KR20140091652A

KR20140091652A - 안정적이며 바로 사용 가능한 세트로레릭스 주사액

Info

Publication number: KR20140091652A
Application number: KR1020137017476A
Authority: KR
Inventors: 판카즈 파텔; 브하베쉬 파텔; 아쉬쉬 세흐갈; 자얀타 쿠마 만달
Original assignee: 아스트론 리서치 리미티드
Priority date: 2010-12-06
Filing date: 2011-12-05
Publication date: 2014-07-22
Also published as: CA2817941A1; RU2013128357A; WO2012077131A1; EP2648755A1; JP2014502282A; US20130303464A1; BR112013013903A2

Abstract

본 발명은 세트로레릭스 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 안정적이며 바로 사용 가능한 수성 약제학적 제제를 개시하고 있고, 상기 제제는 임의의 계면활성제를 함유하지 않는다. 추가로, 본 발명은 상기 안정적이며 바로 사용 가능한 수성 약제학적 제제의 제조 방법을 개시한다.

Description

안정적이며 바로 사용 가능한 세트로레릭스 주사액{A STABLE READY-TO-USE CETRORELIX INJECTION}

본 발명은 사용 전 재구성 단계를 필요로 하지 않는 바로 사용 가능한(ready-to-use) 용액 형태의, 세트로레릭스 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 안정적인 수성 약제학적 제제 및 이러한 제제의 제조방법에 관한 것이다.

화학적으로, 세트로레릭스는 다음 식을 갖는, 고나도트로핀을 방출하는 호르몬 길항제(GnRH 길항제) 아세틸-D-3-(2‘-나프틸)-알라닌-D-4-클로로페닐알라닌-D-3-(3’-피리딜)-알라닌-L-세린-L-티로신-D-시트룰린-L-류신-L-아르기닌-L-프롤린-D-알라닌-아마이드(C₇₀H₉₂ClN₁₇O₁₄)이다:

세트로레릭스는 말단 산 아마이드 그룹을 갖는 데카펩타이드이다. 세트로레릭스는 US4800191 특허에서 이미 개시되었다. 세트로레릭스는 제어된 난소 자극을 겪는 여성에서 조기 황체화(premature LH surges)의 억제를 위해 머크 세로노사(Merck Serㅐno and Company)에 의해 동결 건조된 제제로서 제형화된 세트로레릭스 아세테이트(세트로타이드(Cetrotide)^?)로서 현재 시판되고 있다. 세트로타이드^?는 현재 두 개의 제공물, 즉 프리필드 주사기(prefilled syringe)에서 재구성하기 위한 1 ml 또는 3 ml의 물과 함께 3 mg의 세트로레릭스의 동결건조물로서 이용가능하다.

세트로레릭스는 전립선 및 유방(폐경기 전/폐경기 여성에서)의 호르몬-민감 암 및 일부 양성 부인과 질환을 치료하는 데에 사용된다. 상기 약은 뇌하수체에 대한 GnRH의 작용을 차단하도록 작용하여, 따라서 LH 및 FSH의 생성 및 작용을 빠르게 억제한다.

세트로레릭스 아세테이트의 안정적인 수용액의 개발과 관련된 제형화 양상은 특히 말단 산 아마이드 그룹을 갖는 올리고펩타이드가 겔을 형성하기 쉽다는 공지된 사실에 의해 방해를 받는다.

특허 CA2115943은 시판되는 세트로레릭스 주사액의 개발 과정을 개시하고 있다. 이 특허는 데카펩타이드의 수용액이 불안정하기 때문에 데카펩타이드의 수용액은 오토클래빙(autoclaved) 할 수 없다고 개시하고 있다. 추가로, 규정된 조건들에서의 통상적인 멸균시, 데카펩타이드는 분해되는 경향이 있으므로 주사가능한 조성물을 얻기 위하여, 동결건조물 조성물을 개발하는 것이 필요했다.

CA2115943은 또한 안정적인 케이크(cake)를 얻기 위하여 세트로레릭스의 동결건조물 조성물에 증량제(bulking agent)가 필요하다고 개시하고 있다. 동결건조물 조성물에서 사용되는 특히 유용한 증량제는 만니톨이다.

CA2115943은 또한 올리고펩타이드가 겔을 형성하는 경향이 있다고 개시하고 있다. 벌크(bulk) 용액의 멸균 여과 동안, 멸균 필터에서의 겔의 형성은 용액의 점도를 증가시키고, 그에 따라 여과 단계를 방해할 것이다. 멸균 여과와 관련된 문제를 극복하기 위하여, 아세트산으로 산성화하는 것은 유망한 결과를 나타냄을 발견하였다. 그러므로, 멸균 세트로레릭스 동결건조물을 제조하기 위하여, 세트로레릭스를 30% v/v의 아세트산에 용해시키고, 얻어진 용액을 추가로 물로 희석시키며, 증량제를 용해시키고, 얻어진 용액을 여과에 의해 멸균시켰다. 얻어진 멸균된 용액을 적당한 용기에 채우고, 동결건조시켰다.

벌크 용액은 2.47의 pH 및 약 675 mosmol/kg의 삼투압을 갖는다는 것이 관찰되었다. 이 벌크 용액은 다음과 같은 제한들 때문에 바로 사용 가능한 주사 용액으로서 투여될 수 없다:

- 국소 부위에 예를 들어, 자극, 부종, 팽창, 발적 등을 일으킬 수 있는 용액의 고장성 성질(hypertonic nature),

- 아세트산의 양이 피하/비경구 투여 경로를 위한 안전한 수준 이상임.

특허 US7718599는 2.5 mg/ml의 농도로 세트로레릭스 아세테이트를 함유하고, 글루콘산, 글루카르산 또는 갈락토우론산의 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용가능한 산을 포함하며, 세트로레릭스 아세테이트의 응집을 억제하는 데에 도움을 주는, 조성물에 2.5 내지 4.5의 pH를 부여할 수 있는, 비경구 투여용 약제학적 조성물을 청구하고 있다.

특허 US7214662는 500 mg의 LHRH 길항제(세트로레릭스)의 수용액에 초점을 두고 있고, 여기에서, 상기 조성물은 계면활성제 Tween 80과 조합한 카복실 산, 글루콘산, 하이드로카복실 산 및 글루콘산 델타락톤의 그룹으로부터 선택된 산을 포함하고; 이는 LHRH 길항제의 용해도를 개선시킨다. 추가로, 상기 특허는 또한 상기 산 및 계면활성제의 사용이 LHRH 물질이 응집하는 경향을 감소시킨다는 것을 언급하고 있다.

시판되는 세트로레릭스 아세테이트 주사액(세트로타이드^?)은 주사를 위해 물과 재구성되었을 때, 투명한 무색의 용액을 제공하는 동결건조된 형태로 이용 가능하다.

동결건조된 투약 형태와 관련될 수 있는 불리한 점은 다음과 같다:

- 고 제조 비용 및 장치의 복잡성,

- 투여 전 재구성의 추가 단계 필요성,

- 부적절한 재구성에 의한 때때로 투명한 용액을 제공하는 데 있어서의 실패.

세트로레릭스 제품의 제형화 양상과 관련된 배경 기술에서 개시된 문제를 고려할 때, 필요로 하는 개인에게 바로 사용 가능한 선택으로 비경구적으로 투여될 수 있는 약제학적 제제로서 안정적인 세트로레릭스 수용액을 제공할 필요가 존재하고, 여기에서, 약제학적 제제는 재구성의 번거로움 없이 손쉽게 제조되고 여과에 의해 멸균될 수 있다.

본 발명의 발명자들의 노력으로, 배경 기술에서 개시된 바와 같은 제형화 양상을 극복하는, 안정적이며 바로 사용 가능한 비경구 투여용 세트로레릭스 수용액이 개발되었다.

본 발명의 주 목적은 비경구 투여용의, 세트로레릭스 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 안정적이며 바로 사용 가능한 수성 약제학적 제제를 제공하는 것이고, 여기에서 상기 제제는 계면활성제를 포함하지 않는다.

본 발명의 또 하나의 목적은 비경구 투여용의 세트로레릭스 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 안정적이며 바로 사용 가능한 수성 약제학적 제제를 제공하는 것이고, 여기에서 상기 제제는 계면활성제를 포함하지 않고, 세트로레릭스의 농도가 0.25 mg/ml 이상이며 2.5 내지 5의 pH를 갖는다.

본 발명의 다른 또 하나의 목적은 비경구 투여용 세트로레릭스 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 안정적이며 바로 사용 가능한 수성 약제학적 제제를 제조하는 공정을 제공하는 것이고, 여기에서 상기 제제는 계면활성제를 포함하지 않고, 세트로레릭스의 농도가 0.25 mg/ml 이상이며 2.5 내지 5의 pH를 갖는다.

본 발명자들은 놀랍게도 비경구 투여용의 세트로레릭스 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 안정적이며 바로 사용 가능한 수성 약제학적 제제를 물 중에 세트로레릭스 아세테이트, 장성 조절제(tonicity adjuting agent) 및 임의로는 다른 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 소량의 빙초산을 사용하여 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명은 비경구 투여용의 세트로레릭스 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 안정적이며 바로 사용 가능한 수성 약제학적 제제에 관한 것이고, 여기에서 상기 제제는 계면활성제를 포함하지 않고, 세트로레릭스의 농도가 0.25 mg/ml 이상이며 2.5 내지 5의 pH를 갖는다.

본 발명에 따른 약제학적 제제는 비경구적으로 투여되고, 여기서 비경구 투여의 바람직한 방식은 피하 투여이다. 약제학적 제제의 비경구 투여의 다른 방식은 정맥내 투여, 근육내 투여 등을 포함할 수 있다.

본 발명에 따르면, 약제학적 제제 중의 소량의 빙초산의 사용은 상기 제제의 약 0.1 % w/v 내지 0.5 % w/v에 상응한다.

상기 약제학적 제제 중의 상기 소량의 빙초산의 사용은 제제에 다음 이점을 제공하는 데에 도움을 준다:

- 바람직한 등장성,

- 세트로레릭스 아세테이트의 응집 형성의 부재,

- 필터 멸균,

- 2.5 내지 5의 pH,

- 비경구 제제의 경우 요구된 바와 같이 아세트산의 허용 가능한 수준/양.

추가로, 본 발명에 따르면, 비경구 투여용의 세트로레릭스 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 안정적이며 바로 사용 가능한 수성 약제학적 제제는 임으의 계면활성제를 포함하지 않는다.

본 발명에 따르면, 상기 약제학적 제제에 사용된 활성제는 세트로레릭스 또는 아세테이트 형태의 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 상기 약제학적 제제는 세트로레릭스 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 0.025 % w/v 이상의 비율로 포함한다. 상기 약제학적 제제 중의 세트로레릭스 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 농도는 0.25 mg/ml 이상; 바람직하게는 0.25 내지 0.75 mg/ml, 보다 바람직하게는 0.25 내지 0.5 mg/ml 범위의 양이다. 추가로, 상기 약제학적 제제 중의 활성제의 양에 있어서의 변형이 가능하고, 이는 당업자에게 명백할 것이다.

추가로, 본 발명에 따르면, 상기 약제학적 제제의 pH는 2.5 내지 5 범위; 바람직하게는 2.8 내지 3.5 범위이다.

본 발명에 따르면, 약제학적 제제는 장성 조절제를 포함한다. 장성 조절제는 적혈구 혈액 세포의 용혈을 감소시키고, 주사 부위에서의 고통 및 자극을 감소시킨다. 상기 약제학적 제제 중에 포함될 수 있는 장성 조절제는 만니톨, 락토즈, 덱스트로즈, 또는 그의 유사물을 포함한다. 상기 약제학적 제제용의 바람직한 장성 조절제는 만니톨이다.

본 발명에 따르면, 상기 제제 중에 사용된 장성 조절제의 양은 290 내지 330 mOsm/kg 범위의 상기 제제의 삼투압을 얻기 위하여 조절된다. 삼투압계가 원하는 삼투압을 얻기 위하여 첨가되는 장성 조절제의 양을 체크하고 조절하기 위하여 사용될 수 있다.

추가로, 본 발명에 따르면, 상기 약제학적 제제 중에 사용될 수 있는 다른 선택적인 약제학적 부형제는 킬레이트제, 버퍼 및 pH 조절제, 항산화제 및 환원제, 항미생물 방부제 등이다.

본 발명은 또한 비경구 투여를 위한 세트로레릭스 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 안정적이며 바로 사용 가능한 수성 약제학적 제제의 제조를 위한 공정을 제공한다. 본 발명에 따른 세트로레릭스 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 상기 약제학적 제제의 제조를 위한 일반화된 공정은 다음 단계를 포함한다:

- 물에 빙초산, 세트로레릭스 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 장성 조절제를 용해시켜 용액을 수득하는 단계,

- 필요하다면, 부피를 물로 보충하여 등장성 및 등삼투압(iso-osmolar)의 투명한 수성 약제학적 제제를 얻는 단계,

- 상기 약제학적 제제를 필터 멸균하여 적절한 용기/밀폐 시스템에 채우는 단계.

공정의 임의의 단계 동안 선택적인 불활성 기체(질소 기체) 살포를 수행할 수 있다. 일반화된 공정에서 변형이 당업자에게 알려진 바와 같이 이뤄질 수 있다.

본 발명에 개시된 공정에 따라 제조된 약제학적 제제는 통상적으로 필터 멸균, 예를 들어 0.2 미크론 필터를 사용하여 멸균되어 멸균 용액을 만들 수 있다. 이 멸균 약제학적 제제는 적절한 용기/밀폐 시스템, 예를 들어 앰플, 바이알, 프리필드 주사기 시스템 등에 채운다.

본 발명에 따르면, 상기 약제학적 제제는 바람직하게는 프리필드 주사기 시스템에 직접적으로 채워질 수 있다. 프리필드 주사기 시스템과 연관된 이점은 다음과 같다:

- 취급의 용이함 때문에 의사/보건의료 전문가에 의해 선호됨,

- 투약 실수가 제거됨.

본 발명에 따르면, 상기 약제학적 제제는 안정적이다; 여기에서, “안정적인 약제학적 제제”란 상기 약제학적 제제가 적어도 6개월 동안 2℃ 내지 8℃(실시간 연구) 및 25℃/60% 상대 습도(가속화된 연구)에서 수행된 안정성 연구를 위해 유지될 때 응집이 관찰되지 않는 것으로 정의되고, 여기에서, 세트로레릭스의 분석은 90 % 이상일 것이다.

상기 약제학적 제제 중의 세트로레릭스의 분석은 당업자에게 알려진 임의의 방법, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC 방법), 분광광도법(UV 분광광도법) 등에 의해 수행될 수 있다. 본 발명에 따르면, HPLC가 분석 연구를 위하여 사용되었다.

실시예

본 발명은 오직 예로서 기술된 것이고, 첨부된 청구범위의 범주 및 취지 안에 들고, 본 명세서에서 개시에 기초하여 당업자에게 자명한 변경은 본 발명의 범주 안에 포함된 것으로 또한 여겨진다는 것이 인식되어야 한다.

실시예 1

조성물:

각 ml는

세트로레릭스와 동등물인 세트로레릭스 아세테이트 …… 0.25 mg

만니톨 ………………………………………………………… 45.54 mg

빙초산 …………………………………………………………… 3.0 mg

주사용 물 …………………………………………………… q.s. 1 ml

를 함유한다.

제조 공정:

a) 대략 85%의 주사용 물(20 내지 25℃)을 스테인리스 스틸(S.S) 제조 용기에 옮긴다. 주사용 물에 질소 기체를 15분 동안 살포한다(용액 A).

b) 별개로 주사용 물에서 대략 25 % w/v의 빙초산 용액을 제조한다. 세트로레릭스 아세테이트를 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반한다(용액 B).

c) 용액 B를 용액 A에 첨가하고 10분 동안 교반한다.

d) 만니톨을 첨가하고, 교반하여 완전히 용해시킨다.

e) 부피를 주사용 물로 보충한다.

f) 용액을 멸균된 0.2 마이크론 필터를 통하여 여과하여 용액을 멸균된 상태로 만든다.

g) 멸균된 벌크 용액을 적당한 용기/밀폐 시스템에 채운다.

관찰:

벌크 용액은 겔 형성을 완전히 방지하는 빙초산의 첨가 때문에 여과성 문제가 관찰되지 않고 투명하고 무색이다.

적어도 6 개월 동안 2 내지 8℃ 및 25℃/60% 상대 습도에서의 안정성에서 어떤 응집도 관찰되지 않았다.

안정성 데이터:

CCS-투명한 무색의 용액 NA-분석되지 않음

실시예 2

조성물:

각 ml는

세트로레릭스와 동등물인 세트로레릭스 아세테이트 ……0.5 mg

만니톨 ……………………………………………………… 40.91 mg

빙초산 ………………………………………………………… 4.5 mg

주사용 물 …………………………………………………… q.s.1 ml

를 함유한다.

제조 공정:

a) 대략 85%의 주사용 물(20 내지 25℃)을 스테인리스 스틸(S.S) 제조 용기에 옮긴다. 주사용 물에 질소 기체를 15분 동안 살포하였다(용액 A).

b) 별개로 주사용 물에 대략 33 % w/v의 빙초산 용액을 제조한다. 세트로레릭스 아세테이트를 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반한다(용액 B).

c) 용액 B를 용액 A에 첨가하고 10분 동안 교반한다.

d) 만니톨을 첨가하고, 교반하여 완전히 용해시킨다.

e) 부피를 주사용 물로 보충한다.

f) 용액을 멸균된 0.2 마이크론 필터를 통해 여과하여 용액을 멸균된 상태로 만든다.

g) 멸균된 벌크 용액을 적당한 용기/밀폐 시스템에 채운다.

관찰:

벌크 용액은 겔 형성을 완전히 방지하는 빙초산의 첨가 때문에 여과성 문제가 관찰되지 않고 투명하고 무색이었다.

적어도 6 개월 동안 2 내지 8℃ 및 25℃/60% 상대 습도에서의 안전성에서 어떤 응집도 관찰되지 않았다.

안정성 데이터:

CCS- 투명한 무색의 용액 NA-분석되지 않음

결론:

본 발명에 따른 실시예 1 및 실시예 2에서 수행된 연구의 결과는 세트로레릭스의 바로 사용 가능한 수성 약제학적 제제가 안정적이고 필요로 하는 개인에게 투여될 수 있다는 것을 개시하고 있다.

Claims

비경구 투여용의 세트로레릭스의 안정적이며 바로 사용 가능한(ready-to-use) 수성 약제학적 제제로서, 상기 제제는 물에 용해된, 0.025 % w/v 이상의 양의 세트로레릭스 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 소량의 빙초산, 장성 조절제, 임의로는 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 상기 제제는 임의의 계면활성제를 포함하지 않는 비경구 투여용의 세트로레릭스의 안정적이며 바로 사용 가능한 수성 약제학적 제제.
제1항에 있어서,
상기 세트로레릭스의 약제학적으로 허용 가능한 염이 세트로레릭스 아세테이트인 약제학적 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 세트로레릭스 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 농도가 상기 제제의 0.025 내지 0.075 % w/v, 바람직하게는 0.025 내지 0.05 % w/v인 약제학적 제제.
제1항에 있어서,
소량의 빙초산이 상기 제제의 약 0.1 내지 0.5% w/v에 상응하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서,
상기 제제의 pH가 2.5 내지 5, 바람직하게는 2.8 내지 3.5인 약제학적 제제.
제1항에 있어서,
장성 조절제가 만니톨, 락토즈, 덱스트로즈, 또는 그의 유사물의 그룹으로부터 선택되고, 상기 제제의 삼투압이 290 내지 330 mOsm/kg인 약제학적 제제.
a) 빙초산, 세트로레릭스 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 장성 조절제를 물에 용해시켜 용액을 수득하는 단계,
b) 상기 수득된 용액을 멸균 필터를 통과시켜 여과하는 단계, 및
c) 상기 멸균된 세트로레릭스 제제를 적당한 용기/밀폐 시스템에 채우는 단계를 포함하는,
비경구 투여용의 세트로레릭스의 안정적이며 바로 사용 가능한 수성 약제학적 제제를 제조하기 위한 방법.
제9항에 있어서,
상기 제제의 pH가 2.5 내지 5 범위, 바람직하게는 2.8 내지 3.5 범위이고, 상기 제제의 삼투압이 290 내지 330 mOsm/kg인 방법.
세트로레릭스 아세테이트 ……………………0.25 mg
만니톨 …………………………………………q.s. 290 내지 330 mOsm/kg까지
빙초산 …………………………………………3.0 mg
주사용 물 ………………………………………q.s. 1 ml를 포함하는, 비경구 투여용의 세트로레릭스의 안정적이며 바로 사용 가능한 수성 약제학적 제제.
세트로레릭스 아세테이트 ……………………0.5 mg
만니톨 …………………………………………q.s. 290 내지 330 mOsm/kg까지
빙초산 …………………………………………4.5 mg
주사용 물 ………………………………………q.s. 1 ml를 포함하는, 비경구 투여용의 세트로레릭스의 안정적이며 바로 사용 가능한 수성 약제학적 제제.