NL8303657A - Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. - Google Patents

Description

P & C ·· · Λ

Korte aanduiding: Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op een voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine (chemische naam cis-dichloordiammineplatina), alsmede een werkwijze ter bereiding daarvan. Een dergelijke oplossing is bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 5 7901283. Volgens die octrooiaanvrage stelt men de pH van de oplossing in op een waarde in het traject van 2,0 - 3,0, bij voorkeur 2,3 - 2,7. Hoewel de in die aanvrage gevraagde rechten daartoe niet beperkt zijn, blijkt uit de uitvoeringsvoorbeelden, dat in een dergelijke oplossing ook mannitol wordt opgenomen. Dit is ook logisch, want de daar beschreven werkwijze 10 vormt een verbetering ten opzichte van de daarvóór gebruikelijke vorm van het preparaat, waarbij het cisplatine geleverd werd als een wit gelyofili-seerd poeder in combinatie met natriumchloride, mannitol en chloorwater-stofzuur, welk poeder met steriel water aangemaakt moest worden. Bovendien moesten die preparaten gekoeld bewaard worden, terwijl het aanmaken natuur-15 lijk een moeizame handeling betekende, en de aangemaakte preparaten een nuttige levensduur hadden van slechts ongeveer 20 uur bij 22°C. Het is om die reden, dat volgens octrooiaanvrage 7901283 een stabiele, steriele waterige oplossing van cisplatine verschaft wordt met de genoemde lage pH, omdat volgens die octrooiaanvrage alleen dan het preparaat een voldoende 20 stabiliteit vertoont. Nu zijn de neveneffecten van anti-tumormiddelen toch reeds ernstig en een pH in een zo sterk zuur gebied maakt de injectie er natuurlijk niet aangenamer op.

De leer van de octrooiaanvrage 7901283 is overigens in overeenstemming met een artikel in Journal of the Parental Drug Association, mei/juni 25 1979, blz. 107-115. Dit artikel bespreekt de stabiliteit van cis-platine in waterige media geschikt voor .parenterale toediening. Uit dit artikel blijkt, dat de stabiliteit van het cis-platine hierbij in het algemeen in uren gemeten wordt en dat de ontleding van het cis-platine bevorderd wordt door een pH boven 7 (zie blz. 113), terwijl bijvoorbeeld oplossingen van 30 keukenzout, dextrose en mannitol gewoonlijk pH-waarden in het traject van 4-6 vertonen ten gevolge van geabsorbeerd kooldioxide en dergelijke, zodat zij niet nog eens een extra versnelling vein de ontleding vertonen. Daarbij lijkt overigens een pH van 4 voor een dergelijke neutrale oplossing een wel uiterst lage waarde, die normaliter niet bereikt wordt en uit 35 het artikel blijkt dan ook niet, dat men bij een dergelijke pH proeven heeft uitgevoerd.

8303657 - 2 -

Een voorstel van andere aard vindt men in de Nederlandse octrooiaanvrage 8101531. Volgens die octrooiaanvrage wordt als oplosmiddel een mengsel van 30 - 95 % polyethyleenglycol of methoxypolyethyleenglycol en 70 - 5 % water gebruikt, terwijl de oplossing tevens een bron van chloride-5 ionen bevat. Bij voorkeur is het oplosmiddel een mengsel van circa 80 - 95 % polyethyleenglycol of methoxypolyethyleenglycol en circa 5 - 20 % water. Blijkens de beschrijving en voorbeelden behoeft het preparaat niet noodzakelijkerwijs HCl te bevatten, al is dat in vele voorbeelden wel het geval. Over een pH-waarde wordt niet gesproken en uiteraard 10 heeft dat ook minder zin bij een overwegend niet-waterig preparaat. Met dit voorstel wordt inderdaad een stabiele geconcentreerde oplossing verkregen, maar het bezwaar is de aanwezigheid van het polyethyleenglycol (of methoxypolyethyleenglycol). Algemeen geven de artsen er de voorkeur aan, dat het toe te dienen cis-platinepreparaat zo weinig mogelijk vreemde 15 stoffen bevat. Wegens de sterke bijwerking van dit anti-karikermiddel, die van patiënt tot patiënt uitleenloopt, is een individuele dosering van hulpstoffen verre te prefereren- en daarom worden deze hulpstoffen bij voorkeur afzonderlijk toegediend. Bovendien moet de behandeling met stoffen, die de nadelige bijwerking van het cis-platine moeten verminderen, vaak op 20 trial and error-basis geschieden.

Derhalve blijft het probleem bestaan om een stabiele oplossing van cis-platine te bereiden, die zo weinig mogelijk andere stoffen bevat en niet al te extreem zuur is.

Verrassenderwijs werd nu gevonden, dat dit doel wel degelijk bereikt 25 kan worden met behulp van een oplossing, die slechts cis-platine, keukenzout en zoutzuur bevat.

Hiertoe verschaft de uitvinding een voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cis-platine, die tot kenmerk heeft, dat deze oplossing ten hoogste 0,6 mg/ml cis-platine en natrium-30 chloride in een hoeveelheid van 0,4 - 1 % bevat, een pH van 3-5 heeft en nagenoeg vrij is van andere bestanddelen.

Onder "nagenoeg vrij van andere bestanddelen" wordt hier verstaan, dat de oplossing bij voorkeur geen verdere bestanddelen bevat, maar dat zo nodig geringe hoeveelheden hulpstoffen, zoals wellicht door individuele 35 artsen gewenst worden, kunnen worden toegevoegd, mits in een hoeveelheid die niet groter is dan die van het cis-platine in de oplossing.

Bij voorkeur bedraagt de pH van de oplossing 3,2 - 3,5. Verder verdient het de voorkeur, dat de natriumchlorideconcentratie van de oplossing ongeveer overeenkomt met die van een fysiologische zoutoplossing.

8303657 4 - 3 -

De oplossing van de uitvinding kan op iedere gewenste wijze bereid worden. Een praktische methode is deze, dat men het cis-platine in de gewenste concentratie oplost in een oplossing van het natriumchloride in een deel van het water, de pH van deze oplossing met zoutzuur op de gewenste 5 waarde brengt en de oplossing vervolgens met water tot het gewenste gehalte verdunt.

Het is- van belang, dat het gehalte aan cis-platine niet hoger ligt dan 0,6 mg/ml en bij voorkeur omstreeks 0,5 mg/ml bedraagt. Bij een dergelijk gehalte loopt men in de praktijk geen risico, dat het cis-platine 10 uitkristalliseert, waarna het vrij moeilijk weer in oplossing te brengen is, zoals ook reeds vermeld is in octrooiaanvrage 8101531.

Een voorbeeld van de bereiding is als volgt:

Men lost 450 g keukenzout op in 25 1 gedestilleerd en pyrogeenvrij water. Vervolgens lost men 25 g cis-platine (gehalte 100 %) in de zo ver-15 kregen oplossing op. Daarna voegt’ men 60 ml 10-procents zoutzuur toe, waarmee de pH op een waarde van 3,2 - 3,5 wordt ingesteld. Hierna vult men de oplossing met gedestilleerd en pyrogeenvrij water aan tot 50 1. Ten slotte wordt het geheel aseptisch door een steriel membraanfiIter van 0,22^um in steriele opvangvaten gefiltreerd.

20 De zo verkregen steriele oplossing kan op gebruikelijke wijze in steriele injectieflesjes of ampullen worden gébracht. Deze flesjes of ampullen kunnen bijvoorbeeld 10, 25 of 50 mg van de actieve verbinding bevatten.

Opgemerkt wordt nog, dat, hoewel zoals boven vermeld, eventueel nog 25 geringe hoeveelheden toevoegsels in principe aanwezig mogen zijn, wat misschien in de toekomst het geval is indien een bepaalde trend onder een groep artsen zou ontstaan, het thans de voorkeur verdient, dat het preparaat geen verdere bestanddelen bevat.

De stabiliteit van zo verkregen oplossingen werd op analoge wijze 30 onderzocht met HPLC (hogedruk vloeistofchromatografie) als beschreven op blz. 108 en 109 van het artikel in Journal of the Parenteral Drug Association. Bij het voorbereidende analytische onderzoek werd echter gevonden, dat het niet nodig was zowel een kationen-uitwisselende als een anionen-uitwisselende kolom te gebruiken, maar dat de toepassing van de in 35 het artikel genoemde anionen-uitwisselende kolom Whatman Partisil-10 SAX voldoende is. Dit werd vastgesteld door een aantal proef oplossingen te bereiden en deze volgens beide methoden te onderzoeken. Het bleek dat de bepaling van het gehalte van cis-platine met de eenvoudiger methode resultaten gaf geheel vergelijkbaar met de resultaten van de methode met twee 8303657 % : v - 4 - kolommen. De methode met één kolom heeft niet alleen het voordeel, dat deze eenvoudiger is, maar ook dat de regeneratie veel eenvoudiger is. Voor de mobiele fase werd hetzelfde mengsel gekozen als in het artikel, 30 % azijnzuur/natriumacetaatbuffer (pH 5,6, 0,01 M) en 70 % methanol. De loop-5 snelheid bedroeg 1,2 ml per minuut en het geïnjecteerde volume bedroeg 100/ul. De detectie werd uitgevoerd bij 303 nm. De berekening geschiedde met behulp van een Spectrum-Physics integrator. Bij deze chromatografie worden de ontledingsprodukten en transplatine van het cis-platine gescheiden en met het oplosmiddelfront geëlueerd.

10 Op deze wijze werd de ontleding van het cis-platine bij verschillende temperaturen en verschillende pH-waarden gevolgd. Als representatief worden hier de resultaten gegeven, die verkregen werden bij pH 4,0. De proeven werden uitgevoerd met doseringen van 10 ml en van 50 ml. Tijdens alle proeven bleven de oplossingen helder en hadden zij een kleurwaarde van <G6.

15 _ 10 ml 50 ml . Ti^d,_____ weken pH Gehalte, % pH Gehalte, %

Kamertemperatuur: 0 4,0 101,7 4,0 101,7 4 4,0 101,2 21 4,1 100,0 4,1 100,1 20 29 4,0 99,9 4,0 99,6 40°C: 3 4,1 99,0 12 4,4 98,4 50°C: 4 4,6 99,6 8303657

Claims (4)

1. Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cis-platine, met het kenmerk, dat deze oplossing ten hoogste 0,6 mg/ml cis-platine en natriumchloride in een hoeveelheid van 0,4 - 1 % 5 bevat, een pH van 3-5 heeft en nagenoeg vrij is van andere bestanddelen.

2. Oplossing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de oplossing een pH van 3,2 - 3,5 heeft.

3. Oplossing volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de natrium-chlorideconcentratie praktisch overeenkomt met die van een fysiologische 10 zoutoplossing.

4. Werkwijze ter bereiding van een oplossing volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat men het cis-platine oplost in een oplossing van het natriumchloride in een deel van het water, de pH van deze oplossing met zoutzuur qp de gewenste waarde brengt en de oplossing vervolgens met water 15 tot het gewenste gehalte verdunt. 8303657