CS226417B2

CS226417B2 - Parenteral solvent for preparing injectable solutions

Info

Publication number: CS226417B2
Application number: CS807199A
Authority: CS
Inventors: Nagy G Dr Takacsi; Gabor Dr Szepesi; Maria Dr Gazdag
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1979-11-02
Filing date: 1980-10-23
Publication date: 1984-03-19
Also published as: BE885987A; AT377914B; US4344950A; DK464680A; NO803254L; NL8005980A; CA1159367A; AU533715B2; AU6400480A; IL61310A; FI803401L; GB2062464B; AR223735A1; JPS56123911A; FR2468373A1; DE3041368A1; IT1209367B; YU278880A; ZA806468B; IT8025683A0

Description

Vynález se týká parenterálního rozpouštědla pro přípravu injikovatelných roztoků, obsahujícího eburnameninové a dihydroeburnameninové deriváty.

Je známo, že eburnameninové a dihydrocburnameninové deriváty přírodního, polosyntetického nebo syntetického původu vykazují antispasmolytickou cévní účinnost v důsledku jejich redukčního účinku na periferní rezistenci cév a že tedy mohou být tyto deriváty použity při léčení bolestí hlavy, způsobených spasmolytickým ztažením cév, poruchami cévního průtoku, hypertenzí a arterisklerózou. Avšak i při poměrně vysokých dávkách je antispasmolytický účinek uvedených sloučenin při perorální aplikaci pomalejší než při aplikaci uvedených látek parenterální cestou. V případech, kdy je žádoucí dosáhnout rychlého antispasmolytického účinku, potom je třeba za účelem zajištění rychlé resorpce volit parenterální aplikaci.

Injikovatelné roztoky obsahující eburnameninové a dihydroeburnameninové deriváty jsou známé jen v omezené míre. Z terapeutického hlediska je však použití těchto roztoků významné vzhledem k tomu, že uvedené deriváty vykazují také vasodilatační účinnost u mozkových cév na rozdíl od ob2 chodně dostupných injikovatelných roztoků, které mají pouze hypotenzitivní účinek.

Nicméně z výsledků praktických testů vyplývá, že roztoky eburnameninových a dihydroeburnameninových derivátů v obvykle používaných parenterálních rozpouštědlech jsou nestabilní a vykazují při testech na zvířatech značně sníženou účinnost.

Ve francouzském ' patentovém spise číslo 2 191 891 je popsán způsob přípravy roztoků obsahujících vinkanol a lyofilizovaných injikovatelných preparátů. Hodnota pH takto připravených vodných roztoků se pohybuje v rozmezí 6 až 7 a tyto roztoky jsou dosti nestabilní. Podle našich experimentů lze usoudit, že při uvedené hodnotě pH dochází k výrazné isomeraci molekuly. Příprava lyofilizovaných přípravků je zase méně ekonomická, přičemž z lyofilizátu může být připraven roztok obsahující nejvýše 2,5 mg vinkanolu na 1 ml injikovatelného roztoku.

V konvenčních vodných roztocích obsahujících kyselinu vinkaminovou ve formě methylesteru dochází k epimerizaci molekuly zatímco ve vodných roztocích s obsahem ethylesteru kyseliny apovinkaminové dochází k jeho hydrolýze; oba tyto jevy mají za následek sníženou terapeutickou účinnost uvedených roztoků.

V současné době je tedy žádoucí najít parenterální rozpouštědlo, které by bylo vhodné pro přípravu - stabilních injikovatelných roztoků eburnameninových a dihydřoeburnameninových derivátů obecného vzorce I

ve kterém

X~Y znamená skupinu \

C = CH /

nebo skupinu —C—CH2—,

I

Z kde

Z znamená hydroxylovou skupinu nebo kyanovou skupinu· a.

R znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atomy případně substituovanou jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami·, nebo, aralkoxykarbonylovou - skupinu.

Nyní bylo nově - zjištěno, že 'stabilní roztoky výše uvedených aktivních látek je možné získat, jestliže se tyto' aktivní látky rozpustí v rozpouštědle, obsahujícím vhodný pufer nebo stabilizátor.

Parenterální rozpouštědlo podle vynálezu obsahuje

a) ifair^m^í^c^i^rticky přijatelný pufer nebo organickou kyselinu mající pKa rovnou 3 až 5, které jsou schopné nastavit hodnotu pH roztoku ' na 2,5 až 5, s výhodou na - 3 - až 3,5, v případě použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X~Y znamená skupinu \

C = CH /

nebo skupinu —C—CHz—,

I . Z kde

Z znamená hydroxylovou - skupinu nebo kyanovou skupinu, a

R znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu mající - 2 až 6 uhlíkových atomů a jsoucí případně substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo jedním ' nebo více atomy halogenu, nebo aral^^l-yloxy-ka^lb^jnyíovou^· skupinu s výjimkou, že když Z znamená hydroxylovou skupinu, potom R současně neznamená atom - vodíku, nebo na - hodnotu pH - 7,5 až 9,5, s výhodou na 8 až ' 8,5, v - případě - - použití sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

X~¥ ' znamená; skupinu —C—CH2—,

Z kde

Z znamená hydroxylovou skupinu a

b) alespoň jeden stabilizátor, zvolený ze skupiny zahrnující alifatické alkoholy obsahující jednu nebo více ' hydroxylových skupin a/nebO‘ jejich - s - vodou mísitelné ethery,

c) 30 - až - 70 hmot. %' vody a

d) případně známé konzervační prostřed* ky, anestetika - a/nebo - antioxydantyi

K nastavení pH rozpouštědla způsobem podle vynálezu mohou být použity takové pufry' a ' organické kyseliny mající - pKa v rozmezí 3 až 5, které jsou fyziologicky indiferentní a parenterálně přijatelné. Jakožto příklady těchto látek mohou být uvedeny pufry tvořené soustavami borax-kyselina boritá, kyselina aminooctová-hydroxid sodný, octan sodný-kyselina octová, kyselina citrónová-sekundární fosforečnan sodný, dále kyselina vinná a kyselina citrónová.

Alifatický alkohol použitý - jakožto' stabilizátor je ' při použité koncentraci ve vodě rozpustný a je parenterálně přijatelným alifatickým alkoholem, obsahujícím' jednu nebo více hydroxylových skupin nebo/a jeho etherem, zejména alkanolem se 2 až 6 uhlíkovými ' atomy; ' například lze použít ethanolu, glykolů, jako například propylenglykolu, etherů - polyvalentních - alkoholů, jako například ethylenglykolmonoethyletheru, diethylenglykolmonoethyletheru a polyethylenglykoiů, jakož i alkoholických - cukrů, jako ' - například - sorbitu a mannitu. Alkanoly, jako ' například ethanol, se s výhodou používají v hmotnostní ' koncentraci asi - 5 . %; glykoly, jako. například propylenglykol, . se s výhodou používají v hmotnostní koncentraci asi 35 %-; glykolethery se s - výhodou - používají v hmotnostní koncentraci . 50 %· aalkoholické cukry, se výhodně používají v hmotnostní koncentraci 8 °/o. Uvedené - hodnoty - jsou - vztaženy· - na - celkové množství rozpouštědla.

Rozpouštědlo - podle vynálezu, které může být v případě potřeby použito lékařem k rozpuštění - výše uvedených, účinných látek, může dále obsahovat - známé - konzervační prostředky, jako například - organické soli β

rtuti nebo· benzylalkohol, a lokální aneste- Příklad 4 tika a antioxidanty.

Příklady provedení

Příklad 1

Ve 35 ml sterilní vody pro injekce se rozpustí 54,4 mg kyseliny boříte a 68,8 mg dekahydrátu tetraboritanu sodného při teplotě 25 °C. Potom se za míchání k roztoku přidá 80 mg hydrochloridu lidokainu, 4 ml ethanolu a 40 ml ethylenglykolmonoethyletheru a 0,8 mg fenylrtuťborátu. pH získaného roztoku má hodnotu 8,2 ± 1. Objem roztoku se potom doplní na 80 ml vodou pro injekce. Roztok se důkladně homogenizuje, přefiltruje a plní do ampulí. Vzduch se z ampulí vytěsní dusíkem, načež se ampule zataví a tepelně sterilizují při teplotě 100 °C po dobu 30 minut.

Obsah ampulí je vhodný k tomu, aby lékař v něm rozpustil vinkanol.

Ve 2 ml výše uvedeného rozpouštědla se rozpustí 10 mg vincanolu, čímž se získá injikovatelný roztok, který je vhodný pro· parenterální, například intramuskulární, aplikaci.

Vinkanol je ve výše uvedeném rozpouštědle rozpustný dokonce až do koncentrace 10 mg/ml, zatímco v destilované vodě se stejným pH je prakticky nerozpustný.

Příklad 2

Postupuje se stejně jako v příkladě 1 s výjimkou, že se pufr s kyselinou boritou a tetraboritanem sodným nahradí pufrem, tvořeným 56,8 mg kyseliny aminooctové a 4 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného.

Příklad 3

V 52 ml sterilní vody pro injekce se při teplotě 25 °C rozpustí 400 mg kyseliny vin né, 3600 mg sorbitu a 800 mg benzylalkohom lu. Objem takto získaného roztoku se potom doplní na 80 ml sterilní vodou pro injekce, roztok se důkladně homogenizuje, zfiltruje .. a plní do ampulí. Vzduch v ampulích se vytěsní dusíkem a ampule se zataví a sterilizuje při teplotě 100 °C po dobu 30 minut. Obsah ampulí je vhodný k tomu, aby v něm lékař mohl rozpustit ethylester · kyseliny apovinkaminové.

Ve 2 ml výše uvedeného rozpouštědla se rozpustí 10 mg ethylesteru kyseliny apovinkaminové, čímž se získá injikovatelný roztok, který je vhodný pro parenterální, například intramuskulární, aplikaci.

Kyselina apovinkaminová je ve výše uvedeném rozpouštědle dobře rozpustná dokonce i v koncentraci 10 mg/ml, zatímco v destilované vodě se stejným pH je prakticky nerozpustná.

Postupuje se jako v příkladě 3 s tím, že se v roztoku rozpustí ještě 40 mg kyseliny askorbové a 80 mg pyrosiřičitanu sodného. Takto získaný rozpouštědlový systém je zejména vhodný pro rozpouštění ethylesteru kyseliny apovinkaminové.

P ř í k 1 a d 5

Ve 35 ml sterilní vody pro· injekce se rozpustí 76,8 mg hydroxidu sodného, načež se k získanému roztoku přidá 96 mg koncentrované kyseliny octové, 32 ml propylenglykolu a 800 mg benzylalkoholu. pH získaného roztoku má hodnotu 3,8 ± 0,1. Objem roztoku se· potom doplní na 80 ml sterilní vodou. Roztok se dále zpracuje způsobem, popsaným· v příkladě 3. Získané rozpouštědlo je zejména vhodné pro rozpuštění ethylesteru kyseliny apovinkaminové.

Příklad 6

Ve 35 ml sterilní vody pro · injekce se rozpustí 4,8 mg pyrosiřičitanu sodného a 1440 miligramů kyseliny citrónové a k získanému roztoku se potom přidá 1200 mg benzylalkoholu a 24 ml propylenglykolu. Objem roztoku se potom doplní na 80 ml sterilní vodou pro injekce a roztok se důkladně homogenizuje, zfiltruje a plní do· ampulí. Vzduch z ampulí se vytěsní dusíkem, ampule se zataví a sterilizují při teplotě 100 °C po dobu 30 minut.

Obsah ampulí je vhodný k tomu, aby lékař v něm mohl rozpustit methylester kyseliny vinkaminové.

V 1 ml výše uvedeného rozpouštědla se rozpustí 5 mg methylesteru kyseliny vinkaminové, čímž se získá injikovatelný roztok, který je vhodný pro parenterální, například intramuskulární, aplikaci.

Methylester kyseliny vinkaminové je ve výše uvedeném rozpouštědle rozpustný dokonce i v koncentraci 15 mg/ml, zatímco v destilované vodě se stejnou hodnotou pH je tato sloučenina prakticky nerozpustná.

Příklad 7

Ve 35 ml sterilní vody pro injekce se rozpustí 1233 mg kyseliny citrónové a 757 mg dihydrátu sekundárního fosforečnanu sodného· a k získanému roztoku se potom přidá 32 ml polyethylenglyk-olu 300 a 1200 mg benzylalkoholu. Získaný roztok má · hodnotu pH 3,3 ± 0,1. Objem roztoku se doplní na 80 ml sterilní vodou pro injekce a roztok se dále zpracuje způsobem, který je popsán v příkladě 6. Získané rozpouštědlo je zejména vhodné pro· rozpouštění methylesteru kyseliny vinkaminové.

Příklad 8

Ve 35 ml sterilní vody pro injekce se rozpustí 49 mg hydroxidu sodného· a k takto získanému roztoku se potom přidá 96 mg koncentrované kyseliny octové, 24 ml polyethylenglykolu 300 a 1200 mg benzylalkoholu. Objem roztoku se doplní na 80 ml sterilní vodou pro injekce a roztok se dále zpracuje způsobem, popsaným v příkladě 6. Získané rozpouštědlo je zejména vhodné pro rozpouštění methylesteru kyseliny vinkaminové.

Stabilita injikovatelných roztoků, připravených použitím rozpouštědel podle vynálezu, je ilustrována v následujících testech, během kterých se sleduje obsah isovinkanolu v roztoku vinkanolu a obsah ethylesteru kyseliny apovinkaminové a kyseliny vinkaminové v roztoku ethylesteru kyseliny apovinkaminové.

Rozklad uvedených injikovatelných roztoků se testuje vysokotlakou kapalnou chromatografií. Roztok vinkanolu se zkoumá na zařízení typu Varian 8500; použije se detekční vlnové délky 280 nm; jako elučního činidla se použije směsi chloroformu a absolutního· ethanolu (9f5:5) při rychlosti toku 20 ml/h.

Testovací metoda ml injikovatelného roztoku se odpipetuje do· 50 ml třepáčkové baňky a k roztoku se potom přidá 20 ml 1% vodného roztoku uhličitanu sodného. Roztok se potom vytřepe do 10 ml chloroformu a chloroformová vrstva se převede přes bezvodý síran sodný do· 25 ml odměrné baňky. Vodná vrstva se znovu protřepe s 5 ml chloroformu a tento podíl se rovněž převede do uvedené odměrné baňky. Do odměrné baňky se potom odpipetuje 1,25 ml absolutního ethanolu a objem odměrné baňky se doplní až po značku chloroformu. 5 μΐ tohoto¹ roztoku se potom chromatografuje.

Při těchto experimentech byl použit takový vinkanol, který obsahuje 3,96 % isovinkanolu podle výše uvedené chromatografie.

Následující tabulka zahrnuje údaje, naměřené deset dní potom, co byl roztok připraven.

Hodnota pH	Obsah isovinkanolu
injekčního roztoku	(%)
1,7	25,7
4,9	25,4
5,9	20,7
6,9	12,9
7,3	10,2
3,4	3,5
9,1	3,5

K transformaci vinkanolu na isovinkanol v závislosti na pH dochází během· krátkého časového údobí dokonce i při pokojové teplotě a po· transformaci asi 25 až 27 °/o isovinkanolu dochází k ustavení rovnovážného stavu.

Obsah iso-vinkanolu v injikovatelném· roztoku, připraveném· způsobem podle vynálezu, nepřesahuje, vztaženo· na obsah vinkanlu, 4 % po 12 měsících skladování, což představuje neočekávatelně dobrou stabilitu.

Roztok ethylesteru kyseliny apovinkaminové byl testován na zařízení Liquepump 312 za použití detekční vlnové délky 280 nm a elučního činidla, tvořeného směsí acetonitrilu · a 0,01 molárního vodného· roztoku uhličitanu amonného (70 : 30) při průtokové rychlosti 1 ml/min.

Testovací metoda

Příprava standardního roztoku mg apovinkaminu a 10 mg ethylesteru kyseliny vinkaminové se odměří do 50 ml odměrné baňky s přesností 0 mg. Tato směs se potom rozpustí v acetonitrilu a objem roztoku se doplní ke značce acetonitrilem. 5 ml tohoto zásobního roztoku se odpipetuje do· 100 ml odměrné baňky a objem se doplní až ke značce acetonitrilem. Chromatografuje se 20 μΐ roztoku.

Také se chromatografuje 20 /ul injekčního roztoku bez zředění.

Tepelné zpracování Celková kontaminace pH = 2,15 pH = 3,35 pH = 3,98+

25 °C	1 měsíc	0,51	%	0	0
40 cc	1 měsíc	1,12	%	0,23 %	0,13 %
50 °C	1 měsíc	2,29	%	0,59 %	1,19 %
60 °C	1 měsíc	9,63	%	1,55 %	1,69 %
100 °C	1 h	0,32	%	0	0,12 %
100 °C	3 h	1,10	%	0,26· %	0.24 %
100 °C	5 h	2,62	%	0,42 %	0,44 %

Claims

PŘEDMĚT

1. Parenterální rozpouštědlo píro přípravu injikovatelných roztoků, obsahujících sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

X — Y znamená skupinu \

C = CH—, nebo skupinu

Z

I —C—CH2—,

I

Z kde Z znamená hydroxylovou skupinu nebo kyanovou skupinu a

R znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu mající 2 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami, nebo aralkyloxykarbonylovou skupinu, vyznačené tím, že obsahuje

a] farmaceuticky přjjctteln-ou pufrovací směs nebo organickou kyselinu s pK_a rovnou 3 až 5, které jsou schopné nastavit pH roztoku na hodnotu 2,5 až 5, s výhodou na 3 až 3,5, v případě použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

X~ Y znamená skupinu \

C = CH—, nebo skupinu

Z

-C-CH2-, z

kde Z znamená hydroxylovou skupinu nebo kyanovou skupinu a

R znamená atom vodíku, alkoxykarbonylovou skupinu mající 2 až 6 uhlíkových atomů, která je případně substituována jedním

VYNÁLEZU nebo více atomy halogenu nebo· jednou nebo· více hydroxylovými skupinami, nebo aralkyloxykarbonylovou skupinu s výjimkou, že když Z znamená hydroxyl, potom R současně neznamená · atom vodíku, nebo jsou schopné nastavit pH roztoku na hodnotu 7,5 až 9,5, s výhodou na 8 až 8,5, v případě použití sloučenin obecného · vzorce I, ve kterém

X ~ Y znamená skupinu —C—CHž— ,

Z kde Z znamená hydroxylovou skupinu a

R znamená atom· vodíku,

b) stabilizátor, zvolený ze skupiny, obsahující propylenglykol nebo polyethylenglykol 300 v hmotnostní koncentraci 20 až 50 proč., nebo sorbitol nebo manitol v hmotnostní koncentraci 5 až 12 %, nebo monoethylether ethylenglykolu v hmotnostní koncentraci 40 až 60 % a případně ethanol v hmotnostní koncentraci 2,5 až 8 °/o,

c) vodu v hmotnostní koncentraci 30 až 70 % a

d) případně konzervační prostředky, anestetika nebo/a antioxidanty.
2. Parenterální rozpouštědlo podle bodu 1 vyznačené tím, že obsahuje alkanol se 2 až 6 uhlíkovými atomy, s výhodou ethanol, glykol, s · výhodou propylenglykol, nebo alkoholický cukr, s výhodou so-rbit nebo manit, jakožto alkohol s jednou nebo více hydroxylovými skupinami.
3. Parenterální rozpouštědlo podle bodu 1 vyznačené tím, že obsahuje ethylenglykolmonoethylether, jakožto ether po.lyvalentního alkoholu.
4. Parenterální rozpouštědlo· podle bodu 1 vyznačené tím, že obsahuje stabilizátor, zvolený ze skupiny, obsahující · propylenglykol nebo polyethylenglykol 300 v hmotnostní koncentraci 35 %.
5. Parenterální rozpouštědlo· podle bodu 1 vyznačené tím, že obsahuje stabilizátor, zvolený ze skupiny, obsahující sorbitol nebo manitol v hmotnostní koncentraci 8 %.
6. Parenterální rozpouštědlo podle bodu 1 vyznačené tím, že obsahuje jako stabilizátor monoethylether ethylenglykolu v hmotnostní koncentraci 50 %.
7. Parenterální rozpouštědlo podle bodu 1 vyznačené tím, že stabilizátor obsahuje ethanol v hmotnostní koncentraci 5 %.