DE3041368A1 - Loesungsmittelgemische zur herstellung von parenteralverabreichbaren stabilen injektionsloesungen und deren verwendung - Google Patents

Loesungsmittelgemische zur herstellung von parenteralverabreichbaren stabilen injektionsloesungen und deren verwendung

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DE3041368A1
DE3041368A1 DE19803041368 DE3041368A DE3041368A1 DE 3041368 A1 DE3041368 A1 DE 3041368A1 DE 19803041368 DE19803041368 DE 19803041368 DE 3041368 A DE3041368 A DE 3041368A DE 3041368 A1 DE3041368 A1 DE 3041368A1
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DE19803041368
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Dipl.-Pharm. Dr. Budapest Gazdag
Dipl.-Pharm. Dr. Geza Takacsi Nagy
Dipl.-Pharm. Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Gabor Szepesi
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
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Description

DR. STEPHAN G. BESZGDES PATENTANWALT
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
DACHAU BEI MÖNCHEN
POSTFACH 11 68
MÖNCHENER STRASSE 8OA
Bundesrepublik Deutschland TELEPHON: DACHAU 4371 Postscheckkonto München (BLZ 700 100 80)
Konto-Nr. 1 368 71
Bankkonto-Nr. 906 370 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf (BLZ 700 515 40) (VIA Bayerische Landesbank Girozentrale, München)
P 1 592 -
Patentansprüehe und Beschreibung
zur Patentanmeldung
RICHTER GEDEON VEGYESZETI' GYAE R.
Budap e st, Ungarn
betreffend
Lösungsmittelgemische zur Herst ellung von parenteral verabreichbaren stabilen Injektionslösungen und deren Verwendung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Lösungsmittelgemische zur Herstellung von parenteral verabreichbaren stabilen Injektionslösungen mit einem Gehalt an Λ oder mehr Eburnamenin- beziehungsweise Dihydroeburnameninderivat(en) und ihre Verwendung.
Bekanntlich haben die natürlichen und halbsynthetisch beziehungsweise synthetisch hergestellten Eburnamenin- und Dihydroeburnameninderivate die Fähigkeit, Krämpfe beziehungsweise Spasmen der Blutgefäße durch Verminderung des peripheren Blutgefäßwiderstandes zu lösen. Auf Grund dieser Eigenschaft können diese Verbindungen in der Therapie zur Behandlung von von funktioneilen Gefäßkrämpfen beziehungsweise Kreislaufstörungen stammenden vaskulären Kopfschmerzen sowie von hypertensiven oder arterioskierotischen Blutgefäßkrisen eingesetzt werden. Bei peroraler Verabreichung entfaltet sich ihre Wirkung trotz größeren Dosen wesentlich langsamer als bei parenteraler Verabreichung, so daß in Fällen, in welchen ein schnelleres Eintreten der Wirkung erwünscht ist, die dazu erforderliche schnellere Resorption nur durch parenterale Verabreichung erreicht werden kann.
Eburnamenin- beziehungsweise Dihydroeburnameninderivate enthaltende und die praktischen Forderungen der pharmazeutischen Verfahrenstechnik beziehungsweise Technologie erfüllende Injektionslösungen, welche zu einer parenteralen
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Verabreichung dieser Wirkstoffe erforderlich sind, wurden im bisherigen Schrifttum kaum beschrieben. Die mit den zur Herstellung von parenteral zu verabreichenden Präparaten allgemein verwendeten üblichen Lösungsmitteln hergestellten Lösungen von Eburnamenin- beziehungsweise Dihydroeburnameninderivaten haben keine genügende Stabilität und deshalb zeigen die mit solchen Lösungsmitteln hergestellten Lösungen dieser Wirkstoffe in Tierversuchen eine wesentlich niedrigere Wirksamkeit.
In der französischen Patentschrift 2 191 891 ist ein Verfahren zur Herstellung von Vincanol enthaltenden Injektionspräparaten in gelöster oder lyophilisierter Form beschrieben. Die auf die dort beschriebene Weise hergestellten wäßrigen Lösungen haben einen pH-Wert zwischen 6 und 7» ihre Stabilität ist aber ziemlich niedrig, da das Vincanolmolekül bei diesen pH-Werten zur Epimerisierung neigt. Andererseits ist die Herstellung von lyophilisierten Präparaten weniger wirtschaftlich und es können auch nach den Angaben der genannten Druckschrift höchstens 2,5 mg/cnr Vincanol enthaltende Lösungen auf diese Weise hergestellt werden.
Bei den in der üblichen Weise hergestellten wäßrigen Lösungen von Vincaminsäuremethylester ist die Stabilität des Wirkstoffes durch Epimerisation und bei ähnlichen Lösungen von Apovincaminsäureäthylester durch dessen Hydrolyse nachteilig beeinflußt, wodurch die Wirksamkeit derartiger Präparate ebenfalls herabgesetzt ist.
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Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Lösungsmittel, welche die Herstellung von parenteral verabreichbaren Injektionslösungen mit einem Gehalt an 1 oder mehr Eburnamenin- beziehungsweise Dihydroeburnameninderivat(en) der allgemeinen Formel
X ~ Y für einen Rest der Formeln
-C=C-
- 10 -
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beziehungsweise
- c - σ H2
in weichletzterer
Z eine Hydroxygruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet,
steht . und
R ein Wasserstoff atom, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatom(e) oder Hydroxygruppe(n) substituierten, Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkyloxycarbonylrest darstellt,
die stabil sind, und zwar auch bei höheren Konzentrationen^ ermöglichen, und deren Verwendung zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Die Erfindung beruht auf der Feststellung von geeignete Puffermittel und Stabilisiermittel enthaltenden wäßrigen Lösungsmittelgemischen, in welchen stabile Lösungen der obigen Eburnamenin- beziehungsweise Dihydroäxanameninderivate erhalten werden können.
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Gegenstand der Erfindung sind Lösungsmittelgemische zur Herstellung von parenteral verabreichtaren stabilen Injektionslösungen mit einem Gehalt an 1 oder mehr Eburnamenin- beziehungsweise DihydroeburnameninderivatCen) der allgemeinen Formel
X °- X für einen Rest der Eormeln
-C = C-
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beziehungsweise
C-C-I H2
Z
in weichletzterer
Z eine Hydroxygruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet,
steht und
E ein Wasserstoffatom, einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatom(e) oder Hydroxygruppe (n) substituierten, Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkyloxycarbonylrest darstellt,
welche Lösungsmittelgemxsche
a) 1 oder mehr Stabilisiermittel und
b) 50 bis 70 Gew. —% Wasser sowie gegebenenfalls
c) 1 oder mehr Konservierungsmittel, Anästhesierungsmittel und/oder Antioxydationsmittel
enthalten und welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie auch
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d) ein pharmazeutisch brauchbares physiologisch unbedenkliches Puffergemisch und/oder 1 oder mehr organische Säure(n), welches beziehungsweise welche den pH-Wert der Lösung
cQ im 3?alle von Verbindungen der allgemeinen Formel, mit der Maßgabe, daß,
falls Z eine Hydroxygruppe bedeutet, R von Wasserstoff verschieden ist,
auf 2,5 bis 5,0 und
ß) im Falle von Verbindungen der allgemeinen Formel, bei welchen
Z eine Hydroxygruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom darstellt, auf 7,5 bis 9,5
hält beziehungsweise halten, enthalten -und
als a) Stabilisiermittel 1 oder mehrere 1-
oder mehrwertige aliphatisch^ Alkohole und/oder mit Wasser mischbare Äther von solchen Alkoholen vorliegen.
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3Q41363
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind das Puffergemisch beziehungsweise die organische(n) Säure(n) ein solches beziehungsweise eine solche beziehungsweise solche, welches beziehungsweise welche den pH-Vert der Lösung
im Falle c<) auf 3,0 bis 3,5 und im lalle ß) auf 8,0 bis 8,5
hält beziehungsweise halten.
Zur Einstellung der oben festgelegten pH-Werte der erfindungsgemäßen Lösungsmittelgemische kommen solche physiologisch unbedenkliche Puffergemische beziehungsweise organische Säuren, insbesondere mit pH-Werten (beziehungsweise pKa-Werten) von 3 bis 5» welche parenteral gut verträglich sind, in Betracht. Beispiele für solche Puffergemische sind Borax/Borsäure, Aminoessigsäure/Natriumhydroxyd, Natriumacetat/Essigsäure und Citronensäure/sekundäres Fatriumphosphat und für solche Säuren Weinsäure, Citronensäure und Borsäure.
Die Stabilisiermittel der erfindungsgemäßen Lösungsmittelgemische sind in den anzuwendenden Konzentrationen, wasserlöslich, physiologisch unbedenklich und parenteral gut verträglich. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Lösungsmittelgemische als Stabilisiermittel 1 oder mehr Alkanol(e) mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Äthanol, und/oder Glykol(e), insbesondere Propylenglykol, und/oder Zuckeralkoholee), insbesondere Sorbit und/oder Mannit, und/oder Äther von mehrwertigen
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aliphatischen Alkoholen, vor allem Glykolen, insbesondere Äthylenglykolmonomethyläther. Weitere Beispiele für die letzteren sind Diäthylenglykolmonoäthyläther und Polyäthylenglykole. Die Alkenole, wie Äthanol, liegen zweckmäßig in Mengen von etwa 5 Gew.-%, die Glykole, wie Propylenglykol, in Mengen von etwa 30 Gew.-%, die Glykoläther in Mengen von etwa 50 Gew.-% und die Zuckeralkohole in Mengen von etwa 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches, vor.
Die Konservierungsmittel, Anästhesierungsmittel und/oder Antioxydationsmittel, welche in den erfindungsgemäßen Lösungsmittelgemischen gegebenenfalls enthalten sein können, sind an sich bekannt. Beispiele für die ersteren sind organische Quecksilbersalze und ein Beispiel für die zweitgenannten ist Benzylalkohol.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Lösungsmxttelgemische zur Herstellung._. von parenteral verabreichbaren stabilen Injektionslösungen mit einem Gehalt an 1 oder mehr Eburnamenin- beziehungsweise Dihydroeburnameninderivaten der allgemeinen Formel. Diese kann durch Lösen der Eburnamenin- beziehungsweise Dihydroeburnameninderivate der allgemeinen Formel, und zwar auch ex tempore, erfolgen.
Vorzugsweise ist in den Eburnamenin- beziehungsweise Dihydroeburnameninderivaten der allgemeinen Formel der Alkoxycarbonylrest, für den E stehen kann, ein solcher mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3» Kohlenstoffatomen, ganz besonders ein Äthoxycarbonylrest. Ferner ist es
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bevorzugt, daß das Halogenatom beziehungsweise die Halogenatome, durch welches beziehungsweise welche er substituiert sein kann, Brom und/oder Chlor ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise ist in den Eburnamenin- beziehungsweise Dihydroeburnameninderivaten der allgemeinen Formel der Aralkoxycarbonylrest, für den E stehen kann, ein Phenylalkoxycarbonylresfc. Es ist auch bevorzugt, daß er ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist.
Besonders bevorzugt wird die erfindungsgemäße Verwendung zur Herstellung von Injektionslösungen von Vincanol, Apovincaminsäureäthylester und/oder Vincamin als Injektionslösungen von Eburnamenin- beziehungsweise Dihydroeburnameninderivat(en) der allgemeinen Formel durchge führt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Es wurden 54,4 mg Borsäure (beziehungsweise Weinsäure) und 68,8 mg Natriumtetraboratdekahydrat in 35 cur für Injektionslösungen geeignetem sterilem Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurden dann unter Rühren 80 mg Lidocainhydrochlorid, 4 cm* Äthanol und 40 cnr Äthylenglykolmonoäthyläther und anschließend 0,8 mg Ehenylmercuriborat zugegeben. Der pH-Wert der so erhaltenen Lösung war
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8.2 ± 0,1. Sie wurde dann mit für Injektionslösungen geeignetem sterilem Wasser auf ein Volumen von 80 cm aufgefüllt, sorgfältig homogenisiert, filtriert und in sterile Ampullen abgefüllt. Die Luft wurde aus den Ampullen mit Stickstoffgas verdrängt und die Ampullen wurden zugeschmolzen und 30 Minuten lang bei 1000G sterilisiert.
Der Ampulleninhalt war zum Lösen von Vincanol vor der Verabreichung in Form von Injektionen geeignet:
Dazu wurden in 2 cnr des obigen Lösungsmittelgemisches 10 mg Vincanol gelöst; so wurde eine zur parenteralen, zum Beispiel intramuskulären, Verabreichung geeignete Injektionslösung erhalten.
Das Vincanol war im obigen Lösungsmittelgemisch sogar in einer Konzentration von 10 mg/cnr gut löslich, während es in destilliertem Wasser bei demselben pH-Wert praktisch unlöslich war.
Beispiel 2
Beispiel 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt,fdaß an Stelle von Borsäure und Natriumtetraboratdekahydrat 56,8 mg Aminoessigsäure und 4· cnr einer 0,1 η Natriumhydroxydlösung als Bestandteile des Puffergemisches eingesetzt wurden.
Beispiel 5
Es wurden in 52 cnr für Injektionslösungen geeignetem
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sterilem Wasser bei 25 C 400 mg Weinsäure (beziehungsweise Borsäure) und 3 600 mg Sorbit und anschließend 800 mg Benzylalkohol gelöst. Das Volumen der Lösung wurde mit für Injektionslösungen geeignetem sterilem Wasser auf
7.
80 cnr aufgefüllt und die Lösung wurde sorgfältig homogenisiert, filtriert und in sterile Ampullen abgefüllt. Die Luft wurde aus den Ampullen mit Stickstoffgas verdrängt und die Ampi'.llen wurden züge schmolzen und 30 Minuten lang bei 1000C sterilisiert.
Der Inhalt der so erhaltenen Ampullen war zum Lösen von Apovincaminsäureäthylester vor der Verabreichung in Form von Injektionen geeignet:
7.
Dazu wurden in 2 cm des obigen Lösungsmittelgemisches 10 mg Apovincaminsäureäthylester gelöst; so wurde eine zur parenteralen, zum Beispiel intramuskulären, Verabreichung geeignete Injektionslösung erhalten.
Der Apovincaminsäureäthylester war im obigen Lösungsmittel ge mi s ch sogar in einer Konzentration von 10 mg/cnr gut löslich, während er in destilliertem Wasser bei demselben pH-Wert praktisch unlöslich war. ·
Beispiel 4
Beispiel 3 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß außer den im Beispiel 3 angegebenen Bestandteilen im Gemisch auch noch 40 mg Ascorbinsäure und 80 mg Natriumpyrosulfit gelöst wurden«
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Das so hergestellte Lösungsmittelgemisch war besonders gut zum Lösen von Apovincaminsäuremethylester geeignet.
Beispiel
Es wurden in 35 cnr für Injektionslösungen geeignetem sterilem Wasser 76,8 mg Natriumhydroxyd gelöst und dann wurde die Lösung mit 96 mg konzentrierter Essigsäure, 32 cnr Propylenglykol und 800 mg Benzylalkohol in der angegebenen Reihenfolge versetzt. Der pH-Wert der so erhaltenen Lösung betrug 3}8 ± 0,1. Das Volumen der Lösung wurde dann mit für Injektionslösungen geeignetem sterilem Wasser auf 80 cnr aufgefüllt und in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise weiterbehandelt.
Das so. erhaltene Lösungsmittelgemisch war besonders gut zum Lösen von Apovincaminsäureäthylester geeignet.
Beispiel 6
Es wurden in 35 cm für Injektionslösungen geeignetem sterilem Wasser 4,8 mg Natriumpyrosulfit und 1 440 mg Citronensäure gelöst und dann wurde die Lösung mit 1 200 mg Benzylalkohol und 24 crn^ Propylenglykol versetzt. Das Volumen der erhaltenen Lösung wurde mit für Injektionslösungen geeignetem sterilem Wasser auf 80 enr aufgefüllt und die Lösung wurde sorgfältig homogenisiert, filtriert und in sterile Ampullen abgefüllt. Die Luft wurde aus den Ampullen mit Stickstoffgas verdrängt und die Ampullen werden zugeschmolzen und 30 Minuten lang bei 1000C sterilisiert.
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Der Ampulleninhalt war "besonders gut zum Lösen von Vincaminsäuremethylester vor der Verabreichung in Form von Injektionen geeignet:
Dazu wurden 5 tag Vincaminsäuremethylester in 1 cnr des obigen Lösungsmittelgemisches gelöst; so wurde eine zur parenteralen, zum Beispiel intramuskulären, Verabreichung geeignete Injektionslösung erhalten.
Der Vincaminsäuremethylester war im obigen Lösungsmittelgemisch· sogar in Konzentrationen von 15 mg/cnr gut löslich, während er in destilliertem Wasser bei demselben pH-Wert praktisch unlöslich war.
Beispiel 7
Es wurden in' 35 cnr für Injektionslösungen geeignetem
sterilem Wasser 1 233 mg Citronensäure und 757 mg Dinatrium-
hydrogenphosphatdihydrat gelöst und dann wurden 32 cnr Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 300 (Polyäthylenglykol 300) und 1 200 mg Benzylalkohol zugesetzt. Der pH-Wert der so erhaltenen Lösung betrug 3,3 i 0,1. Das Volumen der Lösung wurde dann mit für« Injektionslösungen geeignetem sterilem Wasser auf 80 cnr aufgefüllt und die Lösung wurde in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise weiterbehandelt.
Das so erhaltene Lösungsmittelgemisch war besonders gut zum Lösen von Vincaminsäuremethylester geeignet.
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Beispiel 8
Es wurden in 35 cnr für Injektionslösungen geeignetem sterilem Wasser 4-9 ^1S Natriumhydroxyd gelöst und anschließend wurden 96 mg konzentrierte Essigsäure, 24· cm Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von JOO und 1 200 mg Benzylalkohol in der angegebenen Reihenfolge zugesetzt. Das Volumen der Lösung wurde durch Zugabe von für Injektionslösungen geeignetem sterilem Vasser auf 80 cm aufgefüllt und das Gemisch wurde in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise weiterbehandelt. Das erhaltene Lösungsmittelgemisch war besonders gut zum Lösen von Vincaminsäuremethylester geeignet.
Stabilitätsuntersuchungen
Die Stabilität der mit
den erfindungsgemäßen Lösungsmittelgemischen hergestellten Injektionslösungen wurde durch die im folgenden beschriebenen Versuche nachgewiesen. In diesen Versuchen wurde der Epivincanolgehalt von Vincanollösungen beziehungsweise der Apovincaminsäure- und Vincaminsäureäthylestergehalt von Apovincaminsäureäthylesterlösungen untersucht.
Die Zersetzung von Injektionslösungen wurde durch Hochdruck-FlüssigkeitChromatographie untersucht.
a) Stabilitätsversuche mit Vincanol
Zur Ermittlung des Epivincanolgehaltes von Vincanollösungen wurde ein Apparat vom Typ "Varian 8500" verwendet, der Nachweis erfolgte bei einer· Wellenlänge von 280 nm und es wurde mit einem Gemisch von Chloroform und abso-
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lutem Äthanol im Vo Ium verhältnis von 95 J 5 eluiert, wobei die Strömungsgeschwindigkeit 20 cm /Stunde war.
Es wurden 2,0 cnr Injektionslösung in einem 50 cnr Schütteltrichter mit 20 cnr einer 1%-igen wäßrigen Natrxumcarbonatlosung versetzt und mit 10 cnr Chloroform ausgeschüttelt und dann wurde die Chloroformphase durch wasserfreies Natriumsulfat in einen 25 cnr Meßkolben abgelassen. Die wäßrige Phase wurde wiederholt mit 5 cnr Chloroform ausgeschüttelt und auGh diese Chloroformphase wurde auf dieselbe Weise zum Inhalt des Meßkolbens zugegeben. Danach wurden 1,25 cm absolutes Äthanol in den Meßkolben einpipettiert und der Kolbeninhalt wurde mit Chloroform bis zur Markierung aufgefüllt. Dann wurden 5 M-I der so hergestellten Lösung chromate graphiert. '
Der ursprüngliche Epivincanolgehalt des zu diesen Untersuchungen verwendeten Vincanoles war 3*96 Gew.-% (er wurde nach der oben beschriebenen chromatographischen Verfahrensweise bestimmt). Die aus diesem Vincanol hergestellten Lösungen mit verschiedenen pH-Werten wurden am 10-ten Tag nach der Herstellung nach der oben beschriebenen Verfahrensweise analysiert und es wurden die folgenden Epivincanolgehalte ermittelt:
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t der Lösung (mit dem erfindungfege- Epivincanolgehalt in
mäßen Lösungsmittel Gew.-%
1,7 gemisch erhalten) 25,7
4,9 (mit dem erfindungsge 25,4
5,9 mäßen Lösungsmittel- 20,7
6,9 gemisch erhalten) " 12,9
7,3 10,2
8,4 3,5
9,1 - 3,5
Die Epimerisierung von Vincanol zu Epivincanol erfolgte in Abhäng.gkeit vom pH-Vert auch schon bei Raumtemperatur in kurzer Zeit und es ist anzunehmen, daß sich bei den stark sauren Lösungen (nicht mit dem erfindungsgemäßen Lösungsmittelgemisch erhalten) nach der Bildung von etwa 25 bis 27 Gew.-% Epivincanol ein Gleichgewichtszustand einstellte.
In den mit dem erfindungsgemäßen Lösungsmittelgemisch hergestellten Injektionslösungen überstieg demgegenüber der Epivincanolgehalt sogar nach 12 Monaten den Wert von 4 Gew.-% nicht, was im Verhältnis zum ursprünglichen Epivincanolgehalt des Ausgangsstoffes (3,96 Gew.-?6) eine überraschend hohe Stabilität der Lösung beweist.
b) Stabilitätsversuche mit Apovincaminsäureäthylester Die Lösungen von Apovincaminsäureäthylester wurden
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mit einem Apparat vom Typ "Liquopump 312" geprüft, der Nachweis erfolgte bei einer Wellenlänge von 280 nm und es wurde mit einem Gemisch aus einer 0,01 m wäßrigen Ammoniumcarbonatlösung und Acetonitril im Volumverhältnis von 30 : 70 eluiert, wobei die Strömungs- . geschwindigkeit 1 cm /Minute war.
Zur Herstellung der Standardlösung wurden 10 mg Apovincamin beziehungsweise Apovincaminsäure und 10 mg Vincaminsäureäthylester mit einer Genauigkeit von 0,1 mg in einen 50 cnr Meßkolben eingemessen. Die beiden Stoffe wurden in Acetonitril gelöst und das Volumen der Lösung wurde mit Acetonitril bis zur Markierung aufgefüllt. Von der auf diese Weise hergestellten Standardlösung wurden 5 cm in einen 100 cnr Meßkolben pipettiert und mit Acetonitril bis zur Markierung aufgefüllt. Je 20^j.1 dieser Lösung wurden zu den chromatographischen Untersuchungen verwendet.
Von den zu untersuchenden Injektionslösungen wurden je 20 ^il ohne Verdünnung chromatographiert. Es wurde dabei die Gesamtmenge der in den Injektionslösungen anwesenden Verunreinigungen (Apovincaminsäure und ( Vincaminsäureäthylester) ermittelt. Zur Prüfung der Stabilität wurden die zu prüfenden Injektionslösungen verschiedenen Wärmebehandlungen (1 Monat bei 25°C bis 600C beziehungsweise 1 bis 3 Stunden bei 100 C) unterworfen.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
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Gesamtmenge der Verunreinigungen in Gew.-%
Wärmebehandlung (Γ ) 1 Monat pH-Wert =2,15 Gew.^% pH-Wert =3,35 pH-Wert =3,98
σ( I
. 1		 3 Gew.-% (mit dem erfin (mit dem erfin
c I 5 Gew.-% dungsgemäßen dungsgemäßen
cj I Stunde Gew.-% Lösungsmittel Lösungsmittel
C Stunden Gew.-% gemisch erhal gemisch erhal
C Stunten Gew.-% ten) ten)
25° C 0,51 Gew.-% 0 0
40° 1,12 0,23 Gew.-% 0,13 Gew.-%
50° 2,29 0,59 Gew.-% 1,19 Gew.-%
60° 9,63 1,55 Gew.-% 1,69 Gew.-%
100° 0,32 0 0,12 Gew.-%
100° 1,10 0,26 Gew.-% 0,24 Gew.-%
100° 2,62 0,42 Gew.-% 0,44 Gew.-%
Die obigen Daten zeigen wiederum die überlegene Stabilität der mit dem erfindungsgemäßen Lö sung smit te !gemisch erhaltenen Injektionslösungen.
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Claims (8)

Patentansprüche
1.) Lösungsmittelgemische zur Herstellung von parenteral verabreichbaren stabilen Injektionslösungen mit einem Gehalt an 1 oder mehr Eburnamenin- beziehungsweise Dihydroeburnameninderivat(en) der allgemeinen Formel
worin
X~- Y für einen Rest der Formeln
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- al·
beziehungsweise
-C-C-
I H2 '
in welchletzterer
Z eine Hydroxygruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet,
steht und
R ein Wasserstoffatom, einen^gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatom(e) oder Hydroxygruppe(n) substituierten, Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkyloxycarbonylrest darstellt,
welche Lösungsmittelgemische
a) Λ oder mehr Stabilisiermittel und
b) 30 bis 70 Gew.-% Wasser sowie gegebenenfalls
c) 1 oder mehr Konservierungsmittel, Anästhesie— rungsmittßl und/oder Antioxydationsmittel
enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch
d) ein pharmazeutisch brauchbares physiologisch
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unbedenkliches Puffergemisch und/oder 1 oder mehr organische Säure(n), welches beziehungsweise welche den pH-Wert der Lösung
cQ im Falle von Verbindungen der allgemeinen Formel^ mit der Maßgabe, daß,
falls Z eine Hydroxygruppe bedeutet,
R von Wasserstoff verschieden ist,
auf 2,5 bis 5>O und
ß) im Falle von Verbindungen der allgemeinen Formel, bei welchen
Z eine Hydroxygruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom darstellt, auf 7,5 bis 9,5 hält beziehungsweise halten, enthalten und
als a) Stabilisiermittel 1 oder mehrere 1- oder mehrwertige aliphatische Alkohole und/oder mit Wasser misch- i bare Äther von solchen Alkoholen vorliegen.
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INSPECTED .
2.) Lösungsmittelgemische nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Puffergemisch beziehungsweise die organische(n) Säure(n) ein solches beziehungsweise eine solche beziehungsweise solche, welches beziehungsweise welche den pH-Wert der Lösung
im Falle 0() auf 3,0 bis 3,5 und im Falle ß) auf 8,0 bis 8,5
hält beziehungsweise halten, ist beziehungsweise sind.
3.) Lösungsmittelgemische nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Stabilisiermittel 1 oder mehr Alkanol(e) mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Äthanol, und/oder Glykol(e), insbesondere Propylenglykol, und/oder Zuckeralkokel(e), insbesondere Sorbit und/oder Mannit, enthalten.
4.) lösungsmittelgemische nach Anspruch Λ bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß sie als Stabilisier mittel Äthylenglykolmonomethyläther enthalten.
5·) Verwendung der Lösungsmittelgemische nach Anspruch Λ bis 4 zur Herstellung von parenteral verabreichbaren stabilen Injektionslösungen mit einem Gehalt an 1 oder mehr Eburnamenin- beziehungsweise Dihydroeburnameninderivaten der allgemeinen Formel.
6.) Verwendung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man sie zur Herstellung von Injektionslösungen von Vincanol als Injektionslösungen eines Dihydro-
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eixtrnameninderivates der allgemeinen Formel durchführt.
7·) Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man sie zur Herstellung von Injektionslösungen von Apovincaminsäureäthylester als Injektionslösungen eines Ebumameninderivates der allgemeinen Formel durchführt.
8.) Verwendung nach Anspruch 5 t>is 7i dadurch gekennzeichnet, daß man sie zur Herstellung von Injektionslösungen von Vincamin als Injektionslösungen eines Dihyci-oebumameninderivates der allgemeinen Formel durchführt.
Beschreibung
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DE19803041368 1979-11-02 1980-11-03 Loesungsmittelgemische zur herstellung von parenteralverabreichbaren stabilen injektionsloesungen und deren verwendung Withdrawn DE3041368A1 (de)

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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1170152B (it) * 1982-07-19 1987-06-03 Lilly Co Eli Miglioramenti a o riguardanti formulazioni di vinca-alcaloidi
US4619935A (en) * 1983-03-17 1986-10-28 Eli Lilly And Company Stable oncolytic formulations
US5360593A (en) * 1987-12-29 1994-11-01 Alcon Laboratories, Inc. Heat sterilization of labile antibiotics
CN101721361B (zh) * 2009-12-08 2013-06-26 李荣立 长春胺注射剂及其制备工艺
CN112649522B (zh) * 2020-11-30 2022-02-22 海南葫芦娃药业集团股份有限公司 一种注射液中有关物质长春胺酸与阿朴长春胺酸的检测方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3005754A (en) * 1957-08-16 1961-10-24 Bristol Myers Co Tetracycline formulations
US3155586A (en) * 1963-01-23 1964-11-03 American Cyanamid Co Stable liquid preparations of 6-demethyltetracyclines
US3159542A (en) * 1962-12-31 1964-12-01 American Cyanamid Co Stable aqueous glycol solution of tetracycline aluminum calcium gluconate complex having a ph of about 7. 5 to 9
GB1005342A (en) * 1963-01-23 1965-09-22 Olin Mathieson Pharmaceutical preparations containing choline ester salts
FR2191891B1 (de) * 1972-07-13 1975-08-08 Roussel Uclaf
FR2279394A2 (fr) * 1973-12-13 1976-02-20 Saunier Laboratoires Medicament pour le traitement des insuffisances circulatoires cerebrales

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