JP2003509355A - 薬理学的特性が改善されたリン酸エストラムスチン塩の非経口的使用のための処方 - Google Patents
薬理学的特性が改善されたリン酸エストラムスチン塩の非経口的使用のための処方Info
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Abstract
(57)【要約】
非経口的に許容される担体または希釈剤、リン酸エストラムスチン塩、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびヒトアルブミンを含む医薬用処方。１つまたはそれ以上の化学療法剤と組み合わせた組み合わせ化学療法投与計画に従って処方を投与できる。また処方により注射部位で副作用なくリン酸エストラムスチン塩を投与することが可能になる。
Description
【０００１】
本発明は、薬理学的特性が改善された、非経口的に使用するためのリン酸エス
トラムスチン塩の医薬用処方、より詳細には、スルホアルキルエーテルシクロデ
キストリンおよびヒトアルブミンを含む非経口的使用するためのリン酸エストラ
ムスチン塩の処方に関する。
トラムスチン塩の医薬用処方、より詳細には、スルホアルキルエーテルシクロデ
キストリンおよびヒトアルブミンを含む非経口的使用するためのリン酸エストラ
ムスチン塩の処方に関する。
【０００２】
リン酸エストラムスチン塩（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，ＸＩＩ版、Ｎ
ｏ．３７４９（１９９６））は当該分野において抗腫瘍剤として広く知られてい
るエストラジオール−１７β−リン酸塩誘導体であり、現在前立腺の進行性アデ
ノカルチノーマの処置に用いられている。薬物は通常経口投与され、１０から１
５ｍｇ／ｋｇ／日の用量が好ましい。しかしながら、ある特定のケースには静脈
内投与をも適用する。例えば、薬物の経口投与と併用する用量で、最初にリン酸
エストラムスチン塩を静脈内投与し、続いて経口投与する、すなわち静脈内で１
日あたり３００から６００ｍｇ投与し、通常数日連続して繰り返すことが報告さ
れている（例えばＢｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，４
９：７３−７９（１９７７）；Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１０８：３０３−３０６（１９
７２）；Ｅｕｒ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２６（１）：１１３−１１９
（１９８４）；Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．１７：２１６−２１８（１９９０））。
ｏ．３７４９（１９９６））は当該分野において抗腫瘍剤として広く知られてい
るエストラジオール−１７β−リン酸塩誘導体であり、現在前立腺の進行性アデ
ノカルチノーマの処置に用いられている。薬物は通常経口投与され、１０から１
５ｍｇ／ｋｇ／日の用量が好ましい。しかしながら、ある特定のケースには静脈
内投与をも適用する。例えば、薬物の経口投与と併用する用量で、最初にリン酸
エストラムスチン塩を静脈内投与し、続いて経口投与する、すなわち静脈内で１
日あたり３００から６００ｍｇ投与し、通常数日連続して繰り返すことが報告さ
れている（例えばＢｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，４
９：７３−７９（１９７７）；Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１０８：３０３−３０６（１９
７２）；Ｅｕｒ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２６（１）：１１３−１１９
（１９８４）；Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．１７：２１６−２１８（１９９０））。
【０００３】
抗腫瘍治療に用いられるリン酸エストラムスチン塩およびその他の公知の細胞
毒性化合物は非経口的に、とりわけ静脈内投与した場合に、注射部位で血管損傷
を引き起こす、または引き起こす可能性があることが知られている。例えば、ゆ
っくりした静脈内注射として、またはボーラスとしてリン酸エストラムスチン塩
３００ｍｇ／日で処置された患者の試験では、末梢静脈内注射部位で静脈血栓症
および局所刺激を示した。これらの欠点はリン酸エストラムスチン塩の静脈内投
与に関して主要な限定原因と考えられ、従って、多くの患者において中心線投与
の確立、または場合によっては処置の中止さえも必要になる。
毒性化合物は非経口的に、とりわけ静脈内投与した場合に、注射部位で血管損傷
を引き起こす、または引き起こす可能性があることが知られている。例えば、ゆ
っくりした静脈内注射として、またはボーラスとしてリン酸エストラムスチン塩
３００ｍｇ／日で処置された患者の試験では、末梢静脈内注射部位で静脈血栓症
および局所刺激を示した。これらの欠点はリン酸エストラムスチン塩の静脈内投
与に関して主要な限定原因と考えられ、従って、多くの患者において中心線投与
の確立、または場合によっては処置の中止さえも必要になる。
【０００４】
細胞毒性物質の静脈内投与に関連する望ましくない影響を最小限にする目的で
、当該分野ではいくつかの手段が報告されている。中でも細胞毒性物質の非経口
投与用の処方の調製においてシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピルシ
クロデキストリンを使用すると潰瘍性病変を引き起こすことが知られている。例
えば、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ Ｉｎｃ．の名で賦与された米国特許第５８０４５６８
号を参照されたい。
、当該分野ではいくつかの手段が報告されている。中でも細胞毒性物質の非経口
投与用の処方の調製においてシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピルシ
クロデキストリンを使用すると潰瘍性病変を引き起こすことが知られている。例
えば、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ Ｉｎｃ．の名で賦与された米国特許第５８０４５６８
号を参照されたい。
【０００５】
シクロデキストリン誘導体、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリ
ンは当該分野では不溶性または難溶性薬物の可溶化剤として知られている（例え
ばカンザス大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｋａｎｓａｓ）の名で賦与され
た米国特許第５１３４１２７号を参照されたい）。活性成分の注射時に局所的な
副作用が少ないという特徴を有することが報告されているヒトアルブミンを含有
するリン酸エストラムスチン塩の静脈内投与用処方もまた当該分野で公知である
（Ｈ．Ｓｃｈｕｔｚら、Ｋｒａｎｋｅｎｈａｕｓｐｈｒｍａｚｉｅ，ＩＩ、第３
号（１９８８））。
ンは当該分野では不溶性または難溶性薬物の可溶化剤として知られている（例え
ばカンザス大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｋａｎｓａｓ）の名で賦与され
た米国特許第５１３４１２７号を参照されたい）。活性成分の注射時に局所的な
副作用が少ないという特徴を有することが報告されているヒトアルブミンを含有
するリン酸エストラムスチン塩の静脈内投与用処方もまた当該分野で公知である
（Ｈ．Ｓｃｈｕｔｚら、Ｋｒａｎｋｅｎｈａｕｓｐｈｒｍａｚｉｅ，ＩＩ、第３
号（１９８８））。
【０００６】
この点で、我々はスルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびヒトアル
ブミンと一緒にリン酸エストラムスチン塩を含む非経口使用のための処方が、予
期せず、結果的にエストラムスチン投与に関連する副作用から最適な保護を達成
することを見出した。
ブミンと一緒にリン酸エストラムスチン塩を含む非経口使用のための処方が、予
期せず、結果的にエストラムスチン投与に関連する副作用から最適な保護を達成
することを見出した。
【０００７】
従って、本発明の目的はスルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびヒ
トアルブミンと混合したリン酸エストラムスチン塩を含む非経口使用のための処
方である。
トアルブミンと混合したリン酸エストラムスチン塩を含む非経口使用のための処
方である。
【０００８】
本発明の目的処方は一度患者に静脈内投与すると、注射部位で潰瘍性病変も静
脈血栓症も引き起こさない。非常に興味深いことに、本発明のリン酸エストラム
スチン塩処方は注射部位での毒性なる用語で表現される予期しない薬理学的特性
が賦与され、単一の保護賦形剤、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンま
たは、別にヒトアルブミンを含有する処方に関して顕著な改善がもたらされる。
脈血栓症も引き起こさない。非常に興味深いことに、本発明のリン酸エストラム
スチン塩処方は注射部位での毒性なる用語で表現される予期しない薬理学的特性
が賦与され、単一の保護賦形剤、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンま
たは、別にヒトアルブミンを含有する処方に関して顕著な改善がもたらされる。
【０００９】
本発明では、特記しない場合、活性成分としてリン酸エストラムスチン塩を含
む処方なる用語に関して、酸の形態かまたは非経口投与用に医薬上許容される塩
、例えば塩基性アミノ酸との、または別にメグルミンとも称するＮ−メチルグル
カミンとの塩のいずれかの形態のリン酸エストラムスチン塩を含むいずれかの処
方を意図する。好ましくはリン酸エストラムスチン塩はそのメグルミン塩の形態
である。スルホアルキルエーテルシクロデキストリンなる用語に関しては、前記
の型のいずれかのシクロデキストリンを意味し、ここでアルキルとは直鎖状また
は分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基例えばメチル、エチル、ノーマルプロピル、
イソプロピル、ノーマルブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリ
ーブチル、ノーマルペンチル、ノーマルヘキシル等を意味する。好ましくは本発
明の処方はスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンと混合したリン酸エス
トラムスチン塩を含む。
む処方なる用語に関して、酸の形態かまたは非経口投与用に医薬上許容される塩
、例えば塩基性アミノ酸との、または別にメグルミンとも称するＮ−メチルグル
カミンとの塩のいずれかの形態のリン酸エストラムスチン塩を含むいずれかの処
方を意図する。好ましくはリン酸エストラムスチン塩はそのメグルミン塩の形態
である。スルホアルキルエーテルシクロデキストリンなる用語に関しては、前記
の型のいずれかのシクロデキストリンを意味し、ここでアルキルとは直鎖状また
は分岐鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基例えばメチル、エチル、ノーマルプロピル、
イソプロピル、ノーマルブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリ
ーブチル、ノーマルペンチル、ノーマルヘキシル等を意味する。好ましくは本発
明の処方はスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンと混合したリン酸エス
トラムスチン塩を含む。
【００１０】
本発明の好ましい実施形態によれば、リン酸エストラムスチン塩およびスルホ
アルキルエーテルシクロデキストリンの重量比は各々約１：０．５から約１：５
からなる。しかしながら、活性成分に関してより高量のスルホアルキルエーテル
シクロデキストリンが、なお有効であり、従って本発明の範囲内に包含される。
アルキルエーテルシクロデキストリンの重量比は各々約１：０．５から約１：５
からなる。しかしながら、活性成分に関してより高量のスルホアルキルエーテル
シクロデキストリンが、なお有効であり、従って本発明の範囲内に包含される。
【００１１】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、前記の処方は静脈内使用するために
用いられるのに有利である。このように、これらの本発明の処方を例えば約３０
分から約３時間をかけるゆっくりした注射、またはＩＶ（静脈内）プッシュとも
称されるボーラス注射のいずれかで患者に投与することができる。
用いられるのに有利である。このように、これらの本発明の処方を例えば約３０
分から約３時間をかけるゆっくりした注射、またはＩＶ（静脈内）プッシュとも
称されるボーラス注射のいずれかで患者に投与することができる。
【００１２】
本発明の別の好ましい実施形態では；
（ｉ）リン酸エストラムスチン塩は凍結乾燥形態であり、非経口的に許容され
る担体または希釈剤はスルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびヒトア
ルブミンを含有する非経口的に使用するための生理学的溶液であるか；または （ｉｉ）リン酸エストラムスチン塩およびスルホアルキルエーテルシクロデキ
ストリンは凍結乾燥形態であり、非経口的に許容される担体または希釈剤はヒト
アルブミンを含有する非経口的に使用するための生理学的溶液である； のいずれかである。
る担体または希釈剤はスルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびヒトア
ルブミンを含有する非経口的に使用するための生理学的溶液であるか；または （ｉｉ）リン酸エストラムスチン塩およびスルホアルキルエーテルシクロデキ
ストリンは凍結乾燥形態であり、非経口的に許容される担体または希釈剤はヒト
アルブミンを含有する非経口的に使用するための生理学的溶液である； のいずれかである。
【００１３】
本発明はまた凍結乾燥形態のリン酸エストラムスチン塩およびヒトアルブミン
を含有する非経口的に使用するための生理学的溶液を含む製品を提供する。
を含有する非経口的に使用するための生理学的溶液を含む製品を提供する。
【００１４】
本発明の処方はまた、高用量の活性成分が必要なときでさえ、リン酸エストラ
ムスチン塩を静脈内に分配するための非常に有利な方法を提供する。従って本発
明の別の目的は、活性成分の１回注入用量が１３００ｍｇを超える場合の、スル
ホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびヒトアルブミンと混合したリン酸
エストラムスチン塩を含む非経口的使用のための処方である。本発明の別の好ま
しい実施形態によれば、活性成分の１回注入用量が９５０ｍｇ／ｍ２を超える場
合の、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびヒトアルブミンと混合
したリン酸エストラムスチン塩を含む非経口的使用のための処方がさらに提供さ
れる。
ムスチン塩を静脈内に分配するための非常に有利な方法を提供する。従って本発
明の別の目的は、活性成分の１回注入用量が１３００ｍｇを超える場合の、スル
ホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびヒトアルブミンと混合したリン酸
エストラムスチン塩を含む非経口的使用のための処方である。本発明の別の好ま
しい実施形態によれば、活性成分の１回注入用量が９５０ｍｇ／ｍ２を超える場
合の、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびヒトアルブミンと混合
したリン酸エストラムスチン塩を含む非経口的使用のための処方がさらに提供さ
れる。
【００１５】
本発明の目的処方により活性成分を単一の薬物として、または別に公知の抗癌
処置、例えば放射線治療または、細胞増殖抑制性または細胞毒性薬物、抗生物質
型薬物、アルキル化剤、抗代謝性薬物、ホルモン様薬物、例えばアロマターゼイ
ンヒビター、免疫学的薬物、インターフェロン型薬物、シクロオキシゲナーゼイ
ンヒビター（例えばＣＯＸ−２インヒビター）、メタロマトリックスプロテアー
ゼインヒビター、テロメラーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、
抗成長因子レセプター剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗脈管形成剤、ファルネ
シルトランスフェラーゼインヒビター、ｒａｓ−ｒａｆシグナルトランスダクシ
ョン経路インヒビター、細胞サイクルインヒビター、その他のｃｄｋインヒビタ
ー、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼ
ＩＩインヒビター等を組み合わせた化学療法投与計画と組み合わせて投与するこ
とが可能になる。
処置、例えば放射線治療または、細胞増殖抑制性または細胞毒性薬物、抗生物質
型薬物、アルキル化剤、抗代謝性薬物、ホルモン様薬物、例えばアロマターゼイ
ンヒビター、免疫学的薬物、インターフェロン型薬物、シクロオキシゲナーゼイ
ンヒビター（例えばＣＯＸ−２インヒビター）、メタロマトリックスプロテアー
ゼインヒビター、テロメラーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、
抗成長因子レセプター剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗脈管形成剤、ファルネ
シルトランスフェラーゼインヒビター、ｒａｓ−ｒａｆシグナルトランスダクシ
ョン経路インヒビター、細胞サイクルインヒビター、その他のｃｄｋインヒビタ
ー、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼ
ＩＩインヒビター等を組み合わせた化学療法投与計画と組み合わせて投与するこ
とが可能になる。
【００１６】
例えば前記の処方を１つまたはそれ以上の化学療法剤と組み合わせて、場合に
よってはリポソーム処方内で投与することができる。化学療法剤の例としては、
例えばタクサン、タクサン誘導体、ＣＰＴ−１１、カンプトテシンおよびその誘
導体、アントラサイクリングリコシド、例えばデクソルビシン、イダルビシンま
たはエピルビシン、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン
、シスプラチン等があり、場合によってはリポソーム処方でよい。
よってはリポソーム処方内で投与することができる。化学療法剤の例としては、
例えばタクサン、タクサン誘導体、ＣＰＴ−１１、カンプトテシンおよびその誘
導体、アントラサイクリングリコシド、例えばデクソルビシン、イダルビシンま
たはエピルビシン、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン
、シスプラチン等があり、場合によってはリポソーム処方でよい。
【００１７】
加えて、前記の処方をタンパク質キナーゼインヒビター、例えばＳｕｇｅｎに
より国際特許出願ＷＯ９６／４０１１６およびＷＯ９９／６１４２２（参照によ
り本明細書の一部とする）に開示されるインドリノン誘導体と組み合わせて投与
することもできる。この点で、本発明の目的処方を、好ましくは各々Ｓｕｇｅｎ
ＳＵ６６６８およびＳＵ５４１６としてよく知られている３−［４−（２−カ
ルボキシエチル−３，５−ジメチルピロール−２−イル）メチルイデニル］−２
−インドリノンおよび３［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチルイデ
ニル］−２−インドリノンと組み合わせて投与することができる。組み合わせ処
方が不適当である場合、本発明の処方を公知の抗癌剤と連続して投与することが
できる。
より国際特許出願ＷＯ９６／４０１１６およびＷＯ９９／６１４２２（参照によ
り本明細書の一部とする）に開示されるインドリノン誘導体と組み合わせて投与
することもできる。この点で、本発明の目的処方を、好ましくは各々Ｓｕｇｅｎ
ＳＵ６６６８およびＳＵ５４１６としてよく知られている３−［４−（２−カ
ルボキシエチル−３，５−ジメチルピロール−２−イル）メチルイデニル］−２
−インドリノンおよび３［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチルイデ
ニル］−２−インドリノンと組み合わせて投与することができる。組み合わせ処
方が不適当である場合、本発明の処方を公知の抗癌剤と連続して投与することが
できる。
【００１８】
従って、本発明の別の目的はスルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよ
びヒトアルブミンおよび１つまたはそれ以上の化学療法剤と混合した、抗癌治療
の同時、分離または連続使用のための組み合わせ製剤としての、リン酸エストラ
ムスチン塩の非経口使用のための処方を含有する製品である。
びヒトアルブミンおよび１つまたはそれ以上の化学療法剤と混合した、抗癌治療
の同時、分離または連続使用のための組み合わせ製剤としての、リン酸エストラ
ムスチン塩の非経口使用のための処方を含有する製品である。
【００１９】
毒性
本発明によるリン酸エストラムスチン塩の処方と比較した、ラットに反復静脈
内投与した後のリン酸エストラムスチン塩の局所刺激の影響を調べるために、活
性成分を異なるベヒクル、例えば注射用水溶液およびさらにスルホブチルエーテ
ルβ−シクロデキストリンおよびヒトアルブミンを含有する注射用水溶液に溶解
した。加えてスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンのみ、または別にヒ
トアルブミンのみ、と混合したリン酸エストラムスチン塩の処方を比較に用いた
。
内投与した後のリン酸エストラムスチン塩の局所刺激の影響を調べるために、活
性成分を異なるベヒクル、例えば注射用水溶液およびさらにスルホブチルエーテ
ルβ−シクロデキストリンおよびヒトアルブミンを含有する注射用水溶液に溶解
した。加えてスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンのみ、または別にヒ
トアルブミンのみ、と混合したリン酸エストラムスチン塩の処方を比較に用いた
。
【００２０】
とりわけ、活性物質リン酸エストラムスチン塩（本明細書ではＥＭＰと称する
）および賦形剤スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンおよびヒトアルブ
ミン（本明細書では各々ＳＢＥＣＤおよびＨＡと称する）のいずれかが重量比な
る用語で表されている以下の注射溶液用水を調製し、試験した： （ａ）陰性対照： 注射用水； （ｂ）陽性対照： ＥＭＰ； （ｃ）比較： ＥＭＰ：ＳＢＥＣＤ＝１：１； （ｄ）比較： ＥＭＰ：ＨＡ＝１：０．２１； （ｅ）被験溶液： ＥＭＰ：ＳＢＥＣＤ：ＨＡ＝１：１：０．２１；
）および賦形剤スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンおよびヒトアルブ
ミン（本明細書では各々ＳＢＥＣＤおよびＨＡと称する）のいずれかが重量比な
る用語で表されている以下の注射溶液用水を調製し、試験した： （ａ）陰性対照： 注射用水； （ｂ）陽性対照： ＥＭＰ； （ｃ）比較： ＥＭＰ：ＳＢＥＣＤ＝１：１； （ｄ）比較： ＥＭＰ：ＨＡ＝１：０．２１； （ｅ）被験溶液： ＥＭＰ：ＳＢＥＣＤ：ＨＡ＝１：１：０．２１；
【００２１】
ヒトにおける毒性変化を予測するものとして許容されるために、雄スプラーグ
・ダウレイラットを使用した。ラットは試験開始時に６週齢であった。リン酸エ
ストラムスチン塩をメグルミン塩の形態で、３日間の反復静脈内注射としてラッ
トの群に投与した。次いでラットを屠殺した：４日めに半数のラット、５日めに
半数のラット。全ての異なる被験溶液で、リン酸エストラムスチン塩の用量レベ
ルは１５０ｍｇ／ｋｇ／日であった。臨床観察を毎日記録した。静脈血栓症の副
作用の結果、処置期間中、尾の暗青色／黒色がかった着色に至った。尾着色およ
びその広がりに基づくスコアシステムを用いて異なる被験処方を評価した。スコ
アシステムではリン酸エストラムスチン塩水溶液（ｂ）を陽性対照として考えた
（すなわち顕著な毒性）。注射用水（ａ）を陰性対照として対照群に投与した（
すなわち毒性徴候なし）。本発明の組成物で処置されたラットの尾で組織学的評
価を実施した。水溶液中のリン酸エストラムスチン塩（ｂ）により、用いた用量
で最初の投与後に注射部位で局所的な刺激の影響が、実験の最後には顕著な毒性
徴候が誘起された。
・ダウレイラットを使用した。ラットは試験開始時に６週齢であった。リン酸エ
ストラムスチン塩をメグルミン塩の形態で、３日間の反復静脈内注射としてラッ
トの群に投与した。次いでラットを屠殺した：４日めに半数のラット、５日めに
半数のラット。全ての異なる被験溶液で、リン酸エストラムスチン塩の用量レベ
ルは１５０ｍｇ／ｋｇ／日であった。臨床観察を毎日記録した。静脈血栓症の副
作用の結果、処置期間中、尾の暗青色／黒色がかった着色に至った。尾着色およ
びその広がりに基づくスコアシステムを用いて異なる被験処方を評価した。スコ
アシステムではリン酸エストラムスチン塩水溶液（ｂ）を陽性対照として考えた
（すなわち顕著な毒性）。注射用水（ａ）を陰性対照として対照群に投与した（
すなわち毒性徴候なし）。本発明の組成物で処置されたラットの尾で組織学的評
価を実施した。水溶液中のリン酸エストラムスチン塩（ｂ）により、用いた用量
で最初の投与後に注射部位で局所的な刺激の影響が、実験の最後には顕著な毒性
徴候が誘起された。
【００２２】
同様にまた、（ｃ）および（ｄ）、ＳＢＥＣＤまたはＨＡを単独の賦形剤とし
て含有するＥＭＰ溶液を比較するために、注射部位での毒性徴候を観察した。対
照的に、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンおよびヒトアルブミンを
含有する本発明の処方（ｅ）では毒性は観察されなかった。さらに処方（ｅ）で
処置されたラットの尾の組織学的評価では対照群の尾と比較してなんら損傷は認
められなかった。加えて、本発明によれば、各単一の賦形剤が活性成分に関して
同量で存在する（ｃ）および（ｄ）の処方に比較して本発明の処方（ｅ）を考慮
にいれることにより、ＳＢＥＣＤおよびＨＡ賦形剤の双方を組み合わせることに
よる相乗的保護効果を明らかに明示できる。
て含有するＥＭＰ溶液を比較するために、注射部位での毒性徴候を観察した。対
照的に、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンおよびヒトアルブミンを
含有する本発明の処方（ｅ）では毒性は観察されなかった。さらに処方（ｅ）で
処置されたラットの尾の組織学的評価では対照群の尾と比較してなんら損傷は認
められなかった。加えて、本発明によれば、各単一の賦形剤が活性成分に関して
同量で存在する（ｃ）および（ｄ）の処方に比較して本発明の処方（ｅ）を考慮
にいれることにより、ＳＢＥＣＤおよびＨＡ賦形剤の双方を組み合わせることに
よる相乗的保護効果を明らかに明示できる。
【００２３】
従って、本発明によるスルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびヒト
アルブミンを含有する水溶液中のリン酸エストラムスチン塩はリン酸エストラム
スチン塩そのものの水溶液と比較した場合、局所的な刺激の影響を顕著に低減し
たと結論づけた。さらに驚くべきことに、スルホアルキルエーテルシクロデキス
トリン単独またはヒトアルブミン単独を含有するリン酸エストラムスチン塩の類
似の溶液と比較した場合でも、本発明の処方は局所刺激の影響が低減された。
アルブミンを含有する水溶液中のリン酸エストラムスチン塩はリン酸エストラム
スチン塩そのものの水溶液と比較した場合、局所的な刺激の影響を顕著に低減し
たと結論づけた。さらに驚くべきことに、スルホアルキルエーテルシクロデキス
トリン単独またはヒトアルブミン単独を含有するリン酸エストラムスチン塩の類
似の溶液と比較した場合でも、本発明の処方は局所刺激の影響が低減された。
【００２４】
本発明によるリン酸エストラムスチン塩の処方のとりわけ好ましい投与スケジ
ュールは最高用量４０００ｍｇまたは３５００ｍｇ／ｍ２までの１週間に１回の
単回注入である。別の好ましいスケジュールは２から４週毎に１回の単回薬物注
入投与である。
ュールは最高用量４０００ｍｇまたは３５００ｍｇ／ｍ２までの１週間に１回の
単回注入である。別の好ましいスケジュールは２から４週毎に１回の単回薬物注
入投与である。
【００２５】
前者のスケジュールは、別の治療との併用を考えると、後者のスケジュールよ
りも好ましい。これらのスケジュールは連続でまたは反復様式で繰り返すことが
できる。
りも好ましい。これらのスケジュールは連続でまたは反復様式で繰り返すことが
できる。
【００２６】
本発明の処方は抗腫瘍治療、とりわけ前立腺癌、乳癌、黒色腫、肺癌、膵臓癌
、結腸直腸癌、卵巣癌および脳の癌に有用である。
、結腸直腸癌、卵巣癌および脳の癌に有用である。
【００２７】
本発明の目的処方を非経口使用のための医薬用形態の調製に適用される慣用的
な技術に従って調製できる。典型的には、乾燥粉末または凍結乾燥形態のいずれ
かの適量のリン酸エストラムスチン塩を非経口使用のために医薬上許容される溶
液に溶解し、次いで適量のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、例えば
スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンと混合する。次いで前記の溶液を
、適量の乾燥粉末としてのヒトアルブミンまたは市販により入手できる溶液とし
てのヒトアルブミン、例えば場合によっては適当に希釈した２５％、２０％また
は５％のヒトアルブミンと混合する。実例を挙げると、適当な塩、例えばＮ−メ
チルグルカミン塩の形態の適量のリン酸エストラムスチン塩を、適量の滅菌水ま
たはデキストロース水溶液、例えば静脈内投与用水中５％ デキストロースに溶
解し、次いで適量の粉末スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンと混合す
る。次いで前記の混合物に適量のヒトアルブミン、例えば乾燥粉末を添加し、続
いて攪拌し、滅菌し、慣用される技術に従って凍結乾燥する。前記より、本発明
の各成分、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびヒトアルブ
ミンは各々別個に粉末として、または適当な溶液に、活性成分に対していずれか
のオーダーで混合でき、既に適当な溶液に溶解されているか、または乾燥粉末の
形態にできることは当業者に明らかである。同様に活性成分を前記に示すように
既に適切に組み合わせられた前記の成分と混合することによってもまた本発明の
処方を調製できる。次いで最終的に凍結乾燥した処方を準備し、注射用バイアル
に保存する；適量の滅菌水または非経口使用のための生理学的溶液を添加するこ
とにより注射できる最終処方に調製できる。
な技術に従って調製できる。典型的には、乾燥粉末または凍結乾燥形態のいずれ
かの適量のリン酸エストラムスチン塩を非経口使用のために医薬上許容される溶
液に溶解し、次いで適量のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、例えば
スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンと混合する。次いで前記の溶液を
、適量の乾燥粉末としてのヒトアルブミンまたは市販により入手できる溶液とし
てのヒトアルブミン、例えば場合によっては適当に希釈した２５％、２０％また
は５％のヒトアルブミンと混合する。実例を挙げると、適当な塩、例えばＮ−メ
チルグルカミン塩の形態の適量のリン酸エストラムスチン塩を、適量の滅菌水ま
たはデキストロース水溶液、例えば静脈内投与用水中５％ デキストロースに溶
解し、次いで適量の粉末スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンと混合す
る。次いで前記の混合物に適量のヒトアルブミン、例えば乾燥粉末を添加し、続
いて攪拌し、滅菌し、慣用される技術に従って凍結乾燥する。前記より、本発明
の各成分、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびヒトアルブ
ミンは各々別個に粉末として、または適当な溶液に、活性成分に対していずれか
のオーダーで混合でき、既に適当な溶液に溶解されているか、または乾燥粉末の
形態にできることは当業者に明らかである。同様に活性成分を前記に示すように
既に適切に組み合わせられた前記の成分と混合することによってもまた本発明の
処方を調製できる。次いで最終的に凍結乾燥した処方を準備し、注射用バイアル
に保存する；適量の滅菌水または非経口使用のための生理学的溶液を添加するこ
とにより注射できる最終処方に調製できる。
【００２８】
前記の方法はまた成分間で望ましい重量比を維持しながら高用量のリン酸エス
トラムスチン塩を調製するのにも適している。注射できる処方の強度は溶液自体
における活性成分の濃度、もちろん最終処方を調製するために用いられるバイア
ルの充填容量に依存した。
トラムスチン塩を調製するのにも適している。注射できる処方の強度は溶液自体
における活性成分の濃度、もちろん最終処方を調製するために用いられるバイア
ルの充填容量に依存した。
【００２９】
さらに、本発明の処方は非経口投与用に医薬上許容される賦形剤、例えば充填
剤、例えばラクトースまたはマンニトール、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤、保存剤、張
性調整剤等を含有してもよい。
剤、例えばラクトースまたはマンニトール、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤、保存剤、張
性調整剤等を含有してもよい。
【００３０】
本明細書の以下の実施例は本発明をよりよく説明することを意図するものであ
り、なんら限定を示すものではない。
り、なんら限定を示すものではない。
【００３１】
実施例１
スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンと混合したリン酸エストラムス
チンＮ−メチルグルカミン塩の調製（重量比リン酸エストラムスチン塩：スルホ
ブチルエーテルβ−シクロデキストリン＝１：１） リン酸エストラムスチン塩３００ｍｇをビーカー中で重量測定し、マグネチッ
クスターラーによる手段により水５ｍｌ中に分散した。次いで攪拌しながら活性
成分の水分散物にＮ−メチルグルカミン１２０．８ｍｇを添加し、数分後透明な
溶液が得られた。スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン３１２．５ｍｇ
を加え、完全に溶解するまで溶液を攪拌し続けた。次いで得られた溶液を水で最
終容量１０ｍｌにし、最終濃度をリン酸エストラムスチン塩 ３０ｍｇ／ｍｌ、
スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン ３１．２５ｍｇ／ｍｌにした（
各々、重量比１：１、モル比１：０．２５）。前記するように溶液を調製し、濾
過により適当に滅菌し、ラットにおける局所静脈耐性を試験した。
チンＮ−メチルグルカミン塩の調製（重量比リン酸エストラムスチン塩：スルホ
ブチルエーテルβ−シクロデキストリン＝１：１） リン酸エストラムスチン塩３００ｍｇをビーカー中で重量測定し、マグネチッ
クスターラーによる手段により水５ｍｌ中に分散した。次いで攪拌しながら活性
成分の水分散物にＮ−メチルグルカミン１２０．８ｍｇを添加し、数分後透明な
溶液が得られた。スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン３１２．５ｍｇ
を加え、完全に溶解するまで溶液を攪拌し続けた。次いで得られた溶液を水で最
終容量１０ｍｌにし、最終濃度をリン酸エストラムスチン塩 ３０ｍｇ／ｍｌ、
スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン ３１．２５ｍｇ／ｍｌにした（
各々、重量比１：１、モル比１：０．２５）。前記するように溶液を調製し、濾
過により適当に滅菌し、ラットにおける局所静脈耐性を試験した。
【００３２】
実施例２
また実施例１に記載の処方を活性成分３００ｍｇ／バイアルを含有する市販に
より入手可能なＥｓｔｒａｃｙｔ（登録商標）凍結乾燥処方を溶解することによ
り調製した。３１．２５ｍｇ／ｍｌ スルホブチルエーテルβ−シクロデキスト
リン溶液１０ｍｌを用いて処方を復元し、リン酸エストラムスチン塩 ３０ｍｇ
／ｍｌ、シクロデキストリン ３１．２５ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得た（各々、
重量比１：１、モル比１：０．２５）。
より入手可能なＥｓｔｒａｃｙｔ（登録商標）凍結乾燥処方を溶解することによ
り調製した。３１．２５ｍｇ／ｍｌ スルホブチルエーテルβ−シクロデキスト
リン溶液１０ｍｌを用いて処方を復元し、リン酸エストラムスチン塩 ３０ｍｇ
／ｍｌ、シクロデキストリン ３１．２５ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得た（各々、
重量比１：１、モル比１：０．２５）。
【００３３】
実施例３
ヒトアルブミンと混合したリン酸エストラムスチンＮ−メチルグルカミン塩の
調製（重量比リン酸エストラムスチン塩：ヒトアルブミン＝１：０．２１） リン酸エストラムスチン塩３００ｍｇをビーカー中で重量測定し、マグネチッ
クスターラーによる手段により水５ｍｌ中に分散した。次いで攪拌しながら活性
成分の水分散物にＮ−メチルグルカミン１２０．８ｍｇを添加し、数分後透明な
溶液が得られた。溶液を攪拌し続けながら市販により入手可能な２５％濃度のヒ
トアルブミン溶液０．２５０ｍｌを添加した。次いで得られた溶液を水で最終容
量１０ｍｌにし、最終濃度をリン酸エストラムスチン塩 ３０ｍｇ／ｍｌ、ヒト
アルブミン ６．２５ｍｇ／ｍｌにした（各々、重量比１：０．２１）。前記す
るように溶液を調製し、濾過により適当に滅菌し、ラットにおける局所静脈耐性
を試験した。
調製（重量比リン酸エストラムスチン塩：ヒトアルブミン＝１：０．２１） リン酸エストラムスチン塩３００ｍｇをビーカー中で重量測定し、マグネチッ
クスターラーによる手段により水５ｍｌ中に分散した。次いで攪拌しながら活性
成分の水分散物にＮ−メチルグルカミン１２０．８ｍｇを添加し、数分後透明な
溶液が得られた。溶液を攪拌し続けながら市販により入手可能な２５％濃度のヒ
トアルブミン溶液０．２５０ｍｌを添加した。次いで得られた溶液を水で最終容
量１０ｍｌにし、最終濃度をリン酸エストラムスチン塩 ３０ｍｇ／ｍｌ、ヒト
アルブミン ６．２５ｍｇ／ｍｌにした（各々、重量比１：０．２１）。前記す
るように溶液を調製し、濾過により適当に滅菌し、ラットにおける局所静脈耐性
を試験した。
【００３４】
実施例４
また実施例３に記載の処方を活性成分３００ｍｇ／バイアルを含有する市販に
より入手可能なＥｓｔｒａｃｙｔ（登録商標）凍結乾燥処方を溶解することによ
り調製した。６．２５ｍｇ／ｍｌ ヒトアルブミン溶液１０ｍｌを用いて処方を
復元し、リン酸エストラムスチン塩 ３０ｍｇ／ｍｌ、ヒトアルブミン ６．２
５ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得た（各々、重量比１：０．２１）。適量のヒトアル
ブミンを乾燥粉末として水に溶解するか、または市販により入手できるヒトアル
ブミン溶液を適当に希釈することによりアルブミン溶液を調製できる。
より入手可能なＥｓｔｒａｃｙｔ（登録商標）凍結乾燥処方を溶解することによ
り調製した。６．２５ｍｇ／ｍｌ ヒトアルブミン溶液１０ｍｌを用いて処方を
復元し、リン酸エストラムスチン塩 ３０ｍｇ／ｍｌ、ヒトアルブミン ６．２
５ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得た（各々、重量比１：０．２１）。適量のヒトアル
ブミンを乾燥粉末として水に溶解するか、または市販により入手できるヒトアル
ブミン溶液を適当に希釈することによりアルブミン溶液を調製できる。
【００３５】
実施例５
スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンおよびヒトアルブミンと混合し
たリン酸エストラムスチンＮ−メチルグルカミン塩の調製（各々の重量比リン酸
エストラムスチン塩：スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン：ヒトアル
ブミン＝１：１：０．２１） リン酸エストラムスチン塩３００ｍｇをビーカー中で重量測定し、マグネチッ
クスターラーによる手段により水５ｍｌ中に分散した。次いで攪拌しながら活性
成分の水分散物にＮ−メチルグルカミン１２０．８ｍｇを添加し、数分後透明な
溶液が得られた。スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン３１２．５ｍｇ
を加え、完全に溶解するまで溶液を攪拌し続けた。溶液を攪拌し続けながら市販
により入手可能な２５％濃度のヒトアルブミン溶液０．２５０ｍｌを添加した。
次いで得られた溶液を水で最終容量１０ｍｌにし、最終濃度をリン酸エストラム
スチン塩 ３０ｍｇ／ｍｌ、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン ３
１．２５ｍｇ／ｍｌおよびヒトアルブミン ６．２５ｍｇ／ｍｌにした。溶液の
成分間の重量比は以下のとおりである：各々リン酸エストラムスチン塩：スルホ
ブチルエーテルβ−シクロデキストリン：ヒトアルブミン＝１：：１：０．２１
。前記するように溶液を調製し、濾過により適当に滅菌し、ラットにおける局所
静脈耐性を試験した。
たリン酸エストラムスチンＮ−メチルグルカミン塩の調製（各々の重量比リン酸
エストラムスチン塩：スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン：ヒトアル
ブミン＝１：１：０．２１） リン酸エストラムスチン塩３００ｍｇをビーカー中で重量測定し、マグネチッ
クスターラーによる手段により水５ｍｌ中に分散した。次いで攪拌しながら活性
成分の水分散物にＮ−メチルグルカミン１２０．８ｍｇを添加し、数分後透明な
溶液が得られた。スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン３１２．５ｍｇ
を加え、完全に溶解するまで溶液を攪拌し続けた。溶液を攪拌し続けながら市販
により入手可能な２５％濃度のヒトアルブミン溶液０．２５０ｍｌを添加した。
次いで得られた溶液を水で最終容量１０ｍｌにし、最終濃度をリン酸エストラム
スチン塩 ３０ｍｇ／ｍｌ、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン ３
１．２５ｍｇ／ｍｌおよびヒトアルブミン ６．２５ｍｇ／ｍｌにした。溶液の
成分間の重量比は以下のとおりである：各々リン酸エストラムスチン塩：スルホ
ブチルエーテルβ−シクロデキストリン：ヒトアルブミン＝１：：１：０．２１
。前記するように溶液を調製し、濾過により適当に滅菌し、ラットにおける局所
静脈耐性を試験した。
【００３６】
実施例６
また実施例４に記載の処方を活性成分３００ｍｇ／バイアルを含有する市販に
より入手可能なＥｓｔｒａｃｙｔ（登録商標）凍結乾燥処方を溶解することによ
り調製した。３１．２５ｍｇ／ｍｌ スルホブチルエーテルβ−シクロデキスト
リンおよび６．２５ｍｇ／ｍｌ ヒトアルブミンを含有する溶液１０ｍｌを用い
て処方を復元し、活性成分の最終濃度を ３０ｍｇ／ｍｌにした。溶液の成分間
の重量比は以下のとおりである：各々リン酸エストラムスチン塩：スルホブチル
エーテルβ−シクロデキストリン：ヒトアルブミン＝１：１：０．２１。
より入手可能なＥｓｔｒａｃｙｔ（登録商標）凍結乾燥処方を溶解することによ
り調製した。３１．２５ｍｇ／ｍｌ スルホブチルエーテルβ−シクロデキスト
リンおよび６．２５ｍｇ／ｍｌ ヒトアルブミンを含有する溶液１０ｍｌを用い
て処方を復元し、活性成分の最終濃度を ３０ｍｇ／ｍｌにした。溶液の成分間
の重量比は以下のとおりである：各々リン酸エストラムスチン塩：スルホブチル
エーテルβ−シクロデキストリン：ヒトアルブミン＝１：１：０．２１。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00
15/00 15/00
35/00 35/00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 マルテイーニ，アレツサンドロ
イタリー国、イ−20149・ミラン、ビア・
デシデリオ・ダ・セツテイニヤーノ、14
(72)発明者 ブツツイ，ジヨバンニ
イタリー国、イ−20131・ミラン、ビア・
エツフエ・ポツジ、14
Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB13 CC27 EE39 EE41
FF67
4C086 DA34 MA02 MA03 MA05 MA17
MA66 NA06 ZB26
Claims (24)
- 【請求項１】 非経口用に許容される担体または希釈剤、リン酸エストラム
スチン塩、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびヒトアルブミンを
含む医薬用処方。 - 【請求項２】 スルホアルキルエーテルシクロデキストリンに対するリン酸
エストラムスチン塩の重量比が約１：０．５から約１：５である請求項１に記載
の処方。 - 【請求項３】 単回注入投与形態で少なくとも１３００ｍｇのリン酸エスト
ラムスチン塩を含む請求項１または２に記載の処方。 - 【請求項４】 単回注入投与形態で少なくとも９５０ｍｇ／ｍ２のリン酸エ
ストラムスチン塩を含む請求項１から３のいずれか一項に記載の処方。 - 【請求項５】 スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが直鎖状または
分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６スルホアルキルエーテルシクロデキストリンである請求項１
から４のいずれか一項に記載の処方。 - 【請求項６】 スルホアルキルエーテルシクロデキストリンがスルホブチル
エーテルβ−シクロデキストリンである請求項５に記載の処方。 - 【請求項７】 静脈内使用のための請求項１から６のいずれか一項に記載の
処方。 - 【請求項８】 リン酸エストラムスチン塩が静脈内使用のために医薬上許容
される塩の形態である請求項１から７のいずれか一項に記載の処方。 - 【請求項９】 リン酸エストラムスチン塩がＮ−メチルグルカミン塩の形態
である請求項８に記載の処方。 - 【請求項１０】 癌の処置に使用するための請求項１から９のいずれか一項
に記載の処方。 - 【請求項１１】 癌が前立腺癌、乳癌、黒色腫、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌
、卵巣癌または脳の癌である請求項１０に記載の処方。 - 【請求項１２】 リン酸エストラムスチン塩がスルホアルキルエーテルシク
ロデキストリンおよびヒトアルブミンと混合されている請求項１に記載の処方。 - 【請求項１３】 （ｉ）リン酸エストラムスチン塩が凍結乾燥形態であり、
非経口的に許容される担体または希釈剤がスルホアルキルエーテルシクロデキス
トリンおよびヒトアルブミンを含有する生理学的溶液である；かまたは （ｉｉ）リン酸エストラムスチン塩およびスルホアルキルエーテルシクロデキ
ストリンが凍結乾燥形態であり、非経口的に許容される担体または希釈剤がヒト
アルブミンを含有する生理学的溶液である； 請求項１に記載の処方。 - 【請求項１４】 （ｉ）非経口的に許容される担体または希釈剤、並びにス
ルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびヒトアルブミンと混合されてい
るリン酸エストラムスチン塩を含む医薬用処方；および （ｉｉ）抗癌治療において同時、分離または連続使用するための組み合わせ製
剤としての１つまたはそれ以上の化学療法剤； を含む製品。 - 【請求項１５】 スルホアルキルエーテルシクロデキストリンがスルホブチ
ルエーテルβ−シクロデキストリンである請求項１４に記載の製品。 - 【請求項１６】 化学療法剤がタクサン、タクサン誘導体、ＣＰＴ−１１、
カンプトテシンおよびその誘導体、ドクソルビシン、イダルビシン、エピルビシ
ン、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン
、Ｓｕｇｅｎ ＳＵ６６６８並びにＳｕｇｅｎＳＵ５４１６から選択される請求
項１４または１５に記載の製品。 - 【請求項１７】 静脈内使用のための請求項１４に記載の製品。
- 【請求項１８】 前立腺癌、乳癌、黒色腫、肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、卵
巣癌または脳の癌の処置に使用するための請求項１４に記載の製品。 - 【請求項１９】 リン酸エストラムスチン塩および医薬上許容されるその塩
の静脈内投与に関連する副作用を抑制または低減するのに使用するための請求項
７に記載される処方。 - 【請求項２０】 副作用が注射部位の潰瘍性病変および静脈血栓症からなる
請求項１９に記載の処方。 - 【請求項２１】 凍結乾燥形態のリン酸エストラムスチン塩、並びにスルホ
アルキルエーテルシクロデキストリンおよびヒトアルブミンを含有する非経口的
に使用するための生理学的溶液を含む製品。 - 【請求項２２】 凍結乾燥形態のリン酸エストラムスチン塩およびスルホア
ルキルエーテルシクロデキストリン並びにヒトアルブミンを含有する非経口的に
使用するための生理学的溶液を含む製品。 - 【請求項２３】 非経口投与用医薬品の製造におけるスルホアルキルエーテ
ルシクロデキストリンおよびヒトアルブミンと混合されたリン酸エストラムスチ
ン塩の使用。 - 【請求項２４】 医薬品が静脈内投与用である請求項２３に記載の使用。
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