KR20080024536A - 페닐알라닌 유도체의 결정, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

페닐알라닌 유도체의 결정, 이의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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KR20080024536A
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신이치로 다카하시
다쓰야 오쿠즈미
다쓰히로 야마다
고타로 오카도
노리야스 가타오카
하루코 히라시마
히데유키 야마구치
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Abstract

특정한 구조식을 갖는 페닐알라닌 유도체의 결정, 특히 취급이 우수한 결정, 보존 안정성, 내습성, 또는 용해성이 우수한 결정 및 공업 규모로 제조할 수 있는 결정, 이들의 제조방법 및 이의 용도, 특히 의약 조성물의 유효성분으로서의 용도를 개시한다.
페닐알라닌 유도체, 결정, 보존 안정성, 내습성, 용해성, 의약 조성물

Description

페닐알라닌 유도체의 결정, 이의 제조방법 및 이의 용도{Crystal of phenylalanine derivative, process for producing the same and use thereof}
본 발명은, 특정한 구조식을 갖는 페닐알라닌 유도체의 결정, 이의 제조방법 및 이의 사용, 특히 의약 조성물의 유효성분으로서의 용도에 관한 것이다.
페닐알라닌 유도체가, α4 인테그린 저해 작용을 가지며, 염증성 장질환 등의 치료약으로서 유용한 화합물인 것이 이미 알려져 있다[참조: 국제공개공보 제WO 02/16329호 팜플렛(특허문헌 1); 국제 공개공보 제WO 03/070709호 팜플렛(특허문헌 2)].
이에 대하여, 본 발명자들은 이들 특허문헌에 구체적으로 기재되어 있지 않은 특정한 신규 페닐알라닌 유도체에, 혈청 존재하에서의 α4 인테그린 저해 활성이 특히 높고, 전신 클리어런스(total clearance)가 낮은 것, 경구 투여시의 혈장중 농도-시간하에서의 면적이나 생체 이용률이 높은 것, 또한 경구 투여시의 생체내에서의 α4 인테그린 저해 활성이 높은 것을 밝혀내고, 이러한 지견에 기초하여 PCT 출원(PCT/JP/2004/019704)을 실시하고 있다.
당해 PCT 출원의 실시예 151에 개시된 후술의 화학식 I의 화합물(이하, 화합물(I)이라고도 한다) 또는 이의 의약적으로 허용되는 염은, PCT 출원의 실시예 99에 개시된 후술의 화학식 II의 화합물의 프로드럭체로서, 활성 화합물인 화학식 II의 화합물은, 매우 우수한 α4 인테그린 저해 활성을 가지며, 전신 클리어런스가 낮다(혈장중 체류성이 우수하다)라는 특징을 갖는 화합물이고, 실용 가치가 높은 화합물이다. 그러나, 이 PCT 출원의 실시예 151에 개시된 후술의 화학식 I의 화합물은, 대응하는 카복실산, 대응하는 알코올, 4M 염화수소의 디옥산 용액의 혼합물을 90℃에서 수시간 동안 교반하고, 용매를 증류 제거하여, 수득된 조제물(粗製物)을 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1%의 TFA 함유)로 정제하여, 동결 건조를 실시하여 회수된 것(실시예 101 내지 121의 방법 C 또는 실시예 53의 공정 3에 준한 방법)으로서, 트리플루오로아세트산염의 결정성이 떨어지는 형상의 것이었다.
일반적으로, 원약의 보존 또는 제제의 가공 또는 보존시에, 비정질이나 비결정성 고체 등의 결정성이 떨어지는 원약에서는, 온도, 습도, 공기 등의 환경 조건에 대하여, 물리적 및 화학적으로 안정성이 나쁘고 또한 흡습성이 현저하다. 따라서, 고순도가 필요한 의약품의 개발에 있어서는 문제를 발생시키기 쉽고, 또한 공업 규모에서의 제조에는 곤란을 동반하기 쉽다.
또한, 일반적으로, 비정질이나 비결정성 고체 등의 결정성이 떨어지는 원약은, 흡습 분해성을 갖기 때문에, 제제 가공시에 이용할 수 있는 용매가 무수물로 한정되어, 제제 비용을 상승시키는 요인이 될 수도 있다.
본 발명은, 취급이 우수한 결정의 형태에 있는 화합물(I) 또는 이의 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 또한, 화합물(I) 또는 이의 염으로서 보존안정성, 내습성, 또는 용해성이 우수한 결정을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 또한, 화합물(I)로서 공업 규모로 제조할 수 있는 결정을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 화합물(I) 또는 이의 의약적으로 허용되는 염의 결정형을 탐색하는 중에, 특정한 용매 중에서 가열한 후, 특정한 온도로 냉각시키면, 여러 가지 형태의 결정을 발생시키고, 당해 결정을 사용하면 상기 과제를 해결할 수 있다는 지견에 기초하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 하기와 같다.
(1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 결정.
Figure 112008004452210-PCT00001
(2) 상기 항목 (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, A형 결정, B형 결정, D형 결정, E형 결정 또는 F형 결정인 결정.
Figure 112008004452210-PCT00002
(3) 상기 항목 (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Cl1형 결정, Cl2형 결정, Cl3형 결정, Cl4형 결정 또는 Cl5형 결정인 결정.
Figure 112008004452210-PCT00003
(4) 상기 항목 (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, NW1형 결정, NW2형 결정, NW4형 결정, NW5형 결정, N1형 결정, N2형 결정, N3형 결정, N4형 결정, N5형 결정, Cl6형 결정, Cl7형 결정 또는 Cl8형 결정인 결정.
Figure 112008004452210-PCT00004
(5) 상기 항목 (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정이, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Su1형 결정, Su2형 결정 또는 Su3형 결정인 결정.
Figure 112008004452210-PCT00005
(6) 상기 항목 (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물의 브롬산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Br1형 결정, Br2형 결정, Br3형 결정, Br4형 결정 또는 Br5형 결정인 결정.
Figure 112008004452210-PCT00006
(7) 상기 항목 (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Pho1형 결정, Pho2형 결정, Pho3형 결정 또는 Pho4형 결정인 결정.
Figure 112008004452210-PCT00007
(8) 상기 항목 (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물의 말레산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Mal1형 결정, Mal2형 결정 또는 Mal3형 결정인 결정.
Figure 112008004452210-PCT00008
(9) 상기 항목 (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물의 아세트산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Aca1형 결정, Aca2형 결정 또는 Aca3형 결정인 결정.
Figure 112008004452210-PCT00009
(10) 상기 항목 (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물의 D-타르타르산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Tar1형 결정 또는 Tar2형 결정인 결정.
Figure 112008004452210-PCT00010
(11) 상기 항목 (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물의 L-타르타르산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, L-Tar1형 결정 또는 L-Tar2형 결정인 결정.
Figure 112008004452210-PCT00011
(12) 상기 항목 (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Ms1형 결정, Ms2형 결정, Ms3형 결정, Ms4형 결정 또는 Ms5형 결정인 결정.
Figure 112008004452210-PCT00012
(13) 상기 항목 (1)에 있어서, 화학식 I의 화합물의 시트르산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Ca1형 결정, Ca2형 결정, Ca3형 결정 또는 Ca4형 결정인 결정.
Figure 112008004452210-PCT00013
(14) 상기 항목 (1)에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 8.2, 11.2, 14.3, 15.6의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, 결정.
(15) 상기 항목 (1)에 있어서, 도 20의 13C-NMR 스펙트럼을 갖는, 결정.
(16) 상기 항목 (1)에 있어서, 도 21의 적외선 스펙트럼을 갖는, 결정.
(17) 상기 항목 (14) 내지 (16) 중의 어느 한 항에 있어서, 결정이 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정인 결정.
(18) 상기 항목 (1)에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 6.4, 9.3, 12.9, 15.3의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, 결정.
(19) 상기 항목 (1)에 있어서, 도 28의 13C-NMR 스펙트럼을 갖는, 결정.
(20) 상기 항목 (1)에 있어서, 도 29의 적외선 스펙트럼을 갖는, 결정.
(21) 상기 항목 (18) 내지 (20) 중의 어느 한 항에 있어서, 결정이 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정인 결정.
(22) 화학식 I의 화합물을, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아밀 알코올, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 디클로로메탄, 디에틸 에테르 및 피리딘으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 상기 항목 (2)에 따르는 결정의 제조방법.
(23) 화학식 I의 화합물의 염산염을, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 디에틸 에테르, 니트로메탄, 1,2-디메톡시에탄, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 4-트리플루오로메틸 톨루엔 및 피리딘으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 상기 항목 (3) 또는 (4)에 따르는 결정의 제조방법.
(24) 화학식 I의 화합물의 황산염을, 메탄올, 에탄올, 1,2-에탄디올, 아세톤, 니트로메탄, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 사이클로헥사논, n-헵탄, 테트라하이드로푸란 및 피리딘으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, O 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 상기 항목 (5)에 따르는 결정의 제조방법.
(25) 화학식 I의 화합물의 브롬산염을, 물, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 디이소프로필 에테르, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 사이클로헥사논 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내 지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 상기 항목 (6)에 따르는 결정의 제조방법.
(26) 화학식 I의 화합물의 인산염을, 물, 메탄올, 프로판올, 아세톤, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 니트로메탄, 디클로로메탄, 2,2,2-트리플루오로에탄올, N,N-디메틸 아세토아미드, 사이클로헥사논, n-헵탄, 테트라하이드로푸란 및 피리딘으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, O 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 상기 항목 (7)에 따르는 결정의 제조방법.
(27) 화학식 I의 화합물의 말레산염을, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄 및 니트로메탄으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 상기 항목 (8)에 따르는 결정의 제조방법.
(28) 화학식 I의 화합물의 아세트산염을, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 니트로메탄으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, O 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 상기 항목 (9)에 따르는 결정의 제조방법.
(29) 화학식 I의 화합물의 D-타르타르산염을, 메탄올, 아세톤, 1,2-디메톡시에탄, 니트로메탄 및 사이클로헥사논으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 상기 항목 (10)에 따르는 결정의 제조방법.
(30) 화학식 I의 화합물의 L-타르타르산염을, 아세톤, 1,2-디메톡시에탄으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 상 기 항목 (11)에 따르는 결정의 제조방법.
(31) 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산염을, 메탄올, 아세톤, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 및 3급-부틸메틸 에테르로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 상기 항목 (12)에 따르는 결정의 제조방법.
(32) 화학식 I의 화합물의 시트르산염을, 아세톤, 1,2-디메톡시에탄, 부탄올 및 프로판올로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 상기 항목 (13)에 따르는 결정의 제조방법.
(33) 화학식 I의 화합물과 아세톤을 포함하는 혼합물에, 염화수소를 가함을 특징으로 하는 상기 항목 (14) 내지 (17) 중의 어느 한 항에 따르는 결정의 제조방법.
(34) 화학식 I의 화합물의 염산염을, 아세톤과 물을 포함하는 용매 중에서 가열한 후에 아세톤 용매를 가하여, 냉각시킴을 특징으로 하는 상기 항목 (14) 내지 (17) 중의 어느 한 항에 따르는 결정의 제조방법.
(35) 화학식 I의 화합물의 염산염과, 아세톤, 물, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2 이상의 용매를 혼합하여, 현탁 용액을 수득함을 특징으로 하는 상기 항목 (14) 내지 (17) 중의 어느 한 항에 따르는 결정의 제조방법.
(36) 화학식 I의 화합물의 염산염을, 아세토니트릴과 물을 포함하는 용매 중에서 가열한 후에 아세톤 용매를 가하여, 냉각시킴을 특징으로 하는 상기 항목 (18) 내지 (21) 중의 어느 한 항에 따르는 결정의 제조방법.
(37) 상기 항목 (1) 내지 (21) 중의 어느 한 항에 따르는 결정을 함유하는 의약 조성물.
(38) 상기 항목 (1) 내지 (21) 중의 어느 한 항에 따르는 결정을 함유하는 α4 인테그린 저해제.
(39) 상기 항목 (1) 내지 (21) 중의 어느 한 항에 따르는 결정을 유효성분으로 하는 α4 인테그린 의존성의 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제.
(40) 상기 항목 (1) 내지 (21) 중의 어느 한 항에 따르는 결정을 유효성분으로 하는 류머티즘성 관절염, 염증성 장질환, 전신성 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이, 이식 거절 중 어느 하나의 치료제 또는 예방제.
(41) 화학식 I의 화합물의 염산염, 브롬화수소산염, 또는 말레산염.
도 1은 본 발명의 화학식 I의 화합물(유리 형태)의 A형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 본 발명의 화학식 I의 화합물(유리 형태)의 A형 결정의 DSC 곡선을 도시한다.(A형 결정의 제조)
도 3은 본 발명의 화학식 I의 화합물(유리 형태)의 B형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 본 발명의 화학식 I의 화합물(유리 형태)의 D형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 5는 본 발명의 화학식 I의 화합물(유리 형태)의 E형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 6은 본 발명의 화학식 I의 화합물(유리 형태)의 F형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 7은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 Cl1형 결정 내지 Cl4형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 8은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 황산염의 Su1형 결정 내지 Su3형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 9는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 Br1형 결정 내지 Br5형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 10은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 Br4형 결정의 DSC 곡선을 도시한다.
도 11은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 인산염의 Pho1형 결정 내지 Pho4형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 12는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 말레산염의 Mal1형 결정 내지 Mal3형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 13은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 아세트산염의 Aca1형 결정 내지 Aca3형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 14는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 타르타르산염의 Tar1형 결정 및 Tar2형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 15는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 말레산염의 Mal2형 결정의 분말 X선 회절 패턴도를 도시한다(가로축에 회절각 2θ[도]; 세로축에 강도[CPS]를 나타낸다).
도 16은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 Cl5형 결정에 관한 분말 X선 회절 패턴도를 도시한다(가로축에 회절각 2θ[도]; 세로축에 강도[CPS]를 나타낸다).
도 17은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 Br5형 결정에 관한 분말 X선 회절 패턴도를 도시한다(가로축에 회절각2θ[도]; 세로축에 강도[CPS]를 나타낸다).
도 18은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 Cl5형 결정의 DSC 곡선을 도시한다. 가로축은 온도(℃).
도 19는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 Br5형 결정의 DSC 곡선을 도시한다.
도 20은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 Cl5형 결정의 고체 NMR 스펙트럼 데이터를 도시한다.
도 21은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 Cl5형 결정의 적외선 스펙 트럼 데이터를 도시한다.
도 22는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 NW1형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 23은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 N1형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 24는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 N1형 결정의 DSC 곡선을 도시한다.
도 25는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 NW2형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 26은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 N2형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 27은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 N2형 결정의 DSC 곡선을 도시한다.
도 28은 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 N2형 결정의 고체 NMR 스펙트럼 데이터를 도시한다.
도 29는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 N2형 결정의 적외선 스펙트럼 데이터를 도시한다.
도 30은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 N3형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 31은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 N3형 결정의 DSC 곡선을 도시한다.
도 32는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 NW4형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 33은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 N4형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 34는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 N4형 결정의 DSC 곡선을 도시한다.
도 35는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 NW5형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 36은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 N5형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 37은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 N5형 결정의 DSC 곡선을 도시한다.
도 38은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 Cl6형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 39는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 Cl7형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 40은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 Cl8형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 41은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 시트르산염의 Ca1형 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 도시한다.
도 42는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 시트르산염의 Ca2형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 43은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 시트르산염의 Ca3형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 44는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 시트르산염의 Ca4형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 45는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산염의 Ms1형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 46은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산염의 Ms2형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 47은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산염의 Ms3형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 48은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산염의 Ms4형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 49는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산염의 Ms5형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 50은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 L-타르타르산염의 L-Tar1형 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 51은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 L-타르타르염의 L-Tar2형 결정의 분 말 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 52는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 Cl6형 결정의 DSC 곡선을 도시한다.
도 53은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 Cl7형 결정의 DSC 곡선을 도시한다.
도 54는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 염산염의 Cl8형 결정의 DSC 곡선을 도시한다.
도 55는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 메탄설폰염의 Ms1형 결정의 DSC 곡선을 도시한다.
본 발명에서 대상으로 하는 상기 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 II인 활성 본체의 프로드럭이다.
Figure 112008004452210-PCT00014
상기 (1)의 결정중, 화학식 I의 화합물의 염으로서는, 염산염, 브롬산염 및 말레산염이 바람직하고, 특히 염산염이 바람직하다.
상기 화학식 I의 화합물의 결정은, 유리 형태 또는 이의 수화물, 용매화물의 결정이라도 양호하다. 이들은, 상기 (2)에 기재한 바와 같이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 특정한 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, A형 결정, B형 결정, D형 결정, E형 결정 또는 F형 결정이다.
이 중, A형 결정은, 화학식 I의 화합물을, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 피리딘, 특히 바람직하게는 피리딘 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 급격하게(예를 들면 20 내지 40℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 30℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 24시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다. 이렇게 하여 수득된 결정은 통상적으로 수화물의 형태이다.
B형 결정은, 화학식 I의 화합물을, 바람직하게는 1-부탄올, t-부탄올, 2-부탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 에탄올, 디에틸 에테르 또는 디메틸 설폭사이드, 특히 바람직하게는 1-부탄올, t-부탄올 또는 에탄올 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 급격하게(예를 들면 20 내지 40℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 30℃/시간) 또는 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 24시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
D형 결정은, 화학식 I의 화합물을, 바람직하게는 메탄올 중에서, 바람직하게 는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 다음으로 급격하게(예를 들면 20 내지 40℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 30℃/시간) 또는 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 24시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
E형 결정은, 화학식 I의 화합물을, 바람직하게는 에탄올, 디클로로메탄 또는 디에틸 에테르, 특히 바람직하게는 에탄올 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 다음으로 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 24시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다. 이렇게 하여 수득된 결정은 통상적으로 무수물의 형태이다.
F형 결정은, 화학식 I의 화합물을, 바람직하게는 t-아밀 알코올 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 24시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정은, 상기 (4)에 나타낸 바와 같이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 특정한 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Cl1형 결정, Cl2형 결정, Cl3형 결정, Cl4형 결정 또는 Cl5형 결정이다. 또한, 상기 (5)에 나타낸 바와 같이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 특정한 회절각(2θ)에 피크를 나타 내는, NW1형 결정, NW2형 결정, NW4형 결정, NW5형 결정, N1형 결정, N2형 결정, N3형 결정, N4형 결정, N5형 결정, Cl6형 결정, Cl7형 결정 또는 Cl8형 결정이다. Cl5형 결정은, 상기 (14) 내지 (17)에 나타낸 바와 같이, (14)에 나타낸 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 특정한 회절각(2θ)의 피크, 도 20의 13C-NMR 스펙트럼 및/또는 도 21의 적외선 스펙트럼에 의해서도 특정된다. 또한, N2형 결정은, 상기 (18) 내지 (21)에 나타낸 바와 같이, (18)에 나타낸 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 특정한 회절각(2θ)의 피크, 도 28의 13C-NMR 스펙트럼 및/또는 도 29의 적외선 스펙트럼에 의해서도 특정된다.
이 중, Cl1형 결정은, 화학식 I의 화합물의 염산염을, 바람직하게는 4-트리플루오로메틸 톨루엔, 피리딘 또는 아세톤, 특히 바람직하게는 피리딘 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 또는 72시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
Cl2형 결정은, 화학식 I의 화합물의 염산염을, 바람직하게는 니트로메탄 또는 디에틸 에테르, 특히 바람직하게는 니트로메탄 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 또는 72시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
Cl3형 결정은, 화학식 I의 화합물의 염산염을, 바람직하게는 2-부탄올 또는 1,2-디메톡시에탄, 특히 바람직하게는 2-부탄올 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 또는 72시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
Cl4형 결정은, 화학식 I의 화합물의 염산염을, 바람직하게는 이소프로필 아세테이트 또는 메탄올 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다. 또한, 용매로서 2-프로판올, 아세토니트릴, 에탄올 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는 2-프로판올을 사용하는 경우에는, 숙성 시간을 약 72시간으로 하는 것 이외에는 상기와 동일한 방법으로 Cl4형 결정을 수득할 수 있다.
Cl5형 결정은, 화학식 I의 화합물의 염산염을, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF) 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 다음으로, 0.5 내지 10℃/시간의 냉각 속도로, 바람직하게는 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 특히 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 또는 72시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
Cl5형 결정은, 특히 바람직한 결정이다.
Cl5형 결정은, 화학식 I의 화합물과 아세톤의 혼합물에, 염화수소를 가함을 특징으로 하는 제조방법에 의해 수득할 수 있다. 여기에서 염화수소를 가할 때에는 예를 들면, 염화수소 가스, 염산, 염화수소를 함유하는 탄소수 1에서 6의 알코올 등을 사용할 수 있다.
보다 구체적으로는 예를 들면, 염산을 아세톤으로 희석하고 0.05 내지 1.00mmol/ml의 염화수소 농도로 제조하고, 이를 화학식 I의 화합물(유리 형태)의 아세톤 용액에 가하고, 당해 혼합물을 교반하면서 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 바람직하게는 60℃로 가열하고, 다음에 비교적 완만하게(0.5 내지 10℃/시간의 냉각 속도) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 내지 72시간 이 온도에서 숙성시켜, 석출된 결정을 여과하여 제거하여 60 내지 85℃에서 감압 건조시킴으로써, Cl5형 결정을 수득할 수 있다.
Cl5형 결정은, 또한 화학식 I의 화합물의 염산염을, 아세톤과 물을 포함하는 혼합 용매 중에서 가열한 후에 아세톤 용매를 가하여, 냉각시킴을 특징으로 하는 제조방법에 의해 수득할 수 있다.
보다 구체적으로는 예를 들면, 아세톤과 물의 혼합 용매와 화학식 I의 화합물의 염산염과의 혼합물을, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 바람직하게는 65℃로 가열하여 당해 화합물을 용해하고, 용해액을 가열하면서 여과하여, 여액에 아세톤을 적가하고, 필요에 따라서 도중에 종정을 가하여, 수득된 슬러리를 2 내지 20℃, 바람직하게는 10℃로 냉각시키고, 석출된 결정을 여과하여 제거하여 60 내지 85℃, 바람직하게는 80℃에서 감압 건조시킴으로써 Cl5형 결정을 수득할 수 있다.
Cl5형 결정은, 또한, 화학식 I의 화합물의 염산염과, 아세톤, 물, THF, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 아세테이트로 이루어진 그룹에서 선택된 2 이상의 용매를 혼합하여, 현탁 용액을 수득함을 특징으로 하는 제조방법에 의해 수득할 수 있다.
보다 구체적으로는 예를 들면, Cl5형 결정이 아닌 화학식 I의 화합물의 염산염을 아세톤에 현탁시키고, 10 내지 55℃, 바람직하게는 25℃에서 교반하여, 결정을 여과하여 제거하여 60 내지 85℃, 바람직하게는 80℃에서 감압 건조시킴으로써 Cl5형 결정을 수득할 수 있다.
NW1형 결정, NW2형 결정, NW5형 결정은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 염산염을 아세토니트릴/물 혼합액과 혼합한 후에 냉각시키고, 또는 가열한 후 냉각시키고 아세토니트릴 또는 아세톤을 적가하여, 결정을 슬러리로부터 분리함으로써 수득할 수 있다. 여기에서, 아세토니트릴/물 혼합액과 화학식 I의 화합물의 염산염과의 양비, 그 후의 냉각 또는 가열 온도 또는 적가 용매의 종류를 조정함으로써, NW1형 결정, NW2형 결정, NW5형 결정을 각각 수득할 수 있다.
N1형 결정은 NW1형 결정을 감압 건조시킴으로써 수득할 수 있다. N2형 결정은 NW2형 결정을 감압 건조시킴으로써 수득할 수 있다. 한편, NW2형 결정의 용매 부착 상황에 따라서, 감압 건조에 의해 N3형 결정을 수득할 수 있다. N5형 결정은 NW5형 결정을 감압 건조시킴으로써 수득할 수 있다.
N2형 결정은 또한, 화학식 I의 화합물의 염산염을, 아세토니트릴과 물을 포 함하는 용매 중에서 가열한 후에 아세톤 용매를 가하여, 냉각시킴을 특징으로 하는 제조방법에 의해 수득할 수 있다.
예를 들면, 화합물(I)의 염산염을 바람직하게는 55 내지 95vol.%, 특히 바람직하게는 75vol.%의 아세토니트릴/물 혼합액과 혼합하여, 바람직하게는 55 내지 85℃, 특히 바람직하게는 70℃로 가열하여, 균일하게 한다. 당해 용액을 바람직하게는 25 내지 35℃, 특히 바람직하게는 30℃까지 냉각시킨 후, 아세톤을 적가하여, 하룻밤 교반한다. 결정을 슬러리로부터 분리하여, 수득된 축축한 결정을 바람직하게는 70 내지 90℃, 특히 바람직하게는 80℃로 가열하면서 감압 건조를 실시함으로써 수득할 수 있다.
NW4형 결정은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 염산염을 아세토니트릴과 혼합한 후에, 냉각시키고, 또는 가열한 후 냉각시켜 결정을 슬러리로부터 분리함으로써 수득할 수 있다. 여기에서, 아세토니트릴과 화학식 I의 화합물의 염산염과의 양비, 그 후의 냉각 또는 가열 온도를 조정함으로써, NW4형 결정을 수득할 수 있다.
N4형 결정은 NW4형 결정을 감압 건조시킴으로써 수득할 수 있다.
Cl6형 결정, Cl7형 결정, Cl8형 결정은, 각각 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄(DME), 2-프로판올을 용매로서 사용하고, 염산을 각 용매로 희석하여 0.05 내지 1.00mmol/ml의 농도로 제조하여, 이를 화학식 I의 화합물(유리 형태)에 가하고, 당해 혼합물을 교반하면서 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 다음에 비교적 완만하게(0.5 내지 10℃/시간의 냉각 속도) 2 내지 20℃, 바람직하 게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 내지 72시간 이 온도에서 숙성시켜, 석출된 결정을 여과하여 제거하여 실온에서 24시간 이상 감압 건조시킴으로써 수득할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정은, 상기 (5)에 나타낸 바와 같이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 특정한 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Su1형 결정, Su2형 결정 또는 Su3형 결정이다.
이 중, Su1형 결정은, 화학식 I의 화합물의 황산염을, 바람직하게는 1,2-에탄디올, 사이클로헥사논, 피리딘 또는 n-헵탄, 특히 바람직하게는 피리딘 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
Su2형 결정은, 화학식 I의 화합물의 황산염을, 바람직하게는 니트로메탄 또는 에틸 아세테이트, 특히 바람직하게는 니트로메탄 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
Su3형 결정은, 화학식 I의 화합물의 황산염을, 바람직하게는 1,2-디메톡시에탄, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세톤 또는 디클로로메탄 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다. 용매로서 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 디에틸 에테르를 사용하는 경우에는, 숙성 시간을 약 72시간으로 하는 것 이외에는 상기와 동일한 방법으로 Su3형 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정은, 상기 (6)에 나타낸 바와 같이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 특정한 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Br1형 결정, Br2형 결정, Br3형 결정, Br4형 결정 또는 Br5형 결정이다.
이 중, Br1형 결정은, 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염을, 바람직하게는 사이클로헥사논 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 또는 72시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
Br2형 결정은, 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염을, 바람직하게는 수중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다. 그러나, 용매로서 물 또는 에탄올을 사용하여, 숙성 시간을 약 72시간으로 하는 것 이외에는 상기와 동일한 방법으로 Br2형 결정을 수득하는 것이 바람직하다.
Br3형 결정은, 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염을, 바람직하게는 아세 톤, 아세토니트릴 또는 2-프로판올, 특히 바람직하게는 아세토니트릴 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
Br4형 결정은, 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염을, 바람직하게는 2-부탄올, 2-프로판올 또는 테트라하이드로푸란, 특히 바람직하게는 테트라하이드로푸란 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다. 그러나, 용매로서 상기 용매, 아세토니트릴 또는 디이소프로필 에테르를 사용하여, 숙성 시간을 약 72시간으로 하는 것 이외에는 상기와 동일한 방법으로 Br4형 결정을 수득하는 것이 바람직하다. 이 경우, 2-부탄올 또는 테트라하이드로푸란을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
Br5형 결정은, 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염을, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 1,2-디메톡시에탄, 특히 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 1,2-디메톡시에탄 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다. 그러나, 용매로서 에틸 아세 테이트 또는 1,2-디메톡시에탄을 사용하여, 숙성 시간을 약 72시간으로 하는 것 이외에는 상기와 동일한 방법으로 Br5형 결정을 수득하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정은, 상기 (7)에 나타낸 바와 같이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 특정한 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Pho1형 결정, Pho2형 결정, Pho3형 결정 또는 Pho4형 결정이다.
이 중, Pho1형 결정은, 화학식 I의 화합물의 인산염을, 바람직하게는 사이클로헥사논, 피리딘, 아세톤 또는 디클로로메탄, 특히 바람직하게는 사이클로헥사논, 피리딘 또는 아세톤 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다. 그러나, 용매로서 N,N-디메틸 아세토아미드 또는 아세톤을 사용하여, 숙성 시간을 약 72시간으로 하는 것 이외에는 상기와 동일한 방법으로 Pho1형을 수득하는 것도 바람직하다.
Pho2형 결정은, 화학식 I의 화합물의 인산염을, 바람직하게는 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 1,2-디메톡시에탄, 니트로메탄, 물, n-헵탄, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르, 특히 바람직하게는 수중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
Pho3형 결정은, 화학식 I의 화합물의 인산염을, 바람직하게는 메탄올에, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 또는 72시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
Pho4형 결정은, 화학식 I의 화합물의 인산염을, 바람직하게는 2,2,2-트리플루오로에탄올에, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 또는 72시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물의 말레산염의 결정은, 상기 (8)에 나타낸 바와 같이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 특정한 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Mal1형 결정, Mal2형 결정 또는 Mal3형 결정이다.
이 중, Mal1형 결정은, 화학식 I의 화합물의 말레산염을, 바람직하게는 니트로메탄, 2-부탄올, 이소프로필 아세테이트, 2-프로판올 또는 에탄올, 특히 바람직하게는 2-부탄올, 2-프로판올 또는 에탄올 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
Mal2형 결정은, 화학식 I의 화합물의 말레산염을, 바람직하게는 1,2-디메톡 시에탄, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 또는 72시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
Mal3형 결정은, 화학식 I의 화합물의 말레산염을, 바람직하게는 아세톤 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물의 아세트산염의 결정은, 상기 (9)에 나타낸 바와 같이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 특정한 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Aca1형 결정, Aca2형 결정 또는 Aca3형 결정이다.
이 중, Aca1형 결정은, 화학식 I의 화합물의 아세트산염을, 바람직하게는 니트로메탄, 아세토니트릴 또는 아세톤, 특히 바람직하게는 아세톤 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다. 그러나, 용매로서 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴 또는 아세톤을 사용하여, 숙성 시간을 약 72시간으로 하는 것 이외에는 상기와 동일한 방법으 로 Aca1형 결정을 수득하는 것이 바람직하다.
Aca2형 결정은, 화학식 I의 화합물의 아세트산염을, 바람직하게는 2-부탄올 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
Aca3형 결정은, 화학식 I의 화합물의 아세트산염을, 바람직하게는 에틸 아세테이트 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다. 그러나, 용매로서 2-프로판올을 사용하여, 숙성 시간을 약 72시간으로 하는 것 이외에는 상기와 동일한 방법으로 Aca1형 결정을 수득하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 I의 화합물의 D-타르타르산염의 결정은, 상기 (10)에 나타낸 바와 같이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 특정한 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Tar1형 결정 또는 Tar2형 결정이다.
이 중, Tar1형 결정은, 화학식 I의 화합물의 D-타르타르산염을, 바람직하게는 사이클로헥사논, 니트로메탄, 1,2-디메톡시에탄 또는 아세톤, 특히 바람직하게는 사이클로헥사논 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다. 그러나, 용매로서 사이클로헥사논을 사용하여, 숙성 시간을 약 72시간으로 하는 것 이외에는 상기와 동일한 방법으로 Tar1형 결정을 수득하는 것이 바람직하다.
Tar2형 결정은, 화학식 I의 화합물의 D-타르타르산염을, 바람직하게는 메탄올 중에서, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 이어서 완만하게(0.5 내지 3℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 약 1시간 또는 72시간 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 회수함으로써 수득할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물의 L-타르타르산염의 결정은, 상기 (11)에 나타낸 바와 같이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 특정한 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, L-Tar1형 결정 또는 L-Tar2형 결정이다.
이러한 결정은, 화학식 I의 화합물을, L-타르타르산과 함께, 바람직하게는 1,2-디메톡시에탄(L-Tar1형 결정용) 또는 아세톤(L-Tar2형 결정용)에 용해하여, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 다음으로 비교적 완만하게(0.5 내지 10℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 여과하여 제거하여, 감압 건조시켜 회수함으로써 수득할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산염의 결정은, 상기 (12)에 나타낸 바와 같이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 특정한 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Ms1형 결정, Ms2형 결정, Ms3형 결정, Ms4형 결정 또는 Ms5형 결정이다.
이러한 결정은, 화학식 I의 화합물을, 메탄설폰산과 함께, 바람직하게는 메탄올(Ms1형 결정용), THF(테트라하이드로푸란)(Ms2형 결정용), t-부틸메틸 에테르(Ms3형 결정용), DME(1,2-디메톡시에탄)(Ms4형 결정용) 또는 아세톤(Ms5형 결정용)에 용해하여, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 다음으로 비교적 완만하게(0.5 내지 10℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 1℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 여과하여 제거하여, 감압 건조시켜 회수함으로써 수득할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물의 시트르산염의 결정은, 상기 (13)에 나타낸 바와 같이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 특정한 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Ca1형 결정, Ca2형 결정, Ca3형 결정 또는 Ca4형 결정이다.
이러한 결정은, 화학식 I의 화합물을, 시트르산과 함께, 바람직하게는 IPA(2-프로판올)(Ca1형 결정용), 1-부탄올(Ca2형 결정용), DME(Ca3형 결정용) 또는 아세톤(Ca4형 결정용)에 용해하여, 바람직하게는 50 내지 80℃, 특히 60℃에서 가열하고, 다음으로 비교적 완만하게(0.5 내지 10℃/시간의 냉각 속도, 바람직하게는 5℃/시간) 2 내지 20℃, 바람직하게는 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 여과하여 제거하여, 감압 건조시켜 수득할 수 있다.
본 명세서에 있어서 단순히「프로판올」이란 1-프로판올 또는 2-프로판올을 의미하며, 바람직하게는 2-프로판올을 의미한다. 또한 단순히「부탄올」이란 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올 또는 3급-부탄올을 의미하며, 바람직하게는 1- 부탄올을 의미한다.
또한, 분말 X선 회절 패턴의 회절각(2θ)의 피크값은 측정 조건 등의 미묘한 차이 등에 의해 약간 변화할 수 있다. 본 명세서에 기재된 회절각은 당연히 그러한 오차를 허용할 수 있다.
또한, 13C-NMR 스펙트럼, 적외선 스펙트럼이나 DSC 데이터에 있어서도, 결정의 동일성의 인정에 있어서는 전체적인 패턴이 중요하고, 당해 스펙트럼 등은 측정 조건 등에 따라 다소 변할 수 있다.
상기 제조방법에 있어서, 숙성 시간 1시간은, 30분 내지 5시간으로 변경할 수 있으며, 또한 약 72시간은, 48시간 이상, 바람직하게는 48 내지 120시간으로 변경할 수 있다.
상기 결정중, Cl5형 결정, Br3형 결정, Br4형 결정, Br5형 결정 및 Mal2형 결정이 바람직하다. 특히 Cl5형 결정 및 Br5형 결정이 바람직하다. 또한, N2형 결정도 특히 바람직한 결정이다.
본 발명의 결정의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 염은, 용매에 가해지기 전부터 염의 형태로 되어 있는 것이라도, 용매에 가해진 상태로, 거기에 대응하는 산을 가하여 계 중에서 염으로 된 것이라도 양호하다.
또한, 상기 염을 제조하는 경우에는, 화학식 I의 화합물(유리 형태)에 대하여, 염화수소, 브롬화수소나 아세트산 등의 산이 1:1몰 비 이상, 바람직하게는 1:1.05 내지 1:1.2몰 비 정도, 특히 바람직하게는 1:1.1몰 비가 되도록 염산 등을 첨가하는 것이 양호하다.
또한, 화학식 I의 화합물의 염, 특히 염산염, 브롬화수소산염 및 말레산염은 상기 바람직한 결정의 원료가 되는 점에서 그 자체로 유용하다.
또한, 결정 석출 용매의 양은 임의로 할 수 있지만, 화학식 I의 화합물(유리 형태)이나 이의 염을 1질량부로 한 경우, 2 내지 1000질량부로 하는 것이 바람직하고, 특히 5 내지 40질량부로 하는 것이 양호하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 원료로서 사용하는 화합물(I)로서, 비정질(무정형)이나 비결정성 고체를 사용하는 것 뿐만 아니라, 비정질(무정형)이나 비결정성 고체를 사용하여 일단 결정을 제조하고, 이어서, 수득된 결정을 사용하여 본 발명의 다른 제조에 의해 다른 결정을 제조해도 양호하다.
본 발명의 결정은, 사용하기 쉬운데다가, 원약 또는 제제의「보존안정성」또는「내습성」이 우수한 결정이고, 「공업 규모로 제조할 수 있는」결정인 점에서 유용하다. 또한 용해성도 우수하다.
상기 화학식 II의 화합물의 프로드럭인 상기 화학식 I의 화합물은, 특히, 경구 투여후에 우수한 효과의 지속성을 나타낸다. 또한 막 투과성이 양호하고, 경구 투여에 있어서의 혈장중 농도-시간하에서의 면적, 생체 이용률도 양호하다. 또한, 안전성도 우수하다.
따라서, 본 발명의 결정은 우수한 α4 인테그린 저해제로서 사용할 수 있고, 또한, α4 인테그린 의존성의 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환, 류머티즘성 관절염, 염증성 장질환[크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염을 포함], 전신성 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이, 이식 거절 중 어느 하나의 치료제 또는 예방제의 유효성분으로서 효과적으로 사용할 수 있다.
또한, 자간전증, 허혈성 뇌장해(뇌경색을 포함), 전신성 경화증, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 사르코이드증(sarcoidosis), 거대 세포성 동맥염, 포도막염, 폐선유증, 만성 폐색성 폐질환, 변형성 관절증, 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌손상, 원발성 경화성 담관염, C형 간염에 기인한 간 경변, 활동성 만성 간염, 선장 골염(sacroiliitis), 상강막염(episcleritis), 홍채염, 포도막염, 결절성 홍반, 괴저성 농피증, 자기면역성 간염 중 어느 하나의 치료제 또는 예방제의 유효성분으로서 효과적으로 사용할 수 있다.
또한, 상기 질환에 한하지 않고, α4 인테그린이 병태에 관여할 가능성이 있는 질환의 치료제 또는 예방제의 유효성분으로서 효과적으로 사용할 수 있다.
상기 목적을 위해 사용하는 투여량은, 목적으로 하는 치료 효과, 투여 방법, 치료 기간, 연령, 체중 등에 의해 결정되지만, 경구 또는 비경구(예를 들면, 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 좌약, 관장 투여(enema administration), 연고, 패치, 설하, 점안, 흡입 등)의 루트에 의해, 통상 성인 1일당 투여량으로서 경구 투여의 경우에 1㎍ 내지 5g, 바람직하게는 1mg 내지 1g, 비경구 투여의 경우에 0.01㎍ 내지 1g를 사용한다.
본 발명의 결정은, 여러 가지 제형으로의 적용이 가능하고, 그대로, 또는 각종 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 함께 의약 조성물로 제조할 수 있다.
본 발명의 결정을 함유하는 의약 조성물로서, 실질적으로 치료 효과를 발휘 할 수 있는 비율 이상으로 본 발명의 결정을 함유하는 것이 바람직하다. 실질적으로 치료 효과를 발휘할 수 있는 비율은 당해 의약 조성물의 투여량, 목적으로 하는 치료 효과 등에 의해 결정된다.
의약적으로 허용할 수 있는 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있으며, 예를 들면, 고형 제제에 있어서의 부형제, 윤택제, 결합제, 붕괴제, 수용성 고분자, 염기성 무기염; 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라서, 통상의 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 산미제, 발포제, 향료 등의 첨가물을 사용할 수도 있다.
이러한 의약 조성물의 제형으로서는, 예를 들면, 정제, 산제, 환제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 액제, 당의제, 데포제(depot), 시럽제, 현탁제, 유제, 트로키제, 설하제, 첩부제, 구강내 붕괴제(정), 흡입제, 주장제, 연고제, 패치제, 테이프제, 점안제로 해도 양호하며, 보통의 제제 조제를 사용하여 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있다.
상기 의약 조성물은, 제제기술분야에서 관용의 방법, 예를 들면 일본약국방에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 이하에, 제제의 구체적인 제조법에 관해서 상술한다.
예를 들면, 본 발명의 결정을 경구용 제제로서 제조하는 경우에는, 부형제, 추가로 필요에 따라서, 결합제, 붕괴제, 윤택제, 착색제, 가미가취제 등을 가한 후, 통상적인 방법에 의해 예를 들면, 정제, 산제, 환제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 액제, 당의제, 데포제, 시럽제, 현탁제, 유제, 트로키제, 설하제, 구강내 붕괴제(정), 흡입제 등으로 한다. 부형제로서는, 예를 들면 유당, 옥수수 전분, 백당, 포도당, 소르비트, 결정 셀룰로스 등이, 결합제로서는 예를 들면, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 아라비아고무, 트라간트, 젤라틴, 쉐락, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 전분, 폴리비닐 피롤리돈 등이, 붕괴제로서는 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트란, 펙틴 등이, 윤택제로서는, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 경화 식물유 등이, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이 사용되고, 가미가취제로서는, 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등이 사용된다. 이들의 정제 또는 과립제에는, 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 따라 적절하게 코팅하는 것은 물론 지장이 없다.
주사제를 제조하는 경우에는 필요에 따라, pH 조정제, 완충제, 안정화제, 보존제 등을 첨가하여, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내, 정맥내 주사제로 한다.
본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 하기에 본 발명의 결정의 제조예에 관해서 실시예를 들어 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
참고예 1 화학식 I의 화합물(유리 형태)의 합성
공정 1: 4-니트로-N-(2,6-디클로로벤조일)-L-페닐알라닌의 이소프로필 에스테르의 합성
4-니트로-N-(2,6-디클로로벤조일)-L-페닐알라닌(특허문헌 3: 국제공개공보 제WO 2004/074264호)(2.95g, 7.70mmol)에 이소프로판올(130ml), 테트라하이드로푸란(50ml), 황산(0.44ml)을 가하여, 50℃에서 5일간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 수득된 고체를 물로 세정후, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(3.28g).
MS(ESI)m/z 425(MH+)
공정 2: 4-아미노-N-(2,6-디클로로벤조일)-L-페닐알라닌의 이소프로필 에스테르의 합성(즉 (S)-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)-3-(4-아미노페닐)프로피온산이소프로필 에스테르의 합성)
공정 1에서 수득된 화합물(98mg)에 이소프로판올(6ml), 테트라하이드로푸란(3ml), 3% Pt-S/C(20mg)을 가하여, 수소분위기에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 여과하고, 이소프로판올로 세정하여, 여액을 감압 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(92mg).
MS(ESI)m/z 395(MH+)
공정 3: 4-[(2-아미노-5-요오드벤조일)아미노]-N-(2,6-디클로로벤조일)-L-페닐알라닌의 이소프로필 에스테르의 합성
공정 2에서 수득된 화합물(26.9g), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물(11.5g), 5-요오드안트라닐산(17.8g)을 디메틸포름아미드(200ml)에 용해시켜, 0 ℃로 냉각시킨 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(13.7g)을 가하여, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸을 가한 유기층을, 0.1N 수산화나트륨 수용액, 물, 0.1N 염산, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 염화메틸렌, 헥산에 현탁시켜 여과하여 제거하고, 건조시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다(37.06g).
MS(ESI MH+): 640
공정 4: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(6-요오드-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)-L-페닐알라닌의 이소프로필 에스테르의 합성
N,N-카보닐디이미다졸(28.16g)을 디메틸포름아미드 150ml에 용해하고, 80℃로 가열하였다. 여기에 공정 3에서 수득된 화합물(37.06g)의 디메틸포름아미드 용액(150ml)을 적가하여, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각후, 아세트산에틸, 물을 가하여 추출 조작을 실시하고, 이의 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 수득된 고체를 염화메틸렌, 헥산에 현탁시켜, 여과하여 제거하고, 건조시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다(33.06g).
MS(ESI MH+): 666
공정 5: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(6-요오드-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)-L-페닐알라닌의 이소프로필 에스테르의 합성
공정 4에서 수득된 화합물(33.06g), 탄산칼륨(14.5g)을 디메틸포름아미드(200ml)에 가한 후, 요오드메탄(10ml)을 가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 불용물을 세라이트 여과하여, 여액에 아세트산에틸, 물을 가하여 추출 조작을 실시하였다. 수득된 유기층을 1N 염산, 포화중조수, 포화식염수로 순차 세정하여, 용매를 증류 제거하여 수득된 고체에 관해서, 염화메틸렌, 헥산에 현탁시켜, 여과하여 제거하고, 건조시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다(31.85g).
MS(ESI MH+): 680
공정 6: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-(6-카복시-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)-L-페닐알라닌의 이소프로필 에스테르의 합성
공정 5에서 수득된 화합물(31.85g)을 디메틸포름아미드(140ml)에 용해하고, 트리에틸아민(13.1ml), 물(8.5ml)을 가하여, 일산화탄소를 버블링한 후, 아세트산팔라듐(52mg)을 가하여, 일산화탄소 분위기에서 70℃에서 11시간 동안 교반하였다. 불용물을 세라이트 여과한 후, 디메틸포름아미드를 감압하에 증류 제거하여, 아세트산에틸, 1N 염산을 가하여 추출 조작을 실시하였다. 수득된 유기층을 1N 염산, 포화식염수로 순차 세정, 황산나트륨으로 건조, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 수득된 고체에 관해서, 염화메틸렌, 헥산에 현탁시켜, 여과하여 제거하고, 건조시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다(27.23g).
MS(ESI MH+): 598
공정 7: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[6-(하이드록시메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3(2H)-일]-L-페닐알라닌의 이소프로필 에스테르의 합성
공정 6에서 수득된 화합물(27.23g)을 테트라하이드로푸란(200ml)에 용해하고, 트리에틸아민(9.51ml)을 가하여, 0℃로 냉각시켰다. 계속해서 클로로포름산에틸(4.56ml)을 적가하여, 30분 동안 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거한 후, 여액을 0℃로 냉각, 수소화붕소나트륨(2.58g), 얼음(5조각)을 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨(0.25g)을 가하고, 추가로 20분 동안 교반한 후, 1N 염산, 계속해서 아세트산에틸, 물을 가하여 추출 조작을 실시하였다. 당해 유기층을 0.3N염산, 물, 포화중조수, 포화식염수로 순차 세정한 후, 용매를 증류 제거하여, 수득된 고체에 관해서 염화메틸렌, 헥산에 현탁시켜 여과하여 제거하고, 건조시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다(25.69g).
MS(ESI MH+): 584
공정 8: 4-[6-(클로로메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-3(2H)-일]-N-(2,6-디클로로벤조일)-L-페닐알라닌의 이소프로필 에스테르의 합성
염화메틸렌(140ml), 디메틸포름아미드(140ml) 혼합 용매를 0℃로 냉각시킨 후, 옥시염화인(4.1ml)을 가하여, 30분 동안 교반하였다. 공정 7에서 수득된 화합물(25.69g)을 0℃에서 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 또한 옥시염화인(0.4ml)을 가하고, 1시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸(400ml), 포화중조 수(100ml)를 가하여, 격렬하게 교반하였다. 또한 아세트산에틸(500ml), 물(200ml)을 가하여 분층한 후, 유기층을 포화중조수, 1N 수산화나트륨 수용액, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 수득된 고체를, 염화메틸렌, 헥산에 현탁시켜, 여과하여 제거하고, 건조시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다(20.32g).
MS(ESI MH+): 602
공정 9: N-(2,6-디클로로벤조일)-4-[6-(메틸아미노)메틸-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로퀴나졸린-3(2H)-일]-L-페닐알라닌의 이소프로필 에스테르의 합성[ 화학식 I의 화합물(유리 형태)]
2M 메틸아민-테트라하이드로푸란 용액(200ml), 아세토니트릴(100ml)의 혼합액중에, 공정 8에서 수득된 화합물(20.32g)의 아세토니트릴 용액(450ml)을 적가하여, 실온에서 10시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 수득된 조제물의 일부를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올, 5:1)로 정제하여, 이의 잔사를 클로로포름에 용해하고 여과하여, 감압하에 농축한 후에, 물-아세토니트릴을 가하여, 아세토니트릴을 감압하에 증류 제거하고 나서 동결 건조시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다(2.04g).
Figure 112008004452210-PCT00015
참고예 2 화학식 II의 화합물(TFA염)의 합성
참고예 1에서 수득한 화합물(I)(500mg, 0.838mmol)에 4N 염화수소-디옥산 용액(15ml)과 물(3ml)을 가하여, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거후, 고속 액체 크로마토그래피(물·아세토니트릴 각각 0.1% TFA 함유)를 사용하여 정제를 실시하여, 목적물을 수득하였다(330mg).
Figure 112008004452210-PCT00016
시험예 1(혈청 존재하에서의 VCAM-1/α4 β1 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험)
α4 β1 인테그린을 발현하고 있는 것이 알려져 있는 인간 T 세포계 세포주 주르카트(Jurkat)(ATCC TIB-152)의 VCAM-1로의 결합을 저해하는 시험 물질의 능력을 측정하였다.
96웰의 마이크로타이터 플레이트[눙크 막시소프(Nunc Maxisorp)]에, 완충액 A(0.1M NaHCO3, pH 9.6)으로 희석한 재조합 인간 VCAM-1/Fc[알앤디 시스템스(R&D systems)] 용액(500ng/mL)을 50μL/웰 가하고, 4℃에서 하룻밤 배양하였다. PBS에서 1회 세정후, 블록 에이스[유키지루시뉴교(Snow Brand Milk Products Co., Ltd.)]를 PBS로 2배로 희석한 완충액(완충액 B)을 150μL/웰 가하고, 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 완충액 B의 제거후에, PBS로 1회 세정을 실시하였다.
주르카트 세포를 둘베코(Duobecco) 개질된 이글 배지(SIGMA, 이하 "DMEM"이라고 부른다) 중에서 1회 세정하고, 결합 완충액[20mM HEPES, 0.1% BSA, 2mM MnCl2 및 50% 인간 혈청(Sigma)을 포함하는 DMEM]중에 1×106세포/mL이 되도록 재현탁하였다.
96웰 환저 플레이트[이와키(IWAKI)]에 별도, 결합 완충액으로 희석한 여러 가지 농도의 시험 물질을 60μL 가하고, 즉시 주르카트 세포(1×106세포/mL)를 60μL 가하고, 플레이트 진탕기[이카-라보르테크닉(IKA-Labortechnik), 이카-슈틀러(IKA-SCHUTTLER) MTS-4] 위에서 1000rpm, 10초 동안 진탕하였다. 이들 시험 물질이 가해진 세포 현탁액 120μL중, 100μL씩을 즉시 VCAM-1/Fc가 코팅된 플레이트에 옮기고, 실온, 암실에서 60분간 배양하였다. 플레이트 진탕기 위에서 1000rpm, 30초 동안 진탕하고, 즉시 용액을 제거한 후, PBS로 1회 세정함으로써, 결합하지 않고 있는 세포를 제거하였다. 플레이트에 완충액 C(0.82% Triton X-100을 포함하는 PBS)를 70μL/웰로 가하고, 플레이트 진탕 기 위에서 1000rpm, 5분 동안 진탕함으로써, 결합한 주르카트 세포를 용해하였다. 플레이트 원심기(SIGMA 4-15C)로 실온, 2500rpm, 5분 동안 원심한 후, 이의 상청 50μL을 새롭게 96웰의 마이크로타이 터 플레이트(눙크 막시소프)에 옮겼다. 각각 50μL의 기판 완충기(Substrate Buffer)[프로메가(Promega), 시토톡스 96 비방사능 세포 독성 검정(CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)]를 가하여, 플레이트 진탕기 위에서 1000rpm, 10초 동안 진탕하고, 실온, 암실에서 30분 동안 반응시켰다. 각각 50μL의 정지 용액(Stop Solution)(프로메가, 시토톡스 96 비방사능 세포 독성 검정)를 가하여, 플레이트 진탕기 위에서 1000rpm, 10초 동안 진탕한 후, 플레이트 리터(Molecular Devices, Vmax)을 사용하여 490nm의 흡광도를 측정하였다.
여기에서 수득된 흡광도는, 각 웰의 상청에 용출된 락테이트 탈수소효소(lactate dehydrogenase)(LDH) 활성을 검출하고 있는 것이며, 즉 VCAM-1에 결합하여 플레이트상에 남은 즈루카트 세포의 수에 비례한다. 시험은 복제하여 실시하여, 시험 물질을 포함하지 않는 웰의 흡광도를 100%, 즈루카트 세포를 포함하지 않는 웰의 흡광도를 0%로 하였을 때의 여러 가지 농도에 있어서의 각 물질의 결합율을 구하여, 50% 결합 저해를 가져오는 농도 IC50를 계산하였다.
그 결과, 화학식 II의 화합물의 IC50는, 11.2nM과, 제WO 02/16329호(특허문헌 1)중의 실시예 1의 화합물의 IC50값 148.8nM보다도 훨씬 우수하였다.
시험예 2(래트 정맥내 투여시의 체내 동태 평가 시험)
활성 본체인 화학식 II의 화합물을 칭량후, 디메틸 설폭사이드로 10mg/mL이 되도록 하여, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 증류수를 가하여, 1mg/mL의 투여액으로 하 였다. 위스타 래트에 1mg/mL의 투여액을 1ml/kg의 용량으로 단회 정맥내 투여하여, 1, 5, 10, 30, 60 및 180분후에 마취하에 경정맥으로부터 경시적으로 채혈하여 수득한 혈장중의 약물 농도를 LC/MS로 측정하였다. 수득된 결과로부터, 혈장중 약물 농도-시간 추이 곡선에서 면적의 외삽값(AUCinf(iv))을, 약물 속도론적 해석의 사다리꼴 계산법에 따라서 산출하여, 투여 용량(Dose, [mg/kg]) 및 AUC[㎍×hr/mL]로부터, 혈장중으로부터의 약물 소실의 지표값으로서, 전신 클리어런스(CLtot, [L/hr/kg])를 CLtot=Dose÷AUCinf(iv)에 따라서 산출하였다.
그 결과, 화학식 II의 화합물의 CLtot는, 0.23[L/hr/kg], WO02/16329(특허문헌 1)중의 실시예 1의 화합물의 CLtot값 1.89보다도 훨씬 우수하였다.
시험예 3(래트에 있어서의 말초 혈중 림프구수의 상승 활성)
α4 인테그린과 VCAM-1의 결합을 저해하는 물질이 생체내에 투여된 후에, 유효하게 이의 저해 활성을 발휘하면, 혈관이나 조직에 대한 림프구의 접착을 저해함으로써, 말초 혈중의 림프구수가 상승하는 것이 시사되어 있기 때문에, 화학식 I의 화합물의 림프구수 상승 활성을, 래트를 사용하여 평가하였다.
투여액은, 화학식 I의 화합물을 디메틸 설폭사이드에 용해하여, 폴리에틸렌 글리콜 400:프로필렌 글리콜을 1:1로 혼합한 용액을 가하여 전도 혼화하여 제조하였다. DMSO의 최종 농도는 2.5%로 하였다.
웅성 위스타 래트(6-8주령)에 시험 물질(30mg/kg)의 투여액을 4mL/kg로 경구 투여하였다. 투여후, 적절하게 결정한 시점에, 마취하에서 복부 대정맥으로부터 채혈을 실시하여, EDTA-2K를 코팅한 채혈 용기에서 혼화후, 다항목 자동 혈구 분석 장치[SF-3000, 시스멕스(Sysmex)]로 말초 혈중의 림프구수를 측정하였다. 시험은 n=5로 실시하고, 용매 투여군(대조군)에 있어서의 말초 혈중 림프구 수의 평균치를 100%로 하여, 시험 물질 투여군의 말초 혈중 림프구수를 대조군에 대한 비율(%)로 산출하였다.
제WO 02/16329호(특허문헌 1)중의 실시예 1의 화합물에서는, 12시간 후의 평가가 불합격(120%)이었지만, 화학식 I의 화합물에서는 합격(150% 이상)이었다.
측정방법 1 분말 X선 회절 패턴
실시예 1 내지 15에 기재되어 있는 분말 X선 회절 패턴의 측정 조건은 이하와 같다.
장치: 브루커 GADDS 회절계(Bruker GADDS diffractometer)
타깃: CuKα 모노클로미터
전압: 40kV
전류: 40mV
적산 시간: 90초 또는 180초
2θ범위: 1.5 내지 41.5°
실시예 1(A형 결정의 제조)
공정 1
참고예에서 제조한 화학식 I의 화합물(유리 형태)을 테트라하이드로푸란(THF)에 용해한 후에 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물(I)의 무정형을 수득하였다.
공정 2
공정 1에서 수득한 화합물(I) 3mg을 디메틸포름아미드 40㎕에 가하여 60℃로 가열하고, 이어서 급격하게(30℃/시간의 냉각 속도) 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 24시간 동안 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 채취하였다. 수득된 결정은 수화물의 형태이었다. 이의 분말 X선 회절 패턴을 도 1에 도시한다.
실시예 2(B형 결정의 제조)
실시예 1 공정 1에서 제조한 화학식 I의 화합물(유리 형태) 3mg를 t-부탄올 40㎕에 가하고 60℃로 가열하고, 이어서 급격하게(30℃/시간의 냉각 속도) 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 24시간 동안 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 채취하였다.
또한, 용매를 1-부탄올 또는 에탄올로 변경한 것 이외에는 동일하게 하여 결정을 채취하였다.
이렇게 하여 수득된 결정의 분말 X선 회절 패턴을 측정하였다. 결과를 도 3에 도시한다.
도면중, 002 B2는 t-부탄올로부터 수득된 결정, 002 E1는 1-부탄올로부터 수 득된 결정, 002 E2는 에탄올로부터 수득된 결정을 나타낸다.
실시예 3(D형 결정의 제조)
실시예 1 공정 1에서 제조한 화학식 I의 화합물(유리 형태)을 메탄올에, 75mg/메탄올 1ml의 농도가 되도록 가하여, 이를 96웰 플레이트의 1웰에 넣고, 60℃로 가열하고, 이어서 급격하게(30℃/시간의 냉각 속도) 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 24시간 동안 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 채취하였다. 이렇게 하여 수득된 결정의 분말 X선 회절 패턴을 측정하였다. 결과를 도 4에 A형 결정의 분말 X선 회절 패턴과 함께 나타낸다. 도면중, D형 결정을 D형, A형 결정을 A형으로 나타내었다.
실시예 4(E형 결정의 제조)
실시예 1 공정 1에서 제조한 화학식 I의 화합물(유리 형태)을 에탄올에, 75mg/에탄올 1ml의 농도가 되도록 가하고, 이를 96웰 플레이트의 1웰에 넣고, 60℃로 가열하고, 이어서 완만하게(1℃/시간) 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 24시간 동안 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 채취하였다. 이렇게 하여 수득된 결정의 분말 X선 회절 패턴을 측정하였다. 결과를 도 5에 B형 결정의 분말 X선 회절 패턴과 함께 도시한다. 도면중, E형 결정을 E001-E8, B형 결정을 B002-E2로 나타내었다.
실시예 5(F형 결정의 제조)
실시예 1 공정 1에서 제조한 화학식 I의 화합물(유리 형태)을 t-아밀 알코올에, 75mg/t-아밀 알코올 1ml의 농도가 되도록 가하고, 이를 96웰 플레이트의 1웰에 넣고, 60℃로 가열하고, 이어서 완만하게(1℃/시간) 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 24시간 동안 숙성시키고, 다음으로 생성된 결정을 채취하였다. 이렇게 하여 수득된 결정의 분말 X선 회절 패턴을 측정하였다. 결과를 도 6에 A형 결정의 분말 X선 회절 패턴과 함께 도시한다. 도면중, F형 결정을 F001-H7, A형 결정을 A로 나타내었다.
실시예 6(Cl2형 결정 내지 Cl4형 결정의 제조)
실시예 1 공정 1에서 제조한 화학식 I의 화합물(유리 형태)에, 당해 화합물과 염화수소의 몰 비가 1:1.1이 되도록 염화수소를 함유하는 니트로메탄을, 유리 형태로서 75mg에 상당하는 양/니트로메탄 1ml의 농도가 되도록 가하고, 이를 96웰 플레이트의 1웰에 넣고, 60℃로 가열하여 용해하고, 이어서 완만하게(1℃/시간) 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 72시간 동안 숙성시키고, 다음으로 생성된 Cl2형 결정을 채취하였다.
이하에 나타내는 조건을 변경한 것 이외에는, 상기 방법과 동일하게 하여, Cl3형 결정 및 Cl4형 결정을 수득하였다.
Cl3형 결정: 용매로서 2-부탄올 사용
Cl4형 결정: 용매로서 2-프로판올 사용
이렇게 하여 수득된 결정의 분말 X선 회절 패턴을 측정하였다. 결과를 도 7에 도시한다.
실시예 7(Su1형 결정 내지 Su3형 결정의 제조)
실시예 1 공정 1에서 제조한 화학식 I의 화합물(유리 형태)에, 당해 화합물과 황산의 몰 비가 1:1.1이 되도록 황산 수용액을 가하고, 이어서 물을 증발시켜 황산염을 수득하였다. 이렇게 하여 수득한 황산염을 피리딘에, 유리 형태로서 75mg에 상당하는 양/피리딘 1ml의 농도가 되도록 가하고, 이를 96웰 플레이트의 1웰에 넣고, 60℃로 가열하여 용해하고, 이어서 완만하게(1℃/시간) 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 72시간 동안 숙성시키고, 다음으로 석출된 Su1형 결정을 채취하였다.
이하에 나타내는 조건을 변경한 것 이외에는, 상기 방법과 동일하게 하여, Su2형 결정 및 Su3형 결정을 수득하였다.
Su2형 결정: 용매로서 니트로메탄 사용하고, 숙성 시간을 약 1시간
Su3형 결정: 용매로서 에탄올 사용하고, 숙성 시간을 약 1시간
이렇게 하여 수득된 결정의 분말 X선 회절 패턴을 측정하였다. 결과를 도 8에 도시한다.
실시예 8(Br1형 결정 내지 Br5형 결정의 제조)
실시예 1 공정 1에서 제조한 화학식 I의 화합물(유리 형태)에, 당해 화합물과 브롬화수소의 몰 비가 1:1.1이 되도록 브롬화수소를 함유하는 사이클로헥사논을, 유리 형태로서 75mg에 상당하는 양/사이클로헥사논 1ml의 농도가 되도록 가하고, 이를 96웰 플레이트의 1웰에 넣고, 60℃로 가열하여 용해하고, 이어서 완만하게(1℃/시간) 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 72시간 동안 숙성시키고, 다음으로 석출된 Br1형 결정을 채취하였다.
이하에 나타내는 조건을 변경한 것 이외에는, 상기 방법과 동일하게 하여, Br2형 결정 내지 Br5형 결정을 수득하였다.
Br2형 결정: 용매로서 에탄올 사용
Br3형 결정: 용매로서 아세토니트릴 사용하고, 숙성 시간을 약 1시간
Br4형 결정: 용매로서 테트라하이드로푸란(THF) 사용
Br5형 결정: 용매로서 1,2-디메톡시에탄 사용
이렇게 하여 수득된 결정의 분말 X선 회절 패턴을 측정하였다. 결과를 도 9에 도시한다.
실시예 9(Pho1형 결정 내지 Pho4형 결정의 제조)
실시예 1 공정 1에서 제조한 화학식 I의 화합물(유리 형태)에, 당해 화합물과 인산의 몰 비가 1:1.1이 되도록 인산 수용액을 가하고, 이어서 물을 증발시켜 인산염을 수득하였다. 이렇게 하여 수득한 인산염을 사이클로헥사논에, 유리 형태 로서 75mg에 상당하는 양/사이클로헥사논 1ml의 농도가 되도록 가하고, 이를 96웰 플레이트의 1웰에 넣고, 60℃로 가열하여 용해하고, 이어서 완만하게(1℃/시간) 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 1시간 동안 숙성시키고, 다음으로 석출된 Pho1형 결정을 채취하였다.
이하에 나타내는 조건을 변경한 것 이외에는, 상기 방법과 동일하게 하여, Pho2형 결정 내지 Pho4형 결정을 수득하였다.
Pho2형 결정: 용매로서 물 사용
Pho3형 결정: 용매로서 메탄올 사용
Pho4형 결정: 용매로서 2,2,2-트리플루오로에탄올 사용
이렇게 하여 수득된 결정의 분말 X선 회절 패턴을 측정하였다. 결과를 도 11에 도시한다.
실시예 10(Mal1형 결정 내지 Mal3형 결정의 제조)
실시예 1 공정 1에서 제조한 화학식 I의 화합물(유리 형태)에, 당해 화합물과 말레산의 몰 비가 1:1.1이 되도록 말레산 수용액을 가하고, 다음으로 물을 증발시켜 말레산염을 수득하였다. 이렇게 하여 수득한 말레산염을 에탄올에, 유리 형태로서 75mg에 상당하는 양/에탄올 1ml의 농도가 되도록 가하여, 이를 96웰 플레이트의 1웰에 넣고, 60℃로 가열하여 용해하고, 이어서 완만하게(1℃/시간) 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 1시간 동안 숙성시키고, 다음으로 석출된 Mal1형 결정을 채취하였다.
이하에 나타내는 조건을 변경한 것 이외에는, 상기 방법과 동일하게 하여, Mal2형 결정 및 Mal3형 결정을 수득하였다.
Mal2형 결정: 용매로서 에틸 아세테이트 사용
Mal3형 결정: 용매로서 아세톤 사용
이렇게 하여 수득된 결정의 분말 X선 회절 패턴을 측정하였다. 결과를 도 12에 도시한다.
실시예 11(Aca1형 결정 내지 Aca3형 결정의 제조)
실시예 1 공정 1에서 제조한 화학식 I의 화합물(유리 형태)에, 당해 화합물과 아세트산의 몰 비가 1:1.1이 되도록 아세트산을 함유하는 아세톤을, 유리 형태로서 75mg에 상당하는 양/아세톤 1ml의 농도가 되도록 가하고, 이를 96웰 플레이트의 1웰에 넣고, 60℃로 가열하여 용해하고, 이어서 완만하게(1℃/시간) 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 1시간 동안 숙성시키고, 다음으로 석출된 Aca1형 결정을 채취하였다.
이하에 나타내는 조건을 변경한 것 이외에는, 상기 방법과 동일하게 하여, Aca2형 결정 및 Aca3형 결정을 수득하였다.
Aca2형 결정: 용매로서 2-부탄올 사용
Aca3형 결정: 용매로서 에틸 아세테이트 사용
이렇게 하여 수득된 결정의 분말 X선 회절 패턴을 측정하였다. 결과를 도 13에 도시한다.
실시예 12(Tar1형 결정 및 Tar2형 결정의 제조)
실시예 1 공정 1에서 제조한 화학식 I의 화합물(유리 형태)에, 당해 화합물과 D-타르타르산의 몰 비가 1:1.1이 되도록 D-타르타르산 수용액을 가하고, 다음으로 물을 증발시켜 D-타르타르산염을 수득하였다. 이렇게 하여 수득한 D-타르타르산염을 사이클로헥사논에, 유리 형태로서 75mg에 상당하는 양/사이클로헥사논 1ml의 농도가 되도록 가하여, 이를 96웰 플레이트의 1웰에 넣고, 60℃로 가열하여 용해하고, 이어서 완만하게(1℃/시간) 5℃로 냉각시키고, 이 온도로 약 1시간 동안 숙성시키고, 다음으로 석출된 Tar1형 결정을 채취하였다.
이하에 나타내는 조건을 변경한 것 이외에는, 상기 방법과 동일하게 하여, Tar2형 결정을 수득하였다.
Tar2형 결정: 용매로서 메탄올 사용
이렇게 하여 수득된 결정의 분말 X선 회절 패턴을 측정하였다. 결과를 도 14에 도시한다.
실시예 13(Cl1형 결정의 제조)
참고예에서 제조한 화학식 I의 화합물(유리 형태) 76mg(0.127mmol)에, 농도 0.14mmol/ml의 염화수소를 함유하도록 37% 염산을 가한 아세톤 용액(1.0ml, 0.140mmol)을 가하였다(당해 화합물과 염화수소의 몰 비=1:1.1). 마그네틱바를 넣어 교반하면서, 1℃/분의 속도로 가열하여, 60℃에서 30분 동안 유지하였다. 이어 서 완만하게(1℃/시간) 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 72시간 동안 숙성시키고, 다음으로 석출된 Cl1형 결정을 채취하였다.
수득된 결정의 분말 X선 회절 패턴을 측정한 결과, 도 7에 나타낸 Cl1형 결정과 동일한 분말 X선 회절 패턴을 나타내었다.
실시예 14{Br4형 결정의 제조[스케일-업(scale-up)]}
참고예에서 제조한 화학식 I의 화합물(유리 형태) 82.7mg(0.139mmol)에, 농도0.14mmol/ml의 HBr를 함유하도록 48% 브롬화수소산을 가한 THF 용액(1.1ml, 0.154mmol)을 가하였다(당해 화합물과 HBr의 몰 비=1:1.1). 마그네틱바를 넣어 교반하면서, 1℃/분의 속도로 가열하여, 60℃에서 30분 동안 유지하여 브롬화수소산염을 용해시켰다. 이어서 완만하게(1℃/시간) 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 72시간 동안 숙성시키고, 다음으로 석출된 Br4형 결정을 채취하였다.
수득된 결정의 분말 X선 회절 패턴을 측정한 결과, 실시예 8에서 수득된 Br4형 결정과 동일한 분말 X선 회절 패턴을 나타내었다.
실시예 15(Mal2형 결정의 제조[스케일-업])
참고예에서 제조한 화학식 I의 화합물(유리 형태) 75.3mg(0.126mmol)에, 16.3mg의 말레산(순도 99%)을 에틸 아세테이트 1.004ml에 용해한 용액(0.140mmol)을 가하였다(당해 화합물과 말레산의 몰 비=1:1.1). 마그네틱바를 넣어 교반하면서, 1℃/분의 속도로 가열하고, 60℃에서 30분 동안 유지하여 말레산염을 용해시켰 다. 이어서 완만하게(1℃/시간) 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 72시간 동안 숙성시키고, 다음으로 석출된 Mal2형 결정을 채취하였다.
수득된 결정의 분말 X선 회절 패턴을 측정한 결과, 실시예 10에서 수득된 Mal2형 결정과 동일한 분말 X선 회절 패턴을 나타내었다.
측정방법 2 분말 X선 회절 측정
실시예 16 내지 18 및 실시예 24에 기재되어 있는 분말 X선 회절 패턴 측정 조건은 이하와 같다.
장치: 분말 X선 회절 장치 X' Pert-Pro-MPD[판알리티컬(PANalytical) 제조]
검출기: 어레이식 반도체 검출기 X' 셀러브레이터(Celerator)(가속기)
타깃: Cu 전자동 모노클로미터
전압: 40kV
전류: 40mV
슬릿: 발산(divergence) 1/2°
: 산란 1/2°
: 수광 0.15mm
스캔 속도: 2°/min
2θ범위: 3 내지 30°
실시예 16(Mal2형 결정의 합성 스케일-업)
말레산을 아세트산에틸에 용해하고 0.14mmol/ml의 농도로 제조하고, 이의 10ml을 참고예에서 제조한 화합물(I)(750mg, 1.25mmol)에 가하고, 이의 혼합물을 교반하면서 20℃에서 60℃까지 승온시켰다(승온 속도=1℃/min). 60℃에서 30분간 숙성한 후에, 60℃에서 5℃까지 55시간에 걸쳐 냉각시켰다(냉각 속도=1℃/h). 그대로 5℃에서 14시간 숙성한 후에 여과하고, 감압 건조시켜(실온, 24시간), 백색 결정을 수득하였다.
분말 X선 회절 패턴: 도 15
Figure 112008004452210-PCT00017
실시예 17(Cl5형 결정의 제조)
(테트라하이드로푸란 용매를 사용하는 방법: 제조방법 1)
염산을 테트라하이드로푸란으로 희석하고 0.14mmol/ml의 농도로 제조하여, 이의 10ml을 참고예에서 제조한 화합물(I)(유리 형태, 750mg, 1.25mmol)에 가하고, 이의 혼합물을 교반하면서 20℃에서 60℃까지 승온시켰다(승온 속도=1℃/min). 60℃에서 30분간 숙성한 후, 60℃에서 5℃까지 55시간에 걸쳐 냉각시켰다(냉각 속도=1℃/h). 그대로 5℃에서 14시간 숙성한 후에 여과하고, 감압 건조시켜(실온, 90시간), 백색 결정을 수득하였다(715mg).
분말 X선 회절 패턴의 결과를 각각 도 16에 도시한다.
또한, 주된 피크의 회절각 및 강도를 이하에 나타낸다.
Figure 112008004452210-PCT00018
상기 중, 특히 특징적인 피크는 8.2, 11.2, 12.4, 14.3, 15.6이고, 이 중에서는 8.2, 11.2, 14.3, 15.6이다.
Figure 112008004452210-PCT00019
(아세톤 용매를 사용하는 방법: 제조방법 2)
염산(5.92ml, 71.0mmol)을 아세톤(76.6ml)으로 희석하고 0.86mmol/ml의 농도로 제조하여, 이를 참고예에서 제조한 화합물(I)(유리 형태, 38.3g, 64.1mmol)의 아세톤 용액(433ml)에 가하고, 이의 혼합물을 교반하면서 20℃에서 60℃까지 승온시켰다(승온 속도=1℃/min). 60℃에서 30분간 숙성한 후, 60℃에서 5℃까지 5.5시 간에 걸쳐 냉각시켰다(냉각 속도=10℃/h). 그대로 5℃에서 6시간 숙성한 후에 여과하고, 감압 건조시켜(60℃, 수일간), 백색 결정을 수득하였다(36.23g). 이것은 분말 X선 회절 패턴의 측정으로 Cl5형을 나타내었다.
(함수 아세톤 결정 석출+빈용매 첨가법: 제조방법 3)
아세톤 23ml과 물 15ml을 혼합하고, 여기에 화합물(I)의 염산염(예를 들면, 화합물(I)(유리 형태)과 염화수소를 함유하는 디옥산 용액을 혼합한 후에 용매를 증류 제거함으로써 수득된다) 5.04g를 가하여, 65℃에서 가열 용해시켰다. 용해액을 가열하면서 여과하여, 여액에 아세톤 220ml을 40분에 걸쳐 적가하고, 이 도중에 종정 30mg를 가하였다. 수득된 슬러리를 10℃로 냉각시키고, 그대로 밤새 교반시킨 후, 결정을 여과하여 제거하여 냉각된 아세톤 30ml으로 세정하였다. 수득된 축축한 결정을 70℃에서 감압 건조시키고, 백색 결정성 고체로서 4.47g를 수득하였다(수율 88.7%). 이것은 분말 X선 회절 패턴의 측정으로 Cl5형을 나타내었다.
(아세톤 슬러리 현탁화법: 제조방법 4)
화합물(I)의 염산염 30.47g을 아세토니트릴 112.5ml과 물 37.5ml에 가하여 80℃에서 가열 용해시켰다. 30℃로 냉각시키고 아세톤 600ml을 적가하였다. 석출된 결정 슬러리를 10℃에서 밤새 교반하여, 원심분리기로 결정을 분리하여, 축축한 결정을 61.11g 수득하였다. 당해 축축한 결정의 X선 회절 패턴은 NW2형을 나타내었다. 당해 축축한 결정 10.75g(건조 중량 5.0g)을 아세톤 100ml에 현탁시키고, 25℃에서 밤새 교반하였다. 결정을 여과하여 제거하여 80℃에서 18시간 동안 감압 건조시키고, 백색 결정성 고체로서 4.63g 수득하였다. 당해 결정의 분말 X선 회절 패턴은 Cl5형을 나타내었다.
상기 방법에 의해 제조한 Cl5형 결정의 고체 NMR[장치명=브루커사 제조, AVANCE 400WB, 측정법=13C-CPTOSS법, MAS=6KHz]의 스펙트럼 데이터를 도 20, 적외선 스펙트럼(장치명=시마즈세사쿠쇼 제조 FTIR-8300, 측정법=염화칼륨법)의 데이터를 도 21에 도시한다.
실시예 18(Br5형 결정의 합성 스케일-업)
브롬화수소산을 1,2-디메톡시에탄으로 희석하고 0.14mmol/mL의 농도로 제조하고, 이의 10ml을 참고예에서 제조한 화합물(I)(750mg, 1.25mmol)에 가하고, 이의 혼합물을 교반하면서 20℃에서 60℃까지 승온시켰다(승온 속도=1℃/min). 60℃에서 30분간 숙성한 후에, 60℃에서 5℃까지 55시간에 걸쳐 냉각시켰다(냉각 속도=1℃/h). 그대로 5℃에서 14시간 숙성한 후에 여과하여, 감압 건조시켜(실온, 114시간), 백색 결정을 수득하였다(803mg).
분말 X선 회절 패턴: 도 17
Figure 112008004452210-PCT00020
측정방법 3 분말 X선 회절 측정
실시예 19 내지 23에 기재되어 있는 분말 X선 회절 패턴 측정 조건은 이하와 같다.
장치: 분말 X선 회절 장치 X'Pert-Pro-MPD(판알리티컬 제조)
검출기: 어레이식 반도체 검출기 X'가속기
타깃: Cu 전자동 모노클로미터
전압: 40kV
전류: 55mV
슬릿: 발산 1/2°
: 산란 1/2°
: 수광 0.15mm
2θ범위: 5 내지 40°
실시예 19(NW1형 및 N1형 결정의 제조)
화합물(I)의 염산염 20g을 75vol.% 아세토니트릴/물 혼합액(혼합전의 아세토니트릴(vol):물(vol)=75:25) 100ml에 현탁시키고, 70℃로 가열하여, 균일하게 하였다. 당해 용액을 30℃까지 냉각시킨 후, 아세토니트릴 500ml을 적가하여, 10℃에서 하룻밤 교반하였다. 결정을 슬러리로부터 분리하고, NW1형인 축축한 결정을 32.79g 수득하였다. 이를 80℃에서 18시간 동안 감압 건조시키고, 화합물(I)의 염 산염(N1형)을 백색 결정성 고체로서 16.93g 수득하였다.
분말 X선 회절 패턴: 도 22 및 도 23
실시예 20(NW2형 및 N2형 결정의 제조)
화합물(I)의 염산염 10g을 75vol.% 아세토니트릴/물 혼합액 50ml에 현탁시키고, 70℃로 가열하여, 균일하게 하였다. 당해 용액을 30℃까지 냉각시킨 후, 아세톤 200ml을 적가하여, 10℃에서 하룻밤 교반하였다. 결정을 슬러리로부터 분리하고, NW2형인 축축한 결정을 19.20g 수득하였다. 80℃에서 18시간 동안 감압 건조시키고, 화합물(I)의 염산염(N2형)을 백색 결정성 고체로서 8.77g 수득하였다.
분말 X선 회절 패턴: 도 25 및 도 26
고체 NMR(장치명=브루커사 제조, AVANCE 400WB, 측정법=13C-CPTOSS법, MAS=6KHz) 스펙트럼의 데이터를 도 28, 적외선 스펙트럼(장치명=시마즈세사쿠쇼 제조 FTIR-8300, 측정법=염화칼륨법)의 데이터를 도 29에 도시한다.
실시예 21(N3형 결정의 제조)
방법 1 염산염으로부터 도출하는 방법
화합물(I)의 염산염 2g을 92.5vol% 아세토니트릴/물 혼합액 50ml에 현탁시키고 10℃에서 24시간 동안 교반하였다. 결정을 슬러리로부터 분리하여 NW2형인 축축한 결정을 수득하였다. 80℃에서 18시간 동안 감압 건조시켜 화합물(I)의 염산염(N3형)을 백색 결정성 고체로서 0.52g 수득하였다.
방법 2 유리 형태로부터 도출하는 방법
화합물(I) 429mg을 아세토니트릴 8ml에 가하여 교반하고, 60℃에서 가열 용해시켰다. 여기에 물 0.8ml을 가하고, 이어서 6N 염산 수용액 0.12ml을 가하였다. 실온까지 냉각시키고, 석출된 고체를 분리하여 아세토니트릴 2ml로 세정하였다. 결정을 60℃에서 감압 건조시켜 화합물(I)의 염산염(N3형)을 백색 결정성 고체로서 212mg 수득하였다.
분말 X선 회절 패턴: 도 30
실시예 22(NW4형 및 N4형 결정의 제조)
화합물(I)의 염산염 2g을 아세토니트릴 60ml에 현탁시키고, 10℃에서 24시간 동안 교반하였다. 결정을 슬러리로부터 분리하여, NW4형인 축축한 결정을 수득하였다. 80℃에서 18시간 동안 감압 건조시켜 화합물(I)의 염산염(N4형)을 백색 결정성 고체로서 0.73g 수득하였다.
분말 X선 회절 패턴: 도 32 및 도 33
실시예 23(NW5형 및 N5형 결정의 제조)
화합물(I)의 염산염 7g을 60vol% 아세토니트릴/물 50ml에 현탁시키고, 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 결정을 슬러리로부터 분리하여 NW5형인 축축한 결정을 수득하였다. 80℃에서 18시간 동안 감압 건조시켜 화합물(I)의 염산염(N5형) 을 백색 결정성 고체로서 2.11g 수득하였다.
분말 X선 회절 패턴: 도 35 및 도 36
실시예 24(Cl6, Cl7, Cl8, Ca1, Ca2, Ca3, Ca4, Ms1, Ms2, Ms3, Ms4, Ms5, L-Tar1, L-Tar2형 결정의 제조)
표 1 기재의 산과 용매를 사용하여, 0.14mmol/ml의 산 용액을 제조하였다. 당해 용액 6.7ml을 참고예에서 제조한 화합물(I)(500mg, 0.837mmol)에 가하여, 교반하면서 20℃에서 60℃까지 승온시켰다(승온 속도=1℃/min). 60℃를 30분 동안 유지한 후, 60℃에서 5℃까지 11시간에 걸쳐 냉각시켰다(냉각 속도=5℃/h). 5℃를 11시간 동안 유지한 후, 여과하여, 감압 건조시켜(실온, 48시간 이상) 결정을 수득하였다.
Figure 112008004452210-PCT00021
분말 X선 회절 패턴: 도 38 내지 도 51
이하에 1H-NMR 측정의 결과를 나타낸다.
(Ca4형 결정)
Figure 112008004452210-PCT00022
시험예
본 발명의 효과에 관해서 이하의 시험예에서 설명한다. 시험예 4에 의해, 열역학적으로 안정적인 결정형을 확인하고, 시험예 5에 의해, 화학적으로 안정적인 결정형을 확인하였다. 또한, 시험예 6에 의해, 상대습도에 의존하지 않고 안정적인 결정형을, 시험예 7에 의해 흡습성이 낮은 결정형을 확인하였다.
시험예 4 시차 주사 열량 측정(Differential scanning calorimetry: DSC)
(1) 측정방법, 조건
상기에서 수득된 각 결정(A형, Br4형, Cl5형, Br5형)의 시료 1 내지 5mg를 칭량하여, 알루미늄팬내에 밀봉하여, 하기의 조건으로 시차 주사 열량 측정을 실시하였다.
대조군: 빈 알루미늄 팬
샘플링 시간: 0.2sec
범위: 25 내지 350℃
가열 시간: 10 또는 20℃/min
결과를 도 2(A 형), 도 10(Br4형), 도 18(Cl5형), 도 19(Br5형)에 도시한다.
Cl5형은 255℃(250 내지 260℃), Br5형은 226℃(221 내지 231℃) 부근의 고온에 DSC상의 융점이 있다.
시험예 5 보존 안정성 시험
Cl5형 결정, Br5형 결정, A형 결정에 관해서, 하기의 조건으로 보존한 후에, 시료중의 불순물의 양을 비교하였지만, 가온에 의한 불순물의 증가는 확인되지 않았다.
기간: 4주간
온도/습도: 40℃/75% 상대 습도·개방
60℃/개방
실온/기밀(대조군)
시험예 6 상대 습도 제어하에서의 분말 X선 회절 측정
Cl5형 결정, Mal2형 결정에 관해서, 하기의 조건으로 분말 X선 회절 측정하여, 건조-습기 사이의 회절 패턴을 비교하였지만 어느 결정도 차이는 없었다.
건조 조건(dry): 시료를 50℃에서 감압 건조시키면서 측정
습기 조건(wet): 85%의 상대 습도하에서 측정
분말 회절 장치: (주)리가쿠 RINT2100S(및 동 장치용의 온도 및 습도 결부)
습도 콘트롤러: 신에이(주)(Shinei Co., Inc.) SRH-1R
시험예 7 수증기 흡착 등온선의 작성
Cl5형 결정, Mal2형 결정, 각 50mg을 칭량하여, 50℃에서 하룻밤 진공 건조시킨 후, 25℃의 항온하에 전자동 수증기 흡착 측정 장치{BELSORP-18: 니혼벨사(BEL Japan, Inc.)]로 결정의 수분 흡착량을 측정하였다[참조: Mitsuiki et al., J. Agric. Food Chem., vol.46, N0.9, Page 3528-34, 1998].
Cl5형 결정, Mal2형 결정은, 상대습도 100% 하에서도 수분 흡착량이 4% 이하로 적었다.
시험예 8 시차 주사 열량 측정(Differential scanning calorimetry: DSC)
(1) 측정방법, 조건
상기에서 수득된 각 결정(N1 내지 N5형, Cl6 내지 Cl8형, Ms1형)의 시료 1 내지 5mg를 칭량하여, 알루미늄팬내에 밀봉하여, 하기의 조건으로 시차 주사 열량 측정을 실시하였다.
대조군: 빈 알루미늄팬
샘플링 시간: 0.2sec
범위: 40 내지 300℃
가열 시간: 0 또는 20℃/min
결과를 도 24(N1형), 도 27(N2형), 도 31(N3형), 도 34(N4형), 도 37(N5형), 도 52(Cl6형), 도 53(Cl7형), 도 54(Cl8형), 도 55(Ms1형)에 도시한다.

Claims (41)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 결정.
    화학식 I
    Figure 112008004452210-PCT00023
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, A형 결정, B형 결정, D형 결정, E형 결정 또는 F형 결정인 결정.
    Figure 112008004452210-PCT00024
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Cl1형 결정, Cl2형 결정, Cl3형 결정, Cl4형 결정 또는 Cl5형 결정인 결정.
    Figure 112008004452210-PCT00025
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, NW1형 결정, NW2형 결정, NW4형 결정, NW5형 결정, N1형 결정, N2형 결정, N3형 결정, N4형 결정, N5형 결정, Cl6형 결정, Cl7형 결정 또는 Cl8형 결정인 결정.
    Figure 112008004452210-PCT00026
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 황산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Su1형 결정, Su2형 결정 또는 Su3형 결정인 결정.
    Figure 112008004452210-PCT00027
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Br1형 결정, Br2형 결정, Br3형 결정, Br4형 결정 또는 Br5형 결정인 결정.
    Figure 112008004452210-PCT00028
  7. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 인산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Pho1형 결정, Pho2형 결정, Pho3형 결정 또는 Pho4형 결정인 결정.
    Figure 112008004452210-PCT00029
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 말레산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Mal1형 결정, Mal2형 결정 또는 Mal3형 결정인 결정.
    Figure 112008004452210-PCT00030
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 아세트산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Aca1형 결정, Aca2형 결정 또는 Aca3형 결정인 결정.
    Figure 112008004452210-PCT00031
  10. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 D-타르타르산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Tar1형 결정 또는 Tar2형 결정인 결정.
    Figure 112008004452210-PCT00032
  11. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 L-타르타르산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, L-Tar1형 결정 또는 L-Tar2형 결정인 결정.
    Figure 112008004452210-PCT00033
  12. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Ms1형 결정, Ms2형 결정, Ms3형 결정, Ms4형 결정 또는 Ms5형 결정인 결정.
    Figure 112008004452210-PCT00034
  13. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 시트르산염의 결정이, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 하기의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는, Ca1형 결정, Ca2형 결정, Ca3형 결정 또는 Ca4형 결정인 결정.
    Figure 112008004452210-PCT00035
  14. 제1항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 8.2, 11.2, 14.3, 15.6의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는 결정.
  15. 제1항에 있어서, 도 20의 13C-NMR 스펙트럼을 갖는 결정.
  16. 제1항에 있어서, 도 21의 적외선 스펙트럼을 갖는 결정.
  17. 제14항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 결정이 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정인 결정.
  18. 제1항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 6.4, 9.3, 12.9, 15.3의 회절각(2θ)에 피크를 나타내는 결정.
  19. 제1항에 있어서, 도 28의 13C-NMR 스펙트럼을 갖는 결정.
  20. 제1항에 있어서, 도 29의 적외선 스펙트럼을 갖는 결정.
  21. 제18항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 결정이, 화학식 I의 화합물의 염산염의 결정인 결정.
  22. 화학식 I의 화합물을, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아밀 알코올, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 디클로로메탄, 디에틸 에테르 및 피리딘으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 제2항에 따르는 결정의 제조방법.
  23. 화학식 I의 화합물의 염산염을, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 디에틸 에테르, 니트로메탄, 1,2-디메톡시에탄, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 4-트리플루오로메틸 톨루엔 및 피리딘으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 제3항 또는 제4항에 따르는 결정의 제조방법.
  24. 화학식 I의 화합물의 황산염을, 메탄올, 에탄올, 1,2-에탄디올, 아세톤, 니트로메탄, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 사이클로헥사논, n-헵탄, 테트라하이드로푸란 및 피리딘으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 제5항에 따르는 결정의 제조방법.
  25. 화학식 I의 화합물의 브롬화수소산염을, 물, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 디이소프로필 에테르, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 사이클로헥사논 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 제6항에 따르는 결정의 제조방법.
  26. 화학식 I의 화합물의 인산염을, 물, 메탄올, 프로판올, 아세톤, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 니트로메탄, 디클로로메탄, 2,2,2-트리플루오로에탄올, N,N-디메틸 아세토아미드, 사이클로헥사논, n-헵탄, 테 트라하이드로푸란 및 피리딘으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, O 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 제7항에 따르는 결정의 제조방법.
  27. 화학식 I의 화합물의 말레산염을, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄 및 니트로메탄으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 제8항에 따르는 결정의 제조방법.
  28. 화학식 I의 화합물의 아세트산염을, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 니트로메탄으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 제9항에 따르는 결정의 제조방법.
  29. 화학식 I의 화합물의 D-타르타르산염을, 메탄올, 아세톤, 1,2-디메톡시에탄, 니트로메탄 및 사이클로헥사논으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 제10항에 따르는 결정의 제조방법.
  30. 화학식 I의 화합물의 L-타르타르산염을, 아세톤, 1,2-디메톡시에탄으로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 제11항에 따르는 결정의 제조방법.
  31. 화학식 I의 화합물의 메탄설폰산염을, 메탄올, 아세톤, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 및 3급-부틸메틸 에테르로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 제12항에 따르는 결정의 제조방법.
  32. 화학식 I의 화합물의 시트르산염을, 아세톤, 1,2-디메톡시에탄, 부탄올 및 프로판올로부터 선택된 용매 중에서 가열한 후, 0 내지 30℃로 냉각시킴을 특징으로 하는 제13항에 따르는 결정의 제조방법.
  33. 화학식 I의 화합물과 아세톤을 포함하는 혼합물에, 염화수소를 가함을 특징으로 하는 제14항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 결정의 제조방법.
  34. 화학식 I의 화합물의 염산염을, 아세톤과 물을 포함하는 용매 중에서 가열한 후에 아세톤 용매를 가하여, 냉각시킴을 특징으로 하는 제14항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 결정의 제조방법.
  35. 화학식 I의 화합물의 염산염과, 아세톤, 물, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2 이상의 용매를 혼합하여, 현탁 용액을 수득함을 특징으로 하는 제14항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 결정의 제조방법.
  36. 화학식 I의 화합물의 염산염을, 아세토니트릴과 물을 포함하는 용매 중에서 가열한 후에 아세톤 용매를 가하여, 냉각시킴을 특징으로 하는 제18항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 결정의 제조방법.
  37. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 결정을 함유하는 의약 조성물.
  38. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 결정을 함유하는 α4 인테그린 저해제.
  39. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 결정을 유효성분으로 하는 α4 인테그린 의존성의 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제.
  40. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 결정을 유효성분으로 하는 류머티즘성 관절염, 염증성 장질환, 전신성 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이, 이식 거절 중 어느 하나의 치료제 또는 예방제.
  41. 화학식 I의 화합물의 염산염, 브롬화수소산염 또는 말레산염.
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