KR101445114B1

KR101445114B1 - 디하이드로프테리디논 유도체의 트리하이드로클로라이드 형태 및 제조방법

Info

Publication number: KR101445114B1
Application number: KR1020087021673A
Authority: KR
Inventors: 맛티아스 그로에르트; 귄터 린츠; 롤프 슈미트; 페터 지거
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2006-02-08
Filing date: 2007-02-07
Publication date: 2014-09-29
Also published as: TW200738716A; CN102093360B; SG169397A1; EP2543669A3; US8664222B2; US20120214995A1; JP2009526017A; HK1127772A1; IL236736A0; BRPI0707604A2; NO20082610L; BRPI0707604A8; EP2543669A2; KR101462879B1; EA015389B1; WO2007090844A8; ECSP088589A; US8188086B2; PE20110100A1; IL193217A0

Abstract

본 발명은 디하이드로프테리디온 유도체의 특정 염, 즉 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염, 물을 갖는 수화물 형태의 이의 결정화물, 이의 제조방법, 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도에 관한 것이다.

디하이드로프테리디논 유도체, N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드, 트리하이드로클로라이드 염, 수화물 형태, 결정화물

Description

디하이드로프테리디논 유도체의 트리하이드로클로라이드 형태 및 제조방법{Trihydrochloride forms of a dihydropteridinone derivative and processes for preparation}

본 발명은 디하이드로프테리디온 유도체의 특정 염, 즉 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염, 이의 무수 형태, 물을 갖는 수화물 형태의 이의 결정화물, 이의 제조방법, 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도에 관한 것이다.

발명의 배경

다수의 디하이드로프테리디온 유도체는 선행 기술에서 이미 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 03/020722호 및 제WO 2004/076454호는 특정 세포 주기 키나제의 활성과 관련되며 과도한 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한 디하이드로프테리디온 유도체, 이의 제조방법, 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도를 기재한다.

N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4- [[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물 및 이의 제조방법은 구체적으로 국제 공개공보 제WO 2004/076454호에 기재되어 있다.

그러나, 위에서 언급한 특허 출원은 본원에 예시된 화합물 중의 어느 하나의 임의의 특정 염 형태 또는 결정 형태도 기재하지 않는다.

당해 문헌에 기재되고 상기에 언급된 디하이드로프테리디논 유도체의 약리학적으로 유용한 특성이 약제학적 조성물로서 당해 화합물의 유효한 용도에 대한 기본적인 전제 조건을 구성하지만, 활성 물질은 어떤 경우에도 약물로서 사용하기 위해 허용되도록 추가의 요건을 만족시켜야 한다. 이러한 변수는 활성 물질의 물리화학적인 특성과 크게 연관된다. 따라서, 환자에게 투여하기 위해 편리하게 제형화될 수 있으며, 엄격한 약제학적 요건 및 세목을 충족시키기 위해 순수하고 고결정성인 활성 물질의 신규한 염 및 결정성 형태가 계속 요구되고 있다.

바람직하게는, 이러한 화합물은 용이하게 형성되며 유리한 부피(bulk) 특성을 가져야 한다. 유리한 부피 특성의 예는 건조 시간, 여과성, 용해도, 고유 용해율, 일반적인 안정성, 특히 열 안정성, 및 흡습성이 있다.

사용되는 약제학적 조성물에서 파단 생성물의 부재가 또한 유리한데, 이는 파단 생성물이 약제학적 조성물에 존재하는 경우, 약제학적 제형에 존재하는 활성 물질의 함량이 특정된 것보다 낮을 수 있기 때문이다.

조절되는 또 다른 임계 변수는 흡습성인데, 이는 수분의 흡수가 물의 흡수에 의해 야기되는 증가된 중량의 결과로서 약제학적 활성 물질의 함량을 감소시키기 때문이다. 수분을 흡수하는 경향이 있는 약제학적 조성물은, 예를 들면, 적합한 건조제를 첨가하거나 수분으로부터 보호되는 환경에서 약물을 저장함으로써 저장 동안에 수분으로부터 보호되어야 한다. 또한, 수분의 흡수는 약제학적 물질이 어떠한 방식으로든 수분으로부터 보호되지 않는 환경에 노출되는 경우 제조 동안에 약제학적 활성 물질의 함량을 감소시킬 수 있다. 따라서, 바람직하게는, 약제학적 활성 물질의 흡습성은 충분히 특징화되어야 하며, 가능하게는 또한 안정화되어야 한다.

활성 물질의 결정 변경이 제제의 재생 가능한 활성 물질 함량에 중요하므로, 결정성 형태로 존재하는 활성 물질의 임의의 존재하는 다형을 가능한 한 명료하게 할 필요가 있다. 활성 물질의 상이한 다형 변경이 존재하는 경우, 물질의 결정성 변경이 이후에 이로부터 제조된 약제학적 제제에서 변하지 않도록 주의해야 한다. 달리, 이는 약물의 재생 가능한 효능에 대해 해로운 효과를 가질 수 있다. 이러한 배경에 대하여, 단지 약간의 다형을 특징으로 하는 활성 물질이 바람직하다.

결정 격자에서 유기 용매의 감소된 수준은 또한 용매의 함수로서 수용자(recipient)에 대한 부분적으로 잠재적인 용매 독성으로 인해 유리하다.

제형의 선택 또는 제조 공정의 선택에 따라 특정 상황하에 예외적인 중요성이 있을 수 있는 또 다른 기준은 활성 물질의 용해도이다. 예를 들면, 약제학적 용액이 제조되는 경우(예를 들면, 주입용으로), 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 용매 속에서 충분히 가용성이어야 한다는 것이 필수적이다. 경구 투여되는 약물의 경우, 일반적으로 활성 물질이 충분히 가용성이고 생체 이용성이어야 한다는 것이 매우 중요하다.

추가로, 이러한 화합물의 제조방법은 편리하게는 상업적인 규모로 수행될 수 있어야 한다.

따라서, 제한적이지 않게, 조절될 필요가 있는 변수의 예는 다양한 환경 조건하에 출발 물질의 안정성, 약제학적 제형의 제조 동안의 안정성, 및 약물의 최종 조성물에서의 안정성이다.

따라서, 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용되는 약제학적 활성 물질은 모든 종류의 환경 조건하에서도 보증되는 높은 안정성을 가져야 한다.

따라서, 본 발명의 과제는 높은 약리학적 효능을 특징으로 할 뿐만 아니라 위에서 언급한 물리화학적 요건을 가능한 한 충분히 만족시키는 약제학적 활성 물질을 제공하는 것이다.

발명의 요약

놀랍게도, 위에서 언급한 과제가 유리 염기 형태의 화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염 및 결정성 트리하이드로클로라이드 수 화물 형태에 의해 해결되는 것으로 밝혀졌습니다.

N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염 및 결정성 트리하이드로클로라이드 수화물 형태는 당해 화합물의 유리 염기 및 무수 형태에 비하여 수많은 이점을 제공한다. 따라서, 무수 형태에 비하여, 결정성 트리하이드로클로라이드 수화물 형태는, 예를 들면, 주위 조건하에 안정성 이점을 나타낸다.

추가로, 염기 염과 비교하는 경우, 트리하이드로클로라이드 염은 트리하이드로클로라이드가 유리 염기보다 훨씬 더 가용성인 수중 용해도의 이점을 나타낸다.

최종적으로, 그 밖의 공통 염 형태 빌더(builder)와 비교하는 경우, 트리하이드로클로라이드 염 형태는 당해 염 형태의 합성의 수율, 순도 및 재생성에 관한 한 이점을 나타내기도 한다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 목적은 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염 형태이다.

본 발명의 추가의 목적은 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 무수 형태이다.

본 발명의 추가의 목적은 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 결정성 트리하이드로클로라이드 수화물 형태이다.

본 발명의 추가의 목적은 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 결정성 트리하이드로클로라이드 3수화물 형태이다.

본 발명의 추가의 목적은 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 개선된 제조공정이다.

본 발명의 추가의 목적은 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 제조공정이다.

본 발명의 추가의 목적은 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염, 결정성 트리하이드로클로라이드 수화물 형태 또는 결정성 트리하이드로클로라이드 3수화물 형태와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 추가의 목적은 과도한 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하거나 과도한 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 방법에서, N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염, 결정성 트리하이드로클로라이드 수화물 형태 또는 결정성 트리하이드로클로라이드 3수화물 형태의 용도이다.

도면의 간단한 설명

도 1은 X선 공급원(CuKα 방사선, λ = 1.54056Å, 40kV, 40mA)으로서 Cu 애노드 및 위치 감지 탐지기(OED)가 갖추어진 브루커(Bruker) D8 진행된-회절계를 사용하여 기록된, N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 결정성 트리하이드로클로라이드 염의 X선 분말 회절도를 나타낸다.

도 2는 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 결정의 광학(light) 현미경 사진을 나타낸다.

도 3은 DSC를 사용하여 기록되고 피크 개시(가열 속도: 10℃/min)에 의해 평가된, N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 융점(DSC/TG) 측정 및 열분석을 나타낸다. 소정의 값은 메틀러 톨레도(Mettler Toledo)에 의해 제조된 DSC 821e를 사용하여 측정된다.

위에서 이미 언급한 바와 같이, N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물 및 이의 제조방법은 구체적으로 제WO 2004/076454호에 기재되어 있다. 따라서, 당해 화합물의 제조방법에 대한 세목의 경우, 상기 특허 출원을 참고한다.

당해 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법에 대해서는, 다음 공정을 참고한다.

사용된 약어.

TLC 박층 크로마토그라피

DSC 시차 주사 열량계

TG 열중량분석

출발 물질인 트랜스-4-아미노사이클로헥사놀(10), 3-메톡시-4-니트로벤조산(2), N-(사이클로프로필메틸)피페라진(12c), 및 4-아세트아미도-사이클로헥사논(18)은 시판되는 공지된 화합물이다.

당해 공정은 다음 단계를 포함하는 수렴 공정이다:

(i) 화학식 15c의 화합물의 합성,

(ii) 화학식 16의 화합물의 합성 및

(iii) 화학식 15c의 화합물과 화학식 16의 화합물과의 반응.

화학식 15c

화학식 16

상기에서, 화학식 15c의 화합물의 합성 및 화학식 16의 화합물의 합성을 기재한다.

(i) 화학식 15c의 화합물의 합성

3-메톡시-4-니트로벤조산 2 260g(1.32mol)을 톨루엔 1.5ℓ에 위치시킨다. 톨루엔 300㎖를 증류제거한다. 디메틸포름아미드 5㎖를 잔류물에 첨가하고, 티오닐 클로라이드 123㎖(1.7mol)를 여기에 적가한다. 반응 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 회전 증발기를 사용하여 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 500㎖에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 1.5ℓ 및 30% 탄산칼륨 용액 1.38ℓ 중 트랜스-4-아미노사이클로헥사놀 10 202g(1.33mol)의 현탁액에 적가하여, 온도를 5℃ 내지 13℃에서 유지시킨다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 5ℓ 탈염수(demineralised water)를 첨가한다. 침전물을 흡인 여과한 다음, 탈염수로 세척한다. 고형분을 순환 공기 건조기에서 70℃에서 건조시킨다. 생성물 11 380g(이론치의 98%)을 수득한다.

TLC(메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1) R_f = 0.47

미분된 염화루테늄(III) 수화물 1g을 아세토니트릴 1.8ℓ 중 화합물 11 185g(0.63mol) 및 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 234g에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 감압하에 아세토니트릴 1.6ℓ를 증발시켜 제거한다. 탈염수 1.5ℓ를 잔류물에 첨가하고, 현탁액을 5℃로 냉각시킨다. 침전물을 흡인 여과한 다음, 다량의 탈염수로 세척한다. 고형분을 순환 공기 건조기에서 70℃에서 건조시킨다. 생성물 13 168g(이론치의 91%)을 수득한다.

TLC(메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1) R_f = 0.64

톨루엔 중 생성물 13 112g(383mmol), N-(사이클로프로필메틸)피페라진 12c 108g(770mmol) 및 메탄설폰산 4.5㎖를 물 분리기를 사용하여 3시간 동안 환류시킨다(물 약 76㎖를 분리시켜 제거한다). 감압하에 톨루엔 900㎖를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에탄올 1.2ℓ에 현탁시킨다. 수소화붕소나트륨 15g을 1시간내에 15℃ 내지 25℃의 온도에서 당해 현탁액에 뱃치식으로 첨가한다. 당해 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 또 다른 수소화붕소나트륨 4g을 첨가한다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한다. 감압하에 에탄올 650㎖를 증발시켜 제거한다. 탈염수 2ℓ 및 사이클로헥산 300㎖를 첨가한다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 현탁액을 흡인 여과한다. 잔류물을 1N 염산에 용해시킨다. 활성탄 5g을 첨가하고, 혼합물을 흡인 여과한다. 3급-부틸메틸에테르 400㎖를 여액에 첨가하고, 암모니아 용액을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 이를 4℃로 냉각시키고, 침전물을 흡인 여과한 다음, 탈염수로 세척한다. 잔류물을 3급-부틸메틸에테르 400㎖에 환류시킨다. 이를 냉각시킨 다음, 고형분을 흡인 여과하고, 3급-부틸메틸에테르로 세척한다. 60℃에서 순환 공기 건조기에서 건조시킨 후, 생성물 14c 73g(이론치의 46%)을 수득한다.

TLC(메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1) R_f = 0.2

대안으로, 화합물 14c는 다음 방법으로 제조될 수도 있다.

톨루엔 175㎖ 중 4-아세트아미도-사이클로헥사논 18 22g(142mmol), N-사이클로프로필메틸피페라진 12c 39.7g(283mmol) 및 메탄설폰산 0.71㎖를 물이 더 이상 침전되지 않을 때까지 물 분리기를 사용하여 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 50℃에서 에탄올 175㎖를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 20℃로 냉각시킨다. 수소화붕소나트륨 5.37g(142mmol)을 철저히 교반하면서 뱃치식으로 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한다. 4N 염산 200㎖를 반응 혼합물에 적가한다. 감압하에 용매 200㎖를 증발시켜 제거한다. 포화 탄산칼륨 용액 100㎖ 및 메틸이소부틸케톤 200㎖를 잔류물에 첨가한다. 2상 혼합물을 철저히 교반하면서 5℃로 냉각시킨다. 생성물을 흡인 여과한 다음, 메틸이소부틸케톤 90㎖에서 환류 온도에서 용해시킨다. 활성탄을 첨가한 후, 고온으로 여과한다. 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 흡인 여과하여 제거한다. 건조시킨 후, 트랜스 화합물 19 16.2g(이론치의 41%)을 수득한다.

TLC(메틸렌 클로라이드/에탄올/암모니아 = 9:1:0.1) R_f = 0.39

24% 염산 500㎖ 중 생성물 19 44g(157mmol)의 용액을 6시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 이소프로판올 700㎖로부터 결정화한다. 침전물을 흡인 여과한 다음, 3급-부틸메틸에테르로 세척하고, 진공 건조 컵보드에서 60℃에서 건조시킨다. 생성물 20 54.7g을 트리하이드로클로라이드로서 수득한다(물 5% 함유).

3-메톡시-4-니트로벤조산 2 33g(90.4mmol)을 톨루엔 80㎖에 현탁시킨다. 디메틸포름아미드 0.5㎖ 및 티오닐 클로라이드 16g(134mmol)을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 용액을 감압하에 증발시켜 농축시키고, 조악한 산 클로라이드를 테트라하이드로푸란 50㎖에 용해시킨다. 용액을 빙욕에서 냉각시키면서 테트라하이드로푸란 150㎖ 중 트리하이드로클로라이드 20 18.7g(94.9mmol, 95%) 및 디이소프로필에틸아민 49g(397mmol)의 현탁액에 적가한다. TLC를 사용하여 반응이 완결됨을 검사한다. 반응이 종료된 후, 물을 현탁액에 첨가하고, pH를 수산화나트륨 용액을 첨가하여 10으로 조절한다. 유기 상을 분리시켜 제거하고, 포화 식염수로 세척한다. 합한 수성 상을 테트라하이드로푸란으로 1회 추출한다. 합한 유기 상을 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 3급-부틸메틸에테르 300㎖에서 환류시킨다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 침전물을 흡인 여과한다. 45℃에서 진공 건조 컵보드에서 건조시킨 후, 생성물 14c 31.3g(이론치의 83%)을 수득한다.

메탄올 700㎖ 및 디메틸포름아미드 145㎖ 중 생성물 14c 72.5g(174mmol)의 용액을 20℃의 온도 및 수소 압력 50psi에서 라니 니켈 10g의 존재하에 수소화한다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 메탄올을 감압하에 증발시킨다. 탈염수 500㎖를 잔류물에 첨가하고, 현탁액을 5℃로 냉각시킨다. 침전물을 흡인 여과한 다음, 탈염수로 세척한다. 60℃에서 순환 공기 건조기에서 건조시킨 후, 생성물 15c 60.5g(이론치의 90%)을 수득한다.

TLC(메틸렌 클로라이드/에탄올/암모니아 = 9:1:0.1) R_f = 0.58

(ii) 화학식 16의 화합물의 합성

2-클로로-7-에틸-7,8-디하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-(7R)-6(5H)-프테리디논 16 의 합성은 일반적으로 참고로 제WO 2004/076454호에 기재되어 있다.

본 발명은 2-클로로-7-에틸-7,8-디하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-(7R)-6(5H)-프테리디논 16 의 합성에 대한 대안의 경로를 제공하며, 이는 다음에 기재된다.

다음 출발 물질은 공지되어 있으며 시판된다: (R)-2-아미노-부티르산 21 및 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 5 .

메탄올 150㎖ 중 (R)-2-아미노-부티르산 21 25g(242mmol) 및 트리메틸오르토포르메이트 32㎖(290mmol)의 현탁액을 50℃로 가열한다. 동일한 온도에서, 티오닐클로라이드 26.5㎖(364mmol)를 30분내에 첨가한다. 가스의 방출하에 온도가 60℃로 증가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 메탄올 125㎖를 증류시켜 제거하고, 톨루엔 100㎖를 첨가한다. 용매 75㎖를 증류시켜 제거한다. 톨루엔 175㎖ 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 77g(364mmol)의 현탁액을 60℃에서 반응 혼합물에 첨가한다. 아세톤 22㎖를 40℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 냉각하에 암모니아(25%) 73㎖를 첨가한다. 탈염수 50㎖를 첨가한 후, 혼합물을 50℃로 가열한다. 유기 상을 분리시키고, 탈염수로 세척한다. 에탄올 중 염화수소 10몰랄 용액 24㎖를 첨가한다. 용매 125㎖를 증류시켜 제거한다. 테트라하이드로푸란 175㎖를 첨가하고, 현탁액을 2℃로 냉각시킨다. 현탁액을 흡인 여과한 다음, 냉각 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 50℃에서 진공 건조 오븐에서 건조시킨 후, 하이드로클로라이드로서 생성물 22 42.9g(이론치의 90%)을 수득한다.

50% 수성 수산화나트륨 용액 9.3㎖를 사이클로헥산 60㎖ 및 탈염수 60㎖ 중의 하이드로클로라이드 22 33.3g(170mmol)의 교반된 혼합물에 첨가한다. 수성 상을 분리시키고, 유기 상을 사이클로헥산 230㎖ 중 화합물 5 30g(155mmol) 및 탄산수소나트륨 52g(619mmol)의 환류시킨 현탁액에 적가한다. 현탁액을 물 분리기를 사용하여 5시간 동안 환류시켜 형성된 물을 제거한다. 용매 75㎖를 증류시켜 제거한다. 75℃에서, 현탁액을 흡인 여과하여 염을 제거한다. 용매를 증류시킨다. 잔류물을 2-프로판올 240㎖에 용해시키고, 용매 90㎖를 다시 증류시킨다. 용액을 서서히 2℃로 냉각시킨다. 현탁액을 흡인 여과한 다음, 냉각 2-프로판올로 세척한다. 50℃에서 진공 건조 오븐에서 건조시킨 후, 생성물 23 38.9g(이론치의 79%)을 수득한다.

친지성 용매, 예를 들면, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 톨루엔 및 이들의 혼합물은 화합물 5와의 친핵성 치환 반응에서 높은 위치 선택성을 달성하기에 특히 적합하다.

테트라하이드로푸란 375㎖ 중의 화합물 23 50g을 추가의 수소가 소모되지 않을 때까지 수소 압력 3bar 및 35℃에서 탄소상 백금 5g(5%)의 존재하에 수소화한다. 바나딜 아세틸아세토네이트 2.5g을 첨가하고, 수소화를 계속한다. 현탁액을 여과하여 촉매를 제거한다. 용매를 감압하에 제거한다. 2-프로판올 150㎖를 잔류물에 첨가하고, 가열환류시킨다. 탈염수 300㎖를 첨가한다. 현탁액을 2℃로 서서히 냉각시킨다. 현탁액을 흡인 여과한 다음, 2-프로판올 및 탈염수의 냉각 혼합물로 세척한다. 50℃에서 진공 건조 오븐에서 건조시킨 후, 생성물 24 36g(이론치의 90%)을 수득한다.

디메틸카보네이트 30㎖ 중 생성물 25 7g(27.5mmol) 및 탄산칼륨 5.7g(41mmol)의 현탁액을 5시간 동안 오토클레이브에서 130℃로 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 탈염수 25㎖ 및 에틸 아세테이트 15㎖를 교반하면서 첨가한다. 유기 상을 감압하에 증류제거한다. 에탄올 25㎖ 및 탈염수 45㎖의 혼합물을 잔류물에 첨가하고, 60℃로 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시킨다. 침전물을 흡인 여과한 다음, 탈염수 및 에탄올의 혼합물(2:1)로 세척한다. 생성물을 진공 건조 컵보드에서 50℃에서 건조시킨다. 생성물 16 6g(이론치의 82%)을 수득한다.

(iii) 화학식 15c 의 화합물과 화학식 16 의 화합물의 반응

2-메틸-4-펜탄올 350㎖ 중 화합물 15c 23g(59.5mmol), 2-클로로-7-에틸-7,8-디하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-(7R)-6(5H)-프테리디논 16 16.8g(62.5mmol) 및 p-톨루엔설폰산 수화물 28.3g(149mmol)의 용액을 물 분리기를 사용하여 22시간 동안 환류시킨다. 화합물 16 1g을 첨가한 후, 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류시킨다. 용매 300㎖를 증류제거하고, 점성 오일을 60℃로 냉각시킨다. 메틸렌 클로라이드 300㎖ 및 탈염수 300㎖를 첨가하고, pH를 10N 수산화나트륨 용액 약 20㎖를 첨가함으로써 pH 9로 상승시킨다. 유기 상을 탈염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200㎖에서 65℃에서 용해시킨다. 혼합물을 서서히 20℃로 냉각시키고, 침전물을 흡인 여과한 다음, 냉각 에틸 아세테이트로 세척한다. 진공 건조 컵보드에서 60℃에서 건조시킨 후, 생성물(I) 24.4g(이론치의 66%)을 수득한다(융점 = 182℃, DSC: 10K/min, 용융 전 DSC 도표에서 추가의 흡열 효과).

따라서, 본 발명의 목적은

화학식 15c 의 화합물을, 화학식 8 의 화합물을 디메틸카보네이트의 존재하에 메틸화하여 제조한 화학식 16 의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는,

화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

화학식 I

화학식 15c

화학식 16

화학식 8

본 발명은 추가로

적합한 용매 또는 용매의 혼합물에 용해시킨 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드를 승온하에 또는 실온에서 임의로 p-톨루엔설폰산의 존재하에 유기 용매에 용해시킨 염산 또는 염화수소 가스와 접촉시키고, 형성된 침전물을 수집하는 단계를 포함하는,

화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 제조방법을 제공한다.

염 형성을 수행하기 위해 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드를 용해시키기에 적합한 용매는 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1- 또는 2-프로판올, 부탄올의 이성체성 알코올, 펜탄올의 이성체성 알코올, 헥산올의 이성체성 알코올, 예를 들면, 2-메틸-4-펜탄올, 케톤, 예를 들면, 아세톤, 디알킬에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 아세트산 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 아미드, 예를 들면, N-메틸피롤리디논 및 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴이다.

대안의 제조공정은 다음 실험에 의해 설명되는데, 여기서 트리하이드로클로라이드 염은 화합물 15c 와 화합물 16 과의 산 매개된 친핵성 방향족 치환 반응의 완료 후 진한 염산을 반응 매질에 첨가하여 수득된다. 다음 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 따라서 이의 범주로 제한하는 것으로 간주되어서는 않된다.

2-메틸-4-펜탄올 2ℓ 중의 화합물 15c 143g(0.37mol) 및 화합물 16 110g(0.41mol)의 현탁액을 60℃까지 가열한다. p-톨루엔설폰산 1수화물 176g(0.93mol)을 첨가하고, 혼합물을 물 분리기를 사용하여 24시간 동안 가열환류시킨다. 당해 용액을 100℃로 냉각시킨다. 진한 염산 183g을 첨가한다. 60℃에서 아세톤 1.5ℓ를 첨가한다. 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인 여과한 다음, 아세톤으로 세척한다. 생성물을 진공 건조 컵보드에서 60℃에서 건조시킨다. 트리하이드로클로라이드로서의 화합물 I 267g(이론치의 92%)을 수득한다.

본 발명의 추가의 목적은 결정화를 통한 트리하이드로클로라이드 염의 다음의 정제 단계이며, 여기서:

트리하이드로클로라이드로서 화합물 I을 적합한 유기 용매, 예를 들면, 에탄올에 현탁시키고;

반응 매질을 가열환류시키고;

물을 첨가하고;

냉각시킨 후, 침전물을 수집하고, 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올로 세척하고, 건조시킨다.

결정화를 통한 다음의 정제 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 따라서 이의 범주로 제한하는 것으로 간주되어서는 않된다.

결정화를 통한 화학식 I의 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 정제 실시예

무수 에탄올 160㎖ 중 트리하이드로클로라이드로서의 화합물(I) 15.5g의 현탁액을 가열환류시킨다. 탈염수 5.5㎖를 첨가한다. 당해 용액을 20℃로 서서히 냉각시키고, 20℃에서 16시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인 여과한 다음, 에탄올로 세척한다. 진공 건조 컵보드에서 50℃에서 건조시킨 후, 트리하이드로클로라이드로서의 화합물(I)을 13.3g(이론치의 86%) 수득한다.

본 발명의 추가의 목적은

염기로서의 화합물 I을 실온 또는 승온에서 적합한 유기 용매, 예를 들면, 에탄올 속에 용해시키는 단계,

염산을 반응 매질에 첨가하는 단계;

반응 매질을 냉각시키는 단계;

침전물을 수집하고, 침전물을, 예를 들면, 에탄올로 세척한 다음, 건조시키는 단계를 포함하는,

화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 수화된 결정 형태의 제조방법이다.

화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 수화된 결정 형태의 제조에 대한 다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며, 따라서 이의 범주로 제한하는 것으로 간주되어서는 않된다.

화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 수화된 결정 형태의 제조에 대한 실시예

진한 염산 1.1g을 에탄올 30㎖ 중 화합물 I의 유리 염기 2g의 용액에 첨가한다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 현탁액을 2℃로 냉각시킨다. 침전물을 흡인 여과한 다음, 에탄올로 세척한다. 진공 건조 컵보드에서 건조시킨 후, 트리하이드로클로라이드로서 생성물(I) 2.15g(이론치의 91%)을 수득한다.

화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염은 다음 화학식으로 나타낸다.

본 발명은 또한 화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 무수 형태의 제조방법을 제공하며, 여기서 화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 제조는 130℃ 이상의 온도에서 건조되고, 무수 대기하에 유지된다.

화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 수화된 형태의 다음 용해도 및 고상 특성은 본 발명과 관련된다.

N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드의 트리하이드로클로라이드 염의 수화된 형태의 용해도 특성

수성 매질 중의 용해도

표 I은 상이한 수성 매질 중 화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 수화된 형태의 용해도 값을 나타낸 것이다.

상기 결과로부터, 화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 이러한 수화된 형태가 수성 매질 중의 pH 의존성 용해도 프로파일, 산성 및 중성 매질 중의 높은 용해도, 및 유리 염기의 저용해도로 인한 염기성 매질 중의 매우 저하된 용해도를 갖는 것으로 결론지을 수 있다.

유기 매질 중의 용해도

화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 이러한 수화된 형태는 프로필렌글리콜, 글리코푸롤, 크레모포르(Cremophor) RH40(30% 수성 용액), 폴록사머(Poloxamer) 188(20% 수성 용액), 솔루톨(Solutol) HS 15(20% 수성 용액) 및 HP-β-사이클로덱스트린(20%-, 10%-, 5%-수성 용액)에서 가용성이 높다(> 10㎎/㎖).

N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드의 트리하이드로클로라이드 염의 수화된 형태의 고상 특성

외관

고상에서, 화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 이러한 수화된 형태는 백색 내지 회백색 미세결정성 분말로서 나타난다.

결정성 및 다형

화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 이러한 수화된 형태는 고결정성이다. X선 분말 회절 도표는 도 1에 도시되어 있다.

X선 분말 반사 및 강도(표준화된)는 다음 표 2a 및 2b에 나타내었다.

상기 표 2a 및 2b에서, 값 "2Θ[°]"는 회절각(°)을 나타내고 값 "d_hkl[Å]"은 격자 평면 사이의 특정 거리(Å)를 나타낸다.

표 2a 및 2b에서 나타낸 결과에 따르면, 본 발명은 추가로, X선 분말 도표에서, 특히 특징적인 값 d = 3.73Å, 4.13Å, 4.52Å, 4.53Å, 6.55Å, 7.14Å, 7.73Å, 9.01Å 및 11.21Å(도표에서 가장 돌출된 피크)을 가짐을 특징으로 하는, N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드의 결정성 트리하이드로클로라이드 3수화물 염 형태에 관한 것이다.

당해 물질은 첨부된 도 2에 나타낸 바와 같이 로드형(rod like) 결정으로 결정화한다.

표준 조건하에, 본 발명에 따르는 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드의 결정성 트리하이드로클로라이드 염 형태는 수화물 형태로 존재하며 변하는 화학량론(1 내지 3 물 등가물)하에 건조시킨 후 수득할 수 있다. 화학량론하에서의 수화물은 주위 조건하에 안정한 수화된 형태인 것으로 보이는 3수화물과 유사하며 건조된 물질의 컨디셔닝 후 수득될 수 있다. 결정수는 단단하게 결합되어 있다. 10% r.h.로 낮아진 습도 저하가 상당한 중량 손실을 야기하지는 않는다.

따라서, 본 발명은 추가로 3수화물 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는, N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드의 결정성 트리하이드로클로라이드 염에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드의 결정성 트리하이드로클로라이드 염의 결정형의 열분석은 분해하에 T_fus = 245 ±5℃(DSC: 10K·min^-1 가열 속도), 및 물의 방출과 상응하는 60 내지 140℃에서의 넓은 흡열 효과를 나타낸다. DSC/TG 도표는 도 3에 도시되어 있다. TG-흔적에 대한 보다 정밀한 외관(closer look)은 60 내지 140℃에서 중량 손실 약 7.5 ±0.5중량%를 나타낸다. 이러한 중량 손실은 폐색된 결정수의 방출에 기인할 수 있다.

N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드의 트리하이드로클로라이드 염의 분자량과 관찰된 중량 손실과의 상관 관계는 3수화물과 유사한 각각의 수화된 형태의 화학량론을 나타낸다.

약 260℃에서, 또 다른 강한 흡열 피크는 탈수된 형태의 용융을 나타내는 DSC-도표에서 관찰될 수 있다. 이러한 용융 사건의 개시는 약 245℃이다. 그러나, 용융은, 용융시 획득된 중량 손실에 의해 나타낸 분해하에 발생한다. TG-IR 커플링 실험을 수행하는 경우, 염산이 분해시 방출되는 것을 알 수 있다. 샘플을 140℃까지 가열함으로써 수득한 각각의 무수 형태는 안정하지 못하다.

따라서, 본 발명은 추가로 T_융점 = 245 ±5℃(DSC에 의해 측정; 피크-최대를 사용하여 평가; 가열 속도: 10℃/min)를 특징으로 하는, N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드의 결정성 트리하이드로클로라이드 염에 관한 것이다.

고상 안정성

심각한 응력 조건(105℃에서 24시간, 70℃ 및 > 90% r.h.에서 72시간, 또는 제노테스터(Xenotester)(λ = 300 내지 800nm, 250W·m^-2)에서 24시간)하에 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드의 결정성 트리하이드로클로라이드 수화된 염 형태의 안정성을 시험하는 경우, 결과는 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드의 트리하이드로클로라이드 수화된 염이 고상에서 매우 안정함을 나타낸다. 상당한 분해 또는 불순물(∑< 2.4%)은 적용된 응력 조건하에서 관찰될 수 없다.

상기의 데이타로부터, 화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 수화된 형태가 산성 및 중성 매질에서 이의 높은 용해도 및 이의 고결정성을 특징으로 하는 것으로 결론지을 수 있다. 결정성 다형 형태는 3수화물로서 특징화된다. 결정형은 심각한 응력 조건하에서 매우 안정하며 생리학적으로 허용되는 용매 속에서 용이하게 용해된다. 생리학적으로 허용되는 용매는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 제한 없이, 예를 들면, 등장성 염 또는 당 함유 용액, 예를 들면, 0.9% NaCl 용액, 5% 포도당 또는 만니톨 용액, 또는 링거/락테이트 용액을 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 대사산물, 예를 들면, 전체 분자 또는 당해 분자에 대한 하나 이상의 화학 그룹의 화학적 또는 비-화학적 유도를 통해 수득된 당해 화합물 또는 당해 대사산물의 프로드러그, 당해 화합물 또는 당해 대사산물과 천연 또는 인공 중합체(예를 들면, 올리고펩티드, 단백질 또는 화학 중합체)와의 공액체, 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도에 관한 것이다.

"대사산물"은 화학식 I 또는 그 밖의 화학식에 따르는 활성 모 약물(active parent drug) 또는 생체내에서 이러한 모 약물이 포유동물 피험체에게 투여되는 경우 본 발명의 화합물로부터 생성되는 화합물을 포함하는 것으로 생각된다. 대사산물은 동일한 약리학적 효과를 제공하며, 본 발명의 화합물을 포함하고, 여기서 예를 들면, 알킬-아미노 그룹은 치환되지 않은 아미노 그룹 또는 상응하는 N-옥사이드로 대체되거나, 에스테르 그룹은 상응하는 카복실레이트로 대체되거나, 메틸 그룹은 하이드록시메틸 또는 카복실 그룹으로 변형된다.

"프로드러그"는 화학식 I 또는 그 밖의 화학식에 따르는 활성 모 약물 또는 생체내에서 이러한 프로드러그가 포유동물 피험체에게 투여되는 경우 본 발명의 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 캐리어를 포함하는 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 프로드러그는 이러한 변경이 일상의 조작에서 또는 생체내에서 모 화합물로 개열되도록 하는 방식으로 당해 화합물에 존재하는 작용성 그룹을 변경시킴으로써 제조된다.

"공액체"는 화학식 I 또는 그 밖의 화학식에 따르는 활성 모 약물 또는 생체내에서 이러한 공액체가 포유동물 피험체에게 투여되는 경우 본 발명의 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 천연 또는 인공 중합체(예를 들면, 올리고펩티드, 단백질 또는 화학 중합체)를 포함하는 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 공액체는 이러한 변경이 생체내에서 표적의 주위에서 통상 발견되는 생체 분자에 의해 모 화합물로 개열되도록 하는 방식으로 당해 화합물에 존재하는 작용성 그룹을 올리고펩티드, 단백질 또는 중합체에 결합시킴으로써 제조된다.

제WO 2004/076454호에서 언급된 디하이드로프테리디논 유도체와 마찬가지로, N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물은 또한 특히 특정 세포 주기 키나제에 대한 억제 효과를 갖는다. 따라서, 당해 화합물은, 예를 들면, 특정 세포 주기 키나제의 활성과 관련되며 과도한 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질병을 치료하고, 특히 폴로형(polo-like) 키나제 PLK-1의 활성과 관련된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 질환은, 예를 들면, 바이러스 감염(예를 들면, HIV 및 카포시 육종); 염증성 및 자가면역 질환(예를 들면, 결장염, 관절염, 알쯔하이머 병, 사구체신염 및 상처 치유); 세균, 진균 및/또는 기생충 감염; 백혈병, 림프종 및 고형 종양; 피부병(예를 들면, 건선); 골질환; 심혈관 질환(예를 들면, 재협착 및 비대)을 포함한다. 이러한 화합물은 또한 방사선, UV 치료 및/또는 세포성장억제 치료에 의해 야기된 이의 DNA에 대한 손상으로부터 증식 세포(예를 들면, 모발, 창자, 혈액 및 전구 세포)의 보호에 적합하다(Davis et al., 2001). 이는 또한 세포성장억제와 같은 동일한 예후에 사용되는 그 밖의 활성 물질과 배합하여, 상기 언급된 질환의 예방, 단기 치료 또는 장기 치료에 사용될 수 있다.

추가로, 본 발명에 따르는 화합물은 그 자체로 또는 그 밖의 약리학적 활성 물질과 함께 사용될 수 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 조성물에 적합한 제제는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌제, 액제, - 특히 주사[피하(s.c.), 정맥내(i.v.), 근육내(i.m.)] 및 주입용 액제 - 엘릭서제, 에멀젼제 또는 분산성 산제를 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 비율은 대체로 조성물의 0.01 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 범위로, 즉 치료적 효과를 달성하기 위해 필수적인 투여량을 성취하기에 유효한 양으로 존재해야 한다. 필요한 경우, 특정되는 용량은 1일당 수회 공급될 수 있다.

적합한 정제는, 예를 들면, 활성 물질(들)과 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 활석 및/또는 방출 지연제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트를 혼합함으로써 수득될 수 있다. 정제는 또한 수개의 층을 포함할 수 있다.

피복 정제는 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복에 통상 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 셸락, 아라비아 검, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 피복함으로써 상응하게 제조될 수 있다. 지연된 방출을 성취하거나 불혼화성을 억제하기 위해, 코어는 다수의 층으로 이루어질 수도 있다. 유사하게, 정제 피복은, 가능하게는 정제를 위해 상기에 언급된 부형제를 사용하여 지연된 방출을 달성하기 위해 다수의 층으로 이루어질 수 있다.

본 발명에 따르는 활성 물질 또는 이들의 조합물을 함유하는 시럽 또는 엘릭서제는 감미료, 예를 들면, 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당 및 풍미 강화제, 예를 들면, 향미료, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물을 추가로 포함할 수 있다. 이는 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 습윤제, 예를 들면, 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 또는 방부제, 예를 들면 p-하이드록시벤조에이트를 포함할 수도 있다.

주사 및 주입용 용액은 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여, 통상의 방식으로, 예를 들면, 등장성 제제, 방부제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트, 또는 안정화제, 예를 들면, 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속 염의 첨가하에 제조될 수 있는 반면, 물이 희석제로서 사용되는 경우, 예를 들면, 유기 용매는 임의로 용매화제 또는 용해 조제로서 사용될 수 있고, 주사 바이알 또는 앰풀 또는 주입 용기로 운반될 수 있다.

하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 조합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 물질과 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈 또는 소르비톨을 혼합하고, 이들을 젤라틴 캡슐제로 팩킹함으로써 제조될 수 있다.

적합한 좌제는, 예를 들면, 이러한 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 유도체와 혼합하여 제조될 수 있다.

사용될 수 있는 부형제는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 분획), 식물성 오일(예를 들면, 땅콩유 또는 참깨유), 일작용성 또는 다작용성 알코올(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 무기물 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 활석, 백악), 합성 무기물 분말(예를 들면, 고분산성 규산 및 실리케이트), 당(예를 들면, 감자당, 락토즈 및 포도당), 유화제(예를 들면, 리그닌, 소모된 아황산염 액, 메틸셀룰로즈, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 스테아르산마그네슘, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.

제제는 통상의 방법으로, 바람직하게는 경구 경로, 주사 또는 경피에 의해 투여된다. 경구 투여의 경우, 정제는 물론 상기 언급된 담체 이외에, 첨가제, 예를 들면, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 다양한 첨가제, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등을 함께 함유할 수 있다. 더구나, 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석은 정제화 공정에 동시에 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은 상기에 언급된 부형제 외에도 다양한 풍미 강화제 또는 착색화제와 배합될 수 있다.

비경구 용도의 경우, 적합한 액체 담체를 갖는 활성 물질의 용액이 사용될 수 있다.

정맥내 용도의 투여량은 1시간당 1 내지 1000㎎, 바람직하게는 1시간당 5 내지 500㎎이다.

그러나, 때로는 체중, 투여 경로, 약물에 대한 개인 반응, 이의 제형의 특성 및 약물이 투여되는 시간 또는 간격에 따라 특정된 양으로부터 출발하는 것이 필수적일 수 있다. 따라서, 몇몇 경우, 상기에 언급된 최소 용량보다 덜 사용해도 충분할 수 있지만, 다른 경우, 상한이 초과되어야만 할 수도 있다. 대량을 투여하는 경우, 이를 당일에 걸쳐서 전개되는 소량씩 다수회로 분복하는 것이 권장될 수 있다.

다음의 제형 예는 본 발명을 이의 범주를 제한하지 않고 예시한다.

A) 정제 정제 1개 당

활성 물질 100㎎

락토즈 140㎎

옥수수 전분 240㎎

폴리비닐피롤리돈 15㎎

스테아르산마그네슘 5㎎

----------

500㎎

미분된 활성 물질, 락토즈 및 약간의 옥수수 전분을 함께 혼합한다. 혼합물을 스크리닝한 다음, 물 중 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤화하고, 혼련시킨 다음, 습윤-과립화하고(wet-granulated), 건조시킨다. 과립, 남은 옥수수 전분 및 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고, 함께 혼합한다. 혼합물을 압착시켜 적합한 형태 및 크기의 정제를 제조한다.

B) 정제 정제 1개 당

활성 물질 80㎎

락토즈 55㎎

옥수수 전분 190㎎

미세결정성 셀룰로즈 35㎎

폴리비닐피롤리돈 15㎎

나트륨-카복시메틸 전분 23㎎

스테아르산마그네슘 2㎎

----------

400㎎

미분된 활성 물질, 약간의 옥수수 전분, 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 스크리닝한 다음, 남은 옥수수 전분 및 물로 후처리하여 과립화물을 형성하고, 이를 건조시킨 다음, 스크리닝한다. 나트륨 카복시메틸 전분 및 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 혼합하여 넣은 다음, 혼합물을 압착시켜 적합한 크기의 정제를 형성한다.

C) 앰풀 용액

활성 물질 50㎎

염화나트륨 900㎎

수산화나트륨 pH 4.0 이하

주입용수 100㎖가 되게 하는 양

활성 물질을 그 자체의 pH에서 물 속에 용해시키고, 염화나트륨을 첨가하여 용액을 등장성화한다. 이어서, 1N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 4.0으로 조절한다. 생성된 용액을 여과하여 발열물질을 제거하고, 여액을 무균 조건하에 앰풀로 옮기고, 이를 멸균시킨 다음, 가열 밀봉시킨다. 앰풀은 활성 물질 5㎎, 25㎎ 또는 50㎎을 함유할 수 있다.

Claims

화학식 15c의 화합물을, 화학식 8의 화합물을 디메틸카보네이트의 존재하에 메틸화하여 제조한 화학식 16의 화합물과 반응시키고, 염산을 화학식 15c의 화합물과 화학식 16의 화합물의 반응 종결 후에 반응 매질에 첨가함을 특징으로 하는,

화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 제조방법.

화학식 I

화학식 15c

화학식 16

화학식 8
제1항에 따르는 화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염.
제1항에 따르는 화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 결정성 트리하이드로클로라이드 수화물.
제3항에 있어서, 3수화물인 결정성 트리하이드로클로라이드 수화물.
제1항에 있어서,

용매 또는 용매 혼합물에 용해된 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드를 유기 용매에 용해된 염산 또는 염화수소 가스와 접촉시키는 단계 및

형성된 침전물을 수집하는 단계를 포함하는, 제조방법.
제5항에 있어서,

트리하이드로클로라이드로서의 화학식 I의 화합물을 유기 용매에 현탁시키는 단계;

반응 매질을 가열하여 환류시키는 단계;

물을 반응 매질에 첨가하는 단계; 및

침전물을 수집하고, 세척한 다음, 건조시키는 단계를 포함하는,

제1항에 따르는 화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 트리하이드로클로라이드 염의 결정화를 통해 정제하는 추가의 단계를 포함하는, 제조방법.
제1항에 있어서,

염기로서의 화학식 I의 화합물을 실온 또는 승온에서 유기 용매에 용해시키는 단계;

염산을 반응 매질에 첨가하는 단계;

반응 매질을 냉각시키는 단계; 및

침전물을 수집하고, 세척한 다음, 건조시키는 단계를 포함하는,

화학식 I의 N-[트랜스-4-[4-(사이클로프로필메틸)-1-피페라지닐]사이클로헥실]-4-[[(7R)-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-8-(1-메틸에틸)-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-벤즈아미드 화합물의 결정성 트리하이드로클로라이드 수화물의 제조방법.
제7항에 있어서, 결정성 트리하이드로클로라이드 수화물이 3수화물인, 제조방법.
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