CZ252897A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku pro parenterální podávání. Zvláště se vynález týká vodných prostředků obsahujících antagonistu glycinu pro parenterální podávání.

Dosavadní stav techniky

UK patentová přihláška GB 2266091A popisuje kyselinu (E-3-[2(fenylkarbamoyl)ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-karboxylovou a její io fyziologicky přijatelné soli nebo metabolicky labilní estery s antagonistickým účinkem vůči vazebnému místu pro glycin necitlivému vůči strychninu, spojenému s komplexem receptoru NMDA. Tato přihláška dále ukazuje, že sloučenina může být přítomna v prostředku pro parenterální podávání a zvláště ve vodném roztoku pro injekce, obsahujícím aktivní složku, fosforečnan sodný, vodu pro injekce a dostatečné množství hydroxidu sodného pro nastavení pH roztoku do rozmezí 3 až 10.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že je možno získat zlepšený prostředek pro parenterální podávání, jestliže antagonista glycinu je přítomen v izotonickém cukerném roztoku, vhodném pro injekce, obsahujícím s vodou mísitelné organické rozpouštědlo této sloučeniny, přičemž pH roztoku se nastaví na hodnotu v rozmezí 7 až 9.

Předkládaný vynález tedy poskytuje farmaceutický prostředek ve formě vhodné pro parenterální podávání, obsahující roztok kyseliny E-(3)-[2-(fenylkarbamoyl)ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-karboxylové nebo

-2 její fyziologicky přijatelné soli v izotonickém cukerném roztoku, obsahujícím s vodou mísitelné organické rozpouštědlo této sloučeniny, přičemž prostředek má pH v rozmezí 7 až 9.

Izotonickým cukerným roztokem pro použití v tomto prostředku je vhodně vodný roztok dextrózy jako roztok dextrózy s koncentrací 2 až 5 %. Příklady vhodných alternativních ízotonických cukerných roztoků zahrnují roztoky, obsahující mannitol nebo sorbitol. Prostředek podle vynálezu se vhodně připravuje z antagonisty glycinu kyseliny E(3)-[2-(fenylkarbamoyl)ethenyl]-4,6-dichlorindol-2-karboxyiové ve io formě volné kyseliny a lépe ve formě její sodné soli. Množství antagonisty glycinu (vyjádřeno jako volná kyselina) v prostředku je s výhodou v rozmezí mezi 0,1 a 80 mg/ml.

Pokud je to nutné, pH roztoku je možno nastavit přídavkem vhodné báze, jako je vodný hydroxid sodný. Je však lepší nastavit pH roztoku a/nebo ho zároveň udržovat na hodnotě v rozmezí 7 až 9, například 8,0 až 9,0, použitím vhodné pufrovací soli. Příklady vhodných pufrovacích solí jsou tris(hydroxymethyl)aminomethan nebo soli kyseliny citrónové s alkalickými kovy a/nebo soli kyseliny fosforečné s alkalickými kovy, jako například hydrogenfosforečnan sodný. Zvláště výhodnou pufrovací solí pro použití ve vynálezu je tris(hydroxymethyl)aminomethan.

Vhodná s vodou mísitelná organická rozpouštědla pro použití v prostředku zahrnují propylenglykol, glykofurol, ethanol, benzylalkohol, giycerol, polyethylenglykoly, N-methylpyrrolidon nebo dimethylacetamid. Množství s vodou mísitelného organického rozpouštědla přítomného v prostředku je s výhodou v rozmezí 0,1 až 40 % hmotnostních z celkového prostředku.

Prostředek podle vynálezu je možno podávat ve formě jednorázové injekce nebo intravenózní infuze. Pro jednorázovou injekci je množství s vodou mísitelného organického rozpouštědla přítomného v prostředku s výhodou v rozmezí 5 až 40 % a

•» · • * * t • « · « ·

-3 - ......

koncentrace antagonisty giycinu s výhodou v rozmezí 10 až 80 mg/ml například 20 až 70 mg/ml. Zvláště výhodným s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem pro použití jako jednorázová injekce je glykofurol. Izotonickým roztokem cukru pro použití ve formě jednorázové injekce je s výhodou vodný roztok mannitol.

V případě intravenózní infuze je množství s vodou mísitelného organického rozpouštědla výhodně v rozmezí 1 až 4 % a koncentrace antagonisty giycinu je výhodně v rozmezí 0,1 až 5 mg/ml, například 0,5 až 2 mg/ml. Zvláště výhodným s vodou mísitelným organickým to rozpouštědlem pro použití v intravenózní infuzi je propylenglykol. Zviáště výhodným cukrem pro použití v prostředku pro intravenózní infuzi je dextróza.

Pro prostředky ve formě intravenózní infuze a zvláště takové, kde koncentrace antagonistů giycinu (vyjádřeno jako volná kyselina) is je vyšší než 0,8 mg/ml, může být zlepšena nebo zvýšena rozpustnost antagonisty giycinu v roztoku pro infuzi přídavkem kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA) a/nebo její fyziologicky přijatelné soli. Příklady vhodných solí EDTA jsou soli amonné, jako je diamonná sůl, nebo soli s alkalickými kovy, jako jsou di, tri nebo tetrasodné nebo draselné soli. Zvláště vhodnou solí je dvojsodná sůl, například dihydrát dvojsodné soli EDTA. Minimální množství EDTA nebo její soli pro dosažení dobré rozpustnosti bude záviset na řadě faktorů včetně výběru s vodou mísitelného organického rozpouštědla a přítomného cukru, avšak skutečné minimální množství požadované pro daný prostředek je možno snadno určit jednoduchým experimentem. Obecně však bude minimální požadované množství EDTA nebo její soli (vyjádřeno jako volná kyselina) v rozmezí 0,3 % množství antagonisty giycinu (vyjádřeno jako volná kyselina), který je přítomen. Pro dosažení požadované míry rozpustností antagonisty giycinu ac v prostředku bude vhodné, aby množství přítomné EDTA nebo její soli v prostředku bylo větší než minimální požadované množství.

·· · i • · » • *

- 4 Prostředek podle vynálezu a zejména prostředek pro podávání ve formě jednorázové injekce může také obsahovat povrchově aktivní látku. Příklady vhodných povrchově aktivních látek zahrnují polysorbáty, například polysorbát 80.

S výhodou je možno připravit prostředek podle vynálezu rozpouštěním antagonisty glycinu v organickém rozpouštědle mísitelném s vodou nebo jeho směsi s vodou. V případě potřeby je možno současně přidat pufrovací sůl a/nebo EDTA nebo její sůl. V případě potřeby se pak získaný roztok smísí s izotonickým roztokem iq cukru.

Vynález je ilustrován následujícími příklady. V uvedených příkladech je antagonista glycinu použit ve formě své sodné soli.

Příklady provedení vynálezu is Prostředek pro infuzí

Příklad A

Antagonista glycinu

T ris(hydroxymethyl)aminomethan Dihydrát dvojsodné soli EDTA Voda

Propylenglykol

Roztok dextrózy 5 % hmotnostních

Množství na ml 1,69 mg 0,72 mg 0,00768 mg 3,192 mg 0,0194 ml podle potřeby do 1 ml

Tris(hydroxymethyl)aminomethan a dihydrát dvojsodné solí EDTA byly rozpuštěny ve vodě, byl přidán propylenglykol a ve směsi byl rozpuštěn antagonista glycinu. Roztok byl zfiltrován pres

sterilizační filtr 0,2 pm a naplněn do nádoby, která byla nakonec sterilizována autoklávováním.

Roztok byl potom zředěn 5 % roztokem dextrózy pro injekce.

Přiklad B

Antagonista glycinu

T ris(hydroxymethyl)aminomethan Voda

Propylenglykol

Roztok dextrózy 5 % hmotnostních

Množství na ml

0,83 mg

0,36 mg

1,596

0,0097 ml podle potřeby do 1 ml

Příklad B byl připraven stejným postupem jako příklad A pouze s vynecháním dihydrátu dvojsodné soli EDTA.

o Příklad C

Antagonista glycinu

Hydrogenfosforečnan sodný Propylenglykol

Roztok dextrózy 5 % hmotnostních

Množství na ml

0,83 mg

0,7 mg

0,016 ml podle potřeby do 1 ml

Antagonista glycinu byl rozpuštěn v propylenglykolu, roztok byl zfiltrován sterilním sterilizačním filtrem 0,2 pm. Roztok byl potom smísen s 5 % roztokem dextrózy pro injekce, obsahujícím hydrogenfosforečnan sodný. Míšení je možno s výhodou provádět v ínfúzní láhvi.

«

- 6 - Prostředek pro jednorázovou injekci.	· ·
	Množství na ml
Antagonista glycinu	70,7 mg
Polysorbát 80	10 mg
T ris(hydroxymethyl)aminomethan	1,32 mg
Glykofurol	300 mg
Roztok mannitolu 5 % hmotnostních	nrtfjlp rinřřohw Hz

K roztoku antagonisty glycinu ve směsi polysorbátu 80 5 a glykofurolu se po částech přidává roztok tris(hydroxymethyl)aminomethanu v 5 % vodném roztoku mannítolu. Výsledný roztok se filtruje sterilním sterílizačním filtrem 0,2 pm, plní do zásobníků a potom sterilizuje autokiávováním.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1, Farmaceutický prostředek ve formě vhodné pro parenterální 5 podávání, vyznačující se tím, že obsahuje roztok kyseliny (E)-3-[2-(fenylkarbamoyl)ethenyl]-4,6díchlorindol-2-karboxylové nebo její fyziologicky přijatelné soli v izotonickém roztoku cukru, obsahujícím s vodou mísitelné organické rozpouštědlo uvedené sloučeniny, přičemž

   10 prostředek má pH v rozmezí od 7 do 9, 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e jeho pH je v rozmezí

   8,0 až 9,0.

   3. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že pKje nastaveno nebo udržováno pomocí vhodné pufrovací soli.
2. 2o 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že pufrovací solí je tris(hydroxymethyl)aminomethan.
3. 5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 4,

   25 vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro intravenózní infuzi.

   • * ·

   - 8 - ................
4. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu ethylendiamintetraoctovou a/nebo její fyziologicky přijatelné soli.
5. 7. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 5 nebo 6, vyznačující se tím, že koncentrace antagonisty glycinu (vyjádřeno jako volná kyselina), je v rozmezí 0,5 až 2 mg/ml.
6. 8. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou je propylenglykol.

   ís
7. 9. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 5 až 8, vyznačující se tím, že izotonickým roztokem cukru je vodný roztok dextrózy.
8. 10. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 a 4,

   20 vyznačující se tím, že je ve formě pro podávání jako jednorázová injekce.
9. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že koncentrace antagonisty glycinu (vyjádřeno jako volná kyselina) je v rozmezí od 10 do 80 mg/ml.
10. 12. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 10 nebo 11, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou je glykofurol.

    5
11. 13. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že roztokem cukru je vodný roztok mannitolu.
12. 14. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 10 až 13, io vyznačující se tím, že obsahuje povrchově aktivní látku.
13. 15. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že je připraven s použitím

    15 sodné soli kyseliny (E)-3-[2-(fenylkarbamoyl)ethenyl]-4,6dichlorindol-2-karboxylové.