HU181940B - Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application - Google Patents

Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application Download PDF

Info

Publication number
HU181940B
HU181940B HU79RI733A HURI000733A HU181940B HU 181940 B HU181940 B HU 181940B HU 79RI733 A HU79RI733 A HU 79RI733A HU RI000733 A HURI000733 A HU RI000733A HU 181940 B HU181940 B HU 181940B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
vincanol
solution
weight
vincamic
Prior art date
Application number
HU79RI733A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Nagy Geza Takacsi
Gabor Szepesi
Marta Gazdag
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU79RI733A priority Critical patent/HU181940B/hu
Priority to IL61310A priority patent/IL61310A/xx
Priority to ZA00806468A priority patent/ZA806468B/xx
Priority to CS807199A priority patent/CS226417B2/cs
Priority to AT0527980A priority patent/AT377914B/de
Priority to SE8007569A priority patent/SE8007569L/
Priority to US06/201,509 priority patent/US4344950A/en
Priority to FI803401A priority patent/FI803401L/fi
Priority to YU02788/80A priority patent/YU278880A/xx
Priority to NO803254A priority patent/NO803254L/no
Priority to CH813580A priority patent/CH645019A5/de
Priority to DK464680A priority patent/DK464680A/da
Priority to MX10175880U priority patent/MX7017E/es
Priority to AU64004/80A priority patent/AU533715B2/en
Priority to FR8023347A priority patent/FR2468373A1/fr
Priority to GB8035112A priority patent/GB2062464B/en
Priority to NL8005980A priority patent/NL8005980A/nl
Priority to IT8025683A priority patent/IT1209367B/it
Priority to BE0/202670A priority patent/BE885987A/fr
Priority to AR283093A priority patent/AR223735A1/es
Priority to DD80224849A priority patent/DD153760A5/de
Priority to JP15235880A priority patent/JPS56123911A/ja
Priority to CA000363725A priority patent/CA1159367A/en
Priority to PH24934A priority patent/PH17037A/en
Priority to DE19803041368 priority patent/DE3041368A1/de
Publication of HU181940B publication Critical patent/HU181940B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás a vinkaminsav- vagy apovinkaminsav-(rövidszénláncú)-alkilészterek, továbbá a vinkanol stabil, huzamos ideig bomlás nélkül tárolható, parenterális beadásra alkalmas oldatainak az előállítására.
Ismeretes, hogy a természetes eredetű vagy pedig félszintetikus vagy szintetikus úton előállított eburnamenin- és dihidroeburnamenin-származékok, főként a vinkaminsav és apovinkaminsav-(rövidszénláncú)-alkilészterei és a vinkanol a perifériás rezisztencia csökkentése révén érspazmuson, illetve áramlási zavaron alapuló vaszkuláris fejfájások, valamint hipertenzív és arterioszklerotikus érkrízisek kezelésére használhatók. Hatásuk orális adagolás esetén nagyobb dózis ellenére is lassabban fejlődik ki, mint parenterális adagoláskor. Olyan esetekben tehát, amikor gyors hatás elérése kívánatos, a gyorsabb felszívódás biztosítására parenterális kezelésre van szükség.
Ismeretes azonban az is, hogy az említett eburnameninilletőleg dihidroeburnamenin-származékoknak a parenterális beadásra alkalmas oldószerekkel, mint vízzel, híg vizes etanollal, glicerinnel vagy glikollal készített oldatai nem mutatnak kielégítő stabilitást, tárolás közben viszonylag rövid idő alatt megindul a bomlásuk, ami az oldat terápiás hatásának a csökkenését eredményezi. Az említett hatóanyagok vizes vagy vizes egy- vagy többértékü alkoholos oldatokban bekövetkező bomlásának okait vizsgálva azt találtuk, hogy ez a bomlás a vinkaminsav- illetőleg apovinkaminsav-észterek esetében az észterek hidrolízisének, a vinkanol esetében pedig a vinkanol oldatban bekövetkező izomerizációjának tulajdonítható.
Bár az említett hatóanyagok oldatban bekövetkező bomlása vagy izomerizációja már régóta ismert (2 191 891 sz. francia szabadalmi leírás), kielégítő javaslat a probléma megoldására az eddigi irodalomban nem található. Az idézett 2 191 891 sz. francia szabadalmi leírás ezért elsősorban liofilizált és csak közvetlenül a beadás előtt feloldandó injekciós készítmények alkalmazását javasolja, másrészt olyan eljárást ismertet a vízben szabad bázis alakjában nem oldódó és savaddíciós sók alakjábarj vizes oldatban gyorsan epimerizálódó vinkanol injektálható vizes oldatainak előállítására, amely szerint a vinkanolt mononátrium-dihidrogén-foszfáttal és/vagy dinátrium-hidrogén-foszfáttal képezett vegyes sóvá alakítják át és ezt oldják ugyané kétféle nátrium-hidrogén-foszfát desztillált vízzel készített oldatában. így 6 és 7 közötti pH-értékű oldatot kapnak, amelynek stabilitása a leírás szerint olyan, hogy az oldat elkészítésétől számított 24 óra múlva az oldat még nem mutat változást. Ez az oldat tehát tartósan stabilnak, huzamosabb ideig tárolhatónak semmiképpen sem mondható, ezért azután az idézett leírás is elsősorban a liofilizált és közvetlenül a beadás előtt vízben oldandó vinkanoltartalmú injekciós készítmények előállítását ismerteti és ajánlja. A csekély stabilitás mellett az idézett leírás szerinti eljárás további hátránya a korlátozott oldékonyság; a leírás szerint ilyen módon legfeljebb 2,5 mg/ml hatóanyagtartalmú oldat állítható elő.
Még kevesebb adat található az eddigi irodalomban a vinkaminsav- illetőleg apovinkaminsav-alkilészterek parenterális beadásra alkalmas oldatainak az előállítására. A 2 191 890 sz. francia szabadalmi leírás a vinkaminsavetilészter parenterális beadására az észter valamely sójának
-1181940 előre vagy közvetlenül a beadás előtt elkészített oldatát ajánlja, az előre elkészíthető oldat stabilitására azonban nem közöl adatot; hasonló tájékoztatást ad az apovinkaminsavetilészter parenterális beadásra alkalmas alakba hozatalára a 2 191 894 sz. francia szabadalmi leírás, amely az észter savanyú malátját említi ilyen célokra alkalmas sóként. Az említett észterek ilyen sói ugyan oldhatók vizes közegben a terápiás alkalmazás céljaira kívánatos 5—7 mg/ml koncentrációban, az észterek azonban az ilyen oldatokban hidrolízisre hajlamosak, így az ilyen oldatok nem stabilak, huzamosabb tárolásra nem alkalmasak.
A találmány célkitűzése olyan új eljárás kidolgozása volt, amely lehetővé teszi az említett eburnán-származékoknak a terápiás alkalmazáshoz célszerű, legalább 5 mg/ml koncentrációjú, parenterális beadásra is alkalmas és huzamosabb tárolás során is stabil oldatainak az előállítását.
Minthogy az említett ebumánszármazékok szabad bázis alakjában vízben nem jól oldódnak, savaddiciós sóik pedig a tapasztalatok szerint egyrészt izomerizációra, másrészt (az észterek esetében) hidrolízisre hajlamosak, a fenti cél eléréséhez egyrészt olyan parenterálisan is beadható oldószerre volt szükség, amely a vinkaminsav- illetőleg apovinkaminsavésztereket és a vinkanolt is kielégítő mértékben oldja, másrészt biztosítani kellett a hatóanyagnak az ilyen oldatban való stabilitását.
E kettős cél elérését az a találmány alapját képező felismerésünk tette lehetővé, mely szerint az említett ebumánszármazékok jól oldhatók víz és különféle egy- és/vagy többértékű alkoholok megfelelő pH-értékre tompított elegyeiben, mimellett az ilyen oldatokban a vinkaminsav- vagy apovinkaminsav-észter illetőleg vinkanol stabilitása messzemenően függ az oldat pH-értékétől. Az egyébként hidrolízisre és epimerizációra hajlamos vinkaminsav- és apovinkaminsavészterek az említett oldószerelegyekkel készített oldatai 3,0 és 3,5 közötti pH-értéken, a vinkanol ilyen oldatai pedig 8,0 és 8,5 közötti pH-értéken oly nagyfokú stabilitást mutatnak, hogy bennük a hatóanyag az oldat szobahőmérsékleten történő 12 hónapi tárolása után sem veszít aktivitásából.
A találmány tehát olyan új eljárás a vinkaminsav- vagy apovinkaminsav-(rövidszénláncú)-alkilészterek vagy a vinkanol gyógyászati célokra, főként parenterális beadásra alkalmas oldatainak előállítására, amelynek során az oldat térfogatára számítva 2—10 mg/ml vinkaminsav- vagy apovinkaminsav-(rövidszénláncú)-alkilésztert vagy vinkanolt víz mellett
20—50 súly%, előnyösen 30—40 súly% propilénglikolt, glicerint vagy szobahőmérsékleten folyékony halmazállapotú polietilénglikolt, vagy
40—60súly% etilénglikol-monometil- vagy monoetilétert, vagy
5—12 súly% szorbitot vagy mannitot, vagy az említett oldószerek valamelyikét és 2—8 súly% etanolt tartalmazó és valamely gyógyászatilag elfogadható tompítóeleggyel vagy
3—5 pKa-értékű szerves savval vinkaminsav- vagy apovinkaminsav-észterek esetében 3,0 és 3,5 közötti, vinkanol esetében 8,0 és 8,5 közötti pH-értékre tompított oldószerelegyben oldunk, és kívánt esetben önmagukban ismert és injekciós készítmények esetében szokásos adalékokat, célszerűen konzerválószert, helyi érzéstelenítőt és/vagy antioxidáns szert adunk az elegyhez.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott oldószer pHértékének a beállítására olyan tompítóelegyek és 3 és 5 közötti pKs-értékű szerves savak jönnek számításba, amelyek fiziológiailag közömbösek és parenterálisan jól elviselhetők. Példaképpen megnevezzük a bórax-bórsav, aminoecetsav-nátriurohidroxid, nátriumacetát-ecetsav, citromsav-szekunder nátriumfoszfát puffért, továbbá egymagában alkalmazott szerves savként a borkősavat és a citromsavat.
Az oldószerelegyekben alkalmazott egy- vagy többértékű alifás alkoholok, illetőleg többértékű alkohol-monoéterek az alkalmazott koncentrációban vízzel jól elegyednek és parenterálisan elviselhetőek. Egyes ilyen egy- vagy többértékű alkoholokat és egyes tompítószereket önmagukban ugyan már alkalmaztak különféle injekciós oldatok előállítására, a jelen találmány szerinti kombinációjuk azonban új; az említett vinkánszármazék-hatóanyagok esetében ilyen módon pufferezett és ilyen alkoholokat tartalmazó oldószerelegyeket sem parenterális beadásra alkalmas oldatok, sem egyéb folyékony gyógyszerkészítmények előállítására még nem alkalmaztak.
Más hatóanyag mellett vinkamint is tartalmazó kombinált készítmények esetében az irodalom már említett a jelen találmány szerintitől ugyan eltérő összetételű, de savas pHértékű és propilénglikolt is tartalmazó injekciós oldatokat (2 279 394 sz. francia és 2 504 387 az NSZK-beli közrebocsátási irat), a vinkamin stabilitása azonban ezekben az oldatokban számottevően kisebb. Ennek szemléltetésére összehasonlító stabilitási kísérleteket végeztünk a 2 279 394 sz. francia közrebocsátási irat 4. példája szerinti, 100 ml térfogatban víz mellett 0,5 g vinkamint, 1,66 g papaverin-hidrogénkloridot, 2,0 g aszkorbinsavat, 0,032 g nátrium-szulfitot és 10,0 g propilénglikolt tartalmazó, 3,25 pH-értékű, a 2 504 387 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerinti, 100 ml térfogatban víz mellett 1,0 g vinkamint, 0,05 g dihidroergokrisztin-metánszulfonátot, 1,5 g borkösavat, 0,95 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 30,0 g propilénglikolt tartalmazó,
4,15 pH-értékű, valamint egy a jelen találmány szerinti öszszetételű, 100 ml térfogatban víz mellett 0,5 g vinkamint,
1,8 g citromsavat, 0,06 g nátrium-piroszulfitot, 1,5 g benzilalkoholt és 30,0 g propilénglikolt tartalmazó, 3,1 pH-értékű oldattal.
Az ampullába letöltött oldatokat 75 ’C hőmérsékleten 10 napon át hőkezeltük, ezt követően az oldatokat nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatoknak vetettük alá. Az eredményeket az alábbi táblázatban ismertetjük.
Vizsgált minta Kezeletlen oldat vinkamin-tartalma 75 ’C 10 nap
FR 2 279 394 100% vinkamin 72,2% epivinkamin 27,8% Az oldat sötét sárgásbarna színű
DE 2 504 387 51,2% letöltés után fehér kristályos kiválás vinkamin 71,2% epivinkamin 28,8% Az oldat sárga színű
A találmány szerinti oldat 100% vinkamin 83,4% epivinkamin 16,6% Az oldat csaknem színtelen
Megjegyezzük, hogy az NSZK szabadalmi leírás szerinti kiindulási oldat alacsony vinkamin-tartalma a letöltés után jelentkező kiválás következménye. A hőkezelés hatására a vinkamin ismét oldatba ment..
A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálati módszer relatív hibahatára ±l,5%-on belül van. A vinkamin bomlásából és az oldatok elszíneződéséből egyértelműen
-2181940 megállapítható, hogy a jelen találmány szerint készült oldat stabilitása mind a vinkamintartalom állandósága, illetőleg epimerizálódása, mind az oldat színeződése szempontjából számottevően jobb.
Az említett vinkánszármazékoknak a találmány szerinti eljárással készített oldatához a hatóanyagon kívül kívánt esetben egyéb, önmagukban ismert és injekciós készítményekben szokásos adalékanyagokat, mint konzerválószerként fenil-merkuri-borátot vagy benzilalkoholt, helyi érzéstelenítőként például lidokaint (2-dietilamino-aceto-2',6'-dimetil-anilid) és/vagy antioxidánsként például aszkorbinsavat vagy nátrium-piroszulfitot is adhatunk.
A találmány szerinti eljárásnak az ily módon készített oldatok jó stabilitásán kívül további előnye, hogy az említett vinkánszármazékok az eljárásban alkalmazott oldószerelegyekben gyorsan és jól oldódnak, így ez az oldószerelegy nemcsak a gyárilag előállított és huzamosabb tárolásra szolgáló oldatok, mint injekciós készítmények, orális cseppek és hasonlók előállítására alkalmas, jó oldóképessége folytán előnyösen felhasználható a liofilizált poralakú vinkaminsavvagy apovinkaminsav-észtereknek vagy vinkanolnak közvetlenül az injekció beadása előtti oldására is.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik.
1. példa ml, injekcióhoz való steril vízben 25 °C hőmérsékleten feloldunk 54,4 mg bórsavat és 68,8 mg nátriumtetraborát, 10 H2O-t. Ezután keverés közben hozzáadunk 80 mg lidokain-hidrokloridot, 4 ml etilalkoholt és 40 ml etilénglikol-monoetilétert, majd 0,8 mg fenil-merkapto-borátot. Az oldat pH-értéke 8,2 ±0,1. Végül 400 mg vinkanolt adunk az elegyhez, a kapott oldat térfogatát injekcióhoz való steril vízzel 80 ml-re kiegészítjük, az oldatot gondosan homogenizáljuk, szűriük és steril ampullákba töltjük. Az ampullákból a levegőt nitrogéngázzal kiszorítjuk, az ampullákat leforrasztjuk, és 100 °C hőmérsékleten 30 percen át tartó hőkezeléssel sterilezzük.
2. példa
Az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban azzal az eltéréssel, hogy topipítóelegyként bórsav és nátriumtetraborát helyett 56,8 mg aminoecetsavat és 4 ml 0,1 n nátriumhidroxid-oldatot alkalmazunk. így 8,58 ±0,1 pH-értékű oldószerelegyet kapunk, amelyben azután 10 mg/ml, vagyis a 80 ml oldószerelegyben 800 mg vinkanolt oldunk.
3. példa ml, injekcióhoz való steril vízben 25 °C hőmérsékleten feloldunk 400 mg borkősavat és 3600 mg szorbitot, majd 800 mg benzilalkoholt, és az így kapott, 3,4±0,1 pH-értékű oldószerelegyhez 400 mg apovinkaminsav-etilésztert adunk. Ezután az oldat térfogatát injekcióhoz való steril vízzel 80 ml-re kiegészítjük, az oldatot gondosan homogenizáljuk, szűrjük és steril ampullákba töltjük. Az ampullákból a levegőt nitrogéngázzal kiszorítjuk, az ampullákat leforrasztjuk, és 100’C hőmérsékleten 30 percen át tartó hőkezeléssel sterilezzük.
4. példa ml desztillált vízben 25 ’C hőmérsékleten 400 mg borxősavat, 32 ml propilénglikolt és 80 mg aszkorbinsavat, majd az így kapott 3,1 ±0,1 pH-értékű oldathoz 800 mg apovinkaminsav-etilésztert adunk. Az oldat térfogatát desztillált vízzel 80 ml-re egészítjük ki, gondosan homogenizáljuk és leszűrjük. Az igy kapott oldat közvetlenül alkalmazható orális beadásra; sterilezés után parenterális beadásra is alkalmas.
5. példa ml, injekcióhoz való steril vízben feloldunk 4,8 mg nátriumpiroszulfitot és 1440 g citromsavat, majd hozzáadunk 1200 mg benzilalkoholt és 24 ml propilénglikolt. Ezután az oldat térfogatát injekcióhoz való steril vízzel 80 mire kiegészítjük, a kapott 3,2 ±0,1 pH-értékű oldathoz 400 mg vinkamint adunk, majd az oldatot gondosan homogenizáljuk, szűrjük és steril ampullákba töltjük. Az ampullákból a levegőt nitrogéngázzal kiszorítjuk, az ampullákat leforrasztjuk, és 100’C hőmérsékleten 30 percen át tartó hőkezeléssel sterilezzük.
6. példa ml, injekcióhoz való steril vízben feloldunk 1233 mg citromsavat és 757 mg dinátriumhidrogénfoszfát-dihidrátot, majd hozzáadunk 32 ml polietilénglikol 300-at és 1200 mg benzilalkoholt. Az oldat pH-értéke 3,3 ± 0,1. Ezután az oldat térfogatát injekcióhoz való steril vízzel 80 ml-re kiegészítjük, 400 mg vinkamint adunk hozzá és a továbbiakban az 5. példa szerinti módon járunk el.
7. példa ml, injekcióhoz való steril vízben feloldunk 49 mg nátriumhidroxidot, majd egymást követően hozzáadunk 96 mg tömény ecetsavat, 24 ml polietilénglikol 300-at és 1200 mg benzilalkoholt. Ezután a kapott 3,1 ±0,1 pH-értékű oldat térfogatát injekcióhoz való steril vízzel 80 ml-re kiegészítjük, 600 mg vinkamint adunk hozzá, és a továbbiakban az 5. példa szerinti módon járunk el.
Valamennyi fenti példa szerint tiszta, zavarosodástól és üledékképződéstől mentes stabil oldatot kapunk, amelynek hatóanyagtartalma szobahőmérsékleten történő 12 havi tárolás után, nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel mérve nem mutatott számottevő csökkenést és bomlási termékek képződése sem volt kimutatható.
Annak igazolására, hogy a találmány szerinti eljárással készített vinkánszármazék-oldatok meglepően nagy stabilitása az oldószerelegynek a jó oldóképességet biztosító összetétele mellett elsősorban a találmány értelmében alkalmazott pH-értéktartománytól függ, összehasonlító kísérleteket végeztünk az oldatok különböző pH-értékeken mutatott stabilitásának meghatározására.
Az első kísérletsorozatban az 1. példa szerintihez hasonló összetételű (36 ml víz, 40 ml etilénglikol és 4 ml etilalkohol), de különböző pH-értékekre beállított oldószerelegyekben 5 mg/ml 3,46% izovinkanol-tartalmú vinkanolt oldottunk. A mérést „Varian 8500” nagynyomású folyadék-kromatográfifal végeztük; a vinkanolt és esetleges bomlástermékeit
-3181940
Ί
280nm-nél detektáltuk. Az elválasztást „MicroPak SI-10” oszlopon végeztük; eluensként kloroform és abszolút etanol 95:5 térfogatarányú elegyét használtuk, 20 ml/óra áramlási sebességgel.
2,0 ml fenti módon elkészített és a kívánt pH-értékre beállított vinkanol-oldatot mértünk be egy 50 ml-es rázótölcsérbe, 20 ml 1%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adtunk hozzá és ezt a vizes elegyet előbb 10 ml, majd 5 ml kloroformmal extraháltuk. A kloroformos fázisokat egyesítettük és vízmentes nátriumszulfát-réteggel fedett vattán átszűrtük egy 25 ml-es mérőlombikba, 1,25 ml etanolt adtunk hozzá és kloroformmal feltöltöttük 25 ml térfogatra. Az így elkészített oldatokból 5—5 μΐ-t alkalmaztunk egy-egy kromatográfiai vizsgálathoz.
Az eredetileg (a bemért vinkanol súlyára számítva) 3,46% izovinkanolt tartalmazó, különböző pH-értékű oldatok szobahőmérsékleten történő 10 napi állás után az alábbi izovinkanol-tartalmat mutatták:
Injekció pH-értéke Izovinkanol-tartalom %-ban
1,725,7
4.925,4
5.920,7
6.912,9
7.310,2
8.43,5
9,13,5
Amint az a táblázatból látható, a vinkanol farmakológiailag hatástalan izovinkanollá való átalakulása rendkívül nagymértékben függ az injekciós oldat pH-jától, s savas oldatban már szobahőmérsékleten is gyorsan végbemegy, s 25—27% izovinkanol keletkezése után egyensúlyi állapot áll be (az oldatok izovinkanol-koncentrációja még erősen savas oldatban és hosszabb tárolási idő után sem növekszik e határérték fölé).
Megfelelően hatásos stabil injekciós oldat készítésének így alapfeltétele az alkalmas pH-tartomány kiválasztása, a találmány szerinti eljárással készített injekciós oldat izovinkanol tartalma még 12 hónapos szobahőmérsékleten történő tárolás után sem haladta meg a 4%-ot, ami figyelembe véve a kiindulási vinkanol alapanyag izovinkanol tartalmát (3,46%), a készítmény jó stabilitását bizonyítja.
A vinkaminsav- illetőleg apovinkaminsav-észter-oldatok stabilitását fordított fázisú megoszlási kromatográfiás módszerrel vizsgáltuk. A mérést „Liquopump Model 312” szivattyúból és „Liquodet Model 308” változtatható hullámhosszú UV-detektorból összeállított nagynyomású folyadékkromatográffal végeztük, „LiChrosorb RP-8” oszlop és eluensként acetonitril és 0,01 molos vizes ammónium-karbonát-oldat alkalmazásával, 280 nm detektálási hullámhosszal és 1 ml/perc áramlási sebességgel.
A fent megadott összetételű, különböző pH-értékekre beállított oldószereleggyel készített, 5 mg/ml hatóanyag-tartalmú oldatokat közvetlenül, hígítás nélkül vittük fel az oszlopra; egy-egy méréshez 20 μΐ oldatot injektáltunk. A bomlástermékek kvantitatív meghatározásához olyan összehasonlító oldatot készítettünk, amely apovinkamint és vinkaminsav-etilésztert egyaránt tartalmazott, és az apovinkamintípusú szennyezéseket (apovinkaminsav, apovinkamin) apovinkaminban, a vinkamin-típusú szennyezéseket (epivinkamin, vinkaminsav, vinkaminsav-etilészter, vinkamon) pedig vinkaminsav-etilészterben fejeztük ki, így elkerülhető a két típusú szennyezés eltérő detektor-válaszából adódó hiba. Az összehasonlító oldat pontosan mért 1 mg apovinkamint és 1 mg vinkaminsav-etilésztert tartalmazott 100 ml acetonitrilben oldva. Ennek az oldatnak 20 μΐ-ét kromatografáltuk.
Az 5 mg/ml apovinkaminsav-etilésztert tartalmazó, különböző pH-értékű oldatok különböző hőmérsékleten mutatott stabilitásának, illetőleg a hatóanyag bomlási sebességének az oldat pH-értékétől való függését az alábbi táblázat mutatja, a tárolás illetőleg hőkezelés során képződött bomlástermékek %-ban (a bemért hatóanyag-mennyiségre vonatkoztatva) megadott össz-mennyisége alapján:
összes bomlási termék, %-ban:
Hőkezelés pH=2,15 0,51% 1,12% 2,29% 9,63% pH=3,35 0 0,23% 0,59% 1,55% pH = 3,98 0 0,13% U9% 1,69%
25 °C 40’C 50’C 60’C 1 hónap
100’C 1 óra 0,32% 0 0,12%
100’C 3 óra 1,10% 0,26% 0,24%
100’C 5 óra 2,62% 0,42% 0,44%
Amint a fenti táblázatból látható, a találmány szerinti összetételű és pH-értékű oldatok 25 ’C hőmérsékleten 1 hónap alatt egyáltalán nem mutattak bomlást, sőt a bomlás még 40 °C-on is minimális mértékű volt, míg a 2,15 pH-értéken már igen számottevő bomlás következett be. 5,0 feletti pH-értéken az észterek hidrolízise már olyan mértékű, hogy az oldat tárolásra egyáltalán nem alkalmas.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás vinkaminsav-(rövidszénláncú)-alkilészterek vagy apovinkaminsav-(rövidszénláncú)-alkilészterek vagy vinkanol gyógyászati célokra, főként parenterális beadásra alkalmas oldatainak előállítására, azzal jellemezve, hogy az oldat térfogatára számítva 2—10 mg/ml vinkaminsav(rövidszénláncú)-alkilésztert vagy apovinkaminsav-(rövidszénláncú)-alkilésztert vagy vinkanolt víz mellett
    25—50 súly%, előnyösen 30—40 súly% propilénglikolt, glicerint vagy szobahőmérsékleten folyékony polietilénglikolt, vagy
    40—60 súly% etilénglikol-monometil- vagy monoetiléter. vagy
    5—12 súly% szorbit vagy mannit, vagy az említett oldószerek valamelyikének fent megadott menynyiségét és 2—8 súly% etanolt tartalmazó és valamely gyógyászatilag elfogadható tompító eleggyel vagy 3—5pKaértékű szerves savval vinkaminsav- vagy apovinkaminsavalkilészterek esetében 2,5 és 5,0 közötti, előnyösen 3,0 és 3,5 közötti, vinkanol esetében 7,5 és 9,5 közötti, előnyösen 8,0 és 8,5 közötti pH-értékre tompított oldószerelegyben oldunk, és kívánt esetben önmagukban ismert és injekciós készítményekben szokásos adalékokat, célszerűen konzerválószert, helyi érzéstelenitőszert és/vagy antioxidáns szert adunk az elegyhez.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként vinkanolt alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként apovinkaminsavetilésztert alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként vinkamint alkalmazunk.
  5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy tompítószerként amino-ecetsavat vagy ecetsavat és nátrium-hidroxidot, bórsavat és nátrium-tetraborátot, nátriumacetátot és ecetsavat, vagy pedig citromsavat és dinátrium-hidrogén-foszfátot alkalmazunk.
  6. 6. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foga5 natosítási módja, azzal jellemezve, hogy tompítószerként valamely 3—5 pK értékű szerves savat, előnyösen borkősavat vagy citromsavat alkalmazunk.
HU79RI733A 1979-02-11 1979-11-02 Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application HU181940B (en)

Priority Applications (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79RI733A HU181940B (en) 1979-11-02 1979-11-02 Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application
IL61310A IL61310A (en) 1979-11-02 1980-10-20 Injectable solutions containing eburnamenine derivatives
ZA00806468A ZA806468B (en) 1979-11-02 1980-10-21 Parenteral solvent and a process for the preparation of stable solutions containing same
CS807199A CS226417B2 (en) 1979-11-02 1980-10-23 Parenteral solvent for preparing injectable solutions
AT0527980A AT377914B (de) 1979-11-02 1980-10-27 Loesungsmittelgemisch zur herstellung von stabilen waesserigen loesungen von eburnameninund/oder dihydroeburnameninderivaten und verfahren zur herstellung von solchen loesungen
SE8007569A SE8007569L (sv) 1979-11-02 1980-10-28 Fosningsmedel jemte sett att dermed framstella stabila losningar lempliga for parenteral administration
US06/201,509 US4344950A (en) 1979-02-11 1980-10-28 Parenteral solvent and a process for the preparation of stable solutions containing same
FI803401A FI803401L (fi) 1979-11-02 1980-10-30 Parenteralt loesningsmedel och foerfarande foer framstaellning av stabila loesningar innehaollande detsamma
YU02788/80A YU278880A (en) 1979-11-02 1980-10-30 Process for obtaining parenteral solvents of eburnamenine derivatives
NO803254A NO803254L (no) 1979-11-02 1980-10-31 Opploesningsmiddelblanding og fremgangsmaate for fremstilling av parenteralt administrerbare injeksjonsopploesninger
CH813580A CH645019A5 (de) 1979-11-02 1980-10-31 Loesungsmittelgemisch und verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren injektionsloesungen.
DK464680A DK464680A (da) 1979-11-02 1980-10-31 Parenteralt oploesningsmiddel og dets anvendelse til fremstilling af stabile injicerbare vandige oploesninger af eburnamenin-og dihydroeburnameninderivater
MX10175880U MX7017E (es) 1979-11-02 1980-10-31 Procedimiento para la preparacion de soluciones acuosas estables inyectables que contienen derivados de eburnamenina y dihidroeburnamenina
AU64004/80A AU533715B2 (en) 1979-11-02 1980-10-31 Parenteral solution
FR8023347A FR2468373A1 (fr) 1979-11-02 1980-10-31 Solvant parenteral et procede de preparation de solutions stables qui les contiennent
GB8035112A GB2062464B (en) 1979-11-02 1980-10-31 Eburnamenine derivatives
NL8005980A NL8005980A (nl) 1979-11-02 1980-10-31 Parenteraal oplosmiddel en werkwijze voor het bereiden van stabiele oplossingen, die het bevatten.
IT8025683A IT1209367B (it) 1979-11-02 1980-10-31 Solvente parenterale e procedimento per la preparazione di soluzioni stabili che lo contengono.
BE0/202670A BE885987A (fr) 1979-11-02 1980-10-31 Solvant parenteral et procede de preparation de solutions stables qui le contiennent
AR283093A AR223735A1 (es) 1979-11-02 1980-10-31 Solvente parenteral para la preparacion de soluciones inyectables
DD80224849A DD153760A5 (de) 1979-11-02 1980-10-31 Loesungsmittelgemische und verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren injektionsloesungen
JP15235880A JPS56123911A (en) 1979-11-02 1980-10-31 Nonoral administration solvent and manufacture stable solution containing solvent
CA000363725A CA1159367A (en) 1979-11-02 1980-10-31 Parenteral solvent and a process for the preparation of stable solutions containing same
PH24934A PH17037A (en) 1979-11-02 1980-11-02 Parenteral solvent for the preparation of injectable solutions containing vincamine,apovincaminic acid ethyl ester or vincanol
DE19803041368 DE3041368A1 (de) 1979-11-02 1980-11-03 Loesungsmittelgemische zur herstellung von parenteralverabreichbaren stabilen injektionsloesungen und deren verwendung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79RI733A HU181940B (en) 1979-11-02 1979-11-02 Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181940B true HU181940B (en) 1983-11-28

Family

ID=11001115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79RI733A HU181940B (en) 1979-02-11 1979-11-02 Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4344950A (hu)
JP (1) JPS56123911A (hu)
AR (1) AR223735A1 (hu)
AT (1) AT377914B (hu)
AU (1) AU533715B2 (hu)
BE (1) BE885987A (hu)
CA (1) CA1159367A (hu)
CH (1) CH645019A5 (hu)
CS (1) CS226417B2 (hu)
DD (1) DD153760A5 (hu)
DE (1) DE3041368A1 (hu)
DK (1) DK464680A (hu)
FI (1) FI803401L (hu)
FR (1) FR2468373A1 (hu)
GB (1) GB2062464B (hu)
HU (1) HU181940B (hu)
IL (1) IL61310A (hu)
IT (1) IT1209367B (hu)
NL (1) NL8005980A (hu)
NO (1) NO803254L (hu)
PH (1) PH17037A (hu)
SE (1) SE8007569L (hu)
YU (1) YU278880A (hu)
ZA (1) ZA806468B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1170152B (it) * 1982-07-19 1987-06-03 Lilly Co Eli Miglioramenti a o riguardanti formulazioni di vinca-alcaloidi
US4619935A (en) * 1983-03-17 1986-10-28 Eli Lilly And Company Stable oncolytic formulations
US5360593A (en) * 1987-12-29 1994-11-01 Alcon Laboratories, Inc. Heat sterilization of labile antibiotics
CN101721361B (zh) * 2009-12-08 2013-06-26 李荣立 长春胺注射剂及其制备工艺
CN112649522B (zh) * 2020-11-30 2022-02-22 海南葫芦娃药业集团股份有限公司 一种注射液中有关物质长春胺酸与阿朴长春胺酸的检测方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3005754A (en) * 1957-08-16 1961-10-24 Bristol Myers Co Tetracycline formulations
US3155586A (en) * 1963-01-23 1964-11-03 American Cyanamid Co Stable liquid preparations of 6-demethyltetracyclines
US3159542A (en) * 1962-12-31 1964-12-01 American Cyanamid Co Stable aqueous glycol solution of tetracycline aluminum calcium gluconate complex having a ph of about 7. 5 to 9
GB1005342A (en) * 1963-01-23 1965-09-22 Olin Mathieson Pharmaceutical preparations containing choline ester salts
FR2191891B1 (hu) * 1972-07-13 1975-08-08 Roussel Uclaf
FR2279394A2 (fr) * 1973-12-13 1976-02-20 Saunier Laboratoires Medicament pour le traitement des insuffisances circulatoires cerebrales

Also Published As

Publication number Publication date
NL8005980A (nl) 1981-06-01
US4344950A (en) 1982-08-17
CH645019A5 (de) 1984-09-14
AU6400480A (en) 1981-05-07
ZA806468B (en) 1981-10-28
AU533715B2 (en) 1983-12-08
GB2062464A (en) 1981-05-28
FI803401L (fi) 1981-05-03
NO803254L (no) 1981-05-04
YU278880A (en) 1984-04-30
DD153760A5 (de) 1982-02-03
JPS56123911A (en) 1981-09-29
IT1209367B (it) 1989-07-16
AR223735A1 (es) 1981-09-15
SE8007569L (sv) 1981-05-03
DE3041368A1 (de) 1981-05-14
PH17037A (en) 1984-05-17
FR2468373A1 (fr) 1981-05-08
IL61310A0 (en) 1980-12-31
FR2468373B1 (hu) 1984-12-28
BE885987A (fr) 1981-02-16
IL61310A (en) 1984-08-31
GB2062464B (en) 1983-12-07
DK464680A (da) 1981-05-03
IT8025683A0 (it) 1980-10-31
ATA527980A (de) 1984-10-15
CA1159367A (en) 1983-12-27
CS226417B2 (en) 1984-03-19
AT377914B (de) 1985-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69824277T2 (de) Stabile medizinische zusammenstellungen die 4,5-epoxymorphinanderivate enthalten
EP0858329B1 (fr) Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation
KR920003331B1 (ko) 활성성분으로 스페르구알린(Spergualin)을 함유하는 주사제 조성물과 그 제조방법.
HU224964B1 (en) Process for stabilization of naloxone and stable pharmaceutical compositions containing naloxone
US6429228B1 (en) Local anesthetic for external use
US4138565A (en) Stable solutions and processes for their preparation
HUE028423T2 (hu) Eljárás levotiroxin-oldat elõállítására
CA2023995A1 (en) Stable solutions of mitomycin c
US4259331A (en) Oxytetracycline compositions
HU181940B (en) Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application
JPWO2008152764A1 (ja) 医薬組成物
EP0012495B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a water soluble salt of amoxycillin and polyvinylpyrrolidone, and a vial containing a unit dose of said composition
JPH0696533B2 (ja) キノロンカルボン酸の水性組成物
JPS6351341A (ja) アズレン含有液剤
HU179989B (en) Process for preparing pharmacological compositions containing r-/+/-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-imidazol-5-carboxylic acid ethyl ester for intravenous administration
CZ252897A3 (cs) Farmaceutický prostředek
US4684638A (en) Metal complexes of bis-indole compounds and aqueous pharmaceutical compositions containing them
AU2004236603A1 (en) Freeze-dried preparation containing methylcobalamin and process for producing the same
JPH0536412B2 (hu)
GB2185887A (en) Temazepam composition
HU204995B (en) Process for producing pharmaceutical composition comprising alkaloid with bis-indole skeleton, with antitumour activity and suitable fr parenteral purposes
US4301175A (en) E-Type prostaglandin compositions
JP2536173B2 (ja) 注射剤
CA2486571C (en) Pharmaceutical composition
JP2505513B2 (ja) アズレン化合物の安定化法