(即光学活性形式)，可以通过不对称合成或外消旋体的拆分获得。外消旋体的拆分可以通过，例如，常规方法实现(如存在拆分剂时进行结晶，或使用，例如，手性高压液相色谱(HPLC)柱进行色谱分离。此外，还提供了本文描述的羟基脒化合物的Z型和E型(或顺式和反式形式)。具体地，对于所有的碳-碳双键以及羟基脒键，即使仅命名了一个构型(designation)，Z型和E型也包括在内。
在手性未指定但存在的情况下，应当理解该实施方案涉及具体的非对映异构体形式或对映异构体富集形式；或这些化合物的外消旋混合物或非外消旋混合物(scalemicmixture)。
“对映异构体”是一对互成不重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋的”混合物。比例不是1:1的对映异构体混合物是“非外消旋”混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但异构体间不是互成镜像的立体异构体。
“位阻异构体”是由于单键旋转受阻而产生的立体异构体，其中阻碍该键旋转的阻碍足够高，以允许分离出单一的立体异构体。
在某些实施方案中，提供了本文描述的化合物或药学上可接受的盐中的位阻异构体。
本文提供的化合物，其包括本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，或它们的混合物，其可以包括外消旋混合物，或含有一种对映异构体过量的对映异构体的混合物，或单一非对映异构体，或非对映异构体混合物。这些化合物的所有这些异构体形式明确地包括在本文中，如同每个和每种异构体形式被具体地和单独地列出一样。
在某些实施方案中，还提供了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或它们的混合物的螯合物、非共价络合物，和上述物质的混合物。“螯合物”是通过化合物在两个(或更多)点上与金属离子配位而形成的。“非共价络合物”是通过化合物与另一个分子相互作用而形成的，其中共价键不在该化合物与该分子之间形成。例如，络合作用可以通过范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称为离子键)出现。
化合物的治疗用途
本文所述的方法可应用于体内或离体细胞群。“体内”意指在活的个体内，如在动物或人体内。在上下文中，可在个体中在治疗学上使用本文中所述的方法。“离体”意指在活的个体外部。离体细胞群体的实例包括体外细胞培养物及生物样品，包括从个体获得的流体或组织样品。这些样品可通过本领域熟知的方法获得。示例性的生物流体样品包括血液、脑脊髓液、尿液及唾液。示例性的组织样品包括肿瘤及其活检样品。在上下文中，本发明可用于各种目的，包括治疗及实验目的。例如，本发明可离体使用以就指定适应症、细胞类型、个体及其他参数来测定α4β7整合素抑制剂的最佳给药方案时间表及/或剂量。从这些用途搜集的信息可用于实验目的或临床中以设定体内治疗方案。本发明可适合的其他离体用途如下所述或对本领域技术人员而言应为明了的。所选化合物可进一步表征以检查在人类或非人类受试者中的安全性或耐受剂量。这些性质可使用本领域技术人员通常己知的方法检查。
在一些实施方案中，本文描述的化合物，例如，式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)或(IIi)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体或氘代类似物，可以用于治疗患有或怀疑具有疾病状态、障碍和病症(也统称为“适应症”)的患者，所述疾病状态、障碍和病症响应于或据信响应于α4β7整合素活性的抑制。在一些实施方案中，本文描述的化合物可以用于抑制α4β7整合素的活性。在一些实施方案中，本文描述的化合物可以用于抑制过度或破坏性免疫反应或细胞(例如癌细胞)的生长或增殖或抑制免疫抑制。
在一些实施方案中，本文描述的化合物，例如式(J)、(Ja)、(Jb)、(Jc)、(Jd)、(Je)或(Jf)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体或氘代类似物，可以用于治疗患有或怀疑具有疾病状态、障碍和病症(也统称为“适应症”)的患者，所述疾病状态、障碍和病症响应于或据信响应于α4β7整合素活性的抑制。在一些实施方案中，本文描述的化合物可以用于抑制α4β7整合素的活性。在一些实施方案中，本文描述的化合物可以用于抑制过度或破坏性免疫反应或细胞(例如癌细胞)的生长或增殖，或抑制免疫抑制。
方法
在一些实施方案中，本发明提供了可用作α4β7整合素的抑制剂的本文描述的化合物。在一些实施方案中，本发明提供了治疗炎性疾病或病症的方法，其包括给药本文描述的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本文描述的化合物和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本文描述的化合物和至少一种额外的治疗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明提供了用于疗法的本文描述的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了本文描述的化合物，其用于制备用于治疗本文所述的疾病或病症的药物。
在一些实施方案中，提供了本文描述的化合物，其可用于在可顺应于(amenable)通过抑制α4β7整合素治疗的患者中治疗疾病或病症。可以使用本文描述的化合物治疗的疾病或病症包括实体瘤、糖尿病、炎性疾病、移植物抗宿主病、原发性硬化性胆管炎、HIV、自身免疫性疾病、炎性肠病(IBD)、酒精性肝炎、系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮性肾炎。
在一些实施方案中，提供了本文描述的化合物，其可用于治疗至少部分由α4β7整合素介导患者中的炎性疾病或病症。
“给药”(“Administering”或“administration”)是指向患者递送一种或多种治疗剂。在一些实施方案中，给药是单一疗法，其中本文描述的化合物是向需要疗法的患者给药的唯一活性成分。在另一个实施方案中，给药是共同给药，其使得在治疗过程中两种或两种以上治疗剂一起递送。在一些实施方案中，两种或更多种治疗剂可以共同配制成单一剂型或“组合剂量单位”，或单独配制并随后组合成组合剂量单位，如通常用于静脉给药或口服给药(以单层片剂或双层片剂或胶囊)那样。
在一些实施方案中，向有需要的人类患者给药下列有效量的本文描述的化合物，如，每剂量所述化合物约0.1mg至约1000mg。在一些实施方案中，有效量是每剂量约0.1mg至约400mg。在一些实施方案中，有效量是每剂量约0.1mg至约300mg。在一些实施方案中，有效量是每剂量约0.1mg至约200mg。在一些实施方案中，有效量是每剂量约0.1mg至约100mg。在其它的实施方案中，有效量是每剂量约1mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约18mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约200mg或约300mg。
在一些实施方案中，向有需要的人类患者以每一种药剂的有效量给药本文描述的化合物和至少一种额外的治疗剂，所述有效量独立地为每剂量化合物约0.1mg至约1000mg或每一化合物每一剂量制剂约0.1mg至约1000mg。在一些实施方案中，本文描述的化合物和额外的化合物的组合治疗的有效量独立地为每一剂量每一化合物约0.1mg至约200mg。在一些实施方案中，本文描述的化合物和额外的化合物的组合治疗的有效量独立地为每一剂量每一化合物约1mg到约100mg。在其它的实施方案中，本文描述的化合物和额外的化合物的组合治疗的有效量是，对于每一种组分而言，每一剂量约1mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约18mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约200mg或约500mg。
在一些实施方案中，每天一次、每天两次或每天三次给药本文描述的化合物的剂量和/或本文描述的化合物的剂量的和/或额外的治疗剂的剂量的组合。在又一个实施方案中，以每一种化合物第一天和每天或隔天或每周约0.1mg到约1000mg的负荷剂量给药本文描述的化合物的剂量和/或额外的治疗剂的剂量持续至多一个月，随后给药本文描述的化合物的常规方案和/或一种或多种额外的治疗剂或疗法。对于多组分药物方案的每一个组分，维持剂量可以为每天一次、每天两次、每天三次或每周约0.1mg至约1000mg。一个合格的护理人员(care giver)或治疗医生清楚什么剂量方案最适合于一个特定的患者或特定的呈现的病症，并将为该患者作出合适的治疗方案决定。因此，在另一个实施方案中，合格的护理人员能够调整(tailor)本文描述的化合物和/或额外的治疗剂的剂量方案(如本文公开的)来匹配患者的特定需要。因此，应当理解，实际给药的本文描述的化合物的剂量的量和额外的治疗剂的剂量的量将通常由医生根据相关情况来确定，这些情况包括待治疗的病症、所选择的给药途径，给药的实际化合物(例如盐或游离碱)及其相对活性、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
共同给药还可以包括给药组分药物，例如，本文描述的一种或多种化合物与一种或多种额外的(例如，第二、第三、第四或第五种)治疗剂。本文描述的一种或多种化合物与一种或多种额外的治疗剂的这些组合可以在每次给药的合理时间内(例如，约1分钟至24小时)同时或依次给药(一个接一个)，这取决于每一种药剂或组合的药代动力学和/或药效学性质。共同给药还可以涉及用固定组合治疗，其中该治疗方案的药剂可按固定剂量或在组合剂量介质(例如固体、液体或气溶胶)中组合。在一些实施方案中，试剂盒可以用于给药药物或药物组分。
因此，本发明的一些实施方案是治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者给药(包括例如，通过试剂盒)治疗有效量的本文描述的一种或多种化合物与一种或多种额外的治疗剂的制剂。应当理解，合格的护理人员将给药或指导给药治疗有效量的任何本发明化合物或任何本发明化合物的组合。
“静脉给药”是将物质直接给药至静脉，或“静脉给药”。与其它给药途径相比，静脉(IV)途径是一种在全身递送流体和药物的更快的方式。输液泵可以允许对递送药物的流速和总量进行精确控制。然而，如果流速变化不会产生严重后果，或者如果泵不可以使用，则通常简单地将袋子放在高于患者的水平面，并使用管夹(clamp)调节流速，就可以让液滴(drip)流动。或者，如果患者需要高流速，并且IV通路装置具有足够大的直径来容纳该高流速，可以使用快速注射器。这是一个放置在液体袋周围的充气臂带，其迫使流体进入患者体内；或者是一个类似的电子装置，也可以加热正在注入的液体。当患者仅在特定的时间需要药物治疗时，使用不需要额外液体的间歇输注。其可以使用与静脉滴注(泵或重力滴注)相同的技术，但在药物的剂量完全给药后，输液管与IV通路装置断开。一些药物也通过IV推注或团注来给药，意思是注射器与IV通路装置相连并且直接注射药物(如果其可能刺激静脉或引起过快效果，则缓慢注射)。一旦药物被注射到IV输液管的液流中，就必须有一些确保药物从输液管进入患者体内的方式。通常，这是通过让液流正常流动来实现的，并从而使该药物进入血液中；然而，有时在注射之后，第二次液体注射被用作“冲洗”，以更快地将药物推注进血流中。因此，在一些实施方案中，本文描述的化合物或化合物组合可以通过单独的IV给药，或通过口服或胃肠外途径与治疗方案的某些组分进行组合给药。
“口服给药”是一种通过口摄入物质的给药途径，并且包括经颊给药、唇下给药和舌下给药，以及肠内给药和通过呼吸道给药，除非通过，例如导管(tubing)，这样药物就不会直接接触任何口腔粘膜。用于治疗剂的口服给药的典型形式包括片剂或胶囊的使用。因此，在一些实施方案中，本文描述的化合物或化合物的组合可以通过单独的口服途径使用，或通过IV或胃肠外途径与治疗方案的某些组分进行组合给药。
药物制剂
本文描述的化合物预期可以药物制剂给药。本发明所述的药物制剂/组合物除了载体外，还包含本文描述的化合物或本文描述的化合物，任选地与额外的治疗剂组合。
本发明所述的药物制剂/组合物也可以用于注射给药，并且包括水性溶液、油性悬浮液、乳液(含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)和酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水性溶液，以及类似的药物媒介物。盐水中的水性溶液通常也用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(以及它们的适当的混合物)、环糊精衍生物和植物油。例如，通过使用包衣(如卵磷脂)，通过保持所要求的粒度(在分散系的情况下)和/或通过使用表面活性剂，可以保持适度的流动性。通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)，可以达到防止微生物的作用。
通过将需要量的的组分化合物与上面列举的或需要的各种其它成分一起掺入合适的溶剂中，然后过滤灭菌，制备无菌可注射溶液剂。通常，可以如下制备分散剂：将各种灭菌的活性成分掺入含有碱性分散介质和需要的上面列举的其它成分的无菌媒介物(vehicle)中。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其得到活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何额外的需要的成分的粉末。
在制备药物组合物(其包含本文描述的化合物，任选地与用于治疗目的的额外的药剂/疗法组合，或它们的药学上可接受的盐)时，通常将活性成分用赋形剂或载体稀释和/或封装在那些呈胶囊、囊袋(sachet)、纸袋(paper)或其它容器形式的载体中和/或与所述载体混合。当该赋形剂用作稀释剂时，它可以是充当活性成分的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体物质(如上面描述的)。因此，这些组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、囊袋剂(sachets)、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如按活性化合物重量计高达20％的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末。
一些适当的赋形剂的实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。该制剂还可包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。
可以通过采用本领域己知的步骤配制本发明的组合物，以提供对患者给药后活性成分的快速、持续或延迟释放。在一些实施方案中，可以使用持续释放制剂。用于口服给药的控制释放药物递送系统包括含有聚合物涂层储库(reservoirs)或药物-聚合物基质制剂的渗透泵系统和溶出系统。
某些组合物优选以单位剂型配制。术语“单位剂型”或“组合剂量单位”是指适合作为单一剂量用于人类受试者和其它哺乳动物的物理离散单元，每个单元含有预定量的一种或多种活性成分(例如，经过计算可以产生期望的治疗效果的本文描述的化合物，任选地与额外的治疗剂组合，与适当的药物赋形剂缔合在例如片剂、胶囊、安瓿或小瓶中)。然而，应当理解，实际给药的每种活性剂的量将由医生根据有关情况来确定，包括待治疗的病症、选择的给药途径、给药的实际化合物及其相对活性，患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重程度等。
为了制备诸如片剂等固体组合物，将一种或多种主要活性成分与药物赋形剂混合，以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当提到这些预制剂组合物是均质的时候，这意指这些活性成分均匀分散在整个组合物中，使得所述组合物可以容易地再分成同样有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
包含本发明描述的化合物的片剂或丸剂(任选地与第二种药剂组合)可以包衣或者以其他方式混配以提供能获得延长作用时间优点，或免受胃的酸性环境的影响的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分(element)，后者呈在前者上的包被形式。在一些实施方案中，该内部剂量组分可以包括本文描述的化合物，并且该外部剂量组分可以包括第二或额外的治疗剂，反之亦然。或者，组合剂量单元可以是并排配置，如在胶囊或片剂中，其中该片剂或胶囊的一部分或一半填充本文描述的化合物，而该片剂或胶囊的另一部分或另一半包含额外的治疗剂。
多种材料可以用于此类肠衣层或包衣层，此类材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等材料的混合物。本领域技术人员知晓用于制备本文公开的制剂的剂量的技术和材料。
“持续释放制剂”或“延长释放制剂”是设计为将治疗剂历经延长的时间段缓慢释放到体内的制剂，而"立即释放制剂"是设计为将治疗剂历经缩短的时间段快速释放到体内的制剂。在一些情况中，立即释放制剂可以包衣以使得治疗剂仅在其到达身体中的所需靶标(例如，胃)时释放。本领域技术人员能够在无需过度实验的情况下开发本发明化合物的持续释放制剂。因此，在一些实施方案中，本文描述的化合物或化合物组合可以单独通过持续释放制剂来递送，或通过口服、IV或胃肠外途径与治疗方案的某些组分的联合给药来递送。
冻干制剂也可以用于将本文描述的化合物单独给药或将其与额外的治疗剂组合给药。本领域技术人员知晓如何制备和使用适于冻干的药物的冻干制剂。
喷雾干燥制剂也可以用于将本文描述的化合物单独给药或将其与额外的治疗剂组合给药。本领域技术人员知晓如何制备和使用适于喷雾干燥的药物的喷雾干燥制剂。其他己知的制剂技术也可以用于调配本文公开的化合物或化合物组合。
本文公开的化合物可用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症。至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的非限制性实例包括，但不限于，痤疮、酸诱导的肺损伤、艾迪生病、肾上腺增生、肾上腺皮质机能不全、成人斯蒂尔病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、年龄相关性黄斑变性、衰老、酒精性肝炎、酒精性肝病、过敏原引起的哮喘、过敏性支气管肺病、过敏性结膜炎、过敏性接触性皮炎，过敏、过敏性脑脊髓炎、过敏反应性神经炎、移植排斥、脱发、斑秃、阿尔兹海默病、淀粉样变性、肌萎缩侧索硬化、心绞痛、血管性水肿、血管纤维瘤、无汗性外胚层发育不良病、抗肾小球基底膜病、抗原-抗体复合物介导性疾病、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、阿弗他口炎、阑尾炎、关节炎、腹水、曲霉病、哮喘、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块、特应性皮炎、萎缩性甲状腺炎、自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血(免疫性全血细胞减少症、阵发性夜间血红蛋白尿)、自身免疫性多内分泌腺病、自身免疫性血小板减少症(特发性血小板减少性紫癜、免疫介导的血小板减少症)、自身免疫性肝炎、自身免疫性甲状腺疾病、自身炎性疾病、背痛、炭疽杆菌感染、白塞病、蜂螫引起的炎症、贝赫切特综合征、贝尔面瘫、铍中毒、布劳综合征、骨痛、毛细支气管炎、大疱性类天疱疮(BP)哮喘、烧伤、黏液囊炎(bursitis)、心脏肥大(cardiac hypertrophy)、腕隧道综合征(carpal tunnel syndrome)、卡斯尔曼病(Castleman's disease)、分解代谢障碍(catabolic disorder)、白内障、乳糜泻(Celiac disease)、脑动脉瘤(cerebralaneurysm)、化学刺激诱导的炎症、脉络膜视网膜炎(chorioretinitis)、慢性非典型中性粒细胞皮肤病伴脂肪营养不良及高温(CANDLE，chronic atypical neutrophilicdermatosis with lipodystrophy and elevated temperature)综合征、慢性心力衰竭、早产儿慢性肺病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性胰腺炎、慢性前列腺炎、慢性复发性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis)、瘢痕性脱发、结肠炎、复杂性局部疼痛综合征(complex regional pain syndrome)、器官移植并发症、结膜炎、结缔组织疾病、接触性皮炎、角膜移植物心血管形成、角膜溃烂、克罗恩病、隐热蛋白相关周期性综合症(cryopyrin-associated periodic syndromes)、皮肤型红斑狼疮(CLE)、隐球菌病(cryptococcosis)、囊性纤维化、白细胞介素-1受体拮抗剂(DIRA)缺乏症、皮炎、皮炎性内毒素血症(dermatitis endotoxemia)、皮肌炎、糖尿病性黄斑水肿、憩室炎、湿疹、脑炎、子宫内膜异位、内毒素血症、嗜酸性粒细胞性肺炎(eosinophilic pneumonias)、上髁炎(epicondylitis)、大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa)、多形性红斑(erythemamultiforme)、成红细胞减少症(erythroblastopenia)、食道炎、家族性淀粉样多发性神经病变(familial amyloidotic polyneuropathy)、家族性寒冷性荨麻疹(familial coldurticarial)、家族性地中海热(familial Mediterranean fever)、胎儿生长阻滞(fetalgrowth retardation)、纤维肌痛(fibromyalgia)、瘘管性克罗恩病、食物过敏、巨细胞动脉炎(giant cell arteritis)、青光眼、成神经母细胞瘤、肾小球疾病、肾小球肾炎(glomerular nephritis/glomerulonephritis)、麸质敏感性肠病(gluten-sensitiveenteropathy)、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主病(GVHD)、肉芽肿性肝炎、格雷夫斯病(Graves'disease)、生长板损伤、格林巴利二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、肠道疾病、脱发、桥本甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、头部损伤、头痛、听觉损失、心脏病、血管瘤、溶血性贫血、血友病性关节(hemophilic joint)、Henoch-Scholein紫癜、肝炎、遗传周期性发热综合征、遗传性结缔组织病症、带状疱疹及单纯疱疹、化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa；HS)、髋关节置换、霍奇金病(Hodgkin's disease)、亨廷顿病(Huntington's disease)、肺透明膜病(hyaline membrane disease)、活动过度性炎症反应(hyperactive inflammatory response)、高氨血症(hyperammonemia)、高钙血症(hypercalcemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高嗜酸性粒细胞综合征(hypereosinophilic syndrome；HES)、高免疫球蛋白血症D伴反复发热(hyperimmunoglobulinemia D with recurrent fever，HIDS)、过敏性肺炎、肥厚性骨形成、发育不良性贫血及其他贫血、发育不良性贫血(hypoplastic anemia)、鱼鳞癣(ichthyosis)、特发性脱髓鞘性多发性神经病变(idiopathic demyelinatingpolyneuropathy)、特发性炎性肌肉病变(皮肌炎、多发性肌炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、免疫球蛋白肾病变、免疫复合体肾炎、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、色素失调症(incontinentia pigmenti；IP，Bloch-Siemens综合征)、感染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis)、感染性疾病，包括诸如AIDS(HIV感染)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎及戊型肝炎、炎症、CNS炎症、炎性肠病(IBD)、包括支气管炎或慢性阻塞性肺病在内的下呼吸道炎症性疾病、包括鼻及鼻窦的上呼吸道在内的炎症性疾病(诸如鼻炎或鼻窦炎)、呼吸道炎性疾病、炎性缺血事件，如中风或心跳骤停，炎性肺病、炎性肌肉病变，如心肌炎，炎性肝病、炎性神经病变、炎性疼痛、昆虫咬伤诱发的炎症、间质性膀胱炎、间质性肺病、虹膜炎、刺激诱发的炎症、局部缺血/再灌注、关节置换、幼年型关节炎、幼年型类风湿关节炎、角膜炎、由寄生虫感染引起的肾损伤、肾脏移植排斥、钩端螺旋体病(leptospirosis)、白细胞黏附缺陷、硬化性苔癣(lichen sclerosus，LS)、兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、吕弗勒氏综合征(Loeffler's syndrome)、狼疮、狼疮性肾炎、马方综合征(Marfan syndrome；MFS)、肥大细胞活化综合征(mast cellactivation syndrome)、肥大细胞增多症(mastocytosis)、脑膜炎、脑膜瘤(meningioma)、间皮瘤、混合型结缔组织疾病、穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells syndrome)(荨麻疹-耳聋-淀粉样变性)、黏膜炎、多器官损伤综合征、多发性硬化、肌肉消耗(muscle wasting)、肌营养不良(muscular dystrophy)、重症肌无力(MG)、骨髓发育不良综合征、心肌炎、肌炎、鼻窦炎、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis)、新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID)、新生血管性青光眼、肾病综合征、神经炎、神经病理学疾病、非过敏原诱发的哮喘、肥胖、眼部过敏、视神经炎、器官移植排斥、Osier-Weber综合征、骨关节炎、成骨不全(osteogenesis imperfecta)、骨坏死、骨质疏松、骨关节炎(osterarthritis)、耳炎、先天性厚甲症(pachyonychia congenita)、佩吉特病(Paget'sdisease)、佩吉特骨病、胰腺炎、帕金森病、儿科风湿病(pediatric rheumatology)、骨盆炎症性疾病、天疱疮、寻常性天疱疮(pemphigus vulgaris；PV)、大疱性类天疱疮(BP)、心包炎(pericarditis)、周期性发热、牙周炎、腹膜子宫内膜异位(peritoneal endometriosis)、恶性贫血(艾迪生病)、百日咳、PFAPA(周期性发热口疮性咽炎及颈淋巴结病)、咽炎及腺炎(PFAPA综合征)、植物刺激诱发的炎症、肺囊虫感染、肺炎(pneumonia)、肺炎(pneumonitis)、毒葛/漆酚油诱发的炎症、结节性多动脉炎(polyarthritis nodosa)、多软骨炎(polychondritis)、多囊性肾病、风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatic)、巨细胞动脉炎(giant cell arteritis)、多发性肌炎、结肠袋炎(pouchitis)、再灌注损伤和移植排斥、原发性胆汁性肝硬化、原发性肺高压、原发性硬化性胆管炎(PSC)、直肠炎、牛皮癣、寻常型牛皮癣、牛皮癣性关节炎、牛皮癣表皮(psoriatic epidermis)、社会心理性应激病(psychosocial stress disease)、肺病、肺纤维化、肺高压、坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum)、化脓性肉芽肿晶状体后纤维增生(pyogenic granuloma retrolental fibroplasias)、化脓性无菌性关节炎、雷诺综合征(Raynaud's syndrome)、莱特尔病(Reiter's disease)、反应性关节炎、肾病、肾脏移植排斥、再灌注损伤、呼吸窘迫综合征、视网膜病、晶状体后纤维增生、雷诺综合征、风湿性心肌炎、风湿性疾病、风湿热、类风湿性关节炎、鼻炎、鼻炎性牛皮癣、红斑痤疮(rosacea)、结节病(sarcoidosis)、施尼兹勒氏综合征(Schnitzler syndrome)、巩膜炎、硬化症、硬皮病(scleroderma)、脊椎侧弯(scoliosis)、皮脂溢(seborrhea)、败血症(sepsis)、败血性休克、严重疼痛、塞扎里综合征(Sézary syndrome)、镰状细胞贫血(sickle cell anemia)、二氧化硅诱导的疾病(硅肺病)、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、皮肤病、皮肤刺激、皮疹、皮肤敏感(接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)、睡眠呼吸暂停、脊髓损伤、椎管狭窄、脊柱关节病(spondyloarthropathy)、运动损伤、扭伤及拉伤、史提芬强生综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中风、蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage)、晒伤、滑膜炎症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、系统性红斑狼疮、系统性肥大细胞增生(systemicmast cell disease，SMCD)、系统性血管炎、全身型幼年特发性关节炎、颞动脉炎(temporalarteritis)、腱炎(tendinitis)、腱鞘炎(tenosynovitis)、血小板减少症、甲状腺炎、组织移植、弓形虫病(toxoplasmosis)、沙眼、移植排斥、创伤性脑损伤、结核病、肾小管间质性肾炎(tubulointerstitial nephritis)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合征(TRAPS)、1型糖尿病、2型糖尿病、1型或2型糖尿病并发症、溃疡性结肠炎、荨麻疹、子宫肌瘤、葡萄膜炎、葡萄膜视网膜炎、血管再狭窄、血管炎、血管炎(NHLBI)、白斑病(vitiligo)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)及惠普尔病(Whipple's disease)。
在另外的实施方案中，提供了用于减轻至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的症状的方法。在一些实施方案中，所述方法包括识别具有至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的症状的哺乳动物，并且向所述哺乳动物提供一定量的本文描述的化合物，以有效改善症状(即减轻症状的严重程度)。
在一些实施方案中，至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症是炎性疾病或LPS诱导的内毒素休克。在一些实施方案中，该疾病是自身免疫性疾病。在特定的实施方案中，该自身免疫疾病是系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化(MS)、炎性肠病(IBD)、脓毒症、牛皮癣、舍格伦综合征(Sjoegren’s syndrome)、自身免疫性溶血性贫血、哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)、强直性脊柱炎、急性痛风和强直性脊柱炎、反应性关节炎、单关节关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎、幼年发病的类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎或牛皮癣关节炎。在其它的实施方案中，该疾病为炎症。在另一其它的实施方案中，该疾病是过度或破坏性免疫反应，例如哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和狼疮。
在一些实施方案中，至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症是炎性肠病(IBD)。本文使用的术语“炎性肠病”或“IBD”是描述胃肠道炎性障碍的集合术语，其最常见形式是溃疡性结肠炎和克罗恩病。可以使用本发明公开的化合物、组合物和方法治疗的其他形式的IBD包括转移性结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎、化学性结肠炎、显微镜结肠炎(包括胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎)、非典型结肠炎、伪膜性结肠炎、暴发型结肠炎、孤独症性小肠结肠炎、未定型结肠炎、贝赫切特病(
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disease)、胃十二指肠克罗恩病(gastroduodenal CD)、空肠回肠炎、回肠炎、回肠结肠炎、克罗恩(肉芽肿型)结肠炎、肠易激综合征、粘膜炎、放射诱导的肠炎、短肠综合征、乳糜泻、胃溃疡、憩室炎、结肠袋炎、直肠炎和慢性腹泻。
治疗或预防IBD还包括改善或减轻一个或多个IBD症状。如本文使用的，术语“IBD症状”是指检测到的症状(如腹痛、腹泻、直肠出血、体重减轻、发烧、食欲不振)，以及检测到的其他更严重的并发症(如脱水、贫血和营养不良)。对一些此类症状进行定量分析(例如，体重减轻、发烧、贫血等)。有些症状很容易通过血液测试(例如，贫血)或检测血液存在(如直肠出血)的化验(test)来确定。术语“其中所述症状减轻”是指可检测症状的定性或定量减轻，包括但不限于对疾病恢复率(例如，体重增加率)的可检测的影响。这种诊断通常通过粘膜内镜观察和内镜活检标本的病理检查来确定。
IBD的病程各不相同，并且常伴有疾病缓解和疾病恶化的间歇期。有各种方法描述了在患有IBD的受试者中，表征IBD的疾病活动性和严重程度以及对治疗的反应。根据本方法的治疗通常适用于患有任何疾病活动水平或程度的IBD的受试者。
在一些实施方案中，通过给药本文描述的组合物的化合物治疗的疾病或病症包括急性痛风和强直性脊柱炎、过敏性疾病(allergic disorders)、阿尔兹海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、动脉粥样硬化、细菌感染、骨癌痛和由于子宫内膜异位引起的疼痛、BRAF耐受性黑色素瘤、脑干胶质瘤或垂体腺瘤、烧伤、黏液囊炎、肛门区癌、内分泌系统癌、肾癌或输尿管癌(例如，肾细胞癌和肾盂癌)、阴茎癌、小肠癌、甲状腺癌、尿道癌、血癌(如，急性髓性白血病)、舌癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、阴道癌和外阴癌、慢性髓性白血病、慢性或急性白血病、慢性疼痛、典型巴特综合征、普通感冒性结膜炎、冠心病、皮肤或眼内黑色素瘤、皮炎、痛经、湿疹、子宫内膜异位、家族性腺瘤息肉病、纤维肌痛、真菌感染、痛风、妇科肿瘤、子宫肉瘤、输卵管癌、头痛、血友病性关节病、帕金森病、艾滋病、带状疱疹、霍奇金病、亨廷顿病、高前列腺素E综合征(hyperprostaglandin Esyndrome)、流感、虹膜炎、幼年型关节炎、幼年发病的类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、腰及颈痛、淋巴细胞淋巴瘤、肌筋膜病、肌炎、神经痛，神经退行性疾病(如阿尔兹海默病)、神经炎性疾病、神经性疼痛、外阴癌、帕金森病、儿科恶性肿瘤、肺纤维化、直肠癌、鼻炎、肺结节病、软组织肉瘤、巩膜炎、皮肤癌、儿童期实体肿瘤、脊髓轴线肿瘤(spinal axistumors)、扭伤和拉伤，胃癌、中风、亚急性和慢性肌肉骨骼疼痛综合征(subacute andchronic musculoskeletal pain syndromes)(如黏液囊炎)、外科或牙科手术、流感或其他病毒感染相关症状、滑膜炎、牙痛、溃疡、子宫癌、子宫肉瘤、葡萄膜炎、血管炎、病毒感染、病毒感染(如流感)和伤口愈合。
用于评估患有溃疡性结肠炎的受试者的疾病活动的标准参见，例如Truelove等人(1955)Br Med J 2:1041-1048)。使用这些标准，可以将患有IBD的受试者的疾病活动表征为轻度疾病活动或严重疾病活动。不符合所有严重疾病活动标准和超过轻度疾病活动标准的受试者被归类为中度疾病活动。
本发明公开的治疗方法也可以应用于病程中的任何一点。在一些实施方案中，所述方法应用于在缓解期(即，非活动性疾病)的患有IBD的受试者。在这些实施方案中，本发明的方法通过延长缓解期(例如，延长非活动性疾病的时间)或通过预防、减少或延迟活动性疾病的发作来提供益处。在其它的实施方案中，方法可以应用于在活动性疾病期的患有IBD的受试者。这些方法通过缩短活动性疾病期的持续时间、减少或改善IBD的一个或更多个症状或治疗IBD而提供益处。
在临床实践中确定IBD治疗功效的措施己经进行了描述，并且包括例如以下：症状控制；瘘管闭合；所需皮质类固醇治疗的程度；以及生活质量的改善。健康相关的生活质量(HRQL)可以使用炎性肠病问卷(IBDQ)进行评估，该问卷在临床实践中广泛用于评估患有IBD的受试者的生活质量。(参见Guyatt等人(1989)Gastroenterology 96:804-810)。在一些实施方案中，所述疾病或状况是免疫介导的肝损伤、疾病或病症。
在一些实施方案中，所述至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症是酒精性肝炎。酒精性肝炎是一种特征为黄疸和肝衰竭的临床综合征，其在慢性和活动性酒精滥用的受试者中发展(develops)。(参见Akriviadis E.等人，Ann Gastroenterol.2016年4月至6月；29(2)：236–237)。酒精性肝炎可以引起肝细胞硬化和纤维化。糖皮质激素(如泼尼松龙)和磷酸二酯酶抑制剂(例如，己酮可可碱)可以用于治疗酒精性肝炎。本文描述的化合物可以用作酒精性肝炎的独立治疗(treatment)或与当前的治疗(treatment)组合治疗酒精性肝炎。
在一方面，本发明提供了在有需要的受试者中，治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或本文提供的药物组合物。
在一些实施方案中，所述至少部分由α4β7整合素介导疾病或病症是系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、狼疮相关的或其他自身免疫性疾病或SLE的症状。系统性红斑狼疮的症状包括关节痛、关节肿胀、关节炎、疲劳、脱发、口疮(mouth sore)、淋巴结肿大、对阳光敏感、皮疹、头痛、麻木、刺痛、癫痫发作、视力问题、人格改变、腹痛、恶心、呕吐、心律失常、咳血和呼吸困难、皮肤色斑(patchy skin color)和雷诺现象。
组合疗法
还提供了治疗方法，其中向患者本文描述的化合物与一种或多种额外的活性剂或疗法组合给药。
因此，在一些实施方案中，治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症和/或与至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症共同出现或由于至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症加重或触发的疾病或症状(例如，过敏性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病和/或急性炎性反应)的方法，其包括向有需要的患者给药有效量的本文描述的化合物，任选地与额外的药剂组合(例如，第二、第三、第四或第五活性剂)，其可以用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症、与至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症相关的或共同出现的过敏性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病和/或急性炎性反应。用第二、第三、第四或第五活性剂的治疗可以在使用本文描述的化合物治疗之前、伴随本文描述的化合物治疗或在使用本文描述的化合物治疗之后进行。在一些实施方案中，本文描述的化合物与另一种活性剂以单一剂型组合。可以用于与本文描述的化合物组合的适合的疗法包括，但不限于，本文提供的治疗剂，或包含至少一种本文提供的治疗剂的组合。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与用于治疗炎性疾病或病症的药剂组合给药。可以用于与本文描述的化合物组合的用于治疗炎性疾病或病症的药剂的实例包括α-甲胎蛋白调节剂；腺苷A3受体拮抗剂；肾上腺髓质素配体；AKT1基因抑制剂；抗生素；抗真菌药；ASK1抑制剂；ATP酶抑制剂；β-肾上腺素受体拮抗剂；BTK抑制剂；钙调神经磷酸酶抑制剂；糖代谢调节剂；组织蛋白酶S抑制剂；CCR9趋化因子拮抗剂；CD233调节剂；CD29调节剂；CD3拮抗剂；CD40配体抑制剂；CD40配体受体拮抗剂；趋化因子CXC配体抑制剂；CHST15基因抑制剂；胶原蛋白调节剂；CSF-1拮抗剂；CX3CR1趋化因子调节剂；ecobiotics；嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂；EP4前列腺素受体拮抗剂；F1F0 ATP合成酶调节剂；法尼醇X受体(FXR和NR1H4)激动剂或调节剂；粪菌移植(FMT)；重组人膜结合型趋化因子(fractalkine)配体抑制剂；游离脂肪酸受体2拮抗剂；GATA3转录因子抑制剂；胰高血糖素样肽-2激动剂；糖皮质激素激动剂；糖皮质激素受体调节剂；鸟苷酸环化酶受体激动剂；HIF脯氨酸羟化酶抑制剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；HLAⅡ类抗原调节剂；缺氧诱导因子-1刺激剂；ICAM1基因抑制剂；IL-1β配体调节剂；IL-12拮抗剂；IL-13拮抗剂；IL-18拮抗剂；IL-22激动剂；IL-23拮抗剂；IL-23A抑制剂；IL-6拮抗剂；IL-7受体拮抗剂；IL-8受体拮抗剂；整合素α-4/β-1拮抗剂；整合素α-4/β-7拮抗剂；整合素拮抗剂；白细胞介素配体抑制剂；白细胞介素受体17A拮抗剂；白细胞介素-1β配体；白细胞介素1样受体2抑制剂；IL-6受体调节剂；JAK酪氨酸激酶抑制剂；Jak1酪氨酸激酶抑制剂；Jak3酪氨酸激酶抑制剂；乳铁蛋白刺激剂；LanC样蛋白2调节剂；白细胞弹性蛋白酶抑制剂；白细胞蛋白酶-3抑制剂；MAdCAM抑制剂；黑色素浓集激素(MCH-1)拮抗剂；黑皮质素激动剂；金属蛋白酶-9抑制剂；靶向微生物组的疗法(microbiome-targeting therapeutics)；利钠肽受体C激动剂；神经调节蛋白-4配体；NLPR3抑制剂；NKG2 D活化NK受体拮抗剂；核转录因子κB抑制剂；阿片受体拮抗剂；OX40配体抑制剂；氧化还原酶抑制剂；P2X7嘌呤受体调节剂；PDE 4抑制剂；Pellino同源物1抑制剂；PPARα/δ激动剂；PPARγ激动剂；蛋白fimH抑制剂；P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂；Ret酪氨酸激酶受体抑制剂；RIP-1激酶抑制剂；RIP-2激酶抑制剂；RNA聚合酶抑制剂；鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-5激动剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂；干细胞抗原-1抑制剂；超氧化物歧化酶调节剂；SYK抑制剂；组织型转谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase)抑制剂；TLR-3拮抗剂；TLR-4拮抗剂；Toll样受体8(TLR8)抑制剂；TLR-9激动剂；TNFα配体抑制剂；TNF配体抑制剂；TNFα配体调节剂；TNF拮抗剂；TPL-2抑制剂；肿瘤坏死因子14配体调节剂；肿瘤坏死因子15配体抑制剂；Tyk2酪氨酸激酶抑制剂；I型IL-1受体拮抗剂；辣椒素VR1拮抗剂；和连蛋白抑制剂，以及它们的组合。
腺苷A3受体拮抗剂包括PBF-677。
肾上腺髓质素配体包括肾上腺髓质素。
抗生素包括环丙沙星、克拉霉素、甲硝唑、万古霉素、利福霉素、利福昔明和妥舒沙星。
ASK1抑制剂包括GS-4997。
α-甲胎蛋白调节剂包括ACT-101。
抗CD28抑制剂包括JNJ-3133和阿巴西普。
β-肾上腺素受体拮抗剂包括NM-001。
BTK抑制剂包括GS-4059。
钙调神经磷酸酶抑制剂包括他克莫司和环孢菌素。
糖代谢调节剂包括ASD-003。
组织蛋白酶S抑制剂包括VBY-129。
CCR9趋化因子拮抗剂包括CCX-507。
CD233调节剂包括GSK-2831781。
CD29调节剂包括PF-06687234。
CD3拮抗剂包括NI-0401。
CD4拮抗剂包括IT-1208。
CD40配体抑制剂包括SAR-441344和letolizumab。
CD40基因抑制剂包括NJA-730。
CD40配体受体拮抗剂包括FFP-104、BI-655064。
伴侣蛋白结合免疫球蛋白(Chaperonin binding immunoglobulin protein)包括IRL-201805。
趋化因子CXC配体抑制剂包括LY-3041658。
CHST15基因抑制剂包括STNM-01。
胶原蛋白调节剂包括ECCS-50(DCCT-10)。
COT蛋白激酶抑制剂包括GS-4875。
CSF-1拮抗剂包括JNJ-40346527(PRV-6527)和SNDX-6352。
CX3CR1趋化因子调节剂包括E-6130。
Ecobiotics包括SER-287。
嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂包括柏替木单抗。
EP4前列腺素受体拮抗剂包括KAG-308。
F1F0 ATP合成酶调节剂包括LYC-30937EC。
重组人膜结合型趋化因子(fractalkine)配体抑制剂包括奎莫利单抗(E-6011)。
游离脂肪酸受体2拮抗剂包括GLPG-0974。
GATA 3转录因子抑制剂包括SB-012。
胰高血糖素样肽-2激动剂包括替度鲁肽和apraglutide。
糖皮质激素受体激动剂包括布地奈德、二丙酸倍氯米松和地塞米松磷酸钠。
糖皮质激素受体调节剂/TNF配体抑制剂包括ABBV-3373。
鸟苷酸环化酶受体激动剂包括dolcanatide。
HIF脯氨酸羟化酶抑制剂包括DS-1093和AKB-4924。
HIF脯氨酸羟化酶-2抑制剂/缺氧诱导因子-1刺激剂包括GB-004。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括吉维司他。
组蛋白脱乙酰酶-6抑制剂包括CKD-506。
HLAⅡ类抗原调节剂包括HLAⅡ类蛋白调节剂。
ICAM1基因抑制剂包括alicaforsen。
IL-12拮抗剂包括优特克单抗(IL12/IL23)。
IL-13拮抗剂包括tralokinumab。
IL-18拮抗剂包括GSK-1070806。
IL-22激动剂包括RG-7880。
IL-23拮抗剂包括替拉珠单抗(tildrakizumab)、risankizumab(BI-655066)、mirikizumab(LY-3074828)、brazikumab(AMG-139)和PTG-200。
IL-23A抑制剂包括古塞库单抗。
IL-6拮抗剂包括奥洛珠单抗。
IL-7受体拮抗剂包括OSE-127。
IL-8受体拮抗剂包括克霉唑。
整合素α-4/β-1拮抗剂包括那他珠单抗。
整合素α-4/β-7拮抗剂包括依曲利组单抗(etrolizumab)(a4b7/aEb7)、维多珠单抗、carotegast methyl、TRK-170(a4b7/a4b1)、PN-10943，和PTG-100。
整合素拮抗剂包括E-6007。
白细胞介素配体抑制剂包括bimekizumab(IL-17A/IL-17F)。
白细胞介素受体17A拮抗剂包括布罗达单抗(brodalumab)。
白细胞介素-1β配体包括K(D)PT。
白细胞介素1样受体2抑制剂包括BI-655130。
IL-6受体调节剂包括olamkicept。
JAK酪氨酸激酶抑制剂包括托法替尼(1/3)、peficitinib(1/3)、TD-3504、TD-1473。Jak1酪氨酸激酶抑制剂包括披露在WO2008/109943中的化合物。其它的JAK抑制剂的实例包括，但不限于，AT9283、AZD1480、巴瑞替尼、BMS-911543、菲卓替尼、菲戈替尼(filgotinib)(GLPG0634)、gandotinib(LY2784544)、INCB039110、来他替尼、momelotinib(CYT0387)、NS-018、pacritinib(SB1518)、peficitinib(ASP015K)、鲁索替尼、托法替尼(之前的他索西替尼(tasocitinib))、XL019、乌帕替尼(ABT-494)、菲戈替尼(filgotinib)、GLPG-0555、SHR-0302，和brepocitinib(PF-06700841)(JAK1/Tyk2)。
Jak3酪氨酸激酶抑制剂包括PF-06651600。
乳铁蛋白刺激剂包括重组人乳铁蛋白(VEN-100)。
LanC样蛋白2调节剂包括BT-11。
白细胞弹性蛋白酶抑制剂/白细胞蛋白酶-3抑制剂包括替瑞司他(tiprelestat)。
MAdCAM抑制剂包括SHP-647(PF-547659)。
黑色素浓集激素(MCH-1)拮抗剂包括CSTI-100。
黑皮质素MC1受体激动剂包括ASP-3291和PL-8177。
金属蛋白酶-9抑制剂包括GS-5745。
微生物组调节剂(Microbiome modulator)包括ABI-M201。
利钠肽受体C激动剂包括普卡那肽。
神经调节蛋白-4配体包括NRG-4。
NKG2 D活化NK受体拮抗剂包括JNJ-4500。
NLPR3抑制剂包括达泮舒腈(dapansutrile)、BMS-986299、SB-414、MCC-950、IFM-514、JT-194、PELA-167和NBC-6。
法尼醇X受体(FXR和NR1H4)激动剂或调节剂包括AGN-242266、cilofexortromethamine(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、nidufexor(LMB-763)、奥贝胆酸、TERN-101和tropifexor。
核转录因子κB抑制剂包括Thetanix。
阿片受体拮抗剂包括纳曲酮和IRT-103。
OX40配体抑制剂包括KHK-4083。
氧化还原酶抑制剂包括奥沙拉嗪。
Pellino同源物1抑制剂包括BBT-401。
P2X7嘌呤受体调节剂包括SGM-1019。
PDE 4抑制剂包括阿普斯特。
PPARα/δ激动剂包括elafibranor(GFT-1007)。
PPARγ激动剂包括GED-0507-34-Levo。
蛋白fimH抑制剂包括sibofimloc(EB-8018)。
P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂包括SEL-K2、AbGn-168H和neihulizumab。
Ret酪氨酸激酶受体抑制剂包括GSK-3179106。
RIP-1激酶抑制剂包括GSK-2982772。
RIP-2激酶抑制剂包括GSK-2983559。
鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂包括etrasimod。
鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂包括奥扎莫德(ozanimod)、mocravimod(KRP-203)和BMS-986166。
鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂/鞘氨醇-1-磷酸受体-5激动剂包括奥扎莫德。
鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂包括amiselimod(MT-1303)。
鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂包括OPL-002。
干细胞抗原-1抑制剂包括Ampion(DMI-9523)。
超氧化物歧化酶调节剂包括midismase。
Syk抑制剂包括GS-9876。
组织型转谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase)抑制剂包括zampilimab。
TLR-3拮抗剂包括PRV-300。
TLR-4拮抗剂包括JKB-122。
Toll样受体8(TLR8)抑制剂包括E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、motolimod、瑞喹莫德、VTX-1463和VTX-763。
TLR-9激动剂包括cobitolimod、IMO-2055、IMO-2125、lefitolimod、利尼莫德、MGN-1601和PUL-042。
TNFα配体抑制剂包括阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗、DLX-105、Debio-0512、HMPL-004、CYT-020-TNFQb、Hemay-007和V-565。
TNF拮抗剂包括AVX-470、tulinercept和依那西普。
TPL-2抑制剂包括GS-4875。
肿瘤坏死因子14配体调节剂包括AEVI-002。
肿瘤坏死因子15配体抑制剂包括PF-06480605。
Tyk2酪氨酸激酶抑制剂包括PF-06826647和BMS-986165。
TrkA受体拮抗剂包括SNA-125。
I型IL-1受体拮抗剂包括阿那白滞素。
连蛋白抑制剂包括乙酸拉瑞唑来。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与抗炎剂组合给药。抗炎剂包括，但不限于NSAID、非特异性环氧化酶抑制剂和COX-2特异性环氧化酶抑制剂、金制剂(goldcompounds)、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
NSAID的实例包括，但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普嗪、二氟尼柳、吡罗昔康、消炎痛、依托度酸、非诺洛芬钙、酪洛芬、纳布美通钠、柳氮磺胺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂(即抑制COX-2的化合物，其针对COX-1的IC50至少比针对COX-2的IC50高50倍)，如塞来昔布、伐地考昔、罗美昔布、依托考昔和/或罗非昔布。
在另外的实施方案中，抗炎剂为水杨酸酯/盐。水杨酸酯/盐包括，但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠和胆碱和水杨酸镁。
抗炎剂也可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以选自可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠和强的松。
在一些实施方案中，抗炎治疗剂为金制剂如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
在一些实施方案中，抗炎剂为代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂(如甲氨蝶呤)或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(如来氟米特)。
在一些实施方案中，抗炎化合物为抗C5单克隆抗体(如依库丽单抗(依库珠单抗)或培克珠单抗(pexelizumab))、TNF拮抗剂(如依那西普)或英夫利西单抗(其为抗TNFα单克隆抗体)。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与免疫抑制剂组合给药。在一些实施方案中，免疫抑制剂为甲氨蝶呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、咪唑硫嘌呤或霉酚酸酯。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与治疗IBD的药剂类别组合给药。可用于与本文描述的化合物组合的治疗IBD的药剂类别的实例包括ASK1抑制剂、β-肾上腺受体拮抗剂、BTK抑制剂、β-葡糖醛酸糖苷酶抑制剂、缓激肽受体调节剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、钙通道抑制剂、组织蛋白酶S抑制剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CD40配体受体拮抗剂、趋化因子CXC配体抑制剂、CHST15基因抑制剂、胶原蛋白调节剂、CSF-1拮抗剂、环氧化酶抑制剂、细胞色素P450 3A4抑制剂、嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂、EP4前列腺素受体拮抗剂、促红细胞生成素受体激动剂、重组人膜结合型趋化因子(fractalkine)配体抑制剂、游离脂肪酸受体2拮抗剂、GATA3转录因子抑制剂、胰高血糖素样肽-2激动剂、糖皮质激素激动剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、HLAⅡ类抗原调节剂、IL-12拮抗剂、IL-13拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-6受体调节剂、白细胞介素-7受体调节剂、IL-7拮抗剂、IL-8拮抗剂、整合素α-4/β-1拮抗剂、整合素α-4/β-7拮抗剂、整合素α-E拮抗剂、整合素拮抗剂、整合素β-7拮抗剂、白细胞介素配体抑制剂、白细胞介素-2配体、白细胞介素受体17A拮抗剂、白细胞介素-1β配体、白细胞介素-1β配体调节剂、IRAK4抑制剂、JAK酪氨酸激酶抑制剂、Jak1酪氨酸激酶抑制剂、Jak3酪氨酸激酶抑制剂、LanC样蛋白2调节剂、脂氧合酶调节剂、MAdCAM抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑皮质素激动剂、金属蛋白酶-9抑制剂、利钠肽受体C激动剂、神经调节蛋白-4配体、NKG2 D活化NK受体拮抗剂、阿片受体拮抗剂、阿片受体δ拮抗剂、氧化还原酶抑制剂、P2X7嘌呤受体拮抗剂、PDE 4抑制剂、吞噬作用刺激性肽调节剂、钾通道抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、蛋白fimH抑制剂、P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-5调节剂、STAT3基因抑制剂、干细胞抗原-1抑制剂、超氧化物歧化酶调节剂、超氧化物歧化酶刺激剂、SYK抑制剂、TGFβ1配体抑制剂、胸腺肽激动剂、TLR拮抗剂、TLR激动剂、TNFα配体抑制剂、TNF拮抗剂、肿瘤坏死因子14配体调节剂、II型TNF受体调节剂、Tpl 2抑制剂和连蛋白抑制剂。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与治疗IBD的药剂组合给药。可用于与本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、对映异构体、或氘代类似物组合的治疗IBD的药剂的实例包括本文提供的治疗炎性疾病或病症的那些，和ABX-464、阿达木单抗；alicaforsen、ALLO-ASC-CD、AMG-966、阿那白滞素、阿普斯特；Alequel；AMG-139；amiselimod、ASD-003、ASP-3291、AX-1505、BBT-401、巴柳氮；二丙酸倍氯米松；BI-655130、BMS-986184；布地奈德；CEQ-508；赛妥珠单抗；ChAdOx2-HAV、地塞米松磷酸钠、DNVX-078、依那西普；cibinetide；丁酸梭菌；ETX-201、戈利木单抗；GS-4997、GS-9876、GS-4875、GS-4059、英夫利昔单抗；美沙拉嗪、HLD-400、LYC-30937EC；IONIS-JBI1-2.5Rx、JNJ-64304500、JNJ-4447、纳曲酮；那他珠单抗；neihulizumab、奥沙拉嗪；PH-46-A、丙酰左旋肉碱；PTG-100；remestemcel-L；他克莫司；替度鲁肽；托法替尼；ASP-1002；优特克单抗；维多珠单抗；AVX-470；INN-108；SGM-1019；PF-06480605；PF-06651600；PF-06687234；RBX-8225、SER-287；Thetanix；TOP-1288；VBY-129；99mTc-膜连蛋白V-128；柏替木单抗；DLX-105；dolcanatide；FFP-104；菲戈替尼(filgotinib)；foralumab；GED-0507-34-Levo；吉维司他；GLPG-0974；iberogast；JNJ-40346527；K(D)PT；KAG-308；KHK-4083；KRP-203；乙酸拉瑞唑来；LY-3074828、midismase；olokizumab；OvaSave；P-28-GST；PF-547659；泼尼松龙；QBECO；RBX-2660、RG-7835；JKB-122；SB-012；STNM-01；Debio-0512；TRK-170；珠卡赛辛；ABT-494；Ampion；BI-655066；carotegast methyl；cobitolimod；elafibranor；etrolizumab；GS-5745；HMPL-004；LP-02、奥扎莫德(ozanimod)；peficitinib；奎莫利单抗(E-6011)；RHB-104；利福昔明；替拉珠单抗；tralokinumab；布罗达单抗；拉喹莫德；普卡那肽；vidofludimus；和AZD-058。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与治疗移植物抗宿主病的药剂组合给药。可用于与本文描述的化合物组合的治疗移植物抗宿主病的药剂的实例包括文本提供的治疗炎性疾病或病症的那些，和[18F]F-AraG、AM-01、α1抗胰蛋白酶刺激剂：AAT-IV和CSL-964；Allocetra、efavaleukin alfa(AMG-592)、三氧化二砷、ATIR-101、贝拉西普、贝利单抗；β-内酰胺酶调节剂：ribaxamase、硼替佐米、维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)、溴莫尼定、酒石酸溴莫尼定、大麻二酚、环孢菌素、CYP-001、um、dilanubicel、阿法链道酶、DSM-9843、依库丽单抗、EDP-1066、依维莫司、Furestem、GL-101、伊鲁替尼、IMSUT-CORD、IRX-4204、伊曲珠单抗(itolizumab)、KD-025、MaaT-013、米拉组单抗、咪唑立宾、霉酚酸酯、MSCTC-0010、nalotimagene carmaleucel、MET-2、尼洛替尼、narsoplimab(OMS-721)、pacritinib、PF-05285401、ProTmune、QPI-1002、remestemcel-L、RGI-2001、saratin、SCM-CGH、西罗莫司、T-allo10、替米沙坦、TOP-1288、TZ-101、voclosporin；CCR5趋化因子拮抗剂:leronlimab(PRO-140)；CD40配体受体拮抗剂:iscalimab；补体C1亚成分抑制因子：CE-1145、sutimlimab、Cinryze、BIVV-009；B淋巴细胞抗原CD20抑制剂：奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗；CASP9基因刺激剂：rivogenlecleucel；CD3拮抗剂或CD7抑制剂：T-Guard；补体C5a因子抑制剂：olendalizumab；二肽基肽酶IV抑制剂：begelomab；JAK1/2酪氨酸激酶抑制剂：鲁索替尼；Jak1酪氨酸激酶抑制剂：伊他替尼(itacitinib)；白细胞介素-2配体：阿地白介素；白细胞介素22配体：F-652；IL-2受体α亚基抑制剂：巴利昔单抗和伊诺莫单抗；IL-6受体激动剂：PLX-1；IL-6受体拮抗剂：克拉扎珠单抗(clazakizumab)；OX40配体抑制剂：KY-1005；此类OX40抑制剂的实例是披露在U.S.8,450,460中的化合物，其全部内容通过引用并入本文中；信号转导CD24调节剂：CD24-IgFc；生长激素抑制素受体激动剂：兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(Thymoglobulin)；和鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂：ponesimod。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与治疗原发性硬化性胆管炎的药剂组合给药。可用于与本文描述的化合物组合的治疗原发性硬化性胆管炎的药剂的实例包括文本提供的治疗炎性疾病或病症的那些，和BTT-1023、CM-101、二十二碳六烯酸、GRI-0124、HTD-1801、HTD-2802、羟甲香豆素、IDN-7314、NGM-282、去甲熊去氧胆酸(norursodeoxycholic acid)、ORBCEL-C、整合素α-V/β-1和β-6拮抗剂：PLN-74809；PPARδ激动剂：seladelpar lysine；SCT-5-27、PTGS2基因和TGFβ1基因抑制剂：SCT-5-27和STP-705；法尼醇X受体(FXR、NR1H4)激动剂或调节剂：AGN-242266、cilofexor tromethamine(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、nidufexor(LMB-763)、奥贝胆酸、TERN-101、tropifexor；肝脏X受体拮抗剂：DUR-928；和CCR5/CCR2趋化因子拮抗剂：cenicriviroc。
在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂选自：HIV组合药物、治疗HIV的其它药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶的抑制剂、HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗，或上述的药学上可接受的盐，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其它药物，或上述的药学上可接受的盐，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂是免疫调节剂，例如，免疫刺激剂或免疫抑制剂。在某些其它的实施方案中，免疫调节剂是能够改变免疫检查点功能的药剂，所述免疫检查点包括CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200和/或PD-1通路。在其它的实施方案中，免疫调节剂是免疫检查点调节剂。示例性的免疫检查点调节剂包括抗-CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗)、抗-LAG-3抗体、抗-B7-H3抗体、抗-B7-H4抗体、抗-Tim3抗体、抗-BTLA抗体、抗-KIR抗体、抗-A2aR抗体、抗CD200抗体、抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体、抗CD28抗体、抗-CD80或-CD86抗体、抗-B7RP1抗体、抗-B7-H3抗体、抗-HVEM抗体、抗-CD137或-CD137L抗体、抗-OX40或-OX40L抗体、抗-CD40或-CD40L抗体、抗-GAL9抗体、抗-IL-10抗体和A2aR药物。对于某些此类免疫通路基因产物，预期使用此类基因产物的拮抗剂或激动剂，以及使用此类基因产物的小分子调节剂。在一些实施方案中，免疫调节剂包括那些能够改变细胞因子介导的信号传导通路中的介质功能的药剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物(a compound as disclosed herein(e.g.,a compound described herein))可以以本文描述的化合物的任何剂量(例如，10mg至1000mg的化合物)与一种或多(例如，一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四)额外的治疗剂组合。
本文描述的化合物可以与本文提供的药剂组合(以化合物的任何剂量(例如，50mg至500mg的化合物，如同每种剂量单独地并且具体地列出一样)。
在一些实施方案中，提供了包含药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含本文描述的化合物或本文描述的化合物与至少一种额外的治疗剂，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，提供包含本文公开的化合物或药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体或其氘代类似物的试剂盒，其与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一至三种或一至四种)额外治疗剂组合。本发明提供的任何药物组合物可以在试剂盒中使用，如同用在试剂盒中的每种和每一个组合物都被具体地并且单独地列出。在一些实施方案中，试剂盒包含用于治疗炎性疾病或病症的说明书。在一些实施方案中，试剂盒中的说明书涉及治疗IBD的药物组合物的使用。
缩写和首字母缩写表
缩写 含义
％ 百分比
℃ 摄氏度
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
ACN/CH3CN/MeCN 乙腈
ADME 吸收，分布，代谢和排泄
AIBN 2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)
Aq. 水性
ASK 凋亡信号调节激酶
Bicarb 碳酸氢盐
Bn 苄基
BOC/Boc 叔丁氧基羰基
Bpin 频哪醇硼烷
br 宽峰
CAS 化学文摘服务
cataCXium A 二(1-金刚烷)-正丁基膦
CNS 中枢神经系统
COPD 慢性阻塞性肺疾病
CREST 钙质沉着、雷诺综合征、食道运动功能障碍、
指端硬化和毛细血管扩张
CVP 环磷酰胺、长春新碱、强的松
d 双峰
D/d 氘
DAST 二乙胺基三氟化硫
Figure BDA0003045808300000861
1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DCC N,N′-二环己基碳二亚胺
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷/亚甲基氯
dd 双二重峰
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMPK 药物代谢与药物动力学
DMSO 二甲亚砜
DPPA 叠氮膦酸二苯酯
dppf 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
dppp 1,3-双(二苯基膦)丙烷
EC50 半数最大有效浓度
equiv/eq 当量
EA 乙酸乙酯
Et 乙基
Et2O 二乙基醚
EtOAc/AcOEt 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
F 华氏温度
FBS 胎牛血清
g 克
Gp 糖蛋白
h/hr 小时
HATU (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并
[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)
hex 己烷
HPLC 高压液相色谱
Hz 赫兹
IL 白细胞介素
IUPAC 国际纯粹化学与应用化学联合会
J 偶合常数(MHz)
JAK Janus激酶
Kg/kg 千克
KOAc 乙酸钾
L 升
LCMS/LC-MS 液相色谱–质谱
LHMDS 六甲基二硅基氨基锂
LiMg-TMP 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物
M 摩尔
m 多重峰
M+ 质量峰
M+H 质量峰加氢
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
Me 甲基
Me2N 二甲胺
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
MeOTs 对甲苯磺酸甲酯
mg 毫克
MHz 兆赫
min/m 分钟
ml/mL 毫升
mM 毫摩尔浓度
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
MS 质谱
MS 多发性硬化
MsCl 甲烷磺酰氯
MTBE 甲基叔丁基醚
M/Z 质量/电荷
N 当量浓度
NADH 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
NaOH 氢氧化钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
ng 纳克
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
nM 纳摩尔浓度
NMR 核磁共振
ON 过夜
PEG 聚乙二醇
PET 正电子发射计算机断层扫描
Ph 苯基
PhMe 甲苯
PhNO2 硝基苯
PhNTf2 N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)
pH 表示溶液的酸性或碱性
prep 制备型
RA 类风湿性关节炎
Rf 保留因子
RPM 每分钟转数
RT/r 室温
RuPhos 2-双环己基膦-2′,6′-二异丙氧基联苯
s 秒
s 单峰
sat. 饱和的
SFC 超临界流体色谱
SLE 系统性红斑狼疮
SPECT 单光子发射计算机断层扫描
SPhos Pd G3 甲磺酸(2-双环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯)
[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)
SYK 脾酪氨酸激酶
t 三重峰
TBACl 四丁基氯化铵
TBS/TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基
TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵四氟
硼酸盐
tBuOH 叔丁醇
tBuBrettPhos Pd G3 甲烷磺酸[(2-二-叔丁基膦-3,6-二甲氧基
-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联
苯)]钯(II)
TCA 三氯乙酸
TEA/NEt3 三乙胺
temp. 温度
TES 三乙基硅烷
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMP 四甲基哌啶
TMS 三甲基甲硅烷基
Tol 甲苯
TPL2 肿瘤进程基因座(Tumor Progression Locus)2激酶
trityl 三苯基甲基
Vac 真空
w/v 重量/体积
w/w 重量/重量
XPhos Pd G3 甲烷磺酸(2-双环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基
-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)
δ 化学位移(ppm)
μg 微克
μL/μl 微升
μM 微摩尔浓度
μm 微米
μmol 微摩尔
合成
本发明的化合物可以使用本文公开的方法及其常规的修饰来制备，所述常规修饰鉴于本文的公开内容(disclosure)和本领域公知的方法是显而易见的；除了本文的教导外，还可以使用常用和公知的合成方法。典型的式(I)化合物的合成可以按照下面实施例的描述来完成，所述式(I)化合物例如具有由一种或多种式(I)描述的结构的化合物，或本文公开的其它式或化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、对映异构体、互变异构体或氘代类似物。
盐(如TFA盐)可以转化为游离碱/酸或其它的药学上可接受的盐。
通用方案
根据本发明的典型化合物的实施方案，所述化合物可以使用通用合成方案和/或下面描述的实施例来合成。鉴于本文的描述，显而易见的是，所述通用方案可以通过使用具有类似结构的其他物质替换起始物质而改变，从而得到相应不同的产物。下面对合成的描述提供了许多实施例，说明起始物质如何变化以提供相应的产物。起始物质通常从商业来源获得，或使用合成化合物的公开方法(其是本发明的实施方案)合成，检测待合成的化合物的结构将提供每个取代基的鉴别。根据本文中的实施例，最终产物的确定通常将使得所需起始物质的确定通过简单检查过程而变得显而易见。
通用方案1
Figure BDA0003045808300000911
方案1描述了用于制备一些式I化合物的通用路线。从具有作为Z的羟基或卤素，和作为X的卤素基团的中间体AA1开始，氨基酸酯(AA2)可以在多种条件下(例如Scholkopf、Maruoka等)制备。在用保护基团(PG)(例如三苯基甲基、Boc等)对游离胺进行合适的保护后，AA2在标准条件下(例如，Miyaura)转化为硼酸或硼酸酯(AA3)。在各种交叉偶联条件下引入R1得到AA4。在合适的条件下移除胺保护基(PG)后，将胺与酸偶联以提供杂环化合物AA5。
通用方案2
Figure BDA0003045808300000921
方案2描述了用于制备一些式I化合物的通用路线。从具有作为Z的卤素，和作为X的卤素基团的中间体BB1开始，氨基酸酯(BB2)可以在多种条件下(主要是Negishi)制备。在适当移除保护基团(例如苄氧羰基，CBZ)后，BB2在标准条件下(例如，Pd/H2)转化为游离胺(BB3)。在各种形成脲的条件下用适当的羧基或胺引入R1得到BB4。在合适的条件下移除胺保护基(PG)后，将胺与羧酸或酰氯偶联以提供杂环化合物BB5。
实施例
实施例1
合成8-溴-5-甲基喹啉(1A)：在室温下，向搅拌的2-溴-5-甲基苯胺(1200g，6.45mol)在硝基苯(660mL)和75％H2SO4(3.6L)的溶液加入甘油(1180g，6.45mol)并且然后缓慢加热至150℃持续3h。将该混合物冷却至室温并将其倒入冰水中，同时维持温度低于10℃。用10N NaOH水溶液将pH调至约10并用乙酸乙酯萃取该产物。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩以获得物质，其将其溶解在DCM/己烷(5:1)中并搅拌30分钟。滤出固体并在减压下蒸发滤液以获得1A。
Figure BDA0003045808300000931
合成8-溴-5-(溴甲基)喹啉(1B)：在室温下，向搅拌的化合物1A(500g，2.25mol)在苯(7.5L)的溶液加入NBS(481g，2.7mol)。将反应混合物在钨灯下加热至80℃并保持12h。将该反应混合物冷却至室温，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水、盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。在室温下，将该物质用20％在己烷中的乙酸乙酯研磨。将该物质过滤，用己烷洗涤并在减压下干燥以获得1B。
合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸甲酯(1C)：在室温，向搅拌的1B(392g，1.3mol)在DCM(9L)的溶液加入(-)-辛可尼丁(35g，0.12mol)。将反应混合物冷却至10℃，加入KOH(2.4L，50％aq)，然后加入2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸甲酯(300g，1.2mol)。将该反应混合物在室温搅拌6h。将该反应混合物用水稀释并搅拌15分钟。加入DCM并将有机层用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质通过100-200目硅胶柱色谱进行纯化并用10-15％在己烷中的乙酸乙酯洗脱以得到化合物1C。
合成(S)-2-氨基-3-(8-溴喹啉-5-基)丙酸甲酯(1D)：向搅拌的1C(400g，845mmol)在甲醇(2L)的溶液加入在1,4-二噁烷的HCl(2.8L，4N)，保持温度低于5℃。将该反应混合物在室温搅拌48h。将该反应混合物在减压下浓缩，溶解在水中，并用乙酸乙酯洗涤。使用饱和NaHCO3将水层调整至约pH 8，并用DCM进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以获得70:30外消旋的1D的混合物。将物质在MTBE中的悬浮液加热至回流并保持1h。将反应混合物冷却至常温，滤出固体并在减压下蒸发滤液以获得固体，其在室温再次用MTBE进行搅拌。滤出固体并在减压下蒸发滤液以获得1D。将该物质溶解在乙酸乙酯中，冷却至0℃，随后加入4N HCl并使其在室温搅拌1h。将该反应混合物在减压下浓缩并用MTBE研磨以获得1D。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(1E)：向微波小瓶中加入在DME(2mL)中的1D(50mg，0.145mmol)、(2-氯-4-氰基苯基)硼酸(45mg，0.246mmol)、Pd(PPh3)4(8mg，0.007mmol)和Na2CO3水溶液(0.217mL，2M)。将该反应混合物在120℃搅拌20min。向该反应混合物加入EA和水。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱柱进行纯化，其使用0-30％在EA中的MeOH以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸甲酯(1F)：向搅拌的1E(29mg，0.08mmol)在THF(2mL)的溶液加入2-氟-6-甲基苯甲酰氯(21mg，0.12mmol)和DIEA(0.07mL，0.4mmol)。将该反应混合物搅拌1h，然后用DCM稀释并浓缩。将该物质用硅胶进行纯化，其使用在DCM中的MeOH(0-30％)洗脱以得到标题化合物。
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2-氟-6-甲基苯甲酰氨基)丙酸(1)：向搅拌的1F(35mg，0.07mmol)在THF(3mL)的溶液加入LiOH水溶液(0.35mL，0.035mmol)。将该反应混合物搅拌1h，然后在减压下浓缩。将该物质通过反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)488.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝8.4Hz,1H),8.84(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.64(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.16(d,J＝1.7Hz,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.68-7.60(m,3H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝6.1Hz,1H),6.99(d,J＝6.7Hz,2H),4.82(t,J＝9.9Hz,1H),3.39(d,J＝12.9Hz,1H),2.65(s,1H),2.31(s,1H),2.07(s,1H),1.96(s,3H)。
实施例2
Figure BDA0003045808300000951
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰氨基)丙酸(2)：根据呈现的合成化合物1F和1的方法制备标题化合物，其以2-氯-6-氟苯甲酰氯和1E开始。MS(m/z)508.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(d,J＝8.3Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.65(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.16(dd,J＝1.7,0.4Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.68-7.60(m,3H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(td,J＝8.3,6.1Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),4.82(s,1H),3.77(d,J＝14.7Hz,1H),3.38(dd,J＝14.6,10.6Hz,1H)。
实施例3
合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(3A)：根据呈现的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟苯甲酰氯和1D开始。
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(3B)：根据呈现的合成化合物1E的方法制备标题化合物，其以3A开始。
Figure BDA0003045808300000961
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(3)：根据呈现的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以3B开始。MS(m/z)492.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝8.1Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.64(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),8.15(d,J＝1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.66–7.61(m,3H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.53–7.41(m,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,2H),4.77(s,1H),3.76(s,1H),3.41(s,1H)。
实施例4
Figure BDA0003045808300000971
(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯(4A)：根据呈现的合成化合物3A的方法制备标题化合物，其以2,6-二氯苯甲酰氯和1D开始。
合成(S)-(5-(2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)喹啉-8-基)硼酸(4B)：向搅拌的4A(0.61g，1.4mmol)在二噁烷的溶液加入双(频哪醇合)二硼(0.42g，1.6mmol)，随后加入KOAc(0.4g，4.1mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.03g，0.03mmol)和cataCXium A(0.04g，0.08mmol)。将反应容器用氮气冲扫，然后加热至100℃并保持4小时。加入EA然后通过硅藻土进行过滤并在减压下浓缩以获得标题化合物，其无需进一步纯化即使用。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯(4C)：向搅拌的4B(0.08g，0.017mmol)在DME的溶液加入4-溴-3,5-二氯苯甲腈(0.08g，0.034mmol)，XPhos Pd G3(0.014g，0.0017mmol)和K3PO4水溶液(0.6mL，1M)。将该反应混合物用氮气脱气并在90℃加热30min。将该反应混合物在减压下浓缩以得到标题化合物，其无需进一步纯化即使用。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸(4)：根据呈现的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以4C开始。MS(m/z)558.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.82(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.65(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.25–8.15(m,2H),7.74–7.62(m,2H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.45–7.32(m,3H),4.83(ddd,J＝11.8,8.6,3.7Hz,1H),3.78(dd,J＝14.5,3.8Hz,1H),3.38(dd,J＝14.5,11.0Hz,1H)。
实施例5
合成(S)-(5-(2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)喹啉-8-基)硼酸(5A)：根据呈现的实施例4的合成化合物4B的方法制备标题化合物，其以3A开始。
合成(S)-3-(8-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(5B)：向微波小瓶中加入在DME(2mL)中的5A(145mg，0.234mmol)，1-溴-4,5-二氯-2-甲氧基苯(50mg，0.195mmol)，Pd(PPh3)4(11mg，0.01mmol)和Na2CO3水溶液(0.293mL，2M)。将该反应混合物在120℃搅拌30min。向该反应混合物加入EA和水。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(5)：根据呈现的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以5B开始。MS(m/z)530.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(d,J＝8.1Hz,1H),8.86(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.73-8.61(m,1H),7.66(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.60(q,J＝7.4Hz,2H),7.52-7.43(m,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),7.16-7.05(m,2H),4.78-4.70(m,1H),3.74(dd,J＝14.5,4.4Hz,1H),3.64(s,3H),3.39(dd,J＝14.6,10.1Hz,1H),1.05(s,1H)。
Figure BDA0003045808300000991
实施例6
Figure BDA0003045808300000992
合成2-溴-5-氟-1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(6A)：向搅拌的2-溴-5-氟-3-(三氟甲基)苯酚(0.21g，0.64mmol)在DMF的溶液加入K2CO3(133mg，0.96mmol)和碘甲烷(0.105g，0.74mmol)。将该反应混合物在室温搅拌。向该反应混合物加入EA和水。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩并通过硅胶色谱进行纯化，其使用己烷/EA作为梯度。
合成(2S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(6B)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以5A和6A开始。
合成(2S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-基)丙酸(6)：根据呈现的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以6B开始。MS(m/z)549.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(dd,J＝12.4,8.1Hz,1H),8.81(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.67-7.56(m,2H),7.49(dqd,J＝8.2,6.6,1.6Hz,2H),7.41-7.34(m,1H),7.29(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.11(ddd,J＝8.3,7.4,3.8Hz,2H),4.84-4.75(m,1H),3.76(dd,J＝31.6,4.3Hz,1H),3.59(d,J＝5.7Hz,3H),3.42(ddd,J＝21.3,14.6,10.4Hz,1H)。
实施例7和8
Figure BDA0003045808300001001
制备(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-((R)-8-(4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-基)丙酸(7)：将6通过超临界流体色谱分离成它的2种非对映异构体阻转异构体，其使用25％EtOH/TFA共溶剂，以50mL/min的流速，使用AD-H 5μm 21x250mm柱。标题化合物被鉴定为第一个洗脱峰。MS(m/z)549.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.36(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.95(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.00(dd,J＝8.7,5.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(dd,J＝7.4,0.9Hz,1H),7.45(tt,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),7.02–6.95(m,2H),5.12(dd,J＝9.8,5.2Hz,1H),4.03(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),3.71–3.63(m,4H)。
制备(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-((S)-8-(4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-基)丙酸(8)：将6通过超临界流体色谱分离成它的2种非对映异构体阻转异构体，其使用25％EtOH/TFA共溶剂，以50mL/min的流速，使用AD-H 5μm 21x250mm柱。标题化合物被鉴定为第二个洗脱峰。MS(m/z)549.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.35(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),8.95(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.99(dd,J＝8.6,5.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.4Hz,1H),7.77(d,J＝7.4Hz,1H),7.45(tt,J＝8.6,6.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.29(s,1H),7.03–6.96(m,2H),5.14(dd,J＝9.9,5.0Hz,1H),4.04(dd,J＝14.6,5.1Hz,1H),3.69–3.61(m,4H)。
实施例9
Figure BDA0003045808300001011
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(3-甲氧基萘-2-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(9A)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以2-溴-3-甲氧基萘和5A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(3-甲氧基萘-2-基)喹啉-5-基)丙酸(9)：根据呈现的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以9A开始。MS(m/z)513.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝8.2Hz,1H),8.86(d,J＝4.8Hz,2H),7.95-7.83(m,2H),7.81-7.64(m,3H),7.55-7.43(m,3H),7.38(ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz,1H),7.17-7.08(m,2H),4.80(ddd,J＝10.1,8.1,4.4Hz,1H),3.80(dd,J＝14.6,4.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.45(dd,J＝14.6,10.1Hz,1H)。
实施例10
Figure BDA0003045808300001021
合成1-溴-2-(环丙基甲氧基)-4,5-二氟苯(10A)：向搅拌的2-溴-4,5-二氟苯酚(1.2g，5.5mmol)在MeCN的溶液加入K2CO3(2.3g，16.4mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.82g，6.0mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌2小时。向该反应混合物加入EA和水。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩并通过硅胶色谱进行纯化，其使用己烷/EA作为梯度。
合成(S)-3-(8-(2-(环丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(10B)：根据呈现的合成化合物5B的方法制备标题化合物，其以10A和5A开始。
合成(S)-3-(8-(2-(环丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(10)：根据呈现的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以10B开始。MS(m/z)538.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),9.28(d,J＝8.1Hz,1H),8.89(d,J＝4.1Hz,1H),8.69(s,2H),7.66(d,J＝7.3Hz,2H),7.60(d,J＝7.4Hz,1H),7.55–7.45(m,1H),7.37–7.21(m,2H),7.16–7.08(m,2H),4.76(td,J＝10.3,9.2,4.2Hz,1H),3.78–3.74(m,2H),3.41(dd,J＝14.6,10.0Hz,1H),3.10(p,J＝4.8Hz,2H),0.81(d,J＝4.8Hz,1H),0.24(dt,J＝9.0,2.9Hz,2H),-0.01–-0.05(m,2H)。
实施例11
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(11A)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以2-溴-3,5,6-三甲基吡啶和5A开始。
Figure BDA0003045808300001031
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(11)：根据呈现的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以11A开始。MS(m/z)476.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝8.3Hz,1H),8.89(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.78–8.72(m,1H),8.36(s,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.78–7.69(m,2H),7.49(tt,J＝8.5,6.6Hz,1H),7.11(dd,J＝8.4,7.6Hz,2H),4.84–4.74(m,1H),3.85(dd,J＝14.3,4.2Hz,1H),3.43(dd,J＝14.4,10.4Hz,1H),2.64(s,3H),2.46(s,3H),2.05(s,3H)。
实施例12
Figure BDA0003045808300001041
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(5,6-二甲基-3-((三氟甲基))吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(12A)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以2-溴-5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶和5A以及Pd XPhos G4开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(12)：根据呈现的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以12A开始。MS(m/z)530.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J＝8.1Hz,1H),8.77(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.62(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.62–7.54(m,3H),7.52–7.43(m,1H),7.11(dd,J＝8.5,7.5Hz,2H),4.74(td,J＝9.0,4.3Hz,1H),3.75(m,1H),3.40(m,1H),2.50(s,3H),2.41(s,3H)。
实施例13
Figure BDA0003045808300001051
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(13A)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以3-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮和5A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(13)：根据呈现的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以13A开始。MS(m/z)464.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝7.9Hz,1H),9.08–8.98(m,1H),8.96(d,J＝4.6Hz,1H),7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.91–7.83(m,1H),7.75–7.65(m,2H),7.50(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.16–7.08(m,2H),6.49(dd,J＝7.7,3.5Hz,1H),4.84–4.72(m,1H),3.85–3.75(m,1H),3.68(d,J＝7.5Hz,3H),3.55–3.40(m,4H)。
实施例14
Figure BDA0003045808300001061
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,8'-二喹啉]-5'-基)丙酸甲酯(14A)：根据呈现的实施例4合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮和5A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,8'-二喹啉]-5'-基)丙酸(14)：根据呈现的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以14A开始。MS(m/z)514.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝8.1Hz,1H),8.88(d,J＝4.3Hz,1H),8.77(s,1H),7.98(s,1H),7.78(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.70–7.56(m,3H),7.49(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.35–7.27(m,1H),7.18–7.08(m,2H),4.75(td,J＝9.5,4.5Hz,1H),3.77(dd,J＝14.5,4.5Hz,1H),3.68(s,3H),3.44(dd,J＝14.5,9.9Hz,1H)。
实施例15
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(5'-氟-[8,8'-二喹啉]-5-基)丙酸甲酯(15A)：根据呈现的合成化合物3B的方法制备标题化合物，其以(5-氟喹啉-8-基)硼酸和3A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(5'-氟-[8,8'-二喹啉]-5-基)丙酸(15)：根据呈现的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以15A开始。MS(m/z)502.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.74(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.70(s,1H),8.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.77-7.43(m,8H),7.19-7.05(m,2H),4.79(m,1H),3.77-3.65(m,J＝1H),3.56-3.40(m,1H)。
Figure BDA0003045808300001071
实施例16
Figure BDA0003045808300001072
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(3-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(16A)：向搅拌的1E(0.15g，0.41mmol)在DCM的溶液加入3-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯甲酸(0.11g，0.49mmol)，HATU(0.187g，0.49mmol)和TEA(0.36mL，2.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2hr。将该反应混合物在减压下浓缩，并无需进一步纯化即使用。
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(3-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(16)：根据呈现的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以16A开始。MS(m/z)559.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(m,J＝8.4Hz,3H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.56-7.21(m,6H),4.75(ddd,J＝11.7,8.4,3.7Hz,1H),3.10(m,2H)2.99(dd,J＝14.3,11.3Hz,1H)。
实施例17
Figure BDA0003045808300001081
合成(S)-2-(6-氯-2,3-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)丙酸(17)：根据呈现的合成化合物1F和1的方法制备标题化合物，其以6-氯-2,3-二氟苯甲酰氯和1E开始。MS(m/z)559.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.64(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.16(dd,J＝1.6,0.4Hz,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.63(s,2H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(td,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.83(s,1H),3.84-3.74(m,1H),3.38(dd,J＝14.6,10.6Hz,1H)。
实施例18
Figure BDA0003045808300001082
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-5-基)丙酸(18)：根据呈现的合成化合物3B和3的方法制备标题化合物，其以(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸和3A开始。MS(m/z)551.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),9.30(d,J＝8.1Hz,1H),9.10–8.69(m,2H),7.96–7.30(m,4H),7.11(t,J＝8.0Hz,2H),6.75(d,J＝3.4Hz,2H),4.85–4.74(m,1H),4.53(s,2H),3.86–3.66(m,1H),3.64–3.53(m,8H),3.45(dd,J＝14.7,10.1Hz,1H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例19
Figure BDA0003045808300001091
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(19)：根据呈现的合成化合物5B和5的方法制备标题化合物，其以2-溴-1,3-二氯-5-氟苯和5A开始。MS(m/z)518.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),9.26(d,J＝8.1Hz,1H),8.82(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.68–8.58(m,1H),7.70–7.59(m,3H),7.57(d,J＝7.3Hz,1H),7.47(tt,J＝8.5,6.5Hz,1H),7.15–7.03(m,2H),4.78(ddd,J＝10.2,8.1,4.4Hz,1H),3.76(dd,J＝14.5,4.4Hz,1H),3.41(dd,J＝14.6,10.3Hz,1H)。
实施例20
Figure BDA0003045808300001092
合成(S)-3-(8-(3,5-二氯吡啶-4-基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(20)：根据呈现的合成化合物5B和5的方法制备标题化合物，其以4-溴-3,5-二氯吡啶和5A开始。MS(m/z)501.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(d,J＝8.2Hz,1H),8.83(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,2H),8.66(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.69-7.60(m,3H),7.47(tt,J＝8.5,6.5Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,7.5Hz,2H),4.80(ddd,J＝10.4,8.2,4.4Hz,1H),3.78(dd,J＝14.5,4.4Hz,1H),3.43(dd,J＝14.6,10.4Hz,1H)。
实施例21
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰氨基)丙酸(21)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酸和1E开始。MS(m/z)523.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.62(s,1H),8.30(s,1H),8.15-7.98(m,4H),7.11(d,J＝6.7Hz,3H),6.82(d,J＝9.1Hz,2H),6.67(s,2H),4.47(s,2H),3.62(s,6H),3.53(q,J＝7.0Hz,2H),3.18(dd,J＝124.4,13.3Hz,2H),1.28(s,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)。
Figure BDA0003045808300001101
实施例22
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯-4-氟苯甲酰氨基)丙酸(22)：根据呈现的合成化合物3A、3B和3的方法制备标题化合物，其以2,6-二氯-4-氟苯甲酰氯和1D开始。MS(m/z)541.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J＝8.5Hz,1H),8.83(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.65(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.15(dd,J＝1.6,0.4Hz,1H),7.94–7.87(m,1H),7.69–7.58(m,3H),7.50(d,J＝8.6Hz,3H),4.84(s,1H),3.76(dd,J＝14.5,4.1Hz,1H),3.37(s,1H)。
Figure BDA0003045808300001111
实施例23
Figure BDA0003045808300001112
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯甲酰氨基)丙酸(23)：根据呈现的合成化合物1F和1的方法制备标题化合物，其以2-氟-6-甲氧基苯甲酰氯和1E开始。MS(m/z)504.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝8.1Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.64(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.16(dd,J＝1.6,0.4Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.68-7.64(m,2H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(td,J＝8.4,6.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(t,J＝8.6Hz,1H),4.80-4.68(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.63(s,3H),3.50–3.40(m,1H)。
实施例24
Figure BDA0003045808300001121
合成2,6-二氟-4-(2-氧代丙基)苯甲酸甲酯(24A)：向搅拌的4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(0.15g，0.41mmol)在1,4-二噁烷的溶液加入丙酮(1.8mL)，Pd(OAc)2(18mg，0.081mmol)，Cs2CO3(1.05g，3.2mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(93.98mg，0.16mmol)。将该混合物用N2冲扫5min，然后加热至100℃并保持2.5小时。将该反应混合物用硅藻土进行过滤，用EA冲洗并通过硅胶色谱进行纯化，其使用在己烷中的EA作为洗脱液以得到标题化合物。
合成2,6-二氟-4-(2-羟基丙基)苯甲酸甲酯(24B)：向搅拌的24A(306.4mg，1.34mmol)在MeOH的溶液加入乙酸铵(1.04g，13.43mmol)。然后缓慢加入NaBH4(83.81mg，2.22mmol)以防止大量放热。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后加入NaOH(1M)和DCM。将有机层用盐水洗涤，干燥，并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱柱进行纯化，其使用EA和己烷作为洗脱液以获得标题化合物。
合成2,6-二氟-4-(2-羟基丙基)苯甲酸(24C)：向搅拌的24B(87.3mg，0.38mmol)在THF的溶液加入LiOH(79.56mg，1.9mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后加入HCl(1M)和EA。将有机层用盐水洗涤，干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物，其无需进一步纯化即使用。
(2S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(2-羟基丙基)苯甲酰氨基)丙酸(24)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以1E和24C开始。MS(m/z)550.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝8.1Hz,1H),8.84(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.64(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.68–7.59(m,3H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),4.80–4.69(m,1H),3.80(pd,J＝8.9,7.6,3.0Hz,2H),3.40(s,1H),2.62(d,J＝6.2Hz,2H),1.02(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例25
合成(S)-4-((3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰)-3,5-二氟苯甲酸叔丁酯(25A)：根据呈现的合成化合物16A的方法制备标题化合物，其以4-(叔丁氧基羰基)-2,6-二氟苯甲酸和1E开始。
合成(S)-4-((3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰)-3,5-二氟苯甲酸(25B)：向搅拌的25A(150mg，0.25mmol)在DCM的溶液加入TFA(1.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，在减压下浓缩，然后通过硅胶色谱进行纯化，其使用DCM和MeOH作为洗脱液以获得标题化合物。
Figure BDA0003045808300001141
(S)-4-((1-羧基-2-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)乙基)氨基甲酰)-3,5-二氟苯甲酸(25)：根据呈现的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以25B开始。MS(m/z)535.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(d,J＝8.2Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.64(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.95-7.86(m,1H),7.64(t,J＝4.3Hz,1H),7.61(d,J＝5.1Hz,1H),7.57(dd,J＝7.7,6.0Hz,2H),4.80(t,J＝11.5Hz,1H),3.79(s,1H),3.41(s,1H)。
实施例26
Figure BDA0003045808300001142
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(苯基氨基甲酰)苯甲酰氨基)丙酸(26)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以25B和苯胺开始。MS(m/z)611.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.41(d,J＝8.3Hz,1H),8.88–8.80(m,1H),8.65(d,J＝8.7Hz,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.76–7.61(m,7H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.42–7.29(m,2H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),4.81(s,1H),3.76(s,1H),3.25–3.17(m,1H)。
实施例27
Figure BDA0003045808300001151
合成(R)-2,6-二氟-4-((1-苯基乙基)氨基甲酰)苯甲酸甲酯(27A)：向搅拌的3,5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(20mg，0.093mmol)在DMF的溶液加入(R)-1-苯基乙烷-1-胺(13.46mg，0.11mmol)，HATU(42mg，0.11mmol)和TEA(0.06mL，0.463mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h，在减压下浓缩，然后通过硅胶色谱进行纯化，其使用DCM/MeOH作为洗脱液。
合成(R)-2,6-二氟-4-((1-苯基乙基)氨基甲酰)苯甲酸(27B)：向搅拌的27A(29.5mg，0.09mmol)在THF的溶液加入LiOH水溶液(0.46mL，1M)。将该混合物在室温搅拌3小时，在减压下浓缩，然后通过硅胶色谱进行纯化，其使用DCM/MeOH作为洗脱液。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1-苯基乙基)氨基甲酰)苯甲酰氨基)丙酸(27)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以27B开始。MS(m/z)639.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(d,J＝8.3Hz,1H),8.98(d,J＝7.9Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.64(d,J＝7.7Hz,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.66-7.53(m,6H),7.32(dt,J＝15.1,7.5Hz,4H),7.21(t,J＝7.1Hz,1H),5.11(t,J＝7.3Hz,1H),4.80(s,1H),3.50-3.40(m,1H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例28
Figure BDA0003045808300001161
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰)苯甲酰氨基)丙酸(28)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以25B开始。MS(m/z)616.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J＝8.3Hz,1H),9.29(t,J＝6.4Hz,1H),8.84(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.68-8.60(m,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝4.6Hz,1H),7.62-7.58(m,3H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),4.80(s,1H),4.09(dd,J＝9.8,6.4Hz,1H),3.75-3.60(m,1H)。
实施例29
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯-4-碘苯甲酰氨基)丙酸乙酯(29A)：根据呈现的合成化合物16A的方法制备标题化合物，其以2,6-二氯-4-碘苯甲酸和1E开始。
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯-4-(3-羟基-3-甲基丁基-1-炔基-1-基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(29B)：向搅拌的29A(60mg，0.09mmol)在THF的溶液加入2-甲基丁基-3-炔基-2-醇(0.02ml，0.27mmol)，CuI(3.44mg，0.02mmol)，PdCl2(PPh3)2(12.71mg，0.02mmol)和DIEA(0.08ml，0.45mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌1h，并且然后在减压下浓缩，并无需进一步纯化即使用。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯-4-(3-羟基-3-甲基丁基-1-炔基-1-基)苯甲酰氨基)丙酸(29)：根据呈现的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以29B开始。MS(m/z)606.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),9.30(d,J＝7.9Hz,1H),8.83(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.64(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.18–8.13(m,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.68–7.57(m,2H),7.61–7.48(m,1H),7.43(s,1H),7.41–7.30(m,3H),4.85(s,1H),3.76(dd,J＝14.4,4.2Hz,1H),3.39(t,J＝12.4Hz,1H),1.43(d,J＝3.7Hz,6H)。
Figure BDA0003045808300001171
实施例30
合成喹啉-5-甲酸甲酯(30A)：向搅拌的3-硝基苯甲酸(244.0g，1.46mol)在浓H2SO4(750mL)的溶液加入甘油(1.17L，15.33mol)和3-氨基苯甲酸(500.0g，3.65mol)。将获得的反应混合物加热至150℃并保持7h。然后将该反应混合物冷却至0℃并用甲醇(5.0L)处理，并将获得的反应混合物加热至回流12h。将反应混合物冷却至0℃并用冰水淬灭，并用固体Na2CO3中和。将该溶液用EA(4Lx2)萃取，将有机层分离，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将该物质通过柱色谱进行纯化，其使用EA/石油醚以获得30A。
合成5-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(30C)：在0℃，将m-CPBA(604.8g，2.19mol)加入化合物30A(205.0g，1.095mol)在氯仿(4.1L)的溶液中。将获得的反应混合物温热至室温并搅拌6h。将反应混合物冷却至0℃并用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用DCM萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将该化合物通过柱色谱进行纯化，其使用5％MeOH/DCM作为洗脱液以获得30C。
Figure BDA0003045808300001181
合成5-(甲氧基羰基)-3-硝基喹啉1-氧化物(30D)：在室温，将t-BuONO(708.1mL，5.9mol)加入化合物30C(120.0g，0.59mol)在乙腈(6.0L)的溶液中，并将获得的反应混合物在高压釜中加热至100℃并保持8h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将该化合物用EA洗涤以获得化合物30D。
合成3-氨基喹啉-5-甲酸甲酯(30E)：在70℃，将Fe粉(39.38g，0.705mol)和浓HCl(50.0mL)加入到化合物30D(25.0g，0.1mol)在乙醇(500mL)和水(500mL)的混合物的溶液中并将获得的反应混合物搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土进行过滤，在减压下浓缩并用DCM萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥丙在真空下浓缩。将该化合物通过柱色谱进行纯化，其使用50％在石油醚中的EA作为洗脱液以获得30E。
合成3-氟喹啉-5-甲酸甲酯(30F)：在0℃，将亚硝酸钠(13.64g，0.197mol)在水(60.0mL)的溶液加至化合物30E(20.0g，0.0989mol)在50％HBF4(200mL)的溶液中。将该反应混合物温热至室温并搅拌2h，然后在真空下过滤。将滤出的化合物加入氯苯中，并将该反应混合物125℃回流并保持2h。将氯苯通过蒸馏去除，获得溶解在DCM和水中的物质。将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将该化合物通过柱色谱进行纯化，其使用4-5％在石油醚中的EA作为洗脱液以获得30F。
合成8-溴-3-氟喹啉-5-甲酸甲酯(30G)：在0℃，将NBS(41.89g，0.243mol)加入到搅拌的30F(25.0g，0.121mol)在H2SO4(500.0mL)的溶液中并将获得的反应混合物温热至室温并将其搅拌24h。将该反应混合物倾倒在碎冰上，并将获得的固体过滤并在减压下干燥以获得化合物30G。
合成(8-溴-3-氟喹啉-5-基)甲醇(30H)：在0℃，向搅拌的30G(26.0g，0.091mol)在THF(260mL)的溶液中缓慢加入2M LiBH4在THF(137mL，0.274mol)。将该反应混合物加热至40℃并保持2h然后冷却至0℃，用冰水淬灭并搅拌30分钟。将该反应混合物用2N HCl(pH 4-5)酸化，并加热至40℃并保持2h。将反应混合物冷却至室温并用饱和NaHCO3溶液(pH 8-9)碱化，用DCM萃取(250mLx2)。将有机层分离，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将该化合物用戊烷洗涤以获得31H。
合成8-溴-5-(溴甲基)-3-氟喹啉(30I)：在0℃，将PBr3(48.5g，0.179mol)加入搅拌的31H(23.0g，0.0897mol)在DCM(230mL)的溶液中，将该混合物温热至室温并将其搅拌18h。将该反应混合物浓缩，冷却至0℃并用饱和Na2CO3溶液(PH 8-9)碱化以获得固体，其通过过滤和真空下干燥以获得30I。
合成(S)-3-(8-溴-3-氟喹啉-5-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸甲酯(30J)：在室温，向搅拌的2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸甲酯(16.6g，0.0655mol)在DCM(500mL)的溶液加入(-)-辛可尼丁(1.93g，0.0065mol)。将反应混合物冷却至0℃。加入KOH溶液(50％)(133mL)和30I(23.0g，0.0721)并将该混合物在室温搅拌6h。将该反应混合物用水稀释(200mL)并搅拌15分钟。在用水和EA洗涤后，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，通过硅藻土进行过滤，用EA洗涤，并在减压下浓缩以获得30J。
合成(S)-2-氨基-3-(8-溴-3-氟喹啉-5-基)丙酸甲酯游离碱(30K)：在0℃，将4MHCl在1,4-二噁烷(720mL)加入到搅拌的30J(60g，0.1221mol)在甲醇(420mL)的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌36h。将该反应混合物在减压下浓缩，溶解在水中(100mL)并用EA(100mLx2 L)洗涤。将水层分离并使用饱和Na2CO3碱化(pH约8)，并用DCM萃取(500mLX5)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得30K。
手性纯化(S)-2-氨基-3-(8-溴-3-氟喹啉-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(30K)：将30K通过超临界流体色谱以所需的对映异构体富集，其使用50％(0.5％在IPA中的TEA)共溶剂，以100mL/min的流速，使用Chiralpak IC(30x250mm)，5μm柱。
合成(S)-2-氨基-3-(8-溴-3-氟喹啉-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(30K)：在0℃，将游离胺溶解在DCM(300mL)中并用4M在1,4-二噁烷中的HCl(100mL)处理并将该混合物在室温搅拌30min，然后在减压下浓缩以获得作为HCl盐的30K。
合成(S)-3-(8-溴-3-氟喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯(30L)：根据呈现的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以30K和2,6-二氯苯甲酰氯开始。
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)-3-氟喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸(30)：根据呈现的合成化合物3B和3的方法制备标题化合物，其以30L开始。MS(m/z)542.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.90(d,J＝2.7Hz,1H),8.46(d,J＝10.3Hz,1H),8.16(dd,J＝1.6,0.4Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝7.4Hz,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.43–7.24(m,3H),4.87(s,1H),3.69(dd,J＝14.6,4.2Hz,1H),3.45–3.35(m,1H)。
实施例31
合成5-溴-8-碘-2-甲基喹啉(31A)：在室温，向搅拌的2-碘-5-溴苯胺(5g，17mmol)在硝基苯(1.7mL)和75％H2SO4(15mL)的溶液加入丁基-2-烯醛(2.35g，34mmol)然后缓慢加热至150℃并保持3h。注意：强放热反应。将该混合物冷却至室温并倒入冰水中同时维持温度低于10℃。用固体KOH将pH调整至约12，并收集获得的物质。将该物质用水洗涤三次，然后用乙酸乙酯萃取并过滤。将该有机溶液浓缩，然后通过快速色谱进行纯化，其用5-100％DCM/己烷的线性梯度洗涤，以获得31A。
Figure BDA0003045808300001211
合成5-溴-8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉(31B)：向搅拌的化合物31A(850mg，2.44mmol)和(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(586mg，2.44mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(12mL)的溶液加入2M在水中的碳酸钠(2.44mL，4.9mmol)，并将该反应混合物用干燥氮气脱气。向其中加入四(三苯基膦)钯(0)(141mg，0.12mmol)，将反应密封，并将其加热至80℃并保持16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。然后将其用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱进行纯化，其用5-50％乙酸乙酯/己烷线性梯度洗脱，以获得31B。
合成2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-5-基)丙烯酸甲酯(31C)：向搅拌的31B(190mg，0.46mmol)在DMF(4.7mL)的溶液加入乙酸钯(II)，并将该反应混合物用氮气脱气30分钟。向其中加入2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烯酸甲酯(230mg，1.1mmol)，四丁基氯化铵(152mg，0.55mmol)和三甲胺(0.074mL，0.53mmol)，并将反应密封和加热至90℃并保持3小时。将其冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。将其无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将其通过快速色谱进行纯化，其用5-100％乙酸乙酯/己烷的线性梯度洗脱，以获得化合物31C。
合成2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-5-基)丙酸甲酯(31D)：在60℃，向搅拌的31C(150mg，0.28mmol)和对甲苯磺酰肼(781mg，4mmol)在THF(3mL)的溶液中逐滴加入在水(3mL)中的乙酸钠(609mg，4mmol)，然后将该反应混合物加热至回流过夜。将其在乙酸乙酯和水之间分配，然后将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机物用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残留物经受这些条件两次以上以获得31D。
合成2-氨基-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-5-基)丙酸甲酯二盐酸盐(31E)：向搅拌的化合物31D(150mg，0.28mmol)在乙酸乙酯(2mL)的溶液加入4M在二噁烷中的氯化氢(0.7mL，1.8mmol)，并将该反应混合物在常温搅拌过夜。将其用EA稀释，并通过研磨收集获得的固体以获得31E。
合成2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-5-基)丙酸甲酯(31F)：根据呈现的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以31E和2,6-二氟苯甲酰氯开始。
合成2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-5-基)丙酸(31G)：通过氢氧化钠方法进行合成以获得31G。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-5-基)丙酸(31)：将2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-5-基)丙酸(31G)用超临界流体色谱分离成它的两种对映异构体，其在IC SFC柱上使用20％MeOH/DEA共溶剂以获得所需要的对映异构体31H，作为第二个洗脱峰。MS(m/z)565.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.51-7.41(m,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),6.68(s,2H),4.50(s,2H),4.40(s,1H),3.68-3.49(m,9H),3.42-3.34(m,1H),2.45(s,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例32
Figure BDA0003045808300001241
合成(8-溴-3-氟喹啉-5-基)甲醇(32A)：使用N2冲扫含有在THF(19mL)中的8-溴-3-氟喹啉-5-甲酸甲酯(1.06g，3.73mmol)的烧瓶，然后一次性加入LiBH4(813mg，37.3mmol)。在室温搅拌1h后，将该反应混合物冷却至0℃并加入水(6mL)，然后逐滴加入1MHCl(84mL)。将该反应混合物加热至40℃并保持2.5小时，然后在用水和EA稀释之前，冷却至室温。萃取该溶液并将有机层用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱柱进行纯化，其使用0-100％在己烷中的EA以获得标题化合物。
合成8-溴-5-(溴甲基)-3-氟喹啉(32B)：将三苯基膦(1.12g，4.27mmol)和CBr4(1.42g，4.27mmol)加入到搅拌的32A(729mg，2.85mmol)在DCM(5.7mL)的溶液中并将其在室温搅拌20min。然后将该反应混合物经过硅胶色谱，其使用0-40％在己烷中的EA以得到标题化合物。
合成(S)-3-(8-溴-3-氟喹啉-5-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯(32C)：向搅拌的2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸叔丁酯(270mg，0.914mmol)在DCM(7mL)的溶液加入(-)-辛可尼丁(27mg，0.091mmol)。在加入50％KOH水溶液(1.8mL)之前，将该混合物用冰浴冷却至0℃，然后加入32B(321mg，1.01mmol)。将反应在冰浴中搅拌，并缓慢温热至室温。在3.5小时后，将该反应混合物用水和DCM稀释，并萃取溶液。将有机层用MgSO4干燥并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱柱进行纯化，其使用0-30％在己烷中的EA以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3-氟喹啉-5-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯(32D)：将32C(65mg，0.122mmol)，(2,6-二氯-4-氟苯基)硼酸(51mg，0.244mmol)，K3PO4(91mg，0.426mmol)，SPhos Pd G3(95mg，0.122mmol)溶解在甲苯(2.4mL)中并加热至100℃并保持3小时。在冷却至室温后，将该反应混合物用EA稀释并用硅藻土进行过滤。在减压下浓缩滤液并将获得的残留物通过硅胶色谱进行纯化，其使用0-50％在己烷中的EA以得到标题化合物。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3-氟喹啉-5-基)丙酸叔丁酯(32E)：将2M HCl(0.43mmol，0.21mL)加入到搅拌的32D(88.2mg，0.14mmol)在THF(0.84mL)的溶液中。在室温搅拌2小时后，加入饱和NaHCO3和EA。萃取溶液并将有机层用MgSO4干燥并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱柱进行纯化，其使用含有1％TEA的0-90％在己烷中的EA以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3-氟喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯(32F)：向搅拌的32E(36.6mg，0.081mmol)在DCM(0.54mL)的溶液加入TEA(23μL，0.161mmol)。在逐滴加入2,6-二氟苯甲酰氯(15μL，0.121mmol)之前，将该反应混合物冷却至0℃。在室温搅拌1.25小时后，加入水和DCM。萃取水层并将有机层用MgSO4干燥并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱柱进行纯化，其使用0-40％在己烷中的EA以得到标题化合物。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3-氟喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(32)：将TFA(0.12mL，1.61mmol)加入到搅拌的32F(47.9mg，0.081mmol)在DCM(0.40mL)的溶液中。在室温搅拌3小时后，加入更多TFA(0.06mL，0.81mmol)。将该反应混合物在室温搅拌另外一小时，然后在减压下浓缩。将该物质通过制备型HPLC进行纯化，其使用含有1％TFA的0-100％在水中的MeCN以获得标题化合物。MS(m/z)537.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),9.27(d,J＝8.2Hz,1H),8.90(d,J＝2.7Hz,1H),8.45(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝7.3Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.5,6.5,1.9Hz,1H),7.15–7.05(m,2H),4.82(ddd,J＝10.2,8.1,4.5Hz,1H),3.78-3.55(m,1H),3.43(dd,J＝14.7,10.3Hz,1H)。
实施例33
Figure BDA0003045808300001261
合成(S)-2-(4-乙酰基-2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(33A)：根据呈现的合成化合物16A的方法制备标题化合物，其以1E和4-乙酰基-2,6-二氟苯甲酸开始。
(2S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(1-羟基乙基)苯甲酰氨基)丙酸(33)：根据呈现的合成化合物24B和16的方法制备标题化合物，其以33A开始。MS(m/z)563.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝8.2Hz,1H),8.83(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.63(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.16(dd,J＝1.6,0.4Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.73-7.50(m,4H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),4.71(d,J＝6.5Hz,1H),1.27(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例34
合成8-溴-7-氟-5-甲基喹啉(34A)：根据呈现的在实施例1中合成化合物1A的方法制备标题化合物，其以2-溴-3-氟-5-甲基苯胺开始。MS(m/z)240.0[M+H]+。
合成8-溴-5-(溴甲基)-7-氟喹啉34B：根据呈现的在实施例1中合成化合物1B的方法制备标题化合物，其以34A开始。MS(m/z)317.9[M+H]+。
合成8-溴-7-氟-5-(((2S,5S)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)喹啉(34C)：在搅拌和正氮气压力下，将(R)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(0.365mL，2.04mmol)在THF(10mL)的溶液冷却至-78℃。将该混合物用逐滴n-BuLi(0.98mL，1.6M，1.57mmol)进行处理。然后加入34B的溶液(497mg，1.57mmol)作为THF溶液(1.0M)。在30分钟后，将该反应混合物从冷浴中移走，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并将其在剧烈搅拌下温热至室温。将获得的混合物用EA萃取两次，并将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物通过硅胶色谱进行纯化，其使用0-20％在己烷中的EA以获得标题化合物。MS(m/z)422.1[M+H]+。
合成(S)-2-氨基-3-(8-溴-7-氟喹啉-5-基)丙酸甲酯二氢盐酸盐(34D)：向搅拌的34C(380mg，0.9mmol)在THF(3.6mL)的溶液加入2M盐酸水溶液(2.7mL，5.4mmol)。在3h后，将该反应混合物在减压下浓缩以获得标题化合物(作为与缬氨酸甲酯盐酸盐的混合物)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS(m/z)327.0[M+H]+。
Figure BDA0003045808300001281
合成(S)-3-(8-溴-7-氟喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(34E)：根据呈现的在实施例1中合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以34开始。MS(m/z)467.0[M+H]+。
合成(2S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)-7-氟喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(34)：根据呈现的合成化合物3B和3的方法制备标题化合物，其以34E开始。MS(m/z)510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),8.87(dt,J＝3.9,1.8Hz,1H),8.67(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.24(t,J＝1.9Hz,1H),7.95(ddd,J＝7.9,4.2,1.7Hz,1H),7.67-7.57(m,3H),7.49(ttd,J＝8.7,6.6,2.3Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),4.82(dddd,J＝10.8,8.4,4.2,2.2Hz,1H),3.85(ddd,J＝18.1,14.5,4.1Hz,1H),3.42(ddd,J＝19.5,14.6,10.8Hz,1H)。
实施例35
Figure BDA0003045808300001291
合成(S)-(5-(2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-氟喹啉-8-基)硼酸(35A)：根据呈现的合成化合物5A的方法制备标题化合物，其以30L开始。
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(3-氟-8-(4-(三氟甲基)异喹啉-3-基)喹啉-5-基)丙酸(35)：根据呈现的合成化合物4C和4的方法制备标题化合物，其以35A和3-溴-4-(三氟甲基)异喹啉(71B)开始。MS(m/z)601.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(d,J＝3.4Hz,1H),9.29(dd,J＝14.2,8.4Hz,1H),8.81(dd,J＝3.4,2.8Hz,1H),8.46(ddd,J＝10.1,6.9,2.8Hz,1H),8.38(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),8.18(d,J＝8.6Hz,1H),8.10-8.01(m,1H),7.94-7.85(m,1H),7.74(d,J＝7.4Hz,1H),7.69(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),7.45-7.35(m,3H),4.85(dtd,J＝23.5,9.2,4.5Hz,1H),3.69(dt,J＝14.4,4.4Hz,1H),3.44(dd,J＝14.6,10.1Hz,1H)。
实施例36
合成(S)-3-(8-溴-3-碘喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(36A)：将3A(300mg，0.67mmol)在AcOH(2.5mL)的溶液用N-碘琥珀酰亚胺(300mg，1.34mmol)处理并在70℃搅拌24h。加入第二份的N-碘琥珀酰亚胺(300mg，1.34mmol)，并在70℃继续搅拌额外的24h。将该混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将获得的残留物溶解在DCM，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，用DCM反萃取该溶液两次。将合并的有机层吸附在硅胶上，通过硅胶色谱进行纯化，其使用0-100％在己烷中的EA以获得标题化合物。MS(m/z)575.0[M+H]+。
合成(S)-3-(8-溴-3-氰基喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(36B)：在135℃，于微波辐射中，将36A(50mg，0.087mmol)和氰化亚铜(12mg，0.130mmol)在DMF(1.5mL)的悬浮液搅拌30min。然后将该反应混合物冷却至室温，用EA和饱和NaCl水溶液稀释，并用硅藻土进行过滤。将各相分离，并将水层进一步用EA萃取两次。将合并的有机层在减压下浓缩并将获得的残留物通过硅胶色谱进行纯化，其使用0-40％在己烷中的EA以获得标题化合物。MS(m/z)474.0[M+H]+。
Figure BDA0003045808300001301
合成(S)-3-(3-氰基-8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(36)：根据呈现的合成化合物18的方法制备标题化合物，其以36B开始。MS(m/z)576.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(d,J＝8.1Hz,1H),9.21(d,J＝2.1Hz,1H),9.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.4Hz,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.49(tt,J＝8.4,6.6Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),6.71(q,J＝1.3Hz,2H),4.82(ddd,J＝10.0,8.2,4.5Hz,1H),4.52(s,2H),3.77-3.70(m,1H),3.61-3.45(m,9H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例37
合成(S)-3-(8-溴-3-(三氟甲基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(37A)：在小瓶中装入36A(50mg，0.087mmol)和(1,10-邻菲咯啉)(三氟甲基)亚铜(I)(98mg，0.313mmol)，用垫片盖子密封，并通入15min氮气。加入DMF(1mL，之前通过使用氮气脱气(sparging)15min进行脱气)，并且该混合物在50℃剧烈搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，用EA稀释，并用硅藻土进行过滤。将获得的滤液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，并将水层用EA反萃取两次。将合并的有机层吸附在硅胶上，通过硅胶色谱进行纯化，其使用0-50％在己烷中的EA以获得标题化合物。MS(m/z)517.1[M+H]+。
Figure BDA0003045808300001311
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)喹啉-5-基)丙酸(37)：根据呈现的合成化合物18的方法制备标题化合物，其以37A开始。MS(m/z)619.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝8.0Hz,1H),9.08-9.06(m,1H),8.97(dd,J＝2.3,1.1Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(tt,J＝8.5,6.6Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),6.72(q,J＝1.3Hz,2H),4.78(ddd,J＝9.7,8.0,4.6Hz,1H),4.53(s,2H),3.77(dd,J＝14.8,4.6Hz,1H),3.61-3.43(m,9H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例38
合成4-((2-溴-5-甲基苯基)氨基)-1,1,1-三氟丁基-3-烯基-2-酮(38A)：向搅拌的2-溴-5-甲基苯胺(2.149g，12mmol)和4-(叔丁基氨基)-1,1,1-三氟丁基-3-烯基-2-酮(2.05g，10.5mmol)在冰醋酸(4mL)的溶液加入TFA(4mL)，并将该反应混合物加热至75℃并保持16小时。将其冷却至室温，倒入水中，并通过过滤收集固体以获得38A。
合成8-溴-5-甲基-2-(三氟甲基)喹啉(38B)：向搅拌的化合物38A(2.81g，9.1mmol)在庚烷(9mL)的悬浮液中加入POCl3(0.855mL，9.12mmol)，并将将该反应混合物加热至100℃过夜。将其倒入2M在水中的碳酸钠溶液里。将其用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机物用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将其通过快速色谱进行纯化，其用1-20％乙酸乙酯/己烷的线性梯度洗脱，以获得38B。
合成8-溴-5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)喹啉(38C)：向搅拌的38B(1.32g，4.6mmol)在苯(10mL)的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(0.97g，5.5mmol)，并将该反应混合物在钨工作灯下加热至回流16小时。将其冷却至室温，过滤并浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤两次和用饱和氯化钠溶液洗涤一次。将其通过快速色谱进行纯化，其用5-70％DCM/己烷的线性梯度洗脱，以获得化合物38C。
Figure BDA0003045808300001321
合成3-(8-溴-2-(三氟甲基)喹啉-5-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯(38D)：在干燥的氮气下，将搅拌的2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸叔丁酯(260mg，0.88mmol)在四氢呋喃(3mL)的溶液冷却至-78℃。逐滴加入1M在THF中的六甲基二硅基胺基锂(0.968mL，0.968mmol)，然后将该反应混合物在该温度搅拌15分钟。向其中，加入38C(357mg，0.97mmol)在THF(2mL)的溶液，并将该反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将其通过加入饱和的氯化铵进行淬灭，并将其在水和乙酸乙酯间分配。将该溶液用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机物用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将其通过快速色谱进行纯化，其用5-50％乙酸乙酯/己烷的线性梯度洗脱，以获得化合物38D。
合成2-氨基-3-(8-溴-2-(三氟甲基)喹啉-5-基)丙酸叔丁酯(38E)：向搅拌的化合物38D(335mg，0.57mmol)在四氢呋喃(6mL)的溶液加入0.5M在水中的柠檬酸(5.7mL，2.87mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌1h。将其用水稀释，并用二乙基醚洗涤一次。将该溶液用1M在水中的氢氧化钠处理直到获得约8的pH，并将其用二乙基醚萃取两次。将合并的萃取物用饱和氯化钠洗涤溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩以获得38E。
合成3-(8-溴-2-(三氟甲基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯(38F)：根据呈现的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以38E和2,6-二氟苯甲酰氯开始。
合成2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)喹啉-5-基)丙酸叔丁酯(38G)：向38F(187mg，0.33mmol)和(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(104mg，0.44mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(3mL)的溶液加入2M在水中的碳酸钠(0.5mL，0.67mmol)，并将该反应混合物用氮气脱气。向其中加入XPhos Pd G3(14mg，0.017mmol)，将反应密封，并将其加热至85℃并保持1h。将其冷却至室温并通过快速色谱进行纯化，其用1-10％MeOH/DCM的线性梯度洗脱，以获得38G。
合成2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)喹啉-5-基)丙酸(38)：向38G(214mg，0.32mmol)在DCM(1mL)的溶液加入TFA(723mg，6mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌4小时。将其浓缩并通过制备型HPLC纯化以获得38。MS(m/z)619.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝8.1Hz,1H),8.85(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.48(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.11(dd,J＝8.5,7.5Hz,2H),6.72(q,J＝1.3Hz,2H),4.77(ddd,J＝10.1,8.0,4.5Hz,1H),4.52(d,J＝0.7Hz,2H),3.76(dd,J＝14.7,4.5Hz,1H),3.64-3.50(m,8H),3.44(dd,J＝14.8,10.1Hz,1H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例39
Figure BDA0003045808300001341
合成8-溴-6-氟-5-甲基喹啉(39A)：根据呈现的实施例1中的合成化合物1A的方法制备标题化合物，其使用2-溴-4-氟-5-甲基苯胺。MS(m/z)240.0[M+H]+。
合成8-溴-5-(溴甲基)-6-氟喹啉(39B)：根据呈现的实施例1中的合成化合物1B的方法制备标题化合物，其使用39A。MS(m/z)317.9[M+H]+。
合成8-溴-6-氟-5-(((2S,5S)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)喹啉(39C)：根据呈现的合成化合物34C4的方法制备标题化合物，其使用39B。MS(m/z)422.1[M+H]+。
合成(S)-2-氨基-3-(8-溴-6-氟喹啉-5-基)丙酸甲酯(39D)：根据呈现的合成化合物34的方法制备标题化合物，其使用39C。MS(m/z)327.0[M+H]+。
合成(S)-3-(8-溴-6-氟喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(39E)：根据呈现的实施例16中的合成化合物16A的方法制备标题化合物，其使用39D。MS(m/z)467.0[M+H]+。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-6-氟喹啉-5-基)丙酸(39)：根据呈现的合成化合物18的方法制备标题化合物，其使用39E。MS(m/z)569.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝8.3Hz,1H),8.83-8.70(m,2H),7.68(dd,J＝8.8,4.3Hz,1H),7.55-7.44(m,2H),7.11(dd,J＝8.5,7.6Hz,2H),6.75(s,2H),4.77(td,J＝8.5,6.2Hz,1H),4.54(s,2H),3.70-3.50(m,11H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例40
Figure BDA0003045808300001351
(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-7-氟喹啉-5-基)丙酸(40)：根据呈现的合成化合物18的方法制备标题化合物，其使用34E。MS(m/z)569.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.83(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),8.70(d,J＝5.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,3.9Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),7.18-7.10(m,2H),6.75(d,J＝1.7Hz,2H),4.80(ddd,J＝10.6,8.1,4.1Hz,1H),4.54(s,2H),3.80(dd,J＝14.6,4.1Hz,1H),3.62-3.55(m,8H),3.43(dd,J＝14.8,10.5Hz,1H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例41
合成2,6-二氟-4-((苯氧基羰基)氨基)苯甲酸(41A)：向搅拌的4-氨基-2,6-二氟苯甲酸(504mg，2.16mmol)在DCM的溶液加入氯甲酸苯酯(0.41ml，3.24mmol)和吡啶(0.87ml，10.81mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3hr。将该反应混合物在减压下浓缩并通过反相制备型色谱纯化，其使用0.1％TFA/MeCN水溶液作为洗脱剂。
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((苯氧基羰基)氨基)苯甲酰氨基)丙酸(41)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以41A和1E开始。MS(m/z)686.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),10.76(s,1H),9.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.81(s,1H),7.85–7.37(m,6H),7.32–7.13(m,5H),6.72(s,2H),4.74(s,1H),4.52(s,2H),3.85—3.75(m,1H),3.60–3.51(m,8H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。
Figure BDA0003045808300001361
实施例42和实施例43
Figure BDA0003045808300001371
合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(4-氰基-2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(42A)：向搅拌的4-氰基-2,6-二氟苯甲酸(0.12g，0.65mmol)在DCM的溶液加入1D(0.2g，0.65mmol)，HATU(0.25g，0.65mmol)和TEA(1mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩并通过硅胶色谱进行纯化，其使用在己烷中的EA作为洗脱剂。
(S)-2-(4-氰基-2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-5-基)丙酸(42)：向微波小瓶中加入在二噁烷(2mL)中的42A(0.24g，0.5mmol)，(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(200mg，0.5mmol)，XPhos Pd G3(0.043g，0.05mmol)和K3PO4(0.21g，0.15mmol)。将该反应混合物在120℃搅拌30min。向该反应混合物加入EA和水。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该混合物通过硅胶色谱进行纯化，其使用MeOH和DCM作为洗脱液以获得42和43。MS(m/z)576.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.60(s,1H),8.15(s,1H),7.72(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.53–7.46(m,2H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),6.68(d,J＝2.3Hz,2H),4.61(s,1H),4.50(s,2H),3.68(dd,J＝14.0,4.7Hz,1H),3.56(d,J＝7.0Hz,1H),3.52(d,J＝7.1Hz,6H),3.44–3.33(m,1H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。
(S)-2-(4-氨基甲酰-2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-5-基)丙酸(43)。MS(m/z)595.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),9.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.74(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.53(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.01–7.73(m,2H),7.53(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.38(d,J＝7.3Hz,1H),6.76–6.63(m,2H),4.75(td,J＝8.8,4.4Hz,1H),4.50(s,2H),3.91–3.61(m,1H),3.55(t,J＝7.0Hz,2H),3.53(s,3H),3.46–3.22(m,4H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例44
合成(S)-2-氨基-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(44A)：根据呈现的合成化合物1E的方法制备标题化合物，其以(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸开始。
(S)-2-(4-氨基-2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-5-基)丙酸(44)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以44A和4-氨基-2,6-二氟苯甲酸开始。MS(m/z)567.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,2H),8.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(t,J＝37.5Hz,3H),6.74(d,J＝2.2Hz,2H),6.11(d,J＝10.7Hz,2H),4.75–4.62(m,1H),4.53(s,2H),3.81–3.65(m,1H),3.58(d,J＝7.0Hz,2H),3.55(d,J＝6.1Hz,7H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。
Figure BDA0003045808300001391
实施例45
Figure BDA0003045808300001392
合成2,6-二氟-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(45A)：向搅拌的4-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(500mg，0.3mmol)在DCM的溶液加入甲基磺酰氯(0.31ml，0.4mmol)和吡啶(1.08mL，1.3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用EA稀释，用1MHCl、碳酸氢盐、盐水洗涤，并干燥，过滤，并浓缩。将该物质从EA/己烷中重结晶以获得标题化合物。
合成2,6-二氟-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酸(45B)：向搅拌的45A(534mg，0.2mmol)在THF的溶液中加入LiOH水溶液(5mL，2M)。将该混合物在室温搅拌2天，用水稀释并用1M HCl酸化。将该物质用DCM萃取，干燥，过滤，并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱进行纯化，其使用EA/己烷作为洗脱液以获得标题化合物。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸(45)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以45B开始。MS(m/z)585.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),9.15(d,J＝8.1Hz,1H),8.85(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.65(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.17(dd,J＝1.6,0.4Hz,1H),7.92(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.70–7.55(m,4H),6.83(d,J＝9.3Hz,2H),4.83–4.68(m,1H),3.87–3.66(m,1H),3.51–3.33(m,1H),3.14(s,3H)。
实施例46
Figure BDA0003045808300001401
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(苯基磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸(46)：根据呈现的合成化合物45A、45B和45的方法制备标题化合物，其以苯基磺酰氯开始。MS(m/z)647.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.12(d,J＝8.1Hz,1H),8.84(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.63–8.60(m,1H),8.17(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.89–7.82(m,2H),7.73–7.53(m,7H),6.75(d,J＝9.2Hz,2H),4.75–4.65(m,1H),3.82–3.65(m,1H),3.47–3.27(m,1H)。
实施例47
Figure BDA0003045808300001411
合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(47A)：根据呈现的实施例16中的合成化合物16的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酸开始。
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸(47)：根据呈现的合成化合物3B和3的方法制备标题化合物，其以47A开始。MS(m/z)742.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.11(d,J＝8.1Hz,1H),8.81(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.59(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),8.09–8.03(m,2H),8.01–7.94(m,2H),7.89(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.72(dt,J＝5.4,1.8Hz,1H),7.64–7.51(m,5H),6.78(d,J＝9.2Hz,2H),4.83–4.59(m,1H),3.71(s,1H),3.34(s,1H)。
实施例48
合成2,6-二氟-4-((甲基磺酰基)甲基)苯甲酸(48A)：向搅拌的4-(溴甲基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯(125mg，0.47mmol)在DMF的溶液加入甲基亚磺酸钠(96.28mg，0.94mmol)。将其加热至65℃并搅拌1h。加入EA和水。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥，并浓缩。然后根据呈现的合成化合物1G的方法，将该物质转化为标题化合物。
Figure BDA0003045808300001421
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((甲基磺酰基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸(48)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以48A开始。MS(m/z)584.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝8.2Hz,1H),8.84(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.65(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.68–7.53(m,4H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),4.84–4.73(m,1H),4.55(s,2H),3.77(s,1H),3.40(s,1H),2.93(s,3H)。
实施例49
Figure BDA0003045808300001422
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((苯基磺酰基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸(49)：根据呈现的合成实施例48的化合物48A的方法(其以苯亚磺酸钠开始)，然后通过呈现的合成化合物16和16C的方法(其以49A开始)制备标题化合物。MS(m/z)646.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J＝8.2Hz,1H),8.83(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.64(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.81–7.69(m,3H),7.69–7.50(m,6H),6.88(d,J＝8.1Hz,2H),4.82–4.73(m,1H),4.77(s,2H),3.76(s,1H),3.40(s,1H)。
实施例50
Figure BDA0003045808300001431
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-5-基)丙酸(50)：根据呈现的合成化合物3B和3的方法制备标题化合物，其以47A和(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸开始。MS(m/z)802.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),9.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.83(s,2H),8.35(d,J＝5.3Hz,1H),8.12-8.04(m,2H),8.03-7.95(m,2H),7.82-7.43(m,5H),6.81(d,J＝9.0Hz,2H),6.74(s,2H),4.72(q,J＝8.3Hz,1H),4.54(s,2H),3.73(dd,J＝13.3,3.5Hz,1H),3.59(d,J＝7.0Hz,1H),3.54(d,J＝2.0Hz,6H),3.43(s,1H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例51
Figure BDA0003045808300001441
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((甲基磺酰基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸(51)：根据呈现的合成化合物3B和3的方法制备标题化合物，其以47A和(2,3-二氢苯丙[b][1,4]氧杂环己烯-5-基)硼酸开始。MS(m/z)741.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.12(d,J＝8.1Hz,1H),8.87(s,1H),8.71(s,1H),8.38–8.26(m,1H),8.10–8.02(m,2H),8.02–7.93(m,2H),7.78–7.47(m,5H),6.90(d,J＝9.3Hz,2H),6.79(t,J＝8.8Hz,2H),4.67(s,1H),4.20(s,2H),4.05(s,2H),3.71(d,J＝14.0Hz,1H),3.42–3.27(m,1H)。
实施例52
Figure BDA0003045808300001442
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(噻吩-3-基)喹啉-5-基)丙酸(52)：根据呈现的合成化合物3B和3的方法制备标题化合物，其以47A和噻吩-3-基硼酸开始。MS(m/z)689.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),9.11(d,J＝8.1Hz,1H),8.97(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.60(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.37–8.32(m,1H),8.09–8.04(m,3H),8.01–7.96(m,2H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.74(dt,J＝5.4,1.8Hz,1H),7.69–7.59(m,4H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝9.1Hz,2H),4.66(ddd,J＝10.1,8.1,4.4Hz,1H),3.69(dd,J＝14.3,4.4Hz,1H),3.31(dd,J＝14.5,10.1Hz,1H)。
实施例53
合成(S)-3-(8-二羟基硼基喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸(53A)：根据呈现的合成化合物4B的方法制备标题化合物，其以47A开始。
Figure BDA0003045808300001451
(S)-3-(8-(2-氯-4-(氰基甲基)苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸(53)：根据呈现的合成化合物5B和5的方法制备标题化合物，其以53A和2-(4-溴-3-氯苯基)乙腈开始。MS(m/z)756.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.10(d,J＝8.1Hz,1H),8.81(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.58(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.33(dt,J＝5.3,0.6Hz,1H),8.09–8.02(m,2H),8.01–7.94(m,2H),7.72(dt,J＝5.4,1.8Hz,1H),7.62–7.49(m,5H),7.43–7.32(m,2H),6.79(d,J＝9.1Hz,2H),4.67(d,J＝11.2Hz,1H),4.14(s,2H),3.36(s,2H)。
实施例54
Figure BDA0003045808300001461
(S)-3-(8-(2-氯-4-环丙基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸(54)：根据呈现的合成化合物3B和3的方法制备标题化合物，其以47A和(2-氯-4-环丙基苯基)硼酸开始。MS(m/z)757.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),9.12(d,J＝8.1Hz,1H),8.82(d,J＝4.3Hz,1H),8.61(d,J＝8.7Hz,1H),8.35(d,J＝5.3Hz,1H),8.13–8.05(m,2H),8.03–7.95(m,2H),7.74(dt,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.66–7.52(m,4H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.80(d,J＝9.1Hz,2H),4.76–4.64(m,1H),3.82–3.62(m,1H),3.45–3.25(m,1H),2.02(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),1.07–0.99(m,2H),0.84–0.73(m,2H)。
实施例55
Figure BDA0003045808300001471
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-5-基)丙酸(55)：根据呈现的合成化合物3B和3的方法制备标题化合物，其以47A和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑开始。MS(m/z)702.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.07(d,J＝8.2Hz,1H),8.88(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.58(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.05(s,1H),8.01–7.93(m,2H),7.72(dt,J＝5.4,1.8Hz,1H),7.65–7.57(m,3H),7.52(d,J＝7.4Hz,1H),6.77(d,J＝9.1Hz,2H),4.69(s,1H),3.75-3.60(m,1H),3.30(dd,J＝14.4,10.6Hz,1H),2.22(s,3H),2.01(s,3H)。
实施例56
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(嘧啶-4-基)喹啉-5-基)丙酸(56)：根据呈现的合成化合物5B和5的方法制备标题化合物，其以53A和4-溴嘧啶开始。MS(m/z)685.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.30(d,J＝1.4Hz,1H),9.11(d,J＝8.2Hz,1H),8.99(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.86(d,J＝5.4Hz,1H),8.67(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.42–8.25(m,2H),8.19(d,J＝7.5Hz,1H),8.10–8.00(m,2H),8.01–7.92(m,2H),7.74–7.70(m,1H),7.71–7.66(m,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),6.78(d,J＝9.1Hz,2H),4.68(ddd,J＝10.3,8.2,4.4Hz,1H),3.81–3.65(m,1H),3.34(d,J＝7.0Hz,1H)。
Figure BDA0003045808300001481
实施例57
Figure BDA0003045808300001482
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(57)：根据呈现的合成化合物5B和5的方法制备标题化合物，其以53A和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶开始。MS(m/z)752.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.20–9.05(m,2H),8.98(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.69(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.38–8.23(m,3H),8.11(d,J＝7.5Hz,1H),8.09–8.02(m,2H),8.00–7.90(m,2H),7.76–7.65(m,2H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(d,J＝1.7Hz,1H),6.78(d,J＝9.1Hz,2H),4.78–4.62(m,1H),3.74(dd,J＝14.5,4.4Hz,1H),3.36(dd,J＝14.5,10.2Hz,1H)。
实施例58
Figure BDA0003045808300001491
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(嘧啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(58)：根据呈现的合成化合物5B和5的方法制备标题化合物，其以53A和2-溴嘧啶开始。MS(m/z)685.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.29(d,J＝4.9Hz,1H),9.23(d,J＝8.7Hz,1H),9.15–9.02(m,3H),8.76(s,1H),8.33(dd,J＝5.3,0.6Hz,1H),8.10–8.00(m,2H),8.00–7.92(m,2H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(dt,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.67(t,J＝4.9Hz,1H),7.58(p,J＝0.7Hz,1H),6.76(d,J＝9.1Hz,2H),4.77(ddd,J＝10.4,8.3,4.4Hz,1H),3.92–3.79(m,1H),3.47(dd,J＝14.6,10.4Hz,1H)。
实施例59
(S)-3-(8-(2-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸(59)：根据呈现的合成化合物5B和5的方法制备标题化合物，其以53A和2-溴苯甲腈开始。MS(m/z)708.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(d,J＝15.6Hz,1H),9.23–9.03(m,1H),8.90–8.77(m,1H),8.77–8.47(m,1H),8.33(dd,J＝5.3,2.2Hz,1H),8.18–7.82(m,5H),7.82–7.15(m,7H),6.89–6.72(m,2H),4.78–4.36(m,1H),3.72(d,J＝10.6Hz,1H),3.30(m,1H)。
Figure BDA0003045808300001501
实施例60
Figure BDA0003045808300001502
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(3-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-5-基)丙酸(60)：根据呈现的合成化合物3B和3的方法制备标题化合物，其以47A和(3-氟-2-甲氧基苯基)硼酸开始。MS(m/z)731.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.11(d,J＝8.1Hz,1H),8.85(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.61(d,J＝8.6Hz,1H),8.37–8.29(m,1H),8.11–8.02(m,2H),8.02–7.93(m,2H),7.72(dt,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.65–7.50(m,4H),7.31(ddd,J＝11.8,8.2,1.6Hz,1H),7.15(td,J＝8.0,5.1Hz,1H),7.06–7.01(m,1H),6.79(d,J＝9.1Hz,2H),4.74–4.62(m,1H),3.71(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),3.48(d,J＝1.4Hz,3H),3.38–3.28(m,1H)。
实施例61
Figure BDA0003045808300001511
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-5-基)丙酸(61)：根据呈现的合成化合物3B和3的方法制备标题化合物，其以47A和(4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)硼酸开始。MS(m/z)779.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(50:50非对映异构体的混合物)δ11.21(s,1H),9.12(dd,J＝8.1,3.4Hz,1H),8.80(td,J＝3.8,3.3,1.5Hz,1H),8.60(t,J＝7.4Hz,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.10–8.02(m,2H),8.01–7.94(m,2H),7.87(ddd,J＝8.9,2.8,1.2Hz,1H),7.73(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),7.68–7.57(m,3H),7.61–7.48(m,2H),7.41–7.32(m,1H),6.79(dd,J＝9.1,1.9Hz,2H),4.76–4.61(m,1H),3.77(dd,J＝14.3,4.0Hz,0.5H),3.62(dd,J＝14.7,5.1Hz,0.5H),3.44(dd,J＝14.6,9.6Hz,0.5H),3.27(dd,J＝14.5,10.5Hz,0.5H),2.85(s,1.5H),2.80(s,1.5H)。
实施例62
(S)-3-(8-(色满-8-基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸(62)：根据呈现的合成化合物3B和3的方法制备标题化合物，其以47A和色满-8-基硼酸开始。MS(m/z)739.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.12(d,J＝8.1Hz,1H),8.88(s,1H),8.33(dt,J＝5.4,0.6Hz,1H),8.10–8.01(m,2H),8.01–7.90(m,2H),7.72(dt,J＝5.4,1.8Hz,1H),7.59(q,J＝1.1Hz,3H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝7.3Hz,1H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),6.86–6.64(m,2H),4.75–4.57(m,1H),3.97–3.85(m,2H),3.72(d,J＝14.3Hz,1H),3.43–3.27(m,1H),2.82(t,J＝6.5Hz,2H),1.87(t,J＝5.6Hz,3H)。
Figure BDA0003045808300001521
实施例63
Figure BDA0003045808300001522
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(邻甲苯基)喹啉-5-基)丙酸(63)：根据呈现的合成化合物3B和3的方法制备标题化合物，其以47A和邻甲苯基硼酸开始。MS(m/z)697.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.09(d,J＝8.2Hz,1H),8.81(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.62(d,J＝8.7Hz,1H),8.36–8.28(m,1H),8.11–8.01(m,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(dt,J＝5.4,1.8Hz,1H),7.65–7.55(m,2H),7.55–7.41(m,2H),7.34–7.17(m,3H),7.13(d,J＝7.0Hz,1H),6.78(d,J＝9.5Hz,2H),4.70(s,1H),3.72(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),3.32(dd,J＝14.4,10.3Hz,1H),1.87(s,3H)。
实施例64
Figure BDA0003045808300001531
(2S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(2-甲氧基-6-甲基苯基)喹啉-5-基)丙酸(64)：根据呈现的合成化合物3B和3的方法制备标题化合物，其以47A和(2-甲氧基-6-甲基苯基)硼酸开始。MS(m/z)727.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),11.20(s,1H),9.08(d,J＝8.2Hz,1H),8.73(d,J＝42.8Hz,2H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.13–7.89(m,4H),7.72(dt,J＝5.3,1.7Hz,1H),7.69–7.37(m,4H),7.28(t,J＝7.9Hz,1H),6.90(t,J＝8.9Hz,2H),6.83–6.71(m,2H),4.79–4.66(m,1H),3.77(d,J＝14.2Hz,1H),3.49(s,3H),3.28(dd,J＝14.4,10.6Hz,1H),1.74(s,3H)。
实施例65
Figure BDA0003045808300001541
(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(2-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-基)丙酸(65)：根据呈现的合成化合物3B和3的方法制备标题化合物，其以47A和(2-(三氟甲基)苯基)硼酸开始。MS(m/z)751.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(d,J＝2.3Hz,1H),9.10(dd,J＝8.2,6.2Hz,1H),8.77(dt,J＝4.0,1.9Hz,1H),8.59(d,J＝8.5Hz,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.10–8.02(m,2H),8.01–7.93(m,2H),7.82(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.75–7.54(m,6H),7.51(d,J＝1.9Hz,2H),7.32(dd,J＝7.7,4.4Hz,1H),6.78(dd,J＝9.0,3.5Hz,2H),4.69(ddd,J＝10.2,8.1,4.6Hz,1H),3.71(ddd,J＝29.9,14.4,4.4Hz,1H),3.34(ddd,J＝25.9,14.5,10.2Hz,1H)。
实施例66
Figure BDA0003045808300001542
(S)-3-(8-(4-氯异喹啉-3-基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(66)：根据呈现的合成化合物5B和5的方法制备标题化合物，其以5A和3-溴-4-氯异喹啉开始。MS(m/z)514.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝8.1Hz,1H),8.88(d,J＝4.3Hz,1H),8.77(s,1H),7.98(s,1H),7.78(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.70–7.56(m,3H),7.49(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.35–7.27(m,1H),7.18–7.08(m,2H),4.75(td,J＝9.5,4.5Hz,1H),3.77(dd,J＝14.5,4.5Hz,1H),3.68(s,3H),3.44(dd,J＝14.5,9.9Hz,1H)。
实施例67
Figure BDA0003045808300001551
(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,8'-二喹啉]-5'-基)丙酸(67)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以5A和3-溴-4-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮开始。MS(m/z)518.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(d,J＝0.8Hz,1H),9.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.81(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.72(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.38-8.29(m,1H),8.24(dq,J＝8.5,0.9Hz,1H),8.02(ddd,J＝8.4,6.9,1.3Hz,1H),7.87(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),7.48(tt,J＝8.5,6.6Hz,1H),7.16-7.07(m,2H),4.80(ddd,J＝10.1,8.1,4.4Hz,1H),3.81(dd,J＝14.5,4.4Hz,1H),3.46(dd,J＝14.5,10.1Hz,1H)。
实施例68
Figure BDA0003045808300001552
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(8-(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(68)：根据呈现的合成化合物4C和4的方法制备标题化合物，其以4B和2-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶开始。MS(m/z)549.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝8.3Hz,1H),8.81(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.69(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.70-7.52(m,4H),7.48-7.35(m,3H),4.84(td,J＝9.3,4.3Hz,1H),3.75(dd,J＝14.6,4.4Hz,1H),3.44(dd,J＝14.6,10.1Hz,1H),2.58(s,3H)。
实施例69
Figure BDA0003045808300001561
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(8-(6-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(69)：根据呈现的合成化合物4C和4的方法制备标题化合物，其以4B和2-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶开始。MS(m/z)565.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.83(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.68(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),7.70-7.58(m,3H),7.47-7.34(m,3H),7.06(dt,J＝8.7,0.8Hz,1H),4.86(m,1H),3.81(s,3H),3.78(m,1H),3.43(m,1H)。
实施例70
Figure BDA0003045808300001562
(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)喹啉-5-基)丙酸(70)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以5A和4-氯-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮开始。MS(m/z)495.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝7.6Hz,1H),8.88(d,J＝4.4Hz,1H),8.75(d,J＝8.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.77–7.65(m,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(tt,J＝8.5,6.6Hz,1H),7.12(dd,J＝8.4,7.6Hz,2H),4.74(s,1H),3.86–3.63(m,7H),3.43(q,J＝13.6Hz,1H)。
实施例71
Figure BDA0003045808300001571
合成4-(三氟甲基)异喹啉-3-胺(71A)：向搅拌的3-氨基异喹啉(150mg，1.04mmol)在MeCN的溶液加入3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烷(412.1mg，1.25mmol)和三(三甲基甲硅烷基)氯硅烷(0.35ml，1.25mmol)。将该混合物加热至80℃并保持1h。将该反应混合物用硅藻土进行过滤，用EA冲洗并通过硅胶色谱进行纯化，其使用在己烷中的EA作为洗脱液以得到标题化合物。
合成3-溴-4-(三氟甲基)异喹啉(71B)：向搅拌的71A(91mg，0.43mmol)在HBr(6.9mL)的溶液加入Br2(0.13ml，2.57mmol)。将该反应混合物保持在0℃10分钟，在该时间点加入NaNO2(147.96mg，2.14mmol)(作为预制的在水中的溶液(5mL))。将该反应混合物在0℃搅拌30min，然后将其温热至室温并保持60min。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠淬灭，用DCM萃取，浓缩并通过硅胶色谱进行纯化，其用Hex/EA洗脱以得到标题化合物。
(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(三氟甲基)异喹啉-3-基)喹啉-5-基)丙酸(71)：根据呈现的合成化合物5B和5的方法制备标题化合物，其以4B和71B开始。MS(m/z)552.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(d,J＝3.3Hz,1H),9.29(t,J＝7.6Hz,1H),8.75(dt,J＝3.9,1.8Hz,1H),8.65(ddd,J＝8.7,5.6,1.7Hz,1H),8.38(d,J＝8.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),8.05(ddd,J＝8.6,6.9,1.4Hz,1H),7.90(t,J＝7.6Hz,1H),7.70(dd,J＝7.3,4.7Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.55-7.41(m,1H),7.12(q,J＝8.2Hz,2H),4.77(dtd,J＝18.5,8.8,4.4Hz,1H),3.77(ddd,J＝25.7,14.5,4.5Hz,1H),3.49-3.34(m,1H)。
实施例72
Figure BDA0003045808300001581
(S)-3-(8-(6-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸(72)：根据呈现的合成化合物4C和4的方法制备标题化合物，其以4B和6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺开始。MS(m/z)550.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝8.3Hz,1H),8.89(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.70(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.74-7.63(m,3H),7.49-7.36(m,3H),6.81(d,J＝9.1Hz,1H),4.80(td,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.74(dd,J＝14.5,4.4Hz,1H),3.43(dd,J＝14.6,9.9Hz,1H)。
实施例73
Figure BDA0003045808300001582
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(73)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以4B和3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮开始。MS(m/z)578.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),9.27(dd,J＝27.2,8.3Hz,1H),8.83(dt,J＝4.2,2.0Hz,1H),8.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.72–7.59(m,2H),7.49–7.31(m,4H),6.55(d,J＝4.7Hz,1H),4.90–4.71(m,1H),3.73(td,J＝14.4,4.0Hz,1H),3.47(d,J＝4.2Hz,3H),3.38(ddd,J＝24.5,14.7,10.5Hz,1H),2.52(m,3H)。
实施例74
合成4-溴-2,6-二氟苯甲酸叔丁酯(74A)：向搅拌的4-溴-2,6-二氟苯甲酸(5g，21.1mmol)在DCM(50mL)和叔丁醇(50mL)的溶液加入二碳酸二叔丁酯(9.2g，42.2mol)，然后加入4-二甲基氨基吡啶(0.8g，6.3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12h。将该反应混合物在减压下浓缩，溶解在乙酸乙酯中(100mL)并用10％柠檬酸水溶液(100mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4,干燥并在减压下浓缩以获得物质。将该物质悬浮在己烷中，滤出固体并在减压下蒸发滤液以获得化合物74A。MS(m/z)236.6[M+H-C4H8]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69-7.56(m,2H),1.50(s,9H)。
合成(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(74B)：向搅拌的4-溴-2,6-二氟苯甲酸叔丁酯(74A)(250mg，0.55mmol)，(R)-1,1,1-三氟丁烷-2-胺(85mg，0.67mmol)和碳酸铯(904mg，2.8mmol)在甲苯(5mL)的悬浮液加入XPhos Pd G3(42mg，0.06mmol)。将该反应混合物用氮气脱气(sparged),然后加热至90℃并保持12h。将该混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释(50mL)。将获得的悬浮液通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下蒸发以获得化合物74B。MS(m/z)284.1[M+H-C4H8]+。
Figure BDA0003045808300001601
合成(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸(74C)：向搅拌的(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(74B)(188mg，0.55mmol)在DCM(1mL)的溶液加入TFA(1mL)。将该反应混合物在室温搅拌20mins。将该反应混合物在减压下浓缩以获得物质，其通过硅胶柱色谱进行纯化并通过在己烷中的乙酸乙酯洗脱以获得化合物74C。MS(m/z)338.1[M+H]+.
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)丙酸(74)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以74C开始。MS(m/z)617.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87–8.77(m,2H),8.64(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.15(dd,J＝1.7,0.4Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.73–7.44(m,4H),6.76(d,J＝9.4Hz,1H),6.43(d,J＝11.6Hz,2H),4.68(s,1H),4.29(d,J＝10.2Hz,1H),3.73(s,1H),3.49–3.33(m,1H),1.75(ddt,J＝10.1,7.5,3.8Hz,1H),1.51(ddt,J＝17.6,14.4,7.3Hz,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例75
Figure BDA0003045808300001611
合成(R)-2,6-二氟-4-(2-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(75A)：向含有搅拌子的150mL压力容器加入4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(700mg，1.8mmol)，RuPhos(169mg，0.36mmol)，tBuBrettPhos Pd G3(155mg，0.18mmol)，Cs2CO3(2.95g，9.1mmol)，(R)-2-(三氟甲基)哌啶(416mg，2.7mmol)和甲苯(18mL)。然后密封该反应容器并加热到90℃过夜。将反应混合物冷却至室温并用硅藻土垫过滤，用EA冲洗并将滤液在减压下蒸发至干燥。将该物质通过硅胶色谱柱进行纯化，其使用在己烷中的EA作为洗脱液。向该物质加入THF(6mL)和LiOH水溶液(6.2mL，1.0M)。将该反应混合物在60℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，并在用EA萃取之前用1.0M HCl酸化。合并有机层并用Na2SO4干燥。减压下除去该溶剂以获得75A。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-2-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯甲酰氨基)丙酸(75)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以75A开始。MS(m/z)645.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝8.1Hz,1H),8.83(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.64(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.15(dd,J＝1.7,0.4Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.67–7.52(m,4H),6.72(d,J＝12.0Hz,2H),4.93(d,J＝9.0Hz,1H),4.70(dt,J＝9.7,4.9Hz,1H),3.74(s,1H),3.59(d,J＝12.9Hz,1H),3.41(s,1H),2.99(t,J＝12.2Hz,1H),1.94(d,J＝14.4Hz,1H),1.85–1.67(m,2H),1.67–1.42(m,3H)。
实施例76
合成(R)-2,6-二氟-4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酸(76A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以(R)-2-(三氟甲基)吡咯烷开始。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-2-((三氟甲基))吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)丙酸(76)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以76A开始。MS(m/z)629.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝8.2Hz,1H),8.83(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.65(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.15(dd,J＝1.7,0.4Hz,1H),7.96–7.83(m,1H),7.66–7.58(m,3H),7.56(dt,J＝7.9,0.6Hz,1H),6.48(d,J＝11.5Hz,2H),4.82–4.63(m,2H),3.72(d,J＝13.0Hz,1H),3.56(t,J＝8.5Hz,1H),3.41(s,1H),3.15(q,J＝8.7Hz,1H),2.16–1.91(m,4H)。
Figure BDA0003045808300001621
实施例77
Figure BDA0003045808300001622
合成(R)-2,6-二氟-4-(2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(77A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以(R)-2-(三氟甲基)哌嗪开始。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-2-((三氟甲基))哌嗪-1-基)苯甲酰氨基)丙酸(77)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以77A开始。MS(m/z)644.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝8.1Hz,1H),8.83(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.63(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.15(dd,J＝1.6,0.4Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.67–7.57(m,3H),7.58–7.53(m,1H),6.79(d,J＝11.5Hz,2H),4.71(td,J＝9.2,8.2,4.3Hz,1H),4.26(br,1H),4.05(d,J＝13.2Hz,1H),3.84(d,J＝10.9Hz,1H),3.75(s,1H),3.42(s,1H),3.29(d,J＝10.7Hz,1H),3.12–2.96(m,3H)。
实施例78
Figure BDA0003045808300001631
合成2,6-二氟-4-(2-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸(78A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以2-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐开始。
(2S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(2-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰氨基)丙酸(78)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以78A开始。MS(m/z)617.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(dd,J＝8.1,3.2Hz,1H),8.87–8.77(m,1H),8.64(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.15(d,J＝1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.67–7.50(m,4H),6.24(d,J＝9.9Hz,2H),4.91(q,J＝6.3Hz,1H),4.71(d,J＝9.6Hz,1H),4.16–3.97(m,1H),3.84–3.62(m,2H),3.40(s,1H),2.68–2.53(m,1H),2.37(ddd,J＝11.7,5.6,2.6Hz,1H)。
实施例79
Figure BDA0003045808300001632
合成2,6-二氟-4-吗啉代苯甲酸(79A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以吗啉开始。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-吗啉代苯甲酰氨基)丙酸(79)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以79A开始。MS(m/z)577.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝8.0Hz,1H),8.83(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.64(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.96–7.84(m,1H),7.67–7.58(m,3H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),6.61(d,J＝11.8Hz,2H),4.69(q,J＝5.9,4.3Hz,1H),3.74(s,1H),3.70–3.61(m,4H),3.42(s,1H),3.22–3.12(m,4H)。
实施例80
Figure BDA0003045808300001641
合成4-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2,6-二氟苯甲酸(80A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以硫代吗啉1,1-二氧化物开始。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(4-(1,1-二氧化硫代吗啉代)-2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(80)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以80A开始。MS(m/z)625.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝8.1Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.64(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.15(dd,J＝1.7,0.4Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.67–7.58(m,3H),7.56(dd,J＝7.9,0.4Hz,1H),6.76(d,J＝11.7Hz,2H),4.78–4.64(m,1H),3.85(s,4H),3.75(s,1H),3.42(s,1H),3.06(s,4H)。
实施例81
合成2,6-二氟-4-吗啉代苯甲酸(81A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以3-(三氟甲基)吗啉盐酸盐开始。
Figure BDA0003045808300001651
2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酸(81)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以81A开始。MS(m/z)645.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(dd,J＝8.0,2.7Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.65(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.16(dd,J＝1.6,0.4Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.68–7.59(m,3H),7.57(dt,J＝7.9,0.6Hz,1H),6.74(d,J＝11.7Hz,2H),4.89(dd,J＝8.7,3.6Hz,1H),4.71(d,J＝6.2Hz,1H),4.14(d,J＝12.7Hz,1H),3.93(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.72(d,J＝13.0Hz,2H),3.59–3.45(m,1H),3.40(d,J＝12.7Hz,2H),3.21(t,J＝12.2Hz,1H)。
实施例82和83
Figure BDA0003045808300001652
制备(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)丙酸(82)：将81通过超临界流体色谱分离成它的2种立体异构体，其使用25％MeOH/DEA共溶剂，以50mL/min的流速，使用Chiralpak AD-H 5μm 21x250mm柱。标题化合物被鉴定为第一个洗脱峰。MS(m/z)645.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.74(s,1H),8.14(dd,J＝1.6,0.4Hz,1H),8.0-8.4(br,1H),7.88(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.61–7.49(m,4H),6.74(d,J＝11.9Hz,2H),4.88(d,J＝9.0Hz,1H),4.43(s,1H),4.14(d,J＝12.7Hz,1H),3.93(dd,J＝11.5,3.7Hz,1H),3.72(d,J＝12.6Hz,2H),3.60–3.48(m,1H),3.41(d,J＝12.9Hz,1H),3.21(t,J＝13.1Hz,2H)。
制备(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)丙酸(83)：将81通过超临界流体色谱分离成它的2种立体异构体，其使用25％EtOH/TFA共溶剂，以50mL/min的流速，使用Chiralpak AD-H 5μm 21x250mm柱。标题化合物被鉴定为第二个洗脱峰。MS(m/z)645.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(dd,J＝4.1,1.5Hz,2H),8.13(dd,J＝1.7,0.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.88(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.65–7.42(m,4H),6.74(d,J＝11.9Hz,2H),4.88(dt,J＝9.4,4.7Hz,1H),4.40(d,J＝6.6Hz,1H),4.14(d,J＝12.7Hz,1H),3.93(dd,J＝11.5,3.7Hz,1H),3.71(d,J＝13.0Hz,2H),3.60–3.46(m,1H),3.41(d,J＝13.0Hz,2H),3.23(d,J＝11.8Hz,1H)。
实施例84
Figure BDA0003045808300001661
合成(S)-2,6-二氟-4-(2-甲基吗啉代)苯甲酸(84A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以(S)-2-甲基吗啉开始。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((S)-2-甲基吗啉代)苯甲酰氨基)丙酸(84)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以84A开始。MS(m/z)591.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝8.1Hz,1H),8.85(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.65(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.91(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.69–7.55(m,4H),6.62(d,J＝11.9Hz,2H),4.71(t,J＝11.2Hz,1H),3.87(dd,J＝11.2,3.4Hz,1H),3.71(d,J＝12.4Hz,2H),3.66–3.50(m,3H),3.44(s,1H),2.70(td,J＝11.8,3.6Hz,1H),2.38(dd,J＝12.3,10.4Hz,1H),1.13(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例85
合成(S)-2,6-二氟-4-(2-甲基吗啉代)苯甲酸(85A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以(S)-2-(三氟甲基)吗啉开始。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((S)-2-((三氟甲基))吗啉代)苯甲酰氨基)丙酸(85)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以85A开始。MS(m/z)645.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝8.1Hz,1H),8.83(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.64(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.67–7.57(m,3H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),6.75(d,J＝11.6Hz,2H),4.77–4.66(m,1H),4.29(dq,J＝6.7,3.3Hz,1H),4.03(dd,J＝10.9,3.3Hz,1H),3.86(d,J＝12.2Hz,1H),3.75(m,1H),3.69(t,J＝10.4Hz,2H),3.41(s,1H),2.92–2.72(m,2H)。
Figure BDA0003045808300001671
实施例86
Figure BDA0003045808300001672
合成(R)-2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酸(86A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以(R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙烷-1-胺开始。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酰氨基)丙酸(86)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以86A开始。MS(m/z)665.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85–8.77(m,2H),8.61(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),8.15(dd,J＝1.6,0.4Hz,1H),7.89(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.66–7.48(m,7H),7.46–7.32(m,3H),6.53(d,J＝11.6Hz,2H),5.67(q,J＝8.7Hz,1H),4.64(d,J＝11.6Hz,1H),3.71(s,1H),3.37(s,1H)。
实施例87
Figure BDA0003045808300001681
合成(R)-2,6-二氟-4-(甲基(1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酸(87A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以(R)-1,1,1-三氟-N-甲基丙烷-2-胺开始。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(甲基((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)丙酸(87)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以87A开始。MS(m/z)617.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92–8.81(m,2H),8.65(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.16(dd,J＝1.7,0.4Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.68–7.53(m,4H),6.63(d,J＝12.0Hz,2H),4.93(p,J＝7.4Hz,1H),4.70(s,1H),3.74(s,1H),3.41(s,1H),2.83–2.77(m,3H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例88
Figure BDA0003045808300001691
合成2,6-二氟-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酸(88A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-胺开始。
(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)丙酸(88)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以88A开始。MS(m/z)657.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.83(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.66–8.59(m,1H),8.15(d,J＝1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.67–7.53(m,5H),6.69(d,J＝11.1Hz,2H),5.93(s,1H),4.70(s,1H),3.62(s,1H),3.40(s,1H)。
实施例89
Figure BDA0003045808300001692
合成4-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-2,6-二氟苯甲酸(89A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以1-环丙基-2,2,2-三氟乙烷-1-胺开始。
(2S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(4-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(89)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以89A开始。MS(m/z)629.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86–8.75(m,2H),8.63(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.15(dd,J＝1.7,0.4Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.67–7.53(m,4H),6.93(d,J＝9.5Hz,1H),6.40(d,J＝11.8Hz,2H),4.67(s,1H),3.91(q,J＝8.1Hz,1H),3.72(s,1H),3.40(s,1H),1.08–0.96(m,1H),0.60(dq,J＝8.5,4.1,3.3Hz,1H),0.49(dd,J＝11.1,5.8Hz,2H),0.34–0.23(m,1H)。
实施例90
Figure BDA0003045808300001701
制备(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)丙酸(90)：将89通过超临界流体色谱分离成它的2种立体异构体，其使用30％EtOH/TFA共溶剂，以45mL/min的流速，使用IE5μm21x250 mm柱。标题化合物被鉴定为第一个洗脱峰。MS(m/z)629.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.75(m,2H),8.66-8.59(m,1H),8.15(dd,J＝1.7,0.4Hz,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.67-7.49(m,4H),6.92(d,J＝9.5Hz,1H),6.40(d,J＝11.8Hz,2H),4.67(s,1H),3.91(d,J＝7.8Hz,1H),3.72(s,1H),3.39(s,1H),1.08-1.00(m,1H),0.66-0.56(m,1H),0.53-0.42(m,2H),0.33-0.26(m,1H)。
实施例91
Figure BDA0003045808300001711
合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(91A)：向搅拌的1D(15g，43.4mmol)在DCM的溶液加入TEA(15.12mL，108.5mmol)和三苯基甲基氯(12.7g，45.57mmol)。将该反应混合物搅拌2小时，然后用硅藻土进行过滤，并用EA洗涤3次(3x)。将滤液浓缩并通过硅胶色谱进行纯化，其用EA/己烷洗脱以得到标题化合物。
合成(S)-(5-(3-甲氧基-3-氧代-2-(三苯甲基氨基)丙基)喹啉-8-基)硼酸(91B)：根据呈现的合成化合物4B的方法制备标题化合物，其以91A开始。
合成(S)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(91C)：根据呈现的合成化合物11A的方法制备标题化合物，其以91B和3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(91D)：向搅拌的91C(0.3g，0.46mmol)在DCM的溶液加入三乙基硅烷(0.064g，0.49mmol)和TFA(0.18mL，2.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后在减压下浓缩以得到该物质，其无需进一步纯化即使用。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(91)：根据呈现的合成化合物74的方法制备标题化合物，其以91D开始。MS(m/z)671.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84–8.70(m,2H),8.62(s,1H),7.55(s,2H),7.42(s,1H),6.75(dd,J＝9.4,5.5Hz,1H),6.54(s,1H),6.42(dd,J＝11.4,4.2Hz,2H),4.66(s,1H),4.29(s,1H),3.66(d,J＝13.6Hz,1H),3.59–3.21(m,5H),2.51(s,2H),1.79–1.70(m,1H),1.51(ddd,J＝13.7,10.4,7.1Hz,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例92
合成2-氯-4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(92A)：在0℃，向搅拌的2,4-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(157.5mg，0.729mmol)在甲醇的溶液加入甲醇钠粉末(118.19mg，2.188mmol)。将该反应混合物温热至室温并搅拌16小时。减压下除去该溶剂,并将获得的残留物通过硅胶色谱进行纯化，其使用在己烷中的EA作为洗脱液以获得标题化合物。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(92B)：根据呈现的合成化合物91C和91D的方法制备标题化合物，其以92A开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(92)：根据呈现的合成化合物74的方法制备标题化合物，其以92B开始。MS(m/z)657.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝8.9Hz,2H),8.73(d,J＝5.9Hz,1H),8.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.60(t,J＝6.8Hz,3H),7.44(d,J＝6.0Hz,1H),6.76(t,J＝8.2Hz,1H),6.45(dd,J＝11.7,7.2Hz,2H),4.68(d,J＝19.6Hz,1H),4.30(s,1H),4.07(s,3H),3.74(d,J＝15.1Hz,1H),3.69-3.64(m,1H),1.77(s,1H),1.53(s,1H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
Figure BDA0003045808300001731
实施例93
Figure BDA0003045808300001732
合成(R)-2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酸(93A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以(R)-3-(三氟甲基)吗啉开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(93)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以92B和93A开始。MS(m/z)685.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,J＝11.7,8.0Hz,1H),8.80(d,J＝3.7Hz,1H),8.74(d,J＝6.0Hz,1H),8.63(t,J＝8.7Hz,1H),7.61(dd,J＝13.0,5.4Hz,3H),7.46(d,J＝6.1Hz,1H),6.76(t,J＝11.2Hz,2H),4.91(d,J＝9.3Hz,1H),4.77–4.64(m,1H),4.19–4.13(m,1H),4.08(s,3H),3.95(d,J＝11.7Hz,1H),3.80–3.66(m,2H),3.55(t,J＝11.8Hz,1H),3.51–3.36(m,2H),3.23(t,J＝12.5Hz,1H)。
实施例94
Figure BDA0003045808300001741
合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(94A)：根据呈现的实施例16中的合成化合物16A的方法制备标题化合物，其以93A开始。
合成(5-((S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)喹啉-8-基)硼酸(94B)：根据呈现的合成化合物4B的方法制备标题化合物，其以94A开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(94)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以94B和2-氯-5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶开始。MS(m/z)683.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝8.0Hz,1H),8.77(dd,J＝4.0,1.5Hz,1H),8.67–8.59(m,1H),8.03(s,1H),7.68–7.47(m,3H),6.74(d,J＝11.7Hz,2H),4.95–4.84(m,1H),4.72–4.61(m,1H),4.14(d,J＝12.8Hz,1H),3.98–3.86(m,1H),3.72(d,J＝13.1Hz,2H),3.58–3.30(m,3H),3.21(s,1H),2.50(s,3H),2.41(s,3H)。
实施例95
Figure BDA0003045808300001751
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(95)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以94B和3-氯-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮开始。MS(m/z)645.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99–8.81(m,3H),7.76(s,1H),7.65(dd,J＝13.5,7.3Hz,1H),7.53(t,J＝8.1Hz,1H),6.72(dd,J＝11.5,2.7Hz,2H),6.20(s,1H),4.88(d,J＝9.4Hz,1H),4.74–4.69(m,1H),4.14(d,J＝12.7Hz,1H),3.93(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.79(s,1H),3.70(t,J＝9.9Hz,1H),3.51(d,J＝10.7Hz,2H),3.46–3.34(m,4H),3.21(t,J＝12.3Hz,1H),2.40(s,3H),1.73(d,J＝10.6Hz,3H)。
实施例96
Figure BDA0003045808300001752
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(96)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以94B和3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮开始。MS(m/z)699.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(dd,J＝7.9,4.2Hz,1H),8.86–8.79(m,1H),8.67(s,1H),7.60(dt,J＝25.1,8.5Hz,2H),7.48–7.39(m,1H),6.74(dd,J＝11.6,4.3Hz,2H),6.54(s,1H),4.90(dd,J＝8.7,3.6Hz,1H),4.72–4.63(m,1H),4.14(d,J＝12.7Hz,1H),3.93(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.75–3.62(m,2H),3.60–3.32(m,6H),3.23(d,J＝12.4Hz,1H),2.52(s,3H)。
实施例97
Figure BDA0003045808300001761
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(97)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以94B和2-氯-4,5-二甲基嘧啶开始。MS(m/z)617.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),9.31(s,1H),8.94(d,J＝8.3Hz,1H),8.78(s,2H),8.11(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),6.77(dd,J＝37.8,12.3Hz,2H),4.97–4.75(m,2H),4.16(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),3.91(ddd,J＝25.2,12.9,4.2Hz,2H),3.72(d,J＝13.1Hz,1H),3.59-3.53(m,2H),3.41-3.36(m,1H),3.22(dd,J＝14.4,11.1Hz,1H),2.66(s,3H),2.39(s,3H)。
实施例98
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(98)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以94B和3-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮开始。MS(m/z)685.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.96(d,J＝8.0Hz,1H),8.89(d,J＝4.2Hz,1H),8.71(d,J＝8.6Hz,1H),8.50(s,1H),7.73–7.64(m,3H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),6.76(d,J＝11.8Hz,2H),4.91(d,J＝9.7Hz,1H),4.68(s,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(d,J＝11.4Hz,1H),3.73(d,J＝13.4Hz,2H),3.57(s,4H),3.44(dd,J＝14.0,9.3Hz,2H),3.24(t,J＝12.5Hz,1H)。
Figure BDA0003045808300001771
实施例99
Figure BDA0003045808300001772
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(99)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以94B和2-氯-4-甲氧基-6-甲基嘧啶开始。MS(m/z)632.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(d,J＝4.9Hz,1H),9.39(d,J＝8.7Hz,1H),9.04(d,J＝7.5Hz,1H),8.95(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(dd,J＝8.7,5.0Hz,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.72(d,J＝12.2Hz,2H),4.94–4.78(m,2H),4.15(s,4H),4.00–3.84(m,2H),3.74(t,J＝16.0Hz,1H),3.65–3.46(m,2H),3.39(d,J＝12.8Hz,1H),3.21(t,J＝12.5Hz,1H),2.70(s,3H)。
实施例100
Figure BDA0003045808300001781
合成(S)-2-氨基-3-(8-(4-氯-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(100A)：根据呈现的合成化合物91C和91D的方法制备标题化合物，其以4-氯-3-碘-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮开始。
(S)-3-(8-(4-氯-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)丙酸(100)：根据呈现的合成化合物93的方法制备标题化合物，其以100A开始。MS(m/z)665.7[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝7.9Hz,1H),8.87(d,J＝4.3Hz,1H),8.73(s,1H),7.67(d,J＝9.1Hz,1H),7.63(dd,J＝7.6,4.2Hz,1H),7.54(d,J＝7.3Hz,1H),6.76(dd,J＝11.7,3.9Hz,2H),6.49(d,J＝2.8Hz,1H),4.91(dd,J＝8.9,3.6Hz,1H),4.70(dd,J＝12.5,7.4Hz,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.97–3.93(m,2H),3.73(dd,J＝12.0,8.5Hz,2H),3.52(d,J＝22.8Hz,1H),3.45(d,J＝1.9Hz,3H),3.41(d,J＝3.5Hz,1H),3.24(t,J＝12.4Hz,1H),2.46(s,3H)。
实施例101
合成(S)-2-氨基-3-(8-(3-(二甲基氨基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(101A)：根据呈现的合成化合物91C和91D的方法制备标题化合物，其以2-溴-N,N-二甲基吡啶-3-胺开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(3-(二甲基氨基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(101)：根据呈现的合成化合物93的方法制备标题化合物，其以101A开始。MS(m/z)630.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04–8.92(m,2H),8.77(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.32(d,J＝5.3Hz,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(t,J＝7.9Hz,2H),7.81–7.71(m,2H),6.74(d,J＝11.8Hz,2H),4.90(dd,J＝8.8,3.5Hz,1H),4.81–4.72(m,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.96(dd,J＝11.4,3.7Hz,1H),3.82(dd,J＝14.2,4.4Hz,1H),3.73(d,J＝12.8Hz,1H),3.62–3.36(m,3H),3.23(t,J＝12.1Hz,1H),2.50(m,6H)。
Figure BDA0003045808300001791
实施例102
Figure BDA0003045808300001792
合成(S)-2-氨基-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(102A)：根据呈现的合成化合物91C和91D的方法制备标题化合物，其以3-溴-4-甲氧基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(102)：根据呈现的合成化合物93的方法制备标题化合物，其以102A开始。MS(m/z)661.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),9.09(s,1H),9.04–8.93(m,2H),7.91(s,1H),7.71(d,J＝14.6Hz,2H),6.76(d,J＝11.8Hz,2H),6.46(s,1H),4.92(s,1H),4.72(s,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),4.00–3.91(m,1H),3.70(m,5H),3.61–3.37(m,6H),3.23(t,J＝12.3Hz,1H)。
实施例103
Figure BDA0003045808300001801
合成4-甲基苯磺酸1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基酯(103A)：向搅拌的4-羟基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(1.5g，10.8mmol)在TEA(1.8mL，12.9mmol)在DMF(27mL)的悬浮液加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(3.85g，10.8mmol)。将该反应混合物搅拌15min，在该过程中悬浮的固体溶于溶液中。将该溶液在减压下浓缩并通过硅胶色谱进行纯化，其使用在己烷中的EA以获得标题化合物。
合成4-(氮杂环丁烷-1-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(103B)：向压力管中加入在甲苯(5.5mL)中的103A(450mg，1.66mmol)，氮杂环丁烷(0.11mL，1.66mmol)，XPhos Pd G3(140mg，0.17mmol)和Cs2CO3(1.08g，3.3mmol)。在用N2脱气后，将该混合物在90℃加热并将其剧烈搅拌90min。将该反应混合物冷却并通过硅藻土垫过滤，其用EA冲洗。将该溶液在减压下浓缩并通过硅胶色谱进行纯化，其使用在DCM中的MeOH以获得标题化合物。
合成4-(氮杂环丁烷-1-基)-3-碘-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(103C)：向搅拌的103B(90mg，0.5mmol)在乙酸(0.5mL)的溶液加入N-碘琥珀酰亚胺(125mg，0.56mmol)。在浓缩10min后，加入饱和的NaHCO3水溶液和饱和的Na2S2O3水溶液的1:1混合物。将水层用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱柱进行纯化，其使用在己烷中的EA以获得标题化合物。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(103D)：根据呈现的合成化合物91C和91D的方法制备标题化合物，其以103C开始。
(S)-3-(8-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)丙酸(103E)：根据呈现的合成化合物93的方法制备标题化合物，其以103D开始。MS(m/z)686.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),9.05(d,J＝4.9Hz,1H),8.91(dd,J＝8.3,3.5Hz,1H),7.98(d,J＝27.1Hz,1H),7.84–7.55(m,2H),6.73(dd,J＝17.5,11.8Hz,2H),5.74(d,J＝2.8Hz,1H),4.90(s,1H),4.82–4.70(m,1H),4.16(dd,J＝12.6,4.0Hz,1H),4.01–3.88(m,1H),3.73(d,J＝13.2Hz,1H),3.68–3.48(m,2H),3.35(d,J＝5.2Hz,4H),3.21(s,3H),2.42–2.36(m,3H),1.83(dt,J＝27.5,7.6Hz,1H)。
实施例104
Figure BDA0003045808300001821
合成(S)-2-氨基-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,8'-二喹啉]-5'-基)丙酸甲酯(104A)：根据呈现的合成化合物91C和91D的方法制备标题化合物，其以3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,8'-二喹啉]-5'-基)丙酸(104)：根据呈现的合成化合物93的方法制备标题化合物，其以104A开始。MS(m/z)667.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(1H,d,J＝8.0Hz),8.90(1H,d,J＝4.2Hz),8.79(1H,m),7.99(1H,s),7.82–7.58(6H,m),7.32(1H,t,J＝7.4Hz),6.78(2H,d,J＝11.8Hz),4.95–4.88(1H,m),4.76–4.66(1H,m),4.16(1H,d,J＝12.7Hz),3.96(2H,dd,J＝11.4,3.9Hz),3.70(4H,m),3.50(3H,ddd,J＝44.1,17.5,11.8Hz),3.24(1H,t,J＝12.6Hz)。
实施例105
Figure BDA0003045808300001831
合成2-氯-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-胺(105A)：根据呈现的实施例92中的合成化合物92A的方法制备标题化合物，其以二甲胺开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(4-(二甲基氨基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(105B)：根据呈现的合成化合物91C和91D的方法制备标题化合物，其以105A开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(二甲基氨基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(105)：根据呈现的合成化合物93的方法制备标题化合物，其以105B开始。MS(m/z)698.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),9.00(dd,J＝30.1,6.7Hz,2H),8.74(s,1H),8.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.72(d,J＝21.3Hz,2H),7.43(d,J＝7.4Hz,1H),6.75(d,J＝11.7Hz,2H),4.91(s,1H),4.74(s,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.96(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.85(d,J＝14.5Hz,1H),3.74(d,J＝13.0Hz,2H),3.55(t,J＝12.1Hz,1H),3.41(d,J＝12.5Hz,1H),3.31(s,6H),3.23(s,1H)。
实施例106
Figure BDA0003045808300001841
合成1,4-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(106A)：向搅拌的4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.056mmol)在DMF的溶液加入NaH(25mg，0.62mmol)并将该反应混合物搅拌30min，此时气泡停止了。将反应混合物冷却至0℃并逐滴加入对甲苯磺酸甲酯(116mg，0.062mmol)。4小时后，将该反应混合物温热至室温，在减压下浓缩，并在硅胶色谱上进行纯化，其用Hex/EA 0-100％洗脱以获得标题化合物。
合成3-碘-1,4-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(106B)：向搅拌的106A(0.72g，4mmol)的无水TFA的溶液中加入TFAA(1.6g，8mmol)。将该反应混合物加热至100℃并在密封小瓶中保持5min，然后加入NIS(1.08g，5mmol)并进一步加热到60℃并保持3小时。将该反应混合物冷却并在减压下去除TFA。将残留物溶解在EA中，并用饱和碳酸氢钠然后盐水洗涤。将有机层过滤并浓缩以得到标题化合物，其不需要进一步纯化。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(106C)：根据呈现的合成化合物91C和91D的方法制备标题化合物，其以106B开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(106)：根据呈现的合成化合物93的方法制备标题化合物，其以106C开始。MS(m/z)699.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),8.94(t,J＝7.2Hz,1H),8.86(t,J＝3.0Hz,1H),8.73(d,J＝8.4Hz,1H),8.39(s,1H),7.74–7.58(m,2H),7.53(dd,J＝11.4,7.3Hz,1H),6.74(d,J＝12.3Hz,2H),4.90(d,J＝9.0Hz,1H),4.74(dd,J＝9.1,5.0Hz,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),4.00–3.90(m,1H),3.86–3.64(m,2H),3.56(d,J＝13.1Hz,1H),3.51(d,J＝1.7Hz,3H),3.46–3.31(m,2H),3.23(t,J＝12.4Hz,1H),1.83(d,J＝10.2Hz,3H)。
实施例107
Figure BDA0003045808300001851
制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(107)：将91通过超临界流体色谱分离成它的2种阻转异构对映异构体，其使用30％MeOH共溶剂，以60mL/min的流速，使用IC 5μm 21x250 mm柱。标题化合物被鉴定为第一个洗脱峰。MS(m/z)671.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85–8.72(m,2H),8.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.67–7.60(m,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.3Hz,1H),6.74(d,J＝9.2Hz,1H),6.54(s,1H),6.42(d,J＝11.8Hz,2H),4.66(s,1H),4.29(s,1H),3.75–3.66(m,1H),3.41(m,7H),1.75(s,1H),1.58–1.46(m,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例108
合成(S)-3-(8-氨基喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(108A)。向搅拌的(91A)(1.148g，2.08mmol)在二噁烷(5mL)的溶液加入碳酸铯(2.04g，6mmol)，二苯甲酮亚胺，(755mg，4.16mmol)，rac-Binap-Pd-G3(103mg，0.1mmol)。将该混合物加热到90℃过夜，冷却至室温，用THF稀释并加入盐酸羟胺(289mg，4.1mmol)和乙酸钠(850mg，6mmol)以及甲醇(1mL)，并将其搅拌4h。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机萃取物用硫酸镁干燥并在硅胶上进行色谱层析(chromatographed)，其用己烷和乙酸乙酯洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-(5-(二甲基氨基)-2-((乙氧基羰基)氨基)苯甲酰氨基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(108B)。将搅拌的2-氨基-5-(二甲基氨基)苯甲酸(299mg，1.6mmol)和乙腈(3mL)的溶液冷却至0℃并加入吡啶(672uL，8.3mmol)和氯甲酸乙酯(0.635mL，6.645mmol)。将该混合物从冰浴移除并将其在30分钟内温热至室温。然后加入乙醇并将该混合物搅拌另外的1h。然后将所有的混合物加入到溶解在DMF(4mL)的108A(675mg，1.38mmol)中并使其搅拌4h。在旋转蒸发仪上除去溶剂并将产物混合物与DCM混成浆料并将其加入到硅胶上，其用己烷和乙酸乙酯洗脱以得到需要的标题化合物。
Figure BDA0003045808300001861
合成(S)-3-(8-(6-(二甲基氨基)-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(108C)。向搅拌的108B(100mg，0.14mmol)在DMF(2mL)的溶液加入碳酸钾(96mg，0.695mmol)和甲醇(1mL)。将该混合物搅拌过夜，然后直接吸附到硅胶上，并进行色谱层析，其用己烷和乙酸乙酯洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-(6-(二甲基氨基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(108D)：向搅拌的108C(250mg，0.37mol)在DMF(1mL)的溶液加入碳酸钾(51mg，0.37mmol)和对甲苯磺酸甲酯(103mg，0.55mmol)。将该反应混合物搅拌过夜干燥并在减压下浓缩以获得物质，其在硅胶柱上进行色谱层析，用在己烷中的EA洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(6-(二甲基氨基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(108E)。将108D溶解在DCM(1mL)并加入TFA(1mL)并将其搅拌4h。将该混合物浓缩并且其使用无需进一步纯化。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(6-(二甲基氨基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(108)：根据呈现的合成化合物74的方法制备标题化合物，其以108E开始。MS(m/z)699.8[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00–8.79(m,2H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.78–7.55(m,3H),7.44(d,J＝9.1Hz,1H),7.37(dd,J＝9.5,2.9Hz,1H),7.25(s,1H),6.78(d,J＝9.4Hz,1H),6.45(d,J＝11.7Hz,3H),5.74(s,1H),4.66(s,1H),3.51(d,J＝1.7Hz,3H),3.49–3.30(m,1H),2.94(s,6H)。
实施例109
Figure BDA0003045808300001881
合成N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-氧代丁酰胺(109A)：在110℃，向在开口小瓶(为了蒸发掉丙酮副产物)中的4-氟-N-甲基苯胺(0.500g，4.00mmol)在甲苯(4.0mL)中的溶液中加入2,2,6-三甲基-4H-1,3-氧杂环己烯-4-酮(0.568g，4.00mmol)并将该混合物加热到110℃并保持3h。完成后，将溶剂在减压下蒸发掉。将该物质通过快速色谱进行纯化，其使用在己烷中的EA以获得产物(酮形式和烯醇形式的混合物)。
合成6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(109B)：将109A(0.250g，1.20mmol)和浓H2SO4(5.53g，56.4mmol)的混合物加热到95℃并保持2h。完成后，将该反应混合物倒入冰中。过滤掉沉淀物以获得产物，其无需进一步纯化即使用。
合成6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(109C)：向微波小瓶中加入109B(0.210g，1.10mmol)，NBS(0.489g，2.75mmol)和CH3CN(11mL)，并将该混合物加热到100℃并保持1h。过滤掉沉淀物以获得标题化合物，并无需进一步纯化即使用。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,8'-二喹啉]-5'-基)丙酸(109)：根据呈现的合成化合物113的方法制备标题化合物，其以109C开始。MS(m/z)671.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(dd,J＝9.8,6.2Hz,3H),7.80–7.49(m,6H),6.76(d,J＝9.4Hz,1H),6.49–6.38(m,2H),4.72(ddd,J＝10.6,8.3,4.2Hz,1H),4.29(d,J＝8.5Hz,2H),3.81(d,J＝4.1Hz,3H),3.65(d,J＝2.6Hz,1H),3.35(dd,J＝14.3,10.5Hz,1H),2.06(d,J＝9.3Hz,3H),1.75(ddd,J＝13.8,7.4,3.3Hz,1H),1.51(ddd,J＝13.7,10.4,7.0Hz,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例110
Figure BDA0003045808300001891
合成2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲酸(110A)：向2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯(0.109g，0.534mmol)在THF/H2O(1:1/0.76mL)的悬浮液加入LiOH(64.0mg，2.67mmol)，并将该混合物加热到65℃并保持3h。过滤掉沉淀物以获得标题化合物，并无需进一步纯化即使用。
合成2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲酸(110B)：向微波小瓶中加入110A(0.200g，1.05mmol)，NIS(0.828g，3.68mmol)，LiOAc(0.104g，1.58mmol)和DMF/水的混合物(9:1，12mL)。然后将该反应混合物搅拌，在微波下加热到120℃并保持1h。减压下除去该溶剂并且使用该物质无需进一步纯化。
合成2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲酸(110C)：在0℃，向110B(0.275g，1.01mmol)在DMF(5mL)的溶液加入NaH(32.0mg，1.00mmol)。在0℃，将该混合物搅拌5min，然后加入碘甲烷(0.187g，1.31mmol)。移除冷浴，并将该混合物在室温搅拌45min。完成后，减压下除去该溶剂并将该物质通过快速色谱进行纯化，其使用MeOH在DCM(0-25％)以获得标题化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(110)：根据呈现的合成化合物113的方法制备标题化合物，其以110C开始。MS(m/z)640.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.87–8.79(m,2H),8.65(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.77–7.68(m,2H),7.65–7.57(m,2H),6.78(d,J＝9.4Hz,1H),6.50–6.42(m,2H),4.72–4.64(m,1H),4.36–4.25(m,1H),3.77(s,5H),3.75–3.69(m,8H),3.43(dd,J＝13.8,9.4Hz,3H),1.83–1.73(m,1H),1.60–1.47(m,1H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例111
合成2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲酸(111A)：向2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯(0.109g，0.534mmol)在THF/H2O(1:1/0.76mL)的悬浮液加入LiOH(64.0mg，2.67mmol)，并将该混合物加热到65℃并保持3h。过滤掉沉淀物以获得标题化合物，并无需进一步纯化即使用。
合成2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲酸(111B)：向微波小瓶中加入111A(0.200g，1.05mmol)，NIS(0.828g，3.68mmol)，LiOAc(0.104g，1.58mmol)和DMF/水的混合物(9:1，12mL)。然后将该反应混合物搅拌，在微波下加热到120℃并保持1h。减压下除去该溶剂并使用该物质，无需进一步纯化。
Figure BDA0003045808300001901
合成2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲酸(111C)：在0℃，向111B(0.275g，1.01mmol)在DMF(5mL)的溶液加入NaH(32.0mg，1.00mmol)。将该混合物在0℃搅拌5min，然后加入碘甲烷(0.187g，1.31mmol)。移除冷浴，并将该混合物在室温搅拌45min。完成后，减压下除去该溶剂并将该物质通过快速色谱进行纯化，其使用在DCM中的MeOH(0-25％)以获得标题化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(111)：根据呈现的合成化合物113的方法制备标题化合物，其以111C开始。MS(m/z)708.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝2.2Hz,1H),8.86–8.75(m,2H),8.61(t,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝5.2Hz,1H),7.60(ddd,J＝18.7,8.8,5.3Hz,3H),7.24(dd,J＝36.0,7.8Hz,1H),6.76(t,J＝7.4Hz,1H),6.57–6.36(m,2H),4.70(s,1H),4.32(s,1H),3.79(s,3H),3.77–3.61(m,1H),2.89(d,J＝2.2Hz,1H),2.81–2.65(m,1H),1.77(dd,J＝14.3,7.2Hz,1H),1.61–1.44(m,1H),1.24(s,1H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例112
合成2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸(112A)：向搅拌的4-氨基-3-吡啶甲醛(0.15g，1.2mmol)在EtOH(2mL)的溶液加入麦氏酸(Meldrum’s acid)(0.17g，1.2mmol)，哌啶(10μL，0.13mmol)和乙酸(20μL，0.36mmol)。将该反应混合物在室温搅拌20min，然后加热到100℃并保持2h。在冷却至室温后，将产物过滤，用EtOH洗涤，并在真空干燥以得到标题化合物。
Figure BDA0003045808300001911
合成3-碘-1,6-萘啶-2(1H)-酮(112B)：向含有化合物112A(80mg，0.42mmol)在DMF/水的混合物(9:1，5mL)的溶液的微波小瓶(10mL)加入NIS(331mg，1.47mmol)和LiOAc(42mg，0.63mmol)。将该小瓶密封，然后再微波下加热，加热到120℃并保持30min。冷却后，加入水，并将该混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到标题化合物，其无需进一步纯化即使用。
合成3-碘-1-甲基-1,6-萘啶-2-酮(112C)：在0℃，向搅拌的化合物112B(114mg，0.42mmol)在DMF(4mL)的溶液加入氢化钠(60％,20mg，0.5mmol)并将该混合物在0℃搅拌10min，然后加入MeI(31μL，0.5mmol)。将冰浴移除，并将该反应混合物在室温搅拌30分钟。向该反应混合物加入EA和水。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱柱进行纯化，其使用MeOH在DCM作为洗脱液以获得标题化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(112)：根据呈现的合成化合物113的方法制备标题化合物，其以112C开始。MS(m/z)640.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.87-8.81(m,2H),8.79(d,J＝6.6Hz,1H),8.67(d,J＝8.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.87(d,J＝6.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.3Hz,1H),7.67(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),6.78(d,J＝9.4Hz,1H),6.46(d,J＝11.6Hz,2H),4.76-4.61(m,1H),4.31(d,J＝8.8Hz,1H),3.76(d,J＝4.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.43(dd,J＝14.5,9.9Hz,1H),1.78(ddd,J＝13.7,7.2,3.2Hz,1H),1.61-1.50(m,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例113
Figure BDA0003045808300001931
合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-((三氟甲基))吗啉代)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(113A)：根据呈现的实施例16中的合成化合物16A的方法制备标题化合物，其以74C开始。
合成(5-((S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)喹啉-8-基)硼酸(113B)：根据呈现的合成化合物4B的方法制备标题化合物，其以113A开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)喹啉-5-基)丙酸(113)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以113B和5-溴-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮开始。MS(m/z)620.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98–8.83(m,1H),8.78(dd,J＝15.0,8.3Hz,2H),7.92(s,1H),7.79–7.64(m,2H),7.60(d,J＝7.4Hz,1H),6.84–6.69(m,1H),6.43(d,J＝11.6Hz,2H),4.63(td,J＝9.3,4.5Hz,1H),4.30(d,J＝10.0Hz,1H),3.70(dd,J＝14.4,4.5Hz,1H),3.39(s,4H),3.24(s,3H),1.75(ddt,J＝15.0,7.7,3.9Hz,1H),1.51(ddt,J＝17.8,14.5,7.3Hz,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例114
Figure BDA0003045808300001941
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)喹啉-5-基)丙酸(114)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以113B和5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮开始。MS(m/z)634.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝4.3Hz,1H),8.78(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.76–7.44(m,3H),6.78–6.67(m,1H),6.41(dd,J＝11.3,3.5Hz,2H),4.73–4.57(m,1H),4.29(s,1H),3.72(ddd,J＝56.2,14.3,4.5Hz,1H),3.45(d,J＝1.6Hz,4H),3.21(d,J＝2.4Hz,3H),1.92(d,J＝10.1Hz,3H),1.75(ddd,J＝13.6,7.3,3.2Hz,1H),1.50(ddd,J＝13.7,10.3,7.0Hz,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例115
Figure BDA0003045808300001942
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,4,5,6-四甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(115)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以113B和3-溴-1,4,5,6-四甲基吡啶-2(1H)-酮开始。MS(m/z)631.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91–8.86(m,1H),8.79(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),7.80–7.71(m,1H),7.66(dd,J＝11.8,7.3Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),6.76(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),6.47–6.39(m,2H),4.77–4.66(m,1H),4.36–4.25(m,1H),3.71–3.64(m,2H),3.53(s,1H),3.49(s,3H),3.37(dd,J＝13.8,10.2Hz,1H),2.43(s,3H),2.32(s,1H),2.09(d,J＝6.8Hz,3H),1.75(d,J＝10.8Hz,3H),1.58–1.47(m,1H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例116
Figure BDA0003045808300001951
(S)-3-(8-(5-氯-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)丙酸(116)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以113B和3-溴-5-氯-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮开始。MS(m/z)637.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.87(d,J＝8.5Hz,1H),8.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.72(m,2H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(s,1H),6.78(d,J＝9.4Hz,1H),6.45(d,J＝11.7Hz,2H),4.72–4.62(m,1H),4.37–4.23(m,1H),3.74(dd,J＝14.5,4.6Hz,1H),3.56(s,3H),3.44(dd,J＝14.5,9.8Hz,1H),2.58(s,3H),1.84–1.70(m,1H),1.60–1.45(m,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例117
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)喹啉-5-基)丙酸(117)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以113B和3-氯-1,5,6-三甲基吡嗪-2(1H)-酮开始。MS(m/z)618.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝4.4Hz,1H),8.80(d,J＝7.9Hz,2H),7.84–7.69(m,2H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),6.78(d,J＝9.4Hz,1H),6.45(d,J＝11.6Hz,2H),4.68(dt,J＝8.6,4.1Hz,1H),4.36–4.29(m,1H),3.73(dd,J＝14.4,4.6Hz,1H),3.53(s,3H),3.45(dd,J＝14.4,9.7Hz,1H),2.42(s,3H),2.34(s,3H),1.77(ddd,J＝13.8,7.2,3.3Hz,1H),1.57–1.47(m,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
Figure BDA0003045808300001961
实施例118
Figure BDA0003045808300001962
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,2-二甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)喹啉-5-基)丙酸(118)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以113B和5-溴-2,3-二甲基嘧啶-4(3H)-酮开始。MS(m/z)604.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),8.80(d,J＝7.9Hz,1H),8.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.68(dd,J＝7.9,3.9Hz,2H),7.59(d,J＝7.4Hz,1H),6.77(d,J＝9.4Hz,1H),6.44(d,J＝11.5Hz,2H),4.70–4.55(m,1H),4.30(s,1H),3.70(dd,J＝14.4,4.6Hz,1H),3.53(s,3H),3.41(dd,J＝14.5,9.8Hz,1H),2.62(s,3H),1.77(ddd,J＝13.7,7.3,3.2Hz,1H),1.52(ddd,J＝13.7,10.4,7.2Hz,1H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例119
Figure BDA0003045808300001971
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)喹啉-5-基)丙酸(119)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以113B和6-氯-2,5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮开始。MS(m/z)604.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.76(d,J＝8.1Hz,1H),8.64(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.70–7.56(m,3H),6.86(d,J＝1.4Hz,1H),6.75(d,J＝9.4Hz,1H),6.42(d,J＝11.6Hz,2H),4.67(t,J＝11.3Hz,1H),4.29(d,J＝9.4Hz,1H),3.72(dd,J＝14.3,4.5Hz,1H),3.64(s,3H),3.39(dd,J＝14.3,10.1Hz,1H),1.74(d,J＝1.2Hz,4H),1.50(ddd,J＝13.7,10.4,7.1Hz,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例120
Figure BDA0003045808300001972
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)喹啉-5-基)丙酸(120)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以113B和2-溴-3-甲氧基-6-甲基吡啶开始。MS(m/z)603.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(dd,J＝11.7,5.9Hz,2H),8.74(d,J＝8.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.85(d,J＝24.9Hz,2H),7.71(d,J＝7.1Hz,2H),6.79(d,J＝9.4Hz,1H),6.46(d,J＝12.0Hz,2H),4.70(s,1H),4.31(d,J＝10.1Hz,1H),3.79(s,4H),3.50–3.41(m,1H),2.62(s,3H),1.77(s,1H),1.54(dd,J＝15.7,7.7Hz,1H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例121
Figure BDA0003045808300001981
合成4-(4-溴-3,5-二甲氧基苄基)吗啉(121A)：向搅拌的(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)甲醇(300mg，1.214mmol)在DCM(3mL)的溶液加入N,N-二异丙基乙胺(0.306mL，2.428mmol)。逐滴加入甲烷磺酰氯(0.094mL，1.214mmol)并将该反应混合物在室温搅拌5min。逐滴加入吗啉(0.134mL，3.642mmol)并将该混合物在室温搅拌14小时。将该反应混合物在减压下浓缩，溶解在甲苯(2mL)中并再次在减压下浓缩以获得标题化合物，其不需要进一步纯化。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(2,6-二甲氧基-4-(吗啉代甲基)苯基)喹啉-5-基)丙酸(121)：根据呈现的合成化合物5B和5的方法制备标题化合物，其以113B和121A开始。MS(m/z)717.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),10.01(s,1H),8.84(d,J＝7.9Hz,1H),8.75(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(dd,J＝16.9,8.0Hz,2H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),6.91(q,J＝1.3Hz,2H),6.78(d,J＝9.4Hz,1H),6.44(d,J＝11.5Hz,2H),4.66(td,J＝8.8,8.1,4.3Hz,1H),4.39(s,2H),4.30(d,J＝9.5Hz,1H),4.02(d,J＝12.6Hz,2H),3.70(t,J＝12.1Hz,5H),3.58(d,J＝5.6Hz,6H),3.38(dd,J＝14.2,10.2Hz,3H),3.19(d,J＝10.8Hz,3H),1.76(ddt,J＝10.7,7.3,3.1Hz,1H),1.51(ddt,J＝17.5,14.2,7.3Hz,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例122
合成(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,8'-二喹啉]-5'-基)丙酸甲酯(122A)：根据呈现的合成化合物91C和91D的方法制备标题化合物，其以3-溴-4-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮开始。
Figure BDA0003045808300001991
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,8'-二喹啉]-5'-基)丙酸(122)：根据呈现的合成化合物74的方法制备标题化合物，其以122A开始。MS(m/z)669.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝5.1Hz,2H),8.81(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.97(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.89–7.66(m,4H),7.68–7.59(m,1H),7.42–7.32(m,1H),6.77(d,J＝9.4Hz,1H),6.44(dd,J＝11.5,8.0Hz,2H),4.80–4.69(m,1H),4.37–4.22(m,1H),3.76–3.52(m,4H),3.30(d,J＝2.1Hz,3H),1.84–1.70(m,1H),1.61–1.44(m,1H),0.92(td,J＝7.4,2.4Hz,3H)。
实施例123
Figure BDA0003045808300002001
合成3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(123A)：在-78℃，向搅拌的1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(243mg，1.07mmol)在THF的溶液逐滴加入LiMg-TMP(1.74mL，1M)。将该反应混合物搅拌30min，然后在-78℃加入碘(488mg，2mmol)在THF的溶液。将该反应混合物温热至室温，然后在减压下浓缩，并通过硅胶色谱进行纯化，其使用EA/己烷作为洗脱剂以获得标题化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢-[3,8'-二喹啉]-5'-基)丙酸(123)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以113B和123A开始。MS(m/z)707.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85–8.77(m,2H),8.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.85–7.72(m,2H),7.67–7.57(m,2H),7.54(t,J＝7.3Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),6.76(dd,J＝9.4,5.6Hz,1H),6.45(dd,J＝11.4,3.7Hz,2H),4.70(tt,J＝8.8,4.7Hz,1H),4.39–4.24(m,1H),3.80–3.63(m,4H),3.44(ddd,J＝35.4,14.5,9.8Hz,1H),1.85–1.69(m,1H),1.60–1.43(m,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例124
Figure BDA0003045808300002002
合成3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(124A)：根据呈现的合成化合物123A的方法制备标题化合物，其以6-氟-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢-[3,8'-二喹啉]-5'-基)丙酸(124)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以113B和124A开始。MS(m/z)724.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95–8.70(m,2H),8.62(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(dd,J＝9.4,5.6Hz,1H),6.43(dd,J＝11.3,3.7Hz,2H),4.76–4.62(m,1H),4.28(s,2H),3.69(d,J＝2.0Hz,3H),3.43(d,J＝47.0Hz,1H),1.89–1.69(m,1H),1.51(dt,J＝17.5,7.4Hz,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例125
Figure BDA0003045808300002011
合成3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(125A)：根据呈现的合成化合物123A的方法制备标题化合物，其以6-(二甲基氨基)-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(6-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢-[3,8'-二喹啉]-5'-基)丙酸(125)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以113B和125A开始。MS(m/z)724.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95–8.70(m,2H),8.62(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(dd,J＝9.4,5.6Hz,1H),6.43(dd,J＝11.3,3.7Hz,2H),4.76–4.62(m,1H),4.28(s,2H),3.69(d,J＝2.0Hz,3H),3.43(d,J＝47.0Hz,1H),1.89–1.69(m,1H),1.51(dt,J＝17.5,7.4Hz,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例126
Figure BDA0003045808300002021
合成3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[b]吡啶-2-酮(126A)：根据呈现的合成化合物123A的方法制备标题化合物，其以1-甲基-4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[b]吡啶-2-酮开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(126)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以113B和126A开始。MS(m/z)697.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89–8.75(m,2H),8.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(dt,J＝8.9,4.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.4,5.8Hz,1H),7.43(dd,J＝7.3,5.4Hz,1H),6.76(dd,J＝9.4,6.4Hz,1H),6.56(q,J＝1.1Hz,1H),6.44(dd,J＝11.4,4.9Hz,2H),4.77–4.53(m,1H),4.30(s,1H),3.86–3.56(m,1H),3.10(q,J＝7.2,6.8Hz,2H),2.98(dt,J＝17.6,7.4Hz,3H),2.85–2.72(m,2H),2.24–1.98(m,3H),1.89–1.67(m,1H),1.53(ddd,J＝13.7,10.3,7.0Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。.
实施例127
Figure BDA0003045808300002022
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(6-氟-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-[3,8'-二喹啉]-5'-基)丙酸(127)：根据呈现的合成化合物11A和11的方法制备标题化合物，其以113B和3-溴-6-氟-1,2-二甲基喹啉-4(1H)-酮开始。MS(m/z)671.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝3.9Hz,2H),8.84–8.78(m,1H),8.01(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),7.84–7.79(m,1H),7.78–7.65(m,3H),7.60(dd,J＝12.7,8.4Hz,1H),6.76(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),6.44(d,J＝13.0Hz,2H),4.78–4.68(m,1H),4.35–4.25(m,2H),3.90–3.88(m,3H),3.84(dd,J＝14.8,3.8Hz,1H),3.71–3.66(m,1H),3.58–3.51(m,1H),3.38(dd,J＝14.6,10.5Hz,1H),2.16(d,J＝8.7Hz,3H),1.83–1.71(m,1H),1.59–1.47(m,1H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例128
合成(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酸(128A)：根据呈现的实施例75中的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺开始。
Figure BDA0003045808300002031
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(128)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以91D和128A开始。MS(m/z)657.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(t,J＝6.0Hz,2H),8.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.63–7.51(m,2H),7.46–7.33(m,1H),6.88–6.76(m,1H),6.53(s,1H),6.40(dd,J＝11.2,4.3Hz,2H),4.65(dt,J＝13.4,4.7Hz,1H),4.50(dd,J＝15.4,7.7Hz,1H),3.73–3.56(m,2H),3.47(d,J＝2.2Hz,4H),3.16–3.03(m,1H),2.51(s,2H),1.27–1.23(m,4H)。
实施例129
Figure BDA0003045808300002041
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-2-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(129)：根据呈现的合成化合物75的方法制备标题化合物，其以91D开始。MS(m/z)697.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(dd,J＝7.8,4.2Hz,1H),8.86(d,J＝4.0Hz,1H),8.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.74–7.64(m,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(dd,J＝7.1,3.7Hz,1H),6.73(dd,J＝11.9,4.0Hz,2H),6.57(s,1H),5.00–4.87(m,1H),4.77–4.71(m,1H),3.73(td,J＝19.1,14.5,4.2Hz,1H),3.66–3.56(m,1H),3.53–3.37(m,4H),3.02(t,J＝12.4Hz,1H),2.54(s,3H),1.97(d,J＝14.5Hz,1H),1.87–1.67(m,2H),1.67–1.43(m,3H)。
实施例130
Figure BDA0003045808300002042
合成(S)-4-(3-(2,2-二氟乙基)吗啉代)-2,6-二氟苯甲酸(130A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以(S)-3-(2,2-二氟乙基)吗啉开始。
(S)-2-(4-((S)-3-(2,2-二氟乙基)吗啉代)-2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(130)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以91D和130A开始。MS(m/z)695.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝10.4Hz,2H),8.72(s,1H),7.65(s,1H),7.52(d,J＝10.0Hz,1H),6.78(d,J＝9.3Hz,1H),6.46(d,J＝12.0Hz,2H),6.40(d,J＝3.6Hz,1H),4.67(s,1H),4.32(s,1H),3.66(d,J＝3.2Hz,7H),3.44(s,5H),1.77(s,1H),1.55(d,J＝15.1Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例131
Figure BDA0003045808300002051
合成(S)-2,6-二氟-4-(3-(2,2,2-三氟乙基)吗啉代)苯甲酸(131A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以(S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吗啉开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(2,2,2-三氟乙基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(131)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以91D和131A开始。MS(m/z)713.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(dd,J＝7.9,4.2Hz,1H),8.86-8.77(m,1H),8.65(s,1H),7.63(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.57(t,J＝7.1Hz,1H),7.44(dd,J＝7.3,4.5Hz,1H),6.66-6.50(m,3H),4.78-4.66(m,1H),4.28(s,1H),3.89(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),3.78(d,J＝11.9Hz,1H),3.67(dd,J＝22.0,13.3Hz,2H),3.57-3.36(m,6H),3.07(td,J＝12.6,3.8Hz,1H),2.77(ddd,J＝15.4,11.8,8.1Hz,1H),2.53(s,3H),2.39-2.20(m,1H)。
实施例132
Figure BDA0003045808300002061
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(132)：根据呈现的合成化合物76的方法制备标题化合物，其以91D开始。MS(m/z)683.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(dd,J＝8.0,3.8Hz,1H),8.84(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),8.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.71–7.63(m,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(dd,J＝7.3,4.1Hz,1H),6.56(t,J＝1.1Hz,1H),6.49(dd,J＝11.3,4.1Hz,2H),4.83–4.66(m,2H),3.72(td,J＝15.5,4.6Hz,1H),3.58(t,J＝8.5Hz,1H),3.53–3.36(m,4H),3.18(q,J＝8.8Hz,1H),2.54(s,3H),2.19–1.93(m,4H)。
实施例133
合成2,6-二氟-4-(丙基氨基)苯甲酸(133A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以丙烷-1-胺开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(丙基氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(133)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以91D和133A开始。MS(m/z)603.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.1Hz,1H),8.65(dd,J＝7.8,5.4Hz,2H),7.63(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.44(dd,J＝7.3,3.0Hz,1H),6.55(s,1H),6.15(dd,J＝11.6,4.4Hz,2H),4.74-4.61(m,1H),3.78-3.61(m,1H),3.49(d,J＝1.9Hz,3H),3.47-3.36(m,1H),2.97(t,J＝7.0Hz,2H),2.53(s,3H),1.51(h,J＝7.3Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
Figure BDA0003045808300002071
实施例134
Figure BDA0003045808300002072
合成(S)-4-(仲丁基氨基)-2,6-二氟苯甲酸(134A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以(S)-丁烷-2-胺开始。
(S)-2-(4-(((S)-仲丁基)氨基)-2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(134)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以91D和134A开始。MS(m/z)617.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.77(m,1H),8.73-8.57(m,2H),7.63(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),7.58(t,J＝6.4Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),6.55(s,1H),6.33(s,1H),6.15(dd,J＝11.7,4.4Hz,2H),4.67(dt,J＝14.5,5.6Hz,1H),3.77-3.62(m,1H),3.49(d,J＝2.0Hz,3H),3.47-3.24(m,2H),2.53(s,3H),1.57-1.31(m,2H),1.06(d,J＝6.3Hz,3H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例135
Figure BDA0003045808300002081
(S)-2-(2,6-二氟-4-(甲基((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(135)：根据呈现的合成化合物87的方法制备标题化合物，其以91D开始。MS(m/z)671.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(dd,J＝7.9,2.5Hz,1H),8.84(dd,J＝4.3,1.5Hz,1H),8.69(s,1H),7.72–7.54(m,2H),7.46(dd,J＝7.4,3.3Hz,1H),6.64(dd,J＝12.0,4.4Hz,2H),6.56(d,J＝1.5Hz,1H),5.02–4.90(m,1H),4.70(dt,J＝4.7,2.4Hz,1H),3.72(td,J＝15.0,4.5Hz,1H),3.54–3.35(m,4H),2.82(s,3H),2.54(s,3H),1.38(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例136
Figure BDA0003045808300002082
合成2,6-二氟-4-((2R,5R)-2-甲基-5-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酸(136A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以2-甲基-5-(三氟甲基)吗啉开始。将立体异构体的混合物通过超临界流体色谱(通过手性SFC(OJ-H柱)，用5％在EtOH中的TFA洗脱)分离成四个峰，以获得中间体136A。标题化合物被鉴定为第一个洗脱峰。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((2R,5R)-2-甲基-5-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(136)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以91D和136A开始。MS(m/z)713.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝7.7Hz,1H),8.80(d,J＝4.1Hz,1H),8.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.66–7.51(m,2H),7.47–7.35(m,1H),6.75(dd,J＝11.5,4.4Hz,2H),6.54(s,1H),4.85(s,1H),4.70(s,1H),4.10(s,13H),3.87(d,J＝12.9Hz,1H),3.69(d,J＝16.9Hz,1H),3.49(d,J＝2.1Hz,3H),3.42(d,J＝20.5Hz,4H),2.53(s,4H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例137
Figure BDA0003045808300002091
合成2,6-二氟-4-((2R,3R)-2-甲基-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酸(137A)：根据呈现的合成化合物75A的方法制备标题化合物，其以(顺式)-2-甲基-3-(三氟甲基)吗啉开始。将立体异构体的混合物通过超临界流体色谱(通过手性SFC(IG-H柱)，用10％在EtOH中的TFA洗脱)分离成两个峰，以获得中间体137A。标题化合物被鉴定为第一个洗脱峰。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((2R,3R)-2-甲基-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(137)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以91D和137A开始。MS(m/z)712.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,J＝7.9,3.4Hz,1H),8.80(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.65–7.52(m,2H),7.48–7.38(m,1H),6.74(dd,J＝11.7,4.5Hz,2H),6.53(s,1H),4.86(d,J＝6.9Hz,1H),4.69(td,J＝9.1,8.7,4.3Hz,1H),3.94(dd,J＝11.4,3.7Hz,1H),3.85(s,1H),3.48(d,J＝2.0Hz,3H),3.46(s,2H),3.39(dd,J＝13.9,9.6Hz,1H),3.08(dd,J＝14.3,10.6Hz,1H),2.52(s,4H),1.34–1.24(m,3H)。
实施例138
合成7-氟-5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(138A)：向34C(676mg，1.601mmol)，双(频哪醇合)二硼(813mg，3.202mmol)，乙酸钾(471mg，4.802mmol)，CataCXium A(86mg，0.192mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(46mg，0.080mmol)加入二噁烷(13.5mL)并将该反应混合物用N2冲扫10min。将该反应混合物密封，固定上N2气球，并将其在105℃搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温，用EA稀释，并过滤。收集滤液并在减压下浓缩以获得标题化合物，其不需要进一步纯化。
Figure BDA0003045808300002101
合成3-(7-氟-5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)喹啉-8-基)-4-甲氧基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(138B)：向搅拌的138A(325mg，0.277mmol)，3-溴-4-甲氧基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(128mg，0.554mmol)和XPhos PdG3(70mg，0.083mmol)在二噁烷(5mL)的溶液加入1M磷酸钾(0.96mL，0.989mmol)。将该反应混合物用N2冲扫5min，密封，并将其在90℃搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩并在硅胶色谱上进行纯化，其用Hex/EA 0-100％然后DCM/MeOH 0-30％洗脱，以获得标题化合物。
合成(S)-2-氨基-3-(7-氟-8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(138C)：向搅拌的138B(80mg，0.162mmol)在乙腈(3.8mL)的溶液加入2M HCl(0.404mL，0.809mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时然后在减压下浓缩以获得标题化合物，其不需要进一步纯化。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(7-氟-8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(138)：根据呈现的合成化合物74的方法制备标题化合物，其以137C开始。MS(m/z)650.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝10.4Hz,2H),8.72(s,1H),7.65(s,1H),7.52(d,J＝10.0Hz,1H),6.78(d,J＝9.3Hz,1H),6.46(d,J＝12.0Hz,2H),6.40(d,J＝3.6Hz,1H),4.67(s,1H),4.32(s,1H),3.66(d,J＝3.2Hz,7H),3.44(s,5H),1.77(s,1H),1.55(d,J＝15.1Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例139
合成(S)-3-(8-溴-3-氟喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(139A)：根据呈现的合成化合物91A的方法制备标题化合物，其以30K开始。
合成(S)-3-(8-溴-3-(二甲基氨基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(139B)：将139A(445mg，0.781mmol)溶解在DMF(2.4mL)，并向其中加入K2CO3(113mg，0.82mmol)和二甲胺(4.69mmol，2.3mL，2.0M在THF)。将该反应混合物加热至100℃并搅拌21.5小时。冷却至室温后，将EA和水降入到该反应混合物中。萃取水层并将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱柱进行纯化，其使用0-50％在己烷中的EA以获得标题化合物。
合成(S)-(3-(二甲基氨基)-5-(3-甲氧基-3-氧代-2-(三苯甲基氨基)丙基)喹啉-8-基)硼酸(139C)：根据呈现的合成化合物4B的方法制备标题化合物，其以91A开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(139D)：根据呈现的合成化合物91C和91D的方法制备标题化合物，其以139C和3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)喹啉-5-基)丙酸(139)：根据呈现的合成化合物74的方法制备标题化合物，其以139D开始。MS(m/z)714.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝7.8Hz,1H),8.62(t,J＝3.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.44(t,J＝5.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),6.84–6.73(m,1H),6.55(d,J＝2.7Hz,1H),6.45(dd,J＝11.3,3.9Hz,2H),4.67(dt,J＝13.4,9.0Hz,1H),4.31(d,J＝8.8Hz,1H),3.65–3.54(m,1H),3.48(d,J＝1.7Hz,3H),3.39–3.26(m,1H),3.10(d,J＝3.9Hz,6H),2.53(s,3H),1.77(ddd,J＝10.7,7.5,3.7Hz,1H),1.61–1.46(m,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
Figure BDA0003045808300002131
实施例140
合成(S)-(3-氟-5-(3-甲氧基-3-氧代-2-(三苯甲基氨基)丙基)喹啉-8-基)硼酸(140A)：根据呈现的合成化合物4B的方法制备标题化合物，其以139A开始。
Figure BDA0003045808300002141
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-3-氟喹啉-5-基)丙酸甲酯(140B)：根据呈现的合成化合物91C和91D的方法制备标题化合物，其以140A和3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮开始。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-3-氟喹啉-5-基)丙酸(140)：根据呈现的合成化合物74的方法制备标题化合物，其以140B开始。MS(m/z)689.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.6Hz,1H),8.81(d,J＝7.9Hz,1H),8.37(dt,J＝10.6,3.3Hz,1H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.41(dd,J＝7.3,5.2Hz,1H),6.77(d,J＝9.3Hz,1H),6.54(s,1H),6.44(d,J＝11.8Hz,2H),4.68(td,J＝8.8,4.5Hz,1H),4.31(d,J＝9.1Hz,1H),3.62(td,J＝14.1,4.4Hz,1H),3.48(d,J＝1.7Hz,3H),3.41(td,J＝15.3,9.9Hz,1H),2.52(s,3H),1.77(ddd,J＝13.9,7.1,3.3Hz,1H),1.52(ddd,J＝13.6,10.2,6.9Hz,1H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例141
Figure BDA0003045808300002151
合成(R)-2-氟-6-甲基-4-(3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酸(141A)：根据呈现的合成化合物93A的方法制备标题化合物，其以4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯开始。
(S)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)丙酸(141)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以141A和91D开始。MS(m/z)695.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89–8.77(m,2H),8.63(d,J＝8.6Hz,1H),7.68–7.53(m,2H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),6.71–6.61(m,2H),6.55(d,J＝3.2Hz,1H),4.89–4.69(m,2H),4.14(d,J＝12.6Hz,1H),3.94(d,J＝9.6Hz,1H),3.80–3.64(m,2H),3.59–3.19(m,7H),2.53(s,3H),1.99-1.97(m,3H)。
实施例142
Figure BDA0003045808300002152
合成(R)-2-氟-6-甲基-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸(142A)：根据呈现的合成化合物74B和74C的方法制备标题化合物，其以4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯开始。
(S)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)-2-(2-氟-6-甲基-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)丙酸(142)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以142A和91D开始。MS(m/z)667.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(dt,J＝3.9,1.8Hz,1H),8.71(dd,J＝9.9,8.1Hz,1H),8.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(ddd,J＝20.7,9.0,4.6Hz,2H),7.43(t,J＝6.8Hz,1H),6.55(d,J＝3.5Hz,1H),6.41–6.34(m,2H),6.28(d,J＝9.2Hz,1H),4.80–4.67(m,1H),4.18(brs,1H),3.71(ddd,J＝28.0,14.6,4.0Hz,1H),3.53–3.29(m,4H),2.53(s,3H),1.95–1.91(m,3H),1.80–1.70(m,1H),1.59–1.47(m,1H),0.96–0.87(m,3H)。
实施例143
合成(R)-2,6-二氯-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸(143A)：根据呈现的合成化合物74B和74C的方法制备标题化合物，其以4-溴-2,6-二氯苯甲酸叔丁酯开始。
Figure BDA0003045808300002161
(S)-2-(2,6-二氯-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(143)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以143A和91D开始。MS(m/z)703.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(dd,J＝26.1,8.3Hz,1H),8.82(d,J＝3.5Hz,1H),8.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(dd,J＝18.5,9.6Hz,2H),7.43(dd,J＝7.4,3.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.55(q,J＝5.9Hz,2H),4.85–4.63(m,1H),4.33(s,1H),3.69(ddd,J＝19.3,14.5,4.0Hz,1H),3.49(d,J＝4.0Hz,3H),3.42–3.31(m,1H),2.53(s,3H),1.85–1.60(m,1H),1.51(dt,J＝11.8,7.9Hz,1H),0.93(td,J＝7.3,3.0Hz,3H)。
实施例144
合成(R)-2-氯-6-氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸(144A)：根据呈现的合成化合物74B和74C的方法制备标题化合物，其以4-溴-2-氯-6-氟苯甲酸叔丁酯开始。
Figure BDA0003045808300002171
(S)-2-(2-氯-6-氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(144)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以144A和91D开始。MS(m/z)687.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(dd,J＝12.0,8.1Hz,1H),8.82(s,1H),8.65(s,1H),7.69–7.54(m,2H),7.43(d,J＝6.2Hz,1H),6.67–6.61(m,2H),6.61–6.51(m,2H),4.71(dd,J＝23.5,11.8Hz,1H),4.31(s,1H),3.76–3.63(m,1H),3.49(d,J＝3.4Hz,3H),3.48–3.28(m,1H),2.53(s,3H),1.75(d,J＝8.3Hz,1H),1.66–1.46(m,1H),1.01–0.88(m,3H)。
实施例145
Figure BDA0003045808300002181
合成(R)-2-氟-5-甲基-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(145B)：根据呈现的合成化合物74B和74C的方法制备标题化合物，其以4-溴-2-氟-5-甲基苯甲酸叔丁酯开始。
(S)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)-2-(2-氟-5-甲基-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)丙酸(145)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以145B和91D开始。MS(m/z)667.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝4.0Hz,1H),8.75(t,J＝11.1Hz,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(dd,J＝24.9,7.1Hz,2H),7.53-7.41(m,1H),7.36-7.18(m,1H),6.76-6.61(m,1H),6.55(s,1H),5.52(d,J＝8.6Hz,1H),4.78(s,1H),4.38(s,1H),3.73(t,J＝13.5Hz,1H),3.59(dd,J＝15.9,9.6Hz,1H),3.53-3.41(m,3H),2.53(d,J＝2.3Hz,3H),2.10(t,J＝2.9Hz,3H),1.96-1.62(m,2H),0.98-0.82(m,3H)。
实施例146
合成(R)-3-溴-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸(146A)。向搅拌的74C(216mg，0.76mmol)在二氯乙烷(4mL)的溶液加入TFA(0.292mL，3.8mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(143mg，0.80mmol)并将该混合物加热至50℃。1h后，将该混合物加入到硅胶中并进行色谱层析，其用在己烷中的乙酸乙酯洗脱以得到标题化合物。
合成2,6-二氟-3-((E)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-烯-1-基)-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸(三甲基甲硅烷基)甲基酯(146B)。向微波小瓶中加入146A(230mg，0.635mmol)，二噁烷(4mL)，(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(1N醚)(0.635mL，0.635mmol)，碳酸钾(176mg，1.3mmol)，四(三苯基膦基)钯(73.4mg，0.06mmol)和(E)-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基-1-烯基-1-基)硼酸(236.31mg，1.27mmol)。将该容器密封和加热至110℃并保持35分钟。然后将该混合物加入硅胶中并进行色谱层析，其用在己烷中的乙酸乙酯洗脱以获得标题化合物。
合成(R)-2,6-二氟-3-(3-羟基丙基)-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸(三甲基甲硅烷基)甲基酯(146C)。将146B(160mg，0.314mmol)加入到含有5％钯/碳(25mg)的帕尔振荡瓶(Parr shaker bottle)中，并将该混合物在50PSI的H2中振荡过夜。将该混合物过滤并加入在甲醇中的HCl(9mL，3N)并将该混合物搅拌4h。在旋转蒸发仪上除去该混合物中的易挥发成分，将其溶解在DCM，用饱和碳酸氢钠(水溶液)洗涤，并将残留物在硅胶上进行色谱层析，其用在DCM甲醇洗脱以获得标题化合物。
Figure BDA0003045808300002201
合成(R)-5,7-二氟-1-(1,1,1-三氟丁烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(三甲基甲硅烷基)甲基酯(146D)。向搅拌的146C(107mg，0.215mmol)和TEA(0.1ml，0.9mmol)在DCM(1mL)的溶液加入甲烷磺酰氯(39uL，0.5mmol)并将其搅拌10分钟。将该混合物用饱和碳酸氢钠(水溶液)洗涤并在旋转蒸发仪上除去有机层中的挥发性成分并用THF稀释(2mL)，并加入碳酸钾(173mg，1.25mmol)，以及将该混合物加热至70℃过夜。将该混合物在硅胶上进行色谱层析，其用在己烷中的乙酸乙酯洗脱以获得标题化合物。
合成(R)-5,7-二氟-1-(1,1,1-三氟丁烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(146E)。向146D(95mg，0.2mmol)中加入甲醇(10mL)和氢氧化锂(4mg)和水(2mL)并将该混合物在85℃搅拌整个周末。将该混合物用在二噁烷中的HCl中和，并在旋转蒸发仪上除去溶剂。因此获得标题化合物，其使用无需进一步纯化。
(S)-2-(5,7-二氟-1-((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰氨)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(146)：根据呈现的合成化合物16A和16的方法制备标题化合物，其以91D和146E开始。MS(m/z)711.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.30(dd,J＝86.9,8.7Hz,1H),7.87–7.50(m,3H),7.00(d,J＝35.4Hz,1H),6.53(d,J＝12.4Hz,1H),6.24(dd,J＝14.4,6.2Hz,1H),5.00(dd,J＝29.5,6.2Hz,1H),4.22–3.85(m,1H),3.89–3.64(m,1H),3.56(d,J＝7.5Hz,3H),3.25(s,2H),2.74–2.61(m,2H),2.10–1.66(m,4H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例147
Figure BDA0003045808300002211
制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-5-基)丙酸(147)：将91通过超临界流体色谱分离成它的2种阻转异构对映异构体，其使用30％MeOH共溶剂，以60mL/min的流速，使用IC 5μm 21x250mm柱。标题化合物被鉴定为第二个洗脱峰。MS(m/z)671.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J＝6.4Hz,2H),8.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.70–7.50(m,2H),7.45(d,J＝7.3Hz,1H),6.76(d,J＝9.3Hz,1H),6.55(s,1H),6.43(d,J＝11.9Hz,2H),4.68(m,1H),4.37–4.24(m,1H),3.67–3.63(m,1H),3.48(m,4H),2.52(s,3H),1.74(m,1H),1.53(m,1H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例148
制备(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)丙酸(148)：将89通过超临界流体色谱分离成它的2种对映异构体，其使用30％EtOH/TFA共溶剂，以45mL/min的流速，使用IE 5μm 21x250mm柱。标题化合物被鉴定为第二个洗脱峰。MS(m/z)629.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.75(m,2H),8.63(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.15(dd,J＝1.6,0.4Hz,1H),7.89(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.66-7.51(m,4H),6.92(d,J＝9.4Hz,1H),6.40(d,J＝11.8Hz,2H),4.67(s,1H),3.97-3.89(m,1H),3.72(s,1H),3.40(s,1H),1.03(ddt,J＝13.0,8.1,4.2Hz,1H),0.66-0.55(m,1H),0.55-0.43(m,2H),0.30(dd,J＝9.7,4.9Hz,1H)。
Figure BDA0003045808300002221
实施例355
合成(S)-3-(8-((二苯基亚甲基)氨基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(355A)：向配备搅拌子的200mL火焰干燥(flame-dried)烧瓶中加入在二噁烷(101mL，0.2M)中的2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(Binap ligand)(1.26g，2.029mmol，0.10eq)，并将该烧瓶在真空冲扫然后用N2冲洗3次。加入双(二亚苄基丙酮)钯(Palladium dba)(0.93g，1.015mmol，0.05eq)并将该反应混合物在室温搅拌10分钟。加入碳酸铯(19.83g，60.87mmol，3当量)，二苯甲酮亚胺(6.81mL，40.58mmol，2当量)和(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(91A)(11.19g，20.29mmol，1当量)，并将该反应混合物在N2气球下加热至100℃并搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温并通过加入水(100mL)进行淬灭。然后将该反应混合物用乙酸乙酯萃取(100mL，3x)，将合并的有机相用盐水洗涤(100mL)并干法吸附在硅胶上。通过硅胶色谱进行纯化，其用20％在己烷中的EtOAc洗脱直到过量的二苯甲酮亚胺被洗脱掉(约20min)，然后将EtOAc的百分比提升至在己烷中25％来洗脱产物。将含有级分的产物在真空下浓缩。
合成(S)-3-(8-氨基喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(355B)：将355A(11.19g，17.17mmol，1当量)溶解在THF(100mL)，向其加入羟胺HCl(4.77g，68.67mmol，4当量)和三水乙酸钠(14.02g，103.01mmol，6当量)。加入MeOH(50mL)并将该反应混合物在室温搅拌3h。将该反应混合物在真空下浓缩并吸附在预先填充的硅胶上。通过硅胶色谱进行纯化，其使用20％在己烷中的EtOAc直到过量羟基-亚胺被洗脱掉(约20min)，然后将EtOAc的百分比增加到在己烷中25％来洗脱产物。将含有级分的产物在真空下浓缩。
Figure BDA0003045808300002231
合成(S)-3-(3-(5-(3-甲氧基-3-氧代-2-(三苯甲基氨基)丙基)喹啉-8-基)脲基)吡啶-4-甲酸甲酯(355C)：向配备搅拌子的火焰干燥烧瓶中加入4-甲氧基羰基吡啶-3-甲酸(0.22g，1.23mmol，1.2当量)，三乙胺(0.43ml，3.08mmol，3当量)，DPPA(0.24mL，1.13mmol，1.1当量)，355B和甲苯(5.12mL，0.2M)。该反应固定有冷凝器(与大气相通)并加热至50℃持续2h。将该反应混合物用水淬灭(50mL)并用EtOAc萃取(50mL，3x)。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠(25mL)，盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。浓缩有机相并且无需进一步纯化即使用。
合成(S)-3-(8-(2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(355D)：将355C(0.68g，1.03mmol，1.0当量)溶解在THF(4mL)和MeOH(4mL)中，向其加入固体碳酸钾(0.71g，5.13mmol，5当量)。将该反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用水和饱和NH4Cl(4mL)稀释，用EtOAc萃取(20mL，3x)，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将合并的有机相浓缩，加入EtOAc(约10mL)，然后在搅拌下逐滴加入己烷以形成沉淀。收集滤液并在高真空下干燥。
合成(S)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(355E)：向火焰干燥烧瓶中加入中间体355D(4.05g，6.396mmol，1.0当量)，碳酸钾(0.88g，6.4mmol，1.0当量)和DMF(32mL，0.2M)。将该反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入对甲苯磺酸甲酯(0.97mL，6.4mmol，1.0当量)并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩并通过硅胶色谱进行纯化，其用DCM/MeOH0-5％洗脱。
合成(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(355)：将355E(1.49g，2.29mmol，1当量)溶解在DCM(51mL)和三乙基硅烷(0.44mL，2.75mmol，1.2当量)，并加入TFA(0.53ml，6.88mmol，3当量)。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩。将获得的物质重悬在DCM并在真空下再次浓缩以除去残留的TFA。使用该物质，无需进一步纯化。将获得的物质(1.47g，2.31mmol，1.0当量)，141A(0.85g，2.78mmol，1.2当量)和HATU(1.06g，2.78mmol，1.2当量)加入到小瓶中，并溶解在DMF(10mL)中。加入DIEA(2.42mL，13.89mmol，6.0当量)并将该反应混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取，将有机相用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机相浓缩并通过硅胶色谱进行纯化，其使用DCM/MeOH 0-5％。ES/MS m/z[M+H]:695.198；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.95-8.80(m,2H),8.71(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.60(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),7.92(ddd,J＝4.8,3.8,0.7Hz,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.63(m,2H),6.73-6.63(m,2H),4.90-4.72(m,2H),4.14(d,J＝12.6Hz,1H),3.94(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),3.83-3.69(m,3H),3.66(d,J＝2.5Hz,3H),3.51(ddd,J＝25.5,13.6,9.8Hz,2H),3.35(d,J＝12.2Hz,1H),3.26(d,J＝12.3Hz,1H),2.09-1.95(m,3H)。
实施例356
Figure BDA0003045808300002251
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(356)：将355(0.49g，0.70mmol，1.0当量)溶解在THF(10mL)并加入1M LiOH(3.5ml，5当量)。将该反应混合物在室温搅拌2h。然后加入4M在二噁烷中的HCl(1.75mL，10当量)来重结晶，并将该反应混合物搅拌1h。将该反应混合物浓缩并通过反相HPLC进行纯化，将其冻干以获得标题化合物(作为单-TFA盐)。ES/MS(m/z)[M+H]:681.151 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.92-8.77(m,2H),8.68(d,J＝8.6Hz,1H),8.60(d,J＝5.0Hz,1H),7.91(t,J＝4.3Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.3,4.5Hz,2H),6.74-6.58(m,2H),5.00-4.59(m,2H),4.14(d,J＝12.6Hz,1H),3.99-3.91(m,1H),3.66(d,J＝2.4Hz,4H),3.59-3.40(m,1H),3.31(dd,J＝35.1,12.3Hz,3H),2.03(s,3H)。
实施例357
Figure BDA0003045808300002261
新戊酸三甲基乙基(((S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酰基)氧基)甲酯(357)：将356(611mg，0.898mmol)溶解在乙腈(44mL)中，并加入2,2-二甲基丙酸碘甲基酯(434.6mg，1.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.31mL，2mmol)并搅拌1h。在旋转蒸发仪上除去溶剂并将该混合物进行反相色谱层析以获得标题化合物(作为TFA盐)。ES/MS(m/z)735.063[M+H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15-9.00(m,2H),8.85(d,J＝3.9Hz,1H),8.67-8.57(m,2H),7.91(ddd,J＝5.0,3.1,0.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.73-7.61(m,2H),5.83(s,2H),4.85(d,J＝9.2Hz,2H),4.14(d,J＝12.6Hz,1H),4.06-3.88(m,1H),3.84-3.68(m,2H),3.65(d,J＝2.2Hz,3H),3.53(dt,J＝14.8,9.7Hz,2H),3.36(d,J＝12.3Hz,1H),3.26(d,J＝12.1Hz,1H),2.03(s,3H),1.18(s,9H)。
实施例358
Figure BDA0003045808300002262
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸2-(二乙基氨基)乙基酯(358)：向356(45mg，0.066mmol)加入THF(3mL)、2-(二乙基氨基)乙醇(23.24mg，0.2mmol)、三苯基膦(0.05g，0.2mmol)、偶氮二甲酸二乙酯，95％(0.1ml，0.2mmol)和DIEA(0.41ml，2.28mmol)。将该混合物搅拌1h，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂，并将该混合物进行反相色谱层析以在冻干后获得标题化合物(作为TFA盐)。ES/MS(m/z)780.300[M+H]；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.28(dt,J＝4.8,1.6Hz,1H),9.20(ddd,J＝8.7,4.6,1.5Hz,1H),8.90(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),8.04(dd,J＝24.7,5.0Hz,1H),7.83(dd,J＝8.6,4.7Hz,1H),7.75(d,J＝1.2Hz,2H),7.46(d,J＝7.0Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),6.43–6.27(m,1H),5.18(q,J＝7.6Hz,1H),4.97(dd,J＝12.8,6.4Hz,1H),4.53(td,J＝9.2,7.8,4.6Hz,1H),4.31(d,J＝12.4Hz,1H),4.16(ddt,J＝19.3,8.0,3.3Hz,1H),4.10–3.90(m,2H),3.82(dd,J＝12.5,2.2Hz,1H),3.72(d,J＝9.4Hz,3H),3.60(ddt,J＝32.1,17.2,8.3Hz,3H),3.28(d,J＝12.0Hz,1H),3.22–3.09(m,1H),3.03(s,4H),2.32(s,3H),1.49–1.10(m,9H),1.02(d,J＝7.6Hz,2H)。
实施例359
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸苯酯(359)：将356(567mg，0.833mmol)溶解在THF(5mL)中，加入苯酚(0.12g，1.25mmol)，TBTU(0.4g，1.25mmol)，DIEA(0.44mL，2.5mmol)和DMAP(0.1g，0.83mmol)，并将该反应混合物搅拌1h。然后将该反应混合物直接负荷在硅胶上并进行色谱层析，其用在甲醇中的乙酸乙酯(0-10％)洗脱，以获得标题化合物。ES/MS(m/z)757.213[M+H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝7.1Hz,1H),9.05(s,1H),8.89-8.83(m,1H),8.76(d,J＝8.6Hz,1H),8.61(d,J＝5.0Hz,1H),7.93(d,J＝5.0Hz,1H),7.85-7.77(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.71-7.64(m,1H),7.48-7.38(m,2H),7.31-7.23(m,1H),7.10-7.01(m,2H),6.77-6.69(m,1H),6.68(s,1H),5.09-4.99(m,1H),4.91-4.79(m,1H),4.15(d,J＝12.7Hz,1H),4.00-3.89(m,1H),3.89-3.82(m,2H),3.67(s,3H),3.61-3.49(m,2H),3.43-3.32(m,1H),3.32-3.19(m,1H),2.15-2.05(m,3H)。
Figure BDA0003045808300002281
实施例360
Figure BDA0003045808300002282
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸乙酯(360)：向356(150mg，0.22mmol)在DMF(1.0mL)的溶液加入三苯基膦(173mg，0.66mmol)，然后加入DIEA(117μL，0.66mmol)和乙醇(129μL，2.2mmol)。然后加入DIAD(217μL，1.1mmol)并将该反应混合物搅拌2小时。然后将该反应混合物用EtOAc稀释并用水，10％柠檬酸，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后通过将合并的有机物用硫酸钠干燥。过滤后，减压下除去该溶剂并将产物通过正相进行纯化，其使用0-30％，30-60％和60-100％在DCM中的9:1DCM:MeOH洗脱梯度。ES/MS(m/z)[M+H]:709.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.99(d,J＝7.7Hz,1H),8.84(dd,J＝4.2,1.4Hz,1H),8.64(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.60(d,J＝4.9Hz,1H),7.91(dd,J＝5.0,2.2Hz,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(dt,J＝8.6,2.5Hz,2H),6.76–6.63(m,2H),4.82(td,J＝14.4,12.1,5.3Hz,2H),4.20–4.04(m,3H),3.95(dd,J＝11.5,3.6Hz,1H),3.80–3.66(m,2H),3.65(d,J＝1.6Hz,3H),3.60–3.46(m,2H),3.36(d,J＝13.7Hz,1H),3.31–3.18(m,1H),2.07(s,3H),1.16(td,J＝7.1,1.1Hz,3H)。
实施例361
Figure BDA0003045808300002291
(2S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸1-((乙氧基羰基)氧基)乙酯(361)：向356(30mg，0.044mmol)在DMF(1mL)的溶液加入碳酸钾(8.2mg，0.132mmol)，然后加入碘化钠(26mg，0.176mmol)和碳酸1-氯乙基乙基酯(20mg，0.132mmol)。将该反应混合物加热至65℃并保持2h。然后将该反应混合物冷却至室温并过滤。将获得的滤液通过反相HPLC纯化以获得标题化合物(作为TFA盐)。ES/MS(m/z)[M+H]:797.2 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝5.5Hz,2H),8.90–8.81(m,1H),8.70–8.57(m,2H),7.91(d,J＝5.1Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,2H),6.74–6.64(m,2H),4.86(s,2H),4.35–4.06(m,3H),3.95(d,J＝11.0Hz,1H),3.74(d,J＝13.2Hz,6H),3.53(q,J＝14.3,13.3Hz,2H),3.42–3.13(m,2H),2.03(d,J＝20.9Hz,3H),1.53(d,J＝5.4Hz,1H),1.38(d,J＝5.4Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例362
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(R)-(四氢呋喃-2-基)甲酯(362)：将356(0.52g，0.76mmol)溶解在DMF(3mL)，并加入三苯基膦(0.6g，2.28mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯(0.46mL，2.28mmol)，(2R)-四氢呋喃-2-基]甲醇(0.23g，2.28mmol)和二异丙基乙胺(0.41ml，2.28mmol)。将该混合物搅拌1h并在硅胶上进行色谱层析，其用乙酸乙酯和甲醇(0-10％)洗脱以获得标题化合物。ES/MS(m/z)735.063[M+H]；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝11.8Hz,3H),5.05-4.84(m,1H),4.58(q,J＝7.5,6.9Hz,1H),4.17(d,J＝12.7Hz,1H),4.09-3.92(m,7H),3.74(q,J＝6.0Hz,2H),3.70-3.54(m,2H),3.24(t,J＝12.5Hz,1H),3.10(dd,J＝14.5,5.1Hz,1H),2.96(dd,J＝14.4,9.3Hz,1H),2.76(d,J＝5.3Hz,2H),2.32(s,3H),2.26(s,3H),1.86(ddq,J＝40.9,13.8,6.4Hz,6H),1.57(q,J＝8.7,8.1Hz,1H),1.26(d,J＝12.8Hz,2H),0.97-0.74(m,2H)。
Figure BDA0003045808300002301
实施例363
Figure BDA0003045808300002302
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸环丙基酯(363)：向356(0.650g，0.955mmol)在THF(4.80mL)的溶液加入环丙醇(0.166g，2.87mmol)，DMAP(0.117g，0.955mmol)，DIEA(0.370g，2.87mmol)和TBTU(0.920g，2.87mmol)并将该混合物在50℃搅拌25min。完成后，将该反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤(x2)。然后将有机层在减压下浓缩并将残留物使用快速色谱进行纯化，其用0-100％在己烷中的EtOAc洗脱，然后加入0-50％在EtOAc中的MeOH。将合适的级分合并并浓缩以获得产物。然后将产物溶解在DMSO(12mL)中并使用反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。ES/MS(m/z)721.3[M+H]；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.98(d,J＝7.6Hz,1H),8.83(d,J＝4.2Hz,1H),8.61(dd,J＝11.5,6.8Hz,2H),7.91(d,J＝4.9Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.72–7.59(m,2H),6.79–6.61(m,2H),4.79(dd,J＝21.2,12.1Hz,2H),4.22–4.05(m,2H),4.05–3.87(m,1H),3.80–3.43(m,7H),3.42–3.21(m,4H),3.21–3.10(m,1H),2.69(d,J＝1.3Hz,1H),2.05(d,J＝7.2Hz,3H),0.80–0.48(m,3H)。
实施例364
Figure BDA0003045808300002311
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基酯(364)：向搅拌的356(438.6mg，0.64mmol)和1-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-咪唑(279.6mg，1.93mmol)在DMF(4.3mL)的溶液加入碘化钠(289.8mg，1.93mmol)，然后加入三乙胺(0.27mL，1.93mmol)。使用微波辐射将该反应混合物加热到120℃并保持45分钟。在冷却至室温后，将该反应混合物在减压下浓缩并将该物质用反相制备型HPLC进行纯化，以获得标题化合物。MS(m/z)789.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝8.2Hz,2H),8.87(d,J＝4.1Hz,1H),8.64–8.57(m,2H),7.91(t,J＝4.8Hz,1H),7.77(d,1H),7.71–7.59(m,3H),7.56(s,1H),6.74–6.65(m,2H),4.90–4.76(m,2H),4.52–4.42(m,1H),4.41–4.28(m,3H),4.15(d,J＝12.6Hz,1H),3.94(d,J＝3.5Hz,1H),3.73(d,J＝12.7Hz,1H),3.69–3.60(m,4H),3.59–3.47(m,2H),3.34(d,1H),3.25(t,1H),2.53(s,3H),2.03(s,3H)。
实施例365
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸丙酯(365)：向搅拌的356(30mg，0.044mmol)在乙腈(1mL)的溶液加入碳酸铯(72mg，0.22mmol)和正丙基碘化物(15mg，0.088mmol)。将该混合物加热至50℃并保持16小时。将该混合物冷却至环境温度,用二甲亚砜和三氟乙酸稀释，然后将该混合物通过制备型HPLC进行纯化以获得标题化合物。ES/MS(m/z)723.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.99(d,J＝7.8Hz,1H),8.84(d,J＝4.2Hz,1H),8.66(d,J＝8.6Hz,1H),8.60(d,J＝5.1Hz,1H),7.91(dd,J＝4.9,2.4Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,2.7Hz,2H),6.71(dd,J＝13.7,5.1Hz,1H),6.66(s,1H),4.85(s,2H),4.15(d,J＝12.6Hz,1H),4.05(q,J＝6.3Hz,2H),4.00-3.89(m,1H),3.73(d,J＝13.5Hz,2H),3.66(s,3H),3.54(t,J＝7.7Hz,2H),3.36(d,J＝12.4Hz,1H),3.25(t,J＝12.1Hz,1H),2.05(d,J＝6.8Hz,3H),1.58(h,J＝7.2Hz,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。
Figure BDA0003045808300002321
实施例366
Figure BDA0003045808300002322
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸异丙酯(366)：向搅拌的356(30mg，0.044mmol)在乙腈(1mL)的溶液加入碳酸铯(72mg，0.22mmol)和异丙基碘化物(15mg，0.088mmol)。将该混合物加热至50℃并保持16小时。将该混合物冷却至环境温度，用二甲亚砜和三氟乙酸稀释，然后将该混合物通过制备型HPLC进行纯化以获得366。ES/MS(m/z)723.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.97(d,J＝7.7Hz,1H),8.84(d,J＝4.1Hz,1H),8.65(d,J＝8.7Hz,1H),8.60(d,J＝5.0Hz,1H),7.91(d,J＝5.0Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),6.71(d,J＝13.1Hz,1H),6.68-6.63(m,1H),4.97-4.90(m,1H),4.84(dd,J＝29.2,20.4Hz,2H),4.15(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(d,J＝11.3Hz,1H),3.73(d,J＝13.7Hz,2H),3.66(s,3H),3.53(q,J＝13.5,11.7Hz,2H),3.36(d,J＝12.3Hz,1H),3.27(d,J＝12.5Hz,1H),2.08(d,J＝6.7Hz,3H),1.22(d,J＝6.2Hz,3H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例398
Figure BDA0003045808300002331
合成(S)-3-(3-(5-(3-甲氧基-3-氧代-2-(三苯甲基氨基)丙基)喹啉-8-基)脲基)吡啶-2-甲酸甲酯(398A)：向小瓶中加入355B(50mg，0.1mmol)，2-甲氧基羰基吡啶-3-甲酸(27.86mg，0.15mmol)，三乙胺(0.04mL，0.31mmol)，并将其溶解在0.2M甲苯(0.51ml)中。加入DPPA(0.03mL，0.12mmol)并将反应混合物密封，并加热至90℃并且维持20min。将该反应混合物用水淬灭(20mL)，用EtOAc萃取(3x40mL)，将有机相用盐水洗涤(20mL)，并浓缩以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(398B)：根据呈现的合成化合物355E的方法制备标题化合物，其以398A开始。
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(398)：根据呈现的合成化合物355的方法制备标题化合物，其以398B开始。ES/MS(m/z)695.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11-12.65(s,1H),8.87(d,J＝8.1Hz,1H),8.85–8.83(m,1H),8.73–8.65(m,1H),8.61(ddd,J＝4.4,2.3,1.2Hz,1H),8.08(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H),7.87(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.71–7.63(m,2H),6.69(d,J＝13.4Hz,1H),6.65(s,1H),4.88–4.80(m,1H),4.77(d,J＝11.5Hz,1H),4.14(d,J＝12.6Hz,1H),3.94(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),3.81–3.68(m,2H),3.57(d,J＝2.5Hz,3H),3.55–3.42(m,2H),3.35(d,J＝12.4Hz,1H),3.25(t,J＝12.1Hz,1H),2.03(d,J＝2.5Hz,3H)。
实施例399
Figure BDA0003045808300002341
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(399)：根据呈现的合成化合物356的方法制备标题化合物，其以398开始。ES/MS(m/z)681.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝7.8Hz,1H),8.88–8.81(m,1H),8.67(d,J＝8.6Hz,1H),8.61(ddd,J＝4.4,2.1,1.3Hz,1H),8.08(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H),7.87(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(dt,J＝7.8,3.3Hz,2H),6.70(dd,J＝13.0,2.3Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),4.86(d,J＝4.3Hz,1H),4.83(m,1H),4.14(d,J＝12.6Hz,1H),3.95(dd,J＝11.3,3.7Hz,1H),3.78–3.70(m,2H),3.69(d,J＝3.6Hz,3H),3.57(d,J＝2.4Hz,3H),3.53(d,J＝3.7Hz,1H),3.51(d,J＝9.9Hz,1H),3.36(d,J＝12.3Hz,1H),3.25(t,J＝12.2Hz,1H),2.05(s,3H)。
实施例400
合成(S)-4-(3-(5-(3-甲氧基-3-氧代-2-(三苯甲基氨基)丙基)喹啉-8-基)脲基)吡啶-3-甲酸甲酯(400A)：将光气(15％在甲苯中的溶液，2.18mL，3.06mmol，2当量)加入到火焰干燥小瓶中，该小瓶含有4-氨基吡啶-3-甲酸甲酯(0.466g，3.06mmol，2当量)，DIEA(0.8mL，4.59mmol，3当量)和DCM(2mL)的溶液。将合并的试剂在室温搅拌1h，然后加入355B(0.746g，1.53mmol，1当量)。将该反应混合物在室温搅拌1h。然后将该反应混合物吸附在硅胶上并通过柱色谱进行纯化，其使用在DCM中的甲醇作为洗脱剂(0-5％)。然后合并合适的级分并在真空下浓缩以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(400B)：根据呈现的合成化合物355E的方法制备标题化合物，其以400A开始。
Figure BDA0003045808300002361
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(400)：根据呈现的合成化合物355的方法制备标题化合物，其以400B开始。ES/MS(m/z)695.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝3.0Hz,1H),9.00(d,J＝7.7Hz,1H),8.88–8.80(m,2H),8.66(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(td,J＝5.8,5.3,2.6Hz,2H),7.61(d,J＝6.1Hz,1H),6.74–6.59(m,2H),4.88–4.78(m,2H),4.15(d,J＝12.7Hz,1H),3.97–3.87(m,1H),3.77–3.64(m,5H),3.57(d,J＝2.2Hz,5H),3.36(d,J＝12.3Hz,1H),3.25(t,J＝12.1Hz,1H),2.05(s,3H)。
实施例401
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(401)：根据呈现的合成化合物356的方法制备标题化合物，其以400开始。ES/MS(m/z)681.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝3.6Hz,1H),8.95–8.76(m,3H),8.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.74–7.56(m,3H),6.74–6.56(m,2H),4.90–4.72(m,2H),4.14(d,J＝12.6Hz,1H),3.94(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),3.75(t,J＝13.4Hz,2H),3.57(d,J＝2.4Hz,3H),3.55–3.48(m,1H),3.47(s,1H),3.35(d,J＝12.6Hz,1H),3.25(t,J＝12.4Hz,1H),2.03(s,3H)。
Figure BDA0003045808300002371
实施例402
Figure BDA0003045808300002372
合成(S)-2-(3-(5-(3-甲氧基-3-氧代-2-(三苯甲基氨基)丙基)喹啉-8-基)脲基)吡啶-3-甲酸甲酯(402A)：向在火焰干燥小瓶中的355B(60.0mg，0.123mmol)在DCM(0.62mL，0.2mmol)的溶液加入2-氨基吡啶-3-甲酸甲酯(37.0mg，0.246mmol)和DIEA(48.0mg，0.369mmol)并将该混合物在室温搅拌2min。逐滴加入在甲苯中的光气的溶液(162mg，0.246mmol)并将反应混合物在室温搅拌额外1小时。完成后，减压下除去该溶剂使用快速色谱进行纯化，其用0-20％在二氯甲烷中的MeOH洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(402B)：根据呈现的合成化合物355E的方法制备标题化合物，其以402A开始。
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(402C)：根据呈现的合成化合物355的方法制备标题化合物，其以402B开始。
Figure BDA0003045808300002381
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(402)：根据呈现的合成化合物356的方法制备标题化合物，其以402C开始。ES/MS(m/z)681.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝8.0Hz,3H),8.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.42(d,J＝9.3Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.70–7.63(m,2H),7.45–7.39(m,1H),6.73–6.63(m,2H),4.87–4.72(m,3H),4.14(d,J＝12.6Hz,1H),3.99–3.91(m,2H),3.74(s,2H),3.63(s,3H),3.58–3.51(m,1H),3.50–3.42(m,1H),3.38–3.31(m,1H),3.28–3.21(m,1H),2.03(s,3H)。
实施例403
合成(S)-3-(3-(5-(3-甲氧基-3-氧代-2-(三苯甲基氨基)丙基)喹啉-8-基)脲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(403A)：向装有搅拌子的小瓶中加入3-(甲氧基羰基)吡嗪-2-甲酸(0.18g，1.01mmol，1.5当量)、三乙胺(0.28mL，2.02mmol，3.0当量)、DPPA(0.17mL，0.81mmol，1.2当量)、355B(0.33g，0.67mmol，1.0当量)和甲苯(3.36mL。0.2M)。将反应混合物然后加热至100℃并维持30min。将该反应混合物用水淬灭(10mL)并用EtOAc萃取(25mL，3x)。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。浓缩有机相并将该产物通过柱色谱层析进行纯化，其使用0-100％在己烷中的EtOAc的阶段洗脱梯度。
合成(S)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢蝶啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(403B)：根据呈现的合成化合物355E的方法制备标题化合物，其以403A开始。
Figure BDA0003045808300002391
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢蝶啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(403)：根据呈现的合成化合物355的方法制备标题化合物，其以403B开始。ES/MS(m/z)696.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝7.8Hz,1H),8.92–8.86(m,2H),8.73–8.68(m,2H),7.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.73–7.67(m,2H),6.74–6.64(m,2H),4.90–4.79(m,2H),4.15(d,J＝12.6Hz,1H),3.95(dd,J＝11.5,3.5Hz,1H),3.80–3.65(m,5H),3.61(s,3H),3.55(t,J＝13.9,7.6,2.5Hz,2H),3.36(d,J＝11.8Hz,1H),3.25(t,1H),2.05(s,3H)。
实施例404
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢蝶啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(404)：根据呈现的合成化合物356的方法制备标题化合物，其以403开始。ES/MS(m/z)682.7(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93–8.83(m,3H),8.75–8.67(m,2H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.74–7.66(m,2H),6.73–6.62(m,2H),4.89–4.75(m,2H),4.14(d,J＝12.6Hz,1H),3.94(dd,J＝11.7,3.5Hz,1H),3.81–3.69(m,2H),3.61(s,3H),3.59–3.43(m,2H),3.35(d,J＝12.2Hz,1H),3.25(t,1H),2.03(d,J＝2.4Hz,3H)。
Figure BDA0003045808300002401
实施例405
Figure BDA0003045808300002411
合成(S)-4-(3-(5-(3-甲氧基-3-氧代-2-(三苯甲基氨基)丙基)喹啉-8-基)脲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(405A)：DIEA(0.5mL，3.1mmol，3当量)和三光气(212mg，0.72mmol，0.7当量)加入4-氨基嘧啶-5-甲酸甲酯(314mg，2.0mmol，2当量)在DCM(0.2M)的溶液中。将该溶液在环境温度搅拌1小时。然后将355B(500mg，1mmol，1当量)加入到该溶液中并在环境温度搅拌1小时。将该反应混合物浓缩，直接上料到硅胶上并进行色谱层析，其用0-100％在己烷中的乙酸乙酯洗脱；该产物在75％洗脱掉。
合成(S)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)-2-(三苯甲基氨基)丙酸甲酯(405B)：根据呈现的合成化合物355E的方法制备标题化合物，其以405A开始。
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(405)：根据呈现的合成化合物355的方法制备标题化合物，其以405B开始。ES/MS(m/z)696.8(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),9.26–9.18(m,1H),8.99(d,J＝7.8Hz,1H),8.91–8.84(m,1H),8.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.82–7.73(m,1H),7.72–7.63(m,2H),6.76–6.64(m,2H),4.88–4.80(m,2H),4.15(d,J＝12.6Hz,1H),3.98–3.91(m,1H),3.78–3.70(m,2H),3.68(s,3H),3.61(s,3H),3.58–3.51(m,2H),3.42–3.32(m,1H),3.30–3.18(m,1H),2.04(s,3H)。
实施例406
Figure BDA0003045808300002421
(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(406)：根据呈现的合成化合物356的方法制备标题化合物，其以405开始。ES/MS(m/z)682.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),9.25–9.18(m,1H),8.91–8.82(m,2H),8.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.80–7.73(m,1H),7.73–7.64(m,2H),6.75–6.60(m,2H),4.90–4.74(m,2H),4.14(d,J＝12.6Hz,1H),3.95(d,J＝10.8Hz,1H),3.81–3.68(m,2H),3.60(s,3H),3.58–3.40(m,2H),3.39–3.31(m,1H),3.31–3.18(m,1H),2.02(s,3H)。
实施例407和408
Figure BDA0003045808300002422
制备(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(407)：将356通过超临界流体色谱分离成它的2种阻转异构对映异构体，其使用30％EtOH共溶剂，以3mL/min的流速，使用AD-H 5μm 4.6x100 mm柱。标题化合物被鉴定为第二个洗脱峰。ES/MS(m/z)681.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.84–8.72(m,2H),8.66(d,J＝8.6Hz,1H),8.55(s,1H),8.00(s,1H),7.58(s,2H),7.44(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),6.66(d,J＝6.5Hz,1H),6.46(s,1H),6.37(d,J＝13.6Hz,1H),5.08(d,J＝7.0Hz,1H),4.29(d,J＝12.4Hz,1H),4.11(dd,J＝8.2,3.8Hz,1H),4.04(dd,J＝11.3,3.5Hz,1H),3.84–3.70(m,3H),3.68(s,3H),3.65–3.56(m,1H),3.50(t,J＝12.0Hz,1H),3.26(d,J＝12.2Hz,1H),2.38(s,3H)。
制备(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸(408)：将356通过超临界流体色谱分离成它的2种阻转异构对映异构体，其使用30％EtOH共溶剂，以3mL/min的流速，使用AD-H 5μm 4.6x100 mm柱。标题化合物被鉴定为第一个洗脱峰。ES/MS(m/z)681.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.83–8.72(m,2H),8.64(d,J＝8.6Hz,1H),8.56(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(q,J＝7.6Hz,2H),7.46(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),6.63(d,J＝6.1Hz,1H),6.47(s,1H),6.38(dd,J＝13.4,2.4Hz,1H),5.13–5.02(m,1H),4.30(d,J＝12.4Hz,1H),4.12(dd,J＝8.0,3.8Hz,1H),4.04(dd,J＝11.2,3.5Hz,1H),3.86–3.78(m,1H),3.72(t,J＝5.6Hz,2H),3.69(s,3H),3.65–3.59(m,1H),3.51(t,J＝11.7Hz,1H),3.27(d,J＝12.3Hz,1H),2.39(s,3H)。
实施例487和488
制备(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸乙酯(487)：将360通过超临界流体色谱分离成它的2种阻转异构对映异构体，其使用30％EtOH共溶剂，以3mL/min的流速，使用AD-H 5μm 4.6x100mm柱。标题化合物被鉴定为第一个洗脱峰。ES/MS(m/z)709.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.99(d,J＝7.7Hz,1H),8.84(dd,J＝4.1,1.5Hz,1H),8.64(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.60(d,J＝4.9Hz,1H),7.91(dd,J＝4.9,0.7Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.69–7.63(m,2H),6.76–6.63(m,2H),4.90–4.74(m,2H),4.19–4.06(m,3H),3.95(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),3.78–3.67(m,2H),3.65(s,3H),3.61–3.46(m,2H),3.37(s,1H),3.31–3.18(m,1H),2.07(s,3H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)。
Figure BDA0003045808300002441
制备(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)喹啉-5-基)丙酸乙酯(488)：将360通过模拟移动床(SMB)色谱分离成它的2种阻转异构对映异构体，其使用EA/庚烷(80/20)，使用ChiralPak IC柱。标题化合物被鉴定为第二个洗脱峰。ES/MS(m/z)709.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.99(d,J＝7.7Hz,1H),8.84(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.64(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.60(d,J＝5.0Hz,1H),7.91(d,J＝4.9Hz,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.69–7.63(m,2H),6.75–6.62(m,2H),4.91–4.75(m,2H),4.20–4.07(m,3H),3.95(dd,J＝11.4,3.6Hz,1H),3.78–3.67(m,2H),3.66(s,3H),3.60–3.47(m,2H),3.36(d,J＝12.3Hz,1H),3.25(t,J＝12.3Hz,1H),2.07(s,3H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)。
α4β7整合素细胞捕获试验
抑制剂用于防止α4β7整合素与MadCAM-1相互作用的效力是通过监测捕获在涂覆重组MadCAM-1细胞外结构域的板上表达细胞的α4β7整合素来测定的。
通过以每孔1.0μg/mL将20μL MadCAM-1进行分配并在4℃孵育过夜的方式，将384孔板(Corning 3702)涂覆MadCAM-1细胞外结构域。然后用PBS洗涤该板，并在再次洗涤前用3％BSA封闭2小时。
旋转沉降RPMI8866细胞并以0.5x106细胞/mL的密度重新悬浮在试验培养基(DMEM+0.5％FBS+0.5mM MnCl2)中。然后将细胞(60μL/孔)分配到384孔板(Greiner 781280)中，该板先前每孔中点样(spotted)60nL测试化合物。该板在37℃孵育1小时。将50μL细胞转移到封闭的、涂覆MadCAM-1的板上，并在37℃孵育30分钟。向该细胞中加入10μL含有Hoechst33342(0.06mg/mL)的12％戊二醛(2％戊二醛和0.01mg/mL最终浓度)。该板在室温孵育90分钟。然后将该板的每个孔用70μL PBS洗涤3次，并在Cellomics ArrayScan仪器上成像。计数结合到板上的细胞，并将其对化合物浓度作图，用来确定测试化合物的EC50。结果呈现在表1和表2中。
表1
Figure BDA0003045808300002451
Figure BDA0003045808300002461
表2中的实施例149-354是通过本文描述的方法制备的。
表2
Figure BDA0003045808300002462
Figure BDA0003045808300002471
Figure BDA0003045808300002481
Figure BDA0003045808300002491
Figure BDA0003045808300002501
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Figure BDA0003045808300002531
Figure BDA0003045808300002541
Figure BDA0003045808300002551
Figure BDA0003045808300002561
Figure BDA0003045808300002571
Figure BDA0003045808300002581
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Figure BDA0003045808300002631
Figure BDA0003045808300002641
Figure BDA0003045808300002651
Figure BDA0003045808300002661
Figure BDA0003045808300002671
Figure BDA0003045808300002681
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Figure BDA0003045808300002701
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Figure BDA0003045808300002721
Figure BDA0003045808300002731
Figure BDA0003045808300002741
Figure BDA0003045808300002751
Figure BDA0003045808300002761
Figure BDA0003045808300002771
Figure BDA0003045808300002781
Figure BDA0003045808300002791
Figure BDA0003045808300002801
Figure BDA0003045808300002811
Figure BDA0003045808300002821
Figure BDA0003045808300002831
Figure BDA0003045808300002841
Figure BDA0003045808300002851
Figure BDA0003045808300002861
Figure BDA0003045808300002871
Figure BDA0003045808300002881
Figure BDA0003045808300002891
Figure BDA0003045808300002901
Figure BDA0003045808300002911
Figure BDA0003045808300002921
Figure BDA0003045808300002931
Figure BDA0003045808300002941
Figure BDA0003045808300002951
Figure BDA0003045808300002961
Figure BDA0003045808300002971
Figure BDA0003045808300002981
Figure BDA0003045808300002991
Figure BDA0003045808300003001
Figure BDA0003045808300003011
Figure BDA0003045808300003021
Figure BDA0003045808300003031
Figure BDA0003045808300003041
Figure BDA0003045808300003051
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Figure BDA0003045808300003121
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Figure BDA0003045808300003151
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Figure BDA0003045808300003191
Figure BDA0003045808300003201
Figure BDA0003045808300003211
Figure BDA0003045808300003221
表3中的实施例355-406通过本文描述的方法制备。
表3
Figure BDA0003045808300003231
Figure BDA0003045808300003241
Figure BDA0003045808300003251
Figure BDA0003045808300003261
Figure BDA0003045808300003271
Figure BDA0003045808300003281
Figure BDA0003045808300003291
Figure BDA0003045808300003301
Figure BDA0003045808300003311
Figure BDA0003045808300003321
Figure BDA0003045808300003331
Figure BDA0003045808300003341
Figure BDA0003045808300003351
Figure BDA0003045808300003361
Figure BDA0003045808300003371
Figure BDA0003045808300003381
Figure BDA0003045808300003391
Figure BDA0003045808300003401
Figure BDA0003045808300003411
Figure BDA0003045808300003421
Figure BDA0003045808300003431
Figure BDA0003045808300003441
Figure BDA0003045808300003451
Figure BDA0003045808300003461
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Figure BDA0003045808300003511
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Figure BDA0003045808300003531
Figure BDA0003045808300003541
Figure BDA0003045808300003551
Figure BDA0003045808300003561
Figure BDA0003045808300003571
Figure BDA0003045808300003581
Figure BDA0003045808300003591
Figure BDA0003045808300003601
Figure BDA0003045808300003611
Figure BDA0003045808300003621
Figure BDA0003045808300003631
Figure BDA0003045808300003641
Figure BDA0003045808300003651
Figure BDA0003045808300003661
Figure BDA0003045808300003671
Figure BDA0003045808300003681
Figure BDA0003045808300003691
Figure BDA0003045808300003701
Figure BDA0003045808300003711
Figure BDA0003045808300003721
Figure BDA0003045808300003731
Figure BDA0003045808300003741
Figure BDA0003045808300003751
Figure BDA0003045808300003761
Figure BDA0003045808300003771
Figure BDA0003045808300003781
Figure BDA0003045808300003791
Figure BDA0003045808300003801
Figure BDA0003045808300003811
Figure BDA0003045808300003821
Figure BDA0003045808300003831
α4β1细胞捕获试验
抑制剂用于防止α4β1整合素与VCAM-1相互作用的效力是通过监测捕获在涂覆重组MadCAM-1细胞外结构域的板上表达细胞的α4β7整合素来测定的。
通过以每孔0.5μg/ml将20μL VCAM-1进行分配并在4℃孵育过夜的方式，将384孔板(Corning 3702)涂覆VCAM-1细胞外结构域。然后用PBS洗涤该板，并在再次洗涤前用3％BSA封闭2小时。
旋转沉降Jurkat细胞并以0.5X106细胞/ml的密度重新悬浮在试验培养基(DMEM+0.5％FBS+0.5mM MnCl2)中。然后将细胞(60μL/孔)分配到384孔板(Greiner 781280)中，该板先前每孔中点样60nL测试化合物。该板在37℃孵育1小时。将50μL细胞转移到封闭的、涂覆VCAM-1的板上，并在37℃孵育30分钟。向该细胞中加入10μL含有Hoechst 33342(0.06mg/ml)的12％戊二醛(2％戊二醛和0.01mg/ml Hoechst 33342最终浓度)。该板在室温孵育90分钟。然后将该板的每个孔用70μL PBS洗涤3次，并在Cellomics ArrayScan仪器上成像。计数结合到板上的细胞，并将其对化合物浓度作图，用来确定测试化合物的EC50。结果呈现在表1和表2中。
根据α4β1和α4β7的细胞捕获试验中的EC50值的比例计算，表3中的母体羧酸显示出其比α4β1的选择性高至少70倍。这些试验测量α4β1或α4β7表达细胞各自通过在涂覆重组VCAM-1或MadCAM-1细胞外结构域的捕获程度来测定的。
狗生物利用度实验
根据联邦和机构动物护理和使用人类委员会(IACUC)指南，在非幼稚雄性比格犬(每个给药途径三只动物)中进行药代动力学研究。在30分钟内通过输注通过静脉内(iv)施用方式给药。将狗的静脉内剂量配制在无菌溶液中。一种溶液制剂是20％聚乙二醇300和80％水，pH 8-9。通过管饲法向狗施用作为溶液的口服剂量(dosing)。一种用于狗的制剂是72％10mM HCl，5％N-甲基吡咯烷酮，20％聚乙二醇200和3％维生素E TPGS，pH 2-3。在给药后24小时收集血液样品，分离血浆，并且血浆中测试化合物的浓度是用乙腈沉淀蛋白质后，用LC/MS/MS测定得到的。对血浆浓度-时间数据进行非隔室药代动力学分析。
生物利用度(％F)定义为口服酯类前药后，在全身循环中母体羧酸的浓度/时间曲线下面积(AUC)除以静脉内施用母体羧酸后，在循环中的母体羧酸的量的AUC，归一化为相同剂量。狗口服生物利用度的结果呈现在表4中
表4
Figure BDA0003045808300003841
Figure BDA0003045808300003851

Claims (99)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003045808290000011
其中：
L选自键、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*和-N(H)-C(O)-*；其中*指示L至R1的连接点；
R1选自A1、A2、A3和A4；
A1为5-10元杂芳基，其含有一至五个独立地选自S、N和O的杂原子；其中A1任选地包含一至三个C(O)；并且其中A1任选地取代有一至六个Ra；
A2为C6-10芳基，其任选取代有一至六个Ra；
A3为C5-10环烷基或5-14元杂环基；其中A3任选取代有一至四个独立地选自氧代和Ra的基团；并且
A4为-NRa1Ra2；
其中每一个Ra独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)m-C1-6烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基；
其中Ra的每一个C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；且
其中Ra的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和-S(O)m-C1-6烷基任选地取代有一至三个Ra3，其中每一个Ra3独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
其中Ra3的每一个C3-8环烷基和3-6元杂环基任选地取代有一至三个Ra4；且每一个Ra4独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
每一个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)nRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)nNRb1Rb2、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-12元杂环基；
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基和C1-8卤代烷氧基任选地取代有一至两个Rc；其中每一个Rc独立地选自叠氮基、氧代基、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rc的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C6-10芳基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至五个Rb；且
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C3-12环烷基和3-12元杂环基独立地任选取代有一至六个独立地选自下面的基团：＝CRb1Rb2和Rb；
其中每一个Rb独立地选自叠氮基、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
其中每一个Rb1和Rb2独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-8元杂环基；
其中Rb1和Rb2的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；且
其中Rb1与Rb2的每一个C1-8烷基和C1-8卤代烷基任选地取代有一至两个Rb5；
其中Rb3为C1-4亚烷基；
其中Rb4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb4的每一个C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个Rb6；
其中每一个Rb5独立地选自氰基、羟基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；并且Rb5的每一个C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和苯基；并且
其中每一个Rb6独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基；其中Rb6的每一个C3-6环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；或
R2与R3、R3与R4、或R5与R6和与其结合的原子一起形成C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或5-6元杂环基；其中每一个C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和5-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-4亚烷基-C3-8环烷基、C1-4亚烷基-C6-10芳基和C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)；每一个R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和-NRa1Ra2；
R13选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；并且
R14选自H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-C(O)NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)；
其中R14的每一个C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；或
R14与结合到R13上的N一起形成5元杂环基；其中所述5元杂环基任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C6-10芳基；其中C6-10芳基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基；
每一个Ra1和Ra2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基；
m选自0、1和2；并且
n选自1和2。
2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(II)或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003045808290000041
其中：
L选自键、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*和-N(H)-C(O)-*；其中*指示L至R1的连接点；
R1选自A1、A2和A3；
A1为5-10元杂芳基，其含有独立地选自S、N和O的一至五个杂原子；其中A1任选地包含一至三个C(O)；并且其中A1任选地取代有一至六个Ra；
A2为C6-10芳基，其任选取代有一至六个Ra；并且
A3为C5-10环烷基或5-14元杂环基；其中A3任选取代有一至四个独立地选自氧代和Ra的基团；
其中每一个Ra独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)m-C1-6烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基；
其中Ra的每一个C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；并且
其中Ra的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和-S(O)m-C1-6烷基任选地取代有一至三个Ra3，其中每一个Ra3独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
其中Ra3的每一个C3-8环烷基和3-6元杂环基任选地取代有一至三个Ra4；并且每一个Ra4独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
每一个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)nRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)nNRb1Rb2、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-12元杂环基；
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基和C1-8卤代烷氧基任选地取代有一至两个Rc；其中每一个Rc独立地选自叠氮基、氧代基、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rc的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C6-10芳基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至五个Rb；并且
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C3-12环烷基和3-12元杂环基独立地任选取代一至六个独立地选自下面的基团：＝CRb1Rb2和Rb；
其中每一个Rb独立地选自叠氮基、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
其中每一个Rb1和Rb2独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-8元杂环基；
其中Rb1和Rb2的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；并且
其中Rb1和Rb2的每一个C1-8烷基和C1-8卤代烷基任选地取代有一至两个Rb5；
其中Rb3为C1-4亚烷基；
其中Rb4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb4的每一个C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个Rb6；
其中每一个Rb5独立地选自氰基、羟基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；并且Rb5的每一个C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和苯基；并且
其中每一个Rb6独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基；其中Rb6的每一个C3-6环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；或
R2与R3、R3与R4、或R5与R6和与其结合的原子一起形成C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或5-6元杂环基；其中每一个C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和5-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-4亚烷基-C3-8环烷基、C1-4亚烷基-C6-10芳基和C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)；每一个R7、R8、R9、R10和R11独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和-NRa1Ra2；
R13选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；并且
R14选自H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-C(O)NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)；
其中R14的每一个C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；或
R14与结合到R13上的N一起形成5元杂环基；其中所述5元杂环基任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C6-10芳基；其中所述C6-10芳基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基；
每一个Ra1和Ra2独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
m选自0、1和2；并且
n选自1和2。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(IIa):
Figure FDA0003045808290000081
4.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(IIb):
Figure FDA0003045808290000082
其中X1选自CRx1和N；
X2选自CRx1Rx2、NRx2、O和S(O)2；
其中Rx1选自H和Rb；并且
Rx2选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
p选自0、1和2；并且
q选自0、1、2、3和4。
5.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(IIc)：
Figure FDA0003045808290000091
6.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(IId)：
Figure FDA0003045808290000092
其中每一个Y1、Y2、Y3、Y4和Y5独立地选自CRy和N；其中每一个Ry独立地选自H和Ra。
7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(IIe):
Figure FDA0003045808290000101
其中u选自0、1、2、3、4和5。
8.权利要求1、2和6任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(IIf)：
Figure FDA0003045808290000102
其中每一个Ry独立地选自H和Ra。
9.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(IIg)：
Figure FDA0003045808290000103
其中Y3、Y4和Y5独立地选自CRy和N；其中每一个Ry独立地选自H和Ra。
10.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(IIh)：
Figure FDA0003045808290000111
其中每一个Ry独立地选自H和Ra。
11.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(IIi)：
Figure FDA0003045808290000112
其中r选自0、1、2、3、4、5和6。
12.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为键。
13.权利要求1-5任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、三唑基、吡唑基、苯并噻唑基、吡啶酮基、喹啉酮基、异喹啉酮基、喹唑啉二酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、哒嗪酮基、喹唑啉酮基、苯并呋喃基、四氢环戊二烯并[b]吡啶酮基、萘啶酮基、色满基、异色满基和色烯酮基；其中每一个R1独立地任选取代有一至四个Ra。
14.权利要求1-2任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1-L-选自
Figure FDA0003045808290000113
Figure FDA0003045808290000114
Figure FDA0003045808290000121
Figure FDA0003045808290000122
其中每一个R1-L-任选取代有一至四个Ra。
15.权利要求1-5任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自
Figure FDA0003045808290000123
Figure FDA0003045808290000124
Figure FDA0003045808290000125
其中每一个R1任选取代有一至四个Ra。
16.权利要求1-5和12-15任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1取代有一至四个Ra；其中每一个Ra独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-S(O)2-C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环基)和苯基。
17.权利要求1-5和12-15任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1取代有一至三个Ra；其中每一个Ra独立地选自F、Cl、氰基、羟基、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、
Figure FDA0003045808290000131
Figure FDA0003045808290000132
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-O-环丙基、-O-CH2-环丙基、-O-环丁基、-O-CH2-环丁基、-O-环戊基、-O-CH2-环戊基、-O-环己基、-O-CH2-环己基和-O-苯基。
18.权利要求1-5和12-17任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自
Figure FDA0003045808290000133
Figure FDA0003045808290000134
19.权利要求1至18任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基和-NRb1Rb2。
20.权利要求1至19任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自F、Cl、氰基、羟基、-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、环丙基、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-NH2和-N(CH3)2。
21.权利要求1至20任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自F、Cl、-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基和-CF3。
22.权利要求1至21任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为-CD3。
23.权利要求1至20任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R3和R5独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和C3-6环烷基。
24.权利要求1至20和23任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R3和R5为H。
25.权利要求1-2、6-18和22-24任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自H、-NRb1Rb2、-NRb1S(O)nRb4和3-12元杂环基。
26.权利要求1-2、6-18和22-25任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-NHRb2；其中Rb2选自C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基和3-8元杂环基。
27.权利要求1-2、6-18和22-25任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure FDA0003045808290000141
Figure FDA0003045808290000142
Figure FDA0003045808290000151
28.权利要求1-2、6-18和22-26任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure FDA0003045808290000152
Figure FDA0003045808290000153
29.权利要求1-2、6-18和22-24任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为3-12元杂环基，其任选地取代有一至三个Rb；其中每一个Rb独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。
30.权利要求1-2、6-18、22-24和29任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure FDA0003045808290000154
Figure FDA0003045808290000161
Figure FDA0003045808290000162
其中每一个R4任选地取代有一至三个选自下面基团的Rb：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。
31.权利要求1-2、6-18、22-24和29任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure FDA0003045808290000163
Figure FDA0003045808290000164
Figure FDA0003045808290000165
其中每一个R4任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：F、Cl、氰基、羟基、NH2、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、C3-6环烷基和-CH2C3-6环烷基。
32.权利要求1-2、6-18、22-24和29任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure FDA0003045808290000166
Figure FDA0003045808290000167
Figure FDA0003045808290000171
33.权利要求1-2、6-18、22-24和29任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure FDA0003045808290000172
Figure FDA0003045808290000173
34.权利要求1-2、6-18和22-24任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-NHS(O)2Rb4；其中Rb4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和苯基；并且其中苯基任选地取代有吡啶基，该吡啶基任选地取代有一个或两个独立地选自下面的基团：卤素和C1-4烷基。
35.权利要求1-2、6-18、22-24和34任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-NHS(O)2Rb4；其中Rb4选自-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3和苯基；其中Rb4的苯基任选地取代有吡啶基，该吡啶基任选地取代有一个或两个独立地选自下面的基团：卤素和C1-4烷基。
36.权利要求1-2、6-18、22-24和34-35任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure FDA0003045808290000181
Figure FDA0003045808290000182
37.权利要求1至36任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13为H。
38.权利要求1至37任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2C(O)N(CH3)2、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-CH2-O-C(O)CH3、-(CH2)2-O-C(O)CH3、-CH2-O-C(O)C(CH)3、-(CH2)2-O-C(O)C(CH)3、-CH2-O-C(O)-O-CH3、-CH(CH3)-O-C(O)-O-CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2、-CH2-O-C(O)-O-C(CH3)3、-(CH2)2C(O)CH3、
Figure FDA0003045808290000183
39.权利要求1至38任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R14为H。
40.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003045808290000184
Figure FDA0003045808290000191
Figure FDA0003045808290000201
Figure FDA0003045808290000211
Figure FDA0003045808290000221
Figure FDA0003045808290000231
41.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003045808290000232
Figure FDA0003045808290000241
Figure FDA0003045808290000251
Figure FDA0003045808290000261
42.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003045808290000262
Figure FDA0003045808290000271
Figure FDA0003045808290000281
Figure FDA0003045808290000291
Figure FDA0003045808290000301
Figure FDA0003045808290000311
Figure FDA0003045808290000321
Figure FDA0003045808290000331
Figure FDA0003045808290000341
Figure FDA0003045808290000351
43.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003045808290000352
Figure FDA0003045808290000361
Figure FDA0003045808290000371
Figure FDA0003045808290000381
Figure FDA0003045808290000391
Figure FDA0003045808290000401
Figure FDA0003045808290000411
Figure FDA0003045808290000421
Figure FDA0003045808290000431
Figure FDA0003045808290000441
Figure FDA0003045808290000451
Figure FDA0003045808290000461
44.权利要求1-39任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003045808290000471
45.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003045808290000481
Figure FDA0003045808290000491
46.药物组合物，其包含权利要求1-45的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
47.治疗与α4β7整合素相关的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要求1至45任一项中的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求46的组合物。
48.权利要求47所述的方法，其中所述疾病或病症为炎性疾病。
49.权利要求47-48任一项中所述的方法，其中所述疾病或病症选自炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、移植物抗宿主病(GVHD)和原发性硬化性胆管炎(PSC)。
50.权利要求44-49任一项中所述的方法，进一步包括施用额外的治疗性化合物。
51.权利要求1-45任一项中的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由α4β7整合素介导的疾病或病症的药物中的用途。
52.权利要求1-45任一项中的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
53.权利要求1-45任一项中的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性肠病(IBD)的药物中的用途。
54.式(J)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003045808290000501
其中：
L选自键、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*和-N(H)-C(O)-*；其中*指示L至R1的连接点；
R1选自A1、A2、A3和A4；
A1为5-10元杂芳基，其含有独立地选自S、N和O的一至五个杂原子；其中A1任选地包含一至三个C(O)；并且其中A1任选地取代有一至六个Ra；
A2为C6-10芳基，其任选取代有一至六个Ra；
A3为C5-10环烷基或5-14元杂环基；其中A3任选取代有一至四个独立地选自氧代和Ra的基团；并且
A4为-NRa1Ra2；
其中每一个Ra独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)m-C1-6烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基；
其中Ra的每一个C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基和-O-苯基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；并且
其中Ra的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和-S(O)m-C1-6烷基任选地取代有一至三个Ra3、其中每一个Ra3独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
其中Ra3的每一个C3-8环烷基和3-6元杂环基任选地取代有一至三个Ra4；并且每一个Ra4独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
每一个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)nRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)nNRb1Rb2、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-12元杂环基；
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基和C1-8卤代烷氧基任选地取代有一至两个Rc；其中每一个Rc独立地选自叠氮基、氧代基、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rc的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C6-10芳基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至五个Rb；并且
其中R2、R3、R4、R5和R6的每一个C3-12环烷基和3-12元杂环基独立地任选取代有一至六个独立地选自下面的基团：＝CRb1Rb2和Rb；
其中每一个Rb独立地选自叠氮基、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
其中每一个Rb1和Rb2独立地选自H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-8元杂环基；
其中Rb1和Rb2的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；并且
其中Rb1与Rb2的每一个C1-8烷基和C1-8卤代烷基任选地取代有一至两个Rb5；
其中Rb3为C1-4亚烷基；
其中Rb4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb4的每一个C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个Rb6；
其中每一个Rb5独立地选自氰基、羟基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；并且Rb5的每一个C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和苯基；并且
其中每一个Rb6独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基；其中Rb6的每一个C3-6环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；或
R2与R3、R3与R4、或R5与R6和与其结合的原子一起形成C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或5-6元杂环基；其中每一个C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和5-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-4亚烷基-C3-8环烷基、C1-4亚烷基-C6-10芳基和C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)；每一个R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和-NRa1Ra2；
R13选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；并且
R15选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-10环烷基、3-14元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-C(O)NRa1Ra2和-L1-R16；
其中L1选自-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-C(O)-、-C1-4亚烷基-O-C(O)-、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-C(O)-O-、-C1-4亚烷基-C(O)-O-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-O-、-C1-4亚烷基-O-C(O)-O-C1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-NRa1C(O)-O-和-C1-4亚烷基-O-C(O)-NRa1-；并且
其中R16选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-14元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
其中R15与R16的每一个C3-10环烷基、3-14元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选取代有一至四个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、-COORb7、NRa1Ra2、-S(O)2Ra5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和-C1-4亚烷基-NRa1Ra2；
每一个Ra1和Ra2独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
Ra5为C1-6烷基；
Rb7独立地选自H和C1-6烷基；
m选自0、1和2；并且
n选自1和2。
55.权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Ja)：
Figure FDA0003045808290000541
其中每一个Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自CRy和N；其中每一个Ry独立地选自H和Ra；并且其中Rz选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基和3-6元杂环基。
56.权利要求54或55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Jb)：
Figure FDA0003045808290000542
其中每一个Y2和Y4独立地选自CRy和N；其中每一个Ry独立地选自H和Ra；
Rz选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；
X1选自CRx1和N；
X2选自CRx1Rx2、NRx2、O和S(O)2；
其中Rx1选自H和Rb；并且
Rx2选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
q选自0、1、2和3；并且
r选自0、1和2。
57.权利要求54或55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Jc)：
Figure FDA0003045808290000551
其中Rz选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；并且
r选自0、1、2和3。
58.权利要求54-57任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Jd)：
Figure FDA0003045808290000552
其中Rz选自H、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3和-CH2CH3；
X1选自CRx1和N；
X2选自CRx1Rx2、NRx2、O和S(O)2；
其中Rx1选自H和Rb；并且
Rx2选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
q选自0、1、2和3；并且
r选自0、1、2和3。
59.权利要求54-58任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Je)：
Figure FDA0003045808290000561
其中X1选自CRx1和N；
X2选自CRx1Rx2、NRx2和O；
其中Rx1选自H和Rb；并且
Rx2选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；并且
q选自0、1、2和3。
60.权利要求1或54所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自
Figure FDA0003045808290000562
Figure FDA0003045808290000563
其中每一个R1取代有一至四个Ra。
61.权利要求1、54和60任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为
Figure FDA0003045808290000564
其取代有一至两个Ra；并且其中每一个Ra独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基。
62.权利要求1、54和60任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中R1选自
Figure FDA0003045808290000565
Figure FDA0003045808290000571
63.权利要求54、55和57任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中R3和R5为H。
64.权利要求54-63任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中每一个R2和R6独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基和3-7元杂环基。
65.权利要求54-64任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R2和R6独立地选自F、Cl、-CH3、-CD3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-NH2和-N(CH3)2。
66.权利要求54-65任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R2和R6独立地选自F和-CH3。
67.权利要求54-66任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为F，并且R6为-CH3。
68.权利要求54-66任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R6为F。
69.权利要求54-55和57任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为
Figure FDA0003045808290000572
其取代有一至三个Rb。
70.权利要求54-55、57和69任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为
Figure FDA0003045808290000573
其取代有一至三个Rb；并且其中每一个Rb独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
71.权利要求54-55、57和69-70任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为
Figure FDA0003045808290000574
其取代有-CF3。
72.权利要求55或56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2为N。
73.权利要求55、56和72任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y4为CH。
74.权利要求55-58和72-73任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rz为-CH3。
75.权利要求56、58和59任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为N。
76.权利要求56、58、59和75任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为O。
77.权利要求56、58、59和75-76任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个Rb独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
78.权利要求56、58、59和75-76任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1，并且Rb为CF3。
79.权利要求54-78任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R15选自H、C1-6烷基和苯基；其中苯基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
80.权利要求54-79任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R15选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基、环丙基、环戊基和苯基。
81.权利要求54-80任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R15选自H、甲基、乙基和苯基。
82.权利要求54-81任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R15为H。
83.权利要求54-81任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R15为甲基。
84.权利要求54-81任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R15为苯基。
85.权利要求54-79任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R15为苯基，其取代有一个选自下面的基团：F、-CH3、-CF3、-OCF3和-(CH2)2N(CH2CH3)2。
86.权利要求54-78任一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R15选自H、-CH3、-CH2CH3、
Figure FDA0003045808290000591
Figure FDA0003045808290000592
87.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003045808290000593
Figure FDA0003045808290000601
Figure FDA0003045808290000611
Figure FDA0003045808290000621
Figure FDA0003045808290000631
Figure FDA0003045808290000641
Figure FDA0003045808290000651
88.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003045808290000661
89.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003045808290000671
90.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自实施例355-406。
91.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自实施例407-496。
92.药物组合物，其包含权利要求54-91任一项中的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
93.治疗与α4β7整合素蛋白相关的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要求54-91任一项中的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求92的组合物。
94.权利要求93所述的方法，其中所述疾病或病症为炎性疾病。
95.权利要求93-94任一项中所述的方法，其中所述疾病或病症选自炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、移植物抗宿主病(GVHD)和原发性硬化性胆管炎(PSC)。
96.权利要求93-95任一项中所述的方法，进一步包括施用额外的治疗性化合物。
97.权利要求54-91任一项中的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由α4β7整合素介导的疾病或病症的药物中的用途。
98.权利要求54-91任一项中的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
99.权利要求54-91任一项中的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性肠病(IBD)的药物中的用途。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA52249A (fr) 2018-04-12 2021-05-05 Morphic Therapeutic Inc Antagonistes de l'intégrine humaine (alpha4) (beta7)
CR20210213A (es) 2018-10-30 2021-06-24 Gilead Sciences Inc Derivados de quinolina como inhibidores de la integrina alfa4beta7
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
US11174256B2 (en) 2018-10-30 2021-11-16 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives
JP7189368B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物
AU2020329207B2 (en) 2019-08-14 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
TW202332675A (zh) 2019-10-16 2023-08-16 美商莫菲克醫療股份有限公司 抑制人類整合素α4β7
CN111518192A (zh) * 2020-05-26 2020-08-11 成都圣诺生物制药有限公司 一种Apraglutide的制备方法
CN112142661B (zh) * 2020-09-02 2022-04-12 苏州康润医药有限公司 3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999036393A1 (en) * 1998-01-20 1999-07-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. INHIBITORS OF α4 MEDIATED CELL ADHESION
WO2001021584A1 (en) * 1999-09-24 2001-03-29 Genentech, Inc. Tyrosine derivatives
WO2006131200A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Ucb Pharma, S.A. 2,6 quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament

Family Cites Families (228)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5648368A (en) 1992-12-01 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2193828A1 (en) 1994-06-29 1996-01-11 Timothy P. Kogan Process to inhibit binding of the integrin alpha 4 beta 1 to vcam-1 or fibronectin
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP0845987A4 (en) 1995-08-08 2000-05-24 Fibrogen Inc C-PROTEINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS RELATED TO COLLAGEN OVERPRODUCTION
PL191082B1 (pl) 1996-07-25 2006-03-31 Biogen Inhibitor IIb/IIIa, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds
JP2002501537A (ja) 1997-05-29 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としてのスルホンアミド類
AU726585B2 (en) 1997-05-29 2000-11-09 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
EP1001764A4 (en) 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc Heterocyclic amides as cell adhesion inhibitors
PT991619E (pt) 1997-06-23 2004-02-27 Upjohn Co Inibidores da adesao celular mediada pela alfa4beta1
HUP0003921A3 (en) 1997-07-31 2001-03-28 Wyeth Corp Sulfonylated dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
NZ502580A (en) 1997-07-31 2001-06-29 Elan Pharm Inc 4-amino-phenylalanine compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO1999006436A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
AU756696B2 (en) 1997-07-31 2003-01-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO1999013898A1 (en) 1997-08-15 1999-03-25 Stefan Niewiarowski EC-3, AN INHIBITOR OF α4β1 AND α4β7 INTEGRINS
HU229362B1 (en) 1997-08-22 2013-11-28 Hoffmann La Roche N-alkanoylphenylalanine derivatives
PT1005446E (pt) 1997-08-22 2004-06-30 Hoffmann La Roche Derivados de n-aroilfenilalanina
EP0970965A4 (en) 1997-11-13 2002-07-17 Toray Industries CYCLIC PEPTIDES AND MEDICAL USE THEREOF
US6271252B1 (en) 1997-11-24 2001-08-07 Merck & Co., Inc. Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1034164B1 (en) 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
ES2243015T3 (es) 1997-12-17 2005-11-16 MERCK & CO., INC. Antagonistas del receptor de integrina.
HUP0101419A3 (en) 1998-04-16 2002-08-28 Texas Biotechnology Corp Houst Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors and pharmaceutical compositions containing them
EA002988B1 (ru) 1998-05-28 2002-12-26 Байоджен, Инк. (r)-n-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-l-пропил-3- метил- бета-аланин и его применение в качестве ингибитора клеточной адгезии, опосредуемой интегрином альфа4бета1
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU8059598A (en) 1998-06-11 1999-12-30 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
TW591026B (en) 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
WO2000002903A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
JP2002521375A (ja) 1998-07-23 2002-07-16 アストラゼネカ アクチエボラーク 化合物
TR200100588T2 (tr) 1998-08-26 2001-08-21 Pharma Limited Aventis Hücre yapışmasının önlenmesini modüle eden aza-bisikleler.
CN1334797A (zh) 1998-12-14 2002-02-06 美国家用产品公司 抑制经vla－4介导的白细胞粘附的3,4－二氨基－3－环丁烯－1,2－二酮衍生物
GB9828074D0 (en) 1998-12-18 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
AU2623900A (en) 1999-01-22 2000-08-07 American Home Products Corporation Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
TW593284B (en) 1999-01-22 2004-06-21 Elan Pharm Inc Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AR035838A1 (es) 1999-01-22 2004-07-21 Elan Pharm Inc Compuestos multiciclicos que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4 y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento
WO2000043413A2 (en) 1999-01-26 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
RU2245874C2 (ru) 1999-02-18 2005-02-10 Ф.Хоффман-Ля Рош Аг Производные тиоамида и фармацевтическая композиция
JP2002538135A (ja) 1999-03-01 2002-11-12 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド α４β７レセプターアンタゴニストとして有用なα−アミノ酢酸誘導体
US6265572B1 (en) 1999-04-20 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidincarbonylamino cyclic disulfide anti-inflammatory agents
GB9909409D0 (en) 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL146311A0 (en) 1999-05-07 2002-07-25 Texas Biotechnology Corp Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
CN1391473A (zh) 1999-06-30 2003-01-15 第一制药株式会社 Vla－4抑制剂化合物
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
CN1376143A (zh) 1999-07-26 2002-10-23 东丽株式会社 羧酸衍生物及以其作为有效成分的粘连分子抑制剂
JP2003506491A (ja) 1999-08-13 2003-02-18 バイオジェン インコーポレイテッド 細胞接着インヒビター
WO2001012183A1 (en) 1999-08-16 2001-02-22 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
AU6909300A (en) 1999-08-20 2001-03-19 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
WO2001032610A1 (fr) 1999-10-29 2001-05-10 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'uree, son procede de production, et produit pharmaceutique contenant ce derive d'uree
AU1416501A (en) 1999-11-18 2001-05-30 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
CN1218943C (zh) 1999-12-06 2005-09-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4－嘧啶基－n－酰基－l－苯基丙氨酸类化合物
HUP0203735A3 (en) 1999-12-06 2005-03-29 Hoffmann La Roche 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines, pharmaceutical compositions containing them and their use
JP2003517023A (ja) 1999-12-16 2003-05-20 バイオジェン インコーポレイテッド 中枢神経系の虚血性損傷または出血性損傷を、抗α４インテグリンアンタゴニストを用いて処置する方法
DE19962936A1 (de) 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
WO2001047868A1 (fr) 1999-12-28 2001-07-05 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de phenylalanine
GB0001348D0 (en) 2000-01-21 2000-03-08 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0001346D0 (en) 2000-01-21 2000-03-08 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
WO2001055121A1 (fr) 2000-01-28 2001-08-02 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'azépine
ATE464892T1 (de) 2000-02-03 2010-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Inhibitoren der integrinexpression
WO2001056994A1 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Biogen, Inc. Integrin antagonists
WO2001068586A2 (en) 2000-03-14 2001-09-20 Novartis Ag α4β1 AND α4β7 INTEGRIN INHIBITORS
AU2001242743A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Ajinomoto Co. Inc. Novel phenylalanine derivative
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
PE20020384A1 (es) 2000-07-21 2002-05-28 Schering Corp PEPTIDOS COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA SERINA NS3/NS4a DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C
US6689781B2 (en) 2000-07-21 2004-02-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Phenylalanine derivatives as alpha 4 integrin inhibitors
US6794506B2 (en) 2000-07-21 2004-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. 3-(heteroaryl) alanine derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO2002014262A1 (fr) 2000-08-11 2002-02-21 Kaken Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de l'acide 2,3-diphenylpropionique ou leurs sels, medicaments ou inhibiteurs d'adhesion cellulaire en contenant, et leur utilisation
CA2419580A1 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Genentech, Inc. Integrin receptor inhibitors
AU7874001A (en) 2000-08-18 2002-03-04 Ajinomoto Kk Novel phenylalanine derivatives
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
AU2001286242A1 (en) 2000-09-14 2002-03-26 Toray Industries, Inc Urea derivative and adhesive-molecule inhibitor containing the same as active ingredient
US6919349B2 (en) 2000-09-25 2005-07-19 Toray Industries, Inc. Spiro compounds and adhesion molecule inhibitors containing the same as the active ingredient
JP4895067B2 (ja) 2000-09-29 2012-03-14 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
KR100884877B1 (ko) 2000-12-28 2009-02-23 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 Ｖｌａ-４ 저해제
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
ATE412895T1 (de) 2001-02-21 2008-11-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur untersuchung der wirkung eines angiogenese-hemmers unter vermittlung durch hemmung der integrin-expression
EP1370531B1 (en) 2001-02-22 2007-02-28 Celltech R & D Limited Phenylalanine enamide derivatives possessing a cyclobutene group, for use as integrin inhibitors
US6806312B2 (en) 2001-06-20 2004-10-19 Asahu Kasei Kabushiki Kaisha Thermoplastic resin composition
JP2005022976A (ja) 2001-07-18 2005-01-27 Ajinomoto Co Inc カルボン酸誘導体
WO2003010135A1 (fr) 2001-07-26 2003-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de l'acide phenylpropionique
US7557130B2 (en) 2001-07-26 2009-07-07 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic heteroaromatic alanines
JP2003048889A (ja) 2001-08-01 2003-02-21 Ajinomoto Co Inc 新規核酸系化合物
JPWO2003016907A1 (ja) 2001-08-17 2004-12-02 エーザイ株式会社 生体試料中のラミニン５抗原の測定試薬及び測定方法
JPWO2003024933A1 (ja) 2001-09-12 2004-12-24 科研製薬株式会社 ２−フェニル−３−ヘテロアリールプロピオン酸誘導体またはその塩、それを用いた医薬
GB0127423D0 (en) 2001-11-15 2002-01-09 Glaxo Group Ltd Process
WO2003053926A1 (fr) 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
DE60332093D1 (de) 2002-02-20 2010-05-27 Ajinomoto Kk Neues phenylalaninderivat
JP4233353B2 (ja) 2002-02-27 2009-03-04 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
EP1489081A4 (en) 2002-03-22 2007-06-20 Toray Industries SPIRO DERIVATIVES AND INHIBITORS OF MEMBRANE MOLECULES CONTAINING THEM AS ACTIVE INGREDIENTS
JP2003277340A (ja) 2002-03-22 2003-10-02 Toray Ind Inc 接着分子阻害剤及び新規アミノ酸誘導体
WO2003089410A1 (fr) 2002-04-19 2003-10-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derive de phenylalanine
EP1501801B1 (en) 2002-04-30 2008-01-23 UCB Pharma, S.A. 2,6-quinolinyl and 2,6-naphthyl derivatives and their use in the treatment of vla-4 dependent diseases
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
GB0216574D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216568D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216571D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004014844A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
JP5086635B2 (ja) 2003-01-08 2012-11-28 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 抗菌剤
US20050069541A1 (en) 2003-01-24 2005-03-31 Karlik Stephen J. Composition for and treatment of demyelinating diseases and paralysis by administration of remyelinating agents
ES2548419T3 (es) 2003-02-20 2015-10-16 Ajinomoto Co., Inc. Procedimiento para producir un derivado de fenilalanina que tiene esqueleto de quinazolindiona e intermedio para el mismo
JP2004277338A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Nippon Soda Co Ltd Ｎ−アシルアミノ酸類の製造方法
ES2219177B1 (es) 2003-05-05 2006-02-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de n-(2-feniletil) sulfamida como antagonistas de la integrina alfa4.
WO2004103967A2 (en) 2003-05-20 2004-12-02 Genentech, Inc. Thiocarbamate inhibitors of alpha-4 integrins
US7605166B2 (en) 2003-06-25 2009-10-20 Elan Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis
ATE555106T1 (de) 2003-07-24 2012-05-15 Daiichi Sankyo Co Ltd Cyclohexancarbonsäureverbindung
US7459472B2 (en) 2003-08-08 2008-12-02 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
EP1679309A4 (en) 2003-10-24 2007-03-28 Ono Pharmaceutical Co ANTISTRESS MEDICAMENT AND ITS MEDICAL USE
US20050176755A1 (en) 2003-10-31 2005-08-11 Dyatkin Alexey B. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
AU2004287875B2 (en) 2003-11-05 2011-06-02 Bausch + Lomb Ireland Limited Modulators of cellular adhesion
KR101118930B1 (ko) 2003-11-14 2012-03-14 아지노모토 가부시키가이샤 페닐알라닌 유도체의 고체 분산체 또는 고체 분산체 의약제제
WO2005046697A1 (ja) 2003-11-14 2005-05-26 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
JP4748449B2 (ja) 2003-11-27 2011-08-17 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法
GB0329584D0 (en) 2003-12-20 2004-01-28 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
JP4743659B2 (ja) 2003-12-22 2011-08-10 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
MY140489A (en) 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
US7595318B2 (en) 2004-01-23 2009-09-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
ATE371649T1 (de) 2004-02-10 2007-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazinonharnstoffe als antagonisten von a4- integrinen
KR20070004676A (ko) 2004-02-10 2007-01-09 얀센 파마슈티카 엔.브이. 알파４ 인테그린의 길항제로서의 피리다지논
AU2005222074B2 (en) 2004-03-10 2011-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. VLA-4 antagonists
JP2007531735A (ja) 2004-04-01 2007-11-08 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ステロイド節約剤および該節約剤を使用する方法
US20050276803A1 (en) 2004-04-16 2005-12-15 Genentech, Inc. Method for augmenting B cell depletion
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
TW200610754A (en) 2004-06-14 2006-04-01 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitor
CN101035563B (zh) 2004-07-08 2012-03-28 艾伦药物公司 包括聚合物部分的多价vla-4拮抗剂
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US7776891B2 (en) 2004-08-16 2010-08-17 Merck Sharp & Dohme Corp. VLA-4 antagonists
US8106003B2 (en) 2004-09-09 2012-01-31 Auckland Uniservices Limited Peptides and methods for the treatment of inflammatory disease
WO2006052962A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bicyclic triazole a4 integrin inhibitors
KR101274879B1 (ko) 2004-12-20 2013-06-14 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 염 및 결정
WO2006066780A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of valategrast and montelukast for treating asthma
JP4862655B2 (ja) 2004-12-24 2012-01-25 東レ株式会社 グリシン誘導体及びその用途
WO2006081986A1 (en) 2005-02-07 2006-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Bambuterol and integrin inhibitor combination
WO2006090234A1 (en) 2005-02-22 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited Heterocyclic derivatives as cell adhesion inhibitors
US20060223846A1 (en) 2005-03-08 2006-10-05 Dyatkin Alexey B Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
CA2603835A1 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Merck & Co., Inc. Vla-4 antagonists
WO2006112738A1 (en) 2005-04-19 2006-10-26 Auckland Uniservices Limited Novel peptides and methods for the treatment of inflammatory disorders
AU2006240146A1 (en) 2005-04-21 2006-11-02 Merck & Co., Inc. VLA-4 antagonists
CN101300255A (zh) 2005-05-20 2008-11-05 艾伦药物公司 咪唑啉酮苯丙氨酸衍生物vla-4拮抗剂
CN101830867A (zh) 2005-05-25 2010-09-15 卫材R&D管理有限公司 2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺的制备方法
EP1889827B1 (en) 2005-05-25 2010-08-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for producing [2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine
KR20080024536A (ko) 2005-06-21 2008-03-18 아지노모토 가부시키가이샤 페닐알라닌 유도체의 결정, 이의 제조방법 및 이의 용도
TW200726767A (en) 2005-07-04 2007-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 2
JP5107724B2 (ja) 2005-12-13 2012-12-26 第一三共株式会社 Ｖｌａ−４阻害薬
CN101370476A (zh) 2006-01-18 2009-02-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 药物组合物和方法
CA2643838A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
WO2007100763A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds
WO2008062859A1 (fr) 2006-11-22 2008-05-29 Ajinomoto Co., Inc. Procédé de fabrication de dérivés de phénylalanine ayant des squelettes de quinazolinedione et intermédiaires pour la fabrication
WO2008064830A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their pharmaceutical uses
DK2152701T3 (en) 2007-03-12 2016-02-15 Ym Biosciences Australia Pty Phenylaminopyrimidinforbindelser and uses thereof
WO2008125210A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Ucb Pharma, S.A. Quinoline and naphthalene derivatives, processes for their preparation and their use in treatment of inflammatory diseases
EP2170814B1 (en) 2007-06-12 2016-08-17 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
JP2011506322A (ja) 2007-12-07 2011-03-03 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 液性腫瘍を治療するための方法および組成物
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
WO2009140621A2 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Duke University Compositions and methods relating to heat shock transcription factor activating compounds and targets thereof
ES2571879T3 (es) 2008-07-21 2016-05-27 Apogenix Ag Moléculas de una sola cadena de TNFSF
WO2010104306A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
CN102498124B (zh) 2009-03-16 2015-05-13 多伦多大学管理委员会 环状氨基酸分子及其制备方法
GB0905641D0 (en) 2009-04-01 2009-05-13 Serodus As Compounds
CN102459179A (zh) 2009-04-27 2012-05-16 艾伦药物公司 α-4整联蛋白的吡啶酮拮抗剂
EA201290165A1 (ru) 2009-10-21 2012-11-30 Глаксо Груп Лимитед Способ получения производного фенилаланина
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
EP2554169B1 (en) 2010-03-29 2019-11-20 EA Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical preparation comprising phenylalanine derivative
JP6109568B2 (ja) 2010-03-29 2017-04-05 Ｅａファーマ株式会社 フェニルアラニン誘導体の塩の結晶
JP2013528374A (ja) 2010-05-10 2013-07-11 パーシード セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｖｌａ４のポリペプチド阻害剤
WO2011150499A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto A method to insert molecular fragments into cyclic molecules
WO2011159781A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Senomyx, Inc. Bitter taste modulators
AU2011281132B2 (en) 2010-07-20 2014-01-30 Council Of Scientific & Industrial Research Pyridin- 2 - YL sulfanyl acid esters and process for the preparation thereof
WO2012068251A2 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Texas Heart Institute Agonists that enhance binding of integrin-expressing cells to integrin receptors
WO2012106343A2 (en) 2011-02-01 2012-08-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
EP2775840A4 (en) 2011-11-09 2015-06-10 Aestus Therapeutics Inc METHOD FOR TREATING SCHIZOPHRENIA WITH PHENYLALANINE ENAMIDE DERIVATIVE INHIBITORS FROM 4 INTEGRIN WITH A CYCLOBUTEN GROUP
MX2014008404A (es) 2012-01-27 2014-08-22 Hoffmann La Roche Quitosan enlazado covalentamente con antagonista de la integrina de molecula pequeña para suministro dirigido.
BR112014013135A2 (pt) 2012-01-27 2017-12-05 Hoffmann La Roche composto, composição farmacêutica, método para o tratamento da inflamação, uso de um composto e invenção
WO2013148978A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of necrotizing enterocolitis
CN104395297B (zh) 2012-04-24 2016-05-04 味之素株式会社 磺酰胺衍生物及其药物用途
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
AP2015008338A0 (en) 2012-09-26 2015-04-30 Kflp Biotech Llc Compounds for the treatment and prevention of retroviral infections
WO2014051056A1 (ja) 2012-09-28 2014-04-03 東レ株式会社 グリシン誘導体の結晶及びその医薬用途
US20150045435A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating diabetes
JP6399874B2 (ja) 2013-09-20 2018-10-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 化合物の抗炎症効果または免疫抑制効果を予測する方法
ES2778200T3 (es) 2013-10-29 2020-08-10 Ea Pharma Co Ltd Derivado de sulfonamida y su uso medicinal
JP6483148B2 (ja) 2014-03-14 2019-03-13 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド ＨＰＴＰ−β阻害剤
WO2015172196A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Monash University Heterocyclic compounds and use of same
JP2016037467A (ja) 2014-08-07 2016-03-22 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
JP2016037468A (ja) 2014-08-07 2016-03-22 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
CN107072205B (zh) 2014-09-10 2022-07-15 Epizyme股份有限公司 Smyd抑制剂
EA034956B1 (ru) 2014-09-29 2020-04-10 Эа Фарма Ко., Лтд. Способ для лечения язвенного колита
US10383842B2 (en) 2015-02-13 2019-08-20 Global Biolife Inc. Method and composition for preventing and treating viral infections
AU2016228852A1 (en) 2015-03-10 2017-10-19 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin inhibitors and methods of use
MX2017017163A (es) 2015-07-08 2018-08-09 Axerovision Inc Composiciones farmaceuticas que comprenden un antagonista de integrina alfa4 para uso en el tratamiento de condiciones inflamatorias oculares.
LT3364958T (lt) 2015-10-23 2023-06-12 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Sestrin-gator2 sąveikos moduliatoriai ir jų panaudojimas
CN105483206B (zh) 2016-01-06 2019-09-13 北京汉氏联合生物技术股份有限公司 一种用vcam-1检测msc促内皮细胞增殖能力的方法
WO2017126637A1 (ja) 2016-01-20 2017-07-27 味の素株式会社 炎症性腸疾患抑制剤
CN106995439B (zh) 2016-01-26 2019-09-20 镇江圣安医药有限公司 氘取代3-(甲磺酰基)-l-苯丙氨酸衍生物及其药物组合物、药物制剂和用途
US20180369330A1 (en) 2016-01-29 2018-12-27 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Methods and compositions using integrin-based therapeutics
EA036432B1 (ru) 2016-02-05 2020-11-10 Эа Фарма Ко., Лтд. Производные сульфонамида и содержащие их фармацевтические композиции
WO2017135471A1 (ja) 2016-02-05 2017-08-10 Ｅａファーマ株式会社 α４β７インテグリン阻害剤
CN109996541A (zh) 2016-09-07 2019-07-09 普利安特治疗公司 N-酰基氨基酸化合物及其使用方法
CN110023304A (zh) 2016-09-28 2019-07-16 布莱德治疗公司 钙蛋白酶调节剂及其治疗用途
WO2018085552A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Saint Louis University Integrin antagonists
WO2018085574A2 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Washington University Compositions comprising an integrin inhibitor and agents which interact with a chemokine and methods of use thereof
CN110214137A (zh) 2016-11-08 2019-09-06 百时美施贵宝公司 作为αv整联蛋白拮抗剂的吲唑衍生物
RS63483B1 (sr) 2016-11-08 2022-09-30 Bristol Myers Squibb Co 3-supstituisane propionske kiseline kao inhibitori alfa v integrina
US10851098B2 (en) 2016-11-08 2020-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Azole amides and amines as alpha v integrin inhibitors
CA3042693A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrole amides as .alpha.v integrin inhibitors
JP7264810B2 (ja) 2016-11-08 2023-04-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー アルファｖインテグリン阻害剤としてのシクロブタン－およびアゼチジン－含有の単環およびスピロ環式化合物
TW201835078A (zh) 2017-02-28 2018-10-01 美商萊築理公司 αvβ6整合蛋白之抑制劑
WO2018160522A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Lazuli, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
US10246451B2 (en) 2017-04-26 2019-04-02 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US10875875B2 (en) 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
WO2018200625A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
JP2019031449A (ja) 2017-08-04 2019-02-28 Ｅａファーマ株式会社 スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
CN109721605B (zh) 2017-10-31 2022-03-11 维眸生物科技（上海）有限公司 一种免疫细胞迁徙抑制剂
CA3081805A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyrazine derivatives as alpha v integrin inhibitors
KR20200139676A (ko) 2018-03-07 2020-12-14 플라이언트 테라퓨틱스, 인크. 아미노산 화합물 및 사용 방법
WO2019178248A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 The Regents Of The University Of California Inhibitors of integrin alpha 2 beta 1 and methods of use
MA52249A (fr) 2018-04-12 2021-05-05 Morphic Therapeutic Inc Antagonistes de l'intégrine humaine (alpha4) (beta7)
US11643393B2 (en) 2018-08-08 2023-05-09 The General Hospital Corporation Integrin antagonists
JP7083073B2 (ja) 2018-08-17 2022-06-09 オクスリオン ナムローゼ フエンノートシャップ インテグリンアンタゴニスト
WO2020047208A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
WO2020047239A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITING αV β6 INTEGRIN
EP3843728A4 (en) 2018-08-29 2022-05-25 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF (ALPHA-V)(BETA-6) INTEGRIN
JP7189368B2 (ja) * 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物
US11174256B2 (en) 2018-10-30 2021-11-16 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
CR20210213A (es) 2018-10-30 2021-06-24 Gilead Sciences Inc Derivados de quinolina como inhibidores de la integrina alfa4beta7
AU2020329207B2 (en) 2019-08-14 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999036393A1 (en) * 1998-01-20 1999-07-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. INHIBITORS OF α4 MEDIATED CELL ADHESION
CN1288457A (zh) * 1998-01-20 2001-03-21 田边制药株式会社 α4介导的细胞粘着的抑制剂
WO2001021584A1 (en) * 1999-09-24 2001-03-29 Genentech, Inc. Tyrosine derivatives
WO2006131200A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Ucb Pharma, S.A. 2,6 quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ILA SIRCAR ET AL.: "Synthesis and SAR of N-Benzoyl-L-Biphenylalanine Derivatives: Discovery of TR-14035, A Dual α4β7/α4β1 Integrin Antagonist", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 10, pages 2051, XP002436680, DOI: 10.1016/S0968-0896(02)00021-4 *

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