DE112016001715T5 - Stabile flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen von Bortezomib - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft stabile, flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen von Bortezomib oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung flüssige parenterale Formulierungen von Bortezomib enthaltend Bortezomib, ein oder mehrere Lösungsmittel und andere pharmazeutisch vertragliche Hilfsstoffe hiervon.

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Bortezomib ist eine modifizierte Dipeptidylboronsäure. Der chemische Name für Bortezomib, die monomere Boronsäure, ist [(1R)-3-Methyl-1-[[(2S)-1-oxo-3-phenyl-2-[(pyrazinylcarbonyl]amino]propyl]amino]butyl]boronsäure. Die Löslichkeit von Bortezomib als monomere Boronsäure in Wasser beträgt 3,3 bis 3,8 mg/ml in einem pH-Bereich von 2 bis 6,5. Die chemische Struktur von Bortezomib ist nachfolgend dargestellt:
    Figure DE112016001715T5_0001
  • Bortezomib ist ein reversibler Hemmer der Chymotrypsin-ähnlichen Aktivität des 26S Proteasoms in Säugetierzellen. Das 26S Proteasom ist ein großer Proteinkomplex, der Ubiquitin-gebundene Proteine abbaut. Der Ubiquitin-Proteasom-Weg spielt durch die Regulierung der intrazellulären Konzentration spezifischer Proteine eine entscheidende Rolle für den Erhalt der Homöostase innerhalb von Zellen. Die Hemmung des 26S Proteasoms verhindert diese angestrebte Proteolyse, die mehrere Signalkaskaden innerhalb der Zelle beeinflussen kann. Diese Unterbrechung normaler Homöostasemechanismen kann zum Zelltod führen.
  • Bortezomib wird kommerziell als ein Mannitolboronester bereitgestellt, der in rekonstituierter Form aus dem Mannitolester im Gleichgewicht mit seinem Hydrolyseprodukt, der monomeren Boronsäure, besteht. Der Wirkstoff liegt in seiner zyklischen Anhydridform als ein trimeres Boroxin im festen Zustand vor. Kommerziell wird Bortezomib als Mannitolester unter dem Markennamen Velcade® verkauft, der als ein steriles gefriergetrocknetes Pulver für intravenöse Infusionen geliefert wird und in 3,5 mg Bortezomib enthaltenden Durchstechflaschen zur Einmalentnahme erhältlich ist. Der inaktive Inhaltsstoff sind 35 mg Mannitol gemäß dem USP pro Durchstechflasche. Rekonstituiert bildet Velcade® eine Lösung, die aus Mannitolester im Gleichgewicht mit Bortezomib besteht. Velcade® wird mit 0,9% Natriumchlorid zu einer Endkonzentration von 1 mg/ml von Bortezomib rekonstituiert.
  • Die US-Patente Nrn. 6 713 446 und 6 958 319 an Gupta Shanker et al. beschreiben pharmazeutische Zusammensetzungen von Boronsäureverbindungen, die durch Gefriertrocknen einer wässrigen Mischung hergestellt werden, die eine Boronsäureverbindung und einen Zucker umfasst, der bei Auflösung in einem wässrigen Medium die Boronsäureverbindung problemlost freisetzt.
  • Das US-Patent Nr. 6 617 317 an Adams Julian et al. offenbart ein Verfahren zur Reduzierung der Abbaurate von Proteinen in einem Tier, das das Kontaktieren der Zellen des Tiers mit bestimmten Boronester- und Boronsäureverbindungen umfasst. Ebenso offenbart werden neuartige Boronester- und Boronsäureverbindungen, ihre Synthese und ihre Verwendungen.
  • Die PCT-Veröffentlichung WO2010/089768 an Namdeo Alok et al. offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Bortezomib und Tromethamin in gefriergetrockneter Form umfasst, bei Raumtemperatur stabil ist und bei Rekonstituierung wässrige Lösungen bildet, die mindestens 12 Stunden lang stabil sind.
  • Das US-Patent Nr. 8 263 578 an Soppimath Kumaresh et al. beschreibt eine flüssige Formuliereng, die Bortezomib und ein nichtwässriges Lösungsmittelsystem umfasst, in dem Propylenglycol ein Hauptbestandteil ist.
  • Die Verwendung von Propylenglycol hat bei Kinder einen eingeschränkten Nutzen. Obwohl Propylenglycol als unbedenklich betrachtet wird, treten bei hohen Konzentrationen Berichten zufolge Nebenwirkungen, wie etwa Laktatazidose und Hyperosmolarität, Hämolyse, Nierentoxizität einschließlich Tubulusstörungen und akuter Tubulusnekrose auf. Wenn Propylenglycol in intravenösen Formulierungen in hohen Dosen vorhanden ist, erhöht es die Osmolalität der Formulierung (EMA/CHMP/704195/2013). Daher sollte seine Anwendung bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion durch tägliche Überprüfung der plasmatischen Osmolalität überwacht werden.
  • Die Rekonstituierung gefriergetrockneter Bortezomib-Formulierungen ist klinisch ungünstig, da sie eine chemische Instabilität zur Folge hat. Eine weitere Gefriertrocknung führt zu einem Mehraufwand an Kosten und Zeit.
  • Andererseits können mit Propylenglycol formulierte Bortezomib-Lösungen zwar stabil sein, die Verwendung von Propylenglycol aber Verträglichkeitsbeschränkungen unterliegen. Daher besteht ein Bedarf an einer Entwicklung alternativer Formulierungen von Bortezomib. Die vorliegende Erfindung deckt diesen Bedarf.
  • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft gebrauchsfertige glycolfreie flüssige Formulierungen von Bortezomib, die zur parenteralen Verabreichung vorgesehen sind.
  • In einem Aspekt der Erfindung ist eine stabile gebrauchsfertige flüssige pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Lösungsmittelmischung aufgelöstes Bortezomib umfasst, wobei die Formulierung frei von Glycolen ist.
  • In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine stabile gebrauchsfertige flüssige Formulierung bereitgestellt, die Bortezomib, Chelatisierungsmittel, ein geeignetes Lösungsmittel oder eine geeignete Lösungsmittelmischung und andere pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe davon umfasst.
  • In noch einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine stabile gebrauchsfertige flüssige Formulierung bereitgestellt, die Bortezomib, Chelatisierungsmittel, Stabilisatoren, ein geeignetes Lösungsmittel oder eine geeignete Lösungsmittelmischung und andere pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe davon umfasst.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Bezeichnung „Bortezomib” schließt seine pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Hydrate davon ein.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich „Glycol” auf eine Klasse von organischen Chemikalien, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie zwei Hydroxyl-(-OH)-Gruppen, die an separate Kohlenstoffatome gebunden sind, aufweisen; sie kann zweiwertige Alkohole, wie etwa Ethylenglycol, Propylenglycol, Butylenglycol und Polyalkylenglycole, wie etwa Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Polybutylenglycol und dergleichen einschließen.
  • Der Ausdruck „glycolfrei”, wie hier verwendet, bedeutet im Allgemeinen, dass die beschriebene Zusammensetzung Glycole mit einem Gewichtsanteil von weniger als etwa 10 Gewichts-% basierend auf dem Gesamtgewicht der Formulierung umfasst.
  • Wie hier verwendet, betreffen „gebrauchsfertige” Bortezomib-Formulierungen Formulierungen, die Bortezomib in aufgelöster oder solubilisierter Form enthalten und dazu vorgesehen sein müssen, in dieser Form oder nach weiterer Verdünnung in intravenösen Verdünnungsmitteln verwendet zu werden.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung sind für eine parenterale Verabreichung vorgesehen.
  • Die pharmazeutische Formulierung der vorliegenden Erfindung ist eine stabile gebrauchsfertige flüssige Formulierung, die frei von Glycolen ist. Die Erfinder haben überraschenderweise festgestellt, dass es möglich ist, stabile flüssige Formulierungen von Bortezomib zu entwickeln, wodurch die dem Stand der Technik zugeordneten Nachteile überwunden werden.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft eine stabile gebrauchsfertige flüssige Formulierung von Bortezomib, die Folgendes umfasst:
    • i. Bortezomib
    • ii. Chelatisierungsmittel
    • iii. ein oder mehrere Lösungsmittel und optional andere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe davon.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft eine stabile gebrauchsfertige flüssige Formulierung von Bortezomib, die Folgendes umfasst:
    • i. Bortezomib
    • ii. Chelatisierungsmittel
    • iii. Stabilisatoren
    • iv. ein oder mehrere Lösungsmittel und optional andere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe davon.
  • Noch eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft eine stabile gebrauchsfertige flüssige Formulierung von Bortezomib, die Folgendes umfasst:
    • i. Bortezomib
    • ii. Chelatisierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe umfassend DOTA, DTPA und EDTA
    • iii. ein oder mehrere Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Ethanol, Glycerin und Wasser
    • iv. Antioxidantien, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Monothioglycerol, Natriummetabisulfit und L-Cystein
    • v. optional Stabilisatoren, wie etwa Zucker und Aminosäuren.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfasst:
    • i. Bortezomib
    • ii. DOTA
    • iii. ein oder mehrere Lösungsmittel, wie etwa Ethanol, Glycerin und Wasser
    • iv. Monothioglycerol und
    • v. optional Stabilisatoren, wie etwa Mannitol, Sorbitol, Arginin, Glycin und Lysin.
  • Geeignete Lösungsmittel können aus wässrigen und nichtwässrigen Lösungsmitteln, wie etwa unter anderem Glycerin, Ethanol, n-Propanol, n-Butanol, Isopropanol, Ethylacetat, Dimethylcarbonat, Acetonitril, Dichlormethan, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Cyclohexan, Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), Aceton, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), Propylencarbonat (PC), Dimethylisosorbid, Wasser und Mischungen davon ausgewählt werden. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Ethanol, Glycerin und Wasser.
  • Die Formulierung der vorliegenden Erfindung umfasst Stabilisatoren, wie etwa Zucker und Aminosäuren. Geeignete Stabilisatoren schließen Glucose, Trehalose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Arginin, Glycin, Prolin, Methionin, Lysin und dergleichen ein.
  • Geeignete Chelatisierungsmittel schließen unter anderem DOTA (1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure), DTPA (Diethylentriaminpentaessigsäure), EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), ODDA (1,4,10,13-Tetraoxa-7,16-diazacyclooctadecan-7), TTTA (1,7,13-Triaza-4,10,16-trioxacyclooctadecan-N,N',N''-triacetat), DOTRP (Tetraethylenglycol-1,5,9-triazacyclododecan-N,N',N''-tris(methylenphosphonsäure), EGTA (Ethylenglycol-bis(β-aminoethylether)-tetraessigsäure) und dergleichen ein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten ebenso ein oder mehrere Antioxidantien. Geeignete Antioxidantien schließen unter anderem Monothioglycerol, Ascorbinsäure, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, L-Cystein, Thioglycolsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Gluconsäure, Thiodipropionsäure und dergleichen ein. Das meistbevorzugte Antioxidans ist Monothioglycerol.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten optional andere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wie etwa Puffermittel, pH-Einstellmittel, Konservierungsmittel, Tonizitätsmodifizierer und dergleichen.
  • Die Erfindung betrifft ferner einen Prozess zur Herstellung gebrauchsfertiger flüssiger Formulierungen von Bortezomib, der Folgendes umfasst:
    • (i) Hinzufügen von Bortezomib zu einem nichtwässrigen Lösungsmittel
    • (ii) Hinzufügen eines Chelatisierungsmittels und optional von Antioxidantien und Stabilisatoren zum wässrigen Lösungsmittel
    • (iii) Hinzufügen des wässrigen Lösungsmittels zum nichtwässrigen Bortezomib enthaltenden Lösungsmittel
    • (iv) Filtern und Einfüllen der Lösung in einen geeigneten Behälter oder geeignete Durchstechflaschen, gefolgt von Verschließen und Abdichten der Durchstechflaschen.
  • Alternativ können gebrauchsfertige flüssige Formulierungen von Bortezomib durch den folgenden Prozess hergestellt werden, der Folgendes umfasst:
    • (i) Hinzufügen von Antioxidans, Chelatisierungsmittel und optional Stabilisator zum wässrigen Lösungsmittel, gefolgt von Hinzufügen von Bortezomib
    • (ii) Hinzufügen eines Stabilisators zum wässrigen Lösungsmittel, gefolgt von Erhitzen
    • (iii) Hinzufügen der Lösung aus Schritt (ii) zu der aus Schritt (i)
    • (iv) Filtern und Einfüllen der Lösung in einen geeigneten Behälter oder geeignete Durchstechflaschen, gefolgt von Verschließen und Abdichten der Durchstechflaschen.
  • Die gemäß der Erfindung hergestellte Bortezomib-Formulierung wurde 2 Monate lang unter unterschiedlichen Bedingungen, wie etwa 2–8°C, 25°C/60% RL, 30°C/65% RL und 40°C/75% RL, auf Stabilität getestet. Die Stabilitätsdaten der Formulierung der Erfindung sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1: Stabilitätsprofil der Formulierung, hergestellt gemäß Beispiel 1 (3,5 mg/ml).
    Zeitintervall anfanglich 1M 2M 1M 2M 1M 2M 1M 2M
    Bedingungen 2–8 C 25°C/60% RL 30°C/65% RL 40°C/75% RL
    Assay 100,1 100,8 100,8 100,2 98,4 100,3 96,4 96,1 95,2
    pH-Wert 4,19 4,35 4,32 4,34 4,38 4,34 4,40 4,28 4,3
    Verunreinigungen Verwandte Stoffe mittels HPLC (%Gew./Gew.)
    Verunreinigungen gesamt 0,29 0,33 0,35 0,70 1,07 1,05 1,78 2,94 5,11
  • Die folgenden Beispiele beschreiben ferner bestimmte spezifische Aspekte und Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung und legen die Anwendung und die Vorteile davon dar. Es versteht sich, dass die Beispiele nur der Veranschaulichung dienen und nicht den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise einschränken sollen. Beispiel 1
    S. nr. Inhaltsstoffe Menge pro Durchstechflasche
    Konzentration (mg/ml) 1 2,5 1,5 3,5
    1. Bortezomib 3 mg 3 mg 3,0 mg 3,5 mg
    2. Ethanol (99%) 0,045 ml 0,045 ml 0,045 ml 0,045 ml
    3. Mannitol 30 mg 30 mg 30 mg 35 mg
    4. DOTA 0,98 mg 0,98 mg 0,98 mg 0,98 mg
    5. Monothioglycerol 0,17 mg 0,17 mg 0,17 mg 0,17 mg
    6. L-Arginin 0,28 mg 0,29 mg 0,28 mg 0,28 mg
    7. Wasser zur Injektion Q. s. 3 ml Q. s. 1,2 ml Q. s. 2,0 ml Q. s. 1 ml
  • Herstellungsprozess
  • Ethanol wurde in ein Mischgefäß gegeben und Monothioglycerol und Bortezomib wurden hinzugefügt und alles umgerührt. DOTA, Mannitol und L-Arginin wurden zu einem Wasser zur Injektion enthaltendem Mischgefäß hinzugefügt und alles umgerührt, um eine einheitliche Lösung zu bilden. Die Wasser-zur-Injektion-Lösung wurde in die Ethanol-Lösung übertragen und alles umgerührt. Die Lösung wurde gefiltert und in geeignete Behälter eingefüllt. Die Durchstechflaschen wurden bei 2–8°C gelagert. Beispiel 2
    S. nr. Inhaltsstoffe Menge pro Durchstechflasche
    1. Bortezomib 3 mg
    2. Mannitol 30 mg
    3. DOTA 0,98 mg
    4. Monothioglycerol 0,17 mg
    5. L-Arginin 0,28 mg
    6. Wasser zur Injektion Q. s. 1,2 ml
  • Herstellungsprozess
  • Monothioglycerol, Mannitol und DOTA wurden zum Wasser hinzugefügt, gefolgt von Hinzufügen von Bortezomib (Mischung I). Arginin wurde in Wasser aufgelöst und erhitzt (Mischung II). Die entstandene Arginin-Lösung wurde zur Mischung I hinzugefügt und alles umgerührt, bis eine klare Lösung entstanden war. Die Lösung wurde gefiltert und in geeignete Behälter eingefüllt. Beispiel 3
    S. nr. Inhaltsstoffe Menge pro Durchstechflasche
    1. Bortezomib 3,5 mg 3,5 mg
    2. Glycerin 126 mg 264,6 mg
    3. Ethanol 39,45 mg 78,9 mg
    4. DOTA 0,035 mg -
    5. Monothioglycerol 1 mg 1 mg
    6. Wasser zur Injektion 350 mg 190 mg
  • Herstellungsprozess
  • Die benötigte Menge Ethanol wurde in ein Mischgefäß gegeben und Bortezomib wurde hinzugefügt und alles umgerührt, gefolgt von Hinzufügen von Glycerin. Die benötigte Menge Wasser zur Injektion wurde in ein anderes Gefäß gegeben und DOTA und Monothioglycerol wurden hinzugefügt und alles umgerührt, um eine einheitliche Lösung zu bilden. Beide Lösungen wurden gemischt und umgerührt, um eine einheitliche Lösung zu erhalten. Die entstandene Lösung wurde gefiltert und in die Durchstechflaschen eingehüllt. Beispiel 4
    S. nr. Inhaltsstoffe Menge pro Durchstechflasche
    1. Bortezomib 3,50 mg 3,50 mg 3,50 mg
    2. Glycerin 260 mg 260 mg 260 mg
    3. Ethanol 200 mg 170 mg 160 mg
    4. DOTA 0,98 mg 0,98 mg 0,98 mg
    5. Monothioglycerol 0,17 mg 0,17 mg 0,17 mg
    6. Wasser zur Injektion 40 mg 75 mg 90 mg
  • Herstellungsprozess
  • Die benötigte Menge Ethanol wurde in ein Mischgefäß gegeben und Bortezomib wurde hinzugefügt und alles umgerührt, gefolgt von Hinzufügen von Glycerin. Die benötigte Menge Wasser zur Injektion wurde in ein anderes Gefäß gegeben und DOTA und Monothioglycerol wurden hinzugefügt und alles umgerührt, um eine einheitliche Lösung zu bilden. Beide Lösungen wurden gemischt und alles umgerührt, um eine einheitliche Lösung zu erhalten. Die entstandene Lösung wurde gefiltert und in die Durchstechflaschen eingefüllt.

Claims (6)

  1. Stabile, gebrauchsfertige flüssige Formulierung, umfassend Bortezomib und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wobei die Formulierung frei von Glycolen ist.
  2. Stabile, gebrauchsfertige flüssige Formulierung, umfassend: (i) Bortezomib (ii) Chelatisierungsmittel (iii) ein oder mehrere Lösungsmittel und optional andere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe davon.
  3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, umfassend: (i) Bortezomib (ii) Chelatisierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus DOTA, DTPA und EDTA (iii) ein oder mehrere Lösungsmittel, wie etwa Ethanol, Glycerin und Wasser und (iv) optional Stabilisatoren, wie etwa Zucker und Aminosäuren.
  4. Gebrauchsfertige flüssige pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 3, die ferner ein Antioxidans umfasst.
  5. Gebrauchsfertige flüssige pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 4, wobei das Antioxidans aus der Gruppe umfassend Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT), Zitronensäure, Monothioglycerol, Ascorbinsäure und Cystein ausgewählt ist.
  6. Stabile, gebrauchsfertige flüssige Formulierung von Bortezomib, umfassend: (i) Bortezomib (ii) Chelatisierungsmittel, wie etwa DOTA, DTPA und EDTA (iii) ein oder mehrere Lösungsmittel, wie etwa Ethanol, Glycerin und Wasser (iv) Stabilisatoren, wie etwa Mannitol, Sorbitol, Arginin, Glycin und Lysin (v) Antioxidantien, wie etwa Monothioglycerol, und optional andere pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe davon.
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