CN1177583C - 具有改进药理学性质的非肠胃道使用的雌莫司汀磷酸盐制剂 - Google Patents

具有改进药理学性质的非肠胃道使用的雌莫司汀磷酸盐制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1177583C
CN1177583C CNB008129525A CN00812952A CN1177583C CN 1177583 C CN1177583 C CN 1177583C CN B008129525 A CNB008129525 A CN B008129525A CN 00812952 A CN00812952 A CN 00812952A CN 1177583 C CN1177583 C CN 1177583C
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
estramustine phosphate
sulfoalkyl ether
ether cyclodextrin
human albumin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB008129525A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1374858A (zh
Inventor
L���¸ǵ�
L·穆盖蒂
���˹�����ײ�˹
P·哥伦布
A·马尔蒂尼
G·布兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn SpA filed Critical Pharmacia and Upjohn SpA
Publication of CN1374858A publication Critical patent/CN1374858A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1177583C publication Critical patent/CN1177583C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及药物制剂，其含有非肠胃道可接受载体或稀释剂、雌莫司汀磷酸盐、磺烷基醚环糊精和人白蛋白。该制剂可以根据联合的化疗方案与一种或多种化疗剂联合给药。该制剂还确保雌莫司汀磷酸盐的给药不会在注射位点产生副作用。

Description

具有改进药理学性质的非肠胃道使用的雌莫司汀磷酸盐制剂
本发明涉及具有改进药理学性质的非肠胃道使用的雌莫司汀磷酸盐的药物制剂，并且特别涉及进一步含有磺烷基醚环糊精和人白蛋白的非肠胃道使用的雌莫司汀磷酸盐的制剂。
雌莫司汀磷酸盐(默克索引，XII版，No.3749，1996)是一种雌二醇-17β-磷酸衍生物，其在该领域中广泛作为抗肿瘤剂，目前用于前列腺的晚期腺癌。该药物常常经口服给药，优选剂量为10-15mg/kg/天。然而，在一些特殊情况下也采用静脉内给药。譬如，据报导，在口服给药之前，雌莫司汀磷酸盐的初次静脉内给药采用与口服该药物平行的剂量，也就是每天静脉内施用300-600mg，并且在连续数天内反复给药(参见，British Journal of Urology，1977，49，73-79；J.Urol.108：303-306，1972；Eur.Clin.Pharmacol.26(1)，113-119，1984；Eur.Urol.1990，17，216-218)。
已知在非肠胃道给药，特别是静脉内给药时，雌莫司汀磷酸盐以及其他抗肿瘤治疗中所常用的细胞毒性化合物会引起或有可能引起注射位点血管损伤。譬如，在用300mg/天雌莫司汀磷酸盐静脉内缓慢注射或快速浓注治疗的患者中进行的研究显示，在外周静脉内注射位点处出现血栓静脉炎和局部刺激。这些缺陷被认为是雌莫司汀磷酸盐的静脉内给药的主要局限性，因此，在许多患者中需要建立中心线(central line)的给药，或在某些情况中甚至会中断治疗。
为了减小与细胞毒性剂的静脉内给药有关的不良作用，现有技术中报告了数种方法。其中，已知在制备细胞毒素的非肠胃道给药制剂中应用的环糊精(如羟丙基环糊精)可以引起溃疡性损害。参见，例如Supergen Inc.的美国专利号5,804,568。环糊精衍生物如磺烷基醚环糊精在该领域中被视作是增溶剂用于不溶性或不易溶药物(参见，University of Kansas的US 5,134,127)。现有技术中还公开了含有人白蛋白的雌莫司汀磷酸盐的静脉内给药的制剂，据报导其特点在于当注射活性物质时具有较少的局部副作用(参见，例如H.Schutz等，Krankenhauspharmazie，II年度，发行期号：3，1988)。
在这方面，我们发现了含有雌莫司汀磷酸盐以及磺烷基醚环糊精和人白蛋白的非肠胃道使用的制剂，其意外地获得了最佳保护作用，避免了与雌莫司汀相关的副作用。
因此，本发明的目的在于含有与磺烷基醚环糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸盐的非肠胃道使用的制剂。
一旦静脉内施用给患者，本发明的制剂在注射位点不会诱发溃疡性损害，也不会引起血栓静脉炎。出人意料的是，本发明的雌莫司汀磷酸盐制剂得到了意料不到的药学性质，就注射位点的毒性而言，大大优于仅含有单一保护性赋形剂磺烷基醚环糊精或者人白蛋白的制剂。
在本发明中，除非另外说明，对于术语“含有雌莫司汀磷酸盐作为活性成分的制剂”，我们是指任何含有雌莫司汀磷酸盐的酸形式或其适合非肠胃道给药的药学可接受盐的制剂，例如与碱性氨基酸或与N-甲基葡糖胺(也称作葡甲胺)形成的盐。
优选雌莫司汀磷酸盐是其葡甲胺盐的形式。
对于术语“磺烷基醚环糊精”，我们是指任何上述类型的环糊精，其中烷基是直链或支链的C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
优选本发明的制剂含有与磺丁基醚β-环糊精混合的雌莫司汀磷酸盐。
按照本发明的一个优选实施方式，雌莫司汀磷酸盐和磺烷基醚环糊精之间的重量比分别从约1∶0.5至约1∶5。然而，相对于活性物质来说，更高量的磺烷基醚环糊精仍然有效，因此也属于本发明的范围内。
按照本发明的另一优选实施方式，上述制剂适于静脉内使用。所以，本发明的这些制剂或者作为缓慢注射剂给药，如在约30分钟至约3小时内，或者作为快速浓注注射剂给药，也就是IV(静脉内)推注。
在本发明的另一优选实施方式中，
(i)雌莫司汀磷酸盐是冻干形式，并且非肠胃道可接受载体或稀释剂是含有磺烷基醚环糊精和人白蛋白的非肠胃道用的生理溶液，或
(ii)雌莫司汀磷酸盐和磺烷基醚环糊精为冻干形式，并且非肠胃道可接受载体或稀释剂是含有人白蛋白的非肠胃道用的生理溶液。
本发明还提供了一种产品，其含有冻干形式的雌莫司汀磷酸盐和含有人白蛋白的非肠胃道用的生理溶液。
本发明的制剂还提供了适合雌莫司汀磷酸盐静脉内给药的良好方法，即使需要活性物质以高剂量给药时也适合。
所以，本发明的另一目的是一种非肠胃道使用的制剂，其含有与磺烷基醚环糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸盐，该活性物质的单次输注剂量超过1300mg。
按照本发明的另一优选实施方式，其进一步提供一种非肠胃道使用的制剂，该制剂含有与磺烷基醚环糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸盐，该活性物质的单次输注剂量超过950mg/m2。
本发明的制剂允许活性物质的给药作为单一活性剂给药，或与已知的抗癌治疗如放疗或化疗结合，与细胞抑制或细胞毒性剂、抗生素类药物、烷基化剂、抗代谢药、激素类药物(如芳香酶抑制剂)、免疫学试剂、干扰素类药物、环加氧酶抑制剂(如COX-2抑制剂)、金属基质蛋白酶抑制剂、端粒酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体剂、抗HER剂、抗EGFR剂、抗血管发生药、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号传导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其它cdk抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等联用。
譬如，上述制剂可以与一种或多种化疗剂且任选地在其脂质体制剂中合并给药。化疗剂的实例是例如：紫杉烷、紫杉烷衍生物、CPT-11、喜树碱及其衍生物、蒽环素糖甙类，如阿霉素、伊达比星或表阿比星，依托泊甙、navelbine、长春碱、卡铂、顺铂等，其任选地在其脂质体制剂内。
此外，上述制剂还可以与蛋白激酶抑制剂联合给药，所述的蛋白激酶例如是Sugen在国际专利申请WO 96/40116和WO 99/61422(它们在此引入作为参考)中公开吲哚啉酮衍生物。
在这方面，本发明的制剂可以优选与3-[4-(2-羧乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基]-2-吲哚啉酮和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚啉酮联合给药，这两种化合物分别被公认为Sugen Su 6668和SU 5416。
当联合制剂不适用时，本发明的制剂可以与已知抗癌剂顺序给药。
所以，本发明的另一目的是一种产品，其含有与磺烷基醚环糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸盐，以及一种或多种化疗剂的制剂，其作为联合制剂在抗癌疗法中用于同时、单独或顺序给药。
毒理学
为了研究雌莫司汀磷酸盐在反复静脉内给予大鼠后的局部刺激作用，比较本发明的雌莫司汀磷酸盐的制剂，将活性物质溶于不同的载体中，如注射用水溶液，并且该注射用水溶液中还含有磺丁基醚β-环糊精和人白蛋白。此外，用只与磺丁基醚β-环糊精混合或只与人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸盐的制剂作为对照。
特别是，制备和测试下列注射用水溶液(表I)，其中活性物质雌莫司汀磷酸盐(此后称作EMP)以及赋形剂磺丁基醚β-环糊精和人白蛋白(此后分别称作SBECD和HA)表示为重量比：
a)阴性对照                             注射用水
b)阳性对照                             EMP
c)参照                                 EMP∶SBECD＝1∶1
d)参照                                 EMP∶HA＝1∶0.21
e)试验溶液                             EMP∶SBECD∶HA＝1∶1∶0.21
使用雄性Sprague-Dawley大鼠，因为它们是可以接受作为人体毒性变化的预示动物。研究开始时大鼠为6周龄。
将葡甲胺盐形式的雌莫司汀磷酸盐在3天内反复静脉内注射施用于多组大鼠。随后处死大鼠：半数大鼠在第4天处死，而半数在第5天处死。雌莫司汀磷酸盐在所有不同测试溶液中的剂量水平均为150mg/kg/天。
每天记录临床观测结果。在治疗期间血栓静脉炎副作用会导致尾部呈暗蓝色/黑色。
利用以尾部颜色及其范围为基础的评分体系来评估不同的测试溶液。该评分体系用雌莫司汀磷酸盐的水溶液(b)作为阳性对照(即显著毒性)。注射用水(a)施用给对照组，作为阴性对照(即无毒性征兆)。对用本发明的组合物处理的大鼠的尾部进行组织学评估。
在水溶液(b)中，雌莫司汀磷酸盐在所用剂量下经首次给药后可以在注射位点引起局部刺激作用，并且在试验结束时引起显著的中毒征兆。
同样地，在含有SBECD或HA作为单一赋形剂的对照(c)和(d)溶液情况中也可以在注射位点处观察到中毒征兆。
相反地，在本发明的含有磺烷基醚β-环糊精和人白蛋白的制剂(e)情况下观察不到毒性。
此外，与对照组的尾部比较，用制剂(e)处理的大鼠的尾部的组织学评估没有显示出存在任何损伤。
此外，根据本发明，通过将本发明的制剂(e)与制剂(c)和(d)比较，可以清楚地证实SBECD和HA赋形剂联合表现出协同的保护作用，所述的制剂(c)和(d)中分别只存在一种相对于活性物质来说相同量的上述赋形剂。
因此可以得出结论，当与雌莫司汀磷酸盐本身的水溶液比较时，根据本发明雌莫司汀磷酸盐在含磺烷基醚环糊精和人白蛋白的水溶液中具有明显降低的局部刺激作用。
更加令人惊奇的是，在与只含有磺烷基醚环糊精或只含有人白蛋白的雌莫司汀磷酸盐的类似溶液比较时，本发明的制剂也产生较小的局部刺激作用。
本发明雌莫司汀磷酸盐制剂的一种特别优选的给药方案是每周单剂量输注1次，最大剂量为4000mg或3500mg/m2。
另一种优选给药方案是每2至4周单剂量药物输注1次。
考虑到与其他任选并行疗法的方案，一种方案可以比另一方案优先考虑。这些方案可以以连续或重复的方式反复进行。
本发明的制剂适用于抗肿瘤治疗中，特别是在前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和脑癌。
本发明的制剂是按照适合制备非肠胃道使用的药物剂型的常规技术来制造。通常，将适量的干粉或冻干形式的雌莫司汀磷酸盐溶解在非肠胃道用的药学可接受溶液中，并且随后与适量的磺烷基醚环糊精混合，如磺丁基醚β-环糊精。
将上述溶液与适量的人白蛋白混合，人白蛋白可以是干粉，或者是市售溶液，例如任选适当稀释的25％、20％或5％人白蛋白。
譬如，将适量的适当盐形式的雌莫司汀磷酸盐(如雌莫司汀磷酸N-甲基葡糖胺盐)溶解在适量的无菌水或葡萄糖水溶液中，如5％静脉内给药的葡萄糖水；随后与适量的粉状磺丁基醚β-环糊精混合。此后，向混合物中加入适量的人白蛋白，例如其干粉，并且按照常规技术搅拌该混合物，灭菌并且冷冻干燥。
从上文所述，所属领域技术人员很清楚，本发明的各个组分如磺烷基醚环糊精和人白蛋白各自独立地是粉末或成为适当的溶液，它们可以以任意顺序与已经溶于适当溶液中或是干粉形式的活性物质混合。
同样地，通过将活性物质与上述已经适当混合的组分相混合可以制备本发明的制剂。制得最终的冻干制剂并且储存在注射瓶中；适量灭菌水或生理溶液的加入可以确保注射用最终制剂的制成。
上述方法也适合制备含有高剂量雌莫司汀磷酸盐并维持组分间期望的重量比例的制剂。
注射制剂的单位强度取决于溶液中活性物质本身的浓度，并且显然也取决于制备最终制剂所用的瓶子的填装容积。
此外，本发明的制剂可以任选地含有适合非肠胃道给药的药学可接受赋形剂，例如增量剂，如乳糖或甘露糖醇，pH缓冲剂，抗氧化剂，防腐剂，张度(tonicity)调节剂等。
下列实施例在此更好地举例说明本发明，但不起任何限定作用。
                         实施例1
与磺丁基醚β-环糊精混合的雌莫司汀磷酸N-甲基葡糖胺盐的制剂
    (雌莫司汀磷酸盐∶磺丁基醚β-环糊精＝1∶1重量比)
将300mg的雌莫司汀磷酸盐称重到烧杯中，并通过磁搅拌的方式分散在5ml的水中。随后在搅拌下将120.8mg的N-甲基-葡糖胺加入该活性物质的水分散体中，数分钟后，得到澄清溶液。将312.5mg的磺丁基醚β-环糊精，使该溶液保持在搅拌下直至完全溶解。
所得的溶液用水调至终体积为10ml，使雌莫司汀磷酸盐的终浓度为30mg/ml，且磺丁基醚β-环糊精的终浓度为31.25mg/ml(重量比为1∶1-摩尔比1∶0.25)。
上述制成的溶液通过过滤适当灭菌，测试其在大鼠中的局部静脉耐受性。
                      实施例2
也可以通过把含有300mg活性物质/瓶的市售Estracyt冻干制剂溶解制得实施例1中所述的制剂。用10ml的31.25mg/ml磺丁基醚β-环糊精溶液重构该制剂，由此使雌莫司汀磷酸盐的终浓度为30mg/ml，并且环糊精的终浓度为31.25mg/ml(重量比为1∶1-摩尔比1∶0.25)。
                      实施例3
与人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸N-甲基葡糖胺的制剂
  (雌莫司汀磷酸盐∶白蛋白＝1∶0.21重量比)
将300mg的雌莫司汀磷酸盐称重到烧杯中并通过磁搅拌的方式分散在5ml的水中。随后在搅拌下将120.8mg的N-甲基-葡糖胺加入该活性物质的水分散体中，数分钟后，得到澄清溶液。加入0.250ml的浓度25％的市售人白蛋白溶液，同时保持该溶液处于搅拌下。
所得的溶液用水调至终体积为10ml，使雌莫司汀磷酸盐的终浓度为30mg/ml，人白蛋白的终浓度为6.25mg/ml(重量比分别为1∶0.21)。
上述制成的溶液通过过滤适当灭菌，测试其在大鼠中的局部静脉耐受性。
                        实施例4
也可以通过把含有300mg活性物质/瓶的市售Estracyt冻干制剂溶解制得实施例3中所述的制剂。用10ml的6.25mg/ml人白蛋白溶液重构该制剂，由此使雌莫司汀磷酸盐的终浓度为30mg/ml，并且人白蛋白的终浓度为6.25mg/ml(重量比1∶0.21)。
白蛋白溶液可通过溶解在水中适当量的干粉人白蛋白或适当地稀释市售人白蛋白溶液制得。
                        实施例5
与磺丁基醚β-环糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸盐的制剂(雌莫司汀
     磷酸盐∶磺丁基醚β-环糊精∶白蛋白＝1∶1∶0.21摩尔比)
将300mg的雌莫司汀磷酸盐称重到烧杯中并通过磁搅拌的方式分散在5ml的水中。随后在搅拌下将120.8mg的N-甲基-葡糖胺加入该活性物质的水分散体中，数分钟后，得到澄清溶液。将312.5mg的磺丁基醚β-环糊精，使该溶液保持在搅拌下直至完全溶解。加入0.250ml的浓度25％的市售人白蛋白溶液，同时保持该溶液处于搅拌下。
所得的溶液用水调至终体积为10ml，使雌莫司汀磷酸盐的终浓度为30mg/ml，磺丁基醚β-环糊精的终浓度为31.25mg/ml且人白蛋白的终浓度为6.25mg/ml。该溶液组分之间的重量比如下所述：雌莫司汀磷酸盐∶磺丁基醚β-环糊精∶白蛋白＝1∶1∶0.21摩尔比。
上述制成的溶液通过过滤适当灭菌，测试其在大鼠中的局部静脉耐受性。
                       实施例6
也可以通过把含有300mg活性物质/瓶的市售Estracyt冻干制剂溶解制得实施例4中所述的制剂。用10ml溶液重构该制剂，该溶液含有31.25mg/ml的磺丁基醚β-环糊精和6.25mg/ml人白蛋白溶液，由此使活性物质的终浓度为30mg/ml。该溶液组分之间的重量比如下所述：雌莫司汀磷酸盐∶磺丁基醚β-环糊精∶白蛋白＝1∶1∶0.21摩尔比。

Claims (22)

1.一种药物制剂，其含有非肠胃道可接受的载体或稀释剂、雌莫司汀磷酸盐、磺烷基醚环糊精和人白蛋白。
2.按照权利要求1的制剂，其中所述的雌莫司汀磷酸盐与磺烷基醚环糊精的重量比是1∶0.5至1∶5。
3.按照权利要求1或2的制剂，其是单剂量输注剂型，其中含有至少1300mg的雌莫司汀磷酸盐。
4.按照权利要求1的制剂，其是单剂量输注剂型，其中含有至少950mg/m2的雌莫司汀磷酸盐。
5.按照权利要求1的制剂，其中所述的磺烷基醚环糊精是直链或支链的C1-C6磺烷基醚环糊精。
6.按照前述权利要求5的制剂，其中所述的磺烷基醚环糊精是磺丁基醚β-环糊精。
7.按照权利要求1的制剂，其用于静脉内使用。
8.按照权利要求7的制剂，其中所述的雌莫司汀磷酸盐是适合静脉内使用的药学可接受盐的形式。
9.按照权利要求8的制剂，其中所述的雌莫司汀磷酸盐是N-甲基葡糖胺盐的形式。
10.权利要求7定义的制剂，其用于抑制或减轻与雌莫司汀磷酸盐及其药学可接受盐的静脉内给药有关的副作用。
11.按照权利要求10的制剂，其中所述的副作用包括在注射位点处溃疡性损害和血栓静脉炎。
12.按照权利要求1的制剂，其中雌莫司汀磷酸盐与磺烷基醚环糊精和人白蛋白混合。
13.按照权利要求1的制剂，其中
(i)雌莫司汀磷酸盐是冻干形式，并且非肠胃道可接受载体或稀释剂是含有磺烷基醚环糊精和人白蛋白的生理溶液，或
(ii)雌莫司汀磷酸盐和磺烷基醚环糊精为冻干形式，并且非肠胃道可接受载体或稀释剂是含有人白蛋白的生理溶液。
14.权利要求1的制剂用于制备治疗癌症的药物的用途。
15.按照权利要求14的用途，其中所述的癌症是前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌或脑癌。
16.一种产品，其含有：
(i)一种药物制剂，其含有非肠胃道可接受载体或稀释剂和与磺烷基醚环糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸盐，和
(ii)一种或多种化疗剂，其作为联合制剂可以在抗癌疗法中同时、分开或顺序使用。
17.按照权利要求16的产品，其中所述的磺烷基醚环糊精是磺丁基醚β-环糊精。
18.按照权利要求16或17所述的产品，其中所述的化疗剂选自：紫杉烷、紫杉烷衍生物、CPT-11、喜树碱及其衍生物、阿霉素、伊达比星或表阿比星，依托泊甙、navelbine、长春碱、卡铂、顺铂、Sugen SU6668和Sugen SU 5416。
19.按照权利要求16的产品，用于静脉内使用。
20.按照权利要求16的产品，用于治疗前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌或脑癌。
21.与磺烷基醚环糊精和人白蛋白混合的雌莫司汀磷酸盐在制备非肠胃道给药的药剂中的应用。
22.按照权利要求21的应用，其中所述的药剂用于静脉内给药。
CNB008129525A 1999-09-16 2000-08-03 具有改进药理学性质的非肠胃道使用的雌莫司汀磷酸盐制剂 Expired - Fee Related CN1177583C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9921954.5 1999-09-16
GBGB9921954.5A GB9921954D0 (en) 1999-09-16 1999-09-16 Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1374858A CN1374858A (zh) 2002-10-16
CN1177583C true CN1177583C (zh) 2004-12-01

Family

ID=10861066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008129525A Expired - Fee Related CN1177583C (zh) 1999-09-16 2000-08-03 具有改进药理学性质的非肠胃道使用的雌莫司汀磷酸盐制剂

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1212040A1 (zh)
JP (1) JP2003509355A (zh)
KR (1) KR20020059405A (zh)
CN (1) CN1177583C (zh)
AU (1) AU777763B2 (zh)
BR (1) BR0014063A (zh)
CA (1) CA2385063A1 (zh)
CZ (1) CZ2002943A3 (zh)
EA (1) EA005308B1 (zh)
GB (1) GB9921954D0 (zh)
HK (1) HK1047227A1 (zh)
HU (1) HUP0202621A2 (zh)
IL (1) IL148409A0 (zh)
MX (1) MXPA02002859A (zh)
NO (1) NO20021306L (zh)
NZ (1) NZ517631A (zh)
PL (1) PL353954A1 (zh)
SK (1) SK3452002A3 (zh)
WO (1) WO2001019338A1 (zh)
ZA (1) ZA200201743B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7658913B2 (en) 2005-11-28 2010-02-09 Verrow Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for reducing nephrotoxicity and methods of use thereof
WO2012037704A1 (en) 2010-09-21 2012-03-29 Telefonaktiebolaget L M Ericsson (Publ) Air-interface timing synchronization sharing
WO2019094819A2 (en) * 2017-11-09 2019-05-16 Abon Pharmaceuticals, Llc Intravenous delivery systems for chemotherapy drugs

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59108800A (ja) * 1982-12-13 1984-06-23 Japan Atom Energy Res Inst 誘導ミサイル作用および制癌剤の徐放性機能をもつ微粒子
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5602112A (en) * 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
GB9419153D0 (en) * 1994-09-22 1994-11-09 Erba Carlo Spa Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties
US20020039594A1 (en) * 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same

Also Published As

Publication number Publication date
PL353954A1 (en) 2003-12-15
CZ2002943A3 (cs) 2002-08-14
HUP0202621A2 (hu) 2002-12-28
CA2385063A1 (en) 2001-03-22
GB9921954D0 (en) 1999-11-17
KR20020059405A (ko) 2002-07-12
ZA200201743B (en) 2003-05-28
HK1047227A1 (zh) 2003-02-14
IL148409A0 (en) 2002-09-12
JP2003509355A (ja) 2003-03-11
CN1374858A (zh) 2002-10-16
NO20021306L (no) 2002-04-24
EA005308B1 (ru) 2004-12-30
WO2001019338A1 (en) 2001-03-22
AU6836300A (en) 2001-04-17
EA200200369A1 (ru) 2002-08-29
SK3452002A3 (en) 2002-08-06
BR0014063A (pt) 2004-06-29
AU777763B2 (en) 2004-10-28
MXPA02002859A (es) 2003-07-21
EP1212040A1 (en) 2002-06-12
NZ517631A (en) 2004-01-30
NO20021306D0 (no) 2002-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4890732B2 (ja) 癌治療用パクリタキセル・リポソーム組成物およびその製造方法
CN107149592B (zh) 具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂及制备方法
CN103370066B (zh) 用于治疗癌症的包含威罗菲尼和干扰素的组合疗法
US10857147B2 (en) SN-38 loaded iron crosslinked micelle and methods thereof
CN1373667A (zh) 非肠道使用的雌莫司汀磷酸盐和氨基酸的制剂
CN1177583C (zh) 具有改进药理学性质的非肠胃道使用的雌莫司汀磷酸盐制剂
CN1511037A (zh) 非肠道使用的雌莫司汀磷酸盐和白蛋白的制剂
CN1374857A (zh) 肠胃外用磷雌氮芥和磺烷基醚环化糊精制剂
CZ2005796A3 (cs) Farmaceutická kompozice obsahující derivát taxanuse zlepsenou terapeutickou úcinností
CN104027307A (zh) 药物组合物及其制备方法
ZA200201955B (en) Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and albumin.

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1047227

Country of ref document: HK